KR900002059B1 - 피리다지논 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

피리다지논 유도체의 제조방법
본 발명은 일련의 신규한 6-(4-치환페닐)-3(2H)-피리다지논 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 페닐기의 4위치에 치환체를 갖는 특징을 가지는데, 이 치환체는 치환된 카르보닐알콕시 또는 카르보닐알킬티오기들의 제한된 군에서 선택된다.
본 발명의 화합물들은, 심근수축작용(특히 심장의 수축강화로 야기되는 자극작용), 혈압항진억제작용, 위선분비 억제기능 및 혈소판 응집억제기능을 포함한 광범위한 치료작용을 나타내지만, 본 발명의 화합물의 가치는 심근수축의 결과에 따라 부각된다.
다양한 6-(치환페닐)-3(2H)-피리다지논 이 공지되어 있으며, 이들중 몇몇은 유용한 심장활성을 갖는 것으로 알려졌다. 예를 들어서, 심장활성 및 혈압 항진억제작용을 갖는 일본 특허 출원 공개(즉, 출원공고 되었음) 제18884/72 및 제8015/83과 같은 화합물이 있다. 다른 유사한 화합물에 대해서 영국 특허 출원 제1,383,906호(미국특허 출원 제3,975,388호 및 제4,088,762호와 동일함)에 기재되어 있으며, 이 출원서에 따르면 이들은 혈압강하작용을 갖는 것으로 나타났다. 영국특허 출원 제1,488,330호에서는 이 화합물들을 β-아드레날린성 블록킹제로 사용된다고 설명하고 있다. 이와 같은 화합물들의 다른 예가 문헌[J. Het. Chem., 제11권, 제755페이지(1974)]에 제시되었으나, 합성공정의 자세한 사항 및 이 화합물의 용도에 관하여는 설명하고 있지 않다.
상술한 종래의 화합물들과 본 발명의 화합물들과의 차이점은, 본 발명의 화합물들은 모두 페닐기의 4위치에 카르보닐알콕시 또는 카르보닐알킬티오 치환체를 함유한다는 점이며, 놀랄만한 사실은 종래의 화합물들 보다 대단히 우수한 심근 수축기능을 가진다는 점이다.
따라서 본 발명의 목적은 심근 수축기능을 가지고 있는 일련의 피리다지는 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이와 같은 화합물들을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물 및 조제학적으로 허용되는 산부가염들은 다음 일반식(I)로 표현할 수 있다.
Figure kpo00001
위의 일반식(I)에서, R1및 R2는 수소원자 및 C1∼C6알킬기로된 군에서 각각 선택되며, Q는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, A는 C1∼C6알킬렌기를 나타내며, R3은 히드록시기, C1∼C6알콕시기, 아릴옥시기, 아랄킬옥시기{여기에서, 알킬부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 가짐), -(NH)n-NR6R7(여기에서 n는 0 또는 1이고, R6및 R7은 수소원자, C1∼C10알킬기, 치환체군(a) 즉 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C6알콕시기, 아릴옥시기, 아미노기, C1∼C6알킬기, 아릴기 및 헤테로싸이클기로된 군에서 선택된 1 또는 2의 치환체를 갖는 아미노기, 카르복시기, 지방족 및 카르보싸이클릭 방향족아실기, 후술할 치환제군(b)에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 C2∼C8지방족 카르복실 아실기, 지방족 및 카르보싸이클릭 방향족 카르복실아실아미노기, C2∼C7알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기(여기에서, 알킬부분은 C1∼C6알킬임), C3∼C7시클로알킬기, 헤테로싸이클기, 아릴기, C1∼C6알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 술파모일기, 카르바모일기, 1 또는 2의 C1∼C6알킬 치환체를 갖는 카르바모일기, 그리고 헤테로싸이클릭 치환체를 갖는 카르보닐기로된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알킬기, C2∼C6알케닐기, C3∼C7시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로싸이클기로된 군에서 각각 선택되거나 또는 R6및 R7은 이들의 부착된 질소원자와 함께 헤테로싸이클기를 형성함}, -NH-NH-R8(여기에서, R8은 C1∼C8지방족카르보닐아실기, 치환체들군의(b), 즉 할로겐원자, C1∼C6알콕시기, C3∼C7시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로싸이클로된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 C2∼C8치환된 지방족 카르복실아실기, C2∼C7알콕시카르보닐기, 신나모일기 또는 카르보싸이클릭 방향족 카르복실아실기임),
또는 -NH-N=CH-R9(여기에서, R9는 C1~C6알킬기, 1이상의 할로겐 치환기를 갖는 C1~C6알킬기 또는 아릴기임)를 나타내고 R4및 R5는 수소원자, C1∼C6알킬기, 1 이상의 할로겐 치환체를 갖는 C1∼C6알킬기, 할로겐원자, C1∼C6알콕시기, C1∼C7지방족카르복실아실옥시기, 아미노기, 모노- 및 디-알킬아미노기(여기에서, 각각의 알킬기는 C1∼C6알키임), C1∼C7지방족카르복실아실아미노기, 카르복시기, C2∼C7알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 1 또는 2의 C1∼C6알킬 치환체를 갖는 카르바모일기, 유레이도기, 알킬유레이도기(여기에서 알킬기는 C1∼C6알키임), 티오유레이도기, 알킬티오유레이도기(여기에서, 알킬기는 C1∼C6알킬임), 시아노기 및 니트로기로된 군에서 각각 선택되며, 상기한 아릴기 및 아릴기를 함유하는 기의 아릴부분은 C6∼C14카르보싸이클아릴기로서, 이들은 치환되지 않았거나 치환체들의 군(a), C1∼C6알킬기 및 치환체들의 군(a)에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 C1∼C6알킬기를 가지고, 상기한 헤테로싸이클기들은 5 내지 14개의 고리원자를 함유하며, 이들중에서 1 내지 5개의 질소, 산소 및 황원자로된 군에서 선택된 이종원자이며, 이 헤테로싸이클기들은 치환되지 않았거나 또는 상기 치환체들(a), 산소원자 C1∼C6알킬기 및 상기 치환체들(a)로 된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 C1∼C6알킬기로 된 군에서 선택된 치환체 1 이상을 가지며, 점선은 피리다지는 계의 4-와 5위치의 탄소원자들 사이에 존재하는 탄소-탄소 단일 또는 이중결합을 나타냄.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 보다 더 상세히 후술하겠다.
본 발명의 또다른 목적은, 일반식(I)의 화합물 및 조제학적으로 허용되는 이들의 산부가염으로된 군에서 선택된 활성 화합물을 포유동물에 투여함으로써 포유동물의 심장질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물에서, R1, R2, R4, R5, R9또는 각종 치환체들이 위에서 정의한 바와 같이 C1∼C6알킬기인 경우에, 이 기들은 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실 및 이소헥실기가 있으며, 이들중에서 C1∼C4알킬기들, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 sec-부틸기가 적합하며, 메틸 및 에틸기가 보다 더 적합하다.
R6또는 R7이 C1∼C10알킬기인 경우에도 마찬가지로 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실기들이 있다. R6또는 R7로 나타낸 알킬기가 치환되지 않은 경우에는 앞서 정의한 군에서 탄소원자 1 내지 8개를 갖는 기들을 선택하는 것이 적합하다.
한편, R6또는 R7으로 나타낸 기가 치환된 경우에는, 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 기들을 선택하는 것이 적합하며, 탄소원자 2 내지 4개를 갖는 것이 보다 더 적합하다.
R4, R5또는 R9가 1 이상의 할로겐 치환체를 갖는 C1∼C6알킬기를 나타내는 경우에, 이 할로겐 치환체를 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자 중에서 선택하는 것이 적합하며, 불소 및 염소원자보다 더 적합하다. 알킬기자체는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이며, 이와 같은 기들의 예를 들면 특히 R4및 R5로 나타낸 기들에 관하여 상기한 기들이 있으며, 알킬기로는 C1∼C4알킬기, 예를 들어서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸기가 보다 더 적합하다.
할로겐 치환체들이 수는 치환 가능한 탄소원자의 수에 의하여 제한을 받으며, 치환된 알칼기는 모노할로알킬기부터 피할로알킬기까지는 망라한다. 일반적으로, 가장 일반적으로 사용가능한 할로알킬기들은 1, 2 또는 3개의 할로겐원자를 함유하며, 이와 같은 사실에 의거하여 모노-, 디- 및 트리-할로알킬기들이 적합하지만 완전히 할로겐화 할 때까지 할로겐원자를 함유할 수 있다는 것도 주지하여야 한다. 적합한 할로알킬기의 예를 들면 플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 2, 2, 2-트라클로로에틸 및 4-플루오로부틸기가 있으며, 트리플루오로메틸기가 보다 더 적합하다.
R6및(또는) R7이 알케닐기인 경우에, 이 기는 탄소원자 2 내지 6개(3 또는 4개가 보다 적합함)를 갖는 직쇄 또는 측쇄기이다. 이와 같은 기들의 예를 들면 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 메탈릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐기와 함께 이 기들과 동족의 측쇄가 있다.
이들 중에서 알릴 및 메탈릴기들이 특히 적합하다.
R3, 치환체(a), 치환체(b), R4또는 R5가 알콜시기를 나타낼 경우에 이 기는 탄소원자 1 내지 6개를 가지며 직쇄 또는 측쇄 알콕시기일 수 있다.
예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시 및 이소헥실옥시기가 있으며, 이들 중에서 C1∼C4알콕시기들 및 특히 메톡시 및 에톡시기가 보다 더 적절하다.
R3또는 치환체(a)가 아릴옥시기를 나타내거나 또는 치환체(a)의 치환된 아미노기 상의 치환체, R6, R7, 치환체(b) 또는 R9가 아릴기인 경우에, 이 아릴기는 6 내지 14개(6 내지 10개가 적합함)의 고리탄소원자를 갖는 카르보싸이클릭아릴기이다. 이 아릴기는 모노싸이클릭기 또는 융합된 폴리싸이클릭기(바이싸이클릭기가 적합함)일 수 있으며, 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸기보다 더 적합하다.
이 기들은 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. 이 기가 치환된 경우에, 최소의 치환체 수는 물론 1이고, 최대의 수는 치환 가능한 탄소원자의 수 및 치환체의 성질에 따라 다르며, 일반적으로 치환체들과 비교하여 상세히 후술한 바와 같이 입체장애가 따를 수도 있다. 가능한 치환체의 성질을 치환된 아릴 또는 아릴옥시기들에 관하여 앞에서는 보다 일반적으로 정의하였으나, 적합한 치환체들은 C1∼C6(C1∼C4가 적합함) 알킬기, 치환된 C1∼C6(C1∼C4가 적합함) 알킬기(할로겐 치환된 알킬기가 보다 더 적합함), C1∼C6(C1∼C4가 적합함) 알콕시기, 히드록시기 및 할로겐원자가 있다. 알킬, 치환된 알킬 및 알콕시기의 예는 상기한 바와 같다.
할로겐원자의 예에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자가 있다. 적합한 아릴 및 아릴옥시기에는 페닐 및 펜옥시기가 있으며, 이 경우에 가장 적합한 치환체들은 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시기와 불소 및 염소원자가 있다.
R3가 아랄킬옥시기인 경우에, 아릴부분은 앞단락에서 설명한 아릴기들 중의 어느 한 기일 수 있으며, 알킬부분은 C1∼C6알킬기(앞에서 예를 들었음)이며, C1∼C3알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필기)가 보다 적합하며, 메틸 또는 에틸기가 가장 적합하다. 앞서 정의한 아릴기와 같이, 아랄킬옥시기의 아릴부분은 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. 적합한 아릴킬옥시기의 예를 들면, 벤질옥시, p-메틸벤질옥시, p-브로모벤질옥시, m-클로로벤질옥시, p-메톡시벤질옥시 및 펜에틸옥시기들이 있다.
치환체(a), 치환체(b), R4또는 R5가 할로겐 원자인 경우에 이에는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자가 있다.
치환체(a)가 모노-또는 디치환아미노기인 경우에, 이 치환체 또는 치환체들은 C1∼C6알키기, 아릴기(이 두기들은 앞서 정의한 바와 같음) 및 헤테로싸이클기(하기에서 일반적인 헤테로싸이클기와 비교하여 보다 자세히 정의함)로 된 군에서 선택된다.
치환체(a)가 지방족 또는 방향족 아실아미노기, 치환체(a) 또는 R8이 지방족아실기 또는 치환된 지방족아실기, 치환체(a) 또는 R8이 임의로 치환된 방향족 아실기, R4또는 R6가 지방족아실옥시기이거나 R4또는 R5가 지방족 아실아미노기인 경우에, 이들의 아실부분은 하기와 같다. 특히 지방족아실기는 지방족 카르복실아실기로서, 이 기는 포화 또는 불포와 될 수 있으며 탄소원자 1 내지 8개를 갖는다(예외로, 치환체 (a) 또는 R8로 표시한 치환된 지방족 아실기는 탄소원자 2 내지 8를 가지며, 불포화 지방족아실기는 필수적으로 최소한 3개의 탄소원자를 가짐). 포화된 기의 예에는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 이소헥사노일, 헵타노일 및 옥타노일기가 있다. C1∼C5포화지방족 아실기가 적합(특히, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부틸릴, 발레릴 및 이소발레릴기)하며, 아세틸기가 가장 적합하다.
불포화지방족아실기의 경우에, 이들은 필수적으로 최소한 3개의 탄소원자를 가지며, 본 발명에 사용된 것들은 3 내지 8개의 탄소원자(3 또는 4개의 탄소원자가 적합함)를 갖는다. 이와 같은 불포화지방족아실기들에는 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일 및 프로피올로일기들이 있다. 치환된 지방족아실기 상에 있는 치환체들은 치환체(a) 및 본 명세서에서 예를든 것과 같이 일반적으로 정의된 것들 모두가 해당될 수 있다. 방향족 아실기의 경우에, 방향족부분은 아실기들에 관하여 위에서 정의한 것들이 적합하며, 예를 들면 벤조일, p-메톡시벤조일, 벤조옥시카르보닐 및 p-브로모벤질옥시카르보닐기들과 같은 아릴카르보닐기 및 아랄킬옥시카르보닐기(여기에서, 상기 아릴카르보닐 및 아랄킬옥시카르보닐기들의 아릴부분들은 치환되지 않았거나 할로겐원자, 술파모일기, C1∼C4알킬기 및 C1∼C4알콕시기로 된 군에서 선택된 1 이상의 치환체들을 가짐)가 있다.
치환체(a), R8, R4또는 R5는 알콕시카르보닐기를 나타낼 경우에, 알콕시부분은, C1∼C6알콕시기(그 예는 위에 주어진 것과 같음)이며, 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 따라서 알콕시카르보닐기는 C2∼C7기이다. 적합한 알콕시카르보닐기들은 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐기이다.
치환체(a), R6, R7, 치환체(b) 또는 R6및 R7이 이들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로싸이클기를 이룰 경우에 이 기는 5 내지 14개의 고리원자를 함유하는 기로서 이 고리원자들 중에서 1 내지 5개의 질소, 산소 및 황원자로된 군에서 선택된다. 이 헤테로싸이클기는 5 내지 8개의 고리원자를 갖는 것이 보다 더 적합하며, 이 고리원자들 중에서 1 내지 3개는 상기 이종원자들이다. 가장 적합한 경우는, 이 헤테로싸이클기가 5 내지 7개의 고리원자(이들중에서 1 또는 2개의 상기 이종원자임)를 갖는 경우이다. 이 헤테로싸이클기는 방향족기인 경우가 적합하나 방향족기가 아닐 수도 있으나, 방향족기가 아닌 경우에 이 고리원자들은 완전히 포화된 것일수도 있고, 몇 개의 불포화된 고리원자들을 함유할 수도 있다.
이와 같은 방향족이 아닌 헤테로싸이클기의 예에는 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오푸릴, 테트라히드티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 헥사히드로아제피닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐(모르폴리노 포함), 티오모르폴리닐(티오모르폴리노 포함) 및 피페라지닐기들이 있으며, 이 모든 기들은 상기한 바와 같이 치환되거나, 또는 치환되지 않을 수도 있다. 보다 상세히 후술한 바와 같이 이와 같은 치환된 헤테로싸이클기들 상에 있는 치환체들의 수는 중요하지 않으며, 이와 같은 치환체들의 예는 상기한 바와 같다.
방향족 헤테로싸이클기가 아닌 경우에, 적합한 치환체들은 페닐기, 치환된 페닐기(여기에서 치환체들은 할로겐원자, C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 된 군에서 선택된 1 이상의 기 또는 원자임), C1∼C4알킬기, 치환된 알킬기(여기에서, 치환체들은 히드록시기, 페닐기 및 할로겐원자, C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐기로 된 군에서 선택된 1 이상의 치환체임), C1∼C8알카노일기, 치환된 C2∼C8알카노일기(여기에서, 치환체들은 헤테로싸이클기, C3∼C7시클로알킬기, 할로겐원자, C1∼C4알콕시기 및 페닐기로 된 군에서 선택된 1 이상의 치환체임), C2∼C5알콕시카르보닐기, 아릴킬옥시카르보닐기(여기에서, 알킬부분은 C1∼C4알킬이고, 아릴부분은 C6∼C10알릴과 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 및 트리플루오로메틸 치환체들로 된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 C6∼C10아릴임), C3및 C4알카노일기, 벤조일기, 치환된 벤조일기(여기에서, 치환체는 할로겐원자, 술파모일기, C1∼C4알킬기 및 C1∼C4알콕시기로 된 군에서 선택된 1가지 이상의 치환체임), 헤테로싸이클릭아실기, C1∼C4알알킬술포닐기, 아릴술포닐기(여기에서, 아릴부분은 C6∼C10아릴 또는 할로겐원자, C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기 및 트리플루오로메틸기로된 군에서 선택된 1가지 이상의 치환체를 갖는 C6∼C10아릴임), 알킬카르바모일기(여기에서, 알키부분은 C1∼C4알킬임), 헤테로싸이클기 및 산소원자이다.
헤테로싸이클기 상에 있는 치환체가 산소원자인 경우에, 이 산소원자가 공유결합에 의하여 고리탄소원자에 부착될 수 있는데, 이 경우에는 "옥소"기(=0)로 지칭되며, 이 산소원자가 배워결합에 의하여 예컨데 황원자(즉, S→O)에 부착될 수도 있으며, 물론 1 또는 2개의 산소원자 또는 원자들이 이와 같은 방법으로 고리의 황원자에 부착될 수도 있다.
방향족이 아닌 헤테로싸이클기상에 있는 치환체의 적합한 예에는, 메틸, 에틸, 페닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질, 산소, 히드록시에틸, 클로로페닐, 메톡시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 피리딜, 벤즈히드릴, 클로로벤즈히드릴, 디플루오로벤즈히드릴, 포르밀, 아세틸, 발레릴, 3-부테노일, 클로로부티릴, 에톡시, 아세틸, 벤질옥시카르보닐, 메탄술포닐, 톨루엔술포닐, 벤조일, 클로로벤조일, 메톡시벤조일, 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일, 푸로일, 메틸카르바모일, p-클로로-m-술파모일벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, 옥타노일, 페닐프로피오닐, 시클로로헥실프로피오닐, 헵타노일 및 디메톡시벤조일기들이 있다.
특히 치환된 방향족이 아닌 헤테로싸이클기로 적합한 것들에는 N-치환된 피페라지닐기 및 임의로 N-치환된 2, 5-디메틸피페라지닐 및 2, 6-디메틸-피페라지닐기가 있으며, 여기에서 N-치환체들은 상기한 치환체들 중에서 선택된다.
방향족 헤테로싸이클기의 경우에, 이들은 5 또는 6개의 고리원자(이중에서 1 또는 2개는 질소, 산소 및 황원자들로 된 군에서 선택된 이종원자임)를 갖는 것이 적합하다. 이와 같은 기들은 치환되지 않을 수도 있고, 1가지 또는 그 이상의 상기한 치환체를 가질 수도 있다. 방향족 헤테로싸이클기의 경우에 적합한 치환체들은 C1∼C4알킬기들이며, 메틸 또는 에틸기가 특히 적합하다. 이와 같이 치환 및 치환되지 않은 방향족 헤테로싸이클기에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1-메틸피롤린, 피리딜, 2-메틸피리딜, 3-에틸피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 피리미디닐기들이 있으며, 이들중에서 푸릴, 티에닐 및 피리딜기들이 적합하다.
상기 "치환된"기들의 경우에, 본 발명에서 이 치환체들의 수는 중요하지 않지만, 대신에 치환가능한 자리의 수 및 입체장애는 중요하다. 예를 들어서, 치환체들이 비교적 작은 기들이거나 원자들인 경우에는, 치환 가능한 자리의 수에 의해서만 제한을 받을 수 있으며, 이들 모든 자리를 치환 시킬 수 있다. 한편, 1가지 또는 그 이상의 치환체들이 비교적 "거대한"기인 경우에는, 입체장애를 고려하여야하며 따라서 이 치환체들의 수가 제한을 받을 수 있다. 이와 같은 사실은 당분야에서 숙련된 자들에게는 잘 알려져 있으므로 본 명세서 상에서는 더 이상 언급하지 않겠다.
A는 C1∼C6알킬렌기, 즉 이가의 포화된 지방족 탄화수소기가 그중에서 1원자가 Q가 나타낸 원자에 부착되어 있으며, 다른 1원자가 -COR3기에 부착되어 있다. 서로 다른 탄소원자들 또는 동일한 탄소원자들 상에서 자유원자가가 존재할 수도 있으며, 이 경우에 이 기들은 때때로 "알킬리덴"기로 지칭된다. 이 알킬렌기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이 알킬렌기들의 예를 들면, 메틸렌, 에틸리덴, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 프로필리덴, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 3-메틸트리메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌 기들이 있으며, 이들 중에서 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌기들이 적합하다.
R1및 R2는 수소원자 또는 C1∼C6알킬기이다. R1및 R2중의 어느 한 기가 수소이고 나머지 한 기가 C1∼C6알킬기(특히 메틸기)인 화합물들이 특히 적합하다.
본 발명의 화합물로 적합한 부류는 다음과 같다.
(1) 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염에서, Q는 산소원자이고, A가 C1∼C4알킬렌기이며, R3은 C1∼C4알콕시기, 2, 5-디알킬피롤릴기(여기에서 알킬부분은 C1∼C4알킬임) 또는 -(NH)nNR6R7기, 여기에서, n는 0 또는 1이고, R6및 R7은 수소원자, C1∼C8알킬기, C3∼C6알케닐기, C5및 C6시클로알킬기, 페닐기, 1 이상의 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 및 트리플루오로메틸 치환체로 된 군에서 선택된 치환체를 갖는 페닐기, 5 또는 6개의 고리원자(이들중에서 1 또는 2개의 질소, 산소 및 황원자로 된 군에서 선택된 이종원자임)를 갖는 헤테로싸이클기, 5 또는 6개의 고리원자(이들중에서 1 또는 2개의 질소, 산소 및 황원자로된 군에서 선택된 이종원자임)를 가지며 상기한 치환체(a), 산소원자, C1∼C6알킬기 및 1 이상의 상기 치환체(a)를 갖는 C1∼C6알킬기로된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 치환된 헤테로싸이클기, 그리고 치환체들(a')즉, 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, 디알킬아미노기(여기에서, 알킬기는 C1∼C4알킬기임), C2또는 C3알콕시카르보닐기, 5 또는 6개의 고리원자(이들중에서 1 또는 2개의 질소, 산소 및 황원자로 된 군에서 선택된 이종원자임)를 갖는 헤테로싸이클기, 5 또는 6개의 고리원자(이들중에서 1 또는 2개의 질소, 산소 및 황원자로된 군에서 선택된 이종원자임)를 가지며 상기한 치환체(a), 산소원자, C1∼C6알킬기 및 상기한 치환체(a), 페닐기 및 1 이상의 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 및 트리플루오로메틸 치환체로 된 군에서 선택된 치환체를 갖는 페닐기를 갖는 C1∼C6알킬기로 된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C4알킬기로된 군에서 각각 선택된 기이며, R4및 R5는 수소원자, C1∼C4알킬기, 할로겐원자 및 니트로기로된 군에서 각각 선택되는 화합물.
(2) 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염에서, R1및 R2는 수소원자 및 메틸기 중에서 각각 선택되며, Q는 산소원자이고, A가 C1∼C4알킬렌기이며, R3이 -(NH)n-NR6R7의 기로서, 여기에서, n는 0이고, R6및 R7은 수소원자, C1∼C6알킬기, C5및 C시클로알킬기, 2, 5-디메틸피롤릴기, C3및 C4알케닐기, 5 또는 6개의 고리원자(이들중에서 1 또는 2개의 질소, 산소 및 황원자 중에서 선택된 이종원자임)를 갖는 헤테로싸이클기, 5 또는 6개의 고리원자(이들중에서 1 또는 2개는 질소, 산소 및 황원자 중에서 선택된 이종원자임)를 가지며 상기 치환체(a), 산소원자, C1∼C6알킬기 및 1 이상의 상기 치환체(a)를 갖는 C1∼C6알킬기로 된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 치환된 헤테로싸이클기, 그리고 치환체들(a'') 즉, C1∼C4알콕시기, C2및 C3알콕시카르보닐기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 피폐라지닐, 호모피페라지닐기, 페닐기, 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 및 트리플루오로메틸 치환체로된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 페닐기, 피리딜기 및 치환체들(c) 즉, 페닐기, 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 및 트리플루오로메틸 치환체들로 된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 페닐기, C1∼C4알킬기, 히드록시 치환체, 페닐 치환체 및 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 및 트리플루오로메틸 치환체로 된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 페닐 치환체들로 된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C4알킬기, 포르밀기, C2∼C8알카노일기, C2∼C5알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기(여기에서, 알킬부분은 C1∼C4알킬이고, 아릴부분은 C6∼C10아릴 또는 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 및 트리플루오로메틸 치환체로 된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 C6∼C10아릴임), C3및 C4알케노일기, 벤조일기, 할로겐, 술파모일, C1∼C4알킬 및 C1∼C4알콕시 치환기로된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 벤조일기, 헤테로싸이클릭 아실기, C1∼C4알킬술포닐기, 아릴술포닐기(여기에서 아릴부분은 C6∼C10아릴 또는 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 및 트리플루오로메틸 치환체로 된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 C6∼C10아릴임) 알킬카르바모일기(여기에서, 알킬부분은 C1~C4알킬임) 및 치환된 C2~C6알카노일기{여기에서, 치환체는 할로겐, C1∼C4알콕시, C3∼C7시클로알킬, 페닐 및 헤테로싸이클 치환체로 된 군에서 선택됨)로 된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 4위치에 갖는 1-피페라지닐기로된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C4알킬기로 된 군에서 각각 선택되며, R4는 수소원자이고, 그리고 R5는 3위치에 있는 수소원자 또는 할로겐, 니트로 또는 메틸기인 화합물.
(3) 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염에서, Q는 산소원자이고, A는 메틸렌기이며, R1은 수소원자이고, R2는 수소원자 또는 메틸기이며, R3은 -NHR7기이고, R7은 C3또는 C4알케닐기, C1∼C6알킬기, 5 또는 6개의 고리원자(이들중에서 1 또는 2개는 질소 이종원자임)를 갖는 헤테로싸이클기(여기에서, 이 헤테로싸이클기는 치환되지 않았거나 C1∼C4알킬기 및 페닐알킬기(여기에서, 페닐 부분은 치환되지 않았거나 그 자체가 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 및 트리플루오로메틸 치환체로된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 가지며, 알킬부분은 C1∼C4알킬임)로된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 가짐}, 또는 치환체들(a"') 즉, C1∼C4알콕시기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 1-피페라지닐기, 페닐기, 할로겐, 알킬 및 알콕시 치환체 중에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 페닐기, 피리딜기 및 치환체들(c') 즉, 페닐기, 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 및 트리플루오로메틸 치환체들 중에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 페닐기, C1∼C4알킬기, 히드록시 치환체, 페닐 치환체 및 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 및 트리플루오로메틸 치환체들 중에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 C1∼C4알킬기, 포르밀기, C2∼C5알카노일기, C1∼C4알콕시, 할로겐, 페닐, C3∼C7시클로알킬 및 헤테로싸이클 치환체 중에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 C2∼C5알카노일기, C2∼C5알콕시카르보닐기, 아릴킬옥시카르보닐기(여기에서, 알킬부분은 C1∼C3알킬이고, 아릴부분은 페닐 또는 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 및 트리플루오로메틸 치환체 중에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 페닐임), C3및 C4알케노일기, 벤조일기, 할로겐, 술파모일, C1∼C4알킬 및 C1∼C4알콕시 치환체 중에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 벤조일기, 5 또는 6개의 고리원자(이들 중에서 1 또는 2개의 질소, 산소 및 황원자 중에서 선택된 이종원자임)를 가지는 헤테로싸이클기(여기에서, 이 헤테로싸이클기는 치환되지 않았거나 할로겐, C1∼C4알킬 및 C1∼C4알콕시 치환체들 중에서 선택된 1 이상의 치환체를 가짐), C1∼C4알킬술포닐기, C6∼C10카르보싸이클 아릴술포닐기, 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 및 트리플루오로메틸 치환체들 중에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 C6∼C10카르보싸이클아릴술포닐기, 그리고 알킬카르바모일기(여기에서, 알킬부분은 C1∼C4알킬임)로 된 군에서 선택된 치환체를 4위치에 갖는 1-피페라지닐기로 된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C4알킬기이며, R4는 수소원자이고, R5는 3위치에 있는 할로겐원자 또는 메틸기를 나타내는 화합물.
본 발명의 화합물들은 염기성 질소원자를 함유하고 있으므로 산부가염의 형성할 수 있다. 이 염들의 성질은 본 발명에서는 중요하지 않으나, 단 이 염들의 치료의 목적으로 사용될 경우에, 이들은 조제학적으로 허용 가능해야 한다. 즉, 당분야에서 숙련된 자들에게는 잘 알려진 바와 같이, 유리염기와 비교하여 독성이 크지 않거나, 허용불가능한 만큼 독성이 크거나, 활성이 감소되거나 허용불가능한 만큼 활성이 감소되지 않아야만 한다. 이와 같은 염들을 형성하는 데에 각종 산들을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 메타포스폰산, 질산 또는 황산과 같은 무기산 ; 그리고 초산, 옥살산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 글루콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산과 같은 유기산에 있다. 이와 같은 산부가염들은 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
하기 표에 본 발명의 화합물의 예들을 기재 하였으며, 본 표에서는 편의를 위하여 각 화합물들에 번호를 지정하여 구별하였다. 다음의 표에서 숫자 다음에 "a"로 표시하여 구별한 화합물들은 피리다진고리의 4- 및 5 위치 사이에 탄소-탄소 단일 결합이 있으며, 한편 숫자 다음에 "b"로 표시하여 구별한 화합물들을 피리다진고리의 4- 및 5위치 사이에 이중결합을 갖는 화합물들이다.
하기 표에서는 다음의 약자를 사용한다.
Ac 아세틸
Boz 벤조일
Bu 부틸
iBu 이소부틸
sBu sec-부틸
Bz 벤질
iBy1이소부티릴
Bzhy 벤즈히드릴
c-C3H5시클로프로필
c-C4H7시클로부틸
c-C5H9시클로펜틸
c-C6H11시클로헥실
c-C7H13시클로헵틸
Diz 퍼히드로-1, 4-디아제핀-1-일
(=호모피페지닐)
Et 에틸
Fo 포르밀
Fur 2-푸릴
Imid 1-이미다졸릴
Me 메틸
Mes 메탄술포닐
Mor 모르폴리노
Octo 옥타노일
Ph 페닐
Pip 피페리딜
Piz 1-피페라지닐
Pr 프로필
iPr 이소프로필
Pyr 피리딜
Pyrd 1-피롤리디닐
Pyrr 1-피롤릴
Thi 2-티에닐
Thid 1, 3-티아졸린-3-일
Thiz 1, 3-티아졸릴
Thz 퍼히드로-1, 4-티아진-4
-일(티오모르폴리노)
Tos p-톨루엔술포닐
Va 발레릴
위의 약자들 중의 하나로 구별한 기를 이를 이루는 수개의 원자들 중의 하나를 통하여 분자의 나머지 부분에 부착시킬 경우에, 부착되는 위치는 이 기의 약자앞에 적절한 숫자를 넣어 나타낸다. 예를 들면, 피리딜기의 경우에는 3-Pry, 2-Pry 등으로 표시될 수 있다. 상기 약자들 중의 한가지로 표시한 기가 치환될 경우에 치환체 또는 치환체들에 대한 적절한 표시는 치환된 기의 앞에 위치시키며, 치환체가 부착된 치환된 기의 위치 번호를 앞에 위치시킨다.
예를 들면, 4위치에 에틸 치환체를 갖는 3-피리딜기는 4-Et-3-Pry로 표시한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기 화합물들 중에서 적합한 화합물들은, 화합물 번호 33a, 44a, 46a, 47a, 52a, 54a, 63a, 92a, 96b, 106a, 109a, 111a, 116a, 127a, 129a, 135a, 145a, 167a, 167b, 168a, 172a, 175a, 181a, 202a, 206a, 224a 및 236a의 화합물들 및 조제학적으로 허용 가능한 이들의 산부가염들이다.
본 발명의 화합물들은 다양한 방법들에 의하여 제조되며, 그 예를 후술한다.
[방법 A]
본 발명의 화합물들은, 하기 반응 도식과 같이, 대응하는 6-(4-히드록시-또는 메르캅토-페닐)피리다지논 화합물들로부터 제조될 수 있다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
위의 일반식들에서, R1, R2, R3, R4, R5, Q, A 및 점선은 앞서 정의한 바와 같다. R10및 R11은 서로 동일 하거나 서로 상이하며, 각각 수소원자, C1∼C6알킬기, 1 이상의 할로겐 원자를 갖는 C1∼C6알킬기, 할로겐원자, C1∼C6알콕시기, C1∼C7지방족 카르복실 아실옥시기, 보호된 아미노기, 보호된 모노알킬아미노기(여기에서, 알킬기는 C1∼C6알킬임), 디알킬아미노기(여기에서, 각각의 알킬기는 C1∼C6알킬임), C1∼C7지방족 아실기, 카르복시기, 카르바모일기, 1 또는 2개의 C1~C6알킬 치환체들을 갖는 카르바모일기, 유레이도기, 알킬유레이도기(여기에서, 알킬기는 C1∼C6알킬임), 티오유레이도기, 알킬티오유레이도기(여기에서, 알킬기는 C1∼C6알킬임), 시아노기 또는 니트로기이다.
R12는 R3에서 정의한 기들 중의 한 기로서 이 경우에는 활성기들이나 원자들은 보호시킬 수 있다. 역시, R3로 표시할 수 있는 기들의 경우에는, (원칙은 아니지만) 다른 기를 함유하는 화합물을 우선 제조한 다음에 단계 A2의 반응들 중에서 임의의 한 반응을 이용하여 다른 기로 전환 시키는 것이 편리할 수도 있다.
R10, R11및 R12로 표시할 수 있는 기들의 예들은 앞서 정의한 바와 같다.
방법 A의 단계 A1에서, 일반식(II)의 화합물을 이 화합물의 알칼리 금속 염으로 전환 시킨 다음에 하기 일반식(V)의 할로 화합물과 반응 시킨다.
XA-COR12(V)
위의 일반식에서, R12및 A는 앞서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자임.
이 반응은 용매 존재하에서 실시하는 것이 적합하며, 용매의 성질은, 반응에 역효과를 주지 않는다면, 중요하지 않다. 적합한 용매들의 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드류, 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류, 그리고 아세토니트릴과 같은 니트릴류가 있다.
일반식(II)의 화합물이 전환될 알칼리 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 리튬염이 적합하다. 이 염으로 전환 시키는 반응은 일반식(II)의 화합물을 알칼리 금속 화합물, 예를 들면, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 또는 리튬 이소부틸 시클로헥실아미드 또는 리튬 시클로헥실아미드와 같은 유기 리튬 화합물로 처리함으로써 실행한다. 이 반응은 광위의 온도 범위에서 실행 할 수 있으나, 비교적 저온, 예를 들면 -20℃ 내지 약 실온의 범위에서 실행하는 것이 적합하다. 이 알칼리 금속염을 생성하는 반응은 보통 30분 내지 2시간 동안의 반응 시간을 필요로 한다.
일반식(II)의 화합물의 알칼리 금속염과 일반식(V)의 화합물의 반응은 상기 용매들 중의 하나 중에서, 0℃ 내지 120℃의 온도 범위에서 실행하는 것이 적합하다. 이 반응에 요구되는 시간은 각종 인자들, 주로 반응 온도에 따라서 광범위하게 변하지만, 30분 내지 5시간이면 보통 충분할 것이다.
일반식(II)의 화합물의 알칼리 금속염과 일반식(V)의 화합물의 상대적 비율은, 대략의 화학 양론적 양이 적합하지만 광범위하게 변할 수 있다. 과량의 일반식(V)의 화합물을 사용하면 반응을 가속화 시킬 수 있으나, 이 반응은, 이 피리다지논 계의 2위치에 있는 질소 원자 상에 있는 치환체로서 -A-COR12의 기를 삽입시킴으로써 완결시킬 수 있다.
반응이 완결된 후에, 이 결과로 생성된 일반식(Ia)의 화합물을 통상적인 방법을 통하여 반응 혼합물로 부터 회수한다. 예를 들면, 적합한 회수 방법 중의 한가지는, 이 반응 혼합물로 부터 용매를 증류시켜서, 그 잔류물을 얼음물과 혼합시켜서, 이 혼합물을 수-불혼화성 유기 용매로 추출하여 물로 세척한 다음에 이 추출물을 건조시키고, 최종적으로 이 추출물로부터 용매를 증류 시켜서 원하는 생성물을 얻는 것이다. 필요에 따라서, 이 생성물은 통상의 기술, 예를 들면 재결정 방법 또는 각종의 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피 방법을 통해서 더 정제시킬 수 있다.
이 공정에서 출발 물질로 사용된 일반식(II)의 화합물들은, 이미 공지 되어 있거나 공지의 방법[약화학지, 제17권, 제273페이지(1974)]또는 방법 B의 단계 B1 및 B2와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
상기 반응 도식에서 단계 A2의 반응은 선택적인 반응으로서, 다음의 일련의 반응들을 포함 하는데 2가지 또는 그 이상의 반응들이 이용되는 경우에는 이 반응들을 선택하여 적절한 순서로 결합시킨다.
모든 에스테르기의 가수분해(에스테르기들의 예를 들면, 지방족 아실 옥시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기가 있음)반응 ; 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기를 임의로 치환된 히드라지노카르보닐 또는 카르바모일기로 전환 시키는 반응 ; 니트로기를 아미노기로 전환시키고 이 아미노기를 모노- 또는 디-알킬아미노기로 임의로 전환시키는 반응 ; 아미노기 상의 보호기를 제거 시키는 반응 ; 카르복시기를 알콕시카르보닐기로 전환시키는 반응 ; 점선으로 나타낸 단일 결합을 이중 결합으로 전환시키는 반응 ; 적절한 헤테로싸이클을 아실화시키는 반응 ; 염화시키는 반응 에스테르의 가수분해 반응은 통상적인 방법으로 실시한다. 예를 들면, 적절한 온도, 예컨대 0℃ 내지 100℃의 온도 구간에서, 10분 내지 2시간동안, 불활성 용매(에탄올 수용액) 중에서 일반식(Ia)의 화합물을 알칼리금속 수산화물(수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로 처리하는 적절한 반응으로 실시한다.
알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기 또는 카르복시기를 임의로 치환된 히드라지 노카르보닐기 또는 카르바모일기로 전환시키는 반응은 일반식(Ia)의 화합물(단계 A2의 1가지 또는 그 이상의 다른 임의의 반응들 이전 또는 이후에)을 일반식(VI)의 유도체 H-(NH)n-NR6R7(n, R6및 R7은 앞서 정의한 바와 같음)과 함께 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
사용된 용매의 성질은, 이 반응에 역효과를 주지 않는다면 본 반응에서 제한을 받지 않는다. 적절한 용매들에는, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올류와 아울러 상기 단계 A1에 예시한 것들이 있다.
이 반응은 광위의 온도 구간에서 일어나지만, 0˚∼150℃의 온도 구간에서 실시하는 것이 일반적으로 적합하다.
이 반응에 요구되는 반응 시간은 여러 인자들, 특히 반응온도 및 반응물의 성질에 따라서 변하며, 반응 시간은 30분 내지 24시간의 구간이면 보통 충분하다.
카르복실산을 아미드로 전환시키는 반응은, 일반식(Ia)의 대응하는 화합물(단계 A2의 1가지 또는 그 이상의 다른 임의의 반응 이전 또는 이후에)과 일반식(VI)의 화합물(위에서 정의한 것)을 탈수제 및 불활성용매 존재 하에서 반응시킴으로써 실시한다.
적절한 탈수제에는, 예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드류 및 디에틸 시아노포스포네이트 또는 디메틸 시아노포스포네이트와 같은 시아노포스포릭산 에스테르류가 있으며, 이들 중에서는 시아노포스포릭산 에스테르류가 적합하다. 적절한 용매들에는 단계 A1에서 예시한 것들이 있다.
이 반응은 염기, 보다 적합하게는 트리에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기아민 존재하에서 실행된다. 이 반응은 광위의 온도 구간에서 일어나지만 일반적으로는 0˚∼50℃의 온도 구간이 적합하다.
이 반응에 요구되는 시간은, 여러 인자들, 특히 반응온도 및 반응물의 성질에 따라서 변하며, 반응 시간은 2 내지 24시간이면 보통 충분하다.
별법으로, 동일한 반응이, 우선 카르복실산을 이들의 반응성 유도체로 전환시킨 다음에 이 반응성 유도체와 일반식(VI)의 아민 화합물을 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
카르복실산의 적절한 반응성 유도체들에는 산 염화물과 같은 산 할로겐화물 ; 초산, 프로피온산 또는 피발산과 같은 다른 유기 카르복실산과 카르복실산의 혼하산 무수물 ; 그리고 이소부톡시카르보닐 에스테르와 같은 카르복실산의 활성 에스테르류가 있다. 이 반응성 유도체들은, 대응하는 카르복실산을 염화티오닐, 염화초산, 염화피발로일 또는 염화 이소부톡시카르보닐과 같은 적절한 할로겐 화합물로 처리함으로써 제조할 수 있다.
카르복실산의 반응성 유도체를 사용할 경우에, 이 반응성 유도체와 일반식(VI)의 아민의 반응은, 불활성용매(성질은 반응에 역효과를 주지 않는다면 제한을 받지 않음) 존재하에서 실시하는 것이 적합하다. 이 반응에 적절한 용매들에는 : 지방족, 지방족고리 또는 방향족 탄화수소류, 특히 벤젠 또는 헥센 ; 그리고 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르류가 있다. 이 반응은 광위의 온도 구간에서 실시할 수 있으나, 일반적으로는 약 실온에서 가장 용이하게 반응이 실행되는 것으로 밝혀졌다. 이와 같은 온도에서, 반응에 요구되는 시간은, 보통 30분 내지 3시간의 구간 내에서 실시한다.
니트로기를 아미노기로 전환시키는 반응은, 일반식(Ia)의 화합물(단계 A2의 1가지 또는 그 이상의 다른 임의의 반응들 이전 또는 이후에)을 환원제로 처리하거나 촉매수소화 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
적절한 환원제들에는 : 유기카르복실산(초산 또는 프로피온산)과 금속(아연, 철, 니켈 또는 주석)의 조합 ; 그리고 염화제 1주석과 묽은 무기산(묽은 염산 또는 묽은 황산)의 조합이 있다. 이들 중에서는 아연/초산 또는 염화제 1주석/묽은 염산이 적합하다.
이 반응은 용매(이 용매의 성질이 반응에 관여는 하더라도 역효과는 내지 않는다면 제한을 받지 않음) 존재하에서 실시하는 것이 적합하다. 적합한 용매들에는 : 물 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올류 ; 메탄올 수용액 또는 에탄올 수용액과 같은 알코올 수용액류 ; 환원제 계에 대해서 상술한 것들과 같은 유기 카르복실산류 ; 그리고 환원제 계에 대해서 상술한 것들과 같은 수용성 유기카르복실산류가 있다.
촉매 수소화 반응의 경우에 ; 적합한 촉매에는 : 예를 들어서, 백금 산화물, 팔라듐블랙, 활성탄-상-팔라듐 및 라니이니켈이 있다. 활성탄-상-팔라듐을 사용하는 것이 적합하다. 이 반응은 수소대기하, 예컨대 1∼10기압(약 1∼10바)의 수소 압력에서 실시하는 것이 적합하다. 이 반응은 용매(성질은 반응에 역효과를 주지 않는다면 제한을 받지 않음) 존재 하에서 실시하는 것이 적합하다. 적절한 용매들에는 : 예를 들어서, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올류 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류 ; 초산 또는 프로피온산과 같은 유기카르복실산류 ; 그리고 이들 유기용매들 1가지 또는 그 이상과 물과의 혼합물이 있다.
이 반응은 광위의 온도 구간에 걸쳐서 일어나지만, 일반적으로 0∼50℃의 구간내에서 실시하는 것이 용이한 것으로 밝혀졌다. 이 반응에 요구되는 시간은, 여러인자들, 특히 반응 온도 및 반응물들의 성질에 따라서 변하지만 30분 내지 2시간이면 보통 충분하다.
유리 아미노기를 모노- 또는 디-알킬아미노기로 전환시키는 반응은, 대응하는 아미노화합물을 알킬 할로겐화물(염화물, 브롬화물 또는 요오드화물이 적합하며, 알킬기의 성질은 삽입될 알킬기의 성질에 의존함)로 처리함으로써 실시할 수 있다. 이 반응은 염기 존재하에서 실행하는 것이 적합하다. 사용될 적합한 염기들의 예에는 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 탄산염 및 중탄산염이 있다. 이 반응은 불활성 용매(성질은 반응에 역효과를 주지 않는다면 제한을 받지 않음) 존재하에서 실행하는 것이 적합하다.
적합한 용매들에는 : 예를 들어서, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올류 ; 물 ; 그리고 1가지 또는 그 이상의 이 유기용매들과 물의 혼합물이 있다.
이 반응은 광위의 온도 구간에서 일어나지만, 0∼100℃의 온도 구간에서 실시하는 것이 용이한 것으로 밝혀졌다. 이 반응에 요구되는 시간은 여러 인자들에 따라서 변하지만, 30분 내지 5시간이면 보통 충분하다.
이 반응에서, 생성물은 보통 모노알킬아미노화합물과 디알킬아미노화합물의 혼합물로 존재하지만, 거의 동량(동몰)의 알킬할로겐화물과 아미노화합물을 사용하면 주로 모노알킬 아미노 화합물이 생성되며, 한편, 과량의 알킬 할로겐화물을 사용하면 보통 디알킬아미노화합물이 주로 생성되는 경향이 있다.
아미노기에서 보호기를 제거시키는 방응은, 촉매수소화 반응에 의해서 실행하며, 이 반응에 대한 자세한 사항은 니트로기를 아미노기로의 촉매 수소화 반응에 관하여 상술한 바와 유사하다.
카르복시기를 알콕시카르보닐기로 전환시키는 반응은, 통상의 에스테르화 반응이다. 그 예를 들면, 제조하고저 하는 알콕시카르보닐기의 알콕시 카르보닐기에 대응하는 디아조알칸(예를 들면, 디아조메탄, 디아조알칸 또는 디아조프로판)과 대응하는 카르복시 화합물을 반응시킴으로써 실시한다. 이 반응은 불화성 용매(성질은 반응에 역효과를 주지 않는다면 제한을 받지 않음) 존재하에서 실시하는 것이 적합하다. 적합한 용매들에는 디에틸에테르와 같은 에테르류가 있다. 반응 온도는, 역시, 제한이 없지만, 일반적으로 약 실온에서 실시하는 것이 용이한 것으로 밝혀졌다.
별법으로, 이 에스테르화 반응은 탈수제 존재하에서 대응하는 카르복시 화합물을 메탄올, 에탄올 또는 부탄올과 같은 알코올과 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 이 반응에 사용될 반응물들 및 이 반응 조건들은, 카르복실산과 아민의 반응에 관하여 상술한 바와 유사하다.
이 결과로 생성된 일반식(Ia)의 화합물(단계 A2의 모든 다른 임의의 반응들 이전 또는 이후에)이 이 피리다지논계의 4- 및 5위치 사이에 단일 결합을 갖는 경우에, 이 화합물은, 1가지 또는 2가지 공정에 의하여 이중결합을 갖는 대응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
그중 1가지 공정은, 이 단일 결합화합물을 할로겐화 시킨 다음에 이 결과로 생성된 할로겐화된 화합물을 탈수소할로겐화 시키는 것이다. 이들 두가지 반응들은 동일한 반응 매체내에서, 출발물질과 할로겐 또는 할로겐화물(특히, 염소화물 또는 브롬화물)을, 초산 또는 프로피온산과 같은 카르복실산 중에서 50∼150℃의 온도 구간, 5분∼1시간 동안에 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
별법으로, 이 단일 결합을 대응하는 이중 결합 화합물로 전환시키는 반응은, 50∼150℃의 온도 구간에서 30분∼5시간 동안에 알칼리 수용액 중에서 나트륨 m-니트로벤젠술포네이트, 칼륨 m-니트로벤젠술포네이트 또는 나트륨 5-니트로나프탈렌-1-술포네이트와 같은 술폰산(아릴 술폰산도 가능함)의 알칼리 금속염과 반응시킴으로써 실행할 수 있다.
일반식(I) 또는 (Ia)의 화합물에서 R3로 표시한 기가 1 이상의 치환되지 않은 질소원자, 예를 들어서, 피페라진 또는 호모피페라진 고리이거나, 이 고리를 함유하는 경우에, 이 기는 아실화 시킬 필요가 있다. 이 반응은 출발물질을 삽입시킬 아실기를 갖는 카르복실산, 술폰산 또는 다른 산의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 실시한다.
특히, 이 아실화 반응을 통해서 지방족, 방향족, 시클로지방족, 아랄리패틱 또는 헤테로싸이클릭 카르복실아실기, 지방족 또는 방향족 술폰기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기를 삽입시킬 수 있다.
적합한 반응성 유도체들에는, 카르복실산 무수물류, 카르복실산 할로겐화물, 술폰산 할로겐화물 및 할로카르본산염이 있다. 적합한 무수물류는 초산 무수물, 프로피온산무수물, 부티르산 무수물, 발레산 무수물, 옥타노산 무수물 및 임의로 치환된 벤조산 무수물이 있다. 적합한 할로겐화물류에는, 염화물류 및 브롬화물류, 예를 들어서, 염화아세틸, 염화프로피오닐, 염화부티릴, 염화발레릴, 염화옥타노일, 염화아크릴로일, 염화크로토노일, 임의로 치환된 염화벤조일, 임의로 치환된 브롬화벤조일, 염화니코티노일, 염화푸로일, 염화테노일, 염화메탄술포닐, 염화에탄술포닐, 염화헥산술포닐, 임의로 치환된 염화벤젠술포닐, 메틸클로로카르보네이트, 에틸클로로카르보네이트, 헥실클로로카르보네이트, 페닐클로로카르보네이트 및 벤질클로로카르보네이트가 있다.
이 반응은 불활성 용매 및 염기 존재 하에서 실행하는 것이 적합하다. 이 용매의 성질은 반응에 역효과를 주지 않는 한 제한이 없다. 적합한 용매의 예에는, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류 ; 그리고 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류가 있다. 이 반응성 유도체가 산무수물인 경우에는, 반응 용매로서 과량의 염기를 사용하는 것이 적합하다. 적합한 염기들은, 피리딘, N, N-디메틸아닐린 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민류가 있으며, 피리딘이 보다 더 적합하다.
이 반응은 광위의 온도 구간에서 일어나지만, 일반적으로 약 실온에서 실시하는 것이 용이한 것으로 밝혀졌다. 이 반응에 요구되는 시간은 여러 인자들, 특히 반응물 및 반응온도에 따라 변하지만, 보통 1시간∼1일이면 충분하다.
이 반응들의 종결시에, 원하는 화합물은 통상적 방법으로 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다. 예를 들어서, 1가지 적합한 회수 공정은 : 이 반응 혼합물을 직접 또는 용매를 유거시킨 후에 얼음물에 쏟아 붓고 ; 필요한 경우에는 이 결과로 생성된 혼합물을 중화시키고 ; 이 혼합물을 수불혼화성 유기 용매로 추출하여 ; 물로 세척한 후에 이 추출물을 건조시키고 ; 최종적으로 이 추출물로부터 용매를 유거시켜서 원하는 생성물을 얻는 것이다. 필요에 따라서, 이 생성물은 통상적 방법, 예를 들어서 재결정화 반응 또는 각종 크로마토그래피법, 특히 컬럼 크로마토그래피법으로 보다 더 정제시킬 수 있다.
[방법 B]
방법 B에서는, 하기 반응 도식에 나타낸 바와 같이, 페닐유도체를 숙신산 또는 말레인산무수물, 또는 그의 유도체와 반응시키고, 이어서 생성물을 히드라진과 반응시킴으로서 본 발명 화합물들이 제조된다.
Figure kpo00014
상기도식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R12, Q, A 및 점선은 상술한 것과 같다.
상기 방법의 단계 B1은 일반식( )의 페닐유도체를 일반식(VII)의 숙신산 또는 말레인산 무수물 또는 그의 유도체와 반응시킴을 특징으로 한다.
상가 반응은 불활성 용매내에서 산 촉매 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
사용하는 산 촉매의 특성은 제한되어 있지 않으며, 프리델-크라프트 반응에 통상적으로 사용되는 모든 산촉매를 사용할 수 있다. 상기 산촉매의 예로는 : 염화알루미늄, 염화아연, 염화제이철, 사염화 티탄 또는 삼플루오르 화붕소와 같은 루이스산 : 및 불화수소산 또는 황산과 같이 양성자성 산이 있다. 상기한 것들 중에서, 염화알루미늄이 바람직하다.
상기 반응에 사용하는 불활성 용매의 특성은, 반응에 역효과를 유발하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다.
적당한 용매의 예로는 ; 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트 아니드와 같은 아미드가 있다. 상기한 것들 중에서, 염화메틸렌이 바람직하다.
상기 반응은 광범위 온도내에서 수행되나, 일반적으로 0∼50℃온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응 수행시간은 각종 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 다르지만, 일반적으로, 1∼5시간의 기간이면 충분하다.
상기 반응이 완결된 후, 생성된 일반식(IV) 화합물을 종래의 방법으로 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다.
예를들어 1가지 적당한 회수 방법은 : 반응 혼합물을 빙수에 붓고 ; 혼합물을 수용성 유기용매로 추출하고 ; 추출물을 물로 세척한 다음 탈수시키고 ; 최종적으로 추출물로부터 용매를 증류시켜 목적 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
필요하다면, 상기 화합물을 재결정 또는 각종 크로마토그래피 방법, 특히 컬럼크로마토그래피와 같은 종래의 방법들을 사용하여 더 정제시킬 수 있다.
상기 방법의 단계 B2에서는, 단계 B1에서 수득한 일반식(IV)화합물을 불화성 용매내에서 히드라진과 반응시켜 일반식(Ib)화합물을 수득한다.
상기 단계에서 사용하는 용매의 특성은, 반응에 역효과를 유발하지 않는한, 중요하지 않다. 적당한 용매의 예로는 ; 메탄올, 에탄올 및 프로판올과 같은 알코올 ; 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 물 ; 1가지 또는 그 이상의 상기한 유기 용매들과 물과의 혼합물이 있으며, 이 중에서 알코올이 바람직하다.
반응은 광범위 온도내에서 수행될 수 있으며, 일반적으로 0∼100℃온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다.
반응 수행시간은 각종 요인들, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 다르지만, 일반적으로 2∼10시간의 기간이면 충분하다.
반응이 완결된 후, 목적하는 일반식(Ib)화합물을 종래의 방법으로 반응 혼합물로 부터 회수한다. 예를들어, 1가지 적당한 회수 방법은 : 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 임의로 용매를 증류시킨 후 ; 혼합물을 수용성 유기용매를 사용하여 추출하고 ; 추출물을 물로 세척하고, 이어서 탈수시키고 ; 최종적으로 추출물로부터 용매를 증류시킴을 특징으로 한다. 필요하다면, 상기 생성물을 재결정 또는 각종 크로마토그래피 기술 특히 컬럼 크로카토그래피와 같은 종래의 기술들을 이용하여 더욱 정제시킬 수 있다.
R3로 나타낸 기와 결합하고 있는 카르보닐기 또는 R4또는 R5로 나타낸 기들내에 존재하는 카르보닐기가 상기 반응에 의해 히드라존기(〉C=N-NH2)로 전환될 경우, 생성된 화합물을 불활성 용매내에서 산으로 처리하여 카르보닐기를 재생시킬 수 있다.
적당한 산의 예로는 : 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기 카르복실산 ; 묽은 염산 또는 묽은 황산과 같은 묽은 광산이 있다. 사용하는 용매의 특성은, 반응에 역효과를 유발하지 않는한, 중요하지 않다. 적당한 용매의 예로는 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 디에틸에테르 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 1가지 또는 그 이상의 상기한 유기용매들과 물과의 혼합물들이 있다.
반응은 광범위한 온도내에서 수행되며, 일반적으로 20∼100℃범위내의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응 수행시간은 각종 요인들, 특히 반응온도 및 시약들의 특성에 따라 다르지만, 일반적으로 10분∼3시간의 기간이면 충분하다.
단계 B3는 단계 A2에서 기재한 것과 동일한 반응들을 동일한 방법으로 수행한다.
[생물학적 활성]
본 발명 화합물들은 탁월한 심근 수축작용, 혈압 항진 억제 작용 및 다른 유사한 활성들을 갖는 것으로 알려졌으며, 상기 작용들은 공지된 피리다지는 화합물들보다 우수한 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명 화합물들은 강심제, 혈압항진역제 약제 및 항-혈전증 제제와 같은 중요한 치료용도로 사용될 수 있다.
본 발명 화합물들의 심장활성화를 하기 시험들로부터 설명한다.
[개 심장에서의 심장 활성화]
하기에서는 알로우시외에 의해 발표된 방법[Alousi외, Circulation Research 45권, 666페이지, 1979년]에 따라서, 상부에 압력 감지기를 설치한 미세 카테테르를 마취시킨 개의 경동맥 동맥내에 심장 방향에 삽입한다. 카테테르의 상부를 좌심실에 위치하도록하고, 수득된 압력 파장형을 선형미분값으로 기록한다. 좌심실이 수축할 때의 값을 압력 파장의 최대값으로 취한다.
각각의 시료 화합물을 01N염산 또는 디메틸포름아미드에 용해시키고, 정맥내(표 1) 또는 십이지장내(표 2)에 투여한 후, 투여직전에 비해 수축력의 증가백분율, 뿐만 아니라 회복기간(분 단위)을 하기표들에 나타낸다.
측정된 회복시간은 시료 화합물을 투여한 후 심장 수축력이 투여 직전의 수준으로 화원되는 시간을 말한다.
비교 목적을 위해, 2가지 종래의 화합물들을 사용하여 유사한 시험을 행한다. 화합물 A는 4, 5-디히드로-6-(P-메톡시페닐)-3(2H)-피리다지논으로 일본국 특허 출원 공개 제8015/83에 발표된 화합물들 중 1개이고 ; 화합물 B는 암리논으로, 규칙적 이름이 5-아미노-(3, 4'-비피리딘)-6(1H)-온이며 오늘날 강심제로 널리 사용되고 있다.
[표 1]
Figure kpo00015
[표 2]
Figure kpo00016
상기 결과들 특히 표 1의 결과로부터 알수 있듯이, 본 발명 화합물들은 심장 수축 등의 특정 용도로 시판되고 있는 암리논을 비롯한 2가지 공지된 화합물들 보다 현저히 우수한 심장 수축 작용을 나타내고 ; 또한 본 발명 화합물들은 2가지 이상의 효력을 갖는다. 표 2에서 알 수 있듯이, 본 발명 화합물들을 최적 정맥 내 투여량의 10배 이하의 투여량으로 십이장내에 투여할 경우, 심장의 수축 활성이 현저히 증가되며 ; 또한 화합물들이 소화관에서 잘 흡수된다.
본 발명 화합물들은 목적하는 투여 경로를 고려하여 통상적인 약학 조성물로 투여할 수 있다.
예를 들어 경구 투여용으로는, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 유사한 경구 투여 제제로서, 활성화합물을 포도당, 자당, 유당, 소르비톨, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 만니톨, 탄산칼슘, 인산칼슘, 염화나트륨 또는 붕산과 같은 담체, 부형제 또는 희석제와, 혼합하여 제조될 수 있다. 비경구 투여용으로는, 예를들어 정맥내 주사에 알맞는 통상적인 주사제로 제조할 수 있다. 투여량은 질환의 특성, 투여경로, 및 환자의 증상, 나이 및 체중에 따라 변경하고 성인 환자의 경우 1일 투여량은 0.001∼50mg이 적당하고, 상기 투여량을 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
각종 본 발명 화합물들의 제조방법을 나타내는 하기 실시예들에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 실시예들에서 사용하는 출발물질의 특정 제조방법은 뒤이은 제제예에서 설명한다.
[실시예 1]
6-[3-클로로-4-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 6a)
1.79g의 6-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(제조예 8에서 제조)을 15ml의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다.
무기 오일에 현탁시킨 0.35g의 55%w/w수소화나트륨 현탁액을 가하고, 용액을 1시간 동안 교반한다. 이 용액에 빙냉하여 1.34g의 에틸 브로모아세테이트를 함유하는 1ml의 디메틸포름아미드 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안, 80℃에서 3시간동안 교반한다.
거의 끝나갈 무렵에, 감압하에 디메틸포름아미드를 유거하고, 혼합물을 물로 희석한 후 에틸 아세테이트를 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 건조상태로 증발시킨다. 헥산을 가하여 흰색 침상의 표제 화합물 1.85g을 수득한다. 융점 134∼136℃.
원소분석 : C14H15N2O4Cl :
계산치(%) : C ; 54.11, H ; 4.87, N ; 9.01, Cl ; 11.41
실측치(%) : C ; 54.16, H ; 4.87, N ; 8.63, Cl ; 11.23
[실시예 2]
6-[3-클로로-4-(카르복시메톡시)페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 1a)
5g의 6-[3-클로로-4-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 6a, 실시예 1에서 수득) 및 2.5g의 수산화나트륨을 함유하는 50ml의 50%v/v에탄올 수용액을 80℃에서 40분간 교반하고, 냉각시킨다. 염산을 가하여 용액을 산성화하고, 침전전 결정을 수성 에탄올로 재결정함으로써, 흰색 결정의 표제 화합물 3.35g(수율 73.79%)을 수득한다. 융점 : 214∼216℃.
원소분석 : C12H11N2O4Cl :
계산치(%) : C ; 50.99, H ; 3.92, N ; 9.91, Cl ; 12.54
실측치(%) : C ; 51.29, H ; 3.92, N ; 9.71, Cl ; 12.45
[실시예 3]
6-{3-클로로-4-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 167a)건
0.7g의 6-[3-클로로-4-(카르복시메톡시)페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 1a, 실시예 2에서 수득) 및 0.35g의 N-(2-아미노에틸)모르폴린을 8ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 이용액에 빙냉하여 0.55g의 트리에틸아민 및 0.5g의 90% 디에틸 시아노포스포네이트를 가한다.
반응 혼합물을 환경 기온하에서 하루 및 한밤동안 방치한후 얼음수에 쏟아붓는다. 침전된 결정을 여과하여 수집한다. 에탄올로부터 재결정하여 흰 결정의 표제 화합물 0.6g(수율 61.2%)을 수득한다. 융점 193∼194℃.
원소분석 : C18H23N4O4Cl :
계산치(%) : C ; 54.75, H ; 5.87, N ; 14.19, Cl ; 8.92
실측치(%) : C ; 54.29, H ; 5.97, N ; 14.29, Cl ; 8.72
[실시예 4]
6-[3-클로로-4-(N-부틸카르바모일메톡시)페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 43a) 0.8g의 6-[3-클로로-4-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 6a, 실시예 1에서 수득) 및 4ml의 부틸아민을 함유하는 6ml의 디메틸포름아미드 용액을 120℃에서 7시간동안 교반한다. 이 용액을 얼음수에 쏟아붓고 침전된 결정을 여과하여 수집한다. 디메틸포름아미드로부터 재결정하여 흰 결정의 표제 화합물 0.6g(수율 62.8%)을 수득한다. 융점 140∼141℃.
원소분석 : C16H20N3O3Cl :
계산치(%) : C ; 56.89, H ; 5.97, N ; 12.44, Cl ; 10.49
실측치(%) : C ; 56.80, H ; 6.08, N ; 12.34, Cl ; 10.56
[실시예 5]
6-{3-클로로-4-(N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일메톡시]페닐}-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 167b) 1.5g의 6-{3-클로로-4-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 167a, 실시예 3에서 수득)을 18ml의 아세트산에 용해시키고, 0.65g의 브롬을 함유하는 2ml의 아세트산을 그 생성된 용액에 100℃에서 적가한다. 완전히 적가한 후, 반응 혼합물을 동일 온도에서 10분간 교반한 후 얼음수에 쏟아 붓는다. 탄산나트륨을 이용하여 용액을 중화한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시킨 후 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 : 에틸 아세테이트 : 에탄올=9 : 1부피비)로 정제한다. 에탄올로부터 재결정하여 흰 침상의 표제 화합물 0.4g(수율 27.0%)을 수득한다. 융점 201∼202℃.
[실시예 6]
6-[4-(N-프로필카르바모일메톡시)페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 32a) 6(a) 4-[p-(N-프로필카르바모일메톡시)페닐]-4-옥소부티르산
1.54g의 N-프로필-α-페녹시아세트아미드 및 0.8g의 숙신산무수물을 20ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 3.36g의 염화 알루미늄을 -5℃∼0℃의 온도를 유지하는 상태에서 용액에 천천히 가한다. 완전히 적가한 후 실온에서 2시간동안 반응 혼합물을 교반하고, 염산으로 산성화한 얼음수에 쏟아 붓는다. 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 건조 상태로 증발시킴으로서 결정을 수득한다. 메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 부터 재결정하여 흰 결정상의 표제 화합물 0.6g을 수득한다. 융점 122∼124℃.
원소분석 : C15H19NO5:
계산치(%) : C ; 61.21, H ; 6.85, N ; 4.76
실측치(%) : C ; 61.46, H ; 6.93, N ; 4.88
6(b)6-[4-(N-프로필카르바모일메톡시)페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 32a)
2.35g의 4-[p-(N-프로필카르바모일메톡시)페닐]-4-옥소부티르산(상기 단계(a)에서 수득)과 0.33g의 80%히드라진을 40ml의 에탄올에 용해시킨다. 이 용액을 환류하에 가열하고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 냉각하여 흰 결정의 표제 화합물 1.6g을 수득한다. 융점 162∼165℃.
원소분석 : C15H19N3O3:
계산치(%) : C ; 62.27, H ; 6.62, N ; 14.52
실측치(%) ; C ; 62.19, H ; 6.64, N ; 14.58
[실시예 7]
6-{3-클로로-4-[N'-3-페닐프로피오닐)히드라지노카르보닐메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 157a호)
0.89g의 6-[3-클로로-4-(히드라지노카르보닐메톡시)페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 18a, 실시예 4에서 수득)을 20ml의 피리딘에 용해시키고, 실온에서 교반하며 0.51g의 β-페닐프로피오닐 클로라이드를 가한다. 혼합물을 동일온도에서 3시간동안 교반한 후, 진공중에서 용매를 유거하고 물을 생성된 잔류물에 가한다. 생성된 침전물을 유거하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후 메탄올로부터 재결정하여 1.2g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 222∼223℃.
[실시예 8]
6-[3-클로로-4-(4-메톡시벤질리덴아미노카르바모일메톡시)페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 160a)
1.00g의 6-[3-클로로-4-(히드라지노카르보닐메톡시)페닐]-4, 5-디히드로-3-(2H)-피리다지논(화합물 번호 18a, 실시예 4에서 수득)을 55ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 2.3g의 p-아니살데히드를 생성된 용액에 가한다. 혼합물을 동일온도에서 8시간동안 교반한다. 마지막에 진공중에서 용매를 유거하고 생성된 잔류물에 클로로포름을 가한다. 생성된 침전물을 여거하여 1.28g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 220∼222℃.
[실시예 9]
6-[3-클로로-4-(알릴카르바모일메톡시)페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 135a)
실시예 3과 동일한 방법을 실시하여, 6-[3-클로로-4-(카르복시메톡시)페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 1a, 실시예 2에서 수득)과 알릴아민으로부터 표제 화합물을 수득한다. 융점 145∼146℃
[실시예 10]
6-[3-클로로-4-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 6a) 10(a)4-[3-클로로-4-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]-4-옥시부티르산
12.9g의 에틸 2-클로로페녹시아세테이트(제조예 1에서 수득) 및 6.00g의 숙신산 무수물을 70ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 0∼5℃에서 교반하며, 25.2g의 삼염화 알루미늄을 조금씩 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 얼음수에 쏟아부은후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨다. 진공중에서 용매를 유거하고 생성된 침전물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 부터 재결정하여 14.3g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 137∼139℃.
10(b)6-[3-클로로-4-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]-4, 5디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 6a)
1.58g의 4-[3-클로로-4-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]-4-옥소부티르산(상기 단계(a)에서 수득)을 10ml의 에탄올에 용해시키고, 빙냉하여 0.32g의 80%v/v 수성 히드라진 히드레이트를 가한다. 빙냉하여 5분간 혼합물을 교반한후, 환류하에 3시간동안 가열하고 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 냉각하고 생성된 침전물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 부터 재결정하여, 실시예 1의 생성물과 동일한 특성을 갖는 1.49g의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 11]
6-[3-클로로-4-(카르복시메톡시)페닐]-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 1b)
1.91g의 6-[3-클로로-4-(카르복시메톡시)페닐]4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 1a, 실시예 2에서 수득)을 55ml의 2%w/v 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 1.6g의 소듐 m-니트로벤젠설포네이트를 가한다. 혼합물을 오일 배드에서 120℃에서 2시간동안 교반하여 가열한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 6N염산으로 산성화하여 2-3의 pH를 갖도록 한다. 생성된 침전물을 여과하여 수집함으로써 1.2g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 227∼232℃.
[실시예 12]
6-{3-클로로-4-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일메톡시]페닐}-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 167b)
실시예 3과 동일한 방법을 실시하여, 6-[3-클로로-4-(카르복시메톡시)페닐]-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 1b, 실시예 11에서 수득) 및 N-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 표제 화합물을 수득한다. 융점 201∼212℃.
[실시예 13]
6-{3-클로로-4-[N-(2-피페라진-1-일에틸)카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 220a)
5.0g의 6-[3-클로로-4-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 6a, 실시예 1에서 제조) 및 2.18g의 N-(2-아미노에틸)피폐라진을 혼합하고, 혼합물을 130∼140℃의 오일욕에서 50분간 교반하면서 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 가한후, 불용성 물질을 여거한다. 여과액을 진공 증발시켜 농축하고, 잔류물에 이소프로필 알콜을 가하여 결정화한다. 생성된 결정을 여과에 의해 수거하여 3.9g의 조 표제 화합물을 수득하고, 에탄올로 재결정 함으로써 더 정제하여 순수한 화합물을 수득한다. 융점 176∼178℃.
[실시예 14]
6-[3-클로로-4-{N-[2-(4-아세틸피페라진-1-일]에틸]카르바모일 메톡실}페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피라다지논(화합물 번호 236a)
0.5g의 6-{3-클로로-4-[N-(2-피페라진-1-일에틸)카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 220a, 실시예 13에서 제조)를 6ml의 피리딘에 현탁시키고, 실온에서 교반하면서 0.29g의 아세트산 무수물을 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 1.5시간동안 교반하고, 밤새 방치한다.
용매를 진공 증류시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피에서 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 5%v/ 에탄올로 용출시켜 정제하고, 이소프로필 알콜로 재결정하여 0.36g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 183∼185℃.
[실시예 15]
6-{3-클로로-4-[N-(2, 5-디메틸-1-피롤릴)카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 143a)
0.50g의 6-[3-클로로-4-(히드라지노카르보닐메톡시)페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 18a, 실시예 4에서 제조)을 3ml의 아세트산에 용해시키고, 0.23g의 아세토닐아세톤을 교반하면서 적가한다. 혼합물을 70℃에서 3시간동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨다. 용매를 감압하 유거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다.
이 용액을 5%v/v 중탄산나트륨 수용액 및 물로 순서대로 세척하고, 건조시킨다. 용매를 감압하 유거하고 생성잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 에틸 아세테이트에 용해시킨 5%v/v트리에틸아민으로 용출시킴으로써 정제하여 0.43g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 188∼190℃.
하기의 화합물은 또한 상기 실시예의 방법중 적당한 방법에 의해 제조된다. 화합물은 상기에서 주어진 번호로 표시된다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
*) 70℃의 에탄올 중에서 2시간 동안 반응시킴
**) 적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)
νmaxcm-1: 1675
***) 적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)
νmaxcm-1: 1680
****) 염산부가염 수화물로서
*****) 용매부재하, 120℃에서 2시간동안 반응시킴
******) 사용된 대응하는 산염화물
[제법 1]
에틸 2-클로로 페녹시아세테이트
51.4g의 0-클로로페놀, 58.8g의 에틸클로로아세테이트, 55.3g의 탄산칼륨 및 250ml의 아세톤의 혼합물을 환류하 7시간동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과한다. 여과액을 진공 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일형의 표제화합물 69.0g을 수득한다. 비점 134∼137℃/2mmHg(267Pa)
[제법 2]
6-(3-메틸-4-히드록시페닐)-4, 5-디히드록시-3(2H)-피리다지논
(a) 4-(3-메틸-4-히드록시페닐)-4-옥소부티르산
24.5g의 0-메틸아니솔 및 20.0g의 숙신산무수물을 230ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 반응용액의 온도를 5℃이하로 유지하면서 84g의 염화알루미늄을 서서히 가한다. 완전히 가한후, 반응혼합물을 5℃ 이하에서 1시간 및 실온에서 5시간동안 교반한다. 실온에서 하루낮밤을 방치한후, 반응혼합물을 빙냉묽은 염산에 붓고, 생성된 침전물을 여과 수거한다. 침전물을 세척하고, 에탄올에 용해시킨다. 이 용액을 공비증류에 의해 건조시키고, 증발건조 시킨다. 오일형의 표제화합물 4.16g을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(액체필름)
νmaxcm-1: 1715, 1690.
(b) 6-(3-메틸-4-히드록시페닐)-4, 5-디히드록시-3(2H)-피리다지논
단계(a)에서 설명된 바와 같이 제조된 화합물 41.6g을 40ml의 에탄올에 용해시킨다. 빙냉하면서 이 용액에 8.2g의 80%v/v 수성히드라진 수화물을 서서히 가한다. 완전히 가한후, 반응혼합물을 20분동안 교반하고, 교반하면서 3시간동안 환류하 가열한다. 이 반응혼합물을 하루낮밤 방치하고, 빙수에서 냉각시킨다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 에탄올 및 에틸아세테이트의 혼합물로 재결정하여 22.7g의 표제화합물을 수득한다. 융점 265∼267℃.
상술한 수소 원자를 나타내고 방법에 따라, 하기 일반식(IIa)의 피리다지는 유도체가 수득된다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022

Claims (8)

  1. (A) 다음 일반식(IIIa)의 화합물과 다음 일반식(VIIa)의 화합물을 프리델-크라프트 반응 조건하에서 반응시켜서 다음 일반식(IVa)의 화합물을 얻는 단계, (B) 상기 일반식 (IVa)의 화합물과 히드라진을 반응시켜서 다음 일반식(Ic)의 화합물을 얻는 단계, (C) Z가 수소원자(i)인 경우에는, 단계(A) 또는 (B)의 실시전, 실시중 또는 실시후의 어느 한 적절한 때에, 알칼리 금속염의 형태로 존재하는 이 수소원자 Z를 함유하는 화합물을 다음 일반식(V)의 화합물과 반응시키는 단계, (D) 어느 한 에스테르기의 가수분해 반응 ; 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기를 임의 치환된 히드라지노 카르보닐 또는 카르바모일기로 전환 시키는 반응 ; 니트로기를 아미노기로 전환 시키고 이 아미노기를 모노- 또는 디-알킬 아미노기로 임의로 전환시키는 반응 ; 아미노기 상의 보호기를 제거시키는 반응 ; 카르복시기를 알콕시카르보닐기로 전환시키는 반응 ; 점선으로 나타낸 단일 결합을 이중 결합으로 전환시키는 반응 ; 적절한 헤테로싸이클을 아실화시키는 반응 ; 염화 반응 중의 하나 또는 그 이상의 반응을 임의로 실시하는 단계로 구성됨을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 화합물 및 조제학적으로 허용 되는 이들의 산부가염 제조방법.
    Figure kpo00023
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
    위의 일반식들에서, R1및 R2는 수소 및 C1∼C6알킬기로된 군에서 각각 선택되며 ; Q는 산소 원자 또는 황 원자이고 ; A는 C1∼C6알킬렌기이며 ; R3은 히드록시기, C1∼C6알콕시기, 알릴옥시기, 아랄킬옥시기(여기에서, 알킬부분은 탄소원자 1 내지 6개로 됨), -(NH)n-NR6R7기{여기에서, n은 0 또는 1이며 ; R6및 R7은 수소원자, C1∼C10알킬기, 치환체(a)(즉, 할로겐 원자, 히드록시기, C1∼C6알콕시기, 아릴옥시기, 아미노기, 1 또는 2의 C1∼C6알킬, 아릴 또는 헤테로싸이클릭 치환체를 갖는 아미노기, 카르복시기, 지방족 및 카르보싸이클릭 방향족 아실기, 후술할 치환체(b) 중에서 선택된 최소한 1개 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2∼C8지방족 카르복실 아실기, 지방족 및 카르보싸이클릭 방향족 아실아미노기, C2∼C7알콕시카르보닐기, 알킬 부분이 C1∼C6알킬인 아랄킬옥시카르보닐기, C3∼C7시클로알킬기, 헤테로사이클기, 아릴기, C1∼C6알킬슬포닐기, 아릴술포닐기, 슬파모일기, 카르바모일기, 1 또는 2개의 C1∼C6알킬 치환체를 갖는 카르보모일기, 및 헤테로싸이클릭 치환체를 갖는 카르보닐기로된 군에서 선택된 1이상의 치환체를 가짐), C2∼C6알케닐기, C3∼C7시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로싸이클릭기 이거나, 또는 R6및 R7은 이 두기가 부착된 질소 원자와 함께 헤테로싸이클기를 형성함}, -NH-NH-R8{여기에서, R6은 C1∼C8지방족 카르복실릭아실기, C2∼C8치환된 지방족 카르복실릭 아실기(이 기는 할로겐 원자들, C1∼C6알콕시기, C3C∼7시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로싸이클릭기로된 치환체들의 군 (b)에서 선택된 1 이상의 치환체를 가짐), C2∼C7알콕시카르보닐기, 신나모일기 또는 카르보사이클릭 방향족 카르복실릭 아실기 임, 또는 -NH-N=CH-R9기(여기에서, R9는 C1∼C6알킬기, 1 이상의 할로겐 치환체를 갖는 C1∼C6알킬기 또는 아릴기임) 이고; R4및 R5는 수소원자, C1∼C6알킬기, 1 이상의 할로겐 치환체를 갖는 C1∼C6알킬기, 할로겐원자들, C1∼C6알콕시기, C1∼C7지방족 카르복실릭 아실옥시기, 아미노기, 모노- 및 디-알킬아미노기(여기에서, 각각의 알킬기는 C1∼C6알킬기임), C1∼C7지방족 카르복실릭 아실아미노기, 카르복시기, C2∼C7알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 1 또는 2의 알킬 치환체를 갖는 카르바모일기, 유레이도기, 알킬유레이도기(여기에서, 알킬기는 C1∼C6알키임), 티오유레이도기, 알킬티오유레이도기(여기에서, 알킬기는 C1∼C6알킬임), 시아노기 및 니트로기이며 ; 상기한 아릴기 및 아릴기를 갖는 거의 아릴 부분은 C6∼C14카르보싸이클릭 아릴기로서 이들은 치환되지 않았거나, 치환체(a), C1∼C6알킬기, 및 치환체들의 군(a)에서 선택된 1이상의 치환체를 갖는 C1∼C6알킬기로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 치환체를 가지며 ; 상기한 헤테로싸이클기들은 5 내지 14개의 고리원자를 함유하며, 이 고리원자들 중에서 1 내지 5개는 질소, 산소 및 황 원자로 구성된 군에서 선택된 헤테로 원자이며 이 헤테로싸이클기들은 최환되지 않았거나, 또는 치환체들의 군(a), 산소원자, C1∼C6알킬기 및 치환체들의 군(a) 중에서 선택된 1이상의 치환체를 갖는 C1∼C6알킬기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 가지며 ; 및 점선은 피리다지논 계의 4- 및 5- 위치에 있는 탄소 원자들사이의 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타내며 ; R4'및 R5'는 각각 R4및 R5에서 정의한 기들 또는 원자들중의 한개로서 필요에 따라서는 이들 중에서 반응성기들은 보호 시키고 ; Z는 (i) 수소원자 또는 (ii) -A-COR12(여기에서, A는 앞서 정의한 바와같고, R12는 R3에서 제사한 기들중의 하나로서, 필요에 따라서는 이들 중에서 반응성 있는 기들은 보호시킴)이며 ; X는 할로겐 원자이다.
  2. 제1항에 있어서, (C') 다음 일반식(II)의 화합물의 알칼리 금속 염을 상기 일반식(V)의 화합물과 반응시켜서 다음 일반식(Ia)의 화합물을 얻는 단계 및 (D) 필요에 따라서는, 제1항의 단계(D)에 제시한 반응들 중의 1 또는 그 이상의 반응을 실시하는 단계로 구성됨을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    위의 일반식들에서, R1, R2, Q, A, R12및 점선은 제1항에서 정의한 바와 같고, R10및 R11은 R4및 R5에서 제시한 기들로서 어떠한 반응성기들은 보호되어 있다.
  3. 제1항에 있어서, (A″) 다음 일반식(III)의 화합물과 다음 일반식(VII)의 화합물을 프리델-크라프트 반응 조건하에서 반응시켜서 다음 일반식(IV)의 화합물을 얻는 단계, (B″) 상기 일반식(IV)의 화합물을 히드라진과 반응시켜서 다음 일반식(Ib)의 화합물을 얻는 단계 및 (D) 제1항의 단계(D)에서 정의한 반응들 중의 1 또는 그 이상의 반응을 임의로 실시하는 단계로 구성됨을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    위의 일반식들에서, R1, R2, R4R5Q, A, R12및 점선은 제1항에서 정의한 바와같음.
  4. 제1항 내지 제3항중의 한 항에 있어서, 상기 일반식(II), (III) 또는 (IIIa)와 화합물에서 Q는 산소원자이며 ; 상기 일반식 (III), (IIIa) 또는 (V)의 화합물에서 A는 C1∼C4알킬렌기이고 ; 일반식 (III), (IIIa) 또는 (V)의 화합물에서 R3또는 R12는 C1∼C4알콕시기, 2, 5-디알킬피롤릴기로서 각각의 알킬부분은 C1∼C4알킬 또는 -(NH)nNR6R7의 기이며, 여기에서, n은 0 또는 1이며 ; 및 R6및 R7은 독립적으로 수소원자 ; C1∼C8알킬기 ; C3및 C6알케닐기 ; C5및 C6시클로알킬기 ; 페닐기 ; 최소한 하나의 할로겐 C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 갖는 페닐기 ; 5 또는 6개의 고리원자(이중에서 1 또는 2개는 질소, 산소 및 황 원자로된 군에서 선택된 이종 원자임)를 갖는 헤테로싸이클릭기 ; 5 내지 6개의 고리원자(이중에서 1 또는 2개는 질소, 산소 및 황 원자로된 군에서 선택된 이종원자임)를 가지며 제1항에서 정의한 치환체(a), 산소원자, C1∼C6알킬기, 및 제1항에서 정의한 치환체들의 군(a)에서 선택된 1이상의 치환체를 갖는 C1∼C6알킬기를 갖는 치환된 헤테로싸이클릭기 ; 그리고 치환체(a'), [즉 할로겐 원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, 디알킬아미노기(여기에서 각각의, 알킬기는 C1∼C4알킬임), C2또는 C3알콕시카르보닐기, 5 또는 6개의 고리원자(이 고리원자들 중에서 1 또는 2개는 질소, 산소 및 황 원자로된 군에서 선택된 이종원자임)를 갖는 헤테로싸이클릭기, 5 또는 6개의 고리원자(이 고리원자들 중에서 1 또는 2개의 질소, 산소 및 황 원자로된 군에서 선택된 이종원자임)를 가지며 제1항에서 정의한 치환체(a), 산소원자, C1∼C6알킬기 및 제1항에서 정의한 치환체(a)중에서 선택된 1이상의 치환체를 갖는 C1∼C6알킬기로 구성된군에서 선택된 적어도 하나의 치환체를 가지는 헤테로싸이클릭기, 페닐기, 및 적어도 하나의 할로겐 C1∼C4알킬, C1∼C4알쿡시 또는 C1∼C4알콕시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 갖는 폐닐기]의 군에서 선택된 하나 이상의 치환첼체 갖는 치환된 C1∼C4알킬기로 구성된 군에서 각각 선택되고, 상기 일반식(II), (III) 또는 (IIIa)의 화합물에서 R4및 R5또는 R4'및 R5'또는 R10및 R11은 독립적으로 수소원자, C1∼C4알킬기, 할로겐원자 및 니트로기로 구성된 군에서 각각 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항 내지 제3항중의 한 항에 있어서, 상기 일반식(II), (VII) 또는 (VIIa)의 화합물에서 R1및 R2는 수소원자 및 메탈기로 구성된 군에서 각각 선택되며, 상기 일반식 (II), (III) 또는 (IIIa)의 화합물에서 Q는 산소원자를 나타내고, 상기 일반식 (III), (IIIa) 또는 (V)의 화합물에서 A는 C1∼C4알킬렌기이며 ; 상기 일반식 (III), (IIIa) 또는 (V)의 화합물에서 R3또는 R12는 -(NH)n-NR6R7기를 나타내며, 여기에서 n는 0이고, R6및 R7은 독립적으로 수소원자 ; C1∼C6알킬기 ; C5및 C6시클로알킬기 ; 2, 5-디메틸피롤릴기 ; C3및 C4알케닐기, 5 또는 6개의 괼원자(이중에서 1 또는 2개는 질소 ; 산소 및 황 원자로된 군에서 선택된 이종원자임을 갖는 헤테로싸이클릭기 ; 5 또는 6개의 고리원자(이중에서 1 또는 2개는 질소, 산소 및 황 원자로된 군에서 선택된 이종원자임)를 가지며 제1항에서 정의한 최환체들의 군(a), 산소원자, C1∼C6알킬기, 및 제1항에서 정의한 치환체군(a)중에서 선택된 1이상의 치환체를 갖는 C1∼C6알킬기로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 치환된 헤테로싸이클릭기 그리고 치환체(a″), {즉 C1∼C4알콕시기, C2및 C3알콕시카르보닐기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기, 페닐기, 적어도 하나의 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 갖는 페닐기, 피리딜기 및 4위치에 치환체(c) [즉, 페닐기, 적어도 하나의 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 갖는 페닐기, C1∼C4알킬기, 히드록시 치환체, 페닐치환체 및 적어도 하나의 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 갖는 페닐 치환체로 구성된 군에서 선택된 1이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C4알킬기, 포르밀기, C2∼C8알카노일기, C2∼C5알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기(여기에서, 알킬 부분은 C1∼C4알킬이고, 아릴 부분은 C6∼C10아릴 또는 적어도 하나의 할로겐 C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 갖는 C6∼C10아릴임), C3및 C4알케노일기, 벤조일기, 적어도 하나의 할로겐, 술파모일, C1∼C4알킬 또는 C1∼C4알콕시 치환체를 갖는 벤조일기, 헤테로사이클릭아실기, C1∼C4알킬술포닐기, 아릴술포닐기(여기에서, 아릴 부분은 C6∼C10아릴 또는 1 이상의 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 갖는 C6∼C10아릴임), 알킬카르바모일기(여기에서, 알킬부분은 C1∼C4알킬 및 적어도 하나의 할로겐, C1∼C4알콕시, C3∼C7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로싸이클릭 치환체를 갖는 치환된 C2∼C6알카노일기임)]로 구성된 군에서 1이상의 치환체를 갖는 1-피페라지닐기}로 된 군에서 1이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C4알킬기로된 군에서 각각 선택되며, 상기 일반식(II), (III) 또는 (IIIa)의 화합물에서 R4또는 R4'또는 R10은 수소 원자를 나타내고 상기 일반식(II), (III) 또는 (IIIa)의 화합물에서 R5또는 R5'또는 R11은 3위치에 있는 수소원자 또는 할로겐, 니트로 또는 메탈기를 나타냄을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항 내지 제3항중의 한 항에 있어서, 상기 일반식(II), (III) 또는 (IIIa)의 화합물에서 Q는 산소원자를 나타내며, 상기 일반식(III), (IIIa) 또는 (V)의 화합물에서 A는 메틸렌기를 나타내고, 상기 일반식(II), (VII) 또는 (VIIa)의 화합물에서 R1은 수소원자를 나타내며, 상기 일반식(II), (VII) 또는 (VIIa)의 화합물에서 R2는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, 상기 일반식(III), (IIIa) 또는 (V)의 화합물에서 R3또는 R12는 -NHR7기를 나타내며, 여기에서 R7은 C3또는 C4알케닐기, C1∼C6알킬기, 5 또는 6개의 고리원자(이중에서 1 또는 2개는 질소 이종원들임)를 갖는 헤테로싸이클릭기로서 이 헤테로싸이클릭기는 치환되지 않았거나 C1∼C4알킬기 및 페닐알킬기로된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 가지며, 상기 페닐 알킬기에서 페닐 부분은 치환되지 않았거나 그 자체가 1이상의 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 가지며, 알킬 부분은 C1∼C4알킬 또는 치환체(a""){즉, C1∼C4알콕시기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 1-피페라지닐기, 페닐기, 1이상의 할로겐, 알킬 또는 알콕시 치환체를 갖는 페닐기, 피리딜기 및 4위치에 치환체(c')[즉, 페닐기, 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 및 트리플루오로메틸 치환체로 구성된 군에서 선택된 1이상의 치환체를 갖는 페닐기, C1∼C4알킬기, 히드록시 치환체, 페닐 치환체 및 적어도 하나의 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 갖는 페닐 치환체로 구성된 군에서 선택된 1이상의 치환체를 갖는 C1∼C4알킬기, 포르밀기, C2∼C5알카노일기, 적어도 하나의 C1∼C4알콕시, 할로겐, 페닐, C3∼C7시클로알킬 또는 헤테로싸이클릭 치환체를 갖는 C2∼C5알카노일기, C2∼C5알콕시카르보닐기, 아랄킬카르보닐기(여기에서, 알킬 부분은 C1∼C3알킬이고, 아릴 부분은 페닐 또는 적어도 하나의 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 갖는 페닐임), C3및 C4알케노일기, 벤조일기, 적어도 하나의 할로겐, 술파모일, C1∼C4알킬 또는 C1∼C4알콕시 치환체를 갖는 벤조일기, 헤테로싸이클릭아실기(여기에서, 헤테로싸이클릭 부분은 5 또는 6개의 고리원자를 가지며, 이중 1 또는 2개는 질소, 산소 및 황원자로 구성된 군에서 선택된 이종원자이며, 이 헤테로싸이클릭기는 치환되지 않았거나 적어도 하나의 할로겐, C1∼C4알킬 또는 C1∼C4알콕시 치환체를 가짐), C1∼C4알킬 술포닐기, C6∼C10카르보싸이클릭 아릴 슬포닐기, 적어도 하나의 할로겐, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 갖는 C6∼C10카르보싸이클릭 아릴 술포닐기, 그리고 알킬카르바모일기(여기에서, 알킬 부분은 C1∼C4알킬임)]로 된 군에서 선택된 1 이상의 치환체를 갖는 1-피페라지닐기}로된 군에서 선택된 1이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C4알킬기이고, 상기 일반식(II), (III) 또는 (IIIa)의 화합물에서 R4또는 R4'또는 R10은 수소원자이며, 상기 일반식(II), (III) 또는 (IIIa)의 화합물에서 R5또는 R5'또는 R11은 3위치에 있는 할로겐원자 또는 메틸기임을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항 내지 제3항중의 한 항에 있어서, 상기 일반식(II), (VII) 또는 (VIIa)의 화합물에서 R1및 R2는 수소원자 및 C1∼C6알킬기로된 군에서 각각 선택되며, 상기 일반식(II), (III) 또는 (IIIa)의 화합물에서 Q는 산소원자 또는 황 원자를 나타내고, 상기 일반식(III), (IIIa) 또는 (V)의 화합물에서 A는 C1∼C6알킬렌기를 나타내며, 상기 일반식(III), (IIIa) 또는 (V)의 화합물에서 R3또는 R12는 히드록시기, C1∼C6알콕시기, 아릴옥시기, 아랄킬옥시기(여기에서, 알킬 부분은 탄소원자 1내지 6개를 가짐), 또는 -(NH)n-NR6R7로서, 여기에서 n은 0 또는 1이고, R6및 R7은 수소원자, C1∼C10알킬기, 치환체들의 군(a)[즉, 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C6알콕시기, 아릴옥시기, 아미노기, 1 또는 2개의 C1∼C6알킬, 아릴 또는 헤테로싸이클릭 치환체를 갖는 아미노기, 카르복시기, 지방족 및 카르보싸이클릭 방향족 카르복실 아실아미노기, C2∼C7알콕시카르보닐기, C3∼C7시클로알킬기, 헤테로싸이클기 및 아릴기]로된 군에서 선택된 1 또는 2의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알킬기, C3∼C7시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로싸이클릭기이거나, 또는 R6및 R7은 이들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로싸이클기를 형성하며, 상기 일반식 (II), (III) 또는 (IIIa)의 화합물에서 R4및 R5또는 R4'및 R5'또는 R10및 R11은 수소원자, C1∼C6알킬기, 1 이상의 할로겐 치환체를 갖는 C1∼C6알킬기, 할로겐원자, C1∼C6알콕시기, C1∼C7지방족 카르복실 아실옥시기, 아미노기, 모노- 및 디-알킬아미노기(여기에서, 각각의 알킬기는 C1∼C6알킬임), C1∼C7지방족 카르보싸이클릭 아실 아미노기, 카르복시기, C2∼C7알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 유레이도기, 알킬유레이도기(여기에서, 알킬기는 C1∼C6알킬임), 티오유레이도기, 알킬티오유레이도기(여기에서, 알킬기는 C1∼C6알킬임), 시아노기 및 니트로기로된 군에서 각각 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 한 항에 있어서, 5-메틸-6-[3-클로로-4-(N-프로필카르바모일메톡시)-페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 5-메틸-6-[3-클로로-4-(N-부틸카르바모일메톡시)-페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 5-메틸-6-[3-클로로-4-(N-이소부틸카르바모일메톡시)-페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 6-[3-클로로-4-(N-이소부틸카르바모일메톡시)-페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 5-메틸-6-[3-클로로-4-(N-펜3-크로로-4-(N-펜틸카르바모일메톡시)-페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 5-메틸-6-[3-클로로-4-(N-헥실카르바모일메톡시-페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 6-3-클로로-4-N-(2-에톡시에틸) 카르바모일-메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지는, 5-메틸-6-[3-클로로-4-(N-펜에틸카르바모일-메톡시)-페닐]-4-5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 6-{3-클로로-4-[N-(p-메톡시펜에틸)카르바모일-메톡시]페닐}-3(2H)-피리다지논, 5-메틸-6-{3-클로로-4-[N-(3, 4-디메톡시펜에틸)카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 6-{3-플루오로-4-[N-(3, 4-디메톡시펜에틸)-카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 6-{3-메틸-4-[N-(3, 4-디메톡시펜에틸)-카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 5-메틸-6-{3-클로로-4-[N-(p-클로로펜에틸)카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 6-{3-클로로-4-[N-(2-피리드-2'-일에틸)카르바모일-메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 5-메틸-6-{3-클로로-4-[N-)2-피리드-2'-일에틸)-카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 6-[3-클로로-4-(N-알릴카르바모일메톡시)페닐]-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 6-{3-클로로-4-[N-(1-벤질-4-피페리딜)카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 6-{3-클로로-4-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 6-{3-클로로-4-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일메톡시]페닐}-3(2H)-피리다지논, 5-메틸-6-{3-클로로-4-[N-(2-모르폴리노에틸)-카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 6-{3-플루오로-4-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 6-{3-메틸-4-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일메토시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 6-{3-클로로-4-[N-(3-모르폴리노프로필)카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 6-{3-클로로-4-[N-(2-4-메틸-1-피페라지닐-에틸)카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피페라지논, 6-{3-클로로-4-[N-(2-4-페닐-1-피페라지닐-에틸)카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 6-{3-클로로-4-[N-(2-[4-피리드-2'-일-1-피페라지닐]에틸)카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 6{3-클로로-4-[N-(2-[4-아세틸-1-피페라지닐]4-에틸)카르바모일메톡시]페닐}-4, 5-디히드로-3(2H)-피리다지논 또는 조제학적으로 허용되는 이들의 염을 제조하도록 시약 및 반응 단계들을 선택함을 특징으로 하는 방법.
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