JPS62234074A - １，２，４−トリアジノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔目　的〕 〈産業上の利用分野〉 本発明は、優れた血小板凝集阻害作用を選択的に有する
新規な１，２．４−ドリアジノン化合物及びその薬理上
許容される塩に関する。

〈従来の技術〉 従来、血小板凝集阻害作用、強心作用、抗高血圧作用等
を有する１、２．４−　ドリアジノン誘導体としては、
特開昭５７−１０９７７１号、特開昭５９−１９６８７
４号及び特開昭６０−１１７１号公報等に記載の化合物
が知られている。

く当該発明が解決しようとする問題点〉本発明者らは、
さらに優れたかつ選択的な薬理作用を有する１、２．４
−）リアジノン誘導体検索の為、長年に亘って、新規誘
導体の合成とその薬理作用について鋭意検討を行った結
果、ベンゼン環の４位に特異な構造のエーテル残基を有
する新規な６−フェニル−１，２，４−）リアジノン化
合物が、優れた血小板凝集阻害作用を選択的に有するこ
と、又は／及びその作用の持続性も優れていること並び
に活性化合物の合成のための重要中間体であること等を
見出して本発明を完成した。

〔構　成〕

本発明に係る新規な１．２．４−　）リアジノン化合物
は、 一般式 上記式中、Ｒ１は、水素原子又はＣ４−０４のアルキル
基を示し、Ｒ２は、ヘテロシクリルで置換されたＣ１−
Ｃ１ｏのアルキル基を示し、Ｑは、酸素原子又は硫黄原
子を示し、Ａは、Ｃ１−０６のアルキレン基を示し、ｎ
は、１又は２を示す。

Ｒ１の０１−０４のアルキル基は、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、Ｓ−ブチルであり得、好適にはメチル又はエチ
ル基である。

Ｒ２の置換されたＣ１−Ｃ１ｏのアルキル基のアルキル
部分は、例えば、前述のＣ、−Ｃ４のアルキル基＋７）
他Ｋ、ｎ−ペンチル、インペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルで
あり得、好適にはＣ，−Ｃ６のアルキル基であり、さら
に好適には、Ｃ，−０４のアルキル基である。

Ｒ２の０ｌ−Ｃ１゜のアルキル基の置換分であるヘテロ
シクリル部分は、酸素原子、硫黄原子又は／及び窒素原
子を１個乃至２個有する３乃至７員環状へテロシクリル
基であり、例えば、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ
ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヒヘリジニル
、ヘキサヒドロアゼピニル、チアゾリジニル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジ
ニル基であり得、好適には、５乃至７員環状へテロシク
リル基であり、さらに好適には、モルホリル、チオモル
ホリル、ピペラジニル、又はホモピペラジニル基でおる
。

ヘテロシクリル基の環上には、置換基を有してもよく、
該置換基は、環内の炭素原子上については、例えば、　
Ｃ，−０４のアルキル基であり得、好適には、メチル基
であり又、環内の窒素皿子上については、例えば、Ｃ１
−０４のアルキル基、ヒドロキシＣ，−０４のアルキル
基、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ホルミル
、置換されてもよいＣ２−Ｃ１ｏのアルカノイル、Ｃ３
−０５のアルケノイル、アリールアシル、ヘテロ７１Ｊ
　−／Ｉ／アシル、Ｃ，−０４のアルコキシカルボニル
、アリーロキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニ
ル、カルバモイル、モノ−若しく　ハシ−Ｃ１−Ｃ４の
アルキルカルバモイル、Ｃ１−Ｃ４のアルキルスルホニ
ル又はアリールスルホニルであり得、好適には、ｃｌ−
Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−０５のアルカノイル基、アリ
ールアシル基又はＣ１−０４のアルコキシカルボニル基
である。

上記置換基において、 Ｃ１−Ｃ４のアルキル基又はＣ１−０４のアルコキシ基
若しくはＣ１−Ｃ４のアルキルカルバモイル基等のＣ１
−０４のアルキル部分は、前述したもの同様の基であり
得る。

アリール基又はアラルキル基若しくはアリールアシル基
等のアリール部分は１乃至３個の置換基を有してもよい
フェニル又はナフチル基を示し、該置換基は、例えば低
級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、トリフルオ
ロメチル基、スルファモイル基、低級アルキルスルファ
モイル基又は弗素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン
原子をあげることができるが、好適には置換されていて
もよいフェニル基で、その置換基はメチル、エチル、メ
トキシ、トリフルオロメチル、スルファモイル、弗素原
子又は塩素原子である。

ヘテロアリール基又ハヘテロアリールアシル基のヘテロ
アリール部分は、１乃至２個の酸素原子、硫黄原子又は
窒素原子を含む５乃至６員環状芳香基であって、低級ア
ルキル基で置換されていてもよい基を示し、例えば、フ
リル、チオフリル、１−メチルピロリル、２．５−ジメ
チルビロリノ、ピリジル、２−メチル２リジル、３−エ
チルピリジル、オキサゾリジル、チアゾリジル、ピリミ
ジル基をあげることができるが好適には、フリル、チオ
フリル、ピリジル基である。

アラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基のアラ
ルキル部分は、アリール置換のＣ１−０４アルギル基で
あり、好適にはベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−ブ
ロムベンジル、ｍ−クロルベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル、ジフェニルメチル、ジー（ｐ−フルオロフェニル
）メチル、フェネチル基を示す。

置換されていてもよいＣ２−Ｃ４゜のアルカノイル基は
、例えば、アセチル、プロピオニル、ジチル、バレリル
、インバレリル、ヘキサノイル、ペプタノイル、オクタ
ノイル、ノナノイル基であり得る。

又、置換されていてもよいアルカノイル基の置換分は、
低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、前述したヘテロ
シクリル又はシクロペンチル、シクロヘキシルのよりな
Ｃ５−０６のシクロアルキルであるが、好適には、メト
キシ、エトキシ、クロル、フルオロ、フェニル、トリル
、ピリジル、フリル、チェニル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシル基である。

Ｃ５−０５のアルケノイル基は、例えば、アクリロイル
、メタアクリロイル又はクロトノイル基である。

さらに上記へテロシクリル基は、カルボニル基で中断さ
れていてもよく又環内の窒素原子又は硫黄原子は、酸化
されていてもよく、例えば、Ｎ−オキシド、スルホキシ
ド、スルホジオキシドであり得る。

Ａの０１−０６のアルキレン基は、例えば、メチレン、
メチルメチレン、エチレン、フロピレン、トリメチレン
、エチルエチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメ
チレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基をあげること
ができ、好適にはメチレン、エチレン、トリメチレン又
はテトラメチレン基であり、特に好適にはメチレン基で
ある。

前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好適には、 １）Ｒ１が水素原子又はメチル基である化合物、２）　
　Ｒ２がモルホリル、チオモルホリル、ピペラジニル又
はホモピペラジニル（これらは、Ｃ−Ｃのアルキル、Ｃ
２−０５のアルカイル、了り−ルアシル又はＣ１−Ｃ４
のアルコキシカルボニルで置換されてもよい）で置換さ
れたＣ２−Ｃ４アルキル基である化合物、３）　　Ｑが
酸素原子である化合物、 ４）　　Ａがメチレン基である化合物、５）　　ｎが１
である化合物及び ６）Ｒ１が水素原子又はメチル基であり、Ｒ２がモルホ
リル、チオモルホリル、ピペラジニル又はホモピペラジ
ニル（これらは、Ｃ１−０４のアルキル、Ｃ２−０５の
アルカイル、アリールアシル又はＣ１−０４のアルコキ
シカルボニルで置換されてもよい）で置換されたＣ２−
０４アルキル基であり、Ｑが酸素原子であり、人がメチ
レンであり、ｎが１である化合物。

本発明によって得られる前記一般式（１）を有する化合
物としては、例えば次の表−１に記載する化合物をあげ
ることができる。

表−１ １ＨＯへｃｏＮＨＡ１０ ２　　　　ｔｔ　　　□へＣ０ＮＨ／”’　０３　　　
　　ＣＥｌｓ　　　　　　　ｔｔ４　　　　　ＨＳ−”
Ｃ０Ｎｆ（〜′）５／！０△ｃＯＮＨＡＡＯ １３　　　　　　　ＣＥ４３＃ １５　　　　　　　ＣＨｓ　　　　　　　　　　ｔｔ１
□　　　　□　　。へ。。ＮＨ，、、ｆソ０１８　　　
１　　０ＡＣＯＮＨ〜、０ １９　　　　　　　Ｃｆ（ｓ　　　　　　　　　　ｔｔ
２０　　　　ＨＯ″″′Ｃ０ＮＨＮＨ〜０２１　　　　
　　　ＣＨｓ　　　　　　　　　　〃２２　　　　Ｅ（
イＣ０ＮＨ〜Ｎ、］ ２３　　　　Ｈ０ＡＣＯＮＨＡ１０Ｈ ２４ＣＨｓ　　　　　　　　　　〃 ２５ＨＯへｃｏＮＨ〜υ−ＣＨ３ ２６ＣＨ５＃ ２８　　　　　ＨＱへＣ０ＮＨ〜Ｎ　”〜○Ｈ２９　　
　　　ｔｔ　　　Ｏ””’Ｃ０ＮＨＮＮ　ＮＪ−一ノ ３０　　　　　　ＣＨｓ　　　　　　　　　　〃３２　
　　　ＣＨ３５ ３３ＨＯへＣ０ＮＨ〜０”■ ３４　　　　ＣＨｓ　　　　　　　　　　　＃５０　　
　　ＣＨ３ｇ ６３　　　　ＣＨｓ　　　　　　　　　　ｎ６６　　　
　ＣＨｓ　　　　　　　　　　ｔｔ６ｇ　　　ｔｔ　　
Ｏ△Ｃ０ＮＨ〜Ｑ−ＣＯ舎ｃｔ７０　　　　ＣＨｓ　　
　　　　　　　　＃７３　　　ｚ　　（）６ｃ（３ＮＨ
／−Ｘ−／−Ｑ−Ｃへ）ＯＣＥｌｓ７４〃　　ハＣＯ罷
〜Ｑ−ｃｏ舎ＣＨ。

７６　　　　ＣＨｓ　　　　　　　　　ｚ７８〃０へｃ
ＯＮＨ〜０−ＣＯへ公 ８０　　　　ＣＨｓ　　　　　　　　　ｎ８１　　　Ｈ
ＯへＣＯ罷〜０−２ン ８２　　　　ＣＨ３ｔｔ ８３Ｈｏへ。。ＮＨ〜ｆ）−８Ｏ２ｃＨ３８４　　　　
ＣＨ３＃ ８５　　　ＨＯへｃｏＮＨＡ／Ｎ、ＪＪ−８０２−（９
８６〃　　０へＣ０ＮＨ／ＶＪ−８ＯＫトｃＨ。

８８　　　　ＣＨｓ　　　　　　　　　　＃９０　　〃
　　ｏへＣ０ＮＨ〜「〜−ＣＨｖ　　３ ９１　　　ｔｔ　　　Ｏ”Ｃ０ＮＨ〜＊−ｃｏ”’３９
２　　　ｔｔ　　０ＡＣＯＮＨＡ／Ｑ−ＣｏＣ／ｌ”１
ｓ−ｎ９３　　　〃　　０△Ｃ０ＮＨＡ／ＸＡｙ−Ｃ０
０Ｃ２Ｈ５９４〃　　ｏへｃＯＮＨ／Ｖ浸せ−ＣＯツ９
５ＨＯＡＣＯＮＨＡ／ソ−ｃｏ＋ｃｔｇ７　　ｔｒ　　
イＣｏＮＨ〜ＣｙＪ”−ＣＯ乃１０２　　　ｐ　　Ｏ／
′−ＣＯＮＨ丙フ２Ｈ５ １０３ｙ　　□ＡＣＯＮＨベフ １ｏ５Ｈイ。０ＮＨＮＨ／−Ｊｎ−Ｃ００Ｃ２Ｈ５本願
発明に係る化合物（１）は、以下の方法に従って容易に
製造される。

Δ土 （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（ＩＶ） （Ｉ） Ｂ法 （Ｉ） Ｃ法 （Ｖ） （１’／） Ｄ法 （Ｖｌ） 上記式中、Ｒ，、Ｒ２，Ａ、Ｑ及びｎは、前述したもの
と同意義を示し、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ア
リール基又はアラルキル基を示し、Ｒ４は、水素厘子、
Ｃ４−Ｃ４のアルキル基、アリール基又はアラルキル基
を示す。

Ａ法の第１工程は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を
製造する工程で、不活性溶剤中、一般式（Ｉｆ）を有す
る化合物をヒドラジンと接触することによって達成され
る。

使用される溶剤としては、反応に関与しなければ特に制
限されないが、好適には、メタノール、エタノール、ｎ
−７’ロビルアルコール、ｎ−ブチルアルコールのヨウ
ナブルコール類、エーテル、テトラヒドロフランのよう
なエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチ
レンのような芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミドのよう々アミド類、水又は上記
有機溶剤と水の混合溶剤をあげることができるが、好適
にはアルコール類である。

反応温度は特に限定はないが、通常は室温あるいは使用
する溶剤の沸点付近に加熱して行なわれる。反応時間は
、反応温度によって異なるが通常２時間乃至６日間であ
る。

反応終了後、反応の目的化合物は、常法に従って反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を留
去することにより又は反応混合物を氷水にあけ、水不混
和性有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾燥した後、
溶剤を留去することによって得ることができる。さらに
必要なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー等によって精製することもできる。

なお、本工程の厘料化合物（ＩＩ）は、一般式（式中、
Ｒ１及びＱは、前述したものと同意義を示す。）を有す
る文献既知又は文献既知の方法〔例えば、Ｍ、　Ａｓ５
ｃｈｅｒ、　＋Ｒｅｃ−ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｍ、　、　
６８　ｒ９６０（１９４９）　）で容易に得られる化合
物とクロル炭酸エステルと反応させ、得られた化合物を
温和な条件で加水分解することによって容易に得られる
。

第２工程は、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する
工程で、不活性溶剤中、一般式（ＩＩＩ）を有する化合
物をアルカリ金属塩とした後、又は、塩基の存在下、一
般式 ％式％（） （式中、Ｒ４及びＡは前述したものと同意義を示し、Ｘ
は塩素、臭素、沃素のようなハロダン原子を示す。） を有する化合物を反応させることＫよって達成される。

使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなければ
特に制限されないが、好適には、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルトリ
アミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよう
なスルホキシド類：テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類；又はアセトニトリルのようなニトリ
ル類をあげることができる。

化合物（ＤＩ）のアルカリ金属塩は、化合物（Ｉ［［）
とアルカリ金属化合物、例えば、水素化ナトリウム、水
素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物又はイソブ
チルシクロへキシルアミノリチウム、ジシクロへキシル
アミノリチウムのような有機リチウム化合物と、−２０
℃乃至５０℃で、１５分間乃至２時間処理することによ
り製造される。

使用される塩基は、例えば、炭酸す）　ＩＪウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩である。

又、化合物（Ｉ［［）のアルカリ金属塩と化合物（鴇と
の反応は、一般に該アルカリ金属塩を製造した後、その
反応液中で行われる。

反応温度は特に限定はないが、通常は室温あるいは使用
する溶剤の沸点付近に加熱して行なわれる。反応時間は
反応温度によって異カるが、通常５分乃至２日間である
。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を留
去した後、氷水を加え、水不混和性有機溶剤で抽出し、
抽出液を水洗し、乾燥した後、溶剤を留去することによ
り得ることができる。さらに必要なら、常法、例えば、
再結晶、カラムクロマトグラフィー等により精製するこ
ともできる。

第３工程は、目的化合物（Ｉ）を製造する工程で、化合
物（ＩＶ）を、一般式 ％式％（） （式中、Ｒ２及びｎは、前述したものと同意義を示す。

） を有するアミン誘導体と反応させることによって達成さ
れる。

Ｒ４がエステル残基の場合には、本工程は、不活性溶剤
の存在又は不存在下、化合物（ｆＶ）と化金物（■）を
加熱することにより行われる。

使用される不活性溶剤としては、前記第２工程で例示し
たものと同様の溶剤又はメタノール、エタノール、ｎ−
７’ロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコールのような
アルコール類をあげることができる。

反応温度は特に限定はないが、通常は室温あるいは使用
する溶剤の沸点付近に加熱して行々われる。反応時間は
反応温度によって異なるが、通常３０分乃至２日間であ
る。

Ｒ４が水素原子である場合には、本工程は、不活性溶剤
中、縮合剤の存在下で、化合物（ＩＶ）を化合瞼（■）
と反応させるととＫよって達成される。

使用される縮合剤としては、例えば、ジシクロへキシル
カルボジイミドのようなカルボジイミド類又はシアノジ
エチルリン酸、シアノジメチルリン酸のようなシアノリ
ン酸エステル類をあげることができるが、好適にはシア
ノリン酸エステル類である。

使用される不活性溶剤は、前記第２工程との同様のもの
をあげることができる。

又、反応は好適に、塩基の存在下に行われ、使用される
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジンのような有機アミンをあげることが
できる。

反応温度は、０℃乃至５０℃であり、反応に要する時間
は１０分間乃至２４時間である。

又、本工程は、Ｒ４が水素原子である化合物をカルボン
酸の反応性誘導体に導いた後、化合物（■）と反応させ
ることによっても達成される。

カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば識クロリド
のような酸ハライド、酢酸、プロピオン駿、ピパリン酸
等の有機カルボン酸と相当するカルボン酸との酸無水物
又は相当するカルボン酸のインブトキシカルボニルエス
テルのような活性エステルをあげることができ、この反
応性誘導体は常法に従って、カルボンａｔ″チオニリク
ロリド、アセチルクロリド、ピパロイルクロリド、イソ
ブトキシカルボニルクロリドのよう危ハロゲン誘導体と
処理することＫより容易に得られる。

反応は、不活性溶剤、例えばベンゼン、ｎ−ヘキサンの
ようなら炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムの
ようなハロダン化炭化水素類又はエーテル、テトラヒド
ロフランのようなエーテル類中、上記有機アミンの存在
下、室温付近で、３０分間乃至３時間、両化合物を接触
することによって行われる。

さらに又、化合物（Ｉ）のＲ２に含まれるヘテロシクリ
基がイミノ（＞ＮＨ）部分を有する場合には、所望によ
り、イミノ部分をアルキル化又はアシル化することがで
きる。

アルキル化反応は、不活性溶剤中、相当する化合物（１
）とフルキルハライド（沃化メチル、沃化エチル、ベン
ジルプロミド等）を反応させることによって行われる。

反応は塩基の存在下で好適に行われ、使用される塩基と
しては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸塩、又
はトリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基である
。

使用される不活性溶剤としては、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、水又はこれら有機溶剤と
水の混合溶剤をあげることができる。

反応温度は、０℃乃至溶剤の沸点付近であり、反応に要
する時間は、３０分間乃至２４時間である。

アシル化反応は、相当する化合物（１）とアシルハライ
ド又は酸無水物（例えば、アセチルクロリド、無水酢酸
、プロピオニルプロミド、ベンゾイルクロリド、ｐ−ク
ロロベンゾイルクロリド、クロル炭酸エチル、メタンス
ルホニルクロリド、ｐ−）ルエンスルホニルクロＩＪト
等）を反応させることによって行われる。本反応は、前
記化合物（ＩＶ）においてＲ４が水素原子でちる化合物
の反応性誘導体と化合物（■）との反応と同様に行われ
る。

上記各反応終了後、反応の目的化合物は、常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物をその１
１又は溶剤を留去した後、氷水にあけ、所望により中和
し、水不混和性有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾
燥した後、溶剤を留去することによって得ることができ
る。

さらに必要なら常法、例えば再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等によって精製することもできる。

Ｂ法は、前記化合物（ＩＩＩ）から直接目的化合物（１
）を製造する方法である。

Ｂ法第４工程は、目的化合物（１）を製造する工程で、
化合物（Ｉｎ）を不活性溶剤中、一般式（式中、Ｒ２，
Ｘ及びｎは、前述したものと同意義を示す。） を有する化合物と反応させることによって達成され、本
工程は、前記へ法第２工程と同様に行われる。

Ｃ法は、前記化合物（ＩＩ）から別途に、化合物（Ｉｆ
／）を製造する工程である。

Ｃ法第５工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造す
る工程で、化合物（ＩＩ）を不活性溶剤中、前記化合物
（匍と反応させることによって達成され、本工程は、前
記へ法第２工程と同様に行われる。

第６エ程は、化合物（Ｆ／）を製造する工程で、化合物
（Ｖ）を、不活性溶剤中、ヒドラジンと反応させること
によって達成され、本工程は、前記Ａ法第１工程と同様
に行われる。

Ｄ法は、前記化合物（ＩＩ）から別途に、目的化合物（
１）を製造する工程でおる。

Ｄ法第７エ程は、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造
する工程で、化合物（Ｉｔ）を不活性溶剤中、前記化合
物（ＩＸ）と反応させることによって達成され、本工程
は、前記Ｂ法第４工程と同様に行われる。

第８工程は、目的化合物（１）を製造する工程で、化合
物（Ｍ）を、不活性溶剤中、ヒドラジンと反応させるこ
とによって達成され、本工程は、前記入法第１工程と同
様に行われる。

〔効　果〕

前記一般式（Ｉ）を有する化合物及びその薬理上許容さ
れる酸付加塩は、従来のビリメジノン類に比べ、優れた
血小板凝集阻害作用を選択的に有し、抗高血圧症剤、血
役塞楡性疾患の治療剤として極めて有用な化合物である
。その投与形態としては、例えば、ぶどう糖、しよ糖、
乳糖、ソルビット、澱粉、Ｉリビニルピロリドン、マン
ニット、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナト
リウム、ホウ酸のような担体賦形剤又は希釈剤等と混合
して調製される粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の
経口投与又は静脈注射等による非経口投与をあげること
ができる。その投与量は、対象疾患、投与方法、症状、
年令、体重等によって異なるが、通常は成人に対して、
１日約０．００１＃乃至５０　＃／ｋｌｉＦ　テあり、
１回又は数回に分けて投与することができる。

又、本発明の前記一般式（１）を有する化合物のうち、
塩基性を示す化合物は必要に応じて薬理上許容される酸
付加塩の形にすることができる。

そのような酸付加塩とは塩基性化合物の毒性を増大しな
い改との塩を意味するもので、これらの酸付加塩として
は、塩は、臭化水素醜、ヨウ化水素醜、リン噸、メタリ
ン醸、ｇＩ蕩、及び硫酸のような鉱酸、並びに酢酷、シ
ュウ酷、酒石酸、クエン−１安息香徴、グリコール酸、
グルコン醸、グルクロン徴、コハクｎ１マレイン酸、フ
マル酸のよ次に、試験例、実施例及び参考例をあげて、
本発明をさらに具体的に説明する。

試験例１゜ 血小板凝集抑制作用 体重３時前後の日本白色糧雄性ウサギを用い、これを無
麻酔下に背位に固定し、心臓より速やかに３．１１１ク
エン酸ナトリウム溶液加血（１／１０　。

ｖ／ｖ　）を採取した。次いで室温下に８０×１で１５
分間遠心分離し、上層より多血小板血漿（Ｐｌａｔｅｌ
ｅｔＲｌｃｈ　Ｐｌａｓｍａ　：　ＰＲＰ　）を得た。

さらに残りの血液を２，０００：ｄｌにて１５分間遠心
分離して、乏血小板血漿（Ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ｐｏｏｒ
　Ｐｌａｓｍ　：　ＰＰＰ　）を得た。

ｐｐｐでＰＲＰを希釈して血小板数を約５０〜６０万個
／μｇに調整した。

Ｍ８集剤としてコラーダンおよびアデノシンジフオスフ
エー）　（ＡＩ）Ｐ）を用いた。

血小板凝集はホ’、　ル：／　ＣＢｏｒｎ　：　Ｎａも
ｕｒｅ、　１９４　ｒ９２７−９２９（１９６２））の
比濁法によりアグリコメーター（Ａｕもｏｒａｍ６Ｌ理
化電機工業製）を用いて測定した。ＰＲＰおよびＰＰＰ
による光の透過度を凝集率０および１００％とした。Ｐ
ＲＰ　２５０μｌをキュベツトに入れ３７℃で２分間攪
拌後、被検薬物２５μｌを加えて、さらに２−分間攪拌
する。

これに凝集剤コラ−ｒン（０４５〜２μｍ〜終濃度）な
いしＡＤＰ（０，５〜２μＭ）を２５μ！加える。

被検薬物の凝集抑制活性は対照ＰＲＰ（薬物のかわりに
同濃度のＣＭＣを含んだ生理食塩液２５μ）を加えた）
における凝集率に対する抑制率より求めた。その結果を
表−２に示す。

表−２血小板凝集抑制作用（％）＊） 実施例１８の化合物　１００　　１００　　９５　　２
４対照化合物Ａ”）９２　　　２８−一 本）凝集剤としてＡＤＰを使用した。

斡）　　２−（４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−
３−オキノー１．２．４−　トリアジン−６−イル）フ
ェノキシフ−Ｎ−ベンジルアセタミド 実施例１ エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシフェナシル）カルパメー）
２０．９．８０％抱水ヒドラジン５６Ｉとｎ−ブタノー
ル１００ｍの混合物を３０時間、攪拌しながら還流した
。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールより洗
浄して、融点２６６−２６９℃（分解）を有する目的化
合物を結晶として９．２５ｇ得た。

実施例２ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００＋ａＪに４．５−
ジヒドロ−６−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−１，２，
４−）リアジン−３（２Ｈ）−オン８ｇを溶かし、水素
化ナトリウム（５５％　）　２．７４ｆ９を加え、室温
で３０分間攪拌した。次にクロロ酢酸エチル７．７ｇを
加えＺｏｏ−１１０℃で６時間攪拌した。反応混合物を
氷水中に注加し、析出した結晶をデ取し、水洗し、エー
テル洗浄して融点１８１−１８３℃を有する目的化合物
を結晶として７．６１１得た。

ＩＲスペクトル、νＫＢｒ（ｃＭ−’）：　　１６９０
．１７６０ａＩ 実施例３ エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシフェナシル）カルパメー）
２．２３ＩｉをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ＩＩ
ＬＩＫ溶かし、水素化ナトリウム（５５％）０．４８１
１加え室温で３０分間攪拌後、クロロ酢醗エチルＬ３５
１１加え１００〜１２０℃で６時間攪拌した。反応混合
物を、氷水中に注加し、ジクロロメタンで抽出した。有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧
濃縮して得た残留物にｎ−ブタノール５０１Ｊと８０チ
抱水ヒドラジン０．６２　Ｎ加え、１００時間攪拌しな
がら還流した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、
残留物をエーテルで洗浄して融点１８１−１８３℃を有
する目的化合物を結晶として０．５１得た。

実施例４ ミド エチル２−　（４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−
３−オキソ−１，２，４−）リアジン−６−イル）フェ
ノキシ〕アセテ−）０．４１６．９と３−モルホリノプ
ロピルアミン０．４３１を混合し、１２０℃で３０分間
反応した。反応混合物をエーテルで洗浄した後、エタノ
ールより再結晶して融点１８９−１９０℃を有する目的
化合物を無色鱗片状晶として０．４９７Ｆ得た。

マススペクトル、　（ｍ／ｅ）　：　３７５　（Ｍ”）
実施例５ シ”］−Ｎ−（”２−（１−ピ（ラジニル）エチル〕エ
チル２−　［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−３
−オキソ−１，２，４−）リアジン−６−イル）フェノ
キシフアセテート３．０５ｇと２−（１−ピペラジニル
）−エチルアミン２．１３ｇをエタノール５０ＷＬｌに
溶かし、２４時間攪拌しながら還流した。反応終了後、
析出した結晶を戸数し、エタノールより再結晶して融点
１７７−１８０℃を有する目的化合物を無色粉末結晶と
して３ｇ得た。

マススペクトル、　（Ｖｅ）　：　３６０　（Ｍ”）実
施例６ ヒドラジド エチル２−　（４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−
３−オキソ−１，２，４−）リアジン−６−イル）フェ
ノキシフ−アセテート０．４１６．９と２−モルホリノ
エチルヒドラジン０．６４１１を混合し、１２０℃で１
時間反応した。反応混合物をエタノールで洗浄した後、
エタノールより再結晶して融点２０２−２０４℃を有す
る目的化合物を無色粉末結晶として０．３５６Ｊ得た。

マススペクトル、　（ｍ／ｅ）　：　３７６（Ｍ”）実
施例２の化合物と相当するアミンを用いて、実施例４と
同様の反応を行い、表−３に示す化金物を製造した。

表−３ 実施例番号　　　　Ｒ２融点（℃） 実施例９ 一エチル）　−２−（４−（２，３，４，５−テトラヒ
ト２−Ｃ４−Ｃ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オ
キソ−１，２，４−）リアジン−６−イル）フェノキシ
）−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル〕アセタミ
ド０．３６０１１．炭酸水素ナトリウム０．１：ｌ。

水１０ＷＬｌとテトラヒドロフランＳｏｄの混合物に氷
冷下、塩化ベンゾイル０．１７−加え、３０分間攪拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカダルカラ
ムクロマトグラフィー（５０チエタノール／ジクロロメ
タン）で精製後エタノールより再結晶して融点１９３−
２０２℃（分解）を有する目的化合物を無色粉末結晶と
して０．３６Ｉ得た。

マススペクトル、　（ｍ／ｅ）　：　４６４　（Ｍ”　
）実施例５と相当するクロライドを用いて、実施例９と
同様にして、表−４に示す化合物を製造した。

表−４ Ｈ′ 実施例番号　　　　　Ｒ２融点（Ｃ） 実施例１４ エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシ−α−メチルフェナシル）
カルパメー）１．７Ｎ、８０％ヒドラジン水溶液４．５
　Ｎをｎ−ブタノ−ｕ　２０　ｙｄに加え、５６時間加
熱還流した。

減圧下でｎ−シタノールを留去し、残渣に水を加え、析
出晶を戸遇し、水洗して、粗製の目的化合物を淡褐色粉
末として得た。これを工ダノールより再結晶し、目的化
合物を淡褐色プリズム晶として０．８３．９得た。

融点２５６−２５８℃ 実施例１５ ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−（ｐ−ヒドロキシ
７エール）　−１，２，４−）リアジン−３（２Ｈ）−
オン０．５５ＮのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｄ溶
液に攪拌しながら、水冷下に水素化ナトリウム（５５％
）Ｏ１１２Ｊを加え、３０分間宣室温攪拌した。次にク
ロロ酢酸エチル０．３３．９を加え、１０５−１１０℃
で３時間加熱攪拌した。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下で留去し、残渣
に水を加えた後塩化メチレンで抽出した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、シリカダルカラムクロマトグラフィーに
付し２％エタノールのまま酢酸エチルより再結晶して、
目的化合物を淡黄色針状晶として０．４３９得た。

融点１５２−１５３℃ 実施例１６ エチル２−（４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−５
−メチル−３−オキソ−１，２，４−トリアジン−６−
イル）フェノキシラアセテート０．４ｇと、２−モルホ
リノエチルアミン０．３６ｆＩを混ぜ、１１５−１２０
℃で１時間加熱攪拌した。冷却後酢酸エチルを加え、析
出晶をテ遇し、酢酸エチルで洗浄して、淡黄色粉末を得
た。これを酢酸エチルより再結晶し、目的化合物を淡褐
色粉末品として０．３６ＪＦ得た。

融点１４７−１４９℃ 実施例１７ メート エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシフェナシル）カルバメート
１５６ダヲＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０−に溶か
し、水素化ナトリウム（５５％）３１■を加え室温で３
０分間攪拌した後、さらに２−クロロ−Ｎ−（２−モル
ホリノエチ／Ｌ／）アセタミド２００〜加え１００−１
１０℃で４時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注加し
、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、′無水
ｔａマグネシウムで乾燥し死後、減圧濃縮して得た残留
物をシリカダルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
）で精製して、融点１３３−１３５℃を有する目的化合
物を淡黄色針状晶として１９０■得た。

実施例１８ ヱ エチルＮ−Ｃｐ−１：（２−モルホリノエチル）アミノ
カルボニルメトキシ〕フェナシル〕カルバメート３．９
３．９　、８０チ抱水ヒドラジン０．６２Ｎとｎ−ブタ
ノール５０ｍの混合物を１００時間攪拌しながら、還流
した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をエタ
ールで洗浄後、エタノールより再結晶して融点２１６−
２１７℃を有する目的化合物を淡褐色粉末結晶として０
．５　ｇ得た。

ＩＱ３ｒ　　−１。

ＩＲスペクトル、ν　　α　、１６７０．１７０５ａｘ マススペクト＃　、　（ｎ７ｅ）　：　３６１　（Ｍ”
　）参考例１ α−アミノ−ｐ−メトキシアセトフェノン・塩酸塩 α−プロ％−ｐ−メトキシアセトフェノン４５．８２．
９をジクロロメタン４００ｄに溶かし、ヘキサメチレン
テトラミン２８．０４ｇ加え室温で２時間攪拌した。析
出した結晶を炉取し、エタノール２００ｄと濃塩酸１０
　Ｑ＋ａ／加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物
を減圧濃縮し。

残留物を水に溶かし、２０％炭酸カリウムでアルカリ性
とした後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、４
Ｎ−ジオキサン−塩酸加え、析出した塩酸塩を炉取して
、融点２０１℃（分解）を有する目的化合物を黄色粉末
結晶として３０．７１得た。

参考例２ α−アミノ−ｐ−メトキシアセトフェノン・塩酸塩３０
．７１１を４７％臭化水素酸１５０−に加え、５時間攪
拌しながら還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物
にジクロロメタン５００−とトリエチルアミン６３．６
−加え、氷冷下クロロ炭酸エチル２８．９１Ｒ１を滴下
した後、１時間攪拌した。反応混合物を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をイソ
プロピルエーテルで洗浄して、融点８４−８７℃を有す
る目的化合物を結晶として２５．０４．Ｐ得た。

ＩＲスヘ／　）Ａ／　、　ｖ”　（ｍ−’）　：　１６
８０　、１７１５　。

ａｘ 参考例３ エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシフェナシル）カルバメート ｐ−（α−エトキシカルボニルアミノ）アセチル−フェ
ニルエテルカーボネート２５１１．水酸化カリウム７．
１３Ｎ、水４Ｑｓｕとメタノール１６０ｍ／の混合物を
室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷水に江刺し、濃
塩酸で中和した。

析出した結晶を炉取し、水洗して、融点１３７−１４０
℃を有する目的化合物を結晶として１７．８１得た。

ＩＲスヘク）Ａ／　、　ｌ’　ＫＢｒ（ｏｙ＋−’）　
：　　１６７０　、１６９０ａｘ 参考例４ α−アミノ−４−メトキシプロピオフェノン１６．５！
ｉを４７％臭化水素酸１６５ｄに加え３時間加熱還流し
た。

減圧下で臭化水素酸を留去し、赤褐色油状物を得た。こ
れに塩化メチレン１６０１１ｔｌを加え、攪拌しながら
、水冷下でトリエチルアミン５４．２１及びクロロ炭酸
エチル１９．１ｇを加え１．５時間攪拌した。

氷水を加え、塩化メチレン溶液を水洗した後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。減圧下で塩化メチレンを留
去し、残渣をシリカグルカラムクロマトグラフィーに付
し１チエタノールージクロロメタンにて流出させ、目的
化合物を赤褐色油状物として６．４１１得た。

ＩＲスペクトル、シ１ｉｑｃｍ−’　：　１６９０　、
１７１５　、１７６５ａｘ 参考例５ ナシル）カルバメート ｐ−（α−エトキシカルボニルアミノ）プロビオニルフ
ェニルエチルカーボネ−）６．４１１ｔ−メタノール７
０ＷＬ１．に加え、攪拌水冷下で８５％水液化カリウム
６．９７１のメタノール６０ｍ−水１０Ｍ溶液を加え、
５分攪拌後さらに室温下で３０分間攪拌した。

メタノールを減圧下で留去し、残渣に水を加えた後６Ｎ
塩酸にてｐＨ７に調整した。酢酸エチルにて抽出した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で酢酸エチ
ルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し２チエタノールージクロロメタンにて流出させ
、褐色油状物３゜４１ｔ−得た。これにイソプロピルエ
ーテルを加え析出晶を炉遇し、イソプロピルエーテルで
洗浄して、目的化合物を淡黄色粉末として２．５１得た
。さらにイソプロピルエーテルより再結晶し、淡黄色プ
リズム晶を得た。

融点１１４−１１５０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有するトリアジノン化合物及びその薬理上許容される
   塩。 上記式中、Ｒ＿１は、水素原子又はＣ＿１−Ｃ＿４のア
   ルキル基を示し、Ｒ＿２は、ヘテロシクリルで置換され
   たＣ＿１−Ｃ＿１＿０のアルキル基を示し、Ｑは、酸素
   原子又は硫黄原子を示し、Ａは、Ｃ＿１−Ｃ＿６のアル
   キレン基を示し、ｎは、１又は２を示す。