WO2022156708A1 - Parp7 enzyme inhibitor - Google Patents

Parp7 enzyme inhibitor Download PDF

Info

Publication number
WO2022156708A1
WO2022156708A1 PCT/CN2022/072728 CN2022072728W WO2022156708A1 WO 2022156708 A1 WO2022156708 A1 WO 2022156708A1 CN 2022072728 W CN2022072728 W CN 2022072728W WO 2022156708 A1 WO2022156708 A1 WO 2022156708A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
membered
heterocyclic
carbocyclic
heteroaryl
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/072728
Other languages
French (fr)
Inventor
Haijun Li
Mingming Chen
Di KANG
Qinglong Li
Lei Zhang
Man YAN
Wei LONG
Yanping Wang
Hao Zhang
Cunbo Ma
Amin LI
Original Assignee
Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. filed Critical Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd.
Publication of WO2022156708A1 publication Critical patent/WO2022156708A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention related to a PARP7 enzyme inhibitor, a composition containing the inhibitor and the use thereof. Also the present invention provides synthetic methods for the preparation of PARP7 enzyme inhibitor and useful intermediates thereof.
  • PARP poly (ADP-ribose) polymerase
  • PARP family can be divided into three categories: monoPARPS (catalyze the transfer of mono-ADP-ribose units onto their substrates) includes the majority of PARP family members; polyPARPS (catalyze the transfer of poly-ADP-ribose units onto their substrates) includes PARP1, PARP2, PARP5A, PARP5b; and PARP13 which is the only PARP family member whose catalytic activity could not be demonstrated either in vitro or in vivo.
  • the monoPARP protein family plays important role in multiple stress responses associated with the development of cancer, inflammatory diseases, and neurodegenerative diseases.
  • PARP7 as a monoPARP family member has been demonstrated to be overactive in tumors and to play a key role in cancer cell survival. The study found that many cancer cells rely on PARP7 for internal cellular survival, and that PARP7 allows cancer cells to "hide” from the immune system. Inhibition of PARP7 can effectively inhibit the growth of cancer cells and restore interferon signaling, effectively prevent cancer cells from evading the immune system, and inhibiting the "brake" of innate and adaptive immune mechanisms. In several cancer models, PARP7 inhibitors exhibit persistent tumor growth inhibition, potent anti-proliferative activity, and interferon signaling restoration.
  • a compound of formula (I) a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 or R 14 is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, oxo, -NO 2 , -NH 2 , -N 3 , -COOH, -OR a3 , -SR a3 , -C (O) R b3 , -C (O) NR c3 R d3 , -C (O) OR a3 , -OC (O) R b3 , -OC (O) NR c3 R d3 , -NR c3 R d3 , -NR c3 C (O) R b3 , -NR
  • any two of the R 1, R 2, R 3 and R 4 optionally together with the atom (s) to which they are respectively or both attached form one or more 5-10 membered carbocyclic ring, or 5-10 membered heterocyclic ring; any one of the ring systems independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -N 3 , -COOH, -OR a3 , -SR a3 , -C (O) R b3 , -C (O) NR c3 R d3 , -C (O) OR a3 , -OC (O) R b3 , -OC (O) NR c3 R d3 , -NR c3 R d3 , -
  • any two of the R 3, R 4 R 5 and R 6 optionally together with the atom (s) to which they are respectively or both attached form one or more 5-10 membered carbocyclic ring, or 5-10 membered heterocyclic ring; any one of the ring systems is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -N 3 , -COOH, -OR a3 , -SR a3 , -C (O) R b3 , -C (O) NR c3 R d3 , -C (O) OR a3 , -OC (O) R b3 , -OC (O) NR c3 R d3 , -NR c3 R d3 ,
  • any two of the R 5, R 6, R 7, and R 8 optionally together with the atom (s) to which they are respectively or both attached form one or more 5-10 membered carbocyclic ring, or 5-10 membered heterocyclic ring; any one of the ring systems is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -N 3 , -COOH, -OR a3 , -SR a3 , -C (O) R b3 , -C (O) NR c3 R d3 , -C (O) OR a3 , -OC (O) R b3 , -OC (O) NR c3 R d3 , -NR c3 R d3 ,
  • any two of the R 7, R 8 R 9 and R 10 optionally together with the atom (s) to which they are respectively or both attached form one or more 5-10 membered carbocyclic ring, or 5-10 membered heterocyclic ring; any one of the ring systems is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -N 3 , -COOH, -OR a3 , -SR a3 , -C (O) R b3 , -C (O) NR c3 R d3 , -C (O) OR a3 , -OC (O) R b3 , -OC (O) NR c3 R d3 , -NR c3 R d3 ,
  • any two of the R 9 , R 10 , R 11 and R 12 optionally together with the atom (s) to which they are respectively or both attached form one or more 5-10 membered carbocyclic ring, or 5-10 membered heterocyclic ring; any one of the ring systems is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -N 3 , -COOH, -OR a3 , -SR a3 , -C (O) R b3 , -C (O) NR c3 R d3 , -C (O) OR a3 , -OC (O) R b3 , -OC (O) NR c3 R d3 , -NR c3 R d
  • R L , R M , R P or R Q at each occurrence is independently optionally selected from hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2 , -NO 2 , -N 3 , -COOH, -OR a5 , -SR a5 , -C (O) R b5 , -C (O) NR c5 R d5 , -C (O) OR a5 , -OC (O) R b5 , -OC (O) NR c5 R d5 , -NR c5 R d5 , -NR c5 C (O) R b5 , -NR c5 C (O) OR a5 , -NR c5 C (O) NR c5 R d5 ,
  • Each R a1 , R b1 , R c1 , R d1 , R a2 , R b2 , R c2 , R d2 , R a3 , R b3 , R c3 , R d3 , R a4 , R b4 , R c4 , R d4 , R a5 , R b5 , R c5 , and R d5 is independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, 3-7 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclic, C 6-10 aryl, and 5-10 member heteroaryl; the -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, 3-7 membered cycl
  • R c1 and R d1 together with the N atom to which they are both attached form 4-7 membered heterocyclic ring; wherein, the ring is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, halogen, -CN, -OR a6 , -SR a6 , -C (O) R b6 , -C (O) NR c6 R d6 , -C (O) OR a6 , -OC (O) R b6 , -OC (O) NR c6 R d6 , -NR c6 R d6 , -NR c6 C (O) R b6 , -NR c6 C (O) NR c6 C (O) R b6 , -NR c6 C (O)
  • R c2 and R d2 together with the N atom to which they are both attached form 4-7 membered heterocyclic ring; wherein, the ring is independently optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, halogen, -CN, -OR a6 , -SR a6 , -C (O) R b6 , -C (O) NR c6 R d6 , -C (O) OR a6 , -OC (O) R b6 , -OC (O) NR c6 R d6 , -NR c6 R d6 , -NR c6 C (O) R b6 , -NR c6 C (O) NR c6 C (O) R b6 , -NR c6 C (O)
  • R c3 and R d3 together with the N atom to which they are both attached form 4-7 membered heterocyclic ring; wherein, the ring is independently optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, halogen, -CN, -OR a6 , -SR a6 , -C (O) R b6 , -C (O) NR c6 R d6 , -C (O) OR a6 , -OC (O) R b6 , -OC (O) NR c6 R d6 , -NR c6 R d6 , -NR c6 C (O) R b6 , -NR c6 C (O) NR c6 R d6 , -NR c6 C (O) R b6
  • R c4 and R d4 together with the N atom to which they are both attached form 4-7 membered heterocyclic ring; wherein, the ring is independently optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, halogen, -CN, -OR a6 , -SR a6 , -C (O) R b6 , -C (O) NR c6 R d6 , -C (O) OR a6 , -OC (O) R b6 , -OC (O) NR c6 R d6 , -NR c6 R d6 , -NR c6 C (O) R b6 , -NR c6 C (O) NR c6 C (O) R b6 , -NR c6 C (O)
  • R c5 and R d5 together with the N atom to which they are both attached form 4-7 membered heterocyclic ring; wherein, the ring is independently optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, halogen, -CN, -OR a6 , -SR a6 , -C (O) R b6 , -C (O) NR c6 R d6 , -C (O) OR a6 , -OC (O) R b6 , -OC (O) NR c6 R d6 , -NR c6 R d6 , -NR c6 C (O) R b6 , -NR c6 C (O) NR c6 C (O) R b6 , -NR c6 C (O)
  • each R a6 , R b6 , R c6 and R d6 is independently selected from -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 6-12 aryl, 3-7 membered cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclic; said -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 6-12 aryl, 3-7 membered cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, or 4-10 membered heterocyclic is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from -OH, -CN, -NH 2 , halogen, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C
  • Each R e1 , R e2 , R e3 , R e4 , R e5 , and R e6 is independently selected from -H, -C 1-4 alkyl, or -CN;
  • n 0 or 1
  • n 0 or l
  • p is 0 or 1;
  • q is 0 or 1
  • r is 0 or 1;
  • s is 0 or 1;
  • Each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence independently contains one or more heteroatoms selected from N, O or S.
  • the compound of formula (I) is the compound of formula (II) :
  • Z 3 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3 alkyl, -C 2-3 alkenyl, -C 2-3 alkynyl, -C 1-3 haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2 , -NO 2 , -N 3 , -COOH, -OR a1 , -SR a1 , -C (O) R b1 , -C (O) NR c1 R d1 , -NR c1 R d1 , -NR c1 C (O) R b1 , -NR c1 C (O) OR a1 , -NR c1 S (O) R b1 , -NR c1 S (O) 2 R b1 , -S (O) R b1 , -S (O) NR c1 R d1 , -S (O) 2 R b1 , -
  • J is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
  • Ring D 2 is selected from
  • R G1 , R G2 , R G3 , and R G4 is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl, and the others of R G1 , R G2 , R G3 , or R G4 is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2 , -NO 2 , -N 3 , -COOH, -OR a2 , -SR a2 , -C (O) R b2 , -C (O) NR c2 R d2 , -C (O) OR a2 , -OC (O) R b2 , -OC (O) NR c2 R d2 ,
  • R G1 , R G2 , R G3 , or R G4 at each occurrence is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2 , -NO 2 , -N 3 , -COOH, -OR a2 , -SR a2 , -C (O) R b2 , -C (O) NR c2 R d2 , -C (O) OR a2 , -OC (O) R b2 , -OC (O) NR c2 R d2 , -NR c2 R d2 , -NR c2 C (O) R b2 , -NR c2 C (O) OR a2 , -NR c2 C (O)
  • Z 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3 alkyl, -C 2-3 alkenyl, -C 2-3 alkynyl, -C 1-3 haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2 , -NO 2 , -N 3 , -COOH, -OR a2 , -SR a2 , -C (O) R b2 , -C (O) NR c2 R d2 , -NR c2 R d2 , -NR c2 C (O) R b2 , -NR c2 C (O) OR a2 , -NR c2 S (O) R b2 , -NR c2 S (O) 2 R b2 , -S (O) R b2 , -S (O) NR c2 R d2 , -S (O) 2 R b2 , -
  • each heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • w 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
  • Ring D 2 is
  • Ring D 2 is
  • Said ring A at each occurrence is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • the R G1 , R G2 , and R G4 are independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3 alkyl, -C 2-3 alkenyl, -C 2-3 alkynyl, -C 1-3 haloalkyl, -CN, -NH 2 , -NO 2 , -N 3 , -COOH, -OR a2 , -SR a2 , -C (O) R b2 , -C (O) NR c2 R d2 , -NR c2 R d2 , -NR c2 C (O) R b2 , -NR c2 C (O) OR a2 , -NR c2 S (O) R b2 , -NR c2 S (O) 2 R b2 , -S (O) R b2 , -S (O) NR c2 R d2 , -S (O) R b2
  • each said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • t 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • Ring D 2 is
  • Said ring A at each occurrence is selected from 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 memb ered heterocyclic, 7 membered heterocyclic, 8 membered heterocyclic, 9 membered heterocyclic, 10 membered heterocyclic, phenyl, naphthalene, biphenyl, 5 membered heter oaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl;
  • Z 1 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, -CN, -NH 2 , -COOH, -OR a2 , -C (O) R b2 , -C (O) NR c2 R d2 , -NR c2 R d2 , -NR c2 C (O) R b2 , -NR c2 S (O) 2 R b2 , -S (O) 2 R b2 , -S (O) 2 NR c2 R d2 , 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 member
  • R G1 , R G2, and R G4 are independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, -CN, -NH 2 , -COOH, -OR a2 , -C (O) R b2 , -C (O) NR c2 R d2 , -NR c2 R d2 , -NR c2 C (O) R b2 , -NR c2 S (O) 2 R b2 , -S (O) 2 R b2 , -S (O) 2 NR c2 R d2 , 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membe red heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12
  • each said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence is independentlycontains 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • t 0, 1, 2, 3 or 4.
  • Ring D 2 is
  • Said ring A at each occurrence is selected from 3 membered monocyclic carbocyclic, 4 membered monocyclic carbocyclic, 5 membered monocyclic carbocyclic, 6 membered monocyclic carbocyclic, 6 membered spirocyclic carbocyclic, 6 membered fusedcarbocyclic, 6 membered bridged carbocyclic, 7 membered monocyclic carbocyclic, 7 membered spirocyclic carbocyclic, 7 membered fused carbocyclic, 7 membered bridged carbocyclic, 8 membered monocyclic carbocyclic, 8 membered spirocyclic carbocyclic, 8 membered fused carbocyclic, 8 membered bridged carbocyclic, 9 membered spirocyclic carbocyclic, 9 membered fused carbocyclic, 9 membered bridged carbocyclic, 10 membered spirocyclic carbocyclic, 10 membered fused
  • Z 1 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH 2 , -COOH, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 Cl, -CHCl 2 , -CCl 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CH 2 Cl, -CH 2 CHCl 2 , -CH 2 Cl 3 , -CHClCH 3 , -CCl 2 CH 3 , -CHClCH 2 Cl, -CH 2 CH 2 F, -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CF 3 , -CHFCH 3 , -CF 2 CH 3 , -CHFCH 2 F, -CH 2 CHClCH 3 , -CH 2 CCl 2 CH 3 , -
  • R G1 , R G2 , and R G4 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH 2 , -COOH, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 Cl, -CHCl 2 , -CCl 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CH 2 Cl, -CH 2 CHCl 2 , -CH 2 Cl 3 , -CHClCH 3 , -CCl 2 CH 3 , -CHClCH 2 Cl, -CH 2 CH 2 F, -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CF 3 , -CHFCH 3 , -CF 2 CH 3 , -CHFCH 2 F, -CH 2 CHClCH 3 , -CH 2 CC
  • heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • t 0, 1, 2, or 3.
  • Ring D 2 is
  • Said ring A at each occurrence is selected from 3 membered monocyclic carbocyclic, 4 membered monocyclic carbocyclic, 5 membered monocyclic carbocyclic, 4 membered monocyclic heterocyclic, 5 membered monocyclic heterocyclic, 6 membered monocyclic heterocyclic, 7 membered spirocyclic heterocyclic, 8 membered fused heterocyclic, 9 membered fused heterocyclic, 10 membered spirocyclic heterocyclic, phenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 9 membered fused heteroaryl, or 10 membered fused heteroaryl; the heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently optionally contains 1, or 2 heteroatoms selected from N, O, or S;
  • Z 1 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 Cl, -CHCl 2 , -CCl 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CH 2 Cl, -CH 2 CHCl 2 , -CH 2 Cl 3 , -CHClCH 3 , -CCl 2 CH 3 , -CHClCH 2 Cl, -CH 2 CH 2 F, -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CF 3 , -CHFCH 3 , -CF 2 CH 3 , -CHFCH 2 F, -CH 2 CHClCH 3 , -CH 2 CCl 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CC
  • R G1 , R G2 , and R G4 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CN, -NH 2 , -COOH, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 Cl, -CCl 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CF 2 CH 3 , -OH, -O-CH 3 , -O-CH 2 CH 3 , -O-CH 2 CH 2 CH 3 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -CHO, -C (O) -CH 3 , -C (O) NH 2 , -C (O) N (CH 3 ) 2 , or -N (CH 2 CH 3 ) 2 ;
  • t 0, 1, or 2.
  • Ring D 2 is
  • Z 1 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -CN, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 Cl, -CCl 3 , -CH 2 F, -CF 3 , -CH 2 CH 2 Cl, -CHClCH 3 , -CH 2 Cl 3 , -CH 2 CH 2 F, -CHFCH 3 , -CH 2 CF 3 , -CF 2 CH 3 , -CH 2 CCl 2 CH 3 , -C (CH 3 ) 2 Cl, -CH 2 CH 2 CCl 3 , -CH 2 CF 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CF 3 , -C (CH 3 ) 2 Cl, -CH 2 CH 2 CCl 3 , -CH 2 CF 2 CH 3
  • the R G1 , R G2 , and R G4 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CN, -NH 2 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CF 3 , -OH, -O-CH 3 , -O-CH 2 CH 3 , or -NH 2 ;
  • t 0, 1, or 2.
  • Ring D 2 is
  • ring D 2 is selected from:
  • the compound of formula (I) is selected from:
  • Ring D 2 is wherein:
  • Ring B at each occurrence is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • each said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • W is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • Ring D 2 is
  • Ring B is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • Z 2 is selected from hydrogen, halogen, -C 1-3 alkyl, -C 2-3 alkenyl, -C 2-3 alkynyl, -C 1-3 haloalkyl, -CN, -NH 2 , -NO 2 , -N 3 , -COOH, -OR a2 , -SR a2 , -C (O) R b2 , -C (O) NR c2 R d2 , -NR c2 R d2 , -NR c2 C (O) R b2 , -NR c2 C (O) OR a2 , -NR c2 C (O) NR c2 R d2 , -NR c2 S (O) R b2 , -NR c2 S (O) R b2 , -NR c2 S (O) 2 R b2 , -NR c2 S (O) 2 NR c2 R
  • R H1 and R H2 are independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3 alkyl, -C 2-3 alkenyl, -C 2-3 alkynyl, -C 1-3 haloalkyl, -CN, -NH 2 , -NO 2 , -N 3 , -COOH, -OR a2 , -SR a2 , -C (O) R b2 , -C (O) NR c2 R d2 , -NR c2 R d2 , -NR c2 C (O) R b2 , -NR c2 C (O) OR a2 , -NR c2 S (O) R b2 , -NR c2 S (O) 2 R b2 , -S (O) R b2 , -S (O) NR c2 R d2 , -S (O) R b2 , -S (O) 2
  • each said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence is independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • W is 0, 1, 2 or 3.
  • Ring D 2 is
  • Ring B at each occurrence is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • Z 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, -CN, -NH 2 , -COOH, -OR a2 , -C (O) R b2 , -C (O) NR c2 R d2 , -NR c2 R d2 , -NR c2 C (O) R b2 , -NR c2 S (O) 2 R b2 , -S (O) 2 R b2 , -S (O) 2 NR c2 R d2 , 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 member
  • R H1 and R H2 are independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, -CN, -NH 2 , -COOH, -OR a2 , -C (O) R b2 , -C (O) NR c2 R d2 , -NR c2 R d2 , -NR c2 C (O) R b2 , -NR c2 S (O) 2 R b2 , -S (O) 2 R b2 , -S (O) 2 NR c2 R d2 , 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10
  • each said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • W is 0, 1, 2 or 3.
  • Ring D 2 is
  • Ring B at each occurrence is selected from 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, 7 membered heterocyclic, 8 membered heterocyclic, 9 membered heterocy devis, 10 membered heterocyclic, phenyl, naphthalene, biphenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl; said heterocyclic or heteroaryl at each occurre nce independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • Z 2 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH 2 , -COOH, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 Cl, -CHCl 2 , -CCl 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CH 2 Cl, -CH 2 CHCl 2 , -CH 2 Cl 3 , -CHClCH 3 , -CCl 2 CH 3 , -CHClCH 2 Cl, -CH 2 CH 2 F, -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CF 3 , -CHFCH 3 , -CF 2 CH 3 , -CHFCH 2 F, -CH 2 CHClCH 3 , -CH 2 CCl 2 CH 3 , -
  • R H1 and R H2 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH 2 , -COOH, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 Cl, -CHCl 2 , -CCl 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CH 2 Cl, -CH 2 CHCl 2 , -CH 2 Cl 3 , -CHClCH 3 , -CCl 2 CH 3 , -CHClCH 2 Cl, -CH 2 CH 2 F, -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CF 3 , -CHFCH 3 , -CF 2 CH 3 , -CHFCH 2 F, -CH 2 CHClCH 3 , -CH 2 CCl 2 CH 3 ,
  • heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • W is 0, 1, or 2.
  • Ring D 2 is
  • Ring B at each occurrence is selected from 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, phenyl, naphthalene, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl; said heteroaryl contains 1, or 2 heteroatoms selected from N, or O;
  • Z 2 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CN, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 Cl, CH 2 F, CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CH 2 Cl, -CHClCH 3 , CH 2 CH 2 F, -CF 2 CH 3 , CH 2 CHF 2 , CH 2 CH 2 CF 3 , -OH, -O-CH 3 , -O-CH 2 CH 3 , -O-CH 2 CH 2 CH 3 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -NH 2 , -NH (CH 3 ) , -N (CH 3 ) 2 , -N (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ) , or -COOH;
  • R H1 and R H2 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CN, -NH 2 , -COOH, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 Cl, -CCl 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CF 2 CH 3 , -OH, -O-CH 3 , -O-CH 2 CH 3 , -O-CH 2 CH 2 CH 3 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -CHO, -C (O) -CH 3 , -C (O)NH 2 , -C (O) N (CH 3 ) 2 , -NH 2 , -NH (CH 3 ) , -N (CH 3 ) 2 , or -N (CH 2 CH 3 ) 2 ;
  • W is 0, or 1.
  • Ring D 2 is
  • Z 2 is -H, -D, -F, -CN, -Cl, -NH 2 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CF 3 , -OH, -O-CH 3 , or -O-CH 2 CH 3 ;
  • R H1 and R H2 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CF 3 , -OH, -O-CH 3 , or -O-CH 2 CH 3 ;
  • W is 0, or 1.
  • Ring D 2 is
  • the compound of formula (I) is selected from:
  • R K is selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, -OR a4 , -SR a4 , -C (O) OR a4 , -OC (O) R b4 , -OC (O) NR c4 R d4 , -NR c4 R d4, -NR c4 C (O) R b4 , -NR c4 C (O) OR a4 , -NR c4 C (O) NR c4 R d4 , -NR c4 S (O) R b4 , -NR c4 S (O) R b4 , -NR c4 S (O) 2 R b4 , -NR c4 S (O) 2 NR c4 R d4 , 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membere
  • R L and R M at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, -C (O) R b5 , -S (O) R b5 , -S (O) 2 R b5 , -S (O) 2 NR c5 R d5 , -NR c5 R d5 , 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; the -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in R M at each occurrence is independently optionally substituted with 1, 2, 3 or
  • R K is selected from -H, -D, -C 1-3 alkyl, -C 2-3 alkenyl, -C 2-3 alkynyl, -C 1-3 haloalkyl, -OR a4 , -SR a4 , -NR c4 R d4, -NR c4 C (O) R b4 , 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl, or 5-10 membered heteroaryl; the -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl, or 5-10 membered heteroaryl in R K at each occurrence is independently optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-3 alkyl, -C 2-4 alkenyl, -C 2-4 alkynyl, -C 1-3 haloal
  • R L and R M at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, -C 2-3 alkenyl, -C 2-3 alkynyl, -C (O) R b5 , -NR c5 R d5 , -S (O) R b5 , -S (O) 2 R b5 , -S (O) 2 NR c5 R d5 , 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenyl, naphthyl, biphenyl, or 5-10 membered heteroaryl; wherein said heterocyclic and heteroaryl independently contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, or S.
  • ring D 2 is
  • R H3 , R H4 , R H5 , and R H6 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2 , -NO 2 , -N 3 , -COOH, -OR a2 , -SR a2 , -C (O) R b2 , -C (O) NR c2 R d2 , -C (O) OR a2 , -OC (O) R b2 , -OC (O) NR c2 R d2 , -NR c2 R d2 , -NR c2 C (O) R b2 , -NR c2 C (O) OR a2 , -NR c2 C (O) NR c2 R
  • R K is selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, -OR a4 , -SR a4 , -C (O) OR a4 , -OC (O) R b4 , -OC (O) NR c4 R d4 , -NR c4 R d4, -NR c4 C (O) R b4 , -NR c4 C (O)OR a4 , -NR c4 C (O) NR c4 R d4 , -NR c4 S (O) R b4 , -NR c4 S (O) R b4 , -NR c4 S (O) 2 R b4 , -NR c4 S (O) 2 NR c4 R d4 , 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membere
  • heterocyclic and heteroaryl contains one or more heteroatoms selected from N, O, or S.
  • ring D 2 is
  • R H3 , R H4 , R H5 , and R H6 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, -CN, -NH 2 , -COOH, -OR a2 , -C (O) R b2 , -C (O) NR c2 R d2 , -NR c2 R d2 , -NR c2 C (O) R b2 , -NR c2 S (O) 2 R b2 , -S (O) 2 R b2 , or -S (O) 2 NR c2 R d2 ; wherein, the -C 1-3 alkyl, and -C 1-3 haloalkyl of the R H3 , R H4 , R H5 , and R H6 at each occurrence are substituted with 1, or 2 substituents selected from -CN, -NH 2
  • R K at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, -OR a4 , -SR a4 , -NR c4 R d4, -NR c4 C (O) R b4 , 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl, or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl, or 5-10 membered heteroaryl of the R K at each occurrence are independently substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, -OR a4 , -SR a4 , -NR c4 R d4 , or -NR c4 C
  • each said heterocyclic and heteroaryl contains 1, 2 or 3 heteroatoms sele cted from N, O, or S.
  • ring D 2 is
  • R H3 , R H4 , R H5 , and R H6 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 3 -CN, -CH 3 -COOH, -CH 3 -OH, -CH 3 -OCH 3 , -CH 3 -OCH 2 CH 3 , -CH 3 -OCH 2 CH 2 CH 3 , -CH 3 -OCH (CH 3 ) 2 , -CH 3 -CHO, -CH 3 -C (O) CH 3 , -CH 3 -C (O) CH 2 CH 3 , -CH 3 -C (O) CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 3 -C (O) CH (CH 3 ) 2 , -CH 3 -C (O) NH 2 , -CH 3
  • R K is selected from -H, -D, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 -CH 2 -CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 Cl, CH 2 F, CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CH 2 Cl, -CHClCH 3 , CH 2 CH 2 F, -CF 2 CH 3 , CH 2 CHF 2 , CH 2 CH 2 CF 3 , -OH, -O-CH 3 , -O-CH 2 CH 3 , -O-CH 2 -CH 2 -CH 3 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -SH, -S-CH 3 , -S-CH 2 CH 3 , -S-CH 2 -CH 2 -CH 3 , -S-CH (CH 3 ) 2 , -NH 2 , -NH-CH 3 , -N-CH 2 CH 3 , -N-CH 2 -
  • ring D 2 is
  • R H3 , R H4 , R H5 , and R H6 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 3 -CN, -CH 3 -COOH, -CH 3 -OH, -CH 3 -OCH 3 , -CH 3 -OCH 2 CH 3 , -CH 3 -OCH 2 CH 2 CH 3 , -CH 3 -OCH (CH 3 ) 2 , -CH 3 -NH 2 , -CH 3 -NH (CH 3 ) , -CH 3 -N (CH 3 ) 2 , -CH 3 - (3 membered carbocyclic) , -CH 3 - (4 membered carbocyclic) , -CH 3 - (5 membered carbocyclic) , -CH 3
  • R K is selected from -H, -D, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 -CH 2 -CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 Cl, CH 2 F, CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CH 2 Cl, -CHClCH 3 , CH 2 CH 2 F, -CF 2 CH 3 , CH 2 CHF 2 , CH 2 CH 2 CF 3 , -OH, -O-CH 3 , -O-CH 2 CH 3 , -O-CH 2 -CH 2 -CH 3 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -SH, -S-CH 3 , -S-CH 2 CH 3 , -NH 2 , -NH-CH 3 , -NH-CH 2 CH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -N (CH 3 ) -CH 2 CH 3 ,
  • ring D 2 is
  • R H3 , R H4 , R H5 , and R H6 at each occurrence is independently selected from -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CF 3 , or -C (CH 3 ) 2 F;
  • R K at each occurrence is independently selected from -H, -D, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 -CH 2 -CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 Cl, CH 2 F, CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CH 2 Cl, -CHClCH 3 , CH 2 CH 2 F, -CF 2 CH 3 , CH 2 CHF 2 , CH 2 CH 2 CF 3 , -OH, -O-CH 3 , -O-CH 2 CH 3 , -O-CH 2 -CH 2 -CH 3 , -O-CH (CH 3 ) 2 ,
  • X is -CHO, -CO-CH 3 , -CO-CH 2 CH 3 , -CO-CH 2 CH 2 CH 3 , -CO-CH (CH 3 ) 2 , -CO-CH 2 Cl, -CO-CH 2 F, -CO-CHF 2 , -CO-CF 3 , -CO-CH 2 CH 2 Cl, -CO-CHClCH 3 , -CO-CH 2 CH 2 F, -CO-CF 2 CH 3 , -CO-CH 2 CHF 2 , -CO-CH 2 CH 2 CF 3 , -COOH, -COOCH 3 , -COOCH 2 CH 3 , -COOCH 2 CH 2 CH 3 , -COOCH (CH 3 ) 2 ,
  • the compound of formula (I) is selected from:
  • ring D 2 is selected from:
  • R a1 , R b1 , R c1 , R d1 , R a2 , R b2 , R c2 , R d2 , R a4 , R b4 , R c4 , R d4 , R a 5 , R b5 , R c5 , and R d5 at each occurrence is independently optionally selected from -H, -C 1-3 alkyl, -C 2-3 alkenyl, -C 2-3 alkynyl, or -C 1-3 haloalkyl; R e1 , R e2 , R e4 , and R e5 at each occurrence is independently selected from -H, or -C 1-3 alkyl.
  • R a1 , R b1 , R c1 , R d1 , R e1 , R a2 , R b2 , R c2 , R d2 , R e2 , R a4 , R b4 , R c4 , R d4 , R e4 , R a5 , R b5 , R c5 , R d5 and R e5 at each occurrence is independently optionally selected from -H, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , or -CH (CH 3 ) 2 .
  • R 13 is -H.
  • Y 1 is selected from -CH (R P ) -, -C (R P ) 2 -, or -N (R Q ) -; R P and R Q is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 haloalkyl.
  • Y 1 is selected from -CH (R P ) -, -C (R P ) 2 -, -or N (R Q ) -;
  • R P and R Q is independently selected from -H, -Cl, -F, -CN, -NH 2 , -OH, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 Cl, -CCl 3 , -CH 2 F, -CF 3 , -CH 2 CCl 3 , -CH 2 CF 3 , -CF 2 CH 3 , or -CF (CH 3 ) 2 .
  • Y 1 is selected from -CH 2 -or -NH-;
  • Y 2 is -O-;
  • one of m and n is 0, and the other is 1;
  • one of p and q is 0, and the other is 1;
  • the compound of formula (I) is selected from:
  • X is selected from F, Cl, Br, I, -CN, or acetyl.
  • Ring D 1 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from F, Cl, Br, I, -C 1-6 alkyl, or –CN.
  • Ring D 2 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from F, Cl, Br, I, -C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted with -CN, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -C 3-8 cycloalkyl or –C 2-8 heterocycloalkyl.
  • the compound of formula (I) is selected from:
  • ring D 1 is selected from 3-10 membered bridged-heterocycl ylidene or spiro-heterocyclylidene.
  • the compound of formula (I) is selected from:
  • the compound of formula (I) is selected from:
  • the compound of formula (I) is selected from:
  • the compound of formula (I) is selected from:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , X, Y 1 , m, n, Y 2 , p, or q is defined as in claim 1, and Y 3A is -COOH or -S (O) 2 OH;
  • ring D 1 is piperazinylidene, each of which is unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -CH 2 CN, oxo, -NH 2 , -NO 2 , -N 3 , -COOH, -OR a1 , or -SR a1 ; and ring D 2 is pyrimidinylidene unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from halogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, -CN, -CH 2 CN, oxo, -NH 2 , -NO 2
  • Step a reacting a compound of formula (1-1)
  • Y 3A is -COOH or -S (O) 2 OH, and P 1 is an amino-protecting group;
  • Step b treating the compound of formula (1-3) with de-protection reagent to produce the compound of formula (I) .
  • the amino-protecting group P 1 is selected from the group consisting of PMB, Boc, Cbz, BPoc, Tos, or Fmoc
  • the condensation reagent in step a is selected from HATU or PyBOP
  • the de-protection reagent in step b is selected from Pd/C/H 2 (g) or the solution of TFA in DCM.
  • Step a reacting a compound of formula (3-1)
  • ring D 1 is piperazinyl
  • ring D 2 is pyrimidinyl
  • P 2 is an amino-protecting group
  • group Z is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl, or 5-10 membered heteroaryl;
  • Step b treating the compound of formula (3-3) with de-protection reagent to produce the compound of formula (1-2) .
  • the Hal in formula (3-1) is selected from F, Cl, Br, I or OTf;
  • the group M is selected from the group consisting of boronic acid, borate, or stannous alkyl;
  • the catalyst in step a is selected from Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 , PdCl 2 (dppf) , Pd (OAc) 2 , Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 or NiCl 2 (dppf) ;
  • the base in step a is selected from K 2 CO 3 , K 3 PO 4 , Na 2 CO 3 , CsF, Cs 2 CO 3 , or t-BuONa;
  • the amino-protecting group in step a is selected from the group consisting of PMB, Boc, Cbz, BPoc, Tos, or Fmoc;
  • the de-protection reagent in step b is selected from Pd/C/H 2 (g) or the solution of TFA in DCM.
  • the compound of formula (1-2) is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • Step a reacting a compound of formula (4-1) :
  • P 3 is an amino-protecting group
  • Step b reacting the compound of formula (4-2) with acrylic ester in presence of baseto yield a compound of
  • R 15 is -C 1-4 alkyl
  • Step c treating the compound of Formula (4-3) with hydrolysis reagent to produce the compound of Formula (4) .
  • the base in step a is selected from TEA, or DIPEA.
  • the amino-protecting group P 3 is selected from the group consisting of PMB, Boc, Cbz, BPoc, Tos, or Fmoc.
  • the acrylic ester is selected from methyl acrylate, ethyl acrylate, propyl acrylate, isopropyl methyl acrylate, or tert-butyl acrylate. In some embodiments, the acrylic ester is tert-butyl acrylate.
  • the base in step b is selected from K 2 CO 3 , K 3 PO 4 , Na 2 CO 3 , CsF, Cs 2 CO 3 , or t-BuONa.
  • the hydrolysis reagent is selected from NaOH aqueous solution, KOH aqueous solution, LiOH aqueous solution, or the solution of CF 3 COOH in DCM. In some embodiments, the hydrolysis reagent is the solution of CF 3 COOH in DCM.
  • Step a reacting a compound of Formula (5-1) :
  • R 16 is -C 1-4 alkyl, and P 4 is an amino-protecting group
  • Step b the reacting compound of formula (5-2) in the presence of a hydrolysis reagent to produce the compound of formula (5) .
  • step a the POCl 3 is added dropwise in anhydrous DMF at 0°C, and then the compound of formula (5-1) dissolved in DMF is added dropwise.
  • the R 16 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 -CH 2 -CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , or -C (CH 3 ) 3 .
  • the R 16 is -CH 3 .
  • the P 4 is selected from the group consisting of PMB, Boc, Cbz, BPoc, Tos, or Fmoc.
  • the hydrolysis reagent is NaOH aqueous solution, KOH aqueous solution, LiOH aqueous solution, or the solution of CF 3 COOH in DCM. In some embodiments, the hydrolysis reagent is LiOH aqueous solution.
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of the present invention, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.0001 to about 10.
  • the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.01 to about 0.8.
  • the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.02 to about 0.2.
  • the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.05 to about 0.15.
  • the diseases or conditions related to the overexpression of PARP7 is cancer.
  • the cancer is selected from breast cancer of the central nervous system, endometrium cancer, kidney cancer, large intestine cancer, lung cancer, esophagus cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, stomach cancer, head and neck cancer, urinary tract cancer, or colon cancer.
  • a method of treating a patient having a diseases or conditions related to PARP7 mutant protein comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of at least one compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of the present invention; or the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the diseases or conditions related to overexpression of PARP7 are selected from breast cancer of the central nervous system, endometrium cancer, kidney cancer, large intestine cancer, lung cancer, esophagus cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, stomach cancer, head and neck cancer, urinary tract cancer, or colon cancer.
  • the compound of formula (I) a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of the present invention; or the pharmaceutical composition of the present invention for use in the treatment, prevention and/or precaution of diseases or conditions related to overexpression of PARP7.
  • the cancer is selected from breast cancer of the central nervous system, endometrium cancer, kidney cancer, large intestine cancer, lung cancer, esophagus cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, stomach cancer, head and neck cancer, urinary tract cancer, or colon cancer.
  • halogen or “halo” , as used interchangeably herein, unless otherwise indicated, means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • the preferred halogen groups include -F, -Cl and -Br.
  • alkyl as used herein, unless otherwise indicated, includes saturated monovalent hydrocarbon radicals having straight or branched.
  • alkyl radicals include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3- (2-methyl) butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl and 2-methylpentyl.
  • C 1-10 in -C 1-10 alkyl is defined to identify the group having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms in a linear or branched arrangement.
  • haloalkyl as used herein, unless otherwise indicated, means the above-mentioned alkyl substituted with one or more (for example 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (-F, -Cl or -Br) .
  • the haloalkyl is interchangeable -C 1-10 haloalkyl or haloC 1-10 alkyl, wherein, C 1-10 in the -C 1-10 haloaklyl or haloC 1-10 alkyl indicates that the total carbon atoms of the alkyl are 1 to 10.
  • the -C 1-10 haloalkyl is the -C 1-6 haloalkyl.
  • the -C 1-6 haloalkyl is the -C 1-3 haloalkyl. In some embodiments, the -C 1-3 haloalkyl is (methyl, ethyl, propyl or isopropyl) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F; preferably, the -C 1-3 haloalkyl is -CF 3 .
  • alkylene means a difunctional group obtained by removal of an additional hydrogen atom from an alkyl group defined above.
  • methylene i.e., -CH 2 -
  • ethylene i.e., -CH 2 -CH 2 -or -CH (CH 3 ) -
  • propylene i.e., -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH (-CH 2 -CH 3 ) -or -CH 2 -CH (CH 3 ) -
  • alkenyl means a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more double bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length.
  • the alkenyl is -C 2-10 alkenyl.
  • the -C 2-10 alkenyl is -C 2-6 alkenyl which contains from 2 to 6 carbon atoms.
  • Alkenyl group include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methyl-2-buten-1-yl, hepetenyl, octenyl and the like.
  • haloalkenyl as used herein, unless otherwise indicated, means the above-mentioned alkenyl substituted with one or more (for example 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (-F, -Cl or -Br) .
  • the haloalkenyl is interchangeable -C 2-10 haloalkenyl or haloC 2-10 alkenyl, wherein, C 2-10 in the -C 2-10 haloaklenyl or haloC 2-10 alkenyl indicates that the total carbon atoms of the alkenyl are 2 to 10.
  • the -C 2-10 haloalkenyl is the -C 2-6 haloalkenyl. In some embodiments, the -C 2-6 haloalkenyl is the -C 2-3 haloalkenyl. In some embodiments, the -C 2-3 haloalkenyl is (ethenyl or propenyl) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F.
  • alkynyl contains a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more triple bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length.
  • the alkynyl is -C 2-10 alkynyl.
  • the -C 2-10 alkynyl is -C 2-6 alkynyl which contains from 2 to 6 carbon atoms.
  • Representative alkynyl groups include, but are not limited to, for example, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, heptynyl, octynyl and the like.
  • haloalkynyl as used herein, unless otherwise indicated, means the above-mentioned alkynyl substituted with one or more (for example 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (-F, -Cl or -Br) .
  • the haloalkynyl is interchangeable -C 2-10 haloalkynyl or haloC 2-10 alkynyl, wherein, C 2-10 in the -C 2-10 haloaklynyl or haloC 2-10 alkynyl indicates that the total carbon atoms of the alkynyl are 2 to 10.
  • the -C 2-10 haloalkynyl is the -C 2-6 haloalkynyl. In some embodiments, the -C 2-6 haloalkynyl is the -C 2-3 haloalkynyl. In some embodiments, the -C 2-3 haloalkynyl is (ethynyl or propynyl) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F.
  • alkoxy radicals are oxygen ethers formed from the previously described alkyl groups.
  • haloalkoxy as used herein, unless otherwise indicated, means the above-mentioned alkoxy substituted with one or more (for 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (-F, -Cl or -Br) .
  • the haloalkoxy is interchangeable -C 1-10 haloalkoxy or haloC 1-10 alkoxy.
  • the haloalkoxy is interchangeable -C 1-6 haloalkoxy or haloC 1-6 alkoxy, wherein, C 1-6 in the -C 1-6 haloakloxy or haloC 1-6 alkoxy indicates that the total carbon atoms of the alkoxy are 1 to 6.
  • the -C 1-6 haloalkoxy is the -C 1-3 haloalkoxy. In some embodiments, the -C 1-3 haloalkoxy is (methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F; preferably, the -C 1-3 haloalkoxy is -OCF 3 .
  • carbocyclic or “carbocyclyl” refers to a totally saturated or partially saturated monocyclic, bicyclic, bridged, fused, or sipiro ring non-aromatic ring system only containing carbon atoms as ring members.
  • the “carbocyclyl” is a three to twenty membered carbocyclyl and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, for example, one, two, three, four, five or six, are included within the present definition.
  • “carbocyclyl” includes “cycloalkyl” rings in which all carbon atoms are saturated, “cycloalkenyl” rings which contain at least one double bond (preferred contain one double bond) , and “cycloalkynyl” ring which contain at least one triple bond (preferred contain one triple bond) .
  • Examplary “cycloalkyl” groups includes but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • “carbocyclyl” includes monocyclic carbocyclyl, and bicyclic or polycyclic carbocyclyl in which one, two or three or more atoms are shared between the rings.
  • spirocyclic carbocyclic refers to a bicyclic carbocyclic in which each of the rings shares one atom with the other ring.
  • spirocyclic carbocyclic includes “spirocyclic cycloalkyl” and “spirocyclic cycloalkenyl” and “spirocyclic cycloalkynyl” .
  • fused carbocyclic refers to a bicyclic carbocyclic in which each of the rings shares two adjacent atoms with the other ring.
  • “Fused carbocyclic” includes “fused cycloalkyl” and “fused cycloalkenyl” and “fused cycloalkynyl” .
  • bridged carbocyclic refers to a bicyclic carbocyclic that includes at least two bridgehead carbon atoms and at least one bridging carbon atom. “bridged carbocyclic” includes “bicyclic bridged carbocyclic” which includes two bridgehead carbon atoms and “polycyclic bridged carbocyclic” which includes more than two bridgehead carbon atoms. “bridged carbocyclic” includes “bridged cycloalkyl” and “bridged cycloalkenyl” and “bridged cycloalkynyl” .
  • mono-carbocyclic and bi-carbocyclic include but not limit to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-l-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, and 1-cyclohex-3-enyl.
  • heterocyclyl or “heterocyclic” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to a totally saturated or partially saturated monocyclic, bicyclic, bridged, fused or sipiro non-aromatic ring system containing not only carbon atoms as ring members and but also containing one or more heteroatoms as ring members. Multiple degrees of substitution, preferably one, two, three, four, five or six, are included within the present definition. In some embodiments, the “heterocyclyl” or “heterocyclic” ring is three to twenty membered heterocyclyl or heterocyclic ring and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation.
  • heterocyclyl or “heterocyclic” includes “heterocycloalkyl” rings in which all carbon atoms are saturated, “heterocycloalkenyl” rings which contain at least one double bond (preferred contain one double bond) , and “heterocycloalkynyl” ring which contain at least one triple bond (preferred contain one triple bond) .
  • Preferred heteroatoms include N, O, and S, including N-oxides, sulfur oxides, and dioxides.
  • heterocyclyl or “heterocyclic” includes monocyclic rings and, bicyclic and polycyclic rings in which one, two or three or more atoms are shared between the rings.
  • spirocyclic heterocyclic refers to a bicyclic heterocyclic in which each of the rings shares one atom with the other ring.
  • spirocyclic heterocyclic includes “spirocyclic heterocycloalkyl” and “spirocyclic heterocycloalkenyl” and “spirocyclic heterocycloalkynyl” .
  • fused heterocyclic refers to a bicyclic heterocyclic in which each of the rings shares two adjacent atoms with the other ring.
  • fused heterocyclic includes “fused heterocycloalkyl” and “fused heterocycloalkenyl” and “fused heterocycloalkynyl” .
  • bridged heterocyclic refers to a bicyclic heterocyclic that includes at least two bridgehead atoms and at least one bridging atom. “bridged heterocyclic” includes “bicyclic bridged heterocyclic” which includes two bridgehead atoms and “polycyclic bridged heterocyclic” which includes more than two bridgehead atoms. “bridged heterocyclic” includes “bridged heterocycloalkyl” and “bridged heterocycloalkenyl” and “bridged heterocycloalkynyl” .
  • heterocyclic groups include, but are not limited to azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone and oxadiazolyl.
  • aryl refers to a mono or polycyclic aromatic ring system only containing carbon ring atoms.
  • the preferred aryls are mono cyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic ring systems. Phenyl and naphthyl are preferred aryls.
  • heteroaryl represents an aromatic ring system containing carbon (s) and at least one heteroatom.
  • Heteroaryl may be monocyclic or polycyclic, substituted or unsubstituted.
  • a monocyclic heteroaryl group may have 1 to 4 heteroatoms in the ring, while a polycyclic heteroaryl may contain 1 to 10 hetero atoms.
  • a polycyclic heteroaryl ring may contain fused, spiro or bridged ring junction, for example, bicyclicheteroaryl is a polycyclic heteroaryl.
  • Bicyclic heteroaryl rings may contain from 8 to 12 member atoms.
  • Monocyclic heteroaryl rings may contain from 5 to 8 member atoms (cabons and heteroatoms) .
  • heteroaryl groups include, but are not limited to thienyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyladeninyl, quinolinyl or isoquinolinyl.
  • one or more refers to one or more than one. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, 3 or 4. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, or 3. In some embodiments, “one or more” refers to 1 or 2. In some embodiments, “one or more” refers to 1. In some embodiments, “one or more” refers to 2. In some embodiments, “one or more” refers to 3. In some embodiments, “one or more” refers to 4. In some embodiments, “one or more” refers to 5. In some embodiments, “one or more” refers to 6.
  • each of substituents may be respectively independently substituted on every ring atom of the ring including but not limited to a ring carbon atom or a ring nitrogen atom.
  • each of substituents may be respectively independently substituted on every ring atom of the ploycyclic ring.
  • composition is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which results, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts. Accordingly, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention as the active ingredient as well as methods of preparing the instant compounds are also part of the present invention. Furthermore, some of the crystalline forms for the compounds may exist as polymorphs and as such are intended to be included in the present invention. In addition, some of the compounds may form solvates with water (i.e., hydrates) or common organic solvents and such solvates are also intended to be encompassed within the scope of this invention.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids.
  • the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases.
  • the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds in the present invention are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .
  • the present invention includes within its scope the prodrug of the compounds of this invention.
  • such prodrug will be functional derivatives of the compounds that are readily converted in vivo into the required compound.
  • the term “administering” shall encompass the treatment of the various disorders described with the compound specifically disclosed or with a compound which may not be specifically disclosed, but which converts to the specified compound in vivo after administration to the subject.
  • Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in “Design of Prodrugs” , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
  • the present invention includes compounds described can contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to diastereomers and optical isomers.
  • the present invention includes all such possible diastereomers as well as their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention includes all stereoisomers of the compound and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. During the course of the synthetic procedures used to prepare such compounds or in using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the products of such procedures can be a mixture of stereoisomers.
  • stereoisomer refers to an isomer in which atoms or groups of atoms in the molecule are connected to each other in the same order but differ in spatial arrangement, including conformational isomers and configuration isomers.
  • the configuration isomers include geometric isomers and optical isomers, and optical isomers mainly include enantiomers and diastereomers.
  • the invention includes all possible stereoisomers of the compound.
  • the present invention is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds.
  • Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers.
  • isotopes of hydrogen include deuterium and tritium.
  • the isotopes of hydrogen can be denoted as 1 H (hydrogen) , 2 H (deuterium) and 3 H (tritium) . They are also commonly denoted as D for deuterium and T for tritium.
  • CD 3 denotes a methyl group wherein all of the hydrogen atoms are deuterium.
  • Isotopes of carbon include 13 C and 14 C.
  • Isotopically-labeled compounds of the invention can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described herein, using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent.
  • deuterated derivative refers to a compound having the same chemical structure as a reference compound, but with one or more hydrogen atoms replaced by a deuterium atom ( “D” ) . It will be recognized that some variation of natural isotopic abundance occurs in a synthesized compound depending on the origin of chemical materials used in the synthesis. The concentration of naturally abundant stable hydrogen isotopes, notwithstanding this variation is small and immaterial as compared to the degree of stable isotopic substitution of deuterated derivative described herein.
  • the deuterated derivative of the disclosure have an isotopic enrichment factor for each deuterium atom, of at least 3500 (52.5%deuterium incorporation at each designated deuterium) at least 4500, (67.5 %deuterium incorporation) , at least 5000 (75%deuterium incorporation) at least 5500 (82.5%deuterium incorporation) , at least 6000 (90%deuterium incorporation) , at lease 6333.3 (95%deuterium incorporation, at least 6466.7 (97%deuterium incorporation, or at least 6600 (99%deuterium incorporation) .
  • the present invention includes any possible tautomer and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, except where specifically stated otherwise.
  • the compounds described herein can also inhibit PARP7 protein function through incorporation into agents that catalyze the destruction of PARP7 protein.
  • the compounds can be incorporated into proteolysis targeting chimeras (PROTACs) .
  • a PROTAC is a bifunctional molecule, with one portion capable of engaging an E3 ubiquitin ligase, and the other portion having the ability to bind to a target protein meant for degradation by the cellular protein quality control machinery. Recruitment of the target protein to the specific E3 ligase results in its tagging for destruction (i.e., ubiquitination) and subsequent degradation by the proteasome. Any E3 ligase can be used.
  • the portion of the PROTAC that engages the E3 ligase is connected to the portion of the PROTAC that engages the target protein via a linker which consists of a variable chain of atoms.
  • the variable chain of atoms can include, for example, rings, heteroatoms, and/or repeating polymeric units. It can be rigid or flexible. It can be attached to the two portions described above using standard techniques in the art of organic synthesis.
  • compositions of the present invention comprise a compound in present invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants.
  • the compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered.
  • the pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
  • the compounds in present invention or a prodrug or a metabolite or pharmaceutically acceptable salts thereof, of this invention can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g. oral or parenteral (including intravenous) .
  • the pharmaceutical compositions of the present invention can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient.
  • compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion.
  • the compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be administered by controlled release means and/or delivery devices.
  • the compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients.
  • the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.
  • compositions of this invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and a compound or a pharmaceutically acceptable salt.
  • the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof, can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more other therapeutically active compounds.
  • the pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas.
  • solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid.
  • liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water.
  • gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen.
  • oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions
  • carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed.
  • tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
  • a tablet containing the composition of this invention may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants.
  • Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.
  • Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient.
  • a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 0.05 to about 95 percent of the total composition.
  • Unit dosage forms will generally contain between from about 0.0lmg to about 2g of the active ingredient, typically 0.01mg, 0.02mg, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, l000mg, 1500mg or 2000mg.
  • compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water.
  • a suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose.
  • Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.
  • compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions.
  • the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid.
  • the pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi.
  • the carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
  • compositions of the present invention can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by Formula I of this invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.
  • compositions of this invention can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.
  • the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient.
  • dosage levels on the order of from about 0.001mg/kg to about 150mg/kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions or alternatively about 0.05mg to about 7g per patient per day.
  • inflammation, cancer, psoriasis, allergy/asthma, disease and conditions of the immune system, disease and conditions of the central nervous system (CNS) may be effectively treated by the administration of from about 0.001 to 50mg of the compound per kilogram of body weight per day or alternatively about 0.05mg to about 3.5g per patient per day.
  • subject refers to an animal.
  • the animal is a mammal.
  • a subject also refers to for example, primates (e.g., humans) , cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds and the like.
  • the subject is a human.
  • a “patient” as used herein refers to a human subject.
  • a subject is “in need of” a treatment if such subject would benefit biologically, medically or in quality of life from such treatment.
  • inhibitors refers to the reduction or suppression of a given condition, symptom, or disorder, or disease, or a significant decrease in the baseline activity of a biological activity or process.
  • treat refers in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) .
  • “treat” refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient.
  • “treat” , “treating” or “treatment” refers to modulating the disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically, (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both.
  • “treat” , “treating” or “treatment” refers to preventing or delaying the onset or development or progression of the disease or disorder.
  • compounds of the present invention may be prepared according to the General Synthetic Schemes I, General Synthetic Schemes II, and General Synthetic Schemes III.
  • compound such as 1-1 has a protecting group P 1 .
  • the contemplated protecting group P 1 include, but not limited to PMB (p-Methoxybenzyl) , Boc (tert-butoxycarbonyl) , Cbz (carbobenzoxy) , BPoc (2-biphenyl-2-propoxycarbonyl) , Tos (p-toluenesulfonyl) , and Fmoc (9-fluorenylmethyl) .
  • step-1 the compound with Y 3A such as 1-1 can be reacted with the compound with ring D1 such as 1-2 in the presence of a condensation reagent such as HATU or PyBOP to form compound 1-3, the Y 3A is -COOH or -S (O) 2 OH, the ring D1 containing at least one nitrogen atom include, but not limited to piperazine, pyridazine and pyrimidine.
  • step-2 the protecting group P 1 of the compound such as 1-3 is removed by treatment with a de-protection reagent such as Pd/C/H 2 (g) or TFA in a solvent such as DCM, to obtain the compound such as III.
  • a de-protection reagent such as Pd/C/H 2 (g) or TFA in a solvent such as DCM
  • a compound such as 2-1 containing Hal (halogen) can be purchased or synthesized (WO2019212937A1) , the Hal (halogen) can be F, Cl, Br, or I.
  • step-1 compound such as 2-1 can be reacted with amino protection reagent to form compound with protecting group P 1 such as 2-2, the contemplated protection group P 1 include, but are not limited to Cbz (carbobenzoxy) , Boc (tert-butoxycarbonyl) , Fmoc (9-fluorenylmethyl) , PMB(p-Methoxybenzyl) , Bn (benzyl) , Trt (triphenylmethyl) , Tos (p-toluenesulfonyl) , Pht (Phthalomorphyl) , and Alloc (allyl oxycarbonyl) .
  • step-2 the compound such as 2-2 can be reacted with compound such as 2-3 in the presence of trimethylamine, sodium tert-butoxide or cesium carbonate as the base to form compound such as 2-4, wherein, Y 1A and Y 2A can be -OH, -SH, -NH 2 or -NH (R Q ) .
  • step-3 compound such as 1-1 was prepared by nucleophilic substitution reaction between the compound such as 2-4 and compound such as 2-5 in the presence of base, the base can be but not limited to NaH, Cs 2 CO 3 , t-BuONa, DIPEA, or N (CH 2 CH 3 ) 3 , the compound such as 2-5 contains Las a leaving group.
  • the contemplated group L can be but not limited to Cl, Br, I, -OMs, or -OTs.
  • compound 1-1 can be synthesized by Michael addition reaction between compound such as 2-4 and compound analogous to 2-5 which contains Allyl carbonyl group
  • compound such as 3-3 is prepared by Suzuki coupling or Stille coupling between the compound such as 3-1 containing Hal (halogen) and compound such as 3-2 co ntaining group M in the presence of base
  • the Hal (halogen) can be F, Cl, Br, I or OTf
  • the group M can be but not limited to boronic acid, borate, or Stannous alkyl
  • an d the base include but not limit to K 2 CO 3 , K 3 PO 4 , Na 2 CO 3 , CsF, Cs 2 CO 3 , t-BuONa, NaOCH 2 CH 3 , or N (CH 2 CH 3 ) 3 .
  • the compound such as 3-1contained protection group P 2 , the contemplated protection group P 2 include, but are not limited to Cbz (carbobenzoxy) , Boc (tert-butoxycarbonyl) , Fmoc (9-fluorenylmethyl) , PMB (p-Methoxybenzyl) , Bn (benzyl) , Trt (triphenylmethyl) , Tos (p-toluenesulfonyl) , Pht (Phthalomorphyl) , and Alloc (allyl oxycarbonyl) .
  • the protecting group P 2 of the compound such as 3-3 is removed by treatment with a de-protection reagent such as Pd/C/H 2 (g) or TFA in a solvent such as DCM, to obtain the compound such as 1-2.
  • Step 1 4, 5-dibromo-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • 4,5-dibromopyridazin-3 (2H) -one (204.14g, 0.80mol, 1.0eq. ) was dissolved in DMF (1.0L) .
  • the resulting solution was purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, cooled to 0 ⁇ 10°C, and NaH (42.17g, 1.28mol, 1.59eq. ) (60%in oil) was added slowly.
  • the resulting mixture was stirred at 0°C for 1h, and then 1- (chloromethyl) -4 -methoxybenzene (193.71g, 1.24mmol, 1.54eq. ) was added.
  • Step 2 4-bromo-5-methoxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 3 5-methoxy-2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 4 5-hydroxy-2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 5 5-chloro-2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 6 (S) -5- ( (1-hydroxypropan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 7 tert-butyl (S) -3- (2- ( (1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-5- (trifluoromethyl) -1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoate
  • Step 8 (S) -3- (2- ( (1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-5- (trifluoromethyl) -1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoic acid
  • Step 1 4- (1-ethoxyvinyl) -5-methoxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 2 4-acetyl-5-methoxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 3 4-acetyl-5-hydroxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 4 4-acetyl-5-chloro-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 5 (S) -4-acetyl-5- ( (1-hydroxypropan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 6 tert-butyl (S) -3- (2- ( (5-acetyl-1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoate
  • Step 7 (S) -3- (2- ( (5-acetyl-1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoic acid
  • Step 1 (S) -5- ( (1-hydroxypropan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 2 methyl (S) -3- (2- ( (1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoate
  • Step 3 methyl (S) -3- (2- ( (5-formyl-1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoate
  • Step 4 (S) -3- (2- ( (5-formyl-1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoic acid
  • Step 1 tert-butyl 4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 1 tert-butyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 2 tert-butyl 4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 1 tert-butyl 4- (5- (azetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 2 5- (azetidin-1-yl) -2- (piperazin-1-yl) pyrimidine
  • Step 1 tert-butyl (3R, 5S) -3, 5-dimethyl-4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 2 2- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylpiperazin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine hydrochloride
  • Step 1 2- ( (3S, 5R) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine
  • Step 1 tert-butyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) -3, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate
  • Step 2 tert-butyl 4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) -3, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate
  • step 2 of INT B4 using tert-butyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) -3, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate (163 mg, 0.44 mmol, 1.0eq. ) and cyclopropylboronicacid (164 mg, 1.90 mmol, 4.35 eq. ) as starting material, 50 mg of tert-butyl 4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) -3, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate was obtained.
  • LCMS: m/z 333 [M+1] + .
  • Step 1 (S) -4-acetyl-2- (4-methoxybenzyl) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) -pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
  • INT A2 130 mg, 0.32 mmol, 1 eq.
  • HATU 136 mg, 0.36 mmol, 1.10 eq.
  • DIPEA 5 mL
  • INT B1 100 mg, 0.43 mmol, 1.33 eq.
  • Step 2 (S) -4-acetyl-5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 1 (S) -5- ( (1- (3- (4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 2 (S) -5- ( (1- (3- (4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 1 (S) -2- (4-methoxybenzyl) -3-oxo-5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) -pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -2, 3-dihydro-pyridazine-4-carbaldehyde
  • INT A3 (733mg, 1.88mmol, 1.0eq. ) , HATU (0.81g, 2.13mmol, 1.13eq. ) , DIPEA (0. 93g, 7.19mmol, 3.83eq. ) and INT B1 (0.69g, 2.26mmol, 1.20eq. ) were dispersed in D CM (10mL) .
  • the reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 2- (4-methoxybenzyl) -5- ( ( (S) -1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -4- (2, 2, 2-trifluoro-1-hydro-xyethyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 3 (S) -2- (4-methoxybenzyl) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -4- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) -pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 4 (S) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -4- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 1 (S) -5- ( (1- (3- (4- (5- (azetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 2 (S) -5- ( (1- (3- (4- (5- (azetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 1 (S) -2- (4-methoxybenzyl) -3-oxo-5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -2, 3-dihydropyridazine-4-carbaldehyde
  • Step 2 4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (4-methoxybenzyl) -5- ( ( (S) -1- (3-oxo-3- (4- (5- (t rifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 3 (S) -4- (cyclopropanecarbonyl) -2- (4-methoxybenzyl) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 4 (S) -4- (cyclopropanecarbonyl) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2 -yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 1 (S) -3- (2- ( (5-acetyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoicacid
  • Step 2 4-acetyl-5- ( ( (S) -1- (3- ( (3R, 5S) -3, 5-dimethyl-4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 1 4-acetyl-5- ( ( (S) -1- (3- ( (2S, 6R) -2, 6-dimethyl-4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
  • Step 1 4-acetyl-5- ( ( (2S) -1- (3- (4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
  • the PARP7 enzyme activity inhibition of compounds was tested by using HTRF (homogeneous time resolved fluorescence) assay, and the half inhibitory concentration IC 50 thereof was obtained.
  • the solution of the compounds to be test was prepared using gradient dilution method.
  • the compound was dissolved in 100%DMSO to afford the initial solution with the concentration of 10 ⁇ M
  • the initial solution was 5-fold gradient diluted with 100%DMSO to obtain the diluted solutions with the concentration of 2 ⁇ M, 0.4 ⁇ M, 0.08 ⁇ M, and 16nM sequentially
  • each diluted solutions was 50-fold diluted with water to obtain the solution of the compounds to be test with the concentration of 200nM, 40nM, 8nM, 1.6nM, and 0.32nM sequentially.
  • the concentration of DMSO in the solution of the compounds to be test was 2%;
  • No 19G were diluted with buffer solution (t he pH of the buffer solution was 7.4, and the buffer solution contained 25mM HEPES (N- (2-hydroxyethyl) piperazine-N'-2-sulfonic acid) , 120mM NaCl, 5mM MgCl 2 , 2mM DTT (Dithiothreitol) , 0.002% (ml/ml) Tween-20, 0.1% (ml/ml) BSA (bovine serum albumin) and water) to obtain the solution containing fluorophore with the concentration of 10nM, 0.7nM, and 2.5nM respectively.
  • the MAb Anti His-Tb cryptate Gold was the donor fluorophore
  • the Streptavidin-d2 was the acceptor fluorophore.
  • the fluorescence signal was read on SPARK plate reader (Tecan) , the wavelength of the excitation spectrum of the SPARK plate reader was 320nm, and the wavelength of the emission spectrum of the SPARK plate reader was 620nm and 665nm.
  • Activation (%) 100 ⁇ (ratio compound -ratio negative ) / (ratio positive -ratio negative ) .
  • Inhibition (%) 100-Activation (%) .
  • the positive control was the whole reaction system containing PARP7 enzyme, RBN011147, MAb Anti His-Tb cryptate Gold, and Streptavidin-d2, but with DMSO instead of compound.
  • the negative control was the whole reaction system containing RBN011147, MAb Anti His-Tb cryptate Gold, Streptavidin-d2, and DMSO instead of compound, with no PARP7 enzyme.
  • the IC 50 value was obtained by 4 Parameter Logistic (4PL 1/y2) model fitting, and the measured results are shown in Table 1 below:
  • Example B Lung cancer cell proliferation inhibition experiment
  • the CTG method was used to test the inhibition of the compounds on the proliferation of lung cancer cell line H1373 (high expression of PARP7) , and half inhibitory concentration IC 50 of the compound to H1373 was obtained.
  • the H1373 cell line was purchased from ATCC, the complete culture medium was ATCC modificated RPMI 1640 medium + 10%FBS (Fetal bovine serum) + 1%PS (Penicillin-Streptomycin Liquid) .
  • RPMI 1640 cell culture medium, fetal bovine serum, and trypsin were purchased from Gibco, and cell culture flasks were purchased from Greiner, disposable Cell Counting Plate, and trypan Blue Solution purchased from Bio-Rad.

Abstract

Provided are a PARP7 enzyme inhibitor, a composition containing the inhibitor and the use thereof, synthetic methods for the preparation of PARP7 enzyme inhibitor and useful intermediates thereof.

Description

PARP7 Enzyme Inhibitor
Cross-References to Related Applications
This application claims priority to PCT/CN2021/072850, filed on January 20, 2021; PCT/CN2021/076151, filed on February 09, 2021; PCT/CN2021/094232, filed on May 18, 2021, all of which are incorporated herein in their entireties.
Technical Field
The present invention related to a PARP7 enzyme inhibitor, a composition containing the inhibitor and the use thereof. Also the present invention provides synthetic methods for the preparation of PARP7 enzyme inhibitor and useful intermediates thereof.
Background Art
Members of the poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) family of enzymes catalyze the post-translational modification of proteins using β-NAD+ as a substrate to successively add ADP-ribose moieties onto target proteins: a process termed PARsylation. In the 1960s, this posttranslational modification was first characterized with the identification of PARP1 and its role in DNA repair. Subsequently, an additional 16 members of the PARP family were identified, each of which possesses a structurally similar PARP catalytic domain. Furthermore, in addition to its well-studied role in DNA repair, PARsylation has now been shown to modulate processes as diverse as cellular proliferation, apoptosis, DNA methylation, transcriptional regulation and WNT signaling. According to different catalytic activity, PARP family can be divided into three categories: monoPARPS (catalyze the transfer of mono-ADP-ribose units onto their substrates) includes the majority of PARP family members; polyPARPS (catalyze the transfer of poly-ADP-ribose units onto their substrates) includes PARP1, PARP2, PARP5A, PARP5b; and PARP13 which is the only PARP family member whose catalytic activity could not be demonstrated either in vitro or in vivo.
The monoPARP protein family plays important role in multiple stress responses associated with the development of cancer, inflammatory diseases, and neurodegenerative diseases. PARP7 as a monoPARP family member has been demonstrated to be overactive in tumors and to play a key role in cancer cell survival. The study found that many cancer cells rely on PARP7 for internal cellular survival, and that PARP7 allows cancer cells to "hide" from the immune system. Inhibition of PARP7 can effectively inhibit the growth of cancer cells and restore interferon signaling, effectively prevent cancer cells from evading the immune system, and inhibiting the "brake" of innate and adaptive immune mechanisms. In several cancer models, PARP7 inhibitors exhibit persistent tumor growth inhibition, potent anti-proliferative activity, and interferon signaling restoration. At present, few studies have been reported on PARP7 inhibitors. The currently known RBN-2397 is a PARP7 inhibitor for  treatment of solid tumors and is currently in phase I clinical trials. Therefore, there remains a need for improved therapeutic compounds and methods for cancers related to PARP7 overexpress.
Summary of Invention
In one aspect, there is provided a compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof:
Figure PCTCN2022072728-appb-000001
Wherein,
X is selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, 3-6 membered cycloalkyl, -CN, -C (=O) R K, -COOR L, -OR M, or -SR M;
Each of Y 1, Y 2, Y 3 and Y 4 is selected from -CH (R P) -, -C (R P)  2-, -C (=O) -, -C (=O) O-, -OC (=O) -, -C (=O) N (R Q) -, -O-, -S-, -S (=O) -, -S (=O)  2-, -S (=O) N (R Q) -, -S (=O)  2N (R Q) -, -N (R Q) -or -NR QC (=O) N (R Q) -;
Ring D 1 is selected from 3-10 membered heterocyclic optionally further containing at least one nitrogen atom; Ring D 1 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, oxo, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a1, -SR a1, -C (O) R b1, -C (O) NR c1R d1, -C (O) OR a1, -OC (O) R b1, -OC (O) NR c1R d1, -C (=NR e1) NR c1R d1, -NR c1C (=NR e1) NR c1R d1, -NR c1R d1, -NR c1C (O) R b1, -NR c1C (O) OR a1, -NR c1C (O) NR c1R d1, -NR c1S (O) R b1, -NR c1S (O)  2R b1, -NR c1S (O)  2NR c1R d1, -S (O) R b1, -S (O) NR c1R d1, -S (O)  2R b1, and -S (O)  2NR c1R d1, -PO (R c1)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; said -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a1, -SR a1, -C (O) R b1, -C (O) NR c1R d1, -C (O) OR a1, -OC (O) R b1, -OC (O) NR c1R d1, -C (=NR e1) NR c1R d1, -NR c1C (=NR e1) NR c1R d1, -NR c1R d1, -NR c1C (O) R b1, -NR c1C (O) OR a1, -NR c1C (O) NR c1R d1, -NR c1S (O) R b1, -NR c1S (O)  2R b1, -NR c1S (O)  2, -NR c1R d1, -S (O) R b1, -S (O) NR c1R d1, -S (O)  2R b1, -S (O)  2NR c1R d1, -PO (R c1)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Ring D 2 is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl, said each ring system is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl,  -C 2-6alkynyl, C 1-6haloalkyl, -CN, oxo, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; said -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -NO 2, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13 or R 14 is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, oxo, -NO 2, -NH 2, -N 3, -COOH, -OR a3, -SR a3, -C (O) R b3, -C (O) NR c3R d3, -C (O) OR a3, -OC (O) R b3, -OC (O) NR c3R d3, -NR c3R d3, -NR c3C (O) R b3, -NR c3C (O) OR a3, -NR c3C (O) NR c3R d3, -C (=NR e3) R b3, -C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3S (O) R b3, -NR c3S (O)  2R b3, -NR c3S (O)  2NR c3R d3, -S (O) R b3, -S (O) NR c3R d3, -S (O)  2R b3, -S (O)  2NR c3R d3, 3-7 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclic, -C 6-10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl; said -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-7 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclic, -C 6-10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl is independently substituted with one or more substituents selected from -C 1-6alkyl, halogen, -CN, -NO 2, -OR a3, -SR a3, -C (O) R b3, -C (O) NR c3R d3, -C (O) OR a3, -OC (O) R b3, -OC (O) NR c3R d3, -NR c3R d3, -NR c3C (O) R b3, -NR c3C (O) OR a3, -NR c3C (O) NR c3R d3, -C (=NR e3) R b3, -C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3S (O) R b3, -NR c3S (O)  2R b, -NR c3S (O)  2NR c3R d3, -S (O) R b3, -S (O) NR c3R d3, -S (O)  2R b3, or S (O)  2NR c3R d3; or
Any two of the R 1, R 2, R 3 and R 4 optionally together with the atom (s) to which they are respectively or both attached form one or more 5-10 membered carbocyclic ring, or 5-10 membered heterocyclic ring; any one of the ring systems independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NO 2, -NH 2, -N 3, -COOH, -OR a3, -SR a3, -C (O) R b3, -C (O) NR c3R d3, -C (O) OR a3, -OC (O) R b3, -OC (O) NR c3R d3, -NR c3R d3, -NR c3C (O) R b3, -NR c3C (O) OR a3, -NR c3C (O) NR c3R d3, -C (=NR e3) R b3, -C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3S (O) R b3, -NR c3S (O)  2R b3, -NR c3S (O)  2NR c3R d3, -S (O) R b3, -S (O) NR c3R d3, -S (O)  2R b3, or -S (O)  2NR c3R d3; or
Any two of the R 3, R 4 R 5 and R 6 optionally together with the atom (s) to which they are  respectively or both attached form one or more 5-10 membered carbocyclic ring, or 5-10 membered heterocyclic ring; any one of the ring systems is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NO 2, -NH 2, -N 3, -COOH, -OR a3, -SR a3, -C (O) R b3, -C (O) NR c3R d3, -C (O) OR a3, -OC (O) R b3, -OC (O) NR c3R d3, -NR c3R d3, -NR c3C (O) R b3, -NR c3C (O) OR a3, -NR c3C (O) NR c3R d3, -C (=NR e3) R b3, -C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3S (O) R b3, -NR c3S (O)  2R b3, -NR c3S (O)  2NR c3R d3, -S (O) R b3, -S (O) NR c3R d3, -S (O)  2R b3, or -S (O)  2NR c3R d3; or
Any two of the R 5, R 6, R 7, and R 8 optionally together with the atom (s) to which they are respectively or both attached form one or more 5-10 membered carbocyclic ring, or 5-10 membered heterocyclic ring; any one of the ring systems is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NO 2, -NH 2, -N 3, -COOH, -OR a3, -SR a3, -C (O) R b3, -C (O) NR c3R d3, -C (O) OR a3, -OC (O) R b3, -OC (O) NR c3R d3, -NR c3R d3, -NR c3C (O) R b3, -NR c3C (O) OR a3, -NR c3C (O) NR c3R d3, -C (=NR e3) R b3, -C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3S (O) R b3, -NR c3S (O)  2R b3, -NR c3S (O)  2NR c3R d3, -S (O) R b3, -S (O) NR c3R d3, -S (O)  2R b3, or -S (O)  2NR c3R d3; or
Any two of the R 7, R 8 R 9 and R 10 optionally together with the atom (s) to which they are respectively or both attached form one or more 5-10 membered carbocyclic ring, or 5-10 membered heterocyclic ring; any one of the ring systems is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NO 2, -NH 2, -N 3, -COOH, -OR a3, -SR a3, -C (O) R b3, -C (O) NR c3R d3, -C (O) OR a3, -OC (O) R b3, -OC (O) NR c3R d3, -NR c3R d3, -NR c3C (O) R b3, -NR c3C (O) OR a3, -NR c3C (O) NR c3R d3, -C (=NR e3) R b3, -C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3S (O) R b3, -NR c3S (O)  2R b3, -NR c3S (O)  2NR c3R d3, -S (O) R b3, -S (O) NR c3R d3, -S (O)  2R b3, or S (O)  2NR c3R d3; or
Any two of the R 9, R 10, R 11 and R 12 optionally together with the atom (s) to which they are respectively or both attached form one or more 5-10 membered carbocyclic ring, or 5-10 membered heterocyclic ring; any one of the ring systems is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NO 2, -NH 2, -N 3, -COOH, -OR a3, -SR a3, -C (O) R b3, -C (O) NR c3R d3, -C (O) OR a3, -OC (O) R b3, -OC (O) NR c3R d3, -NR c3R d3, -NR c3C (O) R b3, -NR c3C (O) OR a3, -NR c3C (O) NR c3R d3, -C (=NR e3) R b3, -C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3S (O) R b3, -NR c3S (O)  2R b3, -NR c3S (O)  2NR c3R d3, -S (O) R b3, -S (O) NR c3R d3, -S (O)  2R b3, or S (O)  2NR c3R d3;
R K at each occurrence is independently optionally selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -OR a4, -SR a4, -C (O) R b4, -C (O) NR c4R d4,  -C (O) OR a4, -OC (O) R b4, -OC (O) NR c4R d4, -C (=NR e1) NR c4R d4, -NR c1C (=NR e4) NR c4R d4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, -NR c4C (O) OR a4, -NR c4C (O) NR c4R d4, -NR c4S (O) R b4, -NR c4S (O)  2R b4, -NR c4S (O)  2NR c4R d4, -S (O) R b4, -S (O) NR c4R d4, -S (O)  2R b4, -S (O)  2NR c4R d4, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12aryl or 5-10 membered heteroaryl; the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12aryl or 5-10 membered heteroaryl in R K is independently optionally substituted with halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a4, -SR a4, -C (O) R b4, -C (O) NR c4R d4, -C (O) OR a4, -OC (O) R b4, -OC (O) NR c4R d4, -C (=NR e4) R b4, -C (=NR e4) NR c4R d4, -NR c4C (=NR e4) NR c4R d4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, -NR c4C (O) OR a4, -NR c4C (O) NR c4R d4, -NR c4S (O) R b4, -NR c4S (O)  2R b4, -NR c4S (O)  2NR c4R d4, -S (O) R b4, -S (O) NR c4R d4, -S (O)  2R b4, -S (O)  2NR c4R d4, -P (=O) (R c4)  2, or -P (=O)  2;
R L, R M, R P or R Q at each occurrence is independently optionally selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a5, -SR a5, -C (O) R b5, -C (O) NR c5R d5, -C (O) OR a5, -OC (O) R b5, -OC (O) NR c5R d5, -NR c5R d5, -NR c5C (O) R b5, -NR c5C (O) OR a5, -NR c5C (O) NR c5R d5, -C (=NR e5) R b5, -C (=NR e5) NR c5R d5, -NR c5C (=NR e5) NR c5R d5, -NR c5S (O) R b5, -NR c5S (O)  2R b5, -NR c5S (O)  2NR c5R d5, -S (O) R b5, -S (O) NR c5R d5, -S (O) R b5, -S (O)  2NR c5R d5, -P (=O) (R c5)  2, -P (=O)  2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in R M, R P or R Q at each occurrence is independently selected from halogen, CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a5, -SR a5, -C (O) R b5, -C (O) NR c5R d5, -C (O) OR a5, -OC (O) R b5, -OC (O) NR c5R d5, -NR c5R d5, -NR c5C (O) R b5, -NR c5C (O) OR a5, -NR c5C (O) NR c5R d5, -C (=NR e5) R b5, -C (=NR e5) NR c5R d5, -NR c5C (=NR e5) NR c5R d5, -NR c5S (O) R b5, -NR c5S (O)  5R b5, -NR c5S (O)  2NR c5R d5, -S (O) R b5, -S (O) NR c5R d5, -S (O) R b5, -S (O)  2NR c5R d5, -P (=O) (R c5)  2, or -P (=O)  2;
Each R a1, R b1, R c1, R d1, R a2, R b2, R c2, R d2, R a3, R b3, R c3, R d3, R a4, R b4, R c4, R d4, R a5, R b5, R c5, and R d5 is independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-7 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclic, C 6-10aryl, and 5-10 member heteroaryl; the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-7 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclic, C 6-10aryl, or 5-10 member heteroaryl in R a1, R b1, R c1, R d1, R a2, R b2, R c2, R d2, R a3, R b3, R c3, R d3, R a4, R b4, R c4, R d4, R a5, R b5, R c5, or R d5 is independently optionally substituted with -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, halogen, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a6, -SR a6, -C (O) R b6, -C (O) NR c6R d6, -C (O) OR a6, -OC (O) R b6, -OC (O) NR c6R d6, -C (=NR e6) R b6, -C (=NR e6) NR c6R d6, -NR c6C (=NR e6) NR c6R d6, -NR c6R d6,  -NR c6C (O) R b6, -NR c6C (O) OR a6, -NR c6C (O) NR c6R d6, -NR c6S (O) R b6, -NR c6S (O)  2R b6, -NR c1S (O)  2NR c6R d6, -S (O) R b6, -S (O) NR c6R d6, -S (O)  2R b6, -S (O)  2NR c6R d6, or -PO (R c6)  2; or
R c1 and R d1 together with the N atom to which they are both attached form 4-7 membered heterocyclic ring; wherein, the ring is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, halogen, -CN, -OR a6, -SR a6, -C (O) R b6, -C (O) NR c6R d6, -C (O) OR a6, -OC (O) R b6, -OC (O) NR c6R d6, -NR c6R d6, -NR c6C (O) R b6, -NR c6C (O) NR c6R d6, -NR c6C (O) OR a6, -C (=NR e6) NR c6R d6, -NR c6C (=NR e6) NR c6R d6, -S (O) R b6, -S (O) NR c6R d6, -S (O)  2R b6, -NR c6S (O) R b6, -NR c6S (O)  2NR c6R d6, or -S (O)  2NR c6R d6; or
R c2 and R d2 together with the N atom to which they are both attached form 4-7 membered heterocyclic ring; wherein, the ring is independently optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, halogen, -CN, -OR a6, -SR a6, -C (O) R b6, -C (O) NR c6R d6, -C (O) OR a6, -OC (O) R b6, -OC (O) NR c6R d6, -NR c6R d6, -NR c6C (O) R b6, -NR c6C (O) NR c6R d6, -NR c6C (O) OR a6, -C (=NR e6) NR c6R d6, -NR c6C (=NR e6) NR c6R d6, -S (O) R b6, -S (O) NR c6R d6, -S (O)  2R b6, -NR c6S (O) R b6, -NR c6S (O)  2NR c6R d6, or -S (O)  2NR c6R d6; or
R c3 and R d3 together with the N atom to which they are both attached form 4-7 membered heterocyclic ring; wherein, the ring is independently optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, halogen, -CN, -OR a6, -SR a6, -C (O) R b6, -C (O) NR c6R d6, -C (O) OR a6, -OC (O) R b6, -OC (O) NR c6R d6, -NR c6R d6, -NR c6C (O) R b6, -NR c6C (O) NR c6R d6, -NR c6C (O) OR a6, -C (=NR e6) NR c6R d6, -NR c6C (=NR e6) NR c6R d6, -S (O) R b6, -S (O) NR c6R d6, -S (O)  2R b6, -NR c6S (O) R b6, -NR c6S (O)  2NR c6R d6, or -S (O)  2NR c6R d6; or
R c4 and R d4 together with the N atom to which they are both attached form 4-7 membered heterocyclic ring; wherein, the ring is independently optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, halogen, -CN, -OR a6, -SR a6, -C (O) R b6, -C (O) NR c6R d6, -C (O) OR a6, -OC (O) R b6, -OC (O) NR c6R d6, -NR c6R d6, -NR c6C (O) R b6, -NR c6C (O) NR c6R d6, -NR c6C (O) OR a6, -C (=NR e6) NR c6R d6, -NR c6C (=NR e6) NR c6R d6, -S (O) R b6, -S (O) NR c6R d6, -S (O)  2R b6, -NR c6S (O) R b6, -NR c6S (O)  2NR c6R d6, and -S (O)  2NR c6R d6; or
R c5 and R d5 together with the N atom to which they are both attached form 4-7 membered heterocyclic ring; wherein, the ring is independently optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, halogen, -CN, -OR a6, -SR a6, -C (O) R b6, -C (O) NR c6R d6, -C (O) OR a6, -OC (O) R b6, -OC (O) NR c6R d6, -NR c6R d6, -NR c6C (O) R b6, -NR c6C (O) NR c6R d6, -NR c6C (O) OR a6, -C (=NR e6) NR c6R d6, -NR c6C (=NR e6) NR c6R d6, -S (O) R b6, -S (O) NR c6R d6, -S (O)  2R b6, -NR c6S (O) R b6, -NR c6S (O)  2NR c6R d6, and -S (O)  2NR c6R d6;
Wherein, each R a6, R b6, R c6 and R d6 is independently selected from -H, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 6-12aryl, 3-7 membered cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclic; said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 6-12aryl, 3-7 membered cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, or 4-10 membered heterocyclic is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from -OH, -CN, -NH 2, halogen, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6alkoxy, or -C 1-6haloalkoxy;
Each R e1, R e2, R e3, R e4, R e5, and R e6 is independently selected from -H, -C 1-4alkyl, or -CN;
m is 0 or 1;
n is 0 or l;
p is 0 or 1;
q is 0 or 1;
r is 0 or 1;
s is 0 or 1;
Each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence independently contains one or more heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments, the compound of formula (I) is the compound of formula (II) :
Figure PCTCN2022072728-appb-000002
Z 3 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a1, -SR a1, -C (O) R b1, -C (O) NR c1R d1, -NR c1R d1, -NR c1C (O) R b1, -NR c1C (O) OR a1, -NR c1S (O) R b1, -NR c1S (O)  2R b1, -S (O) R b1, -S (O) NR c1R d1, -S (O)  2R b1, -S (O)  2NR c1R d1, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in Z 3 is independen tly optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -COOH, -OR a1, -SR a1, -C (O) R b1, -C (O) NR c1R d1, -NR c1R d1, -NR c1C (O) R b1, -NR c1S (O) R b1, -NR c1S (O)  2R b1, -S (O) R b 1, -S (O) NR c1R d1, -S (O)  2R b1, -S (O)  2NR c1R d1; each heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
J is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
In some embodiments, Ring D 2 is selected from
Figure PCTCN2022072728-appb-000003
Figure PCTCN2022072728-appb-000004
Any one of the R G1, R G2, R G3, and R G4 is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12aryl or 5-10 membered heteroaryl, and the others of R G1, R G2, R G3, or R G4 is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R e2)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Said R G1, R G2, R G3, or R G4 at each occurrence is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
R H1 or R H2 is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R e2)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; said -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2;
Ring B is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl, said each ring system is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl,  -C 2-6alkynyl, C 1-6haloalkyl, -CN, oxo, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; said -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -NO 2, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
Z 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; said -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2; each heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
each heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
w is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
In some embodiments, Ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000005
In some embodiments, Ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000006
Said ring A at each occurrence is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Z 1 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2,  -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl and 5-10 membered heteroaryl in Z 1 at each occurrence is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
The R G1, R G2, and R G4 are independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered heterocyclic, or 5-10 membered heteroaryl in R G1, R G2, and R G4 at each occurrence is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
wherein, each said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
t is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
In some embodiments, Ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000007
Said ring A at each occurrence is selected from 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 memb ered heterocyclic, 7 membered heterocyclic, 8 membered heterocyclic, 9 membered heterocyclic, 10 membered heterocyclic, phenyl, naphthalene, biphenyl, 5 membered heter oaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl;
Z 1 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in Z 1 at each occurrence is independently substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
R G1, R G2, and R G4 are independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membe red heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in R G1, R G2, and R G4 at each occurrence is independently substituted with 1, 2, 3 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
wherein, each said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence is independentlycontains 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
t is 0, 1, 2, 3 or 4.
In some embodiments, Ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000008
Said ring A at each occurrence is selected from 3 membered monocyclic carbocyclic, 4 membered monocyclic carbocyclic, 5 membered monocyclic carbocyclic, 6 membered monocyclic carbocyclic, 6 membered spirocyclic carbocyclic, 6 membered fusedcarbocyclic, 6 membered bridged carbocyclic, 7 membered monocyclic carbocyclic, 7 membered spirocyclic carbocyclic, 7 membered fused carbocyclic, 7 membered bridged carbocyclic, 8 membered monocyclic carbocyclic, 8 membered spirocyclic carbocyclic, 8 membered fused carbocyclic, 8 membered bridged carbocyclic, 9 membered spirocyclic carbocyclic, 9 membered fused carbocyclic, 9 membered bridged carbocyclic, 10 membered spirocyclic carbocyclic, 10 membered fused carbocyclic, 10 membered bridged carbocyclic, 3 membered monocyclic heterocyclic, 4 membered monocyclic heterocyclic, 5 membered monocyclic heterocyclic, 6 membered monocyclic heterocyclic, 6 me mbered spirocyclic heterocyclic, 6 membered fused heterocyclic, 6 membered bridged heterocyclic, 7 membered monocyclic heterocyclic, 7 membered spirocyclic heterocyclic, 7 membered fused heterocyclic, 7 membered bridged heterocyclic, 8 membered monocyclic heterocyclic, 8 membered spirocyclic heterocyclic, 8 membered fused heterocyclic, 8 membered bridged heterocyclic, 9 membered spirocyclic heterocyclic, 9 membered fused heterocyclic, 9 membered bridged heterocyclic, 10 membered spirocyclic heterocyclic, 10 membered fused heterocyclic, 10 membered bridged heterocyclic, phenyl, naphthalene, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered fused heteroaryl, 8 membered fused heteroaryl, 9 membered fused heteroaryl, or 10 membered fused heteroaryl;
Z 1 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CHCl 2, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CH 2CHCl 2, -CH 2Cl 3, -CHClCH 3, -CCl 2CH 3, -CHClCH 2Cl, -CH 2CH 2F, -CH 2CHF 2, -CH 2CF 3, -CHFCH 3, -CF 2CH 3, -CHFCH 2F, -CH 2CHClCH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -CH 2CH 2CCl 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CHFCH 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -C (O) -CH 2CH 3, -C (O) -CH 2CH 2CH 3, -C (O) -CH (CH 3)  2, -C (O) NH 2, -C (O) N (CH 3)  2, -C (O) N (CH 3) (CH 2CH 3) , -C (O) N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -N (CH 3) (CH 2CH 3) , -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -NH (CHO) , -NHC (O)CH 3, -NHC (O) (CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) C (O) CH 3, -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH (CH 3)  2) , -NHS (O)  2H, -NHS (O)  2CH 3, -NHS (O)  2 (CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) S (O)  2CH 3, -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2(CH (CH 3)  2) , -S (O)  2CH 3, -S (O)  2 (CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2NH 2, -S (O)  2N (CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 3) (CH 2CH 3) , -S (O)  2N (CH 2CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, 7 membered heterocyclic, 8 membered heterocyclic, 9 membered heterocyclic, 10 membered heterocyclic, phenyl, naphthalene, biphenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl; said each ring system is independently substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -Cl, -F, -Br, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, -CH 2Cl 3, -CH 2CH 2F, -CHFCH 3, -CH 2CF 3, -CF 2CH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CH 2CCl 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF  3, or -C (CH 3)  2F;
R G1, R G2, and R G4 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CHCl 2, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CH 2CHCl 2, -CH 2Cl 3, -CHClCH 3, -CCl 2CH 3, -CHClCH 2Cl, -CH 2CH 2F, -CH 2CHF 2, -CH 2CF 3, -CHFCH 3, -CF 2CH 3, -CHFCH 2F, -CH 2CHClCH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -CH 2CH 2CCl 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CHFCH 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -C (O) -CH 2CH 3, -C (O) -CH 2CH 2CH 3, -C (O) -CH (CH 3)  2, -C (O) NH 2, -C (O) N (CH 3)  2, -C (O) N (CH 3) (CH 2CH 3) , -C (O) N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3)  2, -N (CH 3) (CH 2CH 3) , -N (CH 2CH 3) 2, -N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) CH 3, -NHC (O) (CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) C (O) CH 3, -N (CH 3) C (O) (CH 2 CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH (CH 3)  2) , -NHS (O)  2CH 3, -NHS (O)  2 (CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) S (O)  2CH 3, -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2CH 3, -S (O)  2 (CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2N (CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 3) (CH 2CH 3) , -S (O)  2N (CH 2CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, 7 membered heterocyclic, 8 membered heterocyclic, 9 membered heterocyclic, 10 membered heterocyclic, phenyl, naphthalene, biphenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl; said each ring system is independently substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -Cl, -F, -Br, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, -CH 2Cl 3, -CH 2CH 2F, -CHFCH 3, -CH 2CF 3, -CF 2CH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -C (CH 3)  2 Cl, -CH 2CH 2CCl 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, or -C (CH 3)  2F;
said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
t is 0, 1, 2, or 3.
In some embodiments, Ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000009
Said ring A at each occurrence is selected from 3 membered monocyclic carbocyclic, 4 membered monocyclic carbocyclic, 5 membered monocyclic carbocyclic, 4 membered monocyclic heterocyclic, 5 membered monocyclic heterocyclic, 6 membered monocyclic  heterocyclic, 7 membered spirocyclic heterocyclic, 8 membered fused heterocyclic, 9 membered fused heterocyclic, 10 membered spirocyclic heterocyclic, phenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 9 membered fused heteroaryl, or 10 membered fused heteroaryl; the heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently optionally contains 1, or 2 heteroatoms selected from N, O, or S;
Z 1 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CHCl 2, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CH 2CHCl 2, -CH 2Cl 3, -CHClCH 3, -CCl 2CH 3, -CHClCH 2Cl, -CH 2CH 2F, -CH 2CHF 2, -CH 2CF 3, -CHFCH 3, -CF 2CH 3, -CHFCH 2F, -CH 2CHClCH 3, -CH 2 CCl 2CH 3, -CH 2CH 2CCl 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CHFCH 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -C (O) -CH 2CH 3, -C (O) NH 2, -C (O) N (CH 3)  2, -NH 2, -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -NH (CHO) , -NHC (O)CH 3, -NHS (O)  2H, -NHS (O)  2CH 3, -S (O)  2CH 3, -S (O)  2NH 2, or -S (O)  2N (CH 3)  2;
R G1, R G2, and R G4 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CF 2CH 3, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -C (O) NH 2, -C (O) N (CH 3)  2, or -N (CH 2CH 3)  2;
t is 0, 1, or 2.
In some embodiments, Ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000010
Figure PCTCN2022072728-appb-000011
at each occurrence is independently selected from
Figure PCTCN2022072728-appb-000012
Figure PCTCN2022072728-appb-000013
Z 1 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -CN, -NH 2, -F, -Cl, -Br, -I, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CF 3, -CH 2 CH 2Cl, -CHClCH 3, -CH 2Cl 3, -CH 2CH 2F, -CHFCH 3, -CH 2CF 3, -CF 2CH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CH 2CCl 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -OCH 3, -OCH 2CH 3, -OCH 2CH 2CH 3, or -OCH (CH 3)  2;
The R G1, R G2, and R G4 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CN, -NH 2, -CH 3, -CH 2CH 3, -CF 3, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, or -NH 2;
t is 0, 1, or 2.
In some embodiments, Ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000014
Figure PCTCN2022072728-appb-000015
at each occurrence is independently selected from
Figure PCTCN2022072728-appb-000016
Figure PCTCN2022072728-appb-000017
In some embodiments, ring D 2 is selected from:
Figure PCTCN2022072728-appb-000018
Figure PCTCN2022072728-appb-000019
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from:
Figure PCTCN2022072728-appb-000020
Figure PCTCN2022072728-appb-000021
Figure PCTCN2022072728-appb-000022
In some embodiments, Ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000023
Figure PCTCN2022072728-appb-000024
wherein:
Ring B at each occurrence is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Z 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c 2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2 R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-6alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in Z 2 at each occurrence is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alke nyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b 2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d 2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
R H1 and R H2 are independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b 2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered heterocyclic, or 5-10 membered heteroaryl in R H1 and R H2 at each occurrence is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
wherein, each said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
W is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
In some embodiments, Ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000025
Figure PCTCN2022072728-appb-000026
Ring B is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Z 2 is selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein,  the -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in Z 2 at each occurrence is independently substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
R H1 and R H2 are independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2 R b2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in R H1 and R H2 at each occurrence is independently substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
wherein, each said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence is independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
W is 0, 1, 2 or 3.
In some embodiments, Ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000027
Figure PCTCN2022072728-appb-000028
Ring B at each occurrence is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Z 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in Z 2 at each occurrence is independently substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
R H1 and R H2 are independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in R H1 and R H2 at each occurrence is independently substituted with 1, 2, 3 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
wherein, each said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
W is 0, 1, 2 or 3.
In some embodiments, Ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000029
Figure PCTCN2022072728-appb-000030
Ring B at each occurrence is selected from 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, 7 membered heterocyclic, 8 membered heterocyclic, 9 membered heterocy clic, 10 membered heterocyclic, phenyl, naphthalene, biphenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl; said heterocyclic or heteroaryl at each occurre nce independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
Z 2 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CHCl 2, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CH 2CHCl 2, -CH 2Cl 3, -CHClCH 3, -CCl 2CH 3, -CHClCH 2Cl, -CH 2CH 2F, -CH 2CHF 2, -CH 2CF 3, -CHFCH 3, -CF 2CH 3, -CHFCH 2F, -CH 2CHClCH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -CH 2CH 2CCl 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CHFCH 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -C (O) -CH 2CH 3, -C (O) -CH 2CH 2CH 3, -C (O) -CH (CH 3)  2, -C (O) NH 2, -C (O) N (CH 3)  2, -C (O) N (CH 3) (CH 2CH 3) , -C (O) N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -N (CH 3) (CH 2CH 3) , -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) CH 3, -NHC (O) (CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) C (O) CH 3, -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH (CH 3)  2) , -NHS (O)  2CH 3, -N HS (O)  2 (CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) S (O)  2CH 3, -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2CH 3, -S (O)  2 (CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2N (CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 3) (CH 2CH 3) , -S (O)  2N (CH 2CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2 CH 3) , 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, 7 membered heterocyclic, 8 membered heterocyclic, 9 membered heterocyclic, 10 membered heterocyclic, phenyl, naphthalene, biphenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl; said each ring system is independently substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -Cl, -F, -Br, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, -CH 2Cl 3, -CH 2CH 2F, -CHFCH 3, -CH 2CF 3, -CF 2CH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CH 2CCl 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, or -C (CH 3)  2F;
R H1 and R H2 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CHCl 2, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CH 2CHCl 2, -CH 2Cl 3, -CHClCH 3, -CCl 2CH 3, -CHClCH 2Cl, -CH 2CH 2F, -CH 2CHF 2, -CH 2CF 3, -CHFCH 3, -CF 2CH 3, -CHFCH 2F, -CH 2CHClCH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -CH 2CH 2CCl 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CHFCH 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2 F, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -C (O) -CH 2CH 3, -C (O) -CH 2CH 2CH 3, -C (O) -CH (CH 3)  2, -C (O) NH 2, -C (O) N (CH 3)  2, -C (O) N (CH 3) (CH 2CH 3) , -C (O) N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -N (CH 3) (CH 2CH 3) , -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) CH 3, -NHC (O) (CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) C (O) CH 3, -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH (CH 3)  2) , -NHS (O)  2CH 3, -NHS (O)  2(CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) S (O)  2CH 3, -N (CH 3) S(O) 2 (CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2CH 3, -S (O)  2 (CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2N (CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 3) (CH 2CH 3) , -S (O)  2N (CH 2CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, 7 membered heterocyclic, 8 membered heterocyclic, 9 membered heterocyclic, 10 membered heterocyclic, phenyl, naphthalene, biphenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl,  8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl; said each ring system is independently substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -Cl, -F, -Br, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, -CH 2Cl 3, -CH 2CH 2F, -CHFCH 3, -CH 2CF 3, -CF 2CH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CH 2CCl 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, or -C (CH 3)  2F;
said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
W is 0, 1, or 2.
In some embodiments, Ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000031
Figure PCTCN2022072728-appb-000032
Ring B at each occurrence is selected from 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, phenyl, naphthalene, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl; said heteroaryl contains 1, or 2 heteroatoms selected from N, or O;
Z 2 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CN, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, CH 2F, CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, CH 2CH 2F, -CF 2CH 3, CH 2CHF 2, CH 2CH 2CF 3, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -NH 2, -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -N (CH 3) (CH 2CH 3) , or -COOH;
R H1 and R H2 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CF 2 CH 3, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -C (O)NH 2, -C (O) N (CH 3)  2, -NH 2, -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, or -N (CH 2CH 3)  2;
W is 0, or 1.
In some embodiments, Ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000033
Figure PCTCN2022072728-appb-000034
Ring B is
Figure PCTCN2022072728-appb-000035
Z 2 is -H, -D, -F, -CN, -Cl, -NH 2, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CF 3, -OH, -O-CH 3, or -O-CH 2CH 3;
R H1 and R H2 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CF 3, -OH, -O-CH 3, or -O-CH 2CH 3;
W is 0, or 1.
In some embodiments, Ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000036
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from:
Figure PCTCN2022072728-appb-000037
In some embodiments, X is selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, 3-6 membered cycloalkyl, -CN, -C (=O) R K, -COOR L, -OR M, or -SR M;
R K is selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -OR a4, -SR a4, -C (O) OR a4, -OC (O) R b4, -OC (O) NR c4R d4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, -NR c4C (O) OR a4, -NR c4C (O) NR c4R d4, -NR c4S (O) R b4, -NR c4S (O)  2R b4, -NR c4S (O)  2NR c4R d4, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl; the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl in R K at each occurrence is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents selected from -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -OR a4, -SR a4, -C (O) OR a4, -OC (O) R b4, -OC (O) NR c4R d4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, -NR c4C (O) OR a4, -NR c4C (O) NR c4R d4, -NR c4S (O) R b4, -NR c4S (O)  2R b4, -NR c4S (O)  2NR c4R d4, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl; wherein said heterocyclic and heteroaryl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O, or S;
R L and R M at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -C (O) R b5, -S (O) R b5, -S (O)  2R b5, -S (O)  2NR c5R d5,  -NR c5R d5, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in R M at each occurrence is independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -C (O) R b5, -S (O) R b5, -S (O)  2R b5, -S (O)  2NR c5R d5, -NR c5R d5, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said heterocyclic and heteroaryl contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, or S.
In some embodiments, X is selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, 3-6 membered cycloalkyl, -CN, -C (=O) R K, -COOR L, -OR M, or -SR M;
R K is selected from -H, -D, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -OR a4, -SR a4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl; the -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl in R K at each occurrence is independently optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-3alkyl, -C 2-4alkenyl, -C 2-4alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -OR a4, -SR a4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl; wherein said heterocyclic and heteroaryl contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, or S;
R L and R M at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C (O) R b5, -NR c5R d5, -S (O) R b5, -S (O)  2R b5, -S (O)  2NR c5R d5, 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenyl, naphthyl, biphenyl, or 5-10 membered heteroaryl; wherein said heterocyclic and heteroaryl independently contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, or S.
In some embodiments, X is selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH=CH 2, -CH=CH-CH 3, -CH 2-CH=CH 2, -CH≡CH, -C≡C-CH 3, -CH 2-C≡CH, -CH 2Cl, -CHCl 2, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CH 2CHCl 2, -CH 2Cl 3, -CHClCH 3, -CCl 2CH 3, -CHClCH 2Cl, -CH 2CH 2F, -CH 2CHF 2, -CH 2CF 3, -CHFCH 3, -CF 2CH 3, -CHFCH 2F, -CH 2CHClCH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -CH 2CH 2CCl 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CHFCH 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -CN, -C (=O) H, -C (=O) -CH 3, -C (=O) -CH 2CH 3, -C (=O) -CH 2CH 2CH 3, -C (=O) -CH=CH 2, -C (=O) -CH=CH-CH 3, -C (=O) -CH 2 -CH=CH 2, -C (=O) -CH≡CH, -C (=O) -C≡C-CH 3, -C (=O) -CH 2-C≡CH, -C (=O) -CH 2Cl, -C (=O) -CH 2F, -C (=O) -CHF 2, -C (=O) -CF 3, -C (=O) -CH 2CH 2Cl, -C (=O) -CH 2CF 3, -C (=O) -NH 2, -C (=O) -NH (CH 3) , -C (=O) -N (CH 3)  2, -C (=O) -N (CH 3) (CH2CH3) , -C (=O) - (3-10 membered carbocyclic) , -C (=O) - (3-10 membered heterocyclic) , -C (=O) -phenyl, -C (=O) -naphthyl, - C (=O) -biphenyl, -C (=O) - (5-10 membered heteroaryl) , -COOH, -COOCH 3, -COOCH 2CH 3, -COO (CH 2CH 2CH 3) , -COOCH (CH 3)  2, -COO-CH=CH 2, -COO-CH=CH-CH 3, -COO-CH 2-CH=CH 2, -COO-CH≡CH, -COO-C≡C-CH 3, -COO-CH 2-C≡CH, -COO-NH 2, -COO-NH (CH 3) , -COO-N (CH 3)  2, -COO-N (CH 3) (CH2CH3) , -COO- (3-10 membered carbocyclic) , -COO- (3-10 membered heterocyclic) , -COO-phenyl, -COO-naphthyl, -COO-biphenyl, -COO- (5-10 membered heteroaryl) , -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -O-CH=CH 2, -O-CH=CH-CH 3, -O-CH 2-CH=CH 2, -O-CH≡CH, -O-C≡C-CH 3, -O-CH 2-C≡CH, -O-C (O) -CH 3, -O-C (O) -CH 2CH 3, -O-C (O) -CH 2CH 2CH 3, -O-C (O) -CH (CH 3)  2, -O- (3-10 membered carbocyclic) , -O- (3-10 membered heterocyclic) , -O-phenyl, -O-naphthyl, -O-biphenyl, -O- (5-10 membered heteroaryl) , -SH, -S-CH 3, -S-CH 2CH 3, -S-CH 2CH 2CH 3, -S-CH (CH 3)  2, -S-CH=CH 2, -S-CH=CH-CH 3, -S-CH 2-CH=CH 2, -S-CH≡CH, -S-C≡C-CH 3, -S-CH 2-C≡CH, -S- (3-10 membered carbocyclic) , -S- (3-10 membered heterocyclic) , -S-phenyl, -S-naphthyl, -S-biphenyl, -S- (5-10 membered heteroaryl) ; wherein, said ring system is independently substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CF 3, -NH 2, -CN, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, or -O-CH 2CH 2CH 3; said each heterocyclic and heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments, X is selected from -F, -Cl, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH=CH 2, -CH=CH-CH 3, -CH 2-CH=CH 2, -CH≡CH, -C≡C-CH 3, -CH 2-C ≡CH, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CF 3, -CH 2Cl 3, -CHClCH 3, -CHFCH 3, -CCl 2CH 3, -CF 2CH 3, -CN, -NH 2, -CHO, -C (=O) -CH 3, -C (=O) -CH 2CH 3, -C (=O) -CH 2CH 2CH 3, 
Figure PCTCN2022072728-appb-000038
Figure PCTCN2022072728-appb-000039
-COOH, -COOCH 3, -COOCH 2CH 3, -COOCH 2CH 2CH 3, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, or -O-CH (CH 3)  2.
In some embodiments, X is -C (=O) R K, and ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000040
R H3, R H4, R H5, and R H6 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, or -PO 2; wherein, the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, and -C 1-6haloalkyl of the R H3, R H4, R H5, and R H6 at each occurrence are substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
R K is selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -OR a4, -SR a4, -C (O) OR a4, -OC (O) R b4, -OC (O) NR c4R d4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, -NR c4C (O)OR a4, -NR c4C (O) NR c4R d4, -NR c4S (O) R b4, -NR c4S (O)  2R b4, -NR c4S (O)  2NR c4R d4, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl of the R K at each occurrence are independently substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -OR a4, -SR a4, -C (O) OR a4, -OC (O) R b4, -OC (O) NR c4R d4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, -NR c4C (O) OR a4, -NR c4C (O) NR c4R d4, -NR c4S (O) R b4, -NR c4S (O)  2R b4, -NR c4S (O)  2NR c4R d4, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 4-10 membered heteroaryl;
wherein said heterocyclic and heteroaryl contains one or more heteroatoms selected from N, O, or S.
In some embodiments, X is -C (=O) R K, and ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000041
R H3, R H4, R H5, and R H6 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2 R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, or -S (O)  2NR c2R d2; wherein, the -C 1-3alkyl, and -C 1-3haloalkyl of the R H3, R H4, R H5, and R H6 at each occurrence are substituted with 1, or 2 substituents selected from -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
R K at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -OR a4, -SR a4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl of the R K at each occurrence are independently substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -OR a4, -SR a4, -NR c4R d4, or -NR c4C (O) R b4;
wherein each said heterocyclic and heteroaryl contains 1, 2 or 3 heteroatoms sele cted from N, O, or S.
In some embodiments, X is -C (=O) R K, and ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000042
R H3, R H4, R H5, and R H6 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 3-CN, -CH 3-COOH, -CH 3-OH, -CH 3-OCH 3, -CH 3-OCH 2CH 3, -CH 3-OCH 2CH 2CH 3, -CH 3-OCH (CH 3)  2, -CH 3-CHO, -CH 3 -C (O) CH 3, -CH 3-C (O) CH 2CH 3, -CH 3-C (O) CH 2CH 2CH 3, -CH 3-C (O) CH (CH 3)  2, -CH 3-C (O) NH 2, -CH 3-C (O) NH (CH 3) , -CH 3-C (O) N (CH 3)  2, -CH 3-C (O) N (CH 3) (CH 2CH 3) , -CH 3-C (O) N (CH 2CH 3)  2, -CH 3-C (O) N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -CH 3-C (O) N (CH 3)  2, -CH 3-C (O) N (CH 3) (CH 2CH 3) , -CH 3-C (O) N (CH 2CH 3)  2, -CH 3-C (O) N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -CH 3-NH 2, -CH 3-NH (CH 3) , -CH 3-N (CH 3)  2, -CH 3-N (CH 3) (CH 2CH 3) , -CH 3-N (CH 2CH 3)  2, -CH 3-N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -CH 3-NHCHO, -CH 3-NHC (O) CH 3, -CH 3-NHC (O) CH 2CH 3, -CH 3-NHC (O) CH 2CH 2CH 3, -CH 3-NHC (O) (CH (CH 3)  2) , -CH 3-N (CH 3) CHO, -CH 3-N (CH 3) C (O) CH 3, -CH 3 -N (CH 3) C (O) CH 2CH 3, -CH 3-N (CH 3) C (O) CH 2CH 2CH 3, -CH 3-N (CH 3) C (O) (CH (CH 3)  2) , -CH 3-NHS (O)  2H, -CH 3-NHS (O)  2CH 3, -CH 3-NHS (O)  2CH 2CH 3, -CH 3-NHS (O)  2CH 2CH 2CH 3, -CH 3-NHS (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -CH 3-N (CH 3) CS (O)  2H, -CH 3-N (CH 3) S (O)  2CH 3, -CH 3-N (CH 3) S (O) 2CH 2CH 3, -CH 3-N (CH 3) S (O)  2CH 2CH 2CH 3, -CH 3-N (CH 3) S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -CH 3-S (O)  2 H, -CH 3-S (O)  2CH 3, -CH 3-S (O)  2CH 2CH 3, -CH 3-S (O)  2CH 2CH 2CH 3, -CH 3-S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -CH 3-S (O)  2-NH 2, -CH 3-S (O)  2-NH (CH 3) , -CH 3-S (O)  2-N (CH 3)  2, -CH 3-S (O)  2-N (CH 3) (CH 2CH 3) , -CH 3-S (O)  2-N (CH 2CH 3)  2, -CH 3-S (O)  2-N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -CH 3- (3 membered carbocyclic) , -CH 3- (4 membered carbocyclic) , -CH 3- (5 membered carbocyclic) , -CH 3- (6 membered carbocyclic) , -CH 3- (7 membered carbocyclic) , -CH 3- (8 membered carbocyclic) , -CH 3- (9 membered carbocyclic) , -CH 3- (10 membered carbocyclic) , -CH 3- (3 membered heterocyclic) , -CH 3- (4 membered heterocyclic) , -CH 3- (5 membered heterocyclic) , -CH 3- (6 membered heterocyclic) , -CH 3- (7 membered heterocyclic) , -CH 3- (8 membered heterocyclic) , -CH 3- (9 membered heterocyclic) , -CH 3- (10 membered heterocyclic) , -CH 3-phenyl, -CH 3-naphthyl, -CH 3-biphenyl, -CH 3- (5 membered heteroaryl) , -CH 3- (6 membered heteroaryl) , -CH 3- (7 membered heteroaryl) , -CH 3- (8 membered heteroaryl) , -CH 3- (9 membered heteroaryl) , -CH 3- (10 membered heteroaryl) , -CH 2Cl, -CHCl 2, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CH 2CHCl 2, -CH 2Cl 3, -CHClCH 3, -CCl 2CH 3, -CHClCH 2Cl, -CH 2CH 2F, -CH 2CHF 2, -CH 2CF 3, -CHClCH 3, -CHFCH 3, -CF 2CH 3, -CHFCH 2F, -CH 2CHClCH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -CH 2CH 2CCl 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CHFCH 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -CN, -COOH, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -C (O) -CH 2CH 3, -C (O) -CH 2CH 2CH 3, -C (O) -CH (CH 3)  2, -C (O) NH 2, -C (O) NH (CH 3) , -C (O) N (CH 3)  2, -C (O) N (CH 3) (CH 2CH 3) , -C (O) N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -NH 2, -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -N (CH 3) (CH 2CH 3) , -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 2  CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) CH 3, -NHC (O) (CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) C (O) CH 3, -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH (CH 3)  2) , -NHS (O)  2H, -NHS (O)  2CH 3, -NHS (O)  2 (CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) S (O)  2CH 3, -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2H, -S (O)  2CH 3, -S (O)  2 (CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2N (CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 3) (CH 2CH 3) , -S (O)  2N (CH 2 CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , or -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) ;
R K is selected from -H, -D, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2-CH 2-CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, CH 2F, CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, CH 2CH 2F, -CF 2CH 3, CH 2CHF 2, CH 2CH 2CF 3, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2-CH 2-CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -SH, -S-CH 3, -S-CH 2CH 3, -S-CH 2-CH 2-CH 3, -S-CH (CH 3)  2, -NH 2, -NH-CH 3, -N-CH 2CH 3, -N-CH 2-CH 2-CH 3, -N-CH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 3) -CH 2CH 3, -N (CH 3) -CH 2-CH 2-CH 3, -N (CH 3) -CH (CH 3)  2, -NH-C (O) -CH 3, -NH-C (O) -CH 2CH 3, -NH-C (O) -CH 2-CH 2-CH 3, -NH-C (O) -CH (CH 3)  2, -N (CH 3) -C (O) -CH 3, -N (CH 3) -C (O) -CH 2CH 3, -N (CH 3) -C (O) -CH 2-CH 2-CH 3, -N (CH 3) -C (O) -CH (CH 3) 2, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, 7 membered heterocyclic, 8 membered heterocyclic, 9 membered heterocyclic, 10 membered heterocyclic, phenyl, naphthalene, biphenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl; wherein said heterocyclic and heteroaryl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O, or S.
In some embodiments, X is -C (=O) R K, and ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000043
R H3, R H4, R H5, and R H6 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 3-CN, -CH 3-COOH, -CH 3-OH, -CH 3-OCH 3, -CH 3-OCH 2CH 3, -CH 3-OCH 2CH 2CH 3, -CH 3-OCH (CH 3)  2, -CH 3-NH 2, -CH 3-NH (CH 3) , -CH 3-N (CH 3)  2, -CH 3- (3 membered carbocyclic) , -CH 3- (4 membered carbocyclic) , -CH 3- (5 membered carbocyclic) , -CH 3- (6 membered carbocyclic) , -CH 3- (3 membered heterocyclic) , -CH 3- (4 membered heterocyclic) , -CH 3- (5 membered heterocyclic) , -CH 3- (6 membered heterocyclic) , -CH 3-phenyl, -CH 3- (5 membered heteroaryl) , -CH 3- (6 membered heteroaryl) , -CH 2Cl, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, -CH 2CH 2F, -CH 2CHF 2, -CH 2CHClCH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -CN, -COOH, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -NH 2, -NH (CH 3) , or -N (CH 3)  2;
R K is selected from -H, -D, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2-CH 2-CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, CH 2F, CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, CH 2CH 2F, -CF 2CH 3, CH 2CHF 2, CH 2CH 2CF 3, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2-CH 2-CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -SH, -S-CH 3, -S-CH 2CH 3, -NH 2, -NH-CH 3, -NH-CH 2CH 3, -N (CH 3)  2, -N (CH 3) -CH 2CH 3, 
Figure PCTCN2022072728-appb-000044
Figure PCTCN2022072728-appb-000045
In some embodiments, X is -C (=O) R K, and ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000046
R H3, R H4, R H5, and R H6 at each occurrence is independently selected from -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CF 3, or -C (CH 3)  2F;
R K at each occurrence is independently selected from -H, -D, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2-CH 2-CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, CH 2F, CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, CH 2CH 2 F, -CF 2CH 3, CH 2CHF 2, CH 2CH 2CF 3, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2-CH 2-CH 3, -O-CH (CH 3)  2, 
Figure PCTCN2022072728-appb-000047
In some embodiments, X is -CHO, -CO-CH 3, -CO-CH 2CH 3, -CO-CH 2CH 2CH 3, -CO-CH (CH 3)  2, -CO-CH 2Cl, -CO-CH 2F, -CO-CHF 2, -CO-CF 3, -CO-CH 2CH 2Cl, -CO-CHClCH 3, -CO-CH 2CH 2F, -CO-CF 2CH 3, -CO-CH 2CHF 2, -CO-CH 2CH 2CF 3, -COOH, -COOCH 3, -COOCH 2CH 3, -COOCH 2CH 2CH 3, -COOCH (CH 3)  2, 
Figure PCTCN2022072728-appb-000048
Ring D 2 is
Figure PCTCN2022072728-appb-000049
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from:
Figure PCTCN2022072728-appb-000050
In some embodiments, ring D 2 is selected from:
Figure PCTCN2022072728-appb-000051
In some embodiments, R a1, R b1, R c1, R d1, R a2, R b2, R c2, R d2, R a4, R b4, R c4, R d4, R a 5, R b5, R c5, and R d5 at each occurrence is independently optionally selected from -H, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, or -C 1-3haloalkyl; R e1, R e2, R e4, and R e5 at each occurrence is independently selected from -H, or -C 1-3alkyl.
In some embodiments, R a1, R b1, R c1, R d1, R a2, R b2, R c2, R d2, R a4, R b4, R c4, R d4, R a 5, R b5, R c5, and R d5 at each occurrence is independently optionally selected from -H, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH=CH 2, -CH=CH-CH 3, -CH 2-CH=CH 2, -C≡CH, -C≡C-CH 3, -CH 2-C≡CH, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, -CH 2Cl 3, -CH 2CH 2F, -CHFCH 3, -CH 2CF 3, -CF 2CH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CH 2CCl 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, or -C (CH 3)  2F; R e1, R e2, R e4, and R e5 at each occurrence is independently selected from -H, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, or -CH (CH 3)  2.
In some embodiments, R a1, R b1, R c1, R d1, R e1, R a2, R b2, R c2, R d2, R e2, R a4, R b4, R c4,  R d4, R e4, R a5, R b5, R c5, R d5 and R e5 at each occurrence is independently optionally selected from -H, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, or -CH (CH 3)  2.
In some embodiments, R 13 is -H.
In some embodiments, Y 1 is selected from -CH (R P) -, -C (R P)  2-, or -N (R Q) -; R P and R Q is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, or -C 1-3haloalkyl.
In some embodiments, Y 1 is selected from -CH (R P) -, -C (R P)  2-, -or N (R Q) -; R P and R Q is independently selected from -H, -Cl, -F, -CN, -NH 2, -OH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CF 3, -CH 2CCl 3, -CH 2CF 3, -CF 2CH 3, or -CF (CH 3)  2.
In some embodiments, Y 1 is selected from -CH 2-or -NH-;
In some embodiments, Y 2 is -O-;
Y 3 is -C (=O) -;
one of m and n is 0, and the other is 1;
one of p and q is 0, and the other is 1;
s is 0.
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from:
Figure PCTCN2022072728-appb-000052
Figure PCTCN2022072728-appb-000053
Figure PCTCN2022072728-appb-000054
Figure PCTCN2022072728-appb-000055
In some embodiments, X is selected from F, Cl, Br, I, -CN, or acetyl.
In some embodiments, Ring D 1 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from F, Cl, Br, I, -C 1-6alkyl, or –CN.
In some embodiments, Ring D 2 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from F, Cl, Br, I, -C 1-6alkyl unsubstituted or substituted with -CN, -C 1-6haloalkyl, -CN, -C 3-8cycloalkyl or –C 2-8heterocycloalkyl.
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from:
Figure PCTCN2022072728-appb-000056
Figure PCTCN2022072728-appb-000057
In some embodiments, ring D 1 is selected from 3-10 membered bridged-heterocycl ylidene or spiro-heterocyclylidene.
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from:
Figure PCTCN2022072728-appb-000058
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from:
Figure PCTCN2022072728-appb-000059
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from:
Figure PCTCN2022072728-appb-000060
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from:
Figure PCTCN2022072728-appb-000061
In another aspect, there is provided a process for the preparation of the compound of formula (I) of the present invention, which comprises a step of:
reacting a compound of formula I-A:
Figure PCTCN2022072728-appb-000062
wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, X, Y 1, m, n, Y 2, p, or q is defined as in claim 1, and Y 3A is -COOH or -S (O)  2OH;
with a compound of formula (I-B) :
Figure PCTCN2022072728-appb-000063
wherein D 1, D 2, Y 4 or s is defined as in claim 1;
in the presence of a condensation reagent to yield the compound of formula (I) .
In some embodiments of this aspect, ring D 1 is piperazinylidene, 
Figure PCTCN2022072728-appb-000064
Figure PCTCN2022072728-appb-000065
each of which is unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -CH 2CN, oxo, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a1, or -SR a1; and ring D 2 is pyrimidinylidene unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, C 1-6haloalkyl, -CN, -CH 2CN, oxo, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, or -SR a2; wherein R a1 or R a2 is independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-7 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6-10aryl, and 5-10 membered heteroaryl.
In another aspect, there is provided a process for the preparation a compound of formula (Ⅲ) :
Figure PCTCN2022072728-appb-000066
Comprising the following steps:
Step a: reacting a compound of formula (1-1)
Figure PCTCN2022072728-appb-000067
wherein, Y 3A is -COOH or -S (O)  2OH, and P 1 is an amino-protecting group;
with the compound of formula (1-2)
Figure PCTCN2022072728-appb-000068
in the presence of condensation reagent to yield a compound of
Figure PCTCN2022072728-appb-000069
Step b: treating the compound of formula (1-3) with de-protection reagent to produce the compound of formula (I) .
In some embodiments, the amino-protecting group P 1 is selected from the group consisting of PMB, Boc, Cbz, BPoc, Tos, or Fmoc, the condensation reagent in step a is selected from HATU or PyBOP, and the de-protection reagent in step b is selected from Pd/C/H 2 (g) or the solution of TFA in DCM.
In another aspect, there is provided a process for the preparation a compound of formula (1-2) :
Figure PCTCN2022072728-appb-000070
comprising the following steps:
Step a: reacting a compound of formula (3-1)
Figure PCTCN2022072728-appb-000071
wherein, ring D 1 is piperazinyl, ring D 2 is pyrimidinyl, and P 2 is an amino-protecting group;
with the compound of M-Z, wherein group Z is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl;
in the presence of catalyst and base to yield a compound of
Figure PCTCN2022072728-appb-000072
Step b: treating the compound of formula (3-3) with de-protection reagent to produce the compound of formula (1-2) .
In some embodiments, the Hal in formula (3-1) is selected from F, Cl, Br, I or OTf; the group M is selected from the group consisting of boronic acid, borate, or stannous alkyl; the catalyst in step a is selected from Pd (PPh 3)  4, PdCl 2, PdCl 2 (dppf) , Pd (OAc)  2, Pd (PPh 3)  2Cl 2 or NiCl 2 (dppf) ; the base in step a is selected from K 2CO 3, K 3PO 4, Na 2CO 3, CsF, Cs 2CO 3, or t-BuONa; the amino-protecting group in step a is selected from the group consisting of PMB, Boc, Cbz, BPoc, Tos, or Fmoc; the de-protection reagent in step b is selected from Pd/C/H 2 (g) or the solution of TFA in DCM.
In some embodiments, the compound of formula (1-2) is
Figure PCTCN2022072728-appb-000073
In some embodiments, there is provided an intermediate selected from:
Figure PCTCN2022072728-appb-000074
In another aspect, there is provided a process for the preparation of a compound of Formula (4) :
Figure PCTCN2022072728-appb-000075
comprising the following steps:
Step a: reacting a compound of formula (4-1) :
Figure PCTCN2022072728-appb-000076
wherein P 3 is an amino-protecting group;
with S- (+) -2-Amino-1-propanol in the presence of base to yield a compound of
Figure PCTCN2022072728-appb-000077
Step b: reacting the compound of formula (4-2) with acrylic ester in presence of baseto yield a compound of
Figure PCTCN2022072728-appb-000078
wherein, the R 15 is -C 1-4alkyl;
Step c: treating the compound of Formula (4-3) with hydrolysis reagent to produce the compound of Formula (4) .
In some embodiments, the base in step a is selected from TEA, or DIPEA. In some embodiments, the amino-protecting group P 3 is selected from the group consisting of PMB, Boc, Cbz, BPoc, Tos, or Fmoc. In some embodiments, the acrylic ester is selected from methyl acrylate, ethyl acrylate, propyl acrylate, isopropyl methyl acrylate, or tert-butyl acrylate. In some embodiments, the acrylic ester is tert-butyl acrylate. In some embodiments, the base in step b is selected from K 2CO 3, K 3PO 4, Na 2CO 3, CsF, Cs 2CO 3, or t-BuONa. In some embodiments, the hydrolysis reagent is selected from NaOH aqueous solution, KOH aqueous solution, LiOH aqueous solution, or the solution of CF 3COOH in DCM. In some embodiments, the hydrolysis reagent is the solution of CF 3COOH in DCM.
In another aspect, there is provided a process for the preparation a compound of Formula (5) :
Figure PCTCN2022072728-appb-000079
comprising the following steps:
Step a: reacting a compound of Formula (5-1) :
Figure PCTCN2022072728-appb-000080
wherein R 16 is -C 1-4alkyl, and P 4 is an amino-protecting group;
with POCl 3 in an anhydrous DMF under nitrogen atmosphere to produce a compound of
Figure PCTCN2022072728-appb-000081
Step b: the reacting compound of formula (5-2) in the presence of a hydrolysis reagent to produce the compound of formula (5) .
In some embodiments, in step a, the POCl 3 is added dropwise in anhydrous DMF at 0℃, and then the compound of formula (5-1) dissolved in DMF is added dropwise. In some embodiments, the R 16 is -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2-CH 2-CH 3, -CH (CH 3)  2, or -C (CH 3)  3. In some embodiments, the R 16 is -CH 3. In some embodiments, the P 4 is selected from the group consisting of PMB, Boc, Cbz, BPoc, Tos, or Fmoc. In some embodiments, the hydrolysis reagent is NaOH aqueous solution, KOH aqueous solution, LiOH aqueous solution, or the solution of CF 3COOH in DCM. In some embodiments, the hydrolysis reagent is LiOH aqueous solution.
In another aspect, there is provided a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of the present invention, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.0001 to about 10.
In some embodiments, the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.01 to about 0.8.
In some embodiments, the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.02 to about 0.2.
In some embodiments, the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.05 to about 0.15.
In another aspect, there is provided that use of the compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of the present invention or the pharmaceutical composition of the present invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases or conditions related to overexpression of PARP7.
In some embodiments, the diseases or conditions related to the overexpression of PARP7 is cancer.
In some embodiments, the cancer is selected from breast cancer of the central nervous system, endometrium cancer, kidney cancer, large intestine cancer, lung cancer, esophagus  cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, stomach cancer, head and neck cancer, urinary tract cancer, or colon cancer.
In another aspect, there is provided that a method of treating a patient having a diseases or conditions related to PARP7 mutant protein, said method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of at least one compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of the present invention; or the pharmaceutical composition of the present invention.
In some embodiments, the diseases or conditions related to overexpression of PARP7. In some embodiments, the cancer is selected from breast cancer of the central nervous system, endometrium cancer, kidney cancer, large intestine cancer, lung cancer, esophagus cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, stomach cancer, head and neck cancer, urinary tract cancer, or colon cancer.
In another aspect, there is provided that the compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of the present invention; or the pharmaceutical composition of the present invention for use in the treatment, prevention and/or precaution of diseases or conditions related to overexpression of PARP7.
In some embodiments, the cancer is selected from breast cancer of the central nervous system, endometrium cancer, kidney cancer, large intestine cancer, lung cancer, esophagus cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, stomach cancer, head and neck cancer, urinary tract cancer, or colon cancer.
Definition
The term “a, ” “an, ” “the” and similar terms used in the context of the present invention (especially in the context of the claims) are to be construed to cover both the singular and plural unless otherwise indicated herein or clearly contradicted by the context.
The term “halogen” or “halo” , as used interchangeably herein, unless otherwise indicated, means fluoro, chloro, bromo or iodo. The preferred halogen groups include -F, -Cl and -Br.
The term “alkyl” , as used herein, unless otherwise indicated, includes saturated monovalent hydrocarbon radicals having straight or branched. For example, alkyl radicals include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3- (2-methyl) butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl and 2-methylpentyl. C 1-10, in -C 1-10alkyl is defined to identify the group having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms in a linear or branched arrangement.
The term “haloalkyl” , as used herein, unless otherwise indicated, means the above-mentioned alkyl substituted with one or more (for example 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen  (-F, -Cl or -Br) . In some embodiments, the haloalkyl is interchangeable -C 1-10haloalkyl or haloC 1-10alkyl, wherein, C 1-10 in the -C 1-10haloaklyl or haloC 1-10alkyl indicates that the total carbon atoms of the alkyl are 1 to 10. In some embodiments, the -C 1-10haloalkyl is the -C 1-6haloalkyl. In some embodiments, the -C 1-6haloalkyl is the -C 1-3haloalkyl. In some embodiments, the -C 1-3haloalkyl is (methyl, ethyl, propyl or isopropyl) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F; preferably, the -C 1-3haloalkyl is -CF 3.
The term “alkylene” means a difunctional group obtained by removal of an additional hydrogen atom from an alkyl group defined above. For example, methylene (i.e., -CH 2-) , ethylene (i.e., -CH 2-CH 2-or -CH (CH 3) -) and propylene (i.e., -CH 2-CH 2-CH 2-, -CH (-CH 2-CH 3) -or -CH 2-CH (CH 3) -) .
The term “alkenyl” means a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more double bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length. In some embodiments, the alkenyl is -C 2-10alkenyl. In some embodiments, the -C 2-10alkenyl is -C 2-6alkenyl which contains from 2 to 6 carbon atoms. Alkenyl group include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methyl-2-buten-1-yl, hepetenyl, octenyl and the like.
The term “haloalkenyl” , as used herein, unless otherwise indicated, means the above-mentioned alkenyl substituted with one or more (for example 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (-F, -Cl or -Br) . In some embodiments, the haloalkenyl is interchangeable -C 2-10haloalkenyl or haloC 2-10alkenyl, wherein, C 2-10 in the -C 2-10haloaklenyl or haloC 2-10alkenyl indicates that the total carbon atoms of the alkenyl are 2 to 10. In some embodiments, the -C 2-10haloalkenyl is the -C 2-6haloalkenyl. In some embodiments, the -C 2-6haloalkenyl is the -C 2-3haloalkenyl. In some embodiments, the -C 2-3haloalkenyl is (ethenyl or propenyl) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F.
The term “alkynyl” contains a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more triple bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length. In some embodiments, the alkynyl is -C 2-10alkynyl. In some embodiments, the -C 2-10alkynyl is -C 2-6alkynyl which contains from 2 to 6 carbon atoms. Representative alkynyl groups include, but are not limited to, for example, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, heptynyl, octynyl and the like.
The term “haloalkynyl” , as used herein, unless otherwise indicated, means the above-mentioned alkynyl substituted with one or more (for example 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (-F, -Cl or -Br) . In some embodiments, the haloalkynyl is interchangeable -C 2-10haloalkynyl or haloC 2-10alkynyl, wherein, C 2-10 in the -C 2-10haloaklynyl or haloC 2-10alkynyl indicates that the total carbon atoms of the alkynyl are 2 to 10. In some embodiments, the -C 2-10haloalkynyl is the -C 2-6haloalkynyl. In some embodiments, the -C 2-6haloalkynyl is the -C 2-3haloalkynyl. In some embodiments, the -C 2-3haloalkynyl is (ethynyl or propynyl) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F.
The term “alkoxy” radicals are oxygen ethers formed from the previously described alkyl groups.
The term “haloalkoxy” , as used herein, unless otherwise indicated, means the above-mentioned alkoxy substituted with one or more (for 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (-F, -Cl or -Br) . In some embodiment, the haloalkoxy is interchangeable -C 1-10haloalkoxy or haloC 1-10alkoxy. In some embodiments, the haloalkoxy is interchangeable -C 1-6haloalkoxy or haloC 1-6alkoxy, wherein, C 1-6 in the -C 1-6haloakloxy or haloC 1-6alkoxy indicates that the total carbon atoms of the alkoxy are 1 to 6. In some embodiments, the -C 1-6haloalkoxy is the -C 1-3haloalkoxy. In some embodiments, the -C 1-3haloalkoxy is (methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F; preferably, the -C 1-3haloalkoxy is -OCF 3.
The interchangeable term “carbocyclic” or “carbocyclyl” refers to a totally saturated or partially saturated monocyclic, bicyclic, bridged, fused, or sipiro ring non-aromatic ring system only containing carbon atoms as ring members. In some embodiments, the “carbocyclyl” is a three to twenty membered carbocyclyl and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, for example, one, two, three, four, five or six, are included within the present definition. “carbocyclyl” includes “cycloalkyl” rings in which all carbon atoms are saturated, “cycloalkenyl” rings which contain at least one double bond (preferred contain one double bond) , and “cycloalkynyl” ring which contain at least one triple bond (preferred contain one triple bond) . Examplary “cycloalkyl” groups includes but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. “carbocyclyl” includes monocyclic carbocyclyl, and bicyclic or polycyclic carbocyclyl in which one, two or three or more atoms are shared between the rings. The term “spirocyclic carbocyclic” refers to a bicyclic carbocyclic in which each of the rings shares one atom with the other ring. “spirocyclic carbocyclic” includes “spirocyclic cycloalkyl” and “spirocyclic cycloalkenyl” and “spirocyclic cycloalkynyl” . The term “fused carbocyclic” refers to a bicyclic carbocyclic in which each of the rings shares two adjacent atoms with the other ring. “Fused carbocyclic” includes “fused cycloalkyl” and “fused cycloalkenyl” and “fused cycloalkynyl” . A monocyclic carbocyclic rings fused with an aromatic ring (such as phenyl) are included in the definition of the fused carbocyclic ring. The term “bridged carbocyclic” refers to a bicyclic carbocyclic that includes at least two bridgehead carbon atoms and at least one bridging carbon atom. “bridged carbocyclic” includes “bicyclic bridged carbocyclic” which includes two bridgehead carbon atoms and “polycyclic bridged carbocyclic” which includes more than two bridgehead carbon atoms. “bridged carbocyclic” includes “bridged cycloalkyl” and “bridged cycloalkenyl” and “bridged cycloalkynyl” . Examples of mono-carbocyclic and bi-carbocyclic include but not limit to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-l-enyl, 1-cyclopent-2-enyl,  1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, and 1-cyclohex-3-enyl.
The interchangeable term “heterocyclyl” or “heterocyclic” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to a totally saturated or partially saturated monocyclic, bicyclic, bridged, fused or sipiro non-aromatic ring system containing not only carbon atoms as ring members and but also containing one or more heteroatoms as ring members. Multiple degrees of substitution, preferably one, two, three, four, five or six, are included within the present definition. In some embodiments, the “heterocyclyl” or “heterocyclic” ring is three to twenty membered heterocyclyl or heterocyclic ring and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. “heterocyclyl” or “heterocyclic” includes “heterocycloalkyl” rings in which all carbon atoms are saturated, “heterocycloalkenyl” rings which contain at least one double bond (preferred contain one double bond) , and “heterocycloalkynyl” ring which contain at least one triple bond (preferred contain one triple bond) . Preferred heteroatoms include N, O, and S, including N-oxides, sulfur oxides, and dioxides. “heterocyclyl” or “heterocyclic” includes monocyclic rings and, bicyclic and polycyclic rings in which one, two or three or more atoms are shared between the rings. The term “spirocyclic heterocyclic” refers to a bicyclic heterocyclic in which each of the rings shares one atom with the other ring. “spirocyclic heterocyclic” includes “spirocyclic heterocycloalkyl” and “spirocyclic heterocycloalkenyl” and “spirocyclic heterocycloalkynyl” . The term “fused heterocyclic” refers to a bicyclic heterocyclic in which each of the rings shares two adjacent atoms with the other ring. “fused heterocyclic” includes “fused heterocycloalkyl” and “fused heterocycloalkenyl” and “fused heterocycloalkynyl” . A monocyclic heterocyclic rings fused with an aromatic ring (such as phenyl) are included in the definition of the fused heterocyclic ring. The term “bridged heterocyclic” refers to a bicyclic heterocyclic that includes at least two bridgehead atoms and at least one bridging atom. “bridged heterocyclic” includes “bicyclic bridged heterocyclic” which includes two bridgehead atoms and “polycyclic bridged heterocyclic” which includes more than two bridgehead atoms. “bridged heterocyclic” includes “bridged heterocycloalkyl” and “bridged heterocycloalkenyl” and “bridged heterocycloalkynyl” . Examples of such heterocyclic groups include, but are not limited to azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone and oxadiazolyl.
The term “aryl” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to a mono or polycyclic aromatic ring system only containing carbon ring atoms. The preferred aryls are mono cyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic ring systems. Phenyl and naphthyl are preferred aryls.
The term “heteroaryl” , as used herein, unless otherwise indicated, represents an aromatic ring system containing carbon (s) and at least one heteroatom. Heteroaryl may be monocyclic or polycyclic, substituted or unsubstituted. A monocyclic heteroaryl group may have 1 to 4 heteroatoms in the ring, while a polycyclic heteroaryl may contain 1 to 10 hetero atoms. A polycyclic heteroaryl ring may contain fused, spiro or bridged ring junction, for example, bicyclicheteroaryl is a polycyclic heteroaryl. Bicyclic heteroaryl rings may contain from 8 to 12 member atoms. Monocyclic heteroaryl rings may contain from 5 to 8 member atoms (cabons and heteroatoms) . Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to thienyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyladeninyl, quinolinyl or isoquinolinyl.
The term “one or more” refers to one or more than one. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, 3 or 4. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, or 3. In some embodiments, “one or more” refers to 1 or 2. In some embodiments, “one or more” refers to 1. In some embodiments, “one or more” refers to 2. In some embodiments, “one or more” refers to 3. In some embodiments, “one or more” refers to 4. In some embodiments, “one or more” refers to 5. In some embodiments, “one or more” refers to 6.
When one or more substituents are substituted on a ring in the present invention, it means that each of substituents may be respectively independently substituted on every ring atom of the ring including but not limited to a ring carbon atom or a ring nitrogen atom. In addition, when the ring is a ploycyclic ring, such as a fused ring, a brideged ring or a sprio ring, each of substituents may be respectively independently substituted on every ring atom of the ploycyclic ring.
The term “oxo” refers to oxygen atom together with the attached carbon atom forms the group
Figure PCTCN2022072728-appb-000082
The term “composition” , as used herein, is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which results, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts. Accordingly, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention as the active ingredient as well as methods of preparing the instant compounds are also part of the present invention. Furthermore, some of the crystalline forms for the compounds may exist as polymorphs and as such are intended to be included in the present invention. In addition, some of the compounds may form solvates with water (i.e., hydrates) or common  organic solvents and such solvates are also intended to be encompassed within the scope of this invention.
The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds in the present invention are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .
The present invention includes within its scope the prodrug of the compounds of this invention. In general, such prodrug will be functional derivatives of the compounds that are readily converted in vivo into the required compound. Thus, in the methods of treatment of the present invention, the term “administering” shall encompass the treatment of the various disorders described with the compound specifically disclosed or with a compound which may not be specifically disclosed, but which converts to the specified compound in vivo after administration to the subject. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in “Design of Prodrugs” , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
It is intended that the definition of any substituent or variable at a particular location in a molecule be independent of its definitions elsewhere in that molecule. It is understood that substituents and substitution patterns on the compounds of this invention can be selected by one of ordinary skill in the art to provide compounds that are chemically stable and that can be readily synthesized by techniques know in the art as well as those methods set forth herein.
The present invention includes compounds described can contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to diastereomers and optical isomers. The present invention includes all such possible diastereomers as well as their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
The present invention includes all stereoisomers of the compound and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. During the course of the synthetic procedures used to prepare such compounds or in using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the products of such procedures can be a mixture of stereoisomers.
The term “stereoisomer” as used in the present invention refers to an isomer in which atoms or groups of atoms in the molecule are connected to each other in the same order but  differ in spatial arrangement, including conformational isomers and configuration isomers. The configuration isomers include geometric isomers and optical isomers, and optical isomers mainly include enantiomers and diastereomers. The invention includes all possible stereoisomers of the compound.
The present invention is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, isotopes of hydrogen include deuterium and tritium. The isotopes of hydrogen can be denoted as  1H (hydrogen) ,  2H (deuterium) and  3H (tritium) . They are also commonly denoted as D for deuterium and T for tritium. In the application, CD 3 denotes a methyl group wherein all of the hydrogen atoms are deuterium. Isotopes of carbon include  13C and  14C. Isotopically-labeled compounds of the invention can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described herein, using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent.
The term “deuterated derivative” , used herein, unless otherwise indicated, refers to a compound having the same chemical structure as a reference compound, but with one or more hydrogen atoms replaced by a deuterium atom ( “D” ) . It will be recognized that some variation of natural isotopic abundance occurs in a synthesized compound depending on the origin of chemical materials used in the synthesis. The concentration of naturally abundant stable hydrogen isotopes, notwithstanding this variation is small and immaterial as compared to the degree of stable isotopic substitution of deuterated derivative described herein. Thus, unless otherwise stated, when a reference is made to a "deuterated derivative" of a compound of the disclosure, at least one hydrogen is replaced with deuterium at well above its natural isotopic abundance (which is typically about 0.015%) In some embodiments, the deuterated derivative of the disclosure have an isotopic enrichment factor for each deuterium atom, of at least 3500 (52.5%deuterium incorporation at each designated deuterium) at least 4500, (67.5 %deuterium incorporation) , at least 5000 (75%deuterium incorporation) at least 5500 (82.5%deuterium incorporation) , at least 6000 (90%deuterium incorporation) , at lease 6333.3 (95%deuterium incorporation, at least 6466.7 (97%deuterium incorporation, or at least 6600 (99%deuterium incorporation) .
When a tautomer of the compound in the present invention exists, the present invention includes any possible tautomer and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, except where specifically stated otherwise.
The compounds described herein can also inhibit PARP7 protein function through incorporation into agents that catalyze the destruction of PARP7 protein. For example, the compounds can be incorporated into proteolysis targeting chimeras (PROTACs) . A PROTAC is a bifunctional molecule, with one portion capable of engaging an E3 ubiquitin  ligase, and the other portion having the ability to bind to a target protein meant for degradation by the cellular protein quality control machinery. Recruitment of the target protein to the specific E3 ligase results in its tagging for destruction (i.e., ubiquitination) and subsequent degradation by the proteasome. Any E3 ligase can be used. Preferably, the portion of the PROTAC that engages the E3 ligase is connected to the portion of the PROTAC that engages the target protein via a linker which consists of a variable chain of atoms. Recruitment of PARP-7 protein to the E3 ligase will thus result in the destruction of the PARP-7 protein. The variable chain of atoms can include, for example, rings, heteroatoms, and/or repeating polymeric units. It can be rigid or flexible. It can be attached to the two portions described above using standard techniques in the art of organic synthesis.
The pharmaceutical compositions of the present invention comprise a compound in present invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants. The compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
In practice, the compounds in present invention or a prodrug or a metabolite or pharmaceutically acceptable salts thereof, of this invention can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g. oral or parenteral (including intravenous) . Thus, the pharmaceutical compositions of the present invention can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient. Further, the compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion. In addition to the common dosage forms set out above, the compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may also be administered by controlled release means and/or delivery devices. The compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.
Thus, the pharmaceutical compositions of this invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and a compound or a pharmaceutically acceptable salt. The compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof, can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more other therapeutically active compounds.
The pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
A tablet containing the composition of this invention may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient. For example, a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 0.05 to about 95 percent of the total composition. Unit dosage forms will generally contain between from about 0.0lmg to about 2g of the active ingredient, typically 0.01mg, 0.02mg, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, l000mg, 1500mg or 2000mg.
Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water. A suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures  thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.
Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions. Furthermore, the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid. The pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
Pharmaceutical compositions of the present invention can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by Formula I of this invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.
Pharmaceutical compositions of this invention can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.
In addition to the aforementioned carrier ingredients, the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like. Furthermore, other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. Compositions containing a compound described herein or pharmaceutically acceptable salts thereof, may also be prepared in powder or liquid concentrate form.
Generally, dosage levels on the order of from about 0.001mg/kg to about 150mg/kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions or alternatively about 0.05mg to about 7g per patient per day. For example, inflammation, cancer, psoriasis, allergy/asthma, disease and conditions of the immune system, disease and conditions of the central nervous system (CNS) , may be effectively treated by the  administration of from about 0.001 to 50mg of the compound per kilogram of body weight per day or alternatively about 0.05mg to about 3.5g per patient per day.
It is understood, however, that the specific dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors including the age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, drug combination and the severity of the particular disease undergoing therapy.
Unless otherwise apparent from the context, when a value is expressed as “about” X or “approximately” X, the stated value of X will be understood to be accurate to ±10%, preferably, ±5%, ±2%.
The term “subject” refers to an animal. In some embodiments, the animal is a mammal. A subject also refers to for example, primates (e.g., humans) , cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds and the like. In certain embodiments, the subject is a human. A “patient” as used herein refers to a human subject. As used herein, a subject is “in need of” a treatment if such subject would benefit biologically, medically or in quality of life from such treatment.
The term “inhibition” , “inhibiting” or “inhibit” refers to the reduction or suppression of a given condition, symptom, or disorder, or disease, or a significant decrease in the baseline activity of a biological activity or process.
The term “treat” , “treating” or “treatment” of any disease or disorder refers in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) . In another embodiment “treat” , “treating” or “treatment” refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient. In yet another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to modulating the disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically, (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both. In yet another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to preventing or delaying the onset or development or progression of the disease or disorder.
All methods described herein can be performed in any suitable order unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by context. The use of any and all examples, or exemplary language (e.g. “such as” ) provided herein is intended merely to better illuminate the invention and does not pose a limitation on the scope of the invention otherwise claimed.
These and other aspects will become apparent from the following written description of the invention.
METHODS OF PREPRATION
Compounds of the present invention can be synthesized from commercially available reagents using the synthetic methods and reaction schemes described herein. The examples  which outline specific synthetic route, and the generic schemes below are meant to provide guidance to the ordinarily skilled synthetic chemist, who will readily appreciate that the solvent, concentration, reagent, protecting group, order of synthetic steps, time, temperature, and the like can be modified as necessary, well within the skill and judgment of the ordinarily skilled artisan.
For instance, compounds of the present invention may be prepared according to the General Synthetic Schemes I, General Synthetic Schemes II, and General Synthetic Schemes III.
The following INTs and examples are provided to illustrate the present invention. All parts and percentages are by weight unless otherwise indicated, and all temperatures are in degrees Celsius. The following abbreviations are used in the examples:
Figure PCTCN2022072728-appb-000083
General Synthetic Schemes I:
Figure PCTCN2022072728-appb-000084
As exemplified in General Synthetic Schemes I, compound such as 1-1 has a protecting group P 1. The contemplated protecting group P 1 include, but not limited to PMB (p-Methoxybenzyl) , Boc (tert-butoxycarbonyl) , Cbz (carbobenzoxy) , BPoc (2-biphenyl-2-propoxycarbonyl) , Tos (p-toluenesulfonyl) , and Fmoc (9-fluorenylmethyl) . In step-1, the compound with Y 3A such as 1-1 can be reacted with the compound with ring D1 such as 1-2 in the presence of a condensation reagent such as HATU or PyBOP to form compound 1-3, the Y 3A is -COOH or -S (O)  2OH, the ring D1 containing at least one nitrogen atom include, but not limited to piperazine, pyridazine and pyrimidine. In step-2, the protecting group P 1 of the compound such as 1-3 is removed by treatment with a de-protection reagent such as Pd/C/H 2 (g) or TFA in a solvent such as DCM, to obtain the compound such as Ⅲ.
Compounds at every step may be purified by standard techniques such as column chromatography, crystallization, and reverse phase HPLC or Prep-TLC. If necessary, separation of the enantiomers of formula (I) may be carried out under standard methods known in the art such as chiral SFC or HPLC to afford single enantiomers.
General Synthetic Schemes II:
Figure PCTCN2022072728-appb-000085
The synthesis of compound such as 1-1 as exemplified in General Synthetic Schemes II, a compound such as 2-1 containing Hal (halogen) can be purchased or synthesized (WO2019212937A1) , the Hal (halogen) can be F, Cl, Br, or I. In step-1, compound such as 2-1 can be reacted with amino protection reagent to form compound with protecting group P 1 such as 2-2, the contemplated protection group P 1 include, but are not limited to Cbz (carbobenzoxy) , Boc (tert-butoxycarbonyl) , Fmoc (9-fluorenylmethyl) , PMB(p-Methoxybenzyl) , Bn (benzyl) , Trt (triphenylmethyl) , Tos (p-toluenesulfonyl) , Pht (Phthalomorphyl) , and Alloc (allyl oxycarbonyl) . In step-2, the compound such as 2-2 can be reacted with compound such as 2-3 in the presence of trimethylamine, sodium tert-butoxide or cesium carbonate as the base to form compound such as 2-4, wherein, Y 1A and Y 2A can be -OH, -SH, -NH 2 or -NH (R Q) . In step-3, compound such as 1-1 was prepared by nucleophilic substitution reaction between the compound such as 2-4 and compound such as 2-5 in the presence of base, the base can be but not limited to NaH, Cs 2CO 3, t-BuONa, DIPEA, or N (CH 2CH 3)  3, the compound such as 2-5 contains Las a leaving group. The contemplated group L can be but not limited to Cl, Br, I, -OMs, or -OTs. Alternatively, compound 1-1 can be synthesized by Michael addition reaction between compound such as 2-4 and compound analogous to 2-5 which contains Allyl carbonyl group
General Synthetic Schemes III:
Figure PCTCN2022072728-appb-000086
The synthesis of compound such as 1-2 as exemplified in General Synthetic Schemes II. compound such as 3-3 is prepared by Suzuki coupling or Stille coupling between the compound such as 3-1 containing Hal (halogen) and compound such as 3-2 co ntaining group M in the presence of base, the Hal (halogen) can be F, Cl, Br, I or OTf, the group M can be but not limited to boronic acid, borate, or Stannous alkyl, an d the base include but not limit to K 2CO 3, K 3PO 4, Na 2CO 3, CsF, Cs 2CO 3, t-BuONa, NaOCH 2CH 3, or N (CH 2CH 3)  3. The compound such as 3-1contained protection group P 2, the contemplated protection group P 2 include, but are not limited to Cbz (carbobenzoxy) , Boc (tert-butoxycarbonyl) , Fmoc (9-fluorenylmethyl) , PMB (p-Methoxybenzyl) , Bn (benzyl) , Trt (triphenylmethyl) , Tos (p-toluenesulfonyl) , Pht (Phthalomorphyl) , and Alloc (allyl oxycarbonyl) . The protecting group P 2 of the compound such as 3-3 is removed by treatment with a de-protection reagent such as Pd/C/H 2 (g) or TFA in a solvent such as DCM, to obtain the compound such as 1-2.
Preparation of INT A1 ( (S) -3- (2- ( (1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-5- (trifluoromethyl) -1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoic acid) :
Figure PCTCN2022072728-appb-000087
Step 1: 4, 5-dibromo-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one
4,5-dibromopyridazin-3 (2H) -one (204.14g, 0.80mol, 1.0eq. ) was dissolved in DMF (1.0L) . The resulting solution was purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, cooled to 0～10℃, and NaH (42.17g, 1.28mol, 1.59eq. ) (60%in oil) was added slowly. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 1h, and then 1- (chloromethyl) -4 -methoxybenzene (193.71g, 1.24mmol, 1.54eq. ) was added. The reaction mixture was stirred for 3hrs at room temperature, quenched with water (1.5L) , and extracted with DCM (1.5L×2) . The organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtrated, and concentrated under reduced pressure. The residue was dispersed in MeOH (80 0mL) , stirred for 1h at room temperature, and then filtrated. The filter cake was driedunder reduced pressure to afford 245.01g (81%) of crude product of 4, 5-dibromo-2- (4 -methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one as a solid. LCMS: m/z = 373 [M+1]  +.
Step 2: 4-bromo-5-methoxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one
4,5-dibromo-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one (242.91g, 0.65mol, 1eq. ) and potassium hydroxide (143.46g, 2.56mol, 3.94eq. ) were dispersed in MeOH (2.5L) . The reaction mixture was stirred for 4hrs at room temperature, and concentrated under reduced pressure until the volume of the reaction mixture was 500 ml to precipitated th e solid. The solid was collected by filtration and dispersed in water (1.8L) . The resulting mixture was stirred for 1h, filtered and dried under reduced pressure to afford 118. 86g (56%) of crude product of 4-bromo-5-methoxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one as a solid. LCMS: m/z = 325 [M+1]  +.
Step 3: 5-methoxy-2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
4-bromo-5-methoxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one (80.76g, 0.25mol, 1.0eq. ) , methyl 2, 2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate (159.59g, 0.83mol, 3.345eq. ) , and CuI (74.04g, 0.39mol, 1.57eq. ) were dispersed in NMP (800mL) . The reaction mixture was purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, stirred for 4.5hrs at 10 0℃, quenched with water (1.5L) , and extracted with DCM (500mLx3) . The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column eluted with Et/hexane. The eluant was collected and concentrated under reduce pressure to obtain oil. The oil was dispersed in H 2O (1.0L) to precipitate the solid. The solid was obtained by filtration and washed with MeOH (100ml) , dried under reduced pressure to afford 67.3g (86%) of crude product of 5-methoxy-2-(4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one as a white solid. LCMS: m/z = 315 [M+1]  +.
Step 4: 5-hydroxy-2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
5-methoxy-2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one (60.34g, 0.19 mol, 1eq. ) was dissolved in NMP (600mL) . The resulting solution was purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, and then TMSI (69.27g, 0.35mol, 1.80eq. ) was added dropwise at 20℃. The reaction mixture was stirred for 20hrs at 85℃, quenched with water (850ml) , and extracted with EA (500mL×3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtrated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with Hex/EA to afford 54 g (94%) of crude product of 5-hydroxy-2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one as a solid. LCMS: m/z = 301 [M+1]  +.
Step 5: 5-chloro-2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
5-hydroxy-2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one (27.12g, 90.3 3mmol, 1eq. ) was dissolved in DMF (250mL) , cooled to 0～5℃, and then oxalic dichloride (33.25g, 0.26mol, 2.90eq. ) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 3hrs at room temperature, quenched with sodium bicarbonate solution (850mL) , and extracted with EA (500mL×3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtrated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column eluted with Hex/EA to afford 18.94g (66%) of crude product of 5-chloro-2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one as a solid. LCMS: m/z = 319 [M+1]  +.
Step 6: (S) -5- ( (1-hydroxypropan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
5-chloro-2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one (10.76g, 33.76 mmol, 1eq. ) , S- (+) -2-Amino-1-propanol (3.43g, 45.67mmol, 1.35eq. ) , and TEA (15mL) were dissolved in CH 3CN (100mL) . The reaction mixture was stirred for 18hrs at 85℃ and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by C 18 column eluted with H 2O/CH 3CN to afford 10.29g of (S) -5- ( (1-hydroxypropan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one. LCMS: m/z = 358 [M+1]  +.
Step 7: tert-butyl (S) -3- (2- ( (1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-5- (trifluoromethyl) -1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoate
(S) -5- ( (1-hydroxypropan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin -3 (2H) -one (10.29g, 28.79mmol, 1.0eq. ) , tert-Butyl acrylate (12.42g, 96.90mmol, 3.36eq. ) , and Cs 2CO 3 (35.78g, 109.82mmol, 3.81eq. ) were dispersed in CH 3CN (150mL) . The reaction mixture was stirred for 8hrs at room temperature, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column eluted with He x/EA to afford 2.45g of tert-butyl (S) -3- (2- ( (1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-5- (trifluoromethyl) -1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoate. LCMS: m/z = 486 [M+1]  +.
Step 8: (S) -3- (2- ( (1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-5- (trifluoromethyl) -1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoic acid
Tert-butyl (S) -3- (2- ( (1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-5- (trifluoromethyl) -1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoate (2.45g, 5.05mmol, 1.0eq. ) was dissolved in DCM (3 0mL) , and TFA (8mL) was added dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred for 5 hrs at room temperature, quenched with sodium bicarbonate solution (850mL) , and extracted with of EA (500mL×3) . The organic layers were combined and dried over anhydrous Na 2SO 4, filtrated and concentrated under reduced pressure to afford 2.34 g of crude product of (S) -3- (2- ( (1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-5- (trifluoromethyl) -1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoic acid as yellow oil which was used in next step without purification. LCMS: m/z = 430 [M+1]  +.
Preparation of INT A2 ( (S) -3- (2- ( (5-acetyl-1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoic acid)
Figure PCTCN2022072728-appb-000088
Step 1: 4- (1-ethoxyvinyl) -5-methoxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one
4-bromo-5-methoxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one (15.24g, 46.87mmol, 1. 0eq) , tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (23.15g, 64.10mmol, 1.37eq. ) , Pd (pph 3)  2Cl 2 (4.21g, 5.96mmol, 0.13eq. ) and CsF (27.10g, 178.40mmol, 3.80eq. ) were dispersed in 1, 4-dioxane (200mL) . The reaction mixture was purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, stirred for 4.5hrs at 100℃, and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column eluted with Hex/EtOAc to afford 12.35 g of 4- (1-ethoxyvinyl) -5-methoxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one. LCMS: m/z = 317 [M+1]  +.
Step 2: 4-acetyl-5-methoxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one
4- (1-ethoxyvinyl) -5-methoxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one (5.46g, 17.30mmol, 1.0eq. ) was dissolved in THF (50mL) , then HCl (12ml, 6N, aq. ) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 3hrs, quenched with sodium bicarbonate solution (100mL) , and extracted with EA (500 mL×3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2SO 4, and then filtrated. The filtrate was concentrated under reduce pressure to afford 3.85 g of 4-acetyl-5-methoxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one as a solid. LCMS: m/z = 289 [M+1]  +.
Step 3: 4-acetyl-5-hydroxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one
4-acetyl-5-methoxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one (1.97g, 6.83mmol, 1.0eq. ) was dissolved in THF (20mL) , then the solution of NaOH (7mL, 13.69mmol, 2.0eq., aq. ) was added. The reaction mixture was stirred for 3hrs at 85℃, cooled to room temperature, quenched with HCl (2N, aq. ) , and extracted with EA (500mL×3) . The or ganic layers were combined, dried over anhydrous Na 2SO 4, and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was applied onto a silica gel column eluted with Hex/EA to afford 1.25g (66%) of crude product of 4-acetyl-5-hydroxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one. LCMS: m/z = 275 [M+1]  +.
Step 4: 4-acetyl-5-chloro-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one
4-acetyl-5-hydroxy-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one (1.25g, 4.56 mmol, 1 eq. ) was mixed with POCl 3 (10mL) . The reaction mixture was stirred for 2hrs at 95℃, quenched with NaHCO 3 (aq. ) , and extracted with EA (500mL×3) . The organic layers were combined and dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with Hex/EA to afford 1.09 g of 4-acetyl-5-chloro-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one. LCMS: m/z = 293 [M+1]  +.
Step 5: (S) -4-acetyl-5- ( (1-hydroxypropan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one
4-acetyl-5-chloro-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one (2.91g, 9.94mmol, 1.0eq. ) , S- (+) -2-Amino-1-propanol (1.52g, 20.24mmol, 2.03eq. ) , and TEA (15mL) were dissolv ed in CH 3CN (100mL) . The reaction mixture was stirred for 18hrs at 85℃ and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by C 18 column eluted with H 2O/CH 3CN to afford 2.81g (85%) of crude product of (S) -4-acetyl-5- ( (1-hydroxypropan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one. LCMS: m/z = 332 [M+1]  +.
Step 6: tert-butyl (S) -3- (2- ( (5-acetyl-1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoate
(S) -4-acetyl-5- ( (1-hydroxypropan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one (2.81g, 8.48mmol, 1.0eq. ) , tert-butyl acrylate (1.60g, 12.48mmol, 1.47eq. ) , and Cs 2CO 3 (35.78g, 109.82mmol, 3.81eq. ) were dispersed in CH 3CN (150mL) . The reaction mixture was stirred for 8hrs at room temperature, then filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column eluted with Hex/EA to afford 2.83 g (72.62%) of crude product of tert-butyl (S) -3- (2- ( (5-acetyl-1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoate. LCMS: m/z = 460 [M +1] +.
Step 7: (S) -3- (2- ( (5-acetyl-1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoic acid
Tert-butyl (S) -3- (2- ( (5-acetyl-1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoate (2.83g, 6.16mmol, 1.0eq. ) was dissolved in DCM (30mL) , and TFA (8mL) was added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred for 5hrs at room temperature, quenched with NaHCO 3 (850ml, aq. ) , and extracted with EA (500mL×3) . The organic layers were combined and dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtrated. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford 2.60 g of crude product of (S) -3- (2- ( (5-acetyl-1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin -4-yl) amino) propoxy) propanoic acid as a yellow oil which was used in next step without purification. LCMS: m/z = 404 [M+1]  +.
Preparation of INT A3 ( (S) -3- (2- ( (5-formyl-1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoic acid)
Figure PCTCN2022072728-appb-000089
Step 1: (S) -5- ( (1-hydroxypropan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one
5-chloro-2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one (5.23g, 20.86mmol, 1.0eq. ) , (S) -2-aminopropan-1-ol (2.61g, 34.75mmol, 1.66eq. ) , Pd 2 (dba)  3 (4.32g, 4.72mmol, 0.23eq. ) , X  antphos (3.13g, 5.41mmol, 0.26eq. ) and Cs 2CO 3 (14.94g, 45.85mmol, 2.20eq. ) were dispersed in 1, 4-dioxane (100mL) . The reaction mixture was purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, stirred for 18hrs at 80℃, and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was applied onto a silica gel column eluted with Hex/EA to afford 2.66 g of (S) -5- ( (1-hydroxypropan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one. LCMS: m/z = 290 [M+1]  +.
Step 2: methyl (S) -3- (2- ( (1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoate
(S) -5- ( (1-hydroxypropan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) pyridazin-3 (2H) -one (2.66g, 9.19mmol, 1.0eq. ) , methyl acrylate (4.90g, 56.92mmol, 6.19eq. ) , and Cs 2CO 3 (9.18g, 2 8.17mmol, 3.06eq. ) were dispersed in CH 3CN (6mL) . The reaction mixture was stirred for 4hrs at room temperature and then filtered. The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was applied onto a silica gel column eluted with Hex/EA to afford 2.03 g of methyl (S) -3- (2- ( (1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoate. LCMS: m/z = 376 [M+1]  +.
Step 3: methyl (S) -3- (2- ( (5-formyl-1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoate
Under nitrogen atmosphere, POCl 3 (1ml) was added dropwise in anhydrous DMF (20ml) at 0℃. The resulting solution was stirred for 30mins at room temperature, the n cooled to 0℃, the methyl (S) -3- (2- ( (1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4 -yl) amino) propoxy) propanoate (2.03 g, 5.40 mmol, 1 eq. ) dissolved in DMF (10 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 1h, quenched with NaHCO 3 (aq. ) , and extracted with EA (50mL×3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with Hex/EA to afford 1.76g methyl (S) -3- (2- ( (5-formyl-1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoate. LCMS: m/z = 404 [M+1]  +.
Step 4: (S) -3- (2- ( (5-formyl-1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoic acid
Methyl (S) -3- (2- ( (5-formyl-1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydro-pyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoate (0.76g, 1.88mmol, 1.0eq. ) and LiOH (0.15g, 6.26mmol, 3.33eq. ) were dispersed in the solution of THF and H 2O (v/v=8: 2) . The reaction mixture wa s stirred for 4hrs at room temperature, quenched with HCl (2N, aq. ) , and extracted with EA (50mL×3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2SO 4, and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford 773mg of (S) -3- (2- ( (5-formyl-1- (4-methoxybenzyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoic acid as a light yellow oil. LCMS: m/z = 390 [M+1]  +.
Preparation of INT B1 (2- (piperazin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine)
Figure PCTCN2022072728-appb-000090
Step 1: tert-butyl 4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidine (20.10g, 107.92mmol, 1.0eq. ) , tert-butyl piper azine-1-carboxylate (19.70g, 107.92mmol, 1.0eq. ) and K 2CO 3 (29.95g, 216.71mmol, 2.00eq. ) were dispersed in NMP (3.2L) . the reaction mixture was stirred for 18hrs at 80℃and then filtered. The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with Hex/EA to afford 37.33 g of tert-butyl 4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate. LCMS: m/z = 330 [M+1]  +.
Step 2: 2- (piperazin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine hydrochloride
The tert-butyl 4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (7.53 g, 22.66 mmol, 1.0 eq. ) was mixed with HCl/1, 4-dioxane (80mL, 1N) . The reaction mixture was stirred for 1h at room temperature, and then filtrated. The filter cake was dried under reduced pressure to afford 6.84g of 2- (piperazin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine hydrochloride as a white solid. LCMS: m/z = 233 [M+1]  +.
The following compounds were synthesized using the above procedure or modifications to the above procedure using the corresponding starting material.
Table 1
Figure PCTCN2022072728-appb-000091
Preparation of INT B4 (5-cyclopropyl-2- (piperazin-1-yl) pyrimidine hydrochloride)
Figure PCTCN2022072728-appb-000092
Step 1: tert-butyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
5-bromo-2-chloropyrimidine (10.06 g, 52.00 mmol, 1.0 eq. ) , tert-butylpiperazine-1-carboxylate (11.77 g, 63.19 mmol, 1.2 eq. ) and K 2CO 3 (29.95 g, 216.71 mmol, 2.00 eq. ) were dispersed in NMP (3.2L) . The reaction mixture was stirred for 18hrs at 80℃and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column eluted with Hex/EA to afford 15.75 g (88%) of crude product of tert-butyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate. LCMS: m/z = 343 [M+1]  +.
Step 2: tert-butyl 4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
Tert-butyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (1.07g, 3.12mmol, 1.0eq. ) , cyclopropylboronicacid (1.07g, 12.46mmol, 3.99eq. ) , Pd (dppf) Cl 2 (0.54g, 0.74mmol, 0.24eq. ) and Na 2CO 3 (1.29g, 12.17mmol, 3.90eq. ) were dispersed in the solution of 1, 4-dioxane and H 2O (v/v=20mL: 4mL) . The reaction mixture was purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, stirred for 3hrs at 90℃, cooled to room temperature, diluted with brine and extracted with EA (50mL×3) . The organic layers were combined and dried over anhydrous Na 2SO 4 and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column eluted with Hex/EA to afford 470 mg of tert-butyl 4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate as white solid. LCMS: m/z = 305 [M+1]  +.
Step 3: 5-cyclopropyl-2- (piperazin-1-yl) pyrimidine hydrochloride
The tert-butyl 4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (470mg, 1.54mmol, 1.0eq) was mixed with HCl/1, 4-dioxane (10mL, 1N) . The reaction mixture was stirred for 1h at room temperature and then filtrated. The filter cake was dried under reduced pressure to provide 450mg of 5-cyclopropyl-2- (piperazin-1-yl) pyrimidine hydrochloride as a white solid. LCMS: m/z = 205 [M+1]  +.
The following compounds were synthesized using the above procedure or modifications to the above procedure using the corresponding starting material.
Table 2
Figure PCTCN2022072728-appb-000093
Figure PCTCN2022072728-appb-000094
Preparation of INT B18 (5- (azetidin-1-yl) -2- (piperazin-1-yl) pyrimidine hydrochloride)
Figure PCTCN2022072728-appb-000095
Step 1: tert-butyl 4- (5- (azetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
Tert-butyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (510 mg, 1.48 mmol, 1eq. ) , azetidine hydrochloride (870 mg, 9.29 mmol, 6.25 eq. ) , Pd 2 (dba)  3 (260 mg, 0.28 mmol, 0.19 eq. ) , 2, 4', 6'-diisopropyl-1, 1'-biphenyl-2-yldicyclohexylphosphine (272 mg, 0.57 mmol, 0.38 eq. ) and sodium tert-butoxide (456 mg, 4.74 mmol, 3.19 eq. ) was dispersed in toluene (10 mL) . The reaction mixture was purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, stirred for 5hrs at 80℃, and then filtered. The filtrate was concentrated under  reduced pressure. The residue was purified by C18 column eluted with H 2O/CH 3CN to afford 290 mg tert-butyl 4- (5- (azetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate as light yellow solid. LCMS: m/z = 320 [M+1]  +.
Step 2: 5- (azetidin-1-yl) -2- (piperazin-1-yl) pyrimidine
The tert-butyl 4- (5- (azetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (291 mg, 0.91 mmol, 1 eq. ) was mixed with HCl/1, 4-dioxane (10mL, 1N) . The reaction mixture was stirred for 1h at room temperature, and then filtrated. The filter cake was dried under reduced pressure to afford 286 mg of 5- (azetidin-1-yl) -2- (piperazin-1-yl) pyrimidine as a white solid. LCMS: m/z = 220 [M+1]  +.
The following compounds were synthesized using the above procedure or modifications to the above procedure using the corresponding starting material.
Table 3
Figure PCTCN2022072728-appb-000096
Figure PCTCN2022072728-appb-000097
Preparation of INT B26 2- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylpiperazin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine hydrochloride
Figure PCTCN2022072728-appb-000098
Step 1: tert-butyl (3R, 5S) -3, 5-dimethyl-4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
Tert-butyl (3R, 5S) -3, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate (0.62 g, 2.89 mmol, 1.0eq. ) , 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidine (1.80 g, 9.86 mmol, 3.41 eq. ) and K 2CO 3 (0.80 g, 5.79 mmol, 2.00 eq. ) were dispersed in DMF (8 mL) . The reaction mixture was stirred for 2hrs at 80℃ by microwave irradiation and then filtered. The filtrate was purified by C18 column eluted with H 2O/CH 3CN to afford 493 mg of tert-butyl (3R, 5S) -3, 5-dimethyl-4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate. LCMS: m/z = 361 [M+1]  +.
Step 2: 2- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylpiperazin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine hydrochloride
Tert-butyl (3R, 5S) -3, 5-dimethyl-4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (493 mg, 1.37 mmol, 1.0 eq) was mixed with HCl/1, 4-dioxane (10 mL, 1N) . The reaction mixture was stirred for 1hr at room temperature and then filtrated. The filter cake was dried under reduced pressure to provide 580 mg of crude 2- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylpiperazin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine hydrochloride as a white solid. LC MS: m/z = 261 [M+1]  +.
Preparation of INT B27 2- ( (3S, 5R) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine hydrochloride
Figure PCTCN2022072728-appb-000099
Step 1: 2- ( (3S, 5R) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine
(2S, 6R) -2, 6-dimethylpiperazine (327 mg, 2.86 mmol, 1.0 eq. ) , 2-chloro-5- (trifluorometh yl) pyrimidine (249 mg, 1.36 mmol, 4.76 eq. ) were dispersed in Et 3N (8 mL) and CH 3 CN (10 mL) . The reaction mixture was stirred for 3hrs at 60℃ and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column eluted with Hex/EA to afford 210 mg (28%) of 2- ( (3S, 5R) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine. LCMS: m/z = 261 [M+1]  +.
Preparation of INT B28 5-cyclopropyl-2- (2, 6-dimethylpiperazin-1-yl) pyrimidine hydrochloride
Figure PCTCN2022072728-appb-000100
Step 1: tert-butyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) -3, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate
Tert-butyl 3, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate (526 mg, 2.45 mmol, 1.0 eq. ) , 5-bromo-2-chloropyrimidine (465 mg, 2.40 mmol, 0.98 eq. ) and K 2CO 3 (790 mg, 5.72 mmol, 2.32 eq. ) were dispersed in DMF (5 mL) . The reaction mixture was stirred for 1hr at 1 50℃ by microwave irradiation and then filtered. The filtrate was diluted with brine (20 mL) and extracted with EA (50mL×3) . The organic layers were combined and dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column eluted with Hex/EA to afford 163 mg (17%) of tert-butyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) -3, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate. LCMS: m/z = 371 [M+1]  +.
Step 2: tert-butyl 4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) -3, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate
Following the similar synthetic procedure described in step 2 of INT B4, using tert-butyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) -3, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate (163 mg, 0.44 mmol, 1.0eq. ) and cyclopropylboronicacid (164 mg, 1.90 mmol, 4.35 eq. ) as starting material, 50 mg of tert-butyl 4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) -3, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate was obtained. LCMS: m/z = 333 [M+1]  +.
Step 3: 5-cyclopropyl-2- (2, 6-dimethylpiperazin-1-yl) pyrimidine hydrochloride
Following the similar synthetic procedure described in step 3 of INT B4, using tert-butyl 4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) -3, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate (50 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq. ) as starting material, 57 mg of crude 5-cyclopropyl-2- (2, 6-dimethylpiperazin-1-yl) pyrimidine hydrochloride was obtained. LCMS: m/z = 233 [M+1]  +.
Example 1
(S) -4-acetyl-5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one (Compound 1)
Figure PCTCN2022072728-appb-000101
Step 1: (S) -4-acetyl-2- (4-methoxybenzyl) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) -pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
INT A2 (130 mg, 0.32 mmol, 1 eq. ) , HATU (136 mg, 0.36 mmol, 1.10 eq. ) , DIPEA (5 mL) , and INT B1 (100 mg, 0.43 mmol, 1.33 eq. ) were dispersed in DCM (10 mL) . The reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature, and concentrated under reduced pressure. The residue was applied onto a silica gel column eluted with Hex/EA to afford 105 mg of (S) -4-acetyl-2- (4-methoxybenzyl) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5-(trifluoromethyl) -pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one. LCMS: m/z = 618 [M+1]  +.
Step 2: (S) -4-acetyl-5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
The (S) -4-acetyl-2- (4-methoxybenzyl) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoro-methyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one (105 mg, 0.16 mmol,1 eq. ) was dissolved in TFA (3 mL) , and TfOH (0.3 mL) was added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred for 1 h, quenched with NaHCO 3 (aqueous) , extracted with EA (50 mL×3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtrated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by C 18 column eluted with H 2O/CH 3CN to afford 69 mg of (S) -4-acetyl-5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one as a white solid. LCMS: m/z = 498 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.26 (s, 1H) , 10.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.72 (d, J = 0.6 Hz, 2H) , 7.95 (s, 1H) , 3.86-3.77 (m, 4H) , 3.70 (m, 2H) , 3.56 (m, 4H) , 3.44 (m, 1H) , 3.30 (s, 2H) , 2.63 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .
The following examples were synthesized using the above procedure or modification procedure using the corresponding INT.
Figure PCTCN2022072728-appb-000102
Figure PCTCN2022072728-appb-000103
Example 7
(S) -5- ( (1- (3- (4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) a mino) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one (Compound 7)
Figure PCTCN2022072728-appb-000104
Step 1: (S) -5- ( (1- (3- (4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
Following an analogous procedure described in step 1 of Example 1, INTA1 (127 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq. ) was reacted with INT B4 (70 mg, 0.34 mmol, 1.1 eq) to afford 102 mg of (S) -5- ( (1- (3- (4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one. LCMS: m/z = 616 [M+1]  +.
Step 2: (S) -5- ( (1- (3- (4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
Following an analogous procedure described in step 2 of Example 1, (S) -5 - ( (1- (3- (4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one (102mg, 0.17mmol, 1.0eq. ) was converted to 45.2 mg of (S) -4-acetyl-5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one as a white solid. LCMS: m/z = 496 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 8.17 (s, 2H) , 7.95 (s, 1H) , 4.21-4.12 (m, 1H) , 3.86 -3.73 (m, 6H) , 3.70-3.60 (m, 5H) , 3.52 (m, 1H) , 2.70 (t, 2H) , 1.85-1.75 (m, 1H) , 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (m, 2H) , 0.65 (m, 2H) .
The following examples were synthesized using the above procedure or modification procedure using the corresponding INT.
Figure PCTCN2022072728-appb-000105
Figure PCTCN2022072728-appb-000106
Figure PCTCN2022072728-appb-000107
Example 20
(S) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -4- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) pyridazin-3 (2H) -one (Compound 20)
Figure PCTCN2022072728-appb-000108
Step 1: (S) -2- (4-methoxybenzyl) -3-oxo-5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) -pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -2, 3-dihydro-pyridazine-4-carbaldehyde
INT A3 (733mg, 1.88mmol, 1.0eq. ) , HATU (0.81g, 2.13mmol, 1.13eq. ) , DIPEA (0. 93g, 7.19mmol, 3.83eq. ) and INT B1 (0.69g, 2.26mmol, 1.20eq. ) were dispersed in D CM (10mL) . The reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was applied onto a silica gel column eluted with Hex/EA to afford 0.84 g of (S) -2- (4-methoxybenzyl) -3-oxo-5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5 - (trifluoromethyl) -pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -2, 3-dihydro-pyridazine-4-carbaldehyde. LCMS: m/z = 604 [M+1]  +.
Step 2: 2- (4-methoxybenzyl) -5- ( ( (S) -1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -4- (2, 2, 2-trifluoro-1-hydro-xyethyl) pyridazin-3 (2H) -one
(S) -2- (4-methoxybenzyl) -3-oxo-5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) -pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -2, 3-dihydropyridazine-4-carbaldehyde (400 mg, 0.66 mmol, 1 eq. ) , TMSCF 3 (737 mg, 5.18 mmol, 7.82 eq. ) and CsF (339 mg, 2.32 mmol, 3.37 eq. ) were dispersed in THF (10 mL) . The reaction mixture was stirred for 4 h at room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was applied onto a silica gel column eluted with Hex/EA to afford 446 mg of 2- (4-methoxybenzyl) -5- ( ( (S) -1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -4- (2, 2, 2-trifluoro-1-hydro-xyethyl) pyridazin-3 (2H) -one. LCMS: m/z = 674 [M+1]  +.
Step 3: (S) -2- (4-methoxybenzyl) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -4- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) -pyridazin-3 (2H) -one
2- (4-methoxybenzyl) -5- ( ( (S) -1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) -pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -4- (2, 2, 2-trifluoro-1-hydroxyethyl) pyridazin-3 (2H) -one (466 mg, 0.66 mmol, 1.0 eq. ) and MnO 2 (3.92 g, 27.63 mmol, 41.7 eq. ) were dispersed in DCM (10 mL) . The reaction mixture was stirred for 3h at room temperature and then filtered. The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was appliedonto a silica gel column eluted with Hex/EA to afford 159 mg of (S) -2- (4-methoxybenzyl) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -4- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) -pyridazin-3 (2H) -one. LCMS: m/z = 672 [M+1]  +.
Step 4: (S) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -4- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) pyridazin-3 (2H) -one
According to the similar synthetic procedure described in step 2 of Example 1, using (S) -2- (4-methoxybenzyl) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -4- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) pyridazin-3 (2H) -one (159 mg, 0.24mmol, 1.0eq) as a starting material, 69 mg of (S) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -4- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) pyridazin-3 (2H) -one was obtained. LCMS: m/z = 550 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 7.99 (d, J = 15.0 Hz, 1  H) , 4.12 (m, 1H) , 4.02-3.88 (m, 4H) , 3.86-3.77 (m, 2H) , 3.74-3.54 (m, 5H) , 3.51-3.43 (m, 1H) , 2.78-2.67 (m, 2H) , 1.37-1.19 (m, 3H) .
Example 21
(S) -5- ( (1- (3- (4- (5- (azetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
Figure PCTCN2022072728-appb-000109
Step 1: (S) -5- ( (1- (3- (4- (5- (azetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
Following the similar synthetic procedure described in step 1 of Example 1, using INT A1 (213mg, 0.50mmol, 1.0eq. ) and INT B3 (113mg, 0.52mmol, 1.04eq. ) as starting materials, 185mg of (S) -5- ( (1- (3- (4- (5- (azetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) piperazin -1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one was obtained. LCMS: m/z = 631 [M+1]  +.
Step 2: (S) -5- ( (1- (3- (4- (5- (azetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one
Following the similar synthetic procedure described in step 2 of Example 1, using (S) -5- ( (1- (3- (4- (5- (azetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one (184mg, 0.29mmol, 1.0eq. ) as starting materials, 65mg of (S) -5- ( (1- (3- (4- (5- (azetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one was obtained. LCMS: m/z = 511 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 7.92 (s, 1H) , 7.78 (s, 2H) , 4.13 (d, J = 4.6 Hz, 1 H) , 3.83 (m, 4H) , 3.76 (m, 2H) , 3.70-3.56 (m, 9H) , 3.55-3.43 (m, 1H) , 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.40 (m, 2H) , 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .
The following examples were synthesized using the above procedure or modification procedure using the corresponding INT.
Figure PCTCN2022072728-appb-000110
Figure PCTCN2022072728-appb-000111
Example 29
(S) -4- (cyclopropanecarbonyl) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one (Compound 29)
Figure PCTCN2022072728-appb-000112
Step 1: (S) -2- (4-methoxybenzyl) -3-oxo-5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -2, 3-dihydropyridazine-4-carbaldehyde
Following the similar synthetic procedure described in step 1 of Example 20, using INT A3 (249mg, 0.64mmol, 1.0eq. ) and INT B3 (284mg, 0.93mmol, 1.47eq. ) as starting material, 372mg of (S) -2- (4-methoxybenzyl) -3-oxo-5- ( (1- (3-oxo-3 - (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -2, 3-dihydropyridazine-4-carbaldehyde. LCMS: m/z = 604 [M+1]  +.
Step 2: 4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (4-methoxybenzyl) -5- ( ( (S) -1- (3-oxo-3- (4- (5- (t rifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
(S) -2- (4-methoxybenzyl) -3-oxo-5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) -2, 3-dihydropyridazine-4-carbaldehyde (150 mg, 0.25 mmol, 1.0eq. ) was dissolved in THF (10 mL) . The resulting solution was purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, cooled to 0～10℃, and then cyclopropylmagnesium bromide (1.0 M) (2 mL, 2.00 mmol, 8.00 eq. ) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature, quenched with saturated NH 4Cl (aqueous) , extracted with EA. The organic layers was combined, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtrated and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with Hex/EA to afford 160 mg of 4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (4-methoxybenzyl) -5- ( ( (S) -1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one. LCMS: m/z = 646 [M+1]  +.
Step 3: (S) -4- (cyclopropanecarbonyl) -2- (4-methoxybenzyl) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
Following the similar synthetic procedure described in step 3 of Example 20, using 4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (4-methoxybenzyl) -5- ( ( (S) -1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one (160mg, 0.25mmol, 1.0eq. ) as starting material, 54mg of (S) -4- (cyclopropanecarbony l) -2- (4-methoxybenzyl) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one was obtained. LCMS: m/z = 644 [M+1]  +.
Step 4: (S) -4- (cyclopropanecarbonyl) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2 -yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
Following the similar synthetic procedure described in step 4 of Example 20, using (S) -4- (cyclopropanecarbonyl) -2- (4-methoxybenzyl) -5- ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one (54 mg, 0.084mmol, 1.0eq. ) as starting material, 12.5 mg of (S) -4- (cyclopropanecarbonyl) -5 - ( (1- (3-oxo-3- (4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) propoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one was obtained. LCMS: m/z = 524 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 8.48 (s, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 4.14–4.04 (m, 1H) , 3.79 (m, 4H) , 3.76–3.66 (m, 2H) , 3.58 (t, 3H) , 3.54 (m, 1H) , 3.46 (t, 2H) , 3.40 (m, 1H) , 3.07–2.93 (m, 2H) , 2.70–2.56 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .
The following examples were synthesized using the above procedure or modification procedure using the corresponding INT.
Figure PCTCN2022072728-appb-000113
Example 32
4-acetyl-5- ( ( (S) -1- (3- ( (3R, 5S) -3, 5-dimethyl-4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
Figure PCTCN2022072728-appb-000114
Step 1: (S) -3- (2- ( (5-acetyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoicacid
INT A2 (43.4 g, 75.30 mmol, 1.0 eq. ) was dissolved in TFA (100 mL) , and TfOH (10 mL) was added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred for 1 hr, quenched with NaHCO 3 (aqueous) , extracted with EA (100 mL×3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtrated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by C 18 column eluted with H 2O/CH 3CN to afford 21.1g of (S) -3- (2- ( (5-acetyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoic acid was obtained. LCMS: m/z = 284 [M+1]  +.
Step 2: 4-acetyl-5- ( ( (S) -1- (3- ( (3R, 5S) -3, 5-dimethyl-4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
(S) -3- (2- ( (5-acetyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoic acid (249mg, 0.88mmol, 1.0eq. ) , HATU (365 mg, 0.96 mmol, 1.09 eq. ) , Et 3N (5 mL) , and INT B26 (367mg, 1.41mmol, 1.60eq. ) were dispersed in DMF (10 mL) . The reaction mixture was stirred for 2 hrs at room temperature, and applied onto a C18 column eluted with H 2O/CH 3CN to afford 258.7mg of 4-acetyl-5- ( ( (S) -1- (3- ( (3R, 5S) -3, 5-dimethyl-4-(5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3(2H) -one. LCMS: m/z = 526 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 8.61 (s, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 4.98-4.88 (m, 2H) , 4.48 (dd, 1H) , 4.22-4.15 (m, 1H) , 4.02 (dd, 1H) , 3.89-3.75 (m, 2H) , 3.66-3.60 (m, 1H) , 3.57-3.37 (m, 2H) , 3.02-2.92 (m, 1H) , 2.91-2.62 (m, 2H) , 2.59 (d, 3H) , 1.27 (dd, 6H) , 1.19 (dd, 3H) .
The following examples were synthesized using the above procedure or modification procedure using the corresponding INT.
Figure PCTCN2022072728-appb-000115
Figure PCTCN2022072728-appb-000116
Figure PCTCN2022072728-appb-000117
Example 37
4-acetyl-5- ( ( (S) -1- (3- ( (2S, 6R) -2, 6-dimethyl-4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
Figure PCTCN2022072728-appb-000118
Step 1: 4-acetyl-5- ( ( (S) -1- (3- ( (2S, 6R) -2, 6-dimethyl-4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
Following the similar synthetic procedure described in step 2 of Example 32, using (S) -3- (2- ( (5-acetyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoic acid (85 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq. ) and 2- ( (3S, 5R) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine (90 mg, 0.35 mmol, 1.15 eq. ) as starting material, 54.6 mg of 4-acetyl-5- ( ( (S) -1- (3- ( (2S, 6R) -2, 6-dimethyl-4- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one was obtained. LCMS: m/z = 526 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 8.57 (s, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 4.78-4.67 (m, 3H) , 4.41-4.28 (m, 1H) , 4.22-4.15 (m, 1H) , 3.86-3.74 (m, 2H) , 3.65-3.59 (m, 1H) , 3.51-3.47 (m, 1H) , 3.21-3.14 (m, 2H) , 2.92-2.74 (m, 1H) , 2.65-2.52 (m, 4H) , 1.28 (d, 6H) , 1.17 (s, 3H) .
The following examples were synthesized using the above procedure or modification
procedure using the corresponding INT.
Figure PCTCN2022072728-appb-000119
Figure PCTCN2022072728-appb-000120
Figure PCTCN2022072728-appb-000121
Figure PCTCN2022072728-appb-000122
Example 47
4-acetyl-5- ( ( (2S) -1- (3- (4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
Figure PCTCN2022072728-appb-000123
Step 1: 4-acetyl-5- ( ( (2S) -1- (3- (4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one
Following the similar synthetic procedure described in step 2 of Example 32, using (S) -3- (2- ( (5-acetyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propoxy) propanoic acid (60 mg, 0. 21 mmol, 1.40eq. ) and 5-cyclopropyl-2- (2, 6-dimethylpiperazin-1-yl) pyrimidine hydrochloride (57mg, 0.15 mmol, 1.0 eq. ) as starting material, 22.6 mg of 4-acetyl-5- ( ( (2S) -1- (3 - (4- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) propan-2-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one was obtained. LCMS: m/z = 498 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 8.18 (s, 2H) , 7.96 (s, 1H) , 4.83-4.74 (m, 3H) , 4.53-4.45 (m, 1H) , 4.20-4.12 (m, 1H) , 3.99-3.93 (m, 1H) , 3.90-3.76 (m, 2H) , 3.67-3.60 (m, 1H) , 3.57-3.46 (m, 1H) , 3.42-3.37 (m, 1H) , 3.31-3.29 (m, 1H) , 2.98-2.90 (m, 1H) , 2.86-2.76 (m, 1H) , 2.75-2.65 (m, 1H) , 1.83-1.75 (m, 1H) , 1.27 (d, 3H) , 1.22 (d, 3H) , 1.18-1.13 (m, 3H) , 0.94 (d,  2H) , 0.66-0.62 (m, 2H) .
The following examples were synthesized using the above procedure or modification procedure using the corresponding INT.
Figure PCTCN2022072728-appb-000124
Analysis of pharmacological and pharmacodynamic experiment
Example A: PARP7 enzymatic experiments
The PARP7 enzyme activity inhibition of compounds was tested by using HTRF (homogeneous time resolved fluorescence) assay, and the half inhibitory concentration IC 50 thereof was obtained.
(1) The solution of the compounds to be test was prepared using gradient dilution method. For example, the compound was dissolved in 100%DMSO to afford the initial solution with the concentration of 10μM, the initial solution was 5-fold gradient diluted with 100%DMSO to obtain the diluted solutions with the concentration of 2 μM, 0.4μM, 0.08μM, and 16nM sequentially, and then each diluted solutions was 50-fold diluted with water to obtain the solution of the compounds to be test with the concentration of 200nM, 40nM, 8nM, 1.6nM, and 0.32nM sequentially. The concentration of DMSO in the solution of the compounds to be test was 2%;
(2) PARP7 enzyme (Cell Chemical Biology 27, 877–887, July 16, 2020; the fusion tags was N-His6-TEV-AviMHHHHHHSSGVDLGTENLYFQSNAGLNDIFEAQKIEWHE) was dissolved in the buffer solution (the pH of the buffer solution was 7.4, and the buffer solution contained 25mM HEPES (N- (2-hydroxyethyl) piperazine-N'-2-sulfonicacid) , 120mM NaCl, 5mM MgCl 2, 2mM DTT (Dithiothreitol) , 0.002% (ml/ml) Tween-20, 0.1% (ml/ml) BSA (bovine serum albumin) and water) to obtain a PARP7 enzyme solution with the concentration of 6nM.
(3) The RBN011147 (Cell Chemical Biology 27, 877–887, July 16, 2020) , MAb Anti His-Tb cryptate Gold (Cisbio, Cat. No 61GSTTLF, Lot. No 09A) , and Streptavidin-d2 (Cisbio, Cat. No 610SADLF, Lot. No 19G) were diluted with buffer solution (t he pH of the buffer solution was 7.4, and the buffer solution contained 25mM HEPES (N- (2-hydroxyethyl) piperazine-N'-2-sulfonic acid) , 120mM NaCl, 5mM MgCl 2, 2mM DTT (Dithiothreitol) , 0.002% (ml/ml) Tween-20, 0.1% (ml/ml) BSA (bovine serum albumin) and water) to obtain the solution containing fluorophore with the concentration of 10nM, 0.7nM, and 2.5nM respectively. The MAb Anti His-Tb cryptate Gold was the donor fluorophore, and the Streptavidin-d2 was the acceptor fluorophore.
(4) 2.5μl of the solution of the compounds to be test was transferred into 384-well plate, 2.5μl of the PARP7 enzyme solution was added. The resulting solution was incubated for 15mins, and then 5μl of the solution containing fluorophore was added. The resulting mixture was incubated at 25℃ for 3hrs to obtain the final solution to be test.
(5) The fluorescence signal was read on SPARK plate reader (Tecan) , the wavelength of the excitation spectrum of the SPARK plate reader was 320nm, and the wavelength of the emission spectrum of the SPARK plate reader was 620nm and 665nm. The ratio of absorbance at 620 nm to absorbance at 665 nm was calculated for the solution in each well. The ratio was calculated according to the following formula: Ratio = absorbance at 665 nm /absorbance at 620 nm x 10 4.
(6) The activation of the compounds to be test was calculated according to the following formula: Activation (%) = 100× (ratio compound-ratio negative) / (ratio positive-ratio negative) . Inhibition (%) = 100-Activation (%) . The positive control was the whole reaction system containing PARP7 enzyme, RBN011147, MAb Anti His-Tb cryptate Gold, and Streptavidin-d2, but with DMSO instead of compound. The negative control was the whole reaction system containing RBN011147, MAb Anti His-Tb cryptate Gold, Streptavidin-d2, and DMSO instead of compound, with no PARP7 enzyme.
The IC 50 value was obtained by 4 Parameter Logistic (4PL 1/y2) model fitting, and the measured results are shown in Table 1 below:
Table 1
Compound PARP7 (IC 50 nM) Compound PARP7 (IC 50 nM)
Compound 1 1.343 Compound 13 1.685
Compound 3 6.293 Compound 17 0.984
Compound 4 1.942 Compound 18 10.140
Compound 5 2.099 Compound 20 2.500
Compound 6 1.622 Compound 21 1.229
Compound 7 0.827 Compound 22 4.480
Compound 8 0.284 Compound 23 1.385
Compound PARP7 (IC 50 nM) Compound PARP7 (IC 50 nM)
Compound 9 11.653 Compound 24 2.069
Compound 10 4.771 Compound 25 1.849
Compound 11 2.217 Compound 26 5.845
Compound 12 1.404 Compound 28 1.487
From Table 1, it can be seen that compounds in the table have better inhibitory effect on PARP7.
Example B: Lung cancer cell proliferation inhibition experiment
In this experiment, the CTG method was used to test the inhibition of the compounds on the proliferation of lung cancer cell line H1373 (high expression of PARP7) , and half inhibitory concentration IC 50 of the compound to H1373 was obtained. The H1373 cell line was purchased from ATCC, the complete culture medium was ATCC modificated RPMI 1640 medium + 10%FBS (Fetal bovine serum) + 1%PS (Penicillin-Streptomycin Liquid) . RPMI 1640 cell culture medium, fetal bovine serum, and trypsin were purchased from Gibco, and cell culture flasks were purchased from Greiner, disposable Cell Counting Plate, and trypan Blue Solution purchased from Bio-Rad. 
(1) 100μl of H1373 cells suspension was seeded in a 96-well cell culture plate, and the density of the suspension in each well was 1.5×10 4 cells/ml. The culture plate was incubated in incubator for 16-24 h (37℃, 5%CO 2) ;
(2) The solution of compounds to be tested with different concentration was obtained using gradient dilution (compounds were dissolved in DMSO to obtain stock solution with the concentration of 10mM, and then the stock solution diluted to eight different concentrations with DMSO in a 4-fold gradient) . 2μl of the solution of compounds to be tested was mixed with 198μl RPMI 1640 containing 1%PS to obtain the final solution. The final solution was transferred to the culture plate (25μl/well, 2 parallel wells per concentration) , and the culture plate was incubated for 144hrs in incubator (37℃, 5%CO 2) . Cell Titer Glo reagent was added into each well of the culture plate, and then the culture plate was centrifuged for 5 mins and incubated for an additional 25mins at room temperature.
(3) The luminescence signal of each well was measured on SPARK plate reader.
(4) The inhibition rate was calculated by the luminescence signal value.
(5) The curve was fitted with the inhibition rate of different concentrations, and then the IC 50 of compounds were calculated.
The measured results were shown in Table 2 below:
Table 2
Compound H1373 (IC 50 nM) Compound H1373 (IC 50 nM)
compound 1 44.497 compound 14 520.976
compound 2 27.216 compound 15 288.067
compound 3 115.613 compound 17 733.381
compound 4 247.027 compound 20 50.998
compound 5 347.335 compound 21 391.385
compound 6 535.749 compound 22 764.275
compound 7 87.214 compound 23 808.618
compound 8 16.850 compound 24 387.418
compound 11 355.607 compound 25 805.408
compound 12 496.895 compound 31 966.117
compound 13 515.354    
From the table 2, it can be seen that the compounds in the table have better inhibitory effect on H1373 cell.

Claims (89)

  1. A compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof:
    Figure PCTCN2022072728-appb-100001
    Wherein,
    X is selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6 haloalkyl, 3-6 membered cycloalkyl, -CN, -C (=O) R K, -COOR L, -OR M, or -SR M;
    Each of Y 1, Y 2, Y 3 and Y 4 is selected from -CH (R P) -, -C (R P)  2-, -C (=O) -, -C (=O) O-, -OC (=O) -, -C (=O) N (R Q) -, -O-, -S-, -S (=O) -, -S (=O)  2-, -S (=O) N (R Q) -, -S (=O)  2N (R Q) -, -N (R Q) -or -NR QC (=O) N (R Q) -;
    Ring D 1 is selected from 3-10 membered heterocyclic optionally further containing at least one nitrogen atom; Ring D 1 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, oxo, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a1, -SR a1, -C (O) R b1, -C (O) NR c1R d1, -C (O) OR a1, -OC (O) R b1, -OC (O) NR c1R d1, -C (=NR e1) NR c1R d1, -NR c1C (=NR e1) NR c1R d1, -NR c1R d1, -NR c1C (O) R b1, -NR c1C (O) OR a1, -NR c1C (O) NR c1R d1, -NR c1S (O) R b1, -NR c1S (O)  2R b1, -NR c1S (O)  2NR c1R d1, -S (O) R b1, -S (O) NR c1R d1, -S (O)  2R b1, and -S (O)  2NR c1R d1, -PO (R c1)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; said -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a1, -SR a1, -C (O) R b1, -C (O) NR c1R d1, -C (O) OR a1, -OC (O) R b1, -OC (O) NR c1R d1, -C (=NR e1) NR c1R d1, -NR c1C (=NR e1) NR c1R d1, -NR c1R d1, -NR c1C (O) R b1, -NR c1C (O) OR a1, -NR c1C (O) NR c1R d1, -NR c1S (O) R b1, -NR c1S (O)  2R b1, -NR c1S (O)  2, -NR c1R d1, -S (O) R b1, -S (O) NR c1R d1, -S (O)  2R b1, -S (O)  2NR c1R d1, -PO (R c1)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Ring D 2 is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl, said each ring system is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, C 1-6haloalkyl, -CN, oxo, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2,  -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; said -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -NO 2, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
    R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13 or R 14 is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, oxo, -NO 2, -NH 2, -N 3, -COOH, -OR a3, -SR a3, -C (O) R b3, -C (O) NR c3R d3, -C (O) OR a3, -OC (O) R b3, -OC (O) NR c3R d3, -NR c3R d3, -NR c3C (O) R b3, -NR c3C (O) OR a3, -NR c3C (O) NR c3R d3, -C (=NR e3) R b3, -C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3S (O) R b3, -NR c3S (O)  2R b3, -NR c3S (O)  2NR c3R d3, -S (O) R b3, -S (O) NR c3R d3, -S (O)  2R b3, -S (O)  2NR c3R d3, 3-7 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclic, -C 6-10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl; said -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-7 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclic, -C 6-10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl is independently substituted with one or more substituents selected from -C 1-6alkyl, halogen, -CN, -NO 2, -OR a3, -SR a3, -C (O) R b3, -C (O) NR c3R d3, -C (O) OR a3, -OC (O) R b3, -OC (O) NR c3R d3, -NR c3R d3, -NR c3C (O) R b3, -NR c3C (O) OR a3, -NR c3C (O) NR c3R d3, -C (=NR e3) R b3, -C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3S (O) R b3, -NR c3S (O)  2R b, -NR c3S (O)  2NR c3R d3, -S (O) R b3, -S (O) NR c3R d3, -S (O)  2R b3, or S (O)  2NR c3R d3; or
    Any two of the R 1, R 2, R 3 and R 4 optionally together with the atom (s) to which they are respectively or both attached form one or more 5-10 membered carbocyclic ring, or 5-10 membered heterocyclic ring; any one of the ring systems independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NO 2, -NH 2, -N 3, -COOH, -OR a3, -SR a3, -C (O) R b3, -C (O) NR c3R d3, -C (O) OR a3, -OC (O) R b3, -OC (O) NR c3R d3, -NR c3R d3, -NR c3C (O) R b3, -NR c3C (O) OR a3, -NR c3C (O) NR c3R d3, -C (=NR e3) R b3, -C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3S (O) R b3, -NR c3S (O)  2R b3, -NR c3S (O)  2NR c3R d3, -S (O) R b3, -S (O) NR c3R d3, -S (O)  2R b3, or -S (O)  2NR c3R d3; or
    Any two of the R 3, R 4 R 5 and R 6 optionally together with the atom (s) to which they are respectively or both attached form one or more 5-10 membered carbocyclic ring, or 5-10 membered heterocyclic ring; any one of the ring systems is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NO 2, -NH 2, -N 3, -COOH, -OR a3, -SR a3, -C (O) R b3, -C (O) NR c3R d3, -C (O) OR a3, -OC (O) R b3, -OC (O) NR c3R d3, -NR c3R d3, -NR c3C (O) R b3,  -NR c3C (O) OR a3, -NR c3C (O) NR c3R d3, -C (=NR e3) R b3, -C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3S (O) R b3, -NR c3S (O)  2R b3, -NR c3S (O)  2NR c3R d3, -S (O) R b3, -S (O) NR c3R d3, -S (O)  2R b3, or -S (O)  2NR c3R d3; or
    Any two of the R 5, R 6, R 7, and R 8 optionally together with the atom (s) to which they are respectively or both attached form one or more 5-10 membered carbocyclic ring, or 5-10 membered heterocyclic ring; any one of the ring systems is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NO 2, -NH 2, -N 3, -COOH, -OR a3, -SR a3, -C (O) R b3, -C (O) NR c3R d3, -C (O) OR a3, -OC (O) R b3, -OC (O) NR c3R d3, -NR c3R d3, -NR c3C (O) R b3, -NR c3C (O) OR a3, -NR c3C (O) NR c3R d3, -C (=NR e3) R b3, -C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3S (O) R b3, -NR c3S (O)  2R b3, -NR c3S (O)  2NR c3R d3, -S (O) R b3, -S (O) NR c3R d3, -S (O)  2R b3, or -S (O)  2NR c3R d3; or
    Any two of the R 7, R 8 R 9 and R 10 optionally together with the atom (s) to which they are respectively or both attached form one or more 5-10 membered carbocyclic ring, or 5-10 membered heterocyclic ring; any one of the ring systems is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NO 2, -NH 2, -N 3, -COOH, -OR a3, -SR a3, -C (O) R b3, -C (O) NR c3R d3, -C (O) OR a3, -OC (O) R b3, -OC (O) NR c3R d3, -NR c3R d3, -NR c3C (O) R b3, -NR c3C (O) OR a3, -NR c3C (O) NR c3R d3, -C (=NR e3) R b3, -C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3S (O) R b3, -NR c3S (O)  2R b3, -NR c3S (O)  2NR c3R d3, -S (O) R b3, -S (O) NR c3R d3, -S (O)  2R b3, or S (O)  2NR c3R d3; or
    Any two of the R 9, R 10, R 11 and R 12 optionally together with the atom (s) to which they are respectively or both attached form one or more 5-10 membered carbocyclic ring, or 5-10 membered heterocyclic ring; any one of the ring systems is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NO 2, -NH 2, -N 3, -COOH, -OR a3, -SR a3, -C (O) R b3, -C (O) NR c3R d3, -C (O) OR a3, -OC (O) R b3, -OC (O) NR c3R d3, -NR c3R d3, -NR c3C (O) R b3, -NR c3C (O) OR a3, -NR c3C (O) NR c3R d3, -C (=NR e3) R b3, -C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3C (=NR e3) NR c3R d3, -NR c3S (O) R b3, -NR c3S (O)  2R b3, -NR c3S (O)  2NR c3R d3, -S (O) R b3, -S (O) NR c3R d3, -S (O)  2R b3, or S (O)  2NR c3R d3;
    R K at each occurrence is independently optionally selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -OR a4, -SR a4, -C (O) R b4, -C (O) NR c4R d4, -C (O) OR a4, -OC (O) R b4, -OC (O) NR c4R d4, -C (=NR e1) NR c4R d4, -NR c1C (=NR e4) NR c4R d4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, -NR c4C (O) OR a4, -NR c4C (O) NR c4R d4, -NR c4S (O) R b4, -NR c4S (O)  2R b4, -NR c4S (O)  2NR c4R d4, -S (O) R b4, -S (O) NR c4R d4, -S (O)  2R b4, -S (O)  2NR c4R d4, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12aryl or 5-10 membered heteroaryl; the  -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12aryl or 5-10 membered heteroaryl in R K is independently optionally substituted with halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a4, -SR a4, -C (O) R b4, -C (O) NR c4R d4, -C (O) OR a4, -OC (O) R b4, -OC (O) NR c4R d4, -C (=NR e4) R b4, -C (=NR e4) NR c4R d4, -NR c4C (=NR e4) NR c4R d4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, -NR c4C (O) OR a4, -NR c4C (O) NR c4R d4, -NR c4S (O) R b4, -NR c4S (O)  2R b4, -NR c4S (O)  2NR c4R d4, -S (O) R b4, -S (O) NR c4R d4, -S (O)  2R b4, -S (O)  2NR c4R d4, -P (=O) (R c4)  2, or -P (=O)  2;
    R L, R M, R P or R Q at each occurrence is independently optionally selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a5, -SR a5, -C (O) R b5, -C (O) NR c5R d5, -C (O) OR a5, -OC (O) R b5, -OC (O) NR c5R d5, -NR c5R d5, -NR c5C (O) R b5, -NR c5C (O) OR a5, -NR c5C (O) NR c5R d5, -C (=NR e5) R b5, -C (=NR e5) NR c5R d5, -NR c5C (=NR e5) NR c5R d5, -NR c5S (O) R b5, -NR c5S (O)  2R b5, -NR c5S (O)  2NR c5R d5, -S (O) R b5, -S (O) NR c5R d5, -S (O) R b5, -S (O)  2NR c5R d5, -P (=O) (R c5)  2, -P (=O)  2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in R M, R P or R Q at each occurrence is independently selected from halogen, CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a5, -SR a5, -C (O) R b5, -C (O) NR c5R d5, -C (O) OR a5, -OC (O) R b5, -OC (O) NR c5R d5, -NR c5R d5, -NR c5C (O) R b5, -NR c5C (O) OR a5, -NR c5C (O) NR c5R d5, -C (=NR e5) R b5, -C (=NR e5) NR c5R d5, -NR c5C (=NR e5) NR c5R d5, -NR c5S (O) R b5, -NR c5S (O)  5R b5, -NR c5S (O)  2NR c5R d5, -S (O) R b5, -S (O) NR c5R d5, -S (O) R b5, -S (O)  2NR c5R d5, -P (=O) (R c5)  2, or -P (=O)  2;
    Each R a1, R b1, R c1, R d1, R a2, R b2, R c2, R d2, R a3, R b3, R c3, R d3, R a4, R b4, R c4, R d4, R a5, R b5, R c5, and R d5 is independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-7 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclic, C 6-10aryl, and 5-10 member heteroaryl; the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-7 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclic, C 6-10aryl, or 5-10 member heteroaryl in R a1, R b1, R c1, R d1, R a2, R b2, R c2, R d2, R a3, R b3, R c3, R d3, R a4, R b4, R c4, R d4, R a5, R b5, R c5, or R d5 is independently optionally substituted with -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, halogen, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a6, -SR a6, -C (O) R b6, -C (O) NR c6R d6, -C (O) OR a6, -OC (O) R b6, -OC (O) NR c6R d6, -C (=NR e6) R b6, -C (=NR e6) NR c6R d6, -NR c6C (=NR e6) NR c6R d6, -NR c6R d6, -NR c6C (O) R b6, -NR c6C (O) OR a6, -NR c6C (O) NR c6R d6, -NR c6S (O) R b6, -NR c6S (O)  2R b6, -NR c1S (O)  2NR c6R d6, -S (O) R b6, -S (O) NR c6R d6, -S (O)  2R b6, -S (O)  2NR c6R d6, or -PO (R c6)  2; or
    R c1 and R d1 together with the N atom to which they are both attached form 4-7 membered heterocyclic ring; wherein, the ring is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, halogen,  -CN, -OR a6, -SR a6, -C (O) R b6, -C (O) NR c6R d6, -C (O) OR a6, -OC (O) R b6, -OC (O) NR c6R d6, -NR c6R d6, -NR c6C (O) R b6, -NR c6C (O) NR c6R d6, -NR c6C (O) OR a6, -C (=NR e6) NR c6R d6, -NR c6C (=NR e6) NR c6R d6, -S (O) R b6, -S (O) NR c6R d6, -S (O)  2R b6, -NR c6S (O) R b6, -NR c6S (O)  2NR c6R d6, or -S (O)  2NR c6R d6; or
    R c2 and R d2 together with the N atom to which they are both attached form 4-7 membered heterocyclic ring; wherein, the ring is independently optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, halogen, -CN, -OR a6, -SR a6, -C (O) R b6, -C (O) NR c6R d6, -C (O) OR a6, -OC (O) R b6, -OC (O) NR c6R d6, -NR c6R d6, -NR c6C (O) R b6, -NR c6C (O) NR c6R d6, -NR c6C (O) OR a6, -C (=NR e6) NR c6R d6, -NR c6C (=NR e6) NR c6R d6, -S (O) R b6, -S (O) NR c6R d6, -S (O)  2R b6, -NR c6S (O) R b6, -NR c6S (O)  2NR c6R d6, or -S (O)  2NR c6R d6; or
    R c3 and R d3 together with the N atom to which they are both attached form 4-7 membered heterocyclic ring; wherein, the ring is independently optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, halogen, -CN, -OR a6, -SR a6, -C (O) R b6, -C (O) NR c6R d6, -C (O) OR a6, -OC (O) R b6, -OC (O) NR c6R d6, -NR c6R d6, -NR c6C (O) R b6, -NR c6C (O) NR c6R d6, -NR c6C (O) OR a6, -C (=NR e6) NR c6R d6, -NR c6C (=NR e6) NR c6R d6, -S (O) R b6, -S (O) NR c6R d6, -S (O)  2R b6, -NR c6S (O) R b6, -NR c6S (O)  2NR c6R d6, or -S (O)  2NR c6R d6; or
    R c4 and R d4 together with the N atom to which they are both attached form 4-7 membered heterocyclic ring; wherein, the ring is independently optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, halogen, -CN, -OR a6, -SR a6, -C (O) R b6, -C (O) NR c6R d6, -C (O) OR a6, -OC (O) R b6, -OC (O) NR c6R d6, -NR c6R d6, -NR c6C (O) R b6, -NR c6C (O) NR c6R d6, -NR c6C (O) OR a6, -C (=NR e6) NR c6R d6, -NR c6C (=NR e6) NR c6R d6, -S (O) R b6, -S (O) NR c6R d6, -S (O)  2R b6, -NR c6S (O) R b6, -NR c6S (O)  2NR c6R d6, and -S (O)  2NR c6R d6; or
    R c5 and R d5 together with the N atom to which they are both attached form 4-7 membered heterocyclic ring; wherein, the ring is independently optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, halogen, -CN, -OR a6, -SR a6, -C (O) R b6, -C (O) NR c6R d6, -C (O) OR a6, -OC (O) R b6, -OC (O) NR c6R d6, -NR c6R d6, -NR c6C (O) R b6, -NR c6C (O) NR c6R d6, -NR c6C (O) OR a6, -C (=NR e6) NR c6R d6, -NR c6C (=NR e6) NR c6R d6, -S (O) R b6, -S (O) NR c6R d6, -S (O)  2R b6, -NR c6S (O) R b6, -NR c6S (O)  2NR c6R d6, and -S (O)  2NR c6R d6;
    Wherein, each R a6, R b6, R c6 and R d6 is independently selected from -H, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 6-12aryl, 3-7 membered cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclic; said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 6-12aryl, 3-7 membered cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, or 4-10 membered heterocyclic is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents  selected from -OH, -CN, -NH 2, halogen, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6alkoxy, or -C 1-6haloalkoxy;
    Each R e1, R e2, R e3, R e4, R e5, and R e6 is independently selected from -H, -C 1-4alkyl, or -CN;
    m is 0 or 1;
    n is 0 or l;
    p is 0 or 1;
    q is 0 or 1;
    r is 0 or 1;
    s is 0 or 1;
    Each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence independently contains one or more heteroatoms selected from N, O or S.
  2. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to claim 1, wherein, the compound of formula (I) is the compound of formula (II) :
    Figure PCTCN2022072728-appb-100002
    Z 3 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a1, -SR a1, -C (O) R b1, -C (O) NR c1R d1, -NR c1R d1, -NR c1C (O) R b1, -NR c1C (O) OR a1, -NR c1S (O) R b1, -NR c1S (O)  2R b1, -S (O) R b1, -S (O) NR c1R d1, -S (O)  2R b1, -S (O)  2NR c1R d1, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; said -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -COOH, -OR a1, -SR a1, -C (O) R b1, -C (O) NR c1R d1, -NR c1R d1, -NR c1C (O) R b1, -NR c1S (O) R b1, -NR c1S (O)  2R b1, -S (O) R b1, -S (O) NR c1R d1, -S (O)  2R b1, -S (O)  2NR c1R d1; each heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    J is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
  3. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to  claim 1 or claim 2, wherein: Ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100003
    Figure PCTCN2022072728-appb-100004
    Any one of the R G1, R G2, R G3, and R G4 is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12aryl or 5-10 membered heteroaryl, and the others of R G1, R G2, R G3, or R G4 is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R e2)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Said R G1, R G2, R G3, or R G4 at each occurrence is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    R H1 or R H2 is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R e2)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; said -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2;
    Ring B is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl, said each ring system is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl,  -C 2-6alkynyl, C 1-6haloalkyl, -CN, oxo, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; said -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -NO 2, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
    Z 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; said -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2; each heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    each heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    w is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
  4. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-3, wherein: Ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100005
  5. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-4, wherein: Ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100006
    Said ring A at each occurrence is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Z 1 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl and 5-10 membered heteroaryl in Z 1 at each occurrence is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    The R G1, R G2, and R G4 are independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered heterocyclic, or 5-10 membered heteroaryl in R G1, R G2, and R G4 at each occurrence is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
    wherein, each said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    t is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  6. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-5, wherein: Ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100007
    Said ring A at each occurrence is selected from 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, 7 membered heterocyclic, 8 membered heterocyclic, 9 membered heterocyclic, 10 membered heterocyclic, phenyl, naphthalene, biphenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl;
    Z 1 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in Z 1 at each occurrence is independently substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
    R G1, R G2, and R G4 are independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in R G1, R G2, and R G4 at each occurrence is independently substituted with 1, 2, 3 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2;
    wherein, each said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence is independently contains 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
    t is 0, 1, 2, 3 or 4.
  7. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-6, wherein: Ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100008
    Said ring A at each occurrence is selected from 3 membered monocyclic carbocyclic, 4 membered monocyclic carbocyclic, 5 membered monocyclic carbocyclic, 6 membered monocyclic carbocyclic, 6 membered spirocyclic carbocyclic, 6 membered fused carbocyclic, 6 membered bridged carbocyclic, 7 membered monocyclic carbocyclic, 7 membered spirocyclic carbocyclic, 7 membered fused carbocyclic, 7 membered bridged  carbocyclic, 8 membered monocyclic carbocyclic, 8 membered spirocyclic carbocyclic, 8 membered fused carbocyclic, 8 membered bridged carbocyclic, 9 membered spirocyclic carbocyclic, 9 membered fused carbocyclic, 9 membered bridged carbocyclic, 10 membered spirocyclic carbocyclic, 10 membered fused carbocyclic, 10 membered bridged carbocyclic, 3 membered monocyclic heterocyclic, 4 membered monocyclic heterocyclic, 5 membered monocyclic heterocyclic, 6 membered monocyclic heterocyclic, 6 membered spirocyclic heterocyclic, 6 membered fused heterocyclic, 6 membered bridged heterocyclic, 7 membered monocyclic heterocyclic, 7 membered spirocyclic heterocyclic, 7 membered fused heterocyclic, 7 membered bridged heterocyclic, 8 membered monocyclic heterocyclic, 8 membered spirocyclic heterocyclic, 8 membered fused heterocyclic, 8 membered bridged heterocyclic, 9 membered spirocyclic heterocyclic, 9 membered fused heterocyclic, 9 membered bridged heterocyclic, 10 membered spirocyclic heterocyclic, 10 membered fused heterocyclic, 10 membered bridged heterocyclic, phenyl, naphthalene, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered fused heteroaryl, 8 membered fused heteroaryl, 9 membered fused heteroaryl, or 10 membered fused heteroaryl;
    Z 1 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CHCl 2, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CH 2CHCl 2, -CH 2Cl 3, -CHClCH 3, -CCl 2CH 3, -CHClCH 2Cl, -CH 2CH 2F, -CH 2CHF 2, -CH 2CF 3, -CHFCH 3, -CF 2CH 3, -CHFCH 2F, -CH 2CHClCH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -CH 2CH 2CCl 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CHFCH 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -C (O) -CH 2CH 3, -C (O) -CH 2CH 2CH 3, -C (O) -CH (CH 3)  2, -C (O) NH 2, -C (O) N (CH 3)  2, -C (O) N (CH 3) (CH 2CH 3) , -C (O) N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -N (CH 3) (CH 2CH 3) , -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -NH (CHO) , -NHC (O)CH 3, -NHC (O) (CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) C (O) CH 3, -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH (CH 3)  2) , -NHS (O)  2H, -NHS (O)  2CH 3, -NHS (O)  2 (CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) S (O)  2CH 3, -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2CH 3, -S (O)  2 (CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2NH 2, -S (O)  2N (CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 3) (CH 2CH 3) , -S (O)  2N (CH 2CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, 7 membered heterocyclic, 8 membered heterocyclic, 9 membered heterocyclic, 10 membered heterocyclic, phenyl, naphthalene, biphenyl, 5 membered heteroaryl, 6 memb ered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl; said each ring system is independently substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -Cl, -F, -Br, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, -CH 2Cl 3, -CH 2CH 2F, -CHFCH 3, -CH 2CF 3, -CF 2CH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CH 2CCl 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, or -C (CH 3)  2F;
    R G1, R G2, and R G4 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CHCl 2, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CH 2CHCl 2, -CH 2Cl 3, -CHClCH 3, -CCl 2CH 3, -CHClCH 2Cl, -CH 2CH 2F, -CH 2CHF 2, -CH 2CF 3, -CHFCH 3, -CF 2CH 3, -CHFCH 2F, -CH 2CHClCH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -CH 2CH 2CCl 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CHFCH 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -C (O) -CH 2CH 3, -C (O) -CH 2CH 2CH 3, -C (O) -CH (CH 3)  2, -C (O) NH 2, -C (O) N (CH 3)  2, -C (O) N (CH 3) (CH 2CH 3) , -C (O) N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3)  2, -N (CH 3) (CH 2CH 3) , -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) CH 3, -NHC (O) (CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) C (O) CH 3, -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH (CH 3)  2) , -NHS (O)  2CH 3, -NHS (O)  2 (CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) S (O)  2CH 3, -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2CH 3, -S (O)  2 (CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2N (CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 3) (CH 2CH 3) , -S (O)  2N (CH 2CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, 7 membered heterocyclic, 8 membered heterocyclic, 9 membered heterocyclic, 10 membered heterocyclic, phenyl, naphthalene, biphenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl; said each ring system is independently substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -Cl, -F, -Br, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, -CH 2Cl 3, -CH 2CH 2F, -CHFCH 3, -CH 2CF 3, -CF 2CH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CH 2CCl 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, or -C (CH 3)  2F;
    said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
    t is 0, 1, 2, or 3.
  8. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-7, wherein: Ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100009
    Said ring A at each occurrence is selected from 3 membered monocyclic carbocyclic, 4 membered monocyclic carbocyclic, 5 membered monocyclic carbocyclic, 4 membered monocyclic heterocyclic, 5 membered monocyclic heterocyclic, 6 membered monocyclic heterocyclic, 7 membered spirocyclic heterocyclic, 8 membered fused heterocyclic, 9 membered fused heterocyclic, 10 membered spirocyclic heterocyclic, phenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 9 membered fused heteroaryl, or 10 membered fused heteroaryl; the heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently optionally contains 1, or 2 heteroatoms selected from N, O or S;
    Z 1 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CHCl 2, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CH 2CHCl 2, -CH 2Cl 3, -CHClCH 3, -CCl 2CH 3, -CHClCH 2Cl, -CH 2CH 2F, -CH 2CHF 2, -CH 2CF 3, -CHFCH 3, -CF 2CH 3, -CHFCH 2F, -CH 2CHClCH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -CH 2CH 2CCl 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CHFCH 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -C (O) -CH 2CH 3, -C (O) NH 2, -C (O) N (CH 3)  2, -NH 2, -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -NH (CHO) , -NHC (O) CH 3, -NHS (O)  2H, -NHS (O)  2CH 3, -S (O)  2CH 3, -S (O)  2NH 2, or -S (O)  2N (CH 3)  2;
    R G1, R G2, and R G4 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CF 2CH 3, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -C (O) NH 2, -C (O) N (CH 3)  2, or -N (CH 2CH 3)  2;
    t is 0, 1, or 2.
  9. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-8, wherein: Ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100010
    The moiety of
    Figure PCTCN2022072728-appb-100011
    at each occurrence is independently selected from
    Figure PCTCN2022072728-appb-100012
    Figure PCTCN2022072728-appb-100013
    Figure PCTCN2022072728-appb-100014
    Z 1 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -CN, -NH 2, -F, -Cl, -Br, -I, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, -CH 2Cl 3, -CH 2CH 2F, -CHFCH 3, -CH 2CF 3, -CF 2CH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CH 2CCl 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -OCH 3, -OCH 2CH 3, -OCH 2CH 2CH 3, or -OCH (CH 3)  2;
    The R G1, R G2, and R G4 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CN, -NH 2, -CH 3, -CH 2CH 3, -CF 3, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, or -NH 2;
    t is 0, 1, or 2.
  10. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-9, wherein: Ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100015
    The moiety of
    Figure PCTCN2022072728-appb-100016
    at each occurrence is independently selected from
    Figure PCTCN2022072728-appb-100017
    Figure PCTCN2022072728-appb-100018
  11. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-10, wherein, ring D 2 is selected from:
    Figure PCTCN2022072728-appb-100019
  12. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-11, wherein, the compound of formula (I) is selected from:
    Figure PCTCN2022072728-appb-100020
    Figure PCTCN2022072728-appb-100021
    Figure PCTCN2022072728-appb-100022
  13. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-3, wherein: Ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100023
    Figure PCTCN2022072728-appb-100024
    Ring B at each occurrence is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Z 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c 2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in Z 2 at each occurrence is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b 2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d 2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    R H1 and R H2 are independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b 2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) 2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, -PO 2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered heterocyclic, or 5-10 membered heteroaryl in R H1 and R H2 at each occurrence is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC  (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    wherein, each said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    W is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  14. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-3 and 13, wherein: Ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100025
    Figure PCTCN2022072728-appb-100026
    Ring B is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Z 2 is selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in Z 2 at each occurrence is independently substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
    R H1 and R H2 are independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in R H1 and R H2 at each occurrence is independently substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from halogen, - C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
    wherein, each said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence is independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    W is 0, 1, 2 or 3.
  15. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-3, and 13-14, wherein: Ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100027
    Figure PCTCN2022072728-appb-100028
    Ring B at each occurrence is selected from 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Z 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in Z 2 at each occurrence is independently substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
    R H1 and R H2 are independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in R H1 and R H2 at each occurrence is independently substituted with 1, 2, 3 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, or -S (O)  2NR c2R d2;
    wherein, each said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
    W is 0, 1, 2 or 3.
  16. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-3, and 13-15, wherein: Ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100029
    Figure PCTCN2022072728-appb-100030
    Ring B at each occurrence is selected from 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, 7 membered heterocyclic, 8 membered heterocyclic, 9 membered heterocyclic, 10 membered heterocyclic, phenyl, naphthalene, biphenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl; said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
    Z 2 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CHCl 2, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CH 2CHCl 2, -CH 2Cl 3, -CHClCH 3, -CCl 2CH 3, -CHClCH 2Cl, -CH 2CH 2F, -CH 2CHF 2, -CH 2CF 3, -CHFCH 3, -CF 2CH 3, -CHFCH 2F, -CH 2CHClCH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -CH 2CH 2CCl 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CHFCH 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -C (O) -CH 2CH 3, -C (O) -CH 2CH 2CH 3, -C (O) -CH (CH 3)  2, -C (O) NH 2, -C (O) N (CH 3)  2, -C (O) N (CH 3) (CH 2CH 3) , -C (O) N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -N (CH 3) (CH 2CH 3) , -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) CH 3, -NHC (O)(CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) C (O) CH 3, -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH (CH 3)  2) , -NHS (O)  2CH 3, -NHS (O)  2 (CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) S (O)  2CH 3, -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2CH 3, -S (O)  2 (CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2N (CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 3) (CH 2CH 3) , -S (O)  2N (CH 2CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, 7 membered heterocyclic, 8 membered heterocyclic, 9 membered heterocyclic, 10 membered heterocyclic, phenyl,  naphthalene, biphenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl; said each ring system is independently substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -Cl, -F, -Br, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, -CH 2Cl 3, -CH 2CH 2F, -CHFCH 3, -CH 2CF 3, -CF 2CH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CH 2CCl 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, or -C (CH 3)  2F;
    R H1 and R H2 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CHCl 2, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CH 2CHCl 2, -CH 2Cl 3, -CHClCH 3, -CCl 2CH 3, -CHClCH 2Cl, -CH 2CH 2F, -CH 2CHF 2, -CH 2CF 3, -CHFCH 3, -CF 2CH 3, -CHFCH 2F, -CH 2CHClCH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -CH 2CH 2CCl 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CHFCH 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -C (O) -CH 2CH 3, -C (O) -CH 2CH 2CH 3, -C (O) -CH (CH 3)  2, -C (O) NH 2, -C (O) N (CH 3)  2, -C (O) N (CH 3) (CH 2CH 3) , -C (O) N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -N (CH 3) (CH 2CH 3) , -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) CH 3, -NHC (O) (CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) C (O) CH 3, -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH (CH 3)  2) , -NHS (O)  2CH 3, -NHS (O)  2 (CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) S (O)  2CH 3, -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2CH 3, -S (O)  2 (CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2N (CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 3) (CH 2CH 3) , -S (O)  2N (CH 2CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, 7 membered heterocyclic, 8 membered heterocyclic, 9 membered heterocyclic, 10 membered heterocyclic, phenyl, naphthalene, biphenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl; said each ring system is independently substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -Cl, -F, -Br, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, -CH 2Cl 3, -CH 2CH 2F, -CHFCH 3, -CH 2CF 3, -CF 2CH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CH 2CCl 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, or -C (CH 3)  2F;
    said heterocyclic or heteroaryl at each occurrence independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
    W is 0, 1, or 2.
  17. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-3, and 13-16, wherein: Ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100031
    Figure PCTCN2022072728-appb-100032
    Ring B at each occurrence is selected from 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, phenyl, naphthalene, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl, said heteroaryl contains 1, or 2 heteroatoms selected from N, or O;
    Z 2 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CN, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, CH 2F, CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, CH 2CH 2F, -CF 2CH 3, CH 2CHF 2, CH 2CH 2CF 3, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -NH 2, -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -N (CH 3) (CH 2CH 3) , or -COOH;
    R H1 and R H2 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CN, -NH 2, -COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CF 2CH 3, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -C (O) NH 2, -C (O) N (CH 3)  2, -NH 2, -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, or -N (CH 2CH 3)  2;
    W is 0, or 1.
  18. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-3, and 13-17, wherein: Ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100033
    Figure PCTCN2022072728-appb-100034
    Ring B is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100035
    Z 2 is -H, -D, -F, -CN, -Cl, -NH 2, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CF 3, -OH, -O-CH 3, or -O-CH 2CH 3;
    R H1 and R H2 are independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CF 3, -OH, -O-CH 3, or -O-CH 2CH 3;
    W is 0, or 1.
  19. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-3, and 13-18, wherein: Ring D 2 is selected from
    Figure PCTCN2022072728-appb-100036
  20. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-3, and 13-19, wherein, the compound of formula (I) is selected from:
    Figure PCTCN2022072728-appb-100037
  21. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-20, wherein, X is selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, 3-6 membered cycloalkyl, -CN, -C (=O) R K, -COOR L, -OR M, or -SR M;
    R K is selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -OR a4, -SR a4, -C (O) OR a4, -OC (O) R b4, -OC (O) NR c4R d4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, -NR c4C (O) OR a4, -NR c4C (O) NR c4R d4, -NR c4S (O) R b4, -NR c4S (O)  2R b4, -NR c4S (O)  2NR c4R d4, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl; the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl in R K at each occurrence is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents selected from -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -OR a4, -SR a4, -C (O) OR a4, -OC (O) R b4, -OC (O) NR c4R d4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, -NR c4C (O) OR a4, -NR c4C (O) NR c4R d4, -NR c4S (O) R b4, -NR c4S (O)  2R b4, -NR c4S (O)  2NR c4R d4, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl; wherein said heterocyclic and heteroaryl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O, or S;
    R L and R M at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -C (O) R b5, -S (O) R b5, -S (O)  2R b5, -S (O)  2NR c5R d5, -NR c5R d5, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl in R M at each occurrence is independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -C (O) R b5, -S (O) R b5, -S (O)  2R b5, -S (O)  2NR c5R d5, -NR c5R d5, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said heterocyclic and heteroaryl contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, or S.
  22. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-21, wherein: X is selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, 3-6 membered cycloalkyl, -CN, -C (=O) R K, -COOR L, -OR M, or -SR M;
    R K is selected from -H, -D, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -OR a4, -SR a4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl; the -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl in R K at each occurrence is independently optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-3alkyl, -C 2-4alkenyl, -C 2-4alkynyl, -C 1-3haloalkyl, -OR a4, -SR a4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl; wherein said heterocyclic and heteroaryl contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, or S;
    R L and R M at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -C (O) R b5, -NR c5R d5, -S (O) R b5, -S (O)  2R b5, -S (O)  2NR c5R d5, 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenyl, naphthyl, biphenyl, or 5-10 membered heteroaryl; wherein said heterocyclic and heteroaryl independently contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, or S.
  23. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-22, wherein: X is selected from -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH=CH 2, -CH=CH-CH 3, -CH 2-CH=CH 2, -CH≡CH, -C≡C-CH 3, -CH 2-C≡CH, -CH 2Cl, -CHCl 2, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CH 2CHCl 2, -CH 2Cl 3, -CHClCH 3, -CCl 2CH 3, -CHClCH 2Cl, -CH 2CH 2F, -CH 2CHF 2, -CH 2CF 3, -CHFCH 3, -CF 2CH 3, -CHFCH 2F, -CH 2CHClCH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -CH 2CH 2CCl 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CHFCH 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -CN, -C (=O) H,  -C (=O) -CH 3, -C (=O) -CH 2CH 3, -C (=O) -CH 2CH 2CH 3, -C (=O) -CH=CH 2, -C (=O) -CH=CH-CH 3, -C (=O) -CH 2-CH=CH 2, -C (=O) -CH≡CH, -C (=O) -C≡C-CH 3, -C (=O) -CH 2-C≡CH, -C (=O) -CH 2Cl, -C (=O) -CH 2F, -C (=O) -CHF 2, -C (=O) -CF 3, -C (=O) -CH 2CH 2Cl, -C (=O) -CH 2CF 3, -C (=O) -NH 2, -C (=O) -NH (CH 3) , -C (=O) -N (CH 3)  2, -C (=O) -N (CH 3) (CH2CH3) , -C (=O) - (3-10 membered carbocyclic) , -C (=O) - (3-10 membered heterocyclic) , -C (=O) -phenyl, -C (=O) -naphthyl, -C (=O) -biphenyl, -C (=O) - (5-10 membered heteroaryl) , -COOH, -COOCH 3, -COOCH 2CH 3, -COO (CH 2CH 2CH 3) , -COOCH (CH 3)  2, -COO-CH=CH 2, -COO-CH=CH-CH 3, -COO-CH 2-CH=CH 2, -COO-CH≡CH, -COO-C≡C-CH 3, -COO-CH 2-C≡CH, -COO-NH 2, -COO-NH (CH 3) , -COO-N (CH 3)  2, -COO-N (CH 3) (CH2CH3) , -COO- (3-10 membered carbocyclic) , -COO- (3-10 membered heterocyclic) , -COO-phenyl, -COO-naphthyl, -COO-biphenyl, -COO- (5-10 membered heteroaryl) , -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -O-CH=CH 2, -O-CH=CH-CH 3, -O-CH 2-CH=CH 2, -O-CH≡CH, -O-C≡C-CH 3, -O-CH 2-C≡CH, -O-C (O) -CH 3, -O-C (O) -CH 2CH 3, -O-C (O) -CH 2CH 2CH 3, -O-C (O) -CH (CH 3)  2, -O- (3-10 membered carbocyclic) , -O- (3-10 membered heterocyclic) , -O-phenyl, -O-naphthyl, -O-biphenyl, -O- (5-10 membered heteroaryl) , -SH, -S-CH 3, -S-CH 2CH 3, -S-CH 2CH 2CH 3, -S-CH (CH 3)  2, -S-CH=CH 2, -S-CH=CH-CH 3, -S-CH 2-CH=CH 2, -S-CH≡CH, -S-C≡C-CH 3, -S-CH 2-C≡CH, -S- (3-10 membered carbocyclic) , -S- (3-10 membered heterocyclic) , -S-phenyl, -S-naphthyl, -S-biphenyl, -S- (5-10 membered heteroaryl) ; wherein, said ring system is independently substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CF 3, -NH 2, -CN, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, or -O-CH 2CH 2CH 3; said each heterocyclic and heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  24. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-23, wherein: X is selected from -F, -Cl, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH=CH 2, -CH=CH-CH 3, -CH 2-CH=CH 2, -CH≡CH, -C≡C-CH 3, -CH 2-C≡CH, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CF 3, -CH 2Cl 3, -CHClCH 3, -CHFCH 3, -CCl 2CH 3, -CF 2CH 3, -CN, -NH 2, -CHO, -C (=O) -CH 3, -C (=O) -CH 2CH 3, -C (=O) -CH 2CH 2CH 3, 
    Figure PCTCN2022072728-appb-100038
    -COOH, -COOCH 3, -COOCH 2CH 3, -COOCH 2CH 2CH 3, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, or -O-CH (CH 3)  2.
  25. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-3, wherein: X is -C (=O) R K, and ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100039
    R H3, R H4, R H5, and R H6 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, oxo, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, or -PO 2; wherein, the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, and -C 1-6haloalkyl of the R H3, R H4, R H5, and R H6 at each occurrence are substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, -SR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -C (O) OR a2, -OC (O) R b2, -OC (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2C (O) OR a2, -NR c2C (O) NR c2R d2, -C (=NR e2) R b2, -C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2C (=NR e2) NR c2R d2, -NR c2S (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -NR c2S (O)  2NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O) NR c2R d2, -S (O) R b2, -S (O)  2NR c2R d2, -PO (R c2)  2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    R K is selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -OR a4, -SR a4, -C (O) OR a4, -OC (O) R b4, -OC (O) NR c4R d4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, -NR c4C (O) OR a4, -NR c4C (O) NR c4R d4, -NR c4S (O) R b4, -NR c4S (O)  2R b4, -NR c4S (O)  2NR c4R d4, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl of the R K at each occurrence are independently substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -OR a4, -SR a4, -C (O) OR a4, -OC (O) R b4, -OC (O) NR c4R d4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, -NR c4C (O) OR a4, -NR c4C (O) NR c4R d4, -NR c4S (O) R b4, -NR c4S (O)  2R b4, -NR c4S (O)  2NR c4R d4, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 4-10 membered heteroaryl;
    wherein said heterocyclic and heteroaryl contains one or more heteroatoms selected from N, O, or S.
  26. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-3, and 25, wherein: X is -C (=O) R K, and ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100040
    R H3, R H4, R H5, and R H6 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, or -S (O)  2NR c2R d2; wherein, the -C 1-3alkyl, and -C 1-3haloalkyl of the R H3, R c2, R c3, and R c4 at each occurrence are substituted with 1, or 2 substituents selected from -CN, -NH 2, -COOH, -OR a2, -C (O) R b2, -C (O) NR c2R d2, -NR c2R d2, -NR c2C (O) R b2, -NR c2S (O)  2R b2, -S (O)  2R b2, -S (O)  2NR c2R d2, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    R K at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -OR a4, -SR a4, -NR c4R d4, -NR c4C (O) R b4, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl; wherein, the -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, 3-10 membered carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl of the R K at each occurrence are independently substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -OR a4, -SR a4, -NR c4R d4, or -NR c4C (O) R b4;
    wherein each said heterocyclic and heteroaryl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O, or S.
  27. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-3, and 25-26, wherein: X is -C (=O) R K, and ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100041
    R H3, R H4, R H5, and R H6 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 3-CN, -CH 3-COOH, -CH 3-OH, -CH 3-OCH 3, -CH 3-OCH 2CH 3, -CH 3-OCH 2CH 2CH 3, -CH 3-OCH (CH 3)  2, -CH 3-CHO, -CH 3-C (O) CH 3, -CH 3-C (O) CH 2CH 3, -CH 3-C (O) CH 2CH 2CH 3, -CH 3-C (O) CH (CH 3)  2, -CH 3-C (O) NH 2, -CH 3-C (O) NH (CH 3) , -CH 3-C (O) N (CH 3)  2, -CH 3-C (O) N (CH 3) (CH 2CH 3) , -CH 3-C (O) N (CH 2CH 3)  2, -CH 3-C (O) N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -CH 3-C (O) N (CH 3)  2, -CH 3-C (O) N (CH 3) (CH 2CH 3) , -CH 3-C (O) N (CH 2CH 3)  2, -CH 3-C (O) N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -CH 3-NH 2, -CH 3-NH (CH 3) , -CH 3-N (CH 3)  2, -CH 3-N (CH 3) (CH 2CH 3) , -CH 3-N (CH 2CH 3)  2, -CH 3-N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -CH 3-NHCHO, -CH 3-NHC (O) CH 3, -CH 3-NHC (O) CH 2CH 3, -CH 3-NHC (O) CH 2CH 2CH 3, -CH 3-NHC (O) (CH (CH 3)  2) , -CH 3-N (CH 3) CHO, -CH 3-N (CH 3) C (O) CH 3, -CH 3-N (CH 3) C (O) CH 2CH 3, -CH 3-N (CH 3) C (O) CH 2CH 2CH 3, -CH 3-N (CH 3) C (O) (CH (CH 3)  2) , -CH 3-NHS (O)  2H, -CH 3-NHS (O)  2CH 3, -CH 3-NHS (O)  2CH 2CH 3, -CH 3-NHS (O)  2CH 2CH 2CH 3, -CH 3-NHS (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -CH 3-N (CH 3) CS (O)  2H, -CH 3-N (CH 3) S (O)  2CH 3, -CH 3-N (CH 3) S (O)  2CH 2CH 3, -CH 3-N (CH 3) S (O)  2CH 2CH 2CH 3, -CH 3-N (CH 3) S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -CH 3-S (O)  2 H, -CH 3-S (O)  2CH 3, -CH 3-S (O)  2CH 2CH 3, -CH 3-S (O)  2CH 2CH 2CH 3, -CH 3-S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -CH 3-S (O)  2-NH 2, -CH 3-S (O)  2-NH (CH 3) , -CH 3-S (O)  2-N (CH 3)  2, -CH 3-S (O)  2-N (CH 3) (CH 2C H 3) , -CH 3-S (O)  2-N (CH 2CH 3)  2, -CH 3-S (O)  2-N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -CH 3- (3 membered carbocyclic) , -CH 3- (4 membered carbocyclic) , -CH 3- (5 membered carbocyclic) , -CH 3- (6 membered carbocyclic) , -CH 3- (7 membered carbocyclic) , -CH 3- (8 membered carbocyclic) , -CH 3- (9 membered carbocyclic) , -CH 3- (10 membered carbocyclic) , -CH 3- (3 membered heterocyclic) , -CH 3- (4 membered heterocyclic) , -CH 3- (5 membered heterocyclic) , -CH 3- (6 membered heterocyclic) , -CH 3- (7 membered heterocyclic) , -CH 3- (8 membered heterocyclic) , -CH 3- (9 membered heterocyclic) , -CH 3- (10 membered heterocyclic) , -CH 3-phenyl, -CH 3-naphthyl, -CH 3-biphenyl, -CH 3- (5 membered heteroaryl) , -CH 3- (6 membered heteroaryl) , -CH 3- (7 membered heteroaryl) , -CH 3- (8 membered heteroaryl) , -CH 3- (9 membered heteroaryl) , -CH 3- (10 membered heteroaryl) , -CH 2Cl, -CHCl 2, -CCl 3, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CH 2CHCl 2, -CH 2Cl 3, -CHClCH 3, -CCl 2CH 3, -CHClCH 2Cl, -CH 2CH 2F, -CH 2CHF 2, -CH 2CF 3, -CHClCH 3, -CHFCH 3, -CF 2CH 3, -CHFCH 2F, -CH 2CHClCH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -CH 2CH 2CCl 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CHFCH 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -CN, -COOH, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -C (O) -CH 2CH 3, -C (O) -CH 2CH 2CH 3, -C (O) -CH (CH 3)  2, -C (O) NH 2, -C (O) NH (CH 3) , -C (O) N (CH 3)  2, -C (O) N (CH 3) (CH 2CH 3) , -C (O) N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -NH 2, -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -N (CH 3) (CH 2CH 3) , -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) CH 3, -NHC (O) (CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH 2CH 2CH 3) , -NHC (O) (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) C (O) CH 3, -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) C (O) (CH (CH 3)  2) , -NHS (O)  2H, -NHS (O)  2CH 3, -NHS (O)  2 (CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -NHS (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -N (CH 3) S (O)  2CH 3, -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -N (CH 3) S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2H, -S (O)  2CH 3, -S (O)  2 (CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH 2CH 2CH 3) , -S (O)  2 (CH (CH 3)  2) , -S (O)  2N (CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 3) (CH 2CH 3) , -S (O)  2N (CH 2CH 3)  2, -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH (CH 3)  2) , or -S (O)  2N (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) ;
    R K is selected from -H, -D, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2-CH 2-CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, CH 2F, CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, CH 2CH 2F, -CF 2CH 3, CH 2CHF 2, CH 2CH 2CF 3, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2-CH 2-CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -SH, -S-CH 3, -S-CH 2CH 3, -S-CH 2-CH 2-CH 3, -S-CH (CH 3)  2, -NH 2, -NH-CH 3, -N-CH 2CH 3, -N-CH 2-CH 2-CH 3, -N-CH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 3) -CH 2CH 3, -N (CH 3) -CH 2-CH 2-CH 3, -N (CH 3) -CH (CH 3)  2, -NH-C (O) -CH 3, -NH-C (O) -CH 2CH 3, -NH-C (O) -CH 2-CH 2-CH 3, -NH-C (O) -CH (CH 3)  2, -N (CH 3) -C (O) -CH 3, -N (CH 3) -C (O) -CH 2CH 3, -N (CH 3) -C (O) -CH 2-CH 2-CH 3, -N (CH 3) -C (O) -CH (CH 3)  2, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 7 membered carbocyclic, 8 membered carbocyclic, 9 membered carbocyclic, 10 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, 7 membered heterocyclic, 8 me mbered heterocyclic, 9 membered heterocyclic, 10 membered heterocyclic, phenyl, naphthalene, biphenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl; wherein said heterocyclic and heteroaryl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O, or S.
  28. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-3, and 25-27, wherein: X is -C (=O) R K, and ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100042
    R H3, R H4, R H5, and R H6 at each occurrence is independently selected from -H, -D, -F, -Cl, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 3-CN, -CH 3-COOH, -CH 3-OH, -CH 3-OCH 3, -CH 3-OCH 2CH 3, -CH 3-OCH 2CH 2CH 3, -CH 3-OCH (CH 3)  2, -CH 3-NH 2, -CH 3-NH (CH 3) , -CH 3-N (CH 3)  2, -CH 3- (3 membered carbocyclic) , -CH 3- (4 membered carbocyclic) , -CH 3- (5 membered carbocyclic) , -CH 3- (6 membered carbocyclic) , -CH 3- (3 membered heterocyclic) , -CH 3- (4 membered heterocyclic) , -CH 3- (5 membered heterocyclic) , -CH 3- (6 membered heterocyclic) , -CH 3-phenyl, -CH 3- (5 membered heteroaryl) , -CH 3- (6 membered heteroaryl) , -CH 2Cl, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, -CH 2CH 2F, -CH 2CHF 2, -CH 2CHClCH 3, -CH 2CH 2CF 3, -C (CH 3)  2F, -CN, -COOH, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2CH 2CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -CHO, -C (O) -CH 3, -NH 2, -NH (CH 3) , or -N (CH 3)  2;
    R K is selected from -H, -D, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2-CH 2-CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, CH 2F, CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, CH 2CH 2F, -CF 2CH 3, CH 2CHF 2, CH 2CH 2CF 3, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2-CH 2-CH 3, -O-CH (CH 3)  2, -SH, -S-CH 3, -S-CH 2CH 3, -NH 2, -NH-CH 3, -NH-CH 2CH 3, -N (CH 3)  2, -N (CH 3) -CH 2CH 3, 
    Figure PCTCN2022072728-appb-100043
    Figure PCTCN2022072728-appb-100044
  29. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-3, and 25-28, wherein: X is -C (=O) R K, and ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100045
    R H3, R H4, R H5, and R H6 at each occurrence is independently selected from -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CF 3, or -C (CH 3)  2F;
    R K at each occurrence is independently selected from -H, -D, -CH 3, -CH 2CH 3, -C H 2-CH 2-CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, CH 2F, CHF 2, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, CH 2CH 2F, -CF 2CH 3, CH 2CHF 2, CH 2CH 2CF 3, -OH, -O-CH 3, -O-CH 2CH 3, -O-CH 2-CH 2-CH 3, -O-CH (CH 3)  2, 
    Figure PCTCN2022072728-appb-100046
  30. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-3, and 25-29, wherein:
    X is -CHO, -CO-CH 3, -CO-CH 2CH 3, -CO-CH 2CH 2CH 3, -CO-CH (CH 3)  2, -CO-CH 2Cl, -CO-CH 2F, -CO-CHF 2, -CO-CF 3, -CO-CH 2CH 2Cl, -CO-CHClCH 3, -CO-CH 2CH 2F, -CO-CF 2CH 3, -CO-CH 2CHF 2, -CO-CH 2CH 2CF 3, -COOH, -COOCH 3, -COOCH 2CH 3, -COOCH 2CH 2CH 3, -COOCH (CH 3)  2, 
    Figure PCTCN2022072728-appb-100047
    Ring D 2 is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100048
  31. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-3, and 25-30, wherein, the compound of formula (I) is selected from:
    Figure PCTCN2022072728-appb-100049
  32. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-31, wherein, ring D 2 is selected from:
    Figure PCTCN2022072728-appb-100050
    Figure PCTCN2022072728-appb-100051
  33. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-32, wherein, R a1, R b1, R c1, R d1, R a2, R b2, R c2, R d2, R a4, R b4, R c4, R d4, R a5, R b5, R c5, and R d5 at each occurrence is independently optionally selected from -H, -C 1-3alkyl, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, or -C 1-3haloalkyl; R e1, R e2, R e4, and R e5 at each occurrence is independently selected from -H, or -C 1-3alkyl.
  34. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-33, wherein, R a1, R b1, R c1, R d1, R a2, R b2, R c2, R d2, R a4, R b4, R c4, R d4, R a5, R b5, R c5, and R d5 at each occurrence is independently optionally selected from -H, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH=CH 2, -CH=CH-CH 3, -CH 2-CH=CH 2, -C≡CH, -C≡C-CH 3, -CH 2-C≡CH, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CF 3, -CH 2CH 2Cl, -CHClCH 3, -CH 2Cl 3, -CH 2CH 2F, -CHFCH 3, -CH 2CF 3, -CF 2CH 3, -CH 2CCl 2CH 3, -C (CH 3)  2Cl, -CH 2CH 2CCl 3, -CH 2CF 2CH 3, -CH 2CH 2CF 3, or -C (CH 3)  2F; R e1, R e2, R e4, and R e5 at  each occurrence is independently selected from -H, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, or -CH (CH 3)  2.
  35. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-34, wherein, R a1, R b1, R c1, R d1, R e1, R a2, R b2, R c2, R d2, R e2, R a4, R b4, R c4, R d4, R e4, R a5, R b5, R c5, R d5 and R e5 at each occurrence is independently optionally selected from -H, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, or -CH (CH 3)  2.
  36. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-35, wherein, R 13 is -H.
  37. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-36, wherein, Y 1 is selected from -CH (R P) -, -C (R P)  2-, or -N (R Q) -; R P and R Q is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, or -C 1-3haloalkyl.
  38. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-37, wherein, Y 1 is selected from -CH (R P) -, -C (R P)  2-, -or N (R Q) -; R P and R Q is independently selected from -H, -Cl, -F, -CN, -NH 2, -OH, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH 2Cl, -CCl 3, -CH 2F, -CF 3, -CH 2CCl 3, -CH 2CF 3, -CF 2CH 3, or -CF (CH 3)  2.
  39. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-38, wherein, Y 1 is selected from -CH 2-or -NH-.
  40. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-39, wherein,
    Y 2 is -O-;
    Y 3 is -C (=O) -;
    one of m and n is 0, and the other is 1;
    one of p and q is 0, and the other is 1;
    s is 0.
  41. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-40, wherein, the compound of formula (I) is selected from:
    Figure PCTCN2022072728-appb-100052
    Figure PCTCN2022072728-appb-100053
    Figure PCTCN2022072728-appb-100054
  42. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1 to 4, wherein, X is selected from F, Cl, Br, I, -CN, or acetyl.
  43. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1 to 4 and 42, wherein, Ring D 1 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from F, Cl, Br, I, -C 1-6alkyl, or –CN.
  44. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1 to 4 and 42 to 43, wherein, Ring D 2 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from F, Cl, Br, I, -C 1-6alkyl un substituted or substituted with -CN, -C 1-6haloalkyl, -CN, -C 3-8cycloalkyl or –C 2-8heterocycloalkyl.
  45. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1 to 4 and 42 to 44, wherein, the compound of formula (I) is selected from:
    Figure PCTCN2022072728-appb-100055
    Figure PCTCN2022072728-appb-100056
  46. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to claim 1, wherein, ring D 1 is selected from 3-10 membered bridged-heterocy clylidene or spiro-heterocyclylidene.
  47. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to claim 1 or 46, wherein, ring D 2 is pyrimidinyl unsubstituted or substituted with –C 1-6haloalkyl.
  48. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to claim 46 or 47, wherein, the compound of formula (I) is selected from:
    Figure PCTCN2022072728-appb-100057
  49. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according t o claim 1, wherein, ring D 1 is selected from
    Figure PCTCN2022072728-appb-100058
    and ring D 2 is pyrimidinyl unsubstituted or substituted with –C 1-6haloalkyl.
  50. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to claim 1 or 49, wherein, the compound of formula (I) is selected from:
    Figure PCTCN2022072728-appb-100059
  51. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to claim 1, wherein, the compound of formula (I) is selected from:
    Figure PCTCN2022072728-appb-100060
  52. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to claim 1, 45 or 51, wherein, the compound of formula (I) is selected from:
    Figure PCTCN2022072728-appb-100061
  53. An intermediate compound selected from:
    Figure PCTCN2022072728-appb-100062
  54. An intermediate compound selected from:
    Figure PCTCN2022072728-appb-100063
  55. A process for the preparation of the compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 52, comprising a step of:
    reacting a compound of formula I-A:
    Figure PCTCN2022072728-appb-100064
    wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, X, Y 1, m, n, Y 2, p, or q is defined as in any one of claims 1 to 52, and Y 3A is -COOH or -S (O)  2OH;
    with a compound of formula (I-B) :
    Figure PCTCN2022072728-appb-100065
    wherein D 1, D 2, Y 4 or s is defined as in any one of claims 1 to 52;
    in the presence of a condensation reagent to yield the compound of formula (I) .
  56. The process according to claim 55, wherein ring D 1 is piperazinylidene, 
    Figure PCTCN2022072728-appb-100066
    Figure PCTCN2022072728-appb-100067
    each of which is unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, -CN, -CH 2CN, oxo, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a1, or -SR a1; and ring D 2 is pyrimidinyl idene unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, C 1-6haloalkyl, -CN, -CH 2CN, oxo, -NH 2, -NO 2, -N 3, -COOH, -OR a2, or -SR a2; wherein R a1 or R a2 is independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -C 1-6haloalkyl, 3-7 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6-10aryl, and 5-10 member heteroaryl.
  57. A process for the preparation of a compound of formula (Ⅲ) :
    Figure PCTCN2022072728-appb-100068
    Comprising the following steps:
    Step a: reacting a compound of formula (1-1)
    Figure PCTCN2022072728-appb-100069
    wherein, Y 3A is -COOH or -S (O)  2OH, and P 1 is an amino-protecting group;
    with the compound of formula (1-2)
    Figure PCTCN2022072728-appb-100070
    in the presence of condensation reagent to yield a compound of
    Figure PCTCN2022072728-appb-100071
    Step b: treating the compound of formula (1-3) with de-protection reagent to produce the compound of formula (Ⅲ) .
  58. The process according to claim 57, wherein, the amino-protecting group P 1 is selected from the group consisting of PMB, Boc, Cbz, BPoc, Tos, or Fmoc, the condensation reagent in step a is selected from HATU or PyBOP, and the de-protection reagent in step b is selected from Pd/C/H 2 (g) or the solution of TFA in DCM.
  59. A process for the preparation a compound of formula (1-2) :
    Figure PCTCN2022072728-appb-100072
    comprising the following steps:
    Step a: reacting a compound of formula (3-1)
    Figure PCTCN2022072728-appb-100073
    wherein, ring D 1 is piperazinyl, ring D 2 is pyrimidinyl, and P 2 is an amino-protecting group;
    with the compound of M-Z, wherein group Z is selected from 3-10 membered carbocyclyl, 3-10 membered heterocyclyl, -C 6-12aryl, or 5-10 membered heteroaryl;
    in the presence of catalyst and base to yield a compound of
    Figure PCTCN2022072728-appb-100074
    Step b: treating the compound of formula (3-3) with de-protection reagent to produce the compound of formula (1-2) .
  60. The process according to claim 59, wherein, the Hal in formula (3-1) is selected from F, Cl, Br, I or OTf; the group M is selected from the group consisting of boronic acid, borate, or stannous alkyl; the catalyst in step a is selected from Pd (PPh 3)  4, PdCl 2, PdCl 2 (dppf) , Pd (OAc)  2, Pd (PPh 3)  2Cl 2 or NiCl 2 (dppf) ; the base in step a is selected from K 2CO 3, K 3PO 4, Na 2CO 3, CsF, Cs 2CO 3, or t-BuONa; the amino-protecting group in step a is selected from the group consisting of PMB, Boc, Cbz, BPoc, Tos, or Fmoc; the de-protection reagent in step b is selected from Pd/C/H 2 (g) or the solution of TFA in DCM.
  61. The process according to claim 59 or claim 60, wherein, the compound of formula (1-2) is
    Figure PCTCN2022072728-appb-100075
  62. A process for the preparation of a compound of Formula (4) :
    Figure PCTCN2022072728-appb-100076
    comprising the following steps:
    Step a: reacting a compound of formula (4-1) :
    Figure PCTCN2022072728-appb-100077
    wherein P 3 is an amino-protecting group;
    with S- (+) -2-Amino-1-propanol in the presence of base to yield a compound of
    Figure PCTCN2022072728-appb-100078
    Step b: reacting the compound of formula (4-2) with acrylic ester in presence of base to yield a compound of
    Figure PCTCN2022072728-appb-100079
    wherein, the R 15 is -C 1-4alkyl;
    Step c: treating the compound of Formula (4-3) with hydrolysis reagent to produce the compound of Formula (4) .
  63. The process according to claim 62, wherein, the base in step a is selected from TEA, or DIPEA.
  64. The process according to claim 62 or 63, wherein, the amino-protecting group P 3 is selected from the group consisting of PMB, Boc, Cbz, BPoc, Tos, or Fmoc.
  65. The process according to any one of claims 62-64, wherein, the acrylic ester is selected from methyl acrylate, ethyl acrylate, propyl acrylate, isopropyl methyl acrylate, or tert-butyl acrylate.
  66. The process according to any one of claims 62-65, wherein, the acrylic ester is tert-butyl acrylate.
  67. The process according to any one of claims 62-66, wherein, the base in stepb is selected from K 2CO 3, K 3PO 4, Na 2CO 3, CsF, Cs 2CO 3, or t-BuONa.
  68. The process according to any one of claims 62-67, wherein, the hydrolysis reagent is selected from NaOH aqueous solution, KOH aqueous solution, LiOH aqueous solution, or the solution of CF 3COOH in DCM.
  69. The process according to claim 68, wherein, the hydrolysis reagent is the solution of CF 3COOH in DCM.
  70. A process for the preparation of a compound of Formula (5) :
    Figure PCTCN2022072728-appb-100080
    comprising the following steps:
    Step a: reacting a compound of Formula (5-1) :
    Figure PCTCN2022072728-appb-100081
    wherein R 16 is -C 1-4alkyl, and P 4 is an amino-protecting group;
    with POCl 3 in an anhydrous DMF under nitrogen atmosphere to produce a compound of
    Figure PCTCN2022072728-appb-100082
    Step b: the reacting compound of formula (5-2) in the presence of a hydrolysis reagent to produce the compound of formula (5) .
  71. The process according to claim 70, wherein, in step a, the POCl 3 is added dropwise in anhydrous DMF at 0℃, and then the compound of formula (5-1) dissolved in DMF is added dropwise.
  72. The process according to claim 70 or 71, wherein, the R 16 is -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2-CH 2-CH 3, -CH (CH 3)  2, or -C (CH 3)  3.
  73. The process according to claim 72, wherein, the R 16 is -CH 3.
  74. The process according to any one of claims 70-73, wherein, the P 4 is selected from the group consisting of PMB, Boc, Cbz, BPoc, Tos, or Fmoc.
  75. The process according to any one of claims 70-74, wherein, the hydrolysis reagent is NaOH aqueous solution, KOH aqueous solution, LiOH aqueous solution, or the solution of CF 3COOH in DCM.
  76. The process according to any one of claims 70-75, wherein, the hydrolysis reagent is LiOH aqueous solution.
  77. A pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-52, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  78. The pharmaceutical composition according to claim 77, wherein a weight ratio of the compound to the excipient ranges from about 0.0001 to about 10.
  79. The pharmaceutical composition according to claim 77 or 78, wherein a weight ratio of the compound to the excipient ranges from about 0.01 to about 0.8.
  80. The pharmaceutical composition according to any one of claims 77-79, wherein a weight ratio of the compound to the excipient ranges from about 0.02 to about 0.2.
  81. The pharmaceutical composition according to any one of claims 77-80, wherein a weight ratio of the compound to the excipient ranges from about 0.05 to about 0.15.
  82. Use of the compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-52; or the pharmaceutical composition according to any one of claims 77-81 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases or conditions related to overexpression of PARP7.
  83. The use according to claim 82, wherein the diseases or conditions related to the overexpression of PARP7 is cancer.
  84. The use according to claim 82 or claim 83, wherein the cancer is selected from breast cancer of the central nervous system, endometrium cancer, kidney cancer, large intestine cancer, lung cancer, esophagus cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, stomach cancer, head and neck cancer, urinary tract cancer, or coloncancer.
  85. A method of treating a subject having diseases or conditions related to PARP 7 mutant protein, comprising administering to the subject a therapeutically effective a mount of at least one compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-52; or the pharmaceutical composition according to any one of claims 77-81.
  86. The method according to claim 85, wherein the diseases or conditions are related to overexpression of PARP7.
  87. The method according to claim 85 or 86, wherein the cancer is selected from breast cancer of the central nervous system, endometrium cancer, kidney cancer, large intestine cancer, lung cancer, esophagus cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, stomach cancer, head and neck cancer, urinary tract cancer, or colon cancer.
  88. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof according to any one of claims 1-52; or the pharmaceutical composition according to any one of claims 77-81 for use in the treatment, prevention and/or precaution of diseases or conditions related to overexpression of PARP7.
  89. The use according to claim 88, wherein the cancer is selected from breast cancer of the central nervous system, endometrium cancer, kidney cancer, large intestine cancer, lung cancer, esophagus cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, stomach cancer, head and neck cancer, urinary tract cancer, or colon cancer.
PCT/CN2022/072728 2021-01-20 2022-01-19 Parp7 enzyme inhibitor WO2022156708A1 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2021/072850 2021-01-20
CN2021072850 2021-01-20
CN2021076151 2021-02-09
CNPCT/CN2021/076151 2021-02-09
CNPCT/CN2021/094232 2021-05-18
CN2021094232 2021-05-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022156708A1 true WO2022156708A1 (en) 2022-07-28

Family

ID=82549296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/072728 WO2022156708A1 (en) 2021-01-20 2022-01-19 Parp7 enzyme inhibitor

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2022156708A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024061554A1 (en) * 2022-09-22 2024-03-28 Duke Street Bio Limited Pharmaceutical compound

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987004928A1 (en) * 1986-02-24 1987-08-27 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
WO2001087870A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Darwin Discovery Limited Hydroxamic acid derivatives
WO2008013838A2 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Cephalon, Inc. Pyridizinone derivatives
CN103833756A (en) * 2012-11-26 2014-06-04 中国科学院上海药物研究所 Pyridazinone compound as well as preparation method and application thereof
WO2016192657A1 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
WO2017079641A1 (en) * 2015-11-06 2017-05-11 Neurocrine Biosciences, Inc. N-[2-(1 -benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(pyrazin-2-yl)-piperazine-1 -carboxamide derivatives and related compounds as muscarinic receptor 4 (m4) antagonists for treating neurological diseases
CN107793362A (en) * 2016-08-30 2018-03-13 江苏恩华药业股份有限公司 A kind of synthesis and its application of Phenylpyridazinones analog derivative
WO2019055966A2 (en) * 2017-09-18 2019-03-21 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
WO2019212937A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-07 Ribon Therapeutics Inc. Pyridazinones as parp7 inhibitors
WO2020223229A1 (en) * 2019-04-29 2020-11-05 Ribon Therapeutics, Inc. Solid forms of a parp7 inhibitor
WO2021087018A1 (en) * 2019-10-30 2021-05-06 Ribon Therapeutics, Inc. Pyridazinones as parp7 inhibitors

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987004928A1 (en) * 1986-02-24 1987-08-27 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
WO2001087870A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Darwin Discovery Limited Hydroxamic acid derivatives
WO2008013838A2 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Cephalon, Inc. Pyridizinone derivatives
CN103833756A (en) * 2012-11-26 2014-06-04 中国科学院上海药物研究所 Pyridazinone compound as well as preparation method and application thereof
WO2016192657A1 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
WO2017079641A1 (en) * 2015-11-06 2017-05-11 Neurocrine Biosciences, Inc. N-[2-(1 -benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(pyrazin-2-yl)-piperazine-1 -carboxamide derivatives and related compounds as muscarinic receptor 4 (m4) antagonists for treating neurological diseases
CN107793362A (en) * 2016-08-30 2018-03-13 江苏恩华药业股份有限公司 A kind of synthesis and its application of Phenylpyridazinones analog derivative
WO2019055966A2 (en) * 2017-09-18 2019-03-21 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
WO2019212937A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-07 Ribon Therapeutics Inc. Pyridazinones as parp7 inhibitors
WO2020223229A1 (en) * 2019-04-29 2020-11-05 Ribon Therapeutics, Inc. Solid forms of a parp7 inhibitor
WO2021087018A1 (en) * 2019-10-30 2021-05-06 Ribon Therapeutics, Inc. Pyridazinones as parp7 inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY 20 April 2016 (2016-04-20), ANONYMOUS : "Pyrimidine, 5-cyclopropyl-2-(1-piperazinyl)- (CA INDEX NAME) ", XP055933729, retrieved from STN Database accession no. 1894032-21-3 (+ 1895860-02-2， 2446939-41-7， 734526-25-1， 1519948-60-7， 1894543-01-1， 2436650-59-6， 1418212-97-1， 1893543-89-9， 1368790-87-7， 2055228-77-6， 1893543-74-2， 1890456-33-3， 2114725-65-2， 745066-18-6， 1701516-25-7， 88268-08-0， 1823912-09-9， 2097465-78-4， 1339718-54-5 ) *
LONG MADELINE F.; ENGERS JULIE L.; CHANG SICHEN; ZHAN XIAOYAN; WEINER REBECCA L.; LUSCOMBE VINCENT B.; RODRIGUEZ ALICE L.; CHO HYE: "Discovery of a novel 2,4-dimethylquinoline-6-carboxamide M4positive allosteric modulator (PAM) chemotype via scaffold hopping", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM NL, vol. 27, no. 22, 1 January 1900 (1900-01-01), Amsterdam NL , pages 4999 - 5001, XP085247433, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.10.016 *
TSUNO N. ET AL.: "Discovery of novel 2',4'-dimethyl-[4,5'-bithiazol]-2-yl amino derivatives as orally bioavailable TRPV4 antagonists for the treatment of pain: Part 1.", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 26, no. 20, 7 September 2016 (2016-09-07), pages 4930 - 4935, XP002796679 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024061554A1 (en) * 2022-09-22 2024-03-28 Duke Street Bio Limited Pharmaceutical compound

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11161847B2 (en) KRAS mutant protein inhibitors
US9567342B2 (en) Certain protein kinase inhibitors
US9951077B2 (en) Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
WO2022184178A1 (en) Kras g12d inhibitors
WO2022188729A1 (en) Fused ring derivatives useful as kras g12d inhibitors
CA3177200A1 (en) Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of preparing compounds and of their use
US9604976B2 (en) Antibacterial compounds
CN112552295A (en) KRAS mutein inhibitors
WO2021195782A1 (en) Methods of using myt1 inhibitors
TW201315727A (en) Uracil derivatives and their medical use
KR102450071B1 (en) Macrocyclic broad-spectrum antibiotics
WO2020114499A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors, compositions and methods there of
CN110997657A (en) Imidazolidine compounds
WO2021127397A1 (en) Nitrogen heterocyclic compounds and methods of use
US20220340564A1 (en) Antibacterial compounds
US20230122909A1 (en) Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of preparing compounds and of their use
CN113631557A (en) JAK kinase inhibitor, preparation method thereof and application thereof in medical field
US20230125803A1 (en) Antiviral heterocyclic compounds
US11466005B2 (en) Tricyclic compounds
WO2022156708A1 (en) Parp7 enzyme inhibitor
CN108341819B (en) Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
US20230055237A1 (en) Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
WO2015193228A1 (en) Bet-protein inhibiting 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinones with para-substituted aromatic amino- or ether groups
JP2023542203A (en) Imidazo[1,2-a]pyridine compounds and their use in therapeutic methods
CA3028824A1 (en) Substituted pyrrolo[2,3-d]pyridazin-4-ones and pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-ones as protein kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22742187

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 22742187

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1