JP2003533521A - ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル(そのいずれも、Ｒ４、ＷおよびＷＲ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換してよい);およびＲ３は、Ｈまたはアルキル;またはＲ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子は共に、炭素環式環または複素環式環(そのいずれもＲ４、ＷおよびＷＲ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換してよい)を示す;Ａは、Ｒ４で置換されていてよい複素環式環(窒素原子を介してＳＯ２に結合している);Ｂは、１またはそれ以上のＲ５で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環;Ｄは、１またはそれ以上のＲ５で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環、またはいずれかの利用可能な炭素原子においてＲ４で、またはいずれかの利用可能な窒素原子においてＲ１４で置換されていてよい複素環式環(炭素原子を介して結合する);ただし、ＢおよびＤは両方ともがフェニルではない;Ｒ４は、ＯＲ６、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)qＲ１０、Ｓ(Ｏ)qＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１０、ただし、芳香族環上の置換基の場合、Ｒ４は＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１０ではない;Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＯＲ１０、Ｓ(Ｏ)qＲ１０、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)qＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、ＮＲ１ ０Ｒ１１またはＣＮ;Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル;Ｒ７およびＲ８は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはＲ７およびＲ８、およびそれらが結合している窒素は共に、複素環式環を示す;Ｒ９は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキル;Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル;および、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＯＲ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)qＲ１２またはＳ(Ｏ)qＮＲ７Ｒ８; または、Ｒ１０およびＲ１１およびそれらが結合している窒素原子は共にＲ１３により置換されていてよい複素環式環を示す;Ｒ１２は、ＯＲ６またはＲ１３;Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル;Ｒ１４は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキル;ｑは、０、１または２;Ｗは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル;および、Ｘは、-Ｏ-、-ＣＯ-、Ｓ(Ｏ)q-、-Ｎ(Ｒ１０)-、または不在）の化合物またはその塩、溶媒化合物、水和物、Ｎ−オキシド、保護アミノ、保護カルボキシ、保護ヒドロキサム酸誘導体。
Description
【０００１】
(技術分野)
本発明は、ヒドロキサム酸誘導体、および薬剤におけるその使用に関する。
【０００２】
(背景技術)
マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、コラーゲナーゼ、ゼラチナーゼ
およびＴＮＦαコンベルターゼ(ＴＡＣＥ)を含むメタロプロテイナーゼ、および
これらの作用様式およびこれらのインヒビターおよびその臨床的効果が、WO-A-9
6/11209パンフレット、WO-A-97/12902パンフレットおよびWO-A-97/19075パンフ
レットに開示されており、その内容は本明細書中に引用により組み込まれている
。ＭＭＰインヒビターは、ＡＤＡＭまたはＡＤＡＭ−ＴＳファミリーなどの他の
哺乳類のメタロプロテイナーゼの阻害にも有効であり得る。ＡＤＡＭファミリー
のメンバーには、細胞からのＴＮＦαの放出を引き起こし得るＴＮＦαコンベル
ターゼ（ＴＡＣＥ）およびＡＤＡＭ−１０、およびヒトの関節軟骨細胞により発
現されることが立証されており、さらに多発性硬化症に伴う現象であるミエリン
塩基性タンパク質の崩壊にも関与するその他のものが含まれる。
およびＴＮＦαコンベルターゼ(ＴＡＣＥ)を含むメタロプロテイナーゼ、および
これらの作用様式およびこれらのインヒビターおよびその臨床的効果が、WO-A-9
6/11209パンフレット、WO-A-97/12902パンフレットおよびWO-A-97/19075パンフ
レットに開示されており、その内容は本明細書中に引用により組み込まれている
。ＭＭＰインヒビターは、ＡＤＡＭまたはＡＤＡＭ−ＴＳファミリーなどの他の
哺乳類のメタロプロテイナーゼの阻害にも有効であり得る。ＡＤＡＭファミリー
のメンバーには、細胞からのＴＮＦαの放出を引き起こし得るＴＮＦαコンベル
ターゼ（ＴＡＣＥ）およびＡＤＡＭ−１０、およびヒトの関節軟骨細胞により発
現されることが立証されており、さらに多発性硬化症に伴う現象であるミエリン
塩基性タンパク質の崩壊にも関与するその他のものが含まれる。
【０００３】
(発明の概要)
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ＡＤＡＭまたはＡＤＡＭ−Ｔ
Ｓ酵素のインヒビターである式（Ｉ）の新規化合物であって、退行性疾患および
ある種の癌を含む、それらの酵素により媒介される疾患の治療に有用であるもの
を包含する。
Ｓ酵素のインヒビターである式（Ｉ）の新規化合物であって、退行性疾患および
ある種の癌を含む、それらの酵素により媒介される疾患の治療に有用であるもの
を包含する。
【０００４】
本発明の第一の態様による新規化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル(いずれも、
Ｒ４、ＷおよびＷＲ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換してよい
);および Ｒ３は、水素原子またはアルキル基; または、Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子は共に、炭素環式環
または複素環式環(いずれもＲ４、ＷおよびＷＲ４から選択される１またはそれ
以上の置換基で置換してよい)を示す; Ａは、Ｒ４で置換されていてよい複素環式環(窒素原子を介してＳＯ２に結合
する); Ｂは、１またはそれ以上のＲ５で置換されていてよいアリールまたはヘテロア
リール環; Ｄは、１またはそれ以上のＲ５で置換されていてよいアリールまたはヘテロア
リール環；またはいずれかの利用可能な炭素原子においてＲ４で置換されていて
よい、またはいずれかの利用可能な窒素原子においてＲ１４で置換されていてよ
い(炭素原子を介して結合した)複素環式環; ただし、ＢおよびＤは両方ともがフェニルではない; Ｒ４は、ＯＲ６、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１０Ｒ１１ 、Ｓ(Ｏ)qＲ１０、Ｓ(Ｏ)qＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１０、ただし
、芳香族環上の置換基の場合、Ｒ４は＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１０ではない; Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＯＲ１０、Ｓ(Ｏ)q
Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)qＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、ＮＲ１
０Ｒ１１またはＣＮ; Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアル
キル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル; Ｒ７およびＲ８は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ、アルキル、シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘ
テロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、
またはＲ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素は共に、複素環式環を示
す; Ｒ９は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキル; Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル
またはシクロアルキルアルキル;および、 Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロアリール、ヘテ
ロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、ＣＯＲ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)qＲ１２また
はＳ(Ｏ)qＮＲ７Ｒ８、または、Ｒ１０およびＲ１１およびそれらが結合してい
る窒素原子は共にＲ１３により置換されていてよい複素環式環を示す; Ｒ１２は、ＯＲ６またはＲ１３; Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル; Ｒ１４は、水素原子、アルキルまたはシクロアルキル; qは、０、１または２; Ｗは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたは
ヘテロシクロアルキル;および、 Ｘは、-Ｏ-、-ＣＯ-、Ｓ(Ｏ)q-、-Ｎ(Ｒ１０)-、または不在）により表される
もの、または、その塩、溶媒化合物、水和物、Ｎ−オキシド、保護アミノ、保護
カルボキシまたは保護ヒドロキサム酸誘導体である。
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル(いずれも、
Ｒ４、ＷおよびＷＲ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換してよい
);および Ｒ３は、水素原子またはアルキル基; または、Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子は共に、炭素環式環
または複素環式環(いずれもＲ４、ＷおよびＷＲ４から選択される１またはそれ
以上の置換基で置換してよい)を示す; Ａは、Ｒ４で置換されていてよい複素環式環(窒素原子を介してＳＯ２に結合
する); Ｂは、１またはそれ以上のＲ５で置換されていてよいアリールまたはヘテロア
リール環; Ｄは、１またはそれ以上のＲ５で置換されていてよいアリールまたはヘテロア
リール環；またはいずれかの利用可能な炭素原子においてＲ４で置換されていて
よい、またはいずれかの利用可能な窒素原子においてＲ１４で置換されていてよ
い(炭素原子を介して結合した)複素環式環; ただし、ＢおよびＤは両方ともがフェニルではない; Ｒ４は、ＯＲ６、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１０Ｒ１１ 、Ｓ(Ｏ)qＲ１０、Ｓ(Ｏ)qＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１０、ただし
、芳香族環上の置換基の場合、Ｒ４は＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１０ではない; Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＯＲ１０、Ｓ(Ｏ)q
Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)qＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、ＮＲ１
０Ｒ１１またはＣＮ; Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアル
キル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル; Ｒ７およびＲ８は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ、アルキル、シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘ
テロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、
またはＲ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素は共に、複素環式環を示
す; Ｒ９は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキル; Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル
またはシクロアルキルアルキル;および、 Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロアリール、ヘテ
ロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、ＣＯＲ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)qＲ１２また
はＳ(Ｏ)qＮＲ７Ｒ８、または、Ｒ１０およびＲ１１およびそれらが結合してい
る窒素原子は共にＲ１３により置換されていてよい複素環式環を示す; Ｒ１２は、ＯＲ６またはＲ１３; Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル; Ｒ１４は、水素原子、アルキルまたはシクロアルキル; qは、０、１または２; Ｗは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたは
ヘテロシクロアルキル;および、 Ｘは、-Ｏ-、-ＣＯ-、Ｓ(Ｏ)q-、-Ｎ(Ｒ１０)-、または不在）により表される
もの、または、その塩、溶媒化合物、水和物、Ｎ−オキシド、保護アミノ、保護
カルボキシまたは保護ヒドロキサム酸誘導体である。
【０００５】
(発明の記述)
本発明による化合物は、１またはそれ以上の不斉置換炭素原子を含み得ること
が分かる。式（Ｉ）の化合物中における１またはそれ以上のこれらの不斉中心の
存在により立体異性体が生じ得、各場合において、本発明は、エナンチオマーな
らびにジアステレオマーおよびそのラセミ体混合物を含む混合物を含む全てのそ
のような立体異性体に及ぶことを理解すべきである。 本発明による化合物はオキシムを含んでよいことがさらに分かるであろう。こ
のオキシムは幾何異性体を生じ得、各場合において、本発明は全てのそのような
異性体およびそれらの混合物に及ぶことを理解すべきである。
が分かる。式（Ｉ）の化合物中における１またはそれ以上のこれらの不斉中心の
存在により立体異性体が生じ得、各場合において、本発明は、エナンチオマーな
らびにジアステレオマーおよびそのラセミ体混合物を含む混合物を含む全てのそ
のような立体異性体に及ぶことを理解すべきである。 本発明による化合物はオキシムを含んでよいことがさらに分かるであろう。こ
のオキシムは幾何異性体を生じ得、各場合において、本発明は全てのそのような
異性体およびそれらの混合物に及ぶことを理解すべきである。
【０００６】
本明細書に、単独または組み合わせて用いられるように、「アルキル」なる用
語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどを含む１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖アルキル部分をいう。 「アルケニル」なる用語は、２〜６の炭素原子を有し、かつそれに加えて１つ
の二重結合を有する、該当する場合にはＥまたはＺいずれかの立体化学の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル部分をいう。アルケニルなる用語には、例えば、ビニル、１
−プロペニル、１−および２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニルなどが含
まれる。
語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどを含む１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖アルキル部分をいう。 「アルケニル」なる用語は、２〜６の炭素原子を有し、かつそれに加えて１つ
の二重結合を有する、該当する場合にはＥまたはＺいずれかの立体化学の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル部分をいう。アルケニルなる用語には、例えば、ビニル、１
−プロペニル、１−および２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニルなどが含
まれる。
【０００７】
「アルキニル」なる用語は、２〜６の炭素原子を有し、かつそれに加えて一つ
の三重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル部分をいう。アルキニルなる用語
は、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、１−メチル
−２−ブチニルなどが含まれる。
の三重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル部分をいう。アルキニルなる用語
は、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、１−メチル
−２−ブチニルなどが含まれる。
【０００８】
シクロアルキルまたは炭素環式環なる用語は、あらゆる有効な位置でベンゾ縮
合していてよい３〜１０の炭素原子を有する非芳香族環式または多環式の、飽和
または部分的に飽和した環系をいう。つまり、シクロアルキルには、例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチ
ル、シクロオクチル、テトラヒドロナフチル、ビシクロ[２．２．１]へプタニル
、ビシクロ[２．２．１]へプテニル、シクロペンテニル、インダニルなどが含ま
れる。
合していてよい３〜１０の炭素原子を有する非芳香族環式または多環式の、飽和
または部分的に飽和した環系をいう。つまり、シクロアルキルには、例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチ
ル、シクロオクチル、テトラヒドロナフチル、ビシクロ[２．２．１]へプタニル
、ビシクロ[２．２．１]へプテニル、シクロペンテニル、インダニルなどが含ま
れる。
【０００９】
ヘテロシクロまたは複素環式環なる用語は、３〜１０員の飽和または部分的に
飽和した単環、または飽和もしくは部分的に飽和した多環式炭化水素環系をいい
、ここで、環系の原子の１またはそれ以上は、窒素、酸素または硫黄（またはＮ
−オキシド、スルホキシド、スルホンなどのその酸化体）から選択される炭素以
外の元素である。例には、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、
ピペリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモ
ロホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルなどのＮ−アルキル−ピペ
ラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリ
ジニル、ピラゾリジニル、ベンゾジオキソール、[２,３−ジヒドロ]ベンゾフリ
ル、[３,４−ジヒドロ]ベンゾピラニル、１,２,３,４テトラヒドロキノリニル、
１,２,３,４テトラヒドロキノリニル、８−オキサビシクロ[３．２．１]オクタ
ン、インドリニル、イソインドリニルなどが含まれる。
飽和した単環、または飽和もしくは部分的に飽和した多環式炭化水素環系をいい
、ここで、環系の原子の１またはそれ以上は、窒素、酸素または硫黄（またはＮ
−オキシド、スルホキシド、スルホンなどのその酸化体）から選択される炭素以
外の元素である。例には、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、
ピペリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモ
ロホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルなどのＮ−アルキル−ピペ
ラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリ
ジニル、ピラゾリジニル、ベンゾジオキソール、[２,３−ジヒドロ]ベンゾフリ
ル、[３,４−ジヒドロ]ベンゾピラニル、１,２,３,４テトラヒドロキノリニル、
１,２,３,４テトラヒドロキノリニル、８−オキサビシクロ[３．２．１]オクタ
ン、インドリニル、イソインドリニルなどが含まれる。
【００１０】
Ａが複素環式環を示す場合、複素環式部分は、少なくとも一つの窒素原子を含
んでいなければならない。これには、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニ
ル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、
１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、1、２,３,４テトラヒドロイソキノリニ
ルなどが含まれる。 アリールは、６〜１０の炭素原子を含み、および単環または２の縮合環いずれ
かを含む炭素環式ラジカルを示す。つまり、アリールには、例えば、フェニルお
よびナフチルが含まれる。
んでいなければならない。これには、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニ
ル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、
１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、1、２,３,４テトラヒドロイソキノリニ
ルなどが含まれる。 アリールは、６〜１０の炭素原子を含み、および単環または２の縮合環いずれ
かを含む炭素環式ラジカルを示す。つまり、アリールには、例えば、フェニルお
よびナフチルが含まれる。
【００１１】
ヘテロアリールは、環系の１またはそれ以上の原子が、窒素、酸素または硫黄
（またはＮ−オキシドなどのその酸化体）から選択される炭素以外の元素である
、５〜１０員の芳香族単環式環または多環式炭化水素環系をいう。一般には、ヘ
テロアリール基は例えば、単環式環基または二環式縮合環へテロアリール基であ
ってよい。単環式へテロアリール基には、例えば、酸素、硫黄または窒素原子か
ら選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリ
ール基が含まれる。二環式へテロアリール基には、例えば、酸素、硫黄または窒
素原子から選択される１、２またはそれ以上のヘテロ原子を含む８〜１０員の縮
合環へテロアリール基が含まれる。
（またはＮ−オキシドなどのその酸化体）から選択される炭素以外の元素である
、５〜１０員の芳香族単環式環または多環式炭化水素環系をいう。一般には、ヘ
テロアリール基は例えば、単環式環基または二環式縮合環へテロアリール基であ
ってよい。単環式へテロアリール基には、例えば、酸素、硫黄または窒素原子か
ら選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリ
ール基が含まれる。二環式へテロアリール基には、例えば、酸素、硫黄または窒
素原子から選択される１、２またはそれ以上のヘテロ原子を含む８〜１０員の縮
合環へテロアリール基が含まれる。
【００１２】
ヘテロアリールなる用語には、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダ
ゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾ
リル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−オキサジ
アゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,
４−オキサジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、
ピリダジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル
、１,２,３−トリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリ
ル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]
ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベ
ンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリド[３,４
−ｂ]ピリジル、ピリド[３,２−ｂ]ピリジル、ピリド[４,３−ｂ]−ピリジル、
キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、テトラゾリルなどが含まれる。
ゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾ
リル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−オキサジ
アゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,
４−オキサジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、
ピリダジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル
、１,２,３−トリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリ
ル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]
ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベ
ンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリド[３,４
−ｂ]ピリジル、ピリド[３,２−ｂ]ピリジル、ピリド[４,３−ｂ]−ピリジル、
キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、テトラゾリルなどが含まれる。
【００１３】
アリールアルキルには、アリールおよびアルキルが前記のものであるアリール
−アルキル基が含まれる。ヘテロアリールアルキルには、ヘテロアリールアルキ
ル基が含まれ、シクロアルキルアルキルにはシクロアルキル−アルキル基が含ま
れ、およびヘテロシクロアルキルには、ヘテロシクロ−アルキル基が含まれ、こ
こで、全ての基は前記のものである。 「ハロゲン」なる用語には、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が含まれる。
−アルキル基が含まれる。ヘテロアリールアルキルには、ヘテロアリールアルキ
ル基が含まれ、シクロアルキルアルキルにはシクロアルキル−アルキル基が含ま
れ、およびヘテロシクロアルキルには、ヘテロシクロ−アルキル基が含まれ、こ
こで、全ての基は前記のものである。 「ハロゲン」なる用語には、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が含まれる。
【００１４】
「置換していてよい」なる用語は、あらゆる有効な位置（複数）で１またはそ
れ以上の特定の基により置換してよいことを意味する。 「ベンゾ縮合」なる用語は、定義した環系と結合を共有するベンゼン環の付加
を意味する。 「保護アミノ」、「保護カルボキシ」および「保護ヒドロキサム酸」なる用語
は、当該分野の専門家に周知の方法で保護することができるアミノ基、カルボキ
シル基およびヒドロキサム酸基を意味する。例えば、アミノ基は、ベンジルオキ
シカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基などにより保護する
ことができ、フタルイミド基などの形態であってよい。カルボキシル基は、メチ
ル、エチル、ベンジルまたはtert−ブチルエステルなどの容易に分解できるエス
テルの形態で保護することができる。ヒドロキサム酸は、ＮまたはＯ−置換誘導
体、Ｏ−ベンジルまたはＯ−tert−ブチルジメチルシリルなどとして保護してよ
い。
れ以上の特定の基により置換してよいことを意味する。 「ベンゾ縮合」なる用語は、定義した環系と結合を共有するベンゼン環の付加
を意味する。 「保護アミノ」、「保護カルボキシ」および「保護ヒドロキサム酸」なる用語
は、当該分野の専門家に周知の方法で保護することができるアミノ基、カルボキ
シル基およびヒドロキサム酸基を意味する。例えば、アミノ基は、ベンジルオキ
シカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基などにより保護する
ことができ、フタルイミド基などの形態であってよい。カルボキシル基は、メチ
ル、エチル、ベンジルまたはtert−ブチルエステルなどの容易に分解できるエス
テルの形態で保護することができる。ヒドロキサム酸は、ＮまたはＯ−置換誘導
体、Ｏ−ベンジルまたはＯ−tert−ブチルジメチルシリルなどとして保護してよ
い。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の塩には、医薬上許容される塩、例えば、無機酸または有機
酸から誘導した酸付加塩、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、ｐ−トルエン
スルホネート、ホスフェート、スルフェート、ペルクロレート、アセテート、ト
リフルオロアセテート、プロピオネート、シトレート、マロネート、スクシネー
ト、ラクテート、オキサレート、タートレートおよびベンゾエートなどが含まれ
る。 塩は塩基と形成してもよい、そのような塩には、無機塩基または有機塩基から
誘導する塩、例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩などのアルカリ金属塩、
およびモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩
などの有機アミン塩が含まれる。
酸から誘導した酸付加塩、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、ｐ−トルエン
スルホネート、ホスフェート、スルフェート、ペルクロレート、アセテート、ト
リフルオロアセテート、プロピオネート、シトレート、マロネート、スクシネー
ト、ラクテート、オキサレート、タートレートおよびベンゾエートなどが含まれ
る。 塩は塩基と形成してもよい、そのような塩には、無機塩基または有機塩基から
誘導する塩、例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩などのアルカリ金属塩、
およびモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩
などの有機アミン塩が含まれる。
【００１６】
本発明の化合物における「保護カルボキシル」基がエステル化したカルボキシ
ル基である場合、式ＣＯ２Ｒ、ここで、Ｒはエチル、ベンジル、フェネチル、フ
ェニルプロピル、αまたはβ−ナフチル、２,４−ジメチルフェニル、４−tert
−ブチルフェニル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−（ベンジルオキシ）ベ
ンジル、１−（ベンジルオキシ）エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシ
プロピル、２,４,６−トリメチルベンジルオキシメチルまたはピバロイルメチル
基であってよい、の代謝上不安定なエステルであってよい。
ル基である場合、式ＣＯ２Ｒ、ここで、Ｒはエチル、ベンジル、フェネチル、フ
ェニルプロピル、αまたはβ−ナフチル、２,４−ジメチルフェニル、４−tert
−ブチルフェニル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−（ベンジルオキシ）ベ
ンジル、１−（ベンジルオキシ）エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシ
プロピル、２,４,６−トリメチルベンジルオキシメチルまたはピバロイルメチル
基であってよい、の代謝上不安定なエステルであってよい。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の一グループにおいて、Ｒ１４はＨである。
本発明の化合物の他のグループにおいて、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキ
ル、シクロアルキル(これらのいずれも、Ｒ４、ＷまたはＷＲ４から選択される
１またはそれ以上の置換基で置換してよい);Ｒ３は水素原子またはアルキル基;
または、Ｒ2、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子は共に炭素環式環また
は複素環式環(そのいずれも、Ｒ４、ＷまたはＷＲ４から選択される１またはそ
れ以上の置換基で置換してよい)を示す。
、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキ
ル、シクロアルキル(これらのいずれも、Ｒ４、ＷまたはＷＲ４から選択される
１またはそれ以上の置換基で置換してよい);Ｒ３は水素原子またはアルキル基;
または、Ｒ2、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子は共に炭素環式環また
は複素環式環(そのいずれも、Ｒ４、ＷまたはＷＲ４から選択される１またはそ
れ以上の置換基で置換してよい)を示す。
【００１８】
本発明の化合物において、Ｒ２は置換されていてよいＣ１−６アルキル基、特
にＣ１-６アルキル基であってよい。このタイプの化合物において、Ｒ２は特に
イソプロピルまたはイソブチル基であり、特にイソプロピル基である。 本発明の化合物において、Ｒ３は特に水素原子であってよい。
にＣ１-６アルキル基であってよい。このタイプの化合物において、Ｒ２は特に
イソプロピルまたはイソブチル基であり、特にイソプロピル基である。 本発明の化合物において、Ｒ３は特に水素原子であってよい。
【００１９】
本発明の化合物の一グループは、Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素
原子が共に、置換されていてよい炭素環式環または複素環式環を示す式（Ｉ）を
有する。このグループの特に好ましい化合物は、ＣＲ２Ｒ３がシクロアルキルま
たは複素環式環であるもの、特に、Ｃ３-７シクロアルキル基、特にシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、およびＣ３-７
ヘテロシクロ基、特に、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピ
ペリジニルおよびピペラジニルであるものである。このタイプの化合物において
、ＣＲ２Ｒ３は、特にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは特
にテトラヒドロピラニルである。
原子が共に、置換されていてよい炭素環式環または複素環式環を示す式（Ｉ）を
有する。このグループの特に好ましい化合物は、ＣＲ２Ｒ３がシクロアルキルま
たは複素環式環であるもの、特に、Ｃ３-７シクロアルキル基、特にシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、およびＣ３-７
ヘテロシクロ基、特に、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピ
ペリジニルおよびピペラジニルであるものである。このタイプの化合物において
、ＣＲ２Ｒ３は、特にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは特
にテトラヒドロピラニルである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の他のグループにおいて、Ａは特に、少なくとも１つの窒素
原子を含む飽和単環式環系、特に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
、ピペラジニルおよびホモピペラジニルであってよい。特に好ましい基には、ピ
ペリジニルおよびピペラジニルが含まれる。
原子を含む飽和単環式環系、特に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
、ピペラジニルおよびホモピペラジニルであってよい。特に好ましい基には、ピ
ペリジニルおよびピペラジニルが含まれる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物において、Ｘは好ましくは、−Ｏ-、-ＣＯ-、または不在で
あるか、特にＸは−Ｏ-または不在である。 式（Ｉ）の化合物の一の好ましい基において、Ｂは置換されていてよいアリー
ル基であり、およびＤは置換されていてよいヘテロアリールまたは複素環式環で
ある。一の好ましい基は、Ｂが置換されていてよいアリールであり、およびＤが
置換されていてよいヘテロアリールであるものである。より好ましいものは、Ｂ
が置換されていてよいフェニルであり、およびＤが置換されていてよい単環式ヘ
テロアリール環、特にピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル
であるものである。特に好ましいのは、Ｂが置換されていてよいフェニルであり
、およびＤが置換されていてよいフリル、チエニルまたはピリジルであるもので
ある。これらＢおよびＤ基に存在していてよいＲ５置換基の特に好ましい例は、
ＣＦ３、ＯＲ6、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ハロゲンおよびＣＮであり、特に、ＣＦ３、
ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、
ＣＯＮ(ＣＨ３)２、ハロゲンおよびＣＮ、特にＦ、Ｃｌ、ＣＮおよびＣＦ３基で
ある。
あるか、特にＸは−Ｏ-または不在である。 式（Ｉ）の化合物の一の好ましい基において、Ｂは置換されていてよいアリー
ル基であり、およびＤは置換されていてよいヘテロアリールまたは複素環式環で
ある。一の好ましい基は、Ｂが置換されていてよいアリールであり、およびＤが
置換されていてよいヘテロアリールであるものである。より好ましいものは、Ｂ
が置換されていてよいフェニルであり、およびＤが置換されていてよい単環式ヘ
テロアリール環、特にピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル
であるものである。特に好ましいのは、Ｂが置換されていてよいフェニルであり
、およびＤが置換されていてよいフリル、チエニルまたはピリジルであるもので
ある。これらＢおよびＤ基に存在していてよいＲ５置換基の特に好ましい例は、
ＣＦ３、ＯＲ6、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ハロゲンおよびＣＮであり、特に、ＣＦ３、
ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、
ＣＯＮ(ＣＨ３)２、ハロゲンおよびＣＮ、特にＦ、Ｃｌ、ＣＮおよびＣＦ３基で
ある。
【００２２】
式（Ｉ）の他の好ましいグループにおいては、Ｂは、置換されていてよいヘテ
ロアリールであり、およびＤは置換されていてよいアリール、ヘテロアリールま
たは複素環式環である。 このタイプの一の好ましいクラスは、Ｂが置換されていてよいヘテロアリール
であり、およびＤが置換されていてよいアリールであるもの、特に好ましくは、
Ｂが置換されていてよい、少なくとも１つの窒素原子を含む６員のヘテロアリー
ル環であり、およびＤが置換されていてよいフェニルであるもの、特にＢが置換
されていてよいピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニル、特に
置換されていてよいピリミジニルまたはピリジルであるものである。これらＢお
よびＤ基に存在していてよいＲ５置換基の特定の例は、ＣＦ３、ＯＲ6、ＣＯＮ
Ｒ７Ｒ８、ハロゲンおよびＣＮであり、特に、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｏ
ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、ハロ
ゲンおよびＣＮ、特にＦ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＦ３基である。
ロアリールであり、およびＤは置換されていてよいアリール、ヘテロアリールま
たは複素環式環である。 このタイプの一の好ましいクラスは、Ｂが置換されていてよいヘテロアリール
であり、およびＤが置換されていてよいアリールであるもの、特に好ましくは、
Ｂが置換されていてよい、少なくとも１つの窒素原子を含む６員のヘテロアリー
ル環であり、およびＤが置換されていてよいフェニルであるもの、特にＢが置換
されていてよいピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニル、特に
置換されていてよいピリミジニルまたはピリジルであるものである。これらＢお
よびＤ基に存在していてよいＲ５置換基の特定の例は、ＣＦ３、ＯＲ6、ＣＯＮ
Ｒ７Ｒ８、ハロゲンおよびＣＮであり、特に、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｏ
ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、ハロ
ゲンおよびＣＮ、特にＦ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＦ３基である。
【００２３】
本発明の化合物のさらなるグループは、ＢおよびＤが置換されていてよいヘテ
ロアリールである式（Ｉ）を有する。一の好ましい基は、ＢおよびＤのそれぞれ
が置換されていてよいピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニル
であるものである。特に、ＢおよびＤ基に存在していてよいＲ５置換基の例は、
ＣＦ３、ＯＲ6、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ハロゲンおよびＣＮ、特に、ＣＦ３、ＯＣＨ
３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ
(ＣＨ３)２、ハロゲンおよびＣＮ、特にＦ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＦ３基である。
ロアリールである式（Ｉ）を有する。一の好ましい基は、ＢおよびＤのそれぞれ
が置換されていてよいピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニル
であるものである。特に、ＢおよびＤ基に存在していてよいＲ５置換基の例は、
ＣＦ３、ＯＲ6、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ハロゲンおよびＣＮ、特に、ＣＦ３、ＯＣＨ
３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ
(ＣＨ３)２、ハロゲンおよびＣＮ、特にＦ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＦ３基である。
【００２４】
本発明の化合物の特定のグループは、Ｒ２がＣ１-6アルキル、特にイソプロピ
ルであり、およびＲ３がＨであり、またはＲ２、Ｒ３、およびそれらが結合して
いる炭素原子がＣ３-７シクロアルキルまたはＣ３-７複素環式環、特にシクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル;Ｘは不在;
Ａはピペラジニル;Ｂは置換されていてよいアリールであり、およびＤは置換さ
れていてよいヘテロアリールである式（Ｉ）を有する。このタイプの化合物にお
いて、Ｂは特に、置換されていてよいフェニルであり、およびＤは置換されてい
てよい単環式ヘテロアリールである。特に好ましいのは、特にＢが置換されてい
てよいフェニルであり、およびＤが置換されていてよいフリル、チエニルまたは
ピリジルであるものである。特に、これらＢおよびＤ基に存在していてよいＲ５ 置換基の例は、ＣＦ３、ＯＲ6、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ハロゲンおよびＣＮ、特に、
ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ
ＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、ハロゲンおよびＣＮ、特にＦ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣ
Ｆ３基である。
ルであり、およびＲ３がＨであり、またはＲ２、Ｒ３、およびそれらが結合して
いる炭素原子がＣ３-７シクロアルキルまたはＣ３-７複素環式環、特にシクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル;Ｘは不在;
Ａはピペラジニル;Ｂは置換されていてよいアリールであり、およびＤは置換さ
れていてよいヘテロアリールである式（Ｉ）を有する。このタイプの化合物にお
いて、Ｂは特に、置換されていてよいフェニルであり、およびＤは置換されてい
てよい単環式ヘテロアリールである。特に好ましいのは、特にＢが置換されてい
てよいフェニルであり、およびＤが置換されていてよいフリル、チエニルまたは
ピリジルであるものである。特に、これらＢおよびＤ基に存在していてよいＲ５ 置換基の例は、ＣＦ３、ＯＲ6、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ハロゲンおよびＣＮ、特に、
ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ
ＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、ハロゲンおよびＣＮ、特にＦ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣ
Ｆ３基である。
【００２５】
本発明の化合物のさらなる特定のグループは、Ｒ２がＣ１-6アルキル、特にイ
ソプロピルであり、およびＲ３がＨであり、またはＲ２、Ｒ３およびそれらが結
合している炭素原子がＣ３-７シクロアルキルまたはＣ３-７複素環式環、特にシ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル; Ｘ
は不在; Ａはピペラジニル;Ｂは置換されていてよいヘテロアリールであり、お
よびＤは置換されていてよいアリールであるものである。 特に好ましいのは、
Ｂが置換されていてよい、少なくとも一つの窒素原子を有する６員のヘテロアリ
ール環であり、Ｄが置換されていてよいフェニルであるもの、特に、Ｂが置換さ
れていてよいピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニル、特に、
置換されていてよいピリジルまたはピリミジニルであるものである。ＢおよびＤ
基に存在していてよいＲ5置換基の特定の例は、ＣＦ３、ＯＲ6、ＣＯＮＲ７Ｒ８ 、ハロゲンおよびＣＮ、特に、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ
Ｈ２Ｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、ハロゲンおよびＣＮ
、特にＦ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＦ３基である。
ソプロピルであり、およびＲ３がＨであり、またはＲ２、Ｒ３およびそれらが結
合している炭素原子がＣ３-７シクロアルキルまたはＣ３-７複素環式環、特にシ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル; Ｘ
は不在; Ａはピペラジニル;Ｂは置換されていてよいヘテロアリールであり、お
よびＤは置換されていてよいアリールであるものである。 特に好ましいのは、
Ｂが置換されていてよい、少なくとも一つの窒素原子を有する６員のヘテロアリ
ール環であり、Ｄが置換されていてよいフェニルであるもの、特に、Ｂが置換さ
れていてよいピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニル、特に、
置換されていてよいピリジルまたはピリミジニルであるものである。ＢおよびＤ
基に存在していてよいＲ5置換基の特定の例は、ＣＦ３、ＯＲ6、ＣＯＮＲ７Ｒ８ 、ハロゲンおよびＣＮ、特に、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ
Ｈ２Ｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、ハロゲンおよびＣＮ
、特にＦ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＦ３基である。
【００２６】
本発明の化合物のさらなる特定のグループは、Ｒ２がＣ１-6アルキル、特にイ
ソプロピルであり、およびＲ３がＨであり、またはＲ２、Ｒ３、およびそれらが
結合している炭素原子がＣ３-７シクロアルキルまたはＣ３-７複素環式環、特に
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル
、特にテトラヒドロピラニル;Ｘは不在;Ａはピペラジニル;およびＢおよびＤの
それぞれは置換されていてよいヘテロアリール、特に置換されていてよいピリジ
ル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであるものである。これらＢ
およびＤに存在していてよいＲ5置換基の特定の例は、ＣＦ３、ＯＲ6、ＣＯＮＲ７ Ｒ８、ハロゲンおよびＣＮ、特にＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、
ＯＣＨ２Ｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、ハロゲンおよび
ＣＮ、特にＦ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＦ３基である。このグループの特に好ましい
化合物は、Ｒ２がイソプロピルであるものである。
ソプロピルであり、およびＲ３がＨであり、またはＲ２、Ｒ３、およびそれらが
結合している炭素原子がＣ３-７シクロアルキルまたはＣ３-７複素環式環、特に
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル
、特にテトラヒドロピラニル;Ｘは不在;Ａはピペラジニル;およびＢおよびＤの
それぞれは置換されていてよいヘテロアリール、特に置換されていてよいピリジ
ル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであるものである。これらＢ
およびＤに存在していてよいＲ5置換基の特定の例は、ＣＦ３、ＯＲ6、ＣＯＮＲ７ Ｒ８、ハロゲンおよびＣＮ、特にＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、
ＯＣＨ２Ｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、ハロゲンおよび
ＣＮ、特にＦ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＦ３基である。このグループの特に好ましい
化合物は、Ｒ２がイソプロピルであるものである。
【００２７】
本発明の化合物のさらに特定のグループは、Ｒ２がＣ１-6アルキル、特にイソ
プロピルであり、およびＲ３がＨであり、またはＲ２、Ｒ３、およびそれらが結
合している炭素原子がＣ３-７シクロアルキルまたはＣ３-７複素環式環、特にシ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニル;Ｘ
は不在または−Ｏ-;Ａはピペリジニル;Ｂは置換されていてよいヘテロアリール
であり、およびＤは置換されていてよいアリールであるものである。特に好まし
いのは、Ｂが少なくとも一つの窒素原子を含む置換されていてよい６員のヘテロ
アリール環であり、およびＤが置換されていてよいフェニル、特に、Ｂが置換さ
れていてよいピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニル、特に置
換されていてよいピリジルであるものである。ＢおよびＤ基に存在していてよい
特定のＲ５置換基の特定の例は、ＣＦ３、ＯＲ6、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ハロゲンお
よびＣＮ、特に、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＯ
ＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、ハロゲンおよびＣＮ、特にＦ、Ｃ
ｌ、ＣＮまたはＣＦ３基である。このグループの特に好ましい化合物は、Ｒ２が
イソプロピルであるものである。
プロピルであり、およびＲ３がＨであり、またはＲ２、Ｒ３、およびそれらが結
合している炭素原子がＣ３-７シクロアルキルまたはＣ３-７複素環式環、特にシ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニル;Ｘ
は不在または−Ｏ-;Ａはピペリジニル;Ｂは置換されていてよいヘテロアリール
であり、およびＤは置換されていてよいアリールであるものである。特に好まし
いのは、Ｂが少なくとも一つの窒素原子を含む置換されていてよい６員のヘテロ
アリール環であり、およびＤが置換されていてよいフェニル、特に、Ｂが置換さ
れていてよいピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニル、特に置
換されていてよいピリジルであるものである。ＢおよびＤ基に存在していてよい
特定のＲ５置換基の特定の例は、ＣＦ３、ＯＲ6、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ハロゲンお
よびＣＮ、特に、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＯ
ＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、ハロゲンおよびＣＮ、特にＦ、Ｃ
ｌ、ＣＮまたはＣＦ３基である。このグループの特に好ましい化合物は、Ｒ２が
イソプロピルであるものである。
【００２８】
特に本発明の化合物の好ましいクラスは、Ｂが置換されていてよいピリミジニ
ル基である式（Ｉ）を有する。このタイプの化合物中のＤは、特に置換されてい
てよいフェニル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニル基、特に、置換され
ていてよいフェニル基である。好ましくは、モノ−またはジ−置換基としてＤ上
に存在していてよいＲ５置換基の特定の例は、ＣＦ３、ＯＲ6、ＣＯＮＲ７Ｒ８
、ハロゲンおよびＣＮ、特に、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ
Ｈ２Ｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、ハロゲンおよびＣＮ
、特にＦまたはＣｌ原子である。このタイプの化合物中、Ｘは特に−Ｏ-または
不在;最も好ましくは、Ｘは不在。このクラスの化合物において、Ａは好ましく
はピペラジニルまたはピペリジニル環、特にピペラジニル環である。このクラス
の化合物の特に好ましい基は、Ｒ２がＣ１-6アルキル、特にイソプロピルであり
、およびＲ３がＨであり、またはＲ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原
子がＣ３-７シクロアルキルまたはＣ３-７複素環式環、特にシクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであるものである。特
に好ましいのは、Ｒ２がイソプロピルであり、およびＲ３がＨであるものである
。
ル基である式（Ｉ）を有する。このタイプの化合物中のＤは、特に置換されてい
てよいフェニル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニル基、特に、置換され
ていてよいフェニル基である。好ましくは、モノ−またはジ−置換基としてＤ上
に存在していてよいＲ５置換基の特定の例は、ＣＦ３、ＯＲ6、ＣＯＮＲ７Ｒ８
、ハロゲンおよびＣＮ、特に、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ
Ｈ２Ｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、ハロゲンおよびＣＮ
、特にＦまたはＣｌ原子である。このタイプの化合物中、Ｘは特に−Ｏ-または
不在;最も好ましくは、Ｘは不在。このクラスの化合物において、Ａは好ましく
はピペラジニルまたはピペリジニル環、特にピペラジニル環である。このクラス
の化合物の特に好ましい基は、Ｒ２がＣ１-6アルキル、特にイソプロピルであり
、およびＲ３がＨであり、またはＲ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原
子がＣ３-７シクロアルキルまたはＣ３-７複素環式環、特にシクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであるものである。特
に好ましいのは、Ｒ２がイソプロピルであり、およびＲ３がＨであるものである
。
【００２９】
本発明の特に好ましい化合物は、
２-[４-(４-フラン-２-イル-フェニル)ピペラジン-１-スルホニルメチル]-Ｎ-
ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ２-[４-(４-ピリジン-３-イル-フェニル)ピペラジン-１-スルホニル メチル]-
Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ４-[４-(４-チオフェン-２-イル-フェニル)ピペラジン-１-スルホニルメチル]
-テトラヒドロピラン-４-カルボン酸-Ｎ-ヒドロキシアミド; ４-[４-(４-ピリジン-３-イル-フェニル)ピペラジン-１-スルホニルメチル]-
テトラヒドロピラン-４-カルボン酸-Ｎ-ヒドロキシアミド; ４-[４-(４-フラン-２-イルフェニル)ピペラジン-１-スルホニルメチル]-テト
ラヒドロピラン-４-カルボン酸-Ｎ-ヒドロキシアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-クロロフェニル)ピリジン-２-イル]ピペラジン-１-スル
ホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-フルオロフェニル)ピリジン-２-イル]ピペラジン-１-ス
ルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ４-{４-[５-(４-フルオロフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペラジン-１-スル
ホニルメチル} テトラヒドロピラン-４-カルボン酸-Ｎ-ヒドロキシアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-フルオロフェニル)ピリジン-２-イルオキシ]ピペリジン
-１-スルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ２-(Ｒ)-[４-(５-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イル)ピペラジン-１-スル
ホニルメチル]-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-シアノフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペラジン-１-ス
ルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(３,４-ジクロロフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペラジン-
１-スルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペ
ラジン-１-スルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; １-{４-[５-(４-フルオロフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペラジン-１-スル
ホニルメチル}シクロヘキサンカルボン酸-Ｎ-ヒドロキシアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-クロロフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペリジン-１-ス
ルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; および（最も好まし
くは） ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-フルオロフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペラジン-１-
スルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; および、その塩、溶媒化合物、水和物、Ｎ−オキシド、保護アミノ、保護カルボ
キシ、および保護ヒドロキサム酸誘導体である。
ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ２-[４-(４-ピリジン-３-イル-フェニル)ピペラジン-１-スルホニル メチル]-
Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ４-[４-(４-チオフェン-２-イル-フェニル)ピペラジン-１-スルホニルメチル]
-テトラヒドロピラン-４-カルボン酸-Ｎ-ヒドロキシアミド; ４-[４-(４-ピリジン-３-イル-フェニル)ピペラジン-１-スルホニルメチル]-
テトラヒドロピラン-４-カルボン酸-Ｎ-ヒドロキシアミド; ４-[４-(４-フラン-２-イルフェニル)ピペラジン-１-スルホニルメチル]-テト
ラヒドロピラン-４-カルボン酸-Ｎ-ヒドロキシアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-クロロフェニル)ピリジン-２-イル]ピペラジン-１-スル
ホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-フルオロフェニル)ピリジン-２-イル]ピペラジン-１-ス
ルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ４-{４-[５-(４-フルオロフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペラジン-１-スル
ホニルメチル} テトラヒドロピラン-４-カルボン酸-Ｎ-ヒドロキシアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-フルオロフェニル)ピリジン-２-イルオキシ]ピペリジン
-１-スルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ２-(Ｒ)-[４-(５-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イル)ピペラジン-１-スル
ホニルメチル]-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-シアノフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペラジン-１-ス
ルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(３,４-ジクロロフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペラジン-
１-スルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペ
ラジン-１-スルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; １-{４-[５-(４-フルオロフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペラジン-１-スル
ホニルメチル}シクロヘキサンカルボン酸-Ｎ-ヒドロキシアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-クロロフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペリジン-１-ス
ルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; および（最も好まし
くは） ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-フルオロフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペラジン-１-
スルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; および、その塩、溶媒化合物、水和物、Ｎ−オキシド、保護アミノ、保護カルボ
キシ、および保護ヒドロキサム酸誘導体である。
【００３０】
一般式（Ｉ）の化合物は、当該分野で公知のいずれかの適当な方法により、お
よび／または以下の方法により調製し得る。 式（Ｉ）の特定の立体異性体を所望する場合、本明細書に開示する合成法は、
適当なホモキラルの出発物質を用いて用いられてよく、および／または異性体は
、常套の分割法（例えば、ＨＰＬＣ）を用いて混合物から分割してよい。
よび／または以下の方法により調製し得る。 式（Ｉ）の特定の立体異性体を所望する場合、本明細書に開示する合成法は、
適当なホモキラルの出発物質を用いて用いられてよく、および／または異性体は
、常套の分割法（例えば、ＨＰＬＣ）を用いて混合物から分割してよい。
【００３１】
本発明による化合物は、以下の方法により調製してよい。以下の記載および式
において、種々の基Ｒおよび他の変異体は、他を示す場合を除いて、前記のもの
である。アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル基などの官能基が前記の種々
の化合物に存在し、保持することが望まれるものは、あらゆる反応が開始する前
に保護形態にある必要があり得る。その場合、保護基の除去は、特定反応におけ
る最終段階であってよい。そのような官能基に関して適当な保護基は、当該分野
の専門家に明らかであろう。詳細については、Greene et al, "Protective Grou
ps in Organic Synthesis", Wiley Interscienceを参照されたい。
において、種々の基Ｒおよび他の変異体は、他を示す場合を除いて、前記のもの
である。アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル基などの官能基が前記の種々
の化合物に存在し、保持することが望まれるものは、あらゆる反応が開始する前
に保護形態にある必要があり得る。その場合、保護基の除去は、特定反応におけ
る最終段階であってよい。そのような官能基に関して適当な保護基は、当該分野
の専門家に明らかであろう。詳細については、Greene et al, "Protective Grou
ps in Organic Synthesis", Wiley Interscienceを参照されたい。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに示す経路に従って調製し得る。式（ii
）の酸（Ｂはハロゲンまたはトリフレートなどの適当な置換基を結合する)は、
当該分野の専門家に公知のいずれかの適当な方法を用いて、Ｒ１がＯＨを示す式
（ｉｖ）の化合物に変換してよい。適当な方法には、白金を触媒とするビアリー
ルカップリング法の使用が含まれる。そのような方法は、例えば適当なボロン酸
、テトラクロロパラデート、ジフェニルホスフィノベンゼン−３−スルホン酸ナ
トリウム塩および適当な塩基を、水性エタノールなどの適当な溶媒中で用いて行
ってよい。有利には、反応は８０℃などの高温で行ってよい。式(iv)の化合物は
、当該分野の専門家に公知のいずれかの方法を用いて式（Ｉ）の化合物に変換し
てよい。適当な方法は、例えばWO-A-98/05635に記載されている。
）の酸（Ｂはハロゲンまたはトリフレートなどの適当な置換基を結合する)は、
当該分野の専門家に公知のいずれかの適当な方法を用いて、Ｒ１がＯＨを示す式
（ｉｖ）の化合物に変換してよい。適当な方法には、白金を触媒とするビアリー
ルカップリング法の使用が含まれる。そのような方法は、例えば適当なボロン酸
、テトラクロロパラデート、ジフェニルホスフィノベンゼン−３−スルホン酸ナ
トリウム塩および適当な塩基を、水性エタノールなどの適当な溶媒中で用いて行
ってよい。有利には、反応は８０℃などの高温で行ってよい。式(iv)の化合物は
、当該分野の専門家に公知のいずれかの方法を用いて式（Ｉ）の化合物に変換し
てよい。適当な方法は、例えばWO-A-98/05635に記載されている。
【００３３】
例えば、塩化オキサリルを不活性溶媒（例えばジクロロメタンなど）中で用い
る式(iv)の酸の処理により、中間体の酸クロライドが得られ、これは単離しても
単離しなくてもよいが、この後ヒドロキシルアミンと室温などの適当な温度で反
応させて、所望のヒドロキサム酸（Ｉ）が得られる。別法として、(iv)の酸はイ
ンサイチュで、例えば１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミ
ドヒドロクロライドなどのジイミドを、有利には、Ｎ-ヒドロキシ化合物、例え
ばＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、適当な条件、Ｎ,Ｎ-ジメチルホ
ルムアミド中−１５℃などを用いた後、適当な保護ヒドロキシルアミン、tert-
ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミンなどを添加し、室温へと温めることに
より活性化し得る。保護基は適当な条件、例えばテトラヒドロフラン中の水また
はテトラブチルアンモニウムフルオライドおよび酢酸を０℃にて用いるなどの条
件を用いて除去してよく、式（Ｉ）の所望のヒドロキサム酸が得られる。別法と
して、式（Ｉ）の化合物は、式(iii)(式中、Ｂは、ハロゲンまたはトリフレート
などの適当な置換基を結合する)の化合物から、当該分野の専門家に公知のいず
れかの適当な方法用いて、例えば白金を触媒とするビアリールカップリングを用
いることにより調製し得る。そのようなカップリング反応は、適当なボロン酸、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(Ｏ)およびカリウムホスフェ
ートを適当な溶媒中で用いることにより達成し得る。適当な溶媒には、水性１,
２-ジメトキシエタンが含まれ、反応は、有利には、溶媒の還流温度などの高温
度で行われてよい。
る式(iv)の酸の処理により、中間体の酸クロライドが得られ、これは単離しても
単離しなくてもよいが、この後ヒドロキシルアミンと室温などの適当な温度で反
応させて、所望のヒドロキサム酸（Ｉ）が得られる。別法として、(iv)の酸はイ
ンサイチュで、例えば１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミ
ドヒドロクロライドなどのジイミドを、有利には、Ｎ-ヒドロキシ化合物、例え
ばＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、適当な条件、Ｎ,Ｎ-ジメチルホ
ルムアミド中−１５℃などを用いた後、適当な保護ヒドロキシルアミン、tert-
ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミンなどを添加し、室温へと温めることに
より活性化し得る。保護基は適当な条件、例えばテトラヒドロフラン中の水また
はテトラブチルアンモニウムフルオライドおよび酢酸を０℃にて用いるなどの条
件を用いて除去してよく、式（Ｉ）の所望のヒドロキサム酸が得られる。別法と
して、式（Ｉ）の化合物は、式(iii)(式中、Ｂは、ハロゲンまたはトリフレート
などの適当な置換基を結合する)の化合物から、当該分野の専門家に公知のいず
れかの適当な方法用いて、例えば白金を触媒とするビアリールカップリングを用
いることにより調製し得る。そのようなカップリング反応は、適当なボロン酸、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(Ｏ)およびカリウムホスフェ
ートを適当な溶媒中で用いることにより達成し得る。適当な溶媒には、水性１,
２-ジメトキシエタンが含まれ、反応は、有利には、溶媒の還流温度などの高温
度で行われてよい。
【００３４】
一般式(iii)のヒドロキサム酸は、式(ii)のカルボン酸から、以下に記載する
方法を用いて調製し得る。
方法を用いて調製し得る。
【００３５】
【化３】
【００３６】
式(ii)および(iii)の化合物は、当該分野で公知のいずれかの適当な方法、特
にWO-A-98/05635およびWO-A-99/24399に記載されている方法を用いて調製し得る
。 一般式(iv)の化合物は、以下に示す一般反応スキームを用いて調製し得る。
にWO-A-98/05635およびWO-A-99/24399に記載されている方法を用いて調製し得る
。 一般式(iv)の化合物は、以下に示す一般反応スキームを用いて調製し得る。
【００３７】
【化４】
【００３８】
式(iv)のカルボン酸は、適当に保護した式（xi）のカルボン酸の脱保護により
調製し得る。例えば、Ｗがアルコキシ基、メトキシまたはエトキシなどである場
合、水性水酸化リチウムなどの塩基を用いてよく、別法として、Ｗがtert−ブト
キシ基の場合はトリフルオロ酢酸を用いてよく、４−（Ｒ）−ベンジル−オキサ
ゾリジン−２−オンなどのキラル補助基の場合は、水酸化リチウム／過酸化水素
を用いてよい。実施例に示すもののような適当な溶媒および温度条件を用いてよ
い。
調製し得る。例えば、Ｗがアルコキシ基、メトキシまたはエトキシなどである場
合、水性水酸化リチウムなどの塩基を用いてよく、別法として、Ｗがtert−ブト
キシ基の場合はトリフルオロ酢酸を用いてよく、４−（Ｒ）−ベンジル−オキサ
ゾリジン−２−オンなどのキラル補助基の場合は、水酸化リチウム／過酸化水素
を用いてよい。実施例に示すもののような適当な溶媒および温度条件を用いてよ
い。
【００３９】
Ｗが例えばメトキシ、エトキシまたはtert−ブトキシなどのアルコキシ基、ま
たは例えば４−（Ｒ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンなどのキラル補助
基である式Ｗ(xi)の化合物は、文献にて周知の方法により、例えばスルホニルク
ロライド（x）のアミン（ix）との、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在
下、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中、室温での反応により調製し
得る。
たは例えば４−（Ｒ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンなどのキラル補助
基である式Ｗ(xi)の化合物は、文献にて周知の方法により、例えばスルホニルク
ロライド（x）のアミン（ix）との、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在
下、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中、室温での反応により調製し
得る。
【００４０】
一般式(x)の化合物は、公知であるか、または当該分野の専門家により、文献
にて公知の条件、例えばWO-A-99/24399を参照されたい、を用いて、またはこれ
以後の実施例に記載するように作成してよい。Ｐが適当な保護基、例えばtert−
ブチルエステルなどのカルバメートである一般式(viii)のアミンは、文献にて周
知の条件を用いて脱保護してよく、式(ix)のアミンが提供される。
にて公知の条件、例えばWO-A-99/24399を参照されたい、を用いて、またはこれ
以後の実施例に記載するように作成してよい。Ｐが適当な保護基、例えばtert−
ブチルエステルなどのカルバメートである一般式(viii)のアミンは、文献にて周
知の条件を用いて脱保護してよく、式(ix)のアミンが提供される。
【００４１】
式(vii)(式中、Ｂはハロゲンまたはトリフレートなどの適当な置換基を結合す
る)の化合物は、式(viii)の化合物へ、文献にて公知のいずれかの適当な方法を
用いて変換してよい。適当な方法には、白金を触媒とするビアリールカップリン
グ法の使用が含まれる。そのような方法は、例えば適当なボロン酸、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム(Ｏ)などをカリウムホスフェートの存在
下で用いて行ってよい。別法として、Ａがピペリジン環であり、およびＰが適当
な保護基、例えばメチルなどである式(viii)の化合物は、対応するＮ-メチル化
ピリジンＡ-環プレカーサーの選択的還元により調製し得る。適当な条件は、ナ
トリウムボロヒドライドの還元剤を適当な溶媒、たとえは水性メタノール中で用
いてよく、部分的に還元された環が得られ、これをさらに、酸化白金などの適当
な触媒の存在下、水素雰囲気下で還元してよい。メチル保護基は、例えば１−ク
ロロエチルクロロホルメートを用いた後、適当なアルコール、例えばメタノール
で急冷することにより除去してよく、式(ix)のアミンが得られる。この反応のた
めの適当な溶媒は、ジクロロメタンであってよい。
る)の化合物は、式(viii)の化合物へ、文献にて公知のいずれかの適当な方法を
用いて変換してよい。適当な方法には、白金を触媒とするビアリールカップリン
グ法の使用が含まれる。そのような方法は、例えば適当なボロン酸、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム(Ｏ)などをカリウムホスフェートの存在
下で用いて行ってよい。別法として、Ａがピペリジン環であり、およびＰが適当
な保護基、例えばメチルなどである式(viii)の化合物は、対応するＮ-メチル化
ピリジンＡ-環プレカーサーの選択的還元により調製し得る。適当な条件は、ナ
トリウムボロヒドライドの還元剤を適当な溶媒、たとえは水性メタノール中で用
いてよく、部分的に還元された環が得られ、これをさらに、酸化白金などの適当
な触媒の存在下、水素雰囲気下で還元してよい。メチル保護基は、例えば１−ク
ロロエチルクロロホルメートを用いた後、適当なアルコール、例えばメタノール
で急冷することにより除去してよく、式(ix)のアミンが得られる。この反応のた
めの適当な溶媒は、ジクロロメタンであってよい。
【００４２】
式(viii)の化合物におけるＢおよびＤがヘテロアリール環である場合、それは
常套の環形成法を用いて作成し得る。例えば、Ｂがピリミジン環である場合、適
当なアミジン、例えばイソニコチンアミジンの適当なジ−カルボニル化合物、例
えば2-(4-クロロフェニル)マロンアルデヒドとの、還流ピリジンなどの溶媒中で
の反応により調製し得る。得られる化合物は、さらに変換を要し得、例えば、本
明細書中に記載される方法を用いる選択的還元により、または当該分野の専門家
に公知の方法により、式(viii)の化合物が得られる。
常套の環形成法を用いて作成し得る。例えば、Ｂがピリミジン環である場合、適
当なアミジン、例えばイソニコチンアミジンの適当なジ−カルボニル化合物、例
えば2-(4-クロロフェニル)マロンアルデヒドとの、還流ピリジンなどの溶媒中で
の反応により調製し得る。得られる化合物は、さらに変換を要し得、例えば、本
明細書中に記載される方法を用いる選択的還元により、または当該分野の専門家
に公知の方法により、式(viii)の化合物が得られる。
【００４３】
式(vii)の化合物は式(vi)のアミン(これは市場入手可能であるか、または当該
分野の専門家に公知の方法を用いて容易に作成し得る）を例えばtert−ブチルエ
ステルなどのカルバメートで常套の条件を用いて適当に保護することにより調製
し得る。別法として、式(vii)の化合物は、式(v)の化合物を適当なＢ基と、ここ
で、例えばＢはハロゲンまたはトリフレートなどの適当な置換基を結合するもの
である、本明細書に記載するような条件または当該分野の専門家に公知の方法を
用いて反応させることにより調製してよい。
分野の専門家に公知の方法を用いて容易に作成し得る）を例えばtert−ブチルエ
ステルなどのカルバメートで常套の条件を用いて適当に保護することにより調製
し得る。別法として、式(vii)の化合物は、式(v)の化合物を適当なＢ基と、ここ
で、例えばＢはハロゲンまたはトリフレートなどの適当な置換基を結合するもの
である、本明細書に記載するような条件または当該分野の専門家に公知の方法を
用いて反応させることにより調製してよい。
【００４４】
同様に一般式（ii)の化合物は、式（ｖｉ）の化合物の式（ｘ）のスルホニル
クロライドとの、本明細書に開示する条件を用いる反応により、同様の方法で調
製し得る。 式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物の相互変換により調製し得る。 同様に、あらゆる適当な式の中間体は、同じ式の他の化合物の相互転換により
調製してよい。 得られた最終生成物または中間体のあらゆる混合物は、構成成分の物理化学的
差異に基づいて、公知の方法で純粋な最終生成物または中間体に、例えばクロマ
トグラフィー、蒸留、分別結晶化、または状況により適当もしくは可能な場合に
、塩の形成により分離することができる。
クロライドとの、本明細書に開示する条件を用いる反応により、同様の方法で調
製し得る。 式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物の相互変換により調製し得る。 同様に、あらゆる適当な式の中間体は、同じ式の他の化合物の相互転換により
調製してよい。 得られた最終生成物または中間体のあらゆる混合物は、構成成分の物理化学的
差異に基づいて、公知の方法で純粋な最終生成物または中間体に、例えばクロマ
トグラフィー、蒸留、分別結晶化、または状況により適当もしくは可能な場合に
、塩の形成により分離することができる。
【００４５】
本発明による化合物は、ストロメリシン、コラーゲナーゼ、ゼラチナーゼ、Ａ
ＤＡＭまたはＡＤＡＭ−ＴＳ酵素に対してインビトロ阻害活性を示す。 化合物の活性および選択性は、適当な酵素阻害試験、例えばWO-A-98/05635パ
ンフレットの実施例に開示されているようなものなどを用いることにより、決定
し得る。
ＤＡＭまたはＡＤＡＭ−ＴＳ酵素に対してインビトロ阻害活性を示す。 化合物の活性および選択性は、適当な酵素阻害試験、例えばWO-A-98/05635パ
ンフレットの実施例に開示されているようなものなどを用いることにより、決定
し得る。
【００４６】
本発明はさらに、既に開示されているストロメリシンに原因を帰することがで
きる疾患または病気に罹患している（ヒト、および／または乳製品、肉、または
毛皮工業において、またはペットとして飼育した哺乳動物を含む）患者の治療法
、およびより詳細には、式（Ｉ）のマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビ
ターを活性成分として投与することを含む治療法にも関する。
きる疾患または病気に罹患している（ヒト、および／または乳製品、肉、または
毛皮工業において、またはペットとして飼育した哺乳動物を含む）患者の治療法
、およびより詳細には、式（Ｉ）のマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビ
ターを活性成分として投与することを含む治療法にも関する。
【００４７】
従って、式（Ｉ）の化合物は、骨関節症およびリューマチ性関節炎の治療、お
よび所定の転移腫瘍細胞系統に見出されるようなこれらのマトリックスメタロプ
ロテイナーゼの過剰発現から生じる病気または疾患、または眼の新血管形成が関
与する疾患の治療にとりわけ用いられることができる。 前記のように、式（Ｉ）の化合物は、ＭＭＰのインヒビターとして活性である
がゆえに、ヒト医薬または獣医薬に有用である。従って、他の態様において、本
発明は、 ＭＭＰにより媒介される、哺乳動物、特にヒトにおける病気または疾患の処置
（これは、治療または予防を意味する）に関する方法であって、哺乳動物に有効
量の前記式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む
方法；および、 特に、ＭＭＰにより媒介される病気または疾患の処置（これは、治療または予
防を意味する）における、ヒト医薬または獣医薬における使用のための式（Ｉ）
の化合物；および、 ＭＭＰにより媒介される病気または疾患の処置（処置は、治療または予防を意
味する）のための薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物の使用 に関する。
よび所定の転移腫瘍細胞系統に見出されるようなこれらのマトリックスメタロプ
ロテイナーゼの過剰発現から生じる病気または疾患、または眼の新血管形成が関
与する疾患の治療にとりわけ用いられることができる。 前記のように、式（Ｉ）の化合物は、ＭＭＰのインヒビターとして活性である
がゆえに、ヒト医薬または獣医薬に有用である。従って、他の態様において、本
発明は、 ＭＭＰにより媒介される、哺乳動物、特にヒトにおける病気または疾患の処置
（これは、治療または予防を意味する）に関する方法であって、哺乳動物に有効
量の前記式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む
方法；および、 特に、ＭＭＰにより媒介される病気または疾患の処置（これは、治療または予
防を意味する）における、ヒト医薬または獣医薬における使用のための式（Ｉ）
の化合物；および、 ＭＭＰにより媒介される病気または疾患の処置（処置は、治療または予防を意
味する）のための薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物の使用 に関する。
【００４８】
前記の病気または疾患には、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌、心血管障害およ
び組織破壊が関与する病気が含まれる。適当な病気には、リューマチ性関節炎、
骨関節炎、骨粗鬆症、神経変性、アルツハイマー病、卒中、脈管炎、クローン病
、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、歯周炎、歯肉炎、および骨再吸収などの組織破
壊が関与するもの、出血、凝固(coagulation)、急性相応答、カへキシーおよび
食欲不振、急性感染、細菌感染、ＨＩＶ感染、熱、ショック状態、移植片対宿主
反応、皮膚疾患、創生治癒、乾癬、アトピー性皮膚炎、表皮水疱症、腫瘍成長、
脈管形成、および二次転移による侵入、眼病、網膜症、角膜潰瘍、再潅流障害、
片頭痛、髄膜炎、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アナフィラキシー、
再狭窄、鬱血性心不全、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、エンドスクレロ
ーシス(endosclerosis)、アスピリン−非依存性抗血栓症、全身エリテマトーデ
ス、および固形臓器移植が含まれる。
び組織破壊が関与する病気が含まれる。適当な病気には、リューマチ性関節炎、
骨関節炎、骨粗鬆症、神経変性、アルツハイマー病、卒中、脈管炎、クローン病
、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、歯周炎、歯肉炎、および骨再吸収などの組織破
壊が関与するもの、出血、凝固(coagulation)、急性相応答、カへキシーおよび
食欲不振、急性感染、細菌感染、ＨＩＶ感染、熱、ショック状態、移植片対宿主
反応、皮膚疾患、創生治癒、乾癬、アトピー性皮膚炎、表皮水疱症、腫瘍成長、
脈管形成、および二次転移による侵入、眼病、網膜症、角膜潰瘍、再潅流障害、
片頭痛、髄膜炎、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アナフィラキシー、
再狭窄、鬱血性心不全、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、エンドスクレロ
ーシス(endosclerosis)、アスピリン−非依存性抗血栓症、全身エリテマトーデ
ス、および固形臓器移植が含まれる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、癌誘導性骨再吸収の治療
にも有用であり得る。さらに、それらは、嚢胞性繊維症、成人呼吸困難症候群（
ＡＲＤＳ）、気腫、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎（ＢＯＯＰ）、突発性肺
繊維症（ＰＩＦ）、びまん性肺胞領域障害、肺ランゲルハンス細胞グラニュラマ
トーシス(granulamatosis)、リンパ脈管平滑筋腫症(ＬＡＭ）および慢性閉塞性
肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される肺疾患の治療に用いることができる。
にも有用であり得る。さらに、それらは、嚢胞性繊維症、成人呼吸困難症候群（
ＡＲＤＳ）、気腫、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎（ＢＯＯＰ）、突発性肺
繊維症（ＰＩＦ）、びまん性肺胞領域障害、肺ランゲルハンス細胞グラニュラマ
トーシス(granulamatosis)、リンパ脈管平滑筋腫症(ＬＡＭ）および慢性閉塞性
肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される肺疾患の治療に用いることができる。
【００５０】
本発明の化合物は、特に、炎症性疾患、自己免疫疾患、および癌の治療に有用
である。すなわち、例えば、化合物は移植片対宿主反応、乾癬、アトピー性皮膚
炎、鼻炎、湿疹、全身性エリテマトーデス、固体臓器移植、嚢胞性繊維症、およ
び特にリューマチ性関節炎、骨関節症、骨粗鬆症、クローン病、潰瘍性大腸炎、
多発性硬化症、歯周炎、骨再吸収、細菌感染、表皮水疱症、腫瘍成長、脈管形成
、眼病、網膜症、喘息、気腫、気管支炎、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
の治療（予防を含む）に有用であり得る。
である。すなわち、例えば、化合物は移植片対宿主反応、乾癬、アトピー性皮膚
炎、鼻炎、湿疹、全身性エリテマトーデス、固体臓器移植、嚢胞性繊維症、およ
び特にリューマチ性関節炎、骨関節症、骨粗鬆症、クローン病、潰瘍性大腸炎、
多発性硬化症、歯周炎、骨再吸収、細菌感染、表皮水疱症、腫瘍成長、脈管形成
、眼病、網膜症、喘息、気腫、気管支炎、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
の治療（予防を含む）に有用であり得る。
【００５１】
眼の新血管形成が関与する病気または疾患には、制限されるものではないが、
糖尿病性網膜症、慢性緑内障、網膜剥離、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、鎌状赤血球
網膜症、加齢に伴う黄斑変性（ＡＲＭＤ）、虹彩血管新生、中心網膜血管閉塞(c
entral retinal vein occulusion)、慢性ブドウ膜炎、腫瘍（網膜芽腫、偽膠腫)
、フックス虹彩毛様体炎、ソルスビーの黄斑症(Sorsby's maculopathy)、血管新
生緑内障、角膜新血管形成、併用硝子体切除および水晶体切除後の新血管形成、
網膜虚血、脈絡膜血管不全(choroidal vascular insufficiency)、脈絡膜血栓症
、頸動脈虚血、眼神経の新血管形成、および目を刺したことによる、もしくは打
撲性の目の傷害による新血管形成、外傷性円盤状障害(traumatic disciform les
ions)などが含まれる。特に興味深いのは、ＡＲＭＤ、ＲＰＯおよび糖尿病性網
膜症、特にＡＲＭＤである。
糖尿病性網膜症、慢性緑内障、網膜剥離、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、鎌状赤血球
網膜症、加齢に伴う黄斑変性（ＡＲＭＤ）、虹彩血管新生、中心網膜血管閉塞(c
entral retinal vein occulusion)、慢性ブドウ膜炎、腫瘍（網膜芽腫、偽膠腫)
、フックス虹彩毛様体炎、ソルスビーの黄斑症(Sorsby's maculopathy)、血管新
生緑内障、角膜新血管形成、併用硝子体切除および水晶体切除後の新血管形成、
網膜虚血、脈絡膜血管不全(choroidal vascular insufficiency)、脈絡膜血栓症
、頸動脈虚血、眼神経の新血管形成、および目を刺したことによる、もしくは打
撲性の目の傷害による新血管形成、外傷性円盤状障害(traumatic disciform les
ions)などが含まれる。特に興味深いのは、ＡＲＭＤ、ＲＰＯおよび糖尿病性網
膜症、特にＡＲＭＤである。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、経口、局所、非経口で、吸入スプレーにより、または非
毒性医薬許容キャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む単位投与製剤にて直
腸投与により投与し得る。本明細書中に用いられる非経口なる用語には、皮下注
射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内(intrasternal)注射、または注入法が含ま
れる。硝子体内、溝下(subtenons)、結膜下、眼周囲および眼球後などにての眼
への注入を用いてよく、および眼内徐放装置およびインプラントを用いてよい。
マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの恒温動物の処置に加え
て、本発明の化合物は、ヒトの治療に有効である。
毒性医薬許容キャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む単位投与製剤にて直
腸投与により投与し得る。本明細書中に用いられる非経口なる用語には、皮下注
射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内(intrasternal)注射、または注入法が含ま
れる。硝子体内、溝下(subtenons)、結膜下、眼周囲および眼球後などにての眼
への注入を用いてよく、および眼内徐放装置およびインプラントを用いてよい。
マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの恒温動物の処置に加え
て、本発明の化合物は、ヒトの治療に有効である。
【００５３】
活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適する形態、例えば錠剤、トローチ
、糖錠、水性または油性懸濁剤、分散粉末または顆粒、エマルジョン、硬質若し
くは軟質カプセル、またはシロップ若しくはエリキシルなどの形態であってよい
。経口使用に意図する組成物は、医薬組成物の製造に関して当該分野で公知のい
ずれかの方法により調製し得、およびそのような組成物は、医薬上好ましく、か
つ味付けをした製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色料および保存料か
ら選択される１またはそれ以上の剤を含んでよい。錠剤は、錠剤の製造に適した
非毒性医薬許容賦形剤と共に活性成分を含む。これらの賦形剤は例えば、炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウム
などの不活性希釈剤；顆粒(granulating)剤および崩壊剤、例えばコーンスター
チ、またはアルギン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチンまたはアカシア、お
よび潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであ
ってよい。錠剤はコートしなくてよく、または胃腸管での崩壊および吸収を遅延
させて、それにより長期間に渡る長期活性を提供するための公知技術によりコー
トしてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステア
レートなどの時間遅延物質を用いてよい。それらは、ＵＳ−Ａ−４２５６１０８
、ＵＳ−Ａ−４１６６４５２およびＵＳ−Ａ−４２６５８７４に記載されている
技術によりコートして、制御放出のための浸透圧(osmotic)治療用錠剤を形成し
てもよい。
、糖錠、水性または油性懸濁剤、分散粉末または顆粒、エマルジョン、硬質若し
くは軟質カプセル、またはシロップ若しくはエリキシルなどの形態であってよい
。経口使用に意図する組成物は、医薬組成物の製造に関して当該分野で公知のい
ずれかの方法により調製し得、およびそのような組成物は、医薬上好ましく、か
つ味付けをした製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色料および保存料か
ら選択される１またはそれ以上の剤を含んでよい。錠剤は、錠剤の製造に適した
非毒性医薬許容賦形剤と共に活性成分を含む。これらの賦形剤は例えば、炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウム
などの不活性希釈剤；顆粒(granulating)剤および崩壊剤、例えばコーンスター
チ、またはアルギン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチンまたはアカシア、お
よび潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであ
ってよい。錠剤はコートしなくてよく、または胃腸管での崩壊および吸収を遅延
させて、それにより長期間に渡る長期活性を提供するための公知技術によりコー
トしてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステア
レートなどの時間遅延物質を用いてよい。それらは、ＵＳ−Ａ−４２５６１０８
、ＵＳ−Ａ−４１６６４５２およびＵＳ−Ａ−４２６５８７４に記載されている
技術によりコートして、制御放出のための浸透圧(osmotic)治療用錠剤を形成し
てもよい。
【００５４】
経口使用のための製剤は、活性成分は賦活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウ
ム、燐酸カルシウムまたはカオリンと共に混合した硬質ゼラチンカプセルとして
、または活性成分が水または、例えばピーナッツオイル、液体パラフィンまたは
オリーブオイルなどのオイル媒質と共に混合した軟質ゼラチンカプセルとして提
供し得る。
ム、燐酸カルシウムまたはカオリンと共に混合した硬質ゼラチンカプセルとして
、または活性成分が水または、例えばピーナッツオイル、液体パラフィンまたは
オリーブオイルなどのオイル媒質と共に混合した軟質ゼラチンカプセルとして提
供し得る。
【００５５】
水性の懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含む
。そのような賦形剤は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギネート
ポリビニル-ピロリドン、トラガカントおよびアカシアゴムなどの懸濁剤である
。;分散剤または湿潤剤は、例えばレシチンのような天然に生じるリン脂質、ま
たは、例えばポリオキシエチレンステアレートのような、アルキレンオキシドの
脂肪酸との縮合生成物、または、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールの
ような、エチレンオキシドの脂肪族長鎖アルコールとの縮合生成物または、ポリ
オキシエチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステ
ルとのような、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチ
レンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの
縮合生成物であってもよい。水性の懸濁剤は、例えばエチル、またはｎ-プロピ
ル、ｐ-ヒドロキシベンゾエートなどの１または１以上の保存剤、１または１以
上の着色剤、１または１以上の風味剤および、スクロースまたはサッカリンのよ
うな１または１以上の甘味剤を含んでいてもよい。
。そのような賦形剤は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギネート
ポリビニル-ピロリドン、トラガカントおよびアカシアゴムなどの懸濁剤である
。;分散剤または湿潤剤は、例えばレシチンのような天然に生じるリン脂質、ま
たは、例えばポリオキシエチレンステアレートのような、アルキレンオキシドの
脂肪酸との縮合生成物、または、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールの
ような、エチレンオキシドの脂肪族長鎖アルコールとの縮合生成物または、ポリ
オキシエチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステ
ルとのような、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチ
レンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの
縮合生成物であってもよい。水性の懸濁剤は、例えばエチル、またはｎ-プロピ
ル、ｐ-ヒドロキシベンゾエートなどの１または１以上の保存剤、１または１以
上の着色剤、１または１以上の風味剤および、スクロースまたはサッカリンのよ
うな１または１以上の甘味剤を含んでいてもよい。
【００５６】
油性の懸濁液は、例えば落花生油、オリーブオイル、ごま油またはココナッツ
オイルなどの野菜油、または液体パラフィンのようなミネラルオイルに活性成分
を懸濁することにより作ることができる。油性の懸濁液は、例えば蜜蝋、硬質パ
ラフィンまたはセチルアルコールなどの濃化剤を含んでいてもよい。前に挙げた
ような甘味剤および風味剤は、味のよい経口調剤を提供するのに添加してもよい
。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存するこ
とができる。
オイルなどの野菜油、または液体パラフィンのようなミネラルオイルに活性成分
を懸濁することにより作ることができる。油性の懸濁液は、例えば蜜蝋、硬質パ
ラフィンまたはセチルアルコールなどの濃化剤を含んでいてもよい。前に挙げた
ような甘味剤および風味剤は、味のよい経口調剤を提供するのに添加してもよい
。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存するこ
とができる。
【００５７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、活性成分
を分散または浸潤剤、懸濁剤および１または１以上の保存剤と混合して提供する
。適当な分散または浸潤剤および懸濁剤が例示され、例えば甘味、風味および着
色剤が存在してもよい。
を分散または浸潤剤、懸濁剤および１または１以上の保存剤と混合して提供する
。適当な分散または浸潤剤および懸濁剤が例示され、例えば甘味、風味および着
色剤が存在してもよい。
【００５８】
発明の医薬組成物は、オイル-イン-ウォーター エマルジョンの形であっても
よい。油相は、例えばオリーブオイルまたは落花生油などの野菜油、または例え
ば液体パラフィンなどのミネラルオイル、またはこれらの混合物であってもよい
。適当な乳化剤は、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に生
じるゴム、例えばダイズのレジチンなどの天然に生じるリン脂質、例えばソルビ
タンモノオレエートなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエス
テルまたは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートなどの、該部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよ
い。エマルジョンは甘味および風味剤を含んでもよい。
よい。油相は、例えばオリーブオイルまたは落花生油などの野菜油、または例え
ば液体パラフィンなどのミネラルオイル、またはこれらの混合物であってもよい
。適当な乳化剤は、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に生
じるゴム、例えばダイズのレジチンなどの天然に生じるリン脂質、例えばソルビ
タンモノオレエートなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエス
テルまたは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートなどの、該部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよ
い。エマルジョンは甘味および風味剤を含んでもよい。
【００５９】
シロップおよびエリキシルは、例えばグリセロール、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはスクロールなどの甘味剤を用いて作ることができる。そのよ
うな製剤は、粘滑剤、保存剤および風味および着色剤を含んでいてもよい。医薬
組成物は、無菌注射可能な水性または油脂性懸濁剤の形であってもよい。この懸
濁剤は、公知技術に従い、これらの適当な分散剤または湿潤剤および前に記載し
た懸濁剤を用いて調剤することができる。無菌性の注射可能な調剤は、例えば１
,３-ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経口投与許容性希釈剤または溶
媒中の無菌注射溶液または懸濁液中にあってもよい。許容されるビヒクルおよび
溶媒の中で、使用することができるのは、水、リンガー溶液および塩化ナトリウ
ム等張溶液である。加えて、無菌性の固定オイルが溶媒または懸濁溶媒として常
套的に用いられる。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含むあ
らゆる低刺激の固定オイルを使用することができる。加えて、オレイン酸のよう
な脂肪酸の注射可能な製剤における使用を見出した。
ソルビトールまたはスクロールなどの甘味剤を用いて作ることができる。そのよ
うな製剤は、粘滑剤、保存剤および風味および着色剤を含んでいてもよい。医薬
組成物は、無菌注射可能な水性または油脂性懸濁剤の形であってもよい。この懸
濁剤は、公知技術に従い、これらの適当な分散剤または湿潤剤および前に記載し
た懸濁剤を用いて調剤することができる。無菌性の注射可能な調剤は、例えば１
,３-ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経口投与許容性希釈剤または溶
媒中の無菌注射溶液または懸濁液中にあってもよい。許容されるビヒクルおよび
溶媒の中で、使用することができるのは、水、リンガー溶液および塩化ナトリウ
ム等張溶液である。加えて、無菌性の固定オイルが溶媒または懸濁溶媒として常
套的に用いられる。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含むあ
らゆる低刺激の固定オイルを使用することができる。加えて、オレイン酸のよう
な脂肪酸の注射可能な製剤における使用を見出した。
【００６０】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与のための坐薬の形で投与することもできる
。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸の温度では液体
であり、それゆえ直腸で溶解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合す
ることにより調製することができる。そのような物質はココアバターおよびポリ
エチレングリコールである。
。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸の温度では液体
であり、それゆえ直腸で溶解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合す
ることにより調製することができる。そのような物質はココアバターおよびポリ
エチレングリコールである。
【００６１】
局所使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ジェル、溶液また
は懸濁液などを使用する。本明細書の目的のためには、局所適用は口の洗浄およ
びうがいを含む。 局所の眼への投与のために、式（Ｉ）の化合物を含む医薬上許容される溶液、
懸濁液またはゲルを用いてよい。溶液および懸濁液は硝子体内またはイントラカ
メラル(intra cameral)使用に適合させてもよい。
は懸濁液などを使用する。本明細書の目的のためには、局所適用は口の洗浄およ
びうがいを含む。 局所の眼への投与のために、式（Ｉ）の化合物を含む医薬上許容される溶液、
懸濁液またはゲルを用いてよい。溶液および懸濁液は硝子体内またはイントラカ
メラル(intra cameral)使用に適合させてもよい。
【００６２】
体重１ｋｇあたり一日につき約０.０５ｍｇから約１４０ｍｇのオーダーの投
与レベルが前に示した疾患の治療に有用である(患者一人あたり一日につき約２.
５ｍｇから約７ｇ)。例えば、炎症は体重１ｋｇあたり一日につき約０.０１から
５０ｍｇの化合物の投与により有効に治療することができる(患者一人あたり一
日につき約０.５ｍｇから約３.５ｍｇ)。
与レベルが前に示した疾患の治療に有用である(患者一人あたり一日につき約２.
５ｍｇから約７ｇ)。例えば、炎症は体重１ｋｇあたり一日につき約０.０１から
５０ｍｇの化合物の投与により有効に治療することができる(患者一人あたり一
日につき約０.５ｍｇから約３.５ｍｇ)。
【００６３】
単位投与製剤を作るためにキャリア物質と組み合わせることができる活性成分
の量は、治療する宿主および投与の個々の様式により変化するであろう。例えば
、ヒトの経口投与を目的とした製剤は、全組成物の約５から約９５％で変化させ
てもよい。投与製剤型は一般的に、約１ｍｇから約５００ｍｇの間で活性成分を
含む。
の量は、治療する宿主および投与の個々の様式により変化するであろう。例えば
、ヒトの経口投与を目的とした製剤は、全組成物の約５から約９５％で変化させ
てもよい。投与製剤型は一般的に、約１ｍｇから約５００ｍｇの間で活性成分を
含む。
【００６４】
しかしながら、いずれかの特別な患者に固有の投与レベルは、用いられる特定
の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性、投与の摂取時間、投与のル
ート、排泄の割合、薬物の組み合わせおよび治療を行っている特定の疾患の重篤
度を含むさまざまな要因に依存する。
の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性、投与の摂取時間、投与のル
ート、排泄の割合、薬物の組み合わせおよび治療を行っている特定の疾患の重篤
度を含むさまざまな要因に依存する。
【００６５】中間体 1
2-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]-3-メチル
-酪酸tert-ブチルエステル 氷浴中で冷却した4-ブロモフェニルピペラジンヒドロクロライド(2.84 g)およ
び2-クロロスルホニルメチル-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル(2.77 g)[WO-A
-98/05635に開示されている調製物]のジクロロメタン(50 ml)攪拌懸濁液をトリ
エチルアミン(2.99 ml)で処理した。反応液を次いで室温にて２時間攪拌した。
反応混合物を次いで真空中で蒸発させ、次いで残存物を酢酸エチル(75 ml)に溶
解し、1 %クエン酸水溶液(2 x 50 ml)、水(50 ml)、飽和重炭酸ナトリウム (50
ml)、 飽和塩水 (50 ml)にて洗浄し、真空中で乾燥させ(MgSO4)、および濃縮し
て、標題化合物を淡黄色ガム (3.81 g, 79%)として得た。 TLC Rf 0.55 (微量のトリエチルアミンを含む50% ジエチルエーテル/ヘキサン)
-酪酸tert-ブチルエステル 氷浴中で冷却した4-ブロモフェニルピペラジンヒドロクロライド(2.84 g)およ
び2-クロロスルホニルメチル-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル(2.77 g)[WO-A
-98/05635に開示されている調製物]のジクロロメタン(50 ml)攪拌懸濁液をトリ
エチルアミン(2.99 ml)で処理した。反応液を次いで室温にて２時間攪拌した。
反応混合物を次いで真空中で蒸発させ、次いで残存物を酢酸エチル(75 ml)に溶
解し、1 %クエン酸水溶液(2 x 50 ml)、水(50 ml)、飽和重炭酸ナトリウム (50
ml)、 飽和塩水 (50 ml)にて洗浄し、真空中で乾燥させ(MgSO4)、および濃縮し
て、標題化合物を淡黄色ガム (3.81 g, 79%)として得た。 TLC Rf 0.55 (微量のトリエチルアミンを含む50% ジエチルエーテル/ヘキサン)
【００６６】中間体 2
2-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]-3-メチル
-酪酸 トリフルオロ酢酸(10 ml)を、2-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル]-3-メチル酪酸 tert-ブチルエステル (2.26 g)のジクロロメタン溶
液(50 ml)にゆっくりと添加した。室温にて３．５時間攪拌後、溶媒を真空下で
除去し、次いで残存物を1:1 ジクロロメタン/ヘキサン (30 ml)と共沸した。残
存物を次いで１Ｍの水酸化ナトリウム (20 ml)に溶解し、ジエチルエーテル (50
ml)で洗浄した。水相をクエン酸でｐＨ３−４へと酸性化し、次いでジクロロメ
タン (60 ml、次いで 2 x 20 ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を
次いで水 (20 ml)、飽和塩水 (20 ml)で洗浄し、 乾燥させ (MgSO4)て、溶媒を
減圧下で除去し、標題化合物を白色固体 (3.81 g, 79%)として得た。. TLC Rf 0.43 (5% メタノール/ジクロロメタン)
-酪酸 トリフルオロ酢酸(10 ml)を、2-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル]-3-メチル酪酸 tert-ブチルエステル (2.26 g)のジクロロメタン溶
液(50 ml)にゆっくりと添加した。室温にて３．５時間攪拌後、溶媒を真空下で
除去し、次いで残存物を1:1 ジクロロメタン/ヘキサン (30 ml)と共沸した。残
存物を次いで１Ｍの水酸化ナトリウム (20 ml)に溶解し、ジエチルエーテル (50
ml)で洗浄した。水相をクエン酸でｐＨ３−４へと酸性化し、次いでジクロロメ
タン (60 ml、次いで 2 x 20 ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を
次いで水 (20 ml)、飽和塩水 (20 ml)で洗浄し、 乾燥させ (MgSO4)て、溶媒を
減圧下で除去し、標題化合物を白色固体 (3.81 g, 79%)として得た。. TLC Rf 0.43 (5% メタノール/ジクロロメタン)
【００６７】中間体 3
2-[4-(4-フラン-2-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]-
3-メチル酪酸 A. Casalnuovo, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4324-4330の方法に従い、窒
素下、脱気溶媒中、ナトリウム ボロヒドライド (0.025 g)水溶液(2 ml)を水 (3
ml)中のナトリウム テトラクロロパラデート (0.088 g)およびジフェニルホス
フィノベンゼンホスフィノベンゼン-3-スルホン酸ナトリウム塩 (0.546 g)の攪
拌懸濁液に滴下した。この反応は発砲しながら進行し、注意が必要である。混合
物を室温にて２４時間攪拌した。 この粗混合物の一部 (1 ml)を次いで、2-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1
-スルホニルメチル]-3-メチル酪酸 (0.170 g)およびフラン-2-ボロン酸 (0.050
g)の脱気2:1 水/エタノール(3 ml)中の攪拌混合物に添加した後、脱気した10 M
の炭酸ナトリウム溶液 (1.23 ml)を添加した。これを次いで窒素下、８０℃へと
７時間加熱した。水 (15 ml) を添加し、混合物を7%クエン酸溶液でｐＨ３−４
へ酸性化した。混合液を次いで酢酸エチル (2 x 20 ml)で抽出した。合わせた有
機抽出物を水 (10 ml)、飽和塩水 (10 ml)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、次い
で真空中で還元して、ベージュ色の固体を得た。これを次いで5% メタノール/ジ
クロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、標題化合物をオフホワイトの固体(0.113 g, 68%)として得た。 TLC Rf 0.34 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 407 (MH+)
3-メチル酪酸 A. Casalnuovo, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4324-4330の方法に従い、窒
素下、脱気溶媒中、ナトリウム ボロヒドライド (0.025 g)水溶液(2 ml)を水 (3
ml)中のナトリウム テトラクロロパラデート (0.088 g)およびジフェニルホス
フィノベンゼンホスフィノベンゼン-3-スルホン酸ナトリウム塩 (0.546 g)の攪
拌懸濁液に滴下した。この反応は発砲しながら進行し、注意が必要である。混合
物を室温にて２４時間攪拌した。 この粗混合物の一部 (1 ml)を次いで、2-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1
-スルホニルメチル]-3-メチル酪酸 (0.170 g)およびフラン-2-ボロン酸 (0.050
g)の脱気2:1 水/エタノール(3 ml)中の攪拌混合物に添加した後、脱気した10 M
の炭酸ナトリウム溶液 (1.23 ml)を添加した。これを次いで窒素下、８０℃へと
７時間加熱した。水 (15 ml) を添加し、混合物を7%クエン酸溶液でｐＨ３−４
へ酸性化した。混合液を次いで酢酸エチル (2 x 20 ml)で抽出した。合わせた有
機抽出物を水 (10 ml)、飽和塩水 (10 ml)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、次い
で真空中で還元して、ベージュ色の固体を得た。これを次いで5% メタノール/ジ
クロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、標題化合物をオフホワイトの固体(0.113 g, 68%)として得た。 TLC Rf 0.34 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 407 (MH+)
【００６８】中間体 4
4-ヨードメチルテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステル
リチウムジイソプロピルアミド (ヘプタン/ テトラヒドロフラン/ エチルベン
ゼン中２．０Ｍ溶液の１０．９ｍｌ)をテトラヒドロピラン-4-カルボン酸 メチ
ルエステル (3.00 g)のテトラヒドロフラン攪拌溶液(50 ml)に０℃にて窒素雰囲
気下で添加した。混合液を３０分間攪拌した後、ジヨードメタン (2.51 ml)を滴
下した。室温へと温めながらさらに１時間攪拌し続けた。反応物を水 (50 ml)に
注ぎ、次いでジエチルエーテル (3 x 40 ml)で抽出した。合わせた有機層をを水
(2 x 20 ml)、2 M 塩酸 (20 ml)、水 (20 ml)および塩水 (20 ml)で洗浄した。
乾燥 (MgSO4)後、減圧下で濾過および蒸発させて、黄色オイルを得、これを3:1
ヘキサン/ジエチルエーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し
、標題化合物を無色のオイル (3.11 g, 53%)として得た。 TLC Rf 0.26 (3:1 ヘキサン/ジエチルエーテル)
ゼン中２．０Ｍ溶液の１０．９ｍｌ)をテトラヒドロピラン-4-カルボン酸 メチ
ルエステル (3.00 g)のテトラヒドロフラン攪拌溶液(50 ml)に０℃にて窒素雰囲
気下で添加した。混合液を３０分間攪拌した後、ジヨードメタン (2.51 ml)を滴
下した。室温へと温めながらさらに１時間攪拌し続けた。反応物を水 (50 ml)に
注ぎ、次いでジエチルエーテル (3 x 40 ml)で抽出した。合わせた有機層をを水
(2 x 20 ml)、2 M 塩酸 (20 ml)、水 (20 ml)および塩水 (20 ml)で洗浄した。
乾燥 (MgSO4)後、減圧下で濾過および蒸発させて、黄色オイルを得、これを3:1
ヘキサン/ジエチルエーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し
、標題化合物を無色のオイル (3.11 g, 53%)として得た。 TLC Rf 0.26 (3:1 ヘキサン/ジエチルエーテル)
【００６９】中間体 5
4-アセチルスルファニルメチルテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メ
チルエステル 4-ヨードメチルテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステル (3.05 g)を
N,N-ジメチルホルムアミド (20 ml)に室温にて溶解し、カリウムチオアセテート
(1.47 g)を添加した。混合液を１８時間攪拌し、次いで水 (50 ml)で希釈し、
ジエチルエーテル (4 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液(3 x 20 ml)および塩水 (20 ml)で洗浄し、次いで乾燥させ (MgSO4)、
減圧下で濾過および蒸発させて標題化合物を黄色固体 (2.42 g, 97%)として得た
。 TLC Rf 0.44 (1:1 ヘキサン/ジエチルエーテル)
チルエステル 4-ヨードメチルテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステル (3.05 g)を
N,N-ジメチルホルムアミド (20 ml)に室温にて溶解し、カリウムチオアセテート
(1.47 g)を添加した。混合液を１８時間攪拌し、次いで水 (50 ml)で希釈し、
ジエチルエーテル (4 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液(3 x 20 ml)および塩水 (20 ml)で洗浄し、次いで乾燥させ (MgSO4)、
減圧下で濾過および蒸発させて標題化合物を黄色固体 (2.42 g, 97%)として得た
。 TLC Rf 0.44 (1:1 ヘキサン/ジエチルエーテル)
【００７０】中間体 6
4-クロロスルホニルメチルテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチル
エステル 酢酸（１００ｍｌの水中５ｍｌ）水溶液中の4-アセチルスルファニルメチルテ
トラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステル (4.6 g)の懸濁液を氷浴中で冷
却しながら攪拌した。塩素ガスを２０分間通気し、次いでジクロロメタン (50 m
l)を添加して懸濁を溶解し、塩素の通気をさらに１５分間継続した。混合物を分
離し、水層をジクロロメタン (30 ml)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水 (2
x 50 ml)次いで塩水(40 ml)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濾過および
蒸発させて、標題化合物を白色結晶固体 (4.9 g, 95%)として得た。 TLC Rf 0.63 (ジエチルエーテル)
エステル 酢酸（１００ｍｌの水中５ｍｌ）水溶液中の4-アセチルスルファニルメチルテ
トラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステル (4.6 g)の懸濁液を氷浴中で冷
却しながら攪拌した。塩素ガスを２０分間通気し、次いでジクロロメタン (50 m
l)を添加して懸濁を溶解し、塩素の通気をさらに１５分間継続した。混合物を分
離し、水層をジクロロメタン (30 ml)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水 (2
x 50 ml)次いで塩水(40 ml)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濾過および
蒸発させて、標題化合物を白色結晶固体 (4.9 g, 95%)として得た。 TLC Rf 0.63 (ジエチルエーテル)
【００７１】中間体 7
4-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]-テトラヒ
ドロピラン-4-カルボン酸 4-クロロスルホニルメチルテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステル
(5.10 g)を4-ブロモフェニルピペラジンヒドロクロライド (5.51 g)およびトリ
エチルアミン (6.09 ml)のジクロロメタン(120 ml)攪拌懸濁液に添加し、次いで
混合液を室温にて１８時間攪拌した。ジクロロメタンを次いで減圧下で除去し、
残存物をテトラヒドロフラン (60 ml)、メタノール (30 ml)および水(15 ml)中
に再溶解し、リチウムヒドロキシド モノヒドレート (4.15 g)で処理し、加熱し
て２時間還流した。有機溶媒を真空中で除去し、残存物を1 M 水酸化ナトリウム
(30 ml)で希釈し、次いでジエチルエーテル (3 x 40 ml)で洗浄した。水相を次
いでクエン酸でｐＨ４−５へと酸性化し、白色沈殿の形成を得、これを濾過し、
水で洗浄して、真空下４０℃にて一定量まで乾燥させ、標題化合物を白色固体(4
.55 g, 51%)として得た。 TLC Rf 0.29 (5% メタノール/ジクロロメタン)
ドロピラン-4-カルボン酸 4-クロロスルホニルメチルテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステル
(5.10 g)を4-ブロモフェニルピペラジンヒドロクロライド (5.51 g)およびトリ
エチルアミン (6.09 ml)のジクロロメタン(120 ml)攪拌懸濁液に添加し、次いで
混合液を室温にて１８時間攪拌した。ジクロロメタンを次いで減圧下で除去し、
残存物をテトラヒドロフラン (60 ml)、メタノール (30 ml)および水(15 ml)中
に再溶解し、リチウムヒドロキシド モノヒドレート (4.15 g)で処理し、加熱し
て２時間還流した。有機溶媒を真空中で除去し、残存物を1 M 水酸化ナトリウム
(30 ml)で希釈し、次いでジエチルエーテル (3 x 40 ml)で洗浄した。水相を次
いでクエン酸でｐＨ４−５へと酸性化し、白色沈殿の形成を得、これを濾過し、
水で洗浄して、真空下４０℃にて一定量まで乾燥させ、標題化合物を白色固体(4
.55 g, 51%)として得た。 TLC Rf 0.29 (5% メタノール/ジクロロメタン)
【００７２】中間体 8
4-[4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-スルホニルメチル]- テトラ
ヒドロピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド 2-[4-(4-フラン-2-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]-N-ヒドロ
キシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、4-[4-(4-ブロモフェニ
ル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]テトラヒドロピラン-4-カルボン酸 (4.54 g
)から調製し、標題化合物を白色固体 (4.07 g, 87%)として得た。 TLC Rf 0.35 (5% メタノール/ジクロロメタン)
ヒドロピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド 2-[4-(4-フラン-2-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]-N-ヒドロ
キシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、4-[4-(4-ブロモフェニ
ル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]テトラヒドロピラン-4-カルボン酸 (4.54 g
)から調製し、標題化合物を白色固体 (4.07 g, 87%)として得た。 TLC Rf 0.35 (5% メタノール/ジクロロメタン)
【００７３】中間体 9
4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステ
ル ジ-tert-ブチルジカルボネート (7.38 g)を4-ブロモフェニルピペラジンヒド
ロクロライド (9.88 g)およびトリエチルアミン (10.9 ml)の水 (50 ml)および
テトラヒドロフラン (100 ml)中の氷冷溶液に添加した。氷中１０分間攪拌後、
混合液を室温にて２０時間攪拌した。生じた二相混合物を分離し、上相を減圧下
で蒸発させ、次いで残存物を酢酸エチル (300 ml) と10%クエン酸水溶液 (100 m
l)の間に分別した。相を分離し、水相を酢酸エチル (50 ml)で再抽出した。合わ
せた有機抽出物を次いで10%クエン酸水溶液 (2 x 50 ml)、水 (2 x 50 ml)、飽
和塩水(30 ml)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、次いで真空中で還元して、標題化
合物を白色固体(11.3 g, 98%)として得た。 TLC Rf 0.58 (50% ジエチルエーテル/ヘキサン)
ル ジ-tert-ブチルジカルボネート (7.38 g)を4-ブロモフェニルピペラジンヒド
ロクロライド (9.88 g)およびトリエチルアミン (10.9 ml)の水 (50 ml)および
テトラヒドロフラン (100 ml)中の氷冷溶液に添加した。氷中１０分間攪拌後、
混合液を室温にて２０時間攪拌した。生じた二相混合物を分離し、上相を減圧下
で蒸発させ、次いで残存物を酢酸エチル (300 ml) と10%クエン酸水溶液 (100 m
l)の間に分別した。相を分離し、水相を酢酸エチル (50 ml)で再抽出した。合わ
せた有機抽出物を次いで10%クエン酸水溶液 (2 x 50 ml)、水 (2 x 50 ml)、飽
和塩水(30 ml)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、次いで真空中で還元して、標題化
合物を白色固体(11.3 g, 98%)として得た。 TLC Rf 0.58 (50% ジエチルエーテル/ヘキサン)
【００７４】中間体 10
1-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)ピペラジン
4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.50 g
)、ピリジン-3-ボロン酸 1,3-プロパンジオール環状エステル (0.26 g)、テトラ
キス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0) (0.059 g)およびカリウムホスフ
ェート (0.62 g) を1,2-ジメトキシエタン (30 ml)および水 (5 ml)中に混合し
、脱気し、次いで加熱して窒素下で還流した。３時間後、反応液を冷却し、真空
中で蒸発させ、ジエチルエーテル (100 ml)中に溶解し、水 (100 ml、次いで 50
ml)、飽和塩水 (20 ml)で洗浄し、濾過し、乾燥させ (Na2SO4) 、減圧下で蒸発
させ、明黄色固体(0.49 g)を得た。この粗生成物をジクロロメタン (45 ml)に溶
解し、トリフルオロ酢酸 (5 ml)で処理し、室温にて２０時間攪拌した。反応混
合物を水 (40 ml、次いで2 x 20 ml)で抽出し、次いで水層をジクロロメタン (2
0 ml)で戻し抽出した。水層を次いで固体の水酸化ナトリウムでｐＨ１１へと塩
基性化し、酢酸エチル (4 x 30 ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を次
いで水(2 x 20 ml)、飽和塩水(20 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次いで真空
中で還元して、標題化合物を白色固体(0.25 g、72%)として得た。 TLC Rf 0.18 (微量のアンモニア水を含む6%メタノール/ジクロロメタン)
)、ピリジン-3-ボロン酸 1,3-プロパンジオール環状エステル (0.26 g)、テトラ
キス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0) (0.059 g)およびカリウムホスフ
ェート (0.62 g) を1,2-ジメトキシエタン (30 ml)および水 (5 ml)中に混合し
、脱気し、次いで加熱して窒素下で還流した。３時間後、反応液を冷却し、真空
中で蒸発させ、ジエチルエーテル (100 ml)中に溶解し、水 (100 ml、次いで 50
ml)、飽和塩水 (20 ml)で洗浄し、濾過し、乾燥させ (Na2SO4) 、減圧下で蒸発
させ、明黄色固体(0.49 g)を得た。この粗生成物をジクロロメタン (45 ml)に溶
解し、トリフルオロ酢酸 (5 ml)で処理し、室温にて２０時間攪拌した。反応混
合物を水 (40 ml、次いで2 x 20 ml)で抽出し、次いで水層をジクロロメタン (2
0 ml)で戻し抽出した。水層を次いで固体の水酸化ナトリウムでｐＨ１１へと塩
基性化し、酢酸エチル (4 x 30 ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を次
いで水(2 x 20 ml)、飽和塩水(20 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次いで真空
中で還元して、標題化合物を白色固体(0.25 g、72%)として得た。 TLC Rf 0.18 (微量のアンモニア水を含む6%メタノール/ジクロロメタン)
【００７５】中間体 11
3-メチル-2-[4-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル]酪酸 2-クロロスルホニルメチル-3-メチル酪酸tert-ブチルエステル(0.072g)[WO-A-
98/05635に開示される調製物]をジクロロメタン(2ml)溶液として1-(4-ピリジン-
3-イル-フェニル)ピペラジン(0.053g)およびトリエチルアミン(40μl)の攪拌混
合液に添加し、次いで生じた溶液を室温にて２時間攪拌した。トリフルオロ酢酸
(4 ml)を次いで滴下し、混合液をさらに２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し
、残存物を1:1 ジクロロメタン/ヘキサン(2 x 10 ml)と共沸した。残存物をジエ
チルエーテル(20 ml)で希釈し、1M水酸化ナトリウム 10 ml)で抽出後、0.5 M 水
酸化ナトリウム(10 ml)で抽出した。合わせた水性抽出物を次いでジエチルエー
テル(20 ml)で洗浄し、次いで注意深く酢酸でｐＨ５へと酸性化し、沈殿の形成
を得た。混合液を酢酸エチル(3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(
2 x 10 ml)、飽和塩水(10 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次いで真空中で還
元して、標題化合物を淡緑色の固体(0.085 g、93%)として得た。 TLC Rf 0.25 (5%メタノール/ジクロロメタン) MS 416 (MH+)
ニルメチル]酪酸 2-クロロスルホニルメチル-3-メチル酪酸tert-ブチルエステル(0.072g)[WO-A-
98/05635に開示される調製物]をジクロロメタン(2ml)溶液として1-(4-ピリジン-
3-イル-フェニル)ピペラジン(0.053g)およびトリエチルアミン(40μl)の攪拌混
合液に添加し、次いで生じた溶液を室温にて２時間攪拌した。トリフルオロ酢酸
(4 ml)を次いで滴下し、混合液をさらに２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し
、残存物を1:1 ジクロロメタン/ヘキサン(2 x 10 ml)と共沸した。残存物をジエ
チルエーテル(20 ml)で希釈し、1M水酸化ナトリウム 10 ml)で抽出後、0.5 M 水
酸化ナトリウム(10 ml)で抽出した。合わせた水性抽出物を次いでジエチルエー
テル(20 ml)で洗浄し、次いで注意深く酢酸でｐＨ５へと酸性化し、沈殿の形成
を得た。混合液を酢酸エチル(3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(
2 x 10 ml)、飽和塩水(10 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次いで真空中で還
元して、標題化合物を淡緑色の固体(0.085 g、93%)として得た。 TLC Rf 0.25 (5%メタノール/ジクロロメタン) MS 416 (MH+)
【００７６】中間体 12
4-[4-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチ
ル]-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステル 2-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]-3-メチル-酪酸ter
t-ブチルエステルの調製法に従い、1-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)ピペラジン
(0.18 g)および4-クロロスルホニルメチルテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メ
チルエステル(0.23 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.19 g、55%)として
得た。 TLC Rf 0.38 (5% メタノール/ジクロロメタン)
ル]-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステル 2-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]-3-メチル-酪酸ter
t-ブチルエステルの調製法に従い、1-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)ピペラジン
(0.18 g)および4-クロロスルホニルメチルテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メ
チルエステル(0.23 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.19 g、55%)として
得た。 TLC Rf 0.38 (5% メタノール/ジクロロメタン)
【００７７】中間体 13
4-[4-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチ
ル]-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸 4-[4-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]テトラ
ヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステル(0.19 g)およびリチウムヒドロキシ
ドモノヒドレート(0.087 g)をテトラヒドロフラン(10 ml)、メタノール(5 ml)お
よび水(5 ml)中に混合し、加熱して２時間還流した。溶媒を次いで真空中で除去
し、残存物を1M水酸化ナトリウム(50 ml)で希釈し、酢酸エチル(3 x 20 ml)で洗
浄した。水相をｐＨ５へと酸性化し、次いで生じた懸濁液を10%メタノール/ジク
ロロメタン(5 x 40 ml)で抽出した。合わせた抽出物を次いで水(2 x 20 ml)、飽
和塩水(20 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)で洗浄し、真空中で還元して、標題
化合物を白色固体(0.13 g、72%)として得た。 TLC Rf 0.46 (10% メタノール/ジクロロメタン) MS 446 (MH+)
ル]-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸 4-[4-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]テトラ
ヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステル(0.19 g)およびリチウムヒドロキシ
ドモノヒドレート(0.087 g)をテトラヒドロフラン(10 ml)、メタノール(5 ml)お
よび水(5 ml)中に混合し、加熱して２時間還流した。溶媒を次いで真空中で除去
し、残存物を1M水酸化ナトリウム(50 ml)で希釈し、酢酸エチル(3 x 20 ml)で洗
浄した。水相をｐＨ５へと酸性化し、次いで生じた懸濁液を10%メタノール/ジク
ロロメタン(5 x 40 ml)で抽出した。合わせた抽出物を次いで水(2 x 20 ml)、飽
和塩水(20 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)で洗浄し、真空中で還元して、標題
化合物を白色固体(0.13 g、72%)として得た。 TLC Rf 0.46 (10% メタノール/ジクロロメタン) MS 446 (MH+)
【００７８】中間体 14
4-(R)-ベンジル-3-(3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オン
N-ブチルリチウム (ヘキサン中2M、50 ml)を(R)-4-ベンジルオキサゾリジン-2
-オン(17 g)のテトラヒドロフラン溶液に−78℃にて添加し、懸濁液を３０分間
攪拌し、次いでイソバレリルクロライド(12 g)を滴下した。溶液を３０分間攪拌
し、室温へと温め、飽和アンモニウムクロライド(200 ml)を添加した。混合液を
真空中で蒸発させ、ジエチルエーテル(2 x 100 ml)で抽出し、溶媒を水および飽
和塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)および蒸発させて、標題化合物を無色の 固
体(25.0 g, 95 %)として得た。 TLC Rf 0.54 (1:1 ジエチルエーテル/ヘキサン)
-オン(17 g)のテトラヒドロフラン溶液に−78℃にて添加し、懸濁液を３０分間
攪拌し、次いでイソバレリルクロライド(12 g)を滴下した。溶液を３０分間攪拌
し、室温へと温め、飽和アンモニウムクロライド(200 ml)を添加した。混合液を
真空中で蒸発させ、ジエチルエーテル(2 x 100 ml)で抽出し、溶媒を水および飽
和塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)および蒸発させて、標題化合物を無色の 固
体(25.0 g, 95 %)として得た。 TLC Rf 0.54 (1:1 ジエチルエーテル/ヘキサン)
【００７９】中間体 15
4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-ヒドロキシメチル-3-メチルブチリル)オ
キサゾリジン-2-オン チタニウムテトラクロライド (18 ml)を4-(R)-ベンジル-3-(3-メチルブタノイ
ル)オキサゾリジン-2-オン(41.5 g)のジクロロメタン(300 ml)溶液に０℃にて滴
下した。ジイソプロピルエチルアミン(28 ml)を滴下し、生じた紫色の懸濁液を
３０分間攪拌し、次いでトリオキサン(11.2g)を添加し、次いでチタニウムテト
ラクロライド(18 ml)を添加して、混合液を２時間攪拌したが、この間、溶液は
紫色から琥珀色に変化した。アンモニウムクロライド(400 ml飽和水溶液)を添加
し、混合液を１０分間攪拌し、相を分離し、有機層を水および飽和塩水で洗浄し
、乾燥させ(Na2SO4)、次いで蒸発させて、標題化合物を無色の固体(45 g)として
得た。 TLC Rf 0.34 (1:1 ジエチルエーテル/ヘキサン)
キサゾリジン-2-オン チタニウムテトラクロライド (18 ml)を4-(R)-ベンジル-3-(3-メチルブタノイ
ル)オキサゾリジン-2-オン(41.5 g)のジクロロメタン(300 ml)溶液に０℃にて滴
下した。ジイソプロピルエチルアミン(28 ml)を滴下し、生じた紫色の懸濁液を
３０分間攪拌し、次いでトリオキサン(11.2g)を添加し、次いでチタニウムテト
ラクロライド(18 ml)を添加して、混合液を２時間攪拌したが、この間、溶液は
紫色から琥珀色に変化した。アンモニウムクロライド(400 ml飽和水溶液)を添加
し、混合液を１０分間攪拌し、相を分離し、有機層を水および飽和塩水で洗浄し
、乾燥させ(Na2SO4)、次いで蒸発させて、標題化合物を無色の固体(45 g)として
得た。 TLC Rf 0.34 (1:1 ジエチルエーテル/ヘキサン)
【００８０】中間体 16
4-(R)-ベンジル-3-(2-ヨードメチル-3-メチルブチリル)オキサゾリ
ジン-2-オン ヨウ素(42 g)、トリフェニルホスフィン(47 g)およびイミダゾール(12 g)を4-
(R)-ベンジル-3-(2-(R)-ヒドロキシメチル-3-メチルブタノイル)オキサゾリジン
-2-オン(45 g)のトルエン溶液(400 ml)に添加し、次いで混合液を８０℃ へと１
時間加熱し、次いで冷却し、水および飽和塩水で洗浄した。溶媒を乾燥させ(Na2 SO4)、および蒸発させて、残存物をジエチルエーテル-ヘキサン1:1で溶離しつつ
シリカ(200 g ）を通して濾過し、標題化合物を黄色粘性オイル(56.4 g)として
得た。 TLC Rf 0.60 (1:1 ヘキサン-ジエチルエーテル)
ジン-2-オン ヨウ素(42 g)、トリフェニルホスフィン(47 g)およびイミダゾール(12 g)を4-
(R)-ベンジル-3-(2-(R)-ヒドロキシメチル-3-メチルブタノイル)オキサゾリジン
-2-オン(45 g)のトルエン溶液(400 ml)に添加し、次いで混合液を８０℃ へと１
時間加熱し、次いで冷却し、水および飽和塩水で洗浄した。溶媒を乾燥させ(Na2 SO4)、および蒸発させて、残存物をジエチルエーテル-ヘキサン1:1で溶離しつつ
シリカ(200 g ）を通して濾過し、標題化合物を黄色粘性オイル(56.4 g)として
得た。 TLC Rf 0.60 (1:1 ヘキサン-ジエチルエーテル)
【００８１】中間体 17
4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-アセチルチオメチル-3-メチルブチリル)
オキサゾリジン-2-オン カリウムチオアセテート(19 g)を4-(R)-ベンジル-3-(2-ヨードメチル-3-メチ
ルブタノイル)オキサゾリジン-2-オン(56 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(200 m
l)溶液に添加し、混合液を３時間室温にて攪拌し、次いで水(600 ml)に注いだ。
混合液をジエチルエーテル (2 x 500 ml)で抽出し、有機溶媒を水および飽和塩
水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、標題化合物を淡琥珀色のオイル(48.
6 g)として得た。 TLC Rf 0.43 (1:1 ジエチルエーテル/ヘキサン)
オキサゾリジン-2-オン カリウムチオアセテート(19 g)を4-(R)-ベンジル-3-(2-ヨードメチル-3-メチ
ルブタノイル)オキサゾリジン-2-オン(56 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(200 m
l)溶液に添加し、混合液を３時間室温にて攪拌し、次いで水(600 ml)に注いだ。
混合液をジエチルエーテル (2 x 500 ml)で抽出し、有機溶媒を水および飽和塩
水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、標題化合物を淡琥珀色のオイル(48.
6 g)として得た。 TLC Rf 0.43 (1:1 ジエチルエーテル/ヘキサン)
【００８２】中間体 18
4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-クロロスルホニルメチル-3-メチル ブチ
リル)オキサゾリジン-2-オン 4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-アセチルチオメチル-3-メチルブチリル)オキサゾリ
ジン-2-オン(42.5 g)のジクロロメタン(500 ml)および水(400 ml)中の溶液を氷
中で冷却し、激しく攪拌しながら１時間塩素を懸濁液に通気した後、反応の進行
をＴＬＣにより測定した。出発物質が所望の生成物に完全に変換したとき、反応
混合液に窒素を１０分間流し、相が分離した。有機層を冷水(2 x 300 ml)および
飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)および蒸発させ、標題化合物を淡黄色粘性
オイル(42 g)として得た。 TLC Rf 0.37 (1:1 ジエチルエーテル/ヘキサン)
リル)オキサゾリジン-2-オン 4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-アセチルチオメチル-3-メチルブチリル)オキサゾリ
ジン-2-オン(42.5 g)のジクロロメタン(500 ml)および水(400 ml)中の溶液を氷
中で冷却し、激しく攪拌しながら１時間塩素を懸濁液に通気した後、反応の進行
をＴＬＣにより測定した。出発物質が所望の生成物に完全に変換したとき、反応
混合液に窒素を１０分間流し、相が分離した。有機層を冷水(2 x 300 ml)および
飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)および蒸発させ、標題化合物を淡黄色粘性
オイル(42 g)として得た。 TLC Rf 0.37 (1:1 ジエチルエーテル/ヘキサン)
【００８３】中間体 19
4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブ
チルエステル 4-(4-ブロモフェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
のための方法に従い、5-ブロモ-2-ピペラジン-1-イルピリミジン(5.00 g)から調
製し、標題化合物を白色固体(6.55 g, 93%)として得た。 TLC Rf 0.68 (50% ヘキサン/ジエチルエーテル)
チルエステル 4-(4-ブロモフェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
のための方法に従い、5-ブロモ-2-ピペラジン-1-イルピリミジン(5.00 g)から調
製し、標題化合物を白色固体(6.55 g, 93%)として得た。 TLC Rf 0.68 (50% ヘキサン/ジエチルエーテル)
【００８４】中間体 20
4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カル
ボン酸 tert-ブチルエステル 4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル(1.01 g)、4-フルオロフェニルボロン酸(0.45 g)、テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0)(0.12 g)およびカリウムホスフェート(1.25 g)を1,2-
ジメトキシエタン(40 ml)および水(10 ml)の混合液に溶解し、脱気し、加熱して
窒素下で還流した。１６時間後、反応液を冷却し、真空中で還元してジエチルエ
ーテル(100 ml)中に溶解し、水(3 x 20 ml)、飽和塩水(20 ml)で洗浄し、乾燥さ
せ(Na2SO4)および蒸発させた。黒色残存物を次いでシリカ上で2% メタノール/ジ
クロロメタンを用いてクロマトグラフィーにかけ、標題化合物を淡黄色固体(1.0
1 g、96%)として得た。 TLC Rf 0.50 (2% メタノール/ジクロロメタン)
ボン酸 tert-ブチルエステル 4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル(1.01 g)、4-フルオロフェニルボロン酸(0.45 g)、テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0)(0.12 g)およびカリウムホスフェート(1.25 g)を1,2-
ジメトキシエタン(40 ml)および水(10 ml)の混合液に溶解し、脱気し、加熱して
窒素下で還流した。１６時間後、反応液を冷却し、真空中で還元してジエチルエ
ーテル(100 ml)中に溶解し、水(3 x 20 ml)、飽和塩水(20 ml)で洗浄し、乾燥さ
せ(Na2SO4)および蒸発させた。黒色残存物を次いでシリカ上で2% メタノール/ジ
クロロメタンを用いてクロマトグラフィーにかけ、標題化合物を淡黄色固体(1.0
1 g、96%)として得た。 TLC Rf 0.50 (2% メタノール/ジクロロメタン)
【００８５】中間体 21
5-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジンジヒドロ
クロライド 4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert
-ブチルエステル(0.99 g)をメタノール(30 ml)およびジクロロメタン(10 ml)の
混合液に溶解し、1.0のHClのジエチルエーテル溶液(60 ml)を滴下して処理した
。24時間攪拌後、生じた懸濁液を濾過し、沈殿を1:1 ジエチルエーテル/メタノ
ール、次いでジエチルエーテルで洗浄後、真空下で乾燥させ標題化合物をオフホ
ワイトの固体(0.86 g, 94%)として得た。 TLC Rf 0.21 (微量のアンモニア水を含む5%メタノール/ジクロロメタン)
クロライド 4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert
-ブチルエステル(0.99 g)をメタノール(30 ml)およびジクロロメタン(10 ml)の
混合液に溶解し、1.0のHClのジエチルエーテル溶液(60 ml)を滴下して処理した
。24時間攪拌後、生じた懸濁液を濾過し、沈殿を1:1 ジエチルエーテル/メタノ
ール、次いでジエチルエーテルで洗浄後、真空下で乾燥させ標題化合物をオフホ
ワイトの固体(0.86 g, 94%)として得た。 TLC Rf 0.21 (微量のアンモニア水を含む5%メタノール/ジクロロメタン)
【００８６】中間体 22
4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-
2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチルブチリル)オキサゾリジン -2
-オン 5-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジンジヒドロクロライド (0.57 g)を4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-クロロスルホニルメチル-3-メチルブチリ
ル)-オキサゾリジン-2-オン(0.77 g)のジクロロメタン溶液(20 ml)に添加し、次
いでトリエチルアミン(0.84 ml)を添加し、混合液を室温にて１８時間攪拌した
。溶媒を減圧下で蒸発させ残存物を酢酸エチル(40 ml)に溶解し、10%クエン酸(2
x 20 ml)、水(20 ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20 ml)、水(20 ml)、飽和塩
水(20 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)次いで蒸発させた。生じた残存物をつい
で3.5%ジエチルエーテル/ジクロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体(0.70 g, 69%)とし
て得た。 TLC Rf 0.48 (3.5% ジエチルエーテル/ジクロロメタン)
2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチルブチリル)オキサゾリジン -2
-オン 5-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジンジヒドロクロライド (0.57 g)を4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-クロロスルホニルメチル-3-メチルブチリ
ル)-オキサゾリジン-2-オン(0.77 g)のジクロロメタン溶液(20 ml)に添加し、次
いでトリエチルアミン(0.84 ml)を添加し、混合液を室温にて１８時間攪拌した
。溶媒を減圧下で蒸発させ残存物を酢酸エチル(40 ml)に溶解し、10%クエン酸(2
x 20 ml)、水(20 ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20 ml)、水(20 ml)、飽和塩
水(20 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)次いで蒸発させた。生じた残存物をつい
で3.5%ジエチルエーテル/ジクロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体(0.70 g, 69%)とし
て得た。 TLC Rf 0.48 (3.5% ジエチルエーテル/ジクロロメタン)
【００８７】中間体 23
2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-
1-スルホニルメチル}-3-メチル酪酸 過酸化水素(0.37 ml, 水中27.5 wt%)を4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フ
ルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル
ブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.67 g)の氷冷テトラヒドロフラン溶液(5 ml)
に添加し、次いでリチウムヒドロキシド モノヒドレート(61 mg)の水溶液(2.5 m
l)を滴下し、混合液を氷浴中で攪拌した後、徐々に室温へと温めた。４時間後、
混合液を氷中で再冷却し、亜硫酸ナトリウム(0.68 g)を水溶液(15 ml)として用
いて処理し、１０分間攪拌した。混合物を次いで真空中で還元し、残存物を1M水
酸化ナトリウム(10 ml)で希釈し、酢酸エチル(2 x 30 ml)で洗浄した。合わせた
有機層を1M水酸化ナトリウム(2 x 10 ml)で戻し抽出し、合わせた水相をクエン
酸でpH3-4へと酸性化した。生じた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空下
４０℃にて乾燥させ、標題化合物を白色固体(0.36 g, 74%)として得た。 TLC Rf 0.60 (1% 酢酸/ジエチルエーテル) MS 437 (MH+)
1-スルホニルメチル}-3-メチル酪酸 過酸化水素(0.37 ml, 水中27.5 wt%)を4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フ
ルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル
ブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.67 g)の氷冷テトラヒドロフラン溶液(5 ml)
に添加し、次いでリチウムヒドロキシド モノヒドレート(61 mg)の水溶液(2.5 m
l)を滴下し、混合液を氷浴中で攪拌した後、徐々に室温へと温めた。４時間後、
混合液を氷中で再冷却し、亜硫酸ナトリウム(0.68 g)を水溶液(15 ml)として用
いて処理し、１０分間攪拌した。混合物を次いで真空中で還元し、残存物を1M水
酸化ナトリウム(10 ml)で希釈し、酢酸エチル(2 x 30 ml)で洗浄した。合わせた
有機層を1M水酸化ナトリウム(2 x 10 ml)で戻し抽出し、合わせた水相をクエン
酸でpH3-4へと酸性化した。生じた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空下
４０℃にて乾燥させ、標題化合物を白色固体(0.36 g, 74%)として得た。 TLC Rf 0.60 (1% 酢酸/ジエチルエーテル) MS 437 (MH+)
【００８８】中間体 24
4-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-ス
ルホニルメチル}テトラヒドロピラン-4-カルボン酸 4-[4-(4-ブロモフェニル)-ピペラジン-1-スルホニルメチル]テトラヒドロピラ
ン-4-カルボン酸の調製法に従い、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-ピペラジン-1-イ
ルピリミジンジヒドロクロライド(0.27 g)、および4-クロロスルホニルメチルテ
トラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステル(0.25 g)から調製し、標題化合
物を白色固体(0.31 g, 81%)として得た。 TLC Rf 0.35 (1% 酢酸/ジエチルエーテル) MS 465 (MH+)
ルホニルメチル}テトラヒドロピラン-4-カルボン酸 4-[4-(4-ブロモフェニル)-ピペラジン-1-スルホニルメチル]テトラヒドロピラ
ン-4-カルボン酸の調製法に従い、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-ピペラジン-1-イ
ルピリミジンジヒドロクロライド(0.27 g)、および4-クロロスルホニルメチルテ
トラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステル(0.25 g)から調製し、標題化合
物を白色固体(0.31 g, 81%)として得た。 TLC Rf 0.35 (1% 酢酸/ジエチルエーテル) MS 465 (MH+)
【００８９】中間体 25
4-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチ
ルエステル ＣａＣｌ２ガードチューブ下に備えつけた、予め乾燥させた装置中で、2,5-ジ
ブロモピリジン(0.524 g)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.824
g)およびナトリウムカルボネート(0.234 g)を無水1-メチル-2-ピロリジンジノン
(10 ml)に混合し、１００℃に保ったオイル浴中で４日間加熱した。混合液を次
いで冷却し、水(350 ml) に注ぎ、ジエチルエーテル(3 x 50 ml)で抽出した。合
わせた有機抽出物を2%クエン酸溶液(2 x 25 ml)、水(2 x 25 ml)、飽和塩水(20
ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)および減圧下に蒸発させた。残存物を30%ジエチ
ルエーテル/ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、標題化合物を白色固体(0.537 g, 71%)として得た。 TLC Rf 0.34 (30% ジエチルエーテル/ヘキサン)
ルエステル ＣａＣｌ２ガードチューブ下に備えつけた、予め乾燥させた装置中で、2,5-ジ
ブロモピリジン(0.524 g)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.824
g)およびナトリウムカルボネート(0.234 g)を無水1-メチル-2-ピロリジンジノン
(10 ml)に混合し、１００℃に保ったオイル浴中で４日間加熱した。混合液を次
いで冷却し、水(350 ml) に注ぎ、ジエチルエーテル(3 x 50 ml)で抽出した。合
わせた有機抽出物を2%クエン酸溶液(2 x 25 ml)、水(2 x 25 ml)、飽和塩水(20
ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)および減圧下に蒸発させた。残存物を30%ジエチ
ルエーテル/ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、標題化合物を白色固体(0.537 g, 71%)として得た。 TLC Rf 0.34 (30% ジエチルエーテル/ヘキサン)
【００９０】中間体 26
4-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン
酸 tert-ブチルエステル 4-[5-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 te
rt-ブチルエステルの調製のための方法に従い、4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)
ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.536 g)および4-クロロフェニ
ルボロン酸(0.269 g)から調製し、標題化合物をベージュ色の固体(0.580 g、 99
%)として得た。 TLC Rf 0.26 (50% ジエチルエーテル/ヘキサン)
酸 tert-ブチルエステル 4-[5-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 te
rt-ブチルエステルの調製のための方法に従い、4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)
ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.536 g)および4-クロロフェニ
ルボロン酸(0.269 g)から調製し、標題化合物をベージュ色の固体(0.580 g、 99
%)として得た。 TLC Rf 0.26 (50% ジエチルエーテル/ヘキサン)
【００９１】中間体 27
4-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-ジヒドロク
ロライド 5-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジンジヒドロクロライド
の調製のための方法に従い、4-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.570 g)から調製し、標題化合物をオ
フホワイトの固体(0.478 g, 91%)として得た。 TLC Rf 0.31 (微量のアンモニア水を含む4% メタノール/ジクロロメタン)
ロライド 5-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジンジヒドロクロライド
の調製のための方法に従い、4-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.570 g)から調製し、標題化合物をオ
フホワイトの固体(0.478 g, 91%)として得た。 TLC Rf 0.31 (微量のアンモニア水を含む4% メタノール/ジクロロメタン)
【００９２】中間体 28
4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イ
ル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチルブチリル)-オキサゾリジン-2-オ
ン ２−[４−（４−ブロモフェェニル)-ピペラジン-1-スルホニルメチル]-3-メチ
ル-酪酸 tert-ブチルエステルの調製のための方法に従い、4-[5-(4-クロロフェ
ニル)ピリジン-2-イル]ピペラジンジヒドロクロライド(0.228 g)および4-(R)-ベ
ンジル-3-(2-(R)-クロロスルホニルメチル-3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2
-オン(0.295 g)から調製し、標題化合物を黄色固体(0.325 g, 81%)として得た。
TLC Rf 0.61 (50% 酢酸エチル/ヘキサン)
ル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチルブチリル)-オキサゾリジン-2-オ
ン ２−[４−（４−ブロモフェェニル)-ピペラジン-1-スルホニルメチル]-3-メチ
ル-酪酸 tert-ブチルエステルの調製のための方法に従い、4-[5-(4-クロロフェ
ニル)ピリジン-2-イル]ピペラジンジヒドロクロライド(0.228 g)および4-(R)-ベ
ンジル-3-(2-(R)-クロロスルホニルメチル-3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2
-オン(0.295 g)から調製し、標題化合物を黄色固体(0.325 g, 81%)として得た。
TLC Rf 0.61 (50% 酢酸エチル/ヘキサン)
【００９３】中間体 29
2-(R)-{4-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-ス
ルホニルメチル}-3-メチル酪酸 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロ-フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-3-メチル酪酸の調製のための方法に従い、4-(R)-ベンジル-3-(2-(R
)-{4-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}
-3-メチルブチリル)-オキサゾリジン-2-オン(0.312 g)から調製し、標題化合物
を白色固体(0.077 g, 33%)として得た。 TLC Rf 0.35 (微量の酢酸を含む50% 酢酸エチル/ヘキサン) MS 452, 454 (MH+)
ルホニルメチル}-3-メチル酪酸 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロ-フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-3-メチル酪酸の調製のための方法に従い、4-(R)-ベンジル-3-(2-(R
)-{4-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}
-3-メチルブチリル)-オキサゾリジン-2-オン(0.312 g)から調製し、標題化合物
を白色固体(0.077 g, 33%)として得た。 TLC Rf 0.35 (微量の酢酸を含む50% 酢酸エチル/ヘキサン) MS 452, 454 (MH+)
【００９４】中間体 30
4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボ
ン酸 tert-ブチルエステル 4-[5-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸ter
t-ブチルエステルの調製のための方法に従い、4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)ピ
ペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.151 g)および4-フルオロフェニ
ルボロン酸(0.068 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.155 g, 99%)として
得た。 TLC Rf 0.26 (50% ジエチルエーテル/ヘキサン)
ン酸 tert-ブチルエステル 4-[5-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸ter
t-ブチルエステルの調製のための方法に従い、4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)ピ
ペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.151 g)および4-フルオロフェニ
ルボロン酸(0.068 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.155 g, 99%)として
得た。 TLC Rf 0.26 (50% ジエチルエーテル/ヘキサン)
【００９５】中間体 31
4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン ジヒドロ
クロライド 5-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジンジヒドロクロライド
、4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル(0.146 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.120 g, 89%)と
して得た。 TLC Rf0.32(微量のアンモニア水を含む4% メタノール/ジクロロメタン)
クロライド 5-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジンジヒドロクロライド
、4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル(0.146 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.120 g, 89%)と
して得た。 TLC Rf0.32(微量のアンモニア水を含む4% メタノール/ジクロロメタン)
【００９６】中間体 32
4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-
イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチルブチリル)-オキサゾリジン-2-
オン 2-[4-(4-ブロモフェニル)-ピペラジン-1-スルホニルメチル]-3-メチル-酪酸te
rt-ブチルエステルの調製のための方法に従い、4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリ
ジン-2-イル]ピペラジンジヒドロクロライド(0.108 g)および4-(R)-ベンジル-3-
(2-(R)-クロロスルホニルメチル-3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.1
47 g)から調製し、標題化合物を淡緑色のガム(0.167 g, 85%)として得た。 TLC Rf 0.51 (50% 酢酸エチル/ヘキサン)
イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチルブチリル)-オキサゾリジン-2-
オン 2-[4-(4-ブロモフェニル)-ピペラジン-1-スルホニルメチル]-3-メチル-酪酸te
rt-ブチルエステルの調製のための方法に従い、4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリ
ジン-2-イル]ピペラジンジヒドロクロライド(0.108 g)および4-(R)-ベンジル-3-
(2-(R)-クロロスルホニルメチル-3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.1
47 g)から調製し、標題化合物を淡緑色のガム(0.167 g, 85%)として得た。 TLC Rf 0.51 (50% 酢酸エチル/ヘキサン)
【００９７】中間体 33
2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-
スルホニルメチル}-3-メチル酪酸 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロ-フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-3-メチル酪酸の調製のための方法に従い、4-(R)-ベンジル-3-(2-(R
)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチ
ル}-3-メチルブチリル)-オキサゾリジン-2-オン(0.167 g)から調製し、標題化合
物を白色固体(0.072 g, 59%)として得た。 TLC Rf 0.42 (微量の酢酸を含む50% 酢酸エチル/ヘキサン) MS 436 (MH+)
スルホニルメチル}-3-メチル酪酸 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロ-フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-3-メチル酪酸の調製のための方法に従い、4-(R)-ベンジル-3-(2-(R
)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチ
ル}-3-メチルブチリル)-オキサゾリジン-2-オン(0.167 g)から調製し、標題化合
物を白色固体(0.072 g, 59%)として得た。 TLC Rf 0.42 (微量の酢酸を含む50% 酢酸エチル/ヘキサン) MS 436 (MH+)
【００９８】中間体 34
4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-(4-ブロモフェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
のための方法に従い、4-ヒドロキシピペリジン(18.4 g)から調製し、標題化合物
を明橙色のオイルとして得、これをヘキサンから結晶化した(25.6 g, 71%)。 TLC Rf 0.40 (5% メタノール/ジクロロメタン)
のための方法に従い、4-ヒドロキシピペリジン(18.4 g)から調製し、標題化合物
を明橙色のオイルとして得、これをヘキサンから結晶化した(25.6 g, 71%)。 TLC Rf 0.40 (5% メタノール/ジクロロメタン)
【００９９】中間体 35
4-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル 水酸化ナトリウム(0.20 g、鉱油中６０％の分散)を予め冷却した4-ヒドロキシ
ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.92 g)の無水1-メチル-2-ピロ
リジノン溶液(5 ml)に添加した。窒素下で３０分間攪拌後、2,5-ジブロモピリジ
ンe (1.0 g)を添加した。反応混合液を次いで２時間室温にて攪拌後、７０℃へ
と４時間加熱した。生じた暗色の混合物を2%クエン酸(20 ml)を含む氷（２００
ｍｌ）に注ぎ、次いでジエチルエーテル(3 x 15 ml)で抽出した。水相を次いでp
H 13へと固体の水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテル(2 x 15 ml)
で抽出した。合わせた有機層を水(3 x 20 ml)、飽和塩水(20 ml)で洗浄し、次い
で無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させて、標題化合物を明褐色のオイ
ル(0.87 g、58%)として得た。 TLC Rf 0.32 (9:1 ヘキサン/酢酸エチル)
ブチルエステル 水酸化ナトリウム(0.20 g、鉱油中６０％の分散)を予め冷却した4-ヒドロキシ
ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.92 g)の無水1-メチル-2-ピロ
リジノン溶液(5 ml)に添加した。窒素下で３０分間攪拌後、2,5-ジブロモピリジ
ンe (1.0 g)を添加した。反応混合液を次いで２時間室温にて攪拌後、７０℃へ
と４時間加熱した。生じた暗色の混合物を2%クエン酸(20 ml)を含む氷（２００
ｍｌ）に注ぎ、次いでジエチルエーテル(3 x 15 ml)で抽出した。水相を次いでp
H 13へと固体の水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテル(2 x 15 ml)
で抽出した。合わせた有機層を水(3 x 20 ml)、飽和塩水(20 ml)で洗浄し、次い
で無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させて、標題化合物を明褐色のオイ
ル(0.87 g、58%)として得た。 TLC Rf 0.32 (9:1 ヘキサン/酢酸エチル)
【０１００】中間体 36
4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イルオキシ]ピペリジン-1-
カルボン酸 tert-ブチルエステル 4-[5-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 te
rt-ブチルエステルの調製のための方法に従い、4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルオ
キシ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.39 g)および4-フルオロ
フェニルボロン酸(0.16 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.13 g, 34%)と
して得た。 TLC Rf 0.30 (30% 酢酸エチル/ヘキサン)
カルボン酸 tert-ブチルエステル 4-[5-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 te
rt-ブチルエステルの調製のための方法に従い、4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルオ
キシ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.39 g)および4-フルオロ
フェニルボロン酸(0.16 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.13 g, 34%)と
して得た。 TLC Rf 0.30 (30% 酢酸エチル/ヘキサン)
【０１０１】中間体 37
5-(4-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン
４-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イルオキシ]ピペリジン-1-カルボン
酸tert-ブチルエステル(0.88 g)をメタノール(20 ml)に溶解し、1.0 MのHClジエ
チルエーテル溶液(24 ml)を滴下して処理した。２４時間攪拌後、生じた混合物
を、蒸発させた。残存物を2%クエン酸(30 ml)に溶解し、ジエチルエーテル(2 x
15 ml)で洗浄した。水相を次いで水酸化ナトリウムでpH 13へと塩基性化し、酢
酸エチル(3 x 30 ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(3 x 10 ml)、
飽和塩水(10 ml)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、および蒸発させて、標題化合物
を白色固体(0.52 g、81%)として得た。 TLC Rf 0.58 (10% メタノール/ジクロロメタン)
酸tert-ブチルエステル(0.88 g)をメタノール(20 ml)に溶解し、1.0 MのHClジエ
チルエーテル溶液(24 ml)を滴下して処理した。２４時間攪拌後、生じた混合物
を、蒸発させた。残存物を2%クエン酸(30 ml)に溶解し、ジエチルエーテル(2 x
15 ml)で洗浄した。水相を次いで水酸化ナトリウムでpH 13へと塩基性化し、酢
酸エチル(3 x 30 ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(3 x 10 ml)、
飽和塩水(10 ml)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、および蒸発させて、標題化合物
を白色固体(0.52 g、81%)として得た。 TLC Rf 0.58 (10% メタノール/ジクロロメタン)
【０１０２】中間体 38
4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-
イルオキシ]ピペリジン-1-スルホニルメチル}-3-メチルブチリル)-オキサゾリジ
ン-2-オン 2-[4-(4-ブロモフェニル)-ピペラジン-1-スルホニルメチル]-3-メチル-酪酸te
rt-ブチルエステルの調製法に従い、5-(4-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-4-
イルオキシ)ピリジン(0.52 g)および4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-クロロスルホニ
ルメチル-3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.57 g)から調製し、標題
化合物をオフホワイトの固体(0.70 g, 58%)として得た。 TLC Rf 0.27 (30% 酢酸エチル/ヘキサン)
イルオキシ]ピペリジン-1-スルホニルメチル}-3-メチルブチリル)-オキサゾリジ
ン-2-オン 2-[4-(4-ブロモフェニル)-ピペラジン-1-スルホニルメチル]-3-メチル-酪酸te
rt-ブチルエステルの調製法に従い、5-(4-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-4-
イルオキシ)ピリジン(0.52 g)および4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-クロロスルホニ
ルメチル-3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.57 g)から調製し、標題
化合物をオフホワイトの固体(0.70 g, 58%)として得た。 TLC Rf 0.27 (30% 酢酸エチル/ヘキサン)
【０１０３】中間体 39
2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イルオキシ]ピペリ
ジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル酪酸 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-3-メチル酪酸の調製法に従い、4-(R)-ベンジル-3-(2-{4-[5-(4-フ
ルオロフェニル)ピリジン-2-イルオキシ]ピペリジン-1-スルホニルメチル}-3-メ
チル-ブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.70 g)から調製し、標題化合物をクリ
ーム色の固体(0.24 g, 47%)として得た。 TLC Rf 0.29 (微量の酢酸を含む40% 酢酸エチル/ヘキサン) MS 451 (MH+)
ジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル酪酸 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-3-メチル酪酸の調製法に従い、4-(R)-ベンジル-3-(2-{4-[5-(4-フ
ルオロフェニル)ピリジン-2-イルオキシ]ピペリジン-1-スルホニルメチル}-3-メ
チル-ブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.70 g)から調製し、標題化合物をクリ
ーム色の固体(0.24 g, 47%)として得た。 TLC Rf 0.29 (微量の酢酸を含む40% 酢酸エチル/ヘキサン) MS 451 (MH+)
【０１０４】中間体 40
4-(5-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸
tert-ブチルエステル 4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert
-ブチルエステルの調製のための方法に従い、4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピ
ペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.403 g)およびピリジン-3-ボロン
酸1,3-プロパンジオール環状エステル(0.211 g)から調製し、標題化合物橙色固
体 (0.399 g、 99%)として得た。. TLC Rf 0.78 (微量のアンモニア水を含む10% メタノール/ジクロロメタン)
tert-ブチルエステル 4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert
-ブチルエステルの調製のための方法に従い、4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピ
ペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.403 g)およびピリジン-3-ボロン
酸1,3-プロパンジオール環状エステル(0.211 g)から調製し、標題化合物橙色固
体 (0.399 g、 99%)として得た。. TLC Rf 0.78 (微量のアンモニア水を含む10% メタノール/ジクロロメタン)
【０１０５】中間体 41
2-ピペラジン-1-イル-5-ピリジン-3-イルピリミジンe, トリヒドロ
クロライド 5-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジンe ジヒドロクロライ
ドの調製のための方法に従い、4-(5-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル)-ピペ
ラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.399 g)から調製し、標題化合物を
オフホワイトの固体(0.393 g, 96%)として得た。 TLC Rf 0.46 (微量のアンモニア水を含む10% メタノール/ジクロロメタン)
クロライド 5-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジンe ジヒドロクロライ
ドの調製のための方法に従い、4-(5-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル)-ピペ
ラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.399 g)から調製し、標題化合物を
オフホワイトの固体(0.393 g, 96%)として得た。 TLC Rf 0.46 (微量のアンモニア水を含む10% メタノール/ジクロロメタン)
【０１０６】中間体 42
4-(R)-ベンジル-3-{3-メチル-2-(R)-[4-(5-ピリジン-3-イルピリミ
ジン-2-イル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]ブチリル}オキサゾリジン-2-オン 4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピ
ペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル-ブチリル)オキサゾリジン-2-オンの調
製のための方法に従い、2-ピペラジン-1-イル-5-ピリジン-3-イルピリミジン、
トリヒドロクロライド(0.292 g)および4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-クロロスルホ
ニルメチル-3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.343 g)から調製し、標
題化合物を黄色固体(0.393 g, 82%)として得た。 TLC Rf 0.13 (2% メタノール/ジクロロメタン)
ジン-2-イル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]ブチリル}オキサゾリジン-2-オン 4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピ
ペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル-ブチリル)オキサゾリジン-2-オンの調
製のための方法に従い、2-ピペラジン-1-イル-5-ピリジン-3-イルピリミジン、
トリヒドロクロライド(0.292 g)および4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-クロロスルホ
ニルメチル-3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.343 g)から調製し、標
題化合物を黄色固体(0.393 g, 82%)として得た。 TLC Rf 0.13 (2% メタノール/ジクロロメタン)
【０１０７】中間体 43
3-メチル-2-(R)-[4-(5-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル)ピペラ
ジン-1-スルホニルメチル]酪酸 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-3-メチル酪酸の調製法に従い、4-(R)-ベンジル-3-{3-メチル-2-(R)
-[4-(5-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]ブ
チリル}オキサゾリジン-2-オン(0.353 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.
157 g, 61%)として得た。 TLC Rf 0.26 (10% ヘキサン/酢酸エチル) MS 420 (MH+)
ジン-1-スルホニルメチル]酪酸 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-3-メチル酪酸の調製法に従い、4-(R)-ベンジル-3-{3-メチル-2-(R)
-[4-(5-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]ブ
チリル}オキサゾリジン-2-オン(0.353 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.
157 g, 61%)として得た。 TLC Rf 0.26 (10% ヘキサン/酢酸エチル) MS 420 (MH+)
【０１０８】中間体 44
4-[5-(4-シアノフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル 4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 ter
t-ブチルエステルの調製法に従い、4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-
1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.00 g)および4-シアノベンゼンボロン酸(0.
47 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.72 g１、68%)として得た。 TLC Rf 0.70 (10% ジエチルエーテル) MS 365 (MH+)
ン酸tert-ブチルエステル 4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 ter
t-ブチルエステルの調製法に従い、4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-
1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.00 g)および4-シアノベンゼンボロン酸(0.
47 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.72 g１、68%)として得た。 TLC Rf 0.70 (10% ジエチルエーテル) MS 365 (MH+)
【０１０９】中間体 45
4-(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)ベンゾニトリル, トリ
フルオロ酢酸塩 トリフルオロ酢酸(4 ml)を、4-[5-(4-シアノフェニル)ピリミジン-2-イル]ピ
ペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.72 g)のジクロロメタン攪拌溶液
(40 ml)に添加し、混合液を室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発さ
せ、残存物を1:1 ジクロロメタン/ヘキサン(4 x 20 ml)と共沸した。ジクロロメ
タンで粉砕し、標題化合物をベージュ色の固体(0.64 g、 86%)として得た。 TLC Rf 0.30 (10% メタノール/ジクロロメタン)
フルオロ酢酸塩 トリフルオロ酢酸(4 ml)を、4-[5-(4-シアノフェニル)ピリミジン-2-イル]ピ
ペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.72 g)のジクロロメタン攪拌溶液
(40 ml)に添加し、混合液を室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発さ
せ、残存物を1:1 ジクロロメタン/ヘキサン(4 x 20 ml)と共沸した。ジクロロメ
タンで粉砕し、標題化合物をベージュ色の固体(0.64 g、 86%)として得た。 TLC Rf 0.30 (10% メタノール/ジクロロメタン)
【０１１０】中間体 46
4-(2-{4-[2-(R)-(4-(R)-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カル
ボニル)-3-メチルブタン-1-スルホニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-5-イル)
ベンゾニトリル 4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピ
ペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル-ブチリル)オキサゾリジン-2-オンの調
製法に従い、4-(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)ベンゾニトリル、トリ
フルオロ酢酸塩(0.64 g)および4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-クロロスルホニルメチ
ル-3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.75 g)から調製し、標題化合物
を白色固体(0.70 g, 69%)として得た。 TLC Rf 0.47 (4% メタノール/ジクロロメタン)
ボニル)-3-メチルブタン-1-スルホニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-5-イル)
ベンゾニトリル 4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピ
ペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル-ブチリル)オキサゾリジン-2-オンの調
製法に従い、4-(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)ベンゾニトリル、トリ
フルオロ酢酸塩(0.64 g)および4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-クロロスルホニルメチ
ル-3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.75 g)から調製し、標題化合物
を白色固体(0.70 g, 69%)として得た。 TLC Rf 0.47 (4% メタノール/ジクロロメタン)
【０１１１】中間体 47
2-(R)-{4-[5-(4-シアノフェニル)-ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1
-スルホニルメチル}-3-メチル酪酸 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-3-メチル酪酸の調製法に従い、4-(2-{4-[2-(R)-(4-(R)-ベンジル-2
-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-3-メチルブタン-1-スルホニル]ピペラジ
ン-1-イル}ピリミジン-5-イル)ベンゾニトリル(0.70 g)から調製し、標題化合物
を白色固体(0.07 g、14%)として得た。 TLC Rf 0.25 (微量の酢酸を含む6:4 ヘキサン/酢酸エチル) MS 444 (MH+)
-スルホニルメチル}-3-メチル酪酸 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-3-メチル酪酸の調製法に従い、4-(2-{4-[2-(R)-(4-(R)-ベンジル-2
-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-3-メチルブタン-1-スルホニル]ピペラジ
ン-1-イル}ピリミジン-5-イル)ベンゾニトリル(0.70 g)から調製し、標題化合物
を白色固体(0.07 g、14%)として得た。 TLC Rf 0.25 (微量の酢酸を含む6:4 ヘキサン/酢酸エチル) MS 444 (MH+)
【０１１２】中間体 48
4-[5-(3,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル 4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert
-ブチルエステルの調製法に従い、4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1
-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.00 g)および3,4-ジクロロベンゼンボロン
酸(0.61 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.93 g、78%)として得た。 TLC Rf 0.31 (6:4 ヘキサン/ジエチルエーテル)
ルボン酸tert-ブチルエステル 4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert
-ブチルエステルの調製法に従い、4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1
-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.00 g)および3,4-ジクロロベンゼンボロン
酸(0.61 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.93 g、78%)として得た。 TLC Rf 0.31 (6:4 ヘキサン/ジエチルエーテル)
【０１１３】中間体 49
5-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ピペラジン-1-イル-ピリミジン, ジヒ
ドロクロライド 5-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジンジヒドロクロライド
の調製法に従い、4-[5-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-2-イル]ピペラジン
-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.93 g)から調製し、標題化合物をオフホワ
イトの固体(0.78 g, 90%)として得た。 TLC Rf 0.36 (微量のアンモニア水を含む10% メタノール/ジクロロメタン)
ドロクロライド 5-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジンジヒドロクロライド
の調製法に従い、4-[5-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-2-イル]ピペラジン
-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.93 g)から調製し、標題化合物をオフホワ
イトの固体(0.78 g, 90%)として得た。 TLC Rf 0.36 (微量のアンモニア水を含む10% メタノール/ジクロロメタン)
【０１１４】中間体 50
4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(3,4-ジクロロフェニル)ピリミジ
ン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチルブチリル)-オキサゾリジ
ン-2-オン 4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピ
ペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル-ブチリル)オキサゾリジン-2-オンの調
製法に従い、5-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ピペラジン-1-イル-ピリミジン、ジ
ヒドロクロライド(0.52 g)および4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-クロロスルホニルメ
チル-3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.67 g)から調製し、標題化合
物を白色固体(0.51 g, 39%)として得た。 TLC Rf 0.54 (4% メタノール/ジクロロメタン)
ン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチルブチリル)-オキサゾリジ
ン-2-オン 4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピ
ペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル-ブチリル)オキサゾリジン-2-オンの調
製法に従い、5-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ピペラジン-1-イル-ピリミジン、ジ
ヒドロクロライド(0.52 g)および4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-クロロスルホニルメ
チル-3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.67 g)から調製し、標題化合
物を白色固体(0.51 g, 39%)として得た。 TLC Rf 0.54 (4% メタノール/ジクロロメタン)
【０１１５】中間体 51
2-(R)-{4-[5-(3,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジ
ン-1-スルホニルメチル}-3-メチル酪酸 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-3-メチル酪酸の調製法に従い、4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(3
,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}-3-
メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.51 g)から調製し、標題化合物を淡黄
色固体(0.27 g、73%)として得た。 TLC Rf 0.41 (微量の酢酸を含む6:4 ヘキサン/酢酸エチル) MS 487 (MH+)
ン-1-スルホニルメチル}-3-メチル酪酸 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-3-メチル酪酸の調製法に従い、4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(3
,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}-3-
メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.51 g)から調製し、標題化合物を淡黄
色固体(0.27 g、73%)として得た。 TLC Rf 0.41 (微量の酢酸を含む6:4 ヘキサン/酢酸エチル) MS 487 (MH+)
【０１１６】中間体 52
4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert
-ブチルエステルの調製法に従い、4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1
-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.346 g)および4-(トリフルオロメチル)ベン
ゼンボロン酸(0.211 g)から調製し、標題化合物を灰色の固体(0.392 g, 95%)と
して得た。 TLC Rf 0.30 (2:1 ヘキサン/ジエチルエーテル)
ン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert
-ブチルエステルの調製法に従い、4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1
-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.346 g)および4-(トリフルオロメチル)ベン
ゼンボロン酸(0.211 g)から調製し、標題化合物を灰色の固体(0.392 g, 95%)と
して得た。 TLC Rf 0.30 (2:1 ヘキサン/ジエチルエーテル)
【０１１７】中間体 53
2-ピペラジン-1-イル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジ
ン, ジヒドロクロライド 5-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジンジヒドロクロライド
の調製のための方法に従い、4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)ピリミジン
-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.392 g)から調製し、
標題化合物をオフホワイトの固体(0.250 g, 69%)として得た。 TLC Rf 0.28 (微量のアンモニア水を含む10% メタノール/ジクロロメタン)
ン, ジヒドロクロライド 5-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジンジヒドロクロライド
の調製のための方法に従い、4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)ピリミジン
-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.392 g)から調製し、
標題化合物をオフホワイトの固体(0.250 g, 69%)として得た。 TLC Rf 0.28 (微量のアンモニア水を含む10% メタノール/ジクロロメタン)
【０１１８】中間体 54
4-(R)-ベンジル-3-(3-メチル-2-(R)-{4-[5-(4-トリフルオロメチル
フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}ブチリル)オキサ
ゾリジン-2-オン 4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピ
ペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル-ブチリル)オキサゾリジン-2-オンの調
製のための方法に従い、2-ピペラジン-1-イル-5-(4-トリフルオロメチルフェニ
ル)-ピリミジン、ジヒドロクロライド(0.250 g)および4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)
-クロロスルホニルメチル-3-メチルブチリル)-オキサゾリジン-2-オン(0.360 g)
から調製し、標題化合物をオフホワイトの固体(0.480 g, 86%)として得た。 TLC Rf 0.68 (4% ジエチルエーテル)
フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}ブチリル)オキサ
ゾリジン-2-オン 4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピ
ペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル-ブチリル)オキサゾリジン-2-オンの調
製のための方法に従い、2-ピペラジン-1-イル-5-(4-トリフルオロメチルフェニ
ル)-ピリミジン、ジヒドロクロライド(0.250 g)および4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)
-クロロスルホニルメチル-3-メチルブチリル)-オキサゾリジン-2-オン(0.360 g)
から調製し、標題化合物をオフホワイトの固体(0.480 g, 86%)として得た。 TLC Rf 0.68 (4% ジエチルエーテル)
【０１１９】中間体 55
3-メチル-2-(R)-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン
-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}酪酸 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-3-メチル酪酸の調製のための方法に従い、4-(R)-ベンジル-3-(3-メ
チル-2-(R)-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラ
ジン-1-スルホニルメチル}ブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.480 g)から調製
し、標題化合物を白色固体(0.086 g, 24%)として得た。 TLC Rf 0.40 (微量の酢酸を含む6:4 ヘキサン/酢酸エチル) MS 487 (MH+)
-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}酪酸 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-3-メチル酪酸の調製のための方法に従い、4-(R)-ベンジル-3-(3-メ
チル-2-(R)-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラ
ジン-1-スルホニルメチル}ブチリル)オキサゾリジン-2-オン(0.480 g)から調製
し、標題化合物を白色固体(0.086 g, 24%)として得た。 TLC Rf 0.40 (微量の酢酸を含む6:4 ヘキサン/酢酸エチル) MS 487 (MH+)
【０１２０】中間体 56
1-ヨードメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
4-ヨードメチルテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステルの調製のた
めの方法に従い、シクロヘキサン-カルボン酸メチルエステル(10 ml)から調製し
、標題化合物を褐色のガム(20 g, 100%)として得た。 TLC Rf 0.64 (20% 酢酸エチル/ヘプタン)
めの方法に従い、シクロヘキサン-カルボン酸メチルエステル(10 ml)から調製し
、標題化合物を褐色のガム(20 g, 100%)として得た。 TLC Rf 0.64 (20% 酢酸エチル/ヘプタン)
【０１２１】中間体 57
1-アセチルスルファニルメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエ
ステル 4-アセチルスルファニルメチルテトラヒドロピラン-4-カルボン酸 メチル エ
ステルの調製のための方法に従い、1-ヨードメチルシクロヘキサンカルボン酸メ
チルエステル(20 g)から調製し、標題化合物を褐色のガム(15 g, 92%)として得
た。 TLC Rf 0.48 (20% 酢酸エチル/ヘプタン)
ステル 4-アセチルスルファニルメチルテトラヒドロピラン-4-カルボン酸 メチル エ
ステルの調製のための方法に従い、1-ヨードメチルシクロヘキサンカルボン酸メ
チルエステル(20 g)から調製し、標題化合物を褐色のガム(15 g, 92%)として得
た。 TLC Rf 0.48 (20% 酢酸エチル/ヘプタン)
【０１２２】中間体 58
1-クロロスルホニルメチルシクロヘキサンカルボン酸 メチル エス
テル 4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-クロロスルホニルメチル-3-メチルブチリル)オキサ
ゾリジン-2-オンの調製法に従い、1-アセチルスルファニル-メチルシクロヘキサ
ンカルボン酸メチルエステル(20 g)から調製し、標題化合物を赤色のオイル(14
g, 96%)として得た。 TLC Rf 0.40 (20% 酢酸エチル/ヘプタン)
テル 4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-クロロスルホニルメチル-3-メチルブチリル)オキサ
ゾリジン-2-オンの調製法に従い、1-アセチルスルファニル-メチルシクロヘキサ
ンカルボン酸メチルエステル(20 g)から調製し、標題化合物を赤色のオイル(14
g, 96%)として得た。 TLC Rf 0.40 (20% 酢酸エチル/ヘプタン)
【０１２３】中間体 59
1-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-ス
ルホニルメチル}シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル 4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピ
ペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル-ブチリル)オキサゾリジン-2-オンの調
製のための方法に従い、5-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジ
ン、ジヒドロクロライド(0.599 g)および1-クロロスルホニルメチルシクロヘキ
サンカルボン酸メチルエステル(0.575 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.
417 g, 48%)として得た。 TLC Rf 0.29 (4% ジエチルエーテル/ジクロロメタン) MS 477 (MH+)
ルホニルメチル}シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル 4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピ
ペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル-ブチリル)オキサゾリジン-2-オンの調
製のための方法に従い、5-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジ
ン、ジヒドロクロライド(0.599 g)および1-クロロスルホニルメチルシクロヘキ
サンカルボン酸メチルエステル(0.575 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.
417 g, 48%)として得た。 TLC Rf 0.29 (4% ジエチルエーテル/ジクロロメタン) MS 477 (MH+)
【０１２４】中間体 60
1-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-ス
ルホニルメチル}シクロヘキサンカルボン酸 1-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニル
メチル}-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(0.40 g)およびリチウムヒド
ロキシドモノヒドレート(0.20 g)をテトラヒドロフラン(20 ml)、メタノール(10
ml)および水(5 ml)中に混合し、加熱して１０時間還流した。有機溶媒を減圧下
に除去した。水性残存物を水(20 ml)で希釈し、クエン酸で約pH 4まで酸性化し
、白色沈殿を濾過して取り出した。乾燥後、沈殿した固体を酢酸エチル(30 ml)
で粉砕し、標題化合物を白色固体(0.27 g, 69%)として得た。 TLC Rf 0.43 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 463 (MH+)
ルホニルメチル}シクロヘキサンカルボン酸 1-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニル
メチル}-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(0.40 g)およびリチウムヒド
ロキシドモノヒドレート(0.20 g)をテトラヒドロフラン(20 ml)、メタノール(10
ml)および水(5 ml)中に混合し、加熱して１０時間還流した。有機溶媒を減圧下
に除去した。水性残存物を水(20 ml)で希釈し、クエン酸で約pH 4まで酸性化し
、白色沈殿を濾過して取り出した。乾燥後、沈殿した固体を酢酸エチル(30 ml)
で粉砕し、標題化合物を白色固体(0.27 g, 69%)として得た。 TLC Rf 0.43 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 463 (MH+)
【０１２５】中間体 61
イソニコチンアミジン,ヒドロクロライド
ナトリウムメトキシド(0.54 g)および4-シアノピリジン(10.4 g)を無水メタノ
ール(100 ml)中に混合し、室温にて１８時間、窒素雰囲気下で攪拌した。アンモ
ニウムクロライド(5.99 g)を次いで添加し、混合液を加熱して、塩化カルシウム
ガードチューブ下４時間還流した。反応物を冷却し、減圧下に蒸発させ、エタノ
ール(120 ml)に再懸濁し、加熱してさらに１５分間還流した。生じた白色沈殿を
濾過して取りだし、乾燥させ, 氷冷水で粉砕し、次いで真空下にて４０℃にて乾
燥させ標題化合物を白色固体(7.44 g, 47%)として得た。エタノール濾液の濃縮
により２の更なる回収物を得た(全収量12.1 g、 77%)。 TLC Rf 0.07 (微量のアンモニア水を含む10% メタノール/ジクロロメタン)
ール(100 ml)中に混合し、室温にて１８時間、窒素雰囲気下で攪拌した。アンモ
ニウムクロライド(5.99 g)を次いで添加し、混合液を加熱して、塩化カルシウム
ガードチューブ下４時間還流した。反応物を冷却し、減圧下に蒸発させ、エタノ
ール(120 ml)に再懸濁し、加熱してさらに１５分間還流した。生じた白色沈殿を
濾過して取りだし、乾燥させ, 氷冷水で粉砕し、次いで真空下にて４０℃にて乾
燥させ標題化合物を白色固体(7.44 g, 47%)として得た。エタノール濾液の濃縮
により２の更なる回収物を得た(全収量12.1 g、 77%)。 TLC Rf 0.07 (微量のアンモニア水を含む10% メタノール/ジクロロメタン)
【０１２６】中間体 62
5-(4-クロロフェニル)-2-ピリジン-4-イルピリミジン
イソニコチンアミジン, ヒドロクロライド(0.488 g)および2-(4-クロロフェニ
ル)マロン−ジアルデヒド(0.566 g)を無水ピリジン水溶液(10 ml)中に混合し、
加熱して窒素下で１８時間還流した。生じた暗色溶液を冷却し、氷-水(150 ml）
上に注ぎ、混合液を酢酸エチル(150 ml, 次いで 50 ml)で抽出した。合わせた有
機抽出物を水(3 x 10 ml)、飽和塩水(20 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥
状態まで減圧下で蒸発させ、残存物を3.5% メタノール/ジクロロメタンを溶離剤
として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を
白色固体(0.463 g, 56%)として得た。 TLC Rf 0.36 (3.5% メタノール/ジクロロメタン) MS 268,270 (MH+)
ル)マロン−ジアルデヒド(0.566 g)を無水ピリジン水溶液(10 ml)中に混合し、
加熱して窒素下で１８時間還流した。生じた暗色溶液を冷却し、氷-水(150 ml）
上に注ぎ、混合液を酢酸エチル(150 ml, 次いで 50 ml)で抽出した。合わせた有
機抽出物を水(3 x 10 ml)、飽和塩水(20 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥
状態まで減圧下で蒸発させ、残存物を3.5% メタノール/ジクロロメタンを溶離剤
として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を
白色固体(0.463 g, 56%)として得た。 TLC Rf 0.36 (3.5% メタノール/ジクロロメタン) MS 268,270 (MH+)
【０１２７】中間体 63
5-(4-クロロフェニル)-2-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
-4-イル)ピリミジン ヨードメタン(0.65 ml)を、クロロホルム(18 ml)およびメタノール(2 ml)の混
合液中の5-(4-クロロフェニル)-2-ピリジン-4-イルピリミジン(0.311 g)の溶液
に添加し、反応液を室温にて、栓のついたフラスコ中で１３日間攪拌した。溶媒
を次いで減圧下で除去し、残存物をメタノール(10 ml)および水(2 ml)の混合液
中に再懸濁し、氷浴にて冷却し、ナトリウムボロヒドライド(0.088 g)を滴下し
て処理した(注意−激しく発砲する)。反応液を氷浴中で１．５時間、室温にてさ
らに１．５時間攪拌し、次いで、飽和アンモニウムクロライド(30 ml)、次いで
水(20 ml)で処理し、生じた懸濁液を酢酸エチル(50 ml、次いで2 x 25 ml)で抽
出した。合わせた有機抽出物を、水(3 x 25 ml)、飽和塩水(20 ml)で洗浄し、乾
燥させ(Na2SO4)、ついで減圧下に蒸発させ、標題化合物をクリーム色の固体(0.3
10 g、94%)として得た。 TLC Rf 0.41 （微量のアンモニア水を含む5% メタノール/ジクロロメタン) MS 286,288 (MH+)
-4-イル)ピリミジン ヨードメタン(0.65 ml)を、クロロホルム(18 ml)およびメタノール(2 ml)の混
合液中の5-(4-クロロフェニル)-2-ピリジン-4-イルピリミジン(0.311 g)の溶液
に添加し、反応液を室温にて、栓のついたフラスコ中で１３日間攪拌した。溶媒
を次いで減圧下で除去し、残存物をメタノール(10 ml)および水(2 ml)の混合液
中に再懸濁し、氷浴にて冷却し、ナトリウムボロヒドライド(0.088 g)を滴下し
て処理した(注意−激しく発砲する)。反応液を氷浴中で１．５時間、室温にてさ
らに１．５時間攪拌し、次いで、飽和アンモニウムクロライド(30 ml)、次いで
水(20 ml)で処理し、生じた懸濁液を酢酸エチル(50 ml、次いで2 x 25 ml)で抽
出した。合わせた有機抽出物を、水(3 x 25 ml)、飽和塩水(20 ml)で洗浄し、乾
燥させ(Na2SO4)、ついで減圧下に蒸発させ、標題化合物をクリーム色の固体(0.3
10 g、94%)として得た。 TLC Rf 0.41 （微量のアンモニア水を含む5% メタノール/ジクロロメタン) MS 286,288 (MH+)
【０１２８】中間体 64
5-(4-クロロフェニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリミジン
酸化白金(IV)(30 mg)を酢酸エチル(20 ml)、メタノール(3 ml)および酢酸(1 m
l)の混合液中の5-(4-クロロフェニル)-2-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリ
ジン-4-イル)ピリミジン(0.31 g)の溶液に添加し、次いで混合物を大気圧にて１
８時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、10% メタノール/酢酸エ
チルで洗浄し、次いで減圧下で蒸発させた。残存物を2 Mの水酸化ナトリウム(15
ml)で処理し、次いでジエチルエーテル(2 x 25 ml)で抽出し、次いで有機抽出
物を水(2 x 10 ml)、飽和塩水(20 ml)で洗浄し、減圧下で乾燥させ(Na2SO4)、お
よび蒸発させ、残存物を、０．５％濃アンモニア水を溶離剤として用い、10% メ
タノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーより精
製し、標題化合物を白色固体(0.14 g, 45%)として得た。 TLC Rf 0.27 (微量のアンモニア水を含む10% メタノール/ジクロロメタン) MS 288,290 (MH+)
l)の混合液中の5-(4-クロロフェニル)-2-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリ
ジン-4-イル)ピリミジン(0.31 g)の溶液に添加し、次いで混合物を大気圧にて１
８時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、10% メタノール/酢酸エ
チルで洗浄し、次いで減圧下で蒸発させた。残存物を2 Mの水酸化ナトリウム(15
ml)で処理し、次いでジエチルエーテル(2 x 25 ml)で抽出し、次いで有機抽出
物を水(2 x 10 ml)、飽和塩水(20 ml)で洗浄し、減圧下で乾燥させ(Na2SO4)、お
よび蒸発させ、残存物を、０．５％濃アンモニア水を溶離剤として用い、10% メ
タノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーより精
製し、標題化合物を白色固体(0.14 g, 45%)として得た。 TLC Rf 0.27 (微量のアンモニア水を含む10% メタノール/ジクロロメタン) MS 288,290 (MH+)
【０１２９】中間体 65
5-(4-クロロフェニル)-2-ピペリジン-4-イルピリミジン
1-クロロエチルクロロホルメート(0.50 ml)を5-(4-クロロフェニル)-2-(1-メ
チルピペリジン-4-イル)ピリミジン(0.170 g)の無水1,2-ジクロロエタン溶液(10
ml)に添加し、混合液を加熱して塩化カルシウムガードチューブ下で還流２０時
間還流した。反応液を冷却し、メタノール(1.0 ml)で処理し、さらに１時間還流
した。冷却後、反応液をジエチルエーテル (20 ml)で希釈し、次いで、水(20 ml
)、0.2 M塩酸(10 ml)、次いで1%クエン酸(50 ml)で抽出した。合わせた有機抽出
物をジエチルエーテル(10 ml)で戻し抽出し、46%水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
１３へと塩基性化し、酢酸エチル(20 ml, 次いで2 x 10 ml)で抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出物を水(10 ml)、飽和塩水(20 ml)で洗浄し、 減圧下で乾燥さ
せ(Na2SO4)、および蒸発させ、標題化合物を白色固体(0.123 g, 76%)として得た
。 TLC Rf 0.21 (微量のアンモニア水を含む10% メタノール/ジクロロメタン) MS 274, 276 (MH+)
チルピペリジン-4-イル)ピリミジン(0.170 g)の無水1,2-ジクロロエタン溶液(10
ml)に添加し、混合液を加熱して塩化カルシウムガードチューブ下で還流２０時
間還流した。反応液を冷却し、メタノール(1.0 ml)で処理し、さらに１時間還流
した。冷却後、反応液をジエチルエーテル (20 ml)で希釈し、次いで、水(20 ml
)、0.2 M塩酸(10 ml)、次いで1%クエン酸(50 ml)で抽出した。合わせた有機抽出
物をジエチルエーテル(10 ml)で戻し抽出し、46%水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
１３へと塩基性化し、酢酸エチル(20 ml, 次いで2 x 10 ml)で抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出物を水(10 ml)、飽和塩水(20 ml)で洗浄し、 減圧下で乾燥さ
せ(Na2SO4)、および蒸発させ、標題化合物を白色固体(0.123 g, 76%)として得た
。 TLC Rf 0.21 (微量のアンモニア水を含む10% メタノール/ジクロロメタン) MS 274, 276 (MH+)
【０１３０】中間体 66
4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-
イル]ピペリジン-1-スルホニルメチル}-3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オ
ン 4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピ
ペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル-ブチリル)オキサゾリジン-2-オンの調
製のための方法に従い、5-(4-クロロフェニル)-2-ピペリジン-4-イルピリミジン
e (0.123 g)および4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-クロロスルホニルメチル-3-メチル
ブチリル)-オキサゾリジン-2-オン(0.269 g)から調製し、標題化合物をクリーム
色の泡(0.275 g, 100%)として得た。 TLC Rf 0.32 (1:1 酢酸エチル/ヘキサン) MS 611,613 (MH+)
イル]ピペリジン-1-スルホニルメチル}-3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オ
ン 4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピ
ペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル-ブチリル)オキサゾリジン-2-オンの調
製のための方法に従い、5-(4-クロロフェニル)-2-ピペリジン-4-イルピリミジン
e (0.123 g)および4-(R)-ベンジル-3-(2-(R)-クロロスルホニルメチル-3-メチル
ブチリル)-オキサゾリジン-2-オン(0.269 g)から調製し、標題化合物をクリーム
色の泡(0.275 g, 100%)として得た。 TLC Rf 0.32 (1:1 酢酸エチル/ヘキサン) MS 611,613 (MH+)
【０１３１】中間体 67
2-(R)-{4-[5-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-1-
スルホニルメチル}-3-メチル酪酸 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-3-メチル酪酸の調製のための方法に従い、4-(R)-ベンジル-3-(2-(R
)-{4-[5-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-1-スルホニルメチ
ル}-3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オン (0.275 g)から調製し、標題化合
物を白色固体(0.184 g, 90%)として得た。 TLC Rf 0.48 (微量の酢酸を含む30% ヘキサン/酢酸エチル) MS 452,454 (MH+)
スルホニルメチル}-3-メチル酪酸 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-3-メチル酪酸の調製のための方法に従い、4-(R)-ベンジル-3-(2-(R
)-{4-[5-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-1-スルホニルメチ
ル}-3-メチルブチリル)オキサゾリジン-2-オン (0.275 g)から調製し、標題化合
物を白色固体(0.184 g, 90%)として得た。 TLC Rf 0.48 (微量の酢酸を含む30% ヘキサン/酢酸エチル) MS 452,454 (MH+)
【０１３２】実施例 1
2-[4-(4-フラン-2-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]-
N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド オキサリルクロライド(88 μl)を、2-[4-(4-フラン-2-イル-フェニル)-ピペラ
ジン-1-スルホニルメチル]-3-メチル酪酸(0.103 g)のジクロロメタン溶液(10 ml
)に添加した後、10%無水N,N-ジメチルホルムアミド/ジクロロメタン(1滴)を添加
した。室温にて２時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残存物を1:1 ジクロロメタン/
ヘキサン(2 x 20 ml)と共沸した。粗酸クロライドをテトラヒドロフラン(5 ml)
に懸濁し、50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.1 ml)で処理した。１時間室温に置
いた後、テトラヒドロフランを真空中で除去し、残存物を水(15 ml)で希釈し、
次いで酢酸エチル(2 x 15 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナ
トリウム(10 ml)、飽和塩水(10 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次いで真空中
で還元した。粗生成物を次いで5% メタノール/ジクロロメタンを溶離剤として用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をオフホワ
イトの固体(0.069 g, 75%)として得た。 TLC Rf 0.31 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 422 (MH+)
N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド オキサリルクロライド(88 μl)を、2-[4-(4-フラン-2-イル-フェニル)-ピペラ
ジン-1-スルホニルメチル]-3-メチル酪酸(0.103 g)のジクロロメタン溶液(10 ml
)に添加した後、10%無水N,N-ジメチルホルムアミド/ジクロロメタン(1滴)を添加
した。室温にて２時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残存物を1:1 ジクロロメタン/
ヘキサン(2 x 20 ml)と共沸した。粗酸クロライドをテトラヒドロフラン(5 ml)
に懸濁し、50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.1 ml)で処理した。１時間室温に置
いた後、テトラヒドロフランを真空中で除去し、残存物を水(15 ml)で希釈し、
次いで酢酸エチル(2 x 15 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナ
トリウム(10 ml)、飽和塩水(10 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次いで真空中
で還元した。粗生成物を次いで5% メタノール/ジクロロメタンを溶離剤として用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をオフホワ
イトの固体(0.069 g, 75%)として得た。 TLC Rf 0.31 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 422 (MH+)
【０１３３】実施例 2
4-[4-(4-チオフェン-2-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチ
ル]-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸-N-ヒドロキシアミド 4-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]テトラヒドロピラ
ン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド(0.25 g、テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0)(0.022 g)、チオフェン-2-ボロン酸(0.076 g)およびカリウム
ホスフェート(0.23 g)を1,2-ジメトキシエタン(25 ml)および水(5 ml)中に合わ
せ、脱気し、次いで加熱して窒素下で還流した。２０時間後、反応混合物を真空
中で還元し、酢酸エチル(100 ml)で希釈し、水(50 ml)、2%クエン酸(30 ml)、水
(30 ml)、飽和重炭酸ナトリウム(30 ml)、飽和塩水(30 ml)で洗浄し、減圧下で
乾燥させ(Na2SO4)および蒸発させてベージュ色の固体(0.16 g)を得た。粗固体サ
ンプルをHPLC 250 mm x 21.1 mm Phenomenex Luna (2) C18 (5u)カラムおよびト
リフルオロ酢酸水溶液(0.05% v/v)およびアセトニトリルの移動相を用い、１ｍ
ｌの注入量、80 mg/mlの濃度にて、25 ml/分にて15%から75%アセトニトリルの勾
配条件下、15.5分以上溶離する逆相分別ＨＰＬＣにより精製した。１３．１分の
保持時間にて集めたフラクションを真空中で還元し、標題化合物を淡黄色固体と
してＨＰＬＣ分析により＞99%純度で得た。 TLC Rf 0.30 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 466 (MH+)
ル]-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸-N-ヒドロキシアミド 4-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]テトラヒドロピラ
ン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド(0.25 g、テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0)(0.022 g)、チオフェン-2-ボロン酸(0.076 g)およびカリウム
ホスフェート(0.23 g)を1,2-ジメトキシエタン(25 ml)および水(5 ml)中に合わ
せ、脱気し、次いで加熱して窒素下で還流した。２０時間後、反応混合物を真空
中で還元し、酢酸エチル(100 ml)で希釈し、水(50 ml)、2%クエン酸(30 ml)、水
(30 ml)、飽和重炭酸ナトリウム(30 ml)、飽和塩水(30 ml)で洗浄し、減圧下で
乾燥させ(Na2SO4)および蒸発させてベージュ色の固体(0.16 g)を得た。粗固体サ
ンプルをHPLC 250 mm x 21.1 mm Phenomenex Luna (2) C18 (5u)カラムおよびト
リフルオロ酢酸水溶液(0.05% v/v)およびアセトニトリルの移動相を用い、１ｍ
ｌの注入量、80 mg/mlの濃度にて、25 ml/分にて15%から75%アセトニトリルの勾
配条件下、15.5分以上溶離する逆相分別ＨＰＬＣにより精製した。１３．１分の
保持時間にて集めたフラクションを真空中で還元し、標題化合物を淡黄色固体と
してＨＰＬＣ分析により＞99%純度で得た。 TLC Rf 0.30 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 466 (MH+)
【０１３４】実施例 3
2-[4-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル
]-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-[4-(4-フラン-2-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]-N-ヒドロ
キシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、3-メチル-2-[4-(4-ピリ
ジン-3-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]酪酸(0.075 g)から調製
し、標題化合物を白色固体(0.059 g, 76%)として得た。 TLC Rf 0.24 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 433 (MH+)
]-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-[4-(4-フラン-2-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]-N-ヒドロ
キシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、3-メチル-2-[4-(4-ピリ
ジン-3-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]酪酸(0.075 g)から調製
し、標題化合物を白色固体(0.059 g, 76%)として得た。 TLC Rf 0.24 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 433 (MH+)
【０１３５】実施例 4
4-[4-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル
]-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸-N-ヒドロキシアミド 2-[4-(4-フラン-2-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]-N-ヒドロ
キシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、4-[4-(4-ピリジン-3-イ
ル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]テトラヒドロピラン-4-カルボン
酸 (0.20 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.19 g, 94%)として得た。 TLC Rf 0.41 (10% メタノール/ジクロロメタン) MS 461 (MH+)
]-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸-N-ヒドロキシアミド 2-[4-(4-フラン-2-イル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]-N-ヒドロ
キシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、4-[4-(4-ピリジン-3-イ
ル-フェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]テトラヒドロピラン-4-カルボン
酸 (0.20 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.19 g, 94%)として得た。 TLC Rf 0.41 (10% メタノール/ジクロロメタン) MS 461 (MH+)
【０１３６】実施例 5
4-[4-(4-フラン-2-イルフェニル)ピペラジン-1-スルホニルメチル]-
テトラヒドロピラン-4-カルボン酸-N-ヒドロキシアミド 2-[4-(4-フラン-2-イルフェニル)-ピペラジン-1-スルホニルメチル]-3-メチル
酪酸の調製のための方法に従い、4-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル]テトラヒドロピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド(0.249 g)およ
びフラン-2-ボロン酸(0.066 g)から調製し、標題化合物をクリーム色の固体(0.0
34 g, 14%)として得た。 TLC Rf 0.40 (7% メタノール/ジクロロメタン) MS 450 (MH+)
テトラヒドロピラン-4-カルボン酸-N-ヒドロキシアミド 2-[4-(4-フラン-2-イルフェニル)-ピペラジン-1-スルホニルメチル]-3-メチル
酪酸の調製のための方法に従い、4-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル]テトラヒドロピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド(0.249 g)およ
びフラン-2-ボロン酸(0.066 g)から調製し、標題化合物をクリーム色の固体(0.0
34 g, 14%)として得た。 TLC Rf 0.40 (7% メタノール/ジクロロメタン) MS 450 (MH+)
【０１３７】実施例 6
2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1
-スルホニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド オキサリルクロライド(0.31 ml)を2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミ
ジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル酪酸(0.31 g)のジクロ
ロメタン攪拌溶液(20 ml)に添加した後、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(1 滴)
を添加した。1.5 時間室温にて攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残存物を1:1 ジ
クロロメタン/ヘキサン(2 x 20 ml)と共沸した。オフホワイトの固体残存物を無
水テトラヒドロフラン(5 ml)に次いで溶解し、50wt%のヒドロキシルアミン水溶
液(0.3 ml)で処理し、混合液を室温にて１５分間攪拌した。テトラヒドロフラン
を次いで減圧下で除去し、残存物を水(30 ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液
(5 ml)で層とした。固体を濾過し、水で洗浄し、次いで真空中、４０℃にて乾燥
させ、標題化合物を白色固体(0.32 g, 100%)として得た。 TLC Rf 0.24 (6% メタノール/ジクロロメタン) MS 452 (MH+) 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.6 (brs, 1H), 8.9 (brs, 1H), 8.8 (s, 2H), 7
.75 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 3.9 (m, 4H), 3.65 (dd, 1H), 3.3 (m, 4H), 3.1
(m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.95 (d, 6H).
-スルホニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド オキサリルクロライド(0.31 ml)を2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミ
ジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチル}-3-メチル酪酸(0.31 g)のジクロ
ロメタン攪拌溶液(20 ml)に添加した後、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(1 滴)
を添加した。1.5 時間室温にて攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残存物を1:1 ジ
クロロメタン/ヘキサン(2 x 20 ml)と共沸した。オフホワイトの固体残存物を無
水テトラヒドロフラン(5 ml)に次いで溶解し、50wt%のヒドロキシルアミン水溶
液(0.3 ml)で処理し、混合液を室温にて１５分間攪拌した。テトラヒドロフラン
を次いで減圧下で除去し、残存物を水(30 ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液
(5 ml)で層とした。固体を濾過し、水で洗浄し、次いで真空中、４０℃にて乾燥
させ、標題化合物を白色固体(0.32 g, 100%)として得た。 TLC Rf 0.24 (6% メタノール/ジクロロメタン) MS 452 (MH+) 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.6 (brs, 1H), 8.9 (brs, 1H), 8.8 (s, 2H), 7
.75 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 3.9 (m, 4H), 3.65 (dd, 1H), 3.3 (m, 4H), 3.1
(m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.95 (d, 6H).
【０１３８】実施例 7
4-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-ス
ルホニルメチル}テトラヒドロピラン-4-カルボン酸-N-ヒドロキシアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミドの調製のための方法に従い、
4-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメ
チル}テトラヒドロピラン-4-カルボン酸(0.29 g)から調製し、標題化合物を白色
固体(0.27 g, 92%)として得た。 TLC Rf 0.10 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 480 (MH+)
ルホニルメチル}テトラヒドロピラン-4-カルボン酸-N-ヒドロキシアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミドの調製のための方法に従い、
4-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメ
チル}テトラヒドロピラン-4-カルボン酸(0.29 g)から調製し、標題化合物を白色
固体(0.27 g, 92%)として得た。 TLC Rf 0.10 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 480 (MH+)
【０１３９】実施例 8
2-(R)-{4-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-ス
ルホニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミドの調製のための方法に従い、
2-(R)-{4-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメ
チル}-3-メチル酪酸(0.068 g)から調製し、標題化合物をクリーム色の固体(0.05
3 g、 76%)として得た。 TLC Rf 0.35 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 467, 469 (MH+)
ルホニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミドの調製のための方法に従い、
2-(R)-{4-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメ
チル}-3-メチル酪酸(0.068 g)から調製し、標題化合物をクリーム色の固体(0.05
3 g、 76%)として得た。 TLC Rf 0.35 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 467, 469 (MH+)
【０１４０】実施例 9
2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-
スルホニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミドの調製のための方法に従い、
2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニル
メチル}-3-メチル酪酸(0.072 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.047 g, 6
1%)として得た。 TLC Rf 0.34 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 451 (MH+)
スルホニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミドの調製のための方法に従い、
2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニル
メチル}-3-メチル酪酸(0.072 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.047 g, 6
1%)として得た。 TLC Rf 0.34 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 451 (MH+)
【０１４１】実施例 10
2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イルオキシ]ピペリ
ジン-1-スルホニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミドの調製のための方法に従い、
2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イルオキシ]ピペリジン-1-スル
ホニルメチル}-3-メチル酪酸(0.19 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.10
g, 53%)として得た。 TLC Rf 0.53 (10% メタノール/ジクロロメタン) MS 466 (MH+)
ジン-1-スルホニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミドの調製のための方法に従い、
2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イルオキシ]ピペリジン-1-スル
ホニルメチル}-3-メチル酪酸(0.19 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.10
g, 53%)として得た。 TLC Rf 0.53 (10% メタノール/ジクロロメタン) MS 466 (MH+)
【０１４２】実施例 11
2-(R)-[4-(5-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ス
ルホニルメチル]-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、3
-メチル-2-(R)-[4-(5-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル]酪酸(0.137 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.126 g, 88%)と
して得た。 TLC Rf 0.24 (6% メタノール/ジクロロメタン) MS 435 (MH+)
ルホニルメチル]-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、3
-メチル-2-(R)-[4-(5-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル]酪酸(0.137 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.126 g, 88%)と
して得た。 TLC Rf 0.24 (6% メタノール/ジクロロメタン) MS 435 (MH+)
【０１４３】実施例 12
2-(R)-{4-[5-(4-シアノフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-
スルホニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、2
-(R)-{4-[5-(4-シアノフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメ
チル}-3-メチル酪酸(0.070 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.039 g, 53%
)として得た。 TLC Rf 0.34 (4% メタノール/ジクロロメタン) MS 459 (MH+)
スルホニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、2
-(R)-{4-[5-(4-シアノフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメ
チル}-3-メチル酪酸(0.070 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.039 g, 53%
)として得た。 TLC Rf 0.34 (4% メタノール/ジクロロメタン) MS 459 (MH+)
【０１４４】実施例 13
2-(R)-{4-[5-(3,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジ
ン-1-スルホニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、2
-(R)-{4-[5-(3,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニ
ルメチル}-3-メチル酪酸(0.270 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.080 g
、 29%)として得た。 TLC Rf 0.27 (4% メタノール/ジクロロメタン) MS 502 (MH+)
ン-1-スルホニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、2
-(R)-{4-[5-(3,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニ
ルメチル}-3-メチル酪酸(0.270 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.080 g
、 29%)として得た。 TLC Rf 0.27 (4% メタノール/ジクロロメタン) MS 502 (MH+)
【０１４５】実施例 14
2-(R)-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2-イル]
ピペラジン-1-スルホニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、3
-メチル-2-(R)-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペ
ラジン-1-スルホニルメチル}酪酸 (0.086 g)から調製し、標題化合物を白色固体
(0.031 g, 35%)として得た。 TLC Rf 0.28 (3% メタノール/ジクロロメタン) MS 502 (MH+)
ピペラジン-1-スルホニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、3
-メチル-2-(R)-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペ
ラジン-1-スルホニルメチル}酪酸 (0.086 g)から調製し、標題化合物を白色固体
(0.031 g, 35%)として得た。 TLC Rf 0.28 (3% メタノール/ジクロロメタン) MS 502 (MH+)
【０１４６】実施例 15
1-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-ス
ルホニルメチル}シクロヘキサンカルボン酸-N-ヒドロキシアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、1
-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチ
ル}シクロヘキサンカルボン酸(0.241 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.0
45 g, 18%)として得た。 TLC Rf 0.29 (4.5% メタノール/ジクロロメタン) MS 478 (MH+)
ルホニルメチル}シクロヘキサンカルボン酸-N-ヒドロキシアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、1
-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホニルメチ
ル}シクロヘキサンカルボン酸(0.241 g)から調製し、標題化合物を白色固体(0.0
45 g, 18%)として得た。 TLC Rf 0.29 (4.5% メタノール/ジクロロメタン) MS 478 (MH+)
【０１４７】実施例 16
2-(R)-{4-[5-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-1-
スルホニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、2
-(R)-{4-[5-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-1-スルホニルメ
チル}-3-メチル酪酸(0.172 g)から調製し、標題化合物をクリーム色の固体(0.14
6 g, 82%)として得た。 TLC Rf 0.27 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 467, 469 (MH+)
スルホニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 2-(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-スルホ
ニルメチル}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドの調製のための方法に従い、2
-(R)-{4-[5-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-1-スルホニルメ
チル}-3-メチル酪酸(0.172 g)から調製し、標題化合物をクリーム色の固体(0.14
6 g, 82%)として得た。 TLC Rf 0.27 (5% メタノール/ジクロロメタン) MS 467, 469 (MH+)
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04
9/10 9/10
9/14 9/14
11/00 11/00
11/02 11/02
11/06 11/06
17/00 17/00
17/04 17/04
17/06 17/06
19/00 19/00
19/02 19/02
19/10 19/10
21/00 21/00
25/28 25/28
27/02 27/02
29/00 29/00
１０１ １０１
31/04 31/04
35/00 35/00
37/00 37/00
37/02 37/02
41/00 41/00
43/00 １０１ 43/00 １０１
Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74
239/42 239/42
307/52 307/52
333/20 333/20
401/04 401/04
401/12 401/12
405/12 405/12
407/12 407/12
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，
ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ
Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ
，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，
ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，
ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ヘイゼル・ジョーン・ダイク
イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン
ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン
タ・パーク、セルテック・アール・アン
ド・ディ・リミテッド
(72)発明者 アンドリュー・シャープ
イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン
ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン
タ・パーク、セルテック・アール・アン
ド・ディ・リミテッド
(72)発明者 アンドリュー・ダグラス・バクスター
イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン
ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン
タ・パーク、セルテック・アール・アン
ド・ディ・リミテッド
Ｆターム(参考） 4C023 CA07
4C037 HA23
4C055 AA01 BA01 BA02 BA52 BB10
CA01 CA02 CA08 CA13 DA01
DA27 DB02 DB10
4C063 AA01 BB01 BB07 BB08 CC12
CC29 CC78 DD10 DD12 DD29
DD75 EE01
4C086 AA01 AA03 BC50 GA02 GA04
GA07 GA08 GA16 MA01 MA02
MA04 MA05 NA14 ZA15 ZA33
ZA34 ZA44 ZA59 ZA67 ZA68
ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB02
ZB05 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26
ZB35 ZC20 ZC52
【要約の続き】
テロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
またはＲ７およびＲ８、およびそれらが結合している窒
素は共に、複素環式環を示す;Ｒ９は、Ｈ、アルキルま
たはシクロアルキル;Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、
アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシ
クロアルキルまたはシクロアルキルアルキル;および、
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、
へテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘ
テロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、ＣＯＲ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｓ
(Ｏ)qＲ１２またはＳ(Ｏ)qＮＲ７Ｒ８; または、Ｒ１０
およびＲ１１およびそれらが結合している窒素原子は共
にＲ１３により置換されていてよい複素環式環を示す;
Ｒ１２は、ＯＲ６またはＲ１３;Ｒ１３は、アルキル、
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘ
テロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル;Ｒ１４
は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキル;ｑは、
０、１または２;Ｗは、アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
ロまたはヘテロシクロアルキル;および、Ｘは、-Ｏ-、-
ＣＯ-、Ｓ(Ｏ)q-、-Ｎ(Ｒ１０)-、または不在）の化合
物またはその塩、溶媒化合物、水和物、Ｎ−オキシド、
保護アミノ、保護カルボキシ、保護ヒドロキサム酸誘導
体。
Claims (26)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
(いずれも、Ｒ４、ＷおよびＷＲ４から選択される１またはそれ以上の置換基で
置換してよい);および Ｒ３は、Ｈまたはアルキル; またはＲ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子は共に、炭素環式環ま
たは複素環式環(いずれもＲ４、ＷおよびＷＲ４から選択される１またはそれ以
上の置換基で置換してよい)を示す; Ａは、Ｒ４で置換されていてよい複素環式環(窒素原子を介してＳＯ２に結合
する); Ｂは、１またはそれ以上のＲ５で置換されていてよいアリールまたはヘテロア
リール環; Ｄは、１またはそれ以上のＲ５で置換されていてよいアリールまたはヘテロア
リール環、またはいずれかの利用可能な炭素原子においてＲ４で置換されていて
よい、またはいずれかの利用可能な窒素原子においてＲ１４で置換されていてよ
い複素環式環(炭素原子を介して結合する); ただし、ＢおよびＤは両方ともがフェニルではない; Ｒ４は、ＯＲ６、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１０Ｒ１１ 、Ｓ(Ｏ)qＲ１０、Ｓ(Ｏ)qＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１０、ただし
、芳香族環上の置換基の場合、Ｒ４は＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１０ではない; Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＯＲ１０、Ｓ(Ｏ)q
Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)qＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、ＮＲ１
０Ｒ１１またはＣＮ; Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアル
キル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル; Ｒ７およびＲ８は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ、アルキル、シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘ
テロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、また
はＲ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素は共に、複素環式環を示す; Ｒ９は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキル; Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル
またはシクロアルキルアルキル;および、 Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロアリール、ヘテ
ロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、ＣＯＲ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)qＲ１２また
はＳ(Ｏ)qＮＲ７Ｒ８; または、 Ｒ１０およびＲ１１およびそれらが結合している窒素原子は共にＲ１３により
置換されていてよい複素環式環を示す; Ｒ１２は、ＯＲ６またはＲ１３; Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまた
は シクロアルキルアルキル; Ｒ１４は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキル; ｑは、０、１または２; Ｗは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたは
ヘテロシクロアルキル;および、 Ｘは、-Ｏ-、-ＣＯ-、Ｓ(Ｏ)q-、-Ｎ(Ｒ１０)-、または不在） の化合物、またはその塩、溶媒化合物、水和物、Ｎ−オキシド、保護アミノ、保
護カルボキシ、保護ヒドロキサム酸誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ１４がＨである、請求項１の化合物。
- 【請求項３】 Ｒ２がアリールではない、請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｒ２が置換されていてよいＣ１−６アルキル基である、請求
項３記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ２がイソプロピルである、請求項４記載の化合物。
- 【請求項６】 Ｒ３がＨである、前記請求項いずれかに記載の化合物。
- 【請求項７】 Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が共に置換
されていてよいＣ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７ヘテロシクロ基である、
請求項１から３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が共にシク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル基であ
る、請求項７記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｘが−Ｏ−、−ＣＯ−であるか、または不在である、前記請
求項いずれか記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｘが−Ｏ−であるか、または不在である、請求項９記載の
化合物。 - 【請求項１１】 Ａがピペリジニルまたはピペラジニル基である、前記請求
項いずれか記載の化合物。 - 【請求項１２】 Ｂが置換されていてよいピリジル、ピリミジニル、ピリダ
ジニルまたはピラジニル基であり、およびＤが置換されていてよいフェニルであ
る、前記請求項いずれか記載の化合物。 - 【請求項１３】 ＢおよびＤが置換されていてよいピリジル、ピリミジニル
、ピリダジニルまたはピラジニル基である、請求項１〜１１いずれかに記載の化
合物。 - 【請求項１４】 Ｂが置換されていてよいピリミジニル基である、前記請求
項いずれかに記載の化合物。 - 【請求項１５】 Ｂが置換されていてよいフェニル基であり、およびＤが置
換されていてよいフリル、チエニルまたはピリジル基である、請求項１〜１１記
載の化合物。 - 【請求項１６】 ２-[４-(４-フラン-２-イルフェニル)ピペラジン-１-スル
ホニルメチル]-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ４-[４-(４-チオフェン-２-イルフェニル)ピペラジン-１-スルホニルメチル]
テトラヒドロピラン-４-カルボン酸-Ｎ-ヒドロキシアミド; ２-[４-(４-ピリジン-３-イルフェニル)ピペラジン-１-スルホニルメチル]-Ｎ
-ヒドロキシ-３-メチル-ブチルアミド;または、 ４-[４-(４-ピリジン-３-イルフェニル)ピペラジン-１-スルホニルメチル]テ
トラヒドロピラン-４-カルボン酸-Ｎ-ヒドロキシアミド である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１７】 ４-[４-(４-フラン-２-イルフェニル)ピペラジン-１-スル
ホニルメチル]テトラヒドロピラン-４-カルボン酸-Ｎ-ヒドロキシアミド; ４-{４-[５-(４-フルオロフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペラジン-１-スル
ホニルメチル}テトラヒドロピラン-４-カルボン酸-Ｎ-ヒドロキシアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-クロロフェニル)ピリジン-２-イル]ピペラジン-１-スル
ホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-フルオロフェニル)ピリジン-２-イル]ピペラジン-１-ス
ルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド;および、 ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-フルオロフェニル)ピリジン-２-イルオキシ]ピペラジン
-１-スルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１８】 ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-フルオロフェニル)ピリミジン-２-
イル]ピペラジン-１-スルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド
である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１９】 ２-(Ｒ)-[４-(５-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イル)
ピペラジン-１-スルホニルメチル]-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-シアノフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペラジン-１-ス
ルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(３,４-ジクロロフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペラジン-
１-スルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペ
ラジン-１-スルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; １-{４-[５-(４-フルオロフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペラジン-１-スル
ホニルメチル}シクロヘキサンカルボン酸-Ｎ-ヒドロキシアミド;または、 ２-(Ｒ)-{４-[５-(４-クロロフェニル)ピリミジン-２-イル]ピペリジン-１-ス
ルホニルメチル}-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項２０】 前記いずれかの請求項記載の化合物および医薬上許容され
る希釈剤またはキャリアを含む、治療に用いるための医薬組成物。 - 【請求項２１】 癌、炎症、または自己免疫疾患、感染症または眼病の治療
のための医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物の使用
。 - 【請求項２２】 移植片対宿主反応、乾癬、アトピー性皮膚炎、鼻炎、湿疹
、全身性エリテマトーデス、固体臓器移植、嚢胞性繊維症の治療のための薬剤の
製造のための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項２３】 リューマチ性関節炎、骨関節症、骨粗鬆症、クローン病、
潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、歯周炎、骨再吸収、細菌感染、表皮水疱症、腫瘍
成長、脈管形成、眼病、網膜症、喘息、気腫、気管支炎、および慢性閉塞性肺疾
患（ＣＯＰＤ）の治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜２０のいずれか
に記載の化合物の使用。 - 【請求項２４】 新血管形成が関与する眼疾患の治療のための、請求項２３
記載の使用。 - 【請求項２５】 疾患が未熟児の糖尿病性網膜症または加齢に伴う筋肉変性
である、請求項２４記載の使用。 - 【請求項２６】 疾患が加齢に伴う黄斑変性である、請求項２４記載の使用
。
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