JPH0717618B2

JPH0717618B2 - １，２，４−トリアジノン化合物

Info

Publication number: JPH0717618B2
Application number: JP7599686A
Authority: JP
Inventors: ▲靖▼弘森沢; 満片岡; 康雄下地; 武史大島; 博之小池
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1986-04-02
Filing date: 1986-04-02
Publication date: 1995-03-01
Anticipated expiration: 2010-03-01
Also published as: JPS62234074A

Description

【発明の詳細な説明】〔目的〕〈産業上の利用分野〉本発明は、優れた血小板凝集阻害作用を選択的に有する
新規な1,2,4−トリアジノン化合物及びその薬理上許容
される塩に関する。

〈従来の技術〉従来、血小板凝集阻害作用、強心作用、抗高血圧作用等
を有する1,2,4−トリアジノン誘導体としては、特開昭5
7-109771号、特開昭59-196874号及び特開昭60-1171号公
報等に記載の化合物が知られている。

〈当該発明が解決しようとする問題点〉本発明者らは、さらに優れたかつ選択的な薬理作用を有
する1,2,4−トリアジノン誘導体検索の為、長年に亘つ
て、新規誘導体の合成とその薬理作用について鋭意検討
を行つた結果、ベンゼン環の４位に特異な構造のエーテ
ル残基を有する新規な６−フエニル−1,2,4−トリアジ
ノン化合物が、優れた血小板凝集阻害作用を選択的に有
すること、又は／及びその作用の持続性も優れているこ
と並びに活性化合物の合成のための重要中間体であるこ
と等を見出して本発明を完成した。

〔構成〕

本発明に係る新規な1,2,4−トリアジノン化合物は、一般式を有するトリアジノン化合物及びその薬理上許容される
塩である。

上記式中、R₁は、水素原子又はC₁-C₄のアルキル基を示
し、R₂は、ヘテロシクリルで置換されたC₁-C₁₀のアルキ
ル基を示し、Ｑは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ａ
は、C₁-C₆のアルキレン基を示し、ｎは、１又は２を示
す。

R₁のC₁-C₄のアルキル基は、例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓ−ブチルであり得、好適にはメチル又はエチル基
である。

R₂の置換されたC₁-C₁₀のアルキル基のアルキル部分は、
例えば、前述のC₁-C₄のアルキル基の他に、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルであり得、好適には
C₁-C₆のアルキル基であり、さらに好適には、C₁-C₄のア
ルキル基である。

R₂のC₁-C₁₀のアルキル基の置換分であるヘテロシクリル
部分は、酸素原子、硫黄原子又は／及び窒素原子を１個
乃至２個有する３乃至７員環状ヘテロシクリル基であ
り、例えば、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニ
ル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヘキ
サヒドロアゼピニル、チアゾリジニル、モルホリニル、
チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル基
であり得、好適には、５乃至７員環状ヘテロシクリル基
であり、さらに好適には、モルホリル、チオモルホリ
ル、ピペラジニル、又はホモピペラジニル基である。

ヘテロシクリル基の環上には、置換基を有してもよく、
該置換基は、環内の炭素原子上については、例えば、C₁
-C₄のアルキル基であり得、好適には、メチル基であり
又、環内の窒素原子上については、例えば、C₁-C₄のア
ルキル基、ヒドロキシC₁-C₄のアルキル基、アリール、
ヘテロアリール、アラルキル、ホルミル、置換されても
よいC₂-C₁₀のアルカノイル、C₃-C₅のアルケノイル、ア
リールアシル、ヘテロアリールアシル、C₁-C₄のアルコ
キシカルボニル、アリーロキシカルボニル、アラルキル
オキシカルボニル、カルバモイル、モノ−若しくはジ−
C₁-C₄のアルキルカルバモイル、C₁-C₄のアルキルスルホ
ニル又はアリールスルホニルであり得、好適には、C₁-C
₄のアルキル基、C₂-C₅のアルカノイル基、アリールアシ
ル基又はC₁-C₄のアルコキシカルボニル基である。

上記置換基において、 C₁-C₄のアルキル基又はC₁-C₄のアルコキシ基若しくはC₁
-C₄のアルキルカルバモイル基等のC₁-C₄のアルキル部分
は、前述したもの同様の基であり得る。

アリール基又はアラルキル基若しくはアリールアシル基
等のアリール部分は１乃至３個の置換基を有してもよい
フエニル又はナフチル基を示し、該置換基は、例えば低
級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、トリフルオ
ロメチル基、スルフアモイル基、低級アルキルスルフア
モイル基又は弗素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン
原子をあげることができるが、好適には置換されていて
もよいフエニル基で、その置換基はメチル、エチル、メ
トキシ、トリフルオロメチル、スルフアモイル、弗素原
子又は塩素原子である。

ヘテロアリール基又はヘテロアリールアシル基のヘテロ
アリール部分は、１乃至２個の酸素原子、硫黄原子又は
窒素原子を含む５乃至６員環状芳香基であつて、低級ア
ルキル基で置換されていてもよい基を示し、例えば、フ
リル、チオフリル、１−メチルピロリル、2,5−ジメチ
ルピロリノ、ピリジル、２−メチルピリジル、３−エチ
ルピリジル、オキサゾリジル、チアゾリル、ピリミジル
基をあげることができるが好適には、フリル、チオフリ
ル、ピリジル基である。

アラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基のアラ
ルキル部分は、アリール置換のC₁-C₄アルキル基であ
り、好適にはベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−ブロ
ムベンジル、ｍ−クロルベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ジフエニルメチル、ジ−（ｐ−フルオロフエニル）
メチル、フエネチル基を示す。

置換されていてもよいC₂-C₁₀のアルカノイル基は、例え
ば、アセチル、プロピオニル、ブチル、バレリル、イソ
バレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイ
ル、ノナノイル基であり得る。

又、置換されていてもよいアルカノイル基の置換分は、
低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、前述したヘテロ
シクリル又はシクロペンチル、シクロヘキシルのような
C₅-C₆のシクロアルキルであるが、好適には、メトキ
シ、エトキシ、クロル、フルオロ、フエニル、トリル、
ピリジル、フリル、チエニル、シクロペンチル又はシク
ロヘキシル基である。

C₃-C₅のアルケノイル基は、例えば、アクリロイル、メ
タアクリロイル又はクロトノイル基である。

さらに上記ヘテロシクリル基は、カルボニル基で中断さ
れていてもよく又環内の窒素原子又は硫黄原子は、酸化
されていてもよく、例えば、Ｎ−オキシド、スルホキシ
ド、スルホンであり得る。

ＡのC₁-C₆のアルキレン基は、例えば、メチレン、メチ
ルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、エ
チルエチレン、テトラメチレン、１−メチルトリルメチ
レン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基をあげることが
でき、好適にはメチレン、エチレン、トリメチレン又は
テトラメチレン基であり、特に好適にはメチレン基であ
る。

前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好適には、１）R₁が水素原子又はメチル基である化合物、２）R₂がモルホリル、チオモルホリル、ピペラジニル又
はホモピペラジニル（これらは、C₁-C₄のアルキル、C₂-
C₅のアルカイル、アリールアシル又はC₁-C₄のアルコキ
シカルボニルで置換されてもよい）で置換されたC₂-C₄
アルキル基である化合物、３）Ｑが酸素原子である化合物、４）Ａがメチレン基である化合物、５）ｎが１である化合物及び６）R₁が水素原子又はメチル基であり、R₂がモルホリ
ル、チオモルホリル、ピペラジニル又はホモピペラジニ
ル（これらは、C₁-C₄のアルキル、C₂-C₅のアルカノイ
ル、アリールアシル又はC₁-C₄のアルコキシカルボニル
で置換されてもよい）で置換されたC₂-C₄アルキル基で
あり、Ｑが酸素原子であり、Ａがメチレンであり、ｎが
１である化合物。

本発明によつて得られる前記一般式（Ｉ）を有する化合
物としては、例えば次の表−１に記載する化合物をあげ
ることができる。

本願発明に係る化合物（Ｉ）は、以下の方法に従つて容
易に製造される。

上記式中、R₁、R₂,A,Q及びｎは、前述したものと同意義
を示し、R₃は、C₁-C₄のアルキル基、アリール基又はア
ラルキル基を示し、R₄は、水素原子、C₁-C₄のアルキル
基、アリール基又はアラルキル基を示す。

Ａ法の第１工程は、一般式（III）を有する化合物を製
造する工程で、不活性溶剤中、一般式（II）を有する化
合物をヒドラジンと接触することによつて達成される。

使用される溶剤としては、反応に関与しなければ特に制
限されないが、好適には、メタノール、エタノール、ｎ
−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコールのような
アルコール類、エーテル、テトラヒドロフランのような
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレ
ンのような芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドのようなアミド類、水又は上記有
機溶剤と水の混合溶剤をあげることができるが、好適に
はアルコール類である。

反応温度は特に限定はないが、通常は室温あるいは使用
する溶剤の沸点付近に加熱して行なわれる。反応時間
は、反応温度によつて異なるが通常２時間乃至６日間で
ある。

反応終了後、反応の目的化合物は、常法に従つて反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を留
去することにより又は反応混合物を氷水にあけ、水不混
和性有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾燥した後、
溶剤を留去することによつて得ることができる。さらに
必要なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフ
イー等によつて精製することもできる。

なお、本工程の原料化合物（II）は、一般式（式中、R₁及びＱは、前述したものと同意義を示す。）
を有する文献既知又は文献既知の方法〔例えば、M.Assc
her.,Rec.trav.Chim.,68,960（1949）〕で容易に得られ
る化合物とクロル炭酸エステルと反応させ、得られた化
合物を温和な条件で加水分解することによつて容易に得
られる。

第２工程は、一般式（IV）を有する化合物を製造する工
程で、不活性溶剤中、一般式（III）を有する化合物を
アルカリ金属塩とした後、又は、塩基の存在下、一般式Ｘ−Ａ−COOR₄ （VII）（式中、R₄及びＡは前述したものと同意義を示し、Ｘは
塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を示す。）を有する化合物を反応させることによつて達成される。

使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなければ
特に制限されないが、好適には、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類；テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類；又はアセトニトリルのようなニト
リル類をあげることができる。

化合物（III）のアルカリ金属塩は、化合物（III）とア
ルカリ金属化合物、例えば、水素化ナトリウム、水素化
カリウムのようなアルカリ金属水素化物又はイソブチル
シクロヘキシルアミノリチウム、ジシクロヘキシルアミ
ノリチウムのような有機リチウム化合物と、−20℃乃至
50℃で、15分間乃至２時間処理することにより製造され
る。

使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩
である。

又、化合物（III）のアルカリ金属塩と化合物（VII）と
の反応は、一般に該アルカリ金属塩を製造した後、その
反応液中で行われる。

反応温度は特に限定はないが、通常は室温あるいは使用
する溶剤の沸点付近に加熱して行なわれる。反応時間は
反応温度によつて異なるが、通常５分乃至２日間であ
る。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従つて反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を留
去した後、氷水を加え、水不混和性有機溶剤で抽出し、
抽出液を水洗し、乾燥した後、溶剤を留去することによ
り得ることができる。さらに必要なら、常法、例えば、
再結晶、カラムクロマトグラフイー等により製造するこ
ともできる。

第３工程は、目的化合物（Ｉ）を製造する工程で、化合
物（IV）を、一般式Ｈ−(NH)_n−R₂ （VIII）（式中、R₂及びｎは、前述したものと同意義を示す。）を有するアミノ誘導体と反応させることによつて達成さ
れる。

R₄がエステル残基の場合には、本工程は、不活性溶剤の
存在又は不存在下、化合物（IV）と化合物（VIII）を加
熱することにより行われる。

使用される不活性溶剤としては、前記第２工程で例示し
たものと同様の溶剤又はメタノール、エタノール、ｎ−
プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコールのようなア
ルコール類をあげることができる。

反応温度は特に限定はないが、通常は室温あるいは使用
する溶剤の沸点付近に加熱して行なわれる。反応時間は
反応温度によつて異なるが、通常30分乃至２日間であ
る。

R₄は水素原子である場合には、本工程は、不活性溶剤
中、縮合剤の存在下で、化合物（IV）を化合物（VIII）
と反応させることによつて達成される。

使用される縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシカ
ルボジイミドのようなカルボジイミド類又はシアノジエ
チルリン酸、シアノジメチルリン酸のようなシアノリン
酸エステル類をあげることができるが、好適にはシアノ
リン酸エステル類である。

使用される不活性溶剤は、前記第２工程との同様のもの
をあげることができる。

又、反応は好適に、塩基の存在下に行われ、使用される
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジンのような有機アミンをあげることが
できる。

反応温度は、０℃乃至50℃であり、反応に要する時間は
10分間乃至24時間である。

又、本工程は、R₄が水素原子である化合物をカルボン酸
の反応性誘導体に導いた後、化合物（VIII）と反応させ
ることによつても達成される。

カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸クロリド
のような酸ハライド、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸
等の有機カルボン酸と相当するカルボン酸との酸無水物
又は相当するカルボン酸のイソブトキシカルボニルエス
テルのような活性エステルをあげることができ、この反
応性誘導体は常法に従つて、カルボン酸をチオニリクロ
リド、アセチルクロリド、ピバロイルクロリド、イソブ
トキシカルボニルクロリドのようなハロゲン誘導体と処
理することにより容易に得られる。

反応は、不活性溶剤、例えばベンゼン、ｎ−ヘキサンの
ような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素類又はエーテル、テトラヒドロ
フランのようなエーテル類中、上記有機アミンの存在
下、室温付近で、30分間乃至３時間、両化合物を接触す
ることによつて行われる。

さらに又、化合物（Ｉ）のR₂に含まれるヘテロシクリル
基がイミノ（NH）部分を有する場合には、所望によ
り、イミノ部分をアルキル化又はアシル化することがで
きる。

アルキル化反応は、不活性溶剤中、相当する化合物
（Ｉ）とアルキルハライド（沃化メチル、沃化エチル、
ベンジルブロミド等）を反応させることによつて行われ
る。

反応は塩基の存在下で好適に行われ、使用される塩基と
しては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸塩、又
はトリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基であ
る。

使用される不活性溶剤としては、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類、水又はこれら有機溶剤
と水の混合溶剤をあげることができる。

反応温度は、０℃乃至溶剤の沸点付近であり、反応に要
する時間は、30分間乃至24時間である。

アシル化反応は、相当する化合物（Ｉ）とアシルハライ
ド又は酸無水物（例えば、アセチルクロリド、無水酢
酸、プロピオニルブロミド、ベンゾイルクロリド、ｐ−
クロロベンゾイルクロリド、クロル炭酸エチル、メタン
スルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド
等）を反応させることによつて行われる。本反応は、前
記化合物（IV）においてR₄が水素原子である化合物の反
応性誘導体と化合物（VIII）との反応と同様に行われ
る。

上記各反応終了後、反応の目的化合物は、常法に従つて
反応混合物から採取される。例えば反応混合物をそのま
ま又は溶剤を留去した後、氷水にあけ、所望により中和
し、水不混和性有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾
燥した後、溶剤を留去することによつて得ることができ
る。さらに必要なら常法、例えば再結晶、カラムクロマ
トグラフイー等によつて精製することもできる。

Ｂ法は、前記化合物（III）から直接目的化合物（Ｉ）
を製造する方法である。

Ｂ法第４工程は、目的化合物（Ｉ）を製造する工程で、
化合物（III）を不活性溶剤中、一般式（式中、R₂,X及びｎは、前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物と反応させることによつて達成され、本
工程は、前記Ａ法第２工程と同様に行われる。

Ｃ法は、前記化合物（II）から別途に、化合物（IV）を
製造する工程である。

Ｃ法第５工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造す
る工程で、化合物（II）を不活性溶剤中、前記化合物
（VII）と反応させることによつて達成され、本工程
は、前記Ａ法第２工程と同様に行われる。

第６工程は、化合物（IV）を製造する工程で、化合物
（Ｖ）を、不活性溶剤中、ヒドラジンと反応させること
によつて達成され、本工程は、前記Ａ法第１工程と同様
に行われる。

Ｄ法は、前記化合物（II）から別途に、目的化合物
（Ｉ）を製造する工程である。

Ｄ法第７工程は、一般式（VI）を有する化合物を製造す
る工程で、化合物（II）を不活性溶剤中、前記化合物
（IX）と反応させることによつて達成され、本工程は、
前記Ｂ法第４工程と同様に行われる。

第８工程は、目的化合物（Ｉ）を製造する工程で、化合
物（VI）を、不活性溶剤中、ヒドラジンと反応させるこ
とによつて達成され、本工程は、前記Ａ法第１工程と同
様に行われる。

〔効果〕

前記一般式（Ｉ）を有する化合物及びその薬理上許容さ
れる酸付加塩は、従来のピリダジノン類に比べ、優れた
血小板凝集阻害作用を選択的に有し、抗高血圧症剤、血
栓塞栓性疾患の治療剤として極めて有用な化合物であ
る。その投与形態としては、例えば、ぶどう糖、しよ
糖、乳糖、ソルビツト、澱粉、ポリビニル、ピロリド
ン、マンニツト、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、
塩化ナトリウム、ホウ酸のような担体賦形剤又は希釈剤
等と混合して調製される粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤等の経口投与又は静脈注射等による非経口投与をあ
げることができる。その投与量は、対象疾患、投与方
法、症状、年令、体重等によつて異なるが、通常は成人
に対して、１日約0.001mg乃至50mg/kgであり、１回又は
数回に分けて投与することができる。

又、本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物のうち、
塩基性を有する化合物は必要に応じて薬理上許容される
酸付加塩の形にすることができる。そのような酸付加塩
とは塩基性化合物の毒性を増大しない酸との塩を意味す
るもので、これらの酸付加塩としては、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫
酸のような鉱酸、並びに酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸のような有機酸
の塩をあげることができる。

次に、試験例、実施例及び参考例をあげて、本発明をさ
らに具体的に説明する。

試験例１血小板凝集抑制作用体重3kg前後の日本白色種雄性ウサギを用い、これを無
麻酔下に背位に固定し、心臓より速やかに3.8％クエン
酸ナトリウム溶液加血（1/10,v/v）を採取した。次いで
室温下に80×ｇで15分間遠心分離し、上層より多血小板
血漿（Platelet Rich Plasma:PRP）を得た。さらに残り
の血液を2,000×ｇにて15分間遠心分離して、乏血小板
血漿（Platelet Roor Plasma:PPP）を得た。PPPでPRPを
希釈して血小板数を約50〜60万個／μｌに調整した。

凝集剤としてコラーゲンおよびアデノシンジフオスフエ
ート（ADP）を用いた。

血小板凝集はボルン〔Born:Nature,194,927-929（196
2）〕の比濁法によりアグリコメーター（Autoram61,理
化電機工業製）を用いて測定した。PRPおよびPPPによる
光の透過度を凝集率０および100％とした。PRP250μｌ
をキユベツトに入れ37℃で２分間攪拌後、被検薬物25μ
ｌを加えて、さらに２分間攪拌する。これに凝集剤コラ
ーゲン（0.5〜２μg/ml終濃度）ないしADP（0.5〜２μ
Ｍ）を25μｌ加える。

被検薬物の凝集抑制活性は対照PRP（薬物のかわりに同
濃度のCMCを含んだ生理食塩液25μｌを加えた）におけ
る凝集率に対する抑制率より求めた。その結果を表−２
に示す。

実施例１ 4,5−ジヒドロ−６−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−1,
2,4−トリアジン−３（2H）−オンエチルＮ−（ｐ−ヒドロキシフエナシル）カルバメート
20g,80％抱水ヒドラジン56gとｎ−ブタノール100mlの混
合物を30時間、攪拌しながら還流した。反応混合物を減
圧濃縮し、残留物をエタノールより洗浄して、融点266
−269℃（分解）を有する目的化合物を結晶として9.25g
得た。

実施例２エチル２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オキ
ソ−1,2,4−トリアジン−６−イル）フエノキシ〕−ア
セテート N,N−ジメチルホルムアミド100mlに4,5−ジヒドロ−６
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−1,2,4−トリアジン−
３（2H）−オン8gを溶かし、水素化ナトリウム（55％）
2.74gを加え、室温で30分間攪拌した。次にクロロ酢酸
エチル7.7gを加え100-110℃で６時間攪拌した。反応混
合物を氷水中に注加し、析出した結晶を取し、水洗
し、エーテル洗浄して融点181-183℃を有する目的化合
物を結晶として7.6gを得た。

実施例３エチル２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オキ
ソ−1,2,4−トリアジン−６−イル）フエノキシ〕アセ
テートエチルＮ−（ｐ−ヒドロキシフエナシル）カルバメート
2.23gをN,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶かし、水素
化ナトリウム（55％）0.48gを加え室温で30分間攪拌
後、クロロ酢酸エチル1.35gを加え100〜120℃で６時間
攪拌した。反応混合物を、氷水中に注加し、ジクロロメ
タンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後減圧濃縮して得た残留物にｎ−ブタノー
ル50mlと80％抱水ヒドラジン0.62gを加え、100時間攪拌
しながら還流した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮
し、残留物をエーテルで洗浄して融点181-183℃を有す
る目的化合物を結晶として0.5g得た。

実施例４２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オキソ−1,
2,4−トリアジン−６−イル）フエノキシ〕−Ｎ−（３
−モルホリノプロピル）アセタミドエチル２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オキ
ソ−1,2,4−トリアジン−６−イル）フエノキシ〕アセ
テート0.416gと３−モルホリノプロピルアミン0.43gを
混合し、120℃で30分間反応した。反応混合物をエーテ
ルで洗浄した後、エタノールより再結晶して融点189-19
0℃を有する目的化合物を無色鱗片状晶として0.497gを
得た。

マススペクトル，（m/e）:375（M⁺）実施例５２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オキソ−1,
2,4−トリアジン−６−イル）フエノキシ〕−Ｎ−〔２
−（１−ピペラジニル）エチル〕アセタミド・1/2水和
物エチル２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オキ
ソ−1,2,4−トリアジン−６−イル）フエノキシ〕アセ
テート3.05gと２−（１−ピペラジニル）−エチルアミ
ン2.13gをエタノール50mlに溶かし、24時間攪拌しなが
ら還流した。反応終了後、析出した結晶を取し、エタ
ノールより再結晶して融点177-180℃を有する目的化合
物を無色粉末結晶として3g得た。

マススペクトル，（m/e）:360（M⁺）実施例６２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オキソ−1,
2,4−トリアジン−６−イル）フエノキシ〕−２′−
（２−モルホリノエチル）アセチルヒドラジドエチル２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オキ
ソ−1,2,4−トリアジン−６−イル）フエノキシ〕−ア
セテート0.416gと２−モルホリノエチルヒドラジン0.64
gを混合し、120℃で１時間反応した。反応混合物をエタ
ノールで洗浄した後、エタノールより再結晶して融点20
2-204℃を有する目的化合物を無色粉末結晶として0.356
g得た。

マススペクトル，（m/e）:376（M⁺）実施例２の化合物と相当するアミンを用いて、実施例４
と同様の反応を行い、表−３に示す化合物を製造した。

実施例９Ｎ−〔２−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）−エ
チル〕−２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オ
キソ−1,2,4−トリアジン−６−イル）フエノキシ〕ア
セタミド1/2水和物２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オキソ−1,
2,4−トリアジン−６−イル）フエノキシ〕−Ｎ−〔２
−（１−ピペラジニル）エチル〕アセタミド0.360g,炭
酸水素ナトリウム0.13g,水10mlとテトラヒドロフラン50
mlの混合物に氷冷下、塩化ベンゾイル0.17ml加え、30分
間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（50％エタノール／ジク
ロロメタン）で精製後エタノールより再結晶して融点19
3-202℃（分解）を有する目的化合物を無色粉末結晶と
して0.36g得た。

マススペクトル，（m/e）:464（M⁺）実施例５と相当するクロライドを用いて、実施例９と同
様にして、表−４に示す化合物を製造した。

実施例14 4,5−ジヒドロ−５−メチル−６−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）−1,2,4−トリアジン−３（2H）−オンエチルＮ−（ｐ−ヒドロキシ−α−メチルフエナシル）
カルバメート1.7g,80％ヒドラジン水溶液4.5gをｎ−ブ
タノール20mlに加え、56時間加熱還流した。

減圧下でｎ−ブタノールを留去し、残渣に水を加え、析
出晶を過し、水洗して、粗製の目的化合物を淡褐色粉
末として得た。これをエタノールより再結晶し、目的化
合物を淡褐色プリズム晶として0.83g得た。

融点256-258℃ 実施例15 エチル２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチ
ル−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６−イル）フエ
ノキシ〕アセテート 4,5−ジヒドロ−５−メチル−６−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）−1,2,4−トリアジン−３（2H）−オン0.55gの
N,N−ジメチルホルムアミド6ml溶液に攪拌しながら、氷
冷下に水素化ナトリウム（55％）0.12gを加え、30分間
室温で攪拌した。次にクロロ酢酸エチル0.33gを加え、1
05-110℃で３時間加熱攪拌した。

N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下で留去し、残渣に
水を加えた後塩化メチレンで抽出した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し２％エタノール−ジクロロメタンにて流出させ、褐色
油状物質を得た。これに酢酸エチルを加え結晶化し、そ
のまま酢酸エチルより再結晶して、目的化合物を淡黄色
針状晶として0.43g得た。

融点152-153℃ 実施例16 ２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−３
−オキソ−1,2,4−トリアジン−６−イル）フエノキ
シ〕−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセタミドエチル２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチ
ル−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６−イル）フエ
ノキシ〕アセテート0.4gと、２−モルホリノエチルアミ
ン0.36gを混ぜ、115-120℃で１時間加熱攪拌した。冷却
後酢酸エチルを加え、析出晶を過し、酢酸エチルで洗
浄して、淡黄色粉末を得た。これを酢酸エチルより再結
晶し、目的化合物を淡褐色粉末晶として0.36g得た。

融点147-149℃ 実施例17 エチルＮ−〔ｐ−〔（２−モルホリノエチル）アミノカ
ルボニルメトキシ〕フエナシル〕カルバメートエチルＮ−（ｐ−ヒドロキシフエナシル）カルバメート
156mgをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶かし、水素
化ナトリウム（55％）31mgを加え室温で30分間攪拌した
後、さらに２−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）
アセタミド200mg加え100-110℃で４時間攪拌した。反応
混合物を氷水中に注加し、ジクロロメタンで抽出した。
有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮して得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（酢酸エチル）で精製して、融点133-135℃を
有する目的化合物を淡黄色針状晶として190mg得た。

実施例18 ２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オキソ−1,
2,4−トリアジン−６−イル）フエノキシ〕−Ｎ−（２
−モルホリノエチル）アセタミドエチルＮ−〔ｐ−〔（２−モルホリノエチル）アミノカ
ルボニルメトキシ〕フエナシル〕カルバメート3.93g,80
％抱水ヒドラジン0.62gとｎ−ブタノール50mlの混合物
を100時間攪拌しながら、還流した。反応混合物を減圧
濃縮し，得られた残留物をエタノールで洗浄後、エタノ
ールより再結晶して融点216-217℃を有する目的化合物
を淡褐色粉末結晶として0.5g得た。

マススペクトル，（m/e）:361（M⁺）参考例１ α−アミノ−ｐ−メトキシアセトフエノン・塩酸塩 α−ブロモ−ｐ−メトキシアセトフエノン45.82gをジク
ロロメタン400mlに溶かし、ヘキアメチレンテトラミン2
8.04g加え室温で２時間攪拌した。析出した結晶を取
し、エタノール200mlと濃塩酸100ml加え、室温で18時間
攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し，残留物を水に溶か
し、20％炭酸カリウムでアルカリ性とした後酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、4N−ジオキサン−塩酸
加え、析出した塩酸塩を取して、融点201℃（分解）
を有する目的化合物を黄色粉末結晶として30.7g得た。

参考例２ｐ−（α−エトキシカルボニルアミノ）アセチルフエニ
ルエチルカーボネート α−アミノ−ｐ−メトキシアセトフエノン・塩酸塩30.7
gを47％臭化水素酸150mlに加え、５時間攪拌しながら還
流した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物にジクロロメ
タン500mlとトリエチルアミン63.6ml加え、氷冷下クロ
ロ炭酸エチル28.9mlを滴下した後、１時間攪拌した。反
応混合物を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残留物をイソプロピルエーテルで洗浄し
て、融点84-87℃を有する目的化合物を結晶として25.04
g得た。

参考例３エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシフエナシル）カルバメートｐ−（α−エトキシカルボニルアミノ）アセチル−フエ
ニルエチルカーボネート25g,水酸化カリウム7.13g,水40
mlとメタノール160mlの混合物を室温で２時間攪拌し
た。反応混合物を氷水に注加し、濃塩酸で中和した。析
出した結晶を取し、水洗して、融点137-140℃を有す
る目的化合物を結晶として17.85g得た。

参考例４ｐ−（α−エトキシカルボニルアミノ）プロピオニルフ
エニルエチルカーボネート α−アミノ−４−メトキシプロピオフエノン16.5gを47
％臭化水素酸165mlに加え３時間加熱還流した。

減圧下で臭化水素酸を留去し、赤褐色油状物を得た。こ
れに塩化メチレン160mlを加え、攪拌しながら、氷冷下
でトリエチルアミン54.2g及びクロロ炭酸エチル19.1gを
加え1.5時間攪拌した。

氷水を加え、塩化メチレン溶液を水洗した後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。減圧下で塩化メチレンを留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し１％エタノール−ジクロロメタンにて流出させ、目的
化合物を赤褐色油状物として6.4g得た。

参考例５エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシ−α−メチルフエナシル）
カルバメートｐ−（α−エトキシカルボニルアミノ）プロピオニルフ
エニルエチルカーボネート6.4gをメタノール70mlに加
え、攪拌氷冷下で85％水酸化カリウム6.97gのメタノー
ル60ml−水10ml溶液を加え、５分攪拌後さらに室温下で
30分間攪拌した。

メタノールを減圧下で留去し、残渣に水を加えた後6N塩
酸にてpH7に調整した。酢酸エチルにて抽出した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で酢酸エチルを
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し２％エタノール−ジクロロメタンにて流出させ、褐
色油状物3.4gを得た。これにイソプロピルエーテルを加
え析出晶を過し、イソプロピルエーテルで洗浄して、
目的化合物を淡黄色粉末として2.5g得た。さらにイソプ
ロピルエーテルより再結晶し、淡黄色プリズム晶を得
た。

融点114-115℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者大島武史東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者小池博之東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式を有するトリアジノン化合物及びその薬理上許容される
塩。上記式中、R₁は、水素原子又はC₁-C₄のアルキル基を示
し、R₂は、ヘテロシクリルで置換されたC₁-C₁₀のアルキ
ル基を示し、Ｑは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ａ
は、C₁-C₆のアルキレン基を示し、ｎは、１又は２を示
す。