KR930003852B1 - 1,2,4-트리아지논 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR930003852B1 KR1019870002551A KR870002551A KR930003852B1 KR 930003852 B1 KR930003852 B1 KR 930003852B1 KR 1019870002551 A KR1019870002551 A KR 1019870002551A KR 870002551 A KR870002551 A KR 870002551A KR 930003852 B1 KR930003852 B1 KR 930003852B1
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다께시 오오시마
야스오 시모지
히또시 나가호리
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상꾜 가부시끼가이샤
가와무라 요시부미
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Abstract

내용 없음.

Description

1,2,4-트리아지논 유도체의 제조방법
본 발명은 일련의 신규 6-(4-치환 페닐)-1,2,4-트리아진-3(2
Figure kpo00001
)-온 유도체에 관한 것으로 그의 제법, 사용법 및 그를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 페닐고리의 1-위치에 1,2,4-트리아진-3(2
Figure kpo00002
)-온기를 갖고 페닐기의 4-위치에 치환체를 갖는 것을 특징으로 하는데, 상기 치환체는 치환된 카르보닐알콕시 또는 카르보닐알킬티오기의 제한된 부류에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 강심제 활성(특히 심장 수축 강화에 의한 자극활성), 항-과민반응 활성, 위 분비 억제 활성 및 혈소판 응집 억제 활성을 포함하는 여러종류의 귀중한 치료능을 나타낸다. 그러나, 본 발명 화합물의 1차적 가치는 강심제 활성의 결과로 발생할 것임을 관찰한다.
여러 종류의 6-(치환페닐)-3(2
Figure kpo00003
)-1,2,4-트리아지는이 알려져 있고, 그 중에서 몇몇이 유용한 강심제 활성을 갖는 것으로 생각된다. 예를들어, 상기 화합물 중의 어떤 것은 유럽 특허 공보 제52442호에서 강심제 및 혈관 확장제 활성을 갖는다고 알려졌다. 다른, 조금 유사한 화합물들이 유럽 특허 공보 제123 254호에 공개되었고 항-과민 반응 활성, 위분비 억제활성 및 혈소판 응집 억제 활성을 갖는 것으로 알려진 한편 유럽 특허 공보 제122 627호에 공개된 것은 사람 및 동물의 고혈압, 현전증 및 궤양 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 영국 특허 명세서 제1383 906호(미합중국 특허 명세서 제3975 388호 및 제4 088 762호와 등등) 및 일본국 특허출원 공개 제8015/83호도 또한 항-과민 반응 활성을 갖는다고 말하고 있으나, 이들은 피리다지는 유도체로 본 발명의 1,2,4-트리아진-3(2
Figure kpo00004
)-온 유도체와는 다르다.
유럽 특허 공보 제123 254호의 화합물들은 트리아지는 유도체이고 유럽 특허 공보 제52442호의 화합물은 몇몇의 트리아지는 유도체를 포함한다. 그러나, 공지 기술의 트리아지는 유도체는 본 발명 화합물이 페닐기의 4-위치에 특정 치환된 카르보닐알콕시 또는 카르보닐알킬티오 치환체를 함유한다는 점에서 본 발명 화합물과 다르다. 그리고 상기와 같은 치화체를 갖는 화합물이 공지 화합물 보다 휠씬 좋은 강심제 활성을 갖음을 발견하였다.
그러므로 귀중한 강심제 활성을 갖는 일련의 1,2,4-트리아지는 유도체를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 심장 기능 부전을 포함하는 여러 종류의 질병을 치료하는 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명 화합물은 일반식(Ⅰ)로 표현되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염일 수 있다.
Figure kpo00005
상기 식에서 : R1은 수소원자 또는 C1~C6알킬기를 나타내고 : R2는 수소원자, 할로겐원자, C1~C6알킬기, 최소한 하나의 할로겐 치환체를 갖는 C1~C6알킬기, 니트로기, 아미노기, 보호된 아미노기, 알킬부가 C1~C6인 알킬아미노기, 각 알킬부가 C1~C6인 디알킬아미노기, 시아노기, 카르바모일기, 알킬부가 C1~C6인 알킬카르바모일기, 각 알킬부가 C1~C6인 디알킬카르바모일기, 우레이도기, 알킬부가 C1~C6인 알킬우레이도기, 각 알킬부가 C1~C6인 디알킬우레이도기, 카르복시기 또는 보호된 카르복시기를 나타내고 ; Q는 산소원자 또는 황원자를 나타내고 ; A는 C1~C6알킬렌기를 나타내고 ; R3는 수산기, C1~C6알콕시기, 아릴옥시기, 알킬부가 1~6 탄소원자 또는 식 -(NH)n-NR5R6의 기를 갖는 아랄킬옥시기를 나타내고 ; (상기 식중 n은 0 또는 1이고 ; R5및 R6는 수소원자, C1~C10알킬기, 치환체(a)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 치환된 C1~C10알킬기, C2~C6알케닐기, C3~C7시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로시클릭기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는, R5및 R6는 부착된 질소원자와 헤테로시클릭기를 형성한다) 상기 아릴기 및 아릴기를 포함하는 기들의 아릴부는 비치환 또는 치환체(b)로 구성되는 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C6~C14카르보시클릭 아릴기이고 ; 상기 헤테로시클릭기 및 헤테로시클릭기를 포함하는 기들의 헤테로시클릭부는 5~14 고리원자를 포함하는데, 이중의 1~5는 질소, 산소 및 황의 이종원자로 구성되는 군에서 선택되는 이종원자이고, 상기 헤테로시클릭기는 비치환되거나 상기 치환체(b) 및 산소원자로 구성되는 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는다 ;
치환체(a) ;
할로겐원자, 수산기, C1~C6알콕시기, 아릴옥시기, 알킬부가 1~6 탄소원자를 갖는 아랄킬옥시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 카르바모일기, 알킬부가 C1~C6이고 치환되지 않거나 또는 상기 알킬 카르바모일기를 제외한 치환체(a)로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 알킬카르바모일기, 각 알킬부가 C1~C6인 디알킬카르보마올기, C3~C7시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릭기, 아미노기, 보호된 아미노기 및 C1~C6알킬기, 아릴기 및 헤테로시클릭기로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 아미노기 ;
치환체(b) ;
치환체(a)로 정의된 상기 원자 및 기 C1~C6알킬기, 치환체(a)로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C1~C6알킬기, 지방족 카르복실릭 아실기, 치환체(a)로 구성되는 군에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 치환된 C2~C6지방족 카르복실릭 아실기, 방향족 카르복실릭 아실기, 아랄킬카르보닐기, 헤테로시클릭 카르보닐기, C2~C7알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기 ; C1~C6알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 술파모일기 및 C1~C6알킬술파모일기 ; 단 ; R2가 상기 수소원자 또는 상기 니트로, 아미노 또는 시아미노기이면 R3는 식 -(NH)n-NHR6(상기 식에서 n이 0 또는 1이고 R6가 최소한 하나의 헤테로시클릭 치환체를 갖는 상기 C1~C6알킬기를 나타낸다)의 기를 나타낸다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공하고, 이는 더욱 상세히 하기에 서술한다.
본 발명은 또한 강심제를 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와의 혼합물로서 함유하고, 상기 강심제가 식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 구성되는 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 심장질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 동물, 예를들면 포유동물(사람을 포함)의 심장질환을 치료하는 방법으로, 상기 동물에 식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 구성되는 군에서 선택된 활성 화합물을 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명 화합물에서, R1,R2또는 여러종류의 치환체는 상기 정의와 같이, C1~C6알킬기이고, 이들 기들은 직쇄 또는 측쇄기일 수 있고 그 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3, 3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 및 이소헥실기를 포함하고 그중에서 C1~C4알킬기, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 s-부틸기가 바람직하고, 메틸 및 에틸기는 더욱 바람직하다.
R5또는 R6가 C1~C10알킬기를 나타내면, 이것은 마찬가지로 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 그 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3, 3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 이소헥실, 헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 옥틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 2-에틸헥실, 노닐, 1-메틸옥틸, 2-메틸옥틸, 3-에틸헵틸, 데실, 4-메틸노닐, 5-메틸노닐 및 6-에틸옥틸기를 포함한다. R5또는 R6로 표시되는 알킬기가 치환되지 않았으면 1~6 탄소원자를 갖는 상기 정의된 것에서 선택된 기가 바람직하다. 한편으로, R5또는 R6로 표시되는 기가 치환되면, 그 기는 1~6 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2~4 탄소원자를 갖는 것으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
R2, 치환체(a) 또는 치환체(b)가 할로겐원자를 나타내면, 이것은 불소, 염소, 브롬 또는 요드원자가 바람직하다.
R1가 최소한 하나의 할로겐 치환체를 갖는 C1~C6알킬기를 나타내면, 할로겐 치환체는 불소, 염소, 브롬 및 요드원자로 구성되는 군에서 선택되는 것이 바람직하고, 불소 및 염소원자가 더욱 바람직하다. 알킬기 그 자체는 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있고 그와 같은 기의 예는 그중에서도 R1및 R2로 표시되는 기에 대해 상기에 주어진 것이다 ; 알킬기는 C1~C4알킬기, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이 더욱 바람직하고 가장 바람직한 것은 메틸기이다. 할로겐 치환체의 수는 치환될 수 있는 탄소원자수에 의해서만 제한되고, 치환된 알킬기는 모노할로알킬기부터 퍼할로알킬기 중의 어느 것이어도 좋다. 일반적으로, 가장 평상적으로 사용할 수 있는 할로알킬기는 1,2 또는 3할로겐원자를 함유하고, 이 이유만으로 모노-, 디-및 트리-할로알킬기가 바람직하나, 완전 할로겐화까지의 더 많은 숫자의 할로겐원자가 가능함을 명심해야 한다. 바람직한 할로알킬기의 예는 플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-플루오로프로필 및 4-플루오로부틸기를 함유하고 더욱 바람직한 것은 트리플루오로메틸기이다.
R2또는 치환체(a) 또는 (b)가 보호된 아미노기를 나타내면, 보호기는 유기화학에 사용되는 것으로 알려진 기중에서 제한없이 선택될 수 있다. 적용될 수 있는 단 하나의 제한은 본 발명 화합물을 의약용으로 사용하고자 할때, 그러한 경우에는 결과의 화합물이 약학적으로 허용되는 것이어야 한다는 것이다. 적절한 보호기의 예는 지방족 아실기, 치환된 지방족 아실기, 선택적으로 치환된 방향족 아실기 및 아랄킬기를 포함한다.
구체적으로는, 지방족 아실기는 지방족 카르복실 아실기이고 포화 또는 불포화일 수 있고, 1~7탄소원자(불포화 지방족 아실기를 제외한다. 이는 최소한 3탄소원자를 갖는 것이 필수적이다)를 갖고, 바람직하게는 알카노일, 알케노일, 알키노일, 알콕시카르보닐(바람직하게는 C2~C5, 즉 알콕시부 자체는 C1~C4이다) 및 알케닐옥시카르보닐(바람직하게는 C3~C5)기이다. 치환된 지방족 아실기의 치환체는 치환체(a)로 일반적으로 정의된 것과 하기에 예시하는 것중에 어느 것이어도 좋다. 상기의 알카노일기의 예는 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 에톡시아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 4-할로부티릴(예, 4-클로
로부티릴 및 4-브로모부티릴기), 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 이소헥사노일 및 헵타노일기를 포함한다. C1~C5포화 지방족 아실기가 바람직하고(특히 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴기), 아세틸기가 가장 바람직하다. 불포화 지방족 아실기의 경우에는, 이들은 최소한 3탄소원자를 필수적으로 갖고, 그리하여 본 발명에 사용되는 것은 3~7 탄소원자, 바람직하게는 3~5 탄소원자를 갖는다. 알케노일 및 알키노일기의 예는 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일, 3-부테노일, (E)-2-메틸-2-부테노일 및 프로피올일기를 포함한다. 저급 알콕시카르보닐기의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 2,2,2-트리플로로에톡시카르보닐 및 이소부톡시카르보닐기를 포함한다. 저급 알케닐옥시카르보닐기의 예는 비닐옥시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐기를 포함한다.
방향족 아실기의 경우에는 방향족부는 아릴기(더욱 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 폐닐 또는 나프틸기)에 대해 하기에 정의된 것이 바람직하고 그 예는 아릴카르보닐기 및 아랄킬옥시 카르보닐기를 포함한다. 상기 아릴카르보닐 및 아랄킬옥시카르보닐기의 아릴부는 비치환되거나 또는 상기 정의된 치환체(b)로 구성되는 군, 바람직하게는 할로겐원자, 술파모일기, C1~C4알킬술파모일기, 수산기, C1~C4알킬기, 할로알킬기(특히 트리플루오로메틸기) 및 C1~C4알콕시기에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는다. 상기 방향족 아실기의 구체적인 예는 벤조일, 2,4,6-트리메틸벤조일, p-톨루오일, p-아니소일, p-클로로벤조일, p-트리플루오로벤조일, p-메톡시벤조일, 벤조일옥시카르보닐 및 p-브로모벤질옥시카르보닐기를 포함한다.
보호기로 사용되는 아랄킬기는 아릴부가 상기 정의된 바와 같고 알킬부는 C1~C6로 상기 정의와 같고, 바람직하게는 알킬부가 C1~C3, 더욱 바람직하게는 메틸이고, 전체 또는 각 아릴부는 상기 정의와 같고, 치환 또는 비치환일 수 있다. 구체적인 예는 벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질, 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질 및 p-메톡시벤질기를 포함한다.
R2또는 치환체(a) 또는 (b)가 모노- 또는 디-알킬아미노기를 나타내면, 전체 또는 각 알킬부는 R1, 더욱 바람직하게는 C1~C4로 표시될 수 있는 기에 대해 상기에서 정의한 바와 같을 수 있다. 구체적인 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, t-펜틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 메틸에틸아미노 및 메틸프로필아미노기를 포함한다.
R2또는 치환체(a) 또는 (b)가 모노- 또는 디-알킬카르바모일기를 나타내면, 전체 또는 각 알킬부는 R1, 더욱 바람직하게는 C1~C4로 표시될 수 있는 기에 대해 상기에서 정의한 바와 같을 수 있다. 구체적인 예는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, s-부틸카르바모일, t-부틸카르바모일, 펜틸카르바모일, t-펜틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일, 디부틸카르바모일, 메틸에틸카르바모일 및 메틸프로필카르바모일기를 포함한다.
R2가 모노-또는 디-알킬우레이도기를 나타내면 전체 또는 각 알킬부는 R1, 더욱 바람직하게는 C1~C4기로 표시될 수 있는 기에 대해 상기에 예시한 바와 같을 수 있다.
구체적인 예는 메틸우레이도, 에틸우레이도, 프로필우레이도, 이소프로필우레이도, 부틸우레이도, 이소부틸우레이도, s-부틸우레이도, t-부틸우레이도, 펜틸우레이도, t-펜틸우레이도, 디메틸우레이도, 디에틸우레이도, 디프로필우레이도, 디부틸우레이도, 메틸에틸우레이도 및 메틸프로필우레이도기를 포함한다.
R2또는 치환체(a) 또는 (b)가 보호된 카르복시기를 나타내면, 보호기는 유기화학에 사용되는 것으로 알려진 기이면 일반적으로 제한없이 선택될 수 있다. 적용될 수 있는 단 하나의 제한은 본 발명 화합물을 의약으로 사용하고자 할 때, 그러한 경우에는 결과의 화합물이 약학적으로 허용되는 것이어야 한다. 적절한 보호기의 예는 다음을 포함한다 : 상기 정의한 C1~C6알킬기 ; 벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질, 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질, p-메톡시벤질 및 피페로닐기와 같은 아랄킬기 ; 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부틸옥시메틸 및 피발로일옥시메틸기와 같은 지방족 아실옥시메틸기 ; 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸기, 상기식에서 알콕시부는 C1~C6, 바람직하게는 C1~C4로, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시메틸, 1-프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-부톡시카르보닐옥시에틸 및 1-이소부톡시카르보닐옥시에틸기와 같은 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸기 ; 프탈리딜, (2-옥소-5-메틸-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기 및(2-옥소-5-페닐-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기와 같은, 생체내에서 가수분해될 수 있는 카르복시-보호기 ; 알콕시메틸기, 상기 식에서 알콕시부는 C1~C6, 바람직하게는 C1~C4로 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 메톡시에톡시메틸기등 ; 할로겐화 C1~C6, 바람직하게는 C1~C4알킬기로, 2,2,2-트리클로롤에틸, 2-할로에틸(예, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸 또는 2-요도에틸) 및 2,2-디브로모에틸기등, 이들 중에서, 알킬기, 아랄킬기, 아릴기 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 카르복시 보호기가 바람직하다.
A는 C1~C6알킬렌기 즉, 하나의 결합은 “Q”로 표시되는 원자에 또다른 하나는 -COR3기에 연결된 2배위 포화 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 자유 결합기는 다른 탄소원자에 있을 수 있고 또는 동일한 탄소원자에 존재할 수 있으며, 그러한 경우에는 상기의 기는 종종 “알킬리덴”기로 칭한다. 알킬렌기는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 상기 알킬렌기의 예는 메틸렌, 에틸리덴, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 프로필리덴, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 3-메틸트리메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌기를 포함하고, 그중에서 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌기와 같은 C1~C4알킬렌기가 바람직하다.
R3또는 치환체(a) 또는 (b)가 C1~C6알콕시기를 나타내면, 이들 기는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있고, 예를들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2-메틸부톡시 및 헥실옥시기를 포함하고, 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 및 s-부톡시기가 바람직하고, 메톡시 및 에톡시기가 보다 바람직하다.
R3또는 치환체(a) 또는 (b)가 아릴옥시기를 나타내면, R5및/또는 R6또는 치환체(a) 또는 (b)는 아릴기를 나타내고 또는 치환체(b)가 방향족 아실기 또는 아릴술포닐기를 나타내고, 상기 알릴기는 6~14, 바람지하게는 6~10 고리 탄소원자를 갖는 카르보시클릭 아릴기이다. 상기 아릴기는 단일고리 또는 융합된 플리시클릭(바람직하게는 비시클릭)기일 수 있고, 더욱 바람직하게는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸기이다. 상기한 기들은 비치환 또는 치환될 수 있다. 상기 기가 치환되면, 치환체의 최소 숫자는 물론 1이고 최대 숫자는 치환 가능한 탄소 원자수 및 치환체의 특성에 의해 결정되는데, 이는 입체적 제한을 부가할 수 있고, 하기에 치환체에 대하여 보다 상세히 일반적으로 서술한다. 가능한 치환체의 특성은 상기에 보다 일반적으로 정의되었으나, 바람직한 치환체는 C1~C6(바람직하게는 C1~C4) 알킬기, 치환된 C1~C6(바람직하게는 C1~C9) t2 (더욱 바람직하게는 할로겐-치환된 알킬기), C1~C6(바람직하게는 C1~C4) 알콕시기, 수산기, 할로겐원자, 술파모일기 및 C1~C4알킬술파모일기이다. 알킬, 치환 알킬 및 알콕시기 예는 상기에 나타나 있다. 할로겐원자의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요드 원자를 포함한다. 특별히 바람직한 치환체는 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 술파모일기 그리고 불소 및 염소원자이다. 바람직한 아릴 및 아릴옥시기는 치환 및 비치환된 페닐 및 페녹시기이고, 이 경우에, 더욱 바람직한 치환체는 C1~C4알킬기, 트리플루오로메틸기, C1~C4알콕시기 및 할로겐원자이고, 가장 바람직한 치환체는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시기 그리고 불소 및 염소원자이다.
R3또는 치환체(a) 또는 (b)가 아랄킬옥시기를 나타내면, 아릴부는 앞의 구문에서 예시된 아릴기 중의 어느 하나일 수 있고, 알킬부는 C1~C6알킬기(그 예는 상기에 있다), 더욱 바람직하게는 C1~C3알킬기(예, 메틸, 에틸 또는 프로필기) 그리고 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이다. 상기 정의된 아릴기와 같이 아랄킬옥시기의 아릴부는 치환 또는 비치환 될 수 없고, 바람직한 아랄킬옥시기의 예는 벤질옥시, p-메틸벤질옥시, p-브로모벤질옥시, m-클로로벤질옥시, p-메톡시벤질옥시 및 페네틸옥시기를 포함한다.
R5또는 R6가 알케닐기를 나타내면, 이것은 2~6 탄소원자, 더욱 바람직하게는 3~4탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄기이다. 상기 기의 예는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 메탈릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐 그리고 이들의 측쇄 상동체를 포함한다. 이들 중에서 알릴 및 메탈릴기가 특히 바람직하다.
R5,R6치환체(a) 또는 치환체(b)가 시클로알킬기를 나타내면, 이것은 3~7고리 탄소원자를 갖고, 그 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기를 포함한다. 이들 중에서, 5 또는 6탄소원자를 갖는 시클로알킬기가 바람직하다.
R5,R6치환체(a) 또는 치환체(b) 또는 R5및 R6가 부착된 질소원자와 함께 R5및 R6가 헤테로시클릭기를 나타내면, 이것은 5~14 고리 원자를 포함하는 기이고, 그중에서 1~5은 질소, 산소 및 황 이종-원자로 구성되는 군에서 선택한다. 헤테로시클릭기는 더욱 바람직하게는 5~8 고리 원자를 갖고, 이중에서 1~3은 상기 이종-원자이다. 특히, 헤테로시클릭기는 5~7 고리원자를 가장 바람직하게는 5 또는 6고리원자를 함유해야하고, 그중의 1~2은 상기 이종-원자이어야 바람직하다. 헤테로시클릭기는 방향족 특성일 수 있고 또는 비-방향족일 수 없으며, 비-방향족이면, 그 고리원자는 완전히 포화될 수 없으며 또는 몇몇의 비포화 고리원자를 포함할 수 있다.
상기 비-방향족 헤테로시클릭기의 예는 테트라하이드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디딜, 피페리딜, 헥사히드로아제피닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐(모르폴리노포함), 티오모르폴리닐(티오모로폴리노포함), 피페라지닐 및 호모피레라지닐(=퍼히드로-1,4-디아제피닐)기를 포함하고, 그들중 어느 것이라도 상기 정의된 바와같이 비치환 또는 치환될 수 있다. 하기에 더욱 완전히 설명하는 바와같이, 상기 치환된 헤테로시클릭기 상의 치환체의 수에 관한 임계점이 없고 상기 치환체의 예는 하기에 주어진 바와같다. 비-방향족 헤테로시클릭기의 경우에, 바람직한 치환체는 다음과 같다 : 아릴기 ; 치환된 아릴기(치환체는 할로겐원자, C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 구성되는 군에서 선택된 최소한 하나의 기 또는 원자가 바람직하다) ; C1~C4알킬기,(특히 메틸 또는 메틸기) ; 치환된 C1~C4알킬기,(여기서, 치환체는 수산기, 페닐기 및 할로겐원자 C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 치환된 페닐기로 구성되는 군에서 선택된 최소한 하나의 치환체이다)(특히 2-히드록시에틸기) ; C1~C7알카노일기 및 치환된 C2~C7알카노일기(헤테로시클릭기, C3~C7시클로알킬기, 할로겐원자, C1~C4알콕시기 및 페닐기로 구성되는 군으로 부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는다)로 상기 예시한 바와같다 ; C2~C5알콕시카르보닐기로 상기 예시한 바와같다 ; 아릴킬옥시카르보닐기(알킬부는 C1~C4알킬이고 아릴부는 C6~C10아릴 또는 할로겐, C1~C4알킬, C1~C4알콕시 및 트리플루오로메틸 치환체로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C6~C10아릴이다)로 상기 예시된 바와같다 ; 방향족 카르복실아실기로 상기 예시된 바와 같다. [특히 벤조일기 및 치환된 벤조일기(할로겐원자, 술파모일기, C1~C4알킬기 및 C1~C4알콕시기로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖음)] ; 헤테로 시클릭 아실기로 하기에 예시된 바와같다 ; C1~C4알킬술포닐기(특히 메틴술포닐기) ; 아릴술포닐기로 아릴부가 C6~C10아릴 또는 할로겐원자, C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C6~C10아릴인 것(특히 벤젠술포닐 및 p-톨루엔술포닐기) ; 카르바모일기 ; 모 및 디-알킬카르바모일기를 알킬부가 C1~C4알킬인 것 ; 헤테로 시클릭기로 하기에 예시된 것 ; 및 산소원자.
산소원자가 헤테로시클릭기의 치환체이면 그것은 고리 탄소원자에 공유 결합으로 연결될 수 있고, 그러한 경우에 그것은 “옥소”기(=0)를 구성하고 또는 배위 결합을, 예를들어, 질소 또는 유황 원자에 연결될 수 있고(즉, ＞N→O 또는 ＞S→O) ; 물론, 하나 또는 둘의 산소원자는 상기 방법으로 고리 유황 원자에 연결되어 각각, N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드를 형성한다.
비-방향족 헤테로시클릭기의 경우에, 이들은 바람직하게는 5~7고리 원자를 갖고, 이중의 1~3은 질소, 산소 및 유황 원자로 구성되는 군에서 선택된 이중원자이다. 상기 기는 비치환 또는 상기 정의된 치환체를 하나 이상 가질 수 있다.
비-방향족 헤테로시클릭기의 바람직한 치환체의 예는 메틸, 에틸, 페닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질, 산소, 히드록시에틸, 클로로페닐, 메톡시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 피리딜, 벤즈히드릴, 클로로벤즈히드릴, 디플루오로벤즈히드릴, 포르밀, 아세틸, 발레릴, 3-부테노일, 클로로부티릴, 에톡시아세틸, 벤질옥시카르보닐, 메탄술포닐, 톨루엔술포닐, 벤조일, 클로로벤조일, 메톡시벤조일, 니코티노일, 이소니코티노일, 레노일, 푸로일, 메틸카르바모일, p-클로로-m-술파모일벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, 옥타노일, 페닐프로피오닐, 시클로헥실프로피오닐, 헵타노일 및 디메톡시벤조일기를 포함한다.
특히, 치환된 비-방향족 헤테로시크릭기로서는, N-치환된 피페라지닐기 및 선택적으로 N-치환된 2,5-디메틸피페라지닐 및 2,6-디메틸피페라지닐기로서 N-치환체는 상기 정의된 것에서 선택된 것이 바람직하다.
방향족 헤테로시클릭기의 경우에는 5~6고리원자를 갖는 것이 바람직하고, 이들 중에 1 또는 2은, 질소, 산소 및 황원자로 구성되는 군에서 선택된 이중 원자이다. 상기 기는 비치환 또는 상기 정의된 치환체를 하나 이상을 갖을 수 없고 ; 방향족 헤테로시클릭기의 경우에, 바람직한 치환체는 C1~C4알킬기, 특히 메틸 또는 에틸기이다. 상기의 치환된 및 비치환된 방향족 헤테로시클릭기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1-메틸피롤릴, 2,5-디알킬피롤릴(특히 2,5-디메틸피롤릴), 피리딜, 2-메틸피리딜, 3-에틸피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 4-메틸티아졸릴 및 피리미디닐기를 포함하고, 그중에서 2,5-디메틸피롤릴, 티아졸릴 및 피리딜기가 바람직하다.
R5및 R6가 이들이 결합된 질소에 함께 헤테로시클릭기를 나타내면, 상기 예시된 것중 어느것으로 부터도 선택될 수 있으나, 물론, 상기 경우에 필수적으로 최소한 하나의 질소 이종-원자를 갖고, 그것을 통해 분자 나머지 부분에 연결된다. 그러한 기는 비-방향족 헤테로시클릭기로 부터 선택되는 것이 바람직하다.
치환체(a)가 헤테로시클릭 카르보닐기를 나타내면, 헤테로사이클부는 상기 예시된 치환 및 비치환, 방향족 및 비방향족 헤테로시클릭기의 어떠한 것으로 부터 선택되어도 좋다. 방향족 헤테로시클릭기, 특히 질소, 산소 및 황원자로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 고리 이중-원자를 함유하는 5 및 6-원 헤테로시클릭기가 바람직하다. 가장 바람직한 헤테로시클릭 카르보닐기는 푸로일(예, 2-푸로일), 피리딘카르보닐(예, 니코티노일, 이소니코니노일 및 피콜리노일) 및 테노일(예, 2-테노일)기이다.
치환체(a) 또는 치환체(b)가 모노-또는 디-치환된 아마노기이면, 치환체 또는 치환체들은 C1~C6알킬기, 아릴기(둘 모두 상기 예시된 바와같다) 및 헤테로시클릭기로 구성된 군에서 선택된 것으로, 헤테로시클릭기에 관하여 일반적으로 보다 상세히 정의된 대로다. 디-치환된 기의 경우에, 치환체는 같거나 다를 수 있다.
치환체(b)가 지방족 카르복실 아실기, 치환된 C2~C6지방족 카르복실 아실기, 방향족 카르복실 아실기 또는 C2~C7알콕시카르보닐기를 나타내면, 이들은 아미노 보호기에 관해서 상기에 예시된 것중 어느 것으로부터 선택되어도 좋다.
치환체(b)가 아랄킬카르보닐기를 나타내면, 그의 아랄킬잔기는 아미노 보호기에 관해 상기에 예시된 것 중 어느 것으로 부터 선택되어도 좋다.
상기에서 “치환된”으로 정의된 경우에는, 상기 치환체의 수는 본 발명에 제한적이지는 않으나, 대신에 치환 가능한 위치의 수 및 또한 입체적 제한에 의해 결정된다. 예를 들어, 치환체가 비교적 작은 기 또는 원자이면, 치환 가능한 위치의 수만이 단 하나의 제한이고, 그러한 모든 위치에 치환될 수 없다. 한편으로, 하나 이상의 치환체가 비교적 “부피가 큰”기이면, 입체적 고리를 하여 그러한 치환체의 수가 제한될 수 있다. 그러나, 이러한 사실은 당업자에 공지된 바이고 더 이상의 제한을 필요로 하지 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 식에서 : R1이 수소원자 또는 C1~C10알킬기를 나타내고 : R2가 할로겐원자, C1~C6알킬기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고 ; Q는 산소원자 또는 황원자를 나타내고 ; A는 C1~C6알킬렌기를 나타내고, R3는 식 -(NH)n-NR5R6의 기를 나타내는 것 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염이다.
상기 식에서, n은 0 또는 1이고 ; R5및 R6는 수소원자 C1~C10알킬기, 그리고 치환체(a'), C2~C6알케닐기, 아릴기 및 C3~C7시클로알킬기로 구성되는 군에서 선택되는 최소한 하나의 치환체를 갖는 치환된 C1~C10알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다 :
치환체(a') :
할로겐원자, C1~C6알콕시기, 아릴옥시기, 알킬부가 1~6탄소원자를 갖는 아랄킬옥시기, C3~C7시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릭기, 아미노기, 보호된 아미노기 및 C1~C6알킬기로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 아미노기 ; 단 : R2가 상기 니트로 또는 시아노기이면, R3가식 -(NH)n-NHR6의 기를 나타내고, 상기 식에서 n은 0 또는 1이고 R6는 헤테로시클릭 치환체를 최소한 하나 갖는 상기 C1~C6알킬기를 나타낸다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 식에서 ; R1이 수소원자 또는 C1~C4알킬기를 나타내고 ; R2가 할로겐원자 또는 C1~C6알킬기를 나타내고 ; Q가 산소원자 또는 황원자를 나타내고 ; A가 C1~C4알킬렌기를 나타내고 ; R3가 식 -(NH)n-NR5R6기를 나타내는 것과 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염이다.
상기 식에서 n은 0 또는 1이고 ; R5및 R6는 수소원자 C1~C6알킬기, C2~C6알케닐기 및 치환체(a"')으로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 치환된 C2~C4알킬기로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고 ;
치환체(a") :
C1~C6알콕시기, C3~C7시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로시클릭기 ; 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 식에서 ; R1이 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R2는 할로겐원자 또는 메틸기를 나타내고 ; Q는 산소원자를 나타내고 ; A가 C1~C4알킬렌기를 나타내고 ; R3는 식 -NHR6의 기를 나타내는 것 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염이다.
상기 식에서, R6는 C1~C6알킬기, 치환체(a"')으로 구성되는 군에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 치환된 C2~C4알킬기 또는 C2~C6알케닐기를 나타내고 ;
치환체(a"') :
C1~C4알콕시기, C5또는 C6시클로알킬기, 페닐기, 치환체(b')으로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 치환된 페닐기 및 5 또는 6고리원자를 갖는 헤테로시클릭기 ;
치환체(b') :
C1~C4알킬기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기 및 C1~C4알콕시기 ; 본 발명 화합물은 염기성 질소원자를 함유하여 산 부가염을 형성할 수 없다. 그러한 염의 특성은 본 발명에 제한적이지 못하나, 상기 염이 치료 목적으로 사용되면, 약학적으로 허용되는 것이어야 하는데, 이는 당업자에 공지된 대로, 염이 유리염기와 비교하여 증가된 독성(또는 허용할 수 없을 정도로 증가된 독성) 또는 감소된 활성(또는 허용할 수 없을 정도로 감소된 활성)을 갖지 않아야 함을 의미한다. 매우 다양한 종류의 산이 사용되어 상기 염을 형성할 수 있고 상기 산의 대표적인 예는 다음을 포함한다 : 염산, 수소화브롬산, 수소화요드산, 인산, 메타인산, 질산 또는 황산과 같은 광산 ; 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 시트로산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산과 같은 유기산 상기 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명 화합물은 최소한 하나(그리고, 치환기의 특성에 따라서, 하나 이상을 함유해도 좋다)의 부재탄소를 함유하여 여러종류의 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 여러 종류의 광학 이성질체가 모두 본 명세서에서는 하나의 식으로 표시되었다 할지라도, 본 발명은 각각의 분리된 이성질체 및 그들의 혼합물을 포함한다.
본 발명 화합물의 구체적인 예는 하기식(Ⅰ-1)에 주어지고, 하기식에서 치환체는 표 1에 따라 정의된 대로다. 본 발명 화합물은 하기부터 하기의 표들에 나타난 번호로 확인된다. 각각의 표에서, 하기의 약어가 사용된다 :
Ac 아세틸
All 알릴
Boz 벤조일
Bu 부틸
iBu 이소부틸
Bz 벤질
Byr 부티릴
iByr 이소부티릴
Bzc 벤질옥시카르보닐
Bzhy 벤즈히드릴
Car 카르바모일
Cro 크로토노일
Et 에틸
Etc 에톡시카르보닐
Fo 포르밀
Fur 푸릴
Furo 2-푸로일
Hip 호모피페라지닐(=퍼히드로-1,4-디아제피닐)
Hpo 헵타노일
Hx 헥실
cHx 시클로헥실
Me 메틸
Mec 메톡시카르보닐
Mes 메탄술포닐
Mor 모르폴리노
Nic 니코티노일
iNic 이소니코티노일
Ph 페닐
Pic 피콜리노일
Pip 피페리딜
Piz 피페라지닐
Pr 프로필
iPr 이소프로필
Prn 프로피오닐
Pyr 피리딜
Pyrd 피롤리디닐
Pyrr 피롤릴
Sam 술파모일
Thi 티에닐
Thiz 티아졸릴
Thno 2-테노일
Thz 퍼히드로-1,4-티아진-4-일(=티오모르폴리노)
Tos p-톨루엔술포닐
Ur 우레이도
Figure kpo00006
[표 1]
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
상기에 나열된 화합물중에, 하기가 가장 바람직하다 :
40. α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-
Figure kpo00015
-이소부틸아세트아미드.
41. α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-
Figure kpo00016
-프로필아세트아미드.
54. α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-(2-에톡시에틸)-아세트아미드.
55. α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-
Figure kpo00017
-(3-에톡시프로필)-아세트아미드.
72. α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-
Figure kpo00018
-페네틸아세트아미드.
73. α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-
Figure kpo00019
-페네틸아세트아미드.
83. α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-
Figure kpo00020
-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아세트아미드.
95. α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-
Figure kpo00021
-(2-모르폴리노에틸)-아세트아미드.
96. α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-
Figure kpo00022
-(2-모르폴리노에틸)-아세트아미드.
155.α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-
Figure kpo00023
-2-[4-(4-클로로벤조일)1-피페라지닐]에틸 아세트아미드.
162.α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-
Figure kpo00024
-[2-(4-메탄술포닐-1-피페라지닐)에틸]아세트아미드.
189.α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-
Figure kpo00025
-(1-벤질-4-피페리딜)아세트아미드.
또한 바람직한 것은 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염이다.
일반적으로 본 발명 화합물은 식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 활성 등가물로 부터 하기의 반응 단계(a), (b) 및 (c)를 적절한 순서로 수행하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00026
상기식에서 R1및 Q는 상기 정의와 같고 ; R2a는 상기에서 R2에 대해 정의된 기 및 원자 중의 어느 하나 또는 활성기가 필요에 따라 보호된 기를 나타내고, R7이 카르복시-보호기를 나타낸다.
(a) 히드라진 또는 이의 활성유도체와 반응시켜 트리아지는 고리를 형성하는 고리폐쇄 : (b) 벤젠고리의 4-위치에 식 -A-CO-R3의 기를 도입 : (c) 필요에 따라서, 하나 이상의 탈보호 반응 및 염화반응 : 단계 (b)에서, 식 -A-CO-R3의 목적하는 기가 직접 4-위치로 도입될 수 있고 또는 다른기가 처음에 도입되고 다음에 연속되는 반응의 어떠한 순서에서 목적하는 기로 전환될 수 있다.
더욱 상세하게는 본 발명 방법은 하기의 방법 A 및 B중 어느것에 서술된 때로 수행될 수 있다 :
방법 A :
본 발명 화합물은 하기 반응식에 설명된 대로 제조될 수 있다.
Figure kpo00027
Figure kpo00028
상기식에서 : R1, R2, R2a,R3, R7, A및 Q는 상기 정의와 같고 ; R3a는 R3로 표시되는 기중의 어느 하나로 표시되나, 그중에서, 필요에 따라, 어느 활성기가 보호되면, 바람직하게는 앞에서 정의된 식 -(NH)n-NR5R6를 나타내고 ; X는 할로겐원자, 예를들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. R7로 표시될 수 있는 카르복시-보호기의 예는 R2로 표시될 수 있는 보호된 카르복시기에 관하여 상기에 주어진다.
단계 A1 :
방법 A의 단계 A1에서는, 식(Ⅱ)의 화합물은 이의 알칼리 금속염으로 전환되고, 그런후에 식(Ⅲ)의 할로 화합물과 반응된다 :
X-A-COR3a(Ⅲ)
(상기식에서 R3a, X 및 A는 상기 정의와 같다).
다른 방법으로는, 식(Ⅱ)의 상기 화합물이 염기 존재하에서 식(Ⅲ)의 상기 할로화합물과 직접 반응할 수 있다.
반응은 용매 존재하에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 한 용매의 특성은 제한적이지 않다. 적절한 용매는 예를들어 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭트리아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴을 포함한다.
식 (Ⅱ)의 화합물이 전환될 수 있는 알칼리 금속여믄 나트륨, 칼륨 또는 리튬염이 바람직하다. 이들 염으로의 전환 반응은 식 (Ⅱ)의 화합물을 알칼리금속화합물, 예를들어 ; 소디움 히드리드 또는 포타슘 히드리드와 같은 알칼리금속 히드리드 ; 티튬 이소부틸시클로헥사미드 또는 리튬디시클로헥사미드와 같은 유기리튬 화합물 등으로 처리하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 정확한 반응온도의 선택은 본 발명에 제한적이지 않다. 그러나, 본 발명자는 일반적으로, 반응은 비교적 낮은 온도, 예를들면 －20~50℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 수행하는 것이 편리함을 알았다. 알칼리 금속염의 제조반응에 소요되는 시간은, 반응 온도 및 반응물의 특성을 포함하는 많은 요인에 따라 넓게 변하나 ; 15분~2시간의 기간이면 일반적으로 충분하다.
염기 존재하에서 반응이 실행될 때, 염기의 특성은 제한적이지 않다. 바람직한 염기는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 탄산 및 중탄산알칼리 금속을 포함한다.
식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 알칼리금속염을 식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 것은 바람직하게는 상기 용매 중의 하나 내에서, 더욱 바람직하게는 염의 제조에 사용된 것과 동일한 반응 혼합물 내에서, 중간체 분리 없이 수행된다. 상기 반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도의 선택은 본발명에 제한적이지 않다. 그러나, 본 발명자는 일반적으로 반응을 0~120℃, 더욱 바람직하게는 실온부터 사용되는 용매의 비등점 사이의 온도에서 수행되는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간은 많은 용인, 일차적으로 반응온도에 따라 넓게 변할 수 있으나, 5분~2일, 더욱 통상적으로 30분~5시간의 기간이면 충분하다.
식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 알칼리 금속염 및 식 (Ⅲ)의 화합물의 상대 비율은, 당량 정도가 바람직하지만, 넓게 변할 수 있다. 비록 반응이 식 (Ⅲ)의 화합물을 각량 사용함에 의해 가속될 수 있다해도, 이는 식 -A-COR3a를 트리아지논계의 질소원자중의 하나에 치환체로 도입하는 결과를 초래할 수 있다.
반응 종결 후에, 식 (Ⅳ)의 결과 화합물은 반응 혼합물에서 통상의 방법으로 회수 될 수 있다. 예를들어, 한가지 적절한 회수기법은 다음을 포함한다 : 반응 혼합물에서 용매를 증류 ; 잔물을 빙수와 혼합 ; 혼합물을 물과 혼합되지 않는 융기용매로 추출 ; 물로 세척하고 추출물을 건조 ; 마지막으로 추출물에서 용매를 증류하여 목적산물을 수득함. 필요에 따라, 이를 통상의 기법, 예를들어 재결정 또는 여러 종류의 크로마토그래피기법, 특히 컬럼 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다.
단계 A2 :
본 방법의 단계 A2에서, 단기 A1에서 수득한, 식 (Ⅳ)의 화합물을 불활성 용매에서 히드라진과 반응시켜 식 (Ⅰa)의 화합물을 제조한다.
본 단계에 사용되는 용매의 특성은 제한적이지 않지만, 반응에 나쁜 영향을 갖지 않아야 한다. 적절한 용매의 예는 다음을 함유한다 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올과 같은 알코올 ; 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸린과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 메시틸렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 디메틸프롬아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 특히 지방산 아미드 ; 물 ; 상기 유기용매중 하나 이상과 물의 혼합물. 이들 중에 알코올이 바람직하다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으나, 본 발명자는 0~150℃, 바람직하게는 100℃이하의 온도, 더욱 바람직하게는 실온~사용되는 용매의 비등점, 그리고 가장 바람직하게는 실온에서 또는 사용되는 용매의 비등점이나 그 부근에서 수행하는 것이 편리함을 알았다. 반응에 필요한 시간은 많은 요소, 특히 반응온도 및 반응물의 특성에 따라 변화하지만 2시간~6일, 더욱 흔하게는 2~10시간이면 정상적으로는 충분하다.
반응 종결 후, 식 (Ⅰa)의 목적하는 화합물은 반응 혼합물로 부터 통상의 수단으로 회수될 수 있다. 예를들어, 한가지 적절한 회수방법은 다음을 포함한다 : 반응 혼합물을 빙수에 쏟아 붓고, 선택적으로는 용매 증류 후 ; 혼합물을 물과 섞이지 않는 유기용매와의 혼합물로 추출하고 ; 추출물을 물로 세척하여 건조시키고 ; 마지막으로 용매를 추출물로 부터 증류한다. 필요에 따라서, 상기 산물은 재결정 또는 여러 종류의 크로마토그래피기법, 특히 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 기법으로 더욱 정제될 수 있다.
단계 A2에서 수득한 식 (Ⅰa)의 화합물은 본 발명의 화합물일 수 있고 목적하는 최종산물일 수 있다. 또는, 그것을, 목적에 따라서, 단계 A3로 표시되는 하나 이상의 반응에 참여시킬 수 있다.
단계 A3 :
상기 반응식에서 단계 A3로 표시된 반응은 선택적이고, 하기 일련의 반응을 포함하는데, 이중에서 둘 이상이 적용되고, 어떠한 적절한 순서로 조합되고 선택되어도 좋다 : A3(a) 카르복시기 또는 에스테르기를 아미드기로 전환 ; A3(b) 보호기를 제거 ; A3(c) 적절한 보호기를 필요한 것에 부가 ; 필요한 경우에는 ; A3(d) 분자내 아미노기 및/또는 이미노기의 수소원자를 치환 ; A3(e) 니트로기를 아미노기로 전환하고 선택적으로 상기 아미노기를 모노-또는 디-알킬아미노기로 전환 ; A3(f) 말단 히드라지노기를 피롤릴기로 전환 ; A3(g)
Figure kpo00029
-산화,
Figure kpo00030
-산화 또는
Figure kpo00031
,
Figure kpo00032
-이중산화 ; A3(h) 에스테르 가수분해 ; A3(i) 카르복시기를 에스테르기로 전환 ; A3(j) 염화반응(salification).
A3(a) 카르복시기 또는 에스테르기를 아미드기로 전환
이 단계에서, R3a가 수산기 또는 에스테르잔기를 나타내면, 식 (Ⅰa)의 화합물을-단계 A3의 다른 선택적 반응들 중의 하나 이상의 어느 것을 수행하기 전 또는 수행후-식 (Ⅴ)의 아민 화합물과 반응시켜 :
H-R3b(Ⅴ)
[식중에서 R3b는 식 -(NH)n-NR5R6의 기를 나타내고, 식중에서 R5, R6및 n은 상기 정의와 같다]R3가 아미드 잔기인 식 (Ⅰ)의 목적 화합물을 제조한다.
식 H-R3b의 아민 화합물과의 반응은 용매 없이도 수행될 수 없지만 불활성 용매 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 용매의 특성은 제한적이지 않지만 반응에 나쁜 영향을 갖지 않아야 한다. 적절한 용매는 예를들어 ; 단계 A1용으로 제한된 용매중 어느 하나, 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올과 같은 알코올을 포함한다.
상기 반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도의 선택은 본 발명에 제한적이지 않다. 그러나, R3b가 카르복시-보호기 바람직하게는 에스테르 잔기를 나타내면, 본 발명자는 일반적으로 0~150℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 실온과 사용되는 용매의 비등점 사이의 온도에서 수행하는 것이 편리함을 알았다. 반응에 필요한 시간은, 여러가지 요소, 일차적으로는 반응 온도에 따라 넓게 변화할 수 있으나 30분~4일의 기간이면 통상적으로 충분하다.
R3a가 수산기를 나타내면, 본 발명자는 일반적으로 0~50℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알았다. 반응에 필요한 시간은 여러가지 요인, 일차적으로 반응온도에 따라 넓게 변화할 수 있으나, 2~24시간의 기간이면 충분하다. 반응은 또한 바람직하게는 탈수제의 존재하에서 수행된다. 탈수제의 특성은 특별히 제한적이지 않고 상기 형태의 반응에 통상적으로 사용되는 어떠한 탈수제도 여기에서 동등하게 적용될 수 있다. 바람직한 예는 다음을 포함한다 : 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 ; 디에틸시아노포스페이트 또는 디메틸시아노포스포네이트와 같은 시아노포스폰산의 에스테르. 시아노포스폰산의 에스테르가 바람직하다. 반응은 염기 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 염기의 특성은, 비록 트리에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노 피리딘과 같은 유기아민이 바람직하지만, 제한적이지 않다.
상기 단계는 또한 카르복실산을 그의 반응성 유도체로 전환시킨 후 그 유도체를 식 H-R3b의 아민 화합물과 반응시켜 수행할 수 있다. 카르복실산의 적절한 반응성 유도체는, 예를들어 : 산 염화물과 같은 산 할로겐화물 : 아세트산, 프로피온산 또는 피발산과 같은 다른 유기 카르복실산과의 혼합산 무수물 ; 이소부톡시카르보닐에스테르와 같은 활성 에스테르를 포함한다. 반응성 유도체는 카르복실산을 티오닐 클로리드, 아세틸 클로리드, 피발로일 클로리드 또는 이소부톡시카르보닐클로리드와 같은 할로겐 유도체로 처리하는 것과 같은 통상의 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.
식 H-R3b의 아민 화합물과 상기 반응성 유도체와의 반응은 불활성 용매 내에서 염기 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 용매의 특성은, 반응에 나쁜 영향을 갖지 않는 한 제한적이지 않다. 적절한 용매는 예를들어 ; 벤젠 또는 헥산과 같은 지방족 또는 방향족일 수 있는 탄화수소 ; 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 및 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르를 포함한다. 사용되는 염기는 상기 예시되는 것 중의 어느 것이어도 좋다. 상기 반응은 넓은 변위의 온도에서 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도의 선정은 본 발명에 제한적이지 않다. 그러나, 본 발명자는 일반적으로 반응을 실온에서 수행하는 것이 편리함을 알았다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 일차적으로 반응 온도에 따라 넓게 변화할 수 있으나, 30분~3시간의 기간이 정상적으로 충분하다.
반응 종결 후에, 목적 화합물은 반응 혼합물에서 통상의 수단으로 분리될 수 있다. 필요에 따라서, 산물은 재결정, 조제 박층 크로마토그래피 및 컬럼크로마토그래프와 같은 통상의 정제 과정으로 더욱 정제될 수 있다.
A3(b) 보호기의 제거
아미노-보호기의 제거 및/또는 카르복시-보호기의 제거는, 필요에 따라서, 공지 방법으로 수행될 수 있고, 공지된 바와 같이 정확한 방법의 선택은 하기에 설명된 바와 같이 보호기의 종류에 따른다.
아미노-보호기가 저급 지방족 아실기, 방향족 아실기, 또는 저급 알콕시카르보닐기이면, 그것은 수성용매 존재하에서 산 또는 염기로 처리하여 제거할 수 있다. 사용되는 용매의 특서에 대한 어떤 특별한 제한도 없고 가수분해에 통상적으로 사용되는 모든 용매가 본 반응에 동등하게 적용될 수 있다. 그 예는 다음을 포함한다 : 물 ; 알코올(메탄올, 에탄올 또는 프로판올등) 또는 에테르(테트라히드로푸란 또는 디옥산등)과 같은 유기용매의 물의 혼합물.
사용되는 산 또는 염기의 특성에 대한 어떤 특별한 제한도 없고, 가수분해에 통상적으로 사용되는 모든 산 또는 염기가 본 반응에 동등하게 사용될 수 있다. 적절한 산의 예는 염산, 황산, 인산 및 수소화브롬산과 같은 광산을 포함한다. 적절한 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 및 수산화암모늄과 같은 알칼리 금속 및 다른 것의 수산화물을 포함한다. 그러나, 알칼리 가수분해가 때때로 이성화 반응을 일으킬 수 있어서, 산 가수분해가 바람직하고 좋은 결과를 산출한다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나나, 본 발명자는 일반적으로 반응을 실온~100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리함을 알았다. 반응에 필요한 시간은 여러가지 요인, 특히 반응온도 및 반응물의 특성에 따라 변하나, 30분~10시간의 기간이 정상적으로 충분하다.
아미노-보호기가 아랄킬기이면, 백금 또는 팔라듐/탄소와 같은 촉매를 사용하여 수소존재하의 실온에서 촉매에 의해 수소화로 그 기를 제거하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 용매 존재하에서 반응한 것이 바람직하다. 본 반응에 사용되는 용매의 특성은 특별히 제한적이지 않으나 반응에 나쁜 영향을 미치지 않아야 한다. 적절한 용매의 예는 다음을 포함한다 : 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르 ; 아세트산과 같은 지방산 ; 상기 유기용매중의 하나 이상과 물의 혼합물.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나나, 본 발명자는 일반적으로 반응을 0℃~실온에서 수행하는 것이 편리함을 알았다. 반응에 필요한 시간은 여러가지 요인, 특히 반응온도, 반응물의 특성 및 촉매의 특성에 따라 변하나, 5분~12시간의 기긴이 정상적으로 충분하다.
이마노-보호기가 알케닐옥시카르보닐기이면, 그것은 아미노-보호기가 저급 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 저급 알콕시 카르보닐기일때 아미노-보호기를 제거하는데 적응된 것과 유사한 방법으로 산 또는 염기를 처리하여 제거할 수 있다. 그러나,특히 보호기가 알릴옥시카르보닐기이면 팔라듐 및 트리페닐포스핀 또는 닉켈 테트라카르보닐을 사용한 탈보호가 특히 편리하고 그 반응은 부반응이 거의 없이 수행될 수 있다.
때때로, 상기 언급된 카르복시-보호기의 제거에 사용된 방법은 또한 동시에 아미노-보호기도 제거할 수 있다.
반응 종결 후, 목적 화합물은 반응 혼합물로 부터 통상의 수단으로 분리할 수 있다. 그런후에, 필요에 따라, 산물은 재결정 또는 여러종류의 크로마토그래피기법, 특히 조제박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 수단으로 더욱 정제될 수 있다.
카르복시-보호기가 저급 알킬기 또는 아릴기이면, 그것은 산 또는 염기를 처리하여 제거될 수 있다. 반응 조건은 아미노-보호기가 저급 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 저급알콕시카르보닐기일때 아미노-보호기 제거에 적용된 것과 같다.
카르복시-보호기가 아랄킬기 또는 할로게화 저급 알킬기이면, 그것은 환원제와 접촉시켜 제거할 수 있다. 바람직한 환원 방법은 다음과 같다 : 카르복시시가 할로겐화 저급 알킬기로 보호 되었으면, 환원제로 아연-아세트산을 사용 ; 아랄킬기로 보호되었으면, 수소존재하에서 팔라듐/탄소 또는 백금과 같은 촉매를 사용한 촉매에 의한 환원 또는 포타슘 술피드 또는 소디움 술피드와 같은 알칼리 금속 술피드로 처리함. 상기 반응들은 용매 존재하에서 정상적으로 수행된다. 사용되는 용매의 특성에는, 용매가 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도까지 녹일 수 있으면 특별한 제한이 없다. 바람직한 용매의 예는 다음을 포함한다 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은에테르 ; 아세트산과 같은 지방산 ; 상기 화합물중 하나 이상과 물의 혼합물.
상기 반응은 넓은 범위의 온도범위에서 일어나고, 정확한 반응온도의 선정은 특별히 제한적이지 않다. 본 발명자는 일반적으로 0℃~약 실온에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알았다. 반응에 필요한 시간은 여러요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발물질의 특성에 따라 변하나, 5분~12시간의 기간이 정상적으로 충분하다.
카르복시-보호기가 알콕시메틸기이면, 산으로 처리하여 제거할 수 있다. 바람직한 산은 다음을 포함한다 : 염산 ; 및 아세트산과 황산의 혼합물. 반응은 정상적으로 용매 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 특성은, 용매가 반응을 방해하지 않고, 출발물질을 최소한 어느 정도까지 녹일 수 있으면 특별한 제한이 없다. 바람직한 용매의 예는 다음을 포함한다. 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 및 상기 용매중 하나 이상과 물의 혼합물.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나고 정확한 온도의 선정은 특히 제한적이지 않다. 본 발명자는 일반적으로 0~50℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알았다. 반응에 필요한 시간은 여러가지요인, 특히 반응온도 및 사용되는 염기 및 출발물질의 특성에 따라 변하나, 10분~18시간의 기간이 정상적으로 충분하다.
때때로, 상기에 서술된 카르복시-보호기를 제거하는데 적용된 방법은 또한 동시에 아미노-보호기도 제거할 수 있다.
반응 종결 후에, 목적화합물은 통상의 수단으로 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다. 예를 들어, 하나의 적절한 회수 방법은 다음을 포함한다 : 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 분리하고 ; 유기층을 세척 및 건조하고 ; 마지막으로 유기용매를 증류한다. 그런 후에, 상기 화합물은, 필요에 따라, 재결정, 조제박층 크로마토그래피 및 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 정제방법으로 더욱 정제할 수 있다.
아미노-보호기 및 카르복시-보호기가 제거되는 순서는 제한적이지 않고, 상기 서술된 여러 종류의 반응은 어떠한 순서라도 원하는 대로 수행될 수 있다.
A3(c) 보호기의 부가
필요에 따라, 카르복시기는 생체내에서 가수분해될 수 있는 상기 서술한 보호기중의 어느 하나에 의해 다시 보호될 수 있다. 이 반응은 당 분야에 공지된 통상의 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 카르복시기가 생체내에서 가수분해될 수 있는 보호기로 보호된 에스테르 유도체는 : 아세톡시메틸클로리드, 프로피오닐 옥시메틸브로미드 또는 피발로일옥시메틸클로리드와 같은 지방족 아실옥시메탈할라이드 : 1-메톡시카르보닐옥시에틸클로리드 또는 1-에톡시카르보닐옥시에틸 요오디드와 같은 (C1~C6알콕시) 카르보닐옥시에틸 할라이드 ; 프탈리딜할라이드 ; 또는 (2-옥소-5-메틸-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 정상적으로 용매 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 특성에는, 용매가 반응을 방해하지 않고 최소한 어느 정도까지는 출발물질을 용해시킬 수 있으면 특별한 제한이 없다. 바람직한 용매의 예는 디메틸 포름아미드와 같은 곡성용매를 포함한다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나고 정확한 온도의 선정은 특별히 제한적이지 않다. 본 발명자는 일반적으로 0~100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을알았다. 그러나, (2-옥소-5-메틸-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸할라이드의 경우에는, 바람직한 반응 온도는 0~50℃이다.
반응에 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발물질의 특성에 따라서 넓게 변하나, 30분~10시간의 기간이 정상적으로 충분하다.
A3(d) 아미노기 및/ 또는 이미노기의 수소원자 치환
결과의 화합물의 R3또는 R3a기가 아미노 또는 이미노기를 포함하면, 아미노기 또는 이미노기의 수소는 여러 종류의 기로 치환될 수 있다. 아미노 또는 이미노 수소원자를 치환할 수 있는 기의 예는 다음을 포함한다 : 저급알킬기 ; 아랄킬기 ; 저급 지방족 아실기 ; 방향족 아실기 ; 아랄킬카르보닐기 ; 방향족 헤테로시클릭카르보닐기 ; 저급 알콕시카르보닐기 ; 아랄킬옥시카르보닐기 ; 저급알킬술포닐기 ; 아릴술포닐기 ; 하나 또는 두개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기.
상기 기를 도입하는데 적용되는 시약은 친핵 이탈기 또는 원자가 상기 언급된 기중의 어느 하나와 결합된 것이 바람직하다. 적절한 친핵 이탈기 또는 원자는 예를 들어, 할로겐원자 및 아실옥시기를 포함한다. 반응은 통상의 방법으로, 바람직하게는 불활성 용매내에서 수행할 수 있다. 사용되는 용매의 특성에는, 용매가 반응을 방해하지 않고 최소한 어느 정도까지 출발물질을 녹일 수 있으면, 특별한 제한이 없다. 바람직한 용매의 예는 다음을 포함한다 : 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 물 ; 및 상기 유기용매중 하나 이상과 물의 혼합물.
반응은 넓은 범위의 온도에서 발생할 수 있고 정확한 온도의 선정은 특별히 제한적이지 않다. 본 발명자는 일반적으로 0~100℃ 또는 사용되는 용매의 비등점까지의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알았다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발물질의 특성에 따라 변화하나, 30분~24시간의 기간이 정상적으로 충분하다.
상기 반응은 무기 또는 유기 염기의 존재 또는 부재하에서 수행될 수 있으나, 염기의 존재가 유리한데, 왜냐하면, 염기는 반응을 가속시키기 때문이다. 적절한 염기의 예는 중탄산나트륨, 중탄산 칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼슘과 같은 무기염기 및 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기염기를 포함한다.
예를 들면, 알킬화 반응은 상기 화합물을, 요오드화메틸, 요오드화에틸 또는 브롬화벤질과 같은 알킬 할라이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 아실화 반응은 상기 화합물을 아세틸클로리드, 아세트산무수물, 프로피오닐 브로미드, 벤조일 클로리드, p-클로로벤조일클로리드, 에틸 클로로포르메이트, 메탄술포닐클로리드 및 p-톨루엔술포닐클로리드와 같은 산 할라이드 또는 산 무수물과 반응시켜 수행될 수 있다.
분자가 하나 이상의 아미노 및/또는 이미노기를 갖고 있으면, 선택적인 치환 반응은 앞에서 서술한 대로 적절한 보호 후에 탈보호에 의해 가능하다.
A3(e) 니트로기의 아미노기로의 전환 및 선택적인 아미노기의 모노- 또는 디-알킬아미노기로의 전환
니트로기의 아미노기로의 전환은 식(Ⅰa)의 화합물을 (단계 A3)의 선택적 반응을 하나 이상 수행하기 전 또는 후에) 환원제로 처리하거나 또는 촉매에 의한 수소화 반응으로 수행될 수 있다.
적절한 환원제는 다음을 포함한다 : 유기 카르복실산(아세트산 또는 프로피온산 등)과 금속(아연, 철, 니켈 또는 주석 등)의 조합 : 염화제1주석과 묽은 광산(묽은 염산 또는 묽은 황산 등)의 조합. 이들중에서, 아연/아세트산 또는 염화제1주석/묽은 염산이 바람직하다.
본 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 수행되고, 용매의 특성은(용매가 반응에 참여할지라도) 반응에 나쁜 영향을 주지 않으면 제한적이지 않다. 적절한 용매는 다음을 포함한다 : 물 : 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 수성 메탄올 또는 수성 에탄올과 같은 수성 알코올 ; 환원제계의 일부로 상기에 언급된 것과 같은 유기 카르복실산 ; 및 수성 유기 카르복실산으로 환원제계의 형성부로 상기 언급된 것.
촉매에 의한 수소화반응의 경우에, 바람직한 촉매는 예를 들어 산화백금, 팔라듐 블랙, 팔라듐/활성탄 및 라네이(Raney) 니켈을 포함한다. 팔라듐/활성탄을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 수소분위기, 예를 들어 1~10기압(약 1~10바)의 수소 압력하에서 수행된다. 반응은 용매존재하에서 수행되는 것이 바람직하고, 용매의 특성은 용매가 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는한 제한적이지 않다. 적절한 용매는 예를 들어, 다음을 포함한다 : 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기 카르복실산 ; 상기 유기용매 중의 하나 이상과 물의 혼합물.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나나, 본 발명자는 0~50℃ 범위의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알았다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 변화하나, 30분~2시간이 정상적으로 충분하다.
유리 아미노기를 모노- 또는 디-알킬아미노기로 전환시키는 반응은 해당하는 아미노 화합물을 알킬 할로이드(바람직하게는 클로리드, 브로미드 또는 요오디드)와 반응시켜 수행할 수 있고, 알킬기의 특성은 도입되는 알킬기에 따라 결정된다.
반응은 바람직하게는 염기 존재하에서 수행된다. 사용될 수 있는 적절한 염기의 에는 탄산난트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 탄산염 및 중탄산염을 포함한다.
반응은 불활성 용매의 존재하에 수행되는 것이 바람직하고, 용매의 특성은 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 한, 제한적이지 않다. 적절한 용매는 예를 들어 : 디메티포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 ; 메탄올 또는 에탄올 같은 알코올 ; 물 ; 및 상기 유기용매중의 하나 이상과 물의 혼합물을 포함한다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 걸쳐 일어나나, 본 발명자는 일반적으로 0℃~100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리함을 알았다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인에 따라 변화하나 30분~5시간의 기간이 정상적으로 충분하다.
상기 반응에서, 산물은 정상적으로는 모노알킬아미노 화합물 및 디알킬아미노 화합물의 혼합물이다 : 알킬할라이드 및 아미노 화합물의 동 몰량을 사용하면 모노알킬 화합물이 주로 제조된다 : 한편으로, 과량의 알킬 할라이드를 사용하면 디알킬아미노 화합물이 주로 생산되는 것이 정상이다.
A3(f) 말단 히드라지노기를 피롤릴기로 전환
히드라지노기의 말단 아미노기를 피롤릴기로 전환시키는 반응은 히드라지노 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)을 갖는 1,4-디케톤 화합물과 불활성 용매에서 반응시켜 수행한다.
R8-CO-(CH2)2CO-R8(Ⅶ)
(상기 식에서 R8는 수소원자 또는 C1~C6알킬기를 나타낸다)
사용되는 용매의 특성에는 용매가 반응을 방해하지 않고 출발물질을 최소한 어느정도까지 녹일 수 있으면 특별한 제한이 없다. 바람직한 용매의 예는 다음을 포함한다 : 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기카르복실산 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세토아미드와 같은 아미드 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 이들 중에서 유기 카르복실산이 바람직하다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐서 일어나고 정확한 온도의 선정은 특별히 제한적이지 않다. 본 발명자는 일반적으로 50℃~100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알았다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 시간 및 사용되는 출발물질의 특성에 따라 넓게 변화하나 1시간~5시간의 기간이면 정상적으로 충분하다.
A3(g) N-산화, S-산화 또는 S,S-이중산화
Figure kpo00033
-산화,
Figure kpo00034
-산화 및/또는 S,S-이중산화 반응은 통상의 방법으로, 바람직하게는 퍼벤조산과 같은 과산 또는 과산화수소와 같은 과산화물을 사용하여 불활성용매 내에서 수행하는 것이 바람직하다.
A3(h) 에스테르 가수분해
에스테르 가수분해는 통상의 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물과 수성 에탄올과 같은 불활성 용매내에서, 0℃~100℃에서 10분~2시간 동안 반응시켜 가수분해될 수 있다.
A3(i) 카르복시기를 에스테르기로 전환
카르복실산 화합물을 해당하는 에스테르로 전환하는 반응은 카르복실산 화합물을 해당하는 알코올과 반응시키거나 또는 다른 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 해당하는 카르복실산 화합물은 디아조메탄, 디아조에탄 또는 디아조프로판과 같은 저급 디아조알칸과 실온에서 디에틸에테르와 같은 불활성용매에서 반응시킬 수 있다.
A3(j) 염화반응
염화반응은 단지 염기를 선택된 산과 접촉시키는 통상의 방법으로 수행할 수 있다.
상기 반응들 중의 어느 것이라도 종결한 후에는, 목적하는 화합물은 반응 혼합물로부터 통상의 방법으로 분리할 수 있다. 그런 후에, 필요에 따라서, 산물은 재결정 또는 여러 종류의 크로마토그래피기법, 특히 조제 박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법으로 정제될 수 있다.
방법 B :
본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식으로 도해된 대로 제조할 수 있다. :
Figure kpo00035
Figure kpo00036
상기 식에서 R1,R2,R2b,R3,R3a,R7,A,Q 및 X는 상기 정의와 같다.
본 반응식의 첫번째 단계, 단계 B1은 식(Ⅱ)의 화합물을 히드라진과 반응시킴을 특징으로 한다. 이 반응은 단계 A2에서 서술된 반응과 실질적으로 동일하고, 같은 반응시약을 사용하여 같은 반응조건에서 수행될 수 있다.
단계 B2에서, 식(Ⅵ)의 결과합물을 할로알칼산 또는 식(Ⅲ)인 그의 유도체와 반응시킨다. 할로알칸산 또는 그의 유도체악의 반응은 단계 A1에 서술된 반응과 실질적으로 동일하고, 동일한 시약 및 조건으로 수행될 수 있다.
식(Ⅰa)인 결과의 화합물이 목적하는 최종 산물일 수 있고, 또는 다음 단계, 단계 B3를 수행할 수 있다.
단계 B3에서, R3a가 수산기 또는 에스테르 잔기를 나타내면, 식(Ⅰa)의 화합물이 식 H-R3b의 아민 화합물과 반응시키고 및/또는 단계 A3에 관해 서술된 하기의 선택적인 반응, 즉, 탈보호 및/또는 보호반응중의 어느 하나 이상을 수행할 수 있다.
반응 종결후, 식(Ⅰ)의 결과의 화합물은 반응 혼합물에서 통상의 방법으로 회수될 수 있다. 예를 들어, 하나의 적절한 회수방법은 다음을 포함한다 : 반응 혼합물에서 용매를 증류 ; 잔물을 빙수와 혼합 ; 혼합물을 물과 섞이지 않는 유기 용매로 추출 ; 물로 세척하고 추출물을 건조 ; 그리고 마지막으로 추출물에서 용매를 증류하여 목적하는 산물을 수득함.
필요에 따라서, 상기 산물은 통상의 방법, 예를 들어, 재결정 또는 여러종류의 크로마토그래피기법, 특히 컬럼 크로마토그래피로 더욱 정제할 수 있다.
출발물질로 사용되는 식(Ⅱ)의 어떤 화합물은 공지이다. 다른 화합물들은 일반식(Ⅷ)의 화합물 :
Figure kpo00037
(상기 식에서 R1및 Q는 상기 정의와 같다)을 클로로포르메이트와 반응시키고 산물은 온화한 조건에서 가수분해하여 수득된다. 상기식(Ⅷ)의 화합물은 그 자체로 공지이고 공지방법[예,M.Asscher, Rec.trav.chim.,68,960(1949)]에 따라 쉽게 제조된다.
하기의 시험예에 주어지는 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명 화합물은 심장수축용으로 상업적으로 판매되는 암리논을 포함하는 공지 화합물보다 현저하게 좋게 심장수축을 강화한다 : 더우기, 본 발명 화합물의 효과는 더욱 지속적이다. 상기 화합물은 탁월한 강심활성, 항과감작활성, 위액분비 억제활성 및 혈소판응집 억제활성을 갖는다.
본 발명 화합물은 통상적인 약제로, 의도하는 투여경로에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에는, 분제, 과립, 정제, 캡슐 또는 유사한 경구 투여제로 제제화될 수 있고, 이들은 활성화합물을 담체, 부형제 또는 희석제로, 글로코오즈, 수크로오즈, 락토오즈, 소르비톨, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 만니톨, 탄산칼슘, 인산칼슘, 염화나트륨 또는 붕산 등과 혼합하여 제조할 수 있다. 비경구 투여의 경우에는, 통상의 주사제, 예를 들어, 정맥주사에 적합하게 제제화될 수 있다. 투여량은 질환의 특성, 투여경로, 환자의 증상, 연령 및 체중에 따라 변한다 : 그러나, 성인 환자의 경우에, 적절한 투여량은 1일당 0.001~50mg일 것이고, 한번에 또는 여러번에 나누어 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로 더욱 상세히 설명하고, 그것으로 여러종류의 본 발명 화합물의 제법을 설명한다. 하기 실시예에 사용된 출발물질의 어떤 것의 제법은 하기 제제에 설명한다. 어떤 종류의 본 발명 화합물에 대한 활성은 뒤이은 시험예에 설명한다.
[실시예 1]
α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아세트아미드
1(a) 에틸 N-[2-(3-클로로-4-에톡시카르보닐옥시페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바메이트
10.00g의 1-아미노에틸-3-클로로-4-메톡시페닐케톤 히드로클로라이드를 47%w/v 브롬화수소산수 60ml에 현탁시킨 현탁액을 환류하여 3.5시간동안 가열한다.
상기 시간 경과 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발농축시키고, 이어서 클로로포름 80ml를 가한다. 이어서, 혼합물을 빙냉하에 5분 동안 교반한다. 상기 시간 경과후, 트리에틸아민 39ml를 가하고, 이어서 11.4ml의 에틸 클로로포르메이트를 20ml의 클로로포름에 용해시킨 용액을 상기 현탁액에 25분에 걸쳐 적가한 다음, 혼합물을 빙냉하에 1시간동안 교반한다. 상기 시간 경과후, 혼합물을 감압하에 증발농축시키고, 이이서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합한다.
에틸 아세테이트층을 분리하여 건조시킨 다음, 용매로 사용한 에틸 아세테이트를 감압하여 증류제거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 디이소프로필 에테르의 9 : 1부피비 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카 겔컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 10.87g이 갈색 오일로 수득되었다.
1(b) 에틸 N-[2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바메이트
85% 수산화칼륨(즉, 물이 주된 불순물인 순도 약 85%의 수산화칼륨) 12.50g을 물 20ml와 메탄올 30ml의 혼합물에 용해시킨 용액을, 10.87g의 에틸 N-[2-(3-클로로-4-에톡시카르보닐옥시페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바메이트 [상술한 단계(a)에서 제조]를 메탄올 130ml에 용해시킨 용액에 빙냉하에 5분에 걸쳐 적가한다. 이어서 혼합물을 실온에서 20분동안 교반한다. 상기 시간 경과후, 혼합물을 감압하에 증발농축시키고, 이어서 5%w/v 염산수로 산성화시킨다. 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세정한 다음 건조시킨다. 에틸 아세테이트 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 재결정하여 표제화합물 6.12g이 106~108℃에서 용해되는 황갈색 분말로 수득되었다.
원소분석치 : C12H14CINO4
계산치 : C ; 53.05%, H ; 5.19%, N ; 5.16%, Cl ; 13.05%
실측치 : C ; 53.17%, H ; 5.19%, N ; 5.06%, Cl ; 13.10%
1(c) N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-α-｛2-클로로-4-[2-(에톡시카르보닐아미노)프로피오닐]페녹시 아세트아미드
505mg의 에틸N-[2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바메이트[상술한 단계(b)에서 제조]를 81mg의 수소화나트륨(광유내에 현탁시킨 55% w/w 현탁액 상태)을 6ml의 무수 디메틸포름아미드내에 현탁시킨 현탁액에 빙냉하에 가한다. 이어서 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 현탁액을 냉각시키고, 476mg의 α-클로로-
Figure kpo00038
-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아세트아미드(제조예 1에서 제조)를 가한다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 및 이어서 100℃(조온도)에서 3시간 동안 교반한다. 상기 시간 경과후, 용매로 사용한 디메틸포름아미드를 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물에 물을 가한다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세정한 다음, 건조시키고, 감압하에 증발농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트와 헥산의 2 : 1부피비 혼합물로 불순물을 용리한 후, 에틸 아세테이트로 용출시킨 분획들로 부터 표제 화합물 556mg이 113~114℃에서 용해되는 담황색 분말로 수득되었다.
원소분석 : C24H29ClN2O7
계산치 : C ; 58.48%, H ; 5.93%, N ; 5.68%, Cl ; 7.19%.
실측치 : C ; 58.71%, H ; 5.94%, N ; 5.55%, Cl ; 7.00%.
1(d) α[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸]아세트아미드
556mg의 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-α-{2-클로로-4-[2-(에톡시카르보닐아미노)프로피오닐]페녹시}아세트아미드[상술한 단계(c)에서 제조]와 723mg의 히드라진 히드레이트를 7ml의 부탄올 내에 용해시킨 혼함물을 환류하에 67시간 동안 가열한다. 상기 시간 경과 후, 혼합물을 냉각시키고, 용매로 사용한 부탄올을 감압하에 증발시켜 제거한다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올의 10 : 1 부피비 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 112mg이 167~169℃에서 용해(분해) 또는 백색 분말로 수득되었다.
원소분석 : C22H25ClN4O5·2/3H2O
계산치 : C ; 55.87%, H ; 5.61%, N ; 11.85%, Cl ; 7.5%
실측치 : C ; 55.76%, H ; 5.41%, N ; 11.70%, Cl ; 7.50%
[실시예 2]
α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-2-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-]2-(3-,4-디메톡시페닐)에틸]아세트아미드
2(a) 6-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3(2H)-은
32.64G의 에틸
Figure kpo00039
-[2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바메이트[실시예1(b)에서 제조] 및 75.20g의 80% 히드라진 히드레이트(즉 20% w/w물을 함유하는 등급의 히드라진 히드레이트)를 240ml의 부탄올에 가하고, 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열한다. 용매로 사용한 부탄올을 감압하에 증류제거하고, 이이서 10% w/v 염산수를 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 건조시킨 다음, 감압하에 증발농축시킨다. 여과하여 잔류물을 수거하고 에틸 아세테이트로 세정한 후, 건조시킴으로써 표제 화합물 14.71g의 218~222℃에서 융해(분해)하는 황색 분말로~ 수득되었다. 여액을 클로로포름과 메탄올의 10 : 1부피비 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 또다시 표제 화합물 5.64g이 담황색 분말로 수득되었다.
원소분석 : C10H10ClN3O2
계산치 : C ; 50.12%, H ; 4.21%, N ; 17.53%, Cl ; 14.79%.
실측치 : C ; 50.25%, H ; 4.55%, N ; 17.33%, Cl ; 14.46%.
2(b) α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸]아세트아미드
442mg의 6-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3(2
Figure kpo00040
)-온[상술한 단계(a)에서 제조]을, 85mg의 수소화나트륨(광유내에 분산시킨 55% w/w분산액 상태)을 7ml의 무수디메틸포름아미드 내에 현탁시킨 교반 현탁액에 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 상기 빙-냉 현탁액에 472mg의 α-클로로-
Figure kpo00041
-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아세트아미드(제조예1에서 제조)를 가하고, 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 및 이어서 100℃(조온 도)에서 또다시 1시간 동안 교반한다. 용매로 사용한 디메틸포름아미드를 감압하에 증발시켜 제거하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 이어서, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 건조시킨 다음, 감압하에 증발농축시킨다. 여과하여 잔류물을 수거한 후, 클로로포름과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정하여 표제 화합물 326mg이 167~169℃에서 융해(분해)되는 백색분말로 수득되었다.
[실시예 3 및 4]
실시예 2(b)에 기술한 것과 유사한 방법을 수행하여 6-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3(2H)-은]실시예 2(a)에서 제조] 및 또한, 실시예 3에서는 α-클로로-
Figure kpo00042
-프로필아세트아미드(제조예 3에서 제조)또는, 실시예 4에서는 α-클로로-
Figure kpo00043
-펜에틸아세트아미드(제조예 2에서 제조)로부터 이하에 기재하는 실시예 3 및 4의 화합물들이 제조되었다 :
α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-
Figure kpo00044
-프로필아세트아미드(실시예 3)
융점 186~189℃(분해)
α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-
Figure kpo00045
-펜에틸아세트아미드(실시예 4)
융점 202~206℃(분해).
[실시예 5]
에틸 α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세테이트
2,00g의6-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3(2H)-온[실시예2(a)에서 제조]을, 364mg의 수소화나트륨(광유내에 분산시킨 55% w/w 분산액 상태)을 30ml의 무수 디메틸포름아미드 내에 현탁시킨 현탁액에 교반 및 빙냉하에 가한다. 이어서 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0.89ml의 에틸 클로로아세테이트를 가하고, 혼합물을 105~110℃(조온도)에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매로 사용한 디메틸포름이미드를 감압하에 증발시켜 제거하고, 생성된 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 가한다. 여과하여 침전된 결정체들을 수거한 후, 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시킴으로써 표제 화합물이 187~189℃에서 융해(분해)되는 연산 황갈색 분말로 수득되었다. 여액의 에틸 아세테이트층을 분리하여 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 건조시킨후, 감압하에 증발농축시켜 결정체들을 생성시키고, 이어서 여과하여 상기 결정체들을 수거한 다음, 에틸아세테이트로 세정하고, 건조시킴으로써 여분의 표제화합물의 수득되었다. 총 수율은 2.11g이었다.
원소분석 : C14H16Cln3O4
계산치 : C ; 51.62%, H ; 4.95%, N ; 12.90%, Cl ; 10.88%.
실측치 : C ; 51.39%, H ; 4.88%, N ; 12.63%, Cl ; 11.07%.
[실시예 6]
6-[3-클로로-4-(2-모르폴리노에틸)카르바모일메톡시페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
507mg의 에틸α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세테이트(실시예 5에서 제조)와 407mg의
Figure kpo00046
-(2-아미노에틸)모르폴린의 혼합물을 110~115℃(조온도)에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 붓는다. 침전된 결정체들을 여과하여 수거한다. 이들 조 결정체들을 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정하여 표제 화합물 255mg이 179~181℃에서 용해(분해)되는 백색분말로 수득되었다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압에 증발 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 연마하여 또다시 표제 화합물 91mg이 결정체로 수득되었다.
원소분석 : C18H24ClN5O4
계산치 : C ; 52.75%, H ; 5.90%, N ; 17.09%, Cl ; 8.65%.
실측치 : C ; 52.63%, H ; 5.87%, N ; 16.97%, Cl ; 8.72%.
[실시예 7]
2-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아지논-6-일)페녹시]-N-에톡시에틸아세트아미드
실시예 6에 기술한것과 유사한 방법을 수행하여 160~162℃에서 용해되는 표제 화합물이 제조되었다.
[실시예 8]
N-(1-벤질-4-피페리딜)-α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트아미드
0.5g(1.53밀리몰)의 에틸α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세테이트(실시예 5에서 제조)를 0.58g(3.06밀리몰)의 4-아미노-1-벤질피페리딘과 혼합하고, 혼합물을 120~130℃에서, 2.5시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 냉각시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 2% v/v 에탄올을 함유하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 2% v/v 에탄올을 함유하는 메틸렌 클로라이드로 용출시켜 담황색 오일 0.5g이 수득되었다. 상기 오일을 에탄올로 연마하여 결정체들을 수거하고, 이어서 에탄올로 재결정하여 표제 화합물 0.33g이 190~191℃에서 용해되는 담황색 미세결정체로 수득되었다.
[실시예 9]
α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-이소부틸아세트아미드
실시예 8에 기술한 것과 유사한 방법을 수행하여 205~206℃에서 용해되는 표제 화합물이 수득되었다.
[실시예 10]
α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시-N-[2-(1-피페라지닐)에틸]아세트아미드
4.0g의 에틸α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세테이트(실시예 5에서 제조) 및 1.59g의
Figure kpo00047
-(2-아미노에틸)피페라진을 에탄올 50ml에 가하고, 혼합물을 환류하에 60시간 동안 가열한다. 이어서 혼합물을 환류하에 60시간 동안 가열한다. 이어서 혼합물을 냉각시킨 후, 여과하여 침전된 결정체들을 수거하고, 에탄올로 재결정하여 표제 화합물 3.44g이 208~210℃에서 용해되는 담황색 프리즘상으로 수득되었다.
원소분석 : C18H25CLN6O3
계산치 : C ; 52.87%, H ; 6.16%, N ; 20.55%, Cl ; 8.67%.
실측치 : C ; 52.77%, H ; 6.34%, N ; 20.25%, Cl ; 8.53%.
[실시예 11]
α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시-N-{2-[4-P-클로로벤조닐)-1-피페라지닐]에틸}아세트아미드
0.43g의
Figure kpo00048
-클로로벤조일 클로라이드 및 0.25g의 트리에틸아민을, 0.5g의 α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시-
Figure kpo00049
-[2-(1-피페라지닐)]아세트아미드(실시예 10에서 제조)를 10ml의 테트라히드로푸란에 현탁시킨 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매로 사용한 테트라히드로푸란을 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸렌 클로라이드와 에탄올의 98 : 2부피비 혼합물로 용리하여 무색오일 0.2g이 수득되었다. 상기 오일을 에탄올로 결정화시키고, 이어서 에탄올로 또한 재결정함으로써 표제 화합물 0.16g이 186~188℃에서 융해되는 무색미세 결정체로 수득되었다.
원소분석 : C25H28Cl2N6O4
계산치 : C ; 54.85%, H ; 5.16%, N ; 15.35%, Cl ; 12.95%.
실측치 : C ; 54.51%, H ; 5.10%, N ; 15.30%, Cl ; 12.83%.
[실시예 12]
α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-{2-[4-(메탄술포닐)-1-피페라지닐]에틸}아세트아미드
실시예 11에 기재한 것과 유사한 방법을 수행하여 236~238℃에서 융해되는 표제 화합물이 제조되었다.
[실시예 13]
α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세토히드라지드
1.0g의 에틸 α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세테이트(실시예 5에서 제조) 및 0.39g의 80% 히드라진 히드레이트를 10ml의 에탄올에 용해시킨 용액을 105℃로 유지시킨 오일 조상에서, 4시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 냉각시킨 후, 여과하여 침전된 결정체들을 수거하여 에탄올로 재결정함으로써 표제 화합물 0.73g이 252~254℃에서 융해되는 결정체로 수득되었다.
원소분석 : C12H14ClN5O3
계산치 : C ; 46.24%, H ; 4.53%, N ; 22.47%, Cl ; 11.37%.
실측치 : C ; 46.24%, H ; 4.40%, N ; 22.34%, Cl ; 11.32%.
[실시예 14]
α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-(2,5-디메틸-1-피롤릴)아세트아미드
0.27g의 아세토닐아세톤을, 0.5g의 α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세토히드라지드(실시예 13에서 제조)를 5ml의 아세트산에 용해시킨 용액에 가하고, 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열한다. 용매로 사용한 아세트산을 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물과 혼합하여 결정체들을 침전시킨다. 이들 결정체들을 여과하여 수거한 후, 물로 세정하고 건조시킨다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 메틸렌 클로라이드와 에탄올의 98 : 2 부피비 혼합물)로 정제한 후, 에탄올로 재결정하여 189-190℃에서 융해되는 표제 화합물 0.4g이 수득되었다.
원소분석 : C18H20ClN5O3
계산치 : C ; 55.46%, H ; 5.17%, N ; 17.96%, Cl ; 9.09%.
실측치 : C ; 55.45%, H ; 5.32%, N ; 17.71%, Cl ; 8.98%.
[실시예 15]
N-(2-피페리디노에틸)-α-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트아미드15(a) 4,5-디히드로-6-(p-히드록시페닐)-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
20g의 에틸
Figure kpo00050
-(p-히드록시펜아실)카르바메이트(제조예 6에서 제조), 56g의 80% 히드라진 히드레이트 및 100ml의 부탄올 혼합물을 교반하에 30시간 동안 환류가열 한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발농축시키고, 잔류물을 에탄올로 세정하여 표제화합물 9.25g의 226~269℃에서 용해(분해)또는 결정체로 수득되었다.
15(b) 에틸α-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세테이트
2.74g의 수소화나트륨(광유내에 분산시킨 55%w/w 분산액 상태)을, 8g의 4,5-디히드로-6-(
Figure kpo00051
-히드록시페닐)-1,2,4-트리아진-3(2
Figure kpo00052
)-온[상술한 단계(a)에서 제조]을 100ml의 디메틸포름아미드 내에 용해시킨 용액에 가하고, 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반한다. 상기 혼합물에 에틸 클로로아세테이트 7.7g을 가하고, 이어서 100~110℃에서 6시간 동안 교반한다. 상기 시간 경과후, 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 침전된 결정체들을 여과하여 수거한 후, 물 및 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 7.6g이 181~183℃에서 융해되는 결정체로 수득되었다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr)υmax㎝－1, 1690 및 1760.
15(c) 에틸α-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세테이트
0.48g의 수소화나트륨((광유내에 분산시킨 55% w/w 분산액 상태)을, 2.23g의 에틸
Figure kpo00053
-(
Figure kpo00054
-히드록시펜아실)카르바메이트(제조예 6에서 제조)를 50ml의 디메틸포름아미드 내에 용해시킨 용액에 가한다. 상기 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반한 후, 1.35g의 에틸 클로로아세테이트를 가하고, 혼합물을 100~120℃에서 6시간 동안 교반한다. 이서 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수 시킨 다음, 감압하에 증발농축시킨다. 잔류물에 50ml의 부탄올 및 0.62g의 80% 히드라진 히드레이트를 가하고, 혼합물을 교반하에 100시간 동안 환류가열한다. 상기 시간 경과 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발농축시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 세정하여 상술한 단계 (b)의 생성물과 동일한 특성들을 갖는 표제 화합물 0.5g이 수득되었다.
15(d) N-(2-피페리디노에틸)-α-[4-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트아미드
0.416g의 에틸α-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시아세테이트[상술한 단계(b) 또는 (c)에서 제조]및 0.40g의 2-피페리디노에틸아민 혼합물을 120℃에서 30분동안 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 세정하고, 에탄올로 재결정하여 표제 화합물 0.466g이 203~204℃에서 융해되는 무색 비늘상 결정체로 수득되었다.
[실시예 16]
N-[2-(4-메틸-1-피페리지닐)에틸]-α-{2-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일]페녹시}아세트아미드
실시예 15(d)에 기술한 것과 동일한 방법을 수행하여 에틸 2-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세테이트[실시예 15(b) 또는 (c)에서 제조] 및 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸아민으로 부터 203~204℃에서 융해되는 표제 화합물이 제조되었다.
[실시예 17]
N-[2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)에틸]α-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-아세트아미드 1/2 수화물
17(a) N-[2-(1-피페라지닐)에틸]-α-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트아미드 1/2 수화물
3.05g의 에틸 α-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세테이트[상술한 실시예 15(b) 또는 (c)제조] 및 2.13g의 2-(1-피페라지닐) 에틸아민을 50ml의 에탄올에 용해시킨 용액을 교반하여 24시간동안 환류 가열한다. 상기 시간 경과후, 여과하여 침전된 결정체들을 수거하고, 이어서 에탄올로 재결정하여 표제 화합물 3g이 177~180℃에서 융해되는 무색 미세 결정체들이 수득되었다.
질량 스펙트럼(m/e) : 360(M+).
17(b) N-[2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라진)에틸]-α-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트아미드 1/2 수화물
0.0360g의
Figure kpo00055
-[2-(1-피페라지닐)에틸]-α-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트아미드[상술한 단계 (a)에서 제조], 0.13g의 중탄산나트륨, 10ml의 물 및 50ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 0.15ml의 에틸 클로로포르메이트를 빙-냉하에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에탄올 및 메틸렌 클로라이드의 1 : 1 부피비 혼합물)로 정제한 후, 에탄올로 재결정하여 표제 화합물 0.264g이 200~240℃에서 용해(분해)되는 무색 미세 결정체로 수득되었다.
[실시예 18]
에틸 α-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세테이트
18(a) 4,5-디히드로-5-메틸-6-(p-히드록시페닐)-1,2,4-트리아진-3(2H)-온
1.7g의 에틸
Figure kpo00056
-(p-히드록시-α-메틸펜아실) 카르바메이트(제조예 8에서 제조)및 4.5g의 80% 히드라진 히드레이트를 20ml의 부탄올에 가하고, 혼합물을 환류하에 56시간 동안 가열한다. 부탄올을 감압하에 증류 제거 하고, 이어서 잔류물을 물로 희석한다. 여과하여 침전된 결정체들을 수거한 후, 물로 세정하여 조 표제 화합물이 연갈색 분말로 수득되었다. 이어서, 에탄올로 재결정하여 표제 화합물 0.83g이 256~258℃에서 융해되는 연갈색프리즘상으로 수득되었다.
18(b) 에틸 α-[4-(2,3,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-)페녹시]아세테이트
0.12g의 수소화나트륨(광유내에 분산시킨 55% w/w 분산액 상태)을, 0.55g의 4,5-디히드로-5-메틸-6(
Figure kpo00057
-히드록시페닐)-1,2,4-트리아진-3(
Figure kpo00058
)-온-[상술한 단계(a)에서 제조]을 6㎖의 디메틸포름아미드 내에 용해시킨 용액에 빙냉 및 교반하에 가하고, 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반한다. 상기 시간 경과후, 0.33g의 에틸 클로로아세테이트를 가한다. 이어서 혼합물을 교반하에 105~110℃로 3시간동안 가열한다. 이어서 디메틸포름아미드를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 물로 희석한 후, 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에탄올과 메틸렌 클로라이드의 1: 50 부피비 혼합물)하여 갈색오일이 수득되었다. 상기 오일을 에틸 아세테이트로 연마하여 결정체들을 수거한 후, 에틸 아세테이트로 재결정하여 표제 화합물 0.43g이 152~153℃에서 용해되는 담황색 바늘체로 수득되었다.
[실시예 19]
N-(2-모르폴리노에틸)-α-[4-(2,3,4-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트아미드
0.4g의 에틸 α-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세테이트(실시예 18에서 제조)를 0.36g의 2-모르폴리노에틸아민과 혼합하고, 혼합물을 115~120℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트를 가한다. 여과하여 침전된 결정체들을 수거한 후, 에틸 아세테이트로 세정하여 담황색 분말이 수득되었다. 이들 분말을 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물 0.36g이 147~149℃에서 융해되는 연갈색 미세 결정체로 수득되었다.
[실시예 20]
N-[(2-모르폴리노에틸)-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트아미드
20(a) 에틸 N-[p-[(2-모르폴리노에틸)아미노카르보닐-메록시]펜아실]카르바메이트
31㎎의 수소화나트륨(광유내에 분산시킨 55% w/w 분산액 상태)을, 156㎎의 에틸
Figure kpo00059
-(p-히드록시펜아실)카르바메이트(제조예 6에서 제조)를 100㎖의 디메틸 포름 아미드내에 용해시킨 용액에 가한다. 이어서, 상기 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반한 후, 200㎎을 2-클로로-
Figure kpo00060
-(2-모르폴리노에틸)아세트아미드를 가하고, 혼합물을 100~110℃에서 4시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 물에 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨 후, 감압하에 증발농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 190㎎이 133~135℃에서 용해되는 담화색 바늘체로 수득되었다.
20(b) N-(2-모르폴리노에틸)-α-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트아미드
3.93g의 에틸
Figure kpo00061
[p-(2-모르폴리노에틸)아미노카르보닐메톡시)펜아실]카르바메이트[상술한 단계(a)에서 제조], 0.62g의 80% 히드라진 히드레이트 및 50㎖의 부탄올의 혼합물을 교반하에 100시간동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발농축시킨 후, 잔류물을 에탄올로 세정하고, 이어서 에탄올로 재결정하여 표제 화합물 0.5g이 216~217℃에서 용해되는 연갈색 미세 결정체로 수득되었다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr)νmax㎝-1: 1670 및 1705.
질량 스펙트럼(m/e) : 361(M+)
[실시예 21]
에틸(2S)-2{α-[4-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트아미도}-3-페닐프로피오네이트
21(a) α-[4-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트산
2g(7.21밀리몰)의 에틸 α-[4-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)]페녹시아세테이트[실시예 15(b)에서 제조]를, 0.6g의 수산화칼륨을 50㎖의 물 및 40㎖의 에탄올 내에 용해시킨 용액과 혼합한다. 이어서 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반한 후, 진한 염산을 가하여 pH 값을 1로 조정한다. 여과하여 침전된 결정체들을 수거한 다음, 에탄올과 물의 혼합물로 재결정하여 표제 화합물 1.4g이 264~266℃에서 융해되는 결정체로 수득되었다.
21(b) 에틸(2S)-3-페닐-2-{α-[4-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트아미도 프로피오네이트}
435㎎의 디에틸 시아노포스포네이트를 499㎎의 α-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트산[상술한 단계(a)에서 제조], 551㎎의 에틸 페닐알라네이트 히드로클로라이드, 0.62㎖의 트리에틸아민 및 10㎖의 디메틸포름아미드의 혼합물내에 빙냉하에 가하고, 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반한다. 이어서 반응혼밥물을 빙수에 붓고, 여과하여 침전된 결정체들을 수거한 후, 물로 세정한다. 에탄올로 재결정하여 148~150℃에서 융해되는 표제 화합물 672㎎이 무색 결정체로 수득되었다.
[실시예 22]
에틸 (2S)-2-{α-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트아미도}-3-페닐-프로피오네이트
실사예 15(a),15(b),21(a) 및 21(b)에 기술한 것과 유사한 방법을 차례대로 수행하되, 에틸
Figure kpo00062
-(
Figure kpo00063
히드록시펜아실) 카르바메이트 대신에 에틸
Figure kpo00064
-(
Figure kpo00065
-클로로-p-히드록시펜아실) 카르바메이트를 사용하여 표제 화합물이 180~181℃에서 융해되는 결정체로 수득되었다.
[실시예 23]
에틸(2S)-2-{α-[2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트아미도}-3-페닐프로피오네이트
실시예 15(a),15(b),21(a) 및 21(b)에 기술한 것과 유사한 방법을 차례대로 수행하되, 에틸
Figure kpo00066
-)
Figure kpo00067
-히드록시펜아실)카르바메이트 대신에 에틸-
Figure kpo00068
-(
Figure kpo00069
-히드록시-m-메틸펜아실) 카르바메이트를 사용하여 표제 화합물이 148~150℃에서 융해되는 백색 결정체로 수득되었다.
[실시예 24]
에틸(2S)-3-(3-피리딜)-2-{α-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트아미도}프로피오네이트
실시예 21(b)에 기술한 것과 유사한 방법을 수행하되, 에틸 페닐알라네이트 대신에 메틸(3-피리딜)알라네이트를 사용하여 132~135℃에서 융해(분해)되는 결정체로 표제 화합물을 수득하였다.
[제조예 1]
α-클로로-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아세트아미드
5.11g의 2-(3,4-디메톡시페닐) 에틸아민을 35㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 용액에 4.5㎖의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 빙냉하에 교반한다. 이어서, 상기 혼합물에 2.4㎖의 클로로아세틸 클로라이드를 5분에 걸쳐 적가한 후, 혼합물을 빙냉하에 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발농축시키고, 생성된 잔류물에 에틸 아세테이트를 가한다. 에틸 아세테이트 용액을 물, 중탄산나트륨 5% w/v 수용액, 10% w/v 염산수 및 염화나트륨 포화 수용액으로 번갈아 세정한다. 이어서, 탈수시키고 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 재결정하여 표제 화합물 5.77g이 92~94℃에서 융해되는 연한 황갈색 깃털형 결정체로 수득되었다.
[제조예 2]
α-클로로-N-펜에틸아세트아미드
3.64g의 펜에틸아민을 35㎖의 메틸렌 클로라이드내에 용해시킨 용액에 5㎖의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 빙냉하에 교반한다. 이어서 상기 혼합물에 2.63㎖의 클로로아세틸 클로라이드를 5분에 걸쳐 적가한 후, 빙냉하에 30분 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 증발농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 가한다. 에틸 아세테이트 용액을 물, 중탄산나트륨 5% w/v 수용액, 10% w/v 염산수 및 염화나트륨 포화수용액으로 번갈아 세정한다. 이어서 탈수시키고, 용매를 증류제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 재결정하여 표제 화합물 4.96g이 62~65℃에서 융해되는 연한 황갈색 바늘체로 수득되었다.
[제조예 3]
α-클로로-N-프로필아세트아미드
1.24g의 프로필아민을 25㎖의 메틸렌 클로라이드내에 용해시킨 용액에 35㎖의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 빙냉하에 수분 동안 교반한다. 상기 시간 경과후, 1.84㎖의 클로로아세틸 클로라이드를 5분에 걸쳐 적가하고, 이어서, 혼합물을 빙냉하에 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발농축시킨 후, 잔류물에 에틸 아세테이트를 가한다. 생성된 에틸 아세테이트 용액을 물, 중탄산나트륨 5% w/v 수용액, 10% w/v 염산수 및 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 탈수시킨다. 이어서 추출물을 감압하에 증발농축시켜 표제 화합물 1.81g이 적색오일로 수득되었다.
[제조예 4]
α-아미노-p-메톡시아세토페논 히드로클로라이드
45.82g의 α-브로모-
Figure kpo00070
-메톡시아세토페논을 400㎖의 메틸렌 클로라이드 내에 용해시키고, 상기 용액에 28.04g의 헥사메틸렌테트라민을 가한다음, 상온에서 2시간동안 교반한다. 여과하여 침전된 결정체들을 수거한다. 이들 결정체들에 200㎖의 에탄올 및 100㎖의 진한 염산을 가하고, 혼합물을 상온에서 18시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 증발농축시키고, 잔류물을 물에 용해시킨다. 상기 수용액에 탄산칼륨 20% w/v 수용액을 가하여 알칼리성으로 만든 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨다. 디옥산내에 용해시킨 4N 염산용액을 가한다. 여과하여 침전된 결정체들을 수거함으로써 표제 화합물 30.7g이 201℃에서 융해(분해)되는 황색 미세 결정체로 수득되었다.
[제조예 5]
에틸 p-(α-에록시카르보닐아미노)아세틸페닐카르보네이트
30.7g의 α-아미노-p-메톡시아세트페논 히드로클로라이드(제조예 4에서 제조)와 150㎖의 47% w/v 브롬화수소산수의 혼합물을 교반하에 5시간동안 환류가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발농축시키고, 잔류물을 500㎖의 메틸렌 클로라이드와 63.6㎖의 트리에틸아민에 용해시킨다. 상기 용액에 28.9㎖의 에틸 클로로카르보네이트를 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 1시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨 후, 감압하에 증발 농축시킨다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정하여 표제 화합물 25.04g이 84~87℃에서 융해되는 결정체로 수득되었다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr)νmaxcm-1: 1680,1715 및 1750.
[제조예 6]
에틸-N(p-히드록시펜아실)카르바메이트
25g의 에틸
Figure kpo00071
-(α-에톡시카르보닐아미노)아세틸페닐 카르보네이트(제조예 5에서 제조), 7.13g의 수산화칼륨, 40㎖의 물 및 160㎖의 메탄올 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반한다. 상기 시간 경과후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 진한 염산으로 중화시킨다. 여과하여 침전된 결정체들을 수거하고, 물을 세정하여 표제 화합물 17.85g이 137~140℃에서 융해되는 결정체로 수득되었다.
IR 흡수 스펙트럼(Kbr)νmaxcm-1: 1670 및 1690.
[제조예 7]
에틸 p-(α-에톡시카르보닐아미노)프로피오닐-페닐카르보네이트
165㎖의 47% w/v 브롬화수소산수를 16.5g의 α-아미노-4-메톡시프로피오페논에 가하고, 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열한다. 상기 시간 경과후, 감압하에 증발시켜 혼합물로 부터 브롬화수소산을 제거하여 적갈색 오일을 수득한다. 상기 오일에 염화메틸렌 160㎖를 가하고, 이어서 생성된 용액에 54.2g의 트리에틸아민 및 19.1g의 에틸 클로로카르보네이트를 빙냉하에 가한 후, 혼합물을 1.5시간동안 교반한다. 이어서 혼합물에 빙수를 가하고, 메틸렌 클로라이드 용액을 물로 세정한다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨다. 이어서, 메틸렌 클로라이드를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 1% v/v 에탄올을 함유하는 메틸렌 클라이드)하여 표제 화합물 6.4g이 적갈색 오일로 수득되었다.
IR 흡수 스펙트럼(liquid film)νmaxcm-1: 1690,1715 및 1765.
[제조예 8]
에틸 N-(p-히드록시-α-메틸펜아실)카르바메이트
6.4g의 에틸
Figure kpo00072
-(α-에톡시카르보닐아미노)프로피오닐 페닐카르보네이트(제조예 7에서 제조)를 메탄올 70㎖에 가한다. 이어서, 생성된 용액에 6.97g의 85% 수산화칼륨을 60㎖의 메탄올과 10㎖의 물의 혼합물에 용해시킨 용액을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 5분동안 및 이어서 상온에서 30분동안 교반한다. 이어서, 메탄올을 감압하에 증류제거하고, 잔류물에 물 및 염산수를 가하여 pH 값을 7로 조절한다. 이어서 혼합물 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서 에틸 아세테이트를 감압하에 증발시켜 혼합물로 부터 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 2% v/v 에탄올-함유 메틸렌 클로라이드)하여 갈색오일 3.4g을 수거한 후, 디이소프로필 에테르로 연마한다. 침전된 결정체들을 여과한 후, 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 2.5g이 담황색분말로 수득되었다. 이어서 디이소프로필 에테르로 재결정하여 표제 화합물이 114~115℃에서 용해되는 담황색프리즘상으로 수득되었다.
[시험예]
[개의 심장에서의 심장강화 활성]
알로우시(Alousi) 등에 의해 발표된 방법[순환기 연구(Circulation Reserch) 45, 666(1979)]에 따라, 첨단에 압력 변환기를 장치한 미세 카테테르(catheter)를 마취시킨 개의 경동맥내에 심장을 향하도록 삽입한다. 상기 카테테르의 첨단을 좌심실에 위치하도록하고, 수득되는 압력 파형을 선형을 미분값으로서 기록한다. 압력파의 최고치를 좌심실 수측시의 압력으로 간주한다.
각각의 시험 화합물을 0.1N 염산에 용해시킨 정맥내에 투여한 다음, 투여직전과 비교하여 그의 수축력의 증가백분율, 뿐만 아니라 회복시간(분)을 측정하여 이하의 표 2에 나타낸다. 상기 회복시간은 시험 화합물을 투여한 후로부터 심장 수축력이 투여직전의 상태로 환원되기 까지의 시간을 나타낸다.
비교하기 위한 목적으로, 구조적으로 유사한 하기 화합물들에 대하여도 유사하게 시험하였다 : 화합물 A=2,3,4,5=테트라히드로-6-(4-히드록시페닐)-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진 ; 화합물 B-2,3,4,5-테트라히드로-6-(4-벤질옥시페닐)-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진 ; 화합물 C=
Figure kpo00073
-벤질-α-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]아세트아미드-이 화합물은 유럽특허공보 제 52 442호에 개시된 특정 화합물과 유사하다. 화합물 D=암리논(amrinone), 분류학적 명칭은 5-아미노-(3,4'-비피리딘)-6(
Figure kpo00074
)-온으로서 현재 강심제로 사용되고 있다.
이어서, 암리논을 0.3㎎/㎏의 양으로 경구 투여하였을때의 심장 강화 효능을 1로하여, 각각의 약제를 동일한 양으로 투여하였을 때의 상대적인 활성비를 계산한다. 이들 결과들도 또한 이하의 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00075
상기 결과들로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명 화합물들은 심장 수축활성 강화라는 특정목적으로 시판되고 있는 암리논을 비롯한 기타 다른 화합물들에 비해 심장 수축활성 강화면에서 현저히 우수하며 또한 본 발명 화합물들의 효능은 보다 더 오래 지속된다.

Claims (32)

  1. 하기 일반식( II )의 화합물 또는 이의 활성 유도체로부터, (a) 일반식( II )의 화합물을 히드라진 또는 이의 활성 유도체와 반응시켜 고리 폐쇄 화합물을 제조하고 ; (b) 생성된 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시키고 ; (c) 탈보호반응을 시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식( I ) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00076
    [상기식에서, R1은 수소원자 또는 C1~C6알킬기를 나타내고 : R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 C1~C6알킬기를 나타내고 ; Q는 산소원자 또는 황원자를 나타내고 ; A는 C1~C6알킬렌기를 나타내고 ; R3는 수산기, C1~C6알콕시기 또는 식 -(NH)n-NR5R6: (상기식에서 n이 0 또는 1이고 ; R5및 R6는 같거나 다르고, 각각, 수소원자, C1~C10알킬기, 하기에 정의된 치환체(a)의 최소한 하나를 갖는 치환된 C1~C10알킬기, 아릴기를 나타내거나, 또는 R5및 R6는 부착된 질소원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성한다)
    상기 아릴기 및 아릴기를 함유하는 기의 아릴부는 치환되지 않거나 또는 하기에 정의된 치환체(b)의 최소한 하나를 갖는 C6~C10카르보시클릭 알릴기이고 ; 상기 헤테로시클릭기 및 헤테로시클릭기를 함유하는 기의 헤테로시클릭부는 5~6고리 원자를 포함하고, 이중 1~2은 질소 및/또는 산소 및/또는 황의 헤테로원자이고, 상기 헤테로시클릭기는 치환되지 않거나 또는 하기 치환체(b) 및 산소에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는다.
    치환체(a) : C1~C6알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 아릴기, 헤테로시클릭기 ; 치환체(b) : 할로겐원자, C1~C6알콕시, C1~C6알킬기, 방향쪽 카르복실릭 아실기, C2~C7알콕시카르보닐기 및 C1~C6알킬술포닐기 ; 단, R2가 상기 수소원자인 경우, R3는 식 -(NH)n-NHR6(상기식에서 n이 0 또는 1이고 R6가 최소한 하나의 헤테로고리 치환체를 갖는 상기 C1~C6알킬기를 나타낸다)
    의 기를 나타낸다.]
    Figure kpo00077
    (상기식에서, R1및 Q는 상기 식( I )에 정의된 바와 같다 : R2a는 상기 식( I )에서 R2에 대해 정의된 기 및 원자 또는 활성기가 보호될 수 있는 기를 나타내고, R7은 카르복시-보호기를 유도한다.)
    X-A-CO-Ra3(III)
    (상기식에서, A는 상기 식( I )에서 정의된 바와 같고 ; Ra3는 상기 식( I )에서 R2에 대해 정의된 기 및 원자 또는 활성기가 보호될 수 있는 기를 나타내고 ; X는 할로겐원자이다)
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자 또는 C1~C6알킬기를 나타내고 ; R2가 할로겐원자 또는 C1~C6알킬기를 나타내고 ; Q가 산소원자 또는 황원자를 나타내고 ; A가 C1~C6알킬렌기를 나타내고 ; R3가 식 -(NH)n-NR5R6(상기식에서 n은 0 또는 1이고 ; R5및 R6는 같거나 다르고, 각각, 수소원자, C1~C10알킬기, 치환체(a')중의 최소한 하나를 갖는 치환된 C1~C10알킬기 및 아릴기를 나타낸다.
    치환체(a') : C1~C6알콕시기)의 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자 또는 C1~C4알킬기를 나타내고 ; R2가 할로겐원자 또는 C1~C6알킬기를 나타내고 ; Q가 산소원자 또는 황원자를 나타내고 ; A가 C1~C4알킬렌기를 나타내고 ; R3가 식 -(NH)n-NR5R6(상기식에서, n이 0 또는 1이고 ; R5및 R6는 같거나 다르고, 각각, 수소원자, C1~C6알킬기 또는 치환체(a")중의 최소한 하나를 갖는 치환된 C2~C4알킬기를 나타낸다.
    치환체(a'') : C1~C6알콕시기, 아릴기 및 헤테로시클릭기)의 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R2가 할로겐원자 또는 메틸기를 나타내고 ; Q가 산소원자를 나타내고 ; A는 C1~C4알킬렌기를 나타내고 ; R3가 식 -NHR6(상기식에서 R6는 C1~C6알킬기 또는 치환체(a''')중의 최소한 하나를 갖는 치환된 C2~C4알킬기를 나타낸다.
    치환체(a''') : C1~C4알콕시기, 페닐기, 치환체(b')중의 최소한 하나를 갖는 치환된 페닐기, 및 5 또는 6고리원자를 갖는 헤테로시클릭기 : 치환체(b') : C1~C4알킬기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기 및 C1~C4알콕시기)의 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-이소부틸아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-프로필아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-(2-에톡시에틸)아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-(3-에톡시프로필)아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-페네틸 아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-페네틸아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-(2-모르폴리노에틸)아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  13. 제 1 항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-(2-모르폴리노에틸)아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  14. 제 1 항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-{2-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페라지닐]에틸}아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  15. 제 1 항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-[2-(4-메탄술포닐-1-피페라지닐)에틸]아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  16. 제 1 항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-(1-벤질-4-피페리딜)아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  17. 하기 일반식( II )의 화합물 또는 이의 활성 유도체로부터 (a) 하기 일반식 ( II )의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시키고 ; (b) 생성된 화합물을 히드라진 또는 이의 활성 유도체와 반응시켜 고리폐쇄 화합물을 제조하고 ; (c) 탈보호반응을 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식( I )의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00078
    X-A-CO-Ra3(III)
    [상기식에서, R1,R2,R3,R2a,R3a,R7,A,Q 및 X는 제 1 항에 정의된 바와 같다]
  18. 제17항에 있어서, R1이 수소원자 또는 C1~C6알킬기를 나타내고 ; R2가 할로겐원자 또는 C1~C6알킬기를 나타내고 ; Q가 산소원자 또는 황원자를 나타내고 ; A가 C1~C6알킬렌기를 나타내고 ; R3가 식 -(NH)n-NR5R6(상기식에서 n은 0 또는 1이고 ; R5및 R6는 같거나 다르고, 각각, 수소원자, C1~C10알킬기, 치환체(a')중의 최소한 하나를 갖는 치환된 C1~C10알킬기 및 아릴기를 나타낸다.
    치환체(a') : C1~C6알콕시기)의 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법.
  19. 제17항에 있어서, R1이 수소원자 또는 C1~C4알킬기를 나타내고 ; R2가 할로겐원자 또는 C1~C6알킬기를 나타내고 ; Q가 산소원자 또는 황원자르 나타내고 ; A가 C1~C4알킬렌기를 나타내고 ; R3가 식 -(NH)n-NR5R6(상기식에서, n이 0 또는 1이고 ; R5및 R6는 같거나 다르고, 각각, 수소원자, C1~C6알킬기 또는 치환체(a'')중의 최소한 하나를 갖는 치환된 C2~C4알킬기를 나타낸다.
    치환체(a'') : C1~C6알콕시기, 아릴기 및 헤테로시클릭기)의 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 신부가염의 제조방법.
  20. 제17항에 있어서, R1이 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R2가 할로겐원자 또는 메틸기를 나타내고 ; Q가 산소원자를 나타내고 ; A가 C1~C4알킬렌기를 나타내고 ; R3가 식 -NHR6(상기식에서, R6는 C1~C6알킬기 또는 치환체(a''')중의 최소한 하나를 갖는 치환된 C2~C4알킬기를 나타낸다.
    치환체(a''') : C1~C4알콕시기, 페닐기, 치환체(b')중의 최소한 하나를 갖는 치환된 페닐기, 및 5 또는 6고리원자를 갖는 헤테로시클릭기 : 치환체(b') : C1~C4알킬기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기 및 C1~C4알콕시기)의 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법.
  21. 제17항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-이소부틸아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  22. 제17항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-프로필아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  23. 제17항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-(2-에톡시에틸)아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  24. 제17항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-(3-에톡시프로필)아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  25. 제17항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-페네틸 아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  26. 제17항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-페네틸 아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  27. 제17항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  28. 제17항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-(2-모노폴리노에틸)아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  29. 제17항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-(2-모르폴리노에틸)아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  30. 제17항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-{2-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페라지닐]에틸} 아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  31. 제17항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-[2-(4-메탄술포닐-1-피페라지닐)에틸]아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  32. 제17항에 있어서, α-[2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-3-옥소-1,2,4-트리아진-6-일)페녹시]-N-(1-벤질-4-피페리딜)아세트 아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
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