EP2958922A1 - Pyrrolo- and pyrazolo-triazolodiazepines as bet-protein inhibitors for treating hyperproliferative diseases - Google Patents

Pyrrolo- and pyrazolo-triazolodiazepines as bet-protein inhibitors for treating hyperproliferative diseases

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EP2958922A1
EP2958922A1 EP14704595.9A EP14704595A EP2958922A1 EP 2958922 A1 EP2958922 A1 EP 2958922A1 EP 14704595 A EP14704595 A EP 14704595A EP 2958922 A1 EP2958922 A1 EP 2958922A1
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EP
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alkyl
alkoxy
halogen
amino
ring atoms
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Withdrawn
Application number
EP14704595.9A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Norbert Schmees
Bernd Buchmann
Bernard Haendler
Roland Neuhaus
Pascale Lejeune
Martin Krüger
Amaury Ernesto FERNANDEZ-MONTALVÁN
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Definitions

  • PYRROLO- AND PYRAZOLO-TRIAZOLODIAZEPINE AS BET PROTEIN INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF HYPER-PROLIFERATIVE DISEASES
  • the present invention relates to BET protein-inhibiting, in particular BRD2, BRD3 and BRD4-inhibitory bicyclo- and spiro-substituted pyrrolo and pyrazolo-diazepines, intermediates for the preparation of the compounds of the invention, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyper-proliferative diseases, especially in tumor diseases. Furthermore, this invention relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, in
  • Atherosclerotic diseases sepsis, autoimmune diseases, vascular diseases, viral infections, neurodegenerative diseases, inflammatory diseases, atherosclerotic diseases and male fertility control.
  • the human BET family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) containing two related bromodomains and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007 , 282: 13141-13145).
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features of open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615). 626).
  • bromodomains can recognize additional acetylated proteins.
  • BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF- ⁇ B and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol Chem., 2012, doi / 10.1074 / jbc.Ml 12.359505).
  • BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modulation and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell Biol., 2011, 31: 2641-2652).
  • BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967-976). BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for the
  • RNA polymerase II Transcription elongation and for the recruitment of the elongation complex P-TEFb, which consists of CDK9 and cyclin Tl, which leads to the activation of RNA polymerase II (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545; Schröder et al. J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099).
  • RNA polymerase II Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545; Schröder et al. J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099.
  • genes involved in cell proliferation is stimulated, such as c-myc and aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 5094-5103; Zuber et al. Nature, 2011, 478: 524-528).
  • BRD2 and BRD3 bind to transcribed genes in hyperacetylated chromatin regions
  • BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem.
  • BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802 ).
  • BET proteins play an important role in various tumor types.
  • the fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675).
  • BRD4 inhibitor The growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Screening for therapeutic targets in an acute myeloid leukemia cell line (AML) showed that BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis. Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene has been detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res.
  • BET proteins are also involved in viral infections.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2012 , 86: 348-357).
  • the herpesvirus responsible for Kaposi's sarcoma interacts with various BET proteins, which is important for disease resistance (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629; You et al , J. Viral., 2006, 80: 8909-8919).
  • BRD4 By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695). BET proteins are also involved in inflammatory processes. BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83). The infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83). It has also been shown that BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation. In LPS-stimulated macrophages, a BRD4 inhibitor prevents the expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
  • BET proteins also regulate the expression of the ApoAl gene, which plays an important role in
  • Apolipoprotein AI is a major component of high density lipoproteins (HDL) and increased expression of ApoAl results in elevated blood cholesterol levels (Degoma and Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8: 266-277). Elevated HDL levels are associated with a decreased risk of atherosclerosis (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361).
  • the first published BRD4 inhibitors are phenyl-thieno-triazolo-l, 4-diazepine (4-phenyl-6-thieno [3,2-] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [ l, 4] diazepines) as described in WO2009 / 084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) and with the compound JQ1 in WO2011 / 143669 (Dana Farber Cancer Institute). Replacement of the thieno by a benzo moiety also results in active inhibitors (J. Med. Chem., 2011, 54, 3827-3838, E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). This and another publication indicate that the 1,4-benzodiazepine or thieno-1,4-diazepine
  • Ring system fused pyrazole unit is actively involved in the binding of the target protein BRD4 (P. Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067).
  • Other 4-phenyl-6 # -thieno [3,2- /] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepines and related compounds with alternative rings as the fusion partner instead of the benzo moiety are generically addressed or directly described in WO2012 / 075456 (Constellation Pharmaceuticals).
  • WO2012 / 075383 (Constellation Pharmaceuticals) describes 6-substituted-4 / f-isoxazolo [5,4-öf] [2] benzazepines and 4 / f-isoxazolo [3,4-öf] [2] benzazepines, including compounds disclosed in U.S. Pat Position 6 optionally substituted phenyl, as BRD4 inhibitors and also analogs with alternative heterocyclic fusion partners instead of the benzo moiety, eg Thieno or pyridoazepines.
  • WO2013 / 184876 and WO2013 / 184878 (Constellation Pharmaceuticals) describe further benzoisoxazoloazepine derivatives as inhibitors of bromodomain-containing proteins.
  • BRD4 inhibitors is 7-isoxazoloquinolines and related quinoline derivatives (WO2011 / 054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline).
  • Pyridinones and pyridazinones (WO 2013/185284, WO 2013/188381; Abbott Laboratories) and isoindolones (WO 2013/155695, WO 2013/158952; Abbott Laboratories) are inhibitors of binding of bromodomains of BET proteins to N-acetylated lysine. Residues containing proteins described.
  • Receptors are described in WO2006 / 051312 (James Black Foundation). They also include substituted 3,5-dihydro-4 / i-2,3-benzodiazepin-4-ones which are different from the compounds according to the invention Compounds differ mainly by the obligatory oxo group in position 4 and by a mandatory carbonyl group-containing alkyl chain in position 5. Finally, substituted 3,5-dihydro-4 / i-2,3-benzodiazepin-4-ones are also described as AMPA antagonists in WO97 / 34878 (Cocensys Inc.). Despite a very broad generic claim regarding the possible substitution patterns on the benzodiazepine skeleton, the embodiments are limited to a narrow range.
  • DE3435973 describes 6-aryl-triazolo-diazepines which carry an annulated pyrrole ring with N in position 2.
  • the compounds are used in the treatment of pathological conditions and diseases involving acetylglyceryl-ester phosphorylcholine (PAF).
  • PAF acetylglyceryl-ester phosphorylcholine
  • these compounds have no side chain in position 4. Only substitution with a methyl group has been described on a diazepinone system with a pyrazole annulation (J. Med. Chem. 24, (1981), p982ff, DeWald et al.).
  • the compounds according to the invention are novel pyrrolo and pyrazolo-diazepines which are based on
  • Diazepingerüst a bicyclo or spiro group having surprisingly BET protein inhibitory, in particular BRD2, BRD3 and BRD4 inhibitory activity, and inhibit the interaction between BRD4 inhibitors and an acetylated histone H4 peptide and inhibit the growth of cancer cells .
  • BET protein inhibitory in particular BRD2, BRD3 and BRD4 inhibitory activity
  • BRD4 inhibitors an acetylated histone H4 peptide and inhibit the growth of cancer cells
  • the compounds of the invention inhibit the interaction between BRD4 and an acetylated histone H4 peptide and inhibit the growth of cancer cells. They thus represent new structures for the therapy of human and animal diseases, in particular of cancers.
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 , R 4 and R 5 are identical or different from each other for hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, amino,
  • R 2 represents hydrogen or represents Ci-COE-alkyl, aminocarbonyl, Ci-COE-alkylcarbonyl, CI-C ⁇ -
  • C3-Cio-Cycloalkyl- which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, Ci-Cö-alkyl, CI-C ⁇ - alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci -C6-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • Ci-Cö-alkyl is phenyl, which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-alkylcarbonyl, Ci-Cö-alkylamino-sulfonyl, Ci-Cö- Alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6
  • Phenylsulfonyl- or Ci-C6-Alkylaminosulfonyl- which are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-G-Ce-alkyl, Ci-C 6 -alkoxy, Ci -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, GG-alkylamino or amino-GG-alkyl, when X is a carbon atom, or
  • Phenylsulfonyl or GG-alkylaminosulfonyl- which are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-G-Ce-alkyl, GC 6 -alkoxy, Ci-C 6 - Alkoxy-Ci-C 6 alkyl, GG-alkylamino or amino-GG-alkyl when X is a nitrogen atom, or
  • heteroaromatic or heterocyclic ring having 5 to 7 ring atoms, which is optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, GC 6 alkyl -, GC 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, G-G-alkylamino, amino-GG-alkyl, GG-alkylaminocarbonyl, GG-alkyl-aminosulfonyl, GG Alkylcarbonyl, GG-alkylsulphonyl, GG-alkylamino-G-G-alkyl, hydroxy-G-Ce-alkyl, halogeno-GC 6 -alkyl, halogeno-GG-alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl- or a monocycl
  • a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro , Hydroxy, amino, oxo, carboxy, GG alkyl, GG alkoxy, GG alkoxy GG alkyl, hydroxy GG alkyl, GG alkylamino, amino GG alkyl, GG alkylamino -GG-alkyl, halogen-GG-alkyl, halogen-GG-alkoxy, G-Go-cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-GG-alkyl, phenyl-GC 6 -alkoxy, pyridinyl- , -
  • phenyl monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl- with 5 or 6 Ring atoms in which phenyl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally monosubstituted or disubstituted by halogen, C 1 -C 3 -alkoxy or C 1 -C 3 -alkyl, R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-,
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 , R 4 and R 5 are identical or different from each other for hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, amino,
  • Ci-Cö-alkylsulfonyl- which are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C
  • Ci-Cö-alkyl Ci-Cö-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino Ci-Cö-alkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, in which the said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals are in turn optionally monosubstituted by C 1 -C 3 -alkyl,
  • Y represents a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted identically or differently with halogen, cyano, Hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, , Amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-
  • R is hydrogen, Ci-C 3 alkyl, cyclopropyl, or D1-C 1 -C 3 6 and R 7 independently of one another - alkylamino-Ci-C3-alkyl are,
  • R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 , R 4 and R 5 are identical or different from each other for hydrogen, hydroxy, cyano,
  • C 1 -C 6 -alkyl is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl or carboxy, or
  • C3-Cio-Cycloalkyl- which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, Ci-Cö-alkyl or Ci-Cö-alkoxy, or
  • phenyl which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, cyano, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, halo-Ci-Cö-alkyl, halogen -C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • C 1 -C 6 -alkyl is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -C 6 -alkylamino or amino-C 1 -C 6 -alkyl-, when X is represents a carbon atom,
  • C 1 -C 6 -alkyl is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, Hydroxy-Ce-Ce, Ci-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino or amino-Ci-Cö-alkyl, when X is a nitrogen atom stands,
  • R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-,
  • R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -
  • R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 , R 4 and R 5 are the same or different from each other for hydrogen, cyano, halogen or for
  • R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, which is optionally mono- or polysubstituted by halogen,
  • phenyl which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, halo-Ci-Cö-alkyl or halogen-Ci-Cö alkoxy,
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl- which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, C 1 -C 6 -alkoxy or C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl when X is a carbon atom, or
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen or C 1 -C 6 -alkoxy, if X is a nitrogen atom,
  • R 2 and R 3 together with the ring atoms N and X can form another heteroaromatic or heterocyclic ring having 5 to 7 ring atoms, which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, Ci-Cö Alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 6 -alkyl or halogen-C 1 -C 6 -alkoxy,
  • Y represents a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted identically or differently with halogen, cyano, oxo, hydroxy, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, halogen-C 3 alkyl, halogen Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 7 -
  • R 6 and R 7 are independently hydrogen, GC 3 alkyl, cyclopropyl, or di-GC 3 - alkylamino-Ci-C 3 are alkyl,
  • R 8 for hydroxy, GC 6 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-GC 3 -
  • R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 , R 4 and R 5 are the same or different and represent hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen or GC 3 alkyl
  • R 3 is hydrogen or GC 3 alkyl when X is a carbon atom
  • R 3 is hydrogen or GC 3 alkyl when X is nitrogen
  • R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 8 is hydroxy, GC 6 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, halo-Ci-C 3 alkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, wherein phenyl and heterocyclyl optionally - or doubly substituted with halogen, C 1 -C 3 -alkoxy or C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 9 is Ci-Cs-alkyl-
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl when X is a carbon atom, or
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, when X is a nitrogen atom,
  • R 4 and R 5 are hydrogen
  • R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl or halogeno-C 1 -C 3 -alkyl
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is hydrogen or methyl when X is a carbon atom
  • R 4 and R 5 are hydrogen
  • Y represents a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 11 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 8 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted identically or differently with oxo, fluorine, Chlorine, bromine,
  • R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl or halogeno-C 1 -C 3 -alkyl
  • X is a carbon or nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 is hydrogen or chlorine
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is methyl when X is a carbon atom
  • R 3 is hydrogen or methyl when X is a nitrogen atom
  • R 4 and R 5 are hydrogen
  • R 8 is hydroxy, GC 6 -alkyl or halo-C 1 -C 3 -alkyl-,
  • X is a carbon or nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 is hydrogen or chlorine
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is methyl when X is a carbon atom
  • R 3 is hydrogen or methyl when X is a nitrogen atom
  • R 4 and R 5 are hydrogen
  • X may represent a carbon or nitrogen atom.
  • m and n independently of one another can stand for 0 or 1.
  • R 1 , R 4 and R 5 may be the same or different and represent hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, halogen or optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 8 -alkyl, -Alkylamino- or amino-C 1 -C 6 -alkyl-, substituted C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl- , Ci-Cö-alkylcarbonyl,
  • R 1 , R 4 and R 5 identical or different from one another, represent hydrogen, cyano, halogen or optionally C 1-10 -alkyl substituted with halogen mono- or polysubstituted or Ci-Cö alkoxy stand.
  • R 1 , R 4 and R 5 are hydrogen or halogen.
  • R 4 and R 5 are hydrogen.
  • C3-Cio-cycloalkyl- which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, Ci-Cö-alkyl or Ci-Cö-alkoxy,
  • R 2 is hydrogen or methyl.
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, where the radicals mentioned are optionally - or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, CI-C ⁇ - alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci -Cö-alkylamino and / or amino-Ci-Cö-alkyl-, and in which X is a carbon atom.
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, where the radicals mentioned are optionally - or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, CI-C ⁇ - alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci -Cö-alkylamino and / or amino-Ci-Cö-alkyl-, and in which X is a nitrogen atom.
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-, and in which X is a carbon atom.
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-, and in which X is a nitrogen atom.
  • R 6 and R 7 are independently hydrogen, Ci-C 3 alkyl, cyclopropyl, or di-Ci-C 3 alkyl-amino-Ci-C 3 Alkyl stand.
  • R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl.
  • R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 Alkyl, GC 3 - alkoxy-Ci-C 3 alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, wherein phenyl, Heteroaryl and heterocyclyl optionally mono- or disubstituted by halogen, Ci-C 3 alkoxy or Ci-C 3 alkyl.
  • R 8 is hydroxy, CI-C ⁇ - alkyl, Ci-C 3 alkoxy, halogen-C 3 alkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl with 3 to 8 ring atoms, in which phenyl and heterocyclyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by halogen, Ci-C 3 alkoxy or Ci-C 3 alkyl.
  • inventive compounds are present.
  • the circle should represent both as a possible position of the double bonds, as shown here:
  • Alkyl is a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 4 -alkyl) C3 alkyl).
  • Particularly preferred is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or ieri-butyl radical.
  • Cycloalkyl is a monodic, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 3 to 10 (C 3 -Cio-cycloalkyl), preferably 3 to 8
  • Particularly preferred is a cyclopropyl, cylopentyl or cyclohexyl radical.
  • Alkoxy is a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having usually 1 to 6 (C I -C ⁇ - alkoxy), preferably 1 to 4 (Ci-C t-alkoxy), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkoxy) carbon atoms.
  • Alkoxyalkyl is an alkoxy-substituted alkyl radical, for example Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl or Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkyl.
  • Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl- means that the alkoxyalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
  • Oxo may be attached to atoms of suitable valence, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
  • the bond to carbon is to form a carbonyl group or bond to sulfur to form a sulfinyl or sulfonyl group.
  • Alkylamino is an amino radical having one or two (independently selected)
  • Alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylamino), preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkylamino).
  • (C 1 -C 3 ) -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent. Examples include:
  • Examples include acetyl and propanoyl.
  • Methylsulfonyl ethylsulfonyl, propylsulfonyl.
  • Methylaminosulfonyl ethylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl.
  • phenyl-Ci-Cö-alkyl- is meant a group which is composed of a
  • alkyl radical here has the meanings given above under alkyl.
  • benzyl examples which may be mentioned are benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylpentyl, benzyl being preferred.
  • phenyl-Ci-Cö-alkoxy- is to understand a group which is composed of an optionally substituted phenyl radical and a Ci-Cö-alkoxy group, and bound via the Ci-Cö-alkoxy group to the rest of the molecule is.
  • the alkoxy radical here has the meanings given above under alkoxy.
  • benzoxy examples which may be mentioned are benzoxy, phenethoxy, phenylpropyloxy, phenylpentyloxy, benzoxy being preferred.
  • Examples include phenylsulfonyl, o- or p-toluylsulfonyl, m-chlorophenylsulfonyl. heteroatoms
  • Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • Heteroaryl means a monovalent, aromatic ring system with 1, 2 or 3 heteroatoms. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms may occur.
  • the binding valency can be attached to any aromatic carbon atom or to a
  • a monocyclic heteroaryl group according to the present invention has 5 or 6 ring atoms.
  • heteroaryl radicals having 5 ring atoms include the rings:
  • Heteroaryl radicals having 6 ring atoms include, for example, the rings:
  • Monocyclic heterocyclyl means a non-aromatic monocyclic ring system having 1, 2 or 3 heteroatoms. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms and / or
  • a monocyclic heterocyclyl ring according to the present invention may have 3 to 8, preferably 4 to 7, particularly preferably 5 or 6 ring atoms.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 4 ring atoms are: azetidinyl, oxetanyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 5 ring atoms are: pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, dioxolanyl and tetrahydrofuranyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 6 ring atoms are: piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl and thiomorpholinyl
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms are: azepanyl, oxepanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4-diazepanyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 8 ring atoms are: oxocanyl, azocanyl.
  • Preferred monocyclic heterocyclyl radicals are 4 to 7-membered, saturated
  • C5-C11 -spirocycloalkyl- or Cs-Cn-heterospirocycloalkyl- with a replacement of 1-4 carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination is meant a fusion of two saturated ring systems sharing a common atom.
  • Examples are spiro [2.2] pentyl, spiro [2.3] hexyl, azaspiro [2.3] hexyl, spiro [3.3] heptyl,
  • bridged ring system such as C6-Ci2 cycloalkyl or bridged C-Coe bridged Ce- Ci2 heterocycloalkyl is understood to mean a fusion of at least two saturated rings which share two atoms which are not directly adjacent to each other.
  • bridged carbocycle bridged cycloalkyl
  • bridged heterocycle bridged heterocycloalkyl
  • Examples are bicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, oxazabicyclo [2.2.1] heptyl, thiazabicyclo [2.2.1] heptyl, diazabicyclo [2.2.1] heptyl,
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Haloalkyl is an alkyl radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one
  • Halogen substituents If several halogen substituents are present, they may also be different.
  • Trifluoromethyl 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl or 3,3,4,4,5,5,5-
  • perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • Haloalkoxy is an alkoxy radical having at least one halogen substituent.
  • Halogen substituents If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluoroalkoxy radicals.
  • Hydroxyalkyl is an alkyl radical having at least one hydroxy substituent.
  • a hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one hydroxy substituent.
  • Aminoalkyl is an alkyl radical having at least one amino substituent.
  • Alkylaminoalkyl- represents an alkyl radical substituted by alkylamino as defined above, for example C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl- means that the alkylaminoalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
  • Di-alkylaminoalkyl for example di-C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-, means that the abovementioned alkylamino moiety necessarily contains two alkyl groups, which may be identical or different.
  • alkylaminoalkyl examples include A ⁇ N-dimethylaminoethyl, A ⁇ N-dimethylaminomethyl, N, N-diethylaminoethyl, ⁇ .V-dimethylaminopropyl, N-methylaminoethyl, N-methylaminomethyl.
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced, irrespective of the particular combinations of radicals indicated, by any definitions of radicals of other combinations.
  • Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic,
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention further include base addition salts of, for example, alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, or ammonium salts derived from ammonia or organic amines containing from 1 to 16 carbon atoms, such as Example methylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine, N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, 1.6 Hexadiamine, glucosamine, sarcosine, serinol,
  • alkali metals such as sodium or potassium
  • alkaline earth metals such as
  • the compounds according to the invention can form base addition salts with quaternary ammonium ions, which are obtained, for example, by quanitization of corresponding amines with etches such as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and
  • Examples of such quaternary ammonium ions are tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetra (w-propyl) ammonium, tetra (w-butyl) ammonium, and
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs can be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.
  • compositions containing the compounds of the invention and at least one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers.
  • Diastereomers or mixtures thereof are present when one or more of the substituents described in formula (I) contains another asymmetric element, for example a chiral carbon atom.
  • the present invention therefore also encompasses enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures, the pure enantiomers and diastereomers can be isolated in a known manner; Preferably, for this purpose, chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase.
  • the enantiomers according to the invention inhibit the target to different degrees and are active in different ways in the cancer cell lines investigated. The more active enantiomer is preferred, which is often the 4S enantiomer.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, M S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 1, 124 1, 129 I and 131 I.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • it may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • Administration forms are administered.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (e.g.
  • intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarally) or with the involvement of resorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
  • Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations,
  • Vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds of the invention can be converted into the mentioned application forms become. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include carriers (for example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid
  • compositions containing the compounds of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
  • excipients examples include excipients, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, ab- and adsorbents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants,
  • Preservatives, stabilizers, wetting agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers are used. Reference may be made to Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
  • the pharmaceutical formulations can be any suitable pharmaceutical formulations.
  • auxiliaries for the purposes of the invention may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo-, and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils, hydrocarbons and derivatives thereof, the auxiliaries may be of natural origin or synthetically or partially synthetically obtained.
  • the auxiliaries may be of natural origin or synthetically or partially synthetically obtained.
  • the present invention relates to the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors.
  • the compounds of the invention can be used in particular to the
  • the compounds of the invention are particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyper-proliferative diseases such as
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland are treatable Bone and connective tissue and metastases of these tumors.
  • hematological tumors are treatable
  • treatable as breast tumors are:
  • tumors of the respiratory tract are treatable
  • non-small cell lung carcinomas such as squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, large cell carcinoma and
  • tumors of the brain are treatable.
  • tumors of the male reproductive organs are treatable:
  • tumors of the female reproductive organs are treatable:
  • tumors of the gastrointestinal tract are treatable:
  • Gastrointestinal stromal tumors For example, tumors of the urogenital tract are treatable:
  • tumors of the eye are treatable:
  • Intraocular melanomas Intraocular melanomas
  • tumors of the liver are treatable:
  • tumors of the skin are treatable:
  • tumors of the head and neck are treatable:
  • Carcinomas of the midline structures (such as NMC, CA French, Annu Rev. Pathol., 2012, 7: 247-265)
  • sarcomas are treatable:
  • lymphomas are treatable:
  • AIDS-associated lymphomas Treatable as leukemias for example:
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas,
  • breast cancer in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma,
  • Prophylaxis and / or therapy of leukemias in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the fertility control of the man.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
  • Pulmonary diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma; Bronchitis of different origin; all forms of restrictive
  • Lung diseases especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, before all toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and granulomatoses, in particular Boeck's disease Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms of degenerative joint disease (arthrosis); traumatic arthritis; Collagenosis of any genesis, eg systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, Sjögren's syndrome, Still's syndrome, Felty syndrome
  • Vascular damage vacular damage (vasculature): Panarteritis nodosa, temporal arteritis, erythema nodosum
  • Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematous diseases induced by different noxae, e.g.
  • Liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute liver cell decay; acute hepatitis of different causes, e.g. viral, toxic, drug-induced; Chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, e.g. native sprue
  • Proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes analgesic; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis Eye diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: allergic keratitis, uveitis, ulceris; conjunctivitis; blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
  • Neurological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes brain edema, especially tumor-related cerebral edema; Multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, e.g. BNS cramps
  • Blood disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia
  • Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen; lymphosarcoma; extensive metastases, especially in mammary, bronchial and
  • Severe states of shock e.g. anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • Adrenal insufficiency e.g. congenital hypopituitarism
  • acquired secondary adrenal insufficiency e.g. postinfectious, tumors, etc
  • Emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes e.g. in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting - pain of inflammatory genesis, e.g. lumbago
  • Diseases such as infections caused by papilloma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, periferous vascular diseases, cardiovascular diseases, angina, ischemia, stroke, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimer's disease and Parkinson's disease. These diseases are well characterized in humans but also exist in others
  • Another object of the present application are the compounds of the invention for use as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or therapy of
  • the present invention further relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast cancers pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • a further subject of the present application are the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of
  • a further subject of the present application is the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of
  • Hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung cancers, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, in particular estrogen receptor-negative alpha breast carcinomas, melanomas or multiple myelomas.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • the present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor negative,
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast cancers pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • a further subject matter of the present application is the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • a further subject of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas,
  • breast cancer in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma,
  • Another object of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or treatment of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, especially estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • leukemias especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, especially estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune
  • the compounds according to the invention can be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances for the treatment of cancers.
  • the combination of the compounds according to the invention with other substances commonly used for cancer therapy or also with radiotherapy is particularly indicated.
  • Daunorubicin DaunoXome, Decadron, Decadron Phosphate, Decitabine, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxane, Diethylstilbestrol, Diflucan, 2 ', 2'-Difluorodeoxycytidine, DN-101, Docetaxel, Doxifluridine, Doxorubicin (adriamycin), dronabinol, dSLIM, Dutasteride, DW-166HC, Edotecarin, Efl Ornithine, Eligard, Elitek, Ellence, Emend,
  • Enzalutamide Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilone and its derivatives, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-hydroxynonyladenine, Estrace, Estradiol, Estramustine sodium phosphate,
  • Pazopanib pediapred, pegaspargase, pegasys, pemetrexed, pentostatin, N-phosphonoacetyl-L-aspartate, picibanil, pilocarpine hydrochloride, pirarubicin, plerixafor, plicamycin, PN-401, porfimer sodium, prednimustine, prednisolone, prednisone, premarin, Procarbitol, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis Retinoic Acid, Rhenium 186 Etidronate, Rituximab, Roferon A, Romidepsin, Romurtide, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Se
  • the compounds of the invention may also be treated with biological therapeutics such as antibodies (eg, aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab, denosumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumumab, trastuzumab ) and recombinant proteins.
  • biological therapeutics such as antibodies (eg, aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab, denosumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab, ipilimumab, of
  • the compounds of the invention may also be used in combination with others, against the
  • Angiogenesis-targeted therapies such as bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib or thalidomide. Combinations with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are because of their favorable
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention. Preparation of the compounds of the invention
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 and n and m here have the meanings given under the general formula I.
  • the execution of the reaction sequence a) and b) for ring closure of the pyrrole is a sequence known to the skilled person (II Farmaco, Ediette Scientifica (1984), 39, p 538ff, Tarzia et al.).
  • LG is to be understood as a leaving group, which, as described here, for example, a halogen or a boronic acid may be.
  • 4-aminopyrazolo-benzophenones can be prepared according to a reaction sequence shown in Scheme 2.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 and n and m here have the meanings given under the general formula I.
  • R 2 is halogen, K 2 C0 3 , DMF;
  • ArR R 4 R 5 , AlCl 3 ;
  • Fe Fe, NH 4 Cl, water, EtOH
  • alkyl halides or alkyl sulfates in step a) alkyl substituents R 2 according to general formula (I) can be introduced by methods known to those skilled in the art.
  • acyl halides or acyl anhydrides or aryl and alkylsulfonyl chlorides By reaction with acyl halides or acyl anhydrides or aryl and alkylsulfonyl chlorides, acyl or aryl or alkylsulfonyl substituents can be introduced as R 2 according to general formula (I) by methods known to the person skilled in the art.
  • Aryl and heteroaryl radicals as R 2 can be converted by reaction with the corresponding aryl or heteroaryl halides and a transition metal catalyst of palladium or copper (J. Am. Chem. Soc.
  • LG is to be understood as a leaving group, which, as described here, for example, a halogen or a boronic acid may be.
  • step a) The pyrazoles Pyr A and Pyr B generated in Scheme 2, step a) are separated according to
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 and n and m have the meanings given under the general formula I.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X and n and m have the meanings given under the general formula I.
  • the circle means a presence of possible double bond isomers in the case of X is nitrogen, as shown here:
  • a strong acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid is used.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X and n and m have the meanings given under the general formula I.
  • the circle means a presence of possible double bond isomers in the case of X is nitrogen, as shown here:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X and n and m have the meanings given under the general formula I.
  • the circle means a presence of possible double bond isomers in the case of X is nitrogen, as shown here:
  • alkyl groups are methyl, ethyl or longer homologous esters.
  • Reactions can be preferably carried out using alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in aqueous alcoholic solutions.
  • alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in aqueous alcoholic solutions.
  • Branched alkyl groups such as tert-butyl esters can preferably be hydrolyzed under acidic conditions.
  • a variety of methods are known to those skilled in the art. By way of example only the use of e.g. HCl in organic solvents or pure or diluted
  • the amides of the general formula (I) according to the invention are thus prepared by reacting the carboxylic acids, for example with the amines generally available commercially, with additional activation by a method which is generally known to the person skilled in the art. As possible methods its here mentioned the use of HATU, HBTU, PyBOB or T3P with addition of a suitable base. Conversion of the carboxylic acids to their amides is generally described in reference books such as Compendium of Organic Synthetic Methods, Volume I-VI (Wiley Interscience) or The Practice of Peptides
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X and n and m have the meanings given under the general formula I.
  • the circle means a presence of possible double bond isomers in the case of X is nitrogen, as shown here:
  • alkylmagnesium or alkyllithium reagents are generally known to the person skilled in the art and can be carried out starting from corresponding alkyl halides such as iodides, bromides or chlorides with, for example, the elemental metal, eg magnesium or lithium, or else by reaction with a correspondingly reactive magnesium or lithium Alkyl reagent such as di-iso-propylmagnesium or butyllithium.
  • NMR signals are given with their respective recognizable multiplicity or their combinations.
  • S singlet
  • d doublet
  • t triplet
  • q quartet
  • qi quintet
  • m multiplet
  • b broad signal.
  • the mother liquor which contained still further product, was purified by chromatography on silica gel, whereby an additional 3.2 g of the desired ieri-butyl- Ar - [4- (4-chlorobenzoyl) -l, 5-dimethyl-1/1-pyrrole-3 -yl] carbamate.
  • the mixture was then stirred at 120 ° C. for 2 h and then at 25 ° C. for 16 h.
  • the reaction mixture was diluted with 250 ml of ethyl acetate and extracted with 150 ml of water. After phase separation, the aqueous phase was extracted three times with 150 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the crude product thus obtained was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient). This gave 14.7 g of (4-chlorophenyl) (1-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-3-yl) ketone.
  • the compounds mentioned in the preceding examples represent valuable selected intermediate compounds (intermediates) which are preferably used in the preparation of the compounds according to the invention.
  • the present invention thus also relates to intermediate compounds of the general formulas Ia and Ib
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, n and m are the meanings given in the general formula I and R 10 in the general formula Ib is hydrogen, and their sodium, potassium , Lithium or cesium salts.
  • the present invention particularly relates to the following intermediates
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate and the organic phase was washed with water.
  • the aqueous phase was extracted after phase separation twice with 25 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed once with saturated
  • Nortropinone hydrochloride (CAS 25602-68-0) in 0.97 ml of DMF was stirred at RT overnight. Of the The mixture was added to saturated sodium chloride solution / water, extracted three times with dichloromethane, washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient).
  • the resulting crude product was purified by RP-HPLC chromatography (XBridge C18 5 ⁇ 100x30 mm, eluent water / acetonitrile gradient, 0.1% formic acid as an additive, flow rate: 50 ml / min).
  • the obtained substance was dissolved in dichloromethane and extracted with sodium hydrogen sulfate solution and saturated sodium chloride solution. The solution was dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. 23 mg of (-) - 2 - [(4) -6- (4-chloro) -yl, 7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4- [l, 2,4] were obtained.
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • the Ac-H4 peptide may be derived from e.g. Biosyntan (Berlin, Germany).
  • Microtiter plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). From this 50 nl were transferred to a black test plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). The assay was started by adding 2 ⁇ of a 2.5-fold concentrated BRD4 solution (usually 10 nM final concentration in the 5 ⁇ of the reaction volume) in aqueous assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM
  • Fluorescence emission at 620 nm and 665 nm after excitation at 330-350 nm in a TR-FRET meter e.g. a Rubystar or Pherastar (both from BMG Lab Technologies, Offenburg,
  • Readings of a set of controls typically 32 data points containing all reagents. Instead of test substances, 50 ⁇ l of DMSO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4.
  • the ability of the substances to inhibit cell proliferation was determined.
  • Cell viability was determined using the alamarBlue® reagent (Invitrogen) in a Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer). The excitation wavelength was 530 nm and the emission wavelength was 590 nM.
  • MOLM-13 cells (DSMZ, ACC 554) were added to a concentration of 4000 cells
  • ⁇ growth medium (RPMI1640, 10% FCS) seeded on 96 well microtiter plates.
  • the B 16F10 cells (ATCC, CRL-6475) were seeded to 96-500 microtiter plates at a concentration of 300-500 cells / well in ⁇ growth medium (DMEM with phenol red, 10% FCS).
  • the MOLP-8 cells (DSMZ, ACC 569) were seeded to a concentration of 4000 cells / well in ⁇ growth medium (RPMI1640, 20% FCS) on 96 well microtiter plates.
  • the LAPC-4 cells (ATCC, PTA-1441 TM) were seeded to a concentration of 4000 cells of AVELL in ⁇ growth medium (RPMI1640, 2mM L-glutamine, 10% cFCS) on 96 well microtiter plates. One day later, the LAPC-4 cells were treated with 1 nM methyltrienolone and various drug dilutions.
  • the MDA-MB-231 cells (DSMZ, ACC 732) were secreted to a concentration of 4000 cells seeded in ⁇ growth medium (DMEM / Ham's F12 medium, 10% FCS) on 96 well microtiter plates.
  • the fluorescence values were determined (Cl values).
  • the plates were then treated with various dilutions of the substance (1E-5M, 3E-6M, 1E-6M, 3E-7M, 1E-7M, 3E-8M, 1E-8M) and 96 (MOLM-13 , B16F10, MDA-MB-431 cells), 120 (MOLP-8 cells) or 168 (LAPC-4 cells) for hours at 37 ° C.
  • the fluorescence values were determined (CO values).
  • the Cl values were subtracted from the CO values and the results compared between cells that were different
  • MOLM-13 DSMZ Acute myeloid leukemia
  • Table 2 shows the results from the BRD4 (BDI) binding assay.
  • the table shows the results from various cell proliferation assays.
  • HBM human liver microsomes
  • the incubations were carried out with 2.4 ml HLM solution (0.5 mg / ml protein content), 30 ⁇ of the
  • Test compound final concentration 1 ⁇
  • Samples are taken at 6 times (2 to 60 minutes), precipitated with the same volume of methanol, and the recovery of the test substances used in the supernatant is determined by means of LC-MS / MS analysis. From the resulting half-life of the substance degradation, the so-called intrinsic clearance of the substance was calculated in the liver microsome approach. With the help of various physiological parameters according to the well-stirred model, a (metabolic) in vivo clearance with respect to phase I reactions was predicted.

Abstract

BET-protein-inhibiting, in particular BRD2-, BRD3- and BRD4-inhibiting bicyclo- and spiro-substituted pyrrolo- and pyrazolo-diazepines, of general formula I in which X, Y, n, m, R1, R2, R3, R4 and R5 have the meanings indicated in the description, intermediates for producing the compounds according to the invention, pharmaceutical agents containing the compounds according to the invention and the prophylactic and therapeutic use thereof for treating hyperproliferative diseases, in particular tumor diseases, are described. Furthermore, the use of the compounds according to the invention as BET-protein inhibitors in benign hyperplasias, in atherosclerotic diseases, in sepsis, in autoimmune diseases, in vascular diseases, in viral infections, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and for controlling fertility in males is described.

Description

PYRROLO- UND PYRAZOLO-TRIAZOLODIAZEPINE ALS BET-PROTEININHIBITOREN ZUR BEHANDLUNG VON HYPER-PROLIFERATIVEN ERKRANKUNGEN  PYRROLO- AND PYRAZOLO-TRIAZOLODIAZEPINE AS BET PROTEIN INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF HYPER-PROLIFERATIVE DISEASES
Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD2-, BRD3- und BRD4-inhibitorische Bicyclo- und Spiro- substituierte Pyrrolo- und Pyrazolo-Diazepine, Intermediate zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, in The present invention relates to BET protein-inhibiting, in particular BRD2, BRD3 and BRD4-inhibitory bicyclo- and spiro-substituted pyrrolo and pyrazolo-diazepines, intermediates for the preparation of the compounds of the invention, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyper-proliferative diseases, especially in tumor diseases. Furthermore, this invention relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, in
atherosklerotischen Erkrankungen, in Sepsis, in Autoimmunerkrankungen, in Gefäßerkrankungen, in viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle. atherosclerotic diseases, sepsis, autoimmune diseases, vascular diseases, viral infections, neurodegenerative diseases, inflammatory diseases, atherosclerotic diseases and male fertility control.
Die humane BET-Familie (bromodomain and extra C-terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sie sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). Die verschiedenen Acetylierungsmuster, die durch BET-Proteine in Histonen erkannt werden, wurden genau untersucht (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618; Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF- KB und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, doi/10.1074/jbc.Ml 12.359505). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641-2652). The human BET family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) containing two related bromodomains and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007 , 282: 13141-13145). The bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features of open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615). 626). The various acetylation patterns recognized by BET proteins in histones have been well studied (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285: 7610-7618; Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214 -231). In addition, bromodomains can recognize additional acetylated proteins. For example, BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF-κB and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol Chem., 2012, doi / 10.1074 / jbc.Ml 12.359505). The extra-terminal domain of BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modulation and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell Biol., 2011, 31: 2641-2652).
Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Funktion im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). BRD4 ist für die post-mitotische Reaktivierung von Gentranskription wichtig (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). Es wurde gezeigt, dass BRD4 essentiell ist für die Mechanistically, BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967-976). BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for the
Transkriptionselongation und für die Rekrutierung des Elongationskomplexes P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c-Myc und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60). Transcription elongation and for the recruitment of the elongation complex P-TEFb, which consists of CDK9 and cyclin Tl, which leads to the activation of RNA polymerase II (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545; Schröder et al. J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Thus, the expression of genes involved in cell proliferation is stimulated, such as c-myc and aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 5094-5103; Zuber et al. Nature, 2011, 478: 524-528). BRD2 and BRD3 bind to transcribed genes in hyperacetylated chromatin regions and promote the Transcription by RNA polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30: 51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führen zu einem Gl -Arrest und zum Zelltod durch Apoptose (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669- 16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl- Phase aktiviert werden, wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem.,The knockdown of BRD4 or the inhibition of the interaction with acetylated histones in different cell lines lead to an Gl residue and to cell death by apoptosis (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040-9048; Mertz et al., Proc Natl Acad., USA, 2011, 108: 16669-16674). It has also been shown that BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem.
2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c-Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146:1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). 2008, 283: 9040-9048). In addition, inhibition of c-Myc expression, an essential factor in cell proliferation, following BRD4 inhibition has been demonstrated (Dawson et al., Nature, 2011, 478: 529-533, Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14, Mertz et al., Proc Natl Acad., USA, 2011, 108: 16669-16674).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802).  BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802 ).
Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Heterozygous BRD4 mice have different growth defects that are reduced to one
Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA-Region die das BRD4-Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res,Cell proliferation (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802). BET proteins play an important role in various tumor types. The fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT, a protein normally only expressed in the testes, results in an aggressive form of squamous cell carcinoma called NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet, Cytogenet., 2010, 203: 16 -20). The fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675). The growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Screening for therapeutic targets in an acute myeloid leukemia cell line (AML) showed that BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis. Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene has been detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res.
2009, 69:7357-7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484). 2009, 69: 7357-7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors. A transgenic mouse that selectively overexpressing BRD2 in B cells develops B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2012, 86:348-357). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET- Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Viral., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104:13690-13695). BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS -stimulierten Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123). BET proteins are also involved in viral infections. BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2012 , 86: 348-357). Also, the herpesvirus responsible for Kaposi's sarcoma interacts with various BET proteins, which is important for disease resistance (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629; You et al , J. Viral., 2006, 80: 8909-8919). By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695). BET proteins are also involved in inflammatory processes. BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83). The infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83). It has also been shown that BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation. In LPS-stimulated macrophages, a BRD4 inhibitor prevents the expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
BET-Proteine regulieren auch die Expression des ApoAl-Gens, das eine wichtige Rolle in  BET proteins also regulate the expression of the ApoAl gene, which plays an important role in
Atherosklerose und in inflammatorischen Prozessen spielt (Chung et al., J. Med. Chem, 2011, 54:3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) ist ein Hauptbestandteil von High Density Lipoproteine (HDL) und erhöhte Expression von ApoAl führt zu erhöhten Blut-Cholesterin Werten (Degoma und Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8:266-277). Erhöhte HDL- Werte sind mit einem erniedrigten Risiko für Atherosklerose verbunden (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361). Atherosclerosis and in inflammatory processes (Chung et al., J. Med. Chem., 2011, 54: 3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) is a major component of high density lipoproteins (HDL) and increased expression of ApoAl results in elevated blood cholesterol levels (Degoma and Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8: 266-277). Elevated HDL levels are associated with a decreased risk of atherosclerosis (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361).
Stand der Technik State of the art
Die bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik angewendete Nomenklatur wird durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht:  The nomenclature used in the consideration of the structural state of the art is illustrated by the following figure:
6-Phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ][l,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin bzw. 6-Phenyl-4,8- dihydropyrazolo[3,4- ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin  6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepine or 6-phenyl-4,8-dihydropyrazolo [3 , 4-] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepine
4-Phenyl-6 -thieno[3,2- ][l,2,4]triazolo[4,3- 6-Phenyl-4/i-isoxazolo  4-phenyl-6-thieno [3,2-] [l, 2,4] triazolo [4,3- 6-phenyl-4 / i-isoxazolo
a][l,4]diazepin [5,4-cf] [2]benzazepin Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher einige Typen von BRD4-Inhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55). a] [l, 4] diazepine [5,4-cf] [2] benzazepine In terms of chemical structure, some types of BRD4 inhibitors have been described so far (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55).
Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren sind Phenyl-thieno-triazolo-l,4-diazepine (4-Phenyl-6/i- thieno[3,2- ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine) wie in WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und mit der Verbindung JQ1 in WO2011/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt auch zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 2011, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). Diese und eine weitere Publikation zeigen auf, dass die an das 1,4-Benzodiazepin- oder Thieno- 1,4-diazepin-The first published BRD4 inhibitors are phenyl-thieno-triazolo-l, 4-diazepine (4-phenyl-6-thieno [3,2-] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [ l, 4] diazepines) as described in WO2009 / 084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) and with the compound JQ1 in WO2011 / 143669 (Dana Farber Cancer Institute). Replacement of the thieno by a benzo moiety also results in active inhibitors (J. Med. Chem., 2011, 54, 3827-3838, E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). This and another publication indicate that the 1,4-benzodiazepine or thieno-1,4-diazepine
Ringsystem ankondensierte Pyrazol-Einheit aktiv an der Bindung des Targetproteins BRD4 beteiligt ist (P. Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067). Weitere 4-Phenyl-6#-thieno[3,2- /][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch adressiert oder direkt beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals). WO2012/075383 (Constellation Pharmaceuticals) beschreibt 6-substituierte 4/f-isoxazolo[5,4-öf][2]benzazepine und 4/f-Isoxazolo[3,4-öf][2]benzazepine einschließlich von Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen, als BRD4-Inhibitoren und auch Analoga mit alternativen heterozyklischen Fusionspartnern anstelle der Benzo-Einheit, z.B. Thieno- oder Pyridoazepine. Ring system fused pyrazole unit is actively involved in the binding of the target protein BRD4 (P. Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067). Other 4-phenyl-6 # -thieno [3,2- /] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepines and related compounds with alternative rings as the fusion partner instead of the benzo moiety are generically addressed or directly described in WO2012 / 075456 (Constellation Pharmaceuticals). WO2012 / 075383 (Constellation Pharmaceuticals) describes 6-substituted-4 / f-isoxazolo [5,4-öf] [2] benzazepines and 4 / f-isoxazolo [3,4-öf] [2] benzazepines, including compounds disclosed in U.S. Pat Position 6 optionally substituted phenyl, as BRD4 inhibitors and also analogs with alternative heterocyclic fusion partners instead of the benzo moiety, eg Thieno or pyridoazepines.
WO2013/184876 und WO2013/184878 (Constellation Pharmaceuticals) beschreiben weitere Benzoisoxazoloazepin-Derivate als Hemmer Bromodomänen beinhaltender Proteine. WO2013 / 184876 and WO2013 / 184878 (Constellation Pharmaceuticals) describe further benzoisoxazoloazepine derivatives as inhibitors of bromodomain-containing proteins.
Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4 Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolin-Derivate (WO2011/054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline) beschrieben. Pyridinone und Pyridazinone (WO 2013/185284, WO 2013/188381; Abbott Laboratories) sowie Isoindolone (WO 2013/155695, WO 2013/158952; Abbott Laboratories) sind als Hemmer der Bindung von Bromodomänen der BET-Proteine an N-acetylierte Lysin-Reste enthaltende Proteine beschrieben. Another structural class of BRD4 inhibitors is 7-isoxazoloquinolines and related quinoline derivatives (WO2011 / 054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline). Pyridinones and pyridazinones (WO 2013/185284, WO 2013/188381; Abbott Laboratories) and isoindolones (WO 2013/155695, WO 2013/158952; Abbott Laboratories) are inhibitors of binding of bromodomains of BET proteins to N-acetylated lysine. Residues containing proteins described.
In W094/26718 bzw. EP0703222A1 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries) werden substituierte 3- Amino-2,3-dihydro-l/i-l-benzazepin-2-one oder die entsprechenden 2-Thione und Analoga, in denen die Benzo-Einheit durch alternative monocyclische Systeme ersetzt ist und in denen das 2-Keton oder das 2-Thion zusammen mit dem substituierten Stickstoffatom des Azepinringes einen Heterozyklus bilden kann, als CCK- und Gastrin-Antagonisten für die Therapie von Erkrankungen des ZNS, wie Angstzustände und Depressionen, sowie von Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse und von gastrointestinalen Geschwüren, beschrieben. Liganden des Gastrin- und des Cholecystokinin In WO94 / 26718 and EP0703222A1 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries) are substituted 3-amino-2,3-dihydro-1 / il-benzazepin-2-ones or the corresponding 2-thiones and analogs in which the benzo moiety is replaced by alternative substituted monocyclic systems and in which the 2-ketone or the 2-thione can form a heterocycle together with the substituted nitrogen atom of the azepine ring, as CCK and gastrin antagonists for the therapy of diseases of the CNS, such as anxiety and depression, and of Diseases of the pancreas and gastrointestinal ulcers described. Ligands of gastrin and cholecystokinin
Rezeptors sind in WO2006/051312 (James Black Foundation) beschrieben. Sie umfassen auch substituierte 3,5-Dihydro-4/i-2,3-benzodiazepin-4-one, die sich von den erfindungsgemässen Verbindungen hauptsächlich durch die obligatorische Oxogruppe in Position 4 und durch eine obligatorische, eine Carbonylgruppe enthaltende Alkylkette in Position 5 unterscheiden. Schließlich werden substituierte 3,5-Dihydro-4/i-2,3-benzodiazepin-4-one auch als AMPA-Antagonisten in W097/34878 (Cocensys Inc.) beschrieben. Trotz eines sehr breiten generischen Anspruchs in Bezug auf die möglichen Substitutionsmuster am Benzodiazepin-Gerüst sind die Ausführungsbeispiele auf einen engen Ausschnitt begrenzt. Receptors are described in WO2006 / 051312 (James Black Foundation). They also include substituted 3,5-dihydro-4 / i-2,3-benzodiazepin-4-ones which are different from the compounds according to the invention Compounds differ mainly by the obligatory oxo group in position 4 and by a mandatory carbonyl group-containing alkyl chain in position 5. Finally, substituted 3,5-dihydro-4 / i-2,3-benzodiazepin-4-ones are also described as AMPA antagonists in WO97 / 34878 (Cocensys Inc.). Despite a very broad generic claim regarding the possible substitution patterns on the benzodiazepine skeleton, the embodiments are limited to a narrow range.
In der EP 102602 werden ferner 6-Aryl-Diazepinone mit anneliertem Pyrrol-Ring beschrieben, die als Entkrampfungsmittel und bei Angstzuständen zum Einsatz kommen. Diese können Seitenketten in Position 4 tragen, die über ein Sauerstoff oder Stickstoff-Atom angeknüpft sind. Eine Anknüpfung über ein Kohlenstoffatom ist bisher nicht beschrieben.  EP 102602 further describes 6-aryl-diazepinones with fused pyrrole ring, which are used as decongestants and in anxiety states. These can carry side chains in position 4, which are linked by an oxygen or nitrogen atom. A linkage via a carbon atom has not been described.
In der DE3435973 sind 6-Aryl-triazolo-diazepine beschrieben, die einen annelierten Pyrrolring mit N in Position 2 tragen. Die Verbindungen kommen bei der Behandlung pathologischer Zustände und Krankheiten zum Einsatz, an denen Acetylglyceryl-ester-phosphorylcholin (PAF) involviert ist. Diese Verbindungen weisen aber keine Seitenkette in Position 4 auf. Lediglich eine Substitution mit einer Methylgruppe wurde an einem Diazepinon System mit einer Pyrazol-Annelierung beschrieben (J. Med. Chem. 24, (1981), p982ff, DeWald et al.).  DE3435973 describes 6-aryl-triazolo-diazepines which carry an annulated pyrrole ring with N in position 2. The compounds are used in the treatment of pathological conditions and diseases involving acetylglyceryl-ester phosphorylcholine (PAF). However, these compounds have no side chain in position 4. Only substitution with a methyl group has been described on a diazepinone system with a pyrazole annulation (J. Med. Chem. 24, (1981), p982ff, DeWald et al.).
Ferner wird eine Pyrazol-Annelierung mit den Stickstoffatomen in den Positionen 2 und 3 in der US 3,657,271 beschrieben. Diese Verbindungen tragen aber keinen weiteren annelierten Triazolring und auch keine Seitenkette in Position 4. Die Verbindungen zeigen eine anti-inflammatorische Aktivität.  Further, a pyrazole annulation with the nitrogen atoms in positions 2 and 3 in US 3,657,271 is described. However, these compounds carry no further fused triazole ring and also no side chain in position 4. The compounds show an anti-inflammatory activity.
Wünschenswert wäre es deshalb neue Verbindungen zu finden, die verbesserte prophylaktische und therapeutische Eigenschaften aufweisen. Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen bereitzustellen, die für eine prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei benignen Hyperplasien bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Autoimmunerkrankungen, bei Gefäßerkrankungen, bei Sepsis und bei der männlichen It would therefore be desirable to find new compounds that have improved prophylactic and therapeutic properties. Thus, it is the object of the present invention to provide compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds which are suitable for prophylactic and therapeutic use in hyperproliferative diseases, in particular in tumor diseases and as BET protein inhibitors in viral infections, in benign hyperplasias in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases, in autoimmune diseases, in vascular diseases, in sepsis and in males
Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen. Fertility Control are used.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind neue Pyrrolo- und Pyrazolo-Diazepine, die am The compounds according to the invention are novel pyrrolo and pyrazolo-diazepines which are based on
Diazepingerüst eine Bicyclo- oder Spiro-Gruppe aufweisen, die überraschenderweise BET- proteininhibitorische, insbesondere BRD2-, BRD3- und BRD4-inhibitorische Aktivität aufweisen, und die die Interaktion zwischen BRD4-Inhibitoren und einem acetylierten Histon H4 Peptid hemmen und das Wachstum von Krebszellen inhibieren. Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die Strukturen des Standes der Technik so abzuwandeln, dass Strukturen erhalten werden, die für die Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen geeignet sind. Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BRD4 und einem acetylierten Histon H4 Peptid und inhibieren das Wachstum von Krebszellen. Sie stellen damit neue Strukturen für die Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen dar, insbesondere von Krebserkrankungen. Diazepingerüst a bicyclo or spiro group having surprisingly BET protein inhibitory, in particular BRD2, BRD3 and BRD4 inhibitory activity, and inhibit the interaction between BRD4 inhibitors and an acetylated histone H4 peptide and inhibit the growth of cancer cells , Starting from the above-described prior art, there was no reason to modify the structures of the prior art in such a way that structures are obtained which are suitable for the prophylaxis and therapy of tumor diseases. Surprisingly, the compounds of the invention inhibit the interaction between BRD4 and an acetylated histone H4 peptide and inhibit the growth of cancer cells. They thus represent new structures for the therapy of human and animal diseases, in particular of cancers.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I It has now been found that compounds of general formula I
in der in the
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,  X is a carbon or a nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n and m are independently 0 or 1,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, R 1 , R 4 and R 5 are identical or different from each other for hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, amino,
Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl- substituiertes Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, CI-CÖ- Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl- stehen, Aminocarbonyl, halogen or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy alkyl, Ci-COE-alkylamino or amino-Ci-COE-alkyl substituted Ci-COE-alkyl, Ci-COE-alkoxy, Ci-COE-alkylamino, CI-C Ö - alkylcarbonylamino, Ci- are alkylsulfonyl, phenylsulfonyl or C Coe-alkylaminosulfonyl, - Coe-alkylaminocarbonyl, C Coe-alkylcarbonyl, CI-C Ö
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, CI-CÖ-R 2 represents hydrogen or represents Ci-COE-alkyl, aminocarbonyl, Ci-COE-alkylcarbonyl, CI-C Ö -
Alkylaminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Cö-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl, Alkylaminocarbonyl, CI-CÖ-alkylsulfonyl, phenylsulfonyl or CI-CÖ-alkylaminosulfonyl-, which are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl- , C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino C 1 -C 6 -alkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, in which the said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals are in turn optionally monosubstituted with C 1 -C 3 -alkyl,
oder or
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, is C3-Cio-Cycloalkyl- which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, Ci-Cö-alkyl, CI-C Ö - alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci -C6-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
oder or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, CI-C Ö - alkylaminocarbonyl, Ci-Cö Alkylaminosulfonyl, Ci-Cö-alkylsulfonyl, CI-C Ö - alkylamino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy, C3-C 10 - cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, is monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, Ci-COE-alkylcarbonyl, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino-Ci-Ce-alkyl, Ci-C 6 - alkylamino-Ci-COE-alkyl, Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
oder or
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylamino- sulfonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, is phenyl, which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-alkylcarbonyl, Ci-Cö-alkylamino-sulfonyl, Ci-Cö- Alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Halogen oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, G-G-Alkylaminocarbonyl-, G-G-Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl-, for hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, halogen or for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, GG-alkylaminocarbonyl, GG-alkylcarbonyl, GG-alkylsulfonyl,
Phenylsulfonyl- oder Ci-C6-Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G- Alkylamino- oder Amino-G-G-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder Phenylsulfonyl- or Ci-C6-Alkylaminosulfonyl- which are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-G-Ce-alkyl, Ci-C 6 -alkoxy, Ci -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, GG-alkylamino or amino-GG-alkyl, when X is a carbon atom, or
für Wasserstoff oder für G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkylcarbonylamino-, G-G-Alkylaminocarbonyl-, G-G-Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl-, is hydrogen or G-G-alkyl, G-G-alkoxy, G-G-alkylcarbonylamino, G-G-alkylaminocarbonyl, G-G-alkylcarbonyl, G-G-alkylsulfonyl-,
Phenylsulfonyl- oder G-G-Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G- Alkylamino- oder Amino-G-G-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht, oder Phenylsulfonyl or GG-alkylaminosulfonyl- which are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-G-Ce-alkyl, GC 6 -alkoxy, Ci-C 6 - Alkoxy-Ci-C 6 alkyl, GG-alkylamino or amino-GG-alkyl when X is a nitrogen atom, or
gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren heteroaromatischen oder heterocychschen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-C6-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G- G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylaminocarbonyl-, G-G-Alkyl- aminosulfonyl-, G-G-Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl-, G-G-Alkylamino-G- G-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 together with the ring atoms N and X can form another heteroaromatic or heterocyclic ring having 5 to 7 ring atoms, which is optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, GC 6 alkyl -, GC 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, G-G-alkylamino, amino-GG-alkyl, GG-alkylaminocarbonyl, GG-alkyl-aminosulfonyl, GG Alkylcarbonyl, GG-alkylsulphonyl, GG-alkylamino-G-G-alkyl, hydroxy-G-Ce-alkyl, halogeno-GC 6 -alkyl, halogeno-GG-alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl- or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8
Ringatomen, Ring atoms,
für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl- Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G- Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-Go- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Phenyl-G-C6-Alkoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-G-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-G-G- Alkylamino-G-G-Alkyl- stehen, for a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro , Hydroxy, amino, oxo, carboxy, GG alkyl, GG alkoxy, GG alkoxy GG alkyl, hydroxy GG alkyl, GG alkylamino, amino GG alkyl, GG alkylamino -GG-alkyl, halogen-GG-alkyl, halogen-GG-alkoxy, G-Go-cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-GG-alkyl, phenyl-GC 6 -alkoxy, pyridinyl- , -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 , -S (= O) 2 -NR 6 R 7 , -S (= O) -R 9 , -S (= 0) 2 -R 9 , -NH-S (= O) 2-R 9 or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, independently of one another for hydrogen, GG-alkyl, cyclopropyl, or di-GG-alkylamino-GG Alkyl,
für Hydroxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Halogen-G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G- Alkyl-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht, for hydroxy, GG-alkyl, GG-alkoxy, halo-GG-alkyl, hydroxy-GG-alkyl, GG-alkoxy-GG-alkyl, GG-cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl- with 5 or 6 Ring atoms in which phenyl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally monosubstituted or disubstituted by halogen, C 1 -C 3 -alkoxy or C 1 -C 3 -alkyl, R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, besonders gut für eine Vielzahl prophylaktischer und therapeutischer Verwendungen geeignet sind, insbesondere bei hyperproliferativen Erkrankungen, bei Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren, in benignen Hyperplasien, athero sklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen , Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle. and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts, are particularly well suited for a variety of prophylactic and therapeutic uses, especially in hyperproliferative diseases, tumors and as BET protein inhibitors, in benign hyperplasia atherosclerotic diseases, sepsis, autoimmune diseases, vascular diseases, viral infections, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and in male fertility control.
Besonders interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Of particular interest are those compounds of general formula I in which
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht, X is a carbon or a nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n and m are independently 0 or 1,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, R 1 , R 4 and R 5 are identical or different from each other for hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, amino,
Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl- substituiertes Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-Ce-Alkyl- carbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkyl- sulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl- stehen, R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Amino carbonyl, halogen or optionally mono- or polysubstituted, identical or different with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, CI-C Ö - alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6 Alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino or amino-C 1 -C 6 -alkyl-substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino , C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl-, Cö-alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or
Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci- Ci-Cö-alkylsulfonyl-, which are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C
Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Cö-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl, Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino Ci-Cö-alkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, in which the said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals are in turn optionally monosubstituted by C 1 -C 3 -alkyl,
oder  or
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, is C3-Cio-Cycloalkyl- which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, Ci-Cö-alkyl, CI-C Ö - alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci -C6-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
oder für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-G-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl, Halogen-G-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, or represents monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy G-Ce-alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-G-C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl Alkoxy or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
oder or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, G-CÖ- Alkylaminocarbonyl-, G-G-Alkylaminosulfonyl-, G-G-Alkylsulfonyl-, G-G- Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-Go- Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, GC Ö - alkylaminocarbonyl, GG-alkylaminosulfonyl, GG Alkylsulfonyl, GG-alkylamino-GG-alkyl, halogeno-GG-alkyl, halogeno-GG-alkoxy, G-Go-cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, or
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylamino-, Amino-G-G- Alkyl-, G-G-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, Ci-Cö-Alkyl- sulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, is phenyl, which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, GG-alkyl, GG-alkoxy, GG-alkoxy-GG-alkyl, GG - Alkylamino-, amino-GG-alkyl, GG-alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-alkylaminosulfonyl, Ci-Cö-alkylsulfonyl, Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl, hydroxy-Ci-Cö -Alkyl, halogeno-Ci-Cö-alkyl, halogeno-Ci-Cö-alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, for hydrogen or for Ci-Cö-alkyl, Ci -Cö-alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or Ci-Cö-alkylsulfonyl-, which are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-Ce-Ce-alkyl, Ci-Ce Alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -C 4 -alkylamino or amino-C 1 -C 6 -alkyl- when X represents a carbon atom,
oder or
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino- oder Amino-G-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht, is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -C 6 -alkylamino or amino-G-C 6 -alkyl-, when X is a nitrogen atom is,
oder or
gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren heteroaromatischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-together with the ring atoms N and X can form a further heteroaromatic or heterocyclic ring having 5 to 7 ring atoms, which may optionally have a or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl-, Coe-alkylamino, amino-Ci-COE-alkyl, Ci-COE-alkylaminocarbonyl, CI-COE alkylaminosulfonyl, Ci-COE-alkylcarbonyl, Ci-COE-alkylsulfonyl, CI-C Ö - alkylamino-C -Cö-alkyl, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogen
Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl and / or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkoxy-, -C(=0)-Y represents a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted identically or differently with halogen, cyano, Hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, , Amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl , Phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkoxy, -C (= O) -
NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9,-NH-S(=0)2-R9oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 , -S (= O) 2 -NR 6 R 7 , -S (= O) -R 9 , -S (= O) 2 -R 9 , - NH-S (= O) 2 -R 9 or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder D1-C1-C3- Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen, R is hydrogen, Ci-C 3 alkyl, cyclopropyl, or D1-C 1 -C 3 6 and R 7 independently of one another - alkylamino-Ci-C3-alkyl are,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -
Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht, Alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, in which phenyl- Heteroaryl and heterocyclyl are optionally monosubstituted or disubstituted by halogen, C 1 -C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 -alkyl-, R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Insbesondere interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Of particular interest are those compounds of general formula I in which
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht, X is a carbon or a nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n and m are independently 0 or 1,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, R 1 , R 4 and R 5 are identical or different from each other for hydrogen, hydroxy, cyano,
Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ-Aminocarbonyl, halogen or mono- or optionally polysubstituted, identically or differently with halogen, amino, hydroxyl, carboxyl, hydroxy-Ci-COE-alkyl, CI-C Ö -
Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl- substituiertes Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- stehen, Alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino or amino-C 1 -C 6 -alkyl- substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl,
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy oder Carboxy, oder is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl or carboxy, or
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy-, oder is C3-Cio-Cycloalkyl-, which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, Ci-Cö-alkyl or Ci-Cö-alkoxy, or
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, is phenyl, which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, cyano, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, halo-Ci-Cö-alkyl, halogen -C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -C 6 -alkylamino or amino-C 1 -C 6 -alkyl-, when X is represents a carbon atom,
oder or
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht, is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, Hydroxy-Ce-Ce, Ci-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino or amino-Ci-Cö-alkyl, when X is a nitrogen atom stands,
oder or
gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren heteroaromatischen oder heterocychschen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, together with the ring atoms N and X can form a further heteroaromatic or heterocyclic ring having 5 to 7 ring atoms, which is optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, Ci-Ce alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-COE-alkylamino, amino-Ci-COE-alkyl, Ci-COE-alkylaminocarbonyl, CI-C east - alkylaminosulfonyl, Ci-COE-alkylcarbonyl, Ci-COE-alkylsulfonyl, CI-C Ö - alkylamino-Ci-C6-alkyl, hydroxy-Ci-COE-alkyl, halo-Ci-COE-alkyl, Halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, Cs-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenyl-Ci- Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,represents a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here may be on or are substituted repeatedly, identically or differently with halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 10 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkoxy, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) - R 8 , -S (= O) 2 -NR 6 R 7 , -S (= O) -R 9 , -S (= O) 2 -R 9 , a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder D1-C1-C3- Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen, R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -
Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, undAlkyl, Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, wherein phenyl, heteroaryl - and heterocyclyl optionally mono- or disubstituted by halogen, Ci-C3-alkoxy or Ci-C3-alkyl-, and
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht, R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ganz besonders interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Especially interesting are those compounds of the general formula I in which
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht, X is a carbon or a nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n and m are independently 0 or 1,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff, Cyan, Halogen oder für R 1 , R 4 and R 5 are the same or different from each other for hydrogen, cyano, halogen or for
gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes Ci-Cö-Alkyl- oder Ci- Cö-Alkoxy- stehen,  optionally mono- or polysubstituted with halogen, C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkoxy,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit Halogen, R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, which is optionally mono- or polysubstituted by halogen,
oder  or
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,  is phenyl, which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, halo-Ci-Cö-alkyl or halogen-Ci-Cö alkoxy,
R3 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Cö-Alkoxy- oder Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl- which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, C 1 -C 6 -alkoxy or C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl when X is a carbon atom, or
R3 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen oder Ci-Cö-Alkoxy-, wenn X für ein Stickstoffatom steht, R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen or C 1 -C 6 -alkoxy, if X is a nitrogen atom,
oder R2 und R3 gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren heteroaromatischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen- Ci-Cö-Alkoxy-, or R 2 and R 3 together with the ring atoms N and X can form another heteroaromatic or heterocyclic ring having 5 to 7 ring atoms, which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, Ci-Cö Alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 6 -alkyl or halogen-C 1 -C 6 -alkoxy,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Y represents a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted identically or differently with halogen, cyano, oxo, hydroxy, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, halogen-C 3 alkyl, halogen Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 7 -
Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-C3-Alkyl-, Phenyl-G-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, Cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-GC 3 -alkyl, phenyl-GC 3 -alkoxy, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 , -S ( = 0) 2 -NR 6 R 7 , -S (= O) 2 -R 9 , -NH-S (= O) 2 -R 9 or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-G-C3- Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen, R 6 and R 7 are independently hydrogen, GC 3 alkyl, cyclopropyl, or di-GC 3 - alkylamino-Ci-C 3 are alkyl,
R8 für Hydroxy, G-C6-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-G-C3-R 8 for hydroxy, GC 6 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-GC 3 -
Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, G-C3-Alkoxy- oder G-C3-Alkyl-,Alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, in which phenyl -, heteroaryl and heterocyclyl - optionally mono- or disubstituted by halogen, GC 3 alkoxy or GC 3 alkyl,
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht, R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Preference is given to those compounds of the general formula I in which
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,  X is a carbon or a nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n and m are independently 0 or 1,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen, R 1 , R 4 and R 5 are the same or different and represent hydrogen or halogen,
R2 für Wasserstoff oder für G-C3-Alkyl- steht, R 2 is hydrogen or GC 3 alkyl,
R3 für Wasserstoff oder G-C3-Alkyl- steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, R 3 is hydrogen or GC 3 alkyl when X is a carbon atom,
oder  or
R3 für Wasserstoff oder für G-C3-Alkyl- steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht,R 3 is hydrogen or GC 3 alkyl when X is nitrogen,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Oxo, Cyan, Hydroxy, G-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-R9, oder -NH-S(=0)2-R9, Y is a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted identically or differently with halogen, oxo, Cyan, hydroxy, G-Cs-alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl, -halo-C 1 -C 3 -alkoxy, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 3 -alkyl- , Phenyl-C 1 -C 3 -alkoxy, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 , -S (= O) 2 -R 9 , or -NH-S ( = 0) 2 -R 9 ,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl stehen, R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl,
R8 für Hydroxy, G-C6-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen steht, worin Phenyl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, C1-C3- Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, R 8 is hydroxy, GC 6 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, halo-Ci-C 3 alkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, wherein phenyl and heterocyclyl optionally - or doubly substituted with halogen, C 1 -C 3 -alkoxy or C 1 -C 3 -alkyl,
R9 für Ci-Cs-Alkyl- steht, R 9 is Ci-Cs-alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Noch mehr bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Even more preferred are those compounds of general formula I in which
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht, X is a carbon or a nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n and m are independently 0 or 1,
R1 für Wasserstoff oder Halogen steht, R 1 is hydrogen or halogen,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- steht, R 2 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl when X is a carbon atom, or
R3 für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht,R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, when X is a nitrogen atom,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen, R 4 and R 5 are hydrogen,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyl oder -C(=0)-R8, Y represents a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted identically or differently with oxo, fluorine, Chlorine, bromine, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, benzyl, phenyl or -C (= O) -R 8 ,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl- oder Halogen-Ci-C3-Alkyl- steht, R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl or halogeno-C 1 -C 3 -alkyl,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Particular preference is given to those compounds of the general formula I in which
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht, X is a carbon or a nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom steht, n and m are independently 0 or 1, R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht, R 2 is hydrogen or methyl,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, R 3 is hydrogen or methyl when X is a carbon atom,
oder  or
R3 für Wasserstoff oder für Methyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht, R 3 is hydrogen or methyl when X is a nitrogen atom,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen, R 4 and R 5 are hydrogen,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 11 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 8 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Y represents a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 11 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 8 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted identically or differently with oxo, fluorine, Chlorine, bromine,
Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyl oder-C(=0)-R8, Cyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, benzyl, phenyl or-C (= O) -R 8 ,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl- oder Halogen-Ci-C3-Alkyl- steht, R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl or halogeno-C 1 -C 3 -alkyl,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Particular preference is given to those compounds of the general formula I in which
X für ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom steht,  X is a carbon or nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n and m are independently 0 or 1,
R1 für Wasserstoff oder Chlor steht, R 1 is hydrogen or chlorine,
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht, R 2 is hydrogen or methyl,
R3 für Methyl steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, R 3 is methyl when X is a carbon atom,
oder  or
R3 für Wasserstoff oder für Methyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht, R 3 is hydrogen or methyl when X is a nitrogen atom,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen, R 4 and R 5 are hydrogen,
Y für einen Rest Y for a rest
steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyl, Phenyl oder -C(=0)-R8, where the radicals mentioned here are optionally monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, benzyl, phenyl or -C (= O) - R 8 ,
R8 für Hydroxy, G-C6-Alkyl- oder Halogen-Ci-C3-Alkyl- steht, R 8 is hydroxy, GC 6 -alkyl or halo-C 1 -C 3 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Very particular preference is given to those compounds of the general formula I in which
X für ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom steht,  X is a carbon or nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n and m are independently 0 or 1,
R1 für Wasserstoff oder Chlor steht, R 1 is hydrogen or chlorine,
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht, R 2 is hydrogen or methyl,
R3 für Methyl steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, R 3 is methyl when X is a carbon atom,
oder  or
R3 für Wasserstoff oder für Methyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht,R 3 is hydrogen or methyl when X is a nitrogen atom,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen, R 4 and R 5 are hydrogen,
Y für einen Rest Y for a rest
steht, stands,
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet,  where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Außerordentlich bevorzugt sind folgende Verbindungen: Exceptionally preferred are the following compounds:
- (-)-2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo- [4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -(2-oxa-6-azaspiro [3.3]hept-6-yl)ethan- 1 -on;  - (-) - 2- [(4S) -6- (4-Chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [ 4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -1- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethane-1-one;
- 2-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4] 2- (l, 7,8-trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4]
diazepin-4-yl)- 1 -(2-oxa-6-azaspiro [3.3]hept-6-yl)ethan- 1 -on; - (-)-2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4]  diazepin-4-yl) -1- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethane-1-one; - (-) - 2- [(4S) -6- (4-Chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1, 2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-(l,l-dioxo-^6-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan- 1-on;  triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -1- (1,1-dioxo-6-6-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethane 1-one;
- 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f][l,2,4]triazolo - 2 - [(4, S , ) -6- (4-chlorophenyl) -l, 8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo [3,4-f] [l, 2,4] triazolo
[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan-l-on;  [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] -l- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethan-l-one;
- 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-f][l,2,4]triazolo - 2 - [(4, S , ) -6- (4-chlorophenyl) -1,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo [3,4-f] [1,2,4] triazole
[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan-l-on; - (-)-8-{2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [1,2,4] [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] -l- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethan-l-one; - (-) - 8- {2 - [(4 L S ') - 6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2 , 4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]acetyl}-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on; - (-)-2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-{(lS,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl}- ethan-l-on; triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] acetyl} -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-one; - (-) - 2- [(4S) -6- (4-Chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] -1 - {(IS, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl} -ethan-1-one ;
- (-)-2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] - (-) - 2- [(4S) -6- (4-Chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1, 2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethan-l-on;  triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -1- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) ethan-1-one;
- (-)-2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -( 1 -oxa-4-azaspiro [5.5]undec-4-yl)ethanon; - (-) - 2- [(4S) -6- (4-Chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [4 , 3- a] [1,4] diazepin-4-yl] -1- (1-oxa-4-azaspiro [5.5] undec-4-yl) ethanone;
- (-)-l-(3-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-[(4,S,)-6-(4-chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]ethanon; - (-)-2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -(7-oxa-2-azaspiro [3.5] non-2-yl)ethanon; - (-) - 1- (3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2 - [(4, S , ) -6- (4-chlorophenyl) -1, 7,8-trimethyl-4 , 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] ethanone; - (-) - 2- [(4S) -6- (4-Chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [4 , 3- a] [1,4] diazepin-4-yl] -1- (7-oxa-2-azaspiro [3.5] non-2-yl) ethanone;
- (-)-2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -(2-oxa-7-azaspiro [3.5] non-7-yl)ethanon; - (-) - 2- [(4S) -6- (4-Chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [4 , 3- a] [1,4] diazepin-4-yl] -1- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] non-7-yl) ethanone;
- (-)-2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -(2-oxa-6-azaspiro [3.4] oct-6-yl)ethanon; - (-) - 2- [(4S) -6- (4-Chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [1, 4] diazepin-4-yl] - 1 - (2-oxa-6-azaspiro [3,4] oct-6-yl) ethanone;
- (-)-l-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-2-[(4lS')-6-(4-chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo[3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] ethanon und - (-) - 1- (2-azabicyclo [2.2.2] oct-2-yl) -2 - [(4 L S ') - 6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4 , 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] ethanone and
- 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethanon. 2- [6- (4-chlorophenyl) -1,18-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -l- (l, l-dioxido-l-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethanone.
In der allgemeinen Formel I kann X für ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom stehen. In der allgemeinen Formel I können m und n unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen. In general formula I, X may represent a carbon or nitrogen atom. In the general formula I, m and n independently of one another can stand for 0 or 1.
In der allgemeinen Formel I können R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander sein und stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino- Ci-Cö-Alkyl-, substituiertes Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbo- nylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-. In general formula I, R 1 , R 4 and R 5 may be the same or different and represent hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, halogen or optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 8 -alkyl, -Alkylamino- or amino-C 1 -C 6 -alkyl-, substituted C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl- , Ci-Cö-alkylcarbonyl, Ci-Cö-alkylsulfonyl, phenylsulfonyl or Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen ganz besonders interessant, in denen R1, R4 und R5, gleich oder verschieden voneinander, für Wasserstoff, Cyan, Halogen oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy- stehen. In the general formula I, those compounds are particularly interesting in which R 1 , R 4 and R 5 , identical or different from one another, represent hydrogen, cyano, halogen or optionally C 1-10 -alkyl substituted with halogen mono- or polysubstituted or Ci-Cö alkoxy stand.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R1, R4 und R5, gleich oder verschieden voneinander, für Wasserstoff oder Halogen stehen. In the general formula I are preferred those compounds in which R 1 , R 4 and R 5 , the same or different from each other, are hydrogen or halogen.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen noch mehr bevorzugt, in denen R:für In the general formula I, those compounds are even more preferred in which R is : for
Wasserstoff oder Halogen steht, und R4 und R5 für Wasserstoff stehen. Is hydrogen or halogen, and R 4 and R 5 are hydrogen.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen insbesondere bevorzugt, in denen R:für Wasserstoff oder Chlor steht, und R4 und R5 für Wasserstoff stehen. In der allgemeinen Formel I sind insbesondere solche Verbindungen interessant, in denen R2 fürIn the general formula I, particular preference is given to those compounds in which R : is hydrogen or chlorine, and R 4 and R 5 are hydrogen. In the general formula I in particular those compounds are interesting in which R 2 is for
Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy oder Carboxy, Is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, where the radicals mentioned may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl or carboxy,
oder or
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy-, is C3-Cio-cycloalkyl-, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, Ci-Cö-alkyl or Ci-Cö-alkoxy,
oder or
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen. is phenyl which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxyl, cyano, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl-, Halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl and / or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cs-Alkyl- steht. In the general formula I, preference is given to those compounds in which R 2 is hydrogen or C 1 -C 8 -alkyl-.
In der allgemeinen Formel I sind insbesondere solche Verbindungen bevorzugt, in denen R2 für Wasserstoff oder Methyl steht. In der allgemeinen Formel I sind insbesondere solche Verbindungen interessant, in denen R3 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- und/ oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, und in denen X für ein Kohlenstoffatom steht. In the general formula I in particular those compounds are preferred in which R 2 is hydrogen or methyl. In the general formula I, in particular those compounds are interesting in which R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, where the radicals mentioned are optionally - or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, CI-C Ö - alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci -Cö-alkylamino and / or amino-Ci-Cö-alkyl-, and in which X is a carbon atom.
In der allgemeinen Formel I sind insbesondere solche Verbindungen interessant, in denen R3 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- und/ oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, und in denen X für ein Stickstoffatom steht. In the general formula I, in particular those compounds are interesting in which R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, where the radicals mentioned are optionally - or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, CI-C Ö - alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci -Cö-alkylamino and / or amino-Ci-Cö-alkyl-, and in which X is a nitrogen atom.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R3 für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- steht, und in denen X für ein Kohlenstoffatom steht. In the general formula I, those compounds are preferred in which R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-, and in which X is a carbon atom.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R3 für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- steht, und in denen X für ein Stickstoffatom steht. In the general formula I, those compounds are preferred in which R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-, and in which X is a nitrogen atom.
In der allgemeinen Formel I sind insbesondere solche Verbindungen bevorzugt, in denen R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, und in denen X für ein Kohlenstoffatom steht. In der allgemeinen Formel I sind insbesondere solche Verbindungen bevorzugt, in denen R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, und in denen X für ein Stickstoffatom steht. In the general formula I in particular those compounds are preferred in which R 3 is hydrogen or methyl, and in which X is a carbon atom. In the general formula I in particular those compounds are preferred in which R 3 is hydrogen or methyl, and in which X is a nitrogen atom.
In der allgemeinen Formel I sind ferner solche Verbindungen ganz besonders interessant, in denen R2 und R3 gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren heteroaromatischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-und/oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-. In the general formula I are also very particularly interesting compounds in which R 2 and R 3 together with the ring atoms N and X form another heteroaromatic or heterocyclic ring having 5 to 7 ring atoms, optionally mono- or polysubstituted by identical or different may be substituted by halogen, amino, hydroxy, cyano, Ci-Cö-alkyl, CI-C Ö - alkoxy, halogen-Ci-Cö-alkyl and / or halogen-Ci-Cö-alkoxy.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen besonders interessant, in denen Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrücktenIn the general formula I, those compounds are particularly interesting in which Y is a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, a bridged
Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Amino, Oxo, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy-Ci- Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-Ci- Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, Cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, wherein said radicals may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxyl, amino, oxo, cyano, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Cö-alkoxy-Ci- Cö-alkyl, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci -Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino-Ci- Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy, C3-Cio Cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkoxy, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 , -S (= 0) 2 -NR 6 R 7 ,
-S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen. -S (= 0) -R 9, -S (= 0) 2-R 9, -NH-S (= 0) 2 R 9, and / or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen Y für einen In the general formula I, those compounds are preferred in which Y is a
Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Oxo, Cyan, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci- Cs-Alkoxy-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-R9, oder -NH-S(=0)2-R9. Spirocycloalkyl- or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where said radicals may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, oxo, cyano, hydroxy , C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, halogeno-C 1 -C 5 -alkoxy, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 3 -alkyl -, phenyl-C 1 -C 3 -alkoxy, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 , -S (= O) 2 -R 9 , or -NH-S (= 0) 2 -R 9 .
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen noch mehr bevorzugt, in denen Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, und die Reste gegebenenfalls substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyl und/ oder -C(=0)-R8. In the general formula I, those compounds are even more preferred in which Y is a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, and the radicals may be optionally substituted with oxo, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, benzyl, phenyl and / or -C (= O) -R 8 .
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, in denen Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 11 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 8 Ringatomen steht, und die Reste gegebenenfalls substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyl und/ oder -C(=0)-R8. In the general formula I, particular preference is given to those compounds in which Y is a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 11 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 8 ring atoms, and the radicals may be optionally substituted with Oxo, fluoro, chloro, bromo, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, benzyl, phenyl and / or -C (= O) -R 8 .
In der allgemeinen Formel I sind insbesondere solche Verbindungen bevorzugt, in denen Y für einen Rest ausgewählt aus In the general formula I in particular those compounds are preferred in which Y is selected from a radical
steht, wobei die voranstehend gezeigten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyl, Phenyl und/oder -C(=0)-R8, where the radicals shown above are optionally substituted, independently of one another, once or twice, identically or differently, by oxo, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, benzyl, phenyl and / or -C ( = 0) -R 8 ,
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen ganz besonders bevorzugt, in denen Y für einen Rest ausgewählt aus In the general formula I, those compounds are particularly preferred in which Y is selected from a radical
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet. where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen besonders interessant, in denen R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkyl-Amino- Ci-C3-Alkyl- stehen. In the general formula I those compounds are of particular interest in which R 6 and R 7 are independently hydrogen, Ci-C 3 alkyl, cyclopropyl, or di-Ci-C 3 alkyl-amino-Ci-C 3 Alkyl stand.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl stehen. In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen besonders interessant, in denen R8 für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, G-C3- Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein können durch Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-. In the general formula I, those compounds are preferred in which R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl. In the general formula I, those compounds are particularly interesting in which R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 Alkyl, GC 3 - alkoxy-Ci-C 3 alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, wherein phenyl, Heteroaryl and heterocyclyl optionally mono- or disubstituted by halogen, Ci-C 3 alkoxy or Ci-C 3 alkyl.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R8 für Hydroxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, worin Phenyl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein können durch Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-. In the general formula I those compounds are preferred in which R 8 is hydroxy, CI-C Ö - alkyl, Ci-C 3 alkoxy, halogen-C 3 alkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl with 3 to 8 ring atoms, in which phenyl and heterocyclyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by halogen, Ci-C 3 alkoxy or Ci-C 3 alkyl.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl- oder Halogen-Ci-C3-Alkyl- steht. In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen besonders interessant, in denen R9 für CI-CÖ- Alkyl- steht. In the general formula I, particular preference is given to those compounds in which R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl or halogeno-C 1 -C 3 -alkyl. In the general formula I, those compounds are particularly interesting in which R 9 is CI-CÖ-alkyl.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R9 für Ci-C3-Alkyl- steht. Wenn in der allgemeinen Formel I X Stickstoff bedeutet, können tautomere Formen der In the general formula I, preference is given to those compounds in which R 9 is C 1 -C 3 -alkyl. When in the general formula IX means nitrogen, tautomeric forms of the
erfindungsgemässen Verbindungen vorliegen. Dabei soll der Kreis beide als mögliche Stellung der Doppelbindungen repräsentieren, wie hier dargestellt: inventive compounds are present. The circle should represent both as a possible position of the double bonds, as shown here:
Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde: The invention is based on the following definitions:
Alkyl alkyl
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkyl), bevorzugt 1 bis 4 (C1-C4- Alkyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkyl). Alkyl is a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 4 -alkyl) C3 alkyl).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Examples and preferred are:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso- Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, neo-Pentyl-,  Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, iso-pentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl , 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neo-pentyl,
1,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl , 1,1-dimethylbutyl,
2,3-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- 1,2-Dimethylbutyl-. 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl-1,2-dimethylbutyl.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder ieri-Butylrest.  Particularly preferred is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or ieri-butyl radical.
Cycloalkyl cycloalkyl
Cycloalkyl steht für einen monodischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 (C3-Cio-Cycloalkyl), bevorzugt 3 bis 8 Cycloalkyl is a monodic, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 3 to 10 (C 3 -Cio-cycloalkyl), preferably 3 to 8
(C3-C8-Cycloalkyl), und besonders bevorzugt 3 bis 7 (C3-C7-Cycloalkyl) Kohlenstoffatomen.  (C 3 -C 8 cycloalkyl), and more preferably 3 to 7 (C 3 -C 7 cycloalkyl) carbon atoms.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt: By way of example and with preference for monocyclic cycloalkyl radicals, mention may be made:
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest. Particularly preferred is a cyclopropyl, cylopentyl or cyclohexyl radical.
Alkoxy alkoxy
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkoxy), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkoxy), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkoxy) Kohlenstoffatomen. Alkoxy is a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having usually 1 to 6 (C I -C Ö - alkoxy), preferably 1 to 4 (Ci-C t-alkoxy), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkoxy) carbon atoms.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Examples and preferred are:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, ieri-Butoxy, n-Pentyloxy und n-Hexyloxy. Alkoxyalkyl Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, ieri-butoxy, n-pentyloxy and n-hexyloxy. alkoxyalkyl
Alkoxyalkyl steht für einen mit Alkoxy substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl- oder Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl-.  Alkoxyalkyl is an alkoxy-substituted alkyl radical, for example Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl or Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkyl.
Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkoxyalkyl-Gruppe über den Alkyl-Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.  Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl- means that the alkoxyalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
Oxo oxo
Unter Oxo, einer Oxogruppe oder einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff- Atom oder an Schwefel.  Oxo, an oxo group or an oxo substituent is to be understood as meaning a doubly bonded oxygen atom = 0. Oxo may be attached to atoms of suitable valence, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe oder die Bindung an Schwefel unter Bildung einer Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe.  Preferably, the bond to carbon is to form a carbonyl group or bond to sulfur to form a sulfinyl or sulfonyl group.
Alkylamino alkylamino
Alkylamino steht für einen Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten)Alkylamino is an amino radical having one or two (independently selected)
Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylamino), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoff-atomen (C1-C3- Alkylamino). Alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylamino), preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkylamino).
(Ci-C3)-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft seien genannt: (C 1 -C 3 ) -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent. Examples include:
Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, feri-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, A^N-Dimefhylamino, A^N-Diethylamino, N-Emyl-N-methylamino, N-Mefhyl-N-n- propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-ieri-Butyl-N-methylamino, N-Emyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-mefhylamino.  Methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, feri-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, A 1, N-dimethylamino, A 1, N -diethylamino, N -emyl-N-methylamino, N-methyl-n-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-ieri-butyl-N-methylamino, N -emyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
Alkylaminocarbonyl alkylaminocarbonyl
Alkylaminocarbonyl steht für die Gruppe Alkylamino-C(=0) mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylaminocarbonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylaminocarbonyl).  Alkylaminocarbonyl is the alkylamino-C (= 0) group having one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl), preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl).
Alkylcarbonyl alkylcarbonyl
Alkylcarbonyl steht für die Gruppe -C(=0)-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkylcarbonyl), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.  Alkylcarbonyl represents the group -C (= O) -alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylcarbonyl), preferably 1 to 4, and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety.
Beispielhaft genannt sind Acetyl- und Propanoyl. Examples include acetyl and propanoyl.
Alkylcarbonylamino alkylcarbonylamino
Alkylcarbonylamino steht für die Gruppe Alkyl-C(=0)-NH- mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylcarbonylamino), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Alkylcarbonylamino represents the group alkyl-C (= O) -NH- with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino), preferably 1 to 4, and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part.
Alkylsulfonyl alkylsulfonyl
Alkylsulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(=0)2-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylsulfonyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkylsulfonyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylsulfonyl) Kohlenstoffatomen. Alkylsulfonyl is a linear or branched, saturated radical of the formula -S (= O) 2-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylsulfonyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkylsulfonyl), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkylsulfonyl) carbon atoms.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Examples and preferred are:
Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl. Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl.
Alkylaminosulfonyl alkylaminosulfonyl
Alkylaminosulfonyl steht für die Gruppe Alkylamino-S(=0)2- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.  Alkylaminosulfonyl represents the group alkylamino-S (= O) 2- with one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl), preferably 1 to 3 carbon atoms.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Examples and preferred are:
Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl.  Methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl.
Phenylalkyl phenylalkyl
Unter Phenyl-Ci-Cö-Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem  By phenyl-Ci-Cö-alkyl- is meant a group which is composed of a
gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe, und die über die Ci-Cö-Alkyl- Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Der Alkylrest hat hierbei die oben unter Alkyl angegebenen Bedeutungen. optionally substituted phenyl radical and a Ci-Cö-alkyl group, and which is bound via the Ci-Cö-alkyl group to the rest of the molecule. The alkyl radical here has the meanings given above under alkyl.
Beispielhaft seien genannt Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylpentyl, wobei Benzyl bevorzugt ist.  Examples which may be mentioned are benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylpentyl, benzyl being preferred.
Phenylalkoxy phenylalkoxy
Unter Phenyl-Ci-Cö-Alkoxy- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-Cö-Alkoxy-Gruppe, und die über die Ci-Cö-Alkoxy- Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Der Alkoxyrest hat hierbei die oben unter Alkoxy angegebenen Bedeutungen.  By phenyl-Ci-Cö-alkoxy- is to understand a group which is composed of an optionally substituted phenyl radical and a Ci-Cö-alkoxy group, and bound via the Ci-Cö-alkoxy group to the rest of the molecule is. The alkoxy radical here has the meanings given above under alkoxy.
Beispielhaft seien genannt Benzoxy, Phenethoxy, Phenylpropyloxy, Phenylpentyloxy, wobei Benzoxy bevorzugt ist.  Examples which may be mentioned are benzoxy, phenethoxy, phenylpropyloxy, phenylpentyloxy, benzoxy being preferred.
Phenylsulfonyl phenylsulfonyl
Unter Phenylsulfonyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengestzt ist aus gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer -S(=0)2 Gruppe. By phenylsulfonyl is meant a group which is composed of optionally substituted phenyl and an -S (= O) 2 group.
Beispielhaft seien genannt Phenylsulfonyl, o- oder p-Toluylsulfonyl, m-Chlorphenylsulfonyl. Heteroatome Examples include phenylsulfonyl, o- or p-toluylsulfonyl, m-chlorophenylsulfonyl. heteroatoms
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen.  Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
Heteroaryl heteroaryl
Heteroaryl bedeutet ein monovalentes, aromatisches Ringsystem mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem  Heteroaryl means a monovalent, aromatic ring system with 1, 2 or 3 heteroatoms. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms may occur. The binding valency can be attached to any aromatic carbon atom or to a
Stickstoffatom sein. Be nitrogen atom.
Ein monocyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome. A monocyclic heteroaryl group according to the present invention has 5 or 6 ring atoms.
Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: For example, heteroaryl radicals having 5 ring atoms include the rings:
Thienyl, Thiazolyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Thiadiazolyl. Thienyl, thiazolyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl and thiadiazolyl.
Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: Heteroaryl radicals having 6 ring atoms include, for example, the rings:
Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and triazinyl.
Monocyclisches Heterocyclyl Monocyclic heterocyclyl
Monocyclisches Heterocyclyl bedeutet ein nicht aromatisches monocyclisches Ringsystem mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder  Monocyclic heterocyclyl means a non-aromatic monocyclic ring system having 1, 2 or 3 heteroatoms. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms and / or
Schwefelatome vorkommen. Sulfur atoms occur.
Ein monocyclischer Heterocyclylring gemäß der vorliegenden Erfindung kann 3 bis 8, bevorzugt 4 bis 7, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen. A monocyclic heterocyclyl ring according to the present invention may have 3 to 8, preferably 4 to 7, particularly preferably 5 or 6 ring atoms.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 3 Ringatomen seien genannt: Aziridinyl. By way of example and with preference for monocyclic heterocyclyl radicals having 3 ring atoms, mention may be made of aziridinyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 4 Ringatomen seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl. Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 4 ring atoms are: azetidinyl, oxetanyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl , Pyrazolidinyl, Pyrrolinyl, Dioxolanyl und Tetrahydrofuranyl. Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 5 ring atoms are: pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, dioxolanyl and tetrahydrofuranyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Dioxanyl, Tetrahydropyranyl und Thiomorpholinyl Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl, Oxepanyl, 1,3-Diazepanyl, 1,4-Diazepanyl. Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien genannt: Oxocanyl, Azocanyl. Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 6 ring atoms are: piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl and thiomorpholinyl Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms are: azepanyl, oxepanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4-diazepanyl. Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 8 ring atoms are: oxocanyl, azocanyl.
Unter den monocyclischen Heterocyclyl-Resten bevorzugt sind 4 bis 7-gliedrige, gesättigte Preferred monocyclic heterocyclyl radicals are 4 to 7-membered, saturated
Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Heterocyclyl radicals containing up to two heteroatoms from the series O, N and S.
Besonders bevorzugt sind Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl. Particularly preferred are morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl.
Spirocycloalkyl und Heterospirocycloalkyl Spirocycloalkyl and heterospirocycloalkyl
Unter C5-C11 -Spirocycloalkyl- bzw. Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen. (Beispiele sind Spiro[2.2]pentyl-, Spiro[2.3]hexyl-, Azaspiro[2.3]hexyl-, Spiro[3.3]heptyl-,  By C5-C11 -spirocycloalkyl- or Cs-Cn-heterospirocycloalkyl- with a replacement of 1-4 carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination, is meant a fusion of two saturated ring systems sharing a common atom. (Examples are spiro [2.2] pentyl, spiro [2.3] hexyl, azaspiro [2.3] hexyl, spiro [3.3] heptyl,
Azaspiro[3.3]heptyl-, Oxaazaspiro[3.3]heptyl-, Thiaazaspiro[3.3]heptyl-, Oxaspiro[3.3]heptyl-, Oxazaspiro[5.3]nonyl-, Oxazaspiro[4.3]octyl-, Oxazaspiro[5.5]undecyl-, Diazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[4.3]octyl-, Azaspiro[5.5]decyl-, sowie die weiteren homologen Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]-,Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro[4.6]- und Spiro[5.6]-Systeme inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten gemäß Definition. Bevorzugt ist Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl-. Azaspiro [3.3] heptyl, oxaazaspiro [3.3] heptyl, thiaazaspiro [3.3] heptyl, oxaspiro [3.3] heptyl, oxazaspiro [5.3] nonyl, oxazaspiro [4.3] octyl, oxazaspiro [5.5] undecyl, diazaspiro [3.3] heptyl, thiazaspiro [3.3] heptyl, thiazaspiro [4.3] octyl, azaspiro [5.5] decyl, as well as the other homologous spiro [3.4] -, spiro [4.4] -, spiro [5.5] -, spiro [6.6] -, spiro [2.4] -, spiro [2.5] -, spiro [2.6] -, spiro [3.5] -, spiro [3.6] -, spiro [4.5] -, spiro [4.6] - and spiro [5.6 ] Systems including variants modified by heteroatoms as defined. Preference is given to C0-Cs heterospirocycloalkyl-.
Verbrücktes Cycloalkyl und verbrücktes Heterocycloalkyl Bridged cycloalkyl and bridged heterocycloalkyl
Unter einem verbrückten C6-Ci2-Ringsystem wie verbrücktes Cö-C -Cycloalkyl- oder verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl- ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind. Dabei kann sowohl ein verbrücktes Carbocyclus (verbrücktes Cycloalkyl-) entstehen als auch ein verbrückter Heterocyclus (verbrücktes Heterocycloalkyl) mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Bicyclo[2.2.1]heptyl-, Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, Oxazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Thiazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Under a bridged ring system such as C6-Ci2 cycloalkyl or bridged C-Coe bridged Ce- Ci2 heterocycloalkyl is understood to mean a fusion of at least two saturated rings which share two atoms which are not directly adjacent to each other. In this case, both a bridged carbocycle (bridged cycloalkyl) arise as well as a bridged heterocycle (bridged heterocycloalkyl) with a replacement of 1-4 carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination. Examples are bicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, oxazabicyclo [2.2.1] heptyl, thiazabicyclo [2.2.1] heptyl, diazabicyclo [2.2.1] heptyl,
Bicyclo[2.2.2]octyl-, Azabicyclo[2.2.2]octyl-, Diazabicyclo[2.2.2]octyl-, Oxazabicyclo[2.2.2]octyl-, Thiazabicyclo[2.2.2]octyl-, Bicyclo[3.2.1]octyl-, Azabicyclo[3.2.1]octyl-, Diazabicyclo[3.2.1]octyl-, oxazabicyclo[3.2.1]octyl-, Thiazabicyclo[3.2.1]octyl-, Bicyclo[3.3.1]nonyl-, Azabicyclo[3.3.1]nonyl-, Diazabicyclo [3.3.1] nonyl-, Oxazabicy clo [3.3.1] nonyl-, Thiazabicy clo [3.3.1] nonyl- , Bicyclo [2.2.2] octyl, azabicyclo [2.2.2] octyl, diazabicyclo [2.2.2] octyl, oxazabicyclo [2.2.2] octyl, thiazabicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1 ] octyl, azabicyclo [3.2.1] octyl, diazabicyclo [3.2.1] octyl, oxazabicyclo [3.2.1] octyl, thiazabicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, azabicyclo [3.3.1] nonyl, diazabicyclo [3.3.1] nonyl, oxazabicy clo [3.3.1] nonyl, thiazabicy clo [3.3.1] nonyl,
Bicyclo[4.2.1]nonyl-, Azabicyclo[4.2.1]nonyl-, Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Oxazabicyclo[4.2.1]- nonyl-, Thiazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Bicyclo[3.3.2]decyl-, Azabicyclo[3.3.2]decyl-, Diazabicyclo[3.3.2]decyl-, Oxazabicyclo[3.3.2]decyl-, Thiazabicyclo[3.3.2]decyl- oder Bicyclo [4.2.1] nonyl, azabicyclo [4.2.1] nonyl, diazabicyclo [4.2.1] nonyl, oxazabicyclo [4.2.1] - nonyl, thiazabicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [3.3.2] decyl, azabicyclo [3.3.2] decyl, diazabicyclo [3.3.2] decyl, oxazabicyclo [3.3.2] decyl, thiazabicyclo 3.3.2] decyl- or
Azabicyclo[4.2.2]decyl- sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Bevorzugt ist verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-. Azabicyclo [4.2.2] decyl and the other possible combinations as defined. Bridged Cö-Cio-heterocycloalkyl- is preferred.
Halogen halogen
Die Bezeichnung Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.  The term halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor oder Chlor. Halogenalkyl: Preference is given to fluorine, chlorine and bromine, in particular fluorine or chlorine. haloalkyl:
Halogenalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.  Haloalkyl is an alkyl radical having at least one halogen substituent.
Ein Halogen-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem A halo-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one
Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Halogen substituents. If several halogen substituents are present, they may also be different.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Examples and preferred are:
Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl- oder 3,3,4,4,5,5,5- Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl or 3,3,4,4,5,5,5-
Heptafluorpentylgruppe. Heptafluoropentyl.
Bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl oder Pentafluorethyl. Halogenalkoxy  Preference is given to perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl. haloalkoxy
Halogenalkoxy steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.  Haloalkoxy is an alkoxy radical having at least one halogen substituent.
Ein Halogen-Ci-Cö- Alkoxyrest ist ein Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoff atomen und mindestens einem A halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy radical is an alkoxy radical having 1-6 carbon atoms and at least one
Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluoralkoxyreste. Halogen substituents. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluoroalkoxy radicals.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Examples and preferred are:
Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest.  Trifluoromethoxy or 2,2,2-trifluoroethoxy.
Hydroxyalkyl hydroxyalkyl
Hydroxyalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Hydroxysubstituenten.  Hydroxyalkyl is an alkyl radical having at least one hydroxy substituent.
Ein Hydroxy-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Hydroxysubstituenten. A hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one hydroxy substituent.
Aminoalkyl aminoalkyl
Aminoalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Aminosubstituenten.  Aminoalkyl is an alkyl radical having at least one amino substituent.
Ein Amino-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Aminosubstituenten. Alkylaminoalkyl An amino-Ci-Cö-alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one amino substituent. alkylaminoalkyl
Alkylaminoalkyl- steht für einen mit Alkylamino wie voranstehend definiert substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-.  Alkylaminoalkyl- represents an alkyl radical substituted by alkylamino as defined above, for example C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-.
Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkylaminoalkyl-Gruppe über den Alkyl- Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist. Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl- means that the alkylaminoalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
Di-Alkylamino-Alkyl-, beispielsweise Di-Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-, bedeutet, dass der voranstehend genannte Alkylamino-Teil verpflichtend zwei Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, enthält.  Di-alkylaminoalkyl, for example di-C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-, means that the abovementioned alkylamino moiety necessarily contains two alkyl groups, which may be identical or different.
Beispiele für Alkylaminoalkyl sind A^N-Dimethylaminoethyl-, A^N-Dimethylaminomethyl-, N,N- Diethylaminoethyl-, ^.V-Dimethylaminopropyl-, N-Methylaminoethyl-, N-Methylaminomethyl-.  Examples of alkylaminoalkyl are A ^ N-dimethylaminoethyl, A ^ N-dimethylaminomethyl, N, N-diethylaminoethyl, ^ .V-dimethylaminopropyl, N-methylaminoethyl, N-methylaminomethyl.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt. The radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced, irrespective of the particular combinations of radicals indicated, by any definitions of radicals of other combinations.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Also to be considered as encompassed by the present invention is the use of the salts of the compounds of the invention.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen SäureAdditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic,
Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propion- säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen weiterhin Basen- Additionssalze beispielsweise von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, von Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium, oder von Ammoniumsalzen, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, die 1 bis 16 Kohlenstoff -Atome enthalten, wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Procain, Dibenzylamin, N- Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylenediamin, N-Mefhylpiperidin, N-Mefhylglucamin, Dimethylglucamin, Ethylglucamin, 1,6-Hexadiamin, Glucosamin, Sarcosin, Serinol, Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention further include base addition salts of, for example, alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, or ammonium salts derived from ammonia or organic amines containing from 1 to 16 carbon atoms, such as Example methylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine, N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, 1.6 Hexadiamine, glucosamine, sarcosine, serinol,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Aminopropanediol, Sovak-Base, und/oder l-Amino-2,3,4- butantriol. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen Basen- Additionssalze bilden mit quarternären Ammonium-Ionen, welche beispielsweise durch Qarternisierung entsprechender Amine mit Agenden wie niederen Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und  Tris (hydroxymethyl) aminomethane, aminopropanediol, Sovak base, and / or 1-amino-2,3,4-butanetriol. Furthermore, the compounds according to the invention can form base addition salts with quaternary ammonium ions, which are obtained, for example, by quanitization of corresponding amines with etches such as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and
Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl- Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, - bromiden und -iodiden, oder Arylalkylhalogeniden wie Benzylbromid oder Phenethylbromid erhalten werden können. Beispiele derartige quarternärer Ammoniumionen sind Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetra(w-propyl)ammonium, Tetra(w-butyl)ammonium, sowie Butyl chlorides, bromides and iodides, dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl dibutyl and diamyl sulfate, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides, or arylalkyl halides such as benzyl bromide or phenethyl bromide can be obtained. Examples of such quaternary ammonium ions are tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetra (w-propyl) ammonium, tetra (w-butyl) ammonium, and
Benzyltrimethylammonium. Benzyltrimethylammonium.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können. Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs can be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, enthalten. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen an dem über -(CH2)-C(=0)- an Y gebundenen Kohlenstoffatom des Diazepin-Gerüstes (C-4)ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate aber auch als Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases. Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention. Depending on their structure, the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers. The compounds of the invention have on over - (CH 2 ) -C (= O) - bonded to Y carbon of the diazepine skeleton (C-4) an asymmetric center on. They can therefore be used as pure enantiomers, racemates but also as
Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen lassen sich die reinen Enantiomere und Diastereomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase. In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Enantiomere unterschiedlich stark das Target und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Enantiomer ist bevorzugt, welches oft das 4S-Enantiomere ist. Diastereomers or mixtures thereof are present when one or more of the substituents described in formula (I) contains another asymmetric element, for example a chiral carbon atom. The present invention therefore also encompasses enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures, the pure enantiomers and diastereomers can be isolated in a known manner; Preferably, for this purpose, chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase. As a rule, the enantiomers according to the invention inhibit the target to different degrees and are active in different ways in the cancer cell lines investigated. The more active enantiomer is preferred, which is often the 4S enantiomer.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und lod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, MS, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1231, 1241, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). The present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, M S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 1, 124 1, 129 I and 131 I. Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, to study the mechanism of action or distribution of drug in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose. Moreover, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds. In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, it may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten For these routes of administration, the compounds of the invention can be used in suitable
Applikationsformen verabreicht werden. Administration forms are administered.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. For the oral administration are according to the prior art functioning rapidly and / or modified compounds of the invention donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules) in the oral cavity , Dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (e.g.
intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarally) or with the involvement of resorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders. For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations,
Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige The compounds of the invention can be converted into the mentioned application forms become. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. Among these excipients include carriers (for example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid
Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt. Sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (e.g., polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (e.g., albumin), stabilizers (e.g., antioxidants such as ascorbic acid), dyes (e.g., inorganic pigments such as iron oxides), and flavor and / or odoriferous agents. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above. The formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Examples of excipients which may be used are excipients, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, ab- and adsorbents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants,
Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen. Preservatives, stabilizers, wetting agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers are used. Reference may be made to Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Die pharmazeutischen Formulierungen können The pharmaceutical formulations can
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder in solid form, for example as tablets, dragees, pills, suppositories, capsules, transdermal systems or
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. in semi-solid form, for example as ointments, creams, gels, suppositories, emulsions or in liquid form, for example as solutions, tinctures, suspensions or emulsions.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle, Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können. Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage. Auxiliaries for the purposes of the invention may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo-, and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils, hydrocarbons and derivatives thereof, the auxiliaries may be of natural origin or synthetically or partially synthetically obtained. For oral or oral administration, in particular tablets, dragees, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, emulsions or solutions come into question.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage. For parenteral administration in particular suspensions, emulsions and above all solutions in question.
Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen. The present invention relates to the compounds of the invention.
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die  They can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors. The compounds of the invention can be used in particular to the
Zellproliferation und/oder die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und/oder Apoptose zu induzieren.  Inhibit or reduce cell proliferation and / or cell division and / or induce apoptosis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise The compounds of the invention are particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyper-proliferative diseases such as
Psoriasis,  Psoriasis,
Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,  Keloids and other skin-related hyperplasias
gutartige Prostathyperplasien (BPH),  benign prostatic hyperplasia (BPH),
solide Tumore und  solid tumors and
- hämatologische Tumore.  - hematological tumors.
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns, der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore. As solid tumors according to the invention, for example, tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland, are treatable Bone and connective tissue and metastases of these tumors.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar For example, hematological tumors are treatable
multiple Myelome,  multiple myeloma,
Lymphome oder  Lymphomas or
Leukämien.  Leukemias.
Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar: For example, treatable as breast tumors are:
Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus  Breast cancer with positive hormone receptor status
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus  Breast cancer with negative hormone receptor status
Her-2 positive Mammakarzinome  Her-2 positive breast cancers
- Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome - Hormone receptor and Her-2 negative breast cancers
BRCA -assoziierte Mammakarzinome  BRCA-associated breast cancer
entzündliche Mammakarzinome. Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar inflammatory breast cancer. For example, tumors of the respiratory tract are treatable
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, wie zum Beispiel Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, großzelliges Karzinom und  non-small cell lung carcinomas, such as squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, large cell carcinoma and
kleinzellige Bronchialkarzinome.  small cell bronchial carcinomas.
Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar For example, tumors of the brain are treatable
Gliome,  gliomas,
Glioblastome,  glioblastomas,
Astrozytome,  astrocytomas,
- Meningiome und - Meningiomas and
Medulloblastome.  Medulloblastoma.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the male reproductive organs are treatable:
Prostatakarzinome,  prostate cancers,
- Maligne Nebenhodentumore, - malignant epididymal tumor,
Maligne Hodentumore und  Malignant testicular tumors and
Peniskarzinome.  Penis cancer.
Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the female reproductive organs are treatable:
- Endometriumkarzinome - endometrial carcinomas
Zervixkarzinome  cervical cancer
Ovarialkarzinome  ovarian cancer
Vaginalkarzimome  Vaginalkarzimome
Vulvarkarzinome  Vulvarkarzinome
Als Tumore des Magen-Darm- Traktes sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the gastrointestinal tract are treatable:
Kolorektale Karzinome  Colorectal carcinomas
Analkarzinome  anal cancers
Magenkarzinome  gastric cancers
- Pankreaskarziome - Pancreatic carcinomas
Ösophagukarzinome  Ösophagukarzinome
Gallenblasenkarzinome  Gallbladder carcinomas
Dünndarmkarzinome  Small intestine cancer
Speicheldrüsenkarzinome  Salivary gland carcinomas
- Neuroendokrine Tumore - Neuroendocrine tumors
Gastrointestinale Stromatumore Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar: Gastrointestinal stromal tumors For example, tumors of the urogenital tract are treatable:
Harnblasenkarzinome  bladder cancer
Nierenzellkarzinome  Renal cell carcinoma
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege  Carcinomas of the renal pelvis and the urinary tract
Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the eye are treatable:
Retinoblastome  retinoblastoma
Intraokulare Melanome  Intraocular melanomas
Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the liver are treatable:
Hepatozelluläre Karzinome  Hepatocellular carcinomas
Cholangiozelluläre Karzinome  Cholangiocellular carcinomas
Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the skin are treatable:
Maligne Melanome  Malignant melanomas
Basaliome  Basal cell carcinomas
Spinaliome  squamous
Kaposi-Sarkome  Kaposi's sarcoma
Merkelzellkarzinome  Merkel cell carcinoma
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the head and neck are treatable:
Larynxkarzinome  laryngeal cancer
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle  Carcinomas of the pharynx and oral cavity
Karzinome der Mittellinienstrukturen (wie z.B. NMC, CA. French, Annu. Rev. Pathol. 2012, 7:247-265)  Carcinomas of the midline structures (such as NMC, CA French, Annu Rev. Pathol., 2012, 7: 247-265)
Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar: For example, sarcomas are treatable:
Weichteilsarkome  Soft tissue sarcomas
Osteosarkome  osteosarcomas
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar: For example, lymphomas are treatable:
Non-Hodgkin- Lymphome  Non-Hodgkin's Lymphomas
Hodgkin-Lymphome  Hodgkin's lymphoma
Kutane Lymphome  Cutaneous lymphoma
Lymphome des zentralen Nervensystems  Lymphomas of the central nervous system
AIDS-assoziierte Lymphome Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar: AIDS-associated lymphomas Treatable as leukemias, for example:
Akute myeloische Leukämien  Acute myeloid leukemias
Chronische myeloische Leukämien  Chronic myeloid leukemias
Akute lymphatische Leukämien  Acute lymphocytic leukemia
- Chronische lymphatische Leukämien - Chronic lymphocytic leukemia
Haarzellleukämien  Hairy cell leukemia
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Advantageously, the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas,
Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen,  Breast cancer, in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma,
Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cells
Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Bronchial carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal carcinoma.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Particularly advantageous compounds of the invention can be used for
Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Breast cancer, in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie. The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Fertilitätskontrolle des Mannes. The compounds according to the invention are also suitable for the fertility control of the man.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS -induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis. The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel: The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven  Pulmonary diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma; Bronchitis of different origin; all forms of restrictive
Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen (Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still- Syndrom, Felty-Syndrom Lung diseases, especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, before all toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and granulomatoses, in particular Boeck's disease Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms of degenerative joint disease (arthrosis); traumatic arthritis; Collagenosis of any genesis, eg systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, Sjögren's syndrome, Still's syndrome, Felty syndrome
Allergien, die mit entzündlichen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis  Allergies associated with inflammatory and / or proliferative processes: all forms of allergic reactions, e.g. Quincke edema, hay fever, insect bites, allergic reactions to drugs, blood derivatives, contrast agents, etc., anaphylactic shock, urticaria, contact dermatitis
Gefäßentzündugen ( Vaskuli ti den): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum  Vascular damage (vasculature): Panarteritis nodosa, temporal arteritis, erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T-Zell Lymphome Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden  Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematous diseases induced by different noxae, e.g. Blasting, chemicals, burns etc .; bullous dermatoses; Diseases of the lichenoid type; pruritus; Seborrheic dermatitis; rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exudative multiforme; balanitis; vulvitis; Hair loss such as alopecia areata; cutaneous T-cell lymphoma Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: nephrotic syndrome; all nephritis
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis  Liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: acute liver cell decay; acute hepatitis of different causes, e.g. viral, toxic, drug-induced; Chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue  Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, e.g. native sprue
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica Proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: analgesic; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis Eye diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: allergic keratitis, uveitis, iritis; conjunctivitis; blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media Diseases of the ear, nose and throat, which are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: allergic rhinitis, hay fever; Otitis externa, eg due to contact problems, infection, etc .; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS- Krämpfe  Neurological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: brain edema, especially tumor-related cerebral edema; Multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, e.g. BNS cramps
Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie  Blood disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen; lymphosarcoma; extensive metastases, especially in mammary, bronchial and
Pro statakarzinom Prostatic carcinoma
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow  Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: endocrine orbitopathy; thyrotoxic crisis; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto's thyroiditis; Graves' disease
- Organ- und Gewebstransplantationen, Graft- versus-Host disease  - Organ and tissue transplants, graft-versus-host disease
Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)  Severe states of shock, e.g. anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborne sekundäre Substitution therapy for: congenital primary adrenal insufficiency, e.g. Congenital adrenogenital syndrome; acquired primary adrenal insufficiency, e.g. Addison's disease, autoimmune adrenalitis, postinfectious, tumors, metastases, etc; congenital secondary
Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc Adrenal insufficiency, e.g. congenital hypopituitarism; acquired secondary adrenal insufficiency, e.g. postinfectious, tumors, etc
Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5 -HT3 -Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen - Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago  Emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes, e.g. in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting - pain of inflammatory genesis, e.g. lumbago
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen The compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma- Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C- Viren, und humane Immunschwäche- Viren. Diseases such as infections caused by papilloma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimer^ Krankheit und Parkinson 's Krankheit. Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen The compounds of the invention are also useful in the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, periferous vascular diseases, cardiovascular diseases, angina, ischemia, stroke, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia. The compounds of the invention are also useful in the treatment of neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimer's disease and Parkinson's disease. These diseases are well characterized in humans but also exist in others
Säugetieren. Mammals.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Another object of the present application are the compounds of the invention for use as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or therapy of
Tumorerkrankungen. Tumor diseases.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, The present invention further relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Cervical carcinoma, breast cancer, especially of hormone receptor negative,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarziomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast cancers, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, A further subject of the present application are the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Breast cancer, in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament. Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of
Tumorerkrankungen. Tumor diseases.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor- positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von A further subject of the present application is the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of
Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarziomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor- positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung cancers, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas. Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, in particular estrogen receptor-negative alpha breast carcinomas, melanomas or multiple myelomas.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases. The present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor negative,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarziomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast cancers, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,A further subject matter of the present application is the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Breast cancer, in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, A further subject of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas,
Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Breast cancer, in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma,
Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cells
Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Bronchial carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal carcinoma.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Another object of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or treatment of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, especially estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma. Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of diseases associated with proliferative processes. Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune
Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen Diseases, sepsis, viral infections, vascular diseases and neurodegenerative
Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen. Diseases. The compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects. Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of the aforementioned diseases.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt. For example, the compounds according to the invention can be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances for the treatment of cancers. The combination of the compounds according to the invention with other substances commonly used for cancer therapy or also with radiotherapy is particularly indicated.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschliessend wäre: As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example, without this enumeration being conclusive:
Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak,Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Alpharadin, Altretamin, Aminoglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L- Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice- BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Cabazitaxel,  Abiraterone acetate, abraxane, acolbifen, actimmun, actinomycin D (dactinomycin), afatinib, affinitak, afinitor, aldesleukin, alendronic acid, alfaferone, alitretinoin, allopurinol, aloprim, aloxi, alpharadine, altretamine, aminoglutethimide, aminopterin, amifostine, amrubicin, amsacrine, anastrozole , Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabine, Arsenic trioxide, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidine, Azathioprine, BCG or tice- BCG, Bendamustine, Bestatin, Beta-methasone Acetate, betamethasone sodium phosphate, bexarotene, bicalutamide, bleomycin sulfate, broxuridine, bortezomib, bosutinib, busulfan, cabazitaxel,
Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustin, Casodex,CCI- 779, CDC-501, Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Corixa, Crisnatol, Crizotinib,  Calcitonin, campath, camptothecin, capecitabine, carboplatin, carfilzomib, carmustine, casodex, CCI-779, CDC-501, cediranib, cefesone, celebrex, celmoleukin, cerubidine, cediranib, chlorambucil, cisplatin, cladribine, clodronic acid, clofarabine, colaspase, corixa Crisnatol, crizotinib,
Cyclophosphamid, Cyproterone-Acetat, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Dasatinib, Cyclophosphamide, cyproterone acetate, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, dasatinib,
Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Diethylstilbestrol, Diflucan, 2',2'- Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin, Doxorubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLIM, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin, Efl Ornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron Phosphate, Decitabine, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxane, Diethylstilbestrol, Diflucan, 2 ', 2'-Difluorodeoxycytidine, DN-101, Docetaxel, Doxifluridine, Doxorubicin (adriamycin), dronabinol, dSLIM, Dutasteride, DW-166HC, Edotecarin, Efl Ornithine, Eligard, Elitek, Ellence, Emend,
Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilone and its derivatives, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-hydroxynonyladenine, Estrace, Estradiol, Estramustine sodium phosphate,
Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5- Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Folotin, Ethinylestradiol, ethyol, etidronic acid, etopophos, etoposide, everolimus, exatecan, exemestane, fadrozole, farston, fenretinide, filgrastim, finasteride, fligrastim, floxuridine, fluconazole, fludarabine, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, 5-fluorouracil (5-FU), fluoxymesterone , Flutamide, Folotin,
Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron-Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin- Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro- Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Iniparib, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon- alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon- gamma-la, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lentinan-Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid- Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE, Lomustin, Lonafarnib, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC-631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib, Ondansetron- Hydrochlorid, Onko-TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronat-Dinatrium, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabine, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron hydrochloride, Hexamethylmelamine, Histamine dihydrochloride, Histrelin, Holmium 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocortone, erythro-hydroxynonyladenine, Hydroxyurea, hydroxyprogesterone caproate, ibandum acid, ibritumomab, tiuxetan, idarubicin, ifosfamide, imatinib, iniparib, interferon-alpha, interferon-alpha-2, interferon-alpha-2a, interferon-alpha-2ß, interferon-alpha-nl, interferon-alpha-n3 , Interferon-beta, Interferon-gamma-la, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilone, Keyhole Limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotide, Lapatinib, Lasofoxifene, Lentinan Sulfate, Lestaurtinib, Letrozole, Leucovorin, Leuprolide, Leuprolide Acetate, levamisole, levofolic acid calcium salt, levothroid, levoxyl, libra, liposomal MTP-PE, lomustine, lonafarnib, lonidamine, marinol, mechlorethamine, mecobalamin, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, melphalan, Menest, 6-Mercaptopurine, Mesna, Methotrexate, Metvix, Miltefosine, Minocycline, Minodronate, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotane, Mitoxantrone, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib , Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamide, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC-631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotide, Olaparib, Ondansetron hydrochloride, Onco-TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronate disodium,
Pazopanib, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyl-L- Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401, Porfimer- Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R- 1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis-Retinsäure, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel- T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium- 89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T- 138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin-alpha-1, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin, Tiludronsäure, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin- Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure Pazopanib, pediapred, pegaspargase, pegasys, pemetrexed, pentostatin, N-phosphonoacetyl-L-aspartate, picibanil, pilocarpine hydrochloride, pirarubicin, plerixafor, plicamycin, PN-401, porfimer sodium, prednimustine, prednisolone, prednisone, premarin, Procarbitol, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis Retinoic Acid, Rhenium 186 Etidronate, Rituximab, Roferon A, Romidepsin, Romurtide, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium-89-Chloride, Sunitinib, Synthroid, T-138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolactone, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomide, Temsirolimus, Teniposide, Testosterone Propionate, Testred, Thalidomide, Thymosin-alpha-1, Thioguanine, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin, Tiludronic Acid, Tipifarnib, Tirapazamine, TLK-286, Toceranib, Topotecan , Toremifene, toositumomab, toucuzumab, teosulfan, TransMID-107R, tretinoin, trexal, trimethylmelamine, trimetrexate, triptorelin acetate, triptorelin pamoate, trofosfamide, UFT, uridine, valrubicin, valspodar, vandetanib, vapreotide, vatalanib, vemurafinib, verte-porfin , Vesnarinone, Vinblastine, Vincristine, Vindesine, Vinflumine, Vinorelbine, Virulizine, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin Stimalamer, Zofran, zoledronic acid
Auch die Kombination der erfindungsgemässen Verbindung mit einem P-TEFb- oder CDK9- Inhibitor ist besonders angezeigt. In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab, Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab, Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab, Trastuzumab) und rekombinan- ten Proteinen kombinieren. Also, the combination of the inventive compound with a P-TEFb or CDK9 inhibitor is particularly indicated. Promisingly, the compounds of the invention may also be treated with biological therapeutics such as antibodies (eg, aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab, denosumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumumab, trastuzumab ) and recombinant proteins.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die The compounds of the invention may also be used in combination with others, against the
Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib oder Thalidomid. Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Angiogenesis-targeted therapies, such as bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib or thalidomide. Combinations with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are because of their favorable
Nebenwirkungsprofils besonders geeignet. Side effects profile particularly suitable.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agenden folgende Ziele verfolgt werden: In general, the following objectives can be pursued with the combination of the compounds according to the invention with other cytostatic or cytotoxic agents:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;  • improved efficacy in slowing down the growth of a tumor, reducing its size or even eliminating it completely compared to treatment with a single drug;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;  • the possibility of using the chemotherapeutic agents used in lower doses than in monotherapy;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;  • the possibility of a more tolerable therapy with fewer side effects compared to a single dose;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;  • the ability to treat a wider range of tumors;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;  • achieving a higher response rate to therapy;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.  • longer patient survival compared to today's standard therapy.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen In addition, the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention. Preparation of the compounds of the invention
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird beispielhaft anhand der folgenden Schemata beschrieben: The preparation of the compounds of the general formula (I) is described by way of example with reference to the following schemes:
4-Aminopyrrolo-benzophenone können hergestellt werden nach einer in Schema 1 dargestellten Reaktionssequenz. 4-Aminopyrrolo-benzophenones can be prepared according to a reaction sequence shown in Scheme 1.
R1, R2, R3, R4 und R5 sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. a) 2-Aminoacetonitril, Base, Lösungsmittel, Siedehitze, Wasserabscheidung; b) EtOH, Base, dann HCFDioxan; c) Boc20, Base; d) R2 LG , Base, evtl. Katalysator; e) z.B. HCFDioxan Die Durchführung der Reaktionsfolge a) und b) zum Ringschluss des Pyrrols ist eine dem Fachmann bekannte Abfolge (II Farmaco, Edizione Scientifica (1984), 39, S. 538ff, Tarzia et al.). Durch Reaktion mit entsprechenden Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten in Schritt d) können Alkyl- Substituenten R2 gemäß allgemeiner Formel (I) nach für den Fachmann bekannten Methoden eingebracht werden. Durch Umsetzung mit Acylhalogeniden oder Acylanhydriden bzw. Aryl- und Alkylsulfonylchloriden können Acyl- bzw. Aryl- oder Alkylsulfonyl-Substituenten als R2 gemäß allgemeiner Formel (I) nach für den Fachmann bekannten Methoden eingebracht werden. Aryl- und Heteroaryl-Reste als R2 können durch Umsetzung mit den entsprechenden Aryl- oder R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 and n and m here have the meanings given under the general formula I. a) 2-aminoacetonitrile, base, solvent, boiling heat, water separation; b) EtOH, base, then HCF dioxane; c) Boc 2 O, base; d) R 2 LG, base, possibly catalyst; e) eg HCFDioxane The execution of the reaction sequence a) and b) for ring closure of the pyrrole is a sequence known to the skilled person (II Farmaco, Edizione Scientifica (1984), 39, p 538ff, Tarzia et al.). By reaction with corresponding alkyl halides or alkyl sulfates in step d), alkyl substituents R 2 according to general formula (I) can be introduced by methods known to the person skilled in the art. By reaction with acyl halides or acyl anhydrides or aryl and alkylsulfonyl chlorides, acyl or aryl or alkylsulfonyl substituents can be introduced as R 2 according to general formula (I) by methods known to the person skilled in the art. Aryl and heteroaryl radicals as R 2 can by reaction with the corresponding aryl or
Heteroarylhalogeniden und einem Übergangsmetall-Katalysator aus Palladium oder Kupfer eingebracht werden (J. Am. Chem. Soc. (1998), 120, S. 827-8, Hartwig et al.; Bioorg. Med Chem. Lett. (2011), 21, S. 4306ff , Xie et al.). LG ist dabei als Abgangsgruppe zu verstehen, die, wie hier beschrieben, z.B. ein Halogen oder eine Boronsäure sein kann. Heteroaryl halides and a transition metal catalyst of palladium or copper (J. Am. Chem. Soc. (1998), 120, pp. 827-8, Hartwig et al., Bioorg. Lett. (2011), 21, p. 4306ff, Xie et al.). LG is to be understood as a leaving group, which, as described here, for example, a halogen or a boronic acid may be.
4-Aminopyrazolo-benzophenone können hergestellt werden nach einer in Schema 2 dargestellten Reaktionssequenz. 4-aminopyrazolo-benzophenones can be prepared according to a reaction sequence shown in Scheme 2.
Schema 2: Scheme 2:
R1, R2, R3, R4 und R5 sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. a) R2Halogen, K2C03, DMF; b) NaOH, MeOH, Wasser; c) Oxalylchlorid, POCl3 oder PC13; d) ArR:R4R5, A1C13; e) Fe, NH4C1, Wasser, EtOH R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 and n and m here have the meanings given under the general formula I. a) R 2 is halogen, K 2 C0 3 , DMF; b) NaOH, MeOH, water; c) oxalyl chloride, POCl 3 or PCl 3 ; d) ArR : R 4 R 5 , AlCl 3 ; e) Fe, NH 4 Cl, water, EtOH
Die Reaktionsfolge a) bis e) in Schema 2 ist beschrieben worden (J Med. Chem. (1973), 16, S. 1346ff, De Wald et al.) und kann analog durchgeführt werden. Durch Reaktion mit entsprechenden The reaction sequence a) to e) in Scheme 2 has been described (J Med. Chem. (1973), 16, p. 1346ff, De Wald et al.) And can be carried out analogously. By reaction with appropriate
Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten in Schritt a) können Alkyl-Substituenten R2 gemäß allgemeiner Formel (I) durch für den Fachmann bekannte Methoden eingebracht werden. Durch Umsetzung mit Acylhalogeniden oder Acylanhydriden bzw. Aryl- und Alkylsulfonylchloriden können Acyl- bzw. Aryl- oder Alkylsulfonyl Substituenten als R2 gemäß allgemeiner Formel (I) durch für den Fachmann bekannte Methoden eingebracht werden. Aryl- und Heteroaryl-Reste als R2 können durch Umsetzung mit den entsprechenden Aryl- oder Heteroarylhalogeniden und einem Übergangsmetall-Katalysator aus Palladium oder Kupfer eingebracht werden (J. Am. Chem. Soc. (1998), 120, S. 827-8, Hartwig et al.; Bioorg. Med Chem. Lett. (2011), 21, S. 4306ff , Xie et al.). LG ist dabei als Abgangsgruppe zu verstehen, die, wie hier beschrieben, z.B. ein Halogen oder eine Boronsäure sein kann. Alkyl halides or alkyl sulfates in step a) alkyl substituents R 2 according to general formula (I) can be introduced by methods known to those skilled in the art. By reaction with acyl halides or acyl anhydrides or aryl and alkylsulfonyl chlorides, acyl or aryl or alkylsulfonyl substituents can be introduced as R 2 according to general formula (I) by methods known to the person skilled in the art. Aryl and heteroaryl radicals as R 2 can be converted by reaction with the corresponding aryl or heteroaryl halides and a transition metal catalyst of palladium or copper (J. Am. Chem. Soc. (1998), 120, pages 827-8, Hartwig et al., Bioorg. Med. Chem (2011), 21, p.4306ff, Xie et al.). LG is to be understood as a leaving group, which, as described here, for example, a halogen or a boronic acid may be.
Die bei Schema 2, Schritt a) generierten Pyrazole Pyr A und Pyr B werden getrennt nach The pyrazoles Pyr A and Pyr B generated in Scheme 2, step a) are separated according to
Reaktionssequenz gemäß Schema 2 umgesetzt zu PyrBenz A und PyrBenz B. Reaction sequence according to Scheme 2 converted to PyrBenz A and PyrBenz B.
R1, R2, R3, R4 und R5 sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 and n and m here have the meanings given under the general formula I.
Der Aufbau des Diazepinrings an den beschriebenen Pyrrolo- und Pyrazolobenzophenonen erfolgt generisch beschrieben in Schema 3. The structure of the diazepine ring on the described pyrrolo and pyrazolobenzophenones is generically described in Scheme 3.
Schema 3: Scheme 3:
R1, R2, R3, R4, R5 und X sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. In den hier dargestellten Formeln zu Intermediaten und zur allgemeinen Formel I bedeutet der Kreis ein Vorliegen von möglichen Doppelbindungsisomeren im Fall von X gleich Stickstoff, wie hier dargestellt: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X and n and m here have the meanings given under the general formula I. In the formulas shown here to intermediates and the general formula I, the circle means a presence of possible double bond isomers in the case of X is nitrogen, as shown here:
a) z.B. HATU, FMOC-ASP(OAlkyl)-OH; b) z.B. Piperidin, RT, dann HOAc Überschuss a) e.g. HATU, FMOC-ASP (O-alkyl) -OH; b) e.g. Piperidine, RT, then HOAc excess
Die Kupplung a) ist hier mit HATU dargestellt, kann aber auch unter anderen Bedingungen erfolgen. Dazu steht dem Fachmann eine Vielzahl von Methoden zur Verfügung, die in entsprechenden Referenzbüchern zusammengestellt sind„Compendium of Organic Synthetic Methods", Band I-VI (Wiley Interscience) oder„The Practice of Peptide Synthesis", Bodansky (Springer Verlag). The coupling a) is shown here with HATU, but can also be done under other conditions. For this purpose, a variety of methods are available to those skilled in the art, which are compiled in corresponding reference books "Compendium of Organic Synthetic Methods", Volume I-VI (Wiley Interscience) or "The Practice of Peptide Synthesis", Bodansky (Springer Verlag).
Hier dargestellt ist die Verwendung der Fmoc-Schutzgruppe am Amin. Die Spaltung der Schutzgruppe erfolgt durch Zugabe einer Base, wie hier als Beispiel aufgeführt Peperidin. Es kann auch mit anderen Schutzgruppen wie beispielsweise Boc gearbeitet werden. Dann wird bei Schritt b) eine starke Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure eingesetzt. Shown here is the use of the Fmoc protecting group on the amine. The cleavage of the protective group is carried out by adding a base, as shown here as an example peperidine. It can also be worked with other protecting groups such as Boc. Then, in step b), a strong acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid is used.
Im Folgenden wird der Triazol-Ring aufgebaut wie in Schema 4 beschrieben. In the following, the triazole ring is synthesized as described in Scheme 4.
R1, R2, R3, R4, R5 und X sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. In den hier dargestellten Formeln zu Intermediaten und zur allgemeinen Formel I bedeutet der Kreis ein Vorliegen von möglichen Doppelbindungsisomeren im Fall von X gleich Stickstoff, wie hier dargestellt: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X and n and m here have the meanings given under the general formula I. In the formulas shown here to intermediates and the general formula I, the circle means a presence of possible double bond isomers in the case of X is nitrogen, as shown here:
a)Lawessons Reagenz, THF, reflux; b) AcNHNH2 , 1-BuOH, reflux; c) NaH, (EtO)2P(0)Cl oder (Morpholino)2P(0)Cl, THF, dann AcNHNH2, 1-BuOH, reflux; a) Lawesson's reagent, THF, reflux; b) AcNHNH 2 , 1-BuOH, reflux; c) NaH, (EtO) 2 P (0) Cl or (morpholino) 2 P (0) Cl, THF, then AcNHNH 2 , 1-BuOH, reflux;
Es gibt weitere Methoden zum Aufbau des Triazolrings (J. Heterocychc Chem. (1979), 16, S. 793ff, Moffett et al.; J. Med. Chem. (1980), 23, S. 392ff Hester et al.). Ebenso sind die in Schema 4 beschriebenen Reagenzien und Lösungsmittel nur als Beispiel genannt und durch ähnliche Reagenzien austauschbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei der Y über ein Stickstoffatom angebunden ist, werden hergestellt wie in Schema 5 beschrieben. Schema 5: There are other methods of constructing the triazole ring (J. Heterocychc Chem. (1979), 16, p. 793ff, Moffett et al., J. Med. Chem. (1980), 23, p. 392ff Hester et al.). Likewise, the reagents and solvents described in Scheme 4 are only mentioned as examples and are interchangeable with similar reagents. The compounds of the general formula I according to the invention in which Y is attached via a nitrogen atom are prepared as described in Scheme 5. Scheme 5:
R1, R2, R3, R4, R5 und X sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. In den hier dargestellten Formeln zu Intermediaten und zur allgemeinen Formel I bedeutet der Kreis ein Vorliegen von möglichen Doppelbindungsisomeren im Fall von X gleich Stickstoff, wie hier dargestellt: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X and n and m here have the meanings given under the general formula I. In the formulas shown here to intermediates and the general formula I, the circle means a presence of possible double bond isomers in the case of X is nitrogen, as shown here:
a) NaOH, MeOH, Wasser; oder TFA, CH2C12 b) Amin, HATU, Base; a) NaOH, MeOH, water; or TFA, CH 2 Cl 2 b) amine, HATU, base;
Je nach Natur des Esters erfolgt die Umsetzung unter basischen, wie auch unter sauren Bedingungen. Hierbei bevorzugte Alkyl-Gruppen sind Methyl-, Ethyl- oder längere homologe Ester. Die Depending on the nature of the ester, the reaction takes place under basic, as well as under acidic conditions. Preferred alkyl groups here are methyl, ethyl or longer homologous esters. The
Umsetzungen lassen sich bevorzugt unter Verwendung von Alkalihydroxiden wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wässrigen alkoholischen Lösungen durchführen.  Reactions can be preferably carried out using alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in aqueous alcoholic solutions.
Verzweigte Alkyl-Gruppen wie tert-Butylester lassen sich bevorzugt unter sauren Bedingungen hydrolysieren. Dem Fachmann ist eine Vielzahl von Methoden bekannt. Beispielhaft wird hier nur die Verwendung von z.B. HCl in organischen Lösungsmitteln oder reine oder verdünnte  Branched alkyl groups such as tert-butyl esters can preferably be hydrolyzed under acidic conditions. A variety of methods are known to those skilled in the art. By way of example only the use of e.g. HCl in organic solvents or pure or diluted
Trifluoressigsäure genannt. Die Herstellung der erfindungsgemässen Amide der allgemeinen Formel (I) erfolgt somit durch Umsetzung der Carbonsäuren beispielsweise mit den in den Ausführungsbeispielen angegebenen, in der Regel kommerziell erhältlichen Aminen unter zusätzlicher Aktivierung mit einer Methode, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt ist. Als mögliche Methoden seine hier genannte die Verwendung von HATU, HBTU, PyBOB oder T3P unter Zusatz einer geeigneten Base. Die Umwandlung der Carbonsäuren in ihre Amide wird allgemein beschrieben in Referenzbüchern wie„Compendium of Organic Synthetic Methods", Band I-VI (Wiley Interscience) oder„The Practice of Peptide Called trifluoroacetic acid. The amides of the general formula (I) according to the invention are thus prepared by reacting the carboxylic acids, for example with the amines generally available commercially, with additional activation by a method which is generally known to the person skilled in the art. As possible methods its here mentioned the use of HATU, HBTU, PyBOB or T3P with addition of a suitable base. Conversion of the carboxylic acids to their amides is generally described in reference books such as Compendium of Organic Synthetic Methods, Volume I-VI (Wiley Interscience) or The Practice of Peptides
Synthesis", Bodansky (Springer Verlag). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei der Y über ein Kohlenstoff atom angebunden ist, werden hergestellt wie in Schema 6 beschrieben: Synthesis ", Bodansky (Springer Verlag) The compounds of the general formula I according to the invention in which Y is attached via a carbon atom are prepared as described in Scheme 6:
Schema 6: Scheme 6:
R1, R2, R3, R4, R5und X sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. In den hier dargestellten Formeln zu Intermediaten und zur allgemeinen Formel I bedeutet der Kreis ein Vorliegen von möglichen Doppelbindungsisomeren im Fall von X gleich Stickstoff, wie hier dargestellt: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X and n and m here have the meanings given under the general formula I. In the formulas shown here to intermediates and the general formula I, the circle means a presence of possible double bond isomers in the case of X is nitrogen, as shown here:
a) NaOH, MeOH, Wasser; oder TFA, CH2C12 b) Ν,Ο-Dimethylhydroxylamin, HATU, Base; c) Y- MgBr, THF, a) NaOH, MeOH, water; or TFA, CH 2 Cl 2 b) Ν, Ο-dimethylhydroxylamine, HATU, base; c) Y-MgBr, THF,
Im Fall einer solchen C-Anknüpfung wird in Schritt b) die Kupplung zu einem für den Fachmann bekannten Weinreb Amid durch Umsetzung mit Ν,Ο-Dimethylhydroxylamin durchgeführt. Unter Schritt c) wird dann z.B. mit einem für den Fachmann bekannten Alkylmagnesium- (Grignard-) oder Alkyllithium-Reagenz zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt. Die Herstellung solcher Alkylmagnesium- oder Alkyllithium Reagenzien ist dem Fachmann allgemein bekannt und kann ausgehend von entsprechenden Alkylhalogeniden wie Iodiden, Bromiden oder Chloriden mit z.B. dem elementaren Metall, z.B. Magnesium oder Lithium erfolgen, oder auch durch Umsetzung mit einem entsprechend reaktiven Magnesium- oder Lithium-Alkylreagenz wie Di-iso-propylmagnesium oder Buthyllithium. In the case of such a C-linkage, the coupling to a Weinreb amide known to the skilled worker is carried out in step b) by reaction with Ν, Ο-dimethylhydroxylamine. In step c) is then, for example, with a known for those skilled alkylmagnesium (Grignard) or Alkyllithium reagent to compounds of general formula (I) implemented. The preparation of such alkylmagnesium or alkyllithium reagents is generally known to the person skilled in the art and can be carried out starting from corresponding alkyl halides such as iodides, bromides or chlorides with, for example, the elemental metal, eg magnesium or lithium, or else by reaction with a correspondingly reactive magnesium or lithium Alkyl reagent such as di-iso-propylmagnesium or butyllithium.
Abkürzungen: Abbreviations:
Asp Asparaginsäure  Asp aspartic acid
Boc ieri-Butoxycarbonyl  Boc ieri-butoxycarbonyl
Boc-Anhydrid Di-ieri-butyl-dicarbonat (CAS 24424-99-5)  Boc anhydride di-ieri-butyl-dicarbonate (CAS 24424-99-5)
CDCh Deuterochloroform  CDCh deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid  CO2 carbon dioxide
d Tag d day
DMF Dimethylformamid  DMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid  DMSO dimethyl sulfoxide
Fmoc Fluoren-9-ylmethoxycarbonyl  Fmoc fluorene-9-ylmethoxycarbonyl
h Stunde h hour
HATU (7- Aza- lH-benzotriazol- 1 -yl)- 1, 1 ,3,3-tetramethyluronium  HATU (7-azalH-benzotriazol-1-yl) -1,3,3-tetramethyluronium
Hexafluorphosphat  hexafluorophosphate
HBTU 2-( lH-Benzotriazol - 1-yl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluronium  HBTU 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) -1,3,3-tetramethyluronium
Hexafluorphosphat  hexafluorophosphate
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie  HPLC high pressure, high performance liquid chromatography
KOtBu Kalium- ieri-Butylat  KOtBu potassium ferric butylate
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie  LC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry
min Minuten minutes
NaH Natriumhydrid  NaH sodium hydride
NMR Kernresonanzspektroskopie  NMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
PyBOP Benzotriazol- 1 -yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium  PyBOP benzotriazole-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino) -phosphonium
Hexafluorphosphat  hexafluorophosphate
RP-HPLC Reverse Phase HPLC  RP-HPLC reverse phase HPLC
RT Raumtemperatur  RT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC) R t retention time (by HPLC)
SFC supercritical fluid chromatography (überkritische Flüssigkeitschromatographie)  SFC supercritical fluid chromatography (supercritical liquid chromatography)
T3P Propylphosphonsäureanhydrid  T3P propylphosphonic anhydride
TFA Trifluoressigsäure  TFA trifluoroacetic acid
THF Tetrahydrofuran  THF tetrahydrofuran
NMR-Signale werden mit ihrer jeweils erkennbaren Multiplizität bzw. deren Kombinationen angegeben. Dabei bedeutet s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qi = Quintett, m = Multiplett, b = breites Signal. Signale mit kombinierter Multiplizität werden beispielsweise angegeben als dd = Dublett vom Dublett. Bei Chromatographie an Kieselgel wurde üblicherweise Kieselgel der Korngrösse 40-63μηι, vorgepackt in Säulen der Marke Biotage (KP-Sil) verwendet. NMR signals are given with their respective recognizable multiplicity or their combinations. S = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qi = quintet, m = multiplet, b = broad signal. For example, signals with combined multiplicity are given as dd = doublet of doublet. In chromatography on silica gel usually silica gel particle size 40-63μηι, prepacked in columns of the brand Biotage (KP-Sil) was used.
Zwischenverbindungen (Intermediate) zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Intermediates for the preparation of the compounds of the invention
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Zwischenverbindungen (Intermediate), die vorzugsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. The following examples describe the preparation of the intermediate compounds (intermediates), which are preferably used for the preparation of the compounds according to the invention.
Herstellung der für die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung kommenden Zwischenverbindungen (Intermediate) Preparation of the intermediates (intermediates) used for the compounds according to the invention
Intermediat 1A: Intermediate 1A:
2-{r4-(4-Chlorphenyl)-4-oxobut-2-en-2-yllamino}acetonitril  2- {r4- (4-chlorophenyl) -4-oxobut-2-ene-2-yllamino} acetonitrile
Zu einer Suspension aus 32.9 g 2-Aminoacetonitril Hydrochlorid (CAS 6011-14-9) in 680 ml Ethanol wurden 29.9 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur wurden 63.9 g l-(4-Chlorphenyl)butan-l,3-dion (CAS 6302-55-2) und danach 300 ml Toluol zugesetzt. Es wurde 8 Stunden am Wasserabscheider gekocht und der Umsatz durch Dünnschichtchromatographie geprüft. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt wobei sich ein starker Niederschlag bildete. Es wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol fraktioniert kristallisiert. Man erhielt insgesamt 66.8 g des gewünschten 2-{ [4-(4-Chlorphenyl)-4-oxobut-2-en-2-yl]amino}-acetonitril. To a suspension of 32.9 g of 2-aminoacetonitrile hydrochloride (CAS 6011-14-9) in 680 ml of ethanol was added 29.9 g of sodium bicarbonate. After stirring at room temperature for 10 minutes, 63.9 g of 1- (4-chlorophenyl) butan-1,3-dione (CAS 6302-55-2) were added, followed by 300 ml of toluene. The mixture was boiled for 8 hours on a water separator and the conversion was checked by thin-layer chromatography. It was cooled to room temperature, forming a strong precipitate. It was diluted with water and ethyl acetate and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo. The residue was fractionally crystallized from methanol. A total of 66.8 g of the desired 2- {[4- (4-chlorophenyl) -4-oxobut-2-en-2-yl] amino} -acetonitrile was obtained.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 2.21 (s, 3H); 4.22 (d, 2H); 5.84 (s, 1H); 7.38 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 11.32 (bs, 1H). Intermediat 1B: : H-NMR (300 MHz, RT, CDCl 3 ): δ = 2.21 (s, 3H); 4.22 (d, 2H); 5.84 (s, 1H); 7.38 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 11.32 (bs, 1H). Intermediate 1B:
(4-Amino-2-methyl-lj -pyrrol-3-yl)(4-chlorphenyl)keton Hydrochlorid  (4-Amino-2-methyl-1-pyrrol-3-yl) (4-chlorophenyl) ketone hydrochloride
Eine Suspension von 27.3 g Intermediat 1A in 221 ml Ethanol wurde mit 8.1 g Natriumethylat versetzt und dann bei RT 30 min gerührt. Durch Dünnschichtchromatographie wurde das Verschwinden des Startmaterials überwacht. Es wurde mit 63 ml HCl in Dioxan (4 M) versetzt und 30 min gerührt. Dann wurden 500 ml Diethylether zugesetzt, gerührt und der Feststoff wurde abgesaugt. Man erhielt 37 g des gewünschten (4-Amino-2-methyl-l/i-pyrrol-3-yl)(4-chlorphenyl)keton Hydrochlorid. A suspension of 27.3 g of intermediate 1A in 221 ml of ethanol was treated with 8.1 g of sodium ethylate and then stirred at RT for 30 min. Thin layer chromatography monitored the disappearance of the starting material. It was mixed with 63 ml of HCl in dioxane (4 M) and stirred for 30 min. Then 500 ml of diethyl ether were added, stirred and the solid was filtered off with suction. 37 g of the desired (4-amino-2-methyl-1-pyrrol-3-yl) (4-chlorophenyl) ketone hydrochloride were obtained.
Ή-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.89 (s, 3H); 6.92 (d, 1H); 7.54 (d, 2H); 7.61 (d, 2H); 9.82 (bs, 2.5 H); 11.82 (s, 1H). Ή-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.89 (s, 3H); 6.92 (d, 1H); 7.54 (d, 2H); 7.61 (d, 2H); 9.82 (bs, 2.5 H); 11.82 (s, 1H).
Intermediat IC: Intermediate IC:
<gr<-Butyl-N-r4-(4-chlorbenzoyl)-5-methyl-lj -pyrrol-3-yllcarbamat  <gr <-butyl-N-r4- (4-chlorobenzoyl) -5-methyl-lj-pyrrol-3-ylcarbamate
Eine Lösung von 36.5 g Intermediat 1B und 29.4 g Boc-Anhydrid in 730 ml Dichlormethan wurde mit 14.3 g Natriumcarbonat bei 0°C versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und 6 Stunden bei To a solution of 36.5 g Intermediate 1B and 29.4 g Boc anhydride in 730 ml dichloromethane was added 14.3 g sodium carbonate at 0 ° C. The cooling bath was removed and allowed to stand for 6 hours
Raumtemperatur gerührt. Der Umsatz wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Es wurden weitere 29.4 g Boc-Anhydrid und 10 ml Triethylamin zugegeben und eine Stunde gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer im Vakuum (1 mbar) eingeengt. Die verbliebene Lösung wurde in Pentan digeriert und der dabei angefallene Feststoff wurde abgesaugt. Man erhielt 29.1 g ieri-Butyl-Ar-[4-(4- chlorbenzoyl) -5-methyl- 1 H-pynol- 3-yl] carbamat. Room temperature stirred. The conversion was monitored by thin layer chromatography. Another 29.4 g of Boc anhydride and 10 ml of triethylamine were added and stirred for one hour. The mixture was added to water, extracted three times with dichloromethane, dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator in vacuo (1 mbar). The remaining solution was in pentane digested and the resulting solid was filtered off with suction. 29.1 g ieri-butyl-A r were obtained - [4- (4-chlorobenzoyl) -5-methyl-1 H-pynol- 3-yl] carbamate.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.48 (s, 9H); 1.89 (s, 3H); 7.07 (s, 1H); 7.39 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 8.75 (bs, 1H); 8.9 (bs, 1H). : H-NMR (300 MHz, RT, CDCl 3 ): δ = 1.48 (s, 9H); 1.89 (s, 3H); 7.07 (s, 1H); 7.39 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 8.75 (bs, 1H); 8.9 (bs, 1H).
Intermediat 1D: Intermediate 1D:
fert-Butyl-N- r4-(4-chlorbenzoyl)- 1,5-dimethyl- 1 j/-pyrrol-3- yllcarbamat tert-butyl-N-r4- (4-chlorobenzoyl) -1,5-dimethyl-1j / -pyrrol-3-ylcarbamate
Eine Lösung von 20 g Intermediat IC in 160 ml THF wurde bei RT mit 6.84 g KOtBu versetzt. Es wurde 10 min gerührt, dann 3.8 ml Iodmethan tropfenweise zugegeben und 4 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde in Eiswasser gegeben und dreimal mit Ethylactetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Hexan versetzt, wodurch das gewünschte Produkt als Niederschlag ausfiel und abgesaugt wurde: 13.5 g. Die Mutterlauge, die noch weiteres Produkt enthielt, wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wodurch weitere 3.2 g des gewünschten ieri-Butyl-Ar-[4-(4-chlorbenzoyl)-l,5- dimethyl-l/i-pyrrol-3-yl]carbamat erhalten wurde. A solution of 20 g of intermediate IC in 160 ml of THF was added at RT with 6.84 g of KOtBu. It was stirred for 10 min, then added dropwise 3.8 ml of iodomethane and stirred for 4 h at RT. The reaction was poured into ice-water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was taken up in dichloromethane and hexane added to precipitate the desired product as a precipitate and aspirate: 13.5 g. The mother liquor, which contained still further product, was purified by chromatography on silica gel, whereby an additional 3.2 g of the desired ieri-butyl- Ar - [4- (4-chlorobenzoyl) -l, 5-dimethyl-1/1-pyrrole-3 -yl] carbamate.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.49 (s, 9H); 1.85 (s, 3H); 3.47 (s, 3H); 7.07 (s, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 8.73 (bs, 1H). Intermediat IE: : H NMR (300 MHz, RT, CDCl 3 ): δ = 1.49 (s, 9H); 1.85 (s, 3H); 3.47 (s, 3H); 7.07 (s, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 8.73 (bs, 1H). Intermediate IE:
(4-Amino-l,2-dimethyl-lj -pyrrol-3-yl)(4-chlorphenyl)keton Hydrochlorid  (4-Amino-1,2-dimethyl-1-pyrrol-3-yl) (4-chlorophenyl) ketone hydrochloride
Eine Lösung von 14.6 g Intermediat 1D in 157 ml HCl in Dioxan Lösung (4 M) wurde bei A solution of 14.6 g Intermediate 1D in 157 ml HCl in dioxane solution (4 M) was added
Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in 2 L Methyl-ierf-butylether eingerührt, wobei das Produkt kristallisierte. Nach Filtration erhielt man 10.1 g (4-Amino-l,2-dimethyl-l/i- pyrrol-3-yl)(4-chlorphenyl)keton Hydrochlorid. Room temperature stirred for 4 hours. The solution was stirred into 2 L methyl-uf-butyl ether, whereby the product crystallized. After filtration, 10.1 g (4-amino-l, 2-dimethyl-l / i-pyrrol-3-yl) (4-chlorophenyl) ketone hydrochloride.
Ή-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.88 (s, 3H); 3.53 (s, 3H); 7.05 (2, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.62 (d, 2H); 9.88 (bs, 2H). Ή-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.88 (s, 3H); 3.53 (s, 3H); 7.05 (2, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.62 (d, 2H); 9.88 (bs, 2h).
Intermediat 1F: Intermediate 1F:
2-(35) 5-(4-Chlorphenyl)-6,7-dimethyl-2-oxo-l,2,3,7-tetrahvdropyrrolor3,4-giri,41diazepin-3- yllessigsäuremethylester  2- (35) 5- (4-Chloro-phenyl) -6,7-dimethyl-2-oxo-1,2,3,7-tetrahydro-pyrrolo3,4-giri, 41diazepin-3-yl-acetic acid methyl ester
Eine Lösung von 10.1 g Intermediat IE, 13.1 g Fmoc-L-Asp(OMe)-OH (CAS 145038-53-5), 6.2 ml Di-iso-propylethylamin und 13.5 g HATU in 144 ml THF wurde unter Argon bei Raumtemperatur für 14 h gerührt. Der Ansatz wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, die organische Phase abgetrennt und die Wasserphase erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt Ar-[4-(4-Chlorbenzoyl)-l,5-dimethyl-lH-pyrrol-3-yl]-Ar2-[(9H- fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-L-alpha-asparaginsäuremethylester, welcher in 220 ml THF gelöst wurde. Dazu wurden 19 g Piperidin zugegeben und 4.5 h bei RT gerührt. Danach wurden 76 ml Eisessig zugegeben und weitere 14 h gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat-Gradient) gereinigt. Man erhielt 7.1 g 2-(3y)-[5-(4-Chlorphenyl)-6,7- dimethyl-2-oxo- l,2,3,7-tetrahydropyrrolo[3,4-e] [l,4]diazepin-3-yl]essigsäuremethylester. A solution of 10.1 g Intermediate IE, 13.1 g of Fmoc-L-Asp (OMe) -OH (CAS 145038-53-5), 6.2 ml of di-iso-propylethylamine and 13.5 g of HATU in 144 ml of THF was added under argon at room temperature Stirred for 14 h. The batch was partitioned between water and dichloromethane, the organic phase separated and the water phase extracted again with dichloromethane. The combined organic phases were washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. This gave A r - [4- (4-chlorobenzoyl) -l, 5-dimethyl-lH-pyrrol-3-yl] -A r2 - [(9H- fluorene-9-ylmethoxy) carbonyl] -L-alpha-aspartic acid methyl ester, which was dissolved in 220 ml of THF. 19 g of piperidine were added thereto and the mixture was stirred at RT for 4.5 h. Thereafter, 76 ml of glacial acetic acid were added and stirred for a further 14 h. The batch was added to water, extracted three times with dichloromethane, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient). This gave 7.1 g of 2- (3y) - [5- (4-chlorophenyl) -6,7-dimethyl-2-oxo-l, 2,3,7-tetrahydropyrrolo [3,4-e] [1,4] diazepin-3-yl] methyl acetate.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.79 (s, 3H); 3.12 (dd, 1H); 3.40 (dd, 1H); 3.53 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 4.40 (t, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 7.97 (s, 1H). : H NMR (300 MHz, RT, CDCl 3 ): δ = 1.79 (s, 3H); 3.12 (dd, 1H); 3.40 (dd, 1H); 3.53 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 4.40 (t, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 7.97 (s, 1H).
Intermediat IG: Intermediate IG:
2-(45)-r6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41 2- (45) -R 6 (4-chlorophenyl) -l, 7,8-trimethyl-4,8-dihvdropyrrolor3,4-firi, 2.41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1essigsäuremethylester triazolor4,3-airi, 41diazepin-4-yl1essigsäuremethylester
Eine Lösung von 300 mg Intermediat 1F in 2.7 ml THF wurde bei -78°C unter Argon mit 0.9 ml KOtBu Lösung (IM in THF) versetzt. Die Temperatur wurde auf -10°C erhöht und noch 30 min. gerührt. Es wurde wieder auf -78°C gekühlt und 173 mg Diethylchlorphosphat (CAS 814-49-3) zugegeben. Die Temperatur wurde innerhalb von 30 min. auf -10°C erhöht und noch 2.5 Stunden gerührt. Es wurden 93 mg Acetylhydrazin zugegeben, auf RT erwärmt und 1 h gerührt. Nach Zugabe von 2.7 ml Butan- l-ol wurde 4 h bei 85°C gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol-Gradient) gereinigt. Man erhielt 760 mg eines verunreinigten Produktes, das durch RP-HPLC (Säule: C8 Kromasil, Mobile Phase: A solution of 300 mg of intermediate 1F in 2.7 ml of THF was added at -78 ° C. under argon with 0.9 ml of KOtBu solution (III in THF). The temperature was increased to -10 ° C and a further 30 min. touched. It was again cooled to -78 ° C and added 173 mg diethylchlorophosphate (CAS 814-49-3). The temperature was within 30 min. increased to -10 ° C and stirred for 2.5 hours. 93 mg of acetylhydrazine were added, warmed to RT and stirred for 1 h. After addition of 2.7 ml butan-1-ol was stirred at 85 ° C for 4 h. The reaction was concentrated in vacuo and purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient). This gave 760 mg of a contaminated product which was purified by RP-HPLC (column: C8 Kromasil, Mobile Phase:
Methanol / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt wurde. Man erhielt 42 mg 2-(4S)-[6- (4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- | [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4- yl]essigsäuremethylester. :H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.86 (s, 3H); 2.60 (s, 3H); 3.64 (d, 2H); 3.68 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.76 (t, 1H); 6.8 (s, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.47 (d, 2H). Methanol / water (0.1% by volume formic acid) gradient). This gave 42 mg of 2- (4S) - [6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4- [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] acetic acid methyl ester. : H NMR (300 MHz, RT, CDCl 3 ): δ = 1.86 (s, 3H); 2.60 (s, 3H); 3.64 (d, 2H); 3.68 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.76 (t, 1H); 6.8 (s, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.47 (d, 2H).
Intermediat 2A: Intermediate 2A:
2-r(4-Oxo-4-phenylbut-2-en-2-yl)amino1acetonitril  2-r (4-oxo-4-phenylbut-2-en-2-yl) amino1acetonitril
Zu einer Suspension aus 19.7 g 2-Aminoacetonitril Hydrochlorid (CAS 6011-14-9) in 394 ml Ethanol wurden 17.9 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Nach 10 min Rühren bei RT wurden 31.4 g 1- Phenylbutan-l,3-dion (CAS 93-91-4) und danach 197 ml Toluol zugesetzt. Es wurde 20 h am Wasserabscheider gekocht und der Umsatz durch Dünnschichtchromatographie geprüft. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei sich ein starker Niederschlag bildete. Es wurde mit Wasser und Dichlormethan verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol fraktioniert kristallisiert. Man erhielt insgesamt 32.6 g des gewünschten 2-[(4- Oxo-4-phenylbut-2-en-2-yl)amino]acetonitril. :H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 2.20 (s, 3H); 4.22 (d, 2H); 5.89 (s, 1H); 7.39-7.50 (m, 3H); 7.84-7.89 (m, 2H); 11.33 (bs, 1H). 17.9 g of sodium bicarbonate were added to a suspension of 19.7 g of 2-aminoacetonitrile hydrochloride (CAS 6011-14-9) in 394 ml of ethanol. After stirring at RT for 10 min, 31.4 g of 1-phenylbutan-1,3-dione (CAS 93-91-4) and then 197 ml of toluene were added. The mixture was boiled for 20 hours on a water separator and the conversion was checked by thin-layer chromatography. It was cooled to room temperature, forming a heavy precipitate. It was diluted with water and dichloromethane and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were washed with water, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo. The residue was fractionally crystallized from methanol. A total of 32.6 g of the desired 2 - [(4-oxo-4-phenylbut-2-en-2-yl) amino] acetonitrile was obtained. : H NMR (300 MHz, RT, CDCl 3 ): δ = 2.20 (s, 3H); 4.22 (d, 2H); 5.89 (s, 1H); 7.39-7.50 (m, 3H); 7.84-7.89 (m, 2H); 11.33 (bs, 1H).
Intermediat 2B: Intermediate 2B:
(4-Amino-2-methyl-lj -pyrrol-3-yl)(phenyl)keton Hydrochlorid (4-Amino-2-methyl-1-pyrrol-3-yl) (phenyl) ketone hydrochloride
Eine Suspension von 11.4 g Intermediat 2A in 108 ml Ethanol wurde mit 4 g Natriummethylat versetzt (exotherm) und 15 min bei RT gerührt. Durch Dünnschichtchromatographie wurde das Verschwinden des Startmaterials überwacht. Es wurde mit 28.5 ml HCl in Dioxan (4 M) versetzt und 30 min gerührt. Dann wurden 110 ml Diethylether zugesetzt und der entstandene Feststoff abgesaugt. Man erhielt 12.8 g des gewünschten (4-Amino-2-methyl-l/i-pyrrol-3-yl)(phenyl)keton Hydrochlorid. Ή-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.89 (s, 3H); 6.94 (d, 1H); 7.50-7.56 (m, 2H); 7.58-7.64 (m, 3H); 9.81 (bs, 2.5H); 11.74 (s, 1H). A suspension of 11.4 g of intermediate 2A in 108 ml of ethanol was mixed with 4 g of sodium methylate (exothermic) and stirred for 15 min at RT. Thin layer chromatography monitored the disappearance of the starting material. It was mixed with 28.5 ml of HCl in dioxane (4 M) and Stirred for 30 min. Then, 110 ml of diethyl ether were added and the resulting solid was filtered off with suction. 12.8 g of the desired (4-amino-2-methyl-1-pyrrol-3-yl) (phenyl) ketone hydrochloride were obtained. Ή-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.89 (s, 3H); 6.94 (d, 1H); 7.50-7.56 (m, 2H); 7.58-7.64 (m, 3H); 9.81 (bs, 2.5H); 11.74 (s, 1H).
Intermediat 2C: Intermediate 2C:
<gr<-Butyl-N-(4-benzoyl-5-methyl-lj -pyrrol-3-yl)carbamat <gr <-Butyl-N- (4-benzoyl-5-methyl-1-pyrrol-3-yl) carbamate
Bei 0°C wurden 7.5 g Intermediat 2B und 6.9 g Boc-Anhydrid in 171 ml Dichlormethan mit 3.6 g Natriumcarbonat versetzt. Es wurde langsam auf RT erwärmt und 5 h gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4.4 g ieri-Butyl-.V- (4-benzoyl-5-methyl-l/i-pyrrol-3-yl)carbamat. :H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.50 (s, 9H); 1.87 (s, 3H); 7.08 (s, 1H); 7.39-7.51 (m, 3H); 7.53- 7.59 (m, 2H); 8.16 (bs, 1H); 8.82 (bs, 1H). At 0 ° C., 7.5 g of intermediate 2B and 6.9 g of Boc anhydride in 171 ml of dichloromethane were admixed with 3.6 g of sodium carbonate. It was warmed slowly to RT and stirred for 5 h. The batch was added to water, extracted with dichloromethane, washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. This gave 4.4 g of ieri-butyl-.V- (4-benzoyl-5-methyl-l / i-pyrrol-3-yl) carbamate. : H NMR (300 MHz, RT, CDCl 3 ): δ = 1.50 (s, 9H); 1.87 (s, 3H); 7.08 (s, 1H); 7.39-7.51 (m, 3H); 7.53-7.59 (m, 2H); 8.16 (bs, 1H); 8.82 (bs, 1H).
Intermediat 2D: Intermediate 2D:
<gr<-Butyl-N-(4-benzoyl-l,5-dimethyl-lj -pyrrol-3-yl)carbamat  <gr <-Butyl-N- (4-benzoyl-l, 5-dimethyl-lj-pyrrol-3-yl) carbamate
Eine Lösung von 4.4 g Intermediat 2C, 2.9 ml Dimethylsulfat und 4.05 g Kaliumcarbonat in 46 ml Butan-2-οη wurde 8 h bei 90°C gerührt. Der Ansatz wurde dann auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4.7 g ieri-Butyl-Ar-(4-benzoyl-l,5-dimethyl-l/i-pyrrol-3-yl)carbamat. A solution of 4.4 g of intermediate 2C, 2.9 ml of dimethyl sulfate and 4.05 g of potassium carbonate in 46 ml of butan-2-one was stirred at 90 ° C for 8 h. The reaction was then added to water, extracted three times with dichloromethane, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. This gave 4.7 g of ieri-butyl- Ar - (4-benzoyl-l, 5-dimethyl-l / i-pyrrol-3-yl) carbamate.
Ή-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.49 (s, 9H); 1.82 (s, 3H); 3.46 (s, 3H); 7.07 (s, 1H); 7.40-7.46 (m, 2H); 7.47-7.53 (m, 1H); 7.54-7.59 (m, 2H); 8.83 (bs, 1H). Ή-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.49 (s, 9H); 1.82 (s, 3H); 3.46 (s, 3H); 7.07 (s, 1H); 7.40-7.46 (m, 2H); 7.47-7.53 (m, 1H); 7.54-7.59 (m, 2H); 8.83 (bs, 1H).
Intermediat 2E: Intermediate 2E:
(4-Amino-l,2-dimethyl-lj -pyrrol-3-yl)(phenyl)keton Hydrochlorid  (4-Amino-1,2-dimethyl-1-pyrrol-3-yl) (phenyl) ketone hydrochloride
Eine Lösung von 4.2 g Intermediat 2D in 46.6 ml HCl in Dioxan Lösung (4 M) wurde bei A solution of 4.2 g Intermediate 2D in 46.6 ml HCl in dioxane solution (4 M) was added
Raumtemperatur 5 h gerührt. Die Lösung wurde vollständig im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3.4 g (4-Amino-l,2-dimethyl-l/i-pyrrol-3-yl)(phenyl)keton Hydrochlorid. Room temperature stirred for 5 h. The solution was concentrated completely in vacuo. This gave 3.4 g of (4-amino-l, 2-dimethyl-l / i-pyrrol-3-yl) (phenyl) ketone hydrochloride.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.84 (s, 3H); 3.52 (s, 3H); 7.03 (s, 1H); 7.45-7.54 (m, 2H); 7.55-7.65 (m, 3H); 9.83 (bs, 1H). Intermediat 2F: : H NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.84 (s, 3H); 3.52 (s, 3H); 7.03 (s, 1H); 7.45-7.54 (m, 2H); 7.55-7.65 (m, 3H); 9.83 (bs, 1H). Intermediate 2F:
2-(35)-(6J-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-l,2,3,7-tetrahvdropyrrolor3,4-giri,41diazepin-3- vPessigsäuremethylester  2- (35) - (6J-dimethyl-2-oxo-5-phenyl-1,2,3,7-tetrahydro-pyrrolo3,4-giri, 41diazepine-3-vPacetic acid methyl ester
Eine Lösung von 3.4 g 2E, 5.01 g Fmoc-L-Asp(OMe)-OH (CAS 145038-53-5), 4.7 ml Triethylamin und 5.16 g HATU in 52 ml DMF wurde unter Argon bei Raumtemperatur 44 Stunden gerührt. Der Ansatz wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, die organische Phase abgetrennt und die Wasserphase erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/ Ethylacetat-Gradient, dann Dichlormethan) erhielt man 3.7 g Ar-(4-Benzoyl-l,5-dimethyl-l/i-pyrrol-3-yl)-L-asparaginsäuremethylester. Diese wurden in 36 ml THF gelöst und 0.6 ml Eisessig zugegeben. Es wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol- Gradient) gereinigt. Man erhielt 2 g 2-(3^-(6,7-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-l, 2,3,7- tetrahydropyrrolo[3,4-e][l,4]diazepin-3-yl)essigsäuremethylester. A solution of 3.4 g of 2E, 5.01 g of Fmoc-L-Asp (OMe) -OH (CAS 145038-53-5), 4.7 ml of triethylamine and 5.16 g of HATU in 52 ml of DMF was stirred under argon at room temperature for 44 hours. The batch was partitioned between water and dichloromethane, the organic phase separated and the water phase extracted again with dichloromethane. The combined organic phases were washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient, then dichloromethane) gave 3.7 g of methyl (4-benzoyl-1, 5-dimethyl-1/1-pyrrol-3-yl) -L-aspartate. These were dissolved in 36 ml of THF and 0.6 ml of glacial acetic acid added. It was stirred for 5 hours at room temperature. The batch was added to water, extracted three times with dichloromethane, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient). 2 g of 2- (3 ^ - (6,7-dimethyl-2-oxo-5-phenyl-1,2,3,7-tetrahydropyrrolo [3,4-e] [l, 4] diazepine-3) were obtained. yl) methyl acetate.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.76 (s, 3H); 3.15 (dd, 1H); 3.42 (dd, 1H); 3.53 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 4.43 (t, 1H); 6.44 (s, 1H); 7.31-7.44 (m, 3H); 7.49-7.55 (m, 2H); 7.73 (s, 1H). : H NMR (300 MHz, RT, CDCl 3 ): δ = 1.76 (s, 3H); 3.15 (dd, 1H); 3.42 (dd, 1H); 3.53 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 4.43 (t, 1H); 6.44 (s, 1H); 7.31-7.44 (m, 3H); 7.49-7.55 (m, 2H); 7.73 (s, 1H).
Intermediat 2G: Intermediate 2G:
2-(45)-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihvdropyrrolor3,4- iri,2,41triazolo  2- (45) - (l, 7,8-trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydroxy-3,4,4-diol, 2,41-triazolo
r4,3-airi,41diazepin-4-yl)essigsäuremethylester r4,3-airi, 41diazepin-4-yl) methyl acetate
Eine Lösung von 1 g Intermediat 2F in 10 ml THF wurde bei -78°C unter Argon mit 3.3 ml KOtBu Lösung (IM in THF) versetzt. Die Temperatur wurde auf -10°C erhöht und noch 30 min. gerührt. Es wurde wieder auf -78°C gekühlt und 637 mg Diethylchlorphosphat (CAS 814-49-3) zugegeben. Die Temperatur wurde innerhalb von 30 min. auf -10°C erhöht und noch 2.5 Stunden gerührt. Es wurden 342 mg Acetylhydrazin zugegeben, auf RT erwärmt und 1 h gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Butan- 1- ol wurde 3 h bei 85 °C gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol-Gradient) gereinigt. Man erhielt 300 mg eines verunreinigten Produktes, das durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt wurde. Man erhielt 75 mg 2-(4S)-(l,7,8- Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4- yl)essigsäuremethylester. Ή-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.80 (s, 3H); 2.57 (s, 3H); 3.63 (d, 2H); 3.65 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.75 (t, 1H); 6.77 (s, 1H); 7.30-7.44 (m, 3H); 7.45-7.51 (m, 2H). A solution of 1 g of intermediate 2F in 10 ml of THF was added at -78 ° C under argon with 3.3 ml of KOtBu solution (IM in THF). The temperature was increased to -10 ° C and a further 30 min. touched. It was again cooled to -78 ° C and 637 mg diethylchlorophosphate (CAS 814-49-3) was added. The temperature was within 30 min. increased to -10 ° C and stirred for 2.5 hours. 342 mg of acetylhydrazine were added, warmed to RT and stirred for 1 h. After addition of 10 ml of butane-1-ol was stirred at 85 ° C for 3 h. The reaction was concentrated in vacuo and purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient). This gave 300 mg of a contaminated product, which was purified by RP-HPLC (column: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1 vol% formic acid) gradient). 75 mg of 2- (4S) - (l, 7,8-trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] were obtained. l, 4] diazepin-4-yl) acetic acid methyl ester. Ή-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.80 (s, 3H); 2.57 (s, 3H); 3.63 (d, 2H); 3.65 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.75 (t, 1H); 6.77 (s, 1H); 7.30-7.44 (m, 3H); 7.45-7.51 (m, 2H).
Intermediat 3A: Intermediate 3A:
l-Thia-6-azaspiror3.31heptan-l,l-dioxid, TFA Salz l-Thia-6-azaspiror3.31heptane-l, l-dioxide, TFA salt
15 g ieri-Butyl-l-thia-6-azaspiro[3,3]heptan-6-carboxylat (Org. Lett. 12, (2010), p. 1944-7, Carreira et al.) in 150 ml Dichlormethan wurden mit 45 ml TFA versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 15.05 g l-Thia-6- azaspiro[3.3]heptan-l,l-dioxid, TFA Salz. 15 g of ieri-butyl-1-thia-6-azaspiro [3,3] heptane-6-carboxylate (Org. Lett. 12, (2010), p. 1944-7, Carreira et al.) In 150 ml of dichloromethane mixed with 45 ml TFA and at room temperature overnight touched. The solvent was completely removed in vacuo. 15.05 g of 1-thia-6-azaspiro [3.3] heptane-1, 1-dioxide, TFA salt were obtained.
Ή-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 2.38-2.47 (m, 2H); 4.03-4.12 (m, 2H); 4.30 (d, 2H); 4.37 (d, 2H); 9.32 (bs, 2H). Ή-NMR (300 MHz, RT, CDCl 3 ): δ = 2.38-2.47 (m, 2H); 4.03-4.12 (m, 2H); 4.30 (d, 2H); 4.37 (d, 2H); 9.32 (bs, 2H).
Intermediat 4A: Intermediate 4A:
(4-Chlorphenyl)(l-methyl-4-nitro-lj -pyrazol-3-yl)keton  (4-chlorophenyl) (1-methyl-4-nitro-1-pyrazol-3-yl) ketone
11.45 g l-Methyl-4-nitro-l#-pyrazol-3-carbonsäure (CAS 4598-86-1) wurde zu 52.1 ml 11.45 g of 1-methyl-4-nitro-1-pyrazole-3-carboxylic acid (CAS 4598-86-1) was added to 52.1 ml
Thionylchlorid vorsichtig zugegeben und anschließend unter Rühren für 3.5 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt und im Ölpumpenvakuum weiter getrocknet. Man erhielt 12.75g l-Methyl-4-nitro-l/i-pyrazol-3-carbonylchlorid, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde. Thionyl chloride added carefully and then heated with stirring for 3.5 h at reflux. After cooling, the mixture was concentrated in vacuo and dried further in an oil pump vacuum. This gave 12.75 g of 1-methyl-4-nitro-1-pyrazole-3-carbonyl chloride, which was used without further purification in the next stage.
Zu einer Suspension aus 8.92 g Aluminiumtrichlorid in 53 ml Chlorbenzol wurde eine Lösung von 12.68 g des zuvorhergestellten Säurechlorids in 200 ml Chlorbenzol gegeben.  To a suspension of 8.92 g of aluminum trichloride in 53 ml of chlorobenzene was added a solution of 12.68 g of the previously prepared acid chloride in 200 ml of chlorobenzene.
Anschließend wurde 2 h bei 120°C und dann 16 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 250 ml Ethylacetat verdünnt und mit 150 ml Wasser extrahiert. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase dreimal mit je 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesätttigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 14.7 g (4-Chlorphenyl)(l-methyl-4-nitro-lH- pyrazol-3-yl)keton. The mixture was then stirred at 120 ° C. for 2 h and then at 25 ° C. for 16 h. The reaction mixture was diluted with 250 ml of ethyl acetate and extracted with 150 ml of water. After phase separation, the aqueous phase was extracted three times with 150 ml of ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product thus obtained was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient). This gave 14.7 g of (4-chlorophenyl) (1-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-3-yl) ketone.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.95 (s, 3 H) 7.59 - 7.64 (m, 2 H) 7.85 - 7.91 (m, 2 H) 9.01 (s, 1 H). Intermediat 4B: : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.95 (s, 3H) 7.59-7.64 (m, 2H) 7.85-7.91 (m, 2H) 9.01 (s, 1H). Intermediate 4B:
(4-Amino-l-methyl-lj/-pyrazol-3-yl)(4-chlorphenyl)keton  ketone (4-Amino-l-methyl-lj / -pyrazol-3-yl) (4-chlorophenyl)
14.7 g Intermediat 4A wurden in einem Gemisch aus 370 ml Ethanol und 185 ml Wasser gelöst und mit 30.9 g Eisenspänen, gefolgt von 14.8 g Ammoniumchlorid, versetzt. Die orange-braune 14.7 g of intermediate 4A were dissolved in a mixture of 370 ml of ethanol and 185 ml of water and mixed with 30.9 g of iron shavings, followed by 14.8 g of ammonium chloride. The orange-brown
Suspension wurde mittels KPG-Rührer für eine Stunde bei 90 °C Ölbadtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 12.6 g (4-Amino-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)(4-chlorphenyl)keton.  Suspension was stirred by means of KPG stirrer for one hour at 90 ° C oil bath temperature. After cooling, the reaction mixture was filtered through kieselguhr and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue thus obtained was taken up in ethyl acetate and washed with water. After phase separation, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate and the combined organic phases were washed once with water and once with saturated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate was concentrated in vacuo. The crude product thus obtained was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient). This gave 12.6 g of (4-amino-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) (4-chlorophenyl) ketone.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.81 (s, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 2 H) 8.15 - 8.20 (m, 2 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.81 (s, 3H) 5.26 (s, 2H) 7.18 (s, 1H) 7.52-7.56 (m, 2H) 8.15-8.20 (m, 2 H).
Intermediat 4C: Intermediate 4C:
N-r3-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-lj -pyrazol-4-yl1-N2-r(9j -fluoren-9-ylmethoxy)carbonyll-L- asparaginsäuremethylester N-r3- (4-chlorobenzoyl) -1-methyl-1-pyrazol-4-yl1-N 2 -r (9j-fluoren-9-ylmethoxy) -carbonyl-L-aspartic acid methyl ester
Zu einer Lösung aus 11.65 g Intermediat 4B und 21.9 g (S)-2-{ [(9/i-Fluoren-9- ylmethoxy)carbonyl]amino}-4-methoxy-4-oxobutansäure [Fmoc-L-Asp(OMe)-OH, (CAS 145038-53- 5)] in 321 ml THF wurden 33.4 g PyBOP und 22.4 ml A^N-Diisopropylethylamin gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde 16 h bei 40°C gerührt und nach dem Abkühlen im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem analogen Ansatz ausgehend von 12.6 g der To a solution of 11.65 g Intermediate 4B and 21.9 g of (S) -2- {[(9/1-fluorene-9-ylmethoxy) carbonyl] amino} -4-methoxy-4-oxo-butanoic acid [Fmoc-L-Asp (OMe ) -OH, (CAS 145038-53-5)] in 321 ml THF were added 33.4 g PyBOP and 22.4 ml A ^ N-diisopropylethylamine. This reaction mixture was stirred for 16 h at 40 ° C and concentrated after cooling in vacuo. The crude product thus obtained was prepared by an analogous approach starting from 12.6 g of
Titelverbindung aus Beispiel 4B, der für 3 Stunden bei 40°C rührte, vereinigt und durch Title compound from Example 4B, which stirred for 3 hours at 40 ° C, combined and by
Chromatographie an Kieselgel (zunächst Hexan / Ethylacetat Gradient, danach Ethylacetat / Methanol Gradient bis 25% Methanol- Anteil) vorgereinigt. Die so erhaltenen 100 g Rohprodukt wurden anschließend durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 44.4 g N-[3-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-iV2-[(9/i-fluoren-9- ylmethoxy)carbonyl]-L-asparaginsäuremethylester, welcher rein genug für weitere Umsetzungen war. Chromatography on silica gel (first hexane / ethyl acetate gradient, then ethyl acetate / methanol gradient to 25% methanol content) prepurified. The 100 g of crude product thus obtained were then purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient). 44.4 g of N- [3- (4-chlorobenzoyl) -l-methyl-1H-pyrazol-4-yl] -vi 2 - [(9-i-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] -L-aspartic acid methyl ester were obtained, which was pure enough for further reactions.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.70 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.22 - 4.45 (m, 3H), 4.56 (q, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.11 8.22 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 10.29 (s, 1H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.70 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.22-4.45 (m, 3H), 4.56 (q, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.11 8.22 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
Intermediat 4P: Intermediate 4P:
2-r(65)-8-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-2,4,5,6-tetrahvdropyrazolor4,3-giri,41diazepin-6- yllessigsäuremethylester  2-r (65) -8- (4-chlorophenyl) -2-methyl-5-oxo-2,4,5,6-tetrahydropyrazolor4,3-giri, 41diazepin-6-ylacetic acid methyl ester
Zu einer Lösung von 6.45 g Intermediat 4C in 84 ml THF wurden bei 25°C 5.43 ml Piperidin zügig zugetropft und anschließend bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt. Die Reaktionskontrolle mittels UPLC-MS zeigte die vollständige Umsetzung zu dem Zwischenprodukt Ar-[3-(4-Chlorbenzoyl)-l- methyl-l/i-pyrazol-4-yl]-L-asparaginsäuemethylester. Dann wurde zu der Reaktionsmischung 5 ml Essigsäure zugetropft und für weitere drei Stunden bei 25°C gerührt. Es erfolgte eine weitere Zugabe von 2 ml Essigsäure und nach weiteren zwei Stunden Rühren nochmals die Zugabe von 1 ml Essigsäure. Nach 16 h Rühren bei 25°C wurde dann das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wurde nach Phasentrennung einmal mit Ethylacetat extrahiert und dann die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (zunächst Hexan / Ethylacetat Gradient, danach Ethylacetat / Methanol Gradient bis zu einem 5.43 ml of piperidine were rapidly added dropwise to a solution of 6.45 g of intermediate 4C in 84 ml of THF at 25 ° C. and then stirred at this temperature for one hour. Reaction control by UPLC-MS showed complete conversion to the intermediate A r - [3- (4-chlorobenzoyl) -l-methyl-l / i-pyrazol-4-yl] -L-aspartic acid methyl ester. Then 5 ml of acetic acid was added dropwise to the reaction mixture and stirred at 25 ° C for a further three hours. There was a further addition of 2 ml of acetic acid and after a further two hours of stirring again the addition of 1 ml of acetic acid. After stirring for 16 h at 25 ° C, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and the organic phase was washed with water. The aqueous phase was extracted once with ethyl acetate after phase separation, and then the combined organic phases were washed once with water and once with saturated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate, it was concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel (first hexane / ethyl acetate gradient, then ethyl acetate / methanol gradient to a
Methanol-Anteil bis 50%) gereinigt. Man erhielt 2.87g 2-[(6S)-8-(4-Chlorphenyl)-2-mefhyl-5-oxo- 2,4,5,6-tetrahydropyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-6-yl]essigsäuremethylester.  Methanol content up to 50%). 2.87 g of 2 - [(6S) -8- (4-chlorophenyl) -2-methyl-5-oxo-2,4,5,6-tetrahydropyrazolo [4,3-e] [l, 4] diazepine were obtained. 6-yl] methyl acetate.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.99 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.09 (t, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 2H), 10.43 (s, 1H). Intermediat 4E: : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.99 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.09 (t, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 10.43 (s, 1H). Intermediate 4E:
2-r(45)-6-(4-Chlorphenvn-1.8-dimethyl-4.8-dihvdropyrazolor3.4-fl  2-r (45) -6- (4-Chlorphenvn-1.8-dimethyl-4.8-dihvdropyrazolor3.4-fl
ri,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1essigsäuremethylester ri, 2,41triazolor4,3-airi, 41diazepin-4-yl1essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 2.87 g Intermediat 4D in 27 ml THF wurde unter Argon bei -70°C 364 mg NaH (60% Suspension in Mineralöl) vorsichtig zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf 0°C erwärmt, um sie nach 20 min wieder auf -70°C abzukühlen. Dann erfolgte eine Zugabe von 1.71 g Diethy Ichlorphosphat (CAS 814-49-3) und wieder ein Erwärmen innerhalb von 30 min auf 0°C. Nach weiteren 30 min Rühren wurden 1.38 g Acetylhydrazin zugegeben, anschließend das To a solution of 2.87 g of Intermediate 4D in 27 ml of THF under argon at -70 ° C 364 mg NaH (60% suspension in mineral oil) was added carefully. The reaction mixture was slowly warmed to 0 ° C to cool back to -70 ° C after 20 minutes. Then an addition of 1.71 g Diethy Ichlorphosphat (CAS 814-49-3) and again a warming within 30 min to 0 ° C. After stirring for a further 30 minutes, 1.38 g of acetylhydrazine were added followed by
Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmt und eine Stunde nachgerührt. Danach erfolgte eine Zugabe von 27 ml Butanol und Erhitzen auf 85°C für 2 h.Das Reaktionsgemisch wurde auf wenig wäßrigeHeating reaction mixture heated to 25 ° C and stirred for one hour. Thereafter, an addition of 27 ml of butanol and heating to 85 ° C for 2 h. The reaction mixture was poured into a little
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Sodium bicarbonate solution and extracted three times with methylene chloride. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, over
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dried sodium sulfate and concentrated in vacuo.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (zunächst Hexan /  The crude product thus obtained was purified by chromatography on silica gel (initially hexane /
Ethylacetat Gradient, danach Ethylacetat / Methanol Gradient bis zu einem Methanol-Anteil von 75%) gereinigt. Man erhielt auf diese Weise 277 mg noch verunreinigtes Produkt, welches in zwei Portionen durch HPLC-Chromatographie (Säule: Chromatorex RP C-18 ΙΟμηι; 125*30mm, Flußrate 60.00 ml / min, Acetonitril / Wasser /Ameisensäure 15:85:0.1, nach 9 Minuten Acetonitril / Wasser Ethyl acetate gradient, then ethyl acetate / methanol gradient to a methanol content of 75%). 277 mg of still contaminated product were obtained in this way, which was divided into two portions by HPLC chromatography (column: Chromatorex RP C-18 μm 125 × 30 mm, flow rate 60.00 ml / min, acetonitrile / water / formic acid 15: 85: 0.1, after 9 minutes acetonitrile / water
/Ameisensäure 55:45:0.1 (v/v/v)) aufgereinigt wurde. Die zusammengefassten Produktfraktionen wurden im Vakuum eingeengt, in 25ml Ethylacetat gelöst und zweimal mit je 15ml gesättigter/ Formic acid 55: 45: 0.1 (v / v / v)). The combined product fractions were concentrated in vacuo, dissolved in 25 ml of ethyl acetate and washed twice with 15 ml of saturated
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum wurden 132 mg 2-[(4lSr)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4- ] Sodium bicarbonate solution washed. After drying over sodium sulfate and concentrating in vacuo, 132 mg of 2 - [(4 l r S) -6- (4-chlorophenyl) -l, 8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo [3,4]
[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester erhalten. Die Substanz wies in einer analytischen HPLC an chiralen Trägermaterial einen ee von 80% auf (HPLC: Chiralpak IC 3μηι 100x4.6 mm, Flußrate 1.0 ml / min, Ethanol / Methanol / Diethylamin 50:50:0.1 (v/v/v). :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.49 (s, 3H), 3.35 - 3.47 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.62 (t, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 2H), 8.57 (s, 1H). [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] acetic acid methyl ester. The substance had an ee of 80% in an analytical HPLC on chiral support material (HPLC: Chiralpak IC 3μηι 100x4.6 mm, flow rate 1.0 ml / min, ethanol / methanol / diethylamine 50: 50: 0.1 (v / v / v) , : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.49 (s, 3H), 3.35-3.47 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.62 (t, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 2H), 8.57 (s, 1H).
Intermediat 4F: Intermediate 4F:
2 (45)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihvdropyrazolor3,4- iri,2,41triazolor4,3- airi,41diazepin-4-yl1essigsäure, Natriumsalz  2 (45) -6- (4-chlorophenyl) -1, 8-dimethyl-4,8-dihvdropyrazolor3,4-iri, 2,41-triazolor4,3-airi, 41diazepin-4-yl-acetic acid, sodium salt
Zu einer Lösung von 132 mg Intermediat 4E in 2.6 ml Methanol wurden 0.38 ml einer wässrigen IN Natriumhydroxid-Lösung getropft. Nach 1 h und nach 3 h Rühren bei 25°C wurden jeweils 0.3 ml Wasser hinzugegeben. Nach insgesamt 4 h Rühren bei 25°C wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Toluol wurde wieder im Vakuum eingeengt und diese Prozedur wurde weitere viermal durchgeführt und anschließend im Ölpumpenvakuum für 1 h getrocknet. To a solution of 132 mg of intermediate 4E in 2.6 ml of methanol was added dropwise 0.38 ml of an aqueous IN sodium hydroxide solution. After 1 h and after stirring at 25 ° C. for 3 h, 0.3 ml of water were added in each case. After a total of 4 h stirring at 25 ° C, the reaction mixture was concentrated in vacuo. After addition of toluene, the mixture was again concentrated in vacuo and this procedure was carried out a further four times and then dried under oil pump vacuum for 1 h.
Man erhielt auf diese Weise 145 mg der Titel Verbindung. Dieses Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung für die Amidbildung verwendet. This gave 145 mg of the title compound. This crude product was used for amide formation without further purification.
Intermediat 5A: Intermediate 5A:
(4-Chlorphenyl)(l-methyl-4-nitro-lj -pyrazol-5-yl)keton  (4-chlorophenyl) (1-methyl-4-nitro-1-pyrazol-5-yl) ketone
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4A wurden aus 14.4 g l-Methyl-4-nitro-l/i-pyrazol-5- carbonylchlorid (CAS 1006962-20-4)und 320 ml Chlorbenzol 2.43 g (4-Chlorphenyl)(l-methyl-4- nitro-lH-pyrazol-5-yl)keton als Feststoff in noch verunreinigter Form erhalten. Analogously to the preparation of intermediate 4A, 14.4 g of 1-methyl-4-nitro-1-i-pyrazole-5-carbonyl chloride (CAS 1006962-20-4) and 320 ml of chlorobenzene were converted into 2.43 g (4-chlorophenyl) (1) methyl-4-nitro-1H-pyrazol-5-yl) ketone as a solid in still contaminated form.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.80 (s, 3 H), 7.62 - 7.66 (m, 2 H), 7.86 - 7.90 (m, 2H), 8.43 (s, 1H) (charakteristische Signale der Hauptkomponente). Intermediat 5B: : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.80 (s, 3H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.43 (s, 1H) (characteristic signals of main component). Intermediate 5B:
(4-Amino-l-methyl-lj/-pyrazol-5-yl)(4-chlorphenyl)keton  ketone (4-Amino-l-methyl-lj / -pyrazol-5-yl) (4-chlorophenyl)
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4B wurden aus 2.42 g Intermediat 5A 1.11 g (4-Amino- l-methyl-lH-pyrazol-5-yl)(4-chlorphenyl)keton als Feststoff in noch verunreinigter Form erhalten. :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.44 (s, 2H), 4.69 (s, 3H), 7.04 (s, 2H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.63 - 7.68 (m, 2H) (charakteristische Signale der Hauptkomponente). In analogy to the preparation of intermediate 4B, 1.14 g of (4-amino-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) (4-chlorophenyl) ketone were obtained from 2.42 g of intermediate 5A as a solid in still contaminated form. : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.44 (s, 2H), 4.69 (s, 3H), 7.04 (s, 2H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 2H ) (characteristic signals of the main component).
Intermediat 5C: Intermediate 5C:
N-r5-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-lj -pyrazol-4-yl1-N2-r(9j -fluoren-9-yl-methoxy)carbonyll-L- asparaginsäuremethylester N-r5- (4-chlorobenzoyl) -1-methyl-1-pyrazol-4-yl1-N 2 -r (9j-fluoren-9-yl-methoxy) carbonyl-L-aspartic acid methyl ester
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4C wurden aus 1.10 g Intermediat 5B und 2.08 g (S)-2- { [(9/i-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino }-4-methoxy-4-oxobutansäure [Fmoc-L-Asp(OMe)-OH, (CAS 145038-53-5)] 3.18 g 7V-[5-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-iV2-[(9H-fluoren-9-yl- methoxy)carbonyl]-L-asparaginsäuremethylester in noch verunreinigter Form erhalten. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.13 - 2.20 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.11 - 4.27 (m, 4H), 7.20 - 7.69 (m, 12H), 7.85 (d, 2H), 9.85 (s, 1H) (charakteristische Signale der Hauptkomponente). Intermediat 5D: Analogously to the preparation of intermediate 4C, from 1.10 g of intermediate 5B and 2.08 g of (S) -2- {[(9-i-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] amino} -4-methoxy-4-oxobutanoic acid [Fmoc L-Asp (OMe) -OH, (CAS 145038-53-5)] 3.18 g of 7V- [5- (4-chlorobenzoyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl] -vi 2 - [(9H -fluoren-9-yl-methoxy) carbonyl] -L-aspartic acid methyl ester in still contaminated form. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.13-2.20 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.81 (s, 3H ), 4.11 - 4.27 (m, 4H), 7.20 - 7.69 (m, 12H), 7.85 (d, 2H), 9.85 (s, 1H) (characteristic signals of the main component). Intermediate 5D:
2-r(65)-8-(4-Chlorphenyl)-l-methyl-5-oxo-l,4,5,6-tetrahvdropyrazolor4,3-giri,41diazepin-6- yllessigsäuremethylester  2-r (65) -8- (4-chlorophenyl) -l-methyl-5-oxo-l, 4,5,6-tetrahydropyrazolor4,3-giri, 41diazepin-6-ylacetic acid methyl ester
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4D wurden aus 3.18 g der in 5C hergestellten Verbindung 1.20 g 2-[(6,S,)-8-(4-Chlorphenyl)-l-methyl-5-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyrazolo[4,3-e] [l,4]diazepin-6- yl]essigsäuremethylester als Feststoff in noch verunreinigter Form erhalten. In analogy to the preparation of Intermediate 4D, 3.18 g of the compound prepared in 5C gave 1.20 g of 2 - [(6, S , ) -8- (4-chlorophenyl) -l-methyl-5-oxo-l, 4,5, 6-tetrahydropyrazolo [4,3-e] [l, 4] diazepin-6-yl] acetic acid methyl ester as a solid in still contaminated form.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.01 (d, 1H), 3.16 - 3.27 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.94 - 4.08 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 3H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 10.66 (s, 1H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.01 (d, 1H), 3.16-3.27 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.94-4.08 (m, 1H ), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.51-7.56 (m, 2H), 10.66 (s, 1H).
Intermediat 5E: Intermediate 5E:
2-r(45)-6-(4-Chlorphenvn-1.7-dimethyl-4.7-dihvdropyrazolor3.4-firi.2.41  2-r (45) -6- (4-Chlorphenvn-1.7-dimethyl-4.7-dihvdropyrazolor3.4-firi.2.41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1essigsäuremethylester triazolor4,3-airi, 41diazepin-4-yl1essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 1.20 g Intermediat 5D in 11.2 ml THF wurde bei -70°C 425 mg Kalium-ieri- butylat und nach 30 min Rühren bei -10°C 714 mg Diethylchlorphosphat (CAS 814-49-3) hinzugegeben. Nach einer Stunde Rühren bei -10°C wurden 574 mg Acetylhydrazin zugegeben und eine Stunde bei 25°C gerührt. Anschließend erfolgte eine Zugabe von 11.2 ml Butanol und Erhitzen auf 110°C für zwei Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen mit Dichlormethan verdünnt und je einmal mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt auf diese Weise 150 mg 2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)-l,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4- f\ [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] essigsäuremethylester. :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.37 (dd, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.59 (t, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 8.24 (s, 1H). To a solution of 1.20 g of intermediate 5D in 11.2 ml of THF was added at -70 ° C 425 mg of potassium iedi-butoxide and after stirring for 30 min at -10 ° C 714 mg diethylchlorophosphate (CAS 814-49-3) was added. After stirring for one hour at -10 ° C, 574 mg of acetylhydrazine were added and stirred at 25 ° C for one hour. Subsequently, an addition of 11.2 ml of butanol and heating to 110 ° C for two hours. The reaction mixture was diluted after cooling with dichloromethane and washed once each with 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate was concentrated in vacuo. The crude product thus obtained was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient). 150 mg of 2 - [(4 L S ') - 6- (4-chlorophenyl) -1,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo [3,4- f] [1, 2,4] were thus obtained. triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -acetic acid methyl ester. : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.37 (dd, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.59 (t, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 8.24 (s, 1H).
Intermediat 5F: Intermediate 5F:
2 (45)-6-(4-Chlorphenyl)-lJ-dimethyl-4.7-dihvdropyrazolor3.4-firi.2.41triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1essigsäure, Natriumsalz 2 (45) -6- (4-Chloro-phenyl) -1-dimethyl-4,7-dihydropyrazolor3.4-firi.2.41triazolor4.3-airi, 41diazepin-4-yl-1-acetic acid, sodium salt
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4F, jedoch ohne Zugabe von zusätzlichem Wasser, wurden aus 145 mg Intermediat 5E 148 mg der Titel Verbindung als Feststoff erhalten. Dieses Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung für die Amidbildung verwendet. In analogy to the preparation of Intermediate 4F, but without the addition of additional water, 145 mg of intermediate 5E gave 148 mg of the title compound as a solid. This crude product was used for amide formation without further purification.
Intermediat 6A: Intermediate 6A:
2 (45)-6-(4-Chlorphenyl)-lJ,8 rimethyl-4,8-dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41triazolo  2 (45) -6- (4-chlorophenyl) -lJ, 8-trimethyl-4,8-dihydroxy-3,4,4-triene, 2,41-triazolo
r4,3-airi,41diazepin-4-yl1essigsäure, Natriumsalz r4,3-airi, 41diazepin-4-yl-acetic acid, sodium salt
Eine Lösung von 550 mg Intermediat IG, 1.5 ml Natronlauge (IN) und 2.5 ml Methanol wurden 14 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde vollständig im Vakuum entfernt und man erhielt 587 mg 2 (4^-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4]triazolo A solution of 550 mg of intermediate IG, 1.5 ml of sodium hydroxide solution (IN) and 2.5 ml of methanol were stirred at RT for 14 hours. The solvent was removed completely in vacuo to give 587 mg of 2 (4 ^ -6- (4-chlorophenyl) -l, 7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-] [l, 2,4 ] triazolo
[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure, Natriumsalz. Die Substanz wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.  [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] acetic acid, sodium salt. The substance was used without further purification in the next step.
UPLC-MS: Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7UPLC-MS: Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7
50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flußrate 0.8 ml/min; T: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm. 50x2.1mm; Eluent A: water + 0.1% vol. Formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow rate 0.8 ml / min; T: 60 ° C; Injection: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Die in den vorangestellten Beispielen genannten Verbindungen stellen wertvolle ausgewählte Zwischenverbindungen (Intermediate) dar, die bevorzugt bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung kommen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib The compounds mentioned in the preceding examples represent valuable selected intermediate compounds (intermediates) which are preferably used in the preparation of the compounds according to the invention. The present invention thus also relates to intermediate compounds of the general formulas Ia and Ib
la Ib in denen R1, R2, R3, R4, R5, X, n und m die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen und R10 in der allgemeinen Formel Ib für Wasserstoff steht, sowie deren Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Caesium-Salze. la Ib in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, n and m are the meanings given in the general formula I and R 10 in the general formula Ib is hydrogen, and their sodium, potassium , Lithium or cesium salts.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die folgenden Zwischenverbindungen; The present invention particularly relates to the following intermediates;
- 2-(4lS')-[6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4] 2- (4 l S ') - [6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [l, 2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester;  triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -acetic acid methyl ester;
- 2-(4lS')-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo - 2- (4 l S ') - (l, 7,8-trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [l, 2,4] triazolo
[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl)essigsäuremethylester;  [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl) methyl acetate;
- 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] - 2 - [(4, S , ) -6- (4-chlorophenyl) -1, 8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo [3,4-f]
[l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester;  [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] acetic acid methyl ester;
- 2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure, Natriumsalz; - 2 - [(4 l S ') - 6- (4-chlorophenyl) -1,1-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo [3,4-f] [l, 2,4] triazolo [4,3- a] [l, 4] diazepin-4-yl] acetic acid, sodium salt;
- 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4] - 2 - [(4, S , ) -6- (4-chlorophenyl) -l, 7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo [3,4-f] [l, 2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester; - 2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)-l,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a][l,4]diazepin-4-yl]essigsäure, Natriumsalz und - 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -acetic acid methyl ester; - 2 - [(4 l S ') - 6- (4-chlorophenyl) -1,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo [3,4-f] [l, 2,4] triazolo [4,3- a] [l, 4] diazepin-4-yl] acetic acid, sodium salt and - 2 - [(4, S , ) -6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [ 3,4-f] [l, 2,4] triazolo
[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure, Natriumsalz. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] acetic acid, sodium salt. Preparation of the compounds of the invention
Beispiele Examples
Beispiel 1: Example 1:
^)-2 (45)-6-(4-Chlorphenvn-lJ.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41triazolo-r4.3- airi,41diazepin-4-yl1-l-(2-oxa-6-azaspiror3.31hept-6-yl)ethan-l-on  ^) - 2 (45) -6- (4-Chloro-phenyne-lJ.8-trimethyl-4.8-dihydropyrazole-3,4-firi.2,41-triazolo-r4.3-airi, 41diazepin-4-yl1-l- (2-oxa) 6-azaspiror3.31hept-6-yl) ethan-l-on
Eine Lösung von 40 mg Intermediat IG und 0.13 ml Natronlauge (IM) in 0.2 ml Methanol wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und anschließend in 0.45 ml DMF gelöst. Es wurden 0.062 ml Triethylamin, 63.5 mg HATU und Di(2-Oxa-6- azaspiro[3.3]heptan)oxalat (CAS 1045709-32-7) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 45 mg Rohprodukt, welches durch Chromatographie an modifiziertem Kieselgel (Säule: Biotage KP-NH 12+M, Mobile Phase: Dichlormethan / Methanol- Gradient) gereinigt wurde. Man erhielt 26 mg 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo[3,4- ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)ethan-l-on. A solution of 40 mg of intermediate IG and 0.13 ml of sodium hydroxide solution (IM) in 0.2 ml of methanol was stirred for 6 hours at room temperature. The mixture was concentrated in vacuo and then dissolved in 0.45 ml of DMF. 0.062 ml of triethylamine, 63.5 mg of HATU and di (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane) oxalate (CAS 1045709-32-7) were added and the mixture was stirred at RT overnight. The reaction was added to saturated sodium chloride solution / water, extracted three times with ethyl acetate, washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 45 mg of crude product were obtained, which was purified by chromatography on modified silica gel (column: Biotage KP-NH 12 + M, mobile phase: dichloromethane / methanol gradient). 26 mg of 2- [6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] were obtained. l, 4] diazepin-4-yl] -1- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethane-1-one.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.8 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 3.24 (dd, 1H); 3.35 (dd, 1H); 3.63 (s 3H); 4.2 (s, 2H); 4.55 (d, 1H); 4.71-4.91 (m, 6H); 6.74 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.41 (d, 2H). : H NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.8 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 3.24 (dd, 1H); 3.35 (dd, 1H); 3.63 (s 3H); 4.2 (s, 2H); 4.55 (d, 1H); 4.71-4.91 (m, 6H); 6.74 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.41 (d, 2H).
Opt. Drehung: [aD] = -15.9° (Chloroform, c = 1 g/100ml). Beispiel 2: Opt. Rotation: [a D ] = -15.9 ° (chloroform, c = 1 g / 100 ml). Example 2:
2- j.8-Trimethyl-6-phenyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41triazolor4.3-airi.41  2-8,8-trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydroxy-3,4-firi.2,41-triazolor4.3-airi.41
diazepin-4-yl)-l-(2-oxa-6-azaspiror3.31hept-6-yl)ethan-l-on diazepin-4-yl) -l- (2-oxa-6-azaspiror3.31hept-6-yl) ethan-l-on
Eine Lösung von 70 mg Intermediat 2G und 0.13 ml Natronlauge (IM) in 0.2 ml Methanol wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und anschließend in 0.78 ml DMF gelöst. Es wurden 0.11 ml Triethylamin, 109 mg HATU und Di(2-Oxa-6- azaspiro[3.3]heptan)oxalat (CAS 1045709-32-7) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 85 mg Rohprodukt, welches durch HPLC-Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient) gereinigt wurde. Man erhielt 10 mg 2-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- f\ [1,2,4] tri azolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl)-l-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan-l-on. A solution of 70 mg of intermediate 2G and 0.13 ml of sodium hydroxide solution (IM) in 0.2 ml of methanol was stirred for 6 hours at room temperature. The mixture was concentrated in vacuo and then dissolved in 0.78 ml of DMF. 0.11 ml of triethylamine, 109 mg of HATU and di (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane) oxalate (CAS 1045709-32-7) were added and the mixture was stirred at RT overnight. The mixture was added to saturated sodium chloride solution / water, extracted three times with dichloromethane, washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. This gave 85 mg of crude product, which was purified by HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume of formic acid) - gradient). 10 mg of 2- (l, 7,8-trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl) -l- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethan-l-one.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.77 (s, 3H); 2.56 (s, 3H); 3.22-3.39 (m, 2H); 4.16-4.27 (m, 2H); 4.60 (d, 1H); 4.74 (d, 1H); 4.75-4.92 (m, 5H); 6.74 (s, 1H); 7.29-7.49 (m, 5H). : H NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.77 (s, 3H); 2.56 (s, 3H); 3.22-3.39 (m, 2H); 4.16-4.27 (m, 2H); 4.60 (d, 1H); 4.74 (d, 1H); 4.75-4.92 (m, 5H); 6.74 (s, 1H); 7.29-7.49 (m, 5H).
Beispiel 3: Example 3:
(-)-2-r(45)-6-(4-Chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41  (-) - 2-r (45) -6- (4-Chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1-l-(l,l-dioxo-l 6-l-thia-6-azaspiror3.31hept-6-yl)ethan- 1-on triazolor4,3-airi, 41diazepin-4-YL1-l- (l, l-dioxo-l -l 6-thia-6-azaspiror3.31hept-6-yl) ethan-1-one
Eine Lösung von 1.4 g Intermediat IG und 2.3 ml Natronlauge (IM) in 14 ml Methanol wurde 72 h bei Raumtemperatur und 7 h unter Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und anschließend in 19 ml DMF gelöst. Es wurden 14 ml Triethylamin, 2 g HATU und 567 mg A solution of 1.4 g of intermediate IG and 2.3 ml of sodium hydroxide solution (IM) in 14 ml of methanol was stirred at room temperature for 72 h and under reflux for 7 h. The mixture was concentrated in vacuo and then dissolved in 19 ml of DMF. There were 14 ml of triethylamine, 2 g of HATU and 567 mg
Intermediat 3A zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 830 mg (-)-2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8- Intermediate 3A was added and stirred at RT overnight. The mixture was added to saturated sodium chloride solution / water, extracted three times with dichloromethane, washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient). 830 mg of (-) - 2 - [(4S) -6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-
azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan- 1 -on. azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethane-1-one.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.78-1.84 (m, 3H); 3.04-3.20 (m, 2H); 3.66 (s, 3H); 4.10-4.35 (m, 5H); 4.47-4.56 (m, 1H); 4.65 (dd, 1H); 4.78 (d, 1H); 7.40-7.51 (m, 5H). : H NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.78-1.84 (m, 3H); 3.04-3.20 (m, 2H); 3.66 (s, 3H); 4.10-4.35 (m, 5H); 4.47-4.56 (m, 1H); 4.65 (dd, 1H); 4.78 (d, 1H); 7.40-7.51 (m, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = -16.5° (Chloroform, c = 1 g/100ml). Beispiel 4: Opt. Rotation: [a D ] = -16.5 ° (chloroform, c = 1 g / 100 ml). Example 4:
2 (45)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihvdropyrazolor3,4- iri,2,41triazolo  2 (45) -6- (4-Chloro-phenyl) -l, 8-dimethyl-4,8-dihydro-pyrazolor-3,4,4-diol, 2,41-triazolo
r4,3-airi,41diazepin-4-yl1-l-(2-oxa-6-azaspiror3.31hept-6-yl)ethan-l-on r4,3-airi, 41diazepin-4-YL1-l- (2-oxa-6-azaspiror3.31hept-6-yl) ethan-l-on
Zu einer Lösung von 134 mg Intermediat 4F in 1.5 ml DMF wurde nacheinander 195 mg HATU, 190 μΐ Triethylamin und 98.4 mg Di(2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptan)oxalat (CAS 1045709-32-7) zugegeben und für 48 h bei 25°C unter Stickstoff gerührt. To a solution of 134 mg of intermediate 4F in 1.5 ml of DMF was added successively 195 mg of HATU, 190 μΐ triethylamine and 98.4 mg of di (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane) oxalate (CAS 1045709-32-7) Stirred at 25 ° C under nitrogen for 48 h.
Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde nach Phasentrennung zweimal mit je 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter  Then the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and the organic phase was washed with water. The aqueous phase was extracted after phase separation twice with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated
Natriumhydrogencarbonat- Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Da eine Aufreinigung nicht zum gewünschten Produkt führte, wurde die wäßrige Phase eingeengt und mit Isopropanol ausgerührt. Nach Filtration wurde im Vakuum eingeengt und dieses Rohprodukt dann durch Chromatographie an Kiesel gereinigt (zunächst Hexan / Ethylacetat Gradient, danach Ethylacetat / Methanol mit bis zu 100% Methanol- Anteil). Man erhielt auf diese Weise 32.1 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff. Sodium bicarbonate solution and washed once with water. After drying over sodium sulfate was concentrated in vacuo. Since purification did not lead to the desired product, the aqueous phase was concentrated and stirred with isopropanol. After filtration, it was concentrated in vacuo and this crude product was then purified by chromatography on silica gel (first hexane / ethyl acetate gradient, then ethyl acetate / methanol with up to 100% methanol content). There were thus obtained 32.1 mg of the title compound as a white solid.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.46 - 2.48 (3H unter DMSO-Signal), 3.12 (d, 2H), 3.97 - 4.09 (m, 5H), 4.47 (d, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.63 - 4.73 (m, 4H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.64 - 7.70 (m, 2H), 8.55 (s, 1H). Beispiel 5: : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.46-2.48 (3H under DMSO signal), 3.12 (d, 2H), 3.97-4.09 (m, 5H), 4.47 (d, 2H), 4.56 (t , 1H), 4.63 - 4.73 (m, 4H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.64 - 7.70 (m, 2H), 8.55 (s, 1H). Example 5:
2 (45)-6-(4-Chlorphenyl)-lJ-dimethyl-4,7-dihvdropyrazolor3,4- iri,2,41triazolo  2 (45) -6- (4-chlorophenyl) -1-dimethyl-4,7-dihvdropyrazolor3,4-iri, 2,41-triazolo
r4,3-airi,41diazepin-4-yl1-l-(2-oxa-6-azaspiror3.31hept-6-yl)ethan-l-on r4,3-airi, 41diazepin-4-YL1-l- (2-oxa-6-azaspiror3.31hept-6-yl) ethan-l-on
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 4 wurden aus 148 mg Intermediat 5F und 107 mg Di(2-Oxa- 6-azaspiro[3.3]heptan)oxalat (CAS 1045709-32-7) (abweichend wurde das Reaktionsgemisch nach erfolgter Reaktion im Vakuum eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel gereinigt) 109 mg der Titel Verbindung als Feststoff erhalten. In analogy to the preparation of Example 4, from 148 mg of intermediate 5F and 107 mg of di (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane) oxalate (CAS 1045709-32-7) (deviating from the reaction mixture was concentrated in vacuo after the reaction and the crude product thus obtained was purified by chromatography on silica gel twice) to give 109 mg of the title compound as a solid.
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3H), 2.99 - 3.11 (m, 1H), 3.20 - 3.28 (m, 1H z.T. unter H20-Signal), 3.45 (s, 3H), 4.00 - 4.08 (m, 2H), 4.40 - 4.60 (m, 3H), 4.64 - 4.73 (m, 4H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 8.22 (s, 1H). Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3H), 2.99 - 3.11 (m, 1H), 3.20 - 3.28 (m, 1H sometimes under H20 signal), 3.45 (s, 3H), 4.00 - 4.08 (m, 2H), 4.40 - 4.60 (m, 3H), 4.64 - 4.73 (m, 4H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 8.22 (s, 1H ).
Beispiel 6: Example 6:
(-)-8-l2-r(45)-6-(4-Chlorphenyl)-1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41  (-) - 8-l2-r (45) -6- (4-chlorophenyl) -1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1acetyl}-8-azabicvclor3.2.11octan-3-on triazolor4,3-airi, 41diazepin-4-yl1acetyl} -8-azabicvclor3.2.11octan-3-one
Eine Lösung aus 73 mg Intermediat 6A, 0.1 ml Triethylamin, 102.5 mg HATU und 25 mg  A solution of 73 mg Intermediate 6A, 0.1 ml triethylamine, 102.5 mg HATU and 25 mg
Nortropinon Hydrochlorid (CAS 25602-68-0) in 0.97 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 57 mg (-)-8-{2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- | [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]acetyl}-8- azabicyclo [3.2.1] octan-3-οη. Nortropinone hydrochloride (CAS 25602-68-0) in 0.97 ml of DMF was stirred at RT overnight. Of the The mixture was added to saturated sodium chloride solution / water, extracted three times with dichloromethane, washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient). 57 mg of (-) - 8 - {2 - [(4S) -6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4- | [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] acetyl} -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-one.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.50-1.67 (m), 1.76 (d, 3H); 1.85-2.00 (m), 2.03-2.35 (m), 3.63 (s, 3H); 4.61-4.69 (m, 2H); 4.78-4.88 /m, 1H); 7.34-7.47 (3S, 5H). : H NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.50-1.67 (m), 1.76 (d, 3H); 1.85-2.00 (m), 2.03-2.35 (m), 3.63 (s, 3H); 4.61-4.69 (m, 2H); 4.78-4.88 / m, 1H); 7.34-7.47 (3S, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = -40.4° (Methanol, c = 1 g/100ml). Opt. Rotation: [a D ] = -40.4 ° (methanol, c = 1 g / 100ml).
Beispiel 7: Example 7:
(-)-2-r(45)-6-(4-Chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41 (-) - 2-r (45) -6- (4-Chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1-l-{(15,45)-2-oxa-5-azabicvclor2.2.11hept-5-yl}ethan-l-on triazolor4,3-airi, 41diazepin-4-YL1-l - {(15,45) -2-oxa-5-azabicvclor2.2.11hept-5-yl} ethan-l-on
Eine Lösung aus 73 mg Intermediat 6A, 0.1 ml Triethylamin, 102.5 mg HATU und 25 mg (lS,4S)-2- Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan (CAS 31560-06-2) in 0.97 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch RP-HPLC Chromatographie (XBridge C18 5μηι 100x30 mm, Eluent Wasser / Acetonitril Gradient, 0.1 % Ameisensäure als Zusatz, Flußrate: 50 ml/min) gereinigt. Die erhaltenen Substanz wurde in Dichlormethan gelöst und mit Natriumhydrogensulfat Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 23 mg (-)-2-[(4^-6-(4- Chlo henyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- | [l,2,4]triazolo[4,3-ύ!] [l,4]diazepin-4-yl]-l- { (lS,4^2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl}efhan-l-on. Ή-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.77 (s, 3H); 3.20 (bs, 1H); 3.22 (ddd, 1H); 3.52-3.79 (m+s, 6H); 3.79 (dd, 1H); 4.59 (q, 1H); 4.61 (d, 1H); 4.83 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.43 (s, 4H). A solution of 73 mg Intermediate 6A, 0.1 ml triethylamine, 102.5 mg HATU and 25 mg (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane (CAS 31560-06-2) in 0.97 ml DMF was added stirred overnight at RT. The mixture was added to saturated sodium chloride solution / water, extracted three times with dichloromethane, washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by RP-HPLC chromatography (XBridge C18 5μηι 100x30 mm, eluent water / acetonitrile gradient, 0.1% formic acid as an additive, flow rate: 50 ml / min). The obtained substance was dissolved in dichloromethane and extracted with sodium hydrogen sulfate solution and saturated sodium chloride solution. The solution was dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. 23 mg of (-) - 2 - [(4) -6- (4-chloro) -yl, 7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4- [l, 2,4] were obtained. triazolo [4,3-ύ!] [l, 4] diazepin-4-yl] -l- {(IS, 4 ^ 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl} efhan-1 -one. Ή-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.77 (s, 3H); 3.20 (bs, 1H); 3.22 (ddd, 1H); 3.52-3.79 (m + s, 6H); 3.79 (dd, 1H); 4.59 (q, 1H); 4.61 (d, 1H); 4.83 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.43 (s, 4H).
Opt. Drehung: [aD] = -22.9° (Chloroform, c = 1 g/100ml). Opt. Rotation: [a D ] = -22.9 ° (chloroform, c = 1 g / 100 ml).
Beispiel 8: Example 8:
(-)-2-r(45)-6-(4-Chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41  (-) - 2-r (45) -6- (4-Chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yll-l-(8-oxa-3-azabicvclor3.2.11oct-3-yl)ethan-l-on triazolor4,3-airi, 41diazepin-4-yll-l- (8-oxa-3-azabicvclor3.2.11oct-3-yl) ethan-l-on
Eine Lösung aus 73 mg Intermediat 6A, 0.1 ml Triethylamin, 102.5 mg HATU und 29.6 mg 8-Oxa-3- azabicyclo[3.2.1]octan Hydrochlorid (CAS 54745-74-3) in 0.97 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über A solution of 73 mg of intermediate 6A, 0.1 ml of triethylamine, 102.5 mg of HATU and 29.6 mg of 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane hydrochloride (CAS 54745-74-3) in 0.97 ml of DMF was stirred at RT overnight , The reaction was added to saturated sodium chloride solution / water, extracted three times with dichloromethane, washed twice with saturated sodium chloride solution, over
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch RP- HPLC Chromatographie HPLC (XBridge C18 5μηι 100x30 mm, Eluent Wasser / Acetonitril Gradient, 0.1 % Ameisensäure als Zusatz, Flow 50ml/min) gereinigt. Die erhaltenen Substanz wurde in  Dried sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by RP-HPLC chromatography HPLC (XBridge C18 5μηι 100x30 mm, eluent water / acetonitrile gradient, 0.1% formic acid as an additive, flow 50ml / min). The obtained substance was in
Dichlormethan gelöst und mit Natriumhydrogensulfat Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 24 mg (-)-2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydro-pyrrolo[3,4- ] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] - 1 -(2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1 ]hept-5-yl)ethan- 1 -on. Dissolved dichloromethane and extracted with sodium bisulfate solution and saturated sodium chloride solution. The solution was dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. 24 mg of (-) - 2 - [(4, S , ) -6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydro-pyrrolo [3,4-] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -1- (2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl) ethane-1-one ,
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.42-1.59 (m, 1H); 1.70-1.85 (m+s, 5H); 2.27 (t, 1H); 3.03- 3.15+3.3-3.5 (2m, 3H); 3.56-3.70 (m+s, 4H); 3.83 (t, 1H); 3.94 (t, 1H); 4.30 (bs, 2H); 4.63 (q, 1H); 7.38-7.48 (s+m, 5H). : H NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.42-1.59 (m, 1H); 1.70-1.85 (m + s, 5H); 2.27 (t, 1H); 3.03- 3.15 + 3.3-3.5 (2m, 3H); 3.56-3.70 (m + s, 4H); 3.83 (t, 1H); 3.94 (t, 1H); 4.30 (bs, 2H); 4.63 (q, 1H); 7.38-7.48 (s + m, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = - 18.3° (Chloroform, c = 1 g/100ml). Beispiel 9: Opt. Rotation: [a D ] = - 18.3 ° (chloroform, c = 1 g / 100 ml). Example 9:
^)-2 (45)-6-(4-Chlorphenvn-lJ.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2 1triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1-l-(l-oxa-4-azaspiror5.51undec-4-yl)ethanon  ^) - 2 (45) -6- (4-Chloro-phenyne-lJ.8-trimethyl-4,8-dihydroxy-3,4-firi.2 1-triazolor4.3-airi, 41diazepin-4-yl1-l- (1-oxa-4 azaspiror5.51undec-4-yl) ethanone
Eine Lösung aus 400 mg Intermediat 6A, 0.58 ml Triethylamin, 594 mg HATU und 220 mg l-Oxa-4- azaspiro[5.5]undecan (CAS 3970-87-4) in 5.6 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel A solution of 400 mg of intermediate 6A, 0.58 ml of triethylamine, 594 mg of HATU and 220 mg of 1-oxa-4-azaspiro [5.5] undecane (CAS 3970-87-4) in 5.6 ml of DMF was stirred at RT overnight. The mixture was added to saturated sodium chloride solution / water, extracted three times with dichloromethane, washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel
(Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 58 mg (-)-2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(l-oxa-4- azaspiro[5.5]undec-4-yl)ethanon. (Dichloromethane / methanol gradient). 58 mg of (-) - 2 - [(4 L S ') - 6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2] were obtained , 4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -1- (1-oxa-4-azaspiro [5.5] undec-4-yl) ethanone.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.21-1.33 (m, 1H); 1.46-1.65 (m, 4H); 1.73-1.85 (m+s, 4H); 1.89-2.04 (m, 2H); 3.35-3.70 (m, s, 9H); 3.88 (dd, 1H); 4.05 (m); 4.63 (q, 1H); 7.42-7.52 (m, 5H). : H NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, selected signals): δ = 1.21-1.33 (m, 1H); 1.46-1.65 (m, 4H); 1.73-1.85 (m + s, 4H); 1.89-2.04 (m, 2H); 3.35-3.70 (m, s, 9H); 3.88 (dd, 1H); 4.05 (m); 4.63 (q, 1H); 7.42-7.52 (m, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = -39.1° (Methanol, c = 1 g/100ml). Opt. Rotation: [a D ] = -39.1 ° (methanol, c = 1 g / 100 ml).
Beispiel 10: Example 10:
(-)-l-(3-Azabicvclor3.2.11oct-3-vn-2-r(45)-6-(4-chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8- dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1ethanon  (-) - 1- (3-azabicyclo3.2.11oct-3-vn-2-r (45) -6- (4-chlorophenvn-1.7.8-trimethyl-4,8-dihvdropyrrolor3,4-firi, 2,41triazolor4, 3-airi, 41diazepin-4-yl1ethanon
Eine Lösung aus 400 mg Intermediat 6A, 0.58 ml Triethylamin, 594 mg HATU und 169 mg 3- Azabicyclo[3.2. l]octan Hydrochlorid (CAS 279-82-3) in 5.6 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über A solution of 400 mg Intermediate 6A, 0.58 ml triethylamine, 594 mg HATU and 169 mg 3-azabicyclo [3.2. 1 liter of octane hydrochloride (CAS 279-82-3) in 5.6 ml of DMF was stirred at RT overnight. The reaction was added to saturated sodium chloride solution / water, extracted three times with dichloromethane, washed twice with saturated sodium chloride solution, over
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 170 mg (- )-l-(3-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-[(4,S,)-6-(4-chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- f] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]ethanon. Dried sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient). 170 mg of (-) - 1- (3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2 - [(4, S , ) -6- (4-chlorophenyl) -1,7,8- trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4- f] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] ethanone.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.21-1.38 (m, IH); 1.48-1.70 (m, 5H); 1.81 (s, 3H); 2.23 (bd, 2H); 2.61 (t, IH); 3.13-3.27 (m, 1.5 H); 3.66 (s, 3H); 3.84-3.93 (m, IH); 4.09 (dt, IH); 4.66 (q, IH); 7.43-7.53 (m, 5H). : H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, selected signals): δ = 1.21-1.38 (m, IH); 1.48-1.70 (m, 5H); 1.81 (s, 3H); 2.23 (bd, 2H); 2.61 (t, IH); 3.13-3.27 (m, 1.5H); 3.66 (s, 3H); 3.84-3.93 (m, IH); 4.09 (dt, IH); 4.66 (q, IH); 7.43-7.53 (m, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = -55.4° (Methanol, c = 1 g/100ml). Opt. Rotation: [a D ] = -55.4 ° (methanol, c = 1 g / 100ml).
Beispiel 11: Example 11:
^)-2 (45)-6-(4-Chlorphenvn-lJ.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2 1triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1-l-(7-oxa-2-azaspiror3.51non-2-yl)ethanon ^) - 2 (45) -6- (4-Chloro-phenyne-lJ.8 -imethyl-4,8-dihydroxy-3,4-firi.2 1-triazolor4.3-airi, 41diazepin-4-yl1-l- (7-oxa-2-) azaspiror3.51non-2-yl) ethanone
Eine Lösung aus 380 mg Intermediat 6A, 0.55 ml Triethylamin, 564 mg HATU und 235 mg 7-Oxa-2- azaspiro[3.5]nonan Oxalat (CAS 194157-10-3) in 5.4 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 120 mg (-)-2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(7-oxa-2- azaspiro[3.5]non-2-yl)ethanon. A solution of 380 mg of intermediate 6A, 0.55 ml of triethylamine, 564 mg of HATU and 235 mg of 7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonane oxalate (CAS 194157-10-3) in 5.4 ml of DMF was stirred at RT overnight. The mixture was added to saturated sodium chloride solution / water, extracted three times with dichloromethane, washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient). 120 mg of (-) - 2 - [(4, S , ) -6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2] were obtained , 4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -1- (7-oxa-2-azaspiro [3.5] non-2-yl) ethanone.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.67-1.77 (m, 4H); 1.80 (s, 3H); 3.05 (dd, 1H); 3.20 (dd, 1H); 3.49-3.58 (m, 4H); 3.61 (d, 2H); 3.65 (s, 3H); 4.03 (d, 1H); 4.16 (d, 1H); 4.54 (t, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.47 (s, 4H). : H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, selected signals): δ = 1.67-1.77 (m, 4H); 1.80 (s, 3H); 3.05 (dd, 1H); 3.20 (dd, 1H); 3.49-3.58 (m, 4H); 3.61 (d, 2H); 3.65 (s, 3H); 4.03 (d, 1H); 4.16 (d, 1H); 4.54 (t, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.47 (s, 4H).
Opt. Drehung: [aD] = -37.3° (Methanol, c = 1 g/100ml). Beispiel 12: Opt. Rotation: [a D ] = -37.3 ° (methanol, c = 1 g / 100 ml). Example 12:
^)-2 (45)-6-(4-Chlorphenvn-lJ.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2 1triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1-l-(2-oxa-7-azaspiror3.51non-7-yl)ethanon  ^) - 2 (45) -6- (4-Chloro-phenyne-lJ.8-trimethyl-4,8-dihydroxy-3,4-firi.2 1-triazolor4.3-airi, 41diazepin-4-yl1-l- (2-oxa-7 azaspiror3.51non-7-yl) ethanone
Eine Lösung aus 300 mg Intermediat 6A, 0.44 ml Triethylamin, 445 mg HATU und 109 mg 2-Oxa-7- azaspiro[3.5]nonan (CAS 241820-91-7) in 4.2 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel A solution of 300 mg of intermediate 6A, 0.44 ml of triethylamine, 445 mg of HATU and 109 mg of 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonane (CAS 241820-91-7) in 4.2 ml of DMF was stirred at RT overnight. The mixture was added to saturated sodium chloride solution / water, extracted three times with dichloromethane, washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel
(Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 113 mg (-)-2-[(4lSr)-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(2-oxa-7- azaspiro[3.5]non-7-yl)ethanon. (Dichloromethane / methanol gradient). This gave 113 mg (-) - 2 - [(4 l r S) -6- (4-chlorophenyl) - l, 7,8-trimethyl-4,8-dihydro-pyrrolo [3,4-f] [l, 2 , 4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -1- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] non-7-yl) ethanone.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.70 (t, 1H); 1.80 (s, 3H); 1.84-1.93 (m, 1H); 3.23-3.44 (m+Wasser), 3.50-3.61 (m, 3H); 3.66 (s, 3H); 4.30-4.40 (m, 3H); 4.64 (t, 1H); 7.41-7.51 (m, 5H). : H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, selected signals): δ = 1.70 (t, 1H); 1.80 (s, 3H); 1.84-1.93 (m, 1H); 3.23-3.44 (m + water), 3.50-3.61 (m, 3H); 3.66 (s, 3H); 4.30-4.40 (m, 3H); 4.64 (t, 1H); 7.41-7.51 (m, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = -29.4° (Methanol, c = 1 g/100ml). Beispiel 13: Opt. Rotation: [a D ] = -29.4 ° (methanol, c = 1 g / 100ml). Example 13:
^)-2 (45)-6-(4-Chlorphenvn-lJ.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2 1triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1-l-(2-oxa-6-azaspiror3.41oct-6-yl)ethanon  ^) - 2 (45) -6- (4-Chloro-phenyne-lJ.8-trimethyl-4,8-dihydroxy-3,4-firi.2 1-triazolor4.3-airi, 41diazepin-4-yl1-l- (2-oxa-6- azaspiror3.41oct-6-yl) ethanone
Eine Lösung aus 300 mg Intermediat 6A, 0.44 ml Triethylamin, 445 mg HATU und 97 mg 2-Oxa-6- azaspiro[3.5]octan (CAS 220290-68-6) in 4.2 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel A solution of 300 mg of intermediate 6A, 0.44 ml of triethylamine, 445 mg of HATU and 97 mg of 2-oxa-6-azaspiro [3.5] octane (CAS 220290-68-6) in 4.2 ml of DMF was stirred at RT overnight. The mixture was added to saturated sodium chloride solution / water, extracted three times with dichloromethane, washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel
(Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 57 mg (-)-2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(2-oxa-6- azaspiro[3.4]oct-6-yl)ethanon. (Dichloromethane / methanol gradient). 57 mg of (-) - 2 - [(4 L S ') - 6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2] were obtained , 4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -1- (2-oxa-6-azaspiro [3,4] oct-6-yl) ethanone.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.80 (s, 3H); 2.09-2.17 (m, 1H); 2.21- 2.29 (m, 1H); 3.17-3.49 (m+Wasser); 3.55 (d, 1H); 3.62-3.75 (m+s, 4H); 3.95 (dd, 1H); 4.46-4.67 (m, 4H); 7.42-7.52 (m, 5H). : H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, selected signals): δ = 1.80 (s, 3H); 2.09-2.17 (m, 1H); 2.21-2.29 (m, 1H); 3.17-3.49 (m + water); 3.55 (d, 1H); 3.62-3.75 (m + s, 4H); 3.95 (dd, 1H); 4.46-4.67 (m, 4H); 7.42-7.52 (m, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = -35.2° (Methanol, c = 1 g/100ml). Opt. Rotation: [a D ] = -35.2 ° (methanol, c = 1 g / 100ml).
Beispiel 14: Example 14:
(-)-l-(2-Azabicvclor2.2.21oct-2-vn-2-r(45)-6-(4-chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8- dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1ethanon  (-) - 1- (2-azabicyclo) -2.2.21oct-2-vn-2-r (45) -6- (4-chlorophenone-1.7.8-trimethyl-4,8-dihydroxy-3,4-firi, 2,41-triazolor-4, 3-airi, 41diazepin-4-yl1ethanon
Eine Lösung aus 300 mg Intermediat 6A, 0.44 ml Triethylamin, 445 mg HATU und 126 mg 2- Azabicyclo[2.2.2]octan Hydrochlorid (CAS 5845-15-8) in 4.2 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid- Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über A solution of 300 mg Intermediate 6A, 0.44 ml triethylamine, 445 mg HATU and 126 mg 2-azabicyclo [2.2.2] octane hydrochloride (CAS 5845-15-8) in 4.2 ml DMF was stirred at RT overnight. The reaction was added to saturated sodium chloride solution / water, extracted three times with dichloromethane, washed twice with saturated sodium chloride solution, over
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 150 mg (- )-l-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-2-[(4,S,)-6-(4-chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]ethanon. Dried sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient). 150 mg of (-) - 1- (2-azabicyclo [2.2.2] oct-2-yl) -2 - [(4, S , ) -6- (4-chlorophenyl) -1,7,8- trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4- f] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] ethanone.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1-55-1.78 (m, 8H); 1.80 (s, 3H); 1.86- 1.99 (2m, 2H); 3.18-3.43 (m+Wasser); 3.63-3.78 (m+s, 5H); 4.68 (t, 1H); 7.43-7.53 (m, 5H). : H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, selected signals): δ = 1-55-1.78 (m, 8H); 1.80 (s, 3H); 1.86-1.99 (2m, 2H); 3.18-3.43 (m + water); 3.63-3.78 (m + s, 5H); 4.68 (t, 1H); 7.43-7.53 (m, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = -43.3° (Methanol, c = 1 g/100ml). Opt. Rotation: [a D ] = -43.3 ° (methanol, c = 1 g / 100ml).
Beispiel 15: Example 15:
2 (45)-6-(4-Chlorphenvn-1.8-dimethyl-4.8-dihvdropyrazolor3.4-firi.2.41triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1-l-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiror3.31hept-6-yl)ethanon  2 (45) -6- (4-chlorophenvn-1,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolor3.4-firi.2.41triazolor4.3-airi, 41diazepin-4-yl1-l- (1, l-dioxide-1-thia) 6-azaspiror3.31hept-6-yl) ethanone
Eine Lösung aus 290 mg Intermediat 4F, 0.41 ml Triethylamin, 421 mg HATU und 193 mg Intermediat 3A in 4 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde RP-HPLC Chromatographie (XBridge C18 5μηι 100x30 mm, Eluent Wasser / Acetonitril Gradient, 0.1% Ameisensäure als Zusatz, Flow 50ml/min) gereinigt. Man erhielt 162 mg 2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)- l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(l,l-dioxido-l- thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethanon. A solution of 290 mg of intermediate 4F, 0.41 ml of triethylamine, 421 mg of HATU and 193 mg of intermediate 3A in 4 ml of DMF was stirred at RT overnight. The mixture was purified by RP-HPLC chromatography (XBridge C18 5 μm 100 × 30 mm, eluent water / acetonitrile gradient, 0.1% formic acid as additive, flow 50 ml / min). 162 mg of 2 - [(4 L S ') - 6- (4-chlorophenyl) -1,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] -1- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethanone.
Ή-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 3.18 (ddd, 1H); 3.23 (d, 1H); 4.05 (s, 3H); 4.10-4.36 (m, 4H); 4.56-4.72 (m, 2H); 4.79 (d, 1H); 7.43-7.53 (m, 2H); 7.73 (dd, 2H); 8.60 (s, 1H). Ή NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, selected signals): δ = 3.18 (ddd, 1H); 3.23 (d, 1H); 4.05 (s, 3H); 4.10-4.36 (m, 4H); 4.56-4.72 (m, 2H); 4.79 (d, 1H); 7.43-7.53 (m, 2H); 7.73 (dd, 2H); 8.60 (s, 1H).
Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen Biological activity of the compounds according to the invention
1. Assavs 1. Assavs
1.1 Protein-Protein Wechselwirkungsassav 1.1 Protein-protein interaction assav
Bindungsassav BRD4 / acetyliertes Peptid H4 ("PRO") Binding Assav BRD4 / acetylated peptide H4 ("PRO")
Zur Beurteilung der BRD4-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 (BDI) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen. To assess the BRD4 binding strength of the substances described in this application, their ability was quantified to dose-dependently inhibit the interaction between BRD4 (BDI) and acetylated histone H4.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4 (BDI) (Aminosäuren 67-152, wobei auch längere Konstrukte möglich sind, vorzugsweise Aminosäuren 44-168) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz For this purpose, a time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) assay was used, which is the binding between N-terminal His 6 -tagged BRD4 (BDI) (amino acids 67-152, whereby longer constructs are possible, preferably Amino acids 44-168) and a synthetic acetylated histone H4 (Ac-H4) peptide with sequence
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das - im Haus nach  GRGK (Ac) GGK (Ac) GLGK (Ac) GGAK (Ac) RHGSGSK-biotin. That - in the house
Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123 produzierte - rekombinante BRD4 Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123 - recombinant BRD4 protein was expressed in E. coli and expressed by (Ni-NTA) affinity and (Sephadex G-75)
Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden. Size exclusion chromatography purified. The Ac-H4 peptide may be derived from e.g. Biosyntan (Berlin, Germany).
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0, 1 nM, 0,33 nM, 1, 1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0, 15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384- Well In the assay, typically 11 different concentrations of each substance (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μΜ, 0.51 μΜ, 1.7 μΜ, 5.9 μΜ and 20 μΜ) were measured as duplicates on the same microtiter plate. For this purpose, 100-fold concentrated solutions in DMSO were prepared by serial dilutions (1: 3.4) of a 2 mM stock solution in a clear, 384 well
Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Microtiter plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). From this 50 nl were transferred to a black test plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). The assay was started by adding 2 μΐ of a 2.5-fold concentrated BRD4 solution (usually 10 nM final concentration in the 5 μΐ of the reaction volume) in aqueous assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM
Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4 und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67- fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), so wie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben. Sodium chloride (NaCl), 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the test plate. This was followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative complexes between BRD4 and the substances. Subsequently, 3 μΐ of a 1.67-fold concentrated solution (in the assay buffer) consisting of Ac-H4 peptide (83.5 nM) and TR-FRET detection reagents [16.7 nM anti-6His XL665 and 3.34 nM streptavidin Cryptate (both from Cisbio Bioassays, Codolet, France), such as 668 mM potassium fluoride (KF)].
Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4 / Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die The mixture was then left in the dark for one hour at 22 ° C and then for at least 3 Hours and maximum overnight at 4 ° C incubated. The formation of BRD4 / Ac-H4 complexes was determined by measuring the resonance energy transfer from the streptavidin-Eu cryptate to the anti-6His-XL665 antibody that is in the reaction. For that were the
Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg,Fluorescence emission at 620 nm and 665 nm after excitation at 330-350 nm in a TR-FRET meter, e.g. a Rubystar or Pherastar (both from BMG Lab Technologies, Offenburg,
Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4/Ac-H4 Komplexe genommen. Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus denGermany) or a Viewlux (Perkin-Elmer). The ratio of emission at 665 nm and at 622 nm (ratio) was taken as an indicator of the amount of BRD4 / Ac-H4 complexes formed. The data obtained (Ratio) were normalized, with 0% inhibition from the mean of the
Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4 enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4-Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/ICso)™1)). Readings of a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents. Instead of test substances, 50 μl of DMSO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4. The determination of the IC 50 value was carried out by regression analysis on the basis of a 4-parameter equation (minimum, maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X / ICso) ™ 1)).
1.2 Zell-Assavs 1.2 Cell Assavs
Zellproliferationsassavs  Zellproliferationsassavs
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM. In accordance with the invention, the ability of the substances to inhibit cell proliferation was determined. Cell viability was determined using the alamarBlue® reagent (Invitrogen) in a Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer). The excitation wavelength was 530 nm and the emission wavelength was 590 nM.
Die MOLM-13-Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in The MOLM-13 cells (DSMZ, ACC 554) were added to a concentration of 4000 cells
ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. ΙΟΟμΙ growth medium (RPMI1640, 10% FCS) seeded on 96 well microtiter plates.
Die B 16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.  The B 16F10 cells (ATCC, CRL-6475) were seeded to 96-500 microtiter plates at a concentration of 300-500 cells / well in ΙΟΟμΙ growth medium (DMEM with phenol red, 10% FCS). The MOLP-8 cells (DSMZ, ACC 569) were seeded to a concentration of 4000 cells / well in ΙΟΟμΙ growth medium (RPMI1640, 20% FCS) on 96 well microtiter plates.
Die LAPC-4-Zellen (ATCC, PTA-1441TM) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 2 mM L-Glutamin, 10% cFCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Ein Tag später wurden die LAPC-4-Zellen mit 1 nM Methyltrienolone und verschiedene Substanzverdünungen behandelt. The LAPC-4 cells (ATCC, PTA-1441 ™) were seeded to a concentration of 4000 cells of AVELL in ΙΟΟμΙ growth medium (RPMI1640, 2mM L-glutamine, 10% cFCS) on 96 well microtiter plates. One day later, the LAPC-4 cells were treated with 1 nM methyltrienolone and various drug dilutions.
Die MDA-MB-231-Zellen (DSMZ, ACC 732) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM/Ham's F12 Medium, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. The MDA-MB-231 cells (DSMZ, ACC 732) were secreted to a concentration of 4000 cells seeded in ΙΟΟμΙ growth medium (DMEM / Ham's F12 medium, 10% FCS) on 96 well microtiter plates.
Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (Cl Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 96 (MOLM-13-, B16F10-, MDA-MB-431 -Zellen), 120 (MOLP-8-Zellen) oder 168 (LAPC-4-Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die Cl Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen  After overnight incubation at 37 ° C, the fluorescence values were determined (Cl values). The plates were then treated with various dilutions of the substance (1E-5M, 3E-6M, 1E-6M, 3E-7M, 1E-7M, 3E-8M, 1E-8M) and 96 (MOLM-13 , B16F10, MDA-MB-431 cells), 120 (MOLP-8 cells) or 168 (LAPC-4 cells) for hours at 37 ° C. Subsequently, the fluorescence values were determined (CO values). For data analysis, the Cl values were subtracted from the CO values and the results compared between cells that were different
Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die IC50-Werte Dilutions of the substance or were treated only with buffer solution. The IC50 values
(Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet. (Substance concentration necessary for 50% inhibition of cell proliferation) was calculated therefrom.
Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 1 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten: The substances were investigated in the cell lines of Table 1, which exemplify the indicated indications:
Tabelle 1 : Table 1 :
Zelllinie Quelle Indikation Cell line source indication
MOLM-13 DSMZ Akute myeloische Leukämie  MOLM-13 DSMZ Acute myeloid leukemia
B16F10 ATCC Melanom (BRAF Wild-Typ) B16F10 ATCC melanoma (BRAF wild type)
MOLP-8 DSMZ Multiples Myelom MOLP-8 DSMZ Multiple Myeloma
LAPC-4 ATCC Prostatakrebs  LAPC-4 ATCC prostate cancer
MDA-MB-231 DSMZ Mammakarzinom MDA-MB-231 DSMZ breast carcinoma
2. Ergebnisse: 2 results:
2.1 Bindungsassay 2.1 binding assay
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4 (BDI) Bindungsassay.  Table 2 shows the results from the BRD4 (BDI) binding assay.
Tabelle 2 Table 2
ICso (BRD4) ICso (BRD4)ICso (BRD4) ICso (BRD4)
Beispiel Beispiel Example example
(μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ / ΐ) (μηιοΐ / ΐ)
1 0, 15 9 0,081 0, 15 9 0.08
2 0, 14 10 0,312 0, 14 10 0.31
3 0,02 11 0,693 0.02 11 0.69
4 0,46 12 0,124 0.46 12 0.12
5 1,09 13 0,075 1.09 13 0.07
6 0,24 14 0,106 0.24 14 0.10
7 0,21 15 0,807 0.21 15 0.80
8 0, 19 8 0, 19
2.2 Zell-Assavs 2.2 Cell Assavs
Die Tabelle zeigt die Ergebnisse aus verschiedenen Zellproliferationsassays.  The table shows the results from various cell proliferation assays.
Tabelle 3 Table 3
Multiplesmultiples
Leukämie Prostata Melanom Brust Leukemia prostate melanoma breast
Myelom myeloma
MOLM-13 LAPC-4 B16F10 VIDA-MB-231 MOLP-8MOLM-13 LAPC-4 B16F10 VIDA-MB-231 MOLP-8
Beispiel example
ICso (μπιοΐ/ΐ) ICso (μπιοΐ/ΐ) ICso (μιηοΐ/ΐ) ICso (μιηοΐ/ΐ) ICso (μιηοΐ/ΐ)ICso (μπιοΐ / ΐ) ICso (μπιοΐ / ΐ) ICso (μι η οΐ / ΐ) ICso (μι η οΐ / ΐ) ICso (μι η οΐ / ΐ)
1 0,71 0,68 1, 14 1 0.71 0.68 1, 14
2 0,90 0,92 2,01  2 0.90 0.92 2.01
3 0, 11 0,11 0, 16 0,30 0, 14 3 0, 11 0.11 0, 16 0.30 0, 14
6 1,24 0,52 0,89 6 1.24 0.52 0.89
8 0,75 0,54  8 0.75 0.54
9 1,05 1,07  9 1.05 1.07
10 1,46  10 1.46
12 0,48  12 0.48
13 0,41 0,23  13 0.41 0.23
14 0,69 0,52  14 0.69 0.52
15 2,70 15 2.70
3. Bestimmung der Stabilität in humanem Plasma 3. Determination of stability in human plasma
Es wurden isolierte humane Lebermikrosomen (HLM) zur Beurteilung der metabolischen Stabilität von Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt. Isolated human liver microsomes (HLM) were used to assess the metabolic stability of compounds of general formula I.
Die Inkubationen wurden mit 2.4 ml HLM-lösung (0.5 mg/ml Proteingehalt), 30 μΐ der  The incubations were carried out with 2.4 ml HLM solution (0.5 mg / ml protein content), 30 μΐ of the
Testverbindung (finale Konzentration 1 μΜ) und 0.6 ml des Cofaktorgemisches (=NADPH- generierendem System aus 3 IU Glucose-6-phosphatdehydrogenase, 14.6 mg Glucose-6-phosphat, 1.2 mg NADP) bei 37°C in 100 mM Phosphatpuffer bei pH 7.4 durchgeführt. Es werden zu 6 Zeitpunkten (2 - 60 min) Proben entnommen, mit gleichem Volumen Methanol gefällt und der Wiederfund der eingesetzten Testsubstanzen im Überstand mittels LC -MS/MS -Analytik ermittelt. Aus der daraus ermittelten Halbwertzeit des Substanzabbaus wurde die sogenannte intrinsische Clearance der Substanz im Lebermikrosomenansatz berechnet. Mit Hilfe dieser wurde unter Zuhilfenahme verschiedener physiologischer Kenngrößen nach dem well-stirred Modell eine (metabolische) in vivo Clearance in Bezug auf Phase I Reaktionen vorhersagt. Test compound (final concentration 1 μΜ) and 0.6 ml of the cofactor mixture (= NADPH-generating system of 3 IU glucose-6-phosphate dehydrogenase, 14.6 mg glucose-6-phosphate, 1.2 mg NADP) at 37 ° C in 100 mM phosphate buffer at pH 7.4 carried out. Samples are taken at 6 times (2 to 60 minutes), precipitated with the same volume of methanol, and the recovery of the test substances used in the supernatant is determined by means of LC-MS / MS analysis. From the resulting half-life of the substance degradation, the so-called intrinsic clearance of the substance was calculated in the liver microsome approach. With the help of various physiological parameters according to the well-stirred model, a (metabolic) in vivo clearance with respect to phase I reactions was predicted.

Claims

Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I, 1. Compounds of the general formula I,
für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht, represents a carbon or a nitrogen atom,
unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,  independently represent 0 or 1,
gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl- substituiertes Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci- C6-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl- stehen, identical or different from each other for hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, halogen or optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, Cö-alkoxy, CI-C Ö - alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino or amino-Ci-Cö-alkyl-substituted Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci -Cö-alkylamino, Ci-C6 alkylcarbonylamino, C Coe-alkylaminocarbonyl, CI-C Ö - alkylcarbonyl, C Coe-alkylsulfonyl, phenylsulfonyl or CI-C Ö - are alkylaminosulfonyl,
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Aminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl, is alkylcarbonyl, Ci-COE-alkylaminocarbonyl, Ci-COE-alkylsulfonyl, phenylsulfonyl or C-Coe-alkylaminosulfonyl, optionally a - represents hydrogen or Ci-COE-alkyl, aminocarbonyl, CI-C east - or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl 6 -Alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, wherein said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals are in turn optionally monosubstituted with C 1 -C 3 -alkyl,
oder or
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder is C3-Cio-Cycloalkyl-, which is optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, Ci-Ce-alkyl, GC 6 -alkoxy, Ci-C 6 -alkoxy-C C 6 alkyl, GC 6 - alkylamino, amino-Ci-COE-alkyl, Ci-Ce-alkylamino-Ci-COE-alkyl, halo-Ci-COE-alkyl, halo-Ci-COE-alkoxy or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, G-CÖ- Alkylsulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl, Halogen-G-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyloder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy , Ci-C 6 alkoxy-C 6 alkyl, hydroxy Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino-Ci-C 6 alkyl, GC 6 - alkylaminocarbonyl, Ci- Cö-alkylaminosulfonyl, GC Ö - alkylsulfonyl, Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl, halogeno-G-Cö-alkyl, halogeno-Ci-Cö-alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical with 3 to 8 ring atoms, or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylcarbonyl-, G-Ce-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder is monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy , Ci-C 6 alkylcarbonyl, G-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino-Ci-Ce-alkyl, Ci-C 6 - alkylamino-Ci-Cö-alkyl -, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, halo-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, or
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, G-C6-Alkyl- aminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylamino-sulfonyl-, Ci-Ce-Alkylsulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-G0- Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, is phenyl which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy Ci-Ce- alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino-Ci-Ce-alkyl, GC 6 -alkyl-aminocarbonyl, Ci-Cö-alkylcarbonyl, Ci-Cö-alkylamino-sulfonyl, Ci-Ce Alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -G 0 - Cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 Ring atoms,
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Halogen oder für G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, G-G-Alkylaminocarbonyl-, G-G- Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder G-G- Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G- Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino- oder Amino-G-G-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, is hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, halogen or GG-alkyl, GG-alkoxy, GG-alkylamino, GG-alkylcarbonylamino, GG-alkylaminocarbonyl, GG-alkylcarbonyl, GG-alkylsulfonyl , Phenylsulfonyl or GG-alkylaminosulfonyl, which are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-GG-alkyl, GG-alkoxy, GG-alkoxy-GG- Alkyl, GG-alkylamino or amino-GG-alkyl, when X is a carbon atom,
oder or
für Wasserstoff oder für G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G- Alkylcarbonylamino-, G-G-Alkylaminocarbonyl-, G-G- Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder G-G- Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G- Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht, is hydrogen or GG-alkyl, GG-alkoxy, GG-alkylcarbonylamino, GG-alkylaminocarbonyl, GG-alkylcarbonyl, GG-alkylsulfonyl, phenylsulfonyl or GG-alkylaminosulfonyl- which may be mono- or polysubstituted, are the same or different substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-GG-alkyl, GG-alkoxy, GG-alkoxy-GG-alkyl, GG-alkylamino or amino-Ci-Cö-alkyl-, if X is a nitrogen atom,
oder or
gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren together with the ring atoms N and X another
heteroaromatischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 heteroaromatic or heterocyclic ring with 5 to 7
Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-G-Ce-Alkyl-, G-C6- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkyl-aminosulfonyl-, G-CÖ- Alkylcarbonyl-, G-Cö-Alkylsulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-G-C6- Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G- Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Ring atoms can form which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Cö-alkoxy Ci -Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino-G-Ce-alkyl, GC 6 - alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-alkyl-aminosulfonyl, GC Ö - alkylcarbonyl, G-Cö-alkylsulfonyl-, Ci-C6-alkylamino-G-C6-alkyl, hydroxy-G-Ce-alkyl, halogeno-G-Ce-alkyl, halogeno-G-Cö-alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl or a monocyclic
Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, Heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl- Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, G-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, for a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro , Hydroxy, amino, oxo, carboxy, G-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, GC Ö - Alkoxy-Ci-Cö-alkyl, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci - Ce-alkyl, halogen-G-Ce-alkoxy, C 3 -Cio-cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-Cö-alkyl, phenyl-Ci-Cö-alkoxy, pyridinyl, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 , -S (= O) 2 -NR 6 R 7 , -S (= O) -R 9 , -S (= O ) 2 -R 9 , -NH-S (= O) 2-R 9 or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl-, cyclopropyl-, or di-C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-,
R8 für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8- Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Hydroxy-Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy-Ci-C 3 alkyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci- C3-Alkoxy- oder G-C3-Alkyl-, Ring atoms in which phenyl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally mono- or disubstituted by halogen, C 1 -C 3 -alkoxy or GC 3 -alkyl,
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht, R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der Compounds of general formula I, according to claim 1, in which
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,  X is a carbon or a nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n and m are independently 0 or 1,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, R 1 , R 4 and R 5 are identical or different from each other for hydrogen, hydroxy, cyano,
Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl- substituiertes Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci- C6-Alkyl-carbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkyl-sulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl- stehen, Nitro, amino, aminocarbonyl, halogen or optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 8 -alkyl , Alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino or amino-Ci-Cö-alkyl-substituted Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Cö-alkylamino, Ci- C6- alkyl-carbonylamino, Ci-COE-alkylaminocarbonyl, C I -C Ö - alkylcarbonyl, Ci-COE-alkyl-sulfonyl, phenylsulfonyl or CI COE alkylaminosulfonyl stand,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl-,
Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G- Ce-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocychschen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl, oder Phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl radicals which are optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 8 -alkyl- Alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, GG-alkylamino, amino-G-Ce-alkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, wherein the monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals mentioned in turn are optionally monosubstituted with Ci-C3-alkyl, or
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce- Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy- oder einem monocychschen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder is C3-Cio-Cycloalkyl-, which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-C Ce-alkyl, G-Ce-alkylamino, amino-GG-alkyl, Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogen-GG-alkoxy or a monocychschen Heterocyclylrest with 3 to 8 ring atoms, or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-G-Alkyl-, G-G- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G- G-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy- oder einem monocychschen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen represents monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl, GG-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-ci- C6-alkyl, GG-alkylamino, amino-GG-alkyl, Ci-C 6 -alkylamino-Ci-C 6 alkyl, halogen-C 6 -alkyl, halo-GG-alkoxy or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms
oder or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, Hydroxy- G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-Ce-Alkyl-, G-C6- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, CI-CÖ- Alkylsulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, C3-Go-Cycloalkyl- oder einem monocychschen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, GG-alkoxy-, GG- alkoxy-GG-alkyl, hydroxy-alkyl GG, GG-alkylamino, amino-G-Ce-alkyl, GC 6 - alkylaminocarbonyl, Ci-COE-alkylaminosulfonyl, C I -C Ö - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, or
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-G-Ce-Alkyl-, G-G-Alkyl- aminocarbonyl-, G-G-Alkylaminosulfonyl-, G-G-Alkyl-sulfonyl-, G-Ce-Alkylamino-G-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G- Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, G-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, G-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder is phenyl which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy Ci-Ce- alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino-G-Ce-alkyl, GG-alkyl-aminocarbonyl, GG-alkylaminosulfonyl, GG-alkyl-sulfonyl, G-Ce-alkylamino-G Ce-alkyl, hydroxy-G-Ce-alkyl, halogen-G C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, for hydrogen or for C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl-, phenylsulfonyl- or Ci-COE-alkylsulphonyl group which is optionally substituted singly or multiply, identically or differently substituted with halogen, amino, hydroxyl, carboxyl, hydroxy-Ci-COE-alkyl, GC Ö - alkoxy, Ci-C6 alkoxy -Ci-C6-alkyl, Ci-Cö-alkylamino or amino-Ci-Cö-alkyl, when X is a carbon atom, or
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, G-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht, oder is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino or amino-C 1 -C 6 -alkyl-, when X is a nitrogen atom stands, or
gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren together with the ring atoms N and X another
heteroaromatischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 heteroaromatic or heterocyclic ring with 5 to 7
Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-G-Ce-Alkyl-, G-C6- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci- Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, Ring atoms can form which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Cö-alkoxy Ci -Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino-G-Ce-alkyl, GC 6 - alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-alkylaminosulfonyl, CI-CÖ-alkylcarbonyl, Ci-Cö-alkylsulfonyl, Ci -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl and / or monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy- Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,for a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted identically or differently with halogen, cyano, hydroxy , Amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, Amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, Phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkoxy, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 , -S (= O) 2 -NR 6 R 7 , -S (= O) -R 9 , -S (= O) 2 -R 9 , -NH-S (= 0) 2 -R 9 or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl-, cyclopropyl-, or di-C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-,
R8 für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8- Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Hydroxy-Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy-Ci-C 3 alkyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci- C3-Alkoxy- oder G-C3-Alkyl-, Ring atoms in which phenyl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally mono- or disubstituted by halogen, C 1 -C 3 -alkoxy or GC 3 -alkyl,
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht, R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der Compounds of general formula I, according to claims 1 and 2, in which
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht, X is a carbon or a nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n and m are independently 0 or 1,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, R 1 , R 4 and R 5 are identical or different from each other for hydrogen, hydroxy, cyano,
Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl- substituiertes CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- stehen, Aminocarbonyl, halogen or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, alkyl, Ci-COE-alkylamino or amino-Ci-COE-alkyl substituted C I -C Ö - alkyl, Ci-COE-alkoxy, Ci-COE-alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C-Coe alkylsulphonyl stand,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl-,
Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy oder Carboxy,  Phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl which are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl or carboxy,
oder  or
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy-, is C 3 -C 10 -cycloalkyl- which is optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkoxy-,
oder  or
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen is phenyl, which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, Ce-alkyl, Ci-C 6 -alkoxy, halogen-Ci-C 6 -alkyl, halogen-Ci-C 6 - alkoxy, C3-Cio-Cycloalkyl- or a monocyclic one
Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, Heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-Ci-COE-alkyl, CI-C Ö - alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, Ci-COE-alkylamino or amino-Ci-COE-alkyl, when X represents an Carbon atom is, or
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht, oder is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-Ci-COE-alkyl, CI-C Ö - alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, Ci-COE-alkylamino or amino-Ci-COE-alkyl, when X represents an Nitrogen atom is, or
gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren together with the ring atoms N and X another
heteroaromatischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 heteroaromatic or heterocyclic ring with 5 to 7
Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci- Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Ring atoms can form which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Cö-alkoxy Ci -Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino-Ci-Ce-alkyl, Ci-C 6 - alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-alkylaminosulfonyl, CI-C Ö - alkylcarbonyl, Ci-Cö-alkylsulfonyl , C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl or a monocyclic one
Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, Heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen, for a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted identically or differently with halogen, cyano, hydroxy , Amino, oxo, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl , Phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkoxy, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 , -S (= O) 2 - NR 6 R 7 , -S (= O) -R 9 , -S (= O) 2 -R 9 , -NH-S (= O) 2 -R 9 or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl-, cyclopropyl- or di-C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-,
R8 für Hydroxy, G-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, R 8 is hydroxy, GC 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy, halo-Ci-C 3 alkyl,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8- Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Hydroxy-Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy-Ci-C 3 alkyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci- C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, und Ring atoms, wherein phenyl, heteroaryl and heterocyclyl is optionally mono- or disubstituted with halogen, Ci- C 3 alkoxy or Ci-C 3 alkyl, and
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht, R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts. Compounds of general formula I, according to claims 1 to 3, in which
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,  X is a carbon or a nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,  n and m are independently 0 or 1,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff, Cyan, Halogen oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertesR 1 , R 4 and R 5 are identical or different from each other for hydrogen, cyano, halogen or optionally mono- or polysubstituted with halogen
Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy- stehen, Ci-Cö-alkyl or Ci-Cö-alkoxy stand,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit Halogen, R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, which is optionally mono- or polysubstituted by halogen,
oder  or
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, R3 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Cö-Alkoxy- oder Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, is phenyl which is optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl or halogeno-C -Cö-alkoxy, R 3 is hydrogen or Ci-Cö-alkyl- which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, Ci-Cö-alkoxy or Ci-Ce-alkoxy -Ci-Cö-alkyl, when X is a carbon atom,
oder  or
R3 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen oder Ci-Cö-Alkoxy-, wenn X für ein Stickstoffatom steht, oder R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl- which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen or C 1 -C 6 -alkoxy-, if X is a nitrogen atom, or
R und R gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren heteroaromatischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 R and R together with the ring atoms N and X another heteroaromatic or heterocyclic ring with 5 to 7
Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, G-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-G-C6-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, Ring atoms can form which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, GC 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy, halogen-GC 6 alkyl or halogen-Ci -Cö alkoxy,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis  Y is a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical from 7 to
12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, oxo,
Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cs-Alkyl-, Phenyl-G-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, Hydroxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl, halogen-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl -, phenyl-Ci-Cs-alkyl, phenyl-GC 3 -alkoxy, -C (= 0) -NR 6 R 7 , -C (= 0) -R 8 , -S (= 0) 2 -NR 6 R 7 , -S (= O) 2 -R 9 , -NH-S (= O) 2 -R 9 or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen, GC 3 -alkyl, cyclopropyl or di-C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl,
R8 für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8- Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Hydroxy-C-C3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy-C 3 alkyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8
Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ring atoms or monocyclic heteroaryl- with 5 or 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci- C3-Alkoxy- oder G-C3-Alkyl-, Ring atoms in which phenyl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally mono- or disubstituted by halogen, C 1 -C 3 -alkoxy or GC 3 -alkyl,
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht, R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der Compounds of general formula I, according to claims 1 to 4, in which
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht, X is a carbon or a nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n and m are independently 0 or 1,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen, R 1 , R 4 and R 5 are the same or different and represent hydrogen or halogen,
R2 für Wasserstoff oder für G-C3-Alkyl- steht, R 2 is hydrogen or GC 3 alkyl,
R3 für Wasserstoff oder G-C3-Alkyl- steht, wenn X für ein R 3 is hydrogen or GC 3 alkyl when X is a
Kohlenstoffatom steht, oder Carbon atom stands, or
R3 für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- steht, wenn X für ein R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-, when X is a
Stickstoffatom steht,  Nitrogen atom stands,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis  Y is a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical from 7 to
12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Oxo, Cyan, Hydroxy, G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Halogen-G-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-C3-Alkyl-,12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted identically or differently with halogen, oxo, cyano, hydroxyl, GC 3 -alkyl, GC 3 Alkoxy, haloCG 3 alkyl, haloCiC 3 alkoxy, phenyl, halophenyl, phenylCG 3 alkyl,
Phenyl-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-R9, oder -NH-S(=0)2-R9, Phenyl-C 1 -C 3 -alkoxy, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 , -S (= O) 2 -R 9 , or -NH-S (= 0) 2 -R 9 ,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl stehen,R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl,
R8 für Hydroxy, G-C6-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Halogen-G-C3-Alkyl-, R 8 is hydroxy, GC 6 alkyl, GC 3 alkoxy, halo GC 3 alkyl,
Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen steht, worin Phenyl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, G-C3-Alkoxy- oder G-C3- Alkyl-, Phenyl- or monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, in which phenyl and heterocyclyl are optionally monosubstituted or disubstituted by halogen, GC 3 -alkoxy or GC 3 -alkyl-,
R9 für Ci-C3-Alkyl- steht, R 9 is C 1 -C 3 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in der Compounds of general formula I, according to claims 1 to 5, in which
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,  X is a carbon or a nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n and m are independently 0 or 1,
R1 für Wasserstoff oder Halogen steht, R 1 is hydrogen or halogen,
R2 für Wasserstoff oder für G-C3-Alkyl- steht, R 2 is hydrogen or GC 3 alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, wenn X für ein R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl when X is a
Kohlenstoffatom steht,  Carbon atom stands,
oder  or
R3 für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- steht, wenn X für ein R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl when X is a
Stickstoffatom steht,  Nitrogen atom stands,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen, R 4 and R 5 are hydrogen,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7  Y is a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical from 7
12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyl oder -C(=0)-R8, 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by oxo, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, benzyl, phenyl or -C (= O) - R 8 ,
R8 für Hydroxy, G-C6-Alkyl- oder Halogen-Ci-C3-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. R 8 is hydroxy, GC 6 alkyl or halo-C 1 -C 3 -alkyl-, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in der Compounds of general formula I, according to claims 1 to 6, in which
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,  X is a carbon or a nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,  n and m are independently 0 or 1,
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom steht, R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht, R 2 is hydrogen or methyl,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, R 3 is hydrogen or methyl when X is a carbon atom,
oder  or
R3 für Wasserstoff oder für Methyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht, R 3 is hydrogen or methyl when X is a nitrogen atom,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen, R 4 and R 5 are hydrogen,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis  Y is a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical from 7 to
11 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 8 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyl oder-C(=0)-R8, 11 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 8 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted identically or differently with oxo, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxyl, methyl, ethyl, Methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, benzyl, phenyl or-C (= O) -R 8 ,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl- oder Halogen-Ci-C3-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl or halogeno-C 1 -C 3 -alkyl, and also their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically tolerated salts and solvates of these salts.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, in der 8. Compounds of general formula I, according to claims 1 to 7, in the
X für ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom steht,  X is a carbon or nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,  n and m are independently 0 or 1,
R1 für Wasserstoff oder Chlor steht, R 1 is hydrogen or chlorine,
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht, R3 für Methyl steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder R 2 is hydrogen or methyl, R 3 is methyl when X is a carbon atom, or
R3 für Wasserstoff oder für Methyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht, R 3 is hydrogen or methyl when X is a nitrogen atom,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen, R 4 and R 5 are hydrogen,
Y für einen Rest  Y for a rest
steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyl, Phenyl oder -C(=0)-R8, where the radicals mentioned here are optionally monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, benzyl, phenyl or -C (= O) - R 8 ,
R8 für Hydroxy, G-Ce-Alkyl- oder Halogen-Ci-C3-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. R 8 is hydroxy, G-Ce-alkyl or halo-C 1 -C 3 -alkyl-, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, in der 9. Compounds of general formula I, according to claims 1 to 8, in the
X für ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom steht,  X is a carbon or nitrogen atom,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,  n and m are independently 0 or 1,
R1 für Wasserstoff oder Chlor steht, R 1 is hydrogen or chlorine,
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht, R 2 is hydrogen or methyl,
R3 für Methyl steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, R 3 is methyl when X is a carbon atom,
oder  or
R3 für Wasserstoff oder für Methyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht, R 3 is hydrogen or methyl when X is a nitrogen atom,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen, R 4 and R 5 are hydrogen,
Y für einen Rest  Y for a rest
steht, stands,
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet,  where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.  as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, Compounds of general formula I, according to Claims 1 to 9,
(-)-2 (4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo-[4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -(2-oxa-6-azaspiro [3.3]hept-6-yl)ethan- 1 -on; (-) - 2 (4S) -6- (4-Chlorophenyl) -l, 7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [l, 2,4] triazolo [4.3 - a] [1, 4] diazepin-4-yl] - 1 - (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethane-1-one;
2-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4] diazepin-4-yl)- 1 -(2-oxa-6-azaspiro [3.3]hept-6-yl)ethan- 1 -on; (-)-2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4] triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-(l,l-dioxo-^6-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan-2- (l, 7,8-trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepine-4 -yl) - 1 - (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethane-1-one; (-) - 2 - [(4S) -6- (4-Chloro-phenyl) -l, 7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [l, 2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -1- (1,1-dioxo-6-6-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethane
1- on; 1- on;
2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f][l,2,4]triazolo 2- [(4S) -6- (4-Chloro-phenyl) -l, 8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo [3,4-f] [l, 2,4] triazolo
[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan-l-on; [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] -l- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethan-l-one;
2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-f][l,2,4]triazolo 2- [6- (4-chlorophenyl) -l, 7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo [3,4-f] [l, 2,4] triazolo
[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan-l-on; [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] -l- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethan-l-one;
(-)-8-{2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [l,2,4] triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]acetyl}-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on; (-) - 8- {2 - [(4S) -6- (4-Chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] acetyl} -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-one;
(-)-2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4] triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-{(lS,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl}- ethan-l-on; (-) - 2 - [(4S) -6- (4-Chloro-phenyl) -l, 7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [l, 2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -1 - {(IS, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl} -ethan-1-one;
(-)-2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4] triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethan-l-on; (-) - 2 - [(4S) -6- (4-Chloro-phenyl) -l, 7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [l, 2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -1- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) ethane-1-one;
2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -( 1 -oxa-4-azaspiro [5.5]undec-4-yl)ethanon; 2 - [(4S) -6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepin-4-yl] - 1 - (1-oxa-4-azaspiro [5.5] undec-4-yl) ethanone;
1- (3-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-[(4S)-6-(4-chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo[3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] ethanon; 1- (3-Azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2 - [(4S) -6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4 -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] ethanone;
2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -(7-oxa-2-azaspiro [3.5] non-2-yl)ethanon; 2- [(4S) -6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepin-4-yl] - 1 - (7-oxa-2-azaspiro [3.5] non-2-yl) ethanone;
2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -(2-oxa-7-azaspiro [3.5] non-7-yl)ethanon; 2 - [(4S) -6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepin-4-yl] - 1 - (2-oxa-7-azaspiro [3.5] non-7-yl) ethanone;
2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -(2-oxa-6-azaspiro [3.4] oct-6-yl)ethanon; - l-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]ethanon und 2 - [(4S) -6- (4-Chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepin-4-yl] - 1 - (2-oxa-6-azaspiro [3,4] oct-6-yl) ethanone; - 1- (2-azabicyclo [2.2.2] oct-2-yl) -2 - [(4S) -6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3, 4-f] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] ethanone and
- 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -( 1 , 1 -dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3]hept-6-yl)ethanon. 2- [6- (4-chlorophenyl) -l, 8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepin-4-yl] - 1 - (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethanone.
11. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen. 11. Compounds according to any one of claims 1 to 10 for the prophylaxis and / or treatment of hyper-proliferative diseases, benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune diseases, sepsis, viral infections, vascular diseases, atherosclerotic diseases and neurodegenerative diseases.
12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Prophylaxe und/oder Therapie von 12. A compound according to any one of claims 1 to 10 for the prophylaxis and / or therapy of
Tumorerkrankungen.  Tumor diseases.
13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, in der männlichen Fertilitätskontrolle. 13. A compound according to any one of claims 1 to 10, in male fertility control.
14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Prophylaxe und/oder Therapie von 14. A compound according to any one of claims 1 to 10 for the prophylaxis and / or therapy of
Leukämien, Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.  Leukemias, prostate cancers, breast cancers, melanomas or multiple myelomas.
15. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bis 10 zur 15. Use of a compound of general formula (I) according to claim 1 to 10 for
Herstellung eines Medikamentes.  Production of a drug.
16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur 16. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 10 for
Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers.  Prophylaxis and / or therapy of human or other mammal diseases.
17. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff. 17. A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 10 in combination with another active ingredient.
18. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10. 18. A pharmaceutical formulation comprising a compound of the formula (I) according to one of claims 1 to 10.
19. Zwischen Verbindungen der allgemeinen Formeln la und Ib 19. Between compounds of general formulas Ia and Ib
in denen R1, R2, R3, R4, R5, X, n und m die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R10 in der allgemeinen Formel Ib für Wasserstoff steht, sowie deren Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Caesium-Salze. in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, n and m have the meanings given in the general formula I and R 10 in the general formula Ib is hydrogen, and their sodium, potassium , Lithium or cesium salts.
20. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln la und Ib gemäß Anspruch 19, 20. Intermediate compounds of the general formulas Ia and Ib according to claim 19,
- 2-(4lS')-[6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4] 2- (4 l S ') - [6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [l, 2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester; - 2-(4lS')-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -acetic acid methyl ester; - 2- (4 l S ') - (l, 7,8-trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [l, 2,4] triazolo
[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl)essigsäuremethylester;  [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl) methyl acetate;
- 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] - 2 - [(4, S , ) -6- (4-chlorophenyl) -1, 8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo [3,4-f]
[l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester;  [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] acetic acid methyl ester;
- 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure, Natriumsalz; - 2 - [(4, S , ) -6- (4-chlorophenyl) -l, 8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo [3,4-f] [l, 2,4] triazolo [4,3- a] [l, 4] diazepin-4-yl] acetic acid, sodium salt;
2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)-l,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4] 2 - [(4 L S ') - 6- (4-chlorophenyl) -1,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo [3,4-f] [l, 2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester; - 2 (4^-6-(4-Chlorphenyl)-l,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure, Natriumsalz und triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] -acetic acid methyl ester; 2 (4 ^ -6- (4-chlorophenyl) -l, 7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo [3,4-f] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] acetic acid, sodium salt and
- 2 (4^-6 4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo - 2 (4 ^ -6,4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-f] [1,2,4] triazolo
[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure, Natriumsalz.  [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] acetic acid, sodium salt.
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