JP2509209B2 - １，２，４−トリアジノン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔目的〕 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は優れた強心作用、抗高血圧作用、胃液分泌抑
制作用及び／又は血小板凝集阻害作用を有する新規な1,
2,4−トリアジノン誘導体及びその薬理上許容される塩
に関する。

＜従来の技術＞ 従来、強心作用、抗高血圧作用等を有する1,2,4−ト
リアジノン誘導体としては、特開昭57−109771号、特開
昭59−196874号及び特開昭60−1171号公報記載の化合物
が知られている。

＜当該発明が解決しようとする問題点＞ 本発明者らは、さらに優れた薬理作用を有する1,2,4
−トリアジノン誘導体検索の為、長年に亘つて、新規誘
導体の合成とその薬理作用について鋭意検討を行つた結
果、ベンゼン環の３位に置換基を有し、かつ４位に特異
な構造のエーテル残基を有する新規な1,2,4−トリアジ
ノン誘導体が、優れた強心作用、抗高血圧作用、胃液分
泌抑制作用及び／又は血小板凝集阻害作用を有するこ
と、又は／及びその作用の持続性も優れていること並び
に活性化合物の合成のための重要中間体であること等を
見出して本発明を完成した。

〔構成〕

本発明に係る新規な1,2,4−トリアジノン誘導体は、
一般式 を有する1,2,4−トリアジノン誘導体及びその薬理上許
容される塩。

上記式中、R¹は、水素原子又は低級アルキル基を示
し、R²は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていても
よい低級アルキル基、ニトロ基、保護されていてもよい
アミノ基、１又は２個の低級アルキル置換アミノ基、シ
アノ基、１又は２個の低級アルキル基が置換していても
よいカルバモイル若しくはウレイド基又は保護されてい
てもよいカルボキシル基を示し、Ｑは、酸素原子又は硫
黄原子を示し、Ａは、低級アルキレン基を示し、R³は、
式−OR⁴を有する基（式中、R⁴は水素原子、低級アルキ
ル基、アリール基又はアラルキル基を示す。）あるい
は、式 を有する基〔式中、ｎは、０乃至１を示し、R⁵及びR
⁶は、同一又は異なつて水素原子、シクロアルキル基、
アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ア
ルケニル基又は１又は２個の置換基を有してもよいＣ
_１〜10のアルキル基（該置換基は、ハロゲン原子、式−
OR⁴を有する基（式中、R⁴は前記と同意義を示す。）、
保護されていてもよいカルボキシル基、１又は２個の低
級アルキル基が置換していてもよいカルバモイル基、シ
クロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテ
ロアリール基、保護されていてもよいアミノ基又は１又
は２個の低級アルキル若しくはアリール置換アミノ基で
ある。）あるいは、R⁵及びR⁶が、それらが結合している
窒素原子と共同して示すヘテロシクリル基を示す。但
し、窒素原子が連続して３個結合した化合物は除く。〕
を示す。

R¹及びR⁴の定義における「低級アルキル基」;R²の定
義における「１又は２個の低級アルキル置換アミノ
基」;R⁵及びR⁶の定義における「１又は２個の低級アル
キル若しくはアリール置換アミノ基」;R²の定義におけ
る「１又は２個の低級アルキル基が置換していてもよい
カルバモイル若しくはウレイド基」並びにR⁵及びR⁶の定
義における「１又は２個の低級アルキル基が置換してい
てもよいカルバモイル基の低級アルキル部分としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−
ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、
２−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメ
チルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチ
ル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチルのよう
な直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜６アルキル基を挙げることが
でき、好適にはメチル又はエチルである。

R²,R⁵及びR⁶の定義における「ハロゲン原子」として
は、弗素、塩素、臭素又は沃素であり、好適には塩素又
は弗素である。

R²の定義における「ハロゲンで置換されていてもよい
低級アルキル基」としては、例えば前記低級アルキル
基、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチ
ルのようなハロゲン化メチル基、２−クロロエチルのよ
うなハロゲン化エチル基、３−フルオロプロピルのよう
なハロゲン化プロピル基、４−フルオロブチルのような
ハロゲン化ブチル基などのハロゲンで置換されていても
よいＣ_１〜６アルキル基を挙げることができ、好適に
は、低級アルキル基又はハロゲン化メチル基である。

R²,R⁵及びR⁶の定義における「保護されていてもよい
アミノ基」の保護基としては、例えばホルミル、アセチ
ル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロア
セチル、エトキシアセチル、トリフルオロアセチル、メ
トキシアセチル、プロピオニル、３−ブテノイル、ｎ−
ブチリル、イソブチリル、４−ハロゲノブチリル、
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル、イソブチリル、
バレリル、イソバレリル、ヘプタノイルのようなＣ
_１〜７の低級脂肪族アシル基；アリール部分が１乃至３
個の置換基を有してもよいフエニル基又はナフチル基で
あるアリールアシル基〔該置換基は、例えば低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、水酸基、トリフルオロメチル
基、スルフアモイル基、低級アルキルスルフアモイル基
又は弗素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子をあ
げることができるが、好適には置換されていてもよいフ
エニル基で、その置換基はメチル、エチル、メトキシ、
トリフルオロメチル、スルフアモイル、弗素原子又は塩
素原子である。）。このようなアリールアシル基の具体
例としては、例えばベンゾイル、2,4,6−トリメチルベ
ンゾイル、ｐ−トルオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−クロ
ロベンゾイル、ｐ−トリフルオロメチルベンゾイルのよ
うな基を挙げることができる〕；ベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフエニルメチル、
ジフエニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフエニル）メチ
ル、９−アンスリルメチル、2,4,6−トリメチルベンジ
ル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジルのよう
なアラルキル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低
級アルコキシカルボニル基又はビニルオキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシ
カルボニル基を挙げることができる。

R⁵及びR⁶の定義における「１又は２個の低級アルキル
若しくはアリール置換アミノ基」並びにR⁴,R⁵及びR⁶の
定義における「アリール基」のアリール部分は、１乃至
３個の置換基を有してもよいフエニル基又はナフチル基
を示し、該置換基は、例えば低級アルキル基、低級アル
コキシ基、水酸基、トリフルオロメチル基、スルフアモ
イル基、低級アルキルスルフアモイル基又は弗素、塩
素、臭素、沃素のようなハロゲン原子をあげることがで
きるが、好適には置換されていてもよいフエニル基で、
その置換基はメチル、エチル、メトキシ、トリフルオロ
メチル、スルフアモイル、弗素原子又は塩素原子であ
る。

R⁴の定義における「アラルキル基」としては、例えば
ベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−クロロベンジル、
ｍ−クロロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフエニ
ルメチル、4,4−ジフエニルブチル、ジ−（ｐ−フルオ
ロフエニル）メチル、フエネチルのような前記「アリー
ル基」が１又は２個置換したＣ_１〜６アルキル基を挙げ
ることができ、好適にはベンジル、ｐ−メチルベンジ
ル、ｐ−クロロベンジル又はｐ−メトキシベンジルであ
る。

Ａの定義における「低級アルキレン基」としては、例
えばメチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレ
ン、トリメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、
１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３
−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ンのようなＣ_１〜６のアルキレン基を挙げることがで
き、好適にはメチレン、エチレン、トリメチレン又はテ
トラメチレンである。

R⁵及びR⁶の定義における「シクロアルキル基」として
は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルのようなＣ
_３〜７のシクロアルキル基を挙げることができ、好適に
はＣ_５〜６のシクロアルキル基である。

R⁵及びR⁶の定義における「ヘテロシクリル基」として
は、例えばアジリジニル；ピロリジニル；チアゾリジニ
ル；モルホリル;2−オキソモルホリン;3,5−ジメチルモ
ルホリル；チオモルホリル;N−置換されていてもよいピ
ペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、
３−オキソピペラニジル又はホモピペラジニル（該置換
基は、好適にはメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル
のような置換されていてもよい低級アルキル基；前記ア
リール基；前記アリールアシル基;4−クロロフエニル・
フエニルメチル、ベンジル、ジフエニルメチル、4,4−
ジフエニルブチル、ジ−４−フルオロフエニルメチル、
フエネチルのようなアラルキル基；アラルキルカルボニ
ル基；後記ヘテロアリール基；ヘテロアリールカルボニ
ル基；前記低級脂肪族アシル基；前記低級アルコキシカ
ルボニル基；ベンジルオキシカルボニルのようなアラル
キルオキシカルボニル基；メタンスルホニルのような低
級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル、トルエ
ンスルホニルのようなアリールスルホニル基若しくはカ
ルバモイル，メチルカルバモイルのような１又は２個の
低級アルキル基が置換していてもよいカルバモイル基を
挙げることができる。）のような１乃至２個の酸素原
子、硫黄原子若しくは窒素原子を含む３乃至７員環状基
並びに窒素原子を含む上記ヘテロシクリル基の場合は該
Ｎ−オキシド誘導体及び／又は硫黄原子を含む上記ヘテ
ロシクリル基の場合は該Ｓ−オキシド誘導体若しくはＳ
−ジオキシド誘導体を挙げることができ、好適には５乃
至６員環状基である。

なお、R⁵及びR⁶が、それらが結合している窒素原子と
共同して示すヘテロシクリル基は上記のヘテロシクリル
基のうち、少なくとも窒素原子を１個含む基及びそのＮ
−オキシド誘導体を示す。

R⁵及びR⁶の定義における「ヘテロアリール基」として
は、例えばフリル、チオフリル、−ピロリル、１−メチ
ルピロリル、2,5−ジメチルピロリルのような2,5−ジ低
級アルキルピロリル、ピリジル、２−メチルピリジル、
３−エチルピリジル、チアゾリジル、４−メチルチアゾ
リジル、ピリミジル基のような１乃至２個の酸素原子、
硫黄原子又は窒素原子を含む５乃至６員環状芳香基であ
つて、低級アルキル基で置換されていてもよい基をあげ
ることができるが、好適には、2,5−ジメチルピロリ
ル、チアゾリル，ピリジル基である。

R⁵及びR⁶の定義における「アルケニル基」としては、
例えばアリル、メタアリル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、３−ペンテニル、４−ヘキセニル、５−ヘプテニル
のようなＣ_３〜７のアルケニル基を挙げることができ、
好適にはＣ_３〜４のアルケニル基である。

R⁵及びR⁶の定義における「１又は２個の置換基を有し
てもよいＣ_１〜10のアルキル基」のアルキル部分として
は、例えば前記低級アルキル基の他に、ｎ−ヘプチル、
１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、１−エチル
ペンチル、ｎ−オクチル、３−メチルヘプチル、４−メ
チルヘプチル、２−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、１−
メチルオクチル、２−メチルオクチル、３−エチルヘプ
チル、ｎ−デシル、４−メチルノニル、５−メチルノニ
ル、６−エチルオクチルのようなＣ_７〜10のアルキル基
を挙げることができるが、好適には、Ｃ_１〜６アルキル
基であり、さらに好適にはＣ_１〜４アルキル基である。

R²,R⁵及びR⁶の定義における「保護されていてもよい
カルボキシル基」の保護基としては、例えば前記低級ア
ルキル基；前記アリール基；「アミノ基の保護基」の定
義におけるアラルキル基；アセトキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル、イソブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルのような
脂肪族アシルオキシメチル基、１−メトキシカルボニル
オキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、
１−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−イソプロ
ポキシカルボニルオキシエチル、１−ブトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−イソブトキシカルボニルオキシエ
チルのような１−低級アルキルオキシカルボニルオキシ
エチル基、フタリジルもしくは（２−オキソ−５−メチ
ル−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチルのような生
体内で加水分解されやすいカルボキシル基の保護基；メ
トキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチ
ル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、メト
キシエトキシメチルのようなアルキルオキシメチル基ま
たは2,2,2−トリクロロエチル、２−ハロエチル、2,2−
ジブロモエチルのようなハロゲノ低級アルキル基を示
し、好適には、低級アルキル基、アラルキル基又はアリ
ール基である。

本発明の前記一般式（１）を有する化合物のうち、塩
基性を示す化合物は必要に応じて薬理上許容される酸付
加塩の形にすることができる。そのような酸付加塩とは
塩基性化合物の毒性を増大しない酸との塩を意味するも
ので、これらの酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸の
ような鉱酸、並びに酢酸、シユウ酸、酒石酸、クエン
酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸のような有機酸の
塩をあげることができる。

前記一般式（Ｉ）を有する1,2,4−トリアジノン誘導
体は、その構造式中に不斉炭素原子を有し、それに基く
光学異性体が存在するが、本発明の化合物はそれらの各
々の異性体及びその混合物を包含するものである。

化合物（Ｉ）において、好適には、 （１） R¹が、水素原子又はメチルである化合物 （２） R²が、ハロゲン原子、低級アルキル基又はニト
ロ基である化合物 （３） Ｑが、酸素原子である化合物 （４） Ａが、Ｃ_１〜４のアルキレン基である化合物 （５） R³が、式 を有する基である化合物 上記式中、ｎは０乃至１を示し、R⁵及びR⁶は、同一又
は異なつて水素原子、シクロアルキル基、アリール基、
ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、アルケニル基、
１又は２個の置換基を有してもよいＣ_１〜10アルキル基
〔該置換基は、ハロゲン原子、式−OR⁴を有する基（式
中、R⁴は前記と同意義を示す。）、保護されていてもよ
いカルボキシル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘ
テロシクリル基、ヘテロアリール基、保護されていても
よいアミノ基、１又は２個の低級アルキル基が置換して
いてもよいカルバモイル基又は、１又は２個の低級アル
キル若しくはアリール置換アミノ基である。〕あるい
は、R⁵及びR⁶が、それらが結合している窒素原子と共同
して示すヘテロシクリル基を示す。

（６） R¹が、水素原子又はメチル基を示し、R²が、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基又はニトロ基を示し、Ｑが
酸素原子を示し、ＡがＣ_１〜４のアルキレン基を示し、
R³が、式 を有する基を示す化合物を挙げることができる。

上記式中、ｎは０乃至１を示し、R⁵及びR⁶は、同一又
は異なつて水素原子、シクロアルキル基、アリール基、
ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、アルケニル基、
１又は２個の置換基を有してもよいＣ_１〜10アルキル基
〔該置換基は、ハロゲン原子、式−OR⁴を有する基（式
中R⁴は前記と同意義を示す。）、保護されていてもよい
カルボキシル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテ
ロシクリル基、ヘテロアリール基、保護されていてもよ
いアミノ基、１又は２個の低級アルキル基が置換してい
てもよいカルバモイル基、又は１又は２個の低級アルキ
ル若しくはアリール置換アミノ基である。〕あるいは、
R⁵及びR⁶が、それらが結合している窒素原子と共同して
示すヘテロシクリル基を示す。

又、化合物（Ｉ）において、より好適には、 （１） R²が、ハロゲン原子、メチル又はニトロ基であ
る化合物 （２） R³が、式 を有する基である化合物 上記式中、ｎは０乃至１を示し、R⁵及びR⁶は、同一又
は異なつて水素原子、Ｃ_５〜６のシクロアルキル基、ア
リール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、アル
ケニル基、Ｃ_１〜８のアルキル基、１又は２個の置換基
を有するＣ_１〜４のアルキル基〔該置換基は、ハロゲン
原子、式−OR⁴を有する基（式中、R⁴は前記と同意義を
示す。）、保護されていてもよいカルボキシル基、シク
ロアルキル基、アリール基、５員又は６員のヘテロシク
リル基、５員又は６員のヘテロアリール基又はジ低級ア
ルキルアミノ基である。〕あるいは、R⁵及びR⁶がそれら
が結合している窒素原子と共同して示す５員又は６員の
ヘテロシクリル基を示す。

（３） R²が、ハロゲン原子、メチル又はニトロ基を示
し、R³が、式 を有する基である化合物を挙げることができる。

上記式中、ｎは０乃至１を示し、R⁵及びR⁶は、同一又
は異なつて水素原子、Ｃ_５〜６のシクロアルキル基、ア
リール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、アル
ケニル基、Ｃ_１〜８のアルキル基、１又は２個の置換基
を有するＣ_１〜４のアルキル基〔該置換基は、ハロゲン
原子、式−OR⁴を有する基（式中、R⁴は前記と同意義を
示す。）、保護されていてもよいカルボキシル基、アリ
ール基、５員又は６員のヘテロシクリル基、５員又は６
員のヘテロアリール基又はジ低級アルキルアミノ基であ
る。〕あるいは、R⁵及びR⁶が、それらが結合している窒
素原子と共同して示す５員又は６員のヘテロシクリル基
を示す。

さらにより好適には、 （１） R²が、ハロゲン原子又は低級アルキル基である
化合物 （２） R³が、式 を有する基である化合物 （３） R³が、式 を有する基を示し、R⁵及びR⁶が同一又は異なつて、水素
原子、Ｃ_１〜６アルキル基あるいは１又は２個の置換基
を有するＣ_１〜４のアルキル基〔該置換基はハロゲン原
子、式−OR⁴を有する基（式中、R⁴は前記と同意義を示
す。）、保護されていてもよいカルボキシル基、アリー
ル基、５員又は６員のヘテロシクリル基、５員又は６員
のヘテロアリール基又はジ低級アルキルアミノ基であ
る。〕である化合物 （４） R²が、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示
し、R³が式 を有する基である化合物 （５） R²が、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示
し、R³が、式 を有する基を示し、R⁵及びR⁶が同一又は異なつて、水素
原子、Ｃ_１〜６アルキル基、あるいは１又は２個の置換
基を有するＣ_１〜４のアルキル基〔該置換基は、ハロゲ
ン原子、式−OR⁴を有する基（式中、R⁴は前記と同意義
を示す。）、保護されていてもよいカルボキシル基、ア
リール基、５員又は６員のヘテロシクリル基、５員又は
６員のヘテロアリール基又はジ低級アルキルアミノ基で
ある。〕である化合物を挙げることができる。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例として
は、例えば次の第１表に記載された化合物を挙げること
ができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるもの
ではない。

本発明に係る化合物（Ｉ）は以下に示す方法に従つて
容易に製造することができる。

上記式中、R¹,R²,R⁴,A及びＱは前記と同意義を示し、
R²′は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよ
い低級アルキル基、ニトロ基、保護されたアミノ基、１
又は２個の低級アルキル置換アミノ基、シアノ基、１又
は２個の低級アルキル基が置換していてもよいカルバモ
イル基若しくはウレイド基あるいは保護されたカルボキ
シル基を示し、R³′は、R³の定義における式 を有する基（式中、ｎは前記と同意義を示し、R⁵′及び
R⁶′は同一又は異なつて、水素原子、シクロアルキル
基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール
基、アルケニル基又は１又は２個の置換基を有してもよ
いＣ_１〜10のアルキル基（該置換基は、ハロゲン原子、
式−OR⁴を有する基（式中、R⁴は前記と同意義を示
す。）、保護されたカルボキシル基、１又は２個の低級
アルキル基が置換していてもよいカルバモイル基、シク
ロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロ
アリール基、保護されたアミノ基又は１又は２個の低級
アルキル若しくはアリール置換アミノ基である。）ある
いは、R⁵′及びR⁶′が、それらが結合している窒素原子
と共同して示すヘテロシクリル基を示す。）を示し、 R³″は、R³の定義における、式 を有する基（式中、n,R⁵及びR⁶は前記と同意義を示
す。）を示し、R⁷は、前記定義した「保護されていても
よいカルボキシル基」の保護基と同様の基を示し、Ｘは
ハロゲン原子を示す。

Ａ法は、本発明の一般式（Ｉ）において、R³が、式 を有する基（式中、n,R⁵及びR⁶は前記と同意義を示
す。）である本発明化合物（I a）の合成法であり、Ｂ
法は本発明化合物（Ｉ）の合成法である。

上記各工程における反応試薬及び反応条件を以下に述
べる。

第１工程は、一般式（III）を有する化合物を製造す
る工程で、不活性溶剤中、一般式（II）を有する化合物
をアルカリ金属塩とした後、一般式（V a）を有する化
合物を反応させることによつて達成される。

使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなけれ
ば特に制限されないが、好適には、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類；又はアセトニトリルのようなニト
リル類をあげることができる。

化合物（II）のアルカリ金属塩は、化合物（II）とア
ルカリ金属化合物、例えば、水素化ナトリウム水素化カ
リウムのようなアルカリ金属水素化物又はイソブチルシ
クロヘキシルアミノリチウム、ジシクロヘキシルアミノ
リチウムのような有機リチウム化合物と、−20℃乃至室
温で、30分間乃至２時間処理することにより製造され
る。

化合物（II）のアリカリ金属塩と化合物（V a）との
反応は、該アルカリ金属塩を製造した後、その反応液中
で行われ、反応温度は０℃乃至120℃であり、反応に要
する時間は30分間乃至５時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従つて反応
混合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を
留去した後、氷水を加え、水不混和性有機溶剤で抽出
し、抽出液を水洗し、乾燥した後、溶剤を留去すること
により得ることができる。さらに必要なら、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフイー等により精製す
ることもできる。

第２工程は、一般式（I a）を有する化合物を製造す
る工程で、不活性溶剤中、一般式（III）を有する化合
物をヒドラジンと反応させた後、所望により、保護基の
除去又は／及び再保護の反応；分子内のアミノ基又は／
及びイミノ基の水素原子の置換反応；ニトロ基をアミノ
基に変換する反応；ヒドラジノ基の末端アミノ基をピロ
リル基に変換する反応あるいは／並びに、Ｎ−オキシド
化、Ｓ−オキシド化又は／及びＳ−ジオキシド化反応
を、適宜、順序を変えて行うことにより実施される。

ヒドラジンとの反応において、使用される溶剤として
は、反応に関与しなければ特に制限されないが、好適に
は、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール
のようなアルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類、水又は上記有機溶剤と水の混合溶
剤をあげることができるが、好適にはアルコール類であ
る。

反応温度は０℃乃至100℃であり、反応に要する時間
は２時間乃至10時間である。

反応終了後、反応の目的化合物は、常法に従つて反応
混合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を
留去することにより又は反応混合を氷水にあけ、水不混
和性有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾燥した後、
溶剤を留去することによつて得ることができる。さらに
必要なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフ
イー等によつて精製することもできる。

所望による、R²′,R⁵′及び／又はR⁶′のアミノ基の
保護基並びに／あるいはR²′,R⁵′及び／又はR⁶′のカ
ルボキシル基の保護基の除去工程は以下の様に実施され
る。

保護基の除去はその種類によつて異なるが、一般にこ
の分野の技術において周知の方法によつて以下の様に実
施される。

アミノ基の保護基が低級脂肪族アシル、アリールアシ
ル基または、低級アルコキシカルボニル基である場合に
は、水性溶媒の存在下に酸または塩基で処理することに
より除去することができる。使用される溶媒としては通
常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定は
なく、水あるいは水とメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノールのようなアルコール類もしくはテトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類のような有機溶
媒との混合溶媒が好適である。

酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸がもち
いられ、塩基としては、水酸化ナトリウム、カリウム、
バリウム、アンモニアをもちいて実施されるが、アルカ
リ加水分解では異性化のおこることがあり、酸によるの
が一般的であり結果もよい。反応は通常室温乃至100℃
であり、反応に要する時間は30分乃至10時間である。

アミノ基の保護基が、アラルキル基である場合には、
白金もしくはパラジウム炭素のような触媒を使用して、
常温で接触還元を行い、除去する方法が好適である。使
用される溶媒としては本反応に関与しないものであれば
特に限定はないが、メタノール、エタノールのようなア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類、酢酸のような脂肪酸類またはこれらの有機
溶媒と水との混合溶媒が好適である。反応温度は通常、
０℃乃至室温付近あり、反応時間は原料化合物および還
元触媒の種類によつて異なるが、通常は５分乃至12時間
である。

アミノ基の保護基がアルケニルオキシカルボニル基で
ある場合は、通常、前記アミノ基の保護基が低級脂肪族
アシル基、アリールアシル基または低級アルコキシカル
ボニル基である場合の除去反応の条件と同様にして酸ま
たは塩基と処理することにより脱離させることができ
る。なおアリルオキシカルボニルの場合は、特にパラジ
ウムおよびトリフエニルホスフインあるいはニツケルテ
トラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反
応が少なく実施することができる。

なお、上記の様なアミノ基の保護基を除去する操作に
よつて、カルボキシル基の保護基が同時に除去されるこ
ともある。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物か
ら単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄層
クロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイー等によ
り精製して、純品を得ることができる。

カルボキシル基の保護基の除去については、カルボキ
シル基の保護基が低級アルキル基又はアリール基である
場合には、酸または塩基で処理することにより除去する
ことができる。反応条件は、アミノ基の保護基が低級脂
肪族アシル基、アリールアシル基または低級アルコキシ
カルボニル基である場合において記載した除去反応の条
件と同様である。

カルボキシル基の保護基が、アラルキル基またはハロ
ゲノ低級アルキル基である場合には、還元剤と接触させ
ることにより除去することができる。還元剤としては、
カルボキシル基の保護基がハロゲノ低級アルキル基であ
る場合には、亜鉛−酢酸が好適であり、アラルキル基で
ある場合には、パラジウム炭素、白金のような触媒を用
い触媒還元を行うか、または硫化カリウム、硫化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属硫化物を用いて実施される。
反応は溶媒の存在下で行われ、使用される溶媒としては
本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、メ
タノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類または酢酸
のような脂肪酸およびこれらの有機溶媒と水との混合溶
媒が好適である。反応温度は通常、０℃乃至室温付近で
あり、反応時間は原料化合物および還元剤の種類によつ
て異なるが、通常は５分乃至12時間である。

カルボキシル基の保護基が、アルキルオキシメチル基
である場合には、溶媒中、酸で処理することにより、除
去することができる。使用される酸としては、好適には
塩酸、酢酸−硫酸などである。溶媒としては、本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類またはこれらの有
機溶媒と水との混合溶媒が好適である。反応温度は通常
０℃乃至50℃で実施され、反応時間は原料化合物および
酸の種類によつて異なるが、通常10分乃至18時間であ
る。

なお上記の様なカルボキシル基の保護基を除去する操
作によつて、アミノ基の保護基が同時に除去されること
もある。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物か
ら採取される。例えば反応混合物より析出した不溶物を
去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し、溶媒を留去
し、例えば再結晶、分取用薄層クロマトグラフイー、カ
ラムクロマトグラフイー等により精製して、純品を得る
ことができる。

なお、上記のアミノ基の保護基の除去反応およびカル
ボキシル基の保護基の除去反応は、順不同で、希望する
除去反応を順次実施することができる。

さらに所望により、カルボキシ基を生体内で加水分解
されやすい保護基で再び保護することができる。

この反応は、一般にこの分野の技術において周知の方
法によつて実施される。

例えば、アセトキシメチルクロリド、プロピオニルオ
キシメチルプロミド、ピパロイルオキシメチルクロリド
のような脂肪族アシルオキシメチルハライド類、１−メ
トキシカルボニルオキシエチルクロリド、１−エトキシ
カルボニルオキシエチルイオダイドのような低級アルキ
ルオキシカルボニルオキシエチルハライド類、フタリジ
ルハライド類または（２−オキソ−５−メチル−1,3−
ジオキソレン−４−イル）メチルハライド類を０℃乃至
50℃で反応させることにより、生体内で加水分解されや
すいカルボキシル基の保護基で保護されたエステル体を
製造することができる。反応溶媒は反応を阻害するもの
でなければ特に限定はないが、好適にはジメチルホルム
アミドのような極性溶媒を使用する。反応温度および反
応時間は出発物質、溶媒および反応試薬の種類によつて
異なるが、通常０℃から100℃の範囲で、0.5時間〜10時
間反応させる。

分子内のアミノ基又は／及びイミノ基の水素原子の置
換反応としては、低級アルキル化；アラルキル化、低級
脂肪族アシル化、アリールアシル化、アラルキルカルボ
ニル化、ヘテロアリールカルボニル化、低級アルコキシ
カルボニル化、アラルキルオキシカルボニル化、低級ア
ルキルスルホニル化、アリールスルホニル化、１又は２
個の低級アルキル基が置換していてもよいカルバモイル
化を挙げることができ、用いる試薬としては、各々の基
に、各種求核脱離基が結合した型の相当する化合物であ
ればよいが、そのような求核脱離基として好適には、ハ
ロゲン原子又はアシルオキシ基を挙げることができる。
反応は常法に従つて、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類、メタノール、エタノールのよ
うなアルコール類、水又はこれら有機溶剤と水との混合
溶剤などの不活性溶媒中０℃乃至100℃で30分乃至10時
間行われ、各種、有機又は無機塩基の存在、非存在下に
実施されるが、存在下の方が反応は加速される。

分子内に２以上のアミノ基又は／及びイミノ基を有す
る場合には、適宜保護して反応を行い前述の脱保護化反
応を行うことによつて、選択的に反応を行うこともでき
る。

ニトロ基をアミノ基に変換する反応は、不活性溶剤
中、相当する化合物を還元剤と処理すること又は触媒還
元によつて達成される。

使用される還元剤としては、亜鉛、鉄、ニツケル、錫
のような金属と酢酸、プロピオン酸のような有機カルボ
ン酸又は塩化第一錫と希塩酸、希硫酸のような希鉱酸を
あげることができるが、好適には亜鉛−酢酸又は塩化第
一錫−希塩酸である。

又、使用される不活性溶剤としては、水、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、含水アルコール
類、上記有機カルボン酸又は含水有機カルボン酸をあげ
ることができる。

接触還元に使用される触媒としては、例えば酸化白
金、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、ラネーニツケ
ルをあげることができるが、好適には、パラジウム−炭
素である。使用される水素圧は常圧乃至10気圧であり、
使用される不活性溶剤は、上記アルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、上記有機
カルボン酸類又はこれら有機溶剤と水の混合溶剤をあげ
ることができる。

反応温度は、０℃乃至50℃であり、反応に要する時間
は、30分間乃至２時間である。

ヒドラジノ基の末端アミノ基をピロリル基に変換する
反応は、不活性溶剤中、相当する化合物を、一般式 （式中、R⁸は、水素原子又は低級アルキル基を示す。） を有する1,4−ジケトン体と反応させることによつて達
成される。

使用される不活性溶剤としては、例えば、酢酸、プロ
ピオン酸のような有機カルボン酸類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類又はメタ
ノール、エタノールのようなアルコール類をあげること
ができるが、好適には、有機カルボン酸である。

反応温度は、通常50℃乃至100℃であり、反応に要す
る時間は、１時間乃至５時間である。

Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド又は／及びＳ−ジオキシ
ド化反応は、常法に従つて、不活性溶媒中、過安息香酸
のような過酸、過酸化水素水のような過酸化物を使用す
ることにより実施される。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物か
ら単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄層
クロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイー等によ
り精製して、製品を得ることができる。

第３工程は、化合物（IV）を製造する工程で、第２工
程の主工程と同様の工程である。

第４工程は、化合物（IV）と化合物（V b）を反応さ
せ、さらに所望により、保護基の除去又は／及び再保護
を行ない、本発明化合物（I b）を製造する工程であ
る。

主反応は、第１工程と同様にして実施され、所望の工
程は、第２工程の所望の工程の方法と同様にして、実施
される。

第５工程は、一般式（I a）を有する化合物を製造す
る工程で、化合物（I b）を、不活性溶剤中、一般式（V
I）を有するアミン誘導体と反応させ、さらに所望によ
り、保護基の除去又は／及び再保護を行なうことによつ
て達成される。

使用される不活性溶剤としては、前記第１工程で例示
したものと同様の溶剤又はメタノール、エタノールのよ
うなアルコール類をあげることができる。

R⁴がエステル残基の場合には、化合物（I b）と化合
物（VI）を０℃乃至150℃で、30分間乃至24時間反応さ
せる。

R⁴が水素原子である場合には、化合物（I b）と化合
物（VI）を、脱水剤の存在下、０℃乃至50℃で２時間乃
至24時間反応させる。

使用される脱水剤としては、例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのようなカルボジイミド類又はシアノ
ジエチルリン酸、シアノジメチルリン酸のようなシアノ
リン酸エステル類をあげることができるが、好適にはシ
アノリン酸エステル類である。

又、反応は好適に、塩基の存在下に行われ、使用され
る塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジンのような有機アミンをあげること
ができる。

又、本工程はカルボン酸をカルボン酸の反応性誘導体
に導いた後、化合物（VI）と反応させることによつても
達成される。

カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸クロリ
ドのような酸ハライド、酢酸、プロピオン酸、ピバリン
酸等の有機カルボン酸と相当するカルボン酸との酸無水
物又は相当するカルボン酸のイソブトキシカルボニルエ
ステルのような活性エステルをあげることができ、この
反応性誘導体は常法に従つて、カルボン酸をチオニルク
ロリド、アセチルクロリド、ピバロイルクロリド、イソ
ブトキシカルボニルクロリドのようなハロゲン誘導体と
処理することにより容易に得られる。

反応は、不活性溶剤、例えばベンゼン、ｎ−ヘキサン
のような炭化水素類又はエーテル、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類中、上記有機アミンの存在下、室温
付近で、30分間乃至３時間、両化合物を接触することに
よつて行われる。

所望の工程は、第２工程の所望の工程の方法と同様に
して実施される。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物か
ら単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄層
クロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイー等によ
り精製して、純品を得ることができる。

第６工程は、本発明化合物（I a）を製造する工程
で、化合物（IV）と化合物（V a）を、第１工程と同様
にして反応させ、さらに所望により、第２工程の所望の
工程の方法を実施することにより達成される。

〔効果〕

前記一般式（Ｉ）を有する化合物及びその薬理上許容
される酸付加塩は、従来のピリダジノン類に比らべ、優
れた強心作用、抗高血圧作用等を有し、強心症剤、抗高
血圧症剤、血栓塞栓性疾患等の治療剤として極めて有用
な化合物である。その投与形態としては、例えば、ぶど
う糖、しよ糖、乳糖、ソルビツト、澱粉、ポリビニルピ
ロリドン、マンニツト、炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、塩化ナトリウム、ホウ酸のような担体賦形剤又は
希釈剤等と混合して調製される粉末剤、顆粒剤、錠剤、
カプセル剤等の経口投与又は静脈注射等による非経口投
与をあげることができる。その投与量は、対象疾患、投
与方法、症状、年令、体重等によつて異なるが、通常は
成人に対して、１日約0.001mg乃至50mg/kgであり、１回
又は数回に分けて投与することができる。

次に、試験例、実施例及び参考例をあげて、本発明を
さらに具体的に説明する。

試験例1. イヌの心臓における強心作用 麻酔下のイヌにアロウシー（Alousi）らの方法〔サー
キユレーシヨン リサーチ、45巻、666頁（1979年）:Ci
rcul.Res.,45,666（1979）〕に準じて、先端に圧センサ
ーを内蔵された細いカテーテルを頚動脈から心臓に向け
挿入し、その先端部を左心室内に留置し、得られる圧波
形の一次微分値を記憶した。その最大値を左心室の収縮
力とし、薬物投与後の収縮力の増加分を積分した値（面
積値）をもつて強心作用とした。ここでは、Amrinone0.
3mg/kg ivの強心作用を1.0として相対面積比を求めた。
次に各薬物の相対面積比を用量で換算して効力比を求め
た。

供試化合物はすべて0.1規定塩酸又はジメチルホルム
アミドの溶液として、静脈内に投与した。得られた結果
を表２に示した。

本願発明の化合物は、公知の比較化合物A,B、特許類
似化合物Ｃ及び市販のアムリノンに比べ、著明な強心作
用を示し、かつその作用は持続的であつた。

実施例1. エチル Ｎ−〔２−（３−クロロ−４−エトキシカルボ
ニル オキシフエニル）−３−オキソ−プロパン−２−
イル〕カーバメート ２−アミノ−３′−クロロ−４′−メトキシプロピオ
フエノン−HCl10.00gを47％臭化水素酸60mlに懸濁さ
せ、3.5時間、加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮
し、これにクロロホルム80mlを加え、氷冷下５分間撹拌
した。トリエチルアミン39mlをこの懸濁液に滴下し、さ
らにクロロギ酸エチル11.4mlのクロロホルム（20ml）溶
液を25分間かけ滴下し、氷冷下で１時間撹拌した。反応
混合物を減圧濃縮し、水および酢酸エチルを加え酢酸エ
チル層を分取、乾燥後、酢酸エチルを減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液：塩
化メチレン／ジイソプロピルエーテル＝9/1）で精製
し、褐色油状物として標記化合物を10.87g得た。

実施例2. エチルＮ−〔２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−３−オキソ−プロパン−２−イル〕カーバメート 実施例１のジカルボネート誘導体10.87gのメタノール
（130ml）溶液に、85％水酸化カリウム12.50gを溶解し
た水（20ml）−メタノール（30ml）混液を氷冷下５分間
で滴下し、その後室温にて20分間撹拌した。反応混合物
を減圧濃縮し、５％塩酸を加え酸性とした後酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗い、乾燥後、酢酸エチルを減
圧留去した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結
晶し、融点106−108℃を有する黄褐色粉末として標記化
合物6.12gを得た。

元素分析値（C₁₂H₁₄ClNO₄として） 計算値:C53.05％,H5.19％,N5.16％,Cl13.05％ 実測値:C53.17％,H5.19％,N5.06％,Cl13.10％ 実施例3. Ｎ−２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル−２−
〔２−クロロ−４−〔２−（エトキシカルボニルアミ
ノ）プロピオニル〕−フエノキシ〕アセトアミド 水素化ナトリウム（55％）81mgを無水ジメチルホルム
アミド6mlに懸濁させ氷冷下にて撹拌、実施例２のエト
キシカルボニルアミノ誘導体505mgを加え、室温で１時
間撹拌した。この懸濁液を再び氷冷し、Ｎ−〔２−（3,
4−ジメトキシフエニル）エチル〕クロロアセトアミド4
76mgを加え、室温で２時間さらに100℃（油浴温度）で
３時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧留去した
後、水を加え酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗い乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出液：酢酸エチル/n−
ヘキサン＝2/1、不純物溶出後、酢酸エチルで溶出）で
精製し、融点113−114℃を有する淡黄色粉末として標記
化合物556mgを得た。

元素分析値（C₂₄H₂₉ClN₂O₇として） 計算値:C58.48％,H5.93％,N5.68％,Cl7.19％ 実測値:C58.71％,H5.94％,N5.55％,Cl7.00％ 実施例4. ２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−５
−メチル−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６−イ
ル）フエノキシ〕−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエ
ニル）エチル〕アセトアミド 実施例３のフエノキシアセトアミド誘導体556mgと抱
水ヒドラジン723mgをｎ−ブタノール7mlに加え、67時間
加熱還流した。冷却後、ｎ−ブタノールを減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液：
クロロホルム／メタノール＝10/1）で精製し、分解点16
7−169℃を有する白色粉末として標記化合物112mgを得
た。

元素分析値（C₂₂H₂₅ClN₄O₅・2/3H₂Oとして） 計算値:C55.87％,H5.61％,N11.85％,Cl7.50％ 実測値:C55.76％,H5.41％,N11.70％,Cl7.74％ 実施例5. ６−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）−4,5−
ジヒドロ−５−メチル−1,2,4−トリアジン−３（2H）
−オン ｎ−ブタノール240mlに実施例２のエトキシカルボニ
ルアミン誘導体32.64gと80％ヒドラジンヒドラート75.2
0gを加え、18時間加熱還流した。ｎ−ブタノールを減圧
留去した後、10％塩酸を加え酢酸エチルで抽出し酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗い、乾燥し、減圧濃縮した。残
渣を取、酢酸エチルで洗い、乾燥させることにより標
記化合物を黄色粉末（分解点218−222℃）として14.71g
を得た。さらに液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝10/1）で精
製することにより目的化合物を淡黄色粉末として5.64g
得た。

元素分析値（C₁₀H₁₀ClN₃O₂として） 計算値:C50.12％,H4.21％,N17.53％,Cl4.79％ 実測値:C50.25％,H4.55％,N17.33％,Cl4.46％ 実施例6. ２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−５
−メチル−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６−イ
ル）フエノキシ〕−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエ
ニル）エチル〕アセトアミド 水素化ナトリウム（55％）85mgを無水ジメチルホルム
アミド7mlに懸濁させ氷冷下にて撹拌、これに、実施例
５のフエノール誘導体442mgを加え、室温にて１時間撹
拌する。この懸濁液を再び氷冷し、Ｎ−〔２−（3,4−
ジメトキシフエニル）エチル〕クロロアセトアミド472m
gを加え、室温にて１時間さらに100℃（油浴温度）にて
１時間加熱撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧留去
した後、酢酸エチルを加え水洗および飽和食塩水で洗
い、乾燥した後、減圧濃縮した、残渣を取し、クロロ
ホルム−酢酸エチルより再結晶を行ない、分解点167−1
69℃を有する白色粉末として標記化合物326mgを得た。

実施例６の方法と同様にして、以下の化合物７及び８
を合成した。

実施例7. Ｎ−プロピル−２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テ
トラヒドロ−５−メチル−３−オキソ−1,2,4−トリア
ジノン−６−イル）フエノキシ〕アセトアミド 分解点 186〜189℃ 実施例8. Ｎ−フエネチル−２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−
テトラヒドロ−５−メチル−３−オキソ−1,2,4−トリ
アジノン−６−イル）フエノキシ〕アセトアミド 分解点 202〜206℃ 実施例9. エチル ２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−５−メチル−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−
６−イル）フエノキシ〕アセテート 水素化ナトリウム（55％）364mgを無水ジメチルホル
ムアミド30mlに懸濁させ氷冷下にて撹拌、これに実施例
５のフエノール誘導体2.00gを加え、室温で30分間撹拌
する。クロル酢酸エチル0.89mlを加え105〜110℃（油浴
温度）で1.5時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減
圧留去した後、水および酢酸エチルを加え、析出晶を
取し、酢酸エチルで洗い、乾燥することにより、分解点
187〜189℃を有する淡黄褐色粉末として標記化合物を得
た。また、液より酢酸エチル層を分取、飽和食塩水で
洗い、乾燥した後、減圧濃縮し、析出した結晶を取、
酢酸エチルで洗い乾燥し、標記化合物を得た。なお、こ
の化合物の総収量は2.11gであつた。

元素分析値（C₁₄H₁₆ClN₃O₄として） 計算値:C51.62％,H4.95％,N12.90％,Cl10.88％ 実測値:C51.39％,H4.88％,N12.63％,Cl11.07％ 実施例10. ６−〔３−クロロ−４−（２−モルホリノエチル）カル
バモイルメトキシフエニル〕−５−メチル−4,5−ジヒ
ドロ−1,2,4−トリアジン−３（2H）−オン エチルエステル体（実施例９の化合物）507mgとＮ−
（２−アミノエチル）モルリン407mgの混合物を110〜11
5℃（油浴温度）で１時間撹拌した。冷却後、水を注ぎ
析出晶を取した。その粗生成物をメタノール−酢酸エ
チルより再結晶を行ない、分解点179〜181℃を有する白
色粉末として標記化合物を255mg得た。また、液を酢
酸エチルで抽出を行ない、乾燥、酢酸エチルを減圧留去
した後、酢酸エチルを加え結晶化を行なうことにより標
記化合物91mgを得た。

元素分析値（C₁₈H₂₄ClN₅O₄として） 計算値:C52.75％,H5.90％,N17.09％,Cl8.65％ 実測値:C52.63％,H5.87％,N16.97％,Cl8.72％ 実施例10の方法と同様にして、以下の化合物11を合成
した。

実施例11. Ｎ−エトキシエチル−２−〔２−クロロ−４−（2,3,
4,5−テトラヒドロ−５−メチル−３−オキソ−1,2,4−
トリアジノン−６−イル）フエノキシ〕アセトアミド 融点 160〜162℃ 実施例12. Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−２−〔２−ク
ロロ−４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−３
−オキソ−1,2,4−トリアジン−６−イル）フエノキ
シ〕アセトアミド エチル〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テトラヒドロ
−５−メチル−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６−
イル）−フエノキシ〕アセテート0.5g（1.53mmol）と４
−アミノ−１−ベンジルピペリシン0.58g（3.06mmole）
を混ぜ、120〜130℃で2.5時間加熱撹拌した。

冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、２％エタノール−メチレンクロリドにて溶出し、淡
黄色油状物質0.5gを得た。エタノールより結晶化させ、
更に再結晶すると融点190〜191℃を有する淡黄色粉末晶
を0.33gを得た。

実施例12の方法と同様にして、以下の化合物13を合成
した。

実施例13. Ｎ−イソブチル−２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−
テトラヒドロ−５−メチル−３−オキソ−1,2,4−トリ
アジン−６−イル）フエノキシ〕アセトアミド 融点 205〜206℃ 実施例14. ２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−５
−メチル−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６−イ
ル）フエノキシ−Ｎ−〔２−（１−ピペラジニル）エチ
ル〕アセトアミド エチルエステル体（実施例９の化合物）4.0gとＮ−
（２−アミノエチル）ピペラジン1.59gをエタノール50m
lに加え、60時間加熱還流した。冷却後、析出晶を過
し、エタノールより再結晶すると、融点208〜210℃を有
する淡黄色プリズム晶の目的化合物3.44gを得た。

元素分析値（C₁₈H₂₅ClN₆O₃として） 計算値:C52.87％,H6.16％,N20.55％,Cl8.67％ 実測値:C52.77％,H6.34％,N20.25％,Cl8.53％ 実施例15. Ｎ−〔２−〔４−（ｐ−クロロベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕−２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,
5−テトラヒドロ−５−メチル−３−オキソ−1,2,4−ト
リアジン−６−イル〕フエノキシ〕アセトアミド 実施例14のトリアジン誘導体0.5gをテトラヒドロフラ
ン10mlに懸濁した後、ｐ−クロロベンゾイルクロリド0.
43gとトリエチルアミン0.25gを加えて室温で１時間撹拌
した。

テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残渣をメチレ
ンクロリドで抽出した。抽出液は水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、シリカゲルクロマトグラフイー〔溶出
液：メチレンクロリド／エタノール＝98:2〕で精製し、
無色油状物質0.2gを得た。エタノールより結晶化、更に
再結晶して融点186〜188℃を有する無色粉末晶0.16gを
得た。

元素分析値（C₂₅H₂₈Cl₂N₆O₄として） 計算値:C54.85,H5.16,N15.35,Cl12.95 実測値:C54.51,H5.10,N15.30,Cl12.83 実施例15の方法と同様にして、以下の化合物16を合成
した。

実施例16. Ｎ−〔２−〔４−（メタンスルホニル）−１−ピペラジ
ニル〕エチル〕−２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−
テトラヒドロ−５−メチル−３−オキソ−1,2,4−トリ
アジン−６−イル）フエノキシ〕アセトアミド 融点 236〜238℃ 実施例17. ２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−５
−メチル−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６−イ
ル）フエノキシ〕アテチルヒドラジド エチルエステル体（実施例９の化合物）1.0gと80％ヒ
ドラジンヒドラート0.39gのエタノール溶液（10ml）を
油浴温105℃で４時間加熱撹拌した。冷却後析出した結
晶を取し、エタノールより再結晶すると融点252〜254
℃を有する標記化合物を白色結晶として0.73gを得た。

元素分析値（C₁₂H₁₄ClN₅O₃として） 計算値:C46.24,H4.53,N22.47,Cl11.37 実測値:C46.24,H4.40,N22.34,Cl11.32 実施例18. ２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−５
−メチル−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６−イ
ル）フエノキシ〕−Ｎ−（2,5−ジメチル−１−ピロリ
ル）アセトアミド 実施例17.のトリアジノン誘導体0.5gを酢酸5mlに溶解
させ、アセトニルアセトン0.27gを加えて70℃で４時間
加熱した。減圧下に酢酸を留去し、残渣に水を加え、析
出晶を過水洗、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフ
イー〔溶出液：メチレンクロリド／エタノール＝98/2〕
で精製し、エタノールより再結晶すると融点189〜190℃
を有する目的物0.4gを得た。

元素分析値（C₁₈H₂₀ClN₅O₃として） 計算値:C55.46,H5.17,N17.96,Cl9.09 実測値:C55.45,H5.32,N17.71,Cl8.98 参考例1. Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕クロ
ロアセトアミド ２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチルアミン5.11g
の塩化メチレン（35ml）溶液にトリエチルアミン4.5ml
を加え、氷冷下撹拌した。クロロアセチルクロリド24ml
を５分間で滴下し、そのまま氷冷下で15分間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、10％塩酸、および飽和
食塩水で洗い、乾燥させ、減圧にて酢酸エチルを留去し
た。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、融
点92−94℃を有した淡黄褐色葉状晶として標記化合物5.
77gを得た。

参考例2. Ｎ−（２−フエニルエチル）クロロアセトアミド ２−フエニルエチルアミン3.64gのメチレンクロリド
（35ml）溶液にトリエチルアミン5mlを加え、氷冷下撹
拌した。クロロアセチルクロリド2.63mlを５分間で滴下
し、氷冷下で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し
た後、酢酸エチルを加え、水、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、10％塩酸，および飽和食塩水で洗い、乾燥さ
せ、減圧にて酢酸エチルを留去した。残渣を酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンより再結晶し、融点62−65℃を有した淡
黄褐色針状晶として標記化合物4.96gを得た。

参考例3. Ｎ−プロピルクロロアセトアミド ｎ−プロピルアミン1.24gのメチレンクロリド（25m
l）溶液にトリエチルアミン35mlを加え、氷冷下撹拌し
た。クロロアセチルクロリド1.84mlを５分間で滴下し、
氷冷下で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢
酸エチルを加え、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
10％塩酸、および飽和食塩水で洗い、乾燥させた。この
抽出液を減圧濃縮し赤色油状物として標記化合物を1.81
g得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/12 ２５３ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２５３ 405/12 ２５３ 405/12 ２５３ 409/12 ２５３ 409/12 ２５３ 417/12 ２５３ 417/12 ２５３ // Ａ６１Ｋ 31/53 ＡＢＰ Ａ６１Ｋ 31/53 ＡＢＰ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＣＢ ＡＣＢ ＡＣＬ ＡＣＬ (72)発明者 斉藤 冨士夫 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 大島 武史 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特開 昭57−109771（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−196874（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−1171（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 を有する1,2,4−トリアジノン誘導体及びその薬理上許
   容される塩。 上記式中、R¹は、水素原子又は低級アルキル基を示し、
   R²は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい
   低級アルキル基、ニトロ基、保護されていてもよいアミ
   ノ基、１又は２個の低級アルキル置換アミノ基、シアノ
   基、１又は２個の低級アルキル基が置換していてもよい
   カルバモイル若しくはウレイド基又は、保護されていて
   もよいカルボキシル基を示し、Ｑは、酸素原子又は硫黄
   原子を示し、Ａは、低級アルキレン基を示し、R³は、式
   −OR⁴を有する基（式中、R⁴は水素原子、低級アルキル
   基、アリール基又はアラルキル基を示す。）あるいは、 式 を有する基［式中、ｎは、０乃至１を示し、R⁵及びR
   ⁶は、同一又は異なって、水素原子、シクロアルキル
   基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール
   基、アルケニル基又は１又は２個の置換基を有してもよ
   いC_1-10のアルキル基（該置換基は、ハロゲン原子、式
   −OR⁴を有する基（式中、R⁴は前記と同意義を示
   す。）、保護されていてもよいカルボキシル基、１又は
   ２個の低級アルキル基が置換していてもよいカルバモイ
   ル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル
   基、ヘテロアリール基、保護されていてもよいアミノ基
   又は、１又は２個の低級アルキル若しくはアリール置換
   アミノ基である。）あるいは、R⁵及びR⁶が、それらが結
   合している窒素原子と共同して示すヘテロシクリル基を
   示す。但し、窒素原子が連続して３個結合した化合物は
   除く。］を示す。