JPH11506765A - Ｎ，ｎ´−ジ置換環状尿素の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ジ置換環状尿素IVを、還元剤の存在下、アルデヒドR²²-CHOまたはR²³-CHOを用いた還元的アルキル化（段階１）、次いで、IIのシクロカルボニル化によるIIIの形成（段階２）およびIIIの脱保護によるジオールIVの形成（段階３）により、上記反応図に従って調製する。これらの環状尿素IVはHIVプロテアーゼ阻害剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 N,N′−ジ置換環状尿素の調製方法 発明の分野 本発明は概して直鎖ジアミノジオールからN,N′−ジ置換環状尿素を調製する ための方法に関する。これらの環状尿素化合物は、HIV感染症の治療のためのHIV プロテアーゼ阻害剤として有用である。 本発明の背景 本発明の方法のための出発物質は直鎖ジアミノジオールである。これらの化合 物はヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤としての生物学的活性を有 する非ペプチドC-2対称および擬対称化合物を含む。その調製のための多くの方 法が文献に記載されている。本発明の方法のN,N′−ジ置換環状尿素生成物もま たHIV感染症の治療のためのヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤とし ての生物学的活性を示す。 直鎖ジアミノジオールおよびその調製方法は文献、例えば、Kempf等、J．Org ．Chem，57，5692-5700(1992)；Livermore等、J．Med．Chem．36，3784-3794(19 93)；Lam等、Science 263，380-384(1944)；Dreyer等、Biochemistry 32，937-4 7(1993)；Sowin等、WO 93／23361；Jadhav等、Bioorganic & Med．Chem．Lett． 2，353-356(1992)；Jadhav等、米国特許5,294,720号(94年３月15日発行)；Dreye r等、Biochemistry 32(3)，937-47(1993)；カナダ国特許出願2,026,823号(ドイ ツ国特許出願DE4030350)；欧州特許出願第WO 92／00948；米国特許4,837,204号 ；および欧州特許出願公開番号486,948に記載されている。 アセトニド(acetonide)は直鎖HIVプロテアーゼ阻害剤の調製におけるジオール 官能基保護のために使用されている（Baker等、J．Org．Chem． 58，3277-3284(1993)；Baker等、Tetrahedron Lett．33，1581-1584(1992)）。 Lam等のPCT国際出願公開番号WO 93／07,128、EP 402646A1、および同時係属し 共通に譲渡された米国特許出願番号08／197,630（1994年２月16日出願）のはHIV 感染症治療のためのHIVプロテアーゼ阻害剤として有用な環状カルボニル化合物 およびその誘導体を開示している。このような環状化合物は、本発明の工程を用 いて製造され、HIV感染症治療のためのHIVプロテアーゼの阻害剤として有用な非 ペプチドで低分子量の経口生体利用性化合物である。 同時係属し共通に譲渡された米国特許出願08／268,609(1994年６月30日出願） は反応図１に示すジオールのためのアセトニド保護基を有する窒素未置換直鎖ジ アミノジオールの調製方法、および環状尿素生成物を形成するための窒素未置換 アセトニド保護直鎖ジアミノジオール(Ｖ)の環化を開示している。 反応図１ 同時係属し共通に譲渡された米国特許出願08／269,320（1994年６月30日出願 ）は反応図２に示すジオールのためのアセトニド保護基を有する窒素未置換ジヒ ドロキシ環状尿素の調製方法を開示している。環状尿素への環化反応は、窒素が 未保護でありヒドロキシルが非環状保護基を有するようなジアミノジオール（VI ）上で起こる。環化とアルキル化の効率を最適化するためには、合成の途中でジ オール保護基を変えなければならない。 反応図２ 同時係属し共通に譲渡された米国特許出願08／268,702（1994年６月30日出願 ）は反応図３に示すジオールのためのトリオキセパン（tri-oxepane）保護基を 有する窒素未置換ジヒドロキシ環状尿素の調製方法を開示している。この場合は 、環状尿素への環化反応は窒素未置換トリ オキセパン保護ジアミノジオール(IV)上で起こる。 反応図３ 同時係属の共通に譲渡された米国特許出願08／230,562（1994年４月20日出願 ）は反応図４に示すジオールのための広範な種類のヒドロキシ保護基を有する対 称または非対称窒素ジ置換または窒素モノ置換環状尿素の調製方法を開示してい る。この方法では、未置換およびモノ置換環状尿素のクロマトグラフィー分離が 必要となる。この文献に開示された条件下では、1,1′−カルボニルジイミダゾ ールを用いた窒素ジ置換ヒドロキシル保護ジアミノジオールの環化は起こらない 。 反応図４ 同時係属し共通に譲渡された米国特許出願08／197,630（1994年2月16日出願） は反応図５に示すような、未置換（R²²およびR²³がＨ）、モノ置換（R²²とR²³の 一方がＨであり、他方が非水素）またはジ置換（R²²とR²³の両方が水素ではない ）の直鎖ジアミンから対応する環状尿素への環化を介した、種々のヒドロキシ保 護基を有する対称または非対称窒素ジ置換または窒素モノ置換環状尿素の調製方 法を開示している。 反応図５ この文献にはまたCDIを用いた窒素未置換アセトニド保護ジアミノジオールの 環化が開示されている。窒素未置換ビスMem保護ジアミノジオールの環化は高収 率で起こることが報告されている。図６に示すように、ホスゲンを用いたビスMe m保護ビスモノフェニルヒドラジノジオール(Ｉ)の相当する環状尿素(II)への環 化反応がこの文献に記載されている。 反応図６ 非環状ジオール保護基の使用により、環化の収率は高くなるが、望ましくない 油状物である中間体が生成する。これらの中間体はまた次段階の収率を低下させ る。 その調製方法が種々存在するにも関わらず、容易に入手できる出発物質を用い た高収率の上記環状尿素HIVプロテアーゼ阻害剤化合物の調製のためのより効率 的で費用効果の高い方法が望まれている。本発明はこのような環状尿素HIVプロ テアーゼ阻害剤化合物を合成するための改良した方法、およびこのような環状尿 素HIVプロテアーゼ阻害剤化合物を 合成するための中間体の合成方法を提供する。 本発明は所望のHIVプロテアーゼ阻害剤に至る全合成順路が安価なアセトニド またはオキシジメチレン−1,3−ジイル保護基を用いて行えるような方法を包含 する。本発明は高収率で結晶中間体を与える初期のジアミンの還元的アルキル化 を包含する。この中間体化合物は高収率でホスゲンと環化反応を起こし、別の結 晶中間体を生成するため、最適な工程となり得る。本発明の利点には、a)化学的 工程数の低減；b)全体的収率の向上；およびc)結晶中間体の形成が包含される。 本発明の要旨 本発明は、HIVプロテアーゼの阻害とHIVの増殖の抑制が可能であり、HIV感染 症の治療のために有用な化合物である窒素置換環状尿素化合物の調製方法および その中間体を包含する。 〔１〕本発明によれば、下記式(II)、(III)および(IV)： 〔式中、R⁴およびR⁷は独立して下記： R¹¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₈アルキル； R¹¹ ０〜３個で置換されたC₂〜C₈アルケニル； R¹¹ ０〜３個で置換されたC₂〜C₈アルキニル； から選択され； R¹¹は下記： Ｈ、ケト、ハロゲン、シアノ、-CH₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-CO₂R¹³、 -OC(=O)R¹³、-OR¹³、-S(O)_mR¹³、-NHC(=NH)NHR¹³、-C(=NH)NHR¹³、-C(=O)NR¹³R^{1 4} 、-NR¹⁴C(=O)R¹³、=NOR¹⁴、-NR¹⁴C(=O)OR¹⁴、-OC(=O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(=O)NR¹³ R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹³R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹³、-SO₂NR¹³R¹⁴、-OP(O)(OR¹³)₂、C₁〜C₄ア ルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル 、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、C₇〜C₁₀アリールアルキ ル、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、ボロニック酸、スルホンアミド、ホルミル、 C₃〜C₆シクロアルコキシ、-NR¹³R¹⁴で置換されたC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄ヒドロ キシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁ 〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニルオキシ 、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-OCH₂CO₂H、 ２−（１−モルホリノ）エトキシ、アジド、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)；または R¹² ０〜２個で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル； R¹² ０〜２個で置換されたC₁〜C₄アルキル； R¹² ０〜２個で置換されたアリール(C₁〜C₃)アルキル； R¹² ０〜２個で置換されたC₂〜C₆アルコキシアルキル； R¹² ０〜２個で置換されたC₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ； R¹² ０〜２個で置換されたC₆〜C₁₀アリールカルボニルオキシ； R¹² ０〜３個で置換されたC₅〜C₁₄炭素環残基； 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５ 〜10員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR¹² ０〜３個で置換されているもの； の１つ以上から選択され； R^11Aは下記： Ｈ、ケト、ハロゲン、シアノ、CH₂N(R^13A)R(^14A)、-OR^13A、-N(R^13A)R(^14A)、 -CO₂H、-OC(=O)(C₁〜C₃アルキル)、-OH、C₂〜C₆アルコキシアルキル、-C(=O)NH₂ 、-OC(=O)NH₂、NHC(=O)NH₂、-SO₂NH₂、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₃ 〜C₁₀シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、ベンジル、フェネチル、 フェノキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、C₇〜C₁₀アリールアルキル、ヒドロキサ ム酸、ヒドラジド、ボロニック酸、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-NH₂置換C₁〜C₄ア ルキル、C₁〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁ 〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜 C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカル ボニルアミノ、-OCH₂CO₂H、２−（１−モルホリノ）エトキシ、アジド、アリー ル(C₁〜C₃アルキル)；または R^12A ０〜２個で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル； R^12A ０〜２個で置換されたC₁〜C₄アルキル； R^12A ０〜２個で置換されたアリール(C₁〜C₃)アルキル； 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５ 〜10員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR^12A ０〜３個で置換されているもの ； -SO_mR^13A、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C4ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルコキシ、 C₂〜C₄アルキニル、フェニル、ただしフェニルは場合により、Cl、Ｆ、Br、CN、 NO₂、CF₃、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシまたはOHで置換されているもの； の１つ以上から選択されるか；または R^11AとR¹⁶が隣接する炭素上の置換基である場合は、それらが連結している炭 素原子と一緒になって５〜６員の炭素環またはヘテロ環系を 形成し、その炭素環またはヘテロ環系は場合により、Cl、Ｆ、Br、CN、NO₂、CF₃ 、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシまたはOHで置換されており； R¹²は炭素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、 ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆ シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、-CO₂H、 ヒドロキサム酸、ヒドラジド、ボロニック酸、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜 C₆シクロアルコキシ、-OR¹³、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴で置換されたC₁〜C₄アルキル 、-Si(CH₃)₃で場合により置換されたC₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄ヒドロ キシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁ 〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニル オキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-S(O)_m R₁₃、SO₂NR¹³R¹⁴、-NHSO₂R¹⁴、-OCH₂CO₂R¹³、２−（１−モルホリノ）エトキシ 、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５ 〜10員のヘテロ環系； の１つ以上から選択されるか；または R¹²は環上の隣接する炭素に連結する３または４炭素鎖であり、これにより５ 員または６員の縮合環を形成し、その５または６員の縮合環は場合により、脂肪 族炭素上で、ハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシまたは -NR¹³R¹⁴で置換されているか、または R¹²が飽和炭素原子に連結している場合は、それは＝Ｏまたは＝Ｓであってよ く；あるいはR¹²がイオウに連結している場合は、それは＝Ｏ であってよく； R¹²が窒素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜C₄ヒドロキシアルキル、 C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアル キルメチル、-CH₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄ハロ アルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、-CO₂H、C₁〜C₄アルキルカルボニルオ キシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)； の１つ以上から選択され； R^12Aが炭素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、 ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆ シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、-CO₂H、 ヒドロキサム酸、ヒドラジド、ボロニック酸、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜 C₆シクロアルコキシ、-OR^13A、-Si(CH₃)₃で場合により置換されたC₂〜C₆アルコ キシアルキル、C₁〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキ シ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル 、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキ ルカルボニルアミノ、-S(O)_mMe、-SO₂NH₂、-NHSO₂Me、-OCH₂CO₂R^13A、２−（１ −モルホリノ）エトキシ；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５ 〜10員のヘテロ環系； の１つ以上から選択されるか；または R^12Aは環上の隣接する炭素に連結する３または４炭素鎖であり、これ により５員または６員の縮合環を形成し、その５または６員の縮合環は場合によ り、脂肪族炭素上で、ハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキ シまたは-NH₂で置換されているか；または R^12Aが飽和炭素原子に連結している場合は、それは＝Ｏまたは＝Ｓであってよ く；あるいは R^12Aがイオウに連結している場合は、それは＝Ｏであってよく； R^12Aが窒素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜C₄ヒドロキシアルキル、 C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアル キルメチル、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキ シカルボニル、-CO₂H、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカル ボニル； の１つ以上から選択され； R¹³は独立して、 Ｈ； R^11A ０〜３個およびR¹⁶ ０〜１個で置換されたヘテロ環； R^11A ０〜３個で置換されたフェニル； R^11A ０〜３個で置換されたベンジル； R^11A ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキル； R^11A ０〜３個で置換されたC₂〜C₄アルケニル； R^11A ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキルカルボニル； R^11A ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルコキシカルボニル； R^11A ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキルアミノカルボニル； R^11A ０〜３個で置換されたC₃〜C₆アルコキシアルキル； R¹³がＮに結合している場合はアミン保護基； R¹³がＯに結合している場合はヒドロキシルまたはカルボキシル保護基； から選択され； R¹⁴は独立して、水素、C₁〜C₆アルコキシ、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、ベ ンジル、R¹⁴がＮに結合している場合はアミン保護基、R¹⁴がＯに結合している場 合はヒドロキシルまたはカルボキシル保護基；およびOH、C₁〜C₄アルコキシ、ハ ロゲン、から選択される基０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキルから選択され； あるいは R¹³およびR¹⁴は一緒になって-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂-また は-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R^13AおよびR^14Aは独立してＨ、C₁〜C₆アルキルから選択され；あるいは R^13AおよびR^14Aは一緒になって-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂-ま たは-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R¹⁵はＨまたはCH₃であり； R¹⁶は独立してハロゲン、-CN、-NO₂、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコ キシ、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₂〜C₄アルキニ ル、フェネチル、フェノキシ、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキル メチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄アルキ ルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、ベンジルオキシ、C₃〜C₆シク ロアルコキシまたはフェニル、ただしフェニルは場合によりCl、Ｆ、Br、CN、NO₂ 、CF₃、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシまたはOHで置換されているもの； から選択されるか、または R^11AとR¹⁶が隣接する炭素上の置換基である場合は、それらが連結し ている炭素原子と一緒になって５〜６員の炭素環またはヘテロ環系を形成し、そ の炭素環またはヘテロ環系は場合により、Cl、Ｆ、Br、CN、NO₂、CF₃、C₁〜C₄ア ルキル、C₁〜C₄アルコキシまたはOHで置換されており； R²⁰およびR²¹は独立して、 R¹¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキル； R¹¹ ０〜３個で置換されたC₃〜C₆アルコキシアルキル； R¹¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキルカルボニル； R¹¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルコキシカルボニル； R¹¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキルアミノカルボニル； R¹² ０〜３個で置換されたベンゾイル； R¹² ０〜３個で置換されたフェノキシカルボニル； R¹² ０〜３個で置換されたフェニルアミノカルボニル； ヒドロキシ保護基；または 哺乳類に投与した場合に開裂して遊離のヒドロキシル基を形成するような何れ かの基； から選択され； またR²⁰とR²¹はそれらが連結している酸素原子と一緒になって下記： -O-C(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)-O-、-O-C(CH₂CH₃)₂-O-、 -O-C(CH₃)(CH₂CH₃)-O-、-O-C(CH₂CH₂CH₂CH₃)₂-O-、 -O-C(CH₃)(CH₂CH(CH₃)CH₃)-O-、-O-CH(フェニル)-O-、 -OCH₂SCH₂O-、-OCH₂OCH₂O-、-OS(=O)O-、-OC(=O)O-、-OCH₂O-、 -OC(=S)O-、-OS(=O)₂O-、-OC(=O)C(=O)O-、-OC(CH₃)₂O-、および -OC(OCH₃)(CH₂CH₂CH₃)O-； よりなる群から選択される基を形成し； ｍは０、１または２であり； R²²は下記： R³¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₈アルキル； R³¹ ０〜３個で置換されたC₂〜C₈アルケニル； R³¹ ０〜３個で置換されたC₂〜C₈アルキニル； R³¹ ０〜５個およびR³² ０〜５個で置換されたC₃〜C₁₄炭素環系； 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５ 〜10員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR³² ０〜２個で置換されているもの； から選択され； R²³＝R²²であり； R³¹は下記： -OH、C₁〜C₄アルコキシ、-CO₂R¹⁵、-COR¹⁵、ケト、ハロゲン、シアノ、-CH₂NR¹³ R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-CO₂R¹³、-C(=O)R¹¹、-OC(=O)R¹³、-OR¹³、C₂〜C₆アルコキシ アルキル、-S(O)_mNR¹³、-NHC(=NH)NHR¹³、-C(=NH)NHR¹³、-C(=O)NR¹³R¹⁴、-NR¹⁴ C(=O)R¹³、=NOR¹⁴、-NR¹⁴C(=O)OR¹⁴、-OC(=O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(=O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³ C(=S)NR¹³R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹³R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹³、-SO₂NR¹³R¹⁴、C₁〜C₄アルキ ル、C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル 、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、C₇〜C₁₀アリ ールアルキル、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシム、ボロニック酸、スルホ ンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-NR¹³R¹⁴置換C₁〜C₄アルキル、 C₁〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロ アルキル、C₁ 〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニル オキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-OCH₂C O₂R¹³、２−（１−モルホリノ）エトキシ、アジド、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)；または R³² ０〜５個で置換されたC₅〜C₁₄炭素環残基；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５ 〜10員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR³² ０〜２個で置換されているもの； の１つ以上から選択され； R³²は炭素上の置換基である場合は、下記： フェネチル、フェノキシ、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメ チル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、ヒドラジド、オキシム、ボロニック酸、C₂〜C₆ アルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄アルキル カルボニルオキシ、-NHSO₂R₁₄、ベンジルオキシ、ハロゲン、２−（１−モルホ リノ）エトキシ、-CO₂R¹³、ヒドロキサム酸、=CONR¹³NR¹³R¹⁴、シアノ、スルホ ンアミド、-CHO、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-NR¹³R¹⁴、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)、-NO₂ 、-OR¹³、-NR⁴⁰R⁴¹、-SO_mR¹³、-SO_mR¹³R¹⁴、-C(=O)NR¹³R¹⁴、-OC(=O)NR¹³R¹⁴、- C(=O)R¹¹、-OC(=O)R¹¹、-B(OH)₂、-OCO₂R¹³、フェニル、-C(=O)NR¹³-(C₁〜C₄ア ルキル)-NR¹³R¹⁴、-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ 、C₂〜C₄ハロアルケニル、C₁〜C₄ハロアルキニル；または -C(=O)NR¹³C(R¹¹)₂NR¹³R¹⁴、 -C(=O)NR¹³C(R¹¹)₂NR¹³CO₂R¹³、 -C(=O)NR¹³-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³CO₂R¹³、 -C(=O)N(R¹³)-(C₁〜C₄アルキル)-R¹¹、 -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³R¹⁴、 -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³CO₂R¹³、 -C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³R¹⁴、 -C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³CO₂R¹³；または -(CH₂)_pOR¹³、-(CH₂)_pNHR¹³、-(CH₂)_pCONHR¹³、-(CH₂)_pSO₂NHR¹³、-(CH₂)_nNHC OR¹³、-(CH₂)_pNHCO₂R¹³、-(CH₂)_nOCONHR¹³、-(CH₂)_pNHCONHR¹³、-(CH₂)_pC(=NH)N HR¹³；または R¹¹、C₃〜C₆シクロアルキル、-CO₂R¹³、-C(=O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴またはOHか ら選択される基０〜４個で置換されたC₁〜C₄アルコキシ；または R¹¹、=NR¹⁴、=NNR¹³C(=O)NR¹³R¹⁴、=NNR¹³C(=O)OR¹³または-NR¹³R¹⁴から選択 される基０〜４個で置換されたC₁〜C₄アルキル；または R¹¹、０〜４個で置換されたC₂〜C₄アルケニル、R¹¹ ０〜４個で置換されたC₂ 〜C₄アルキニル；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５ 〜６員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR¹² ０〜２個で置換されているもの； の１つ以上から選択されるか；または R³²は環上の隣接する炭素に連結する３または４炭素鎖であり、これにより５ 員または６員の縮合環を形成し、その５または６員の縮合環は場合により、脂肪 族炭素上で、ハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシまたは -NR¹³R¹⁴で置換されているか；または R³²が飽和炭素原子に連結している場合は、それは＝Ｏ、＝Ｓ、＝NOHであって よく；または R³²がイオウに連結している場合は、それは＝Ｏであってよく； ｐは０、１または２であり； ｎは１または２であり； R³²が窒素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜C₄ヒドロキシアルキル、 C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアル キルメチル、-CH₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄ハロ アルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、-CO₂H、C₁〜C₄アルキルカルボニルオ キシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)； の１つ以上から選択され； R⁴⁰はＨ、C₁〜C₃アルキルから選択され；そして R⁴¹は、 -C(=O)NR¹³R¹⁴； -C(=O)NR¹³NR¹³R¹⁴； -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³R¹⁴； -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³NR¹³R¹⁴； -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³CO₂R¹³； -C(=O)H； -C(=O)R¹¹； -C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³R¹⁴； -C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³CO₂R¹³； アミド結合を介して連結し、カルボキシレート末端を介して窒素原子に連結し た１〜３アミノ酸； から選択されるが； ただし本発明の方法の段階(１)および(２)において反応性を示すR⁴、 R⁷、R²²およびR²³中の官能基、例えばアミン、カルボキシル、ケトン、アルデヒ ド、ヒドラジン、グアニジン、ヒドロキサム酸、アルコール、オキシムおよびチ オールは、本方法の段階(３)に従って、保護基が除去されるか、官能基が別の官 能基に変換されるように保護されている〕の化合物の調製方法であり；その工程 は、下記段階： 段階(１)：第２アミン形成：下記式(Ｉ)： のアミンを、下記式(II)： の化合物を形成するのに十分な時間、酸少なくとも約１モル当量、および適当な イミン還元剤少なくとも約２モル当量の存在下、R²²-CHOまたはR²³-CHO（R²²お よびR²³は前記の通り）であるアルデヒド少なくとも約２モル当量と適当な溶媒 中接触させ、IIを単離すること； 段階(２)：環状尿素形成：式(II)の第２アミンを、下記式(III)： の化合物を形成するのに適当な速度で十分な時間、適当な還化剤少なくとも約０ .３モル当量と、ヒンダードアミン塩基少なくとも約１当量の存在下、適当な温 度で、適当な非プロトン性溶媒中接触させること、そしてIIIを場合により単離 することなく段階(３)に供すること；および段階(３)：化合物(IV)の形成：式(I II)の環状尿素を、ジオールの脱保護（即ち、R²⁰およびR²¹からＨへの変換）、 およびR⁴、R⁷、R²²およびR²³中の官能基からR⁴、R⁷、R²²およびR²³中の所望の官 能基への脱保護および／または変換を行うことにより式(IV)の所望の化合物を形 成するのに十分な時間、試薬および／または条件の１つ以上および／またはそれ らの組合せと、適当な溶媒中で接触させること； の１つ以上を包含する上記方法が提供される。 本発明の方法は一般的に反応図７により表わされる。 反応図７ 〔２〕本発明の好ましい方法は、 R⁴およびR⁷は独立して下記： R¹¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₈アルキル； R¹¹ ０〜３個で置換されたC₂〜C₈アルケニル； から選択され； R¹¹は下記： Ｈ、ケト、ハロゲン、シアノ、-CH₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-CO₂R¹³、-OC(=O)R¹³ 、-OR¹³、-S(O)_mR¹³、C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、R¹² ０ 〜２個で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル、R¹² ０〜２個で置換されたC₁〜C₄ アルキル、R¹² ０〜２個で置換されたアリール（C₁〜C₃）アルキル、R¹² ０〜３ 個で置換されたC₅〜C₁₄炭素環残基； 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５ 〜10員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR¹² ０〜３個で置換されているもの； の１つ以上から選択され； R^11Aは下記： Ｈ、ケト、ハロゲン、シアノ、-CH₂N(R^13A)R(^14A)、-OR^13A、-N(R^13A)R(^14A) 、C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、R^12A ０〜２個で置換され たC₃〜C₁₀シクロアルキル、R^12A ０〜２個で置換されたC₁〜C₄アルキル、R^12A ０〜２個で置換されたアリール(C₁〜C₃)アルキル； NO₂、C₁〜C₆アルキルまたはフェニル、ただしフェニルは場合により、Cl、Ｆ 、Br、CN、NO₂、CF₃、OCH₃またはOHで置換されているもの； 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個 を含む５〜10員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR^12A ０〜３個で置換されて いるもの； R¹²は炭素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シア ノ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇ 〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキ シ、-OR¹³、-Si(CH₃)₃で場合により置換されたC₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜 C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、-S(O)_mR₁₃、CF₃ 、２−（１−モルホリノ）エトキシ、-CO₂H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、-C( R¹⁴)=N(OR¹⁴)、スルホンアミド；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５ 〜６員のヘテロ環系； の１つ以上から選択されるか； R¹²が窒素上の置換基である場合は、下記： ベンジルまたはメチル； の１つ以上から選択され； R^12Aが炭素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シア ノ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇ 〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキ シ、-OR^13A、-Si(CH₃)₃で場合により置換されたC₂〜C₆アルコキシアルキル、-S( O)_mMe；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５ 〜６員のヘテロ環系； の１つ以上から選択されるか； R^12Aが窒素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜 C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₂〜C₆アルコキシアルキル、 C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキ ルカルボニル、CF₃、２−（１−モルホリノ）エトキシ、-CO₂H、ヒドロキサム酸 、ヒドラジド、-C(R^14A)=N(OR^14A)、スルホンアミド； の１つ以上から選択され； R¹³は独立して、下記： よりなる群から選択されるヘテロ環、ただしヘテロ環はR^11A ０〜３個およびR¹⁶ ０〜１個で置換されたもの； Ｈ； R^11A ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキル； R^11A ０〜３個で置換されたC₃〜C₆アルコキシアルキル； R^11A ０〜３個で置換されたC₂〜C₄アルケニル； R^11A ０〜３個で置換されたベンジル； R¹³がＮに結合している場合はアミン保護基； R¹³がＯに結合している場合はヒドロキシルまたはカルボキシル保護基； から選択され； R¹⁴は独立して、水素、CF₃、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₂〜C₆アル ケニル、ベンジル、R¹⁴がＮに結合している場合はアミン保護基、R¹⁴がＯに結合 している場合はヒドロキシルまたはカルボキシル保護基から選択され；あるいは R¹³およびR¹⁴は一緒になって-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂-また は-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R^13AおよびR^14Aは独立してＨ、C₁〜C₆アルキルから選択され；あるいは R^13AおよびR^14Aは一緒になって-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂-ま たは-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R¹⁵はＨまたはCH₃であり； R¹⁶は独立してハロゲン、-NO₂、CN、C₁〜C₆アルキルまたはフェニル、ただし フェニルは場合によりCl、Ｆ、Br、CN、NO₂、CF₃、OCH₃またはOHで置換されてい るもの； から選択されるか、または R²⁰およびR²¹は独立して、 R¹¹ ０〜３個で置換されたC₃〜C₆アルコキシアルキル； R¹¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルコキシカルボニル； R¹² ０〜３個で置換されたフェノキシカルボニル； ヒドロキシ保護基；または 哺乳類に投与した場合に分解して遊離のヒドロキシル基を形成するような何れ かの基； から選択され； またR²⁰とR²¹はそれらが連結している酸素原子と一緒になって下記： -O-C(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)-O-、-O-C(CH₂CH₃)₂-O-、 -O-C(CH₃)(CH₂CH₃)-O-、-O-C(CH₂CH₂CH₂CH₃)₂-O-、 -O-C(CH₃)(CH₂CH(CH₃)CH₃)-O-、-O-CH(フェニル)-O-、 -OCH₂SCH₂O-、-OCH₂OCH₂O-、-OCH₂O-、-OC(CH₃)₂O-、 -OC(OCH₃)(CH₂CH₂CH₃)O-、 よりなる群から選択される基を形成し； R²²は下記： R³¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₈アルキル； R³¹ ０〜３個で置換されたC₂〜C₈アルケニル； R³¹ ０〜３個で置換されたC₂〜C₄アルキニル； R³¹ ０〜３個およびR³² ０〜３個で置換されたC₆〜C₁₀アリール；または チアゾール、インダゾール、チエノ〔2,3-c〕ピラゾールおよびチエノ〔3,2-c 〕ピラゾールから選択されるヘテロ環、ただしヘテロ環はR³¹ ０〜２個で置換されているもの； から選択され； R²³＝R²²であり； R³¹は下記： -OH、C₁〜C₄アルコキシ、シアノ、ニトロ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロ アルコキシ、-CO₂R¹⁵、-COR¹⁵、ケト、ハロゲン、-CH₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-OR^{1 3} 、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₁₀シ クロアルキル、CO₂R¹³、-S(O)_mR¹³； R³² ０〜５個で置換されたC₅〜C₁₄炭素環残基；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５ 〜10員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR³² ０〜２個で置換されているもの； の１つ以上から選択され； R³²は炭素上の置換基である場合は、下記： フェネチル、フェノキシ、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメ チル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₂〜C₆アルコキシアルキル、メチレンジオキ シ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、-NHSO₂R₁₄、ベンジ ルオキシ、ハロゲン、２−（１−モルホリノ）エトキシ、-CO₂R¹³、-CONR¹³NR¹³ R¹⁴、シアノ、スルホンアミド、-CHO、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-NR¹³R¹⁴、-NO₂ 、-OR¹³、-NR⁴⁰R⁴¹、-SO_mR¹³、-SO_mR¹³R¹⁴、-C(=O)NR¹³R¹⁴、-OC(=O)NR¹³R¹⁴、 -C(=O)R¹¹、-OC(=O)R¹¹、-OCO₂R¹³、フェニル、-C(=O)NR¹³-(C₁〜C₄アルキル)-N R¹³R¹⁴、-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₂〜C₄ ハロアルケニル、C₁〜C₄ハロアルキニル；または -(CH₂)_pOR¹³、-(CH₂)_pNHR¹³、-(CH₂)_pCONHR¹³、-(CH₂)_pSO₂NHR¹³、 -(CH₂)_nOCONHR¹³、-(CH₂)_pNHCONHR¹³、-(CH₂)_pC(=NH)NHR¹³；または C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³R¹⁴；-C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³CO₂R¹³；-C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³CO₂R¹³ ；-C(=O)-(C₁-C₄アルキル)-NR¹³R¹⁴、-C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³CO₂R¹³；ま たは R¹¹、C₃〜C₆シクロアルキル、-CO₂R¹³、-C(=O)NR¹³R¹⁴または-NR¹³R¹⁴から選 択される基０〜４個で置換されたC₁〜C₄アルコキシ；または R¹¹、=NR¹⁴、=NNR¹³C(=O)NR¹³R¹⁴または-NR¹³R¹⁴から選択される基０〜４個で 置換されたC₁〜C₄アルキル；または R¹¹、０〜４個で置換されたC₂〜C₄アルケニル、R¹¹ ０〜３個で置換されたC₂ 〜C₄アルキニル；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５ 〜６員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR¹²０〜２個で置換されているもの； の１つ以上から選択されるか；または R³²が窒素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、 C₃〜C₆シクロアルキルメチル、-CH₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアル キル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄ アルキルカルボニル； の１つ以上から選択され； R⁴⁰はＨ、C₁〜C₃アルキルから選択され；そして R⁴¹は、 -C(=O)NR¹³R¹⁴； -C(=O)NR¹³NR¹³R¹⁴； -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³R¹⁴； -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³NR¹³R¹⁴； -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³CO₂R¹³； -C(=O)H； -C(=O)R¹¹； -C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³R¹⁴； -C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³CO₂R¹³； アミド結合を介して連結し、カルボキシレート末端を介して窒素原子に連結し た１〜３アミノ酸； から選択されるような方法である。 〔３〕本発明の更に好ましい方法は、R⁴およびR⁷は独立して下記： R¹¹ ０〜２個で置換されたC₁〜C₈アルキル； から選択され； R¹¹は下記： Ｈ、ハロゲン、-OR¹³、R¹² ０〜２個で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル、R^{1 2} ０〜２個で置換されたC₁〜C₄アルキル、R¹² ０〜２個で置換されたアリール(C₁ 〜C₃)アルキル、R¹² ０〜２個で置換されたアリール； ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピ ラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリ ニル、イソキノリニル、オキサゾリジニルから選択されるヘテロ環系、ただしヘ テロ環系はR¹² ０〜２個で置換されたもの； の１つ以上から選択され； R^11Aは下記： Ｈ、ハロゲン、-OR^13A、R^12A ０〜２個で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル、 R^12A ０〜２個で置換されたC₁〜C₄アルキル、R^12A ０〜２個で置換されたアリー ル(C₁〜C₃)アルキル；R^12A ０〜２個で置換されたアリール； NO₂、シアノ、C₁〜C₆アルキルまたはフェニル、ただしフェニルは場合により 、Cl、Ｆ、Br、CN、NO₂、CF₃、OCH₃またはOHで置換されているもの； ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピ ラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリ ニル、イソキノリニル、オキサゾリジニルから選択されるヘテロ環系、ただしヘ テロ環系はR^12A０〜２個で置換されているもの； の１つ以上から選択され； R¹²は炭素上の置換基である場合は、下記： ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、ニトロ、シアノ、C₃〜C₆シクロアルキル 、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アルコキシ 、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OR¹³、-Si(CH₃)₃で場合により置換され たC₂〜C₆アルコキシアルキル、-S(O)_mMe、CF₃、２−（１−モルホリノ）エトキ シ、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)、スルホンアミド； の１つ以上から選択されるか； R¹²が窒素上の置換基である場合はメチルであり； R^12Aが炭素上の置換基である場合は、下記： ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、ニトロ、シアノ、C₃〜C₆シクロアルキル 、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、 C₁〜C₄アルコキシ、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OR^13A、-Si(CH₃)₃で 場合により置換されたC₂〜C₆アルコキシアルキル、-S(O)_mMe、CF₃、２−（１− モルホリノ）エトキシ、-CO₂H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴) 、スルホンアミド； の１つ以上から選択されるか； R^12Aが窒素上の置換基である場合は、下記： ベンジルまたはメチル； の１つ以上から選択され； R¹³は独立して、下記： よりなる群から選択されるヘテロ環、ただしヘテロ環はR^11A ０〜１個およびR¹⁶ ０〜１個で置換されたもの； Ｈ、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、ベンジル、R¹³がＮに結合している 場合はアミン保護基、およびR¹³がＯに結合している場合はヒドロキシルまたは カルボキシル保護基； から選択され； R¹⁴は独立して、水素、CF₃、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₂〜C₄アル ケニル、ベンジル、R¹⁴がＮに結合している場合はアミン保護基、R¹⁴がＯに結合 している場合はヒドロキシルまたはカルボキシル保護基から選択され；あるいは R¹³およびR¹⁴は一緒になって-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、 -CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂-または-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R^13AおよびR^14Aは独立してＨ、C₁〜C₆アルキルから選択され；あるいは R^13AおよびR^14Aは一緒になって-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂-ま たは-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R¹⁵はＨまたはCH₃であり； R¹⁶は独立してハロゲン、-NO₂、CN、C₁〜C₆アルキルまたはフェニル、ただし フェニルは場合によりCl、Ｆ、Br、CN、NO₂、CF₃、OCH₃またはOHで置換されてい るもの、から選択され； R²⁰およびR²¹はそれらが連結している酸素原子と一緒になって下記： -O-C(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)-O-、-O-C(CH₂CH₃)₂-O-、 -OCH₂OCH₂O-、-OCH₂O-および-OC(CH₃)₂O-； よりなる群から選択される基を形成し； R²²は下記： R³¹ ０〜２個で置換されたC₁〜C₈アルキル； R³¹ ０〜２個で置換されたC₂〜C₆アルケニル； R³¹ ０〜２個およびR³² ０〜２個で置換されたフェニル；または チアゾール、インダゾール、チエノ〔2,3-c〕ピラゾールおよびチエノ〔3,2-c 〕ピラゾールから選択されるヘテロ環、ただしヘテロ環はR³¹ ０〜２個で置換さ れているもの； から選択され； R²³＝R²²であり； R³¹は下記： -OH、-OCH₃、シアノ、ニトロ、CF₂、C₁〜C₄ハロアルコキシ、-CO₂R¹⁵、 -COR¹⁵、ハロゲン、-OR¹³、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、CO₂R¹³、 -S(O)_mR¹³； R³² ０〜３個で置換されたアリール；または ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピ ラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリ ニル、イソキノリニル、オキサゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリア ゾリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンゾキサゾリルから選択される ヘテロ環系、ただしヘテロ環はR³² ０〜２個で置換されているもの； の１つ以上から選択され； R³²は炭素上の置換基である場合は、下記： -(CH2)_pOR¹³、-(CH₂)_pCONHR¹³、-(CH₂)_nOCONHR¹³、-(CH₂)_pNHCONHR¹³；または -CONH₂、-CO₂H、-CHO、-CH₂NHOH、-CH₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、ヒドロキシ、ヒド ロキシメチル、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)、ハロゲン、メトキシ、メチル、ニトロ、シア ノ、アリルオキシ、-CO₂CH₃、-NHCHO、-NHCOCH₃、-OCO₂CH₃、-CH=NCH₂CH₂OH、-O CONHCH₂C₆H₅、-OCONHCH₃、オキサゾリジニル、-C≡C-CH₂OH、-COCH₃、ヒドロキ シエチル、C₁〜C₃アルキル（ただしアルキルはハロゲンまたはOH ０〜４個で置 換されたもの）、テトラゾリル、-OCH₂CONH₂、-CONHNH₂、-CH=NNHCONH₂、-CONHO CH₃、-CH₂CH(OH)CH₂OH、アダマンタミド、ヒドロキシエトキシ、ジヒドロキシエ チル、-C(NH₂)=NH、-CONHCH₃、-B(OH)₂、ベンジルオキシ、-CONHCH₂CH₃、-CON(C H₂CH₃)₂、メチルチオ、-SO₂CH₃、-NHCONH₂、-NHCONHCH₃、-NHCOCH₂N(CH₃)₂、-NH COCH₂NHCH₃、-NHCOCH₂NHCO₂CH₂C₆H₅、-NHCOCH₂NH₂、-NHCOCH(CH₃)NHCO₂CH₂C₆H₅ 、 -NHCOCH(CH₂C₆H₅)NHCO₂CH₂C₆H₅、-NHCOCH(CH₃)NH₂、-NHCOCH(CH₂C₆H₅)NH₂、-CO₂ CH₂CH₃、-CONHCH₂CH₂CH₃、-CONHCH(CH₃)₂、-CH₂-イミダゾール、-COC(CH₃)₃、-C H(OH)CF₃、-CO-イミダゾール、-CO-ピラゾリル、オキサジアゾリジノニル、-COC F₃、-COCH₂CH₃、-COCH₂CH₂CH₃、ピラゾリル、-SO₂NH₂、-C(CH₂CH₃)=N(OH)、-C(C F₃)=N(OH)、フェニル、アセトキシ、ヒドロキシアミノ、-N(CH₃)(CHO)、シクロ プロピルメトキシ、-CONR¹³R¹⁴、-CONHOH、(ジエチルアミノエチル)アミノカル ボニル、(Ｎ−エチル,Ｎ−メチルアミノエチル)アミノカルボニル、(４−メチル ピペラジニルエチル)アミノカルボニル、(ピロリジニルエチル)アミノカルボニ ル、(ピペリジニルエチル)アミノカルボニル、-NHCOCH₂NHCH₃、Ｎ−(２−(４− モルホリノ)エチル)アミノカルボニル、Ｎ−(２−(N,N−ジメチルアミノ)エチル )アミノカルボニル； の１つ以上から選択され； ｐは０であり；そして R³²が窒素上の置換基である場合は、下記： ベンジルまたはメチル； の１つ以上から選択されるような方法である。 〔４〕本発明の更にまた好ましい方法は、R⁴およびR⁷は独立してR¹¹ ０〜１個で 置換されたC₁〜C₃アルキルであり； R¹¹は下記： Ｈ、ハロゲン、-OR¹³、R¹² ０〜２個で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル、R^{1 2} ０〜２個で置換されたC₁〜C₄アルキル、R¹² ０〜２個で置換されたアリール(C₁ 〜C₃)アルキル、R¹² ０〜２個で置換されたアリール； ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピ ラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリ ニル、イソキノリニル、オキサゾリジニルから選択されるヘテロ環系、ただしヘ テロ環系はR¹² ０〜２個で置換されたもの； の１つ以上から選択され； R^11Aは下記： Ｈ、ハロゲン、-OR^13A、R^12A ０〜２個で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル、 R^12A ０〜２個で置換されたC₁〜C₄アルキル、R^12A ０〜２個で置換されたアリー ル(C₁〜C₃)アルキル、R^12A ０〜２個で置換されたアリール； NO₂、シアノ、C₁〜C₆アルキルまたはフェニル、ただしフェニルは場合により 、Cl、Ｆ、Br、CN、NO₂、CF₃、OCH₃またはOHで置換されているもの； ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピ ラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリ ニル、イソキノリニル、オキサゾリジニルから選択されるヘテロ環系、ただしヘ テロ環系はR^12A ０〜２個で置換されているもの； の１つ以上から選択され； R¹²は炭素上の置換基である場合は、下記： ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、ニトロ、シアノ、C₃〜C₆シクロアルキル 、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アルコキシ 、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OR¹³、-Si(CH₃)₃で場合により置換され たC₂〜C₆アルコキシアルキル、 -S(O)_mMe、CF₃、２−（１−モルホリノ）エトキシ、ヒドロキサム酸、ヒドラジ ド、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)、スルホンアミド； の１つ以上から選択されるか； R¹²が窒素上の置換基である場合はメチルであり； R^12Aが炭素上の置換基である場合は、下記： ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、ニトロ、シアノ、C₃〜C₆シクロアルキル 、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アルコキシ 、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OR^13A、-Si(CH₃)₃で場合により置換さ れたC₂〜C₆アルコキシアルキル、-S(O)_mMe、CF₃、２−（１−モルホリノ）エト キシ、-CO₂H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)、スルホンアミド ； の１つ以上から選択されるか； R^12Aが窒素上の置換基である場合はメチルであり； R¹³は独立して、下記： よりなる群から選択されるヘテロ環； Ｈ、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、ベンジル、R¹³がＮに結合している 場合はアミン保護基、およびR¹³がＯに結合している場合はヒドロキシルまたは カルボキシル保護基； から選択され；あるいは R¹³およびR¹⁴は一緒になって-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂-また は-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R^13AおよびR^14Aは独立してＨ、C₁〜C₆アルキルから選択され；あるいは R^13AおよびR^14Aは一緒になって-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂-ま たは-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R¹⁵はＨまたはCH₃であり； R²⁰およびR²¹はそれらが連結している酸素原子と一緒になって下記： -O-C(CH₂CH₃)₂-O-、-OCH₂OCH₂O-、-OCH₂O-および-OC(CH₃)₂O-； よりなる群から選択される基を形成し； R²²は下記： R³¹ ０〜２個で置換されたC₁〜C₈アルキル； R³¹ ０〜２個およびR³² ０〜２個で置換されたフェニル；または チアゾール、インダゾール、チエノ〔2,3-c〕ピラゾールおよびチエノ〔3,2-c 〕ピラゾールから選択されるヘテロ環、ただしヘテロ環はR³¹ ０〜２個で置換さ れているもの； から選択され； R²³＝R²²であり； R³¹は下記： -OH、-OCH₃、シアノ、ニトロ、CF₃、C₁〜C₄ハロアルコキシ、-CO₂R¹⁵、-COR¹⁵ 、ハロゲン、-OR¹³、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、CO₂R¹³、-S(O)_m R¹³； R³² ０〜３個で置換されたアリール；または ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピ ラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリ ニル、イソキノリニル、オキサゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリア ゾリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンゾキサゾリルから選択される ヘテロ環系、ただしヘテロ環はR³² ０〜２個で置換されているもの； の１つ以上から選択され； R³²は炭素上の置換基である場合は、下記： -(CH₂)_pOR¹³、-(CH₂)_pCONHR¹³、-CONH₂、-CO₂H、-CHO、-CH₂NHOH、-CH₂NR¹³R^{1 4} 、-NR¹³R¹⁴、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)、ハロゲン、メ トキシ、メチル、ニトロ、シアノ、アリルオキシ、-CO₂CH₃、-NHCHO、-NHCOCH₃ 、-OCO₂CH₃、-CH=NCH₂CH₂OH、-OCONHCH₂C₆H₅、-OCONHCH₃、オキサゾリジニル、- C≡C-CH₂OH、-COCH₃、ヒドロキシエチル、C₁〜C₃アルキル(ただしアルキルはハ ロゲンまたはOH ０〜４個で置換されたもの)、テトラゾリル、-OCH₂CONH₂、-CON HNH₂、-CH=NNHCONH₂、-CONHOCH₃、-CH₂CH(OH)CH₂OH、アダマンタミド、ヒドロキ シエトキシ、ジヒドロキシエチル、-C(NH₂)=NH、-CONHCH₃、-B(OH)₂、ベンジル オキシ、-CONHCH₂CH₃、-CON(CH₂CH₃)₂、メチルチオ、-SO₂CH₃、-NHCONH₂、-NHCO NHCH₃、-NHCOCH₂N(CH₃)₂、-NHCOCH₂NHCH₃、-NHCOCH₂NHCO₂CH₂C₆H₅、-NHCOCH₂NH₂ 、-NHCOCH(CH₃)NHCO₂CH₂C₆H₅、-NHCOCH(CH₂C₆H₅)NHCO₂CH₂C₆H₅、-NHCOCH(CH₃)NH₂ 、-NHCOCH(CH₂C₆H₅)NH₂、-CO₂CH₂CH₃、-CONHCH₂CH₂CH₃、-CONHCH(CH₃)₂、-CH₂- イミダゾール、-COC(CH₃)₃、-CH(OH)CF₃、-CO-イミダゾール、-CO-ピラゾリル、 オキサジアゾリジノニル、-COCF₃、-COCH₂CH₃、-COCH₂CH₂CH₃、ピラゾリル、-SO₂ NH₂、-C(CH₂CH₃)=N(OH)、 -C(CF₃)=N(OH)、フェニル、アセトキシ、ヒドロキシアミノ、-N(CH₃)(CHO)、シ クロプロピルメトキシ、-CONR¹³R¹⁴、-CONHOH、(ジエチルアミノエチル)アミノ カルボニル、(Ｎ−エチル,Ｎ−メチルアミノエチル)アミノカルボニル、(４−メ チルピペラジニルエチル)アミノカルボニル、(ピロリジニルエチル)アミノカル ボニル、(ピペリジニルエチル)アミノカルボニル、-NHCOCH₂NHCH₃、Ｎ−(２−( ４−モルホリノ)エチル)アミノカルボニル、Ｎ−(２−(N,N−ジメチルアミノ)エ チル)アミノカルボニル； の１つ以上から選択され； ｐは０であり；そして R³²が窒素上の置換基である場合はメチルであるような方法である。 〔５〕本発明の更にまた好ましい方法は、R⁴およびR⁷は独立して下記： ベンジル、フルオロベンジル、ピロリルメチル、メトキシベンジル、イソブチ ル、ニトロベンジル、アミノベンジル、チエニルメチル、ヒドロキシベンジル、 ピリジルメチル、ナフチルメチル、チオメチルベンジル、チアゾリルメチル、3, 4−メチレンジオキシベンジルおよびN,N−ジメチルアミノベンジル； から選択され； R²⁰およびR²¹はそれらが連結している酸素原子と一緒になって-OCH₂OCH₂O-お よび-OC(CH₃)₂O-よりなる群から選択される基を形成し； R²²は下記： アリル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル 、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、CH₂CH=C(CH₃)₂、ピリジニルメチ ル、ピリジニル、メタリル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、フェニル 、イソプレニル、プロパルギル、ピコリニル、メトキシメチル、シクロヘキシル 、ジメチルブチル、エトキシメチル、メチルオキサゾリニルメチル、ナフチル、 メチルオキサゾリニル、ビニルオキシメチル、ペンタフルオロフェニル、キノリ ニル、カルボキシフェニル、クロロチエニル、ベンジルオキシフェニル、ビフェ ニル、アダマンチル、シクロプロピルメトキシフェニル、メトキシフェニル、メ チルフェニル、エトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシメチルフェ ニル、アミノフェニル、ホルミルフェニル、シアノフェニル、シンナミル、アリ ルオキシフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、 クロロメチルフェニル、フルオロメチルフェニル、ヨードフェニル、ブロモフェ ニル、シクロブチル、ホルムアルドキシムフェニル、シクロペンチル、ニトロフ ェニル、(H₂NC(=O))−フェニル、カルボメトキシフェニル、カルボエトキシフェ ニル、テトラゾリルフェニル、ジメチルアリル、アミノメチルフェニル、(Ｏ− ベンジルホルムアルドキシム)フェニル、（Ｏ−メチルホルムアミドキシム）フ ェニル、(CH₃O₂CO)−フェニル、(HOCH₂CH₂N=CH)−フェニル、Ｎ−ベンジルアミ ノカルボニルフェニル、Ｎ−メチルアミノフェニル、Ｎ−エチルアミノフェニル 、Ｎ−エチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、アセトキシフェニル、 Ｎ−ヒドロキシルアミノフェニル、フェニルメチルボロニック酸、Ｎ−ヒドロキ シルアミノメチルフェニル、(ヒドロキシル)エチルフェニル、(CH₃C(=NOH))−フ ェニル、(H₂NNHC(=O))−フェニル、(H₂NC(=O)NHN=CH)−フェニル、(CH₃ONHC(=O) )−フェニル、(HONHC(=O))−フェニル、(CH₃NHC(=O))−フェニル、N,N−ジメチ ルアミノカルボニルフェニル、(HOCH₂CH(OH)CH₂O)−フェニル、ヒドロキシエト キシフェ ニル（オキサゾリジニル）−フェニル、（ヒドロキシル）ペンチル、ペンテニル 、（ヒドロキシ）ヘプチル、（ヒドロキシル）ブチル、（カルボキシ）ブチル、 （カルボメトキシ）ブチル、（メチルチオ）フェニル、（メチルスルホニル）フ ェニル、N,N−ジメチルアミノメチルフェニル、Ｎ−メチルアミノメチルフェニ ル、グリシルアミノフェニル、N,N−ジメチルグリシルアミノフェニル、アラニ ルアミノフェニル、（Ｎ−フェニルメトキシカルボニル）アラニルアミノフェニ ル、フェニルアラニルアミノフェニル、（Ｎ−フェニルメトキシカルボニル）フ ェニルアラニルアミノフェニル、(CH₃CH₂NHC(=O))−フェニル、N,N−ジエチルア ミノカルボニルフェニル、Ｎ−エチルアミノカルボニルフェニル、Ｎ−プロピル アミノカルボニルフェニル、N,N−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル、N ,N−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルフェニル、（ヒドロキシプロピル）フェ ニル、(イミダゾリル−C(=O))−フェニル、(ピラゾリル−C(=O))−フェニル、( ピリジルメチルアミノカルボニル)フェニル、（オキサジアゾリジノニル）フェ ニル、トリフルオロアセチルフェニル、（ピラゾリル）フェニル、(H₂NSO₂)−フ ェニル、ジヒドロキシエチルフェニル、(MeHNC(=O)NH)−フェニル、(H₂NC(=O)NH )−フェニル、(HC(=O)NH)−フェニル、メタンスルホニルペンチル、メトキシペ ンチル、Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノフェニル、アセチルアミノフェニル、 プロピオニルフェニル、ブチリルフェニル、(CH₃CH₂C(=NOH))−フェニル、(トリ フルオロヒドロキシエチル)フェニル、(CF₃C(=NOH))−フェニル、（Ｎ−メチル グリシル）アミノフェニル、((４−モルホリノ)エチル)アミノカルボニルフェニ ル、(N,N−ジメチルアミノエチル)アミノカルボニルフェニル、（N,N−ジエチル アミノエチル）アミノカルボニルフェニル、（４−メチルピペラジン−１−イル エチル）アミノ カルボニルフェニル、(ベンジル−NHC(=O)O)フェニル，(CH₃NHC(=O)O)フェニル 、(NH₂C(=O)CH₂O)フェニル、(NH₂C(=NH))フェニル、((Ｎ−フェニルメトキシカ ルボニル)グリシルアミノ)フェニル、（イミダゾリルメチル）フェニル、((CH₃)₃ C-C(=O))フェニル、（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル）アミノカルボニ ルフェニル、（ピロリジニルエチル）アミノカルボニルフェニル、（ピペリジニ ルエチル）アミノカルボニルフェニル、(H₂NC(=NOH))フェニル、(H₂NC(=NOH))フ ルオロフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ベ ンゾキサゾリニル、ベンズイソキサゾリル、チエニル、フリル、ベンジル、Ｎ− ブチルアミノフェニル、N,N−ジメチルアミノフェニル、Ｎ−プロピルアミノフ ェニル、Ｎ−メチルアミノメチルフェニル、カルボメトキシフェニル、Ｎ−メチ ルアミノカルボニルフェニル、グリシルアミノフェニル、N,N−ジメチルアミノ カルボニルフェニル、N,N−ジエチルアミノフェニル、アラニルアミノフェニル 、フェニルアラニルアミノフェニル、（Ｎ−メチルグリシル）アミノフェニル、 (H₂NC(=NOH))フェニル、(CH₃C(=NOH))フェニル、２−アミノ−５−ベンゾキサゾ リル、３−アミノ−５−ベンズイソキサゾリル、３−アミノ−５−インダゾリル 、３−メチルアミノ−５−インダゾリル、３−エチルアミノ−５−インダゾリル 、３−メチル−５−インダゾリル、３−メトキシ−５−インダゾリル、３−クロ ロ−５−インダゾリル、3,4−メチレンジオキシフェニル、ピリジル、３−（２ −チアゾリルアミノカルボニル）フェニル、３−（４−メチル−２−チアゾリル アミノカルボニル）フェニル、３−（1,3,4−チアゾリル−２−イルアミノカル ボニル）フェニル、３−（５−メチル−1,3,4−チアジアゾル−２−イルアミノ カルボニル）フェニル、３−（５−ｔ−ブチル−1,3,4−チアジアゾル−２−イ ルアミノカルボニ ル）フェニル、３−（５−メチル−２−チアゾリルアミノカルボニル）フェニル 、３−（4,5−ジメチル−２−チアゾリルアミノカルボニル）フェニル、３−（ ２−イミダゾリルアミノカルボニル）フェニル、３−（２−ピリジルアミノカル ボニル）フェニル、３−（２−ベンゾチアゾリルアミノカルボニル）フェニル、 ３−（２−ベンズイミダゾリルアミノカルボニル）フェニル、３−（２−チアゾ リルオキシ）フェニルおよび３−（２−ピリジニルオキシ）フェニル； よりなる群から選択され； R²³＝R²²； であるような方法である。 本発明の化合物は、Lam等のPCT出願WO 93／07,128号、EP 402646A1および同時 係属の共通に譲渡した米国特許出願09／197,630（1994年２月16日出願）に記載 の検定方法でその活性が明らかにされているとおり、レトロウイルスプロテアー ゼ阻害活性、特にHIV抑制作用を有する。式(IV)の化合物は、HIVプロテアーゼ阻 害活性を有するため、HIV感染症および関連疾患の治療のための抗ウイルス剤と して有用であり、このことは細胞検定におけるHIV阻害活性および哺乳類のイン ビボ（in vivo）薬効により明らかにされている。式(IV)の化合物はHIVプロテア ーゼ阻害活性を有し、HIVの生育の抑制剤として有効である。 このような環状のHIVプロテアーゼ阻害剤は例えば薬学的研究プログラムにお いてウイルス複製の抑制および／またはHIVプロテアーゼの阻害のための薬剤と しての能力を測定するための試験または検定法において使用するための標準物質 または対照化合物としても有用である。即ち、このような環状HIVプロテアーゼ 阻害剤はこのような検定法における対照化合物として、そして、品質管理用標準 品としても使用できる。このような環状HIVプロテアーゼ阻害剤は上記標準物質 または対照化合物として使用するための市販キットまたは容器に入れて提供して もよい。このような環状HIVプロテアーゼ阻害剤はHIVプロテアーゼに対する特異 性を有するため、HIVプロテアーゼ検出のための診断法における診断薬としても 有用である。即ち、このような環状HIVプロテアーゼ阻害剤を用いた検定法にお いてプロテアーゼ活性が阻害されることはHIVプロテアーゼおよびHIVウイルスの 存在を示している。 本発明の詳細な記述 本発明によれば式(IV)の化合物およびその誘導体の調製方法が提供される。式 (II)および(III)の化合物は環状尿素HIVプロテアーゼ阻害剤化合物の調製のため の中間体として有用である。この方法は後に記載する４つの化学的段階の１つ以 上を包含する。本発明の方法は、好ましくは、上記した段階(１)、(２)および( ３)を包含するが、これを以下に更に詳述する。 段階(１)：第２アミン形成 本段階では適当な溶媒中で管理された不活性雰囲気下、ヒンダードアミン塩基 2.0〜3.0モル当量の存在下、式(Ｉ)のアミンまたは場合によりその塩を、１〜24 時間、R²²-CHOまたはR²³-CHOアルデヒド２〜３モル当量、酸１〜４モル当量およ び適当なイミン還元剤２〜７モル当量と接触 させ、形成した式(II)の化合物を単離する。R²²およびR²³は前記の通りである。 イミン還元剤がナトリウムシアノボロハイドライドである場合はこの段階で極 性プロトン性溶媒を使用する。この段階のための適当な極性プロトン性溶媒にメ タノール、エタノール、イソプロパノール、２−フルオロエタノール、2,2,2− トリフルオロエタノール、エチレングリコール、２−メトキシエタノール、１− ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチル、アルコール、ｔ−ブチルアルコール 、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−または３−ペン タノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリ コールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロ ヘキサノール、アニソール、ベンジルアルコール、フェノールおよびプロパノー ルが包含される。好ましい溶媒はメタノールである。 イミン還元剤がナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウム ボロハイドライドである場合はこの段階で非極性非プロトン性溶媒を使用する。 適当な非極性非プロトン性溶媒にはトルエン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、 ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジメトキシメタン、1,3−ジオキサン、1,4 −ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテ ル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエー テル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチ ルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン 、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、 ｏ−またはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナンまたはナフタレンが包含 される。好ましい溶媒はトルエンである。 イミン還元剤がピリジン・ボラン複合体である場合は、この段階で非プロトン 性溶媒を使用する。適当な非プロトン性溶媒には、ベンゼン、シクロヘキサン、 ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプ タン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−またはｐ−キシレン、オクタン、インダン、 ノナン、ナフタレン、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC )、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)、1,3 −ジメチル−２−イミダゾリジノン(DMI)、Ｎ−メチルピロリジノン(NMP)、ホル ムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル 、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサ クロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、N, N−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ヘキサメチルホスホラミド 、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン 、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレン グリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチ レングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルま たはｔ−ブチルメチルエーテルが包含される。 アルデヒドの好ましいモル当量は約2.0〜2.1である。 この段階のための適当な酸には、無機酸および有機のカルボン酸またはスルホ ン酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、 酢酸、ギ酸、プロピオン酸およびクエン酸が包含される。好ましい酸は有機のカ ルボン酸である。最も好ましい酸は酢酸である。酸の好ましいモル当量は約2.0 〜4.0である。 適当なイミン還元剤にはギ酸、ボロハイドライド、水酸化アルミニウ ムおよび遷移金属が包含される。このようなイミン還元剤の例には、例えば、リ チウムアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、ペ ンタカルボニル鉄、亜鉛塩酸複合体、アルコール性水酸化カリウム、リチウムシ アノボロハイドライド、パラジウム／炭素＋水素、ナトリウムシアノボロハイド ライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムボロハイドラ イドおよびピリジン・ボラン複合体が包含される。好ましいイミン還元剤はボロ ハイドライドまたはピリジン・ボラン複合体である。好ましいボロハイドライド はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドである。イミン還元剤の好ましい モル当量はナトリウムシアノボロハイドライドおよびナトリウムトリアセトキシ ボロハイドライドの場合は約3.0〜3.5、ナトリウムボロハイドライド＋酢酸の場 合は約4.5〜5.5、そしてピリジン・ボラン複合体の場合は約2.0〜3.0である。 本明細書では、「ヒンダードアミン塩基」とは、窒素への接近が低減するよう に立体的制約を与える基により窒素が包囲されているような種々の窒素含有塩基 の何れをも包含するものとする。本発明に有用なヒンダードアミン塩基には例え ば、芳香族および脂肪族のアミン、アルキル置換ピリジン、1,8−ジアザビシク ロ〔2.2.2〕オクタン(DABCO)、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、４−ピペリ ジノピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、トリアルキルアミン、ト リエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、1,5−ジアザビシクロ〔4. 3.0〕ノン−５−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン(D BU)、またはテトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)が包含される。 生成物は当業者の良く知る方法で単離してよい。単離の好ましい方法は、有機 溶媒への生成物の抽出である。 段階(２)：環状尿素形成 この段階では、上記したとおり、ヒンダードアミン塩基約1.0〜5.0当量の存在 下、管理された雰囲気下、雰囲気温度〜溶媒還流温度で非プロトン性溶媒中、式 (II)のビスＮ−アルキル化ジアミンを、約１〜12時間、全反応時間に渡り均一な 速度で添加する適当な環化剤約0.3〜4.0モルと接触させ、得られた式(III)の化 合物を、場合により単離することなく段階(３)に供する。 この段階のための適当な非プロトン性溶媒には、例えば、ベンゼン、シクロヘ キサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサ ン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−またはｐ−キシレン、オクタン、イ ンダン、ノナン、ナフタレン、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼ ン、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサ ン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレ ングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエ チレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル 、ｔ−ブチルメチルエーテル、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモク ロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタ ン、ブチルクロリド、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチ レン、1,1,1−トリクロロエタン、1,1,2−トリクロロエタン、1,1−ジクロロエ タン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、1,2,4−トリクロロベン ゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼンまたはフルオロベンゼンが包含さ れる。好ましい溶媒はトルエンである。 「還元剤」とは式(II)のジアミンから環状尿素を形成できるような試 薬または条件または試薬および条件の組合せを指す。適当な環化剤の例には、例 えば、フェニルクロロホルメート、フェニルテトラゾイルホルメート、ホスゲン 、ジホスゲン、トリホスゲン、オキサリルクロリド、N,N′−ジスクシニミジル カーボネート、トリクロロメチルクロロホルメートおよび2(S),３−ピリジンジ イルチオカーボネートが包含される。好ましい環化剤はホスゲンまたはトリホス ゲンである。環化剤の好ましいモル当量はホスゲンの場合は約1.0〜2.5であり、 トリホスゲンの場合は約0.4〜0.6である。 好ましいヒンダードアミン塩基はジイソプロピルエチルアミンである。ヒンダ ードアミン塩基の好ましいモル当量は約2.0〜4.0である。 段階(３)：化合物(IV)の形成 この段階は上記した式(III)の化合物が段階(３)を実施するまでは最終形態と ならないため必要となる。即ち、更に脱保護または変換の化学的段階を当該分野 で知られた方法で実施することにより保護されたジオールおよび置換基R⁴、R⁷、 R²²およびR²³をその最終形態に変換し、これにより最終的で生物学的に活性な形 態の式(Ｉ)の化合物を調製する。例えば、式(III)の化合物を調製した後、R²²お よび／またはR²³からアミン保護基を除去するのが望ましい。このような脱保護 を段階(３)で行う。更に、脱保護および／または変換の化学的段階は、例えば、 カルボキシル、カルボニル、ヒドロキシルおよびスルフィドリルのような基の場 合にも必要となる。この段階では、式(III)の化合物を、官能基保護基の除去ま たは第１の官能基から第２の官能基への変換を行うような、試薬または条件また は試薬および／または条件の組合せに接触させる。即ち、この段階は１つより多 い化学的段階を包含する場合が有る。当業者の知るこのような脱保護、保護およ び変換の化学的段階は全て本発明の範囲に包 含される。 「変換の化学的段階」とは例えばエステルからアルコールへの変換、ニトロか らアミンへの変換またはアミンからカーバメートまたはアミドへの変換のような 第１の官能基を別の官能基に変換するような化学反応、条件またはそれらの組合 せの何れをも指す。 この段階の例は、式(III)の環状尿素から基R²⁰およびR²¹を除去し、式(IV)の 化合物を形成することである。即ち、酸安定性溶媒中の式(III)の化合物を、R²⁰ およびR²¹のヒドロキシル保護基を除去して式(IV)の化合物を形成するような試 薬または条件または試薬または条件の組合せに接触させる。 基R²⁰およびR²¹の除去のための適当な酸安定性溶媒には、ジメトキシメタン、 テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレン グリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレ ングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリ エチレングリコールジメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、水、メタノ ール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、2,2,2− トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパ ノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチ ルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレング リコール、１−、２−または３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ− ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレング リコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、アニソール、ベンジルアル コール、フェノール、グリセロール、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘ キサン、トルエン、シクロヘ プタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−または ｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン、ナフタレン、四塩化炭素、ブロモ ジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモ クロロメタン、ジブロモメタン、ブチルクロリド、ジクロロメタン、テトラクロ ロエチレン、トリクロロエチレン、1,1,1−トリクロロエタン、1,1,2−トリクロ ロエタン、1,1−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼ ン、1,2,4−トリクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼンまた はフルオロベンゼンが包含される。 本明細書では、「ヒドロキシル保護基」（または「Ｏ−保護」）とは、ヒドロ キシル基の保護のための有機合成分野で知られた何れの基をも指すものとする。 本明細書では「ヒドロキシ保護基試薬」とはヒドロキシと反応してヒドロキシ保 護基で保護されたヒドロキシ基を与えるような、ヒドロキシ基の保護のための有 機合成分野で知られた何れの試薬をも指すものとする。このような保護基はGree neとWutsの「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis )」、John Wiley & Sons，New York（1991）に記載されているものを包含し、そ の内容は参考のために本明細書に組み込まれる。ヒドロキシ保護基は塩基安定性 であり、例えば、アシル型、芳香族カーバメート型、エーテル型およびアルキル 型が包含される。例としては、メチル、メトキシメチル(MOM)、メチルチオメチ ル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル (MEM)、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメ チル(SEM)、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ｔ−ブチル、トリ フェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ リル、ｔ−ブチルジ フェニルシリル、ピバロエートまたはＮ−フェニルカーバメートが包含される。 適当なヒドロキシル保護基はまた、エーテルとしての以下の保護基、即ち、ベ ンジル、アリル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、トリクロロエトキシメチ ル、ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメ チル、オキシジメチレン−1,3−ジイル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチ ル、ｐ−ニトロベンジルおよびトリイソプロピルシリルを包含する。 テトラヒドロピラニル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフラニル、メトキ シメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、２−ト リメチルシリルエトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、メチルチオメチル、２− メトキシエトキシメチル、トリクロロエトキシメチル、ｔ−ブチル、ｐ−メトキ シフェニルジフェニルメチルを除去するための条件としては、(ａ)無水または水 性のメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキ サンまたはジエチルエーテル中の１〜４Ｍ塩酸；(ｂ)無水または水性のメタノー ル、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジ エチルエーテル中の１〜４Ｍ硫酸；(ｃ)無水または水性のメタノール、エタノー ル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテ ル中のポリスチレンスルホン酸樹脂；(ｄ)ジクロロメタン中10〜100％トリフル オロ酢酸；または(ｅ)無水または水性のメタノール、エタノール、イソプロパノ ール中のｐ−トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸が挙げられる。 ベンジル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ｐ− メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル を除去するための条件は１〜17％パラジウム／炭素またはパラジウム黒の存在下 の水素化分解である。ｏ−ニトロベンジル基を除去するための条件としては、５ 〜60分間320nmの波長での化合物への照射が挙げられる。 ２−トリメチルシリルエトキシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソ プロピルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルを除去するための条件には、THF 、DMFまたはジメチルプロピレン尿素中の、テトラブチルアンモニウムフロリド ；またはフッ化水素ピリジン複合体による化合物の処理が包含される。 アリルを除去するための条件には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルま たはジオキサン中の〔Ir(COD)(Ph₂MeP)₂〕PF₆または(Ph₃P)₃RhClによるアリルエ ーテルの異性化、次いで、水性塩化水銀による加水分解が包含される。 上記した脱保護反応の全ては、０℃〜溶媒還流温度の範囲の温度で行ってよい 。 本発明の式(III)の化合物は環状アセタールヒドロキシル保護基-OC(R¹)(R²)O- または-OC(R¹)(R²)OC(R¹)(R²)O-を有する。本明細書では「環状アセタール保護 基」という用語は、環状アセタールまたは環状ケタール基の形成を介して1,2− ジオール基を保護するための有機合成分野で知られた何れの保護基も包含するも のとする。このような保護基は例えばGreeneとWutsの「有機合成における保護基( Protectove Groups in Organic Syntheis)」、John Wiley & Sons，New York（19 91）に記載されているものを包含し、その内容は参考のために本明細書に組み込 まれる。このような環状アセタールまたはケタール1,2−ジオール保護基の例に は、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、2,2,2−トリ クロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロヘプチリデンケタール、シク ロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、ベンジリデンアセター ル、フェナントリリデン、メトキシメチレンアセタール、および置換または未置 換の炭素環ジエーテル（例えばオキシジメチレン−1,3−ジイル）、ジチオエー テル、混合エーテル、エノールエーテルまたはケトンが包含される。 好ましいヒドロキシル保護基はアセトニドまたはオキシジメチレン−1,3−ジ イルである。アセトニドである場合は、好ましい除去条件は１〜４時間アルコー ル２〜50モル当量の存在下、適当な酸２〜10モル当量によりトルエンまたはクロ ロベンゼン中の式(III)の化合物を処理して、形成された式(IV)の化合物を単離 する工程である。 適当な酸には例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水 素酸、硫酸、リン酸、硝酸およびトルエンスルホン酸が包含される。好ましい酸 はメタンスルホン酸である。好ましいモル当量は2.0〜4.0である。 好ましいアルコールはメタノールである。アルコールの好ましいモル当量は10 〜20である。 例示を目的として本発明を反応図８により更に説明する。 反応図８ 本明細書では以下に定義する略記方法を使用する。略号「Bn」はベンジルを指 す。略号「BOC」はｔ−ブチルカーバメートを指す。略号「CBZ」はベンジルカー バメートを指す。 本明細書に記載した化合物は不斉中心を有する。全てのキラル、ジアステレオ マーおよびラセミ型は本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多 くの幾何異性体もまた本明細書に記載した化合物に存在し、このような安定な異 性体は全て、本発明に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は不斉置換 された炭素原子を有しており、光学活 性体またはラセミ体として単離してよい。ラセミ体の分割によるか、光学活性出 発物質から合成するなど、光学活性体の調製方法は良く知られている。また、本 発明の化合物のシスおよびトランス型の幾何異性体を記載するが、これは異性体 混合物としてまたは分離された異性体型として単離してよい。特定の立体化学ま たは異性体型を特に示さない限り、ある構造についてその全てのキラル、ジアス テレオマー、ラセミ体および全ての幾何異性体を意図するものとする。 本明細書では「アミン保護基」（または「Ｎ−保護された」）という用語は、 アミン基を保護するための有機合成分野で知られた何れの基をも指すものとする 。「アミン保護基試薬」とはアミンと反応してアミン保護基で保護されたアミン を与えるようなアミン基の保護のための有機合成分野で知られた何れの試薬をも 指すものとする。このようなアミン保護基は、GreeneとWutsの「有機合成におけ る保護基（Protectove Groups in Organic Syntheis)」、John Wiley & Sons，Ne w York（1991）および「ペプチド：分析、合成、生物学、第３巻(The Peptides： Analysis，Synthesis，Biology，Vol.３)」Academic Press，New York（1981）に 記載されているものを包含し、その内容は参考のために本明細書に組み込まれる 。アミン保護基の例には、例えば、１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタ リルおよびｐ−トルエンスルホニルのようなアシル型；２）ベンジルオキシカル ボニル(Cbz)および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）− １−メチルエトキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル (Fmoc)のような芳香族カーバメート型；３）ｔ−ブチルオキシカルボニル(Boc) 、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシ カルボニルのような脂肪族カーバメート型；４）シクロペンチルオキ シカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルのような環状アルキルカーバ メート型；５）トリフェニルメチルおよびベンジルのようなアルキル型；６）ト リメチルシランのようなトリアルキルシラン型；および７）フェニルチオカルボ ニルおよびジチアスクシノイルのようなチオール含有型が包含される。 アミン保護基の例には、2,7−ジ−ｔ−ブチル−〔９−(10,10−ジオキソ−10, 10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)〕メチルオキシカルボニル；２−トリ メチルシリルエチルオキシカルボニル；２−フェニルエチルオキシカルボニル； 1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチルオキシカルボニル；１−メチル−１−（４ −ビフェニリル）エチルオキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル；ｐ−ニ トロベンジルオキシカルボニル；２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルオキシ カルボニル；ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルオキシカルボニル；５−ベ ンジルイソキサゾリルメチルオキシカルボニル；ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベ ンジルオキシカルボニル；ｍ−ニトロフェニルオキシカルボニル；ｏ−ニトロベ ンジルオキシカルボニル；3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル；3,4−ジ メトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル；N′−ｐ−トルエンスルホニ ルアミノカルボニル；ｔ−アミルオキシカルボニル；ｐ−デシルオキシベンジル オキシカルボニル；ジイソプロピルメチルオキシカルボニル；2,2−ジメトキシ カルボニルビニルオキシカルボニル；ジ(２−ピリジル)メチルオキシカルボニル ；２−フラニルメチルオキシカルボニル；フタルイミド；ジチアスクシンイミド ；2,5−ジメチルピロール；ベンジル；５−ジベンジルスベリル；トリフェニル メチル；ベンジリデン；ジフェニルメチレン；またはメタンスルホンアミドが包 含される。 本明細書では「カルボキシル保護基」とはカルボキシル基の保護のための有機 合成分野で知られたいずれの基も指すものとする。このようなカルボキシル保護 基はGreeneとWutsの「有機合成における保護基(Protectove Groups in Organic S yntheis)」、John Wiley & Sons，New York（1991）および「ペプチド：分析、合 成、生物学、第３巻(The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，Vol．３) 」Academic Press，New York（1981）に記載されているものを包含し、その内容 は参考のために本明細書に組み込まれる。カルボキシル保護基の例には、例えば １）メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルオキシメチル、Ｎ−フタ ルイミドメチルのような置換メチルエステル型；２）2,2,2−トリクロロエチル 、２−メチルチオエチル、ｔ−ブチルエチル、シンナミルエチル、ベンジルエチ ル、2(2′−ピリジル)エチルのような２−置換エチルエステル型；３）トリフェ ニルメチル、９−アントリルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピコリル、2,4, 6−トリメチルベンジルのような置換ベンジルエステル型；４）トリメチルシリ ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルのようなシリルエステ ル型；５）オキサゾール、オルトエステルのようなその種々の型；６）N,N−ジ メチル、ピペリジニル、ピロリジニルのようなアミド型；および７）アルキル化 ヒドラジドのようなヒドラジド型が包含される。 有る変数（例えば、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、ｍ等）がある構成成分またはある式 において複数存在する場合は、各存在につきその定義は別の存在の定義とは独立 するものとする。即ち、例えば、基がR¹¹ ０〜３個で置換されているように示さ れている場合は、その基は場合によりR¹¹ ３個までで置換されていてよく、そし てR¹¹は各々の存在において独立して考えられるR¹¹の定義一覧から選択される。 置換基および／または変 数の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物が得られる場合のみ可能な ものとする。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物から有用な程度の 純度までの単離工程に耐えうるのに十分な安定性を有するという意味である。同 様に、例えば基-C(R¹¹)₂-の場合は、Ｃ上のR¹¹置換基２個の各々が独立して、考 えられるR¹¹の定義一覧から選択される。 置換基へのびる結合が環内の原子２個を連結する結合を横断するように示され ている場合は、その置換基は環上の何れの原子と結合していてもよいものとする 。置換基がある式の化合物の残りの部分に連結する際に介在する原子を示すこと なく置換基を列挙する場合は、その置換基はその置換基内のいずれの原子を介し て結合してよいものとする。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニルまた はテトラゾリルである場合は、特段の記載が無い限り、そのピペラジニル、ピペ リジニル、チアゾリル基はピペラジニル、ピペリジニル、チアゾリル基内の何れ の原子を介してその式の化合物の残りの部分に結合していてもよいものとする。 置換基および／または変数の組合せは、その組合せが安定な化合物を与える場 合のみ許されるものとする。安定な化合物または安定な構造とは、本明細書では 、反応混合物から有用な程度の純度にまで単離し、有効な治療薬に製剤する操作 に耐えうる程度に十分な安定性を有する化合物を指す。 本明細書では、「アルキル」とは、所定数の炭素原子を有する分枝鎖および直 鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含み；「ハロアルキル」とは、ハロゲン１つ 以上で置換された所定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪 族炭化水素基を含み(例えばCvFw、ただしｖ＝１〜３、ｗ＝１〜(２ｖ＋１))；「 アルコキシ」とは酸素架橋を介し て連結した所定数の炭素原子のアルキル基を指し；「シクロアルキル」とは、シ クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ ル、アダマンチルおよびシクロオクチルのような単環、２環または多環の環系を 含む飽和環基を指すものとし；そして、「ビシクロアルキル」とは〔3.3.3〕ビ シクロオクタン、〔4.3.0〕ビシクロノナン、〔4.4.0〕ビシクロデカン（デカリ ン）、〔2.2.2〕ビシクロオクタン等のような飽和２環基を指すものとする。「 アルケニル」とは、エテニル、プロペニル等のような直鎖または分枝鎖の何れか の形状で鎖の何れかの安定な位置に存在する炭素−炭素不飽和結合１つ以上を有 する炭化水素鎖を指すものとし；そして、「アルキニル」とはエチニル、プロピ ニル等のような直鎖または分枝鎖の何れかの形状で鎖の何れかの安定な位置に存 在する炭素−炭素３重結合１つ以上を有する炭化水素鎖を指すものとする。 「−(アルキル)−」、「−(アルケニル)−」、「−(フェニル)−」等の用語は それぞれ式(II)の構造の残りの部分に２結合部位で連結しているようなアルキル 、アルケニルおよびフェニルを指す。このような基はまた、「アルケン」、「ア ルケニレン」、「フェニレン」等とも記載するものとする。 「アルキルカルボニル」という用語は、指定された位置で化合物の残基にカル ボニル基を介して連結した、指定された数の炭素原子よりなるアルキル基を包含 する。「アルキルカルボニルアミノ」とは、指定された位置で化合物の残基に連 結したアミノ架橋にカルボニル基を介して連結した指定された数の炭素原子より なるアルキル基を包含する。「アルキルカルボニルオキシ」とは、指定された位 置で化合物の残基に酸素原子を介して連結したカルボニル基に連結した指定され た数の炭素原子よ りなるアルキル基を包含する。 「ハロ」または「ハロゲン」とは、本明細書ではフルオロ、クロロ、ブロモお よびヨードを指すものとし；「対イオン」とはクロリド、ブロミド、ヒドロキシ ド、アセテート、スルフェート等のような小形の負荷電核種を指すものとする。 本明細書では、「アリール」または「芳香族残基」とはフェニルまたはナフチ ルを指し、「アリールアルキル」とはアルキル架橋を介して連結したアリール基 を指すものとする。例えば、「C₇〜C₁₀アリールアルキル」とは指定された化合 物の残基にC₁〜C₄アルキル架橋を介して連結したアリール基を指し；「(C₁〜C₃ アルキル)アリール」とは指定された化合物の残基にアリール環を介して連結し たC₁〜C₃アルキル基を指し；「アリール(C₁〜C₃アルキル)」とは指定された化合 物の残基にC₁〜C₃アルキル基を介して連結したアリール基を指すものとする。 本明細書では「炭素環」または「炭素環残基」とは、いずれかの安定な３〜７ 員の単環または２環、または、７〜14員の２環または３環の、または26員までの 多環の炭素環を指すものとし、これらは全て、飽和、部分不飽和、または芳香族 であってよい。このような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、 シクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が包含される。 本明細書では「ヘテロ環」とは、飽和または不飽和であり、炭素原子およびＮ 、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個よりなり、 ここで窒素およびイオウのヘテロ原子は場合により酸化されていてよく、そして 窒素は場合により第４窒素であってよく、上記ヘテロ環がベンゼン環と縮合した ２環の基も含むような、安定な５〜 ７員の単環または２環、または、７〜10員の２環のヘテロ環を指すものとする。 ヘテロ環は安定な構造を与えるような何れかのヘテロ原子または炭素原子におい てその懸垂基に連結していてよい。本明細書に記載するヘテロ環は得られる化合 物が安定である限り炭素または窒素原子上で置換されていてよい。このようなヘ テロ環の例には、1H−インダゾール、２−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチア ジニル、2H−ピロリル、3H−インドリル、４−ピペリドニル、4aH−カルバゾー ル、4H−キノリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニ ル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾール、クロマニル、クロメ ニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾ リジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリジニル、イ ンドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソイン ドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾ リル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾ リジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナザ ジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジ ニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、 ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジ ニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロ リル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリ ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノ リニル、テトラゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル 、トリアジニル、キサンテニルが包含される。また、上記ヘテロ環を有する縮合 環およびスピロ化 合物も包含される。 「置換された」という用語は本明細書では示された原子上の何れかの１つ以上 の水素が示された群から選択されるもので置き換えられていることを指すが、そ の示された原子の通常の原子価を超えないものとし、その置換により安定な化合 物が得られるものとする。置換基がケト（即ち＝Ｏ）である場合は、原子上の水 素２個が置き換えられる。 「アミノ酸」という用語は本明細書では塩基性アミノ基および酸性カルボキシ ル基の両方を有する有機化合物を指す。この用語に包含されるものとしては、天 然のアミノ酸、修飾・変性アミノ酸、並びに、生物学的に遊離形態または複合形 態で存在することが解っているが、蛋白中には通常存在しないようなアミノ酸が 挙げられる。これらには、例えばRobertsとVillaccio(1983)The Peptides，５： 342-429に記載のもののような修飾・変性アミノ酸が包含され、この文献の内容 は参考のために本明細書に組み込まれる。本発明を実施するために使用できる修 飾・変性アミノ酸の例には、Ｄ−アミノ酸、ヒドロキシリジン、４−ヒドロキシ プロリン、Ｎ−Cbz−保護アミノ酸、オルニチン、2,4−ジアミノ酪酸、ホモアル ギニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フェニルグ リシン、β−フェニルプロリン、tert−ロイシン、４−アミノシクロヘキシルア ラニン、Ｎ−メチルノルロイシン、3,4−ジヒドロプロリン、N,N−ジメチルアミ ノグリシン、Ｎ−メチルアミノグリシン、４−アミノピペリジン−４−カルボン 酸、６−アミノカプロン酸、トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカ ルボン酸、２−、３−および４−（アミノメチル）安息香酸、１−アミノシクロ ペンタンカルボン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸および２−ベンジル −５−アミノペンタン酸が包含される。 「アミノ酸残基」とは本明細書ではペプチド中に存在するアミノ酸（上記）の 部分を指す。 「ペプチド」とは本明細書ではペプチド結合により連結したアミノ酸（上記） ２個以上よりなる化合物を指す。「ペプチド」とはまた、擬似ペプチドまたはペ プチド類似残基または他の非アミノ酸成分のようなペプチドおよび非ペプチドの 両方を含む化合物も包含するものとする。このようなペプチドおよび非ペプチド の両方を含む化合物はまた「ペプチド類縁体」とも称する。 「ペプチド結合」とは１つのアミノ酸のカルボキシル基と別のアミノ酸のアミ ノ基との間で水１分子が失われることにより形成されるアミド共有結合を指す。 本明細書では「薬学的に許容される塩」とは親化合物がその酸または塩基の塩 を形成することにより修飾されているような開示化合物の誘導体を指すものとす る。薬学的に許容される塩の例には、アミンのような塩基性の残基の無機酸また は有機酸の塩；カルボン酸のような酸性の残基のアルカリ塩または有機塩などが 包含される。薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機または有機の酸か ら形成された、親化合物の従来の非毒性の塩、または第４アンモニウム塩が包含 される。例えば、このような従来の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、 スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導したもの；および酢酸 、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒 石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイック酸、マレイン酸、ヒドロキシマレ イン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸 、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸 、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イ セチオン酸等のような有機酸から調製した塩が包含される。 本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法で塩基性または酸性の部 分を含む親化合物から合成することができる。一般的にはこのような塩は、水ま たは有機溶媒中、またはそれらの混合物中、適切な塩基または酸の化学量論的な 量と上記化合物の遊離の酸または塩基の形態を反応させることにより調製でき、 その際溶媒は一般的にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール またはアセトニトリルのような非水性溶媒が好ましい。適当な塩の例は「Reming ton's Pharmaceu-tical Science」の17版(Mack Publishing Company，Easton，P A，1985)の1418ページに記載されており、その内容は参考のために本明細書に組 み込まれる。 「薬学的に許容される」という表現は本明細書では、調和の取れた医学的判断 の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題または合併症 を誘発することなく、合理的な利益・危険性比率の考慮された、人間および動物 の組織に接触させながら使用するのに適するような化合物、物質、組成物および ／または剤形を指すものとする。 合成 本明細書で引用する参考文献全ての開示内容は、参考のために本明細書に組み 込まれる。 上記および反応図７および８に概説した操作法を用いて以下の化合物を調製し た。以下の例は本発明の説明を目的としている。これらの例は本発明の範囲を制 限するものではない。当業者の知るとおり、試薬を適切に選択しながらこれらの 操作をそのまま実施することにより式(II)、(III)および(IV)の化合物のための 組合せが得られる。 実施例１ 化合物(IIＡ)の合成： ナトリウムシアノボロハイドライドによる還元 ジアミン(ＩＡ)(5.0ｇ、14.7ミリモル)をメタノール(100ml)に溶解し、窒素下 撹拌した。３−ニトロベンズアルデヒド(4.88ｇ、32.3ミリモル)を添加し、得ら れた溶液を２時間撹拌した。氷酢酸(1.68ml、29.4ミリモル)を添加し、次いでナ トリウムシアノボロハイドライド(2.77ｇ、44.1ミリモル)を少しずつ添加した。 混合物を一夜撹拌し、次に塩化メチレンと重炭酸ナトリウム溶液との間に分配し た。水層を塩化メチレンで更に２回抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、硫 酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。残存物をヘキサン／酢酸エチル (60ml、５／１)から再結晶させ、オフホワイトの固体として純粋な生成物(IIＡ) (6.8ｇ、収率76％)を得た。融点110〜111℃ 実施例２ 化合物（IIＡ）の合成： ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドによる還元 トルエン(4.0Ｌ)中のジアミン(ＩＡ)(635ｇ、0.9モル)のビスp-TsOH塩の懸濁 液を窒素下撹拌し、その間、トリエチルアミン(219ｇ、2.17モル)を20分間に渡 り添加した。更に30分間撹拌した後、30〜45分間かけて３−ニトロベンズアルデ ヒド(312ｇ、2.06モル)を添加した。混合物を加熱し、１時間70〜75℃に維持し た後、室温に冷却した。氷酢酸(132ｇ、2.2モル)を添加し、次いでナトリウムト リアセトキシボロハイドライド(570ｇ、2.69モル)を３回に分けて１時間かけて 添加し、混合物を一夜撹拌した。HPLC分析により反応の終了を確認した。水(2.0 Ｌ)をゆっくり添加し、気体発生が終了するまで混合物を撹拌した。有機層を水 (2.0Ｌ)、炭酸ナトリウム溶液(0.9Ｌ)および水(0.25Ｌ)で洗浄した。トルエンの 大部分を真空下に留去し、イソプロパノール(3.35Ｌ)を添加し、還流下に加熱し て透明な溶液を得た。一夜雰囲気温度で撹拌した後、懸濁液を２時間０〜５℃で 撹拌した。固体を濾過し、冷イソプロパノール(0.6Ｌ)で洗浄し、真空オーブン 中40℃で乾燥し、オフホワイトの固体として生成物(IIＡ)(468ｇ、収率83％)を 得た。融点110〜111℃ 実施例３ 化合物(IIＡ)の合成： ナトリウムボロハライドおよび酢酸による還元 ジアミン(ＩＡ)のビスp-TsOH塩(6.03ｇ、8.81ミリモル)をトルエン(40ml)と1N NaOH溶液との間に分配した。トルエン溶液を1N NaOH、水および食塩水で洗浄し 、硫酸ナトリウム上に乾燥し、更にトルエン(20ml)で洗浄しながら反応フラスコ 中に直接濾過して投入した。窒素下撹拌しながら透明な溶液に３−ニトロベンズ アルデヒド(2.94ｇ、19.4ミリモル)を添加した。0.5時間後、氷酢酸（1.9ml、33 ミリモル）を添加し、次いでナトリウムボロハイドライド（1.67ｇ、44ミリモル ）を少しずつ添加した。４時間後、メタノール10mlをゆっくり添加した。ガスの 発生が停止した時点で、水(60ml)を添加した。トルエン溶液を水(60ml)、食塩水 (60ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を イソプロパノール(35ml)から再結晶させ、オフホワイトの固体として純粋な生成 物(IIＡ)(4.5ｇ、収率84％)を得た。融点107〜110℃ 実施例４ 化合物(IIＡ)の合成： ピリジン・ボラン複合体による還元 ジアミン(ＩＡ)のビスp-TsOH塩(485ｇ、0.69モル)をトルエン(４Ｌ)に懸濁し 、窒素下撹拌し、その間、ジイソプロピルエチルアミン(200ｇ、1.65モル)およ び３−ニトロベンズアルデヒド(234ｇ、1.53モル)を添加した。混合物を45分間 還流下に加熱し、次に５℃に冷却した。氷酢酸(100ｇ、1.67モル)を添加し、次 いでピリジン・ボラン複合体(220ml、1.76モル)を添加した。得られた溶液を２ 時間室温で、２時間60℃で、そして30分間90℃で撹拌した。室温に冷却した後、 トルエン溶液を水(４Ｌ)、炭酸ナトリウム溶液(４Ｌ、５％)および水(４Ｌ)で洗 浄した。トルエンの大部分を蒸発させ、イソプロパノール(４Ｌ)を添加して生成 物(IIＡ)を結晶化させ、白色固体(391ｇ、95.3重量％純度、収率89％)を得た。 融点109〜111℃ 実施例５ 化合物(IIIＡ)および(IVＡ)の合成： ホスゲンによる環化 パートＡ：化合物(IIIＡ) ビスベンジルアミン(IIＡ)(1.0ｇ、1.64ミリモル)およびN,N′−ジイソプロピ ルエチルアミン(0.86ml、4.91ミリモル)をトルエン(20ml)中に溶解した。溶液を 窒素下還流下に加熱し、その間、トルエン中のホスゲンの溶液(2.0ml、1.93Ｍ、 3.86ミリモル)を２時間にわたりシリンジポンプを用いて添加した。更に５分間 還流した後、加熱器から外した。 パートＢ：化合物(IVＡ) 上記で得られた環状尿素(IIIＡ)の溶液をメタノール(１ml、24.7ミリモル)お よびメタンスルホン酸(0.42ml、6.55ミリモル)を添加することにより容器内で脱 保護し、混合物を２時間雰囲気温度で撹拌した。水(15ml)を添加し、スラリーを １時間アイスバス中で撹拌した。固体を濾 過し、水およびヘプタンで洗浄し、乾燥して、オフホワイトの固体として純粋な ジオール(IVａ)(0.70ｇ、収率71％)を得た。融点236〜240℃(分解) 実施例６ 化合物(IIIＡ)および(IVＡ)の合成： トリホスゲンによる環化 パートＡ：化合物(IIIＡ) ビスベンジルアミン(IIＡ)(250ｇ、0.39モル)を窒素下クロロベンゼン(4.1Ｌ) 中ジイソプロピルエチルアミン(130ｇ、1.0ミリモル)と合わせ、混合物を125℃ に加熱した。クロロベンゼン(1.5Ｌ)中のトリホスゲン(53.8ｇ、0.18モル)の溶 液を６時間かけてゆっくり添加した。次に混合物を30分間還流下に加熱し、次に 室温に冷却した。 パートＢ：化合物(IVＡ) 環状尿素(IIIＡ)の溶液を容器内で脱保護した。メタンスルホン酸(84ｇ、0.87 モル)およびメタノール(250ml)を添加し、溶液を１時間撹拌した。水（3.8Ｌ） を添加し、混合物を１時間５℃で撹拌して、生成物を析出させた。固体を濾過し 、水（900ml）次いでヘプタン（900ml）で洗浄した。３時間60℃で乾燥すること により、ジオール(IVＡ)(189ｇ、96重量％純度、収率78％)を得た。融点241〜24 3℃ 実施例７ 化合物(ＶＡ)の合成： ニトロからアミノへの変換 ビスニトロベンジル環状尿素(IVＡ)(100.0ｇ、0.166モル)、イソプロパノール (1000ml)、水(150ml)、メタンスルホン酸(21.6ml、0.333モル)およびPd／C（10 重量％、7.1ｇ）を撹拌丸底フラスコに入れた。水素で３回パージした後、フラ スコを水素気流下に40℃に加熱した。反応終了後（24時間）、Ecosorb（20ｇ） を添加し、混合物を撹拌し（１時間）、濾紙上に濾過した。濾液をカールフィッ シャー滴定したところ水が11.9重量％存在していた。含水量＜0.2重量％となる までイソプロパノールとの共沸蒸留を繰り返すことにより水を除去した。(ＶＡ) を含有する最終乾燥イソプロパノール溶液を冷却し、結晶化生成物を濾過して集 め、真空オーブン中で乾燥した（114.47ｇ、純度＞99重量％、収率91％）。融点 205〜207℃ 実施例８ 化合物(IIＢ)の合成 実施例１に記載した操作法を用いてジアミノトリオキセパン(diaminotrioxepa ne)(ＩＢ)をジ置換第２アミン(IIＢ)に70％収率で変換した。融点116〜118℃ 実施例９ 化合物(IIIＢ)の合成 実施例５に記載した操作法の環化部分を用いるが、室温アセトニトリル中とす ることにより、クロマトグラフィー後の収率85％で、ジ置換ベンジルアミン(II Ｂ)を環状尿素(IIIＢ)に変換した。融点125〜129℃ 実施例10 化合物(IIＣ)の合成 実施例２に記載の操作法を用いてジアミノアセトニド(ＩＡ)をビスベンジルア ミン(IIＣ)に99％粗収率で変換し、これは更に精製することなく次段階に用いる のに適していた。融点95〜96℃（分析用試料、融点 102〜103℃） 実施例11 化合物(IIIＣ)の合成 実施例５に記載した操作法の環化部分を用い、塩化メチレンを用いたシリカゲ ル上のクロマトグラフィー後の収率66％でビスベンジルアミン(IIＣ)を環状尿素 (IIIＣ)に変換した。分析用試料をヘキサンから再結晶させた。融点138〜140℃ 実施例12 化合物(IIIＡ)および(IVＡ)の100ｇ規模の合成： トリホスゲンによる環化 メカニカルスターラー、温度計および窒素バブラー付きコンデンサーを装着し た４つ首丸底フラスコ(５Ｌ)を10分間窒素でパージした。このフラスコに化合物 (IIＡ)(100ｇ、純度93.2％、0.15モル)、クロロベンゼン(ＩＬ)およびジイソプ ロピルエチルアミン(65ｇ、0.5モル)を入れた。溶液を125℃に加熱し、クロロベ ンゼン(1.5Ｌ)中のトリホスゲン(25ｇ、0.08モル)の溶液を６時間かけて滴下添 加した。添加終了後、溶液を30分間還流下に加熱し、次に室温に冷却して溶液中 に化合物(IIIＡ)を形成した。次にメタンスルホン酸(70ｇ)およびメタノール(20 0ml)を順次添加した。溶液を１時間室温で撹拌し、水(1.5Ｌ)を添加した。混 合物を１時間５℃に冷却し、生成物を溶液から析出させた。所望の化合物(IVＡ) (78.6ｇ、97重量％、85％収率)を濾過、洗浄(水；300ml、ヘプタン；300ml)およ び乾燥(60℃、３時間)により回収した。 本発明の特定の実施態様を記載したが、これらの実施態様の詳細は限定的なも のではない。種々の同等手段、変更変法等が本発明の精神や範囲を超えることな く可能であり、このような同等の実施態様も本発明の一部である。本発明はその 精神または本質的属性からはずれることなく他の特定の形態で実施でき、従って 、本発明の範囲を更に明示するものとして請求項が参考となる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年５月７日 【補正内容】 明細書 発明の名称 N,N′−ジ置換環状尿素の調製方法 発明の分野 本発明は概して直鎖ジアミノジオールからN,N′−ジ置換環状尿素を調製する ための方法に関する。これらの環状尿素化合物は、HIV感染症の治療のためのHIV プロテアーゼ阻害剤として有用である。 本発明の背景 本発明の方法のための出発物質は直鎖ジアミノジオールである。これらの化合 物はヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤としての生物学的活性を有 する非ペプチドC-2対称および擬対称化合物を含む。その調製のための多くの方 法が文献に記載されている。本発明の方法のN,N′−ジ置換環状尿素生成物もま たHIV感染症の治療のためのヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤とし ての生物学的活性を示す。 その調製のための直鎖ジアミノジオールおよび方法は文献、例えば、Kempf等 、J．Org．Chem，57，5692-5700(1992)；Livermore等、J．Med．Chem．36，3784 -3794(1993)；Lam等、Science 263，380-384(1944)；Sowin等、WO 93／23361；J adhav等、Bioorganic & Med．Chem．Lett．2，353-356(1992)；Jadhav等、米国 特許5,294,720号(94年3月15日発行)；Dreyer等、Biochemistry 32(3)，937-47(1 993)；カナダ国特許出願2,026,823号(ドイツ国特許出願DE4030350)；欧州特許出 願第WO 92／00948；米国特許4,837,204号；および欧州特許出願公開番号486,948 に記載されている。 アセトニド(acetonide)は直鎖HIVプロテアーゼ阻害剤の調製におけるジオール 官能基保護のために使用されている（Baker等、J．Org．Chem． 58，3277-3284(1993)；Baker等、Tetrahedron Lett．33，1581-1584(1992)）。 Lam等のPCT国際出願公開番号WO 93／07,128、EP 402646A1、および共通に譲渡 された米国特許5,610,294号はHIV感染症治療のためのHIVプロテアーゼ阻害剤と して有用な環状カルボニル化合物およびその誘導体を開示している。このような 環状化合物は、本発明の工程を用いて製造され、HIV感染症治療のためのHIVプロ テアーゼの阻害剤として有用な非ペプチドで低分子量の経口生体利用性化合物で ある。 共通に譲渡された米国特許5,559,252号は反応図１に示すジオールのためのア セトニド保護基を有する窒素未置換直鎖ジアミノジオールの調製方法、および環 状尿素生成物を形成するための窒素未置換アセトニド保護直鎖ジアミノジオール (Ｖ)の環化を開示している。 反応図１ 共通に譲渡された米国特許5,530,124号は反応図２に示すジオールの ためのアセトニド保護基を有する窒素未置換ジヒドロキシ環状尿素の調製方法を 開示している。環状尿素への環化反応は、窒素が未保護でありヒドロキシルが非 環状保護基を有するようなジアミノジオール(VI)上で起こる。環化とアルキル化 の効率を最適化するためには、合成の途中でジオール保護基を変えなければなら ない。 反応図２ 共通に譲渡された米国特許5,466,797号は反応図３に示すジオールのためのト リオキセパン保護基を有する窒素未置換ジヒドロキシ環状尿素の調製方法を開示 している。この場合は、環状尿素への環化反応は窒素未置換トリオキセパン（tr ioxepane）保護ジアミノジオール(IV)上で起こる。 反応図３ 共通に譲渡された米国特許5,508,400号は反応図４に示すジオールのための広 範な種類のヒドロキシ保護基を有する対称または非対称窒素ジ置換または窒素モ ノ置換環状尿素の調製方法を開示している。この方法 では、未置換およびモノ置換環状尿素のクロマトグラフィー分離が必要となる。 この文献に開示された条件下では、1,1′−カルボニルジイミダゾールを用いた 窒素ジ置換ヒドロキシル保護ジアミノジオールの環化は起こらない。 反応図４ 共通に譲渡された米国特許5,610,294号は反応図５に示すような、未置換（R²² およびR²³がＨ）、モノ置換（R²²とR²³の一方がＨであり、他方が非水素）また はジ置換(R²²とR²³の両方が水素ではない)の直鎖ジアミンから対応する環状尿素 への環化を介した、種々のヒドロキシ保護基を有する対称または非対称窒素ジ置 換または窒素モノ置換環状尿素の調製方法を開示している。 反応図５ この文献にはまたCDIを用いた窒素未置換アセトニド保護ジアミノジオールの 環化が開示されている。窒素未置換ビスMem保護ジアミノジオールの環化は高収 率で起こることが報告されている。図６に示すように、ホスゲンを用いたビスMe m保護ビスモノフェニルヒドラジノジオール(Ｉ)の相当する環状尿素(II)への環 化反応がこの文献に記載されている。 反応図６ R¹²は炭素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シア ノ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇ 〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキ シ、-OR¹³、-Si(CH₃)₃で場合により置換されたC₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜 C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、-S(O)_mR₁₃、CF₃ 、２−（１−モルホリノ）エトキシ、-CO₂H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、-C( R¹⁴)=N(OR¹⁴)、スルホンアミド；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５ 〜６員のヘテロ環系； の１つ以上から選択されるか； R¹²が窒素上の置換基である場合は、下記： ベンジルまたはメチル； の１つ以上から選択され； R^12Aが炭素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シア ノ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇ 〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキ シ、-OR^13A、-Si(CH₃)₃で場合により置換されたC₂〜C₆アルコキシアルキル、-S( O)_mMe；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５ 〜６員のヘテロ環系； の１つ以上から選択されるか； R^12Aが窒素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜 C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₂〜C₆アルコキシアルキル、 C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキ ルカルボニル、CF₃、２−（１−モルホリノ）エトキシ、-CO₂H、ヒドロキサム酸 、ヒドラジド、-C(R^14A)=N(OR^14A)、スルホンアミド； の１つ以上から選択され； R¹³は独立して、下記： よりなる群から選択されるヘテロ環、ただしヘテロ環はR^11A ０〜３個およびR¹⁶ ０〜１個で置換されたもの； Ｈ； R^11A ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキル； R^11A ０〜３個で置換されたC₃〜C₆アルコキシアルキル； R^11A ０〜３個で置換されたC₂〜C₄アルケニル； R^11A ０〜３個で置換されたベンジル； R¹³がＮに結合している場合はアミン保護基； 本発明の化合物は、Law等のPCT出願WO 93／07,128号、EP 402646A1および共通 に譲渡された米国特許5,610,294号に記載の検定方法でその活性が明らかにされ ているとおり、レトロウイルスプロテアーゼ阻害活性、特にHIV抑制作用を有す る。式(IV)の化合物は、HIVプロテアーゼ阻害活性を有するため、HIV感染症およ び関連疾患の治療のための抗ウイルス剤として有用であり、このことは細胞検定 におけるHIV阻害活性および哺乳類のインビボ（in vivo）薬効により明らかにさ れている。式(IV)の化合物はHIVプロテアーゼ阻害活性を有し、HIVの生育の抑制 剤として有効である。 このような環状のHIVプロテアーゼ阻害剤は例えば薬学的研究プログラムにお いてウイルス複製の抑制および／またはHIVプロテアーゼの阻害のための薬剤と しての能力を測定するための試験または検定法において使用するための標準物質 または対照化合物としても有用である。即ち、このような環状HIVプロテアーゼ 阻害剤はこのような検定法における対照化合物として、そして、品質管理用標準 品としても使用できる。このような環状HIVプロテアーゼ阻害剤は上記標準物質 または対照化合物として使用するための市販キットまたは容器に入れて提供して もよい。このような環状HIVプロテアーゼ阻害剤はHIVプロテアーゼに対する特異 性を有するため、HIVプロテアーゼ検出のための診断法における診断薬としても 有用である。即ち、このような環状HIVプロテアーゼ阻害剤を用いた検定法にお いてプロテアーゼ活性が阻害されることはHIVプロテアーゼおよびHIVウイルスの 存在を示している。 ベンジルアルコール、フェノール、グリセロール、ベンゼン、シクロヘキサン、 ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプ タン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−またはｐ−キシレン、オクタン、インダン、 ノナン、ナフタレン、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタ ン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、ブチ ルクロリド、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、1, 1,1−トリクロロエタン、1,1,2−トリクロロエタン、1,1−ジクロロエタン、２ −クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、1,2,4−トリクロロベンゼン、ｏ −ジクロロベンゼン、クロロベンゼンまたはフルオロベンゼンが包含される。 本明細書では、「ヒドロキシル保護基」（または「Ｏ−保護」）とは、ヒドロ キシル基の保護のための有機合成分野で知られた何れの基をも指すものとする。 本明細書では「ヒドロキシ保護基試薬」とはヒドロキシと反応してヒドロキシ保 護基で保護されたヒドロキシ基を与えるような、ヒドロキシ基の保護のための有 機合成分野で知られた何れの試薬をも指すものとする。このような保護基はGree neとWutsの「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis )」、John Wiley & Sons，New York（1991）に記載されているものを包含する。 ヒドロキシ保護基は塩基安定性であり、例えば、アシル型、芳香族カーバメート 型、エーテル型およびアルキル型が包含される。例としては、メチル、メトキシ メチル(MOM)、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル 、２−メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、２− (トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)、テトラヒドロピラニル、テトラヒド ロフラニル、ｔ−ブチル、トリフェニル メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ −ブチルジフェニルシリル、ピバロエートまたはＮ−フェニルカーバメートが包 含される。 適当なヒドロキシル保護基はまた、エーテルとしての以下の保護基、即ち、ベ ンジル、アリル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、トリクロロエトキシメチ ル、ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメ チル、オキシジメチレン−1,3−ジイル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチ ル、ｐ−ニトロベンジルおよびトリイソプロピルシリルを包含する。 テトラヒドロピラニル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフラニル、メトキ シメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、２−ト リメチルシリルエトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、メチルチオメチル、２− メトキシエトキシメチル、トリクロロエトキシメチル、ｔ−ブチル、ｐ−メトキ シフェニルジフェニルメチルを除去するための条件としては、(ａ)無水または水 性のメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキ サンまたはジエチルエーテル中の１〜４Ｍ塩酸；(ｂ)無水または水性のメタノー ル、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジ エチルエーテル中の１〜４Ｍ硫酸；(ｃ)無水または水性のメタノール、エタノー ル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテ ル中のポリスチレンスルホン酸樹脂；(ｄ)ジクロロメタン中10〜100％トリフル オロ酢酸；または(ｅ)無水または水性のメタノール、エタノール、イソプロパノ ール中のｐ−トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸が挙げられる。 ベンジル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチ ル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルを除去す るための条件は1〜17％パラジウム／炭素またはパラジウム黒の存在下の水素化 分解である。ｏ−ニトロベンジル基を除去するための条件としては、5〜60分間3 20nmの波長での化合物への照射が挙げられる。 ２−トリメチルシリルエトキシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソ プロピルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルを除去するための条件には、THF 、DMFまたはジメチルプロピレン尿素中の、テトラブチルアンモニウムフロリド ；またはフッ化水素ピリジン複合体による化合物の処理が包含される。 アリルを除去するための条件には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルま たはジオキサン中の〔Ir(COD)(Ph₂MeP)₂〕PF₆または(Ph₃P)₃RhClによるアリルエ ーテルの異性化、次いで、水性塩化水銀による加水分解が包含される。 上記した脱保護反応の全ては、０℃〜溶媒還流温度の範囲の温度で行ってよい 。 本発明の式(III)の化合物は環状アセタールヒドロキシル保護基-OC(R¹)(R²)O- または-OC(R¹)(R²)OC(R¹)(R²)O-を有する。本明細書では「環状アセタール保護 基」という用語は、環状アセタールまたは環状ケタール基の形成を介して1,2− ジオール基を保護するための有機合成分野で知られた何れの保護基も包含するも のとする。このような保護基は例えばGreeneとWutsの「有機合成における保護基 （Protectove Groups in Organic Syntheis)」、John Wiley & Sons，New York（ 1991）に記載されているものを包含する。このような環状アセタールまたはケタ ール1,2−ジオール保護基の例には、メチレンアセタール、エチリデンアセ タール、2,2,2−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロヘプチ リデンケタール、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、 ベンジリデンアセタール、フェナントリリデン、メトキシメチレンアセタール、 および置換または未置換の炭素環ジエーテル（例えばオキシジメチレン−1,3− ジイル）、ジチオエーテル、混合エーテル、エノールエーテルまたはケトンが包 含される。 好ましいヒドロキシル保護基はアセトニドまたはオキシジメチレン−1,3−ジ イルである。アセトニドである場合は、好ましい除去条件は１〜４時間アルコー ル２〜50モル当量の存在下、適当な酸２〜10モル当量によりトルエンまたはクロ ロベンゼン中の式(III)の化合物を処理して、形成された式(IV)の化合物を単離 する工程である。 本発明の特定の化合物は不斉置換された炭素原子を有しており、光学活性体また はラセミ体として単離してよい。ラセミ体の分割によるか、光学活性出発物質か ら合成するなど、光学活性体の調製方法は良く知られている。また、本発明の化 合物のシスおよびトランス型の幾何異性体を記載するが、これは異性体混合物と してまたは分離された異性体型として単離してよい。特定の立体化学または異性 体型を特に示さない限り、ある構造についてその全てのキラル、ジアステレオマ ー、ラセミ体および全ての幾何異性体を意図するものとする。 本明細書では「アミン保護基」（または「Ｎ−保護された」）という用語は、 アミン基を保護するための有機合成分野で知られた何れの基をも指すものとする 。「アミン保護基試薬」とはアミンと反応してアミン保護基で保護されたアミン を与えるようなアミン基の保護のための有機合成分野で知られた何れの試薬をも 指すものとする。このようなアミン保護基は、GreeneとWutsの「有機合成におけ る保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、John Wiley & Sons，Ne w York(1991)および「ペプチド：分析、合成、生物学、第３巻(The Peptides：A nalysis，Synthesis，Biology，Vol.３)」Academic Press，New York（1981）に 記載されているものを包含する。アミン保護基の例には、例えば、１）ホルミル 、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホニルのようなアシ ル型；２）ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換ベンジルオキシカルボニ ル、１−(ｐ−ビフェニル)−１−メチルエトキシカルボニルおよび９−フルオレ ニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)のような芳香族カーバメート型；３）ｔ−ブ チルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカ ルボニルおよびアリルオキシカルボニルのような脂肪族カーバメート型；４）シ クロ ペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルのような環状ア ルキルカーバメート型；５）トリフェニルメチルおよびベンジルのようなアルキ ル型；６）トリメチルシランのようなトリアルキルシラン型；および７）フェニ ルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルのようなチオール含有型が包含され る。 アミン保護基の例には、2,7−ジ−ｔ−ブチル−〔９−(10,10−ジオキソ−10, 10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)〕メチルオキシカルボニル；２−トリ メチルシリルエチルオキシカルボニル；２−フェニルエチルオキシカルボニル； 1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチルオキシカルボニル；１−メチル−１−（４ −ビフェニリル）エチルオキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル；ｐ−ニ トロベンジルオキシカルボニル；２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルオキシ カルボニル；ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルオキシカルボニル；５−ベ ンジルイソキサゾリルメチルオキシカルボニル；ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベ ンジルオキシカルボニル；ｍ−ニトロフェニルオキシカルボニル；ｏ−ニトロベ ンジルオキシカルボニル；3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル；3,4−ジ メトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル；N′−ｐ−トルエンスルホニ ルアミノカルボニル；ｔ−アミルオキシカルボニル；ｐ−デシルオキシベンジル オキシカルボニル；ジイソプロピルメチルオキシカルボニル；2,2−ジメトキシ カルボニルビニルオキシカルボニル；ジ(２−ピリジル)メチルオキシカルボニル ；２−フラニルメチルオキシカルボニル；フタルイミド；ジチアスクシンイミド ；2,5−ジメチルピロール；ベンジル；５−ジベンジルスベリル；トリフェニル メチル；ベンジリデン；ジフェニルメチレン；またはメタンスルホンアミドが包 含される。 本明細書では「カルボキシル保護基」とはカルボキシル基の保護のための有機 合成分野で知られたいずれの基も指すものとする。このようなカルボキシル保護 基はGreeneとWutsの「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic S ynthesis)」、John Wiley & Sons，New York（1991）および「ペプチド：分析、 合成、生物学、第３巻(The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，Vol.３) 」Academic Press，New York（1981）に記載されているものを包含する。カルボ キシル保護基の例には、例えば１）メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベ ンジルオキシメチル、Ｎ−フタルイミドメチルのような置換メチルエステル型； ２）2,2,2-トリクロロエチル、２−メチルチオエチル、ｔ−ブチルエチル、シン ナミルエチル、ベンジルエチル、2(2′−ピリジル）エチルのような２−置換エ チルエステル型；３）トリフェニルメチル、９−アントリルメチル、ｐ−ニトロ ベンジル、４−ピコリル、2,4,6−トリメチルベンジルのような置換ベンジルエ ステル型；４）トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチ ルシリルのようなシリルエステル型；５）オキサゾール、オルトエステルのよう なその種々の型；６）N,N−ジメチル、ピペリジニル、ピロリジニルのようなア ミド型；および７）アルキル化ヒドラジドのようなヒドラジド型が包含される。 有る変数（例えば、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、ｍ等）がある構成成分またはある式 において複数存在する場合は、各存在につきその定義は別の存在の定義とは独立 するものとする。即ち、例えば、基がR¹¹ ０〜３個で置換されているように示さ れている場合は、その基は場合によりR¹¹ ３個までで置換されていてよく、そし てR¹¹は各々の存在において独立して考えられるR¹¹の定義一覧から選択される。 置換基および／または変 数の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物が得られる場合のみ可能な ものとする。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物から有用な程度の 純度までの単離工程に耐えうるのに十分な安定性を有するという意味である。同 様に、例えば基-C(R¹¹)₂-の場合は、Ｃ上のR¹¹置換基２個の各々が独立して、考 えられるR¹¹の定義一覧から選択される。 「アミノ酸」という用語は本明細書では塩基性アミノ基および酸性カルボキシ ル基の両方を有する有機化合物を指す。この用語に包含されるものとしては、天 然のアミノ酸、修飾・変性アミノ酸、並びに、生物学的に遊離形態または複合形 態で存在することが解っているが、蛋白中には通常存在しないようなアミノ酸が 挙げられる。これらには、例えばRobertsとVillaccio(1983)The Peptides，５： 342-429に記載のもののような修飾・変性アミノ酸が包含される。本発明を実施 するために使用できる修飾・変性アミノ酸の例には、Ｄ−アミノ酸、ヒドロキシ リジン、４−ヒドロキシプロリン、Ｎ−Cbz−保護アミノ酸、オルニチン、2,4− ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酪酸、ナフチ ルアラニン、フェニルグリシン、β−フェニルプロリン、tert−ロイシン、４− アミノシクロヘキシルアラニン、Ｎ−メチルノルロイシン、3,4−ジヒドロプロ リン、N,N−ジメチルアミノグリシン、Ｎ−メチルアミノグリシン、４−アミノ ピペリジン−４−カルボン酸、６−アミノカプロン酸、トランス−４−（アミノ メチル）シクロヘキサンカルボン酸、２−、３−および４−（アミノメチル）安 息香酸、１−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノシクロプロパンカル ボン酸および２−ベンジル−５−アミノペンタン酸が包含される。 「アミノ酸残基」とは本明細書ではペプチド中に存在するアミノ酸（上記）の 部分を指す。 「ペプチド」とは本明細書ではペプチド結合により連結したアミノ酸（上記） ２個以上よりなる化合物を指す。「ペプチド」とはまた、擬似ペプチドまたはペ プチド類似残基または他の非アミノ酸成分のようなペプチドおよび非ペプチドの 両方を含む化合物も包含するものとする。このようなペプチドおよび非ペプチド の両方を含む化合物はまた「ペプチ ド類縁体」とも称する。 「ペプチド結合」とは１つのアミノ酸のカルボキシル基と別のアミノ酸のアミ ノ基との間で水１分子が失われることにより形成されるアミド共有結合を指す。 本明細書では「薬学的に許容される塩」とは親化合物がその酸または塩基の塩 を形成することにより修飾されているような開示化合物の誘導体を指すものとす る。薬学的に許容される塩の例には、アミンのような塩基性の残基の無機酸また は有機酸の塩；カルボン酸のような酸性の残基のアルカリ塩または有機塩などが 包含される。薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機または有機の酸か ら形成された、親化合物の従来の非毒性の塩、または第４アンモニウム塩が包含 される。例えば、このような従来の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、 スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導したもの；および酢酸 、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒 石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイック酸、マレイン酸、ヒドロキシマレ イン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸 、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸 、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等のような有機酸から調製した 塩が包含される。 本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法で塩基性または酸性の部 分を含む親化合物から合成することができる。一般的にはこのような塩は、水ま たは有機溶媒中、またはそれらの混合物中、適切な塩基または酸の化学量論的な 量と上記化合物の遊離の酸または塩基の形態を反応させることにより調製でき、 その際溶媒は一般的にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール またはアセトニトリルのよ うな非水性溶媒が好ましい。適当な塩の例は「Remington's Pharmaceu-tical Sc ience」の17版(Mack Publishing Company，Easton，PA，1985)の1418ページに記 載されている。 「薬学的に許容される」という表現は本明細書では、調和の取れた医学的判断 の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題または合併症 を誘発することなく、合理的な利益・危険性比率の考慮された、人間および動物 の組織に接触させながら使用するのに適するような化合物、物質、組成物および ／または剤形を指すものとする。 合成 上記および反応図７および８に概説した操作法を用いて以下の化合物を調製し た。以下の例は本発明の説明を目的としている。これらの例は本発明の範囲を制 限するものではない。当業者の知るとおり、試薬を適切に選択しながらこれらの 操作をそのまま実施することにより式(II)、(III)および(IV)の化合物のための 組合せが得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＩＬ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 コーンフアローン，パスクワーレ・ニコラ ス アメリカ合衆国デラウエア州 19803− 1618．ウイルミントン．ハートフオードロ ード722

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式(IV) 〔式中、R⁴およびR⁷は独立して下記： R¹¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₈アルキル； R¹¹ ０〜３個で置換されたC₂〜C₈アルケニル； R¹¹ ０〜３個で置換されたC₂〜C₈アルキニル； から選択され； R¹¹は下記： Ｈ、ケト、ハロゲン、シアノ、-CH₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-CO₂R¹³、-OC(=O)R¹³ 、-OR¹³、-S(O)_mR¹³、-NHC(=NH)NHR¹³、-C(=NH)NHR¹³、-C(=O)NR¹³R¹⁴、-NR¹⁴ C(=O)R¹³、=NOR¹⁴、-NR¹⁴C(=O)OR¹⁴、-OC(=O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(=O)NR¹³R¹⁴、-NR¹⁴ SO₂NR¹³R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹³、-SO₂NR¹³R¹⁴、-OP(O)(OR¹³)₂、C₁〜C₄アルキル、C₂ 〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、フェネ チル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、C₇〜C₁₀アリールアルキル、ヒド ロキサム酸、ヒドラジド、ボロニック酸、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シ クロアルコキシ、-NR¹³R¹⁴で置換されたC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄ヒドロキシアル キル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロ アルコキシ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニルオキシ、C₁〜C₄ アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカ ルボニルアミノ、-OCH₂CO₂H、２−（１−モルホリノ）エトキシ、アジド、-C(R^{1 4} )=N(OR¹⁴)；または R¹² ０〜２個で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル； R¹² ０〜２個で置換されたC₁〜C₄アルキル； R¹² ０〜２個で置換されたアリール(C₁〜C₃)アルキル； R¹² ０〜２個で置換されたC₂〜C₆アルコキシアルキル； R¹² ０〜２個で置換されたC₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ； R¹² ０〜２個で置換されたC₆〜C₁₀アリールカルボニルオキシ； R¹² ０〜３個で置換されたC₅〜C₁₄炭素環残基； 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む ５〜10員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR¹² ０〜３個で置換されているもの ； の１つ以上から選択され； R^11Aは下記： Ｈ、ケト、ハロゲン、シアノ、CH₂N(R^13A)R(^14A)、-OR^13A、-N(R^13A)R(^14A) 、-CO₂H、-OC(=O)(C₁〜C₃アルキル)、-OH、C₂〜C₆アルコキシアルキル、-C(=O)N H₂、-OC(=O)NH₂、NHC(=O)NH₂、-SO₂NH₂、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₃ 〜C₁₀シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、ベンジル、フェネチル、 フェノキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、C₇〜C₁₀アリールアルキル、ヒドロキサ ム酸、ヒドラジド、ボロニック酸、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-NH₂置換C₁〜C₄ア ルキル、C₁〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁ 〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜 C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカル ボニルアミノ、-OCH₂CO₂H、２−（１−モルホリノ）エト キシ、アジド、アリール(C₁〜C₃アルキル)；または R^12A ０〜２個で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル； R^12A ０〜２個で置換されたC₁〜C₄アルキル； R^12A ０〜２個で置換されたアリール(C₁〜C₃)アルキル； 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む ５〜10員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR^12A ０〜３個で置換されているも の； -SO_mR^13A、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルコキシ 、C₂〜C₄アルキニル、フェニル、ただしフェニルは場合により、Cl、Ｆ、Br、CN 、NO₂、CF₃、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシまたはOHで置換されているもの ； の１つ以上から選択されるか；または R^11AとR¹⁶が隣接する炭素上の置換基である場合は、それらが連結している 炭素原子と一緒になって５〜６員の炭素環またはヘテロ環系を形成し、その炭素 環またはヘテロ環系は場合により、Cl、Ｆ、Br、CN、NO₂、CF₃、C₁〜C₄アルキル 、C₁〜C₄アルコキシまたはOHで置換されており； R¹²は炭素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン 、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜 C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールオキシ、C₁〜C₄アルコキシ、-CO₂H、 ヒドロキサム酸、ヒドラジド、ボロニック酸、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜 C₆シクロアルコキシ、-OR¹³、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴で置換されたC₁〜C₄アルキル 、-Si(CH₃)₃で場合により置換されたC₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄ヒドロ キシアルキル、 メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコ キシ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄ アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-S(O)_mR₁₃、SO₂NR¹³R^{1 4} 、-NHSO₂R¹⁴、-OCH₂CO₂R¹³、２−（１−モルホリノ）エトキシ、-C(R¹⁴)=N(OR^{1 4} )；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む ５〜10員のヘテロ環系； の１つ以上から選択されるか；または R¹²は環上の隣接する炭素に連結する３または４炭素鎖であり、これにより ５員または６員の縮合環を形成し、その５または６員の縮合環は場合により、脂 肪族炭素上で、ハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシまた は-NR¹³R¹⁴で置換されているか、または R¹²が飽和炭素原子に連結している場合は、それは＝Ｏまたは＝Ｓであって よく；あるいはR¹²がイオウに連結している場合は、それは＝Ｏであってよく； R¹²が窒素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜C₄ヒドロキシアルキル 、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロア ルキルメチル、-CH₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄ハ ロアルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、-CO₂H、C₁〜C₄アルキルカルボニル オキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)； の１つ以上から選択され； R^12Aが炭素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハ ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル 、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アルコキシ 、-CO₂H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、ボロニック酸、スルホンアミド、ホル ミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OR^13A、-Si(CH₃)₃で場合により置換されたC₂ 〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチ レンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルコキシ カルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁ 〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-S(O)_mMe、-SO₂NH₂、-NHSO₂Me、-OCH₂CO₂R^13A 、２−（１−モルホリノ）エトキシ；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む ５〜６員のヘテロ環系； の１つ以上から選択されるか；または R^12Aは環上の隣接する炭素に連結する３または４炭素鎖であり、これにより ５員または６員の縮合環を形成し、その５または６員の縮合環は場合により、脂 肪族炭素上で、ハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシまた は-NH₂で置換されているか；または R^12Aが飽和炭素原子に連結している場合は、それは＝Ｏまたは＝Ｓであって よく；あるいは R^12Aがイオウに連結している場合は、それは＝Ｏであってよく； R^12Aが窒素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜C₄ヒドロキシアルキル 、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロア ルキルメチル、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコ キシカルボニル、-CO₂H、C₁〜C₄アルキルカル ボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル； の１つ以上から選択され； R¹³は独立して、 Ｈ； R^11A ０〜３個およびR¹⁶ ０〜１個で置換されたヘテロ環； R^11A ０〜３個で置換されたフェニル； R^11A ０〜３個で置換されたベンジル； R^11A ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキル； R^11A ０〜３個で置換されたC₂〜C₄アルケニル； R^11A ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキルカルボニル； R^11A ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルコキシカルボニル； R^11A ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキルアミノカルボニル； R^11A ０〜３個で置換されたC₃〜C₆アルコキシアルキル； R¹³がＮに結合している場合はアミン保護基； R¹³がＯに結合している場合はヒドロキシルまたはカルボキシル保護基； から選択され； R¹⁴は独立して、水素、C₁〜C₆アルコキシ、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、 ベンジル、R¹⁴がＮに結合している場合はアミン保護基、R¹⁴がＯに結合している 場合はヒドロキシルまたはカルボキシル保護基；およびOH、C₁〜C₄アルコキシ、 ハロゲン、から選択される基０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキルから選択され ；あるいは R¹³およびR¹⁴は一緒になって-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂-ま たは-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R^13AおよびR^14Aは独立してＨ、C₁〜C₆アルキルから選択され；あるい は R^13AおよびR^14Aは一緒になって-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂- または-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R¹⁵はＨまたはCH₃であり； R¹⁶は独立してハロゲン、-CN、-NO₂、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアル コキシ、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₂〜C₄アルキ ニル、フェネチル、フェノキシ、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキ ルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄アル キルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、ベンジルオキシ、C₃〜C₆シ クロアルコキシまたはフェニル、ただしフェニルは場合によりCl、Ｆ、Br、CN、 NO₂、CF₃、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシまたはOHで置換されているもの； から選択されるか、または R^11AとR¹⁶が隣接する炭素上の置換基である場合は、それらが連結している 炭素原子と一緒になって５〜６員の炭素環またはヘテロ環系を形成し、その炭素 環またはヘテロ環系は場合により、Cl、Ｆ、Br、CN、NO₂、CF₃、C₁〜C₄アルキル 、C₁〜C₄アルコキシまたはOHで置換されており； R²⁰およびR²¹は独立して、 R¹¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキル； R¹¹ ０〜３個で置換されたC₃〜C₆アルコキシアルキル； R¹¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキルカルボニル； R¹¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルコキシカルボニル； R¹¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキルアミノカルボニル； R¹² ０〜３個で置換されたベンゾイル； R¹² ０〜３個で置換されたフェノキシカルボニル； R¹² ０〜３個で置換されたフェニルアミノカルボニル； ヒドロキシ保護基；または 哺乳類に投与した場合に開裂して遊離のヒドロキシル基を形成するような何 れかの基； から選択され； またR²⁰とR²¹はそれらが連結している酸素原子と一緒になって下記： -O-C(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)-O-、-O-C(CH₂CH₃)₂-O-、 -O-C(CH₃)(CH₂CH₃)-O-、-O-C(CH₂CH₂CH₂CH₃)₂-O-、 -O-C(CH₃)(CH₂CH(CH₃)CH₃)-O-、-O-CH(フェニル)-O-、 -OCH₂SCH₂O-、-OCH₂OCH₂O-、-OS(=O)O-、-OC(=O)O-、-OCH₂O-、 -OC(=S)O-、-OS(=O)₂O-、-OC(=O)C(=O)O-、-OC(CH₃)₂O-、および -OC(OCH₃)(CH₂CH₂CH₃)O-； よりなる群から選択される基を形成し； ｍは０、１または２であり； R²²は下記： R³¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₈アルキル； R³¹ ０〜３個で置換されたC₂〜C₈アルケニル； R³¹ ０〜３個で置換されたC₂〜C₈アルキニル； R³¹ ０〜５個およびR³² ０〜５個で置換されたC₃〜C₁₄炭素環系； 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む ５〜10員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR³² ０〜２個で置換されているもの ； から選択され； R²³＝R²²であり； R³¹は下記： -OH、C₁〜C₄アルコキシ、-CO₂R¹⁵、-COR¹⁵、ケト、ハロゲン、シアノ、-CH₂ NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-CO₂R¹³、-C(=O)R¹¹、-OC(=O)R¹³、-OR¹³、C₂〜C₆アルコキ シアルキル、-S(O)mR¹³、-NHC(=NH)NHR¹³、-C(=NH)NHR¹³、-C(=O)NR¹³R¹⁴、-NR^{1 4} C(=O)R¹³、=NOR¹⁴、-NR¹⁴C(=O)OR¹⁴、-OC(=O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(=O)NR¹³R¹⁴、-N R¹³C(=S)NR¹³R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹³R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹³、-SO₂NR¹³R¹⁴、C₁〜C₄アルキ ル、C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル 、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、C₇〜C₁₀アリ ールアルキル、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、オキシム、ボロニック酸、スルホ ンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-NR¹³R¹⁴置換C₁〜C₄アルキル、 C₁〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロ アルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキ ルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルア ミノ、-OCH₂CO₂R¹³、２−（１−モルホリノ）エトキシ、アジド、-C(R¹⁴)=N(OR^{1 4} )；または R³² ０〜５個で置換されたC₅〜C₁₄炭素環残基；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む ５〜10員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR³² ０〜２個で置換されているもの ； の１つ以上から選択され； R³²は炭素上の置換基である場合は、下記： フェネチル、フェノキシ、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₃〜C₆シクロア ルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、ヒドラジド、オキシム、ボロニック 酸、C₂〜C₆アルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ アルキルカルボニルオキシ、-NHSO₂R₁₄、ベンジルオキシ、ハロゲン、２−（１ −モルホリノ）エトキシ、-CO₂R¹³、ヒドロキサム酸、=CONR¹³NR¹³R¹⁴、シアノ 、スルホンアミド、-CHO、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-NR¹³R¹⁴、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴ )、-NO₂、-OR¹³、-NR⁴⁰R⁴¹、-SO_mR¹³、-SO_mNR¹³R¹⁴、-C(=O)NR¹³R¹⁴、-OC(=O)NR¹³ R¹⁴、-C(=O)R¹¹、-OC(=O)R¹¹、-B(OH)₂、-OCO₂R¹³、フェニル、-C(=O)NR¹³-(C₁ 〜C₄アルキル)-NR¹³R¹⁴、-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロア ルコキシ、C₂〜C₄ハロアルケニル、C₁〜C₄ハロアルキニル；または -C(=O)NR¹³C(R¹¹)₂NR¹³R¹⁴、 -C(=O)NR¹³C(R¹¹)₂NR¹³CO₂R¹³、 -C(=O)NR¹³-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³CO₂R¹³、 -C(=O)N(R¹³)-(C₁〜C₄アルキル)-R¹¹、 -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³R¹⁴、 -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³CO₂R¹³、 -C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³R¹⁴、 -C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³CO₂R¹³；または -(CH₂)_pOR¹³、-(CH₂)_pNHR¹³、-(CH₂)_pCONHR¹³、-(CH₂)_pSO₂NHR¹³、-(CH₂)_nN HCOR¹³、-(CH₂)pNHCO₂R¹³、-(CH₂)_nOCONHR¹³、-(CH₂)_pNHCONHR¹³、-(CH₂)_pC(=NH )NHR¹³；または R¹¹、C₃〜C₆シクロアルキル、-CO₂R¹³、-C(=O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴またはOH から選択される基０〜４個で置換されたC₁〜C₄アルコキシ；または R¹¹、=NR¹⁴、=NNR¹³C(=O)NR¹³R¹⁴、=NNR¹³C(=O)OR¹³または-NR¹³R¹⁴ から選択される基０〜４個で置換されたC₁〜C₄アルキル；または R¹¹、０〜４個で置換されたC₂〜C₄アルケニル、R¹¹ ０〜４個で置換されたC₂ 〜C₄アルキニル；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む ５〜６員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR¹² ０〜２個で置換されているもの ； の１つ以上から選択されるか；または R³²は環上の隣接する炭素に連結する３または４炭素鎖であり、これにより ５員または６員の縮合環を形成し、その５または６員の縮合環は場合により、脂 肪族炭素上で、ハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシまた は-NR¹³R¹⁴で置換されているか；または R³²が飽和炭素原子に連結している場合は、それは＝Ｏ、＝Ｓ、＝NOHであっ てよく；または R³²がイオウに連結している場合は、それは＝Ｏであってよく； ｐは０、１または２であり； ｎは１または２であり； R³²が窒素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜C₄ヒドロキシアルキル 、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロア ルキルメチル、-CH₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄ハ ロアルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、-CO₂H、C₁〜C₄アルキルカルボニル オキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)； の１つ以上から選択され； R⁴⁰はＨ、C₁〜C₃アルキルから選択され；そして R⁴¹は、 -C(=O)NR¹³R¹⁴； -C(=O)NR¹³NR¹³R¹⁴； -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³R¹⁴； -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³NR¹³R¹⁴； -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³CO₂R¹³； -C(=O)H； -C(=O)R¹¹； -C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³R¹⁴； -C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³CO₂R¹³； アミド結合を介して連結し、カルボキシレート末端を介して窒素原子に連結した １〜３アミノ酸； から選択されるが； ただし以下の段階(１)および(２)において反応であるR⁴、R⁷、R²²およびR²³ 中の官能基は以下に記載する段階(３)に従って除去されるか所望の官能基に変換 されるような保護基で保護保護されている〕 の化合物の調製方法であり； その工程は、下記段階： 段階(１)：下記式(Ｉ)： のアミンを、下記式(II)： の化合物を形成するのに十分な時間、酸少なくとも約１モル当量、および適当 なイミン還元剤少なくとも２モル当量の存在下、アルデヒドR²²-CHOまたはR²³-C HO少なくとも２モル当量と適当な溶媒中接触させること； 段階(２)：式(II)の第２アミンを、下記式(III)： の化合物を形成するのに適当な速度で適当な時間、適当な還元剤少なくとも0. 3モル当量と、ヒンダードアミン塩基少なくとも１当量の存在下、適当な温度で 、適当な非プロトン性溶媒中接触させること；および段階(３)：式(III)の環状 尿素を、R²⁰およびR²¹からＨへの変換、およびR⁴、R⁷、R²²およびR²³中の官能基 からR⁴、R⁷、R²²およびR²³中の所望の官能基への脱保護および／または変換を行 うことにより式(IV)の所望の化合物を形成するのに十分な時間、試薬および／ま たは条件の１つ以上または試薬または条件の組合せと、適当な溶媒中接触させる こと； の１つ以上を包含する上記方法。 ２．R⁴およびR⁷は独立して下記： R¹¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₈アルキル； R¹¹ ０〜３個で置換されたC₂〜C₈アルケニル； から選択され； R¹¹は下記： Ｈ、ケト、ハロゲン、シアノ、-CH₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-CO₂R¹³、-OC(=O)R¹³ 、-OR¹³、-S(O)_mR¹³、C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、R¹² ０〜２個で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル、R¹² ０〜２個で置換されたC₁〜C₄ アルキル、R¹² ０〜２個で置換されたアリール（C₁〜C₃）アルキル、R¹² ０〜 ３個で置換されたC₅〜C₁₄炭素環残基； 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む ５〜10員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR¹² ０〜３個で置換されているもの ； の１つ以上から選択され； R^11Aは下記： Ｈ、ケト、ハロゲン、シアノ、-CH₂N(R^13A)R(^14A)、-OR^13A、-N(R^13A)R(^14A )、C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、R^12A ０〜２個で置換され たC₃〜C₁₀シクロアルキル、R^12A ０〜２個で置換されたC₁〜C₄アルキル、R^12A ０〜２個で置換されたアリール(C₁〜C₃)アルキル； NO₂、C₁〜C₆アルキルまたはフェニル、ただしフェニルは場合により、Cl、 Ｆ、Br、CN、NO₂、CF₃、OCH₃またはOHで置換されているもの； 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む ５〜10員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR^12A ０〜３個で置換されているも の； R¹²は炭素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シ アノ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、 C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコ キシ、-OR¹³、-Si(CH₃)₃で場合により置換されたC₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁ 〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、-S(O)_mR₁₃、C F₃、２−（１−モルホリノ）エトキシ、-CO₂H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、- C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)、スルホンアミド；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む ５〜６員のヘテロ環系； の１つ以上から選択されるか； R¹²が窒素上の置換基である場合は、下記： ベンジルまたはメチル； の１つ以上から選択され； R^12Aが炭素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シ アノ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、 C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコ キシ、-OR^13A、-Si(CH₃)₃で場合により置換されたC₂〜C₆アルコキシアルキル、- S(O)_mMe；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む ５〜６員のヘテロ環系； の１つ以上から選択されるか； R^12Aが窒素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキ ル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₂〜C₆アルコキシア ルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜 C₄アルキルカルボニル、CF₃、２−（１−モルホリノ）エトキシ、-CO₂H、ヒドロ キサム酸、ヒドラジド、-C(R^14A)=N(OR^14A)、スルホンアミド； の１つ以上から選択され； R¹³は独立して、下記： よりなる群から選択されるヘテロ環、ただしヘテロ環はR^11A ０〜３個およびR¹⁶ ０〜１個で置換されたもの； Ｈ； R^11A ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルキル； R^11A ０〜３個で置換されたC₃〜C₆アルコキシアルキル； R^11A ０〜３個で置換されたC₂〜C₄アルケニル； R^11A ０〜３個で置換されたベンジル； R¹³がＮに結合している場合はアミン保護基； R¹³がＯに結合している場合はヒドロキシルまたはカルボキシル保護基； から選択され； R¹⁴は独立して、水素、CF₃、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₂〜C₆ア ルケニル、ベンジル、R¹⁴がＮに結合している場合はアミン保護基、R¹⁴がＯに結 合している場合はヒドロキシルまたはカルボキシル保護基から選択され；あるい は R¹³およびR¹⁴は一緒になって-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂-ま たは-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R^13AおよびR^14Aは独立してＨ、C₁〜C₆アルキルから選択され；あるいは R^13AおよびR^14Aは一緒になって-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂- または-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R¹⁵はＨまたはCH₃であり； R¹⁶は独立してハロゲン、-NO₂、CN、C₁〜C₆アルキルまたはフェニル、ただ しフェニルは場合によりCl、Ｆ、Br、CN、NO₂、CF₃、OCH₃またはOHで置換されて いるもの； から選択されるか、または R²⁰およびR²¹は独立して、 R¹¹ ０〜３個で置換されたC₃〜C₆アルコキシアルキル； R¹¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₆アルコキシカルボニル； R¹² ０〜３個で置換されたフェノキシカルボニル； ヒドロキシ保護基；または 哺乳類に投与した場合に分解して遊離のヒドロキシル基を形成するような何 れかの基； から選択され； またR²⁰とR²¹はそれらが連結している酸素原子と一緒になって下記： -O-C(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)-O-、-O-C(CH₂CH₃)₂-O-、 -O-C(CH₃)(CH₂CH₃)-O-、-O-C(CH₂CH₂CH₂CH₃)₂-O-、 -O-C(CH₃)(CH₂CH(CH₃)CH₃)-O-、-O-CH(フェニル)-O-、 -OCH₂SCH₂O-、-OCH₂OCH₂O-、-OCH₂O-、-OC(CH₃)₂O-、 -OC(OCH₃)(CH₂CH₂CH₃)O-、 よりなる群から選択される基を形成し； R²²は下記： R³¹ ０〜３個で置換されたC₁〜C₈アルキル； R³¹ ０〜３個で置換されたC₂〜C₈アルケニル； R³¹ ０〜３個で置換されたC₂〜C₈アルキニル； R³¹ ０〜３個およびR³² ０〜３個で置換されたC₆〜C₁₀アリール；または チアゾール、インダゾール、チエノ〔2,3-c〕ピラゾールおよびチエノ〔3,2 -c〕ピラゾールから選択されるヘテロ環、ただしヘテロ環はR³¹０〜２個で置換 されているもの； から選択され； R²³＝R²²であり； R³¹は下記： -OH、C₁〜C₄アルコキシ、シアノ、ニトロ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハ ロアルコキシ、-CO₂R¹⁵、-COR¹⁵、ケト、ハロゲン、-CH₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-O R¹³、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₁₀ シクロアルキル、CO₂R¹³、-S(O)_mR¹³； R³² ０〜５個で置換されたC₅〜C₁₄炭素環残基；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む ５〜10員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR³² ０〜２個で置換されているもの ； の１つ以上から選択され； R³²は炭素上の置換基である場合は、下記： フェネチル、フェノキシ、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキル メチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₂〜C₆アルコキシアルキル、メチレンジオ キシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、-NHSO₂R₁₄、ベン ジルオキシ、ハロゲン、２−（１−モルホリノ）エトキシ、-CO₂R¹³、-CONR¹³NR¹³ R¹⁴、シアノ、スルホンアミド、-CHO、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-NR¹³R¹⁴、- NO₂、-OR¹³、-NR⁴⁰R⁴¹、-SO_mR¹³、-SO_mR¹³R¹⁴、-C(=O)NR¹³R¹⁴、-OC(=O)NR¹³R¹⁴ 、-C(=O)R¹¹、-OC(=O)R¹¹、-OCO₂R¹³、フェニル、-C(=O)NR¹³-(C₁〜C₄アルキル) -NR¹³R¹⁴、-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₂〜C₄ ハロアルケニル、C₁〜C₄ハロアルキニル；または -(CH₂)_pOR¹³、-(CH₂)_pNHR¹³、-(CH₂)_pCONHR¹³、-(CH₂)_pSO₂NHR¹³、-(CH₂)nO CONHR¹³、-(CH₂)_pNHCONHR¹³、-(CH₂)_pC(=NH)NHR¹³；または C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³R¹⁴；-C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³CO₂R¹³；-C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³CO₂R^{1 3} ；-C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³R¹⁴、 -C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³CO₂R¹³；または R¹¹、C₃〜C₆シクロアルキル、-CO₂R¹³、-C(=O)NR¹³R¹⁴または-NR¹³R¹⁴から 選択される基０〜４個で置換されたC₁〜C₄アルコキシ；または R¹¹、=NR¹⁴、=NNR¹³C(=O)NR¹³R¹⁴または-NR¹³R¹⁴から選択される基０〜４個 で置換されたC₁〜C₄アルキル；または R¹¹、０〜４個で置換されたC₂〜C₄アルケニル、R¹¹ ０〜３個で置換されたC₂ 〜C₄アルキニル；または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む ５〜６員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR¹² ０〜２個で置換されているもの ； の１つ以上から選択されるか；または R³²が窒素上の置換基である場合は、下記： フェニル、ベンジル、フェネチル、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル 、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、-CH₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、C₂〜C₆アルコキシア ルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜 C₄アルキルカルボニル； の１つ以上から選択され； R⁴⁰はＨ、C₁〜C₃アルキルから選択され；そして R⁴¹は、 -C(=O)NR¹³R¹⁴； -C(=O)NR¹³NR¹³R¹⁴； -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³R¹⁴； -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³NR¹³R¹⁴； -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³CO₂R¹³； -C(=O)H； -C(=O)R¹¹； -C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³R¹⁴； -C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)-NR¹³CO₂R¹³； アミド結合を介して連結し、カルボキシレート末端を介して窒素原子に連結 した１〜３アミノ酸； から選択される請求項１記載の方法。 ３．R⁴およびR⁷は独立して下記： R¹¹ ０〜２個で置換されたC₁〜C₈アルキル； から選択され； R¹¹は下記： Ｈ、ハロゲン、-OR¹³、R¹² ０〜２個で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル、 R¹² ０〜２個で置換されたC₁〜C₄アルキル、R¹² ０〜２個で置換されたアリール (C₁〜C₃)アルキル、R¹² ０〜２個で置換されたアリール； ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、 ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノ リニル、イソキノリニル、オキサゾリジニルから選択されるヘテロ環系、ただし ヘテロ環系はR¹² ０〜２個で置換されたもの； の１つ以上から選択され； R^11Aは下記： Ｈ、ハロゲン、-OR^13A、R^12A ０〜２個で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル 、R^12A ０〜２個で置換されたC₁〜C₄アルキル、R^12A ０〜２個で置換されたアリ ール(C₁〜C₃)アルキル；R^12A ０〜２個で置換されたア リール； NO₂、シアノ、C₁〜C₆アルキルまたはフェニル、ただしフェニルは場合によ り、Cl、Ｆ、Br、CN、NO₂、CF₃、OCH₃またはOHで置換されているもの； ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、 ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノ リニル、イソキノリニル、オキサゾリジニルから選択されるヘテロ環系、ただし ヘテロ環系はR^12A ０〜２個で置換されているもの； の１つ以上から選択され； R¹²は炭素上の置換基である場合は、下記： ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、ニトロ、シアノ、C₃〜C₆シクロアルキ ルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ホルミル、C₃〜C₆シ クロアルコキシ、-OR¹³、-Si(CH₃)₃で場合により置換されたC₂〜C₆アルコキシア ルキル、-S(O)_mMe、CF₃、２−（１−モルホリノ）エトキシ、ヒドロキサム酸、 ヒドラジド、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)、スルホンアミド； の１つ以上から選択されるか； R¹²が窒素上の置換基である場合はメチルであり； R^12Aが炭素上の置換基である場合は、下記： ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、ニトロ、シアノ、C₃〜C₆シクロアルキ ル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アルコキ シ、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OR^13A、-Si(CH₃)₃で場合により置換 されたC₂〜C₆アルコキシアルキル、-S(O)_mMe、CF₃、２−（１−モルホリノ）エ トキシ、-CO₂H、ヒドロキサ ム酸、ヒドラジド、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)、スルホンアミド； の１つ以上から選択されるか； R^12Aが窒素上の置換基である場合は、下記： ベンジルまたはメチル； の１つ以上から選択され； R¹³は独立して、下記： よりなる群から選択されるヘテロ環、ただしヘテロ環はR^11A ０〜１個およびR¹⁶ ０〜１個で置換されたもの； Ｈ、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、ベンジル、R¹³がＮに結合してい る場合はアミン保護基、およびR¹³がＯに結合している場合はヒドロキシルまた はカルボキシル保護基； から選択され； R¹⁴は独立して、水素、CF₃、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₂〜C₄ア ルケニル、ベンジル、R¹⁴がＮに結合している場合はアミン保護基、R¹⁴がＯに結 合している場合はヒドロキシルまたはカルボキシル保護基から選択され；あるい は R¹³およびR¹⁴は一緒になって-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂-ま たは-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R^13AおよびR^14Aは独立してＨ、C₁〜C₆アルキルから選択され；あるいは R^13AおよびR^14Aは一緒になって-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂- または-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R¹⁵はＨまたはCH₃であり； R¹⁶は独立してハロゲン、-NO₂、CN、C₁〜C₆アルキルまたはフェニル、ただ しフェニルは場合によりCl、Ｆ、Br、CN、NO₂、CF₃、OCH₃またはOHで置換されて いるもの、から選択され； R²⁰およびR²¹はそれらが連結している酸素原子と一緒になって下記： -O-C(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)-O-、-O-C(CH₂CH₃)₂-O-、 -OCH₂OCH₂O-、-OCH₂O-および-OC(CH₃)₂O-； よりなる群から選択される基を形成し； R²²は下記： R³¹ ０〜２個で置換されたC₁〜C₈アルキル； R³¹ ０〜２個で置換されたC₂〜C₆アルケニル； R³¹ ０〜２個およびR³² ０〜２個で置換されたフェニル；または チアゾール、インダゾール、チエノ〔2,3-c〕ピラゾールおよびチエノ〔3,2 -c〕ピラゾールから選択されるヘテロ環、ただしヘテロ環はR³¹０〜２個で置換 されているもの； から選択され； R²³＝R²²であり； R³¹は下記： -OH、-OCH₃、シアノ、ニトロ、CF₂、C₁〜C₄ハロアルコキシ、-CO₂R¹⁵、-COR¹⁵ 、ハロゲン、-OR¹³、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、CO₂R¹³、-S(O )_mR¹³； R³² ０〜３個で置換されたアリール；または ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、 ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノ リニル、イソキノリニル、オキサゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリ アゾリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンゾオキサゾリルから選択さ れるヘテロ環系、ただしヘテロ環はR³²０〜２個で置換されているもの； の１つ以上から選択され； R³²は炭素上の置換基である場合は、下記： -(CH₂)_pOR¹³、-(CH₂)_pCONHR¹³、-(CH₂)_nOCONHR¹³、-(CH₂)_pNHCONHR¹³；また は -CONH₂、-CO₂H、-CHO、-CH₂NHOH、-CH₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、ヒドロキシ、ヒ ドロキシメチル、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)、ハロゲン、メトキシ、メチル、ニトロ、シ アノ、アリルオキシ、-CO₂CH₃、-NHCHO、-NHCOCH₃、-OCO₂CH₃、-CH=NCH₂CH₂OH、 -OCONHCH₂C₆H₅、-OCONHCH₃、オキサゾリジニル、-C≡C-CH₂OH、-COCH₃、ヒドロ キシエチル、C₁〜C₃アルキル（ただしアルキルはハロゲンまたはOH ０〜４個で 置換されたもの）、テトラゾリル、-OCH₂CONH₂、-CONHNH₂、-CH=NNHCONH₂、-CON HOCH₃、-CH₂CH(OH)CH₂OH、アダマンタミド、ヒドロキシエトキシ、ジヒドロキシ エチル、-C(NH₂)=NH、-CONHCH₃、-B(OH)₂、ベンジルオキシ、-CONHCH₂CH₃、-CON (CH₂CH₃)₂、メチルチオ、-SO₂CH₃、-NHCONH₂、-NHCONHCH₃、-NHCOCH₂N(CH₃)₂、- NHCOCH₂NHCH₃、-NHCOCH₂NHCO₂CH₂C₆H₅、-NHCOCH₂NH₂、-NHCOCH(CH₃)NHCO₂CH₂C₆H₅ 、-NHCOCH(CH₂C₆H₅)NHCO₂CH₂C₆H₅、-NHCOCH(CH₃)NH₂、-NHCOCH(CH₂C₆H₅)NH₂、- CO₂CH₂CH₃、-CONHCH₂CH₂CH₃、-CONHCH(CH₃)₂、-CH₂-イミダゾール、-COC(CH₃)₃ 、-CH(OH)CF₃、-CO-イミダゾール、 -CO-ピラゾリル、オキサジアゾリジノニル、-COCF₃、-COCH₂CH₃、-COCH₂CH₂CH₃ 、ピラゾリル、-SO₂NH₂、-C(CH₂CH₃)=N(OH)、-C(CF₃)=N(OH)、フェニル、アセト キシ、ヒドロキシアミノ、-N(CH₃)(CHO)、シクロプロピルメトキシ、-CONR¹³R¹⁴ 、-CONHOH、(ジエチルアミノエチル)アミノカルボニル、(Ｎ−エチル,Ｎ−メチ ルアミノエチル)アミノカルボニル、(４−メチルピペラジニルエチル)アミノカ ルボニル、(ピロリジニルエチル)アミノカルボニル、(ピペリジニルエチル)アミ ノカルボニル、-NHCOCH₂NHCH₃、Ｎ−(２−(４−モルホリノ)エチル)アミノカル ボニル、Ｎ−(２−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニル； の１つ以上から選択され； ｐは０であり；そして R³²が窒素上の置換基である場合は、下記： ベンジルまたはメチル； の１つ以上から選択される請求項１記載の方法。 ４．R⁴およびR⁷は独立してR¹¹ ０〜１個で置換されたC₁〜C₃アルキルであり； R¹¹は下記： Ｈ、ハロゲン、-OR¹³、R¹² ０〜２個で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル、 R¹² ０〜２個で置換されたC₁〜C₄アルキル、R¹² ０〜２個で置換されたアリール (C₁〜C₃)アルキル、R¹² ０〜２個で置換されたアリール； ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、 ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノ リニル、イソキノリニル、オキサゾリジニルから選択 されるヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR¹² ０〜２個で置換されたもの； の１つ以上から選択され； R^11Aは下記： Ｈ、ハロゲン、-OR^13A、R^12A ０〜２個で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル 、R^12A ０〜２個で置換されたC₁〜C₄アルキル、R^12A ０〜２個で置換されたアリ ール(C₁〜C₃)アルキル、R^12A ０〜２個で置換されたアリール； NO₂、シアノ、C₁〜C₆アルキルまたはフェニル、ただしフェニルは場合によ り、Cl、Ｆ、Br、CN、NO₂、CF₃、OCH₃またはOHで置換されているもの； ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、 ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノ リニル、イソキノリニル、オキサゾリジニルから選択されるヘテロ環系、ただし ヘテロ環系はR^12A ０〜２個で置換されているもの； の１つ以上から選択され； R¹²は炭素上の置換基である場合は、下記： ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、ニトロ、シアノ、C₃〜C₆シクロアルキ ル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アルコキ シ、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OR¹³、-Si(CH₃)₃で場合により置換さ れたC₂〜C₆アルコキシアルキル、-S(O)_mMe、CF₃、２−（１−モルホリノ）エト キシ、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)、スルホンアミド； の１つ以上から選択されるか； R¹²が窒素上の置換基である場合はメチルであり； R^12Aが炭素上の置換基である場合は、下記： ベンジルオキシ、ハロゲン、メチル、ニトロ、シアノ、C₃〜C₆シクロアルキ ル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄アルコキ シ、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OR^13A、-Si(CH₃)₃で場合により置換 されたC₂〜C₆アルコキシアルキル、-S(O)_mMe、CF₃、２−（１−モルホリノ）エ トキシ、-CO₂H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)、スルホンアミ ド； の１つ以上から選択されるか； R^12Aが窒素上の置換基である場合はメチルであり； R¹³は独立して、下記： よりなる群から選択されるヘテロ環； Ｈ、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、ベンジル、R¹³がＮに結合してい る場合はアミン保護基、およびR¹³がＯに結合している場合はヒドロキシルまた はカルボキシル保護基； から選択され；あるいは R¹³およびR¹⁴は一緒になって-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂-ま たは-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R^13AおよびR^14Aは独立してＨ、C₁〜C₆アルキルから選択され；あるいは R^13AおよびR^14Aは一緒になって-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂- または-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R¹⁵はＨまたはCH₃であり； R²⁰およびR²¹はそれらが連結している酸素原子と一緒になって下記： -O-C(CH₂CH₃)₂-O-、-OCH₂OCH₂O-、-OCH₂O-および-OC(CH₃)₂O-； よりなる群から選択される基を形成し； R²²は下記： R³¹ ０〜２個で置換されたC₁〜C₈アルキル； R³¹ ０〜２個およびR³² ０〜２個で置換されたフェニル；または チアゾール、インダゾール、チエノ〔2,3-c〕ピラゾールおよびチエノ〔3,2 -c〕ピラゾールから選択されるヘテロ環、ただしヘテロ環はR³¹ ０〜２個で置換 されているもの； から選択され； R²³＝R²²であり； R³¹は下記： -OH、-OCH₃、シアノ、ニトロ、CF₃、C₁〜C₄ハロアルコキシ、-CO₂R¹⁵、-COR¹⁵ 、ハロゲン、-OR¹³、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、CO₂R¹³、-S(O )_mR¹³； R³² ０〜３個で置換されたアリール；または ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、 ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノ リニル、イソキノリニル、オキサゾリジニル、ベンズイ ミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンゾ キサゾリルから選択されるヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR³² ０〜２個で置換 されているもの； の１つ以上から選択され； R³²は炭素上の置換基である場合は、下記： -(CH₂)_pOR¹³、-(CH₂)_pCONHR¹³、-CONH₂、-CO₂H、-CHO、-CH₂NHOH、-CH₂NR¹³ R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴)、ハロゲン、 メトキシ、メチル、ニトロ、シアノ、アリルオキシ、-CO₂CH₃、-NHCHO、-NHCOCH₃ 、-OCO₂CH₃、-CH=NCH₂CH₂OH、-OCONHCH₂C₆H₅、-OCONHCH₃、オキサゾリジニル、 -C≡C-CH₂OH、-COCH₃、ヒドロキシエチル、C₁〜C₃アルキル(ただしアルキルはハ ロゲンまたはOH ０〜４個で置換されたもの)、テトラゾリル、-OCH₂CONH₂、-CON HNH₂、-CH=NNHCONH₂、-CONHOCH₃、-CH₂CH(OH)CH₂OH、アダマンタミド、ヒドロキ シエトキシ、ジヒドロキシエチル、-C(NH₂)=NH、-CONHCH₃、-B(OH)₂、ベンジル オキシ、-CONHCH₂CH₃、-CON(CH₂CH₃)₂、メチルチオ、-SO₂CH₃、-NHCONH₂、-NHON HCH₃、-NHCOCH₂N(CH₃)₂、-NHCOCH₂NHCH₃、-NHCOCH₂NHCO₂CH₂C₆H₅、-NHCOCH₂NH₂ 、-NHCOCH(CH₃)NHCO₂CH₂C₆H₅、-NHCOCH(CH₂C₆H₅)NHCO₂CH₂C₆H₅、-NHCOCH(CH₃)NH₂ 、-NHCOCH(CH₂C₆H₅)NH₂、-CO₂CH₂CH₃、-CONHCH₂CH₂CH₃、-CONHCH(CH₃)₂、-CH₂- イミダゾール、-COC(CH₃)₃、-CH(OH)CF₃、-CO-イミダゾール、-CO-ピラゾリル、 オキサジアゾリジノニル、-COCF₃、-COCH₂CH₃、-COCH₂CH₂CH₃、ピラゾリル、-SO₂ NH₂、-C(CH₂CH₃)=N(OH、-C(CF₃)＝N(OH)、フェニル、アセトキシ、ヒドロキシ アミノ、-N(CH₃)(CHO)、シクロプロピルメトキシ、-CONR¹³R¹⁴、-CONHOH、(ジエ チルアミノエチル)アミノカルボニル、(Ｎ−エチル,Ｎ−メチルアミ ノエチル)アミノカルボニル、(４−メチルピペラジニルエチル)アミノカルボニ ル、(ピロリジニルエチル)アミノカルボニル、(ピペリジニルエチル)アミノカル ボニル、-NHCOCH₂NHCH₃、Ｎ−(２−(４−モルホリノ)エチル)アミノカルボニル 、Ｎ−(２−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニル； の１つ以上から選択され； ｐは０であり；そして R³²窒素上の置換基である場合はメチルであるような請求項１記載の方法。 ５．R⁴およびR⁷は独立して下記： ベンジル、フルオロベンジル、ピロリルメチル、メトキシベンジル、イソブ チル、ニトロベンジル、アミノベンジル、チエニルメチル、ヒドロキシベンジル 、ピリジルメチル、ナフチルメチル、チオメチルベンジル、チアゾリルメチル、 3,4−メチレンジオキシベンジルおよびN,N-ジメチルアミノベンジル； から選択され； R²⁰およびR²¹はそれらが連結している酸素原子と一緒になって-OCH₂OCH₂O- および-OC(CH₃)₂O-よりなる群から選択される基を形成し； R²²は下記： アリル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチ ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、CH₂CH=C(CH₃)₂、ピリジニルメチル、ピリジニル 、メタリル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、フェニル、イソプレニル 、プロパルギル、ピコリニル、メトキシメチル、シクロヘキシル、ジメチルブチ ル、エトキシメチル、メチルオキサゾリ ニルメチル、ナフチル、メチルオキサゾリニル、ビニルオキシメチル、ペンタフ ルオロフェニル、キノリニル、カルボキシフェニル、クロロチエニル、ベンジル オキシフェニル、ビフェニル、アダマンチル、シクロプロピルメトキシフェニル 、メトキシフェニル、メチルフェニル、エトキシフェニル、ヒドロキシフェニル 、ヒドロキシメチルフェニル、アミノフェニル、ホルミルフェニル、シアノフェ ニル、シンナミル、アリルオキシフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェ ニル、クロロフェニル、クロロメチルフェニル、フルオロメチルフェニル、ヨー ドフェニル、ブロモフェニル、シクロブチル、ホルムアルドキシムフェニル、シ クロペンチル、ニトロフェニル、(H₂NC(=O))-フェニル、カルボメトキシフェニ ル、カルボエトキシフェニル、テトラゾリルフェニル、ジメチルアリル、アミノ メチルフェニル、（Ｏ−ベンジルホルムアルドキシム）フェニル、（Ｏ−メチル ホルムアミドキシム）フェニル、(CH₃O₂CO)-フェニル、(HOCH₂CH₂N=CH)-フェニ ル、Ｎ−ベンジルアミノカルボニルフェニル、Ｎ−メチルアミノフェニル、Ｎ− エチルアミノフェニル、Ｎ−エチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、 アセトキシフェニル、Ｎ−ヒドロキシルアミノフェニル、フェニルメチルボロニ ック酸、Ｎ−ヒドロキシルアミノメチルフェニル、(ヒドロキシル)エチルフェニ ル、(CH₃C(=NOH)-フェニル、(H₂NNHC(=O))-フェニル、(H₂NC(=O)NHN=CH)-フェニ ル、(CH₃ONHC(=O))-フェニル、(HONHC(=O))-フェニル、(CH₃NHC(=O))-フェニル 、N,N−ジメチルアミノカルボニルフェニル、(HOCH₂CH(OH)CH₂O)-フェニル、ヒ ドロキシエトキシフェニル(オキサゾリジニル)−フェニル、(ヒドロキシル)ペン チル、ペンテニル、（ヒドロキシ）ヘプチル、（ヒドロキシル）ブチル、（カル ボキシ）ブチル、（カルボメトキシ）ブチル、（メチルチオ）フェニル、 （メチルスルホニル）フェニル、N,N−ジメチルアミノメチルフェニル、Ｎ−メ チルアミノメチルフェニル、グリシルアミノフェニル、N,N−ジメチルグリシル アミノフェニル、アラニルアミノフェニル、（Ｎ−フェニルメトキシカルボニル ）アラニルアミノフェニル、フェニルアラニルアミノフェニル、（Ｎ−フェニル メトキシカルボニル）フェニルアラニルアミノフェニル、(CH₃CH₂NHC(=O))-フェ ニル、N,N−ジエチルアミノカルボニルフェニル、Ｎ−エチルアミノカルボニル フェニル、Ｎ−プロピルアミノカルボニルフェニル、N,N−ジイソプロピルアミ ノカルボニルフェニル、N,N−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルフェニル、（ ヒドロキシプロピニル）フェニル、(イミダゾリル−C(=O))−フェニル、(ピラゾ リル−C(=O))−フェニル、（ピリジルメチルアミノカルボニル）フェニル、（オ キサジアゾリジノニル）フェニル、トリフルオロアセチルフェニル、（ピラゾリ ル）フェニル、(H₂NSO₂)−フェニル、ジヒドロキシエチルフェニル、(MeHNC(=O) NH)-フェニル、(H₂NC(=O)NH)-フェニル、(HC(=O)NH)-フェニル、メタンスルホニ ルペンチル、メトキシペンチル、Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノフェニル、ア セチルアミノフェニル、プロピオニルフェニル、ブチリルフェニル、(CH₃CH₂C(= NOH))−フェニル、(トリフルオロヒドロキシエチル)フェニル、(CF₃C(=NOH))− フェニル、（Ｎ−メチルグリシル）アミノフェニル、((４−モルホリノ)エチル) アミノカルボニルフェニル、(N,N−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニルフ ェニル、(N,N−ジエチルアミノエチル）アミノカルボニルフェニル、（４−メチ ルピペラジン−１−イルエチル）アミノカルボニルフェニル、(ベンジル-NHC(=O )O)フェニル，(CH₃NHC(=O)O)フェニル、(NH₂C(=O)CH₂O)フェニル、(NH₂C(=NH)) フェニル、((Ｎ−フェニルメトキシカルボニル)グリシルアミノ)フェニル、（イ ミダゾリ ルメチル）フェニル、((CH₃)₃C-C(=O))フェニル、（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルア ミノエチル）アミノカルボニルフェニル、（ピロリジニルエチル）アミノカルボ ニルフェニル、（ピペリジニルエチル）アミノカルボニルフェニル、(H₂NC(=NOH ))フェニル、(H₂NC(=NOH))フルオロフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリ アゾリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズイソキサゾリル、チエニ ル、フリル、ベンジル、Ｎ−ブチルアミノフェニル、N,N−ジメチルアミノフェ ニル、Ｎ−プロピルアミノフェニル、Ｎ−メチルアミノメチルフェニル、カルボ メトキシフェニル、Ｎ−メチルアミノカルボニルフェニル、グリシルアミノフェ ニル、N,N−ジメチルアミノカルボニルフェニル、N,N−ジエチルアミノフェニル 、アラニルアミノフェニル、フェニルアラニルアミノフェニル、（Ｎ−メチルグ リシル）アミノフェニル、(H₂NC(=NOH))フェニル、(CH₃C(=NOH))フェニル、２− アミノ−５−ベンゾオキサゾリル、３−アミノ−５−ベンズイソキサゾリル、３ −アミノ−５−インダゾリル、３−メチルアミノ−５−インダゾリル、３−エチ ルアミノ−５−インダゾリル、３−メチル−５−インダゾリル、３−メトキシ− ５−インダゾリル、３−クロロ−５−インダゾリル、3,4−メチレンジオキシフ ェニル、ピリジル、３−（２−チアゾリルアミノカルボニル）フェニル、３−（ ４−メチル−２−チアゾリルアミノカルボニル）フェニル、３−(1,3,4−チアゾ リル−２−イルアミノカルボニル)フェニル、３−（５−メチル−1,3,4−チアジ アゾル−２−イルアミノカルボニル）フェニル、３−（５−ｔ−ブチル−1,3,4 −チアジアゾル−２−イルアミノカルボニル）フェニル、３−（５−メチル−２ −チアゾリルアミノカルボニル）フェニル、３−（4,5−ジメチル−２−チアゾ リルアミノカルボニル）フェニル、３−（２−イミダゾリルアミノカルボニル） フェニル、 ３−（２−ピリジルアミノカルボニル）フェニル、３−（２−ベンゾチアゾリル アミノカルボニル）フェニル、３−（２−ベンズイミダゾリルアミノカルボニル ）フェニル、３−（２−チアゾリルオキシ）フェニルおよび３−（２−ピリジニ ルオキシ）フェニル； よりなる群から選択され； R²³＝R²²であるような請求項１記載の方法。 ６．段階(１)において、適当な溶媒中ヒンダードアミン塩基2.0〜3.0モル当量の 存在下、式(Ｉ)の化合物を、１〜24時間、アルデヒドR²²-CHOまたはR²³-CHO ２ 〜３モル当量、酸１〜４モル当量、および適当なイミン還元剤２〜７当量と接触 させ、形成した式(II)の化合物を単離し；そして 段階(２)において、ヒンダードアミン塩基1.0〜5.0モル当量の存在下、雰囲 気温度〜溶媒還流温度で、非極性溶媒中、式(II)の化合物を、１〜12時間、反応 時間全体に渡り、一定速度で添加する適当な環化剤0.3〜4.0モル当量と接触させ 、形成した式(III)の化合物を場合により単離する請求項１記載の方法。 ７．段階(１)において、酸が有機カルボン酸であり、イミン還元剤がボロハイド ライドまたはピリジン・ボラン複合体であり； 段階(２)において還元剤がホスゲンまたはトリホスゲンであり、ヒンダード アミン塩基がジイソプロピルエチルアミンであるような請求項６記載の方法。 ８．段階(１)において、酸が酢酸であり、イミン還元剤がナトリウムトリアセト キシボロハイドライドであるような請求項７記載の方法。