WO2015193228A1 - Bet-protein inhibiting 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinones with para-substituted aromatic amino- or ether groups - Google Patents

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WO2015193228A1
WO2015193228A1 PCT/EP2015/063299 EP2015063299W WO2015193228A1 WO 2015193228 A1 WO2015193228 A1 WO 2015193228A1 EP 2015063299 W EP2015063299 W EP 2015063299W WO 2015193228 A1 WO2015193228 A1 WO 2015193228A1
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monosubstituted
dimethyl
amino
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PCT/EP2015/063299
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Norbert Schmees
Bernard Haendler
Detlef Stoeckigt
Simon Holton
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Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • BET protein inhibitory 1 4-dihydropyrido
  • the present invention relates to BET protein inhibitory, in particular
  • neurodegenerative diseases in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and in male fertility control.
  • the human BET family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) containing two related bromodomains and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007 , 282: 13141-13145).
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features for open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615-626 ).
  • bromodomains can recognize additional acetylated proteins.
  • BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF-CB and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387).
  • BRD4 also binds to cyclin Tl and forms an active complex important for transcription elongation (Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099).
  • the extra-terminal domain of BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modulation and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell Biol., 2011, 31: 2641-2652).
  • BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al, Mol. Cell. Biol. 2008, 28: 967 -976).
  • a role of BRD4 in the post-mitotic reactivation of gene transcription has been demonstrated (Zhao et al, Nat. Cell Biol. 2011, 13: 1295-1304).
  • BRD4 is essential for transcription elongation and recruits the elongation complex P-TEFb. which consists of CDK9 and cyclin Tl, which leads to the activation of RNA polymerase 11 (Yang et al., Mol. Cell. 2005, 1: 535-545; Schröder et al., J. Biol.
  • BRD2 is involved in the regulation of androgen receptor target genes (Draker et al, PLOS Genetics, 2012, 8, el003047). BRD2 and BRD3 bind to transcribed genes in hyperacetylated chromatin regions and require transcription by RNA polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell. 2008, 30: 51-60).
  • BRD4 b / w. inhibition of interaction with acetylated histones in various cell lines results in an Gl residue (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. USA, 2011, 108: 16669-16674). It has also been shown that BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040-9048 ).
  • BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421, Houzelstein et al, Mol. Cell Biol, 2002, 22: 3794-3802). Heterozygous BRD4 mice have various growth defects that can be attributed to reduced cell proliferation (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802). BET proteins play an important role in various tumor types.
  • the fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT a protein that is normally only expressed in the testes, leads to an aggressive form of squamous cell carcinoma called NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet., Cytogenet, 2010, 203: 16- 20).
  • the fusion protein prevents cell differentiation and requires proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011,
  • BRD4 inhibitor Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073. Screening for therapeutic targets in an acute myeloid leukemia cell line (AML) showed that BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, 478, 524-528). The reduction of BRD4 expression leads to a selective arrest of the cell cycle and to apoptosis. Treatment with an Ii RD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo.
  • BRD4 plays a role in various hematological tumors, such as multiple myeloma (Delmore et al., Cell. 2011, 146, 904-917) and Burkitt's lymphoma (Mertz et al. Proc Natl. Acad., USA, 2011, 108, 16669-16674). BRD4 also plays an important role in solid tumors, such as lung cancer (Lockwood et al, Proc, Natl. Acad. Sci. USA, 2012, 109, 19408-19413). Increased expression of BRD4 was detected in multiple myeloma, as well as one
  • Amplification of the BRD4 gene has been found in patients with multiple myeloma (Delmore et al, Cell, 2011, 146, 904-917). Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene has been detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357- 7365). Also for R D2 there is data related to a role in tumors. A transgenic mouse that selectively expresses BRD2 selectively in B-lines develops B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
  • BET proteins are also involved in viral infections.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al, Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396, Vosa et al., J. Viral., 2006, 80: 8909 to 8919).
  • the herpesvirus responsible for Kaposi's sarcoma interacts with various BET proteins, which is important for disease resistance (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629, You et al , J. Viral., 2006, 80: 8909-8919).
  • BRD4 By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of H IV! (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695).
  • Treatment with a BRD4 inhibitor stimulates the quiescent, untreatable reservoir of H IV-1 virus in T cells (Banerjee et al., J. Leukoc Biol., 2012, 92, 1147-1154). This reactivation could allow for new treatment pathways for AIDS treatment (Zinchenko et al., J. Leukoc Biol., 2012, 92, 1127-1129).
  • a critical role of BRD4 in DNA replication of polyomaviruses has also been reported (Wang et al., PLoS Pathog., 2012, 8, doi: 10.1371).
  • BET proteins are also involved in inflammatory processes.
  • BRD2 hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • the infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation.
  • Macrophages prevent a BRD4 inhibitor expression of inflammatory genes, such as IL-! or I L -6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 119191 123).
  • BET proteins are also involved in the regulation of the ApoAl gene (Mirguet et al., Bioorg. Med. Chem. Leti, 2012, 22: 2963-2967).
  • the corresponding protein is part of the
  • HDL Higher density lipoprotein
  • BET protein inhibitors may increase the levels of cholesterol HDL and thus be potentially useful for the treatment of atherosclerosis (Mirguet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 2012, 22: 2963-2967).
  • the BET protein BRDT plays an essential role in spermatogenesis through the
  • BRDT is involved in the post-meiotic organization of chromatin (Dhar et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 6387-6405).
  • In vivo experiments in mice show that treatment with a BET inhibitor that also inhibits BRDT results in a decrease in sperm production and infertility (Matzuk et al., Cell, 2012, 150: 673-684). All of these studies show that BET proteins play an essential role in various pathologies and also in male fertility. It would therefore be desirable to find potent and selective inhibitors that prevent the interaction between the BET proteins and acetylated proteins, particularly acetylated histone H4 peptides. These new inhibitors should also have suitable pharmacokinetic properties that allow in vivo, ie in the patient, to inhibit these interactions. It is particularly desirable to provide selective agents to minimize undesirable effects.
  • BET-protininhibi toric 1, 4-dihydropyrido [3, 4-b] pyrazinone with /? Ara-substituted aromatic amino or ether group have the desired properties, i. show a BET protein, in particular a BRD4 protein inhibitory effect with high selectivity against PLK-1.
  • the compounds according to the invention thus represent valuable active ingredients for prophylactic and therapeutic use in hyperproliferative diseases, in particular in tumor diseases.
  • the compounds according to the invention can be used in viral infections, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic erotic diseases and in male fertility control come.
  • BRD4 inhibitors were diazepines. So z. B. phenylthieno-triazolo-1,4-diazepines (4-phenyl-6,7-thieno [3,2-j [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepines) in
  • WO2011 / 143669 (Dana Farber Cancer Institute). Replacement of the thieno by a benzo moiety also results in active inhibitors (J. Med. Chem., 2011, 54, 3827-3838, E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). Further 4-phenyl-6H-thieno [3,2- /
  • Applicant's application WO 2015/011084 discloses dihydropyridopyazinone derivatives as dual inhibitors of BRD4 and polio-1 kc kinase-1 (PLK-1).
  • the compounds according to the invention are .beta.-protein-inhibiting 1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazinones with ara-substituted aromatic amino or .alpha
  • Ether group which differ structurally in a variety of forms from the above-discussed chemo types of BRD4 inhibitors. Due to the significant structural differences, it was not to be assumed that the compounds claimed here are also BRD4-inhibitory. With regard to the 1, 4-dihydropyrido [3, 4-b] pyrazine-3 (2H) -one derivatives disclosed in WO 2006/005510 or US2006 / 0009457 and their activity data, it was furthermore not possible to assume that the substances described here present invention have a high selectivity against PLK-1. It is therefore surprising that the compounds according to the invention have good BRD4-inhibitory activity with high selectivity against PLK-1, despite the considerable structural differences to known B D4 inhibitors.
  • WO 2013/071217 discloses above all 7,8-dihydropteridin-6 (5H) -one, but also l, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one derivatives as inhibitors of kinases, in particular of RSK-1 and RSK-2, as medicaments, inter alia, for the treatment of various
  • the compounds disclosed therein differ, inter alia, from the compounds according to the invention by the obligate aromatic substitution on the nitrogen atom immediately adjacent to the oxo group (N-5 in the dihydropteridones, or N-4 in the dihydropyrido [3, 4] b] pyrazinones).
  • WO 2006/005510 or US2006 / 0009457 describes 1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one derivatives as inhibitors of PLK-1 for the treatment of hyperproliferative disorders.
  • These differ from the compounds of the present invention inter alia by the substitution of the bonded via a heteroatom to C-7 aromatic group.
  • WO 2010/085570 (Takeda Pharmaceutical Company) describes poly-ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors derived from a variety of bi- and tricyclic scaffolds and 3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine -2 (lH) -one derivatives as drugs for the treatment of various diseases.
  • PARP poly-ADP-ribose polymerase
  • the example compounds disclosed therein differ from the compounds according to the invention for example by the type and position of the substitution on the pyrido part of the dihydropyridopyrazinone skeleton.
  • WO 2008/117061 (Sterix Ltd) describes a number of bicyclic chemo types as inhibitors of steroid sulfatase, including for use in inhibiting the growth of tumors.
  • WO 2006/050054, WO 2007/134169 and US 2009/0264384 describe a number of bicyclic chemo ty en as inhibitors of tumor necrosis factor alpha (TNF- ⁇ ) and various isoforms of Pho sphodie steras e for the treatment under other of inflammatory
  • WO 2012/088314 discloses a number of bicyclic chemotypes as modulators of pyruvate kinase M2.
  • WO 2006/018185 (Boehringer Ingelheim) describes the use of 7,8-dihydropteridine-6 (5H) -ones for the therapy of various tumor diseases.
  • WO 2011/101369 Boehringer Ingelheim
  • WO 2011/113293 Jiangsu Hengrui Medicine
  • WO 2009/141575 Choroma Therapeutics
  • WO 2009/071480 Neviano Medical Sciences
  • WO 2006/021378, WO 2006/021379 and WO 2006 / 021548 disclose further 7,8-dihydropteridine-6 (5H) -one derivatives as inhibitors of PLK-1
  • WO 2007/022638 (Methylgene Inc.) generally discloses HDAC inhibitors of several chemotypes, however, the structures of the exemplified compounds disclosed differ significantly from the compounds of the present invention.
  • WO 1999/050254 describes a number of bicyclic chemotypes as inhibitors of serine proteases for antithrombotic therapy, but these compounds differ clearly by the nature and position of the substituents of the inventive compounds.
  • C-6 having an aromatic amino group the phenyl group of which is in turn substituted by a para-substituted amide group
  • substituted 3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -one derivatives corresponding to 2-oxo-1,2) 3,4-tetrahydroquinoxaline derivatives
  • Chemical Abstracts as "Chemical Library” substances without literature reference [see 4 - ⁇ [(3R) -4-cyclopentyl-3-ethyl-1-methyl-2-oxo-1] 2, 3,4-tetrahydroquinoxalin-6-yl] amino ⁇ -3-methoxy-N- [2-methyl-1- (pyrrolidin-1-yl) -propan-2-yl] -benzamide, CAS Registry-No.
  • Prophylaxis and therapy of diseases in particular of hyperproliferative diseases, and especially of tumor diseases.
  • A is -NH-, -N (C 1 -C 3 -alkyl) - or -O-,
  • X is -N-, -CH- or -C R -,
  • Y is -N-, -CH- or -CR 2 -,
  • n 0, 1 or 2
  • 5-membered monocyclic heteroaryl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents from halogen, cyano, Ci-C 4 -Alkyi-, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 C 4 alkynyl, halo C 1 -C 4 acyl,
  • C 1 -C 4 -alkylthio or halogeno-C 1 -C 4 -alkylthio, and if n is 2, may be identical or different,
  • Ci-Ce-alkyl- which is unsubstituted or monosubstituted with
  • phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, GC 4 alkyl, C 2 -C 4 alkylene, C 2 -C 4 alkynyl, GC 4 alkoxy, halogen-GC 4 -Aikyi- or halogen-GC 4 -Aikoxy-, and wherein CVCVC ' yclralkyl- and 4- to 8-membered heterocycloalkyl- are in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with G-Cs-alkyl, or
  • the 4- to 8-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or substituted once or twice, identically or differently, by CVCVAlkvl or GC 4 -alkoxycarbonyl-, is C 1 -C 4 -alkyl which is substituted or monosubstituted with cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, phenyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl or
  • phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, GC 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, Ci -Aikoxy- -C 4, halogen-Ci-C 4 -Alkyi- or halogen-Ci-C 4 alkoxy, and
  • C 1 -C 6 -cycloalkyl- or 4- to 8-membered heterocycloalkyl groups which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with C 1 -C 4 -alkyl- or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl- , with the proviso that that
  • GG-cycloalkyl- is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with GG-alkyl, Ci-C 3 -Aikoxy- or -NR ! 3 R ! 4 , and
  • GG-cycloalkyl cyclopropylmethyl, C 1 -C 3 alkylcarbonyl or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl
  • R 12 is G-Ce-alkyl or phenyl-Ci-C 3 alkyl-
  • R 13 and R 14 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • A is -NH- or -N (methyl) -
  • Y is -CH -
  • n 0, 1 or 2
  • oxazolyl is oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen,
  • R- represents hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, methoxy or
  • R 2 may be the same or different, R 3 is methyl or ethyl,
  • R 4 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R ' is C: -C -alkyl-
  • phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, is identical or different substituted with fluorine, chlorine, bromine, cyano, C ' i -C.-.- alkyl or CVC -.- alkoxy, and
  • phenylene- or 5- to 6-membered heteroaryl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or 6-membered heterocycloalkyl-,
  • 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted by methyl or terf-butoxycarbonyl
  • phenyl in which phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano, CVCVAlkyl- or GC 3 -alkoxy-, and
  • C3-Cs-cycloalkyl- or 4- to 8-membered heterocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with C 1 -C -alkyl- or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-, with with the proviso that the 4- to 8-membered heterocycloalkyl - is not bonded via a nitrogen atom to the carbonyl or sulfonyl group in R 1 ,
  • C 3 -C 6 -cycloalkyl- in turn is unsubstituted or monosubstituted with G-CValkyl or NR 13 R 14 , and
  • R "and R 14 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
  • A stands for - H-
  • Y stands for -CH-
  • n 0 or 1
  • oxazolyl or oxadiazolyl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with G -C -alkyl,
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy
  • R 3 is methyl
  • R 4 is methyl or ethyl
  • R 5 represents hydrogen
  • R 6 is C 3 -C 5 -alkyl-
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine or methyl,
  • R is C i -O-alkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted with cyano,
  • phenyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, cyano, methyl or methoxy, and
  • R 10 and R 11 are independently hydrogen or unsubstituted or simply with
  • R 14 are substituted C 1 -O-alkyl- or C 5 -C 6 -cycloalkyl- or 6-membered heterocycloalkyl-,
  • Cs-Ce-cycloalkyl- is in turn unsubstituted or monosubstituted with C iC -.- alkyl- or -NR 13 R 14 , and
  • 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted with C 1 -C 4 -alkyl-,
  • X is -C -C -
  • Y stands for -CH-
  • n 0 or I
  • R is hydrogen, methyl or methoxy
  • R 3 is methyl
  • R 5 represents hydrogen
  • R is C 1 -C 3 -alkyl-
  • R 10 and R 11 are independently hydrogen or unsubstituted or simply with
  • R 14 is substituted C 1 -C 4 -alkyl-, or represents cyclohexyl- or piperidinyl-,
  • R 10 and R H together with the nitrogen atom to which they are attached represent piperazinyl or 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyi, which are unsubstituted or monosubstituted by methyl, isopropyl or 2, 2,2-trifluoroethyl, and
  • R 13 and R 14 are each methyl
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached, represent piperazinyl which is monosubstituted by methyl or cyclopropylmethyl, and their racemates, diastereomers, (R) -enantiomers and mixtures of isomers, in which R) - form predominates, as well as polymorphs and physiologically acceptable salts.
  • piperazinyl which is monosubstituted by methyl or cyclopropylmethyl, and their racemates, diastereomers, (R) -enantiomers and mixtures of isomers, in which R) - form predominates, as well as polymorphs and physiologically acceptable salts.
  • Y stands for -CH-
  • n 0 or 1
  • R is hydrogen or methoxy
  • R 3 is methyl
  • R 4 is methyl
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is isopropyl
  • A stands for -NU-
  • Y stands for -CH-
  • n 0,
  • ⁇ V stands for methyl
  • R 4 is methyl
  • -N (methyl) - stands. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which A is -N (methyl) -. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which X is -N- or -CH-. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which X is -N-.
  • oxazolyl, thia / olyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C; -C; -alkyl, trifluoromethyl, CVC -, - alkoxy, trifluoromethoxy or -NR '° R ".
  • R 1 is oxazolyl, thia / olyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 2 -C 4 -alkyl -, Trifluoromethyl, ( " VC; - alkoxy, trifluoromethoxy or -NR '° R".
  • R 1 is oxazolyl or oxadiazolyl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents (VC -.- alkyl -.
  • R 1 represents
  • phenyl in turn is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano, G - VAlkyl- or
  • phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or 6-membered heterocycloalkyl,
  • 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted with methyl or ieri-butoxycarbonyl.
  • phenyl in which phenyl is in turn unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 3-
  • phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano, G -C alkyl or
  • 5- to 6-membered heteroaryl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or 6-membered heterocycloalkyl, in which the 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or simply is substituted with methyl or tert-butoxycarbonyl.
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine or methyl.
  • Tetrahydropyran-4-yl is.
  • R 7 is C 1 -C 4 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, phenyl or 4 to 8 heterocycloalkyl,
  • phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano,
  • R ' is C 1 -C 4 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by cyano, G 1 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, phenyl or 4-hydroxyalkyl. to 8-membered heterocycloalkyl,
  • phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano,
  • R is GG-cycloalkyl or 4- to 8-membered heterocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with G-G-alkyl- or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-, with the proviso that the 4- to 8-membered heterocycloalkyl group does not have a nitrogen atom on the carbonyl or sulfonyl group in R ! is bound.
  • R represents G-C-C-alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by cyano, phenyl or 5- to 6-membered heterocycloalkyl-,
  • phenyl in which phenyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, cyano, methyl or
  • R represents G-C-C-alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by cyano, phenyl or 5- to 6-membered heterocycloalkyl-,
  • phenyl in which phenyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, cyano, methyl or
  • Trifluoromethyl, difluoromethyl or 2,2,2-trifluoroethylene Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R is C 1 -C 4 -alkyl.
  • R 10 and R independently of one another represent hydrogen or unsubstituted or monosubstituted or simply hydroxy, oxo or -NR 13 R 14 -substituted CVC-alkyl, or 6-membered heterocycloalkyl-,
  • CVC is cycloalkyl- in turn unsubstituted or monosubstituted with CC alkyl or NR 13 R 14 , and
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached, are 4- to 7-membered heterocycloalkyl- or Ce-Cio-heterospirocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy , Fluoro, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, acetyl or tert-butoxycarbonyl-.
  • NR 13 R 14 substituted CVCVAlkyl-, or C 3 -C 6 cycloalkyl, - compounds of the general formula (I) in which R 10 and R "are independently hydrogen or unsubstituted or monosubstituted with hydroxy, oxo or preferably or 5- to 6-membered
  • CVC C ycloalkyl- in turn unsubstituted or monosubstituted with Ci-Cs-alkyl- or NR 13 R 14 , and
  • 5- to 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with CVCVAlkyl-.
  • Ce-Cio-Heterospirocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, C i -C -alkyl, fluorine-CVCVAIkvl-, cyclopropyl, cyclopropylmethyl-, Acetyl or terf-butoxycarbonyl.
  • R 10 and R ! 1 is independently of one another hydrogen or unsubstituted or monosubstituted with -NR 13 R 14 substituted C i -C -alkyl, or for Cs-Ce-cycloalkyl or 6-membered Heterocycloalkyl-, wherein Cs-Ce-cycloalkyl itself unsubstituted or monosubstituted with Ci-Cs-alkyl- or -NR 13 R ! 4 , and
  • 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted with G-CValkyl
  • R 10 and R together with the nitrogen atom to which they are attached represent 5- to 6-membered heterocycloalkyl- or Ce-Cs-heterospirocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted by C i -C -alkyl -, trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or iert-butoxycarbonyl -.
  • R 10 and R 1 1 are independently hydrogen or unsubstituted or monosubstituted with -NR 13 R 14 substituted C j -CVAlkyl-, or Cs-cycloalkyl or COE 6-membered Heterocycloalkyl-, wherein Cs-Ce-Cycloalkyi- in turn is unsubstituted or monosubstituted with
  • 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted with CVC, alkyl.
  • Heterocycloalkyl- or Ce-Cs-Heterospirocycloalkyl- are unsubstituted or monosubstituted with G-Cs-Aikyi-, trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or iert-butoxycarbonyl-.
  • R 10 and R together with the nitrogen atom to which they are attached represent piperazinyl or 2 -Ox a -6-a / as pi ro [3.3] h ep! Y I - which are unsubstituted or monosubstituted With
  • Methyl, isopropyl or 2,2,2-trifluoroethylene isopropyl or 2,2,2-trifluoroethylene.
  • R 10 and R independently of one another represent hydrogen or unsubstituted or -NR 13 R 14 -substituted O-Cs-alkyl-, or cyclohexyl- or piperidinyl- .
  • Methyl isopropyl or 2,2,2-trifluoroethyl.
  • Phenyl-Ci-C 2 alkyl stands. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 12 is C 1 -C 4 -alkyl.
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached, represent 4- to 7-membered heterocycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted by C 1 -C 1 -alkyl, cyclopropylmethyl or tert-butoxycarbonyi ,
  • (VG alkyl, or a C 1 -C 6 -alkyl group is meant a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical, such as, for example, a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyi, zso-propyl, n-butyl, sec-butyl, ferf-butyl, zso-pentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, weo-pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 4-
  • G-Ce-Aikyl or a GG-alkyl-C is G-alkyl, C 2 -C 4 -alkyl or GG-alkyl, particularly preferably GG-alkyl or a methyl, ethyl, propyl or isopropyl Rest to understand.
  • Ethynyl, propargyi (prop-1-ylinyl), or biun-1-yl-rcst Preferred are ethynyl and propargyl.
  • G - VAIkoxy-, or a (- VAlkoxy-i imup is C-alkoxy, particularly preferably a methoxy or ethoxy radical to understand.
  • G-G-alkylthio or a C>-CJ-A 1 k y 11 h i o -G ru p p c is a linear or branched, saturated Alkylthioetherrest S-alkyl to understand such. a methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, or tert. Butylthio radical.
  • C i - VAIkvIthio or a C i -G-alkylthio-G nippe C1-C3-alkylthio, particularly preferably a methylthio or ethylthio radical to understand.
  • Ci-C3-Aikylamino group is an amino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents having 1 to 3 carbon atoms as defined above to understand.
  • (C 1 -C 3) -Alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per
  • Examples include:
  • the heteroatom -NH- may be optionally substituted with Cj-C-C alkyl,
  • the NHNH of the abovementioned sulfoximine may optionally be substituted by C 1 -C 3 -alkyl,
  • Oxo may be attached to atoms of suitable valency, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
  • the bond to carbon is to form a carbonyl group.
  • halogen is meant fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Fluorine, chlorine, bromine or iodine which is optionally substituted on the phenyl ring may be in the ortho, meta or para position. Preference is given to fluorine or chlorine.
  • the preferred position is the meta or para position.
  • a halogeno-C i -Ct-alkyl radical is a C 1 -C 4 -alkyl radical, having at least one
  • Halogen substituents preferably having at least one fluorine substituent to understand.
  • fluoro-O-C-C-alkyl radicals for example, difluoromethyl, trifluoromethyl,
  • perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • Phcnvi-C -CV AI kyl - is to be understood a group which is composed of an optionally substituted phenyl radical and a Ci-Cs-alkyl group, and on the Ci-Cs-Alkyi- (i nippe to the rest of the Benzyl is preferred.
  • a halogeno-C i -Ci-Alkoxyrcst is a C i -Ci-alkoxy group having at least one
  • Halogen substituents preferably having at least one fluorine substituent to understand.
  • fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy radicals for example difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 2,2,2-trifluoroethoxy radicals.
  • a halogeno-C 1 -C 4 -alkylthio radical is a C 1 -C -alkylthio radical having at least one
  • Halogen substituents preferably having at least one fluorine substituent to understand.
  • fluorine-C 1 -C 3 -alkylthio radicals in particular trifluoromethylthio.
  • C 1 -C 3 alkylcarbonyl radical is a to understand. Preference is given to acetyl or propanoyi.
  • methoxycarbonyl Ethoxycai'bonyl-, or tert. -Butoxycarbonyl-.
  • alkyl est is a Cj -CVAlkoxy-substituted Ci-C 4 -Alkyirest to understand, such as.
  • aryl is an unsaturated fully conjugated from carbon atoms
  • Heteroaryl is to be understood as meaning ring systems which have an aromatic-conjugated ring system and contain at least one and up to five heteroatoms as defined above. These ring systems may have 5, 6 or 7 ring atoms or, in the case of condensed or benzo-fused ring systems, also combinations of 5- and 6-membered ring systems, 5- and 5-membered ring systems or also 6- and 6-membered ring systems , Examples include ring systems such as pyrrolyl, pyra / olvl.
  • Imidazolyl triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, oxazinyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzofuryl,
  • 5-membered monocyclic heteroaryl for example pyrrolyl, pyra / olyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl,
  • Cs-Ce-cycloalkyl, Cs-Cs-cycloalkyl or Cs-Cs-cycloalkyl is to be understood as meaning a monocyclic saturated ring system composed exclusively of carbon atoms and having 3 to 6, 3 to 8 atoms or 5 to 8 atoms. Examples are cyclopropyl, cycloburyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • C4-C6-cycloalkenyl, C4-Cs-cycloalkenyl, or Cs-Cs-Cycloalkenyi is a monocyclic, mono- or polyunsaturated, non-aromatic ring system made up exclusively of carbon atoms having 4 to 6, 4 to 8 atoms, or 5 to understand 8 atoms.
  • Examples are cyclobutene-1-yl, cyclopenten-1-yl, cyclohexene-2-yl, cyclohexene-1-yl or cycloocta-2,5-dienyl.
  • heterocycloalkyl is meant a 4- to 8-membered monocyclic saturated ring system having from 1 to 3 heteroatoms as defined above, in any combination. Preference is given to 4- to 7-membered heterocycloalkyl groups, particular preference is given to 5- to 6-membered heterocycloalkyl groups.
  • pyrrolidinyl piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, azepanyl, morpholinyl,
  • Heterocycloalkenyl is a 4- to 8-membered monocyclic, mono- or polyunsaturated, non-aromatic ring system which has 1 to 3 heteroatoms as defined above, in any desired combination. Preference is given to 4- to 7-membered Heterocycloalkyi groups, particularly preferred are 5- to 6-membered heterocycloalkyl groups.
  • Examples which may be mentioned are 4H-pyranyl, 2H-pyranyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl, [1,3] dioxolyl, 4H- [1,3,4] thiadiazinyl, 2,5-dihydrofuranyl, 2,3- Dihydrofuranyi, 2,5-dihydrothiophenyl, 2,3-dihydrothiophenyl, 4,5-dihydrooxazolyl, or 4H- [1,4] thiazinyl. Under C5-C11 spirocycloalkyl or C5-C1i heterospirocycloalkyl with a replacement of 1-4
  • Carbon atoms through heteroatoms as defined above in any combination is understood to mean a fusion of two saturated ring systems sharing a common atom. Examples are spiro [2.2] pentyl, spiro [2.3] hexyl, azaspiro [2.3] hexyl, spiro [3.3] heptyl,
  • Carbon atoms through heteroatoms as defined above in any combination is to be understood as meaning a fusion of two saturated ring systems sharing in common two directly neighboring atoms. Examples are bicyclo [2.2.0] hexyl, bicyclo [3.3.0] octyl,
  • Bicyclo [6.3.0] undecyl and bicyclo [5.4.0] undecyl including variants modified by heteroatoms, e.g. Azabi cyclo [3.3.0] octyl, azabicyclo [4.3.0] nonyl, diazabicyclo [4.3.0] nonyl, oxazabicyclo [4.3.0] nonyl, thiazabicyclo [4.3.0] nonyl or azabicyclo [4.4.0] decyl and the other possible combinations as defined.
  • bridged Ce-Cn ring system such as bridged C6-Cn-cycloalkyl or bridged C6-Ci2-heterocycloalkyl is meant a fusion of at least two saturated rings which share two atoms that are not directly adjacent to each other.
  • bridged carbocycle bridged cycloalkyl
  • bridged heterocycle bridged heterocycloalkyl
  • Examples are bicyclo [2.2.1] heptyl, Azabicyclo [2.2.1 jheptyl, oxazabicyclo [2.2.1] jheptyl, thiazabicyclo [2.2.1 jheptyl,
  • Salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of
  • Hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs either as single polymorphs or as a mixture of several polymorphs can be present in all concentration ranges.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the inventive
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configuration isomers or optionally also as conformation isomers.
  • the compounds of the invention can am
  • Asymmetric center may therefore be present as pure enantiomers, racemates but also as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of the substituents described in the formula (I) contains a further asymmetric element, for example a chiral carbon atom.
  • the present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures, the pure stereoisomers can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase. As a rule, the enantiomers according to the invention inhibit the different degrees of inhibition
  • Another object of the present invention are enantiomeric engemische the (2i?) - Configured compounds of the invention with their (25) enantiomers, in particular the corresponding racemates and mixtures of enantiomers, in which outweighs the (2i?) - form.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the invention. proper connections.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the
  • Compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number, but with a different atomic mass than the atomic mass usually or predominantly occurring in nature.
  • isotopes that can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), ⁇ (tritium), "C , 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, ls O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 i, 124 1, 129 I and 13 ° C.
  • isotopic variants of a compound according to the invention in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be of use, for example for the investigation of the mechanism of action or the distribution of active ingredient in the body; and detectability for this purpose are in particular H - or 14 C-isotope labeled compounds suitable
  • isotopes such as deuterium, which at certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability.
  • Lead such as an extension of the half-life in the body or a
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, for example orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Suitable for oral administration are all application forms known per se to the person skilled in the art, which can rapidly deliver the compounds according to the invention.
  • the compounds according to the invention may in this case be present in crystalline, amorphous or dissolved form, for example in tablets (non-coated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention), in the oral cavity rapidly disintegrating tablets , in films / wafers, in films / lyophilisates, in capsules (for example Hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • the parenteral administration can be done bypassing a resorption step
  • intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal or intralumbar or with the involvement of a resorption (for example, intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally).
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a.
  • Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicaments including powder inhalers, Vernebier
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or
  • Ophthalmic preparations vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a manner known to those skilled in the art by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes for example, dyes
  • inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous are examples of inorganic pigments such as iron oxides.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients and their use for the purposes mentioned above.
  • the formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known to the person skilled in the art by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
  • auxiliaries customary in galenicals.
  • excipients for example, vehicles, fillers, disintegrants,
  • Binders fillers, lubricants, release and adsorptive agents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents,
  • the pharmaceutical formulations may be in solid form, for example as tablets, dragees, pills, suppositories, capsules, transdermal systems or in semi-solid form, for example as ointments, creams, gels, suppositories, emulsions or in liquid form, for example as solutions, Tinctures, suspensions or emulsions are present.
  • auxiliaries may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo- and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils,
  • Hydrocarbons and derivatives thereof, wherein the excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or therapy of hyperproliferative diseases such as, for example, psoriasis, keloids and other skin-related hyperplasias, and for the prophylaxis and / or therapy of benign prostate hyperplasia (BPH), solid tumors and hematological tumors.
  • hyperproliferative diseases such as, for example, psoriasis, keloids and other skin-related hyperplasias
  • BPH benign prostate hyperplasia
  • tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland are treatable Bone and connective tissue and metastases of these tumors.
  • multiple myelomas, lymphomas or leukemias are treatable.
  • breast tumors for example, are treatable breast cancers with positive
  • non-small-cell bronchial carcinomas and small-cell bronchial carcinomas are treatable as tumors of the respiratory tract.
  • tumors of the brain are treatable by gliomas, glioblastomas, astrocytomas, meningiomas, and mediastioblastomas.
  • tumors of the male reproductive organs are treatable.
  • Prostate carcinomas malignant epididymal tumors, malignant testicular tumors and penile carcinomas.
  • tumors of the female reproductive organs are treatable.
  • Endometrial carcinoma cervical carcinoma, ovarian carcinoma, vaginal carcinoma and
  • treatable tumors of the gastrointestinal tract are colorectal carcinomas, anal carcinomas, gastric carcinomas, pancreatic carcinomas, esophageal carcinomas.
  • Gallbladder carcinomas small bowel carcinomas, chondric encephalic tumors, neuroendocrine tumors, and gastrointestinal stromal tumors.
  • tumors of the urogenital tract are treatable by bladder carcinomas, renal cell carcinomas, and carcinomas of the renal pelvis and the urinary tract.
  • retinoblastomas and intraocular melanomas are treatable as tumors of the eye.
  • Treatable hepatocellular carcinomas and cholangiocellular carcinomas are tumors of the liver.
  • Treatable as tumors of the skin are, for example, treatable malignant melanomas, basaliomas, spinaiiomas, Kaposi's sarcomas and Merkel cell carcinomas.
  • tumors of the head and neck are treatable by laryngeal carcinomas and
  • Carcinomas of the pharynx and oral cavity are treatable as sarcomas.
  • non-Hodgkin's lymphomas For example, non-Hodgkin's lymphomas, Hodgkin's lymphomas, cutaneous lymphomas, central nervous system lymphomas, and AIDS-associated lymphomas are treatable as lymphomas.
  • leukemias are treatable acute myeloid leukemias, chronic myeloid leukemias, acute lymphoblastic leukemias, chronic lymphocytic leukemias, and hair cell leukemias.
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias,
  • Prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • the compounds according to the invention can be used particularly advantageously for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
  • Pulmonary diseases with inflammatory, allergic and / or proliferative disorders Pulmonary diseases with inflammatory, allergic and / or proliferative disorders
  • Associated processes chronic obstructive pulmonary disease of any genesis, especially bronchial asthma; Bronchitis of different origin; all forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and granulomatoses, especially Boeck's disease,
  • Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms in degenerative joint disease (Arthroses); traumatic arthritis; Collagenosis of any genesis, such as systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, Sjogren's syndrome, Still's syndrome, Felty's syndrome,
  • Vasculitides Panarteritis nodosa, temporal arteritis, erythema nodosum,
  • atopic dermatitis Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematous diseases induced by different noxae, e.g. Blasting, chemicals, burns etc .; bullous dermatoses; Diseases of the lichenoid type; pruritus; seborrheic eczema; rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exudative multiforme; balanitis; vulvitis; Hair loss such as alopecia areata; cutaneous T-cell lymphoma,
  • Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes nephrotic syndrome; all nephritis,
  • Liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute liver cell decay; acute hepatitis of various causes, such as viral, toxic, drug-induced; chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis,
  • Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, for example, gluten-sensitive enteropathy (native sprue),
  • Proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes analgesic; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis,
  • Eye diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes allergic keratitis, uveitis, ulceris; conjunctivitis; blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica, Diseases of the ear, nose and throat, which are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: allergic rhinitis, hay fever; Otitis externa, for example due to contact xem, infection, etc .; Otitis media,
  • Neurological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes brain edema, especially tumor-related cerebral edema; multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, such as BNS cramps,
  • Blocings associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia,
  • Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen; lymphosarcoma; extensive metastases, especially in breast, bronchial and prostate cancers,
  • Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes endocrine orbitopathy; thyrotoxic crisis; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto's thyroiditis; Graves' disease,
  • Severe states of shock such as anaphylactic shock, systemic shock
  • Emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes for example in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting,
  • Pain of inflammatory genesis e.g. Lumbago.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral
  • viruses such as infections caused by papilloma viruses.
  • herpes Viruses Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, peripheral vascular diseases, cardiovascular diseases.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of
  • neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
  • Another object of the present invention relates to the use of
  • Another object of the present invention relates to the use of
  • Androgen receptor-positive prostate carcinomas cervical carcinomas, breast cancers, in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas,
  • Endometrial carcinomas and colorectal carcinomas are endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • Another object of the present invention relates to the use of
  • E estrogen re / eptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma E estrogen re / eptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.
  • Another object of the present invention relates to the use of
  • breast cancer in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma,
  • Hepatocellular carcinomas melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • Another object of the present invention relates to the use of
  • Estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the present invention relates to the use of
  • Another object of the present invention relates to the use of
  • Androgen receptor-positive prostate carcinomas cervical carcinomas, breast cancers, in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas,
  • Endometrial carcinoma and colorectal carcinoma are endometrial carcinoma and colorectal carcinoma.
  • Another object of the present invention relates to the use of
  • Estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma melanoma or multiple myeloma.
  • a further subject of the present invention relates to pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias,
  • Prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma pancreatic carcinoma, Renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal
  • a further subject of the present invention relates to pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias,
  • Prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • Another object of the invention relates to the use of the invention
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more further pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of the aforementioned diseases.
  • the compounds of the invention may be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic chemical and biological substances for the treatment of cancers.
  • the combination of the compounds according to the invention with other substances commonly used for cancer therapy or also with radiotherapy is particularly indicated.
  • suitable combination of active ingredients may be mentioned by way of example without this list being exhaustive: Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak, Afinitor, Aldesleukin, Alendronic acid, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, alpharadin. Altretamine, Aminoglutethimide, Aminopterin, Amifostine, Amrubicin, Amsacrine, Anastrozole, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin.
  • Doxorubicin (adriamycin), dronabinol, dSLIM, dutasteride, DW-166HC, edotecarin, eflornithine, eligard, elitek, ellence, emend, enzalutamide, epirubicin, epoetin-alfa, epogen, epothilone and its derivatives, eptaplatin, ergamisole, erlotinib, erythrocytes Hydroxynonyladenine, Estrace, Estradiol, Estramustine Sodium Phosphate, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronic Acid, Etopophos, Etoposide, Everolimus, Exatecan, Exemestane, Fadrozole, Farston, Fenretinide, Filgrastim, Finasteride, Fligrastim, Floxuridine, Fluconazole, Fludarabine
  • Hydroxyprogesterone caproate ibandronic acid, ibritumomab tiuxetan, idarubicin, ifosfamide, imatinib, iniparib.
  • Ondansetron hydrochloride Onko-TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin.
  • Paclitaxy pamidronate dinatrium, Pa / opanib.
  • Pediapred Pegaspargase, Pegasys, pemetrexed, pentostatin, N-phosphonoacetyl-L-aspartate, picibanil, pilocarpine hydrochloride, pirarubicin, plerixafor, plicamycin, PN-401,
  • Tiludronic acid tipifarnib, tirapazamine, TLK-286, toceranib, topotecan, toremifene,
  • the compounds of the invention can be reacted with antibodies such as e.g.
  • Aflibercept alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab,
  • Denosumab Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab, Ipilim mab. Ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumumab or trastuzumab, as well as recombinant proteins.
  • the compounds of the invention may be used in combination with angiogenesis-directed therapies, such as e.g. Bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib, lenalidomide, copanlisib or thalidomide are used.
  • angiogenesis-directed therapies such as e.g. Bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib, lenalidomide, copanlisib or thalidomide are used.
  • Combinations with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are particularly suitable because of their favorable side effect profile.
  • Combinations with P-TEFb and CDK9 inhibitors are also particularly suitable because of the possible synergistic effects.
  • the following objectives can be pursued with the combination of the compounds according to the invention with other cytostatic or cytotoxic agents:
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with a
  • Radiotherapy and / or a surgical intervention are used.
  • M R signals are given with their respective recognizable multiplicity or their combinations.
  • s singlet
  • d doublet
  • t triplet
  • q quartet
  • qi quintet
  • sp septet
  • m multiplet
  • b broad signal.
  • the chemical shifts of the signals ( ⁇ ) are given in ppm (parts per miiiion).
  • T3P 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide
  • Scheme 1 Compounds of general formula (I) and their subgroups (Ia) and (Ib).
  • R 4 and R 5 are defined as for the general formula (I), and in which LG and LG are each independently a leaving group, preferably chlorine or bromine, such as 2-Brompropionylbromid (CAS 563-76-8).
  • a suitable solvent such as dichloromethane, THF or methyl-teri-butyl ether and with the addition of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine reacted.
  • the base can also be used as a solvent.
  • compounds of the formula (IV) are obtained.
  • Diisopropylethylamine or triethylamine at elevated temperature (Org. Lett. (2008), 10, p 2905 ff, P. P. Marsden et al.).
  • Dihydropyridopyrazinones of formula (VI) are subsequently obtained by cyclization of the compounds of formula (V) in the presence of a suitable base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or potassium carbonate at elevated temperature in solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide , N-methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide (see also
  • Scheme 2a illustrates the alternative construction of intermediates of formula (V) in which the stereochemistry of the stereocenter formed when R 4 and R 5 are different from each other may be defined from R 4 and R 5 and the carbon atom attached to them.
  • PG is a protective group such as Boc, Cbz or Fmoc
  • suitable aminopyridine derivatives For example, 3-amino-4,6-di-chloropyridine ((II), CAS No. 7321-93-9).
  • Coupling reagents such as T3P, TBTU, HATU or IX C used.
  • T3P Transfer reagent
  • TBTU TBTU
  • HATU HATU
  • IX C IX C
  • Carboxylic acids in their amides are generally described in reference books such as Compendium of Organ ic Synthetic Methods, Volume I-VI (Wiley Interscience) or The Practice of Peptide Synthesis, Bodansky (Springer Verlag).
  • Compounds of the formula (VII) are known to the person skilled in the art and are commercially available.
  • the compounds of the formula (VIII) obtained are then converted by deprotection of the protective group PG on the amine by suitable methods to give the compounds of the formula (IX).
  • a variety of methods are known, which can be read in standard works (see, for example, TW Greene and PGM Wuts in: Protective Croup in Organ ic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999).
  • Reductant such as sodium triacetoxyborohydride to the secondary amine of formula (X) transformed.
  • the secondary amines of the formula (X) can be converted by cyclization to Dihydropyridopyrazmonen the formula (Via).
  • a suitable base for example a trialkylamine, such as triethylamine or N, N-diisopropyl ethylamine, at elevated temperature (cf.
  • the optionally stereoisomerically pure dihydropyridopyrazinones of the formula (VIa) can be further reacted in the same manner as the analogous, optionally racemic compounds of the formula (VI) in the sense of Schemes 3 and 4 to the compounds of the formulas (Ia) and (Ib) according to the invention.
  • the described reaction routes make it possible that, when an enantiomerically pure protected amino acid of the formula (VII) is used, epimerization or re-emission of the stereogenic center on the carbon atom which is bonded to R 4 and R 5 can be suppressed as far as possible at the beginning of the sequence.
  • Scheme 3 illustrates the reaction of the intermediates of formula (Via), as shown in Scheme 2a, in which R 4 , R 5 and R 'are defined as in general formula (I) to give compounds of formula (Ia) according to the invention Sulfonamides are not present at the site of R 1 .
  • the alkylation of compounds of formula (V) to compounds of formula (XI) can be carried out by reaction with R-L (I. wherein R 3 is defined as in the general formula ( ⁇ ) and LG for a leaving group, preferably iodide, is, in the presence of a suitable base such as sodium hydride, according to known in the art conditions.
  • Suitable here are e.g. Paliadium acetate or palladium (dba) complexes such as Pd2 (dba) s (CAS Nos. 51364-51 -3 and 52409-22-0, respectively). The conversion depends strongly on the ligands used.
  • the examples given in the experimental section could be described e.g.
  • Heteroraryl, as defined in formula (I) for R 1 is inventive compounds of the formula
  • N- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] -4-nitrobenzenesulfonamide was prepared starting from 3.5 g of 4-nitrobenzenesulfonyl chloride and 2.36 g of 2- (4- Methylpiperazin-1-yl) ethanamine (CAS 934-98-5) with 8.4 ml of triethylamine in 87.5 ml
  • Example 1 illustrate the preparation of the compounds of the invention.
  • Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51-3), 235 mg of cesium carbonate and 11 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml of dioxane was stirred at 120 ° C for 7 hours under argon atmosphere. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, over
  • Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51-3), 231 mg of cesium carbonate and 11 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml of dioxane was stirred at 120 ° C for 8 hours under an argon atmosphere.
  • the reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo.
  • the residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 5% methanol content).
  • Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 5 1364-5 1 -3). 235 mg of cesium carbonate and 1 1 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml of dioxane was stirred for 7 hours under argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, over
  • Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51-3), 235 mg of cesium carbonate and 11 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml of dioxane was stirred at 120 ° C for 7 hours under argon atmosphere. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo.

Abstract

The invention relates to BET-protein-inhibiting 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinones with para-substituted aromatic amino or ether groups of general formula (I), in which A, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and n have the meanings indicated in the description, pharmaceutical agents containing the claimed compounds, and the prophylactic and therapeutic use of said pharmaceutical agents in the case of hyperproliferative diseases, in particular in the case of tumor diseases. The invention further relates to the use of BET protein inhibitors in the case of viral infections, neurodegenerative diseases, inflammatory diseases, and atherosclerotic diseases and in male fertility control.

Description

BET-proteininhibitorische 1 ,4-Dihydropyrido| ,4-b|pyrazinone mit />«r«-substituierter aromatischer Amino- oder Ethergruppe  BET protein inhibitory 1, 4-dihydropyrido | , 4-b | pyrazinone with /> "r" -substituted aromatic amino or ether group
Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere The present invention relates to BET protein inhibitory, in particular
BET-proteininhibitorische 1 ,4-Dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazinone mit /?ara-substituierter aromatischer Amino- oder Ethergruppe, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET -Proteininhibitoren in viralen Infektionen, in BET protein-inhibiting 1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazinones with /? Ara-substituted aromatic amino or ether group, pharmaceutical compositions containing the compounds according to the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyperproliferative diseases, in particular in tumor diseases. Furthermore, this invention relates to the use of BET protein inhibitors in viral infections, in
neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Krankheiten, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle. neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and in male fertility control.
Die humane BET -Familie (bromodomain and extra C -terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141 -13145). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetyiierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615- 626). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF -KB und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al.. Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387). BRD4 bindet auch an Cyclin Tl und bildet einen aktiven Komplex, der für die Transkriptions elongation wichtig ist (Schröder et al.. J . Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011 , 31 :2641 - 2652). The human BET family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) containing two related bromodomains and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007 , 282: 13141-13145). The bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features for open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615-626 ). In addition, bromodomains can recognize additional acetylated proteins. For example, BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF-CB and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387). BRD4 also binds to cyclin Tl and forms an active complex important for transcription elongation (Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). The extra-terminal domain of BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modulation and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell Biol., 2011, 31: 2641-2652).
Mechanistisch spielen BET -Proteine eine wichtige Rolle im Zeilwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Rolle im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al, Mol. Cell. Biol.. 2008, 28:967-976). Eine Rolle von BRD4 in der post-mitotischen Reaktivierung der Gentranskription wurde nachgewiesen (Zhao et al, Nat. Cell. Biol.. 2011, 13 : 1295-1304). BRD4 ist essentiell für die Transkriptionselongation und rekrutiert den Elongationskomplex P-TEFb. der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase 11 führt (Yang et al., Mol. Cell. 2005, 1 :535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c-Myc, Cyclin D l und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al .. Nature, 201 1 , doi: 10.1038). BRD2 ist in der Regulation von Targetgene des Androgenrezeptors beteiligt (Draker et al, PLOS Genetics, 2012, 8, el003047). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten Chromatinbereichen und fordern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell. 2008, 30:51-60). Mechanistically, BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al, Mol. Cell. Biol. 2008, 28: 967 -976). A role of BRD4 in the post-mitotic reactivation of gene transcription has been demonstrated (Zhao et al, Nat. Cell Biol. 2011, 13: 1295-1304). BRD4 is essential for transcription elongation and recruits the elongation complex P-TEFb. which consists of CDK9 and cyclin Tl, which leads to the activation of RNA polymerase 11 (Yang et al., Mol. Cell. 2005, 1: 535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Thus, expression of genes involved in cell proliferation is stimulated, such as c-myc, cyclin D and Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 5094-5103; Zuber et al., Nature, 201 1, doi: 10.1038). BRD2 is involved in the regulation of androgen receptor target genes (Draker et al, PLOS Genetics, 2012, 8, el003047). BRD2 and BRD3 bind to transcribed genes in hyperacetylated chromatin regions and require transcription by RNA polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell. 2008, 30: 51-60).
Der Knock-down von BRD4 b/w. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien fuhrt zu einem Gl -Arrest (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108:16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl -Phase aktiviert werden wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c-Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al, Cell, 2011, 146:1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). Eine Hemmung der Expression von androgenregulierten Genen und eine Bindung von BRD2 an entsprechende regulatorischen Regionen wurde auch nachgewiesen (Draker et al, PLOS Genetics, 2012, 8, el003047).  The knockdown of BRD4 b / w. inhibition of interaction with acetylated histones in various cell lines results in an Gl residue (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. USA, 2011, 108: 16669-16674). It has also been shown that BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040-9048 ). In addition, inhibition of c-Myc expression, an essential factor in cell proliferation, has been demonstrated following BRD4 inhibition (Dawson et al., Nature, 2011, 478: 529-533, Delmore et al, Cell, 2011, 146: 1 Mertz et al., Proc Natl Acad., USA, 2011, 108: 16669-16674). Inhibition of the expression of androgen-regulated genes and binding of BRD2 to corresponding regulatory regions has also been demonstrated (Draker et al, PLOS Genetics, 2012, 8, el003047).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421 ; Houzelstein et al, Mol. Cell. Biol, 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zuriiekzu ühren sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet, 2010, 203:16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zeildifferenzierung und fordert Proliferation (Yan et al., .1. Biol. Chem., 2011,  BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421, Houzelstein et al, Mol. Cell Biol, 2002, 22: 3794-3802). Heterozygous BRD4 mice have various growth defects that can be attributed to reduced cell proliferation (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802). BET proteins play an important role in various tumor types. The fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT, a protein that is normally only expressed in the testes, leads to an aggressive form of squamous cell carcinoma called NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet., Cytogenet, 2010, 203: 16- 20). The fusion protein prevents cell differentiation and requires proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011,
286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468:1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, 478, 524-528). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zelizyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem Ii RD4 -Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Weitere Versuche mit einem BRD4-Hemmer zeigen, dass BRD4 eine Rolle in verschiedenen hämatologischen Tumoren spielt, wie zum Beispiel Multiples Myelom (Delmore et al., Cell. 2011, 146, 904-917) und Burkitt's Lymphom (Mertz et al.. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108, 16669-16674). Auch in soliden Tumoren, wie zum Beispiel Lungenkrebs spielt BRD4 eine wichtige Rolle (Lockwood et al, Proc, Natl. Acad. Sei. USA, 2012, 109, 19408-19413). Eine erhöhte Expression von BRD4 wurde im Multiplen Myelom festgestellt, und auch eine 286: 27663-27675). The growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Screening for therapeutic targets in an acute myeloid leukemia cell line (AML) showed that BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, 478, 524-528). The reduction of BRD4 expression leads to a selective arrest of the cell cycle and to apoptosis. Treatment with an Ii RD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Further experiments with a BRD4 inhibitor show that BRD4 plays a role in various hematological tumors, such as multiple myeloma (Delmore et al., Cell. 2011, 146, 904-917) and Burkitt's lymphoma (Mertz et al. Proc Natl. Acad., USA, 2011, 108, 16669-16674). BRD4 also plays an important role in solid tumors, such as lung cancer (Lockwood et al, Proc, Natl. Acad. Sci. USA, 2012, 109, 19408-19413). Increased expression of BRD4 was detected in multiple myeloma, as well as one
Amplifizierung des BRD4-Gens wurde in Patienten mit Multiplem Myelom festgestellt (Delmore et al, Cell, 2011, 146, 904-917). Eine Amplifizierung der DNA-Region, die das BRD4-Gen enthält, wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357- 7365). Auch für R D2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zeilen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484). Amplification of the BRD4 gene has been found in patients with multiple myeloma (Delmore et al, Cell, 2011, 146, 904-917). Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene has been detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357- 7365). Also for R D2 there is data related to a role in tumors. A transgenic mouse that selectively expresses BRD2 selectively in B-lines develops B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al, Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2006, 80:8909-8919). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET-Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Viral., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von H IV- ! (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690-13695). Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer führt zu einer Stimulierung des ruhenden, nicht behandelbaren Reservoirs von H IV- 1 Viren in T-Zellen (Banerjee et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1 147-1154). Diese Reaktivierung könnte neue Therapiewege für AIDS -Behandlung ermöglichen (Zinchenko et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1 127-1129). Eine kritische Rolle von BRD4 in der DNA Replikation von Polyomaviren wurde auch berichtet (Wang et al., PLoS Pathog., 2012, 8, doi: 10.1371).  BET proteins are also involved in viral infections. BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al, Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396, Vosa et al., J. Viral., 2006, 80: 8909 to 8919). Also, the herpesvirus responsible for Kaposi's sarcoma interacts with various BET proteins, which is important for disease resistance (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629, You et al , J. Viral., 2006, 80: 8909-8919). By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of H IV! (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695). Treatment with a BRD4 inhibitor stimulates the quiescent, untreatable reservoir of H IV-1 virus in T cells (Banerjee et al., J. Leukoc Biol., 2012, 92, 1147-1154). This reactivation could allow for new treatment pathways for AIDS treatment (Zinchenko et al., J. Leukoc Biol., 2012, 92, 1127-1129). A critical role of BRD4 in DNA replication of polyomaviruses has also been reported (Wang et al., PLoS Pathog., 2012, 8, doi: 10.1371).
BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe ( Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71 -83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71 -83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten  BET proteins are also involved in inflammatory processes. BRD2 hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83). The infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83). It has also been shown that BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation. In LPS-stimulated
Makrophagen verhindert ein BRD4 -Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL- ! oder I L -6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1 119-1 123). Macrophages prevent a BRD4 inhibitor expression of inflammatory genes, such as IL-! or I L -6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 119191 123).
BET-Proteine sind auch in der Regulierung des ApoAl -Gens involviert (Mirguet et al., Bioorg. Med. Chem. Leti, 2012, 22:2963-2967). Das entsprechende Protein ist Bestandteil des BET proteins are also involved in the regulation of the ApoAl gene (Mirguet et al., Bioorg. Med. Chem. Leti, 2012, 22: 2963-2967). The corresponding protein is part of the
Lipoproteins höherer Dichte (HDL), das bei Atherosklerose eine wichtige Rolle spielt (Smith, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2010, 30: 151 -155). Durch die Stimulierung der ApoAl - Expression, können BET -Proteininhibitoren die Konzentrationen an Cholesterin HDL erhöhen und somit für die Behandlung von Atherosklerose potentiell nützlich sein (Mirguet ei al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 2012, 22:2963-2967).  Higher density lipoprotein (HDL), which plays an important role in atherosclerosis (Smith, Arterioscler, Thromb Vase, Biol., 2010, 30: 151-155). By stimulating ApoAl expression, BET protein inhibitors may increase the levels of cholesterol HDL and thus be potentially useful for the treatment of atherosclerosis (Mirguet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 2012, 22: 2963-2967). ,
Das BET-Protein BRDT spielt eine wesentliche Rolle in der Spermatogenese durch die  The BET protein BRDT plays an essential role in spermatogenesis through the
Regulierung der Expression mehreren Genen, die während und nach der Meiose wichtig sind (Shang et al., Development, 2007, 1 34:3507-35 ! 5; Matzuk et al., Cell, 2012, 150:673-684). Regulating the expression of several genes important during and after meiosis (Shang et al., Development, 2007, 1 34: 3507-35, 5; Matzuk et al., Cell, 2012, 150: 673-684).
Desweiteren ist BRDT in der post-meiotischen Organisation des Chromatins involviert (Dhar et al., J. Biol. Chem., 2012, 287:6387-6405). In vivo Versuche in der Maus zeigen, dass die Behandlung mit einem BET-Hemmer, der auch BRDT inhibiert, zu einer Abnahme der Spermienproduktion und Infertilität führt (Matzuk et al., Cell, 2012, 150:673-684). Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET -Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es wäre deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET -Proteinen und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern. Diese neuen Inhibitoren sollten auch geeignete pharmakokinetische Eigenschaften haben, die es erlauben in vivo, also im Patienten, diese Interaktionen zu hemmen. Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung selektiver Wirkstoffe, um unerwünschte Wirkungen zu minimieren. Furthermore, BRDT is involved in the post-meiotic organization of chromatin (Dhar et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 6387-6405). In vivo experiments in mice show that treatment with a BET inhibitor that also inhibits BRDT results in a decrease in sperm production and infertility (Matzuk et al., Cell, 2012, 150: 673-684). All of these studies show that BET proteins play an essential role in various pathologies and also in male fertility. It would therefore be desirable to find potent and selective inhibitors that prevent the interaction between the BET proteins and acetylated proteins, particularly acetylated histone H4 peptides. These new inhibitors should also have suitable pharmacokinetic properties that allow in vivo, ie in the patient, to inhibit these interactions. It is particularly desirable to provide selective agents to minimize undesirable effects.
Es wurde nun gefunden, dass BET-protcininhibi torische 1 ,4-Dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazinone mit /?ara-substituierter aromatischer Amino- oder Ethergruppe die erwünschten Eigenschaften aufweisen, d.h. eine BET Protein, insbesondere eine BRD4 Protein inhibitorische Wirkung bei hoher Selektivität gegen PLK-1 zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur prophylaktischen und therapeutischen Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen dar. Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Krankheiten, bei atheroskl erotischen Erkrankungen und in der männlichen F ertilitätskontrolle zur Anwendung kommen. It has now been found that BET-protininhibi toric 1, 4-dihydropyrido [3, 4-b] pyrazinone with /? Ara-substituted aromatic amino or ether group have the desired properties, i. show a BET protein, in particular a BRD4 protein inhibitory effect with high selectivity against PLK-1. The compounds according to the invention thus represent valuable active ingredients for prophylactic and therapeutic use in hyperproliferative diseases, in particular in tumor diseases. Furthermore, the compounds according to the invention can be used in viral infections, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic erotic diseases and in male fertility control come.
Stand der Technik State of the art
Die bei der Betrachtung des Standes der Technik angewandte Nomenklatur (abgeleitet aus der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version 12.01 , von Advanced Chemical Development, Inc.) wird durch die nachfolgenden Abbildungen verdeutlicht: The nomenclature used in the consideration of the prior art (derived from the nomenclature software ACD Name batch, version 12.01, from Advanced Chemical Development, Inc.) is illustrated by the following figures:
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6-Phenyl-4H-[l ,2]-isoxazoio  6-phenyl-4H- [1,2] -isoxazoio
4-Phenyl-6H-thieno [3 ,2-fJ [ 1 ,2,4]triazolo  4-phenyl-6H-thieno [3, 2-fJ [1,2,4] triazolo
[5,4-d] [2]benzazepin  [5,4-d] [2] benzazepine
[4,3 -a] [ 1 ,4]diazepin
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[4,3-a] [1, 4] diazepine
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3 ,4-Dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2(l H)-on 1 ,4-Dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-3(2H)-on 3, 4-Dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one 1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one
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3 ,4-Dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-on  3,4-Dihydroquinoxaline-2 (1H) -one 7,8-dihydropteridine-6 (5H) -one
Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher nur sehr wenige Typen von BRD4 -Inhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51 , 1 -55). Very few types of BRD4 inhibitors have so far been described in terms of chemical structure (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55).
Die ersten publizierten BRD4 -Inhibitoren waren Diazepine. So werden z. B. Phenyl-thieno- triazolo-1 ,4-diazepine (4-Phenyl-6 7-thieno[3,2- j [ 1 ,2,4]triazolo [4,3 -a] [ 1 ,4]diazepine) in The first published BRD4 inhibitors were diazepines. So z. B. phenylthieno-triazolo-1,4-diazepines (4-phenyl-6,7-thieno [3,2-j [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepines) in
WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und als Verbindung JQ1 in WO2009 / 084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) and as compound JQ1 in
WO2011/143669 ( Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt ebenfalls zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 2011 , 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al, Nature 2010, 468, 1119). Weitere 4-Phenyl-6H-thieno[3,2-/| [1 ,2,4]triazoio[4,3- a] [l ,4]diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch beansprucht oder explizit beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticais). WO2011 / 143669 (Dana Farber Cancer Institute). Replacement of the thieno by a benzo moiety also results in active inhibitors (J. Med. Chem., 2011, 54, 3827-3838, E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). Further 4-phenyl-6H-thieno [3,2- / | [1, 2,4] triazoio [4,3-a] [l, 4] diazepines and related compounds with alternative rings as fusion partners instead of the benzo unit are generically claimed or explicitly described in WO2012 / 075456 (Constellation Pharmaceuticais).
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Azepine als BRD4-Inhibitoren werden kürzli h in der WO2012/075383 (Constellation Azepines as BRD4 inhibitors are described briefly in WO2012 / 075383 (Constellation
Pharmaceuticais) beschrieben. Diese Anmeldung betrifft 6-substituierte 4//-lsoxa/olo[5.4- d] [2]benzazepine und 4iHsoxazolo[3,4-<f][2]benzazepine einschließlich solcher Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen und auch Analoga mit alternativen heterocyciischen Fusionspartnern anstelle der Benzo-Einheit, wie z.B. Thieno- oder Pyridoazepine. Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4 -Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolon-Derivate beschrieben (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967). In WO2011/054845 (Glaxo SmithKline) werden weitere Benzodiazepine als BRD4- Inhibitoren beschrieben. Pharmaceuticais). This application relates to 6-substituted-4-isoxa / olo [5.4- d] [2] benzazepines and 4iHsoxazolo [3,4- <f] [2] benzazepines, including those compounds which have optionally substituted phenyl at position 6 and also analogues with alternative heterocyclic fusion partners instead of the benzo moiety, such as thieno or Pyridoazepine. Another structural class of BRD4 inhibitors is described as 7-isoxazoloquinolines and related quinolone derivatives (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967). In WO2011 / 054845 (Glaxo SmithKline) further benzodiazepines are described as BRD4 inhibitors.
Weitere BRD4-Inhibitoren der Anmelderin werden auch in den folgenden Anmeldungen beschrieben: Further BRD4 inhibitors of the Applicant are also described in the following applications:
WO2013/030150 - 6H-Thieno [3 ,2-f] [ 1 ,2,4]triazolo-[4,3-a] [4,3 -a] [ 1 ,4]diazepine, WO2014/128111 - 4-substituierte Pyrrolo- und Pyrazolo Diazepine, WO2014/128070 - Pyrrolo- und Pyrazolo Diazepine, WO2014/026997 - 2,3-Benzodiazepine, WO2014/048945 - 5-Aryl-TriazoIo Azepine, WO 2014/095774 - Dihydropyridopyrazinone, WO2014/202578 - 2,3-Benzodiazepine, WO2013 / 030150 - 6H-thieno [3, 2-f] [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [4,3-a] [1,4] diazepines, WO2014 / 128111-4 substituted pyrrolo and pyrazolo diazepines, WO2014 / 128070 - pyrrolo and pyrazolo diazepines, WO2014 / 026997 - 2,3-benzodiazepines, WO2014 / 048945 - 5-aryl-triazolio azepines, WO 2014/095774 - dihydropyridopyrazinones, WO2014 / 202578 - 2 , 3-benzodiazepines,
WO2014/128067 - Bicyclisch- und spirocyclisch substituierte 2,3-Benzodiazepine, WO2015/004075 - Dihydro chinoxalinone und Dihydropyridopyrazinone, und WO2014 / 128067 - Bicyclic and spirocyclic substituted 2,3-benzodiazepines, WO2015 / 004075 - dihydroquinoxalinones and dihydropyridopyrazinones, and
WO2014/095775 - Dihydrochinoxalinone. WO2014 / 095775 - Dihydroquinoxalinones.
Die Anmeldung WO 2015/011084 der Anmelderin offenbart Dihydropyridopyazinon-Derivate als duale Inhibitoren von BRD4 und Polo-Ii kc kinase-1 (PLK-1). Applicant's application WO 2015/011084 discloses dihydropyridopyazinone derivatives as dual inhibitors of BRD4 and polio-1 kc kinase-1 (PLK-1).
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich hingegen um BET-proteininhibitorische 1 ,4-Dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazinone mit »ara-substituierter aromatischer Amino- oder By contrast, the compounds according to the invention are .beta.-protein-inhibiting 1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazinones with ara-substituted aromatic amino or .alpha
Ethergruppe, die sich strukturell in vielfältiger Form von den oben diskutierten Chemo typen von BRD4-Inhibitoren unterscheiden. Aufgrund der wesentlichen Strukturunterschiede war nicht davon auszugehen, dass die hier beanspruchten Verbindungen auch BRD4-inhibitorisch wirksam sind. Mit Blick auf die in WO 2006/005510 beziehungsweise US2006/0009457 offenbarten 1 ,4- Dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-3 (2H)-on-Derivate und deren Aktivitätsdaten war weiterhin nicht davon auszugehen, dass die Substanzen der hier vorliegenden Erfindung eine hohe Selektivität gegen PLK-1 aufweisen. Es ist deshalb überraschend, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen trotz der erheblichen Strukturunters chi ede zu bekannten B D4-Inhibtoren eine gute BRD4- inhibitorische Wirkung bei hoher Selektivität gegen PLK-1 aufweisen. Ether group, which differ structurally in a variety of forms from the above-discussed chemo types of BRD4 inhibitors. Due to the significant structural differences, it was not to be assumed that the compounds claimed here are also BRD4-inhibitory. With regard to the 1, 4-dihydropyrido [3, 4-b] pyrazine-3 (2H) -one derivatives disclosed in WO 2006/005510 or US2006 / 0009457 and their activity data, it was furthermore not possible to assume that the substances described here present invention have a high selectivity against PLK-1. It is therefore surprising that the compounds according to the invention have good BRD4-inhibitory activity with high selectivity against PLK-1, despite the considerable structural differences to known B D4 inhibitors.
Einige Schriften beinhalten strukturell ähnliche, aber auf völlig andere Wirkmechanismen und teilweise auch andere Indikationen gerichtete Verbindungen. Dihydropyridopyrazinone sowie verwandte bicyclische Systeme sind in einer Reihe von Patentanmeldungen beschrieben. Some writings contain structurally similar, but to completely different mechanisms of action and partly also other indications directed connections. Dihydropyridopyrazinones and related bicyclic systems are described in a number of patent applications.
WO 2013/071217 (OSI Pharmaceuticals) offenbart vor allem 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-one, aber auch l ,4-Dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on-Derivate als Hemmer von Kinasen, insbesondere von RSK-1 und RSK-2, als Arzneimittel unter anderem zur Behandlung verschiedener WO 2013/071217 (OSI Pharmaceuticals) discloses above all 7,8-dihydropteridin-6 (5H) -one, but also l, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one derivatives as inhibitors of kinases, in particular of RSK-1 and RSK-2, as medicaments, inter alia, for the treatment of various
Krebserkrankungen. Die dort offenbarten Verbindungen unterscheiden sich j edoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen unter anderem durch die obligat aromatische Substitution an dem der Oxo-Gruppe unmittelbar benachbarten Stickstoff-Atom (N-5 in den Dihydropteridonen, beziehungsweise N-4 in den Dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazinonen). WO 2006/005510 beziehungsweise US2006/0009457 (Boehringer Ingelheim) beschreibt 1 ,4- Dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-3 (2H)-on-Derivate als Inhibitoren von PLK-1 zur Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Diese unterscheiden sich von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch die Substitution der über ein Heteroatom an C-7 gebundenen aromatischen Gruppe. Cancers. However, the compounds disclosed therein differ, inter alia, from the compounds according to the invention by the obligate aromatic substitution on the nitrogen atom immediately adjacent to the oxo group (N-5 in the dihydropteridones, or N-4 in the dihydropyrido [3, 4] b] pyrazinones). WO 2006/005510 or US2006 / 0009457 (Boehringer Ingelheim) describes 1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one derivatives as inhibitors of PLK-1 for the treatment of hyperproliferative disorders. These differ from the compounds of the present invention inter alia by the substitution of the bonded via a heteroatom to C-7 aromatic group.
WO 2010/085570 (Takeda Pharmaceutical Company) beschreibt Hemmer der Poly-ADP-Ribose- Polymerase (PARP), die aus einer Reihe bi- und tricyclischer Gerüste abgeleitet sind, und welche 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on-Derivate einschließen, als Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten. Die darin offenbarten Beispielverbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise durch Art und Position der Substitution am Pyrido-Teil des Dihydropyridopyrazinon-Gerüstes. WO 2010/085570 (Takeda Pharmaceutical Company) describes poly-ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors derived from a variety of bi- and tricyclic scaffolds and 3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine -2 (lH) -one derivatives as drugs for the treatment of various diseases. The example compounds disclosed therein differ from the compounds according to the invention for example by the type and position of the substitution on the pyrido part of the dihydropyridopyrazinone skeleton.
WO 2008/117061 (Sterix Ltd) beschreibt eine Reihe bicyclischer Chemo typen als Inhibitoren der Steroid-Sulfatase, unter anderem zur Verwendung zur Hemmung des Wachstums von Tumoren. WO 2008/117061 (Sterix Ltd) describes a number of bicyclic chemo types as inhibitors of steroid sulfatase, including for use in inhibiting the growth of tumors.
US 2006/0019961 (P. E. Mahaney et al.) beschreibt substituierte 3 ,4-Dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on-US 2006/0019961 (P.E. Mahaney et al.) Describes substituted 3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -one-
Derivate als Modulatoren des Estrogen-Rezeptors zur Behandlung verschiedener entzündlicher, kardiovaskulärer, sowie Autoimmun-Erkrankungen. Derivatives as modulators of the estrogen receptor for the treatment of various inflammatory, Cardiovascular, as well as autoimmune diseases.
WO 2006/050054, WO 2007/134169 und US 2009/0264384 (Nuada LLC) beschreiben eine Reihe bicyclischer Chemo ty en als Hemmer von Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-α) sowie verschiedener Isoformen der Pho sphodie steras e zur Behandlung unter anderem von entzündlichenWO 2006/050054, WO 2007/134169 and US 2009/0264384 (Nuada LLC) describe a number of bicyclic chemo ty en as inhibitors of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and various isoforms of Pho sphodie steras e for the treatment under other of inflammatory
Erkrankungen. Diseases.
WO 2012/088314 (Agios Pharmaceuticals) offenbart eine Reihe bicyclischer Chemo typen als Modulatoren der Pyruvat-Kinase M2. WO 2012/088314 (Agios Pharmaceuticals) discloses a number of bicyclic chemotypes as modulators of pyruvate kinase M2.
WO 2003/020722 und WO 2004/076454 (Boehringer Ingelheim) offenbaren 7,8-Dihydropteridin-WO 2003/020722 and WO 2004/076454 (Boehringer Ingelheim) disclose 7,8-dihydropteridine
6(5H)-one als Hemmer spezifischer Zelicyclus -Kinasen zur Therapie hyperproliferativer Erkrankungen. WO 2006/018182 (Boehringer Ingelheim) beschreibt pharmazeutische Zubereitungen von 7,8- Dihydropteridin-6(5H)-onen in Kombination unter anderem mit verschiedenen Zytostatika zur6 (5H) -one as an inhibitor of specific cell-cycle kinases for the treatment of hyperproliferative diseases. WO 2006/018182 (Boehringer Ingelheim) describes pharmaceutical preparations of 7,8-dihydropteridine-6 (5H) -ones in combination, inter alia, with various cytostatics
Therapie von Tumorerkrankungen. Therapy of tumor diseases.
WO 2006/018185 (Boehringer Ingelheim) beschreibt die Verwendung von 7 , 8 -Dihydropteridin- 6(5H)-onen zur Therapie verschiedener Tumorerkrankungen. WO 2006/018185 (Boehringer Ingelheim) describes the use of 7,8-dihydropteridine-6 (5H) -ones for the therapy of various tumor diseases.
WO 2011/101369 (Boehringer Ingelheim), WO 2011/113293 (Jiangsu Hengrui Medicine), WO 2009/141575 (Chroma Therapeutics) WO 2009/071480 (Nerviano Medical Sciences), sowie WO 2006/021378, W O 2006/021379 und W O 2006/021548 (ebenfalls Boehringer Ingelheim) offenbaren weitere 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-on -Derivate als Hemmer von PLK-1 zur WO 2011/101369 (Boehringer Ingelheim), WO 2011/113293 (Jiangsu Hengrui Medicine), WO 2009/141575 (Chroma Therapeutics) WO 2009/071480 (Nerviano Medical Sciences), and also WO 2006/021378, WO 2006/021379 and WO 2006 / 021548 (also to Boehringer Ingelheim) disclose further 7,8-dihydropteridine-6 (5H) -one derivatives as inhibitors of PLK-1
Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Treatment of hyperproliferative diseases.
US 6,369,057 beschreibt verschiedene Chinoxalin- und Chinoxalinon-Derivate als antivirale Wirkstoffe; EP 0657166 und EP 728481 beschreiben Kombinationen solcher Verbindungen mit Nucleosiden beziehungsweise Protease-Hemmem mit antiviraler Wirkung. US 6,369,057 describes various quinoxaline and quinoxalinone derivatives as antiviral agents; EP 0657166 and EP 728481 describe combinations of such compounds with nucleosides or protease inhibitors with antiviral activity.
WO 2007/022638 (Methylgene Inc.) offenbart ganz allgemein HDAC-Inhibitoren mehrerer Chemotypen, jedoch unterscheiden sich die Strukturen der offenbarten Beispielverbindungen deutlich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung. WO 2007/022638 (Methylgene Inc.) generally discloses HDAC inhibitors of several chemotypes, however, the structures of the exemplified compounds disclosed differ significantly from the compounds of the present invention.
WO 1999/050254 (Pfizer) beschreibt eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Hemmer von Serinproteasen zur antithrombotischen Therapie, jedoch unterscheiden sich diese Verbindungen deutlich durch Art und Position der Substituenten von den erfmdungsgemässen Verbindungen. WO 1999/050254 (Pfizer) describes a number of bicyclic chemotypes as inhibitors of serine proteases for antithrombotic therapy, but these compounds differ clearly by the nature and position of the substituents of the inventive compounds.
Einige an C-6 mit einer aromatischen Aminogruppe, deren Phenylgruppe ihrerseits mit einer para- ständigen Amid-Gruppe substituiert ist, substituierte 3 ,4-Dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on-Derivate (entsprechend 2-Oxo-l ,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-Derivaten) sind von Chemical Abstracts als "Chemical Library"-Substanzen ohne Literaturreferenz indexiert [siehe 4-{[(3R)-4-Cyclopentyl-3- ethyl-l-methyl -2-oxo-l,2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3-methoxy-N-[2-methyl-l- (pyrrolidin-l-yl)propan-2-yl]benzamid, CAS Registry-Nr. 1026451-60-4, N-(l-Benzylpiperidin-4- yl)-4-{[(3R)-4-cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3- methoxybenzamid, CAS Registry-Nr. 1026961-36-3, 4- { [(3R)-4-Cyclohexyl- 1 ,3 -dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinoxalin-6-yi]amino } -N-[l -(dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl] -3 - methoxybenzamid, CAS Registry-Nr. 1025882-57-8]. Eine therapeutische Anwendung ist für diese Verbindungen bisher nicht beschrieben. Dennoch besteht nach wie vor ein großes Bedürfnis nach selektiv wirksamen Verbindungen zurSome of C-6 having an aromatic amino group, the phenyl group of which is in turn substituted by a para-substituted amide group, substituted 3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -one derivatives (corresponding to 2-oxo-1,2) 3,4-tetrahydroquinoxaline derivatives) are indexed by Chemical Abstracts as "Chemical Library" substances without literature reference [see 4 - {[(3R) -4-cyclopentyl-3-ethyl-1-methyl-2-oxo-1] 2, 3,4-tetrahydroquinoxalin-6-yl] amino} -3-methoxy-N- [2-methyl-1- (pyrrolidin-1-yl) -propan-2-yl] -benzamide, CAS Registry-No. 1026451-60-4, N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -4 - {[(3R) -4-cyclopentyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline 6-yl] amino} -3-methoxybenzamide, CAS registry no. 1026961-36-3, 4- {[(3R) -4-cyclohexyl-1,3-dimethyl-2-one-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-6-yl] amino} -N- [l - (dimethylamino) -2-methylpropan-2-yl] -3-methoxybenzamide, CAS Registry-No. 1025882-57-8]. A therapeutic application is not yet described for these compounds. Nevertheless, there is still a great need for selectively effective compounds
Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, insbesondere von hyperproliferativen Erkrankungen, und ganz besonders von Tumorerkrankungen. Prophylaxis and therapy of diseases, in particular of hyperproliferative diseases, and especially of tumor diseases.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) It has now been found that compounds of the general formula (I)
Figure imgf000011_0001
in der
Figure imgf000011_0001
in the
A für -NH-, -N(Ci-C3-Alkyl)- oder -O- steht, A is -NH-, -N (C 1 -C 3 -alkyl) - or -O-,
X für -N-, -CH- oder -C R - steht, X is -N-, -CH- or -C R -,
Y für -N-, -CH- oder -CR2- steht, Y is -N-, -CH- or -CR 2 -,
n für 0, 1 oder 2 steht, n is 0, 1 or 2,
R1 für Halogen, Cyano, -S(=0)2R7, -S(=0)(=NR8)R9, -C(=0)R7, -NR10R" -S(=O)2N 10 n steht, R 1 is halogen, cyano, -S (= O) 2 R 7 , -S (= O) (= NR 8 ) R 9 , -C (= O) R 7 , -NR 10 R " -S (= O) 2 N 10 n ,
oder or
für 5-gliedriges monocyclisches Heteroaryl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyi-, C2-C4-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Haiogen-Ci-C4-Aikyl-, is 5-membered monocyclic heteroaryl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents from halogen, cyano, Ci-C 4 -Alkyi-, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 C 4 alkynyl, halo C 1 -C 4 acyl,
Ci-C4-Aikoxy-, Haiogen-G-C4-Alkoxy-, Ci-C4-Alkylthio-, C 1 -C 4 -alkoxy, halo-C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio,
Halogen-Ci-C4-Aikylthio-, -NR10R", -C(=0)OR12, -C(=O)NR10R", -C(=0)R12, -S(=0)2Ri2, -S(=0)2NRiaR", Halogen-C 1 -C 4 -alkylthio, -NR 10 R ", -C (= O) OR 12 , -C (= O) NR 10 R", -C (= O) R 12 , -S (= O ) 2 R i2 , -S (= 0) 2 NR ia R ",
für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, CVCVAIkvl -, C2-C4-Alkenyl-,for hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, CVCVAlkvl, C 2 -C 4 alkenyl,
CVCVAIkinyl-, Haiogen-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Aikoxy-, Halogen-Ci-C4-Alkoxy-,CVC-alkynyl, halo-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, halogen-C 1 -C 4 -alkoxy,
Ci-C4-Alkyithio- oder Halogen -C VC VAlkylthio- steht, und falls n für 2 steht, kann gleich oder verschieden sein, C 1 -C 4 -alkylthio or halogeno-C 1 -C 4 -alkylthio, and if n is 2, may be identical or different,
für Methyl- oder Ethyl- steht, represents methyl or ethyl,
für Wasserstoff oder CVCVAIkvl- steht, is hydrogen or CVCVAIkvl-,
für Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyi- steht, is hydrogen or C 1 -C 5 -alkyl,
oder or
gemeinsam für C2-Cs-Alkylen stehen, together represent C 2 -Cs-alkylene,
für Ci-Ce-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mitis Ci-Ce-alkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted with
Ci-Cs-Alkoxy-, Phenyi-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, oder 4- bis 8-gliedrigem Ci-Cs-alkoxy, phenyi, Cs-Cs-cycloalkyl, or 4- to 8-membered
Heterocycloalkyl-,  heterocycloalkyl,
worin Phenyi- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, G-C4-Alkyi-, C2-C4-Aikenyi-, C2-C4-Alkinyl-, G-C4-Alkoxy-, Halogen-G-C4-Aikyi- oder Halogen-G-C4-Aikoxy-, und worin CVCVC'yclralkyl- und 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G-Cs-Alkyl-, oder in which phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, GC 4 alkyl, C 2 -C 4 alkylene, C 2 -C 4 alkynyl, GC 4 alkoxy, halogen-GC 4 -Aikyi- or halogen-GC 4 -Aikoxy-, and wherein CVCVC ' yclralkyl- and 4- to 8-membered heterocycloalkyl- are in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with G-Cs-alkyl, or
für C3-Cs-Cycioalkyi- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit C CVAIkvl - oder G-C4-Alkoxycarbonyl-, represents C 3 -C 8 -cycloalkyl or 4- to 8-membered heterocycloalkyl groups which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-,
oder or
für Phenyi- oder 5- bis 6-giiedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen,is phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen,
CVCVAIkvl - oder 4- bis 8-giiedrigem Heterocycloalkyl-, CVCVAlkvl - or 4- to 8-membered heterocycloalkyl-,
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit CVCVAIkvl- oder G-C4-Alkoxycarbonyl-, für C i-C-Alkyl- steht, das imsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, C i -C3 -Alkylamino-, Phenyl-, C3-Cs-Cycloalkyl- oder wherein the 4- to 8-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or substituted once or twice, identically or differently, by CVCVAlkvl or GC 4 -alkoxycarbonyl-, is C 1 -C 4 -alkyl which is substituted or monosubstituted with cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, phenyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl or
4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-, 4- to 8-membered heterocycloalkyl,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, G-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyi-, Ci-C4-Aikoxy-, Halogen-Ci-C4-Alkyi- oder Halogen-Ci-C4-Alkoxy-, und wherein phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, GC 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, Ci -Aikoxy- -C 4, halogen-Ci-C 4 -Alkyi- or halogen-Ci-C 4 alkoxy, and
worin C3-Cs-Cycloaikyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit C ;-C .-A!kyl -, in which C 3 -C 8 -cycloalkyl and 4- to 8-membered heterocycloalkyl are in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with C 1 -C 4 -alkyl,
oder or
für Halogen-Ci-C4-Alkyl- steht, is halo-Ci-C 4 alkyl,
oder or
für C :-( -C ycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit CVC-.-Alkyl- oder Ci-C4-Aikoxy carbonyl-, mit der Maßgabe, dass dasC 1 -C 6 -cycloalkyl- or 4- to 8-membered heterocycloalkyl groups which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with C 1 -C 4 -alkyl- or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl- , with the proviso that that
4- bis 8-gliedrige H etero cy cloalkyl - nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R1 gebunden ist, 4 to 8-membered heterocycloalkyl - is not bonded via a nitrogen atom to the carbonyl or sulfonyl group in R 1 ,
für Cyano, Ci-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder -C(=0)OR12 steht, is cyano, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl or -C (= O) OR 12 ,
für Ci-Ce-Aikyl- oder C3-C8-Cycloalkyl- steht, represents C 1 -C 6 -acyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl-,
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo, G -CVAlkoxy- oder -NR13R14 substituiertes CVCVAlkyl-, oder für Fluor-G -CVAlkyl-, independently of one another are hydrogen or unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different hydroxy, oxo, G -CVAlkoxy- or -NR 13 R 14 substituted CVCVAlkyl-, or fluoro-G -CVAlkyl-,
C :-Cs-Cyck>alkvl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, C: -Cs-Cyck> alkyl or 4- to 8-membered heterocycloalkyl-,
worin G-G-Cycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit G-G-Alkyl-, Ci-C3-Aikoxy- oder -NR!3R!4, und wherein GG-cycloalkyl- is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with GG-alkyl, Ci-C 3 -Aikoxy- or -NR ! 3 R ! 4 , and
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit  wherein the 4- to 8-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents
(VC .-Alkyl-,  (VC. Alkyl,
oder or
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für together with the nitrogen atom to which they are attached, for
4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl-, C5-G 1 -Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes Ce-Cn-Heterocycloalkyl- oder G-Cn-Heterobicycloalkyl- stehen, die 4- to 8-membered heterocycloalkyl, C5-G 1 heterospirocycloalkyl, bridged Ce-Cn heterocycloalkyl or G-Cn heterobicycloalkyl;
unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, G -G-Alkyl-, Fluor-G-G-Alkyl-, are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, cyano, G-alkyl, fluoro-G-G-alkyl-,
G-G-Cyeloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, C 1 -C3 -Alkylcarbonyl-oder C l -C4-Alkoxycarbonyl-, GG-cycloalkyl, cyclopropylmethyl, C 1 -C 3 alkylcarbonyl or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl,
R12 für G-Ce-Alkyl- oder Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht, und R 12 is G-Ce-alkyl or phenyl-Ci-C 3 alkyl-, and
R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für CVCVAlkyl- stehen, R 13 and R 14 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
oder  or
R13 und R14 gemeinsam mit dem SticLstoffatom, an das sie gebunden sind, für R 13 and R 14 together with the SticLstoff to which they are attached, for
4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo, CVC VAlkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder ferf-Butoxycarbonyl-, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)- Fonn überwiegt, sowie Polymorphe und physiologisch verträgliche Salze, überraschenderweise die Interaktion zwischen BRD4 und einem acetylierten Histon 4 -Peptid mit hoher Selektivität gegen PLK-1 inhibieren und somit das Wachstum von Krebs- und Tumorzellen hemmen.  4- to 8-membered heterocycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted by oxo, CVC, alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, acetyl or ferf-butoxycarbonyl, and their racemates, diastereomers, (R) -enantiomers and Isomeric mixtures in which the (R) form predominates, as well as polymorphs and physiologically acceptable salts, surprisingly inhibit the interaction between BRD4 and an acetylated histone 4 peptide with high selectivity against PLK-1 and thus inhibit the growth of cancer and tumor cells.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Preference is given to those compounds of the general formula (I) in which
A für -NH- oder -N(Methyl)- steht, A is -NH- or -N (methyl) -,
X für -CH- steht,  X stands for -CH-,
Y für -C H - steht, Y is -CH -,
n für 0, 1 oder 2 steht, n is 0, 1 or 2,
R1 für -S(=0)2R7, -NRmR ' 1 oder -S(=O)2NR!0R1 1 steht, R 1 is -S (= O) 2 R 7 , -NR m R ' 1 or -S (= O) 2 NR ! 0 R 1 1 ,
oder  or
für Oxazolyl-, Thiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, is oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen,
Cyano, G -C.-.-Alk l-, Trifluormethyl-, G-Cs-Aikoxy-, Trifluormethoxy- oder -NR10R! 1, Cyano, G -C.-.- Alk I, trifluoromethyl, G-Cs-aikoxy, trifluoromethoxy or -NR 10 R ! 1 ,
R- für Wasserstoff, Hydro xy, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Ethyi-, Methoxy- oder  R- represents hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, methoxy or
Ethoxy- steht, und falls n für 2 steht, kann R2 gleich oder verschieden sein, R3 für Methyl- oder Ethyl- steht, Ethoxy and, when n is 2, R 2 may be the same or different, R 3 is methyl or ethyl,
R4 für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht, R 4 is hydrogen, methyl or ethyl,
R5 für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht, R 5 is hydrogen, methyl or ethyl,
R' für C:-C-Alkyl- steht,  R 'is C: -C -alkyl-,
oder  or
für Methyl- oder Ethyl- steht, das einfach substituiert ist mit CyC .-Alkoxy-,  is methyl or ethyl which is monosubstituted with CyC.-alkoxy-,
Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,  Phenyl- or 4- to 8-membered heterocycloalkyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C'i -C.-.-Alkyl- oder CVC-.-Alkoxy-, und wherein phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, is identical or different substituted with fluorine, chlorine, bromine, cyano, C ' i -C.-.- alkyl or CVC -.- alkoxy, and
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,  wherein the 4- to 8-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by methyl,
oder or
für C-.-Q-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-giiedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G -CVAlkyl- oder C i -C4-Alkoxy carbonyl-, is C.sub.1-4-cycloalkyl- or 4- to 8-membered heterocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with C.sub.1 -C.sub.6 -alkyl or C.sub.1 -C.sub.4 -alkoxycarbonyl-,
oder or
für Phenyi- oder 5- bis 6-giiedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder 6-giiedrigem Heterocycloalkyl-, is phenylene- or 5- to 6-membered heteroaryl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or 6-membered heterocycloalkyl-,
worin das 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder terf-Butoxycarbonyl-,  wherein the 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted by methyl or terf-butoxycarbonyl,
für C <-C.,-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano,
Figure imgf000015_0001
C i -C3 -Alkylamino-, Phenyi- oder 4- bis 8-gliedrigem is C < -C, -alkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted with cyano,
Figure imgf000015_0001
C 1 -C 3 -alkylamino, phenyl or 4 to 8-membered
Heterocycloalkyl-, heterocycloalkyl,
worin Phenyi- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CVCVAlkyl- oder G-C3-Alkoxy-, und in which phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano, CVCVAlkyl- or GC 3 -alkoxy-, and
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, in which the 4- to 8-membered heterocycloalkyl radical is in turn unsubstituted or substituted once or twice, identically or differently, by C 1 -C 3 -alkyl-,
oder or
für Fiuor-Ci-C3-Alkyl- steht, represents fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-,
oder or
für C3-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-giiedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit C i-C-.-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxy carbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige H etero cy cloalkyl - nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R1 gebunden ist, is C3-Cs-cycloalkyl- or 4- to 8-membered heterocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with C 1 -C -alkyl- or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-, with with the proviso that the 4- to 8-membered heterocycloalkyl - is not bonded via a nitrogen atom to the carbonyl or sulfonyl group in R 1 ,
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit Hydroxy, Oxo oder -NR13R14 substituiertes i -C -.-Alkyl-, oder für independently of one another for hydrogen or for unsubstituted or monosubstituted with hydroxy, oxo or -NR 13 R 14 substituted i -C -alkyl-, or for
C3-C6-Cycloalkyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, C 3 -C 6 -cycloalkyl- or 5- to 6-membered heterocycloalkyl-,
worin C3-C6-Cycioalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit G-CVAlkyl - oder NR13R14, und wherein C 3 -C 6 -cycloalkyl- in turn is unsubstituted or monosubstituted with G-CValkyl or NR 13 R 14 , and
worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit wherein the 5- to 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents
Ci -C-.-Alkyl-,  Ci-C -.- alkyl,
oder  or
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl- oder Ce-Cio-Heterospirocycloaikyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, G -CVAlk l-, Fliior-G -CVAlkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder fert-Butoxycarbonyl-, und  4- to 7-membered heterocycloalkyl or Ce-Cio-Heterospirocycloaikyl stand, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, G -CVAlk l, Fliior-G -CVAlkyl- , Cyclopropyl, cyclopropylmethyl, acetyl or butoxy-butoxycarbonyl, and
R" und Ri4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für CVCVAlkyl- stehen, R "and R 14 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
oder  or
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit (j- VAlkyl-, Cyclopropylmethyl - oder feri-Butoxycarbonyl-, und deren Racemate, Diastereomere, (R) -Enanti omer e und Isomerengemische, in welchen die (R)- Form überwiegt, sowie Polymorphe und physiologisch verträgliche Salze.  4- to 7-membered heterocycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted with (j- alkyl, cyclopropylmethyl - or feri-butoxycarbonyl-, and their racemates, diastereomers, (R) -enantiomers and isomeric mixtures in which the (R) form predominates, as well as polymorphs and physiologically acceptable salts.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Particular preference is given to those compounds of the general formula (I) in which
A für - H- steht,  A stands for - H-,
X für -CH- steht,  X stands for -CH-,
Y für -CH- steht,  Y stands for -CH-,
n für 0 oder 1 steht, n is 0 or 1,
R! für -S(=0)2R7 oder -S(=0)2NR!()R! 1 steht, R ! for -S (= 0) 2 R 7 or -S (= 0) 2 NR ! () R ! 1 stands,
oder  or
für Oxazolyl- oder Oxadiazoiyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G -CVAlkyl-, is oxazolyl or oxadiazolyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with G -C -alkyl,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy- steht, R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
R3 für Methyl- steht, R 3 is methyl,
R4 für Methyl- oder Ethyi- steht, R 4 is methyl or ethyl,
R5 für Wasserstoff steht, R 5 represents hydrogen,
R6 für C3-C5-Alkyl- steht, R 6 is C 3 -C 5 -alkyl-,
oder  or
für Methyl- steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem is methyl, which is monosubstituted with phenyl or 4- to 6-membered
Heterocycloalkyl-, heterocycloalkyl,
worin das 4- bis 6-giiedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, wherein the 4- to 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or is simply substituted with methyl,
oder  or
für C3-Cs-Cycloaikyl- oder 4- bis 6-giiedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit VC .-Alk l - oder C i -C4-Alkoxy carbonyl-,  is C3-C5-cycloalkyl or 4- to 6-membered heterocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with VC.-alk1- or C1-C4-alkoxycarbonyl-,
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-,  is phenyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine or methyl,
R für C i -O-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, R is C i -O-alkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted with cyano,
Phenyl- oder 5- bis 6-giiedrigem Heterocycloalkyl-,  Phenyl or 5-6-membered heterocycloalkyl,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und  wherein phenyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, cyano, methyl or methoxy, and
worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit ( VC .-Alkyl-,  wherein the 5- to 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted with (VC.-alkyl-,
oder  or
für Trifluormethyl-, Difluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethyi- steht, R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit is trifluoromethyl, difluoromethyl or 2,2,2-Trifluorethyi-, R 10 and R 11 are independently hydrogen or unsubstituted or simply with
-NR13R14 substituiertes Ci -O-Alkyl-, oder für Cs-Ce-Cycloalkyl- oder 6-giiedriges Heterocycloalkyl- stehen, -NR 13 R 14 are substituted C 1 -O-alkyl- or C 5 -C 6 -cycloalkyl- or 6-membered heterocycloalkyl-,
worin Cs-Ce-Cycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit C i-C-.-Alkyl- oder -NR13R14, und wherein Cs-Ce-cycloalkyl- is in turn unsubstituted or monosubstituted with C iC -.- alkyl- or -NR 13 R 14 , and
worin das 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit C VC .-Alkyl-,  wherein the 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted with C 1 -C 4 -alkyl-,
oder  or
R10 und R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für R 10 and R "together with the nitrogen atom to which they are attached, for
5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- oder Ce-Cs-Heterospirocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit CVO-Alkyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyi- oder terf-Butoxycarbonyl-, und R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Methyl- stehen, 5- to 6-membered heterocycloalkyl- or Ce-Cs-heterospirocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted with CVO-alkyl-, trifluoromethyl-, difluoromethyl-, 2,2,2-trifluoroethyl- or terf-butoxycarbonyl-, and R 13 and R 14 independently of one another represent hydrogen or methyl,
oder  or
R'3 und Ri4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 6-giiedriges R ' 3 and R i4 together with the nitrogen atom to which they are attached, for 6-membered
Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder Cyclopropylmethyl-, und deren Racemate, Diastereomere, (Ä)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (i?)- Form überwiegt, sowie Polymorphe und physiologisch verträgliche Salze. Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A für - H- steht, Heterocycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted by methyl or Cyclopropylmethyl-, and their racemates, diastereomers, (A) enantiomers and isomeric mixtures in which outweighs the (i?) - form, as well as polymorphs and physiologically acceptable salts. Very particular preference is given to those compounds of the general formula (I) in which A is -H-,
X für -C Ή - steht, X is -C -C -,
Y für -CH- steht,  Y stands for -CH-,
n für 0 oder I steht, n is 0 or I,
R1 für -S(=0)2R7 oder -S(=O)2NR10R! 1 steht, R 1 for -S (= 0) 2 R 7 or -S (= O) 2 NR 10 R ! 1 stands,
R - für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht,  R is hydrogen, methyl or methoxy,
R3 für Methyl- steht, R 3 is methyl,
R" für Methyl- steht,  R "stands for methyl,
R5 für Wasserstoff steht, R 5 represents hydrogen,
R' für Isopropyl- steht,  R 'is isopropyl,
oder  or
für Ben/yl- steht,  stands for Ben / yl-,
oder  or
für Cycloheptyl- steht,  represents cycloheptyl,
oder  or
für Tetrahydropyranyl- steht,  represents tetrahydropyranyl,
R für Ci-C3-Alkyl- steht, R is C 1 -C 3 -alkyl-,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit R 10 and R 11 are independently hydrogen or unsubstituted or simply with
-NR13R14 substituiertes CVCVAlkyl-, oder für Cyclohexyl- oder Piperidinyl- stehen, -NR 13 R 14 is substituted C 1 -C 4 -alkyl-, or represents cyclohexyl- or piperidinyl-,
worin Cyclohexyl- seinerseits einfach substituiert ist mit -NR13R14, und worin das Piperidinyl- seinerseits einfach substituiert ist mit Methyl-, oder wherein cyclohexyl is in turn monosubstituted with -NR 13 R 14 , and wherein the piperidinyl is in turn monosubstituted with methyl, or
R10 und RH gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Piperazinyl- oder 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptyi- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-, Isopropyl - oder 2,2,2-Trifluorethyl-, und R 10 and R H together with the nitrogen atom to which they are attached represent piperazinyl or 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyi, which are unsubstituted or monosubstituted by methyl, isopropyl or 2, 2,2-trifluoroethyl, and
R13 und R14 jeweils für Methyl- stehen, R 13 and R 14 are each methyl,
oder  or
R13 und Ri4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Piperazinyl- stehen, das einfach substituiert ist mit Methyl- oder Cyclopropylmethyl-, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)- Form überwiegt, sowie Polymorphe und physiologisch verträgliche Salze. Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), R 13 and R 14, together with the nitrogen atom to which they are attached, represent piperazinyl which is monosubstituted by methyl or cyclopropylmethyl, and their racemates, diastereomers, (R) -enantiomers and mixtures of isomers, in which R) - form predominates, as well as polymorphs and physiologically acceptable salts. Very particular preference is given to those compounds of the general formula (I)
in der in the
flu- -NH- steht,  fluence -NH- stands,
X für -CH- steht, X stands for -CH-,
Y für -CH- steht,  Y stands for -CH-,
n für 0 oder 1 steht, n is 0 or 1,
R1 für R 1 for
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
O CF„ O O CF "O
I I / I I o I I ♦-S-N -s- — S-CH.  I / I I o I I ♦ -S-N -ss- S-CH.
I I \  I I
o I I  o I l
o o steht, wobei "*" den Anküpfüngspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, o o, where "*" represents the point of attachment to the rest of the molecule,
R für Wasserstoff oder Methoxy- steht, R is hydrogen or methoxy,
R3 für Methyl- steht, R 3 is methyl,
R4 für Methyl- steht, R 4 is methyl,
R5 für Wasserstoff steht, und R 5 is hydrogen, and
R6 für Isopropyl- steht, R 6 is isopropyl,
oder  or
f r Benzyi- steht,  stands for Benzyi,
oder  or
für Cycloheptyl- steht,  represents cycloheptyl,
oder  or
für Tetrahydropyran-4-yl- steht, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R) Form überwiegt, sowie Polymorphe und physiologisch verträgliche Salze. Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), is tetrahydropyran-4-yl-, and their racemates, diastereomers, (R) -enantiomers and mixtures of isomers, in which outweighs the (R) form, as well as polymorphs and physiologically acceptable salts. Also highly preferred are those compounds of the general formula (I)
in der in the
A für -NU- steht,  A stands for -NU-,
X für -CH - steht, X stands for -CH -,
Y für -CH- steht, Y stands for -CH-,
n für 0 steht, n is 0,
\V für \ V for
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0002
steht, wobei "*" den Anldipfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, where "*" represents the point of attachment to the rest of the molecule,
\V für Methyl- steht, \ V stands for methyl,
R4 für Methyl- steht, R 4 is methyl,
ir für Wasserstoff steht, ir is hydrogen,
R' für Isopropyl- steht,  R 'is isopropyl,
oder  or
für Benzyi- steht,  for Benzyi
oder  or
für Cycloheptyl- steht,  represents cycloheptyl,
oder  or
für Tetrahydropyran-4-yl- steht, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R) Form überwiegt, sowie Polymorphe und physiologisch verträgliche Salze. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -O- steht. is tetrahydropyran-4-yl-, and their racemates, diastereomers, (R) -enantiomers and mixtures of isomers, in which outweighs the (R) form, as well as polymorphs and physiologically acceptable salts. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which A is -NH-. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which A is -O-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- oder fü Preference is given to compounds of the general formula (I) in which A is -NH- or fü
-N(Ci-C3-Alkyl)- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -N(Ci -C3-Alkyl)- steht. -N (C 1 -C 3 -alkyl) - stands. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which A is -N (C 1 -C 3 -alkyl) -.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- oder für Preference is given to compounds of the general formula (I) in which A is -NH- or for
-N(Methyl)- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -N(Methyl)- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -N- oder -CH- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemei nen Formel (I), in denen X für -N- steht. -N (methyl) - stands. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which A is -N (methyl) -. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which X is -N- or -CH-. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which X is -N-.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -CH- steht. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which X is -CH-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Y für -N- oder -CH- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Y für -N- steht. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which Y is -N- or -CH-. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which Y is -N-.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Y für -CH- steht. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which Y is -CH-.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -CH- steht und in denen Y für -CH- steht. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which X is -CH- and in which Y is -CH-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n für die Zahl 0 oder die Zahl 1 steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n für die Zahl 0 steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n für die Zahl 1 steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für -S( =0);R\ -NR10Rn oder -S(=O)2NR10Rn steht, Preference is given to compounds of the general formula (I) in which n is the number 0 or the number 1. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which n is the number 0. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which n is the number 1. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 1 represents -S (= O); R 1 -NR 10 R n or -S (= O) 2 NR 10 R n ,
oder or
für Oxazolyl-, Thia/olyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, C ; -C;-Alkyl-, Trifluormethyl-, CVC -,-Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder -NR'°R". is oxazolyl, thia / olyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl-, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C; -C; -alkyl, trifluoromethyl, CVC -, - alkoxy, trifluoromethoxy or -NR '° R ".
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für -S( =0) R , -NR!0Rn oder
Figure imgf000022_0001
steht. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 1 represents -S (= O) R, -NR ! O R n or
Figure imgf000022_0001
stands.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für -NR10Rn steht. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 1 is -NR 10 R n .
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für Oxazolyl-, Thia/olyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, CVCVAlkyl-, Trifluormethyl-, ("VC ;- Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder -NR'°R". Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 1 is oxazolyl, thia / olyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 2 -C 4 -alkyl -, Trifluoromethyl, ( " VC; - alkoxy, trifluoromethoxy or -NR '° R".
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für
Figure imgf000022_0002
oder -S(=0)2NR!aR> 1 steht, Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 1 represents
Figure imgf000022_0002
or -S (= 0) 2 NR ! a R> 1 ,
oder or
für Oxazolyl- oder Oxadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit ( ; -(':- Alkyl-. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für -S( =0).-R" oder
Figure imgf000022_0003
steht. are oxazolyl- or oxadiazolyl-, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with (- ( ' : - alkyl-). Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 1 represents - S (= 0) .- R " or
Figure imgf000022_0003
stands.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für
Figure imgf000022_0004
steht. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 1 represents
Figure imgf000022_0004
stands.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 1 represents
-S(=O)2NR10R! 1 steht. -S (= O) 2 NR 10 R ! 1 stands.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für Oxazolyl- oder Oxadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit (VC -.-Alkyl -. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 1 is oxazolyl or oxadiazolyl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents (VC -.- alkyl -. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 1 represents
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
O CF, O O CF, O
I I o  I i o
s I I I I  s I I I I
-S- N  -S- N
I I -S-CH,  I I -S-CH,
o I I o  o I o
o I I 3 o II 3
o  O
steht, wobei "*" den Anküpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. where "*" represents the point of attachment to the remainder of the molecule.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 1 represents
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0002
steht, wobei "*" den Anküpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy-, Ethyl- oder Ethoxy- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für G - -Alkoxy- steht. where "*" represents the point of attachment to the remainder of the molecule. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R is hydrogen, hydroxyl, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, ethyl or ethoxy. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R is G - alkoxy.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für Ethoxy- steht. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 2 is ethoxy.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R- für Hydroxy steht. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R- is hydroxyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R- für Fluor steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für Chlor steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy- steht. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 1 is fluorine. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 2 is chlorine. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R is hydrogen, methyl or methoxy.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für Wasserstoff oder Methoxy- steht. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 2 is hydrogen or methoxy.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Methoxy- steht. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R is methoxy.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für Methyl- steht. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 2 is methyl.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für Wasserstoff steht. Very particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 2 is hydrogen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R3 für Methyl- oder Ethyl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R3 für Ethyl- steht. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 3 is methyl or ethyl. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 3 is ethyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R3 für Methyl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 für Wasserstoff, Methyloder Ethyl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 für Methyl- oder Ethyl- steht. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 3 is methyl. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 4 is hydrogen, methyl or ethyl. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 4 is methyl or ethyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 für Ethyl- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R" für Methyl- steht. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 4 is ethyl. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R "is methyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R5 für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 für Ethyl- und R5 fürParticular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 5 is hydrogen. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 4 is ethyl and R 5 is
Wasserstoff steht. Hydrogen stands.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen je ein Substituent aus R4 und R5 für Methyl- und einer für Wasserstoff steht, so dass bezüglich des aus R4, R5 und dem an R4 und R5 gebundenen Kohlenstoffatom gebildeten Stereozentrums ein Racemat resultiert. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which one substituent each of R 4 and R 5 is methyl and one is hydrogen, so that with respect to the carbon atom bonded from R 4 , R 5 and the radical attached to R 4 and R 5 formed stereocenter results in a racemate.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen je ein Substituent aus R4 und R5 für Methyl- und einer für Wasserstoff steht, so dass bezüglich des aus R4, R5 und dem an R4 und R5 gebundenen Kohlensto ffatom gebildeten Stereozentrums ein Isomerengemisch resultiert, in welchem die (R)-Form überwiegt. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which one substituent each of R 4 and R 5 is methyl and one is hydrogen, so that with respect to that of R 4 , R 5 and that bonded to R 4 and R 5 Carbon atom atom formed a stereo isomer mixture in which the (R) -form predominates.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 für Methyl- und R5 für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R" für C. -C\-Alkyl- steht, oder Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 4 is methyl and R 5 is hydrogen. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R "is C 1 -C -alkyl-,
für Methyl- oder Ethyl- steht, das einfach substituiert ist mit (VC VAIkoxy-, Phenyl- oder is methyl or ethyl, which is monosubstituted with (VC VAIkoxy-, phenyl or
4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-, 4- to 8-membered heterocycloalkyl,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, G - VAlkyl- oder  wherein phenyl in turn is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano, G - VAlkyl- or
Ci-Cs-Alkoxy-, und  Ci-Cs-alkoxy, and
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-, wherein the 4- to 8-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or mono- or is substituted twice with methyl,
oder or
für Cs-Cs-Cycloaikyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G-CVAlkyl- oder is Cs-Cs-cycloalkyl or 4- to 8-membered heterocycloalkyl-, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with G-CValkyl or
C i -C4-Alkoxycarbonyl-, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl,
oder or
für Phenyl- oder 5- bis 6-giiedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-, is phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or 6-membered heterocycloalkyl,
worin das 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-. wherein the 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted with methyl or ieri-butoxycarbonyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R" für für CVCVAlkyl- steht, oder Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R "is C 1 -C 4 -alkyl-, or
für Methyl- oder Ethyi- steht, das einfach substituiert ist mit C i-C .-Alkoxy-, Phenyl- oder is methyl or ethyl which is monosubstituted with C 1 -C 4 alkoxy, phenyl or
4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-, 4- to 8-membered heterocycloalkyl,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Cj -CVAlkyl- oder C1 -C3- in which phenyl is in turn unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 3-
Alkoxy-, und Alkoxy, and
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-.  wherein the 4- to 8-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der aligemeinen Formel (I), in denen R' für - VAlkyl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R' für Methyl- oder Ethyl- steht, das einfach substituiert ist mit ( VC .-Alkoxy-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 'is --Alkyl-. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 'is methyl or ethyl which is monosubstituted with (C 1-6 -alkoxy, phenyl or 4- to 8-membered
Heterocycloalkyl-, heterocycloalkyl,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, G -C Alkyl- oder  wherein phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano, G -C alkyl or
Ci-C3-Alkoxy-, und Ci-C 3 -alkoxy, and
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-.  wherein the 4- to 8-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R' für C? -C g -Cy cloalkyl - oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit CVC .-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R' für Phenyl- oder Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 'is C? -C g -Cy cloalkyl- or 4- to 8-membered heterocycloalkyl-, which are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with CVC. -Alkyl- or Ci-C4-alkoxycarbonyl-. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 'is phenyl or
5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-, worin das 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder teri-Butoxycarbonyl-. 5- to 6-membered heteroaryl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or 6-membered heterocycloalkyl, in which the 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or simply is substituted with methyl or tert-butoxycarbonyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R' für - VAlkyl- steht, Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 'is --Alkyl-,
oder or
für Methyl- steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem is methyl, which is monosubstituted with phenyl or 4- to 6-membered
Heterocycloalkyl-, heterocycloalkyl,
worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,  wherein the 4- to 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted with methyl,
oder or
für C -.-C's-Cyeloalkyl- oder 4- bis 6-giiedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Cj-CVAlkyl- oder is C -.- C 's-Cyeloalkyl- or 4- to 6-giiedriges heterocycloalkyl, which are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from Cj-CVAlkyl- or
C i -CVAlkoxycarlxniyl-, C i -CVAlkoxycarlxniyl,
oder or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-. is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine or methyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R6 für CVCVAlkyl- steht, Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 6 is CVCV alkyl,
oder or
für Methyl- steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem is methyl, which is monosubstituted with phenyl or 4- to 6-membered
Heterocycloalkyl-, heterocycloalkyl,
worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R" für C .-CVAlkyl- steht.  wherein the 4- to 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted with methyl. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R "is C 1 -C 4 -alkyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R" für Methyl- steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-, Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R "is methyl which is monosubstituted by phenyl or 4- to 6-membered heterocycloalkyl-,
worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R' für wherein the 4- to 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted with methyl. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 'is
C3-C8-Cycloalkyl- oder 4- bis 6-gliedriges Heterocycloallcyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G -CVAlkyl- oder C3-C8-cycloalkyl- or 4- to 6-membered heterocycloallcyl-, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with G -C -alkyl or
C i -C4-Alkoxycarbonyl-. C 1 -C 4 alkoxycarbonyl-.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R' für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R* fürParticular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 'is phenyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine or methyl. Very particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R * is
Isopropyl- steht, Isopropyl stands,
oder or
für Benzyl- steht, stands for benzyl,
oder or
für Cycloheptyl- steht, represents cycloheptyl,
oder or
für Tetrahydropyranyl- steht. represents tetrahydropyranyl.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R' für Isopropyl - steht. Very particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 'is isopropyl.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R' für Benzyl - steht. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R" für Very particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 'is benzyl. Very particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R "denotes
Cycloheptyl- steht. Cycloheptyl stands.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R' für Tetrahydropyranyl- steht. Very particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 'is tetrahydropyranyl.
Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R' für Isopropyl- steht, oder Most preferred are compounds of general formula (I) in which R 'is isopropyl, or
für Benzyl- steht, stands for benzyl,
oder or
für Cycloheptyl- steht, represents cycloheptyl,
oder or
für Tetrahydropyran-4-yl- steht. Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R' für is tetrahydropyran-4-yl. Very particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 'is
Tetrahydropyran-4-yl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für CVC -Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, G -CVAlkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-, Tetrahydropyran-4-yl is. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 7 is C 1 -C 4 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, phenyl or 4 to 8 heterocycloalkyl,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano,  wherein phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano,
CVC -.-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, und CVC -.- alkyl or Ci-C 3 alkoxy, and
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit G -CVAlkyl-,  in which the 4- to 8-membered heterocycloalkyl radical is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with G -CIValkyl-,
oder or
für Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht, represents fluoro-C 1 -C 3 -alkyl,
oder or
für C3-Cs-Cyc!oaikyi- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G-G-Alkyl- oder is C3-Cs-Cyc! oaikyi- or 4- to 8-membered heterocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with G-G-alkyl- or
C i -C4-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R1 gebunden ist. C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, with the proviso that the 4- to 8-membered heterocycloalkyl group is not attached via a nitrogen atom to the carbonyl or sulfonyl group in R 1 .
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ' für CVC -Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, G -G-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-, Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 'is C 1 -C 4 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by cyano, G 1 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, phenyl or 4-hydroxyalkyl. to 8-membered heterocycloalkyl,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano,  wherein phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano,
Ci-Cs-Aikyl- oder G -C .-Aikoxy-, und  Ci-Cs-Aikyl- or G -C. Aikoxy-, and
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit G -G-Alkyl-. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Fluor-G-G-Alkyl- steht.  wherein the 4- to 8-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or substituted once or twice, identically or differently, by G-G-alkyl-. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R is fluoro-G-G-alkyl-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für G-G-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G -G-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxy carbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl - beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R! gebunden ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für G -CVAlkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-, Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R is GG-cycloalkyl or 4- to 8-membered heterocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with G-G-alkyl- or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-, with the proviso that the 4- to 8-membered heterocycloalkyl group does not have a nitrogen atom on the carbonyl or sulfonyl group in R ! is bound. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R represents G-C-C-alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by cyano, phenyl or 5- to 6-membered heterocycloalkyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder  in which phenyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, cyano, methyl or
Methoxy-, und  Methoxy, and
worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit CVCVAlkyl-,  wherein the 5- to 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted with CVC-alkyl,
oder or
für Trifluormethyl-, Difluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethyi- steht. represents trifluoromethyl, difluoromethyl or 2,2,2-trifluoroethyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für G -CVAlkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-, Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R represents G-C-C-alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by cyano, phenyl or 5- to 6-membered heterocycloalkyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder  in which phenyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, cyano, methyl or
Methoxy-, und  Methoxy, and
worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit CV ,-A!k l -.  wherein the 5- to 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted by CV, -A! k l -.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R represents
Trifluormethyl-, Difluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethyi- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für CVCVAlkyl- steht.  Trifluoromethyl, difluoromethyl or 2,2,2-trifluoroethylene. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R is C 1 -C 4 -alkyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für Cyano, j -O-Alky!-, C3-C6-Cycloalkyl- oder -C(=0)OR12 steht. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 8 is cyano, -O-alkyl-, C 3 -C 6 -cycloalkyl or -C (= O) OR 12 .
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für Cyano, G-Cs-Alkyl- oder -C(=0)OR12 steht. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 8 is cyano, G-Cs-alkyl or -C (= O) OR 12 .
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für Cyano, G - VAlkyl- oder -C(=0)OR12 steht, und in denen R12 für C i -CVAlkyl- oder Ben /v i - steht. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 8 is cyano, G-alkyl or -C (= O) OR 12 and in which R 12 is C 1 -C 4 -alkyl or Ben / vi -.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für Cyano, G -C-Alkyl- oder -C(=0)OR12 steht, und in denen R12 für Ci-C3-Alkyl - steht. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 8 is cyano, G -C -alkyl- or -C (= O) OR 12 and in which R 12 is C 1 -C 3 -alkyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für Cyano, Methyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl- steht. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 8 is cyano, methyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R9 für CVCVAlkyl- oderPreference is given to compounds of the general formula (I) in which R 9 represents CVC-alkyl or
Cs-Ce-Cycloalkyl- steht. Cs-Ce-cycloalkyl stands.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R9 für C VC -Alkyl- oder Cyclopropyl- steht. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 9 is C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R9 für Methyl- steht. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 9 is methyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R" unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit Hydroxy, Oxo oder -NR13R14 substituiertes CVCVAlkyl-, oder für CVCe-Cycloalkyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 10 and R "independently of one another represent hydrogen or unsubstituted or monosubstituted or simply hydroxy, oxo or -NR 13 R 14 -substituted CVC-alkyl, or 6-membered heterocycloalkyl-,
worin CVC Cycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit C C -Alkyl- oder NR13R14, und wherein CVC is cycloalkyl- in turn unsubstituted or monosubstituted with CC alkyl or NR 13 R 14 , and
worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C j - .-Alkyl-,  wherein the 5- to 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or substituted once or twice, identically or differently, with C j -. alkyl-,
oder in denen or in those
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl- oder Ce-Cio-Heterospirocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, C VC -.-Alkyl-, Fluor- C VC Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder tert-Butoxycarbonyl-. R 10 and R 11, together with the nitrogen atom to which they are attached, are 4- to 7-membered heterocycloalkyl- or Ce-Cio-heterospirocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy , Fluoro, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, acetyl or tert-butoxycarbonyl-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R" unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit Hydroxy, Oxo oder - NR13R14 substituiertes CVCVAlkyl-, oder für C3-C6-Cycloalkyl- oder 5- bis 6-gliedriges NR 13 R 14 substituted CVCVAlkyl-, or C 3 -C 6 cycloalkyl, - compounds of the general formula (I) in which R 10 and R "are independently hydrogen or unsubstituted or monosubstituted with hydroxy, oxo or preferably or 5- to 6-membered
Heterocycloalkyl- stehen, Heterocycloalkyl stand,
worin CVC C ycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-Cs-Alkyl- oder NR13R14, und wherein CVC C ycloalkyl- in turn unsubstituted or monosubstituted with Ci-Cs-alkyl- or NR 13 R 14 , and
worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit CVCVAlkyl-.  wherein the 5- to 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with CVCVAlkyl-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R! i gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl- oder Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 10 and R ! i together with the nitrogen atom to which they are attached for 4- to 7-membered heterocycloalkyl or
Ce-Cio-Heterospirocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, C i -C -.-Alkyl-, Fluor-CVCVAIkvl-, Cyclopropyi-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder terf-Butoxycarbonyl-. Ce-Cio-Heterospirocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, C i -C -alkyl, fluorine-CVCVAIkvl-, cyclopropyl, cyclopropylmethyl-, Acetyl or terf-butoxycarbonyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R ! 1 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit -NR13R14 substituiertes C i -C-.-Alkyl -, oder für Cs-Ce-Cycloalkyl- oder 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, worin Cs-Ce-Cycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-Cs-Alkyl- oder -NR13R!4, und Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 10 and R ! 1 is independently of one another hydrogen or unsubstituted or monosubstituted with -NR 13 R 14 substituted C i -C -alkyl, or for Cs-Ce-cycloalkyl or 6-membered Heterocycloalkyl-, wherein Cs-Ce-cycloalkyl itself unsubstituted or monosubstituted with Ci-Cs-alkyl- or -NR 13 R ! 4 , and
worin das 6-giiedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit G-CVAlkyl-,  wherein the 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted with G-CValkyl,
oder in denen or in those
R10 und R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- oder Ce-Cs-Heterospirocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit C i -C-.-Alkyl-, Trifluormethyl-, Difiuormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl- oder iert-Butoxycarbonyl -. R 10 and R "together with the nitrogen atom to which they are attached represent 5- to 6-membered heterocycloalkyl- or Ce-Cs-heterospirocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted by C i -C -alkyl -, trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or iert-butoxycarbonyl -.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R1 1 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit -NR13R14 substituiertes C j -CVAlkyl-, oder für Cs-Cö-Cycloalkyl- oder 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, worin Cs-Ce-Cycloalkyi- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mitParticularly preferred are compounds of general formula (I) in which R 10 and R 1 1 are independently hydrogen or unsubstituted or monosubstituted with -NR 13 R 14 substituted C j -CVAlkyl-, or Cs-cycloalkyl or COE 6-membered Heterocycloalkyl-, wherein Cs-Ce-Cycloalkyi- in turn is unsubstituted or monosubstituted with
G -G-Alkyl- oder -NR13R14, und G-G-alkyl or -NR 13 R 14 , and
worin das 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit CVC ,-Alkyl-.  wherein the 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted with CVC, alkyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R' 1 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis 6-gliedriges Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 10 and R ' 1, together with the nitrogen atom to which they are bonded, are 5- to 6-membered
Heterocycloalkyl- oder Ce-Cs-Heterospirocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit G-Cs-Aikyi-, Trifluormethyl-, Difiuormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl- oder iert-Butoxycarbonyl-. Heterocycloalkyl- or Ce-Cs-Heterospirocycloalkyl- are unsubstituted or monosubstituted with G-Cs-Aikyi-, trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or iert-butoxycarbonyl-.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R" unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit -NR13R14 substituiertes C i -C -.-Alkyl-, oder für Cyclohexyl- oder Piperidinyl- stehen, Very particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 10 and R "independently of one another represent hydrogen or unsubstituted or C 1 -C -alkyl substituted by -NR 13 R 14 or cyclohexyl or Piperidinyl,
worin Cyclohexyl- seinerseits einfach substituiert ist mit -NR13R14, und wherein cyclohexyl is in turn monosubstituted with -NR 13 R 14 , and
worin das Piperidinyl- seinerseits einfach substituiert ist mit Methyl-, oder in denen wherein the piperidinyl is in turn simply substituted with methyl, or in those
R10 und R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Piperazinyl- oder 2 -Ox a -6 -a/as p i ro [ 3.3 ] h ep ! y I - stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mitR 10 and R "together with the nitrogen atom to which they are attached represent piperazinyl or 2 -Ox a -6-a / as pi ro [3.3] h ep! Y I - which are unsubstituted or monosubstituted With
Methyl-, Isopropyi- oder 2,2,2-Trifluorethyi-. Methyl, isopropyl or 2,2,2-trifluoroethylene.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R" unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit -NR13R14 substituiertes O-Cs-Alkyl-, oder für Cyclohexyl- oder Piperidinyl- stehen, Very particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 10 and R "independently of one another represent hydrogen or unsubstituted or -NR 13 R 14 -substituted O-Cs-alkyl-, or cyclohexyl- or piperidinyl- .
worin Cyclohexyl- seinerseits einfach substituiert ist mit -NR13R14, und wherein cyclohexyl is in turn monosubstituted with -NR 13 R 14 , and
worin das Piperidinyl- seinerseits einfach substituiert ist mit Methyl-.  wherein the piperidinyl is in turn simply substituted with methyl.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Piperazinyl- oder 2-Oxa-6- azaspiro [ 3.3 ] hepty 1 - stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Very particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 10 and R "together with the nitrogen atom to which they are attached represent piperazinyl or 2-oxa-6-azaspiro [3.3] hepty 1 - are unsubstituted or are simply substituted with
Methyl-, Isopropyi- oder 2,2,2-Trifluorethyl-. Methyl, isopropyl or 2,2,2-trifluoroethyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R12 für Cj -CVAlkyl- oderPreference is given to compounds of the general formula (I) in which R 12 is C 1 -C -alkyl or
Phenyl-Ci-C2-Alkyl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R12 für Ct-CVAlkyl- steht. Phenyl-Ci-C 2 alkyl stands. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 12 is C 1 -C 4 -alkyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Ri2 für G -CVAlkyl- oder Benzyl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R'2 für Cj -CVAlkyl- steht. Compounds of general formula (I) in which R stands for i2 G -CVAlkyl- or benzyl are preferred. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ' 2 is C 1 -C -alkyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R13 und Ri4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für C j-Cj-Alkyl- stehen, Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 13 and R 14 independently of one another are hydrogen or C 1 -C -alkyl-,
oder in denen or in those
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cj -C j-Alkyl-, Cyclopropylmethyl- oder tert-Butoxycarbonyi-. R 13 and R 14, together with the nitrogen atom to which they are attached, represent 4- to 7-membered heterocycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted by C 1 -C 1 -alkyl, cyclopropylmethyl or tert-butoxycarbonyi ,
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- steht, X für -O l - steht, Y für -O l- steht, n für O oder 1 steht, R2 für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht, R3 für Methyl- steht, R4 für Methyl- steht und R5 für Wasserstoff steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- steht, X für -CH- steht, Y für -CH- steht, n für 0 R3 für Methyl- steht, R4 für Methyl- steht und R5 für Wasserstoff steht. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which A is -NH-, X is -O1 -, Y is -O1-, n is O or 1, R 2 is hydrogen, methyl or methoxy, R 3 is methyl, R 4 is methyl and R 5 is hydrogen. Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which A is -NH-, X is -CH-, Y is -CH-, n is 0 R 3 is methyl-, R 4 is methyl- and R 5 is hydrogen.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefmitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen The Restedefmitionen given in the respective combinations or preferred combinations of radicals in detail are independent of the respective specified
Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genanntenCombinations of the radicals optionally also replaced by radical definitions of other combinations. Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned
Vorzugsbereiche. Preferred ranges.
Ganz besonders bevorzugt sind die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I): Very particular preference is given to the following compounds of general formula (I):
2,4-Dimethyl-7-( {4-[(4-methylpiperazin-l -yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l -(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)- 1 ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3 (2H)-on; 2,4-Dimethyl-7- ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} amino) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,4-dihydropyrido [3 , 4-b] pyrazine-3 (2H) -one;
(2R)-2,4-Dimethyl-7-( {4-[(4-methylpiperazin-l -yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l -(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; (2R) -2,4-dimethyl-7- ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} amino) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1, 4 -dihydropyrido [3,4-b] pyrazin-3 (2H) -one;
2,4-Dimethyl-l -{tetrahydro -2H -pyran-4 -yl) -7 - [ (4 - { [4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-l - yl]sulfonyl}phenyl)amino]-l ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; 4-[(l -Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-iV-[2- (dimethylamino)ethyl]benzolsulfonamid; iV-[2-(Dimethylamino)ethyl] -4- { [2,4-dimethyl-3 -oxo-1 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l ,2,3 ,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}benzolsulfonamid; l -Benzyl-2,4-dimethyl-7-( {4-[(4-methylpiperazin-l -yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; 2,4-Dimethyl-1- {tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -7 - [(4 - {[4- (2,2,2-trifluoroethyl) -piperazin-1-yl] -sulfonyl} -phenyl) -amino ] -l, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one; 4 - [(1-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl) -amino] -iV- [2- (dimethylamino ) ethyl] benzenesulfonamide; iV- [2- (dimethylamino) ethyl] -4- {[2,4-dimethyl-3-oxo-1 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 2,3,4-tetrahydropyrido [3 , 4-b] pyrazin-7-yl] amino} benzenesulfonamide; 1-Benzyl-2,4-dimethyl-7- ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) -sulfonyl] -phenyl} -amino) -l, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H ) -one;
(2i?)-l -Benzyl-2,4-dimethyi-7-( {4-[(4-methylpiperazin-l -yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; l -Benzyl-2,4-dimethyl-7-[(4-{[4-(propan-2-yl)piperazin-l -yl]sulfonyl}phenyl)amino]-l ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; (2i?) - l -Benzyl-2,4-dimethyl-7- ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} amino) -1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazin-3 (2H) -one; l -benzyl-2,4-dimethyl-7 - [(4 - {[4- (propan-2-yl) piperazin-1-yl] sulfonyl} phenyl) amino] -l, 4- dihydropyrido [3,4-b] pyrazin-3 (2H) -one;
4-[(l -Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l ,2,3,4-tetra^ 4 - [(1-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetra]
methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzolsulfonamid; methylpiperazin-1-yl) ethyl] benzenesulfonamide;
4 - { [2 ,4 -Diinethyi -3 -oxo 4 - (tetrahydro -2H -pyran ^ 4 - {[2,4-diynyl-3-oxo-4 - (tetrahydro-2H-pyran ^
yl]amino}-N-[2-(4-methylpiperazin-l -yl)ethyl]benzolsulfonamid; yl] amino} - N - [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] benzenesulfonamide;
4-{[2,4-Dimethyl-3-oxo-l -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yljamino } -N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid; 4 - {[2,4-dimethyl-3-oxo-l - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl-amino} -N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide;
4-{[(2i?)-2,4-Dimethyi-3-oxo-l -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-I ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4- b]pyrazin-7-yl]amino} -N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid; N-{cw-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin-l -yl]cyclohexyl}-4-{[2,4-dimethyl-3-oxo-l -4 - {[(2i?) - 2,4-Dimethyi-3-oxo-l - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -I, 2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine -7-yl] amino} -N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide; N- {cw-4- [4- (cyclopropylmethyl) piperazine-1-yl] cyclohexyl} -4 - {[2,4-dimethyl-3-oxo-1 L-
(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]ammo}benzolsulfonami (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] pyrazin-7-yl] ammo} benzolsulfonami
4-[(l -Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l ,2,3,4-tetrafa^^ 4 - [(1-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrafa)
(cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } benzolsulfonamid; (cyclopropylmethyl) piperazine-1-yl] cyclohexyl} benzenesulfonamide;
1 -Benzyl-7-( {3-methoxy-4-[(4-methylpiperazin-l -yl)sulfonyl]phenyl}amino)-2,4-dimethyl-l ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; 1-Benzyl-7- ({3-methoxy-4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} amino) -2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine -3 (2H) -one;
4-[(l -Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazm-7-yl)amino]-Ar-(I - methyipiperidin-4-yl)benzolsulfonamid; l -Benz} -2,4-dimethyi-7-[(4-{[4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-l -yl]sulfonyl}phenyl)am dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; (2R)-l -Benzyl-2,4-dimethyl-7-[(4-{[4-(2,2,2-trifl 4 - [(l-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] pyrazm-7-yl) amino] -A r - (I - methylpiperidine benzenesulfonamide -4-yl); 1-benzo-2,4-dimethyl-7 - [(4 - {[4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine-1-yl] sulfonyl} phenyl) on dihydropyrido [3,4-b] pyrazine -3 (2H) -one; (2R) -1-Benzyl-2,4-dimethyl-7 - [(4 - {[4- (2,2,2-trifl
1 ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3 (2H)-on; 1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one;
(2i?)-7-{[2-Methoxy-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylsulfonyl)phenyl]amino}-2,4-dimethyi-l - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; (2i?) - 7 - {[2-methoxy-4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-ylsulphonyl) phenyl] amino} -2,4-dimethyl-1- (tetrahydro-2H- pyran-4-yl) -l, 4-dihydro-pyrido [3,4-b] pyrazin-3 (2H) -one;
2,4-Dimethyl-l -(propan-2-yl)-7-[(4-{[4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-l -yl]suifonyl} phenyl)amino] - 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-3(2H)-on; N-[2-(Dimethylamino)ethyl] -4- { [2,4-dimethyl-3 -oxo-1 -(propan-2-yl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[3,4- b]pyrazin-7-yl]amino}benzolsulfonamid; 2,4-Dimethyl-l -(propan-2-yl)-7-[(4-{[4-(propan-2-yl)piperazm-l -yl]sulfonyl}phenyl)amino]-l ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazm-3(2H)-on; 2,4-Dimethyl-1- (propan-2-yl) -7 - [(4 - {[4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] sulfonyl} phenyl) amino] -1, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one; N- [2- (dimethylamino) ethyl] -4- {[2,4-dimethyl-3-oxo-1 - (propan-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b ] pyrazin-7-yl] amino} benzenesulfonamide; 2,4-Dimethyl-1- (propan-2-yl) -7 - [(4 - {[4- (propan-2-yl) piperazm-1-yl] sulfonyl} phenyl) amino] -l, 4- dihydropyrido [3,4-b] pyrazm-3 (2H) -one;
N- {«5-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin-l -yl]cyclohexyl}-4-{[2,4-dimethyl-3-oxo-l -(propan^ yl)-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}benzolsulfonamid; N - {"5-4- [4- (Cyclopropylmethyl) piperazine-1-yl] cyclohexyl} -4 - {[2,4-dimethyl-3-oxo-1 - (propane) yl) -1,3,3 , 4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] pyrazin-7-yl] amino} benzenesulfonamide;
4-{[2,4-Dimethyl-3-oxo-l -(propan-2-yl)-l ,2,3,4-tetra^ 4 - {[2,4-dimethyl-3-oxo-1 - (propan-2-yl) -l, 2,3,4-tetra]
(4-methylpiperazin-l -yl)ethyl]benzolsulfonamid; (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] benzenesulfonamide;
4-{[2,4-Dimethyl-3-oxo-l -(propan-2-yl)-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}-N-(l - methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid; l -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7-( {4-[(4-methylpiperazin-l -yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; 4-[(l -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazm-7-yl)amino]-N methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid; 4 - {[2,4-dimethyl-3-oxo-1- (propan-2-yl) -l, 2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl] amino} -N - (1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide; l -cyclopentyl-2,4-dimethyl-7- ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) -sulfonyl] -phenyl} -amino) -l, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H ) -one; 4 - [(1-cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazm-7-yl) amino] -N-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide;
(2i?)-l -Benzyl-2,4-dimethyl-7-{[4-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-l,4-dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on; (2i?) - l -benzyl-2,4-dimethyl-7 - {[4- (methylsulfonyl) phenyl] amino} -1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one;
4- { [(2i?)- 1 -Benzyl-2,4-dimethyl-3 -oxo-1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[3 ,4-b]pyrazin-7-yl]amino } -N- ethylbenzolsulfonamid; 4- {[(2i) -1-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl] amino} -N- benzenesulfonamide;
4- { [(2R)- 1 -Benzyl-2,4-dimethyl-3 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazm-7-yl]amino } -N-( 1 - methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid; 4- {[(2R) -1-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazm-7-yl] amino} -N- ( 1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide;
(2R)-l -Benzyl-7-( {4-[(4-isopropylpiperazin-l -yl)sulfonyl]phenyl}amino)-2,4-dimethyl-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; (25)- 1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7-( {4-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]phenyl }amino)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; und (2R) -1-Benzyl-7- ({4 - [(4-isopropylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} amino) -2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine -3 (2H) -one; (25) -1-Benzyl-2,4-dimethyl-7- ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) -sulfonyl] -phenyl} -amino) -1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine -3 (2H) -one; and
(2iS)-l -Benzyl-2,4-dimethyl-7-[(4-{[4-(2,2,2 rifluorethyl)piperazin-l -yl]sulfonyl}p (2iS) -1-Benzyl-2,4-dimethyl-7 - [(4 - {[4- (2,2,2-trifluoroethyl) -piperazin-1-yl] sulfonyl} p
1 ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3 (2H)-on, und deren Racemate, Diastereomere, (i?)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)- Form überwiegt, sowie Polymorphe und physiologisch verträgliche Salze Definitionen; 1, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one, and their racemates, diastereomers, (i?) - enantiomers and isomeric mixtures in which the (R) - form predominates, as well as polymorphs and physiologically compatible salts Definitions;
Unter ( VG -Alkvl, bzw. einer Ci-Ce-Alkyi-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, wie z.B. ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyi-, zso-Propyl-, wo-Butyl-, sec-Butyl, ferf-Butyl-, zso-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1 - Methylbutyl-, I -Ethylpropyi-, 1 ,2-Dimethylpropyl, weo-Pentyl-, 1 ,1-Dimethylpropyi-, 4-By (VG alkyl, or a C 1 -C 6 -alkyl group is meant a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical, such as, for example, a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyi, zso-propyl, n-butyl, sec-butyl, ferf-butyl, zso-pentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, weo-pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 4-
Methylpentyl-, 3 -Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1 -Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1 -Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyi-, 2,2-Dimethyibutyi-, 1,1 -Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyi-, 1 ,3- Dimethylbutyl- oder 1 ,2-Dimethylbutyl-Rest. Methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2 , 3-Dimethylbutyi-, 1, 3-dimethylbutyl or 1, 2-dimethylbutyl radical.
Vorzugsweise ist unter G-Ce-Aikyl bzw. einer G-G-Alkyl-Cmippe G -G-Alkyl, C2-C4-Alkyl beziehungsweise G-G-Alkyl, besonders bevorzugt G-G-Alkyl beziehungsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropyl-Rest zu verstehen.  Preferably G-Ce-Aikyl or a GG-alkyl-C is G-alkyl, C 2 -C 4 -alkyl or GG-alkyl, particularly preferably GG-alkyl or a methyl, ethyl, propyl or isopropyl Rest to understand.
Unter CVCVAlkylcn, bzw. einer C ; -C > - A I k l c n -( i ru ppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter, bivalenter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, wie z.B. ein Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, zso-Propylen-, zso-Butylen-, sec-Butylen-, iert-Butylen-, wo-Pentylen-, 2-Methylbutylen-, 1 - Methyibutylen-, 1 -Ethylpropylen-, 1 ,2-Dimethylpropylen, «eo-Pentyien- oder 1 ,1- Dimethyl propyl en -Rest. Under CVCVAlkylcn, or a C; -C> - AI klcn - (i ru ppe is a linear or branched, saturated, bivalent hydrocarbon radical to understand, such as an ethylene, propylene, butylene, pentylene, zso-propylene, zso-butylene, sec Butylene, iert-butylene, where-pentylene, 2-methylbutylene, 1-methylbutylene, 1-ethylpropylene, 1, 2-dimethylpropylene, eo-Pentyien- or 1, 1-dimethyl propyl en -Rest ,
Unter C2-C4-Aikenyl, bzw. einer C ; - .·. - A I k e n y 1 -( i ru p p e ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei C=C -Doppelbindungen zu verstehen, wie z.B. ein Ethenyl-, (7:')-Prop-2-cnyl-. (Z)-Prop-2-enyl-, Allyl- (Prop-l -enyl-), Allenyl- Buten- 1 -yl-, oder Buta-l ,3-dienyi-Rest. Bevorzugt sind Ethenyl und Allyl. Under C2-C4-Aikenyl, or a C; - ·. - AI keny 1 - (i ru ppe is a linear or branched, monovalent hydrocarbon radical having one or two C = C double bonds to understand, such as an ethenyl, (7: ' ) prop-2-cnyl-. (Z ) -Prop-2-enyl, allyl (prop-1-enyl), allenyl-buten-1-yl, or buta-1,3-dienyl residue. Preferred are ethenyl and allyl.
Unter C2-C4-Alkinyl, bzw. einer C'.- 4-Alkinvl-( iruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer C=C -Dreifachbindung zu verstehen, wie z.B. einBy C2-C4-alkynyl, or a C ' .- 4-Alkinvl- (iruppe is a linear or branched, monovalent hydrocarbon radical with a C = C triple bond to understand, such as a
Ethinyl-, Propargyi- (Prop-l -inyl-), oder Biuin- 1 -yl-Rcst. Bevorzugt sind Ethinyl und Propargyl. Unter
Figure imgf000038_0001
bzw. einer C i -C.;-Alkoxy-( iruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter Alkyletherrest -O-Alkyl zu verstehen, wie z.B. ein Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder fert.-Butoxy-Rest. Ethynyl, propargyi (prop-1-ylinyl), or biun-1-yl-rcst. Preferred are ethynyl and propargyl. Under
Figure imgf000038_0001
or a C i -C 1; - alkoxy (m-group is to be understood as meaning a linear or branched, saturated alkyl ether radical -O-alkyl, for example a methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or tert-butoxy -Rest.
Vorzugsweise ist unter G - VAIkoxy-, bzw. einer ( - VAlkoxy-i iruppe C-Alkoxy-, besonders bevorzugt ein ein Methoxy- oder Ethoxy-Rest zu verstehen.  Preferably, G - VAIkoxy-, or a (- VAlkoxy-i imup is C-alkoxy, particularly preferably a methoxy or ethoxy radical to understand.
Unter G-G-Alkylthio-, bzw. einer C > -C J - A 1 k y 11 h i o -G ru p p c ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter Alkylthioetherrest S-Alkyl zu verstehen, wie z.B. ein Methylthio-, Ethylthio-, n- Propylthio-, Isopropylthio-, oder tert. -Butylthio-Rest. By G-G-alkylthio, or a C>-CJ-A 1 k y 11 h i o -G ru p p c is a linear or branched, saturated Alkylthioetherrest S-alkyl to understand such. a methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, or tert. Butylthio radical.
Vorzugsweise ist unter C i - VAIkvIthio, bzw. einer C i -G-Alkylthio-G nippe C1-C3 -Alkylthio-, besonders bevorzugt ein ein Methylthio- oder Ethylthio-Rest zu verstehen. Preferably C i - VAIkvIthio, or a C i -G-alkylthio-G nippe C1-C3-alkylthio, particularly preferably a methylthio or ethylthio radical to understand.
Unter C 1 -C3 -Alkylamino-, bzw. einer Ci-C3-Aikylamino-Gruppe ist ein Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie voranstehend definiert zu verstehen. Under C 1 -C 3 -Alkylamino-, or a Ci-C3-Aikylamino group is an amino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents having 1 to 3 carbon atoms as defined above to understand.
(C 1 -C3 ) - Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminore st mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro  (C 1 -C 3) -Alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per
Alkylsubstituent. Alkyl substituent.
Beispielhaft seien genannt: Examples include:
Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, NN-Dimethylamino-, NN- Diethylamino-, N-Ethyl-N-methylamino-, N-Methyl-N-n-propylamino- und N-Isopropyl-iV-n- propylamino-. Methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, NN-dimethylamino, NN-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino and N-isopropyl-iV-n- propylamino.
Unter einem Heteroatom ist zu verstehen -O-, NH-, =N- oder -S-, einschließlich seiner oxidierten Formen -S(=0)- und -S(=0)2- sowie einem aus -S(=0)2- abgeleiteten Sulfoximin -S(=0)(=NH)-.By a heteroatom is meant -O-, NH-, = N- or -S-, including its oxidized forms -S (= 0) - and -S (= 0) 2- and one of -S (= 0) 2- derived sulfoximine -S (= 0) (= NH) -.
Das Heteroatom -NH- kann gegebenenfalls substituiert sein mit Cj-CVAlkyl, The heteroatom -NH- may be optionally substituted with Cj-C-C alkyl,
Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, oder -S(=0)2-Ci-C3-Alkyl. C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, or -S (= O) 2-C 1 -C 3 -alkyl.
Das =NH des oben genannten Sulfoximins kann gegebenenfalls substituiert sein mit Ci-C3-Aikyl, The NHNH of the abovementioned sulfoximine may optionally be substituted by C 1 -C 3 -alkyl,
C 1 -C3-Alkylcarbonyl-, C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-. C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-.
Bevorzugt sind ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom. Preference is given to an oxygen or a nitrogen atom.
Unter Oxo, beziehungsweise einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff-Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff-Atom oder an Schwefel. By oxo, or an oxo substituent is meant a double bonded oxygen atom = 0. Oxo may be attached to atoms of suitable valency, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe. Preferably, the bond to carbon is to form a carbonyl group.
Bevorzugt ist weiterhin die Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyi-Gruppe -(S=0)2-. Unter Halogen ist Fluor, Chlor Brom oder lod zu verstehen. Preference is also the binding of two double-bonded oxygen atoms to sulfur to form a sulfonyi group - (S = 0) 2-. By halogen is meant fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Fluor, Chlor Brom oder lod welches gegebenenfalls am Phenylring substituiert ist, kann in ortho-, meta- oder para- Stellung stehen. Bevorzugt ist Fluor oder Chlor. Fluorine, chlorine, bromine or iodine which is optionally substituted on the phenyl ring may be in the ortho, meta or para position. Preference is given to fluorine or chlorine.
Die bevorzugte Position ist die meta- oder para-Position. The preferred position is the meta or para position.
Unter einem Halogen-C i -Ct-Alkylrest ist ein Ci-C4-Alkyirest, mit mindestens einem A halogeno-C i -Ct-alkyl radical is a C 1 -C 4 -alkyl radical, having at least one
Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen. Halogen substituents, preferably having at least one fluorine substituent to understand.
Bevorzugt sind Fluor-O-CVAlkyl-Reste. beispielsweise Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Preference is given to fluoro-O-C-C-alkyl radicals. for example, difluoromethyl, trifluoromethyl,
2,2,2 -Trifluorethyl- oder Pentafluorethyl-. 2,2,2-trifluoroethyl or pentafluoroethyl.
Besonders bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl- oder Pentafluorethyl-.  Particularly preferred are perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
Unter Phcnvi-C -CV AI kyl - ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-Cs-Alkyl-Gruppe, und die über die Ci-Cs-Alkyi- ( i nippe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Bevorzugt ist Benzyl. By Phcnvi-C -CV AI kyl - is to be understood a group which is composed of an optionally substituted phenyl radical and a Ci-Cs-alkyl group, and on the Ci-Cs-Alkyi- (i nippe to the rest of the Benzyl is preferred.
Unter einem Halogen-C i -Ci-Alkoxyrcst ist ein C i -Ci-Alkoxyrest mit mindestens einem A halogeno-C i -Ci-Alkoxyrcst is a C i -Ci-alkoxy group having at least one
Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.  Halogen substituents, preferably having at least one fluorine substituent to understand.
Bevorzugt sind Fluor-C i -C3 -Alkoxy-Reste, beispielsweise Difiuormethoxy-, Trifluormethoxy- oder 2,2,2 -Tri fluorethoxy-Reste. Preference is given to fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy radicals, for example difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 2,2,2-trifluoroethoxy radicals.
Unter einem Halogen-C i -CVAlkylthio-Rcst ist ein C 1 -CVAlkylthio-Rest mit mindestens einemA halogeno-C 1 -C 4 -alkylthio radical is a C 1 -C -alkylthio radical having at least one
Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen. Halogen substituents, preferably having at least one fluorine substituent to understand.
Bevorzugt sind Fluor-C 1 -C3 -Alkylthio-Reste, insbesondere Trifluormethylthio-. Preference is given to fluorine-C 1 -C 3 -alkylthio radicals, in particular trifluoromethylthio.
Unter einem C 1 -C3 -Alkylcarbonyl-Rest ist eine
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zu verstehen. Bevorzugt ist Acetyl- oder Propanoyi-. Unter einem C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-Rest ist eine C 1 -C4-Aikoxy-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Among a C 1 -C 3 alkylcarbonyl radical is a
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to understand. Preference is given to acetyl or propanoyi. A C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl radical is to be understood as meaning a C 1 -C 4 -alkoxy-C (= O) group.
Bevorzugt ist Methoxycarbonyl-, Ethoxycai'bonyl-, oder tert. -Butoxycarbonyl-. Preferably, methoxycarbonyl, Ethoxycai'bonyl-, or tert. -Butoxycarbonyl-.
Unter einem C 1 -CV Alkoxy-C 1 -CV A lkyl est ist ein mit Cj -CVAlkoxy substituierter Ci-C4-Alkyirest zu verstehen, wie z. B.Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxymethyl- und Ethoxyethyl-. Under a C 1 -CV alkoxy-C 1 -CV A alkyl est is a Cj -CVAlkoxy-substituted Ci-C 4 -Alkyirest to understand, such as. B.Methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl and ethoxyethyl.
Unter Aryl ist ein aus Kohlenstoffatomen aufgebautes ungesättigtes vollständig konjugiertesBy aryl is an unsaturated fully conjugated from carbon atoms
System zu verstehen, weiches über 3, 5 oder 7 konjugierte Doppelbindungen verfügt, wie z.B. Phenyl, Naphthyl oder Phenantryl. Bevorzugt ist Phenyl. Understand system that has 3, 5 or 7 conjugated double bonds, such as Phenyl, naphthyl or phenanthryl. Preference is given to phenyl.
Unter Heteroaryl sind Ringsysteme zu verstehen, die über ein aromatisch konjugiertes Ringsystem verfügen sowie mindestens ein und bis zu fünf Heteroatomen wie voranstehend definiert enthalten, enthalten. Diese Ringsysteme können über 5, 6 oder 7 Ringatome verfügen, oder im Fall von kondensierten beziehungsweise benzokondensierten Ringsystemen auch über Kombinationen aus 5- und 6-giiedrigen Ringsystemen, 5- und 5-giiedrigen Ringsystemen oder auch aus 6- und 6- gliedrigen Ringsystemen verfügen. Als Beispiel seien aufgeführt Ringsysteme wie Pyrrolyl, Pyra/olvl. Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Oxazinyi, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzofuryl, Heteroaryl is to be understood as meaning ring systems which have an aromatic-conjugated ring system and contain at least one and up to five heteroatoms as defined above. These ring systems may have 5, 6 or 7 ring atoms or, in the case of condensed or benzo-fused ring systems, also combinations of 5- and 6-membered ring systems, 5- and 5-membered ring systems or also 6- and 6-membered ring systems , Examples include ring systems such as pyrrolyl, pyra / olvl. Imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, oxazinyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzofuryl,
Benzothienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Imidazopyridinyl oder auch Benzoxazinyl. Benzothienyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, imidazopyridinyl or benzoxazinyl.
Bevorzugt ist 5- bis 6-giiedriges, monocyciisches Heteroaryl, beispielsweise Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.  Preferred is 5 to 6-membered monocyclic heteroaryl, for example, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl.
Bevorzugt ist ferner 5-gliedriges monocyciisches Heteroaryl, beispielsweise Pyrrolyl, Pyra/olyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Also preferred is 5-membered monocyclic heteroaryl, for example pyrrolyl, pyra / olyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl,
Thiadiazolyl. Thiadiazolyl.
Unter Cs-Ce-Cycloalkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, bzw. Cs-Cs-Cycloalkyl ist ein monocyciisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, gesättigtes Ringsystem mit 3 bis 6, 3 bis 8 Atomen, bzw. 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclopropyl, Cycloburyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Cs-Ce-cycloalkyl, Cs-Cs-cycloalkyl or Cs-Cs-cycloalkyl is to be understood as meaning a monocyclic saturated ring system composed exclusively of carbon atoms and having 3 to 6, 3 to 8 atoms or 5 to 8 atoms. Examples are cyclopropyl, cycloburyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
Unter C4-C6-Cycloalkenyl, C4-Cs-Cycloalkenyl, bzw. Cs-Cs-Cycloalkenyi ist ein monocyciisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nichtaromatisches Ringsystem mit 4 bis 6, 4 bis 8 Atomen, bzw. 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclobuten-l -yl, Cyclopenten-l -yl, Cyciohexen-2-yl, Cyclohexen-l -yl oder Cycloocta-2,5- dienyi. Under C4-C6-cycloalkenyl, C4-Cs-cycloalkenyl, or Cs-Cs-Cycloalkenyi is a monocyclic, mono- or polyunsaturated, non-aromatic ring system made up exclusively of carbon atoms having 4 to 6, 4 to 8 atoms, or 5 to understand 8 atoms. Examples are cyclobutene-1-yl, cyclopenten-1-yl, cyclohexene-2-yl, cyclohexene-1-yl or cycloocta-2,5-dienyl.
Unter Heterocycloalkyl ist ein 4- bis 8-gliedriges monocyciisches, gesättigtes Ringsystem zu verstehen, welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Bevorzugt sind 4- bis 7-gliedrige Heterocycloalkyl -Gruppen, besonders bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Hetero cy cloalkyl -Grupp en . Beispielhaft zu nennen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Azepanyl, Morpholinyl, By heterocycloalkyl is meant a 4- to 8-membered monocyclic saturated ring system having from 1 to 3 heteroatoms as defined above, in any combination. Preference is given to 4- to 7-membered heterocycloalkyl groups, particular preference is given to 5- to 6-membered heterocycloalkyl groups. By way of example, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, azepanyl, morpholinyl,
Thiomorpholinyl oder Piperazinyl. Unter Heterocycloalkenyl ist ein 4- bis 8-gliedriges monocyclisches, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nicht-aromatisches Ringsystem zu verstehen, welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Bevorzugt sind 4- bis 7-gliedrige Heterocycloalkyi-Gruppen, besonders bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen. Beispielhaft zu nennen sind 4H-Pyranyi, 2H-Pyranyl, 2,5-Dihydro-lH-pyrrolyl, [l,3]Dioxolyl, 4H-[ 1 ,3 ,4]Thiadiazinyl, 2,5-Dihydrofuranyl, 2,3-Dihydrofuranyi, 2,5-Dihydrothiophenyl, 2,3 -Dihydrothiophenyl, 4,5-Dihydrooxazolyl, oder 4H-[l,4]Thiazinyl. Unter C5-C11 -Spirocycloalkyl bzw. C5-C1 i-Heterospirocycloalkyl mit einem Ersatz von 1 -4Thiomorpholinyl or piperazinyl. Heterocycloalkenyl is a 4- to 8-membered monocyclic, mono- or polyunsaturated, non-aromatic ring system which has 1 to 3 heteroatoms as defined above, in any desired combination. Preference is given to 4- to 7-membered Heterocycloalkyi groups, particularly preferred are 5- to 6-membered heterocycloalkyl groups. Examples which may be mentioned are 4H-pyranyl, 2H-pyranyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl, [1,3] dioxolyl, 4H- [1,3,4] thiadiazinyl, 2,5-dihydrofuranyl, 2,3- Dihydrofuranyi, 2,5-dihydrothiophenyl, 2,3-dihydrothiophenyl, 4,5-dihydrooxazolyl, or 4H- [1,4] thiazinyl. Under C5-C11 spirocycloalkyl or C5-C1i heterospirocycloalkyl with a replacement of 1-4
Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen. Beispiele sind Spiro [2.2]pentyl, Spiro[2.3]hexyl, Azaspiro [2.3 ]hexyl, Spiro[3.3]heptyl, Carbon atoms through heteroatoms as defined above in any combination is understood to mean a fusion of two saturated ring systems sharing a common atom. Examples are spiro [2.2] pentyl, spiro [2.3] hexyl, azaspiro [2.3] hexyl, spiro [3.3] heptyl,
Azaspiro[3.3]heptyl, Oxaazaspiro[3.3]heptyl, Thiaazaspiro [3.3] heptyl, Oxaspiro [3.3 jheptyl, Oxazaspiro[5.3]nonyl, Oxazaspiro[4.3]octyl, Oxazaspiro[5.5]undecyl, Diazaspiro[3.3]heptyl,Azaspiro [3.3] heptyl, oxaazaspiro [3.3] heptyl, thiaazaspiro [3.3] heptyl, oxaspiro [3.3] heptyl, oxazaspiro [5.3] nonyl, oxazaspiro [4.3] octyl, oxazaspiro [5.5] undecyl, diazaspiro [3.3] heptyl,
Thiazaspiro [3.3] heptyl , Thiazaspiro[4.3]octyl, Azaspiro[5.5]decyl, sowie die weiteren homologen Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]-, Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro[4.6]- und Spiro [5.6] -Systeme inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten gemäß Definition. Bevorzugt ist Ce-Cg-Heterospirocycloalkyl. Thiazaspiro [3.3] heptyl, thiazaspiro [4.3] octyl, azaspiro [5.5] decyl, and the other homologous spiro [3.4] -, spiro [4.4] -, spiro [5.5] -, spiro [6.6] -, spiro [2.4] -, spiro [2.5] -, spiro [2.6] -, spiro [3.5] -, spiro [3.6] -, spiro [4.5] -, spiro [4.6] - and spiro [5.6] systems including variants modified by heteroatoms according to definition. Preferred is Ce-Cg heterospirocycloalkyl.
Unter Ce-Cn-Bicycloaikyl bzw. Ce-Cn-Heterobicycloalkyl mit einem Ersatz von 1 -4 Under Ce-Cn-bicycloalkyl or Ce-Cn-Heterobicycloalkyl with a replacement of 1 -4
Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen. Beispiele sind Bicyclo[2.2.0]hexyl, Bicyclo [3.3.0] octyl, Carbon atoms through heteroatoms as defined above in any combination is to be understood as meaning a fusion of two saturated ring systems sharing in common two directly neighboring atoms. Examples are bicyclo [2.2.0] hexyl, bicyclo [3.3.0] octyl,
Bicyclo[4.4.0]decyl, Bicyclo[5.4.0]undecyl, Bicyclo[3.2.0]heptyl, Bicyclo[4.2.0]octyl, Bicyclo [4.4.0] decyl, bicyclo [5.4.0] undecyl, bicyclo [3.2.0] heptyl, bicyclo [4.2.0] octyl,
Bicyclo [5.2.0]nonyl, Bicyclo[6.2.0]decyl, Bicyclo[4.3.0]nonyl, Bicyclo[5.3.0]decyl, Bicyclo [5.2.0] nonyl, bicyclo [6.2.0] decyl, bicyclo [4.3.0] nonyl, bicyclo [5.3.0] decyl,
Bicyclo[6.3.0]undecyl und Bicyclo[5.4.0]undecyl, inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten wie z.B. Azabi cyclo [3.3.0] octyl, Azabicyclo [4.3.0]nonyl, Diazabicyclo[4.3.0]nonyl, Oxazabicyclo [4.3.0]nonyl, Thiazabicyclo[4.3.0]nonyl oder Azabicyclo [4.4.0]decyl sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Bevorzugt ist Ce-Cio-Heterobicycloalkyl. Bicyclo [6.3.0] undecyl and bicyclo [5.4.0] undecyl, including variants modified by heteroatoms, e.g. Azabi cyclo [3.3.0] octyl, azabicyclo [4.3.0] nonyl, diazabicyclo [4.3.0] nonyl, oxazabicyclo [4.3.0] nonyl, thiazabicyclo [4.3.0] nonyl or azabicyclo [4.4.0] decyl and the other possible combinations as defined. Preference is given to Ce-Cio-Heterobicycloalkyl.
Unter einem verbrückten Ce-Cn-Ringsystem wie verbrücktes Cö-Cn-Cycloalkyl oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind. Dabei kann sowohl ein verbrücktes Carbocyclus (verbrücktes Cycloalkyl) entstehen als auch ein verbrückter Heterocyclus (verbrücktes Heterocycloalkyl) mit einem Ersatz von 1 -4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Bicyclo[2.2.1]heptyl, Azabicyclo[2.2.1 jheptyl, Oxazabicyclo[2.2.1 Jheptyl, Thiazabicyclo[2.2.1 Jheptyl, By a bridged Ce-Cn ring system such as bridged C6-Cn-cycloalkyl or bridged C6-Ci2-heterocycloalkyl is meant a fusion of at least two saturated rings which share two atoms that are not directly adjacent to each other. In this case, both a bridged carbocycle (bridged cycloalkyl) arise as well as a bridged heterocycle (bridged heterocycloalkyl) with a replacement of 1-4 carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination. Examples are bicyclo [2.2.1] heptyl, Azabicyclo [2.2.1 jheptyl, oxazabicyclo [2.2.1] jheptyl, thiazabicyclo [2.2.1 jheptyl,
Diazabicyclo [2.2.1 Jheptyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Azabicyclo[2.2.2]octyl, Diazabicyclo [2.2.2]octyl, Oxazabicyclo [2.2.2] octyl, Thiazabicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo [3.2.1] octyl, Azabicyclo[3.2.1]octyl, Diazabicyclo [3.2.1 ]octyl, Oxazabicyclo[3.2.1 ]octyl, Thiazabicyclo [3.2.1] octyl, Diazabicyclo [2.2.1] Jheptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, azabicyclo [2.2.2] octyl, diazabicyclo [2.2.2] octyl, oxazabicyclo [2.2.2] octyl, thiazabicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2 .1] octyl, azabicyclo [3.2.1] octyl, diazabicyclo [3.2.1] octyl, oxazabicyclo [3.2.1] octyl, thiazabicyclo [3.2.1] octyl,
Bicyclo [3.3.1 ]nonyl, Azabicyclo [3.3.1 ]nonyl, Diazabicyclo [3.3.1 ]nonyl, Bicyclo [3.3.1] nonyl, azabicyclo [3.3.1] nonyl, diazabicyclo [3.3.1] nonyl,
Oxazabicyclo[3.3.1 ]nonyl, Thiazabicyclo [3.3.1 ]nonyl, Bicyclo [4.2.1 ]nonyl, Oxazabicyclo [3.3.1] nonyl, thiazabicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl,
Azabicyclo[4.2.1 ]nonyl, Diazabicyclo[4.2.1 ]nonyl, Oxazabicyclo[4.2.1 ]nonyl, Azabicyclo [4.2.1] nonyl, diazabicyclo [4.2.1] nonyl, oxazabicyclo [4.2.1] nonyl,
Thiazabicyclo [4.2.1 ]nonyl, Bicyclo[3.3.2]decyl, Azabicyclo[3.3.2]decyl, Diazabicyclo[3.3.2]decyl, Oxazabicyclo[3.3.2]decyl, Thiazabicyclo [3.3.2]decyl oder Azabicyclo [4.2.2]decyl sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Bevorzugt ist verbrücktes Ce-Go- Heterocycloalkyl. Thiazabicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [3.3.2] decyl, azabicyclo [3.3.2] decyl, diazabicyclo [3.3.2] decyl, oxazabicyclo [3.3.2] decyl, thiazabicyclo [3.3.2] decyl or azabicyclo 4.2.2] decyl and the other possible combinations as defined. Preference is given to bridged Ce-Go heterocycloalkyl.
Erfmdungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von der allgemeinen Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von der allgemeinen Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Compounds of the invention are the compounds of the general formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts encompassed by the general formula (I) and those of the general formula (I) included, hereinafter referred to as exemplary embodiments
Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von der allgemeinen Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of the general formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als umfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Also to be considered as encompassed by the present invention is the use of the salts of the compounds of the invention.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfm- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure - additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansul fönsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.  Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können. Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs either as single polymorphs or as a mixture of several polymorphs can be present in all concentration ranges.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäßen The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the inventive
Verbindungen zusammen mit mindestens einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Compounds together with at least one or more further active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformations isomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können am The compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configuration isomers or optionally also as conformation isomers. The compounds of the invention can am
Kohlenstoffatom, an welches die Substituenten R4 und R5 gebunden sind (C-2), ein Carbon atom to which the substituents R 4 and R 5 are bonded (C-2), a
Asymmetri ezentrum aufweisen. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen lassen sich die reinen Stereoisomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC -Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase. In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Enantiomere unterschiedlich stark die Asymmetric center. They may therefore be present as pure enantiomers, racemates but also as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of the substituents described in the formula (I) contains a further asymmetric element, for example a chiral carbon atom. The present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures, the pure stereoisomers can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase. As a rule, the enantiomers according to the invention inhibit the different degrees of inhibition
Targetproteine und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Enantiomer ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, an dem das durch das an R4 und R3 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetri ezentrum (R)-konfiguriert ist. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Enantiomer engemische der (2i?)- konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (25)-Enantiomeren, insbesondere die entsprechenden Razemate sowie Enantiomerengemische, in denen die (2i?)-Form überwiegt. Target proteins and are different active in the investigated cancer cell lines. The more active enantiomer is preferred, which is often that at which the asymmetric center represented by the carbon atom attached to R 4 and R 3 is (R) -configured. Another object of the present invention are enantiomeric engemische the (2i?) - Configured compounds of the invention with their (25) enantiomers, in particular the corresponding racemates and mixtures of enantiomers, in which outweighs the (2i?) - form.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungs- gemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der The present invention also includes all suitable isotopic variants of the invention. proper connections. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the
erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und lod, wie 2H (Deuterium), Ή (Tritium), "C, 13C, 14C, 15N, 170, lsO, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123i, 1241, 129I und 13 Ί. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit H - oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number, but with a different atomic mass than the atomic mass usually or predominantly occurring in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), Ή (tritium), "C , 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, ls O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 i, 124 1, 129 I and 13 ° C. Certain isotopic variants of a compound according to the invention, in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be of use, for example for the investigation of the mechanism of action or the distribution of active ingredient in the body; and detectability for this purpose are in particular H - or 14 C-isotope labeled compounds suitable Furthermore, the incorporation of isotopes, such as deuterium, which at certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability.
Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eineLead, such as an extension of the half-life in the body or a
Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagenzien und/oder Reduction of the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules reproduced in the exemplary embodiments by corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or
Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Starting compounds are used.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, beispielsweise oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, for example orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in dafür geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.  For these routes of administration, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich alle dem Fachmann an sich bekannten Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell abgeben können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hierbei in kristalliner, amorpher oder gelöster Form enthalten sein, beispielsweise in Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallenden Tabletten, in Filmen/Oblaten, in Filmen/Lyophilisaten, in Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), in Dragees, in Granulaten, in Pellets, in Pulvern, in Emulsionen, in Suspensionen, in Aerosolen oder in Lösungen. Suitable for oral administration are all application forms known per se to the person skilled in the art, which can rapidly deliver the compounds according to the invention. The compounds according to the invention may in this case be present in crystalline, amorphous or dissolved form, for example in tablets (non-coated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention), in the oral cavity rapidly disintegrating tablets , in films / wafers, in films / lyophilisates, in capsules (for example Hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen The parenteral administration can be done bypassing a resorption step
(beispielsweise intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (beispielsweise intramuskulär, subkutan, intrakutan, perkutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. (For example, intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal or intralumbar) or with the involvement of a resorption (for example, intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u.a.
Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
F r die sonstigen Applikationswege eignen sich beispielsweise Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Vernebier), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapsein, Suppositorien, Ohren- oder For the other routes of administration are, for example, inhalation medicaments (including powder inhalers, Vernebier), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or
Augenpräparationen, Vaginalkapsein, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich dem Fachmann bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (beispielsweise flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a manner known to those skilled in the art by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin),
Stabilisatoren (beispielsweise Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), FarbstoffeStabilizers (for example, antioxidants such as ascorbic acid), dyes
(beispielsweise anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. (For example, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients and their use for the purposes mentioned above.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in dem Fachmann an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überfuhrt. Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, The formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known to the person skilled in the art by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals. As excipients, for example, vehicles, fillers, disintegrants,
Bindemittel, F euchthaltemitt el , Gleitmittel, Ab- und Adsoφtionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Binders, fillers, lubricants, release and adsorptive agents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents,
Färbemittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen. Colorants, preservatives, stabilizers, wetting agents, salts to change the osmotic pressure or buffers are used. Reference may be made to Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Die pharmazeutischen Formulierungen können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. The pharmaceutical formulations may be in solid form, for example as tablets, dragees, pills, suppositories, capsules, transdermal systems or in semi-solid form, for example as ointments, creams, gels, suppositories, emulsions or in liquid form, for example as solutions, Tinctures, suspensions or emulsions are present.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle, For the purposes of the invention, auxiliaries may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo- and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils,
Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können. Hydrocarbons and derivatives thereof, wherein the excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage. For oral or oral administration, in particular tablets, dragees, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, emulsions or solutions come into question.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage. For parenteral administration in particular suspensions, emulsions and above all solutions in question.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen sowie zur Prophylaxe und/oder Therapie von gutartige Prostatahyperplasien (BPH), soliden Tumoren und hämatologischen Tumoren. The compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or therapy of hyperproliferative diseases such as, for example, psoriasis, keloids and other skin-related hyperplasias, and for the prophylaxis and / or therapy of benign prostate hyperplasia (BPH), solid tumors and hematological tumors.
Als solide Tumoren sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumoren behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumoren. As solid tumors according to the invention, for example, tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland, are treatable Bone and connective tissue and metastases of these tumors.
Als hämatologischeTumoren sind beispielsweise behandelbar multiple Myelome, Lymphome oder Leukämien. For example, as a hematological tumor, multiple myelomas, lymphomas or leukemias are treatable.
Ais Brusttumoren sind beispielsweise behandelbar Mammakarzinome mit positivem Breast tumors, for example, are treatable breast cancers with positive
Hormonrezeptorstatus, Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus, Her-2 positive Mammakarzinome, Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome , BRCA -assoziierte Mammakarzinome und entzündliches Mammakarzinom. Hormone receptor status, breast cancers with negative hormone receptor status, Her-2 positive breast cancers, hormone receptor and Her-2 negative breast cancers, BRCA-associated Breast carcinoma and inflammatory breast cancer.
Als Tumoren des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar nicht -kleinzellige Bronchialkarzinome und kleinzellige Bronchialkarzinome. For example, non-small-cell bronchial carcinomas and small-cell bronchial carcinomas are treatable as tumors of the respiratory tract.
Als Tumoren des Gehirns sind beispielsweise behandelbar Gliome, Glioblastome, Astrozytome, Meningiome und Meduiioblastome. For example, tumors of the brain are treatable by gliomas, glioblastomas, astrocytomas, meningiomas, and mediastioblastomas.
Als Tumoren der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar For example, tumors of the male reproductive organs are treatable
Prostatakarzinome, Maligne Nebenhodentumoren, Maligne Hodentumoren und Peniskarzinome. Prostate carcinomas, malignant epididymal tumors, malignant testicular tumors and penile carcinomas.
Als Tumoren der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar For example, tumors of the female reproductive organs are treatable
Endometriumkarzinome, Zervixkarzinome, Ovarialkarzinome, Vaginalkarzinome und Endometrial carcinoma, cervical carcinoma, ovarian carcinoma, vaginal carcinoma and
Vulvarkarzinome. Vulvarkarzinome.
Als Tumoren des Magen- Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar kolorektale Karzinome, Analkarzinome, Magenkarzinome, Pankreaskarzinome, Ösophaguskarzinome, For example, treatable tumors of the gastrointestinal tract are colorectal carcinomas, anal carcinomas, gastric carcinomas, pancreatic carcinomas, esophageal carcinomas.
Gallenblasenkarzinome, Dünndarmkarzinome, Spei cheldrus enkarzinome, neuroendokrine Tumoren und gastrointestinale Stromatumoren. Als Tumoren des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar Harnblasenkarzinome, Nierenzellkarzinome, und Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege. Gallbladder carcinomas, small bowel carcinomas, chondric encephalic tumors, neuroendocrine tumors, and gastrointestinal stromal tumors. For example, tumors of the urogenital tract are treatable by bladder carcinomas, renal cell carcinomas, and carcinomas of the renal pelvis and the urinary tract.
Als Tumoren des Auges sind beispielsweise behandelbar Retinoblastome und intraokulare Melanome. For example, retinoblastomas and intraocular melanomas are treatable as tumors of the eye.
Als Tumoren der Leber sind beispielsweise behandelbar hepatozelluläre Karzinome und cholangiozelluläre Karzinome. Treatable hepatocellular carcinomas and cholangiocellular carcinomas, for example, are tumors of the liver.
Als Tumoren der Haut sind beispielsweise behandelbar maligne Melanome, Basaliome, Spinaiiome, Kaposi-Sarkome und Merkelzellkarzinome. Treatable as tumors of the skin are, for example, treatable malignant melanomas, basaliomas, spinaiiomas, Kaposi's sarcomas and Merkel cell carcinomas.
Als Tumoren des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar Larynxkarzinome undFor example, tumors of the head and neck are treatable by laryngeal carcinomas and
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle. Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar Weichteilsarkome und Osteosarkome. Carcinomas of the pharynx and oral cavity. For example, soft-tissue sarcomas and osteosarcomas are treatable as sarcomas.
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar Non -Hodgkin ' s -Lymphome , Hodgkin's- Lymphome, kutane Lymphome, Lymphome des zentralen Nervensystems und AIDS-assoziierte Lymphome. For example, non-Hodgkin's lymphomas, Hodgkin's lymphomas, cutaneous lymphomas, central nervous system lymphomas, and AIDS-associated lymphomas are treatable as lymphomas.
Ais Leukämien sind beispielsweise behandelbar akute myeloische Leukämien, chronische myeloische Leukämien, akute lymphatische Leukämien, chronische lymphatische Leukämien und Haarzellleukämien. For example, leukemias are treatable acute myeloid leukemias, chronic myeloid leukemias, acute lymphoblastic leukemias, chronic lymphocytic leukemias, and hair cell leukemias.
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Advantageously, the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Cervical carcinoma, breast cancer, especially of hormone receptor negative,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Ni erenzellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und kolorektalen Karzinomen. Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas. The compounds according to the invention can be used particularly advantageously for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder multiplen Myelomen. Die erfmdungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie. Breast cancer, in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma. The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS-induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis. The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel: The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Pulmonary diseases with inflammatory, allergic and / or proliferative
Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck,  Associated processes: chronic obstructive pulmonary disease of any genesis, especially bronchial asthma; Bronchitis of different origin; all forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and granulomatoses, especially Boeck's disease,
Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen (Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, beispielsweise systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sj ögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom, Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms in degenerative joint disease (Arthroses); traumatic arthritis; Collagenosis of any genesis, such as systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, Sjogren's syndrome, Still's syndrome, Felty's syndrome,
Allergien, die mit entzündlichen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, beispielsweise Quincke Ödem, Heuschnupfen, Allergies associated with inflammatory and / or proliferative processes: all forms of allergic reactions, such as Quincke's edema, hay fever,
Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktis eher Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis , Insect bites, allergic reactions to drugs, blood derivatives, contrast agents, etc., anaphylactis rather shock, urticaria, contact dermatitis,
Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum, Vasculitides: Panarteritis nodosa, temporal arteritis, erythema nodosum,
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or
proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T- Zell Lymphome, associated with proliferative processes: atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematous diseases induced by different noxae, e.g. Blasting, chemicals, burns etc .; bullous dermatoses; Diseases of the lichenoid type; pruritus; seborrheic eczema; rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exudative multiforme; balanitis; vulvitis; Hair loss such as alopecia areata; cutaneous T-cell lymphoma,
Nieren erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden, Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: nephrotic syndrome; all nephritis,
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, beispielsweise viral, toxisch, arzneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis, Liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: acute liver cell decay; acute hepatitis of various causes, such as viral, toxic, drug-induced; chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis,
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, beispielsweise glutensensitive Enteropathie (einheimische Sprue), Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, for example, gluten-sensitive enteropathy (native sprue),
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis, Proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: analgesic; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis,
Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica, Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, beispielsweise bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media, Eye diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: allergic keratitis, uveitis, iritis; conjunctivitis; blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica, Diseases of the ear, nose and throat, which are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: allergic rhinitis, hay fever; Otitis externa, for example due to contact xem, infection, etc .; Otitis media,
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis ; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfallen, beispielsweise BNS-Krämpfe, Neurological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: brain edema, especially tumor-related cerebral edema; multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, such as BNS cramps,
Bl terk rankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie, Blocings associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia,
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinomen, Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen; lymphosarcoma; extensive metastases, especially in breast, bronchial and prostate cancers,
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow, Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: endocrine orbitopathy; thyrotoxic crisis; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto's thyroiditis; Graves' disease,
Organ- und Gewebstransplantationen, Graft -versus-Host disease, Organ and tissue transplants, graft-versus-host disease,
Schwere Schockzuständen, beispielsweise anaphylaktischer Schock, systemic Severe states of shock, such as anaphylactic shock, systemic
infiammatory response Syndrome (SIRS),  infiammatory response syndrome (SIRS),
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, beispielsweise postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, beispielsweise kongenitaler Substitution therapy for: congenital primary adrenal insufficiency, e.g. Congenital adrenogenital syndrome; acquired primary adrenal insufficiency, e.g. Addison's disease, autoimmune adrenalitis, for example, postinfectious, tumors, metastases, etc; Congenital secondary adrenal insufficiency, such as congenital
Hypopituitarismus ; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, beispielsweise postinfektiös, Tumoren, etc.,  Hypopituitarism; acquired secondary adrenal insufficiency, for example, postinfectious, tumors, etc.,
Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, beispielsweise in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen, Emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes, for example in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting,
Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago. Pain of inflammatory genesis, e.g. Lumbago.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen The compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma-Viren. Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C- Viren, und humane Immunschwäche-Viren. Diseases such as infections caused by papilloma viruses. herpes Viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, periphere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen. Angina, pectoris, Ischemie, Schlagan fall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie. The compounds according to the invention are also suitable for the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, peripheral vascular diseases, cardiovascular diseases. Angina, pectoris, ischaemia, stroke, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von The compounds according to the invention are also suitable for the treatment of
neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson. neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren. These diseases are well characterized in humans but also exist in other mammals.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Another object of the present invention relates to the use of
erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Compounds according to the invention as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Another object of the present invention relates to the use of
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular
Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA assozi ierten Mammakarzinomen, Pankreaskarziomen, Nierenzellkarzmomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas,
Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Another object of the present invention relates to the use of
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular
Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular
E Strogen re/eptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.  E estrogen re / eptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels. Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Another object of the present invention relates to the use of
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen . Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung betrifft die Verwendung der Compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases. Another object of the present application relates to the use of
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Compounds according to the invention for the production of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas,
Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Breast cancer, in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma,
Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht -Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Another object of the present invention relates to the use of
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondereCompounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular
Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Another object of the present invention relates to the use of
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Another object of the present invention relates to the use of
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular
Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas,
Endometriumkarzinomen und kolorektalen Karzinomen. Endometrial carcinoma and colorectal carcinoma.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Another object of the present invention relates to the use of
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular
Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular
Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, A further subject of the present invention relates to pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Cervical carcinoma, breast cancer, especially of hormone receptor negative,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkaxzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und kolorektalen Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, Renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal
Karzinomen.  Carcinomas.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, A further subject of the present invention relates to pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen  Breast cancer, in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma. Another object of the invention relates to the use of the invention
Verbindungen zur Behandlung von Erkrankun en, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.  Compounds for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Another object of the invention relates to the use of the invention
Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und Compounds for the treatment of benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune diseases, sepsis, viral infections, vascular diseases and
neurodegenerativen Erkrankungen. neurodegenerative diseases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen. The compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more further pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects. Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of the aforementioned diseases.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti -hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen chemischen und biologischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt. For example, the compounds of the invention may be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic chemical and biological substances for the treatment of cancers. The combination of the compounds according to the invention with other substances commonly used for cancer therapy or also with radiotherapy is particularly indicated.
Als geeignete Kombinations Wirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre: Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak,Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Alpharadin. Altretamin, Aminoglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin. Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacyüdin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Cabazitaxel, Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfllzomib, Carmustin, Casodex, CCI-779, CDC-501, Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Copanlisib, Corixa, Crisnatol, Crizotinib, Cyclophosphamid, Cyproterone-Acetat, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degareiix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, As suitable combination of active ingredients may be mentioned by way of example without this list being exhaustive: Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak, Afinitor, Aldesleukin, Alendronic acid, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, alpharadin. Altretamine, Aminoglutethimide, Aminopterin, Amifostine, Amrubicin, Amsacrine, Anastrozole, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin. Arsenic trioxide, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-asparaginase, atamestane, atrasentan, avastin, axitinib, 5-azacytidine, azathioprine, BCG or tice-BCG, bendamustine, bestatin, beta-methasone acetate, betamethasone sodium phosphate, bexarotene, bicalutamide, bleomycin sulfate, broxuridine, bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Cabazitaxel, Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabine, Carboplatin, Carfllomomib, Carmustine, Casodex, CCI-779, CDC-501, Cediranib, Cefesone, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidine, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Clodonitrate, Clofarabine, Colaspase, Copanlisib, Corixa, Crisnatol, Crizotinib, Cyclophosphamide, Cyproterone Acetate, Cytarabine, Dacarbazine, Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron Phosphate, Decitabine, Degareiix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxane .
Diethylstilbestrol, Diflucan, 2 ' ,2 ' -Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin,Diethylstilbestrol, diflucan, 2 ', 2'-difluorodoxycytidine, DN-101, docetaxel, doxifluridine,
Doxorubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLIM, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin, Eflornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5 -Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), F luoxymesteron, Flutamid, Folotin, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gieevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron- Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Doxorubicin (adriamycin), dronabinol, dSLIM, dutasteride, DW-166HC, edotecarin, eflornithine, eligard, elitek, ellence, emend, enzalutamide, epirubicin, epoetin-alfa, epogen, epothilone and its derivatives, eptaplatin, ergamisole, erlotinib, erythrocytes Hydroxynonyladenine, Estrace, Estradiol, Estramustine Sodium Phosphate, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronic Acid, Etopophos, Etoposide, Everolimus, Exatecan, Exemestane, Fadrozole, Farston, Fenretinide, Filgrastim, Finasteride, Fligrastim, Floxuridine, Fluconazole, Fludarabine, 5-Fluorodeoxyuridine Monophosphate, 5-fluorouracil (5-FU), fluoroxymesterone, flutamide, folotin, formestane, fosteabin, fotemustine, fulvestrant, gammagard, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab, gieevec, gliadel, goserelin, gossypol, granisetron hydrochloride, hexamethylmelamine, histamine dihydrochloride, Histrelin, holmium-166-DOTPM, hycamtin, hydrocorton, erythro-hydroxynonyladenine, hydroxyurea,
Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Iniparib. Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-n 1 , Interferon-alpha-n3 , Interferon-beta, Interferon-gamma-1 a, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lenalidomid, Lentinan-Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid- Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE, Lomustin, Lonafarnib, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol -Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC-631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib. Ondansetron- Hydrochlorid, Onko-TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin. Paclitaxei, Pamidronat-Dinatriurn, Pa/opanib. Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyi-L- Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401, Hydroxyprogesterone caproate, ibandronic acid, ibritumomab tiuxetan, idarubicin, ifosfamide, imatinib, iniparib. Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-n 1, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-1 a, Interleukin-2, Intron A, Iressa, irinotecan, ixabepilone, keyhole limpet, hemocyanin, cytril, lanreotide, lapatinib, lasofoxifene, lenalidomide, lentinan sulfate, lestaurtinib, letrozole, leucovorin, leuprolide, leuprolide acetate, levamisole, levofolic acid calcium salt, levothroid, levoxyl, libra , Liposomal MTP-PE, Lomustine, Lonafarnib, Lonidamine, Marinol, Mechlorethamine, Mecobalamin, Medroxyprogesterone acetate, Megestrol acetate, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurine, Mesna, Methotrexate, Metvix, Miltefosine, Minocycline, Minodronate, Miproxifen, Mitomycin C , Mitotan, Mitoxantrone, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamide, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC-631570, Obatoclax , Oblimersen, OCT-43, octreotide, olaparib. Ondansetron hydrochloride, Onko-TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin. Paclitaxy, pamidronate dinatrium, Pa / opanib. Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, pemetrexed, pentostatin, N-phosphonoacetyl-L-aspartate, picibanil, pilocarpine hydrochloride, pirarubicin, plerixafor, plicamycin, PN-401,
Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Pre marin. Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif. Regorafenib, 13 -eis- Retinsäure, Rhenium-186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T-138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin-alpha- 1 , Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin, Porfimer sodium, Prednimustin, Prednisolone, Prednisone, Pre marin. Procarbazine, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif. Regorafenib, 13 - ice Retinoic acid, rhenium-186-etidronate, rituximab, roferon-A, romidepsin, romurtide, ruxolitinib, salagen, salinomycin, sandostatin, sargramostim, satraplatin, semaxatinib, semustin, seocalcitol, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxan, solu-medrol, sorafenib, Streptozocin, Strontium-89 chloride, Sunitinib, Synthroid, T-138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolactone, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomide, Temsirolimus, Teniposide, Testosterone Propionate, Testred, Thalidomide, Thymosin-alpha 1, thioguanine, thiotepa, thyrotropin, tiazorufin,
Tiludronsäure, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen, Tiludronic acid, tipifarnib, tirapazamine, TLK-286, toceranib, topotecan, toremifene,
Tositumomab, Tastuzumab, Teosuifan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfm, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zino statin- Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure Tositumomab, Tastuzumab, Teosuifan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexal, Trimethylmelamine, Trimetrexate, Triptorelin Acetate, Triptorelin Pamoate, Trofosfamide, UFT, Uridine, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotide, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfm, Vesnarinone, Vinblastine, Vincristine, Vindesine, Vinflumine, Vinorelbine, Virulizine, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zino Statin Stimalamer, Zofran, Zoledronic Acid
Insbesondere lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Antikörpern wie z.B. In particular, the compounds of the invention can be reacted with antibodies such as e.g.
Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab, Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab, Aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab,
Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab, Ipilim mab. Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab oder Trastuzumabsowie mit rekombinanten Proteinen kombinieren. Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab, Ipilim mab. Ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumumab or trastuzumab, as well as recombinant proteins.
Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit gegen die Angiogenese gerichtete Therapien wie z.B. Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib, Lenalidomid, Copanlisib oder Thalidomid zum Einsatz kommen. In particular, the compounds of the invention may be used in combination with angiogenesis-directed therapies, such as e.g. Bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib, lenalidomide, copanlisib or thalidomide are used.
Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet. Combinations with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are particularly suitable because of their favorable side effect profile.
Kombinationen mit P-TEFb- und CDK9-Inhibitoren sind wegen der möglichen synergistischen Effekte ebenfalls besonders geeignet. Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden: Combinations with P-TEFb and CDK9 inhibitors are also particularly suitable because of the possible synergistic effects. In general, the following objectives can be pursued with the combination of the compounds according to the invention with other cytostatic or cytotoxic agents:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff; · die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der• improved efficacy in slowing down the growth of a tumor, reducing its size or even eliminating it completely compared to treatment with a single drug; · The possibility of the chemotherapeutic agents used in lower dosage than in the
Monotherapie einzusetzen; To use monotherapy;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe; die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen; das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie; eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie. • the possibility of a more tolerable therapy with fewer side effects compared for single gift; the ability to treat a wider range of tumor diseases; achieving a higher response rate to the therapy; a longer survival time of patients compared to today's standard therapy.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einerIn addition, the compounds of the invention may also be used in conjunction with a
Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden. Radiotherapy and / or a surgical intervention are used.
Herstellung der er fi n dun ustzemä Ben Verbinduntien; Manufacture of the fittings;
In der vorliegenden Beschreibung bedeuten: M R-Signale werden mit ihrer jeweils erkennbaren Multiplizität bzw. deren Kombinationen angegeben. Dabei bedeutet s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qi = Quintett, sp = Septett, m = Multiplett, b = breites Signal. Signale mit kombinierter Multiplizität werden beispielsweise angegeben als dd = Dublett vom Dublett. Die chemischen Verschiebungen der Signale (δ) sind in ppm (parts per miiiion) angegeben. ACN Acetonitril In the present description mean: M R signals are given with their respective recognizable multiplicity or their combinations. Where s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qi = quintet, sp = septet, m = multiplet, b = broad signal. For example, signals with combined multiplicity are given as dd = doublet of doublet. The chemical shifts of the signals (δ) are given in ppm (parts per miiiion). ACN acetonitrile
ausge. Ausgewählte out. Selected
Boc ferf-Butoxycarbonyl  Boc ferf-butoxycarbonyl
Bsp Beispiel  Eg example
( + 1-BINAP (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l , 1 '-binaphthyl (CAS 76189-55-4) (±)-BINAP 2,2'-Bis(diphenylphosphino)- 1 , 1 '-binaphthyl (racemisch, CAS 98327-87-8) (+ 1-BINAP (R) - (+) - 2,2'-bis (diphenylphosphino) -l, 1'-binaphthyl (CAS 76189-55-4) (±) -BINAP 2,2'-bis (diphenylphosphino ) - 1, 1 '-binaphthyl (racemic, CAS 98327-87-8)
CDCI3 Deuterochloroform CDCl3 deuterochloroform
CHAPS 3-{Dimethyl[3-(4-{5,9,16-trihydroxy-2,15-dimethyltetracyclo  CHAPS 3- {Dimethyl [3- (4- {5,9,16-trihydroxy-2,15-dimethyltetracyclo
[8.7.0.02,7.011 ,15 jheptadecan- 14-yl} pentanamido)propyl] - azaniumyl } propan- 1 -sulfonat  [8.7.0.02,7.011, 15-heptadecan-14-yl} pentanamido) propyl] azaniumyl} propane-1-sulfonate
DAD Dioden Array Detektor DAD diode array detector
dba Dibenzylidenaceton dba dibenzylideneacetone
DCC Dicyclohexylcarbodiimid  DCC dicyclohexylcarbodiimide
DMA NN-Dimethylacetamid  DMA N, N-dimethylacetamide
DMF N,N-Dimethylformamid  DMF N, N-dimethylformamide
DMSO-d6 deuteriertes Dimethylsulfoxid DMSO-d6 deuterated dimethyl sulfoxide
DM SO Dimethylsulfoxid  DM SO dimethylsulfoxide
EE Essigester  EE vinegar
HATU (7-Aza- lH-benzotriazole-1 -yl)-l , 1 ,3,3 -tetramethyluronium  HATU (7-azalH-benzotriazole-1-yl) -l, 1, 3,3-tetramethyluronium
hexafluorophosphat  hexafluorophosphate
HEPES 2- {4-(2-Hydroxyethyl)- 1 -piperazinyl } -ethansulfonsäure HEPES 2- {4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl} -ethanesulfonic acid
KOtBu Kalium-tert-butanolat  KOtBu potassium tert-butoxide
LCMS Flüssigchromatographie gekoppelt mit Massenspektrometrie  LCMS liquid chromatography coupled with mass spectrometry
RP-HPLC Revers ed Phase Hochdruckflüssigkeitschromatographie  RP-HPLC Reversed Phase High Pressure Liquid Chromatography
RT Raumtemperatur  RT room temperature
Rt Retentionszeit Retention time
T3P 2,4,6-Tripropyi-l ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinan-2,4,6-trioxid  T3P 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide
TBTU (Benzotriazoi- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat THF T etrahy dro furan TBTU (benzotriazol-1-yloxy) bis-dimethylaminomethyl-fluoroborate THF T etrahy dro furan
TFA Trifluoressigsäure TFA trifluoroacetic acid
UPLC Ultra high Performance Chromatographie UPLC Ultra high performance chromatography
Xanthp os 4 , 5 -Bis (dipheny lpho sphino) -9,9 -dimethylxanthen Xanthopos 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene
Allgemeine Beschreibung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel ( I) General description of the preparation of the compounds of general formula (I) according to the invention
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), beispielsweise die in Schema 1 gezeigten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), lassen sich herstellen über The compounds of the general formula (I), for example the compounds of the formulas (Ia) and (Ib) according to the invention which are shown in Scheme 1, can be prepared via
Synthesewege, die im Folgenden beschrieben werden. Die genannten Formeln stellen verschiedene Teilmengen der allgemeinen Formel (I) dar, in denen A, X, Y, R2, R \ R4, R\ R", R7, R10, R" und n definiert sind wie für die allgemeine Formel (I). In Sulfonamiden der Formel (Ia) Synthetic pathways that are described below. The abovementioned formulas represent various subsets of the general formula (I) in which A, X, Y, R 2 , R 1, R 4 , R 1, R 7 , R 10 , R "and n are as defined for general formula (I). In sulfonamides of the formula (Ia)
steht -S(=O)2NR10R" an der Stelle von R1, und in Verbindungen (Ib) steht HetAr, das 5-gliedriges, monocyclisches Heteroaryl- wie in Formel (I) für R1 definiert bedeutet, an der Stelle von R1. Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R1 andere Bedeutungen, wie sie für die Formel (I) definiert sind, lassen sich beispielsweise mit analogen Verfahren herstellen. stands -S (= O) 2 NR 10 R "at the position of R 1 , and in compounds (Ib) is HetAr, the 5-membered, monocyclic heteroaryl as defined in formula (I) is defined for R 1 , at the Site of R 1. Compounds according to the invention in which R 1 has different meanings as defined for the formula (I) can be prepared, for example, by analogous processes.
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Schema 1 : Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Untergruppen (Ia)und (Ib). Scheme 1: Compounds of general formula (I) and their subgroups (Ia) and (Ib).
Zusätzlich zu den nachfolgend besprochenen Synthesequenzen können, entsprechend den allgemeinen Kenntnissen des Fachmannes in der Organischen Chemie, auch weitere Synthesewege für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschritten werden. Die Reihenfolge der in den nachfolgenden Schemata gezeigten Syntheseschritte ist nicht bindend, und Syntheseschritte aus verschiedenen der nachfolgend gezeigten Schemata können gegebenenfalls zu neuen Sequenzen kombiniert werden. Zusätzlich können Interkonversionen der Substituenten R\ R ", R4, R\ R' , R , R10 und R11 vor oder nach den gezeigten Synthesestufen durchgeführt werden. Beispiele für solche Umwandlungen sind die Einführung oder Abspaltung von Schutzgruppen, Reduktion oder Oxidation funktioneller Gruppen, Halogenierung, In addition to the synthesis sequences discussed below, according to the general knowledge of those skilled in organic chemistry, further synthetic routes for the synthesis of compounds of general formula (I) according to the invention can be followed. The order of the synthetic steps shown in the following schemes is not binding, and synthetic steps from various of the schemes shown below may optionally be combined into new sequences. In addition, interconversions of the Substituents R 1, R 4 , R 1 R, R, R 10 and R 11 are carried out before or after the synthesis steps shown Examples of such conversions are the introduction or removal of protective groups, reduction or oxidation of functional groups, halogenation,
Metallierung, metallkatalysierte Kuppiungsreaktionen, Substitutionsreaktionen oder weitere dem Fachmann bekannte Umsetzungen. Diese Reaktionen schließen Umsetzungen ein, welche eine funktionelle Gruppe einführen, die weitere Umwandlung von Substituenten ermöglicht. Geeignete Schutzgruppen sowie Methoden zu ihrer Einführung und Abspaltung sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley 1999). Weiterhin ist die Zusammenfassung zweier oder mehrerer Reaktionsschritte ohne zwischenzeitliche Aufarbeitung in einer dem Fachmann bekannten Weise möglich (z.B. in sogenannten " Eintop f "-Reaktionen). Metallation, metal-catalyzed Kuppiungsreaktionen, substitution reactions or other known in the art reactions. These reactions include reactions that introduce a functional group that allows further conversion of substituents. Suitable protecting groups as well as methods for their introduction and removal are known to those skilled in the art (see, for example, T.W. Greene and P.G.M. Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley 1999). Furthermore, the combination of two or more reaction steps without intermediate workup is possible in a manner known to those skilled in the art (for example in so-called "one-pot f" reactions).
Die Herstellung von Zwischenstufen der Formel (VI), in denen R4, R5 und R6 definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), ist in Schema 2 beschrieben. The preparation of intermediates of the formula (VI) in which R 4 , R 5 and R 6 are defined as in the general formula (I) is described in Scheme 2.
3-Amino-4,6-dichloropyridin ((II), CAS-Nr. 7321 -93-9) wird umgesetzt mit Verbindungen der3-Amino-4,6-dichloropyridine ((II), CAS No. 7321-93-9) is reacted with compounds of the
Formel (III), in denen R4 und R5 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), und in denen LG und LG unabhängig voneinander jeweils für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Chlor oder Brom, stehen, wie z.B. 2-Brompropionylbromid (CAS 563-76-8). Dabei wird unter für den Fachmann bekannten Bedingungen mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan, THF oder Methyl -teri-Butylether und unter Zusatz einer Base wie Triethylamin, NN-Diisopropylethylamin oder Pyridin umgesetzt. Die Base kann auch als Lösungsmittel eingesetzt werden. Dabei werden Verbindungen der Formel (IV) erhalten. Diese Intermediate (IV) werden mit Aminen der Formel R' -NH„\ in denen R" definiert ist wie in der allgemeinen Formel (I), umgesetzt zu Verbindungen der Formel (V). Diese Reaktion kann durch Umsetzung in verschiedenen Lösungsmitteln wie Toluol oder Acetonitril und unter Zusatz einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat, N,N-Formula (III) in which R 4 and R 5 are defined as for the general formula (I), and in which LG and LG are each independently a leaving group, preferably chlorine or bromine, such as 2-Brompropionylbromid (CAS 563-76-8). In this case, under conditions known to those skilled in the reaction with a suitable solvent such as dichloromethane, THF or methyl-teri-butyl ether and with the addition of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine reacted. The base can also be used as a solvent. In this case, compounds of the formula (IV) are obtained. These intermediates (IV) are reacted with amines of the formula R '-NH " \ in which R" is defined as in the general formula (I) to give compounds of the formula (V) .This reaction can be carried out by reaction in various solvents, such as toluene or acetonitrile and with the addition of a base such as potassium carbonate, N, N-
Diisopropylethylamin oder Triethylamin bei erhöhter Temperatur erfolgen (Org. Lett. (2008), 10, S. 2905 ff, S. P. Marsden et al.). Dihydropyridopyrazinone der Formel (VI) werden nachfolgend erhalten durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel (V) in Anwesenheit einer geeigneten Base wie zum Beispiel Triethylamin, NN-Diisopropylethylamin oder Kaliumcarbonat unter erhöhter Temperatur in Lösungsmitteln wie zum Beispiel NN-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder auch Dimethylsulfoxid (siehe dazu auch Diisopropylethylamine or triethylamine at elevated temperature (Org. Lett. (2008), 10, p 2905 ff, P. P. Marsden et al.). Dihydropyridopyrazinones of formula (VI) are subsequently obtained by cyclization of the compounds of formula (V) in the presence of a suitable base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or potassium carbonate at elevated temperature in solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide , N-methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide (see also
WO2010/96426 A2, Example 16). WO2010 / 96426 A2, Example 16).
Die (sofern R4 und R5 voneinander verschieden sind) als Racemate erhaltenen Zwischenprodukte der Formel (VI) und die aus ihnen analog zu den Schemata 3 und 4 hergestellten Folgeprodukte, einschließlich der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib), können gegebenenfalls mit den für den Fachmann geläufigen Trennmethoden, beispielsweise präparativer HPLC an einer chiralen stationären Phase, in die Enantiomeren separiert werden.
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The (as R 4 and R 5 are different from each other) as racemates obtained intermediates of formula (VI) and the derivatives thereof prepared analogously to Schemes 3 and 4, including the compounds of formula (Ia) and (Ib) according to the invention if appropriate with the separation methods familiar to the person skilled in the art, for example preparative HPLC on a chiral stationary phase, into which enantiomers are separated.
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Schema 2: Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (Vi) aus 3-Amino-4,6-dichlorpyridin (II). Scheme 2: Preparation of intermediates of formula (Vi) from 3-amino-4,6-dichloropyridine (II).
Schema 2a illustriert den alternativen Aufbau von Zwischenprodukten der Formel (Via), in denen die Stereochemie des, sofern R4 und R5 voneinander verschieden sind, aus R4 und R5 und dem an sie gebundenen Kohlenstoffatom gebildeten Stereozentrums definiert sein kann. Hierzu werdenScheme 2a illustrates the alternative construction of intermediates of formula (V) in which the stereochemistry of the stereocenter formed when R 4 and R 5 are different from each other may be defined from R 4 and R 5 and the carbon atom attached to them. To do this
Stickstoffatom-geschützte Aminosäuren der Formel (VII), in denen R4 und R5 definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), und in denen PG für eine Schutzgruppe wie z.B. Boc, Cbz oder auch Fmoc steht, mit geeigneten Aminopyridin-Derivaten, beispielsweise 3 - Amino -4 ,6 -di chloropyridin ((II), CAS-Nr. 7321 -93-9), umgesetzt. Dabei werden für den Fachmann bekannte Nitrogen atom-protected amino acids of the formula (VII) in which R 4 and R 5 are defined as in the general formula (I), and in which PG is a protective group such as Boc, Cbz or Fmoc, with suitable aminopyridine derivatives For example, 3-amino-4,6-di-chloropyridine ((II), CAS No. 7321-93-9). These are known to the skilled person
Kupplungsreagenzien wie T3P, TBTU, HATU oder IX C eingesetzt. Die Umwandlung derCoupling reagents such as T3P, TBTU, HATU or IX C used. The transformation of the
Carbonsäuren in ihre Amide wird allgemein beschrieben in Referenzbüchern wie„Compendium of Organ ic Synthetic Methods", Band I-VI (Wiley Interscience) oder„The Practice of Peptide Synth esis", Bodansky (Springer Verlag). Verbindungen der Formel (VII) sind dem Fachmann bekannt und kommerziell erhältlich. Die erhaltenen Verbindungen der Formel (VIII) werden dann durch Abspaltung der Schutzgruppe PG am Amin durch geeignete Methoden zu den Verbindungen der Formel (IX) umgesetzt. Dazu ist eine Vielzahl an Methoden bekannt, die in Standardwerken nachzulesen sind (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Croups in Organ ic Synthesis, 3. Auflage, Wiley 1999). Die weitere Umsetzung zu Verbindungen der Formel (Via) unter Einführung des Restes R6, der definiert ist wie für die allgemeine Formel (I), kann bevorzugt durch die für den Fachmann bekannte reduktive Aminierung durchgeführt werden (für repräsentative Vorschriften siehe z.B. US2010/105906 AI). Dabei wird das primäre Amin (I), als freie Base oder in Salzform, mit einem zur Einführung von R6 geeigneten Aldehyd oder Keton in situ zu einem Imin umgesetzt und dieses anschließend durch Zugabe eines geeigneten Carboxylic acids in their amides are generally described in reference books such as Compendium of Organ ic Synthetic Methods, Volume I-VI (Wiley Interscience) or The Practice of Peptide Synthesis, Bodansky (Springer Verlag). Compounds of the formula (VII) are known to the person skilled in the art and are commercially available. The compounds of the formula (VIII) obtained are then converted by deprotection of the protective group PG on the amine by suitable methods to give the compounds of the formula (IX). For this purpose, a variety of methods are known, which can be read in standard works (see, for example, TW Greene and PGM Wuts in: Protective Croup in Organ ic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999). The further conversion to compounds of the formula (VIa) with the introduction of the radical R 6 which is defined as for the general formula (I) can preferably be carried out by the reductive amination known to the person skilled in the art (cf. representative regulations see eg US2010 / 105906 AI). In this case, the primary amine (I), as a free base or in salt form, is reacted with an aldehyde or ketone suitable for the introduction of R 6 in situ to give an imine and this is then added by addition of a suitable
Reduktionsmittels wie beispielsweise Natrium triacetoxyborhydrid zum sekundären Amin der Formel (X) transformiert. Die sekundären Amine der Formel (X) lassen sich durch Cyclisierung zu Dihydropyridopyrazmonen der Formel (Via) umsetzen. Dazu kann man Verbindungen der Formel (X) in Anwesenheit einer geeigneten Base, beispielsweise einem Trialkylamin wie Triethylamin oder N, N-Dii sopropyl ethylamin, unter erhöhter Temperatur umsetzen (siehe dazu auch Reductant such as sodium triacetoxyborohydride to the secondary amine of formula (X) transformed. The secondary amines of the formula (X) can be converted by cyclization to Dihydropyridopyrazmonen the formula (Via). For this purpose, it is possible to react compounds of the formula (X) in the presence of a suitable base, for example a trialkylamine, such as triethylamine or N, N-diisopropyl ethylamine, at elevated temperature (cf.
WO2010/96426 A2, Example 16). WO2010 / 96426 A2, Example 16).
Die gegebenenfalls stereoisomerenreinen Dihydropyridopyrazinone der Formel (Via) können in gleicher Weise wie die analogen, gegebenfalls racemischen Verbindungen der Formel (VI) im Sinne der Schemata 3 und 4 zu den erfindungsgemäßen Verindungen der Formeln (Ia) und (Ib) weiter umgesetzt werden. Die beschriebenen Reaktionswege erlauben es, dass beim Einsatz einer enantiomerenreinen geschützten Aminosäure der Formel (VII) zu Beginn der Sequenz eine Epimerisierung oder Rae emi sierang des stereogenen Zentrums am Kohlenstoffatom, welches an R4 und R5 gebunden ist, weitestgehend unterdrückt werden kann. The optionally stereoisomerically pure dihydropyridopyrazinones of the formula (VIa) can be further reacted in the same manner as the analogous, optionally racemic compounds of the formula (VI) in the sense of Schemes 3 and 4 to the compounds of the formulas (Ia) and (Ib) according to the invention. The described reaction routes make it possible that, when an enantiomerically pure protected amino acid of the formula (VII) is used, epimerization or re-emission of the stereogenic center on the carbon atom which is bonded to R 4 and R 5 can be suppressed as far as possible at the beginning of the sequence.
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Schema 2a: Stereospezifische Synthese von Zwischenprodukten der Formel (VIII) aus 3-Amino- 4,6-dichlorpyridin (II).
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Scheme 2a: Stereospecific synthesis of intermediates of formula (VIII) from 3-amino-4,6-dichloropyridine (II).
Schema 3 illustriert die Umsetzung der wie in Schema 2a gezeigt erhaltenen Zwischenprodukte der Formel (Via), in denen R4, R5 und R' definiert ist wie in der allgemeinen Formel (I), zu erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (Ia) mit einer Sulfonamide i nippe an der Stelle von R1. Die Alkylierung der Verbindungen der Formel (Via) zu Verbindungen der Formel (XI) kann erfolgen durch Umsetzung mit R -L( I. worin R3 definiert ist wie in der allgemeinen Formel (ί) und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt lodid, steht, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid, nach für den Fachmann bekannten Bedingungen. Die weitere Umsetzung der resultierenden Verbindungen der Formel (XI) zu den erfindungsgemäßen Sulfonamiden der Formel (Ia) kann erfolgen durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (XII), in denen A, X, Y, R2, R10, R11 und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), beispielsweise in einer Palladiumkatalysierten Kupplungsreaktion nach Buchwaid und Hartwig (für A = -NH- oder Scheme 3 illustrates the reaction of the intermediates of formula (Via), as shown in Scheme 2a, in which R 4 , R 5 and R 'are defined as in general formula (I) to give compounds of formula (Ia) according to the invention Sulfonamides are not present at the site of R 1 . The alkylation of compounds of formula (V) to compounds of formula (XI) can be carried out by reaction with R-L (I. wherein R 3 is defined as in the general formula (ί) and LG for a leaving group, preferably iodide, is, in the presence of a suitable base such as sodium hydride, according to known in the art conditions. The further reaction of the resulting compounds of the formula (XI) to the sulfonamides of the formula (Ia) according to the invention can be carried out by reaction with compounds of the formula (XII) in which A, X, Y, R 2 , R 10 , R 11 and n are defined as in the general formula (I), for example in a palladium-catalyzed coupling reaction according to Buchwaid and Hartwig (for A = -NH- or
-N(Ci-C3-Alkyl)-; siehe beispielsweise J. Organomet. Chem. (1999), 576. pI25ff), oder beispielsweise durch eine dem Fachmann bekannte aromatische nucleophile Substituionsreaktion mit einem Hydro xyaren, beispielseweise einem Phenol (für A = -0-). Als Palladiumquelle eignen sich hier z.B. Paliadiumacetat oder Palladium-(dba)-Komplexe, wie zum Beispiel Pd2(dba)s (CAS-Nr. 51364-51 -3 bzw. 52409-22-0). Der Umsatz hängt dabei stark von den verwendeten Liganden ab. Die im Experimentalteil aufgeführten Beispiele ließen sich so z.B. durch die Verwendung von 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xanthphos) erhalten. Die Verbindungen der Formel (XII) sind teilweise käuflich oder können unter Verwendung dem Fachmann bekannter Methoden hergestellt werden. -N (Ci-C3 alkyl) -; see, for example, J. Organomet. Chem. (1999), 576. pI25ff), or for example by an aromatic nucleophilic substitution reaction known to those skilled in the art with a hydroxyarylene, for example a phenol (for A = -O-). As a source of palladium, suitable here are e.g. Paliadium acetate or palladium (dba) complexes such as Pd2 (dba) s (CAS Nos. 51364-51 -3 and 52409-22-0, respectively). The conversion depends strongly on the ligands used. The examples given in the experimental section could be described e.g. obtained by the use of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (xanthphos). The compounds of formula (XII) are partially commercially available or can be prepared using methods known to those skilled in the art.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), beispielsweise Sulfon- Analoga, in denen R1 für
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steht, Amin-Analoga, in denen R1 f r -NR10RH steht, sowie Keton-Analoga, in denen R1 für -C(=0)R7 steht, können in analoger Weise erhalten werden. Further compounds according to the invention of the general formula (I), for example sulfone analogs in which R 1 is for
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amine analogs in which R 1 is -NR 10 R H and ketone analogs in which R 1 is -C (= O) R 7 can be obtained in an analogous manner.
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Schema 3: Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia) aus Verbindungen der Formel (Via). Scheme 3: Preparation of the compounds of the formula (Ia) according to the invention from compounds of the formula (Via).
Weiterhin können in ebenfalls analoger Weise aus den halogenierten Zwischenprodukten wie (VII) durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (XIII), in denen A, X, Y, R2 und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), und in denen HetAr für 5-gliedriges monocyclisches Furthermore, in a likewise analogous manner from the halogenated intermediates such as (VII) by reaction with compounds of formula (XIII) in which A, X, Y, R 2 and n are defined as in the general formula (I), and in which HetAr for 5-membered monocyclic
Heteroraryl-, wie in Formel (I) für R1 definiert, steht, erfindungsgemäße Verbindungen der FormelHeteroraryl, as defined in formula (I) for R 1 , is inventive compounds of the formula
(Ib) erhalten werden, wie in Schema 4 gezeigt. Verbindungen der Formel (XIII) sind gegebenenfalls käuflich beziehungsweise dem Fachmann bekannt. (Ib), as shown in Scheme 4. Compounds of formula (XIII) are if applicable, commercially available or known to the person skilled in the art.
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Schema 4: Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib) aus Verbindungen der Formel (XI).
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Scheme 4: Preparation of the compounds of the formula (Ib) according to the invention from compounds of the formula (XI).
Ausfflhrungshrispiclc Ausfflhrungshrispiclc
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken. The following examples illustrate the preparation of the compounds of the invention without limiting the invention to these examples.
Zunächst wird die Herstellung der Intermediate beschrieben, die schließlich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt zur Anwendung kommen. IUP AC -Namen wurden erstellt mit Hilfe der Nomenklatursoftware ACD Name batch, VersionFirst, the preparation of the intermediates will be described, which are finally preferably used for the preparation of the compounds of the invention. IUP AC names were created using the nomenclature software ACD Name batch, version
12.01, von Advanced Chemical Development, Inc., und bei Bedarf angepaßt, beispielsweise an die deuts chsprachige Nomenklatur. 12.01, by Advanced Chemical Development, Inc., and adapted as needed, for example, to German-language nomenclature.
Stöchiometrie von Salzformen Stoichiometry of salt forms
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intennediaten und Aus führungsb eispi el en der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel -Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HC l", "x CF3COOH", "x Na†" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. When the synthesis intermediates and methods of execution of the invention described below contain a compound in the form of a salt of the corresponding base or acid, the exact stoichiometric composition of such a salt is as it is determined according to the particular manufacturing process. and / or purification process was not usually known. Unless specified in more detail are, therefore, name and structural formula accessories such as "Hydrochloride", "trifluoroacetate,""sodiumsalt" or "x HC l", "x CF3COOH", "x Na †" when such salts not stoichiometrically, but are solely descriptive of the salt-forming components contained.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist. The same applies mutatis mutandis to the case that synthesis intermediates or embodiments or salts thereof according to the described preparation and / or purification processes in the form of solvates, such as hydrates, were obtained, the stoichiometric composition (if defined type) is not known.
Hersteilun^ der Intermediate Producing the intermediates
Intermediat 1: Intermediate 1:
2-Broni-.\-(4,6-dichlorpyridin- -yl)propanamid  2-Broni -. \ - (4,6-dichloropyridin-yl) propanamide
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Eine Suspension von 1 10 g 3-Amino-4,6-dichlorpyridin und 2 14 g Kaliumcarbonat in 2.2 L Methyl -tert-butylether wurde bei 0°C langsam mit 204 g 2 -Brompropionsäurebromid versetzt und nach vollständiger Zugabe unter Erwärmung auf RT 17 Stunden gerührt. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat verdünnt und der Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wurde in Dichiormethan suspendiert und zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 127.7 g 2-Brom-;V-(4,6- dichlorpyridin-3 -yl)propanamid. A suspension of 1 10 g of 3-amino-4,6-dichloropyridine and 2 14 g of potassium carbonate in 2.2 L methyl tert-butyl ether was slowly added at 0 ° C with 204 g of 2-bromopropionic and after complete addition with heating to RT 17 Hours stirred. The reaction was diluted with ethyl acetate and the solid was filtered off with suction. The solid was suspended in dichloromethane and extracted twice with water. The organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. 127.7 g of 2-bromo; V- (4,6-dichloro-pyridin-3-yl) -propanamide were obtained.
'H-NMR: (300 MHz, 25°C, CDC13): δ = 1.76 (d, 3H); 4.88 (q, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.64 (s, 1H);'H-NMR: (300 MHz, 25 ° C, CDC1 3): δ = 1.76 (d, 3H); 4.88 (q, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.64 (s, 1H);
10.27 (bs, 1H). 10.27 (bs, 1H).
Intermediat 2: Intermediate 2:
7V-(4,6-Dich!orpyridin-3-y!)-iV2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yI)aIaninamid 7V- (4,6-dichloro-pyridin-3-yl) - iV 2 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -anileamide
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Eine Lösung von 30 g Intermediat 1 , 25.5 g Tetrahydro-2H-pyran-4-amin und 52.6 ml Ν,Ν-Έή-iso- propylethylamin in 150 ml Acetonitril wurde 68 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger A solution of 30 g of intermediate 1, 25.5 g of tetrahydro-2H-pyran-4-amine and 52.6 ml of Ν, Ν-Έή-isopropylethylamine in 150 ml of acetonitrile was stirred at RT for 68 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate, washed twice with water and once with saturated aqueous
Natriumchloridlö sung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 31.5 g Ar-(4,6-Dichioi yridin-3-yi)-iV2-(tetrahydiO-2H-pyran-4- yl)alaninamid als Öl. welches nach und nach kristallisierte. Ή-NMR: (300 MHz, 25°C, CDCh): δ = 0.89-0.97 (m, 1H); 1.21 -1.42 (m, 5H); 1.65-1.76 (m, 1H); 1.81-1.92 (m, 1H); 2.64 (tt, IH); 3.20-3.35 (in, 311 ); 3.43 (q, 1H); 3.76-3.89 (m, 2H); 7.87 (s, 1H);Sodium chloride solution washed. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. This gave 31.5 g of A r - (4,6-dichloro-3-yl) -iV 2 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) alaninamide as an oil. which gradually crystallized. Ή-NMR: (300 MHz, 25 ° C, CDCh): δ = 0.89-0.97 (m, 1H); 1.21 -1.42 (m, 5H); 1.65-1.76 (m, 1H); 1.81-1.92 (m, 1H); 2.64 (tt, IH); 3.20-3.35 (in, 311); 3.43 (q, 1H); 3.76-3.89 (m, 2H); 7.87 (s, 1H);
9.1 1 (s, 1H). 9.1 1 (s, 1H).
Intermediär 3: Intermediary 3:
7-Cblor-2-methy!-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-y!)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]p razin-3(2H)-on  7-Cblor-2-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,4-dihydropyrido [3,4-b] pazin-3 (2H) -one
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Eine Lösung von 3 1 g Intermediat 2 und 136 ml NiV-Di-wo-propylethylamin in 199 ml DMA wurde in einem verschlossenen Stahlautoklav für 96 Stunden bei 165°C Innentemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Ansatz in Wasser aufgenommen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 32 g 7-Chior-2-methyl-l -(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-l ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on als Rohprodukt. Die Reinheit war ausreichend für die weitere Umsetzung. A solution of 3 1 g Intermediate 2 and 136 ml NiV-di-wo-propylethylamine in 199 ml DMA was stirred in a sealed steel autoclave for 96 hours at 165 ° C internal temperature. After cooling to RT, the reaction was taken up in water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed three times with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. This gave 32 g of 7-chloro-2-methyl-l - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one as a crude product. The purity was sufficient for further implementation.
»H-NMR: (400 MHz, 25°C, CDCh ): δ = 1.30 (d, 3 H ); 1.67-1.77 (m, IH); 1.88 (qd, IH); 1.95-2.08 (m, 2H); 3.48-3.60 (m, 2H); 3.75 (tt, IH); 4.08-4.19 (m, 2H); 4.22 (q, IH); 6.68 (s, IH); 7.74 (s, IH); 8.30 (bs, IH). »H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, CDCh): δ = 1.30 (d, 3 H); 1.67-1.77 (m, IH); 1.88 (qd, IH); 1.95-2.08 (m, 2H); 3.48-3.60 (m, 2H); 3.75 (tt, IH); 4.08-4.19 (m, 2H); 4.22 (q, IH); 6.68 (s, IH); 7.74 (s, IH); 8.30 (bs, IH).
Intermediat 4: Intermediate 4:
7-C hlor-2,4-dinicthyl-l-(tctrahydro-2H^^  7-C hlor-2,4-dinitthyl-1- (tctrahydro-2H ^^
on on
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Eine Lösung von 32 g Intermediat 3 und 14.1 ml Methyljodid in 500 ml DMF wurde langsam mit 9.1 g Natriumhydrid (60% in Weissöl) bei 0°C portionsweise versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegossen, der pH mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung neutral gestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan /' Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat- Anteil) gereinigt. Man erhielt 11.4 g 7-Chlor-2,4-dimethyl-l-(tetrahydTO-2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on. A solution of 32 g of intermediate 3 and 14.1 ml of methyl iodide in 500 ml of DMF was added slowly with 9.1 g of sodium hydride (60% in white oil) at 0 ° C in portions. After complete addition, stirring was continued for a further hour at 0 ° C. The batch was poured onto water, the pH was made neutral with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and the solvent was removed completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content). 11.4 g of 7-chloro-2,4-dimethyl-1- (tetrahydo-2H-pyran-4-yl) -1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one were obtained.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 311 ); 1.48-1.58 (m, 1H); 1.66-1.94 (m, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.39-3.59 (m, 2H); 3.85-4.00 (m, 3H); 4.27 (q, 1H); 7.04 (s, 1H); 7.93 (s, 1H). 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 311); 1.48-1.58 (m, 1H); 1.66-1.94 (m, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.39-3.59 (m, 2H); 3.85-4.00 (m, 3H); 4.27 (q, 1H); 7.04 (s, 1H); 7.93 (s, 1H).
Intermediat 5: Intermediate 5:
ferf-Butyl {(2Ä)-l-[(4,6-dich!orpyridin-3-y!)aminoj-l-oxopropan-2-yl}carbaniat fer-butyl {(2A) -1 - [(4,6-dichloro-pyridin-3-yl) amino] -1-oxo-propan-2-yl} carbanate
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Eine Lösung von 47.4 g 3 -Amino-4,6-dichloφyridin (CAS 7321-93-9) und 50.0 g D-Boc -alanin inA solution of 47.4 g of 3-amino-4,6-dichloro-pyridine (CAS 7321-93-9) and 50.0 g of D-Boc-alanine in
150 ml Pyridin wurde bei 0°C langsam mit 361 ml einer 50% Lösung von T3P (in Ethylacetat) versetzt. Man ließ weiter 2.5 Stunden bei 0°C rühren. Es wurde vorsichtig auf gesättigte wässrige Kaliumcarbonatlösung gegeben. Der Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig im Vakuum eingeengt. Man erhielt 39.4 g ferf-Butyl {(2R)-l -[(4,6- dichloφyridin-3 -yl)amino] - 1 -oxopropan-2-yl} carbamat als Rohprodukt, welches mit ca. 200 ml Diethylether gerührt wurde. Dabei erhielt man 31.7 g der gewünschten fert-Butyl {(2i?)-l -[(4,6- dichlorpyridin-3 -yl)amino] - 1 -oxopropan-2-yl} carbamat. 150 ml of pyridine was slowly added at 0 ° C with 361 ml of a 50% solution of T3P (in ethyl acetate). It was allowed to stir for a further 2.5 hours at 0 ° C. It was added carefully to saturated aqueous potassium carbonate solution. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, the organic phase washed with saturated aqueous sodium chloride solution, over sodium sulfate dried and concentrated completely in vacuo. This gave 39.4 g of ferf-butyl {(2R) -1 - [(4,6-dichloro-pyridin-3-yl) -amino] -1-oxopropan-2-yl} carbamate as crude product, which was stirred with about 200 ml of diethyl ether , This gave 31.7 g of the desired tert-butyl {(2i?) - l - [(4,6-dichloropyridine-3-yl) carbamate] - 1 -oxopropan-2-yl}.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, CDC13): δ = 1.45-1.51 (m, 12H); 4.3 1 -4.44 (m, 1H); 4.85-4.98 (bs, 1H); 7.39 (s, 1H); 8,87 (bs, 1H); 9,39 (s, 1H). 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, CDC1 3): δ = 1:45 to 1:51 (m, 12H); 4.3 1 -4.44 (m, 1H); 4.85-4.98 (bs, 1H); 7.39 (s, 1H); 8.87 (bs, 1H); 9.39 (s, 1H).
Intermediat 6:Intermediate 6:
V-(4,6-Dichlorpyridin- -yl)-D-alaninaniid, Hydrochlorid V- (4,6-dichloropyridin-yl) -D-alanine-anhydride, hydrochloride
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Eine Lösung von 30 g Intermediat 5 in 124 ml Dioxan wurde bei RT mit 38.4 ml conc. Salzsäure versetzt. Es wurde 3 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde anschließend vollständig im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Diethylether bei 0°C gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und zweimal mit kalten Diethylether nachgewaschen. Man erhielt 27.2 g N-(2,6- Dichlorpyridin-3-yi)-D-alaninamid Hydrochlorid. A solution of 30 g of intermediate 5 in 124 ml of dioxane was incubated at RT with 38.4 ml of conc. Hydrochloric acid added. It was stirred for 3 hours at RT. The mixture was then concentrated completely under reduced pressure and the residue was stirred at 0 ° C. with diethyl ether. The precipitate was filtered off with suction and washed twice with cold diethyl ether. 27.2 g of N- (2,6-dichloropyridin-3-yl) -D-alaninamide hydrochloride were obtained.
'H-NMR: (500 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.52 (d, 3H); 4.18-4.27 (m, 1H); 7.92 (s, 1H); 8.40- 8.52 (m, 3H); 8.60 (s, 1H); 10.72 (s, 1H). 'H-NMR: (500 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.52 (d, 3H); 4.18-4.27 (m, 1H); 7.92 (s, 1H); 8.40-8.52 (m, 3H); 8.60 (s, 1H); 10.72 (s, 1H).
Intermediat 7: Intermediate 7:
7V-(4,6-Dichlorpyridin-3-yl)-Aö-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D-alaninamid 7V- (4,6-dichloropyridin-3-yl) -A ? - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -D-alaninamide
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Eine Lösung von 16.6 g Intermediat 6, 7.7 g Tetrahydro-4H-pyran-4-on und 9.7 g Natriumacetat in 400 l Dichlormethan wurde bei 0°C mit 37.5 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt und 2.5 Stunden bei 0°C gerührt. Es wurde weitere 17 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde vorsichtig auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch mit Di-wo-propylether ausgerührt und der Rückstand abgesaugt. Man erhielt 12.4 g V-(4,6- Dichlo yridin-3-yl)-N2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D-alaninamid. A solution of 16.6 g of intermediate 6, 7.7 g of tetrahydro-4H-pyran-4-one and 9.7 g of sodium acetate in 400 l of dichloromethane was added at 0 ° C with 37.5 g Natriumtriacetoxyborhydrid and stirred at 0 ° C for 2.5 hours. It was stirred for a further 17 hours at RT. The reaction was poured carefully onto saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the phases were separated and the aqueous phase was extracted three more times with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was triturated with di-propyl ether and the residue was filtered off with suction. This gave 12.4 g of V- (4,6-dichloro-3-yl) -N 2 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -D-alaninamide.
'H-NMR: (500 MHz, 25°C, CDC13): δ = 0.89-0.97 (m, 1H); 1.21-1.42 (m, 5H); 1.65-1.76 (m, 1H); 1.81-1.92 (in, 1H); 2.64 (tt, 1H); 3.20-3.35 (m, 3H); 3.43 (q, 1H); 3.76-3.89 (m, 2H); 7.87 (s, 1H); 9.1 1 (s, 1H). 'H-NMR: (500 MHz, 25 ° C, CDC1 3): δ = 0.89-0.97 (m, 1H); 1.21-1.42 (m, 5H); 1.65-1.76 (m, 1H); 1.81-1.92 (in, 1H); 2.64 (tt, 1H); 3.20-3.35 (m, 3H); 3.43 (q, 1H); 3.76-3.89 (m, 2H); 7.87 (s, 1H); 9.1 1 (s, 1H).
Intermediat 8: Intermediate 8:
(2Ä)-7-Chlor-2-methyI-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yi)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)- on  (2A) -7-chloro-2-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one
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Eine Lösung von 11.5 g Intermediat 7 und 31 ml NN-Di-zso-propylethylamin in 230 ml DMA wurde in einem verschlossenen Stahlautoklav für 2 Stunden bei 230°C Innentemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Ansatz in Wasser aufgenommen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether ausgerührt. Man erhielt 6.5 g (2R)-7-Chlor-2-methyl- 1 -A solution of 11.5 g of Intermediate 7 and 31 ml of N, N-di-zso-propylethylamine in 230 ml of DMA was stirred in a sealed steel autoclave for 2 hours at an internal temperature of 230 ° C. After cooling to RT, the reaction was taken up in water and washed three times with dichloromethane extracted. The combined organic phases were completely evaporated in vacuo. The residue was stirred with diethyl ether. 6.5 g of (2R) -7-chloro-2-methyl-1 were obtained.
(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on als Rohprodukt. 'H-NMR: (400 MHz, 25°C, CDC13): δ = 1.30 (d, 3H); 1.67-1.77 (m, 1H); 1.88 (qd, IH); 1.95-2.08 (m, 2H); 3.48-3.60 (m, 2H); 3.75 (tt, 1H); 4.08-4.19 (m, 2H); 4.22 (q, I H); 6.68 (s, 1H); 7.74 (s, 1H); 8.30 (bs, IH). (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one as a crude product. 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, CDC1 3): δ = 1.30 (d, 3H); 1.67-1.77 (m, 1H); 1.88 (qd, IH); 1.95-2.08 (m, 2H); 3.48-3.60 (m, 2H); 3.75 (tt, 1H); 4.08-4.19 (m, 2H); 4.22 (q, IH); 6.68 (s, 1H); 7.74 (s, 1H); 8.30 (bs, IH).
Opt. Drehung: [aD] = -204° (Methanol, c = 1 g/100ml). Opt. Rotation: [α D ] = -204 ° (methanol, c = 1 g / 100 ml).
Intermediat 9: Intermediate 9:
(-)-(2Ä)-7-Ch!or-2,4-dimethyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydrop rido[3,4- b I pyrazi n-3(2 H )-on  (-) - (2A) -7-chloro-2,4-dimethyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 4-dihydrop rido [3,4-b] pyrazine. 3 (2 H) -one
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1.1 g 7-Chlor-2,4-dimethyl-l -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)- on (Intermediat 4) wurden durch chirale HPLC ( Chiralpak AS-H 5μιη 250x20 mm, Hexan/Ethanol 70:30 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 4 5 mg (2i?)-7-Chlor-2,4-dimethyl-l - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on. 1.1 g of 7-chloro-2,4-dimethyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one (Intermediate 4) were separated by chiral HPLC (Chiralpak AS-H 5μιη 250x20 mm, hexane / ethanol 70:30 (v / v)) into the enantiomers. 4 5 mg (2i?) - 7-chloro-2,4-dimethyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 ( 2H) -one.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 3H); 1.48-1.58 (m, IH); 1.66-1.94 (m, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.39-3.59 (m, 2H); 3.85-4.00 (m, 3H); 4.27 (q, IH); 7.04 (s, IH); 7.93 (s, IH). 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 3H); 1.48-1.58 (m, IH); 1.66-1.94 (m, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.39-3.59 (m, 2H); 3.85-4.00 (m, 3H); 4.27 (q, IH); 7.04 (s, IH); 7.93 (s, IH).
Chirale HPLC: Rt = 4.03 min Chiral HPLC: Rt = 4.03 min
Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak AS-H 5μιη 150x4.6 mm; Eluent:  Instrument: Waters Alliance 2695; Column: Chiralpak AS-H 5μιη 150x4.6 mm; eluent:
Hexan/Ethanol 70:30 (v/v); Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (1 mg/ml Hexane / ethanol 70:30 (v / v); Flow 1 ml / min; Temperature: 25 ° C; Injection: 5 μΐ (1 mg / ml
Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm. Ethanol / methanol, 1: 1); DAD 996 scan: 280 nm.
Opt. Drehung: [aD] = -261° (Methanol, c = 1 g/100ml). Intermediat 10: Opt. Rotation: [a D ] = -261 ° (methanol, c = 1 g / 100 ml). Intermediate 10:
7V2-Benzyl-i¥-(4,6-dichlorp ridin-3-yl)alaninamid 7V 2 -benzyl-i ¥ - (4,6-dichloropridin-3-yl) alaninamide
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Eine Lösung von 30 g Intermediat 1, 26.97 g Benzylamin und 52.6 ml NN-Di-zso-propylethylamin in 150 ml Acetonitril wurde 168 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 41.1g iV2-Benzyl-AT-(4,6-dichlorpyridin-3-yl)alaninamid. A solution of 30 g of Intermediate 1, 26.97 g of benzylamine and 52.6 ml of NN-di-zso-propylethylamine in 150 ml of acetonitrile was stirred for 168 hours at RT. The reaction was diluted with ethyl acetate, washed twice with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 41.1 g of iV 2 -benzyl-A T - (4,6-dichloropyridin-3-yl) alaninamide were obtained.
1H-NMR: (300 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.30 (d, 3H); 3.31 (q, 1H); 3.75 (d, 2H); 7.17-7.42 (m, 7H); 7.87 (s, 1H); 9.01 (s, 1H). 1H-NMR: (300 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.30 (d, 3H); 3.31 (q, 1H); 3.75 (d, 2H); 7.17-7.42 (m, 7H); 7.87 (s, 1H); 9.01 (s, 1H).
Intermediat 11: Intermediate 11:
1 -Benzyl-7-chIor-2-methyl- 1 ,4-dihy dropyrido [3,4-b] py razin-3 (2H)-on  1-Benzyl-7-chloro-2-methyl-1,4-dihydro-pyridyl [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one
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Eine Lösung von 41 .1 Intermediat 10 und 176 ml NN-Di-zso-propylethylamin in 259 ml DMA wurde in einem verschlossenen Stahlautoklav für 25 Stunden bei 165°C Innentemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Ansatz vollständig eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurden dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 29.9 g l-Benzyi-7-chlor-2-methyi-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on. 'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSOd6): δ = 1.21 (d, 3H); 4.02 (q, 1H); 4.42 (d, 1H); 4.73 (d, 1H); 6.66 )s, 1H); 7.19-7.42 (m, 5H); 7.66 (s, 1H); 10.78 (s, 1H). Intermediat 12: A solution of 41.1 intermediate 10 and 176 ml of NN-di-zso-propylethylamine in 259 ml of DMA was stirred in a sealed steel autoclave for 25 hours at 165 ° C internal temperature. After cooling to RT, the reaction was evaporated completely and the residue was taken up in ethyl acetate. The organic phase was washed three times with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. This gave 29.9 g of 1-benzyl-7-chloro-2-methyl-1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one. 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSOd6): δ = 1.21 (d, 3H); 4.02 (q, 1H); 4.42 (d, 1H); 4.73 (d, 1H); 6.66) s, 1H); 7.19-7.42 (m, 5H); 7.66 (s, 1H); 10.78 (s, 1H). Intermediate 12:
l-Benzj4-7-cMor-2,4-dimethyl-l,4-dihydrop rido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on 1-Benzj4-7-cMor-2,4-dimethyl-1,4-dihydrop rido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one
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Eine Lösung von 29 g Intermediat 11 und 18.8 ml Methyljodid in 290 ml DMF wurde langsam mit 12.1 g Natriumhydrid (60% in Weissöl) bei 0°C portionsweise versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegossen, der pH mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung neutral gestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlor idlö sun g gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichiormethan aufgenommen und der Niederschlag abgesaugt, woraus 5.1 g des gewünschten Produktes erhalten wurden. Die Lösung wurde erneut vollständig eingedampft und der Rückstand durch A solution of 29 g of intermediate 11 and 18.8 ml of methyl iodide in 290 ml of DMF was slowly added in portions with 12.1 g of sodium hydride (60% in white oil) at 0 ° C. After complete addition, stirring was continued for a further hour at 0 ° C. The batch was poured onto water, the pH was made neutral with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed three times with water and once with saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulphate and the solvent was removed completely in vacuo. The residue was taken up in dichloromethane and the precipitate was filtered off with suction, from which 5.1 g of the desired product were obtained. The solution was again completely evaporated and the residue was passed through
Chromatographie an Kieselgel (Hexan /' Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat- Anteil) gereinigt. Es wurden weitere 9 g des gewünschten Produktes erhalten. Man erhielt insgesamt 14.1 g 1 - Benzyl-7-chlor-2,4-dimethyl-l ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-3 (2H)-on. Chromatography on silica gel (hexane / 'ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content). An additional 9 g of the desired product were obtained. A total of 14.1 g of 1-benzyl-7-chloro-2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one was obtained.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H); 3.31 (s, 3H); 4.14 (q, 1H); 4.42 (d, 1H); 4.74 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 7.26-7.41 (m, 5H); 7.91 (s, 1H). 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H); 3.31 (s, 3H); 4.14 (q, 1H); 4.42 (d, 1H); 4.74 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 7.26-7.41 (m, 5H); 7.91 (s, 1H).
Intermediat 13: Intermediate 13:
(2Ä)-l-Benzj'l-7-chlor-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on  (2E) -l-Benzj'l-7-chloro-2,4-dimethyl-l, 4-dihydro-pyrido [3,4-b] pyrazin-3 (2H) -one
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0001
4.2 g l -Benzyl-7-chlor-2,4-dimethyl-l ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on (Intermediat 12) wurden durch chirale HPLC (Cliiralpak. IB 5μτη 250x50 mm, Hexan/2 -Propanol 70:30 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 1.75 g (2R)- l -Benzyl-7-chlor-2,4-dimethyl-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on. Zusätzlich wurde das (5)-Enantiomer enthalten, siehe Intermediat 24. 4.2 gl -benzyl-7-chloro-2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one (Intermediate 12) were purified by chiral HPLC (Cliiralpak, IB 5μτη 250x50 mm Hexane / 2 -propanol 70:30 (v / v)) into the enantiomers. 1.75 g of (2R) -1-benzyl-7-chloro-2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one was obtained. In addition, the (5) enantiomer was included, see Intermediate 24.
Chirale H PLC: Rt = 3.68 min Chiral H PLC: Rt = 3.68 min
Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: C liiralpak IB 5μιη 150x4.6 mm; Eiuent: Hexan 2- Propanol 70:30 (v/v); Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (1 mg/ml  Instrument: Waters Alliance 2695; Column: C liralpak IB 5μιη 150x4.6 mm; Ethyl acetate: hexane 2-propanol 70:30 (v / v); Flow 1 ml / min; Temperature: 25 ° C; Injection: 5 μΐ (1 mg / ml
Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm. Ethanol / methanol, 1: 1); DAD 996 scan: 280 nm.
Intermediat 14: Intermediate 14:
l -|(4-Nitrophenyl)sulfonyl|-4-(2,2,2-trifluorethyl)pipenizin l - | (4-nitrophenyl) sulfonyl | -4- (2,2,2-trifluoroethyl) pipenizine
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0002
Eine Lösung von 2.0 g 4-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid (CAS 98-74-8) und 1.59 g 1 -(2,2,2- Trifluorethyl)piperazin (CAS 13349-90-1) in 50 ml Dichlormethan wurden bei 0°C mit 4.8 ml Triethylamin versetzt und 16 Stunden gerü rt, wobei die Temperatur langsam auf RT angehoben wurde. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt 3.1 g l-[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin. A solution of 2.0 g of 4-nitrobenzenesulfonyl chloride (CAS 98-74-8) and 1.59 g of 1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine (CAS 13349-90-1) in 50 ml of dichloromethane was added at 0 ° C to 4.8 ml of triethylamine and gerü rt for 16 hours, the temperature was raised slowly to RT. The reaction was diluted with dichloromethane and washed with water and saturated Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated completely in vacuo. This gave 3.1 g of l - [(4-nitrophenyl) sulfonyl] -4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.65-2.73 (m, 4H); 2.93-3.02 (m, 4M ); 3.19 (q, 2H); 8.00 (d, 2H); 8.45 (d, 2H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.65-2.73 (m, 4H); 2.93-3.02 (m, 4M); 3.19 (q, 2H); 8.00 (d, 2H); 8.45 (d, 2H).
Intermediat 15: Intermediate 15:
l -|(4-Aniinophenyl)su!fonyI|-4-(2,2,2-trifluortthyl)piperazin l - | (4-aniinophenyl) su! fonyI | -4- (2,2,2-trifluorothylyl) piperazine
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
Eine Suspension von 3.1 g Intermediat 14 und 310 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) in 200 ml Methanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei RT für 7 Stunden geschüttelt. Es wurde durch Kieselgur abfiltriert und die Lösung im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt 2.7 g 1- [(4-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin. A suspension of 3.1 g of Intermediate 14 and 310 mg of palladium (10% on charcoal) in 200 ml of methanol was shaken under a hydrogen atmosphere at RT for 7 hours. It was filtered through diatomaceous earth and the solution was completely concentrated in vacuo. 2.7 g of 1- [(4-aminophenyl) sulfonyl] -4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine were obtained.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.61-2.70 (m, 4H); 2.73-2.83 (m, 4H); 3.16 (q, 2H); 6.11 (s, 2H); 6.65 (d, 2H); 7.33 (d, 2H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.61-2.70 (m, 4H); 2.73-2.83 (m, 4H); 3.16 (q, 2H); 6.11 (s, 2H); 6.65 (d, 2H); 7.33 (d, 2H).
Intermediat 16: Intermediate 16:
4-Nitro-iV-{ira«s-4-[4-(cydopropylmethyl)piperaz!n-l-yl3cyclohexyI}benzolsu!foiiamid  4-nitro-IV- {ira «s-4- [4- (cydopropylmethyl) piperaz! N-l-yl3cyclohexyI} benzolsu! Foiiamid
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
Eine Lösung von 1.5 g 4-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid (CAS 98-74-8) und 1.68 g trans-4-[4- (cyclopropylmethyl)piperazin-l-yl]cyclohexanamin (CAS 876461-31-3, hergestellt analog WO2012049153) in 37.5 ml Dichlormethan wurden bei 0°C mit 3.58 ml Triethylamin versetzt und 16 Stunden gerührt, wobei die Temperatur langsam auf RT angehoben wurde. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde durch Chromatographie an ieselgei (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 575 mg 4-Nitro-iV-{iran5-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-l-yl]cyclohexyl} benzolsulfonamid. A solution of 1.5 g of 4-nitrobenzenesulfonyl chloride (CAS 98-74-8) and 1.68 g of trans-4- [4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl] cyclohexanamine (CAS 876461-31-3, prepared analogously to WO2012049153) in 37.5 ml of dichloromethane were added at 0 ° C with 3.58 ml of triethylamine and stirred for 16 hours, the temperature was raised slowly to RT. The reaction was diluted with dichloromethane and washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated completely in vacuo. The remaining residue was purified by chromatography on ieselgei (dichloromethane / methanol gradient). 575 mg of 4-nitro-iV- {iran5-4- [4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl] cyclohexyl} benzenesulfonamide were obtained.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = -0.02-0.07 (m, 2H); 0.37-0.47 (m, 2H); 0.70-0.83 (m, 1H); 1.04-1.25 (m, 4H); 1.58-1.74 (in, 4H); 2.03-2.16 (m, 3H); 2.28-2.47 (m, 7H); 2.87-3.02 (m, 1H); 8.01-8.10 (m, 3H); 8.40 (d, 2H). 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = -0.02-0.07 (m, 2H); 0.37-0.47 (m, 2H); 0.70-0.83 (m, 1H); 1.04-1.25 (m, 4H); 1.58-1.74 (in, 4H); 2.03-2.16 (m, 3H); 2.28-2.47 (m, 7H); 2.87-3.02 (m, 1H); 8.01-8.10 (m, 3H); 8.40 (d, 2H).
Intermediat 17: Intermediate 17:
4-Amino- -{fre«s-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperaän-l-yljcyclohexyI}benzolsulfonamid  4-Amino- {\ n-> 4- (4- (cyclopropylmethyl) -piperan-1-ylcyclohexyl} benzene sulfonamide
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
Eine Suspension von 560 mg Intermediat 16 und 56 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) in 13 ml Methanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei RT für 10 Stunden geschüttelt. Es wurde durch Kieselgur abfiltriert und die Lösung im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt 500 mg 4-Amino-iV-{ira«5-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-l -yl]cyclohexyl}benzolsulfonamid. A suspension of 560 mg of Intermediate 16 and 56 mg of palladium (10% on charcoal) in 13 ml of methanol was shaken under a hydrogen atmosphere at RT for 10 hours. It was filtered through diatomaceous earth and the solution was completely concentrated in vacuo. 500 mg of 4-amino-iV- {ira5-4- [4- (cyclopropylmethyl) piperazine-1-yl] cyclohexyl} benzenesulfonamide were obtained.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = -0.01 -0.06 (m, 2H); 0.38-0.46 (m, 2H); 0.71 -0.82 (m, 1H); 1.01-1.17 (m, 4H); 1.57-1.73 (m, 4H); 2.00-2.13 (m+d, 3H); 2.28-2.46 (m, 7H); 2.67-2.78 (m, 1H); 3.16 (d, 1H); 5.86 (s, 21 1 ); 6.58 (d, 2H); 7.08 (d, 1H); 7.41 (d, 2H). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = -0.01-0.06 (m, 2H); 0.38-0.46 (m, 2H); 0.71-0.82 (m, 1H); 1.01-1.17 (m, 4H); 1.57-1.73 (m, 4H); 2.00-2.13 (m + d, 3H); 2.28-2.46 (m, 7H); 2.67-2.78 (m, 1H); 3.16 (d, 1H); 5.86 (s, 21 1); 6.58 (d, 2H); 7.08 (d, 1H); 7.41 (d, 2H).
Intermediat 18: Intermediate 18:
V-|2-(4-Methy!pipera/in- l -yl)ethyl|-4-nitrobenzolsulfonamid  V- | 2- (4-methylpiper- ae / in-1-ethyl) -4-nitrobenzenesulfonamide
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 16 wurde N-[2-(4-Methylpiperazin- 1 -yl)ethyl] -4- nitrobenzolsulfonamid ausgehend von 3.5 g 4-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid und 2.36 g 2-(4- Methylpiperazin- 1 -yl)ethanamin (CAS 934-98-5) mit 8.4 ml Triethylamin in 87.5 ml Analogously to the preparation of Intermediate 16, N- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] -4-nitrobenzenesulfonamide was prepared starting from 3.5 g of 4-nitrobenzenesulfonyl chloride and 2.36 g of 2- (4- Methylpiperazin-1-yl) ethanamine (CAS 934-98-5) with 8.4 ml of triethylamine in 87.5 ml
Dichlormethan hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgei (Dichlormethan / Methanol Gradient) erhielt man 4.79 g 7Y-[2-(4-Methylpiperazin-l -yl)ethyl]-4- nitrobenzolsulfonamid. Dichloromethane produced. Purification by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient) gave 4.79 g of 7Y- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] -4-nitrobenzenesulfonamide.
] I I -NM R (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.09 (s, 3H); 2.15-2. 1 (m+t, 8H); 2.92 (t, 2H); 8.05 (d, 2 II ); 8.41 (d, 2H). ] II -NM R (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2:09 (s, 3H); 2.15-2. 1 (m + t, 8H); 2.92 (t, 2H); 8.05 (d, 2 II); 8.41 (d, 2H).
Intermediat 19: Intermediate 19:
4-Aniin()-A'-|2-(4-niethylpiperazin-l -yl)ethyl|benzoIsulfonaniid  4-Aniine () - A'- | 2- (4-Niethylpiperazin-1-yl) ethyl | benzoisulfonanide
Figure imgf000078_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 17 wurde 4-Amino-N-[2-(4-methylpiperazin-l - yl)ethyl]benzolsulfonamid durch Reduktion von 4.79 g Intermediat 18 mit Wasserstoff an 474 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) in 143 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 4.49 g 4-Amino-N-[2-
Figure imgf000078_0001
In analogy to the preparation of Intermediate 17, 4-amino-N- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] benzenesulfonamide was prepared by reduction of 4.79 g of Intermediate 18 with hydrogen to 474 mg of palladium (10% on activated charcoal) in 143 ml of methanol. 4.49 g of 4-amino-N- [2-
(4-methylpiperazin-l -yl)ethyl]benzolsulfonamid, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] benzenesulfonamide, which was used without further purification in the next stage.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 2.11 (s, 3H); 2.17-2.32 (m, 10H); 2.74 (q, 2H); 5.90 (s, 2H); 6.60 (d, 2H); 6.88 (t, 1H); 7.41 (d, 211 ). 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 2.11 (s, 3H); 2.17-2.32 (m, 10H); 2.74 (q, 2H); 5.90 (s, 2H); 6.60 (d, 2H); 6.88 (t, 1H); 7.41 (d, 211).
Intermediat 20: Intermediate 20:
.l-Methoxy-4-nitrobenzo!thiol  .l-methoxy-4-nitrobenzo! thiol
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
Eine Mischung von 10 g 5-Fluor-2-nitroanisol, 1.4 g Schwefel, 10.1 g Natriumsulfid Nonahydrat und 2.34 g Natriumhydroxid in 200 ml Ethanol wurde 2 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Nach Abkühlung wurde mit 100 ml Salzsäure (10%ig in Wasser) versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzsäure (10%ig in Wasser) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 10.74 g derA mixture of 10 g of 5-fluoro-2-nitroanisole, 1.4 g of sulfur, 10.1 g of sodium sulfide nonahydrate and 2.34 g of sodium hydroxide in 200 ml of ethanol was stirred at boiling temperature for 2 hours. After cooling, 100 ml of hydrochloric acid (10% in water) were added and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with hydrochloric acid (10% in water), dried over sodium sulfate and the solvent was removed completely in vacuo. This gave 10.74 g of
Titelverbindung als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. s I I -NM R (300 MHz, CDCL): δ = 3.92 (s, 311 ); 7.25 (d, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.92 (d, 1H). Title compound as a crude product, which was used without further purification in the next stage. s II -NM R (300 MHz, CDCL): δ = 3.92 (s, 311); 7.25 (d, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.92 (d, 1H).
Intermediat 21 : Intermediate 21:
.l-Methoxy-4-nitrobenzolsulfonsäure  .l-methoxy-4-nitrobenzene sulfonic acid
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000079_0002
Eine Lösung von 10.74 g intermediat 20 und 45.6 ml WasserstoffperoxidlLösung (30%ige Lösung in Wasser) in 91.3 ml Essigsäure wurde 2 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Nach Abkühlung wurde die Lösung mit wässriger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die wässrige Phase wurde in eiskalte Salzsäure eingerührt und der pH < 7 eingestellt. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat / Dichlormethan gefällt und abfiltriert. Man erhielt 1 .45 g 3- Methoxy-4-nitrobenzolsulfonsäure. A solution of 10.74 g of intermediate 20 and 45.6 ml of hydrogen peroxide solution (30% solution in water) in 91.3 ml of acetic acid was stirred at boiling temperature for 2 hours. After cooling, the solution was made alkaline with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate three times. The aqueous phase was stirred into ice-cold hydrochloric acid and the pH was adjusted to <7. It was extracted with ethyl acetate, the organic phase washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and the solvent was removed completely in vacuo. The residue was precipitated from ethyl acetate / dichloromethane and filtered off. This gave 1.45 g of 3-methoxy-4-nitrobenzenesulfonic acid.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.93 (s, 311 ); 7.32 (dd, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.85 (d, 1H). Intermediat 22: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.93 (s, 311); 7.32 (dd, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.85 (d, 1H). Intermediate 22:
6- |(3-Methoxy-4-nitrophenyl)sulfonyl| -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan  6- | (3-Methoxy-4-nitrophenyl) sulfonyl | 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0001
Eine Lösung von 2 g 3-Methoxy-4-nitrobenzolsulfonsäurechlorid /CAS 1261646-30-3, kommerziell erhältlich) und 2.18 g 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptan Oxalat (2: 1) (CAS 1045709-32-7) in 44 l Dichlormethan wurde langsam mit 4.2 ml Triethylamin versetzt und 16 Stunden gerührt, wobei die Temperatur langsam auf RT angehoben wurde. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieseigei (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 1.1 g 6- [(3-Methoxy-4-nitrophenyl)sulfonyl]-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan. A solution of 2 g of 3-methoxy-4-nitrobenzenesulfonyl chloride / CAS 1261646-30-3, commercially available) and 2.18 g of 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane oxalate (2: 1) (CAS 1045709-32-7 ) in 44 l of dichloromethane was added slowly with 4.2 ml of triethylamine and stirred for 16 hours, the temperature was slowly raised to RT. The reaction was diluted with dichloromethane and washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated completely in vacuo. The remaining residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient). 1.1 g of 6- [(3-methoxy-4-nitrophenyl) sulfonyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane were obtained.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00 (s, 4H); 4.05 (s, 3H); 4.49 (s, 4H); 7.52 (dd, 1H); 7.55 (d, 1H); 8.13 (dd, 1H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00 (s, 4H); 4.05 (s, 3H); 4.49 (s, 4H); 7.52 (dd, 1H); 7.55 (d, 1H); 8.13 (dd, 1H).
Intermediat 23: Intermediate 23:
6- |(4-Aniino-3-niethoxyphenyl)su!fonyl| -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan  6- | (4-amino-3-niethoxyphenyl) su! Fonyl | 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
Figure imgf000081_0001
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Eine Suspension von 1.1 g Intermediat 22 und 1 10 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) in 70 ml Methanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 7 Stunden bei RT geschüttelt. Es wurde durch Kieselgur abfiltriert und die Lösung im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt 1.05 g 6-[(4- Amino-3-methoxyphenyl)sulfonyl]-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan. A suspension of 1.1 g of Intermediate 22 and 10 mg of palladium (10% on charcoal) in 70 ml of methanol was shaken under a hydrogen atmosphere for 7 hours at RT. It was filtered through diatomaceous earth and the solution was completely concentrated in vacuo. This gave 1.05 g of 6 - [(4-amino-3-methoxyphenyl) sulfonyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (s, 4H); 3.85 (s, 3H); 4.44 (s, 41 1 ); 5.77 (s, 2H); 6.75 (d, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.14 (dd, 1H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (s, 4H); 3.85 (s, 3H); 4.44 (s, 41 1); 5.77 (s, 2H); 6.75 (d, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.14 (dd, 1H).
Intermediat 24: Intermediate 24:
(2 )- l -Benzyl-7-chlor-2,4-dinuthyl-l ,4-dihydropyrido|3 -h|pyra/in-3(2H)-on  (2) - 1-Benzyl-7-chloro-2,4-dinuthyl-1,4-dihydropyrido | 3 -h | pyra / in-3 (2H) -one
Figure imgf000081_0002
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4.2 g l -Benzyl-7-chlor-2,4-dimethyl- l ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on (Intermediat 12) wurden durch chirale HPLC ( ( hiralpak IB 5μιη 250x50 mm, Hexan/2 -Propanol 70:30 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 2.0 g (25)- l -Benzyl-7-chlor-2,4-dimethyl-l ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on sowie das (i?)-Enantiomer, siehe Intermediat 13.  4.2 gl -Benzyl-7-chloro-2,4-dimethyl-l, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one (Intermediate 12) were by chiral HPLC ((hiralpak IB 5μιη 250x50 mm Hexane / 2 -propanol 70:30 (v / v)) to give the enantiomers, giving 2.0 g of (25) -1-benzyl-7-chloro-2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3, 4-b] pyrazine-3 (2H) -one and the (i?) - enantiomer, see Intermediate 13.
Chirale HPLC: Rt = 5.38 min Chiral HPLC: Rt = 5.38 min
Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: ( hiralpak IB 5 m 150x4.6 mm; Eluent: Hexan/2 - Propanol 70:30 (v/v); Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (1 mg/ml Instrument: Waters Alliance 2695; Column: (hiralpak IB 5 m 150x4.6 mm, eluent: hexane / 2 - propanol 70:30 (v / v), flow 1 ml / min, temperature: 25 ° C, injection: 5 μΐ (1 mg / ml
Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm. Ethanol / methanol, 1: 1); DAD 996 scan: 280 nm.
Opt. Drehung: [aD] = +178.2° +/- 0.05 (Methanol, c = 10 mg/lml). Zur Herstellung der nachstehend genannten Ausführungsbeispiele wurden weiterhin die in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigten Amine verwendet, die entweder kommerziell verfügbar sind oder gegebenenfalls nach oder in Analogie zu den zitierten Vorschriften herstellen lassen. Opt. Rotation: [a D ] = + 178.2 ° +/- 0.05 (methanol, c = 10 mg / lml). For the preparation of the embodiments mentioned below, the amines shown in the following Table 1 were further used, which are either commercially available or optionally can be prepared according to or in analogy to the cited rules.
Tabelle 1 : Table 1 :
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Erfindungsgeniäße Verbindungen
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Invention compounds
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Beispiel 1 : The following examples illustrate the preparation of the compounds of the invention. Example 1 :
2,4-Dimethyl-7-({4-[(4-methyIpiperazin-l-yI)su!fon i]phen l}amino)-l-(tetrah dro-2H- pyran-4-yI)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on  2,4-dimethyl-7 - ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) su! Phonic] phen} amino) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 4-dihydro-pyrido [3,4-b] pyrazin-3 (2H) -one
Figure imgf000083_0001
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 184 mg 4 - [ (4 -Methylpip erazin- 1 -yl)sulfonyl ] anilinA mixture of 150 mg Intermediate 4, 184 mg 4 - [(4-methylpiperazine-1-yl) sulfonyl] aniline
(Amin 1, Tabelle 1), 9 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51 -3), 235 mg Caesiumcarbonat und 1 1 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 10 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger (Amine 1, Table 1), 9 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51 -3), 235 mg of cesium carbonate and 1 1 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml of dioxane for 10 hours under an argon atmosphere at 120 ° C stirred. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous
Natriumchloridlö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 88 mg 2,4-Dimethyl-7-({4-[(4-methylpiperazin-l - yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)- on. Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume of formic acid) gradient). 88 mg of 2,4-dimethyl-7 - ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} amino) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 4 were obtained -dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one.
Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.61 -1.68 (m, IH); 1.80 (qd, IH); 1.87- 2.00 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 2.31 -2.40 (m, 4H); 2.81 -2.89 (m, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.73 (tt, IH); 3.93-4.04 (m, 2H); 4.20 (q, IH); 6.45 (s, IH); 7.56 (d, 2H); 7.86 (s, IH); 7.87 (d, 2H); 9.35 (s, I H). Beispiel 2: Ή-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.61 -1.68 (m, IH); 1.80 (qd, IH); 1.87-2.00 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 2.31 -2.40 (m, 4H); 2.81 -2.89 (m, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.73 (tt, IH); 3.93-4.04 (m, 2H); 4.20 (q, IH); 6.45 (s, IH); 7.56 (d, 2H); 7.86 (s, IH); 7.87 (d, 2H); 9.35 (s, IH). Example 2:
(2J?)-2,4-Dimethyi-7-({4-[(4-methylpipera^  (2J?) - 2,4-dimethyl-7 - ({4 - [(4-methylpipera ^
pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on pyran-4-yl) -l, 4-dihydro-pyrido [3,4-b] pyrazin-3 (2H) -one
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 9, 184 mg 4 - [ (4 -Methylpi erazin- 1 -yl)sulfonyl ] anilin (Amin 1, Tabelle 1), 9 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 10 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethyiacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger A mixture of 150 mg of intermediate 9, 184 mg of 4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] aniline (amine 1, Table 1), 9 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51 3), 235 mg of cesium carbonate and 11 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml of dioxane was stirred for 10 hours under an argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was added to water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous
Natriumchloridlö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 65 mg (2i?)-2,4-Dimethyl-7-({4-[(4-methylpiperazin-l- yl)suifonyl]phenyi}amino)-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yi)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)- on. Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume of formic acid) gradient). This gave 65 mg of (2i?) - 2,4-dimethyl-7 - ({4 - [(4-methylpiperazin-l-yl) suifonyl] phenyl} amino) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl ) -l, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.61-1.68 (m, 1H); 1.80 (qd, 1H); 1.87- 2.00 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 2.31-2.40 (m, 4H); 2.81-2.89 (m, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.73 (tt, IH); 3.93-4.04 (m, 2H); 4.20 (q, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.86 (s, IH); 7.87 (d, 2H); 9.35 (s, IH). Beispie! 3: 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.61-1.68 (m, 1H); 1.80 (qd, 1H); 1.87-2.00 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 2.31-2.40 (m, 4H); 2.81-2.89 (m, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.73 (tt, IH); 3.93-4.04 (m, 2H); 4.20 (q, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.86 (s, IH); 7.87 (d, 2H); 9.35 (s, IH). Step Example! 3:
2,4-Dimethyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7-K^^  2,4-dimethyl-l- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -7-K ^^
yl|sulfonylEphenyI)aniino|-l ,4-dihydropyrido|3,4-b|pyrazin-3(2H)-on yl | sulfonylEphenyI) aniino | -l, 4-dihydropyrido | 3,4-b | pyrazine-3 (2H) -one
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 233 mg Intermediat 15, 9 mg A mixture of 150 mg Intermediate 4, 233 mg Intermediate 15, 9 mg
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 7 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über  Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51-3), 235 mg of cesium carbonate and 11 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml of dioxane was stirred at 120 ° C for 7 hours under argon atmosphere. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, over
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 10 mg 2,4-Dimethyl-2,4- Dimethyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7-[(4-{[4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-l- yl]sulfonyl}phenyl)amino]-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on. Dried sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume of formic acid) gradient). This gave 10 mg of 2,4-dimethyl-2,4-dimethyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -7 - [(4 - {[4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine -l-yl] sulfonyl} phenyl) amino] -l, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.59-1.69 (m, IH); 1.80 (qd, IH); 1.87- 2.02 (m, 2H); 2.63-2.73 (m, 4H); 2.80-2.90 (m, 4H); 3.18 (q, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.38-3.52 (m, 2H); 3.73 (tt, IH); 3.91-4.06 (m, 2H); 4.20 (q, IH); 6.45 (s, IH); 7.56 (d, 2H); 7.86 (s, IH); 7.88 (d, 2H); 9.39 (s, IH). 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.59-1.69 (m, IH); 1.80 (qd, IH); 1.87-2.02 (m, 2H); 2.63-2.73 (m, 4H); 2.80-2.90 (m, 4H); 3.18 (q, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.38-3.52 (m, 2H); 3.73 (tt, IH); 3.91-4.06 (m, 2H); 4.20 (q, IH); 6.45 (s, IH); 7.56 (d, 2H); 7.86 (s, IH); 7.88 (d, 2H); 9.39 (s, IH).
Beispie! 4: Step Example! 4:
4-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahyd  4 - [(l-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l, 2,3,4-tetrahyd
(diniethylaniino)ethyi| b enzolsulf onamid (Diniethylaniino) ethyl | b enol sulfide onamide
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Figure imgf000086_0001
Eine Mischung von 150 mg Intermediat 12, 172 mg 4 -Amino-N- [2 -(dimethylamino)ethyl] - benzolsulfonamid (Amin 2, Tabelle 1), 9 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364- 51-3), 231 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan /' Methanol Gradient bis 3% Methanol Anteil) gereinigt. Man erhielt 1 5 mg 4-[( 1 -Bcnzyl-2.4- dimethyl-3 -oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-N-[2- (dimethylamino)ethyl]benzolsulfonamid. A mixture of 150 mg of intermediate 12, 172 mg of 4-amino-N- [2- (dimethylamino) ethyl] benzenesulfonamide (amine 2, Table 1), 9 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51). 3), 231 mg of cesium carbonate and 11 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml of dioxane was stirred for 8 hours under argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solu tion, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content). 1 5 mg of 4 - [(1-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazin-7-yl) amino] -N- [2 - (dimethylamino) ethyl] benzenesulfonamide.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 2.07 (s, 6H); 2.21-2.28 (m, 2H); 2.69- 2.77 (m, 2H); 3.31 (s, 3H); 4.12 (q, 1H); 4.44 (d, 1H); 4.53 (d, 1H); 6.17 (s, 1H); 7.27-7.33 (m, 1H); 7.33-7.41 (m, 4H); 7.57 (d, 2H); 7.67 (d, 2H); 7.83 (s, 1H); 9.20 (s, 1H). 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 2.07 (s, 6H); 2.21-2.28 (m, 2H); 2.69-2.77 (m, 2H); 3.31 (s, 3H); 4.12 (q, 1H); 4.44 (d, 1H); 4.53 (d, 1H); 6.17 (s, 1H); 7.27-7.33 (m, 1H); 7.33-7.41 (m, 4H); 7.57 (d, 2H); 7.67 (d, 2H); 7.83 (s, 1H); 9.20 (s, 1H).
Beispie! 5:Step Example! 5:
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
tetrahydropyrido|3,4-h|pyrazin-7-yI|aniino} benzolsulfonamid tetrahydropyrido | 3,4-h | pyrazine-7-yl | aniino} benzenesulfonamide
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0002
Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 175 mg 4-Amino-N-[2-(dimethylamino)ethyl]- benzolsulfonamid (Amin 2, Tabelle 1), 9 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364- 51-3), 235 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 9 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak) - Gradient). Man erhielt 82 mg N-[2-(Dimethylamino)ethyl] -4- { [2,4-dimethyl-3 -oxo- 1 -(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}benzolsulfonamid. A mixture of 150 mg of Intermediate 4, 175 mg of 4-amino-N- [2- (dimethylamino) ethyl] benzenesulfonamide (amine 2, Table 1), 9 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51 3), 235 mg of cesium carbonate and 11 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml of dioxane was stirred for 9 hours under argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solu tion, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2 vol% ammonia) - gradient). 82 mg of N- [2- (dimethylamino) ethyl] -4- {[2,4-dimethyl-3-oxo-1 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 2,3,4] were obtained -tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazin-7-yl] amino} benzenesulfonamide.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.59-1.69 (m, 1H); 1.79 (qd, 1H); 1.86- 2.00 (m, 2H); 2.05 (s, 6H); 2.23 (t, 2H); 2.73-2.83 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.38-3.52 (m, 2H); 3.72 (tt, 1H); 3.91-4.05 (m, 2H); 4.21 (q, 1H); 6.43 (s, 1H); 7.13-7.23 (m, 1H); 7.62 (d, 2H); 7.81 (d, 2H); 7.85 (s, 1H); 9.27 (s, 1H). Beispie! 6: 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.59-1.69 (m, 1H); 1.79 (qd, 1H); 1.86-2.00 (m, 2H); 2.05 (s, 6H); 2.23 (t, 2H); 2.73-2.83 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.38-3.52 (m, 2H); 3.72 (tt, 1H); 3.91-4.05 (m, 2H); 4.21 (q, 1H); 6.43 (s, 1H); 7.13-7.23 (m, 1H); 7.62 (d, 2H); 7.81 (d, 2H); 7.85 (s, 1H); 9.27 (s, 1H). Step Example! 6:
l -Benzyl-2,4-dimet yl-7-({4-|(4-nH*t ylpiperazin-l -yl )su!fonyl|pheny!}aniino)-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyraziii-3(2H)-on l -benzyl-2,4-dimethyi-7 - ({4- (4-n-H-yl-piperazin-1-yl) su! phonyl-pheny!} aniino) -l, 4-dihydropyrido [3,4- b] pyraziii-3 (2H) -one
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0001
Eine Mischung von 150 mg Intermediat 12, 181 mg 4-[(4-Methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]anilinA mixture of 150 mg Intermediate 12, 181 mg 4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] aniline
(Amin 1, Tabelle 1), 9 mg Tris(dibenzylidenaceion)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 231 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 5% Methanol Anteil) gereinigt. Man erhielt 8 mg 1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7-( {4-[(4-methylpiperazin-l - yl)sulfonyl]phenyl} amino)- 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-3(2H)-on. (Amine 1, Table 1), 9 mg of tris (dibenzylidenaceione) dipalladium (0) (CAS 51364-51-3), 231 mg of cesium carbonate and 11 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml of dioxane was allowed to subside for 8 hours an argon atmosphere at 120 ° C stirred. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 5% methanol content). 8 mg of 1-benzyl-2,4-dimethyl-7- ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} amino) -1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine were obtained -3 (2H) -one.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 2.13 (s, 3H); 2.31-3.39 (m, 4H); 2.79- 2.89 (m, 4H); 3.32 (s, 311 ); 4.13 (q, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.54 (d, 1H); 6.19 (s, 1H); 7.27-7.41 (m, 5H); 7.50 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 9.30 (s, 1H). 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 2.13 (s, 3H); 2.31-3.39 (m, 4H); 2.79-2.89 (m, 4H); 3.32 (s, 311); 4.13 (q, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.54 (d, 1H); 6.19 (s, 1H); 7.27-7.41 (m, 5H); 7.50 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 9.30 (s, 1H).
Beispie! 7: Step Example! 7:
(2/?)- l -Bcnzy!-2,4-dinH*thyl-7-( {4-|(4-nH^  (2 /?) - l -Bcnzy! -2,4-dinH * thyl-7- ({4- | (4-nH ^
dihydropyrido[3,4-b]pyraziii-3(2H)-on dihydropyrido [3,4-b] pyraziii-3 (2H) -one
Figure imgf000089_0001
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 13, 181 mg 4-[(4-Methylpiperazin-l -yl)sulfonyl]anilin (Amin 1, Tabelle 1), 9 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipaiiadium(0) (CAS 5 1 364-5 1 -3 ). 231 mg Caesiumcarbonat und 1 1 mg Xantliplios (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 5% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 8 mg (2i?)-l -Benzyl-2,4-dimethyl-7-({4-[(4- methylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]phenyl} amino)- 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-3 (2H)-on. A mixture of 150 mg of intermediate 13, 181 mg of 4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] aniline (amine 1, Table 1), 9 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipaimadium (0) (CAS 5 1 364-5 1 -3). 231 mg cesium carbonate and 1 1 mg xantliplios (CAS 161265-03-8) in 4 ml dioxane was stirred for 8 hours under argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 5% methanol content). 8 mg of (2i) -1-benzyl-2,4-dimethyl-7 - ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) -sulfonyl] -phenyl} -amino) -1,4-dihydropyrido [3, 4-b] pyrazine-3 (2H) -one.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 31 1 ); 2.13 (s, 3H); 2.31 -3.39 (m, 4H); 2.79- 2.89 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 4.13 (q, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.54 (d, 1H); 6.19 (s, 1H); 7.27-7.41 (m, 5H); 7.50 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 9.30 (s, 1H). 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 31 1); 2.13 (s, 3H); 2.31-3.39 (m, 4H); 2.79-2.89 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 4.13 (q, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.54 (d, 1H); 6.19 (s, 1H); 7.27-7.41 (m, 5H); 7.50 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 9.30 (s, 1H).
Opt. Drehung: [aD] = -3.1° ( DM SO. c = 1 g/100ml). Opt. Rotation: [a D ] = -3.1 ° (DM SO, c = 1 g / 100 ml).
Beispie! 8: Step Example! 8th:
l -Benzyl-2,4-dimcthyl-7-|(4-{|4-(propan-2-yl)piperazm l -benzyl-2,4-dimcthyl-7- | (4- {4-propan-2-yl) piperazine
dihydropyrido[3,4-b]pyraziii-3(2H)-on dihydropyrido [3,4-b] pyraziii-3 (2H) -one
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 12, 201 mg 4-[(4-Isopropylpiperazin-l -yl)sulfonyl]anilinA mixture of 150 mg Intermediate 12, 201 mg 4 - [(4-isopropylpiperazin-1-yl) sulfonyl] aniline
(Amin 3, Tabelle 1), 9 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipaliadium(0) (CAS 51364-51 -3), 231 mg Caesiumcarbonat und 1 1 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieseigel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 5% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 29 mg l -Benzyl-2,4-dimethyl-7-[(4-{[4-(propan-2- yl)piperazin-l -yljsulfonyl }phenyl)amino]-l ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on. (Amine 3, Table 1), 9 mg tris (dibenzylideneacetone) dipaliadium (0) (CAS 51364-51 -3), 231 mg cesium carbonate and 1 1 mg xanthophos (CAS 161265-03-8) in 4 ml dioxane for 8 hours under an argon atmosphere at 120 ° C stirred. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 5% methanol content). 29 mg of 1-benzyl-2,4-dimethyl-7 - [(4 - {[4- (propan-2-yl) -piperazine-1-ylsulphonyl} -phenyl) -amino] -l, 4-dihydropyrido [3, 4-b] pyrazin-3 (2H) -one.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 0.90 (d, 6H); 1.16 (d, 3H); 2.61 (sept, 1H); 2.76-2.86 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 4.13 (q, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.54 (d, 1H); 6.19 (s, 1H); 7.26-7.32 (m, 1H); 7.32-7.41 (m, 4H); 7.50 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 9.29 (s, 1H). 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 0.90 (d, 6H); 1.16 (d, 3H); 2.61 (sept, 1H); 2.76-2.86 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 4.13 (q, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.54 (d, 1H); 6.19 (s, 1H); 7.26-7.32 (m, 1H); 7.32-7.41 (m, 4H); 7.50 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 9.29 (s, 1H).
Beispie! 9: Step Example! 9:
4-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahyd^^  4 - [(l-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l, 2,3,4-tetrahyd ^^
methyipiperazin-l-y!)ethy!]benzoisu!fonamid methyipiperazin-l-y) ethyl] benzoisu! fonamid
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 12, 211 mg Intermediat 19, 9 mg A mixture of 150 mg Intermediate 12, 211 mg Intermediate 19, 9 mg
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 231 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 5% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 130 mg 4-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4- b]pyrazin-7-yl)amino]-N-[2-(4-methyipiperazin-l-yl)ethyl]benzolsuifonamid.  Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51-3), 231 mg of cesium carbonate and 11 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml of dioxane was stirred at 120 ° C for 8 hours under an argon atmosphere. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 5% methanol content). 130 mg of 4 - [(1-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl) -amino] -N- [ 2- (4-methyipiperazin-l-yl) ethyl] benzolsuifonamid.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.18-2.38 (m, 10H); 2.69- 2.84 (m, 2H); 3.32 (s, 3H); 4.12 (q, 1H); 4.43 (d, 1H); 4.53 (d, 1H); 6.17 (s, 1H); 7.16 (t, 1H); 7.26- 7.44 (m, 5H); 7.57 (d, 211 ); 7.67 (d, 2H); 7.83 (s, 1H); 9.22 (s, I H). 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.18-2.38 (m, 10H); 2.69-2.84 (m, 2H); 3.32 (s, 3H); 4.12 (q, 1H); 4.43 (d, 1H); 4.53 (d, 1H); 6.17 (s, 1H); 7.16 (t, 1H); 7.26- 7.44 (m, 5H); 7.57 (d, 211); 7.67 (d, 2H); 7.83 (s, 1H); 9.22 (s, IH).
Beispie! 10: Step Example! 10:
4-{[2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-p ran-4- l)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin- 7-yl|amin(»5-.\-|2-(4-niethylpiperazin-l-yl)ethyl |benzolsiilfonaniid  4 - {[2,4-dimethyl-3-oxo-l- (tetrahydro-2H-pran-4-l) -l, 2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazin-7-yl amin ("5 -., - [2- (4-niethyl-piperazin-1-yl) ethyl] benzenesilonanide
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 216 mg Intermediat 19, 9 mg A mixture of 150 mg Intermediate 4, 216 mg Intermediate 19, 9 mg
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 5 1364-5 1 -3 ). 235 mg Caesiumcarbonat und 1 1 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 7 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über  Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 5 1364-5 1 -3). 235 mg of cesium carbonate and 1 1 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml of dioxane was stirred for 7 hours under argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, over
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak) -Gradi ent) . Man erhielt 120 mg 4-{[2,4-Dimethyl-3- oxo-l -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino} -N-[2-(4- methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzolsulfonamid. Dried sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2 vol% ammonia) -Gradi ent). 120 mg of 4 - {[2,4-dimethyl-3-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine] were obtained. 7-yl] amino} -N- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] benzenesulfonamide.
Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.60-1.69 (m, IH); 1.80 (qd, IH); 1.86- 2.00 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.17-2.37 (in, 10H); 2.76-2.85 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.40-4.5 1 (m, 211 ); 3.72 (tt, IH); 3.93-4.04 (m, 2H); 4.2 1 (q, IH); 6.43 (s, IH); 7.14 (t, IH); 7.62 (d, 2H); 7.81 (d, 211 ); 7.85 (s, IH); 9,25 (s, IH). Ή-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.60-1.69 (m, IH); 1.80 (qd, IH); 1.86-2.00 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.17-2.37 (in, 10H); 2.76-2.85 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.40-4.5 1 (m, 211); 3.72 (tt, IH); 3.93-4.04 (m, 2H); 4.2 1 (q, IH); 6.43 (s, IH); 7.14 (t, IH); 7.62 (d, 2H); 7.81 (d, 211); 7.85 (s, IH); 9.25 (s, IH).
Beispie! 11: Step Example! 11:
4-{[2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin- 7-yl]amino}-iV-(l-meihylpiperidin-4-yi)benzoisuIfonamid  4 - {[2,4-dimethyl-3-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl] amino} -IV (l-meihylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 195 mg 4-Amino-N-{ 1 -methylpiperidin-4- yl)benzolsulfonamid (Amin 4, Tabelle 1), 9 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg Caesiumcaxbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 7 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vak um entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak) - Gradient). Man erhielt 74 mg 4-{[2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyi-an-4-yl)-l,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}-N-(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid. A mixture of 150 mg of Intermediate 4, 195 mg of 4-amino-N- {1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide (amine 4, Table 1), 9 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51- 3), 235 mg of cesium cocabonate and 11 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml of dioxane was stirred for 7 hours under an argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2 vol% ammonia) - gradient). 74 mg of 4 - {[2,4-dimethyl-3-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyi-an-4-yl) -l, 2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] were obtained. pyrazin-7-yl] amino} -N- (l-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 311 ); 1.28-1.41 (m, 2H); 1 .46-1 .55 (m, 211 ); 1.61-1.69 (m, 1H); 1.72-1.86 (m, 3H); 1.87-1.99 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 2.54-2.60 (m, 2H); 2.77- 2.88 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.72 (tt, 1H); 3.93-4.04 (m, 2H); 4.21 (q, 1H); 6.43 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.64 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.85 (s, 1H); 9.24 (s, 1H). Beispie! 12: 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 311); 1.28-1.41 (m, 2H); 1 .46-1 .55 (m, 211); 1.61-1.69 (m, 1H); 1.72-1.86 (m, 3H); 1.87-1.99 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 2.54-2.60 (m, 2H); 2.77-2.28 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.72 (tt, 1H); 3.93-4.04 (m, 2H); 4.21 (q, 1H); 6.43 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.64 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.85 (s, 1H); 9.24 (s, 1H). Step Example! 12:
4-{[(2Ä)-2,4-Dimethy!-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-  4 - {[(2E) -2,4-Dimethy -3-oxo-l- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 9, 195 mg 4-Amino-N-{ 1 -methylpiperidin-4- yl)benzolsulfonamid (Amin 4, Tabelle 1), 9 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51 -3), 235 mg Caesiumcarbonat und 1 1 mg Xantliplios (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 9 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak) - Gradient). Man erhielt 1 18 mg 4-{[(2R)-2,4-Dimethyl-3-oxo-l -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l ,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}-N-(l -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid. A mixture of 150 mg of intermediate 9, 195 mg of 4-amino-N- {1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide (amine 4, Table 1), 9 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51- 3), 235 mg of cesium carbonate and 1 1 mg of xantliplios (CAS 161265-03-8) in 10 ml of dioxane was stirred for 9 hours under an argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2 vol% ammonia) - gradient). 1 18 mg of 4 - {[(2R) -2,4-dimethyl-3-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 2,3,4-tetrahydropyrido [3,4 -b] pyrazin-7-yl] amino} -N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.28-1.41 (m, 2H); 1 .46- 1 .55 (m, 2H); 1.61-1.69 (m, 1H); 1.72-1.86 (m, 3H); 1.87-1.99 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 2.54-2.60 (m, 2H); 2.77- 2.88 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.72 (tt, 1H); 3.93-4.04 (m, 2H); 4.21 (q, 1H); 6.43 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.64 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.85 (s, 1H); 9.24 (s, 1H). 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.28-1.41 (m, 2H); 1 .46- 1 .55 (m, 2H); 1.61-1.69 (m, 1H); 1.72-1.86 (m, 3H); 1.87-1.99 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 2.54-2.60 (m, 2H); 2.77-2.28 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.72 (tt, 1H); 3.93-4.04 (m, 2H); 4.21 (q, 1H); 6.43 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.64 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.85 (s, 1H); 9.24 (s, 1H).
Opt. Drehung: [aD] = -88° (Methanol, c = 1 g/100ml). Beispie! 13: Opt. Rotation: [a D ] = -88 ° (methanol, c = 1 g / 100 ml). Step Example! 13:
A-{as-4-[4-(Cyclopropyimethyl)piperazin-l-yi]cydohexyi}-4-{[2,4-dimethy!-3-oxo-l- A- {as-4- [4- (Cyclopropyimethyl) piperazin-l-yl] cyclohexyl} -4 - {[2,4-dimethy -3-oxo-l-
(tetrahydro-2H-pyran-4-y!)-l,2,3,4-tetra!iydropyrido[3,4-b]pyraziii-7- yl] amino' hcnxolsulfonaiuid (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 2,3,4-tetrahydidropyrido [3,4-b] pyrazinyl-7-yl] -amino'-hcnxolsulfonaiuide
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 284 mg Intermediat 17, 9 mg A mixture of 150 mg Intermediate 4, 284 mg Intermediate 17, 9 mg
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 7 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak) -Gradi ent) . Man erhielt 150 mg N-{cis-4-[4- Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51-3), 235 mg of cesium carbonate and 11 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml of dioxane was stirred at 120 ° C for 7 hours under argon atmosphere. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2 vol% ammonia) -Gradi ent). 150 mg of N- {cis-4- [4-
(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yljcyclohexyl } -4- { [2,4-dimethyl-3 -oxo- 1 -(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}benzolsulfonamid. (Cyclopropylmethyl) piperazine-1-ylcyclohexyl} -4- {[2,4-dimethyl-3-oxo-1 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 2,3,4-tetrahydropyrido [3, 4-b] pyrazin-7-yl] amino} benzenesulfonamide.
Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = -0.01-0.04 (m, 2H); 0.38-0.44 (m, 2H); 0.70-0.81 (m, IH); 1.09 (d, 3H); 1.60-1.74 (m, 6H); 1.80 (qd, IH); 1.87-1.99 (m, 211 ); 2.01-2.13 (m, 3H); 2.26- 2.45 (m, 8H); 2.74-2.86 (m, IH); 3.28 (s, 3H); 3.40-3.5 ! (m, 2H); 3.72 (tt, I H); 3.93-4.04 (m, 2H); 4.21 (q, IH); 6.43 (s, IH); 7.31 (d, IH); 7.62 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.85 (s, IH); 9.23 (s, IH). Beispie! 14: Ή-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = -0.01-0.04 (m, 2H); 0.38-0.44 (m, 2H); 0.70-0.81 (m, IH); 1.09 (d, 3H); 1.60-1.74 (m, 6H); 1.80 (qd, IH); 1.87-1.99 (m, 211); 2.01-2.13 (m, 3H); 2.26- 2.45 (m, 8H); 2.74-2.86 (m, IH); 3.28 (s, 3H); 3.40-3.5! (m, 2H); 3.72 (tt, IH); 3.93-4.04 (m, 2H); 4.21 (q, IH); 6.43 (s, IH); 7.31 (d, IH); 7.62 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.85 (s, IH); 9.23 (s, IH). Step Example! 14:
4-|(l -Bcnzyl-2,4-dinH*thyl-3-oxo-l ,2, ,4-tctrahydropyri  4- | (1-Benzyl-2,4-din-H-ethyl-3-oxo-1,2,4,4-tetrahydropyri
[4-(cyclopropylmethyl)piperazin~l-y!]cycIohexyl}benzolsuifonamid  [4- (cyclopropylmethyl) piperazine ~ l-y!] CycIohexyl} benzolsuifonamid
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 12, 278 mg Intermediat 17, 9 mg A mixture of 150 mg Intermediate 12, 278 mg Intermediate 17, 9 mg
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 231 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 5% Methanol-Anteil) gereinigt. Anschließend wurde noch einmal durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 33 mg 4-[(l -Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4- b]pyrazin-7-yl)amino]-Ar-{c«-4-[4-(cyclopropyimethyl)piperazin-l- yl] cyclohexyl } benzolsulfonamid. 'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 0.01-0.08 (m, 2H); 0.39-0.47 (m, 2H); 0.71-0.86 (m, 1H); 1.02-1.21 (m, 7H); 1.57- 1.75 (m, 4H); 2.06-2.21 (m, 3H); 2.36-2.50 (überdeckt von DMSO); 2.73-2.86 (m, 1H); 3.32 (s, 3H); 4.12 (q, 1H); 4.43 (d, 1H); 4.53 (d, 1H); 6.16 (s, 1H); 7.25-7.42 (m, 5H); 7.57 (d, 2H); 7.66 (d, 2H); 7.83 (s, 1H); 9.20 (s, 1H). Beispie! 15: Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51-3), 231 mg of cesium carbonate and 11 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml of dioxane was stirred for 8 hours under argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 5% methanol content). Subsequently, again by RP-HPLC chromatography was purified (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume of formic acid) - gradient). This gave 33 mg of 4 - [(l-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] pyrazin-7-yl) amino] -A r - {c "-4- [4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl] cyclohexyl} benzenesulfonamide. 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 0.01-0.08 (m, 2H); 0.39-0.47 (m, 2H); 0.71-0.86 (m, 1H); 1.02-1.21 (m, 7H); 1.57-1.75 (m, 4H); 2.06-2.21 (m, 3H); 2.36-2.50 (covered by DMSO); 2.73-2.86 (m, 1H); 3.32 (s, 3H); 4.12 (q, 1H); 4.43 (d, 1H); 4.53 (d, 1H); 6.16 (s, 1H); 7.25-7.42 (m, 5H); 7.57 (d, 2H); 7.66 (d, 2H); 7.83 (s, 1H); 9.20 (s, 1H). Step Example! 15:
l-Benzyl-7-({3-methoxy-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)su^ l-benzyl-7 - ({3-methoxy-4 - [(4-methylpiperazin-l-yl) su ^
dihydropyrido[3,4-b]pyraziii-3(2H)-on dihydropyrido [3,4-b] pyraziii-3 (2H) -one
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 12, 202 mg 3-Methoxy-4-[(4-methyipiperazin-l- yl)sulfonyl]anilin (Amin 5, Tabelle 1), 9 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364- 51-3), 231 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 5% Methanol-Anteil) gereinigt. Anschließend wurde noch einmal durch RP- HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: A mixture of 150 mg Intermediate 12, 202 mg 3-methoxy-4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] aniline (amine 5, Table 1), 9 mg tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364 - 51-3), 231 mg of cesium carbonate and 11 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml of dioxane was stirred for 8 hours under argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solu tion, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 5% methanol content). Subsequently, again by RP-HPLC chromatography was purified (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase:
Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 20 mg l-Benzyl-7-({3- methoxy-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on. Acetonitrile / water (0.1% by volume formic acid) gradient). 20 mg of 1-benzyl-7 - ({3-methoxy-4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} amino) -2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3,4 - b] pyrazine-3 (2H) -one.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 2.18 (s, 3H); 2.30-2.42 (m, 4H); 2.95- 3.08 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.13 (q, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.53 (d, 1H); 6.17 (s, IH); 7.16 (dd, 1H); 7.25-7.42 (m, 5H); 7.47 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.84 (s, 1H); 9.26 (s, 1H). Beispie! 16: 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 2.18 (s, 3H); 2.30-2.42 (m, 4H); 2.95- 3.08 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.13 (q, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.53 (d, 1H); 6.17 (s, IH); 7.16 (dd, 1H); 7.25-7.42 (m, 5H); 7.47 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.84 (s, 1H); 9.26 (s, 1H). Step Example! 16:
4-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahy^  4 - [(l-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro ^
methylpiperidin-4-yi)benzolsulfonamid methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 12, 2 4 mg 4-Amino-N-(l -methylpiperidin-4- yl)benzolsulfonamid (Amin 4, Tabelle 1), 19 mg (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1 :1) (CAS 1310584-14-5, Chem Sei, 2013, 4, 916, N. C. Bruno, M. T. Tudge, S. L. Buchwald)) und 64 mg Natrium-terf-butylat in 3.75 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser und gesättigte wässriger Natriumchloridlö sung (1 :1) gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC C hromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient). Man erhielt 15 mg 4-[( l -Benzyl-2,4- dimethyl-3 -oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-Ar-(l-methylpiperidin-4- yl)benzolsulfonamid. A mixture of 150 mg Intermediate 12, 2 4 mg 4-amino-N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide (amine 4, Table 1), 19 mg (2'-aminobiphenyl-2-yl) (chloro) palladium dicyclohexyl [2 ', 4', 6'-tri (propan-2-yl) biphenyl-2-yl] phosphine (1: 1) (CAS 1310584-14-5, Chem. Sei, 2013, 4, 916, NC Bruno, MT Tudge, SL Buchwald)) and 64 mg of sodium terf-butylate in 3.75 ml of dioxane was stirred at 80 ° C for 8 hours under an argon atmosphere. The reaction was added to water and saturated aqueous sodium chloride solution (1: 1) and extracted three times with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2 vol% ammonia) gradient). This gave 15 mg of 4 - [(l-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] pyrazin-7-yl) amino] -A r - (1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide.
'H-NMR: (300 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 311 ); 1.25-1.41 (m, 2H); 1.43- 1 .55 (m, 2H); 1.70-1.83 (m, 2H); 2.05 (s, 3H ): 2.52-2.62 (m, 2H); 2.74-2.88 (m, 1H); 3.32 (s, 3H ); 4.12 (q, 1H); 4.43 (d, 1H); 4.53 (d, 1H); 6.16 (s, 1H); 7.26-7.62 (m, 6H); 7.57 (d, 2H); 7.65 (d, 211 ): 7.83 (s, 1H); 9.20 (s, 1H). Beispie! 17: 'H-NMR: (300 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 311); 1.25-1.41 (m, 2H); 1.43- 1 .55 (m, 2H); 1.70-1.83 (m, 2H); 2.05 (s, 3H): 2.52-2.62 (m, 2H); 2.74-2.88 (m, 1H); 3.32 (s, 3H); 4.12 (q, 1H); 4.43 (d, 1H); 4.53 (d, 1H); 6.16 (s, 1H); 7.26-7.62 (m, 6H); 7.57 (d, 2H); 7.65 (d, 211): 7.83 (s, 1H); 9.20 (s, 1H). Step Example! 17:
l -BenzyI-2,4-dimcthyl-7-|(4-{|4-(2,2,2-trinuo™ l -Benzyl-2,4-dimcthyl-7- | (4- {l- (2,2,2-trinuo ™
1 ,4-dihydr opyrido [3,4-b] py razin-3(2H)-on 1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one
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Eine Mischung von 300 mg Intermediat 12, 611 mg Intermediat 15, 37 mg (2'-Aminobiphenyl-2- yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1 : 1) (CAS 1310584-14-5, Chem Sei, 2013, 4. 916, N. C. Bruno, M. T. Tudge, S. L. Buchwald)) und 127 mg Natrium-fert-buty at in 7.5 ml Dioxan wurde 7 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 : 1) gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchl oridlö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak) -A mixture of 300 mg Intermediate 12, 611 mg Intermediate 15, 37 mg (2'-Aminobiphenyl-2-yl) (chloro) palladium-dicyclohexyl [2 ', 4', 6'-tri (propan-2-yl) biphenyl -2-yl] phosphine (1: 1) (CAS 1310584-14-5, Chem Sei, 2013, 4.916, NC Bruno, MT Tudge, SL Buchwald)) and 127 mg of sodium fert-butyate in 7.5 ml Dioxane was stirred for 7 hours under an argon atmosphere at 80 ° C. The reaction was added to water and saturated aqueous sodium chloride solution (1: 1) and extracted three times with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2% by volume ammonia)).
Gradient). Man erhielt 385 mg 1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7-[(4- { [4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin- 1 - yl]sulfonyl}phenyl)amino]-l ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on. Gradient). 385 mg of 1-benzyl-2,4-dimethyl-7 - [(4- {[4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] sulfonyl} phenyl) amino] -1, dihydropyrido [3,4-b] pyrazin-3 (2H) -one.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 2.64-2.7 1 (m, 4H); 2.80-2.88 (m, 4H); 3.17 (q, 2H); 3.32 (s, 3H); 4.13 (q, IH); 4.45 (d, 1H); 4.55 (d, IH); 6.19 (s, 1H); 7.26-7.32 (m, IH); 7.32-7.41 (m, 4H); 7.50 (d, 2H); 7.74 (d, 2H); 7.84 (s, IH); 9.31 (s, IH). 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 2.64-2.7 1 (m, 4H); 2.80-2.88 (m, 4H); 3.17 (q, 2H); 3.32 (s, 3H); 4.13 (q, IH); 4.45 (d, 1H); 4.55 (d, IH); 6.19 (s, 1H); 7.26-7.32 (m, IH); 7.32-7.41 (m, 4H); 7.50 (d, 2H); 7.74 (d, 2H); 7.84 (s, IH); 9.31 (s, IH).
Beispie! 18: Step Example! 18:
(2i?)-l-Benzy!-2,4-dimethyl-7-[(4-{[4-(2,2,2 rffluorethyl)piperazin-l- yl|sulfonyi{plu,nyl)aiHino|-l ,4-dihydropyrido|3,4-h|pyrazin-3(2H)-on (2i?) - 1-Benzyl! -2,4-dimethyl-7 - [(4 - {[4- (2,2,2-fluoroethyl) piperazin-1-yl-sulfonyi {plu , nyl) aiHino] -l , 4-dihydro-pyrido | 3,4-h | pyrazin-3 (2H) -one
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0001
380 mg 1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7-[(4- { [4-(2,2,2-triiluorethyl)piperazin- 1 - yl]sulfonyl}phenyl)amino]-l ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on (Beispiel 15) wurden durch chirale HPLC (Chiralcel OJ-H 5μιη 250x20 mm, Ethanol/ Methanol/ Diethylamin 50:50:0.1 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 1 52 mg (2i?)-l -Benzyl-2,4-dimethyl-7-[(4-{[4-(2,2,2- trifluorethyl)piperazin- 1 -yl] sulfonyl } phenyl)amino] - 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-3 (2H)-on sowie das (S)-Enantiomer, siehe Beispiel 33. 380 mg of 1-benzyl-2,4-dimethyl-7 - [(4- {[4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] sulfonyl} phenyl) amino] -l, 4-dihydropyrido [ 3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one (Example 15) were converted to the enantiomers by chiral HPLC (Chiralcel OJ-H 5μιη 250x20 mm, ethanol / methanol / diethylamine 50: 50: 0.1 (v / v)) separated. This gave 1 52 mg of (2i) -1-benzyl-2,4-dimethyl-7 - [(4 - {[4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] sulfonyl} phenyl) amino ] - 1, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one and the (S) -enantiomer, see Example 33.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 2.64-2.7 1 (m, 4H); 2.80-2.88 (m, 4H); 3.17 (q, 211 ); 3.32 (s, 311 ); 4.13 (q, IH); 4.45 (d, 1H); 4.55 (d, 1H); 6.19 (s, IH); 7.26-7.32 (m, 1H); 7.32-7.41 (m, 411 ); 7.50 (d, 2H); 7.74 (d, 2H); 7.84 (s, IH); 9.31 (s, IH). 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 2.64-2.7 1 (m, 4H); 2.80-2.88 (m, 4H); 3.17 (q, 211); 3.32 (s, 311); 4.13 (q, IH); 4.45 (d, 1H); 4.55 (d, 1H); 6.19 (s, IH); 7.26-7.32 (m, 1H); 7.32-7.41 (m, 411); 7.50 (d, 2H); 7.74 (d, 2H); 7.84 (s, IH); 9.31 (s, IH).
Chirale HPLC: Rt = 4.77 min Chiral HPLC: Rt = 4.77 min
Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralcel OJ-H 5μτη 150x4.6 mm; Eiuent: Ethanol/ Methanol /' Diethylamin 50:50:0.1 ; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (1 mg/ml Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm. Instrument: Waters Alliance 2695; Column: Chiralcel OJ-H 5μτη 150x4.6 mm; Ethyl acetate: ethanol / methanol / diethylamine 50: 50: 0.1; Flow 1 ml / min; Temperature: 25 ° C; Injection: 5 μΐ (1 mg / ml ethanol / methanol, 1: 1); DAD 996 scan: 280 nm.
Beispie! 19: Step Example! 19:
(2J?)-7-{[2-Methoxy-4-(2-oxa-6-azaspiro[33]he^  (2J?) - 7 - {[2-methoxy-4- (2-oxa-6-azaspiro [33] he ^
(tetrahydro-2H-pyran-4-yi)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 4-dihydro-pyrido [3,4-b] pyrazin-3 (2H) -one
Figure imgf000101_0001
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Eine Mischung von 40 mg Intermediat 9, 55 mg Intermediat 23, 2.4 mg A mixture of 40 mg Intermediate 9, 55 mg Intermediate 23, 2.4 mg
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 63 mg Caesiumcarbonat und 3 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 2.7 ml Dioxan wurde 9 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde Chromatographie an Kieseigel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 5% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 15 mg (2i?)-7-{[2-Methoxy-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6- ylsulfonyl)phenyi]amino}-2,4-dimethyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on.  Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51-3), 63 mg of cesium carbonate and 3 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 2.7 ml of dioxane was stirred for 9 hours under argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 5% methanol content). There were obtained 15 mg of (2i?) - 7 - {[2-methoxy-4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-ylsulphonyl) phenylamino} -2,4-dimethyl-1- ( tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.59-1.67 (m, 1H); 1.76 (qd, 1H); 1.86- 2.00 (m, 2H); 3.28 (s, 311 ); 3.47 (q, 2H ); 3.74 (tt, 1H); 3.84-3.92 (m, 4H ); 3.93-4.05 (m, 5H); 4.21 (q, 1H); 4.44 (s, 4H ); 6.89 (s, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.33 (dd, 1H); 7.86 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.82 (d,'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.59-1.67 (m, 1H); 1.76 (qd, 1H); 1.86-2.00 (m, 2H); 3.28 (s, 311); 3.47 (q, 2H); 3.74 (tt, 1H); 3.84-3.92 (m, 4H); 3.93-4.05 (m, 5H); 4.21 (q, 1H); 4.44 (s, 4H); 6.89 (s, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.33 (dd, 1H); 7.86 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.82 (d,
IH). IH).
Opt. Drehung: [aD] = -105° (Methanol, c = 1 g/100ml). Opt. Rotation: [a D ] = -105 ° (methanol, c = 1 g / 100 ml).
Beispie! 20: Step Example! 20:
2v4-Dinicthyl-l -(propan-2-yl)-7-|(4-{|4-(2,2,2-trffl  2v4-Dinicthyl-1 - (propan-2-yl) -7- | (4- {4-4- (2,2,2-trifl
phenyl)aniino|-l,4-dihydropyrido|3,4-h|pyriizin-3(2H)-on phenyl) aniino | -l, 4-dihydro-pyrido | 3,4-h | pyriizin-3 (2H) -one
Figure imgf000102_0001
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Eine Mischung von 150 mg 7 -Chlor- 1 -isopropyl-2,4-dimethyl- 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin- 3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6h), 272 mg Intermediat 15, 10 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51 -3), 274 mg Caesiumcarbonat und 13 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer A mixture of 150 mg of 7-chloro-1-isopropyl-2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one (preparation described in US20060009457, compound X6h), 272 mg Intermediate 15, 10 mg Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51 -3), 274 mg cesium carbonate and 13 mg xanthophos (CAS 161265-03-8) in 4 ml dioxane was treated for 8 hours under a
Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril /' Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient). Man erhielt 40 mg 2,4-Dimethyl-l -(propan-2-yl)-7-[(4-{[4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-l -yl]suifonyl} phenyl)amino] - 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-3(2H)-on.  Argon atmosphere stirred at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2 vol% ammonia) gradient). 40 mg of 2,4-dimethyl-1- (propan-2-yl) -7 - [(4 - {[4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] suifonyl} phenyl) amino were obtained ] - 1, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.27-1.34 (m, 6H); 2.63-2.72 (m, 411 ); 2.81-2.89 (m, 4H); 3.17 (q, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.89 (sept, 1H); 4.22 (q, 1H); 6.38 (s, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.88 (d, 2H); 9.39 (s, 1H). 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.27-1.34 (m, 6H); 2.63-2.72 (m, 411); 2.81-2.89 (m, 4H); 3.17 (q, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.89 (sept, 1H); 4.22 (q, 1H); 6.38 (s, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.88 (d, 2H); 9.39 (s, 1H).
Beispie! 21: Step Example! 21:
V-|2-(Dinu'thylaniino)cthyl|^  V | 2- (Dinu'thylaniino) cthyl | ^
tetrahydropyr!do|3,4-h|pyrazin-7-yI|aniino}henzoisulfonaniid tetrahydropyr do | -3,4-h | pyrazin-7-yI | aniino} henzoisulfonaniid
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0001
Eine Mischung von 150 mg 7 -Chlor- 1 -isopropyl-2,4-dimethyl- 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin- 3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6h), 205 mg 4-Amino-N-[2- (dimethylamino)ethyl]-benzolsulfonamid (Amin 2, Tabelle 1), 10 mg A mixture of 150 mg of 7-chloro-1-isopropyl-2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one (preparation described in US20060009457, compound X6h), 205 mg 4-amino-N- [2- (dimethylamino) ethyl] benzenesulfonamide (amine 2, Table 1), 10 mg
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 274 mg Caesiumcarbonat und 13 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X -Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak) -Gradi ent) . Man erhielt 80 mg N-[2- (Dimethylamino)ethyl] -4- { [2,4-dimethyl-3 -oxo-1 -(propan-2-yi)- 1 ,2,3,4 -tetrahydropyrido [3,4- b]pyrazin-7-yl]amino}benzolsulfonamid. 'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1 .26- 1 .33 (m, 6H); 2.06 (s, 6H); 2.24 (t, 2H); 2.78 (bt, 2H); 3.27 (s, 3H); 3.88 (sept, 1H); 4.22 (q, 1H); 6.36 (s, 1H); 7.18 (bs, 1H); 7.62 (d,Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51-3), cesium carbonate 274 mg, and xanthophos (CAS 161265-03-8) 13 mg in 4 ml of dioxane was stirred at 120 ° C for 8 hours under argon atmosphere. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2 vol% ammonia) -Gradi ent). 80 mg of N- [2- (dimethylamino) ethyl] -4- {[2,4-dimethyl-3-oxo-1 - (propan-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3 , 4-b] pyrazine-7-yl] amino} benzenesulfonamide. 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1 .26- 1 .33 (m, 6H); 2.06 (s, 6H); 2.24 (t, 2H); 2.78 (bt, 2H); 3.27 (s, 3H); 3.88 (sept, 1H); 4.22 (q, 1H); 6.36 (s, 1H); 7.18 (bs, 1H); 7.62 (d,
2H); 7.79-7.85 (m, 3H); 9.28 (s, 1H). Beispie! 22: 2H); 7.79-7.85 (m, 3H); 9.28 (s, 1H). Step Example! 22:
2,4-Diniethyl-l -(propan-2-yl)-7-|(4-{|4-(pn)pan-2-yl)piperazin-l-yl|su!fonyl{phenyl)amino|- 1 ,4-dihydr opyrido [3,4-b] pyrazin-3(2H)-on  2,4-Diniethyl-1- (propan-2-yl) -7- | (4- {4-pn) -pano-2-yl) -piperazin-1-yl | su! -Fonyl {phenyl) amino | 1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0001
Eine Mischung von 150 mg 7 -Chlor- 1 -isopropyl-2,4-dimethyl- 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin- 3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6h), 239 mg mg 4-[< 4- Isopropylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]anilin (Amin 3, Tabelle 1), 10 mg A mixture of 150 mg of 7-chloro-1-isopropyl-2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one (preparation described in US20060009457, compound X6h), 239 mg mg 4 - [[4- (4-Isopropylpiperazin-1-yl) sulfonyl] aniline (Amine 3, Table 1), 10 mg
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51 -3), 274 mg Caesiumcarbonat und 13 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 7 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter was s rigor Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase:Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51 -3), 274 mg of cesium carbonate and 13 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml of dioxane was stirred at 120 ° C for 7 hours under an argon atmosphere. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, mobile phase:
Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak) -Gradi ent) . Man erhielt 62 mg 2.4-Dimethyl- l -( propan-Acetonitrile / water (0.2 vol% ammonia) -Gradi ent). 62 mg of 2,4-dimethyl-1 - (propane) were obtained.
2-yl)-7-[(4-{[4-(propan-2-yl)piperazin-l -yl]sulfonyi}phenyl)amino]-l ,4-dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on. 2-yl) -7 - [(4 - {[4- (propan-2-yl) piperazine-1-yl] sulfonyyl} phenyl) amino] -1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6, 4 Protonen in DM SO): δ = 0.90 (d, 6H); 1.09 (d, 3H); 1.26-1.34 (m, 6H); 2.61 (sept, 1H); 2.77-2.87 (m, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.89 (sept, 1H); 4.22 (q, 1H); 6.38 (s, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.87 (d, 2H); 9.37 (s, 1H). Beispie! 23: 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6, 4 protons in DM SO): δ = 0.90 (d, 6H); 1.09 (d, 3H); 1.26-1.34 (m, 6H); 2.61 (sept, 1H); 2.77-2.87 (m, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.89 (sept, 1H); 4.22 (q, 1H); 6.38 (s, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.87 (d, 2H); 9.37 (s, 1H). Step Example! 23:
A-{as-4-[4-(Cyclopropyimethyl)piperazin-l-yi]cyciohexyi}-4-{[2,4-dimethy!-3-oxo-l- 2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazin-7-yi] ammo}benzo!suifonamid  A- {as-4- [4- (cyclopropylmethyl) piperazine-1-yl] cyclohexyl} -4 - {[2,4-dimethyl-3-oxo-l-2-yl) -l, 2,3, 4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl] ammo} benzo! Sulfonamide
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Eine Mischung von 150 mg 7 -Chlor- 1 -isopropyl-2,4-dimethyl- 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin- 3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6h). 331 mg Intermediat 17, 10 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51 -3), 274 mg Caesiumcarbonat und 13 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 7 Stunden unter einer A mixture of 150 mg of 7-chloro-1-isopropyl-2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one (preparation described in US20060009457, compound X6h). 331 mg Intermediate 17, 10 mg Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51 -3), 274 mg cesium carbonate and 13 mg xanthophos (CAS 161265-03-8) in 4 ml dioxane was added to 4 ml dioxane for 7 hours
Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5 ιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient). Man erhielt 69 mg N- {cz's -4-[4-(Cyclopropylmethyl) piperazin- 1 -yljcyclohexyl} -4- { [2,4-dimethyl-3 -oxo- 1 - (propan-2-yl)-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}benzolsulfonamid. Argon atmosphere stirred at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5 ιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2 vol% ammonia) gradient). 69 mg of N- {cz ' s -4- [4- (cyclopropylmethyl) piperazine-1-ylcyclohexyl} -4- {[2,4-dimethyl-3-oxo-1 - (propan-2-yl) -] l, 2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl] amino} benzenesulfonamide.
Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = -0.01 -0.04 (m, 2H); 0.38-0.44 (m, 2H); 0.70-0.81 (m, 1H); 1.03-1.19 (m+d, 7H); 1.27-1.34 (m, 6H); 1.60-1.73 (m, 4H); 2.01 -2.12 (m+d, 3H); 2.27-2.45 (m, 8H); 2.74-2.85 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 3.89 (sept, 1H); 4.22 (q, 1H); 6.36 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.62 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.83 (s, 1H); 9.24 (s, 1H). Beispie! 24: Ή-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = -0.01-0.04 (m, 2H); 0.38-0.44 (m, 2H); 0.70-0.81 (m, 1H); 1.03-1.19 (m + d, 7H); 1.27-1.34 (m, 6H); 1.60-1.73 (m, 4H); 2.01 -2.12 (m + d, 3H); 2.27-2.45 (m, 8H); 2.74-2.85 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 3.89 (sept, 1H); 4.22 (q, 1H); 6.36 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.62 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.83 (s, 1H); 9.24 (s, 1H). Step Example! 24:
4-{|2,4-Dimethyl- -oxo-l-(propan-2-yl)-l,2, ,4-tetrahydropyrido| ,4-h|pyrazin-7-yl|anii A-|2-(4-niethylpiperazin-l -yl)i'thyl|hi'iizolsulfonaniid  4- {| 2,4-Dimethyl-oxo-1- (propan-2-yl) -l, 2, 4-tetrahydropyrido | , 4-H-pyrazine-7-yl | anii A- | 2- (4-niethyl-piperazin-1-yl) -ethyl-thiylsulfonylidene
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Eine Mischung von 150 mg 7 -Chlor- 1 -isopropyl-2,4-dimethyl- 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin- 3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6h). 251 mg Intermediat 19, 10 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 1364-51 -3 ). 274 mg Caesiumcarbonat und 13 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 7 Stunden unter einer A mixture of 150 mg of 7-chloro-1-isopropyl-2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one (preparation described in US20060009457, compound X6h). 251 mg Intermediate 19, 10 mg Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 1364-51 -3). 274 mg of cesium carbonate and 13 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml of dioxane was used for 7 hours under a
Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wäss rigor Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient). Man erhielt 110 mg 4-{[2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(propan-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}- N-[2-(4-methylpiperazin-l -yl)ethyl]benzolsulfonamid. I-N R: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.27-1.34 (m, 6H); 2.10 (s, 3H); 2.17- 2.35 (m, 8H); 2.76-2.84 (m, 211 ); 3.28 (s, 3H); 3.69 (sept, IH); 4.22 (q, IH); 6.36 (s, IH); 7.13 (bs, IH); 7.62 (d, 2H); 7.81 (d, 2H); 7.83 (s, IH); 9.26 (s, IH). Argon atmosphere stirred at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2 vol% ammonia) gradient). 110 mg of 4 - {[2,4-dimethyl-3-oxo-1- (propan-2-yl) -l, 2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl] were obtained. amino} - N- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] benzenesulfonamide. IN R: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.27-1.34 (m, 6H); 2.10 (s, 3H); 2.17- 2.35 (m, 8H); 2.76-2.84 (m, 211); 3.28 (s, 3H); 3.69 (sept, IH); 4.22 (q, IH); 6.36 (s, IH); 7.13 (bs, IH); 7.62 (d, 2H); 7.81 (d, 2H); 7.83 (s, IH); 9.26 (s, IH).
Beispie! 25: Step Example! 25:
4-{|2,4-Dimethyl- -oxo-l-(propan-2-yl)-l,2, ,4-t trahydropyrido| ,4-h|pyrazin-7-yl|ami A-( l -niethylpiperidin-4-yl)benzolsulfonaniid  4- {| 2,4-Dimethyl-oxo-1- (propan-2-yl) -l, 2, 4-tetrahydropyrido | , 4-h | pyrazine-7-yl | ami A- (l -niethylpiperidin-4-yl) benzenesulfonanide
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Eine Mischung von 150 mg 7 -Chlor- 1 -isopropyl-2,4-dimethyl- 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin- 3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6h), 227 mg 4-Amino-N-(l- methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid (Amin 4, Tabelle 1), 10 mg A mixture of 150 mg of 7-chloro-1-isopropyl-2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one (preparation described in US20060009457, Compound X6h), 227 mg 4-amino-N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide (amine 4, Table 1), 10 mg
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51 -3), 274 mg Caesiumcarbonat und 13 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 7 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak) -Gradi ent) . Anschließend wurde noch einmal durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 5% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 21 mg 4- { [2,4-Dimethyl-3 -oxo- 1 -(propan-2-yl)- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}-N-{l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid. Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51 -3), 274 mg of cesium carbonate and 13 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml of dioxane was stirred for 7 hours under an argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2 vol% ammonia) -Gradi ent). The mixture was then purified once again by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 5% methanol content). 21 mg of 4- {[2,4-dimethyl-3-oxo-1 - (propan-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl] were obtained. amino} -N- {l-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.27-1.32 (m, 6H); 1 .32-1 .43 (m, 2H); 1.48-1.58 (m, 2H); 1.80-1.93 (m, 210; 2.12 (s, 3H); 2.59-2.70 (m, 2H); 2.80-2.92 (m, 1H); 3.27 (s, 3H); 3.88 (sept, 1H); 4.22 (q, 1H); 6.36 (s, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.63 (d, 2H); 7.80 (d, 211 ); 7.83 (s, 1H); 9.25 (s, 1H). Beispie! 26: 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.27-1.32 (m, 6H); 1 .32-1 .43 (m, 2H); 1.48-1.58 (m, 2H); 1.80-1.93 (m, 210; 2.12 (s, 3H); 2.59-2.70 (m, 2H); 2.80-2.92 (m, 1H); 3.27 (s, 3H); 3.88 (sept, 1H); 4.22 (q , 1H), 6.36 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.80 (d, 211), 7.83 (s, 1H), 9.25 (s, 1H). Step Example! 26:
l -C clop ntyl-2,4-dinH*t yl-7-( {4-|(4-nH*thylpipenizin-l -yl)sulfonyl|pheny!} 1 -C-Clophenyl-2,4-dinH * tyl-7- ({4- (4-n-H-ethylpipenizine-1-yl) sulfonyl-pheny!}
dihydropyrido|3,4-b|pyrazin-3(2H )-on dihydropyrido | 3,4-b | pyrazine-3 (2H) -one
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Eine Mischung von 150 mg 7 -Chlor- 1 -cyclopentyl-2,4-dimethyl- 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-A mixture of 150 mg of 7-chloro-1-cyclopentyl-2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine
3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6j), 195 mg 4-[(4- Methylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]anilin (Amin 1 , Tabelle 1), 9 mg 3 (2H) -one (preparation described in US20060009457, Compound X6j), 195 mg of 4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] aniline (Amine 1, Table 1), 9 mg
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 249 mg Caesiumcarbonat und 12 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 3.6 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase:Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51-3), 249 mg of cesium carbonate and 12 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 3.6 ml of dioxane was stirred at 120 ° C for 8 hours under an argon atmosphere. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile phase:
Acetonitrii / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 55 mg 1 -Cyclopentyl-2,4- dimethyl-7-( {4-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l ,4-dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on. 'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ =1.06 (d, 3H); 1.55-1.80 (m, 6H); 1.98-2.08 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 2.31-2.39 (m, 4H); 2.81-2.89 (m, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.77-3.87 (m, 1H); 4.16 (q, 1H); 6.37 (s, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.87 (d, 2H); 9.37 (s, 1H). Acetonitrile / water (0.1% by volume formic acid) gradient). This gave 55 mg of 1-cyclopentyl-2,4-dimethyl-7- ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} amino) -1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine -3 (2H) -one. 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, 3H); 1.55-1.80 (m, 6H); 1.98-2.08 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 2.31-2.39 (m, 4H); 2.81-2.89 (m, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.77-3.87 (m, 1H); 4.16 (q, 1H); 6.37 (s, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.87 (d, 2H); 9.37 (s, 1H).
Beispie! 27: Step Example! 27:
4-[(l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido  4 - [(l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrido
( l -niethylpiperidin-4-yl)henzolsulfonaniid (1-Niethylpiperidin-4-yl) henzenesulfonanide
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Eine Mischung von 150 mg 7 -Chlor- 1 -cyclopentyl-2,4-dimethyl- 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin- 3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6j), 205 mg 4-Amino-N-(l- methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid (Amin 4, Tabelle 1), 9 mg A mixture of 150 mg of 7-chloro-1-cyclopentyl-2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one (preparation described in US20060009457, Compound X6j), 205 mg 4-amino-N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide (amine 4, Table 1), 9 mg
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51 -3), 249 mg Caesiumcarbonat und 12 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 3.6 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 70 mg 4-[( 1 -Cyclopentyl- 2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-N-(l-methylpiperidin-4- yl)benzolsulfonamid. 'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, 3H); 1.31-1.47 (m, 2H); 1.49-1.81 (m, 8H); 1.93-2.09 (m, 4H); 2.18 (s, 3H); 2.64-2.75 (m, 211 ); 2.82-2.96 (m, 1H); 3.28 (s, 3H ); 3.74-3.87 (m, 1H); 4.16 (q, 1H); 6.36 (s, 1H); 7.43 /d, 1H); 7.63 (d, 2H); 7.77-7.86 (m, 3H ); 9.30 (s, 1H). Beispie! 28: Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51 -3), 249 mg of cesium carbonate and 12 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 3.6 ml of dioxane was stirred for 8 hours under an argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume of formic acid) gradient). 70 mg of 4 - [(1-cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazin-7-yl) amino] -N- ( 1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide. 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, 3H); 1.31-1.47 (m, 2H); 1.49-1.81 (m, 8H); 1.93-2.09 (m, 4H); 2.18 (s, 3H); 2.64-2.75 (m, 211); 2.82-2.96 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 3.74-3.87 (m, 1H); 4.16 (q, 1H); 6.36 (s, 1H); 7.43 / d, 1H); 7.63 (d, 2H); 7.77-7.86 (m, 3H); 9.30 (s, 1H). Step Example! 28:
(2J?)-l-Benzy!-2,4-dimethyl-7-{[4-(raethy!s ^  (2J?) - l-benzyl! -2,4-dimethyl-7 - {[4- (raethy! S ^
bjpyrazin-3(2H)-on bjpyrazin-3 (2H) -one
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 13, 121 mg 4-Methylsulfonyanilin (CAS 5470-49-5, Amin 6, Tabelle 1), 8.7 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51 -3), 231 mg A mixture of 150 mg Intermediate 13, 121 mg 4-methylsulfonyaniline (CAS 5470-49-5, amine 6, Table 1), 8.7 mg tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51-3), 231 mg
Caesiumcarbonat und 1 1 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 20 mg (2i?)-l -Benzyl-2,4-dimethyi-7-{[4-(methylsulfonyi)phenyl]amino}-l ,4-dihydropyi"ido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on. Cesium carbonate and 1 1 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml of dioxane was stirred for 8 hours under argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume of formic acid) gradient). This gave 20 mg of (2i) -1-benzyl-2,4-dimethyl-7 - {[4- (methylsulfonyi) phenyl] amino} -1,4-dihydropyi "ido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one.
»H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 3.10 (s, 3H); 3.32 (s, 3H); 4.12 (q, 1H); 4.44 (d, 1H); 4.54 (d, 1H); 6.18 (s, 1H); 7.27-7.33 (m, 1H); 7.33-7.42 (m, 41 i ); 7.68 (d, 2H); 7.74 (d, 2H); 7.85 (s, 1H); 9.30 (bs, 1H). »H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 3.10 (s, 3H); 3.32 (s, 3H); 4.12 (q, 1H); 4.44 (d, 1H); 4.54 (d, 1H); 6.18 (s, 1H); 7.27-7.33 (m, 1H); 7.33-7.42 (m, 41 i); 7.68 (d, 2H); 7.74 (d, 2H); 7.85 (s, 1H); 9.30 (bs, 1H).
Beispie! 29: Step Example! 29:
4-{|(2ÄH-Benzyl-2,4-dinu'thyl-3-»xo-^ 4- {| ( 2H-benzyl-2,4-dineth'thyl-3- »xo- ^
cthylbcnzolsulfonamid cthylbcnzolsulfonamid
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Eine Mischung von 100 mg Intermediat 13, 95 mg 4-Amino-N-ethylbenzolsulfonamid (CAS 1709- 53-1 , Amin 7, Tabelle 1), 6 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipailadium(0) (CAS 51364-51 -3), 154 mg Caesiumcarbonat und 7.3 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 2.7 ml Dioxan wurde 7.5 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 70 mg 4-{[(2Ä)-l -Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4- b]pyrazin-7-yl]amino} -N-ethylbenzolsulfonamid. A mixture of 100 mg of intermediate 13, 95 mg of 4-amino-N-ethylbenzenesulfonamide (CAS 1709- 53-1, amine 7, Table 1), 6 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipailadium (0) (CAS 51364-51 -3) , 154 mg of cesium carbonate and 7.3 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 2.7 ml of dioxane was stirred for 7.5 hours under argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solu tion, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume of formic acid) gradient). 70 mg of 4 - {[(2A) -1-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazin-7-yl] amino} were obtained. -N-benzenesulfonamide.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 0.96 (t, 3H); 1.15 (d, 3H); 2.69-2.78 (m, 2H); 4.12 (q, 1H); 4.44 (d, IH); 4.54 (d, 1H); 6.17 (s, 1H); 7.22 (t, 1H); 7.26-7.42 (m, 511 ); 7.56 (d, 2H); 7.67 (d, 2H); 7.83 (s, 1H); 9.18 (s, 1H). 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 0.96 (t, 3H); 1.15 (d, 3H); 2.69-2.78 (m, 2H); 4.12 (q, 1H); 4.44 (d, IH); 4.54 (d, 1H); 6.17 (s, 1H); 7.22 (t, 1H); 7.26-7.42 (m, 511); 7.56 (d, 2H); 7.67 (d, 2H); 7.83 (s, 1H); 9.18 (s, 1H).
- H O - - H O -
Beispiel 30: Example 30:
4-{[(2Ä)-l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetra  4 - {[(2E) -l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro
( l -niethylpiperidin-4-yl)benzolsulfonaniid (1-Niethylpiperidin-4-yl) benzenesulfonanide
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 13, 191 mg 4-Amino-N-(l -methyipiperidin-4- yl)benzolsulfonamid (CAS 1062245-55-9, Amin 8, Tabelle 1), 8.7 mg A mixture of 150 mg Intermediate 13, 191 mg 4-amino-N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide (CAS 1062245-55-9, amine 8, Table 1), 8.7 mg
Tris(dibenzylidenaeeton)dipalladium(0) (CAS 5 1364-5 1 -3 ). 231 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 16 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über  Tris (dibenzylideneactone) dipalladium (0) (CAS 5 1364-5 1 -3). 231 mg of cesium carbonate and 11 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml of dioxane was stirred for 16 hours under argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, over
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μηα 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 9 mg 4-{[(2R)-l-Benzyl-2,4- dimethyl-3 -oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}-N-(l-methylpiperidin-4- yl)benzolsulfonamid. Dried sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μηα 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume formic acid) gradient). 9 mg of 4 - {[(2R) -l-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazin-7-yl] amino} were obtained. N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.30-1.43 (m, 2H); 1.47-1.56 (m, 2H); 1.81-1.91 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.58-2.65 (m, 2H); 2.80-2.89 (m, I H); 3.32 (s, 3H); 4.12 (q, IH); 4.44 (d, IH); 4.53 (d, IH); 6.17 (s, IH); 7.26-7.41 (m, 5H); 7.58 (d, 2H); 7.66 (d, 2H); 7.83 (s, IH); 9.18 (s, IH). Beispie! 31: 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.30-1.43 (m, 2H); 1.47-1.56 (m, 2H); 1.81-1.91 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.58-2.65 (m, 2H); 2.80-2.89 (m, IH); 3.32 (s, 3H); 4.12 (q, IH); 4.44 (d, IH); 4.53 (d, IH); 6.17 (s, IH); 7.26-7.41 (m, 5H); 7.58 (d, 2H); 7.66 (d, 2H); 7.83 (s, IH); 9.18 (s, IH). Step Example! 31:
(2/?)- l -ßenzy!-7-({4-|(4-isopropylpiperazin-l-yl)sulfony^  (2 /?) - l -zenzy! -7 - ({4- (4-isopropyl-piperazin-1-yl) sulfony ^
dihydropyrido[3,4-b]pyraziii-3(2H)-on dihydropyrido [3,4-b] pyraziii-3 (2H) -one
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 13, 200 mg 4-Amino-N-( 1 -methylpiperidin-4- yl)benzolsulfonamid (CAS 524 1 -43-5. Amin 9, Tabelle 1 ), 8.7 mg A mixture of 150 mg Intermediate 13, 200 mg 4-amino-N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide (CAS 524 1 -43-5, amine 9, Table 1), 8.7 mg
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 5 1 364-5 1 -3 ). 231 mg Caesiumcarbonat und 1 1 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerülirt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 91 mg (2i?)-l -Benzyl-7-( {4- [(4-isopropylpiperazin-l -yl)sulfonyl]phenyl}amino)-2,4-dimethyl-l ,4-dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on.  Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 5 1 364-5 1 -3). 231 mg of cesium carbonate and 1 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml of dioxane were stirred for 8 hours under argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solu tion, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume of formic acid) gradient). 91 mg of (2i) -1-benzyl-7- ({4- [(4-isopropylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} amino) -2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3, 4-b] pyrazine-3 (2H) -one.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 0.90 (d, 6H); 1.16 (d, 3H); 2.46-2-49 (m, 4H); 2.61 (sp, 1H); 2.77-2.84 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 4.13 (q, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.54 (d, 1H); 6.19 (s, 1H); 7.26-7.33 (m, 1H); 7.33-7.41 (m, 4H); 7.50 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 9.29 (s, 1H). Beispie! 32: 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 0.90 (d, 6H); 1.16 (d, 3H); 2.46-2-49 (m, 4H); 2.61 (sp, 1H); 2.77-2.84 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 4.13 (q, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.54 (d, 1H); 6.19 (s, 1H); 7.26-7.33 (m, 1H); 7.33-7.41 (m, 4H); 7.50 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 9.29 (s, 1H). Step Example! 32:
(2JQ-l-Benzyi-2,4-dimethyl-7-({4-[(4-ra  (2JQ-l-benzyl-2,4-dimethyl-7 - ({4 - [(4-ra
dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on dihydropyrido [3,4-b] pyrazin-3 (2H) -one
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Eine Mischung von 150 mg Intermediat 24, 181 mg 4-[(4-Methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]anilin (Amin 1, Tabelle 1), 9 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 231 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmo Sphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. A mixture of 150 mg Intermediate 24, 181 mg of 4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] aniline (amine 1, Table 1), 9 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS 51364-51-3 ), 231 mg of cesium carbonate and 11 mg of xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml of dioxane was stirred for 8 hours under argon atmosphere at 120 ° C. The reaction was poured onto water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo.
Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 69 mg (25)- 1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7- { [4-(methylsulfonyl)phenyl]amino } - 1 ,4-dihydropyrido[3 ,4- b]pyrazin-3(2H)-on. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume of formic acid) gradient). 69 mg of (25) -1-benzyl-2,4-dimethyl-7- {[4- (methylsulfonyl) phenyl] amino} -1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) were obtained. -one.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 2.13 (s, 3H); 2.31-3.39 (m, 411 ); 2.79- 2.89 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 4.13 (q, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.54 (d, 1H); 6.19 (s, 1H); 7.27-7.41 (m, 5H); 7.50 (d, 211 ); 7.73 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 9.30 (s, 1H). Beispie! 33: 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 2.13 (s, 3H); 2.31-3.39 (m, 411); 2.79-2.89 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 4.13 (q, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.54 (d, 1H); 6.19 (s, 1H); 7.27-7.41 (m, 5H); 7.50 (d, 211); 7.73 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 9.30 (s, 1H). Step Example! 33:
(2^-l-Benzyi-2,4-dimethyl-7-[(4-{[4-(2,2,2-trifluoretliyl)piperazin-l- yl|sulfonyl{phenyl)amino|-l ,4-dihydropyrido|3,4-b|pyrazin-3(2H)-on  (2 -) - 1-Benzyl-2,4-dimethyl-7 - [(4 - {[4- (2,2,2-trifluoroetliyl) -piperazin-1-yl-sulfonyl {phenyl) -amino] -l, 4- dihydropyrido | 3,4-b | pyrazin-3 (2H) -one
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380 mg 1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7-[(4- { [4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin- 1 - yl]sulfonyl}phenyl)amino]-l ,4-dihydTopyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on (Beispiel 15) wurden durch chirale HPLC (Chiralcel OJ-H 5μm 250x20 mm, Ethanol/ Methanol/ Diethylamin 50:50:0.1 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 145 mg (25)-l -Benzyl-2,4-dimethyl-7-[(4-{[4-(2,2,2- trifluorethyl)piperazin- 1 -yl] sulfonyl } phenyl)amino] - 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-3 (2H)-on sowie das (i?)-Enantiomer, siehe Beispiel 18. 380 mg of 1-benzyl-2,4-dimethyl-7 - [(4- {[4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] sulfonyl} phenyl) amino] -l, 4-dihydropyrido [ 3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one (Example 15) were converted to the enantiomers by chiral HPLC (Chiralcel OJ-H 5μm 250x20 mm, ethanol / methanol / diethylamine 50: 50: 0.1 (v / v)) separated. 145 mg of (25) -1-benzyl-2,4-dimethyl-7 - [(4 - {[4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] sulfonyl} phenyl) amino] were obtained. 1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one and the (i) -enantiomer, see Example 18.
'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 2.64-2.7 1 (m, 411 ); 2.80-2.88 (m, 4H); 3.17 (q, 2H); 3.32 (s, 3H); 4.13 (q, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.55 (d, 1H); 6.19 (s, 1H); 7.26-7.32 (m, 1H); 7.32-7.41 (m, 4H); 7.50 (d, 2H); 7.74 (d, 211 ): 7.84 (s, 1H); 9.31 (s, 1H). 'H-NMR: (400 MHz, 25 ° C, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 2.64-2.7 1 (m, 411); 2.80-2.88 (m, 4H); 3.17 (q, 2H); 3.32 (s, 3H); 4.13 (q, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.55 (d, 1H); 6.19 (s, 1H); 7.26-7.32 (m, 1H); 7.32-7.41 (m, 4H); 7.50 (d, 2H); 7.74 (d, 211): 7.84 (s, 1H); 9.31 (s, 1H).
Chirale HPLC: Rt = 6.25 min Chiral HPLC: Rt = 6.25 min
Instrument: Waters Ailiance 2695; Säule: Chiralcel OJ-H 5μιη 150x4.6 mm; Eiuent: Ethanol/' Methanol / Diethylamin 50:50:0.1 ; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (1 mg/ml Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm. Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen V erbindungen Instrument: Waters Ailiance 2695; Column: Chiralcel OJ-H 5μιη 150x4.6 mm; Egg: ethanol / 'methanol / diethylamine 50: 50: 0.1; Flow 1 ml / min; Temperature: 25 ° C; Injection: 5 μΐ (1 mg / ml ethanol / methanol, 1: 1); DAD 996 scan: 280 nm. Biological effectiveness of the compounds according to the invention
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen. Protein-Protein Wechselwi rku ngsassay : ßindungsassay RR 1)4 / acetyliertes Peptid 114 The following examples describe the effectiveness of the compounds of the invention. Protein-protein change assay: binding assay RR 1) 4 / acetylated peptide 114
1. Assay-Beschreibung BRD4-Broniodomäne 1 | BRD4(1 )| 1. Assay Description BRD4 Broniodomain 1 | BRD4 (1) |
Zur Beurteilung der BRD4(1)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(1) und acetyliertem Histon Ii 4 dosisabhängig zu hemmen. To assess the BRD4 (1) binding potency of the substances described in this application, their ability to dose-dependently inhibit the interaction between BRD4 (1) and acetylated histone Ii4 was quantified.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz -Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(1) (Aminosäuren 67-152) und einem synthetischen acetylierten Histon 114 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz For this purpose, a time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) assay was used, demonstrating the binding between N-terminal His6-tagged BRD4 (1) (amino acids 67-152) and a synthetic acetylated histone 114 (acylated histone 114). H4) peptide with sequence
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(1) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75)  GRGK (Ac) GGK (Ac) GLGK (Ac) GGAK (Ac) RHGSGSK-biotin. The recombinant BRD4 (1) protein produced in house by Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214-231 was expressed in E. coli and purified by (Ni-NTA) affinity and (Sephadex G-75)
Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.  Size exclusion chromatography purified. The Ac-H4 peptide may be derived from e.g. Biosyntan (Berlin, Germany).
Im Assay wurden typischerweise 1 1 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1 ,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikro titer-Platte gemessen. Dafür wurden 100 -fach konzentrierte Lösungen in DM SO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Grein er Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4( I (-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μί des Reaktionsvolums) in wässrigem In the assay, typically 1 1 different concentrations of each substance (0.1 nM, 0.33 nM, 1, 1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μΜ, 0.51 μΜ, 1, 7 μΜ, 5.9 μΜ and 20 μΜ) were measured as duplicates on the same microtiter plate. For this purpose, 100-fold concentrated solutions in DM SO were prepared by serial dilutions (1: 3.4) of a 2 mM stock solution in a clear, 384-well microtiter plate (Grein er Bio-One, Frickenhausen, Germany). From this 50 nl were transferred to a black test plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). The test was started by the addition of 2 μΐ of a 2.5-fold concentrated BRD4 (I (solution (usually 10 nM final concentration in the 5 μί of the reaction volume) in aqueous
Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(1) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1 ,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), sowie 668 mM Kaliiimfluorid (KF)] zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(1) /Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu- Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FR ET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator fü die Menge der gebildeten BRD4(1)/Ac-H4 Komplexe genommen. Assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl), 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the assay plate. This was followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative complexes between BRD4 (1) and the substances. Subsequently, 3 μΐ of a 1.67-fold concentrated solution (in the assay buffer) consisting of Ac-H4 peptide (83.5 nM) and TR-FRET detection reagents [16.7 nM anti-6His XL665 and 3.34 nM streptavidin Cryptate (both from Cisbio Bioassays, Codolet, France) and 668 mM potassium fluoride (KF)]. The mixture was then incubated in the dark for one hour at 22 ° C and then for at least 3 hours and at most overnight at 4 ° C. The formation of BRD4 (1) / Ac-H4 complexes was determined by measuring the resonance energy transfer from the streptavidin-Eu cryptate to the anti-6His-XL665 antibody that is in the reaction. For this, the fluorescence emission at 620 nm and 665 nm after excitation at 330-350 nm in a TR-FR ET measuring device, eg a Rubystar or Pherastar (both from BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer), measured. The ratio of emission at 665 nm and at 622 nm (ratio) was taken as an indicator of the amount of BRD4 (1) / Ac-H4 complexes formed.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus denThe data obtained (Ratio) were normalized, with 0% inhibition from the mean of the
Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DM SO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(1) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC», Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 + Readings of a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents. Instead of test substances, 50 μl DM SO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4 (1). The IC50 value was determined by regression analysis based on a 4-parameter equation (minimum, maximum, IC », Hill, Y = Max + (Min-Max) / (1 +
(X/IC5o)Hi!!). (X / IC 5 o) Hi !!).
2. Assay-Beschreibung BRD4-Broniodomänc 2 | BRD4(2)| 2. Assay Description BRD4-Broniodomänc 2 | BRD4 (2) |
Zur Beurteilung der BRD4(2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(2) und acetyliertem Histon 114 dosisabhängig zu hemmen. To assess the BRD4 (2) binding potency of the substances described in this application, their ability to dose-dependently inhibit the interaction between BRD4 (2) and acetylated histone 114 was quantified.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz -Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(2) (Aminosäuren 357-445) und einem synthetischen acetylierten Histon i 14 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz For this purpose, a time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) assay was used, demonstrating binding between N-terminal His6-tagged BRD4 (2) (amino acids 357-445) and a synthetic acetylated histone 14 (Ac -H4) peptide with sequence
SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante RD4( 2 ) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affmitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschiusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden. SGRGK (Ac) GGK (Ac) GLGK (Ac) GGAK (Ac) RHRKVLRDNGSGSK-biotin. Recombinant RD4 (2) protein produced in house by Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214-231 was expressed in E. coli and purified by (Ni-NTA) affinity and (Sephadex G-75) size exclusion chromatography. The Ac-H4 peptide may be derived from e.g. Biosyntan (Berlin, Germany).
Im Assay wurden typischerweise 1 1 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1 ,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100 -fach konzentrierte Lösungen in DM SO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Grein er Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2, -fach konzentrierten BRD4(2)-Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem In the assay, typically 1 1 different concentrations of each substance (0.1 nM, 0.33 nM, 1, 1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μΜ, 0.51 μΜ, 1, 7 μΜ, 5.9 μΜ and 20 μΜ) as Duplicates measured on the same microtiter plate. For this purpose, 100-fold concentrated solutions in DM SO were prepared by serial dilutions (1: 3.4) of a 2 mM stock solution in a clear, 384-well microtiter plate (Grein er Bio-One, Frickenhausen, Germany). From this 50 nl were transferred to a black test plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). The test was started by the addition of 2 μΐ of a 2X concentrated BRD4 (2) solution (usually 100 nM final concentration in the 5 μΐ of the reaction volume) in aqueous
Assaypuffer [50 mM I I EPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1 ,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [83,5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12, 52 nM Streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] im Assaypuffer zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Assay buffer [50 mM IEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl); 50 mM potassium fluoride (KF); 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the test plate. This was followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative complexes between BRD4 (2) and the substances. Subsequently, 3 μΐ of a 1.67-fold concentrated solution (in the assay buffer) consisting of Ac-H4 peptide (83.5 nM) and TR-FRET detection reagents [83.5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France ) and 12, 52 nM streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] in the assay buffer. The mixture was then incubated in the dark for one hour at 22 ° C and then for at least 3 hours and at most overnight at 4 ° C. The formation of BRD4 (2) / Ac-H4 complexes was determined by measuring the resonance energy transfer from the streptavidin-Eu chelate to the anti-6His-XL665 antibody that is in the reaction. For that were the
Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg,Fluorescence emission at 620 nm and 665 nm after excitation at 330-350 nm in a TR-FRET meter, e.g. a Rubystar or Pherastar (both from BMG Lab Technologies, Offenburg,
Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe genommen. Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus denGermany) or a Viewlux (Perkin-Elmer). The ratio of emission at 665 nm and at 622 nm (ratio) was taken as an indicator of the amount of BRD4 (2) / Ac-H4 complexes formed. The data obtained (Ratio) were normalized, with 0% inhibition from the mean of the
Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DM SO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(2) enthalten waren. Die Bestimmung des IC 50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC», Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 + Readings of a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents. Instead of test substances, 50 μl DM SO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4 (2). The IC 50 value was determined by regression analysis based on a 4-parameter equation (minimum, maximum, IC », Hill, Y = Max + (Min-Max) / (1 +
(X/IC50)Hill)). (X / IC 50 ) Hill)).
3. PLK-1 Enzym-Assay 3. PLK-1 enzyme assay
Für den Kinaseassay wird aus Insektenzellen (Hi5) exprimiertes, durch Glutathion-Sepharose- Affinitätschromatographie und anschließender Gel-filtration (Superdex 75) gereinigtes rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus GST und PLK-1 (Kinase Domäne 33-345; MW 36 kDa, conc 0,8 μg/μl) verwendet. Aliquots hiervon werden in flüssigem Stickstoff weggefroren und bei -80°C gelagert und nach dem Auftauen nur einmal verwendet. For the kinase assay, insect cells (Hi5) expressed by glutathione-Sepharose Affinity chromatography followed by gel filtration (Superdex 75) purified recombinant fusion protein consisting of GST and PLK-1 (kinase domain 33-345, MW 36 kDa, conc 0.8 μg / μl). Aliquots of this are frozen away in liquid nitrogen and stored at -80 ° C and used only once after thawing.
Bei dem verwendeten Assay handelt es sich um einen indirekten HTRF-Assay, bei dem folgende Materialien und Verfahrensweisen zum Einsatz kamen. The assay used was an indirect HTRF assay using the following materials and procedures.
Als Substrat für die Kinasereaktion wird das biotinylierte Peptid Bta-Ahx-KKLNRTLSFAEPG- Amid x TFA, von Biosyntan, Probennummer: 6178.1 (C -Terminus in Amidform) verwendet. Hierbei handelt es sich um eine artifizielle Sequenz, die von keinem bekannten Protein abgeleitet wurde.50 nl der in 100% Dimethylsulfoxid ( DM SO) gelösten Testverbindungen  As a substrate for the kinase reaction, the biotinylated peptide Bta-Ahx-KKLNRTLSFAEPG-amide x TFA, from Biosyntan, sample number: 6178.1 (C-terminus in amide form) is used. This is an artificial sequence that was not derived from any known protein.50 nl of the test compounds dissolved in 100% dimethylsulfoxide (DM SO)
(Endkonzentrationen : 0 μΜ und Konzentrationen im Bereich von 0,001 - 20 μΜ) werden mit 2 μΐ PLK-1 Enzym Arbeitslösung im Arbeitspuffer [25 mM MgC 12; ImM D'TT; 50 mM Hepes pH 7,0; 0,01% NP40; lx Complete; 0,05% BSA] für 30 min vorinkubiert. Anschließend wird die Kinase- Reaktion durch Zugabe von 3 μΐ Substratlösung [ Adenosintriphosphate (ATP) und 1,4 μΜ(Final concentrations: 0 μΜ and concentrations in the range of 0.001 - 20 μΜ) are mixed with 2 μΐ PLK-1 enzyme working solution in working buffer [25 mM MgC 12; ImM D ' TT; 50 mM Hepes pH 7.0; 0.01% NP40; lx Complete; 0.05% BSA] preincubated for 30 min. Subsequently, the kinase reaction by addition of 3 μΐ substrate solution [adenosine triphosphates (ATP) and 1.4 μΜ
Substratpeptid (Biotin-Ttds- KKLNRTLSFAEPG -NH2)] in Arbeitspuffer gestartet, und nach 30 min durch Zugabe einer Abstopp-Lösung (100 mM EDTA, 100 mM Hepes pH 7,5, 800 mM Kaliumfluorid, 0,12% BSA, 0,4 μΜ SA-XLent (0,05 μΜ, von C IS bio international, Marcoule, Frankreich), Eu3+ Cryptate-conj ugated Rabbit anti-Mouse IgG (1 ,5 nM; ein mit Europiumkryptat markierter Anti-Maus-IgG- Antikörper von CIS bio international, Marcoule, Frankreich), 1 nM Anti-phospho-Serine Kinase (ein phospho-spezifischer Antikörper von Upstate Biotechnology, Dundee, Schottland), gestoppt, und bei 4°C über Nacht inkubiert. Substrate peptide (Biotin-Ttds- KKLNRTLSFAEPG -NH2)] in working buffer, and after 30 min by adding a Abstopp solution (100 mM EDTA, 100 mM Hepes pH 7.5, 800 mM potassium fluoride, 0.12% BSA, 0, 4 μM SA-XLent (0.05 μΜ, from CIS bio international, Marcoule, France), Eu3 + Cryptate-conj ugated Rabbit anti-mouse IgG (1.5 nM, a europium cryptate-labeled anti-mouse IgG antibody from CIS bio international, Marcoule, France), 1 nM anti-phospho-serine kinase (a phospho-specific antibody from Upstate Biotechnology, Dundee, Scotland), and incubated at 4 ° C overnight.
Für den Versuch mit niedriger ATP Konzentration werden eine 1 ,25 ng μΐ PLK-1 Arbeitslösung und 16,7 μΜ ATP verwendet, für den Versuch mit hoher ATP Konzentration werden eine 0,039 ng/μΐ PLK-1 Arbeitslösung und 16,7 mM ATP verwendet.  For the experiment with low ATP concentration, a 1, 25 ng μΐ PLK-1 working solution and 16.7 μΜ ATP are used, for the experiment with high ATP concentration, a 0.039 ng / μΐ PLK-1 working solution and 16.7 mM ATP are used ,
Danach wird die Menge des phosphorylierten Substratpeptids durch Messung des Thereafter, the amount of the phosphorylated substrate peptide by measuring the
Resonanzenergietransfers vom Europium-markierten Antikörperkomplex zum Streptavidine-XLent bestimmt. Zu diesem Zweck wird die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 350 nm in einem HTRF-Messgerät, z. B. Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg,Resonance energy transfer from europium-labeled antibody complex to streptavidine-XLent determined. For this purpose, the fluorescence emission at 620 nm and 665 nm after excitation at 350 nm in an HTRF meter, z. B. Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg,
Deutschland) oder Viewlux (Perkin-Elmer), bestimmt. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und bei 620 nm wird als Maß für die Menge des phosphorylierten Substratpeptids verwendet. Die Daten werden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, alle anderen Germany) or Viewlux (Perkin-Elmer). The ratio of emissions at 665 nm and at 620 nm is used as a measure of the amount of phosphorylated substrate peptide. The data are normalized (enzyme reaction without inhibitor = 0% inhibition, all others
Assaykomponenten, aber kein Enzym = 100 % Inhibition), und IC50-Werte werden mit einer 4 Parameter-Gleichung berechnet (Minimum, Maximum, IC50, Hil l; Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50)Hill)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im Gegensatz zu sehr ähnlichen Verbindungen des Standes der Technik deutlich weniger aktiv. Als Referenzen dienen Beispielsweise 4-[(l - Cyclopentyi-2,4-dimethyi-3-oxo-l,2,3,4 etrahydrop}Tido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-N- cyclopropyl-3 -methoxybenzamid (Referenz 1 : Beispiel 48, US2006/0009457) und 4-[(l - Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-3-methoxy- N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid (Referenz2: Beispiel 52, US2006/0009457). Assay components, but no enzyme = 100% inhibition), and IC50 values are calculated using a 4-parameter equation (minimum, maximum, IC50, Hil I, Y = Max + (Min-Max) / (1 + (X / IC50 ) Hill)). The compounds according to the invention are distinctly less active, in contrast to very similar compounds of the prior art. References are, for example, 4 - [(1-cyclopenty-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropido] -tido [3,4-b] pyrazin-7-yl) amino] -N- cyclopropyl-3-methoxybenzamide (Reference 1: Example 48, US2006 / 0009457) and 4 - [(1-cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-etrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl) amino] -3-methoxy-N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzamide (Reference 2: Example 52, US2006 / 0009457).
4. Zell-Assay 4. Cell Assay
Zellprnliferationsassay Zellprnliferationsassay
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM. In accordance with the invention, the ability of the substances to inhibit cell proliferation was determined. Cell viability was determined using the alamarBlue® reagent (Invitrogen) in a Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer). The excitation wavelength was 530 nm and the emission wavelength was 590 nM.
Die MOLM-13-Zel!en (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in Ι ΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät (Methode 1).  The MOLM-13 cells (DSMZ, ACC 554) were seeded to a concentration of 4000 cells / well in Ι ΟΟμΙ growth medium (RPMI1640, 10% FCS) on 96-well microtiter plates (Method 1).
Alternativ wurden die MOLM- 13 -Zellen (DSMZ, ACC 554) zu einer Konzentration von 500 Zellen/well in 5μ1 Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 1536well Microtiterplatten ausgesät (Methode 2).  Alternatively, the MOLM-13 cells (DSMZ, ACC 554) were seeded to a concentration of 500 cells / well in 5μl growth medium (RPMI1640, 10% FCS) on 1536 well microtiter plates (Method 2).
Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in Ι ΟΟμί Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.  The MOLP-8 cells (DSMZ, ACC 569) were seeded to a concentration of 4000 cells / well in Ι ΟΟμί growth medium (RPMI1640, 20% FCS) on 96 well microtiter plates.
Die B16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 Zellen/Well in Ι ΟΟμΙ Wachstumsmedium ( D EM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.  The B16F10 cells (ATCC, CRL-6475) were seeded to a concentration of 300-500 cells / well in Ι ΟΟμΙ growth medium (D EM with phenol red, 10% FCS) on 96 well microtiter plates.
Die CHL-1 -Zeilen (ATCC, CRL-9446) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Weil in Ι ΟΟμΙ Wachstumsmedium ( D E mit Glutamin, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.  The CHL-1 cells (ATCC, CRL-9446) were seeded to a concentration of 1000 cells / well in Ι ΟΟμΙ growth medium (D E with glutamine, 10% FCS) on 96 well microtiter plates.
Nach einer Üb ernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M ) und während 96 ( MOLM- 13-, B16F10-, CH L- 1 - Zellen) oder 120 (MOLP-8-Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die After incubation at 37 ° C the fluorescence values were determined (CI values). The plates were then treated with various dilutions of the substance (1E-5M, 3E-6M, 1E-6M, 3E-7M, 1E-7M, 3E-8M, 1E-8M) and 96 (MOLM-13 , B16F10, CH L-1 cells) or 120 (MOLP-8 cells) for hours at 37 ° C. Subsequently, the
Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die IC50 -WerteFluorescence values determined (CO values). For data analysis, the CI values were subtracted from the CO values and the results compared between cells that were different Dilutions of the substance or were treated only with buffer solution. The IC50 values
( Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet. (Substance concentration necessary for 50% inhibition of cell proliferation) was calculated therefrom.
In der Methode 2 wurde nach einer 3tägigen Inkubation mit dem Inhibitor die ATP -Konzentration als Readout für die Zellzahl mit dem CellTiterGlo kit (Promega) bestimmt. Die Messung wurde in einem Luminometer durchgeführt. In method 2, after a 3-day incubation with the inhibitor, the ATP concentration was determined as a cell number readout with the CellTiterGlo kit (Promega). The measurement was carried out in a luminometer.
Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 2 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten. The substances were investigated in the cell lines of Table 2, which exemplify the indicated indications.
Tabelle 2: Table 2:
Zelllinie Quelle Indikation  Cell line source indication
MOLM-13 DSMZ Akute myeloische Leukämie  MOLM-13 DSMZ Acute myeloid leukemia
MOLP-8 DSMZ Multiples Myelom  MOLP-8 DSMZ Multiple Myeloma
B16F10 ATCC Melanom (BRAF Wild-Typ)  B16F10 ATCC melanoma (BRAF wild type)
CHL-I ATCC Melanom (BRAF Wild-Typ ) CHL-I ATCC melanoma (BRAF wild-type)
4. Ergebnisse: 4.1 Binchragsassay Die Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(1) Bindungsassay. Tabelle 3: 4. Results: 4.1 Binding Assay Table 3 shows the results from the BRD4 (1) binding assay. Table 3:
ICso |BRD4(1)| IC50 |BRD4(1)|ICso | BRD4 (1) | IC 50 | BRD4 (1) |
Beispiel Beispiel Example example
(nniol/I) (nmol/l) (nolium / I) (nmol / l)
1 91 18 5091 91 18 509
2 55 19 582 55 19 58
3 95 20 1233 95 20 123
4 135 21 654 135 21 65
5 61 22 1195 61 22 119
6 110 23 206 110 23 20
7 146 24 347 146 24 34
8 366 25 438 366 25 43
9 94 26 269 94 26 26
10 38 27 3410 38 27 34
11 59 28 10911 59 28 109
12 32 29 9012 32 29 90
13 5 30 3413 5 30 34
14 18 31 15714 18 31 157
15 121 32 925015 121 32 9250
16 33 33 535016 33 33 5350
17 224 Die Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(2) Bindungsassay. 17 224 Table 4 shows the results from the BRD4 (2) binding assay.
Tabelle 4: Table 4:
ICs« ICs "
ICso |BRD4(2)| ICso | BRD4 (2) |
Beispiel |BRD4(2)| Beispiel Example | BRD4 (2) | example
(nmol/1) (Nmol / 1)
(nmol/1) (Nmol / 1)
1 229 17 56 1 229 17 56
2 193 18 402 193 18 40
3 404 19 1443 404 19 144
4 90 21 2004 90 21 200
5 337 21 1015 337 21 101
6 59 22 546 59 22 54
7 47 23 697 47 23 69
8 167 24 988 167 24 98
9 96 25 919 96 25 91
10 145 26 5810 145 26 58
11 171 28 5011 171 28 50
12 76 29 2912 76 29 29
13 141 30 4913 141 30 49
14 45 31 2214 45 31 22
15 64 32 545015 64 32 5450
16 87 33 2410 16 87 33 2410
Kinase Aktivitätsassay Kinase activity assay
Die Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse des PLK-l -Assays bei 10 μΜ ATP für die Refer bindungen und für ausgesuchte Beispiele: Table 5 shows the results of the PLK-1 assay at 10 μΜ ATP for the reference compounds and for selected examples:
Tabelle 5 Table 5
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0001
4.2 Zell-Proliferationsassay 4.2 Cell proliferation assay
Die Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse aus den Zellproliferationsassays. Tabelle 6: Table 6 shows the results from the cell proliferation assays. Table 6:
Es wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferation verschiedener Zell l in icn zu hemmen bestimmt. The ability of the compounds of the invention to inhibit the proliferation of various cells in ICN has been determined.
ICso ICso ICso ICso ICso (MOLM-13) (MOLM-13) (MOLP-8) (B16F10) (CHL-1)ICso ICso ICso ICso ICso (MOLM-13) (MOLM-13) (MOLP-8) (B16F10) (CHL-1)
Beispiel example
(nmol/l) (nmol/l) (nmol/l) (n mol/l) (nmol/l) Methode 1 Methode 2  (nmol / l) (nmol / l) (nmol / l) (n mol / l) (nmol / l) Method 1 Method 2
1 1200  1 1200
2 395 428 1010 395 2 395 428 1010 395
3 1260 3 1260
4 470  4 470
5 1 190 6 834 5 1 190 6,834
7 132 121 549 87 7 132 121 549 87
8 1200 8 1200
9 162  9 162
10 1480  10 1480
11 1910  11 1910
12 361 529 2720 327 12 361 529 2720 327
13 270 13 270
14 43  14 43
15 310  15,310
16 94  16 94
18 571  18,571
19 530 502 590 376 19 530 502 590 376
20 632 20 632
2 1 339  2 1 339
22 614  22 614
23 57  23 57
24 266  24 266
25 217  25 217
26 225 182 252 280 26 225 182 252 280
27 119 27 119
28 241  28 241
29 69 84 139 76 29 69 84 139 76
31 338 31,338
32 •10000 32 • 10000
33 7520  33 7520

Claims

Patentansprüche  claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 1. Compounds of the general formula (I)
Figure imgf000127_0001
in der
Figure imgf000127_0001
in the
A für -NH-, -N(Ci-C3-Alkyl)- oder -()- steht, A is -NH-, -N (C 1 -C 3 -alkyl) - or - (-),
X für -N-, -CH- oder -CR2- steht, X is -N-, -CH- or -CR 2 -,
Y für -N-, -CH- oder -CR2- steht, Y is -N-, -CH- or -CR 2 -,
n für 0, 1 oder 2 steht,  n is 0, 1 or 2,
R1 für Halogen, Cyano, -S(=0)2R7, -S(=0)(=NR8)R9, -C(=0)R7, -NR10R> 1 oder -S(=O)2NR10R! 1 steht, R 1 is halogen, cyano, -S (= O) 2 R 7 , -S (= O) (= NR 8 ) R 9 , -C (= O) R 7 , -NR 10 R> 1 or -S ( = O) 2 NR 10 R ! 1 stands,
oder  or
für 5-gliedriges monocyclisches Heteroaryl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-CrAlkyl-, CVCVAIkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Halogen- C i -C i-Alkyl-, Ci-C4-Aikoxy-, Halogen-Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C4-Aikylthio-,represents 5-membered monocyclic heteroaryl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, halogeno-C i -C 1 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -acylthio,
Halogen-Ci-C4-Alkylthio-, -NR!0R", -C(=0)OR!2, -C(=O)NR10Rl i, -C(=0)R12, -S(=0)2R12, -S(=O)2NR!0R", Halo-Ci-C 4 alkylthio, -NR! 0 R ", -C (= 0) OR! 2, -C (= O) NR 10 R li, -C (= 0) R 12, -S ( = 0) 2 R 12 , -S (= O) 2 NR ! 0 R ",
R für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, C i -CVAlkyl-. CVCVAlkenvl-,  R is hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, C i -C alkyl. CVCVAlkenvl-,
C2-C4-Alkinyl-, Halogen-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-G-C4- Alkoxy-, Ci-C4-Alkylthio- oder Halogen- \ -C Alkylthio- steht, und falls n für 2 steht, kann R: gleich oder verschieden sein, C 2 -C 4 alkynyl, halo-Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy, halo-GC 4 - alkoxy, Ci-C4-alkylthio or halogen \ -C alkylthio is and, if n is 2, R may be: the same or different,
R3 für Methyl- oder Ethyl- steht, R 3 represents methyl or ethyl,
R4 für Wasserstoff oder CyC-.- Alkvl- steht, R 4 is hydrogen or CyC-Alkvl-,
R5 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, R 5 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl,
oder gemeinsam für CVCVAIkylcn stehen, or stand together for CVCVAIkylcn,
für Ci-Ce-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mitis Ci-Ce-alkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted with
C i -CVAIkoxy-, Phenyl-, C3-Cg-Cycloalkyl-, oder 4- bis 8-gliedrigemC 1 -C 10 -alkoxy, phenyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, or 4- to 8-membered
Heterocycloalkyl-, heterocycloalkyl,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, CVC VAlkyl-, C2-C4-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Ci-C4-Alkoxy-, wherein phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 4 -alkyl 4- alkoxy,
Halogen-C ι -CVAlkyl- oder Halogen-C ; -(VAlkoxy-. und worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G -CVAlkyl-,  Halogen-Cι -CVAlkyl- or halogen-C; - (VAlkoxy-. And wherein Cs-Cs-cycloalkyl and 4- to 8-membered heterocycloalkyl- in turn are unsubstituted or mono- or di-substituted by identical or different substituents with G -C -alkyl,
oder or
für C3-C8-Cycloalkyi- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit C .-Alkyl- oder CVCVAlkoxycarbonyl-, is C3-C8-cycloalkyl or 4- to 8-membered heterocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with C 1 -alkyl- or C 2 -C 4 -alkoxycarbonyl-,
oder or
für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaiyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, G -CVAIkvi- oder 4- bis 8-giiedrigem Heterocycloalkyl-, represents phenyl- or 5- to 6-membered heteroaiyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, G-C-C-Gig-Vi- or 4- to 8-membered heterocycloalkyl-,
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit G -CVAlkyl- oder C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-, für Ci-Ce-Alkyi- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, G-C3-Alkoxy-, C 1 -C3 -Alkylamino-, Phenyl-, CVCVC'ycliKtlkyi- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-, wherein the 4- to 8-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with G is C -C alkyl or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, for Ci-Ce-alkyl which is unsubstituted is or is monosubstituted with cyano, GC 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, phenyl-, CVCVC ' ycliKtlkyi- or 4- to 8-membered heterocycloalkyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, G-C4-Alkoxy-, Halogen-C i-C4-Alkyl- oder Halogen-C i-C4-Alkoxy-, und worin G-Cg-Cycloalkyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit ( VC . -Alkyl-, wherein phenyl in turn is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents from Ci-C with halo, cyano, 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl , C 4 -C 4 -alkoxy, halo-C 1 -C 4 -alkyl or halo-C 1 -C 4 -alkoxy-, and wherein G-C 9 -cycloalkyl and 4 to 8-membered heterocycloalkyl are in turn unsubstituted or one or two times are substituted identically or differently with (VC.-alkyl-,
oder or
für Halogen-C i-C4-Alkyl- steht, represents halogeno-C 1 -C 4 -alkyl,
oder or
für C3-C8-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit CVC-.-Alkyl- oder Ci-CVAlkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Suifonyl-Gruppe in R1 gebunden ist, C 3 -C 8 -cycloalkyl- or 4- to 8-membered heterocycloalkyl- which are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different with the proviso that the 4- to 8-membered heterocycloalkyl- is not bound via a nitrogen atom to the carbonyl or suifonyl group in R 1 ,
für Cyano, CVCVAlkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder -C(=0)OR12 steht, für Ci-Ce-Alkyl- oder C3-C8-Cycloalkyl- steht, is cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl or -C (= O) OR 12 , represents C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl-,
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo, CVCVAlkoxy- oder -NRi3R14 substituiertes G-C3-Alkyl-, oder für Fiuor-Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, worin C3-Cs-Cycloalkyi- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C i -O-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder -NR13R14, und worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C CVAlkyl-, oder independently of one another represent hydrogen or unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different hydroxy, oxo, CVCVAlkoxy- or -NR i3 R 14 substituted GC 3 alkyl, or for Fiuor-Ci-C 3 alkyl, Cs- Cs-cycloalkyl or 4- to 8-membered Heterocycloalkyl- stand, in which C3-Cs-Cycloalkyi- is in turn unsubstituted or mono- or di-substituted, the same or different with C i -O-alkyl, Ci-C3-alkoxy - or -NR 13 R 14 , and wherein the 4- to 8-membered heterocycloalkyl- in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with C is C, -C alkyl, or
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für together with the nitrogen atom to which they are attached, for
4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl-, Cs-C n -Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes Ce-Cn-Heteroeycloalkyl- oder Ce-Cn-Heterobicycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, 4- to 8-membered heterocycloalkyl, Cs-Cn-heterospirocycloalkyl, bridged Ce-Cn-heterocycloalkyl or Ce-Cn-heterobicycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy, Fluorine, oxo, cyano,
Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyi-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyk C i -C3 -Alkylcarbonyl-oder C i -C4-Alkoxy carbonyl-, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, cyclopropylmethyl C 1 -C 3 -alkylcarbonyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-,
für Ci-Ce-Alkyl- oder Phenyl-G-C3-Alkyl- steht, und is Ci-Ce-alkyl or phenyl-GC 3 alkyl-, and
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für CVCVAlkyl- stehen, oder  independently of one another are hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl-, or
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für together with the nitrogen atom to which they are attached, for
4- bis 8-giiedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl-oder teri-Butoxycarbonyl-, und deren Racemate, Diastereomere, (Ä)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (i?)-Form überwiegt sowie Polymorphe und physiologisch verträgliche Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1 , in der 4- to 8-membered heterocycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted by oxo, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, acetyl or teri-butoxycarbonyl, and their racemates, diastereomers, (Ä ) Enantiomers and mixtures of isomers in which the (i?) - form predominates as well as polymorphs and physiologically acceptable salts. Compounds of the general formula (I) according to Claim 1, in which
A für -NH- oder -N(Methyl)- steht,  A is -NH- or -N (methyl) -,
X für -CH- steht,  X stands for -CH-,
Y für - I I- steht,  Y stands for - I I-
n für 0, 1 oder 2 steht, n is 0, 1 or 2,
R 1 für -S(=0)2R7, -NR'°R" oder -S(=O)2NR10Rn steht, R 1 is -S (= 0) 2 R 7, -NR '° R "or is -S (= O) 2 NR 10 R n,
oder  or
für Oxazolyi-, Thiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, O-Cs-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-Cs-Aikoxy-, Trifluormethoxy- oder -NR10Rn, is oxazolyi, thiazolyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl-, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, O-Cs-alkyl, trifluoromethyl, Ci-Cs-Aikoxy-, Trifluoromethoxy or -NR 10 R n ,
R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy-, Ethyl- oder Ethoxy- steht, und falls n für 2 steht, kann R- gleich oder verschieden sein, R 2 is hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, ethyl or ethoxy, and when n is 2, R may be the same or different,
R3 für Methyl- oder Ethyi- steht, R 3 is methyl or ethyl,
R4 für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyi- steht, R 4 is hydrogen, methyl or ethyl,
R5 für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyi- steht, R 5 is hydrogen, methyl or ethyl,
R' für C2-C5-Aikyl- steht, R 'is C 2 -C 5 -alkyl,
oder  or
für Methyl- oder Ethyi- steht, das einfach substituiert ist mit C i -C Alkoxy-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,  is methyl or ethyl which is monosubstituted by C 1 -C -alkoxy, phenyl or 4 to 8-membered heterocycloalkyl,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C i -C .-Alkvl- oder G -CVAIkoxy-, und  wherein phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano, C i -C. Alkvl- or G -CVAIkoxy-, and
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-, oder  wherein the 4- to 8-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl, or
für C3-C8-Cycloaikyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit i -C .-Alkyl- oder C i -C4- Alkoxycarbonyl-, oder  is C3-C8-cycloalkyl or 4- to 8-membered heterocycloalkyl-, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with i -C -alkyl- or C i -C4 -alkoxycarbonyl-, or
für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder 6-giiedrigem Heterocycloalkyl-,  is phenyl- or 5- to 6-membered heteroaryl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or 6-membered heterocycloalkyl-,
worin das 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder tert-Butoxycarbonyl-, R für CVCt.-Alkvl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, C-Cs-Alkoxy-, G-CVAIkylamino-. Phenyl- oder 4- bis 8- gliedrigem Heterocycloalkyl-, wherein the 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted by methyl or tert-butoxycarbonyl, R is CVCt.-alkyl which is unsubstituted or monosubstituted with Cyano, C-Cs-alkoxy, G-CVAalkylamino. Phenyl- or 4- to 8-membered heterocycloalkyl-,
worin Phenyi- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, G -C.-.-Alkyl- oder G-Cs-Alkoxy-, und  in which phenyl is in turn unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, cyano, G -C. -alkyl or C 1 -C -alkoxy-, and
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit G -CVAlkyl-,  in which the 4- to 8-membered heterocycloalkyl radical is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with G -CIValkyl-,
oder or
für Fluor-G -CVAlkyl- steht, represents fluoro-G-C-C-alkyl,
oder or
für C3-C8-Cycloaikyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G-G-Alkyl- oder G-C4-Alkoxy carbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R' gebunden ist, is C3-C8-cycloalkyl or 4- to 8-membered heterocycloalkyl-, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with GG-alkyl- or G-C4-alkoxycarbonyl-, with the proviso, the 4- to 8-membered heterocycloalkyl group is not bonded via a nitrogen atom to the carbonyl or sulfonyl group in R ',
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit Hydroxy, Oxo oder -NR13R14 substituiertes CVC-Alkyl-, oder für G-G-Cycloalkyi- oder 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, worin G-G-Cycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit G-C3-Alkyl- oder NR13R14, und independently of one another represent hydrogen or unsubstituted or simply hydroxy, oxo or -NR 13 R 14 -substituted -CCC-alkyl-, or for GG-cycloalkyl or 5- to 6-membered heterocycloalkyl-, in which GG-cycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted with GC 3 alkyl or NR 13 R 14 , and
worin das 5- bis 6-giiedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit G -G-Alkvl -,  wherein the 5- to 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or substituted once or twice, identically or differently, by G-G-alkyl -,
oder or
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, fürtogether with the nitrogen atom to which they are attached, for
4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl- oder C-C lo-Heterospirocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, G-G-Alkyl-, Fluor-G-G-Aikyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder ferf-Butoxycarbonyl-, und 4- stand to 7-membered heterocycloalkyl or C l o-Heterospirocycloalkyl- which are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituted with hydroxy, fluoro, oxo, GG-alkyl, fluoro-GG-Aikyl-, Cyclopropyl, cyclopropylmethyl, acetyl or ferf-butoxycarbonyl, and
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für G-G-Alkyl- stehen, oder independently of one another are hydrogen or G-G-alkyl-,
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, fürtogether with the nitrogen atom to which they are attached, for
4- bis 7-giiedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit G-G-Alkyl-, Cyclopropylmethyl - oder ferf-Butoxycarbonyl-, und deren Racemate, Diastereomere, (Ä)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)-Form überwiegt sowie Polymorphe und physiologisch verträgliche Salze. 4- to 7-membered heterocycloalkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted with GG-alkyl-, cyclopropylmethyl- or ferf-butoxycarbonyl, and their racemates, diastereomers, (A) enantiomers and mixtures of isomers, in which outweighs the (R) -form and polymorphs and physiologically acceptable salts.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der 3. Compounds of general formula (I), according to claims 1 and 2, in the
A für -NH- steht,  A stands for -NH-,
X für -CH- steht,  X stands for -CH-,
Y für -CH- steht,  Y stands for -CH-,
n für 0 oder 1 steht,  n is 0 or 1,
R1 für -S(=0)2R7 oder -S(=O)2NR10R11 steht, R 1 is -S (= 0) 2 R 7, or -S (= O) 2 NR 10 R 11,
oder  or
für Oxazolyl- oder Oxadiazolyl- steht, die un substituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit C i -CVAlkyl-, is oxazolyl- or oxadiazolyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with C 1 -C 4 -alkyl-,
R- für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy- steht, R is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
R3 für Methyl- steht, R 3 is methyl,
R4 für Methyl- oder Ethyl- steht, R 4 is methyl or ethyl,
R5 für Wasserstoff steht, R 5 represents hydrogen,
R6 für CVCVAlkyl- steht, R 6 is CVC-alkyl,
oder  or
für Methyl- steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6- gliedrigem Heterocycloalkyl-,  is methyl which is monosubstituted with phenyl or 4- to 6-membered heterocycloalkyl,
worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, oder  wherein the 4- to 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted by methyl, or
für Cs-Cs-Cycloalkyi- oder 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G-CVAlkyl- oder C i -C4-Alkoxy carbonyl-, oder  is Cs-Cs-cycloalkyi or 4- to 6-membered heterocycloalkyl-, which are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with G-CValkyl or C i -C4 -alkoxycarbonyl-, or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-,  is phenyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine or methyl,
R für CVCVAlkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit  R is CVC-alkyl which is unsubstituted or monosubstituted with
Cyano, Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,  Cyano, phenyl or 5- to 6-membered heterocycloalkyl,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit G - VAlkyl-, wherein phenyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, cyano, methyl or methoxy, and wherein the 5- to 6-membered Heterocycloalkyl- in turn is unsubstituted or monosubstituted with G - VAlkyl-,
oder  or
für Trifluormethyl-, Difluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethyl- steht, R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit -NR13R14 substituiertes G-C3-Aikyl-, oder für C5-C6- Cycloalkyl- oder 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, is trifluoromethyl-, difluoromethyl- or 2,2,2-trifluoroethyl-, R 10 and R 11 are independently of one another hydrogen or unsubstituted or simply -NR 13 R 14 -substituted GC 3 -alkyl, or for C 5 -C 6 are cycloalkyl- or 6-membered heterocycloalkyl-,
worin Cs-CVC'yeloalkyl - seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- oder -NR13R14, und wherein Cs-CVC ' yeloalkyl - in turn unsubstituted or monosubstituted with Ci-C 3 alkyl or -NR 13 R 14 , and
worin das 6-giiedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit ( VC-.-Alkyl-,  wherein the 6-membered heterocycloalkyl is in turn unsubstituted or monosubstituted with (VC -.- alkyl-,
oder  or
R10 und R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für R 10 and R "together with the nitrogen atom to which they are attached, for
5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- oder Ce-Cg-Heterospirocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit 5- to 6-membered heterocycloalkyl or Ce-Cg heterospirocycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted with
C i -CVAlkyl-, Trifluormethyl-, Di luormethyl-. 2,2,2-Trifluorethyl- oder fert-Butoxycarbonyl-, und C i -C alkyl, trifluoromethyl, Di luormethyl-. 2,2,2-trifluoroethyl or tert-butoxycarbonyl, and
R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Methyl- stehen, R 13 and R 14 independently of one another represent hydrogen or methyl,
oder  or
R13 und Ri4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für R 13 and R i4 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
6- gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder Cyclopropylmethyl-, und deren Racemate, Diastereomere, (i?)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)-Form überwiegt sowie Polymorphe und physiologisch verträgliche Salze.  6-membered Heterocycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted with methyl or Cyclopropylmethyl-, and their racemates, diastereomers, (i?) - enantiomers and mixtures of isomers in which outweighs the (R) -form and polymorphs and physiologically acceptable salts.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der 4. Compounds of general formula (I), according to claims 1 to 3, in the
A für -NH- steht,  A stands for -NH-,
X für -Π Ι - steht,  X stands for -Π Ι -,
Y für -CH- steht,  Y stands for -CH-,
n für 0 oder 1 steht,  n is 0 or 1,
R1 für -S(=0)2R7 oder -S(=O)2NR10Rn steht, R 1 is -S (= 0) 2 R 7, or -S (= O) 2 NR 10 R n,
R2 für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht, R 2 is hydrogen, methyl or methoxy,
R3 für Methyl- steht, R 3 is methyl,
R4 für Methyl- steht, für Wasserstoff steht, R 4 is methyl, stands for hydrogen,
für Isopropyl- steht,  stands for isopropyl,
oder  or
für Benzyl- steht,  stands for benzyl,
oder  or
für Cycloheptyl- steht,  represents cycloheptyl,
oder  or
für Tetrahydropyranyl- steht,  represents tetrahydropyranyl,
für CVCVAlkyl- steht,  represents CVCV alkyl,
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit -NR!3R'4 substituiertes G -CVAlkyl-, oder für Cyclohexyl- oder Piperidinyl- stehen, independently of one another represent hydrogen or unsubstituted G or C 1 -C 4 -alkyl which is monosubstituted or -NR 3 R ' 4 , or represents cyclohexyl or piperidinyl,
worin Cyclohexyl- seinerseits einfach substituiert ist mit -NR13R14, und wherein cyclohexyl is in turn monosubstituted with -NR 13 R 14 , and
worin das Piperidinyl- seinerseits einfach substituiert ist mit Methyl-. oder  wherein the piperidinyl is in turn simply substituted with methyl. or
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Piperazinyl- oder 2 -Oxa-6-azaspi ro[ .3 ] heptyl - stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-, Isopropyl- oder  together with the nitrogen atom to which they are attached represent piperazinyl or 2-oxa-6-azaspiro [.3] heptyl, which are unsubstituted or monosubstituted by methyl, isopropyl or
2,2,2-Trifiuorethyi-, und  2,2,2-trifluoroethylene, and
jeweils für Methyl- stehen,  each represent methyl,
oder  or
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Piperazinyl- stehen, das einfach substituiert ist mit Methyl- oder Cyclopropylmethyl-, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)-Form überwiegt sowie Polymorphe und physiologisch verträgliche Salze.  together with the nitrogen atom to which they are attached, represent piperazinyl which is monosubstituted by methyl or cyclopropylmethyl, and their racemates, diastereomers, (R) -enantiomers and isomeric mixtures in which the (R) -form predominates as well as polymorphs and physiologically acceptable salts.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in Compounds of the general formula (I) according to Claims 1 to 4, in
A für - U- steht,  A for - U- stands,
X für -CH- steht,  X stands for -CH-,
Y für -CH- steht,  Y stands for -CH-,
n für 0 oder 1 steht, n is 0 or 1,
R1 für R 1 for
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0002
steht, wobei "*" den Ankiipfimgspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
Figure imgf000135_0002
where "*" is the point of attachment to the rest of the molecule, is hydrogen or methoxy,
für Methyl- steht,  stands for methyl,
für Methyl- steht,  stands for methyl,
für Wasserstoff steht, und  is hydrogen, and
für Isopropyl- steht,  stands for isopropyl,
oder  or
für Benzyl- steht,  stands for benzyl,
oder  or
für Cycloheptyl- steht,  represents cycloheptyl,
oder  or
für Tetrahydropyran-4-yl- steht, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in die (R) Form überwiegt, sowie Polyinorphe und physiologisch verträgliche Sal/e.  is tetrahydropyran-4-yl-, and their racemates, diastereomers, (R) enantiomers and mixtures of isomers predominates in the (R) form, and polyinorphs and physiologically acceptable Sal / e.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1 : 6. Compounds of general formula (I), according to claim 1:
2,4-Dimethyl-7-( {4-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)sul fonyljphenyl} amino)- 1 -(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-l ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; (2R)-2,4-Dimethyl-7-({4-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l-(tetrahy 2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; 2,4-Dimethyl-7- ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonylphenyl} amino) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 4-dihydropyrido [3, 4-b] pyrazin-3 (2H) -one; (2R) -2,4-dimethyl-7 - ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} amino) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 4- dihydropyrido [3,4-b] pyrazin-3 (2H) -one;
2,4-Dimethyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7-[(4-{[4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-l- yljsulfonyl }phenyl)amino] - 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-3 (2H)-on; 2,4-Dimethyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -7 - [(4 - {[4- (2,2,2-trifluoroethyl) -piperazin-1-yl-sulfonyl} -phenyl) -amino] - 1, 4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one;
4-[(l-Benzyl-2,4Klimethyl-3 )xo-l,2,3,4 etrahydropyrido[3,4-b]pyrazm-7-yl)amino]-N-4 - [(1-benzyl-2,4-dimethyl-3) xo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazm-7-yl) amino] -N-
[2-(dimethylamino)ethyl]benzolsulfonamid; [2- (dimethylamino) ethyl] benzenesulfonamide;
N-[2-(Dimethyiamino)etfayl]-4-{[2,4-dime^^ N- [2- (dimethylamino) etfayl] -4 - {[2,4-dime ^^
tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}benzolsulfonamid; l-Benzyl-2,4-dimethyl-7-({4-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyI]phenyl}amino)-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazin-7-yl] amino} benzenesulfonamide; 1-Benzyl-2,4-dimethyl-7 - ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} amino) -1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H ) -one;
(2i?)- 1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7-( {4-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]phenyl } amino)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; (2i?) - 1 -benzyl-2,4-dimethyl-7- ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} amino) -1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazin-3 (2H) -one;
1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7-[(4- { [4-(propan-2-yl)piperazin- 1 -yl] sulfonyl }phenyl)amino] -1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; 1-Benzyl-2,4-dimethyl-7 - [(4- {[4- (propan-2-yl) piperazin-1-yl] sulfonyl} phenyl) amino] -1,4-dihydropyrido [3,4- b] pyrazin-3 (2H) -one;
4-[(l-Benzyl-2,4 iimethyl-3 )xo-l,2,3,4 etrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-N- [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzolsulfonamid; 4 - [(1-Benzyl-2,4-dimethyl-3) xo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl) -amino] -N- [2- (4-methylpiperazine - 1-yl) ethyl] benzenesulfonamide;
4-{[2,4-Dimethyl -3-oxo-l -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l, 2, 3,4-tetrahydropyrido[3,4- b]pyrazin-7-yl]amino}-N-[2-(4-methylpiperazm-l-yl)ethyl]benzolsulfonamid; 4 - {[2,4-dimethyl-3-oxo-l - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 2, 3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl] amino} -N- [2- (4-methylpiperazm-l-yl) ethyl] benzenesulfonamide;
4-{[2,4-Dimethyl -3-oxo-l -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l, 2, 3,4 etrahydropyrido[3,4- b]pyrazin-7-yl]amino} -ΛΓ-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid; 4 - {[2,4-dimethyl-3-oxo-l - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 2, 3,4-etrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl] -amino } -Λ Γ - (1 -methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide;
4- { [(2i?)-2,4-Dimethyl-3 -oxo- 1 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido [3 ,4- b]pyrazin-7-yl]amino} -N-( I -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid; 4- {[(2i)-2,4-dimethyl-3-oxo-1 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine -7-yl] amino} -N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide;
N-{cz5-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin-l-yl]cyclohexyl}-4-{[2,4-dimethyl-3-oxo-l -N- {cz5-4- [4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl] cyclohexyl} -4 - {[2,4-dimethyl-3-oxo-l -
(tetrahydro-2H-pyran-4-yi)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl]amino}benzolsulfonamid; 4 - [ ( 1 -B enzyl -2 ,4 -dimethy 1-3 -οχο -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l, 2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl] amino} benzenesulfonamide; 4 - [(1-benzyl -2, 4 -dimethyl 1-3 -ο χ ο -
{cw-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-l -yl]cyclohexyl}benzolsulfonamid; {cw-4- [4- (cyclopropylmethyl) piperazine-1-yl] cyclohexyl} benzenesulfonamide;
1 -Benzyl-7-( {3 -methoxy-4- [(4-methylpiperazin- 1 -yl) sulfonyl] phenyl } amino) -2,4- dimethyl-1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-3 (2H)-on; 1-Benzyl-7- ({3-methoxy-4- [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} amino) -2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine -3 (2H) -one;
4-[(l -Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-iV- ( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid; l -Benzyl-2,4-dimethyl-7-[(4-{[4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-l - yl] sulfonyl }phenyl)amino] - 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-3 (2H)-on; 4 - [(1-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazin-7-yl) amino] -iV- (1-methylpiperidine) 4-yl) benzenesulfonamide; 1-Benzyl-2,4-dimethyl-7 - [(4 - {[4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] sulfonyl} phenyl) amino] -1,4-dihydropyrido [3, 4-b] pyrazine-3 (2H) -one;
(2R)- 1 -Benzyl-2,4-dimethyi-7-[(4- { [4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin- 1 - yljsulfonyl }phenyl)amino] - 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-3 (2H)-on; (2R) -1-Benzyl-2,4-dimethyl-7 - [(4- {[4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl-sulfonyl} -phenyl) -amino] -1,4-dihydropyrido [ 3, 4-b] pyrazine-3 (2H) -one;
(2R)-7-{[2-Methoxy-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylsulfonyl)phenyl]amino}-2,4- dimethyl-l -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; (2R) -7 - {[2-Methoxy-4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-ylsulphonyl) phenyl] amino} -2,4-dimethyl-1- (tetrahydro-2H-pyran 4-yl) -1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one;
2,4-Dimethyl-l -(propan-2-yl)-7-[(4-{[4-(2,2,2-trifiuorethyl)piperazin-l -yljsulfonyl} phenyl)amino]-I ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; 2,4-Dimethyl-1- (propan-2-yl) -7 - [(4 - {[4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine-1-ylsulphonyl) phenyl) amino] -I, 4- dihydropyrido [3,4-b] pyrazin-3 (2H) -one;
N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-4-{[2,4-dimethyl-3-oxo-l -(propan-2-yl)-l , 2,3,4- tetrahydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-7-yl] amino } benzolsul fonamid; N- [2- (dimethylamino) ethyl] -4 - {[2,4-dimethyl-3-oxo-1 - (propan-2-yl) -l, 2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b ] pyrazine-7-yl] amino} benzenesulfonamide;
2,4-Dimethyl-l -(propan-2-yi)-7-[(4-{[4-(propan-2-yl)piperazin-l - yljsulfonyl }phenyl)amino] - 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-3 (2H)-on; 2,4-Dimethyl-1- (propan-2-yl) -7 - [(4 - {[4- (propan-2-yl) piperazin-1-yl-sulfonyl} phenyl) amino] -1,4-dihydropyrido [ 3, 4-b] pyrazine-3 (2H) -one;
N- {cw-4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yljcyclohexyl }-4-{ [2,4-dimethyi-3 -oxo-1 - (propan-2-yi)-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}benzolsulfonamid; N- {cw-4- [4- (cyclopropylmethyl) piperazine-1-ylcyclohexyl} -4- {[2,4-dimethyl-3-oxo-1 - (propan-2-yl) -l, 2,3, 4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] pyrazin-7-yl] amino} benzenesulfonamide;
4- {[2,4-Dimethyl-3-oxo-l -(propan-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl]amino}-iV-[2-(4-methylpiperazin-l -yl)ethyl]benzolsuifonamid; 4- {[2,4-Dimethyl-3-oxo-1 - (propan-2-yl) -l, 2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl] amino} -vi - [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] benzenesulfonamide;
4-{[2,4-Dimethyl -3-oxo-l -(propan-2-yl)-l, 2, 3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl] amino } -N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid; l -Cyclopentyi-2,4-dimethyl-7-({4-[(4-methylpiperazin-l -yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; 4 - {[2,4-dimethyl-3-oxo-1 - (propan-2-yl) -l, 2, 3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl] amino} -N - (1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide; 1 -Cyclopentyi-2,4-dimethyl-7 - ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) -sulfonyl] -phenyl} -amino) -l, 4 dihydropyrido [3,4-b] pyrazin-3 (2H) -one;
4-[( I -Cyc!opentyl-2,4-dimethyl-3 -oxo-1 ,2,3^ 4 - [(I-cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3 ^
N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid; N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide;
(2i?)- 1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7- { [4-(methylsulfonyl)phenyl]amino } - 1 ,4-dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on; (2i?) - 1 -benzyl-2,4-dimethyl-7- {[4- (methylsulfonyl) phenyl] amino} -1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one;
4-{[(2R)-l -Benzyl-2,4-dimethyl -3-oxo-l , 2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yljamino } -N-ethylbenzolsulfonamid; 4 - {[(2R) -1-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yl-amino) -N-ethylbenzenesulfonamide;
4- { [(2i?)- 1 -Benzyl-2,4-dimethyl-3 -oxo-1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yljamino } -N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid; 4- {[(2i) -1-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrazine-7-yljamino} -N- (1 -methylpiperidin-4-yl) benzenesulfonamide;
(2i?)-l -Benzyl-7-({4-[(4-isopropylpiperazin-I -yl)sulfonyl]phenyl}amino)-2,4-dimethyl- l ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; (2i?) - l -Benzyl-7 - ({4 - [(4-isopropylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} amino) -2,4-dimethyl-1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazin-3 (2H) -one;
(2S)-l -Benzyl-2,4-dimethyl-7-({4-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}am dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; und (2S) -1-Benzyl-2,4-dimethyl-7 - ({4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} on dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) - on; and
(26)4 -BenzyI-2,4-dimethyl-7-[(4- { [4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-l - yljsulfonyl }phenyl)amino] - 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b]pyrazin-3 (2H)-on, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (i?) Form überwiegt, sowie Polymorphe und physiologisch verträgliche Salze. (26) 4-Benzyl-2,4-dimethyl-7 - [(4- {[4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl-sulfonyl} -phenyl) -amino] -1,4-dihydropyrido [3 , 4-b] pyrazine-3 (2H) -one, and their racemates, diastereomers, (R) -enantiomers and mixtures of isomers, in which outweighs the (i?) Form, as well as polymorphs and physiologically acceptable salts.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als Arzneimittel. 7. Use of the compounds according to claims 1 to 6 as a medicament.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, zur Prophylaxe und/oder Therapie von 8. Use according to claim 7, for the prophylaxis and / or therapy of
Tumor erkrankungen.  Tumor diseases.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, zur Herstellung eines Arzneimitteis. 9. Use of the compounds according to claims 1 to 6, for the preparation of a medicament.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorcrkrankungen. 10. Use of the compounds according to claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen. 11. Use of the compounds according to claims 1 to 6, for the prophylaxis and / or therapy of hyperproliferative diseases.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Prophylaxe und/ oder Therapie von viralen Infektionen, neurodegenerativen Erkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, atheroskl erotischen Erkrankun en und in der männlichen 12. Use of the compounds according to claims 1 to 6 for the prophylaxis and / or therapy of viral infections, neurodegenerative diseases, inflammatory diseases, atheroskless erotische Erkrankun and in the male
F ertil itätskontrolle .  Certificate of Competence.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimitteis zur Prophylaxe und/ oder Therapie von viralen Infektionen, 13. Use of the compounds according to claims 1 to 6 for the preparation of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of viral infections,
neurodegenerativen Erkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, atheroskl erotischen Erkrankungen und in der männlichen F ertil itätskontrolle .  neurodegenerative diseases, inflammatory diseases, atherosclerotic erotic diseases and in male disease control.
14. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in Kombination mit ein oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen. 14. Compounds according to claims 1 to 6 in combination with one or more further pharmacologically active substances.
15. Verbindungen in Kombination gemäß Anspruch 14, zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen. 15. Compounds in combination according to claim 14, for the prophylaxis and / or therapy of hyperproliferative diseases.
16. Verbindungen in Kombination gemäß Anspruch 14, zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumor erkrankungen . 16. compounds in combination according to claim 14, for the prophylaxis and / or treatment of tumor diseases.
Verbindungen in Kombination gemäß Anspruch 14, zur Prophylaxe und/ oder Therapie von viralen Infektionen,neurodegenerativen Erkrankungen, inflammatorischen Compounds in combination according to claim 14, for the prophylaxis and / or therapy of viral infections, neurodegenerative diseases, inflammatory
Erkrankungen, atheroskl erotischen Erkrankungen und in der männlichen  Diseases, atherosclerotic erotic diseases and in the male
Fertilitätskontroile.  Fertilitätskontroile.
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