JP2003327584A - ３−エピヒンバシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ムスカリンM₂受容体に対し強力かつ選択的な
拮抗作用を有するアルカロイドであるヒンバシンの、有
用な新規類縁体を提供する。 【解決手段】 下記一般式（1） で示される3-エピヒンバシン誘導体、それらの鏡像体、
ならびにそれらの酸付加塩類。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ムスカリンM₂受容
体に対して強力かつ選択的な拮抗作用を示し、アルツハ
イマー症治療薬としての用途が期待されるヒンバシン
の、新規類縁体である3-エピヒンバシン誘導体およびそ
の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒンバシンは、1956年に松科植物の一種
であるGalbulimima baccataから単離・構造決定された
ピペリジンアルカロイドであり、その構造的特徴として
は、熱力学的に安定なトランスデカリン環に5員環ラク
トンがシス配置で縮合する点、また4つの核間水素を含
む8つの不斉中心を有している点、更に3環性部位とピペ
リジン環がトランス二重結合を介して結合している点、
の3点を挙げることができる。

【０００３】近年、アルツハイマー型痴呆症に代表され
る老人性痴呆症が社会的に大きな問題となっており、そ
の本質的治療薬が切望されている。そのアプローチのひ
とつとして、痴呆症患者における中枢のコリン作動性神
経の機能低下という現象から、いわゆる「コリン仮説」
に基づく治療薬の開発が活発に行われている。それらを
大別すると以下の4つに分けることができる。即ち、
（1）コリン取り込み阻害剤、（2）アセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤、（3）コリンアセチルトランスフェラ
ーゼ合成賦活剤、（4）ムスカリン受容体に作用するも
の（ムスカリンM₁アゴニストあるいはM₂受容体のアンタ
ゴニスト）、である。ヒンバシンは、神経終末のアセチ
ルコリン放出を抑制する働きを持つと考えられるM₂受容
体に対して、強力かつ選択的に阻害作用を示すことが最
近になって明らかとなり、抗痴呆薬としての可能性を見
出された。

【０００４】このようにヒンバシンは、強力な活性と興
味深い化学構造の2点から世界的に注目される化合物で
あり、近年いくつかのグループから分子内ディールス・
アルダー反応を鍵反応とする全合成、ならびに誘導体合
成が報告されている（Kozikowskiら、全合成：a) J. A
m. Chem. Soc. 1995, 117, 9369-9370. b) J. Org. Che
m. 1997, 62, 5023-5033. 誘導体合成：a) Bioorg. Me
d. Chem. Lett. 1992, 2, 797-802. b) Bioorg. Med. C
hem. Lett. 1993, 3, 1247-1252. c) Bioorg. Med. Che
m. Lett. 1995, 5, 61-66.、Chackalamannilら、全合
成：a) J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9812-9813. b)
J. Org. Chem. 1999, 64, 1932-1940. 誘導体合成：Bio
org. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 901-906.など）。

【０００５】また本発明者らにより、分子間ディールス
・アルダー反応を鍵反応とするヒンバシンの全合成が開
示されている（寺島ら、特開2000-229961、Takadoiら、
Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3399-3402）。 当該特許はヒンバシンの合成に必要な製造中間体に関す
る請求である。従って、本発明に示すようなラクトン環
3位置換基がエピ化していることを特徴とするヒンバシ
ン類縁体の合成は未だ報告されておらず、そのムスカリ
ンM₂サブタイプ受容体拮抗作用も明らかにされていな
い。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アル
ツハイマー症治療薬としての用途が期待される新規ヒン
バシン類縁体およびそれらの製造中間体を提供すること
にある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を鑑み鋭意研究を重ねた結果、本発明の下記化合物が、
強力かつ極めてサブタイプ選択的なムスカリンM₂受容体
拮抗作用を有することを見出し、またその製造において
製造中間体として極めて有用であることを見出し、本発
明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明は下記の一般式（1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₄およびR₅は一体とな
って酸素原子を表すか、あるいはR₄が水素原子を表し、
R₅が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
し、R₆は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R₇は
低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
ル基を表し、R₈は水素原子、低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される3-
エピヒンバシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれ
らの酸付加塩類、ならびに下記一般式（1-1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表す）で示される3-エピヒンバシン誘導体、
それらの鏡像体、ならびにそれらの酸付加塩類、ならび
に下記一般式（1-2） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表し、R₉は水素原子、低級アルキル基、置換
もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
表す）で示される3-エピヒンバシン誘導体、それらの鏡
像体、ならびにそれらの酸付加塩類を提供する。さらに
本発明は下記一般式（2） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表す）で示されるヒンバシン誘導体の3位置
換基をエピ化し、下記一般式（1-1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表す）で示される3-エピヒンバシン誘導体、
それらの鏡像体、ならびにそれらの酸付加塩類を製造す
る方法、ならびに下記一般式（1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₄およびR₅は一体とな
って酸素原子を表すか、あるいはR₄が水素原子を表し、
R₅が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
し、R₆は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R₇は
低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
ル基を表し、R₈は水素原子、低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される3-
エピヒンバシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれ
らの酸付加塩類の一種以上を有効成分として含有するこ
とを特徴とする、ムスカリンM₂サブタイプ受容体拮抗剤
を提供するものである。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明において、「低級アルキ
ル」とは、メチル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメ
チルエチル、プロピル、2-メチルプロピル等の直鎖もし
くは分岐した炭素数1〜6のものがあげられ、飽和、不飽
和を問わない。「アラルキル基」としては、ベンジル
基、1-フェニルエチル基等があげられ、置換基として
は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。「低級アルコ
キシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、1-メチル
エトキシ基、1,1-ジメチルエトキシ基、プロポキシ基、
2-メチルプロポキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数
1〜6のものがあげられ、飽和、不飽和を問わない。「ア
ラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ基、1-フ
ェニルエトキシ基等があげられ、置換基としては、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ
基、ニトロ基等があげられる。「低級アシルオキシ基」
とは、ホルミル基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ
基、2,2-ジメチルプロピオニルオキシ基等の炭素数1〜5
のものがあげられる。「低級アシル基」とは、例えばア
セチル、プロピオニル等があげられる。「アミノ基の保
護基」とは、例えばアセチル、プロピオニルのような低
級アシル基、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニ
ルのような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等
があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適
宜採用して行うことができる（Green, T.W.; Wuts, P.
G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2
^nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weile
y&Sons, New York, 1991, pp 14-118）。「酸付加塩」
とは、例えば塩酸、酢酸、硫酸等の無機酸類、及びクエ
ン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等の有
機酸類のような、薬理的に許容できる塩である。本発明
中の好ましい化合物としては、(2R,6S)-tert-ブチル 2-
[2-(E)-[(3R,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-3-メ
チル-1-オキソナフフト[2,3-c]フラン-4-イル]エテニ
ル]-6-メチルピペリジン-1-カルボキシレートならびに
その鏡像体、(3R,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-3-
メチル-4-[2-(E)-[(2R,6S)-6-メチルピペリジン-2-イ
ル]エテニル]ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンならびに
その鏡像体、(3R,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-4-
[2-(E)-[(2R,6S)-1,6-ジメチルピペリジン-2-イル]エテ
ニル]-3-メチルナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンならび
にその鏡像体などがあげられる。

【００１０】本発明の一般式（1）で表される化合物群
は、前記一般式(2)で表される化合物を鍵中間体とし、
例えば下記の製造工程に従って製造することができる。
なお、図中一般式(2)で示される化合物は公知化合物で
あり、例えば（Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3399-340
2.）など、また（J. Org. Chem. 1997, 62, 5023-503
3.）などに記載の方法に従って製造することができる。

【００１１】（第一工程）本工程は、前記一般式（2a）
で表されるヒンバシン誘導体を適当な反応条件下ラクト
ン環をエピ化させ、前記一般式（1-1a）で表される3-エ
ピヒンバシン誘導体を製造するものである。「適当な反
応条件下」とは、例えば（Lansbury, P.T.; Vacca, J.
P. Tetrahedron, 1982, 38, 2797-2803.、Blay, G.; Ca
rdona, L.;Garcia, B.; Pedro, J.R.; Serrano, A. Tet
rahedron, 1992, 48, 5265-5272.）記載の方法に準じて
行うことができる。即ち、前記一般式（2a）で表される
ヒンバシン誘導体をメタノール溶媒中加熱条件下で水酸
化カリウムと反応させ、次いで溶媒を留去後、氷冷条件
下トリエチルアミン存在下で塩化メタンスルホニルを反
応させ、更に水酸化ナトリウムを加えて加熱することに
よって製造することができる。

【００１２】（第二工程）本工程は、前記一般式（1-1
a）で表される1-オキソデカヒドロナフト［2,3-c］フラ
ン誘導体（R₆がアミノ基の保護基を表す）のピペリジン
環1位の保護基を除去し、前記一般式（1-1b）で表され
る1-オキソデカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体（R
₆が水素原子を表す）を製造するものである。アミノ基
の保護基の除去法は、文献記載の方法を適宜採用して行
うことができる（Green, T.W.; Wuts, P.G.M. “Protec
tive Groups in Organic Synthesis”, 2^nd Ed., Wiley
Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New Y
ork, 1991, pp 14-118）。溶媒としては反応に関与しな
ければいかなるものも用いることができるが、例えば、
ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、
1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタ
ノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノー
ル、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパ
ノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶
媒及びこれらと水の混合系溶媒あるいは無溶媒が好適に
用いられる。反応は-110℃から200℃で、円滑に進行す
る。

【００１３】（第三工程）本工程は、前記第四工程で得
られた前記一般式（1-1b）（R₆が水素原子を表す）で表
される化合物を還元的にアルキル化し、前記一般式（1-
1c）で表される1-オキソデカヒドロナフト［2,3-c］フ
ラン誘導体（R₆が低級アルキル基または置換もしくは無
置換のアラルキル基を表す）を製造するものである。本
反応は、一般的な還元的アルキル化であり、相当するア
ルキルアルデヒド存在下シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を反応させて行
うことができる。溶媒としては反応に関与しなければい
かなるものも用いることができるが、例えば、ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノー
ル、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-
ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノー
ル、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒及
びこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は
-110℃から200℃で、円滑に進行する。

【００１４】

【実施例】以下、実施例および参考例により本発明を詳
細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでな
いことはいうまでもない。

【００１５】（実施例１） (2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(3R,3aR,4R,4aS,8aR,9
aS)-ドデカヒドロ-3-メチル-1-オキソナフト[2,3-c]フ
ラン-4-イル]エテニル]-6-メチルピペリジン-1-カルボ
キシレート (2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9
aS)-ドデカヒドロ-3-メチル-1-オキソナフト[2,3-c]フ
ラン-4-イル]エテニル]-6-メチルピペリジン-1-カルボ
キシレート46.5 mg (0.11 mmol)のメタノール溶液1 mL
に、室温攪拌下粉末状の水酸化カリウムを7.26 mg (0.1
3 mmol)加えた。2時間70℃にて加熱攪拌後、溶媒を留去
し、乾燥した。残渣をTHFに懸濁し、トリエチルアミン1
50.4 μL (1.08 mmol)、次いで塩化メタンスルホニル8
3.5 μL (1.08 mmol)を加えて1時間攪拌した。反応混合
物に粉末状の水酸化ナトリウム21.6 mg (0.54 mmol)と
水0.50 mLを加えて50℃にて加熱攪拌した。冷後冷希ク
エン酸水溶液を加えて酸性化し、溶媒を留去した。残渣
に水10 mLを加えてエーテル抽出(3 mL × 3）した。有
機層を飽和食塩水洗浄 (3 mL)し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、更にシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：
1）にて精製し、無色油状の表題化合物13.2 mg(収率28
%)、ならびに出発原料を9.60 mg得た（収率21%）。 [α]_D ²³ +88° (c0.12, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CD
Cl₃): δ 0.62-0.73 (m,1H), 0.83-1.30 (m, 6H), 1.24
(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43-2.05 (m, 11H), 1.45 (s,
9H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.16-2.23 (m, 1H),
2.57 (dq, J =7.8, 6.5 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 15.
2, 8.3 Hz, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.38-4.44 (m, 1
H), 4.71 (dq, J = 8.3, 6.9 Hz, 1H), 5.41 (ddd, J =
15.7, 9.3, 1.5 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.7, 4.9 H
z, 1H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl ₃): δ 13.4, 20.9,
21.9, 25.3, 26.2, 26.3, 26.4, 28.5, 28.5, 28.5, 3
1.8,33.0, 33.8, 39.8, 40.9, 41.8, 42.8, 45.3, 47.
1, 52.1, 79.0, 79.2, 128.9, 135.4, 155.0, 179.1.
IR (neat): 2930, 1770, 1690, 1390, 1180 cm^-1. MS
(FAB) m/z: 432 (M⁺+H), 375, 358, 332 (100). HRMS
(FAB) (m/z): Calcd.for C₂₆H₄₂NO₄ (M⁺+H): 432.3114.
Found, 432.3121.

【００１６】（実施例２） (3R,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-3-メチル-4-[2-
(E)-[(2R,6S)-6-メチルピペリジン-2-イル]エテニル]ナ
フト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン 実施例１の化合物13.2 mg (30.6 μmol)の塩化メチレン
溶液（1 mL）にトリフルオロ酢酸0.10 mLを加えて室温
下1時間攪拌した。溶媒を留去後残渣に冷希水酸化ナト
リウム水溶液5 mLを加えてアルカリ性とし、エーテル抽
出(3 mL × 3）した。有機層を飽和食塩水洗浄（3 mL）
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留
去し、無色油状の表題化合物9.40 mgを得た（収率93
%）。 [α]_D ²³ +46° (c0.63, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CD
Cl₃): δ 0.63-0.75 (m,1H), 0.82-0.91 (m, 1H), 0.99
-1.33 (m, 7H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43-1.87
(m, 7H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.97 (ddd, J =
13.7, 6.9, 1.9Hz, 1H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.58 (d
q, J = 7.8, 6.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J= 15.2, 7.8 H
z, 1H), 3.05-3.13 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 4.72
(dq, J= 8.3, 6.9 Hz, 1H), 5.48 (ddd, J = 15.7, 8.
8, 1.1 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J= 15.7, 6.4, 0.8 Hz, 1
H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 19.6, 21.3, 21.
8, 26.2, 26.4, 30.9, 31.9, 32.6, 33.0, 33.8, 39.8,
40.9, 41.7, 42.7, 45.4, 46.4, 52.9, 79.2, 129.7,
136.3, 179.1. IR (neat): 2930, 1770, 1450, 1200 c
m^-1. MS (FAB) m/z: 332 (M⁺+H) (100). HRMS (FAB)
(m/z): Calcd. forC₂₁H₃₄NO₂ (M⁺+H): 332.2590. Foun
d, 332.2617.

【００１７】（実施例３） (3R,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-4-[2-(E)-[(2R,6
S)-1,6-ジメチルピペリジン-2-イル]エテニル]-3-メチ
ルナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン 実施例２の化合物9.40 mg (28.4 μmol)のアセトニトリ
ル溶液（1 mL）に、室温攪拌下37%ホルムアルデヒド水
0.10 mL、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム3.92 mg
(62.4 μmol)を加えて40分室温攪拌した。反応混合物
に酢酸を加えて中性とし、更に1時間攪拌後、冷希水酸
化ナトリウム水溶液10 mLを加えてアルカリ性として溶
媒を減圧留去した。残渣に水5 mLを加え、エーテル抽出
(3 mL × 3)した。有機層を飽和食塩水洗浄（3 mL）
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒を留去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルNH、
ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）にて精製し、無色油状の
表題化合物5.90 mgを得た（収率60%）。 [α]_D ²² +77° (c0.59, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CD
Cl₃): δ 0.65-0.78 (m,1H), 1.00-1.33 (m, 6H), 1.00
(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.38-1.61 (m, 4H), 1.52 (d,
J = 6.8 Hz, 3H), 1.65-1.89 (m, 6H), 1.95-2.00 (m,
1H), 2.17-2.27(m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.58 (dq, J =
8.3, 6.7 Hz, 1H), 2.80-2.85 (m, 2H), 3.02-3.07
(m, 1H), 4.69 (dq, J = 8.3, 6.9 Hz, 1H), 5.49 (dd,
J = 15.2,9.3 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz,
1H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 14.4, 19.0, 2
1.9, 26.2, 26.5, 32.0, 33.0, 33.1, 33.3, 33.8, 39.
8, 40.9, 41.1, 41.8, 42.9, 45.6, 53.4, 61.3, 79.2,
131.4, 134.9, 179.1. IR(neat): 2930, 1770, 1450,
1180, 1040 cm^-1. MS (FAB) m/z: 346 (M⁺+H) (100).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₂H₃₆NO₂ (M⁺+H): 3
46.2746. Found, 346.2738.

【００１８】

【発明の効果】ムスカリンM₁受容体への結合は、標本と
して大脳皮質を用い、³H-ピレンゼピンの特異的結合量
で評価した。ムスカリンM₂受容体への結合は、標本とし
て脳幹と心臓を用い、³H-キヌクリジニルベンジレート
の特異的結合量で評価した。非特異的結合量は1 μmol/
Lアトロピンを用いて決定した。ラジオリガンドの濃度
は、³H-ピレンゼピンは1 nmol/L、³H-キヌクリジニルベ
ンジレートは0.5 nmol/Lとした。試験管に膜標品、ラジ
オリガンドをとり、50 mmol/Lリン酸緩衝液で全量1 mL
とした。非特異的結合量を求めるときには1 μmol/Lア
トロピンを、置換実験を行う時にはその被検化合物をそ
れぞれ加えた。各薬物等は50 mmol/Lリン酸緩衝液を用
いて希釈した。アッセイサンプルをよく攪拌した後、恒
温振とう器でインキュベートし、セルハーベスタを用い
てB/F分離を行った。フィルターはGF/Bを用いた。このB
/F分離を行うため、氷冷リン酸緩衝液5 mLで3回フィル
ターを洗浄した。フィルター上に捕集された放射活性
は、10 mL ACS-IIを用いてシンチレーションカウンター
で測定した。この結果、本発明化合物はM₂受容体に対し
有意な結合性を示したことから、アルツハイマー症治療
薬としての用途が期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC76 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 GA02 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZC42

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
   くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
   アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
   表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
   は無置換のアラルキル基を表し、R₄およびR₅は一体とな
   って酸素原子を表すか、あるいはR₄が水素原子を表し、
   R₅が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
   アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
   し、R₆は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
   換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R₇は
   低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
   ル基を表し、R₈は水素原子、低級アルキル基、または置
   換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される3-
   エピヒンバシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれ
   らの酸付加塩類。
2. 【請求項２】 下記一般式（1-1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
   くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
   アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
   表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
   は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
   ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
   ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
   換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
   子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
   ルキル基を表す）で示される請求項１記載の3-エピヒン
   バシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれらの酸付
   加塩類。
3. 【請求項３】 下記一般式（1-2） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
   くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
   アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
   表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
   は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
   ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
   ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
   換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
   子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
   ルキル基を表し、R₉は水素原子、低級アルキル基、置換
   もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
   表す）で示される請求項１記載の3-エピヒンバシン誘導
   体、それらの鏡像体、ならびにそれらの酸付加塩類。
4. 【請求項４】 下記一般式（2） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
   くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
   アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
   表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
   は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
   ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
   ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
   換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
   子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
   ルキル基を表す）で示されるヒンバシン誘導体の3位置
   換基をエピ化し、下記一般式（1-1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
   くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
   アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
   表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
   は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
   ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
   ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
   換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
   子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
   ルキル基を表す）で示される3-エピヒンバシン誘導体、
   それらの鏡像体、ならびにそれらの酸付加塩類を製造す
   る方法。
5. 【請求項５】 (2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(3R,3a
   R,4R,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-3-メチル-1-オキソナ
   フフト[2,3-c]フラン-4-イル]エテニル]-6-メチルピペ
   リジン-1-カルボキシレートならびにその鏡像体であ
   る、請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 (3R,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-3
   -メチル-4-[2-(E)-[(2R,6S)-6-メチルピペリジン-2-イ
   ル]エテニル]ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンならびに
   その鏡像体である、請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 (3R,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-4
   -[2-(E)-[(2R,6S)-1,6-ジメチルピペリジン-2-イル]エ
   テニル]-3-メチルナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンなら
   びにその鏡像体である、請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 下記一般式（1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
   くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
   アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
   表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
   は無置換のアラルキル基を表し、R₄およびR₅は一体とな
   って酸素原子を表すか、あるいはR₄が水素原子を表し、
   R₅が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
   アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
   し、R₆は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
   換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R₇は
   低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
   ル基を表し、R₈は水素原子、低級アルキル基、または置
   換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される3-
   エピヒンバシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれ
   らの酸付加塩類の一種以上を有効成分として含有するこ
   とを特徴とする、ムスカリンM₂サブタイプ受容体拮抗
   剤。