EP2958922A1 - Pyrrolo- und pyrazolo-triazolodiazepine als bet-proteininhibitoren zur behandlung von hyper-proliferativen erkrankungen - Google Patents

Pyrrolo- und pyrazolo-triazolodiazepine als bet-proteininhibitoren zur behandlung von hyper-proliferativen erkrankungen

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EP2958922A1
EP2958922A1 EP14704595.9A EP14704595A EP2958922A1 EP 2958922 A1 EP2958922 A1 EP 2958922A1 EP 14704595 A EP14704595 A EP 14704595A EP 2958922 A1 EP2958922 A1 EP 2958922A1
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EP
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alkyl
alkoxy
halogen
amino
ring atoms
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Withdrawn
Application number
EP14704595.9A
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French (fr)
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Norbert Schmees
Bernd Buchmann
Bernard Haendler
Roland Neuhaus
Pascale Lejeune
Martin Krüger
Amaury Ernesto FERNANDEZ-MONTALVÁN
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Publication date
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Definitions

  • PYRROLO- AND PYRAZOLO-TRIAZOLODIAZEPINE AS BET PROTEIN INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF HYPER-PROLIFERATIVE DISEASES
  • the present invention relates to BET protein-inhibiting, in particular BRD2, BRD3 and BRD4-inhibitory bicyclo- and spiro-substituted pyrrolo and pyrazolo-diazepines, intermediates for the preparation of the compounds of the invention, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyper-proliferative diseases, especially in tumor diseases. Furthermore, this invention relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, in
  • Atherosclerotic diseases sepsis, autoimmune diseases, vascular diseases, viral infections, neurodegenerative diseases, inflammatory diseases, atherosclerotic diseases and male fertility control.
  • the human BET family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) containing two related bromodomains and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007 , 282: 13141-13145).
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features of open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615). 626).
  • bromodomains can recognize additional acetylated proteins.
  • BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF- ⁇ B and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol Chem., 2012, doi / 10.1074 / jbc.Ml 12.359505).
  • BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modulation and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell Biol., 2011, 31: 2641-2652).
  • BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967-976). BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for the
  • RNA polymerase II Transcription elongation and for the recruitment of the elongation complex P-TEFb, which consists of CDK9 and cyclin Tl, which leads to the activation of RNA polymerase II (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545; Schröder et al. J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099).
  • RNA polymerase II Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545; Schröder et al. J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099.
  • genes involved in cell proliferation is stimulated, such as c-myc and aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 5094-5103; Zuber et al. Nature, 2011, 478: 524-528).
  • BRD2 and BRD3 bind to transcribed genes in hyperacetylated chromatin regions
  • BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem.
  • BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802 ).
  • BET proteins play an important role in various tumor types.
  • the fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675).
  • BRD4 inhibitor The growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Screening for therapeutic targets in an acute myeloid leukemia cell line (AML) showed that BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis. Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene has been detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res.
  • BET proteins are also involved in viral infections.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2012 , 86: 348-357).
  • the herpesvirus responsible for Kaposi's sarcoma interacts with various BET proteins, which is important for disease resistance (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629; You et al , J. Viral., 2006, 80: 8909-8919).
  • BRD4 By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695). BET proteins are also involved in inflammatory processes. BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83). The infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83). It has also been shown that BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation. In LPS-stimulated macrophages, a BRD4 inhibitor prevents the expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
  • BET proteins also regulate the expression of the ApoAl gene, which plays an important role in
  • Apolipoprotein AI is a major component of high density lipoproteins (HDL) and increased expression of ApoAl results in elevated blood cholesterol levels (Degoma and Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8: 266-277). Elevated HDL levels are associated with a decreased risk of atherosclerosis (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361).
  • the first published BRD4 inhibitors are phenyl-thieno-triazolo-l, 4-diazepine (4-phenyl-6-thieno [3,2-] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [ l, 4] diazepines) as described in WO2009 / 084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) and with the compound JQ1 in WO2011 / 143669 (Dana Farber Cancer Institute). Replacement of the thieno by a benzo moiety also results in active inhibitors (J. Med. Chem., 2011, 54, 3827-3838, E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). This and another publication indicate that the 1,4-benzodiazepine or thieno-1,4-diazepine
  • Ring system fused pyrazole unit is actively involved in the binding of the target protein BRD4 (P. Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067).
  • Other 4-phenyl-6 # -thieno [3,2- /] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepines and related compounds with alternative rings as the fusion partner instead of the benzo moiety are generically addressed or directly described in WO2012 / 075456 (Constellation Pharmaceuticals).
  • WO2012 / 075383 (Constellation Pharmaceuticals) describes 6-substituted-4 / f-isoxazolo [5,4-öf] [2] benzazepines and 4 / f-isoxazolo [3,4-öf] [2] benzazepines, including compounds disclosed in U.S. Pat Position 6 optionally substituted phenyl, as BRD4 inhibitors and also analogs with alternative heterocyclic fusion partners instead of the benzo moiety, eg Thieno or pyridoazepines.
  • WO2013 / 184876 and WO2013 / 184878 (Constellation Pharmaceuticals) describe further benzoisoxazoloazepine derivatives as inhibitors of bromodomain-containing proteins.
  • BRD4 inhibitors is 7-isoxazoloquinolines and related quinoline derivatives (WO2011 / 054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline).
  • Pyridinones and pyridazinones (WO 2013/185284, WO 2013/188381; Abbott Laboratories) and isoindolones (WO 2013/155695, WO 2013/158952; Abbott Laboratories) are inhibitors of binding of bromodomains of BET proteins to N-acetylated lysine. Residues containing proteins described.
  • Receptors are described in WO2006 / 051312 (James Black Foundation). They also include substituted 3,5-dihydro-4 / i-2,3-benzodiazepin-4-ones which are different from the compounds according to the invention Compounds differ mainly by the obligatory oxo group in position 4 and by a mandatory carbonyl group-containing alkyl chain in position 5. Finally, substituted 3,5-dihydro-4 / i-2,3-benzodiazepin-4-ones are also described as AMPA antagonists in WO97 / 34878 (Cocensys Inc.). Despite a very broad generic claim regarding the possible substitution patterns on the benzodiazepine skeleton, the embodiments are limited to a narrow range.
  • DE3435973 describes 6-aryl-triazolo-diazepines which carry an annulated pyrrole ring with N in position 2.
  • the compounds are used in the treatment of pathological conditions and diseases involving acetylglyceryl-ester phosphorylcholine (PAF).
  • PAF acetylglyceryl-ester phosphorylcholine
  • these compounds have no side chain in position 4. Only substitution with a methyl group has been described on a diazepinone system with a pyrazole annulation (J. Med. Chem. 24, (1981), p982ff, DeWald et al.).
  • the compounds according to the invention are novel pyrrolo and pyrazolo-diazepines which are based on
  • Diazepingerüst a bicyclo or spiro group having surprisingly BET protein inhibitory, in particular BRD2, BRD3 and BRD4 inhibitory activity, and inhibit the interaction between BRD4 inhibitors and an acetylated histone H4 peptide and inhibit the growth of cancer cells .
  • BET protein inhibitory in particular BRD2, BRD3 and BRD4 inhibitory activity
  • BRD4 inhibitors an acetylated histone H4 peptide and inhibit the growth of cancer cells
  • the compounds of the invention inhibit the interaction between BRD4 and an acetylated histone H4 peptide and inhibit the growth of cancer cells. They thus represent new structures for the therapy of human and animal diseases, in particular of cancers.
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 , R 4 and R 5 are identical or different from each other for hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, amino,
  • R 2 represents hydrogen or represents Ci-COE-alkyl, aminocarbonyl, Ci-COE-alkylcarbonyl, CI-C ⁇ -
  • C3-Cio-Cycloalkyl- which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, Ci-Cö-alkyl, CI-C ⁇ - alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci -C6-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • Ci-Cö-alkyl is phenyl, which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-alkylcarbonyl, Ci-Cö-alkylamino-sulfonyl, Ci-Cö- Alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6
  • Phenylsulfonyl- or Ci-C6-Alkylaminosulfonyl- which are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-G-Ce-alkyl, Ci-C 6 -alkoxy, Ci -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, GG-alkylamino or amino-GG-alkyl, when X is a carbon atom, or
  • Phenylsulfonyl or GG-alkylaminosulfonyl- which are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-G-Ce-alkyl, GC 6 -alkoxy, Ci-C 6 - Alkoxy-Ci-C 6 alkyl, GG-alkylamino or amino-GG-alkyl when X is a nitrogen atom, or
  • heteroaromatic or heterocyclic ring having 5 to 7 ring atoms, which is optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, GC 6 alkyl -, GC 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, G-G-alkylamino, amino-GG-alkyl, GG-alkylaminocarbonyl, GG-alkyl-aminosulfonyl, GG Alkylcarbonyl, GG-alkylsulphonyl, GG-alkylamino-G-G-alkyl, hydroxy-G-Ce-alkyl, halogeno-GC 6 -alkyl, halogeno-GG-alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl- or a monocycl
  • a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro , Hydroxy, amino, oxo, carboxy, GG alkyl, GG alkoxy, GG alkoxy GG alkyl, hydroxy GG alkyl, GG alkylamino, amino GG alkyl, GG alkylamino -GG-alkyl, halogen-GG-alkyl, halogen-GG-alkoxy, G-Go-cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-GG-alkyl, phenyl-GC 6 -alkoxy, pyridinyl- , -
  • phenyl monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl- with 5 or 6 Ring atoms in which phenyl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally monosubstituted or disubstituted by halogen, C 1 -C 3 -alkoxy or C 1 -C 3 -alkyl, R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-,
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 , R 4 and R 5 are identical or different from each other for hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, amino,
  • Ci-Cö-alkylsulfonyl- which are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C
  • Ci-Cö-alkyl Ci-Cö-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino Ci-Cö-alkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, in which the said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals are in turn optionally monosubstituted by C 1 -C 3 -alkyl,
  • Y represents a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted identically or differently with halogen, cyano, Hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, , Amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-
  • R is hydrogen, Ci-C 3 alkyl, cyclopropyl, or D1-C 1 -C 3 6 and R 7 independently of one another - alkylamino-Ci-C3-alkyl are,
  • R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 , R 4 and R 5 are identical or different from each other for hydrogen, hydroxy, cyano,
  • C 1 -C 6 -alkyl is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl or carboxy, or
  • C3-Cio-Cycloalkyl- which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, Ci-Cö-alkyl or Ci-Cö-alkoxy, or
  • phenyl which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, cyano, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, halo-Ci-Cö-alkyl, halogen -C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • C 1 -C 6 -alkyl is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -C 6 -alkylamino or amino-C 1 -C 6 -alkyl-, when X is represents a carbon atom,
  • C 1 -C 6 -alkyl is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, Hydroxy-Ce-Ce, Ci-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino or amino-Ci-Cö-alkyl, when X is a nitrogen atom stands,
  • R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-,
  • R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -
  • R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 , R 4 and R 5 are the same or different from each other for hydrogen, cyano, halogen or for
  • R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, which is optionally mono- or polysubstituted by halogen,
  • phenyl which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, halo-Ci-Cö-alkyl or halogen-Ci-Cö alkoxy,
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl- which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, C 1 -C 6 -alkoxy or C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl when X is a carbon atom, or
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen or C 1 -C 6 -alkoxy, if X is a nitrogen atom,
  • R 2 and R 3 together with the ring atoms N and X can form another heteroaromatic or heterocyclic ring having 5 to 7 ring atoms, which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, Ci-Cö Alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 6 -alkyl or halogen-C 1 -C 6 -alkoxy,
  • Y represents a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted identically or differently with halogen, cyano, oxo, hydroxy, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, halogen-C 3 alkyl, halogen Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 7 -
  • R 6 and R 7 are independently hydrogen, GC 3 alkyl, cyclopropyl, or di-GC 3 - alkylamino-Ci-C 3 are alkyl,
  • R 8 for hydroxy, GC 6 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-GC 3 -
  • R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 , R 4 and R 5 are the same or different and represent hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen or GC 3 alkyl
  • R 3 is hydrogen or GC 3 alkyl when X is a carbon atom
  • R 3 is hydrogen or GC 3 alkyl when X is nitrogen
  • R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 8 is hydroxy, GC 6 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, halo-Ci-C 3 alkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, wherein phenyl and heterocyclyl optionally - or doubly substituted with halogen, C 1 -C 3 -alkoxy or C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 9 is Ci-Cs-alkyl-
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl when X is a carbon atom, or
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, when X is a nitrogen atom,
  • R 4 and R 5 are hydrogen
  • R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl or halogeno-C 1 -C 3 -alkyl
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is hydrogen or methyl when X is a carbon atom
  • R 4 and R 5 are hydrogen
  • Y represents a spirocycloalkyl or heterospirocycloalkyl radical of 7 to 11 ring atoms, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical of 7 to 8 ring atoms, where the radicals mentioned here are optionally mono- or polysubstituted identically or differently with oxo, fluorine, Chlorine, bromine,
  • R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl or halogeno-C 1 -C 3 -alkyl
  • X is a carbon or nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 is hydrogen or chlorine
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is methyl when X is a carbon atom
  • R 3 is hydrogen or methyl when X is a nitrogen atom
  • R 4 and R 5 are hydrogen
  • R 8 is hydroxy, GC 6 -alkyl or halo-C 1 -C 3 -alkyl-,
  • X is a carbon or nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 is hydrogen or chlorine
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is methyl when X is a carbon atom
  • R 3 is hydrogen or methyl when X is a nitrogen atom
  • R 4 and R 5 are hydrogen
  • X may represent a carbon or nitrogen atom.
  • m and n independently of one another can stand for 0 or 1.
  • R 1 , R 4 and R 5 may be the same or different and represent hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, halogen or optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 8 -alkyl, -Alkylamino- or amino-C 1 -C 6 -alkyl-, substituted C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl- , Ci-Cö-alkylcarbonyl,
  • R 1 , R 4 and R 5 identical or different from one another, represent hydrogen, cyano, halogen or optionally C 1-10 -alkyl substituted with halogen mono- or polysubstituted or Ci-Cö alkoxy stand.
  • R 1 , R 4 and R 5 are hydrogen or halogen.
  • R 4 and R 5 are hydrogen.
  • C3-Cio-cycloalkyl- which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, Ci-Cö-alkyl or Ci-Cö-alkoxy,
  • R 2 is hydrogen or methyl.
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, where the radicals mentioned are optionally - or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, CI-C ⁇ - alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci -Cö-alkylamino and / or amino-Ci-Cö-alkyl-, and in which X is a carbon atom.
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, where the radicals mentioned are optionally - or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, CI-C ⁇ - alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci -Cö-alkylamino and / or amino-Ci-Cö-alkyl-, and in which X is a nitrogen atom.
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-, and in which X is a carbon atom.
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-, and in which X is a nitrogen atom.
  • R 6 and R 7 are independently hydrogen, Ci-C 3 alkyl, cyclopropyl, or di-Ci-C 3 alkyl-amino-Ci-C 3 Alkyl stand.
  • R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl.
  • R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 Alkyl, GC 3 - alkoxy-Ci-C 3 alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, wherein phenyl, Heteroaryl and heterocyclyl optionally mono- or disubstituted by halogen, Ci-C 3 alkoxy or Ci-C 3 alkyl.
  • R 8 is hydroxy, CI-C ⁇ - alkyl, Ci-C 3 alkoxy, halogen-C 3 alkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl with 3 to 8 ring atoms, in which phenyl and heterocyclyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by halogen, Ci-C 3 alkoxy or Ci-C 3 alkyl.
  • inventive compounds are present.
  • the circle should represent both as a possible position of the double bonds, as shown here:
  • Alkyl is a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 4 -alkyl) C3 alkyl).
  • Particularly preferred is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or ieri-butyl radical.
  • Cycloalkyl is a monodic, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 3 to 10 (C 3 -Cio-cycloalkyl), preferably 3 to 8
  • Particularly preferred is a cyclopropyl, cylopentyl or cyclohexyl radical.
  • Alkoxy is a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having usually 1 to 6 (C I -C ⁇ - alkoxy), preferably 1 to 4 (Ci-C t-alkoxy), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkoxy) carbon atoms.
  • Alkoxyalkyl is an alkoxy-substituted alkyl radical, for example Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl or Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkyl.
  • Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl- means that the alkoxyalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
  • Oxo may be attached to atoms of suitable valence, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
  • the bond to carbon is to form a carbonyl group or bond to sulfur to form a sulfinyl or sulfonyl group.
  • Alkylamino is an amino radical having one or two (independently selected)
  • Alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylamino), preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkylamino).
  • (C 1 -C 3 ) -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent. Examples include:
  • Examples include acetyl and propanoyl.
  • Methylsulfonyl ethylsulfonyl, propylsulfonyl.
  • Methylaminosulfonyl ethylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl.
  • phenyl-Ci-Cö-alkyl- is meant a group which is composed of a
  • alkyl radical here has the meanings given above under alkyl.
  • benzyl examples which may be mentioned are benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylpentyl, benzyl being preferred.
  • phenyl-Ci-Cö-alkoxy- is to understand a group which is composed of an optionally substituted phenyl radical and a Ci-Cö-alkoxy group, and bound via the Ci-Cö-alkoxy group to the rest of the molecule is.
  • the alkoxy radical here has the meanings given above under alkoxy.
  • benzoxy examples which may be mentioned are benzoxy, phenethoxy, phenylpropyloxy, phenylpentyloxy, benzoxy being preferred.
  • Examples include phenylsulfonyl, o- or p-toluylsulfonyl, m-chlorophenylsulfonyl. heteroatoms
  • Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • Heteroaryl means a monovalent, aromatic ring system with 1, 2 or 3 heteroatoms. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms may occur.
  • the binding valency can be attached to any aromatic carbon atom or to a
  • a monocyclic heteroaryl group according to the present invention has 5 or 6 ring atoms.
  • heteroaryl radicals having 5 ring atoms include the rings:
  • Heteroaryl radicals having 6 ring atoms include, for example, the rings:
  • Monocyclic heterocyclyl means a non-aromatic monocyclic ring system having 1, 2 or 3 heteroatoms. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms and / or
  • a monocyclic heterocyclyl ring according to the present invention may have 3 to 8, preferably 4 to 7, particularly preferably 5 or 6 ring atoms.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 4 ring atoms are: azetidinyl, oxetanyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 5 ring atoms are: pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, dioxolanyl and tetrahydrofuranyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 6 ring atoms are: piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl and thiomorpholinyl
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms are: azepanyl, oxepanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4-diazepanyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 8 ring atoms are: oxocanyl, azocanyl.
  • Preferred monocyclic heterocyclyl radicals are 4 to 7-membered, saturated
  • C5-C11 -spirocycloalkyl- or Cs-Cn-heterospirocycloalkyl- with a replacement of 1-4 carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination is meant a fusion of two saturated ring systems sharing a common atom.
  • Examples are spiro [2.2] pentyl, spiro [2.3] hexyl, azaspiro [2.3] hexyl, spiro [3.3] heptyl,
  • bridged ring system such as C6-Ci2 cycloalkyl or bridged C-Coe bridged Ce- Ci2 heterocycloalkyl is understood to mean a fusion of at least two saturated rings which share two atoms which are not directly adjacent to each other.
  • bridged carbocycle bridged cycloalkyl
  • bridged heterocycle bridged heterocycloalkyl
  • Examples are bicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, oxazabicyclo [2.2.1] heptyl, thiazabicyclo [2.2.1] heptyl, diazabicyclo [2.2.1] heptyl,
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Haloalkyl is an alkyl radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one
  • Halogen substituents If several halogen substituents are present, they may also be different.
  • Trifluoromethyl 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl or 3,3,4,4,5,5,5-
  • perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • Haloalkoxy is an alkoxy radical having at least one halogen substituent.
  • Halogen substituents If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluoroalkoxy radicals.
  • Hydroxyalkyl is an alkyl radical having at least one hydroxy substituent.
  • a hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one hydroxy substituent.
  • Aminoalkyl is an alkyl radical having at least one amino substituent.
  • Alkylaminoalkyl- represents an alkyl radical substituted by alkylamino as defined above, for example C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl- means that the alkylaminoalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
  • Di-alkylaminoalkyl for example di-C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-, means that the abovementioned alkylamino moiety necessarily contains two alkyl groups, which may be identical or different.
  • alkylaminoalkyl examples include A ⁇ N-dimethylaminoethyl, A ⁇ N-dimethylaminomethyl, N, N-diethylaminoethyl, ⁇ .V-dimethylaminopropyl, N-methylaminoethyl, N-methylaminomethyl.
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced, irrespective of the particular combinations of radicals indicated, by any definitions of radicals of other combinations.
  • Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic,
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention further include base addition salts of, for example, alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, or ammonium salts derived from ammonia or organic amines containing from 1 to 16 carbon atoms, such as Example methylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine, N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, 1.6 Hexadiamine, glucosamine, sarcosine, serinol,
  • alkali metals such as sodium or potassium
  • alkaline earth metals such as
  • the compounds according to the invention can form base addition salts with quaternary ammonium ions, which are obtained, for example, by quanitization of corresponding amines with etches such as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and
  • Examples of such quaternary ammonium ions are tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetra (w-propyl) ammonium, tetra (w-butyl) ammonium, and
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs can be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.
  • compositions containing the compounds of the invention and at least one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers.
  • Diastereomers or mixtures thereof are present when one or more of the substituents described in formula (I) contains another asymmetric element, for example a chiral carbon atom.
  • the present invention therefore also encompasses enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures, the pure enantiomers and diastereomers can be isolated in a known manner; Preferably, for this purpose, chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase.
  • the enantiomers according to the invention inhibit the target to different degrees and are active in different ways in the cancer cell lines investigated. The more active enantiomer is preferred, which is often the 4S enantiomer.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, M S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 1, 124 1, 129 I and 131 I.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • it may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • Administration forms are administered.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (e.g.
  • intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarally) or with the involvement of resorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
  • Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations,
  • Vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds of the invention can be converted into the mentioned application forms become. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include carriers (for example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid
  • compositions containing the compounds of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
  • excipients examples include excipients, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, ab- and adsorbents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants,
  • Preservatives, stabilizers, wetting agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers are used. Reference may be made to Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
  • the pharmaceutical formulations can be any suitable pharmaceutical formulations.
  • auxiliaries for the purposes of the invention may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo-, and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils, hydrocarbons and derivatives thereof, the auxiliaries may be of natural origin or synthetically or partially synthetically obtained.
  • the auxiliaries may be of natural origin or synthetically or partially synthetically obtained.
  • the present invention relates to the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors.
  • the compounds of the invention can be used in particular to the
  • the compounds of the invention are particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyper-proliferative diseases such as
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland are treatable Bone and connective tissue and metastases of these tumors.
  • hematological tumors are treatable
  • treatable as breast tumors are:
  • tumors of the respiratory tract are treatable
  • non-small cell lung carcinomas such as squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, large cell carcinoma and
  • tumors of the brain are treatable.
  • tumors of the male reproductive organs are treatable:
  • tumors of the female reproductive organs are treatable:
  • tumors of the gastrointestinal tract are treatable:
  • Gastrointestinal stromal tumors For example, tumors of the urogenital tract are treatable:
  • tumors of the eye are treatable:
  • Intraocular melanomas Intraocular melanomas
  • tumors of the liver are treatable:
  • tumors of the skin are treatable:
  • tumors of the head and neck are treatable:
  • Carcinomas of the midline structures (such as NMC, CA French, Annu Rev. Pathol., 2012, 7: 247-265)
  • sarcomas are treatable:
  • lymphomas are treatable:
  • AIDS-associated lymphomas Treatable as leukemias for example:
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas,
  • breast cancer in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma,
  • Prophylaxis and / or therapy of leukemias in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the fertility control of the man.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
  • Pulmonary diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma; Bronchitis of different origin; all forms of restrictive
  • Lung diseases especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, before all toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and granulomatoses, in particular Boeck's disease Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms of degenerative joint disease (arthrosis); traumatic arthritis; Collagenosis of any genesis, eg systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, Sjögren's syndrome, Still's syndrome, Felty syndrome
  • Vascular damage vacular damage (vasculature): Panarteritis nodosa, temporal arteritis, erythema nodosum
  • Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematous diseases induced by different noxae, e.g.
  • Liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute liver cell decay; acute hepatitis of different causes, e.g. viral, toxic, drug-induced; Chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, e.g. native sprue
  • Proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes analgesic; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis Eye diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: allergic keratitis, uveitis, ulceris; conjunctivitis; blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
  • Neurological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes brain edema, especially tumor-related cerebral edema; Multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, e.g. BNS cramps
  • Blood disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia
  • Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen; lymphosarcoma; extensive metastases, especially in mammary, bronchial and
  • Severe states of shock e.g. anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • Adrenal insufficiency e.g. congenital hypopituitarism
  • acquired secondary adrenal insufficiency e.g. postinfectious, tumors, etc
  • Emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes e.g. in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting - pain of inflammatory genesis, e.g. lumbago
  • Diseases such as infections caused by papilloma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, periferous vascular diseases, cardiovascular diseases, angina, ischemia, stroke, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimer's disease and Parkinson's disease. These diseases are well characterized in humans but also exist in others
  • Another object of the present application are the compounds of the invention for use as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or therapy of
  • the present invention further relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast cancers pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • a further subject of the present application are the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of
  • a further subject of the present application is the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of
  • Hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung cancers, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, in particular estrogen receptor-negative alpha breast carcinomas, melanomas or multiple myelomas.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • the present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor negative,
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast cancers pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • a further subject matter of the present application is the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • a further subject of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas,
  • breast cancer in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma,
  • Another object of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or treatment of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, especially estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • leukemias especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, especially estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune
  • the compounds according to the invention can be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances for the treatment of cancers.
  • the combination of the compounds according to the invention with other substances commonly used for cancer therapy or also with radiotherapy is particularly indicated.
  • Daunorubicin DaunoXome, Decadron, Decadron Phosphate, Decitabine, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxane, Diethylstilbestrol, Diflucan, 2 ', 2'-Difluorodeoxycytidine, DN-101, Docetaxel, Doxifluridine, Doxorubicin (adriamycin), dronabinol, dSLIM, Dutasteride, DW-166HC, Edotecarin, Efl Ornithine, Eligard, Elitek, Ellence, Emend,
  • Enzalutamide Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilone and its derivatives, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-hydroxynonyladenine, Estrace, Estradiol, Estramustine sodium phosphate,
  • Pazopanib pediapred, pegaspargase, pegasys, pemetrexed, pentostatin, N-phosphonoacetyl-L-aspartate, picibanil, pilocarpine hydrochloride, pirarubicin, plerixafor, plicamycin, PN-401, porfimer sodium, prednimustine, prednisolone, prednisone, premarin, Procarbitol, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis Retinoic Acid, Rhenium 186 Etidronate, Rituximab, Roferon A, Romidepsin, Romurtide, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Se
  • the compounds of the invention may also be treated with biological therapeutics such as antibodies (eg, aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab, denosumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumumab, trastuzumab ) and recombinant proteins.
  • biological therapeutics such as antibodies (eg, aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab, denosumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab, ipilimumab, of
  • the compounds of the invention may also be used in combination with others, against the
  • Angiogenesis-targeted therapies such as bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib or thalidomide. Combinations with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are because of their favorable
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention. Preparation of the compounds of the invention
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 and n and m here have the meanings given under the general formula I.
  • the execution of the reaction sequence a) and b) for ring closure of the pyrrole is a sequence known to the skilled person (II Farmaco, Ediette Scientifica (1984), 39, p 538ff, Tarzia et al.).
  • LG is to be understood as a leaving group, which, as described here, for example, a halogen or a boronic acid may be.
  • 4-aminopyrazolo-benzophenones can be prepared according to a reaction sequence shown in Scheme 2.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 and n and m here have the meanings given under the general formula I.
  • R 2 is halogen, K 2 C0 3 , DMF;
  • ArR R 4 R 5 , AlCl 3 ;
  • Fe Fe, NH 4 Cl, water, EtOH
  • alkyl halides or alkyl sulfates in step a) alkyl substituents R 2 according to general formula (I) can be introduced by methods known to those skilled in the art.
  • acyl halides or acyl anhydrides or aryl and alkylsulfonyl chlorides By reaction with acyl halides or acyl anhydrides or aryl and alkylsulfonyl chlorides, acyl or aryl or alkylsulfonyl substituents can be introduced as R 2 according to general formula (I) by methods known to the person skilled in the art.
  • Aryl and heteroaryl radicals as R 2 can be converted by reaction with the corresponding aryl or heteroaryl halides and a transition metal catalyst of palladium or copper (J. Am. Chem. Soc.
  • LG is to be understood as a leaving group, which, as described here, for example, a halogen or a boronic acid may be.
  • step a) The pyrazoles Pyr A and Pyr B generated in Scheme 2, step a) are separated according to
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 and n and m have the meanings given under the general formula I.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X and n and m have the meanings given under the general formula I.
  • the circle means a presence of possible double bond isomers in the case of X is nitrogen, as shown here:
  • a strong acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid is used.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X and n and m have the meanings given under the general formula I.
  • the circle means a presence of possible double bond isomers in the case of X is nitrogen, as shown here:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X and n and m have the meanings given under the general formula I.
  • the circle means a presence of possible double bond isomers in the case of X is nitrogen, as shown here:
  • alkyl groups are methyl, ethyl or longer homologous esters.
  • Reactions can be preferably carried out using alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in aqueous alcoholic solutions.
  • alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in aqueous alcoholic solutions.
  • Branched alkyl groups such as tert-butyl esters can preferably be hydrolyzed under acidic conditions.
  • a variety of methods are known to those skilled in the art. By way of example only the use of e.g. HCl in organic solvents or pure or diluted
  • the amides of the general formula (I) according to the invention are thus prepared by reacting the carboxylic acids, for example with the amines generally available commercially, with additional activation by a method which is generally known to the person skilled in the art. As possible methods its here mentioned the use of HATU, HBTU, PyBOB or T3P with addition of a suitable base. Conversion of the carboxylic acids to their amides is generally described in reference books such as Compendium of Organic Synthetic Methods, Volume I-VI (Wiley Interscience) or The Practice of Peptides
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X and n and m have the meanings given under the general formula I.
  • the circle means a presence of possible double bond isomers in the case of X is nitrogen, as shown here:
  • alkylmagnesium or alkyllithium reagents are generally known to the person skilled in the art and can be carried out starting from corresponding alkyl halides such as iodides, bromides or chlorides with, for example, the elemental metal, eg magnesium or lithium, or else by reaction with a correspondingly reactive magnesium or lithium Alkyl reagent such as di-iso-propylmagnesium or butyllithium.
  • NMR signals are given with their respective recognizable multiplicity or their combinations.
  • S singlet
  • d doublet
  • t triplet
  • q quartet
  • qi quintet
  • m multiplet
  • b broad signal.
  • the mother liquor which contained still further product, was purified by chromatography on silica gel, whereby an additional 3.2 g of the desired ieri-butyl- Ar - [4- (4-chlorobenzoyl) -l, 5-dimethyl-1/1-pyrrole-3 -yl] carbamate.
  • the mixture was then stirred at 120 ° C. for 2 h and then at 25 ° C. for 16 h.
  • the reaction mixture was diluted with 250 ml of ethyl acetate and extracted with 150 ml of water. After phase separation, the aqueous phase was extracted three times with 150 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the crude product thus obtained was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient). This gave 14.7 g of (4-chlorophenyl) (1-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-3-yl) ketone.
  • the compounds mentioned in the preceding examples represent valuable selected intermediate compounds (intermediates) which are preferably used in the preparation of the compounds according to the invention.
  • the present invention thus also relates to intermediate compounds of the general formulas Ia and Ib
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, n and m are the meanings given in the general formula I and R 10 in the general formula Ib is hydrogen, and their sodium, potassium , Lithium or cesium salts.
  • the present invention particularly relates to the following intermediates
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate and the organic phase was washed with water.
  • the aqueous phase was extracted after phase separation twice with 25 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed once with saturated
  • Nortropinone hydrochloride (CAS 25602-68-0) in 0.97 ml of DMF was stirred at RT overnight. Of the The mixture was added to saturated sodium chloride solution / water, extracted three times with dichloromethane, washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient).
  • the resulting crude product was purified by RP-HPLC chromatography (XBridge C18 5 ⁇ 100x30 mm, eluent water / acetonitrile gradient, 0.1% formic acid as an additive, flow rate: 50 ml / min).
  • the obtained substance was dissolved in dichloromethane and extracted with sodium hydrogen sulfate solution and saturated sodium chloride solution. The solution was dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. 23 mg of (-) - 2 - [(4) -6- (4-chloro) -yl, 7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4- [l, 2,4] were obtained.
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • the Ac-H4 peptide may be derived from e.g. Biosyntan (Berlin, Germany).
  • Microtiter plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). From this 50 nl were transferred to a black test plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). The assay was started by adding 2 ⁇ of a 2.5-fold concentrated BRD4 solution (usually 10 nM final concentration in the 5 ⁇ of the reaction volume) in aqueous assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM
  • Fluorescence emission at 620 nm and 665 nm after excitation at 330-350 nm in a TR-FRET meter e.g. a Rubystar or Pherastar (both from BMG Lab Technologies, Offenburg,
  • Readings of a set of controls typically 32 data points containing all reagents. Instead of test substances, 50 ⁇ l of DMSO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4.
  • the ability of the substances to inhibit cell proliferation was determined.
  • Cell viability was determined using the alamarBlue® reagent (Invitrogen) in a Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer). The excitation wavelength was 530 nm and the emission wavelength was 590 nM.
  • MOLM-13 cells (DSMZ, ACC 554) were added to a concentration of 4000 cells
  • ⁇ growth medium (RPMI1640, 10% FCS) seeded on 96 well microtiter plates.
  • the B 16F10 cells (ATCC, CRL-6475) were seeded to 96-500 microtiter plates at a concentration of 300-500 cells / well in ⁇ growth medium (DMEM with phenol red, 10% FCS).
  • the MOLP-8 cells (DSMZ, ACC 569) were seeded to a concentration of 4000 cells / well in ⁇ growth medium (RPMI1640, 20% FCS) on 96 well microtiter plates.
  • the LAPC-4 cells (ATCC, PTA-1441 TM) were seeded to a concentration of 4000 cells of AVELL in ⁇ growth medium (RPMI1640, 2mM L-glutamine, 10% cFCS) on 96 well microtiter plates. One day later, the LAPC-4 cells were treated with 1 nM methyltrienolone and various drug dilutions.
  • the MDA-MB-231 cells (DSMZ, ACC 732) were secreted to a concentration of 4000 cells seeded in ⁇ growth medium (DMEM / Ham's F12 medium, 10% FCS) on 96 well microtiter plates.
  • the fluorescence values were determined (Cl values).
  • the plates were then treated with various dilutions of the substance (1E-5M, 3E-6M, 1E-6M, 3E-7M, 1E-7M, 3E-8M, 1E-8M) and 96 (MOLM-13 , B16F10, MDA-MB-431 cells), 120 (MOLP-8 cells) or 168 (LAPC-4 cells) for hours at 37 ° C.
  • the fluorescence values were determined (CO values).
  • the Cl values were subtracted from the CO values and the results compared between cells that were different
  • MOLM-13 DSMZ Acute myeloid leukemia
  • Table 2 shows the results from the BRD4 (BDI) binding assay.
  • the table shows the results from various cell proliferation assays.
  • HBM human liver microsomes
  • the incubations were carried out with 2.4 ml HLM solution (0.5 mg / ml protein content), 30 ⁇ of the
  • Test compound final concentration 1 ⁇
  • Samples are taken at 6 times (2 to 60 minutes), precipitated with the same volume of methanol, and the recovery of the test substances used in the supernatant is determined by means of LC-MS / MS analysis. From the resulting half-life of the substance degradation, the so-called intrinsic clearance of the substance was calculated in the liver microsome approach. With the help of various physiological parameters according to the well-stirred model, a (metabolic) in vivo clearance with respect to phase I reactions was predicted.

Abstract

Es werden BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD2-, BRD3- und BRD4-inhibitorische Bicyclo- und Spiro- substituierte Pyrrolo- und Pyrazolo-Diazepine, der allgemeinen Formel I in der X, Y, n, m, R1,R2,R3,R4 und R5 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, Intermediate zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen beschrieben. Weiterhin wird die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als BET- Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, in atherosklerotischen Erkrankungen, in Sepsis, in Autoimmunerkrankungen, in Gefäßerkrankungen, in viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle beschrieben.

Description

PYRROLO- UND PYRAZOLO-TRIAZOLODIAZEPINE ALS BET-PROTEININHIBITOREN ZUR BEHANDLUNG VON HYPER-PROLIFERATIVEN ERKRANKUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD2-, BRD3- und BRD4-inhibitorische Bicyclo- und Spiro- substituierte Pyrrolo- und Pyrazolo-Diazepine, Intermediate zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, in
atherosklerotischen Erkrankungen, in Sepsis, in Autoimmunerkrankungen, in Gefäßerkrankungen, in viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Die humane BET-Familie (bromodomain and extra C-terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sie sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). Die verschiedenen Acetylierungsmuster, die durch BET-Proteine in Histonen erkannt werden, wurden genau untersucht (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618; Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF- KB und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, doi/10.1074/jbc.Ml 12.359505). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641-2652).
Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Funktion im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). BRD4 ist für die post-mitotische Reaktivierung von Gentranskription wichtig (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). Es wurde gezeigt, dass BRD4 essentiell ist für die
Transkriptionselongation und für die Rekrutierung des Elongationskomplexes P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c-Myc und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führen zu einem Gl -Arrest und zum Zelltod durch Apoptose (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669- 16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl- Phase aktiviert werden, wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem.,
2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c-Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146:1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802).
Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte
Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA-Region die das BRD4-Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res,
2009, 69:7357-7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2012, 86:348-357). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET- Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Viral., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104:13690-13695). BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS -stimulierten Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
BET-Proteine regulieren auch die Expression des ApoAl-Gens, das eine wichtige Rolle in
Atherosklerose und in inflammatorischen Prozessen spielt (Chung et al., J. Med. Chem, 2011, 54:3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) ist ein Hauptbestandteil von High Density Lipoproteine (HDL) und erhöhte Expression von ApoAl führt zu erhöhten Blut-Cholesterin Werten (Degoma und Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8:266-277). Erhöhte HDL- Werte sind mit einem erniedrigten Risiko für Atherosklerose verbunden (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361).
Stand der Technik
Die bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik angewendete Nomenklatur wird durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht:
6-Phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ][l,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin bzw. 6-Phenyl-4,8- dihydropyrazolo[3,4- ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin
4-Phenyl-6 -thieno[3,2- ][l,2,4]triazolo[4,3- 6-Phenyl-4/i-isoxazolo
a][l,4]diazepin [5,4-cf] [2]benzazepin Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher einige Typen von BRD4-Inhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55).
Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren sind Phenyl-thieno-triazolo-l,4-diazepine (4-Phenyl-6/i- thieno[3,2- ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine) wie in WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und mit der Verbindung JQ1 in WO2011/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt auch zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 2011, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). Diese und eine weitere Publikation zeigen auf, dass die an das 1,4-Benzodiazepin- oder Thieno- 1,4-diazepin-
Ringsystem ankondensierte Pyrazol-Einheit aktiv an der Bindung des Targetproteins BRD4 beteiligt ist (P. Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067). Weitere 4-Phenyl-6#-thieno[3,2- /][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch adressiert oder direkt beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals). WO2012/075383 (Constellation Pharmaceuticals) beschreibt 6-substituierte 4/f-isoxazolo[5,4-öf][2]benzazepine und 4/f-Isoxazolo[3,4-öf][2]benzazepine einschließlich von Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen, als BRD4-Inhibitoren und auch Analoga mit alternativen heterozyklischen Fusionspartnern anstelle der Benzo-Einheit, z.B. Thieno- oder Pyridoazepine.
WO2013/184876 und WO2013/184878 (Constellation Pharmaceuticals) beschreiben weitere Benzoisoxazoloazepin-Derivate als Hemmer Bromodomänen beinhaltender Proteine.
Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4 Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolin-Derivate (WO2011/054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline) beschrieben. Pyridinone und Pyridazinone (WO 2013/185284, WO 2013/188381; Abbott Laboratories) sowie Isoindolone (WO 2013/155695, WO 2013/158952; Abbott Laboratories) sind als Hemmer der Bindung von Bromodomänen der BET-Proteine an N-acetylierte Lysin-Reste enthaltende Proteine beschrieben.
In W094/26718 bzw. EP0703222A1 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries) werden substituierte 3- Amino-2,3-dihydro-l/i-l-benzazepin-2-one oder die entsprechenden 2-Thione und Analoga, in denen die Benzo-Einheit durch alternative monocyclische Systeme ersetzt ist und in denen das 2-Keton oder das 2-Thion zusammen mit dem substituierten Stickstoffatom des Azepinringes einen Heterozyklus bilden kann, als CCK- und Gastrin-Antagonisten für die Therapie von Erkrankungen des ZNS, wie Angstzustände und Depressionen, sowie von Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse und von gastrointestinalen Geschwüren, beschrieben. Liganden des Gastrin- und des Cholecystokinin
Rezeptors sind in WO2006/051312 (James Black Foundation) beschrieben. Sie umfassen auch substituierte 3,5-Dihydro-4/i-2,3-benzodiazepin-4-one, die sich von den erfindungsgemässen Verbindungen hauptsächlich durch die obligatorische Oxogruppe in Position 4 und durch eine obligatorische, eine Carbonylgruppe enthaltende Alkylkette in Position 5 unterscheiden. Schließlich werden substituierte 3,5-Dihydro-4/i-2,3-benzodiazepin-4-one auch als AMPA-Antagonisten in W097/34878 (Cocensys Inc.) beschrieben. Trotz eines sehr breiten generischen Anspruchs in Bezug auf die möglichen Substitutionsmuster am Benzodiazepin-Gerüst sind die Ausführungsbeispiele auf einen engen Ausschnitt begrenzt.
In der EP 102602 werden ferner 6-Aryl-Diazepinone mit anneliertem Pyrrol-Ring beschrieben, die als Entkrampfungsmittel und bei Angstzuständen zum Einsatz kommen. Diese können Seitenketten in Position 4 tragen, die über ein Sauerstoff oder Stickstoff-Atom angeknüpft sind. Eine Anknüpfung über ein Kohlenstoffatom ist bisher nicht beschrieben.
In der DE3435973 sind 6-Aryl-triazolo-diazepine beschrieben, die einen annelierten Pyrrolring mit N in Position 2 tragen. Die Verbindungen kommen bei der Behandlung pathologischer Zustände und Krankheiten zum Einsatz, an denen Acetylglyceryl-ester-phosphorylcholin (PAF) involviert ist. Diese Verbindungen weisen aber keine Seitenkette in Position 4 auf. Lediglich eine Substitution mit einer Methylgruppe wurde an einem Diazepinon System mit einer Pyrazol-Annelierung beschrieben (J. Med. Chem. 24, (1981), p982ff, DeWald et al.).
Ferner wird eine Pyrazol-Annelierung mit den Stickstoffatomen in den Positionen 2 und 3 in der US 3,657,271 beschrieben. Diese Verbindungen tragen aber keinen weiteren annelierten Triazolring und auch keine Seitenkette in Position 4. Die Verbindungen zeigen eine anti-inflammatorische Aktivität.
Wünschenswert wäre es deshalb neue Verbindungen zu finden, die verbesserte prophylaktische und therapeutische Eigenschaften aufweisen. Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen bereitzustellen, die für eine prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei benignen Hyperplasien bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Autoimmunerkrankungen, bei Gefäßerkrankungen, bei Sepsis und bei der männlichen
Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind neue Pyrrolo- und Pyrazolo-Diazepine, die am
Diazepingerüst eine Bicyclo- oder Spiro-Gruppe aufweisen, die überraschenderweise BET- proteininhibitorische, insbesondere BRD2-, BRD3- und BRD4-inhibitorische Aktivität aufweisen, und die die Interaktion zwischen BRD4-Inhibitoren und einem acetylierten Histon H4 Peptid hemmen und das Wachstum von Krebszellen inhibieren. Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die Strukturen des Standes der Technik so abzuwandeln, dass Strukturen erhalten werden, die für die Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen geeignet sind. Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BRD4 und einem acetylierten Histon H4 Peptid und inhibieren das Wachstum von Krebszellen. Sie stellen damit neue Strukturen für die Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen dar, insbesondere von Krebserkrankungen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl- substituiertes Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, CI-CÖ- Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl- stehen,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, CI-CÖ-
Alkylaminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Cö-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylamino- sulfonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Halogen oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, G-G-Alkylaminocarbonyl-, G-G-Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl-,
Phenylsulfonyl- oder Ci-C6-Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G- Alkylamino- oder Amino-G-G-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder
für Wasserstoff oder für G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkylcarbonylamino-, G-G-Alkylaminocarbonyl-, G-G-Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl-,
Phenylsulfonyl- oder G-G-Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G- Alkylamino- oder Amino-G-G-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht, oder
gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren heteroaromatischen oder heterocychschen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-C6-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G- G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylaminocarbonyl-, G-G-Alkyl- aminosulfonyl-, G-G-Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl-, G-G-Alkylamino-G- G-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8
Ringatomen,
für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl- Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G- Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-Go- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Phenyl-G-C6-Alkoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-G-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-G-G- Alkylamino-G-G-Alkyl- stehen,
für Hydroxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Halogen-G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G- Alkyl-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, besonders gut für eine Vielzahl prophylaktischer und therapeutischer Verwendungen geeignet sind, insbesondere bei hyperproliferativen Erkrankungen, bei Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren, in benignen Hyperplasien, athero sklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen , Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Besonders interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl- substituiertes Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-Ce-Alkyl- carbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkyl- sulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl- stehen, R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder
Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-
Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Cö-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-G-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl, Halogen-G-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, G-CÖ- Alkylaminocarbonyl-, G-G-Alkylaminosulfonyl-, G-G-Alkylsulfonyl-, G-G- Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-Go- Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylamino-, Amino-G-G- Alkyl-, G-G-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, Ci-Cö-Alkyl- sulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino- oder Amino-G-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
oder
gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren heteroaromatischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-
Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkoxy-, -C(=0)-
NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9,-NH-S(=0)2-R9oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder D1-C1-C3- Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-
Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Insbesondere interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ-
Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl- substituiertes Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- stehen,
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy oder Carboxy, oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy-, oder
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
oder
gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren heteroaromatischen oder heterocychschen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, Cs-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenyl-Ci- Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder D1-C1-C3- Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-
Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, und
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff, Cyan, Halogen oder für
gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes Ci-Cö-Alkyl- oder Ci- Cö-Alkoxy- stehen,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit Halogen,
oder
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
R3 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Cö-Alkoxy- oder Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder
R3 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen oder Ci-Cö-Alkoxy-, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
oder R2 und R3 gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren heteroaromatischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen- Ci-Cö-Alkoxy-,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-
Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-C3-Alkyl-, Phenyl-G-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-G-C3- Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, G-C6-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-G-C3-
Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, G-C3-Alkoxy- oder G-C3-Alkyl-,
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen,
R2 für Wasserstoff oder für G-C3-Alkyl- steht,
R3 für Wasserstoff oder G-C3-Alkyl- steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
R3 für Wasserstoff oder für G-C3-Alkyl- steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Oxo, Cyan, Hydroxy, G-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-R9, oder -NH-S(=0)2-R9,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl stehen,
R8 für Hydroxy, G-C6-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen steht, worin Phenyl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, C1-C3- Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-,
R9 für Ci-Cs-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Noch mehr bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- steht,
R3 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder
R3 für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyl oder -C(=0)-R8,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl- oder Halogen-Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
R3 für Wasserstoff oder für Methyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 11 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 8 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom,
Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyl oder-C(=0)-R8,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl- oder Halogen-Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1 für Wasserstoff oder Chlor steht,
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 für Methyl steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
R3 für Wasserstoff oder für Methyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
Y für einen Rest
steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyl, Phenyl oder -C(=0)-R8,
R8 für Hydroxy, G-C6-Alkyl- oder Halogen-Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1 für Wasserstoff oder Chlor steht,
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 für Methyl steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
R3 für Wasserstoff oder für Methyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
Y für einen Rest
steht,
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Außerordentlich bevorzugt sind folgende Verbindungen:
- (-)-2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo- [4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -(2-oxa-6-azaspiro [3.3]hept-6-yl)ethan- 1 -on;
- 2-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]
diazepin-4-yl)- 1 -(2-oxa-6-azaspiro [3.3]hept-6-yl)ethan- 1 -on; - (-)-2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-(l,l-dioxo-^6-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan- 1-on;
- 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f][l,2,4]triazolo
[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan-l-on;
- 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-f][l,2,4]triazolo
[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan-l-on; - (-)-8-{2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [1,2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]acetyl}-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on; - (-)-2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-{(lS,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl}- ethan-l-on;
- (-)-2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethan-l-on;
- (-)-2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -( 1 -oxa-4-azaspiro [5.5]undec-4-yl)ethanon;
- (-)-l-(3-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-[(4,S,)-6-(4-chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]ethanon; - (-)-2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -(7-oxa-2-azaspiro [3.5] non-2-yl)ethanon;
- (-)-2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -(2-oxa-7-azaspiro [3.5] non-7-yl)ethanon;
- (-)-2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -(2-oxa-6-azaspiro [3.4] oct-6-yl)ethanon;
- (-)-l-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-2-[(4lS')-6-(4-chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo[3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] ethanon und
- 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethanon.
In der allgemeinen Formel I kann X für ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom stehen. In der allgemeinen Formel I können m und n unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen.
In der allgemeinen Formel I können R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander sein und stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino- Ci-Cö-Alkyl-, substituiertes Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbo- nylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen ganz besonders interessant, in denen R1, R4 und R5, gleich oder verschieden voneinander, für Wasserstoff, Cyan, Halogen oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy- stehen.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R1, R4 und R5, gleich oder verschieden voneinander, für Wasserstoff oder Halogen stehen.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen noch mehr bevorzugt, in denen R:für
Wasserstoff oder Halogen steht, und R4 und R5 für Wasserstoff stehen.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen insbesondere bevorzugt, in denen R:für Wasserstoff oder Chlor steht, und R4 und R5 für Wasserstoff stehen. In der allgemeinen Formel I sind insbesondere solche Verbindungen interessant, in denen R2 für
Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy oder Carboxy,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy-,
oder
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cs-Alkyl- steht.
In der allgemeinen Formel I sind insbesondere solche Verbindungen bevorzugt, in denen R2 für Wasserstoff oder Methyl steht. In der allgemeinen Formel I sind insbesondere solche Verbindungen interessant, in denen R3 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- und/ oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, und in denen X für ein Kohlenstoffatom steht.
In der allgemeinen Formel I sind insbesondere solche Verbindungen interessant, in denen R3 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- und/ oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, und in denen X für ein Stickstoffatom steht.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R3 für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- steht, und in denen X für ein Kohlenstoffatom steht.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R3 für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- steht, und in denen X für ein Stickstoffatom steht.
In der allgemeinen Formel I sind insbesondere solche Verbindungen bevorzugt, in denen R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, und in denen X für ein Kohlenstoffatom steht. In der allgemeinen Formel I sind insbesondere solche Verbindungen bevorzugt, in denen R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, und in denen X für ein Stickstoffatom steht.
In der allgemeinen Formel I sind ferner solche Verbindungen ganz besonders interessant, in denen R2 und R3 gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren heteroaromatischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-und/oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen besonders interessant, in denen Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten
Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Amino, Oxo, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy-Ci- Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-Ci- Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7,
-S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen Y für einen
Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Oxo, Cyan, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci- Cs-Alkoxy-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-R9, oder -NH-S(=0)2-R9.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen noch mehr bevorzugt, in denen Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, und die Reste gegebenenfalls substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyl und/ oder -C(=0)-R8.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, in denen Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 11 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 8 Ringatomen steht, und die Reste gegebenenfalls substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyl und/ oder -C(=0)-R8.
In der allgemeinen Formel I sind insbesondere solche Verbindungen bevorzugt, in denen Y für einen Rest ausgewählt aus
steht, wobei die voranstehend gezeigten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyl, Phenyl und/oder -C(=0)-R8,
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen ganz besonders bevorzugt, in denen Y für einen Rest ausgewählt aus
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen besonders interessant, in denen R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkyl-Amino- Ci-C3-Alkyl- stehen.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl stehen. In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen besonders interessant, in denen R8 für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, G-C3- Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein können durch Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R8 für Hydroxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, worin Phenyl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein können durch Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl- oder Halogen-Ci-C3-Alkyl- steht. In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen besonders interessant, in denen R9 für CI-CÖ- Alkyl- steht.
In der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R9 für Ci-C3-Alkyl- steht. Wenn in der allgemeinen Formel I X Stickstoff bedeutet, können tautomere Formen der
erfindungsgemässen Verbindungen vorliegen. Dabei soll der Kreis beide als mögliche Stellung der Doppelbindungen repräsentieren, wie hier dargestellt:
Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde:
Alkyl
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkyl), bevorzugt 1 bis 4 (C1-C4- Alkyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkyl).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso- Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, neo-Pentyl-,
1,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-,
2,3-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- 1,2-Dimethylbutyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder ieri-Butylrest.
Cycloalkyl
Cycloalkyl steht für einen monodischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 (C3-Cio-Cycloalkyl), bevorzugt 3 bis 8
(C3-C8-Cycloalkyl), und besonders bevorzugt 3 bis 7 (C3-C7-Cycloalkyl) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt:
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest.
Alkoxy
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkoxy), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkoxy), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkoxy) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, ieri-Butoxy, n-Pentyloxy und n-Hexyloxy. Alkoxyalkyl
Alkoxyalkyl steht für einen mit Alkoxy substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl- oder Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl-.
Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkoxyalkyl-Gruppe über den Alkyl-Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Oxo
Unter Oxo, einer Oxogruppe oder einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff- Atom oder an Schwefel.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe oder die Bindung an Schwefel unter Bildung einer Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe.
Alkylamino
Alkylamino steht für einen Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten)
Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylamino), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoff-atomen (C1-C3- Alkylamino).
(Ci-C3)-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft seien genannt:
Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, feri-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, A^N-Dimefhylamino, A^N-Diethylamino, N-Emyl-N-methylamino, N-Mefhyl-N-n- propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-ieri-Butyl-N-methylamino, N-Emyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-mefhylamino.
Alkylaminocarbonyl
Alkylaminocarbonyl steht für die Gruppe Alkylamino-C(=0) mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylaminocarbonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylaminocarbonyl).
Alkylcarbonyl
Alkylcarbonyl steht für die Gruppe -C(=0)-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkylcarbonyl), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Beispielhaft genannt sind Acetyl- und Propanoyl.
Alkylcarbonylamino
Alkylcarbonylamino steht für die Gruppe Alkyl-C(=0)-NH- mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylcarbonylamino), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Alkylsulfonyl
Alkylsulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(=0)2-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylsulfonyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkylsulfonyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylsulfonyl) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl.
Alkylaminosulfonyl
Alkylaminosulfonyl steht für die Gruppe Alkylamino-S(=0)2- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl.
Phenylalkyl
Unter Phenyl-Ci-Cö-Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem
gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe, und die über die Ci-Cö-Alkyl- Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Der Alkylrest hat hierbei die oben unter Alkyl angegebenen Bedeutungen.
Beispielhaft seien genannt Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylpentyl, wobei Benzyl bevorzugt ist.
Phenylalkoxy
Unter Phenyl-Ci-Cö-Alkoxy- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-Cö-Alkoxy-Gruppe, und die über die Ci-Cö-Alkoxy- Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Der Alkoxyrest hat hierbei die oben unter Alkoxy angegebenen Bedeutungen.
Beispielhaft seien genannt Benzoxy, Phenethoxy, Phenylpropyloxy, Phenylpentyloxy, wobei Benzoxy bevorzugt ist.
Phenylsulfonyl
Unter Phenylsulfonyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengestzt ist aus gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer -S(=0)2 Gruppe.
Beispielhaft seien genannt Phenylsulfonyl, o- oder p-Toluylsulfonyl, m-Chlorphenylsulfonyl. Heteroatome
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen.
Heteroaryl
Heteroaryl bedeutet ein monovalentes, aromatisches Ringsystem mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem
Stickstoffatom sein.
Ein monocyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome.
Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Thienyl, Thiazolyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Thiadiazolyl.
Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
Monocyclisches Heterocyclyl
Monocyclisches Heterocyclyl bedeutet ein nicht aromatisches monocyclisches Ringsystem mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder
Schwefelatome vorkommen.
Ein monocyclischer Heterocyclylring gemäß der vorliegenden Erfindung kann 3 bis 8, bevorzugt 4 bis 7, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 3 Ringatomen seien genannt: Aziridinyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 4 Ringatomen seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl , Pyrazolidinyl, Pyrrolinyl, Dioxolanyl und Tetrahydrofuranyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Dioxanyl, Tetrahydropyranyl und Thiomorpholinyl Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl, Oxepanyl, 1,3-Diazepanyl, 1,4-Diazepanyl. Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien genannt: Oxocanyl, Azocanyl.
Unter den monocyclischen Heterocyclyl-Resten bevorzugt sind 4 bis 7-gliedrige, gesättigte
Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S.
Besonders bevorzugt sind Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl.
Spirocycloalkyl und Heterospirocycloalkyl
Unter C5-C11 -Spirocycloalkyl- bzw. Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen. (Beispiele sind Spiro[2.2]pentyl-, Spiro[2.3]hexyl-, Azaspiro[2.3]hexyl-, Spiro[3.3]heptyl-,
Azaspiro[3.3]heptyl-, Oxaazaspiro[3.3]heptyl-, Thiaazaspiro[3.3]heptyl-, Oxaspiro[3.3]heptyl-, Oxazaspiro[5.3]nonyl-, Oxazaspiro[4.3]octyl-, Oxazaspiro[5.5]undecyl-, Diazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[4.3]octyl-, Azaspiro[5.5]decyl-, sowie die weiteren homologen Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]-,Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro[4.6]- und Spiro[5.6]-Systeme inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten gemäß Definition. Bevorzugt ist Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl-.
Verbrücktes Cycloalkyl und verbrücktes Heterocycloalkyl
Unter einem verbrückten C6-Ci2-Ringsystem wie verbrücktes Cö-C -Cycloalkyl- oder verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl- ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind. Dabei kann sowohl ein verbrücktes Carbocyclus (verbrücktes Cycloalkyl-) entstehen als auch ein verbrückter Heterocyclus (verbrücktes Heterocycloalkyl) mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Bicyclo[2.2.1]heptyl-, Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, Oxazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Thiazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-,
Bicyclo[2.2.2]octyl-, Azabicyclo[2.2.2]octyl-, Diazabicyclo[2.2.2]octyl-, Oxazabicyclo[2.2.2]octyl-, Thiazabicyclo[2.2.2]octyl-, Bicyclo[3.2.1]octyl-, Azabicyclo[3.2.1]octyl-, Diazabicyclo[3.2.1]octyl-, oxazabicyclo[3.2.1]octyl-, Thiazabicyclo[3.2.1]octyl-, Bicyclo[3.3.1]nonyl-, Azabicyclo[3.3.1]nonyl-, Diazabicyclo [3.3.1] nonyl-, Oxazabicy clo [3.3.1] nonyl-, Thiazabicy clo [3.3.1] nonyl- ,
Bicyclo[4.2.1]nonyl-, Azabicyclo[4.2.1]nonyl-, Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Oxazabicyclo[4.2.1]- nonyl-, Thiazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Bicyclo[3.3.2]decyl-, Azabicyclo[3.3.2]decyl-, Diazabicyclo[3.3.2]decyl-, Oxazabicyclo[3.3.2]decyl-, Thiazabicyclo[3.3.2]decyl- oder
Azabicyclo[4.2.2]decyl- sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Bevorzugt ist verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-.
Halogen
Die Bezeichnung Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor oder Chlor. Halogenalkyl:
Halogenalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem
Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl- oder 3,3,4,4,5,5,5-
Heptafluorpentylgruppe.
Bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl oder Pentafluorethyl. Halogenalkoxy
Halogenalkoxy steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-Cö- Alkoxyrest ist ein Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoff atomen und mindestens einem
Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluoralkoxyreste.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest.
Hydroxyalkyl
Hydroxyalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Hydroxysubstituenten.
Ein Hydroxy-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Hydroxysubstituenten.
Aminoalkyl
Aminoalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Aminosubstituenten.
Ein Amino-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Aminosubstituenten. Alkylaminoalkyl
Alkylaminoalkyl- steht für einen mit Alkylamino wie voranstehend definiert substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-.
Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkylaminoalkyl-Gruppe über den Alkyl- Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Di-Alkylamino-Alkyl-, beispielsweise Di-Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-, bedeutet, dass der voranstehend genannte Alkylamino-Teil verpflichtend zwei Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, enthält.
Beispiele für Alkylaminoalkyl sind A^N-Dimethylaminoethyl-, A^N-Dimethylaminomethyl-, N,N- Diethylaminoethyl-, ^.V-Dimethylaminopropyl-, N-Methylaminoethyl-, N-Methylaminomethyl-.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen SäureAdditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,
Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propion- säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen weiterhin Basen- Additionssalze beispielsweise von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, von Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium, oder von Ammoniumsalzen, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, die 1 bis 16 Kohlenstoff -Atome enthalten, wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Procain, Dibenzylamin, N- Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylenediamin, N-Mefhylpiperidin, N-Mefhylglucamin, Dimethylglucamin, Ethylglucamin, 1,6-Hexadiamin, Glucosamin, Sarcosin, Serinol,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Aminopropanediol, Sovak-Base, und/oder l-Amino-2,3,4- butantriol. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen Basen- Additionssalze bilden mit quarternären Ammonium-Ionen, welche beispielsweise durch Qarternisierung entsprechender Amine mit Agenden wie niederen Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und
Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl- Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, - bromiden und -iodiden, oder Arylalkylhalogeniden wie Benzylbromid oder Phenethylbromid erhalten werden können. Beispiele derartige quarternärer Ammoniumionen sind Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetra(w-propyl)ammonium, Tetra(w-butyl)ammonium, sowie
Benzyltrimethylammonium.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, enthalten. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen an dem über -(CH2)-C(=0)- an Y gebundenen Kohlenstoffatom des Diazepin-Gerüstes (C-4)ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate aber auch als
Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen lassen sich die reinen Enantiomere und Diastereomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase. In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Enantiomere unterschiedlich stark das Target und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Enantiomer ist bevorzugt, welches oft das 4S-Enantiomere ist.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und lod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, MS, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1231, 1241, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten
Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B.
intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und
Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen,
Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige
Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel,
Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle, Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können. Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die
Zellproliferation und/oder die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und/oder Apoptose zu induzieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise
Psoriasis,
Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
gutartige Prostathyperplasien (BPH),
solide Tumore und
- hämatologische Tumore.
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns, der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar
multiple Myelome,
Lymphome oder
Leukämien.
Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
Her-2 positive Mammakarzinome
- Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome
BRCA -assoziierte Mammakarzinome
entzündliche Mammakarzinome. Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, wie zum Beispiel Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, großzelliges Karzinom und
kleinzellige Bronchialkarzinome.
Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar
Gliome,
Glioblastome,
Astrozytome,
- Meningiome und
Medulloblastome.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Prostatakarzinome,
- Maligne Nebenhodentumore,
Maligne Hodentumore und
Peniskarzinome.
Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
- Endometriumkarzinome
Zervixkarzinome
Ovarialkarzinome
Vaginalkarzimome
Vulvarkarzinome
Als Tumore des Magen-Darm- Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Kolorektale Karzinome
Analkarzinome
Magenkarzinome
- Pankreaskarziome
Ösophagukarzinome
Gallenblasenkarzinome
Dünndarmkarzinome
Speicheldrüsenkarzinome
- Neuroendokrine Tumore
Gastrointestinale Stromatumore Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Harnblasenkarzinome
Nierenzellkarzinome
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege
Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
Retinoblastome
Intraokulare Melanome
Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:
Hepatozelluläre Karzinome
Cholangiozelluläre Karzinome
Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar:
Maligne Melanome
Basaliome
Spinaliome
Kaposi-Sarkome
Merkelzellkarzinome
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar:
Larynxkarzinome
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle
Karzinome der Mittellinienstrukturen (wie z.B. NMC, CA. French, Annu. Rev. Pathol. 2012, 7:247-265)
Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:
Weichteilsarkome
Osteosarkome
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar:
Non-Hodgkin- Lymphome
Hodgkin-Lymphome
Kutane Lymphome
Lymphome des zentralen Nervensystems
AIDS-assoziierte Lymphome Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:
Akute myeloische Leukämien
Chronische myeloische Leukämien
Akute lymphatische Leukämien
- Chronische lymphatische Leukämien
Haarzellleukämien
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen,
Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen
Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Fertilitätskontrolle des Mannes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS -induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven
Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen (Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still- Syndrom, Felty-Syndrom
Allergien, die mit entzündlichen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
Gefäßentzündugen ( Vaskuli ti den): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T-Zell Lymphome Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS- Krämpfe
Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und
Pro statakarzinom
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow
- Organ- und Gewebstransplantationen, Graft- versus-Host disease
Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborne sekundäre
Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc
Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5 -HT3 -Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen - Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma- Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C- Viren, und humane Immunschwäche- Viren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimer^ Krankheit und Parkinson 's Krankheit. Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen
Säugetieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarziomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor- positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von
Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarziomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor- positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarziomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen,
Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen
Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen
Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen
Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschliessend wäre:
Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak,Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Alpharadin, Altretamin, Aminoglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L- Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice- BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Cabazitaxel,
Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustin, Casodex,CCI- 779, CDC-501, Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Corixa, Crisnatol, Crizotinib,
Cyclophosphamid, Cyproterone-Acetat, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Dasatinib,
Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Diethylstilbestrol, Diflucan, 2',2'- Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin, Doxorubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLIM, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin, Efl Ornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend,
Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat,
Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5- Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Folotin,
Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron-Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin- Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro- Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Iniparib, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon- alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon- gamma-la, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lentinan-Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid- Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE, Lomustin, Lonafarnib, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC-631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib, Ondansetron- Hydrochlorid, Onko-TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronat-Dinatrium,
Pazopanib, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyl-L- Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401, Porfimer- Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R- 1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis-Retinsäure, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel- T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium- 89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T- 138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin-alpha-1, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin, Tiludronsäure, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin- Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure
Auch die Kombination der erfindungsgemässen Verbindung mit einem P-TEFb- oder CDK9- Inhibitor ist besonders angezeigt. In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab, Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab, Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab, Trastuzumab) und rekombinan- ten Proteinen kombinieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die
Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib oder Thalidomid. Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen
Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agenden folgende Ziele verfolgt werden:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird beispielhaft anhand der folgenden Schemata beschrieben:
4-Aminopyrrolo-benzophenone können hergestellt werden nach einer in Schema 1 dargestellten Reaktionssequenz.
R1, R2, R3, R4 und R5 sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. a) 2-Aminoacetonitril, Base, Lösungsmittel, Siedehitze, Wasserabscheidung; b) EtOH, Base, dann HCFDioxan; c) Boc20, Base; d) R2 LG , Base, evtl. Katalysator; e) z.B. HCFDioxan Die Durchführung der Reaktionsfolge a) und b) zum Ringschluss des Pyrrols ist eine dem Fachmann bekannte Abfolge (II Farmaco, Edizione Scientifica (1984), 39, S. 538ff, Tarzia et al.). Durch Reaktion mit entsprechenden Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten in Schritt d) können Alkyl- Substituenten R2 gemäß allgemeiner Formel (I) nach für den Fachmann bekannten Methoden eingebracht werden. Durch Umsetzung mit Acylhalogeniden oder Acylanhydriden bzw. Aryl- und Alkylsulfonylchloriden können Acyl- bzw. Aryl- oder Alkylsulfonyl-Substituenten als R2 gemäß allgemeiner Formel (I) nach für den Fachmann bekannten Methoden eingebracht werden. Aryl- und Heteroaryl-Reste als R2 können durch Umsetzung mit den entsprechenden Aryl- oder
Heteroarylhalogeniden und einem Übergangsmetall-Katalysator aus Palladium oder Kupfer eingebracht werden (J. Am. Chem. Soc. (1998), 120, S. 827-8, Hartwig et al.; Bioorg. Med Chem. Lett. (2011), 21, S. 4306ff , Xie et al.). LG ist dabei als Abgangsgruppe zu verstehen, die, wie hier beschrieben, z.B. ein Halogen oder eine Boronsäure sein kann.
4-Aminopyrazolo-benzophenone können hergestellt werden nach einer in Schema 2 dargestellten Reaktionssequenz.
Schema 2:
R1, R2, R3, R4 und R5 sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. a) R2Halogen, K2C03, DMF; b) NaOH, MeOH, Wasser; c) Oxalylchlorid, POCl3 oder PC13; d) ArR:R4R5, A1C13; e) Fe, NH4C1, Wasser, EtOH
Die Reaktionsfolge a) bis e) in Schema 2 ist beschrieben worden (J Med. Chem. (1973), 16, S. 1346ff, De Wald et al.) und kann analog durchgeführt werden. Durch Reaktion mit entsprechenden
Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten in Schritt a) können Alkyl-Substituenten R2 gemäß allgemeiner Formel (I) durch für den Fachmann bekannte Methoden eingebracht werden. Durch Umsetzung mit Acylhalogeniden oder Acylanhydriden bzw. Aryl- und Alkylsulfonylchloriden können Acyl- bzw. Aryl- oder Alkylsulfonyl Substituenten als R2 gemäß allgemeiner Formel (I) durch für den Fachmann bekannte Methoden eingebracht werden. Aryl- und Heteroaryl-Reste als R2 können durch Umsetzung mit den entsprechenden Aryl- oder Heteroarylhalogeniden und einem Übergangsmetall-Katalysator aus Palladium oder Kupfer eingebracht werden (J. Am. Chem. Soc. (1998), 120, S. 827-8, Hartwig et al.; Bioorg. Med Chem. Lett. (2011), 21, S. 4306ff , Xie et al.). LG ist dabei als Abgangsgruppe zu verstehen, die, wie hier beschrieben, z.B. ein Halogen oder eine Boronsäure sein kann.
Die bei Schema 2, Schritt a) generierten Pyrazole Pyr A und Pyr B werden getrennt nach
Reaktionssequenz gemäß Schema 2 umgesetzt zu PyrBenz A und PyrBenz B.
R1, R2, R3, R4 und R5 sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen.
Der Aufbau des Diazepinrings an den beschriebenen Pyrrolo- und Pyrazolobenzophenonen erfolgt generisch beschrieben in Schema 3.
Schema 3:
R1, R2, R3, R4, R5 und X sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. In den hier dargestellten Formeln zu Intermediaten und zur allgemeinen Formel I bedeutet der Kreis ein Vorliegen von möglichen Doppelbindungsisomeren im Fall von X gleich Stickstoff, wie hier dargestellt:
a) z.B. HATU, FMOC-ASP(OAlkyl)-OH; b) z.B. Piperidin, RT, dann HOAc Überschuss
Die Kupplung a) ist hier mit HATU dargestellt, kann aber auch unter anderen Bedingungen erfolgen. Dazu steht dem Fachmann eine Vielzahl von Methoden zur Verfügung, die in entsprechenden Referenzbüchern zusammengestellt sind„Compendium of Organic Synthetic Methods", Band I-VI (Wiley Interscience) oder„The Practice of Peptide Synthesis", Bodansky (Springer Verlag).
Hier dargestellt ist die Verwendung der Fmoc-Schutzgruppe am Amin. Die Spaltung der Schutzgruppe erfolgt durch Zugabe einer Base, wie hier als Beispiel aufgeführt Peperidin. Es kann auch mit anderen Schutzgruppen wie beispielsweise Boc gearbeitet werden. Dann wird bei Schritt b) eine starke Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure eingesetzt.
Im Folgenden wird der Triazol-Ring aufgebaut wie in Schema 4 beschrieben.
R1, R2, R3, R4, R5 und X sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. In den hier dargestellten Formeln zu Intermediaten und zur allgemeinen Formel I bedeutet der Kreis ein Vorliegen von möglichen Doppelbindungsisomeren im Fall von X gleich Stickstoff, wie hier dargestellt:
a)Lawessons Reagenz, THF, reflux; b) AcNHNH2 , 1-BuOH, reflux; c) NaH, (EtO)2P(0)Cl oder (Morpholino)2P(0)Cl, THF, dann AcNHNH2, 1-BuOH, reflux;
Es gibt weitere Methoden zum Aufbau des Triazolrings (J. Heterocychc Chem. (1979), 16, S. 793ff, Moffett et al.; J. Med. Chem. (1980), 23, S. 392ff Hester et al.). Ebenso sind die in Schema 4 beschriebenen Reagenzien und Lösungsmittel nur als Beispiel genannt und durch ähnliche Reagenzien austauschbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei der Y über ein Stickstoffatom angebunden ist, werden hergestellt wie in Schema 5 beschrieben. Schema 5:
R1, R2, R3, R4, R5 und X sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. In den hier dargestellten Formeln zu Intermediaten und zur allgemeinen Formel I bedeutet der Kreis ein Vorliegen von möglichen Doppelbindungsisomeren im Fall von X gleich Stickstoff, wie hier dargestellt:
a) NaOH, MeOH, Wasser; oder TFA, CH2C12 b) Amin, HATU, Base;
Je nach Natur des Esters erfolgt die Umsetzung unter basischen, wie auch unter sauren Bedingungen. Hierbei bevorzugte Alkyl-Gruppen sind Methyl-, Ethyl- oder längere homologe Ester. Die
Umsetzungen lassen sich bevorzugt unter Verwendung von Alkalihydroxiden wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wässrigen alkoholischen Lösungen durchführen.
Verzweigte Alkyl-Gruppen wie tert-Butylester lassen sich bevorzugt unter sauren Bedingungen hydrolysieren. Dem Fachmann ist eine Vielzahl von Methoden bekannt. Beispielhaft wird hier nur die Verwendung von z.B. HCl in organischen Lösungsmitteln oder reine oder verdünnte
Trifluoressigsäure genannt. Die Herstellung der erfindungsgemässen Amide der allgemeinen Formel (I) erfolgt somit durch Umsetzung der Carbonsäuren beispielsweise mit den in den Ausführungsbeispielen angegebenen, in der Regel kommerziell erhältlichen Aminen unter zusätzlicher Aktivierung mit einer Methode, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt ist. Als mögliche Methoden seine hier genannte die Verwendung von HATU, HBTU, PyBOB oder T3P unter Zusatz einer geeigneten Base. Die Umwandlung der Carbonsäuren in ihre Amide wird allgemein beschrieben in Referenzbüchern wie„Compendium of Organic Synthetic Methods", Band I-VI (Wiley Interscience) oder„The Practice of Peptide
Synthesis", Bodansky (Springer Verlag). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei der Y über ein Kohlenstoff atom angebunden ist, werden hergestellt wie in Schema 6 beschrieben:
Schema 6:
R1, R2, R3, R4, R5und X sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. In den hier dargestellten Formeln zu Intermediaten und zur allgemeinen Formel I bedeutet der Kreis ein Vorliegen von möglichen Doppelbindungsisomeren im Fall von X gleich Stickstoff, wie hier dargestellt:
a) NaOH, MeOH, Wasser; oder TFA, CH2C12 b) Ν,Ο-Dimethylhydroxylamin, HATU, Base; c) Y- MgBr, THF,
Im Fall einer solchen C-Anknüpfung wird in Schritt b) die Kupplung zu einem für den Fachmann bekannten Weinreb Amid durch Umsetzung mit Ν,Ο-Dimethylhydroxylamin durchgeführt. Unter Schritt c) wird dann z.B. mit einem für den Fachmann bekannten Alkylmagnesium- (Grignard-) oder Alkyllithium-Reagenz zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt. Die Herstellung solcher Alkylmagnesium- oder Alkyllithium Reagenzien ist dem Fachmann allgemein bekannt und kann ausgehend von entsprechenden Alkylhalogeniden wie Iodiden, Bromiden oder Chloriden mit z.B. dem elementaren Metall, z.B. Magnesium oder Lithium erfolgen, oder auch durch Umsetzung mit einem entsprechend reaktiven Magnesium- oder Lithium-Alkylreagenz wie Di-iso-propylmagnesium oder Buthyllithium.
Abkürzungen:
Asp Asparaginsäure
Boc ieri-Butoxycarbonyl
Boc-Anhydrid Di-ieri-butyl-dicarbonat (CAS 24424-99-5)
CDCh Deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid
d Tag
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
Fmoc Fluoren-9-ylmethoxycarbonyl
h Stunde
HATU (7- Aza- lH-benzotriazol- 1 -yl)- 1, 1 ,3,3-tetramethyluronium
Hexafluorphosphat
HBTU 2-( lH-Benzotriazol - 1-yl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluronium
Hexafluorphosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
KOtBu Kalium- ieri-Butylat
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
min Minuten
NaH Natriumhydrid
NMR Kernresonanzspektroskopie
PyBOP Benzotriazol- 1 -yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium
Hexafluorphosphat
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
SFC supercritical fluid chromatography (überkritische Flüssigkeitschromatographie)
T3P Propylphosphonsäureanhydrid
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
NMR-Signale werden mit ihrer jeweils erkennbaren Multiplizität bzw. deren Kombinationen angegeben. Dabei bedeutet s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qi = Quintett, m = Multiplett, b = breites Signal. Signale mit kombinierter Multiplizität werden beispielsweise angegeben als dd = Dublett vom Dublett. Bei Chromatographie an Kieselgel wurde üblicherweise Kieselgel der Korngrösse 40-63μηι, vorgepackt in Säulen der Marke Biotage (KP-Sil) verwendet.
Zwischenverbindungen (Intermediate) zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Zwischenverbindungen (Intermediate), die vorzugsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden.
Herstellung der für die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung kommenden Zwischenverbindungen (Intermediate)
Intermediat 1A:
2-{r4-(4-Chlorphenyl)-4-oxobut-2-en-2-yllamino}acetonitril
Zu einer Suspension aus 32.9 g 2-Aminoacetonitril Hydrochlorid (CAS 6011-14-9) in 680 ml Ethanol wurden 29.9 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur wurden 63.9 g l-(4-Chlorphenyl)butan-l,3-dion (CAS 6302-55-2) und danach 300 ml Toluol zugesetzt. Es wurde 8 Stunden am Wasserabscheider gekocht und der Umsatz durch Dünnschichtchromatographie geprüft. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt wobei sich ein starker Niederschlag bildete. Es wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol fraktioniert kristallisiert. Man erhielt insgesamt 66.8 g des gewünschten 2-{ [4-(4-Chlorphenyl)-4-oxobut-2-en-2-yl]amino}-acetonitril.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 2.21 (s, 3H); 4.22 (d, 2H); 5.84 (s, 1H); 7.38 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 11.32 (bs, 1H). Intermediat 1B:
(4-Amino-2-methyl-lj -pyrrol-3-yl)(4-chlorphenyl)keton Hydrochlorid
Eine Suspension von 27.3 g Intermediat 1A in 221 ml Ethanol wurde mit 8.1 g Natriumethylat versetzt und dann bei RT 30 min gerührt. Durch Dünnschichtchromatographie wurde das Verschwinden des Startmaterials überwacht. Es wurde mit 63 ml HCl in Dioxan (4 M) versetzt und 30 min gerührt. Dann wurden 500 ml Diethylether zugesetzt, gerührt und der Feststoff wurde abgesaugt. Man erhielt 37 g des gewünschten (4-Amino-2-methyl-l/i-pyrrol-3-yl)(4-chlorphenyl)keton Hydrochlorid.
Ή-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.89 (s, 3H); 6.92 (d, 1H); 7.54 (d, 2H); 7.61 (d, 2H); 9.82 (bs, 2.5 H); 11.82 (s, 1H).
Intermediat IC:
<gr<-Butyl-N-r4-(4-chlorbenzoyl)-5-methyl-lj -pyrrol-3-yllcarbamat
Eine Lösung von 36.5 g Intermediat 1B und 29.4 g Boc-Anhydrid in 730 ml Dichlormethan wurde mit 14.3 g Natriumcarbonat bei 0°C versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und 6 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Der Umsatz wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Es wurden weitere 29.4 g Boc-Anhydrid und 10 ml Triethylamin zugegeben und eine Stunde gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer im Vakuum (1 mbar) eingeengt. Die verbliebene Lösung wurde in Pentan digeriert und der dabei angefallene Feststoff wurde abgesaugt. Man erhielt 29.1 g ieri-Butyl-Ar-[4-(4- chlorbenzoyl) -5-methyl- 1 H-pynol- 3-yl] carbamat.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.48 (s, 9H); 1.89 (s, 3H); 7.07 (s, 1H); 7.39 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 8.75 (bs, 1H); 8.9 (bs, 1H).
Intermediat 1D:
fert-Butyl-N- r4-(4-chlorbenzoyl)- 1,5-dimethyl- 1 j/-pyrrol-3- yllcarbamat
Eine Lösung von 20 g Intermediat IC in 160 ml THF wurde bei RT mit 6.84 g KOtBu versetzt. Es wurde 10 min gerührt, dann 3.8 ml Iodmethan tropfenweise zugegeben und 4 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde in Eiswasser gegeben und dreimal mit Ethylactetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Hexan versetzt, wodurch das gewünschte Produkt als Niederschlag ausfiel und abgesaugt wurde: 13.5 g. Die Mutterlauge, die noch weiteres Produkt enthielt, wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wodurch weitere 3.2 g des gewünschten ieri-Butyl-Ar-[4-(4-chlorbenzoyl)-l,5- dimethyl-l/i-pyrrol-3-yl]carbamat erhalten wurde.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.49 (s, 9H); 1.85 (s, 3H); 3.47 (s, 3H); 7.07 (s, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 8.73 (bs, 1H). Intermediat IE:
(4-Amino-l,2-dimethyl-lj -pyrrol-3-yl)(4-chlorphenyl)keton Hydrochlorid
Eine Lösung von 14.6 g Intermediat 1D in 157 ml HCl in Dioxan Lösung (4 M) wurde bei
Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in 2 L Methyl-ierf-butylether eingerührt, wobei das Produkt kristallisierte. Nach Filtration erhielt man 10.1 g (4-Amino-l,2-dimethyl-l/i- pyrrol-3-yl)(4-chlorphenyl)keton Hydrochlorid.
Ή-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.88 (s, 3H); 3.53 (s, 3H); 7.05 (2, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.62 (d, 2H); 9.88 (bs, 2H).
Intermediat 1F:
2-(35) 5-(4-Chlorphenyl)-6,7-dimethyl-2-oxo-l,2,3,7-tetrahvdropyrrolor3,4-giri,41diazepin-3- yllessigsäuremethylester
Eine Lösung von 10.1 g Intermediat IE, 13.1 g Fmoc-L-Asp(OMe)-OH (CAS 145038-53-5), 6.2 ml Di-iso-propylethylamin und 13.5 g HATU in 144 ml THF wurde unter Argon bei Raumtemperatur für 14 h gerührt. Der Ansatz wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, die organische Phase abgetrennt und die Wasserphase erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt Ar-[4-(4-Chlorbenzoyl)-l,5-dimethyl-lH-pyrrol-3-yl]-Ar2-[(9H- fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-L-alpha-asparaginsäuremethylester, welcher in 220 ml THF gelöst wurde. Dazu wurden 19 g Piperidin zugegeben und 4.5 h bei RT gerührt. Danach wurden 76 ml Eisessig zugegeben und weitere 14 h gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat-Gradient) gereinigt. Man erhielt 7.1 g 2-(3y)-[5-(4-Chlorphenyl)-6,7- dimethyl-2-oxo- l,2,3,7-tetrahydropyrrolo[3,4-e] [l,4]diazepin-3-yl]essigsäuremethylester.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.79 (s, 3H); 3.12 (dd, 1H); 3.40 (dd, 1H); 3.53 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 4.40 (t, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 7.97 (s, 1H).
Intermediat IG:
2-(45)-r6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1essigsäuremethylester
Eine Lösung von 300 mg Intermediat 1F in 2.7 ml THF wurde bei -78°C unter Argon mit 0.9 ml KOtBu Lösung (IM in THF) versetzt. Die Temperatur wurde auf -10°C erhöht und noch 30 min. gerührt. Es wurde wieder auf -78°C gekühlt und 173 mg Diethylchlorphosphat (CAS 814-49-3) zugegeben. Die Temperatur wurde innerhalb von 30 min. auf -10°C erhöht und noch 2.5 Stunden gerührt. Es wurden 93 mg Acetylhydrazin zugegeben, auf RT erwärmt und 1 h gerührt. Nach Zugabe von 2.7 ml Butan- l-ol wurde 4 h bei 85°C gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol-Gradient) gereinigt. Man erhielt 760 mg eines verunreinigten Produktes, das durch RP-HPLC (Säule: C8 Kromasil, Mobile Phase:
Methanol / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt wurde. Man erhielt 42 mg 2-(4S)-[6- (4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- | [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4- yl]essigsäuremethylester. :H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.86 (s, 3H); 2.60 (s, 3H); 3.64 (d, 2H); 3.68 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.76 (t, 1H); 6.8 (s, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.47 (d, 2H).
Intermediat 2A:
2-r(4-Oxo-4-phenylbut-2-en-2-yl)amino1acetonitril
Zu einer Suspension aus 19.7 g 2-Aminoacetonitril Hydrochlorid (CAS 6011-14-9) in 394 ml Ethanol wurden 17.9 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Nach 10 min Rühren bei RT wurden 31.4 g 1- Phenylbutan-l,3-dion (CAS 93-91-4) und danach 197 ml Toluol zugesetzt. Es wurde 20 h am Wasserabscheider gekocht und der Umsatz durch Dünnschichtchromatographie geprüft. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei sich ein starker Niederschlag bildete. Es wurde mit Wasser und Dichlormethan verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol fraktioniert kristallisiert. Man erhielt insgesamt 32.6 g des gewünschten 2-[(4- Oxo-4-phenylbut-2-en-2-yl)amino]acetonitril. :H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 2.20 (s, 3H); 4.22 (d, 2H); 5.89 (s, 1H); 7.39-7.50 (m, 3H); 7.84-7.89 (m, 2H); 11.33 (bs, 1H).
Intermediat 2B:
(4-Amino-2-methyl-lj -pyrrol-3-yl)(phenyl)keton Hydrochlorid
Eine Suspension von 11.4 g Intermediat 2A in 108 ml Ethanol wurde mit 4 g Natriummethylat versetzt (exotherm) und 15 min bei RT gerührt. Durch Dünnschichtchromatographie wurde das Verschwinden des Startmaterials überwacht. Es wurde mit 28.5 ml HCl in Dioxan (4 M) versetzt und 30 min gerührt. Dann wurden 110 ml Diethylether zugesetzt und der entstandene Feststoff abgesaugt. Man erhielt 12.8 g des gewünschten (4-Amino-2-methyl-l/i-pyrrol-3-yl)(phenyl)keton Hydrochlorid. Ή-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.89 (s, 3H); 6.94 (d, 1H); 7.50-7.56 (m, 2H); 7.58-7.64 (m, 3H); 9.81 (bs, 2.5H); 11.74 (s, 1H).
Intermediat 2C:
<gr<-Butyl-N-(4-benzoyl-5-methyl-lj -pyrrol-3-yl)carbamat
Bei 0°C wurden 7.5 g Intermediat 2B und 6.9 g Boc-Anhydrid in 171 ml Dichlormethan mit 3.6 g Natriumcarbonat versetzt. Es wurde langsam auf RT erwärmt und 5 h gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4.4 g ieri-Butyl-.V- (4-benzoyl-5-methyl-l/i-pyrrol-3-yl)carbamat. :H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.50 (s, 9H); 1.87 (s, 3H); 7.08 (s, 1H); 7.39-7.51 (m, 3H); 7.53- 7.59 (m, 2H); 8.16 (bs, 1H); 8.82 (bs, 1H).
Intermediat 2D:
<gr<-Butyl-N-(4-benzoyl-l,5-dimethyl-lj -pyrrol-3-yl)carbamat
Eine Lösung von 4.4 g Intermediat 2C, 2.9 ml Dimethylsulfat und 4.05 g Kaliumcarbonat in 46 ml Butan-2-οη wurde 8 h bei 90°C gerührt. Der Ansatz wurde dann auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4.7 g ieri-Butyl-Ar-(4-benzoyl-l,5-dimethyl-l/i-pyrrol-3-yl)carbamat.
Ή-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.49 (s, 9H); 1.82 (s, 3H); 3.46 (s, 3H); 7.07 (s, 1H); 7.40-7.46 (m, 2H); 7.47-7.53 (m, 1H); 7.54-7.59 (m, 2H); 8.83 (bs, 1H).
Intermediat 2E:
(4-Amino-l,2-dimethyl-lj -pyrrol-3-yl)(phenyl)keton Hydrochlorid
Eine Lösung von 4.2 g Intermediat 2D in 46.6 ml HCl in Dioxan Lösung (4 M) wurde bei
Raumtemperatur 5 h gerührt. Die Lösung wurde vollständig im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3.4 g (4-Amino-l,2-dimethyl-l/i-pyrrol-3-yl)(phenyl)keton Hydrochlorid.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.84 (s, 3H); 3.52 (s, 3H); 7.03 (s, 1H); 7.45-7.54 (m, 2H); 7.55-7.65 (m, 3H); 9.83 (bs, 1H). Intermediat 2F:
2-(35)-(6J-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-l,2,3,7-tetrahvdropyrrolor3,4-giri,41diazepin-3- vPessigsäuremethylester
Eine Lösung von 3.4 g 2E, 5.01 g Fmoc-L-Asp(OMe)-OH (CAS 145038-53-5), 4.7 ml Triethylamin und 5.16 g HATU in 52 ml DMF wurde unter Argon bei Raumtemperatur 44 Stunden gerührt. Der Ansatz wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, die organische Phase abgetrennt und die Wasserphase erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/ Ethylacetat-Gradient, dann Dichlormethan) erhielt man 3.7 g Ar-(4-Benzoyl-l,5-dimethyl-l/i-pyrrol-3-yl)-L-asparaginsäuremethylester. Diese wurden in 36 ml THF gelöst und 0.6 ml Eisessig zugegeben. Es wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol- Gradient) gereinigt. Man erhielt 2 g 2-(3^-(6,7-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-l, 2,3,7- tetrahydropyrrolo[3,4-e][l,4]diazepin-3-yl)essigsäuremethylester.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.76 (s, 3H); 3.15 (dd, 1H); 3.42 (dd, 1H); 3.53 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 4.43 (t, 1H); 6.44 (s, 1H); 7.31-7.44 (m, 3H); 7.49-7.55 (m, 2H); 7.73 (s, 1H).
Intermediat 2G:
2-(45)-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihvdropyrrolor3,4- iri,2,41triazolo
r4,3-airi,41diazepin-4-yl)essigsäuremethylester
Eine Lösung von 1 g Intermediat 2F in 10 ml THF wurde bei -78°C unter Argon mit 3.3 ml KOtBu Lösung (IM in THF) versetzt. Die Temperatur wurde auf -10°C erhöht und noch 30 min. gerührt. Es wurde wieder auf -78°C gekühlt und 637 mg Diethylchlorphosphat (CAS 814-49-3) zugegeben. Die Temperatur wurde innerhalb von 30 min. auf -10°C erhöht und noch 2.5 Stunden gerührt. Es wurden 342 mg Acetylhydrazin zugegeben, auf RT erwärmt und 1 h gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Butan- 1- ol wurde 3 h bei 85 °C gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol-Gradient) gereinigt. Man erhielt 300 mg eines verunreinigten Produktes, das durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt wurde. Man erhielt 75 mg 2-(4S)-(l,7,8- Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4- yl)essigsäuremethylester. Ή-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.80 (s, 3H); 2.57 (s, 3H); 3.63 (d, 2H); 3.65 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.75 (t, 1H); 6.77 (s, 1H); 7.30-7.44 (m, 3H); 7.45-7.51 (m, 2H).
Intermediat 3A:
l-Thia-6-azaspiror3.31heptan-l,l-dioxid, TFA Salz
15 g ieri-Butyl-l-thia-6-azaspiro[3,3]heptan-6-carboxylat (Org. Lett. 12, (2010), p. 1944-7, Carreira et al.) in 150 ml Dichlormethan wurden mit 45 ml TFA versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 15.05 g l-Thia-6- azaspiro[3.3]heptan-l,l-dioxid, TFA Salz.
Ή-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 2.38-2.47 (m, 2H); 4.03-4.12 (m, 2H); 4.30 (d, 2H); 4.37 (d, 2H); 9.32 (bs, 2H).
Intermediat 4A:
(4-Chlorphenyl)(l-methyl-4-nitro-lj -pyrazol-3-yl)keton
11.45 g l-Methyl-4-nitro-l#-pyrazol-3-carbonsäure (CAS 4598-86-1) wurde zu 52.1 ml
Thionylchlorid vorsichtig zugegeben und anschließend unter Rühren für 3.5 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt und im Ölpumpenvakuum weiter getrocknet. Man erhielt 12.75g l-Methyl-4-nitro-l/i-pyrazol-3-carbonylchlorid, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
Zu einer Suspension aus 8.92 g Aluminiumtrichlorid in 53 ml Chlorbenzol wurde eine Lösung von 12.68 g des zuvorhergestellten Säurechlorids in 200 ml Chlorbenzol gegeben.
Anschließend wurde 2 h bei 120°C und dann 16 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 250 ml Ethylacetat verdünnt und mit 150 ml Wasser extrahiert. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase dreimal mit je 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesätttigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 14.7 g (4-Chlorphenyl)(l-methyl-4-nitro-lH- pyrazol-3-yl)keton.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.95 (s, 3 H) 7.59 - 7.64 (m, 2 H) 7.85 - 7.91 (m, 2 H) 9.01 (s, 1 H). Intermediat 4B:
(4-Amino-l-methyl-lj/-pyrazol-3-yl)(4-chlorphenyl)keton
14.7 g Intermediat 4A wurden in einem Gemisch aus 370 ml Ethanol und 185 ml Wasser gelöst und mit 30.9 g Eisenspänen, gefolgt von 14.8 g Ammoniumchlorid, versetzt. Die orange-braune
Suspension wurde mittels KPG-Rührer für eine Stunde bei 90 °C Ölbadtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 12.6 g (4-Amino-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)(4-chlorphenyl)keton.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.81 (s, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 2 H) 8.15 - 8.20 (m, 2 H).
Intermediat 4C:
N-r3-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-lj -pyrazol-4-yl1-N2-r(9j -fluoren-9-ylmethoxy)carbonyll-L- asparaginsäuremethylester
Zu einer Lösung aus 11.65 g Intermediat 4B und 21.9 g (S)-2-{ [(9/i-Fluoren-9- ylmethoxy)carbonyl]amino}-4-methoxy-4-oxobutansäure [Fmoc-L-Asp(OMe)-OH, (CAS 145038-53- 5)] in 321 ml THF wurden 33.4 g PyBOP und 22.4 ml A^N-Diisopropylethylamin gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde 16 h bei 40°C gerührt und nach dem Abkühlen im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem analogen Ansatz ausgehend von 12.6 g der
Titelverbindung aus Beispiel 4B, der für 3 Stunden bei 40°C rührte, vereinigt und durch
Chromatographie an Kieselgel (zunächst Hexan / Ethylacetat Gradient, danach Ethylacetat / Methanol Gradient bis 25% Methanol- Anteil) vorgereinigt. Die so erhaltenen 100 g Rohprodukt wurden anschließend durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 44.4 g N-[3-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-iV2-[(9/i-fluoren-9- ylmethoxy)carbonyl]-L-asparaginsäuremethylester, welcher rein genug für weitere Umsetzungen war.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.70 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.22 - 4.45 (m, 3H), 4.56 (q, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.11 8.22 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
Intermediat 4P:
2-r(65)-8-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-2,4,5,6-tetrahvdropyrazolor4,3-giri,41diazepin-6- yllessigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 6.45 g Intermediat 4C in 84 ml THF wurden bei 25°C 5.43 ml Piperidin zügig zugetropft und anschließend bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt. Die Reaktionskontrolle mittels UPLC-MS zeigte die vollständige Umsetzung zu dem Zwischenprodukt Ar-[3-(4-Chlorbenzoyl)-l- methyl-l/i-pyrazol-4-yl]-L-asparaginsäuemethylester. Dann wurde zu der Reaktionsmischung 5 ml Essigsäure zugetropft und für weitere drei Stunden bei 25°C gerührt. Es erfolgte eine weitere Zugabe von 2 ml Essigsäure und nach weiteren zwei Stunden Rühren nochmals die Zugabe von 1 ml Essigsäure. Nach 16 h Rühren bei 25°C wurde dann das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wurde nach Phasentrennung einmal mit Ethylacetat extrahiert und dann die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (zunächst Hexan / Ethylacetat Gradient, danach Ethylacetat / Methanol Gradient bis zu einem
Methanol-Anteil bis 50%) gereinigt. Man erhielt 2.87g 2-[(6S)-8-(4-Chlorphenyl)-2-mefhyl-5-oxo- 2,4,5,6-tetrahydropyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-6-yl]essigsäuremethylester.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.99 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.09 (t, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 2H), 10.43 (s, 1H). Intermediat 4E:
2-r(45)-6-(4-Chlorphenvn-1.8-dimethyl-4.8-dihvdropyrazolor3.4-fl
ri,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 2.87 g Intermediat 4D in 27 ml THF wurde unter Argon bei -70°C 364 mg NaH (60% Suspension in Mineralöl) vorsichtig zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf 0°C erwärmt, um sie nach 20 min wieder auf -70°C abzukühlen. Dann erfolgte eine Zugabe von 1.71 g Diethy Ichlorphosphat (CAS 814-49-3) und wieder ein Erwärmen innerhalb von 30 min auf 0°C. Nach weiteren 30 min Rühren wurden 1.38 g Acetylhydrazin zugegeben, anschließend das
Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmt und eine Stunde nachgerührt. Danach erfolgte eine Zugabe von 27 ml Butanol und Erhitzen auf 85°C für 2 h.Das Reaktionsgemisch wurde auf wenig wäßrige
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (zunächst Hexan /
Ethylacetat Gradient, danach Ethylacetat / Methanol Gradient bis zu einem Methanol-Anteil von 75%) gereinigt. Man erhielt auf diese Weise 277 mg noch verunreinigtes Produkt, welches in zwei Portionen durch HPLC-Chromatographie (Säule: Chromatorex RP C-18 ΙΟμηι; 125*30mm, Flußrate 60.00 ml / min, Acetonitril / Wasser /Ameisensäure 15:85:0.1, nach 9 Minuten Acetonitril / Wasser
/Ameisensäure 55:45:0.1 (v/v/v)) aufgereinigt wurde. Die zusammengefassten Produktfraktionen wurden im Vakuum eingeengt, in 25ml Ethylacetat gelöst und zweimal mit je 15ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum wurden 132 mg 2-[(4lSr)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4- ]
[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester erhalten. Die Substanz wies in einer analytischen HPLC an chiralen Trägermaterial einen ee von 80% auf (HPLC: Chiralpak IC 3μηι 100x4.6 mm, Flußrate 1.0 ml / min, Ethanol / Methanol / Diethylamin 50:50:0.1 (v/v/v). :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.49 (s, 3H), 3.35 - 3.47 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.62 (t, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 2H), 8.57 (s, 1H).
Intermediat 4F:
2 (45)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihvdropyrazolor3,4- iri,2,41triazolor4,3- airi,41diazepin-4-yl1essigsäure, Natriumsalz
Zu einer Lösung von 132 mg Intermediat 4E in 2.6 ml Methanol wurden 0.38 ml einer wässrigen IN Natriumhydroxid-Lösung getropft. Nach 1 h und nach 3 h Rühren bei 25°C wurden jeweils 0.3 ml Wasser hinzugegeben. Nach insgesamt 4 h Rühren bei 25°C wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Toluol wurde wieder im Vakuum eingeengt und diese Prozedur wurde weitere viermal durchgeführt und anschließend im Ölpumpenvakuum für 1 h getrocknet.
Man erhielt auf diese Weise 145 mg der Titel Verbindung. Dieses Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung für die Amidbildung verwendet.
Intermediat 5A:
(4-Chlorphenyl)(l-methyl-4-nitro-lj -pyrazol-5-yl)keton
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4A wurden aus 14.4 g l-Methyl-4-nitro-l/i-pyrazol-5- carbonylchlorid (CAS 1006962-20-4)und 320 ml Chlorbenzol 2.43 g (4-Chlorphenyl)(l-methyl-4- nitro-lH-pyrazol-5-yl)keton als Feststoff in noch verunreinigter Form erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.80 (s, 3 H), 7.62 - 7.66 (m, 2 H), 7.86 - 7.90 (m, 2H), 8.43 (s, 1H) (charakteristische Signale der Hauptkomponente). Intermediat 5B:
(4-Amino-l-methyl-lj/-pyrazol-5-yl)(4-chlorphenyl)keton
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4B wurden aus 2.42 g Intermediat 5A 1.11 g (4-Amino- l-methyl-lH-pyrazol-5-yl)(4-chlorphenyl)keton als Feststoff in noch verunreinigter Form erhalten. :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.44 (s, 2H), 4.69 (s, 3H), 7.04 (s, 2H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.63 - 7.68 (m, 2H) (charakteristische Signale der Hauptkomponente).
Intermediat 5C:
N-r5-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-lj -pyrazol-4-yl1-N2-r(9j -fluoren-9-yl-methoxy)carbonyll-L- asparaginsäuremethylester
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4C wurden aus 1.10 g Intermediat 5B und 2.08 g (S)-2- { [(9/i-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino }-4-methoxy-4-oxobutansäure [Fmoc-L-Asp(OMe)-OH, (CAS 145038-53-5)] 3.18 g 7V-[5-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-iV2-[(9H-fluoren-9-yl- methoxy)carbonyl]-L-asparaginsäuremethylester in noch verunreinigter Form erhalten. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.13 - 2.20 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.11 - 4.27 (m, 4H), 7.20 - 7.69 (m, 12H), 7.85 (d, 2H), 9.85 (s, 1H) (charakteristische Signale der Hauptkomponente). Intermediat 5D:
2-r(65)-8-(4-Chlorphenyl)-l-methyl-5-oxo-l,4,5,6-tetrahvdropyrazolor4,3-giri,41diazepin-6- yllessigsäuremethylester
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4D wurden aus 3.18 g der in 5C hergestellten Verbindung 1.20 g 2-[(6,S,)-8-(4-Chlorphenyl)-l-methyl-5-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyrazolo[4,3-e] [l,4]diazepin-6- yl]essigsäuremethylester als Feststoff in noch verunreinigter Form erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.01 (d, 1H), 3.16 - 3.27 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.94 - 4.08 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 3H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 10.66 (s, 1H).
Intermediat 5E:
2-r(45)-6-(4-Chlorphenvn-1.7-dimethyl-4.7-dihvdropyrazolor3.4-firi.2.41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 1.20 g Intermediat 5D in 11.2 ml THF wurde bei -70°C 425 mg Kalium-ieri- butylat und nach 30 min Rühren bei -10°C 714 mg Diethylchlorphosphat (CAS 814-49-3) hinzugegeben. Nach einer Stunde Rühren bei -10°C wurden 574 mg Acetylhydrazin zugegeben und eine Stunde bei 25°C gerührt. Anschließend erfolgte eine Zugabe von 11.2 ml Butanol und Erhitzen auf 110°C für zwei Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen mit Dichlormethan verdünnt und je einmal mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt auf diese Weise 150 mg 2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)-l,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4- f\ [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] essigsäuremethylester. :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.37 (dd, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.59 (t, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 8.24 (s, 1H).
Intermediat 5F:
2 (45)-6-(4-Chlorphenyl)-lJ-dimethyl-4.7-dihvdropyrazolor3.4-firi.2.41triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1essigsäure, Natriumsalz
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4F, jedoch ohne Zugabe von zusätzlichem Wasser, wurden aus 145 mg Intermediat 5E 148 mg der Titel Verbindung als Feststoff erhalten. Dieses Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung für die Amidbildung verwendet.
Intermediat 6A:
2 (45)-6-(4-Chlorphenyl)-lJ,8 rimethyl-4,8-dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41triazolo
r4,3-airi,41diazepin-4-yl1essigsäure, Natriumsalz
Eine Lösung von 550 mg Intermediat IG, 1.5 ml Natronlauge (IN) und 2.5 ml Methanol wurden 14 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde vollständig im Vakuum entfernt und man erhielt 587 mg 2 (4^-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4]triazolo
[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure, Natriumsalz. Die Substanz wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
UPLC-MS: Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7
50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flußrate 0.8 ml/min; T: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Die in den vorangestellten Beispielen genannten Verbindungen stellen wertvolle ausgewählte Zwischenverbindungen (Intermediate) dar, die bevorzugt bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung kommen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib
la Ib in denen R1, R2, R3, R4, R5, X, n und m die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen und R10 in der allgemeinen Formel Ib für Wasserstoff steht, sowie deren Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Caesium-Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die folgenden Zwischenverbindungen;
- 2-(4lS')-[6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester;
- 2-(4lS')-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo
[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl)essigsäuremethylester;
- 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f]
[l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester;
- 2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure, Natriumsalz;
- 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester; - 2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)-l,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a][l,4]diazepin-4-yl]essigsäure, Natriumsalz und - 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo
[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure, Natriumsalz. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiele
Beispiel 1:
^)-2 (45)-6-(4-Chlorphenvn-lJ.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41triazolo-r4.3- airi,41diazepin-4-yl1-l-(2-oxa-6-azaspiror3.31hept-6-yl)ethan-l-on
Eine Lösung von 40 mg Intermediat IG und 0.13 ml Natronlauge (IM) in 0.2 ml Methanol wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und anschließend in 0.45 ml DMF gelöst. Es wurden 0.062 ml Triethylamin, 63.5 mg HATU und Di(2-Oxa-6- azaspiro[3.3]heptan)oxalat (CAS 1045709-32-7) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 45 mg Rohprodukt, welches durch Chromatographie an modifiziertem Kieselgel (Säule: Biotage KP-NH 12+M, Mobile Phase: Dichlormethan / Methanol- Gradient) gereinigt wurde. Man erhielt 26 mg 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo[3,4- ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)ethan-l-on.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.8 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 3.24 (dd, 1H); 3.35 (dd, 1H); 3.63 (s 3H); 4.2 (s, 2H); 4.55 (d, 1H); 4.71-4.91 (m, 6H); 6.74 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.41 (d, 2H).
Opt. Drehung: [aD] = -15.9° (Chloroform, c = 1 g/100ml). Beispiel 2:
2- j.8-Trimethyl-6-phenyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41triazolor4.3-airi.41
diazepin-4-yl)-l-(2-oxa-6-azaspiror3.31hept-6-yl)ethan-l-on
Eine Lösung von 70 mg Intermediat 2G und 0.13 ml Natronlauge (IM) in 0.2 ml Methanol wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und anschließend in 0.78 ml DMF gelöst. Es wurden 0.11 ml Triethylamin, 109 mg HATU und Di(2-Oxa-6- azaspiro[3.3]heptan)oxalat (CAS 1045709-32-7) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 85 mg Rohprodukt, welches durch HPLC-Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient) gereinigt wurde. Man erhielt 10 mg 2-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- f\ [1,2,4] tri azolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl)-l-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan-l-on.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.77 (s, 3H); 2.56 (s, 3H); 3.22-3.39 (m, 2H); 4.16-4.27 (m, 2H); 4.60 (d, 1H); 4.74 (d, 1H); 4.75-4.92 (m, 5H); 6.74 (s, 1H); 7.29-7.49 (m, 5H).
Beispiel 3:
(-)-2-r(45)-6-(4-Chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1-l-(l,l-dioxo-l 6-l-thia-6-azaspiror3.31hept-6-yl)ethan- 1-on
Eine Lösung von 1.4 g Intermediat IG und 2.3 ml Natronlauge (IM) in 14 ml Methanol wurde 72 h bei Raumtemperatur und 7 h unter Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und anschließend in 19 ml DMF gelöst. Es wurden 14 ml Triethylamin, 2 g HATU und 567 mg
Intermediat 3A zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 830 mg (-)-2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-
azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan- 1 -on.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.78-1.84 (m, 3H); 3.04-3.20 (m, 2H); 3.66 (s, 3H); 4.10-4.35 (m, 5H); 4.47-4.56 (m, 1H); 4.65 (dd, 1H); 4.78 (d, 1H); 7.40-7.51 (m, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = -16.5° (Chloroform, c = 1 g/100ml). Beispiel 4:
2 (45)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihvdropyrazolor3,4- iri,2,41triazolo
r4,3-airi,41diazepin-4-yl1-l-(2-oxa-6-azaspiror3.31hept-6-yl)ethan-l-on
Zu einer Lösung von 134 mg Intermediat 4F in 1.5 ml DMF wurde nacheinander 195 mg HATU, 190 μΐ Triethylamin und 98.4 mg Di(2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptan)oxalat (CAS 1045709-32-7) zugegeben und für 48 h bei 25°C unter Stickstoff gerührt.
Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde nach Phasentrennung zweimal mit je 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat- Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Da eine Aufreinigung nicht zum gewünschten Produkt führte, wurde die wäßrige Phase eingeengt und mit Isopropanol ausgerührt. Nach Filtration wurde im Vakuum eingeengt und dieses Rohprodukt dann durch Chromatographie an Kiesel gereinigt (zunächst Hexan / Ethylacetat Gradient, danach Ethylacetat / Methanol mit bis zu 100% Methanol- Anteil). Man erhielt auf diese Weise 32.1 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.46 - 2.48 (3H unter DMSO-Signal), 3.12 (d, 2H), 3.97 - 4.09 (m, 5H), 4.47 (d, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.63 - 4.73 (m, 4H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.64 - 7.70 (m, 2H), 8.55 (s, 1H). Beispiel 5:
2 (45)-6-(4-Chlorphenyl)-lJ-dimethyl-4,7-dihvdropyrazolor3,4- iri,2,41triazolo
r4,3-airi,41diazepin-4-yl1-l-(2-oxa-6-azaspiror3.31hept-6-yl)ethan-l-on
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 4 wurden aus 148 mg Intermediat 5F und 107 mg Di(2-Oxa- 6-azaspiro[3.3]heptan)oxalat (CAS 1045709-32-7) (abweichend wurde das Reaktionsgemisch nach erfolgter Reaktion im Vakuum eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel gereinigt) 109 mg der Titel Verbindung als Feststoff erhalten.
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3H), 2.99 - 3.11 (m, 1H), 3.20 - 3.28 (m, 1H z.T. unter H20-Signal), 3.45 (s, 3H), 4.00 - 4.08 (m, 2H), 4.40 - 4.60 (m, 3H), 4.64 - 4.73 (m, 4H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 8.22 (s, 1H).
Beispiel 6:
(-)-8-l2-r(45)-6-(4-Chlorphenyl)-1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1acetyl}-8-azabicvclor3.2.11octan-3-on
Eine Lösung aus 73 mg Intermediat 6A, 0.1 ml Triethylamin, 102.5 mg HATU und 25 mg
Nortropinon Hydrochlorid (CAS 25602-68-0) in 0.97 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 57 mg (-)-8-{2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- | [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]acetyl}-8- azabicyclo [3.2.1] octan-3-οη.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.50-1.67 (m), 1.76 (d, 3H); 1.85-2.00 (m), 2.03-2.35 (m), 3.63 (s, 3H); 4.61-4.69 (m, 2H); 4.78-4.88 /m, 1H); 7.34-7.47 (3S, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = -40.4° (Methanol, c = 1 g/100ml).
Beispiel 7:
(-)-2-r(45)-6-(4-Chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1-l-{(15,45)-2-oxa-5-azabicvclor2.2.11hept-5-yl}ethan-l-on
Eine Lösung aus 73 mg Intermediat 6A, 0.1 ml Triethylamin, 102.5 mg HATU und 25 mg (lS,4S)-2- Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan (CAS 31560-06-2) in 0.97 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch RP-HPLC Chromatographie (XBridge C18 5μηι 100x30 mm, Eluent Wasser / Acetonitril Gradient, 0.1 % Ameisensäure als Zusatz, Flußrate: 50 ml/min) gereinigt. Die erhaltenen Substanz wurde in Dichlormethan gelöst und mit Natriumhydrogensulfat Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 23 mg (-)-2-[(4^-6-(4- Chlo henyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- | [l,2,4]triazolo[4,3-ύ!] [l,4]diazepin-4-yl]-l- { (lS,4^2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl}efhan-l-on. Ή-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.77 (s, 3H); 3.20 (bs, 1H); 3.22 (ddd, 1H); 3.52-3.79 (m+s, 6H); 3.79 (dd, 1H); 4.59 (q, 1H); 4.61 (d, 1H); 4.83 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.43 (s, 4H).
Opt. Drehung: [aD] = -22.9° (Chloroform, c = 1 g/100ml).
Beispiel 8:
(-)-2-r(45)-6-(4-Chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yll-l-(8-oxa-3-azabicvclor3.2.11oct-3-yl)ethan-l-on
Eine Lösung aus 73 mg Intermediat 6A, 0.1 ml Triethylamin, 102.5 mg HATU und 29.6 mg 8-Oxa-3- azabicyclo[3.2.1]octan Hydrochlorid (CAS 54745-74-3) in 0.97 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch RP- HPLC Chromatographie HPLC (XBridge C18 5μηι 100x30 mm, Eluent Wasser / Acetonitril Gradient, 0.1 % Ameisensäure als Zusatz, Flow 50ml/min) gereinigt. Die erhaltenen Substanz wurde in
Dichlormethan gelöst und mit Natriumhydrogensulfat Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 24 mg (-)-2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydro-pyrrolo[3,4- ] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] - 1 -(2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1 ]hept-5-yl)ethan- 1 -on.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.42-1.59 (m, 1H); 1.70-1.85 (m+s, 5H); 2.27 (t, 1H); 3.03- 3.15+3.3-3.5 (2m, 3H); 3.56-3.70 (m+s, 4H); 3.83 (t, 1H); 3.94 (t, 1H); 4.30 (bs, 2H); 4.63 (q, 1H); 7.38-7.48 (s+m, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = - 18.3° (Chloroform, c = 1 g/100ml). Beispiel 9:
^)-2 (45)-6-(4-Chlorphenvn-lJ.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2 1triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1-l-(l-oxa-4-azaspiror5.51undec-4-yl)ethanon
Eine Lösung aus 400 mg Intermediat 6A, 0.58 ml Triethylamin, 594 mg HATU und 220 mg l-Oxa-4- azaspiro[5.5]undecan (CAS 3970-87-4) in 5.6 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel
(Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 58 mg (-)-2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(l-oxa-4- azaspiro[5.5]undec-4-yl)ethanon.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.21-1.33 (m, 1H); 1.46-1.65 (m, 4H); 1.73-1.85 (m+s, 4H); 1.89-2.04 (m, 2H); 3.35-3.70 (m, s, 9H); 3.88 (dd, 1H); 4.05 (m); 4.63 (q, 1H); 7.42-7.52 (m, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = -39.1° (Methanol, c = 1 g/100ml).
Beispiel 10:
(-)-l-(3-Azabicvclor3.2.11oct-3-vn-2-r(45)-6-(4-chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8- dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1ethanon
Eine Lösung aus 400 mg Intermediat 6A, 0.58 ml Triethylamin, 594 mg HATU und 169 mg 3- Azabicyclo[3.2. l]octan Hydrochlorid (CAS 279-82-3) in 5.6 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 170 mg (- )-l-(3-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-[(4,S,)-6-(4-chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- f] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]ethanon.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.21-1.38 (m, IH); 1.48-1.70 (m, 5H); 1.81 (s, 3H); 2.23 (bd, 2H); 2.61 (t, IH); 3.13-3.27 (m, 1.5 H); 3.66 (s, 3H); 3.84-3.93 (m, IH); 4.09 (dt, IH); 4.66 (q, IH); 7.43-7.53 (m, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = -55.4° (Methanol, c = 1 g/100ml).
Beispiel 11:
^)-2 (45)-6-(4-Chlorphenvn-lJ.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2 1triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1-l-(7-oxa-2-azaspiror3.51non-2-yl)ethanon
Eine Lösung aus 380 mg Intermediat 6A, 0.55 ml Triethylamin, 564 mg HATU und 235 mg 7-Oxa-2- azaspiro[3.5]nonan Oxalat (CAS 194157-10-3) in 5.4 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 120 mg (-)-2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(7-oxa-2- azaspiro[3.5]non-2-yl)ethanon.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.67-1.77 (m, 4H); 1.80 (s, 3H); 3.05 (dd, 1H); 3.20 (dd, 1H); 3.49-3.58 (m, 4H); 3.61 (d, 2H); 3.65 (s, 3H); 4.03 (d, 1H); 4.16 (d, 1H); 4.54 (t, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.47 (s, 4H).
Opt. Drehung: [aD] = -37.3° (Methanol, c = 1 g/100ml). Beispiel 12:
^)-2 (45)-6-(4-Chlorphenvn-lJ.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2 1triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1-l-(2-oxa-7-azaspiror3.51non-7-yl)ethanon
Eine Lösung aus 300 mg Intermediat 6A, 0.44 ml Triethylamin, 445 mg HATU und 109 mg 2-Oxa-7- azaspiro[3.5]nonan (CAS 241820-91-7) in 4.2 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel
(Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 113 mg (-)-2-[(4lSr)-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(2-oxa-7- azaspiro[3.5]non-7-yl)ethanon.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.70 (t, 1H); 1.80 (s, 3H); 1.84-1.93 (m, 1H); 3.23-3.44 (m+Wasser), 3.50-3.61 (m, 3H); 3.66 (s, 3H); 4.30-4.40 (m, 3H); 4.64 (t, 1H); 7.41-7.51 (m, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = -29.4° (Methanol, c = 1 g/100ml). Beispiel 13:
^)-2 (45)-6-(4-Chlorphenvn-lJ.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2 1triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1-l-(2-oxa-6-azaspiror3.41oct-6-yl)ethanon
Eine Lösung aus 300 mg Intermediat 6A, 0.44 ml Triethylamin, 445 mg HATU und 97 mg 2-Oxa-6- azaspiro[3.5]octan (CAS 220290-68-6) in 4.2 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel
(Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 57 mg (-)-2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(2-oxa-6- azaspiro[3.4]oct-6-yl)ethanon.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.80 (s, 3H); 2.09-2.17 (m, 1H); 2.21- 2.29 (m, 1H); 3.17-3.49 (m+Wasser); 3.55 (d, 1H); 3.62-3.75 (m+s, 4H); 3.95 (dd, 1H); 4.46-4.67 (m, 4H); 7.42-7.52 (m, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = -35.2° (Methanol, c = 1 g/100ml).
Beispiel 14:
(-)-l-(2-Azabicvclor2.2.21oct-2-vn-2-r(45)-6-(4-chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8- dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1ethanon
Eine Lösung aus 300 mg Intermediat 6A, 0.44 ml Triethylamin, 445 mg HATU und 126 mg 2- Azabicyclo[2.2.2]octan Hydrochlorid (CAS 5845-15-8) in 4.2 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchlorid- Lösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 150 mg (- )-l-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-2-[(4,S,)-6-(4-chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]ethanon.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1-55-1.78 (m, 8H); 1.80 (s, 3H); 1.86- 1.99 (2m, 2H); 3.18-3.43 (m+Wasser); 3.63-3.78 (m+s, 5H); 4.68 (t, 1H); 7.43-7.53 (m, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = -43.3° (Methanol, c = 1 g/100ml).
Beispiel 15:
2 (45)-6-(4-Chlorphenvn-1.8-dimethyl-4.8-dihvdropyrazolor3.4-firi.2.41triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1-l-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiror3.31hept-6-yl)ethanon
Eine Lösung aus 290 mg Intermediat 4F, 0.41 ml Triethylamin, 421 mg HATU und 193 mg Intermediat 3A in 4 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde RP-HPLC Chromatographie (XBridge C18 5μηι 100x30 mm, Eluent Wasser / Acetonitril Gradient, 0.1% Ameisensäure als Zusatz, Flow 50ml/min) gereinigt. Man erhielt 162 mg 2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)- l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(l,l-dioxido-l- thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethanon.
Ή-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 3.18 (ddd, 1H); 3.23 (d, 1H); 4.05 (s, 3H); 4.10-4.36 (m, 4H); 4.56-4.72 (m, 2H); 4.79 (d, 1H); 7.43-7.53 (m, 2H); 7.73 (dd, 2H); 8.60 (s, 1H).
Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
1. Assavs
1.1 Protein-Protein Wechselwirkungsassav
Bindungsassav BRD4 / acetyliertes Peptid H4 ("PRO")
Zur Beurteilung der BRD4-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 (BDI) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4 (BDI) (Aminosäuren 67-152, wobei auch längere Konstrukte möglich sind, vorzugsweise Aminosäuren 44-168) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das - im Haus nach
Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123 produzierte - rekombinante BRD4 Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75)
Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0, 1 nM, 0,33 nM, 1, 1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0, 15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384- Well
Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM
Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4 und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67- fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), so wie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben.
Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4 / Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die
Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg,
Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4/Ac-H4 Komplexe genommen. Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den
Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4 enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4-Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/ICso)™1)).
1.2 Zell-Assavs
Zellproliferationsassavs
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.
Die MOLM-13-Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in
ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die B 16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die LAPC-4-Zellen (ATCC, PTA-1441TM) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 2 mM L-Glutamin, 10% cFCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Ein Tag später wurden die LAPC-4-Zellen mit 1 nM Methyltrienolone und verschiedene Substanzverdünungen behandelt.
Die MDA-MB-231-Zellen (DSMZ, ACC 732) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM/Ham's F12 Medium, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (Cl Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 96 (MOLM-13-, B16F10-, MDA-MB-431 -Zellen), 120 (MOLP-8-Zellen) oder 168 (LAPC-4-Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die Cl Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen
Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die IC50-Werte
(Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet.
Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 1 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten:
Tabelle 1 :
Zelllinie Quelle Indikation
MOLM-13 DSMZ Akute myeloische Leukämie
B16F10 ATCC Melanom (BRAF Wild-Typ)
MOLP-8 DSMZ Multiples Myelom
LAPC-4 ATCC Prostatakrebs
MDA-MB-231 DSMZ Mammakarzinom
2. Ergebnisse:
2.1 Bindungsassay
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4 (BDI) Bindungsassay.
Tabelle 2
ICso (BRD4) ICso (BRD4)
Beispiel Beispiel
(μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ)
1 0, 15 9 0,08
2 0, 14 10 0,31
3 0,02 11 0,69
4 0,46 12 0,12
5 1,09 13 0,07
6 0,24 14 0,10
7 0,21 15 0,80
8 0, 19
2.2 Zell-Assavs
Die Tabelle zeigt die Ergebnisse aus verschiedenen Zellproliferationsassays.
Tabelle 3
Multiples
Leukämie Prostata Melanom Brust
Myelom
MOLM-13 LAPC-4 B16F10 VIDA-MB-231 MOLP-8
Beispiel
ICso (μπιοΐ/ΐ) ICso (μπιοΐ/ΐ) ICso (μιηοΐ/ΐ) ICso (μιηοΐ/ΐ) ICso (μιηοΐ/ΐ)
1 0,71 0,68 1, 14
2 0,90 0,92 2,01
3 0, 11 0,11 0, 16 0,30 0, 14
6 1,24 0,52 0,89
8 0,75 0,54
9 1,05 1,07
10 1,46
12 0,48
13 0,41 0,23
14 0,69 0,52
15 2,70
3. Bestimmung der Stabilität in humanem Plasma
Es wurden isolierte humane Lebermikrosomen (HLM) zur Beurteilung der metabolischen Stabilität von Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt.
Die Inkubationen wurden mit 2.4 ml HLM-lösung (0.5 mg/ml Proteingehalt), 30 μΐ der
Testverbindung (finale Konzentration 1 μΜ) und 0.6 ml des Cofaktorgemisches (=NADPH- generierendem System aus 3 IU Glucose-6-phosphatdehydrogenase, 14.6 mg Glucose-6-phosphat, 1.2 mg NADP) bei 37°C in 100 mM Phosphatpuffer bei pH 7.4 durchgeführt. Es werden zu 6 Zeitpunkten (2 - 60 min) Proben entnommen, mit gleichem Volumen Methanol gefällt und der Wiederfund der eingesetzten Testsubstanzen im Überstand mittels LC -MS/MS -Analytik ermittelt. Aus der daraus ermittelten Halbwertzeit des Substanzabbaus wurde die sogenannte intrinsische Clearance der Substanz im Lebermikrosomenansatz berechnet. Mit Hilfe dieser wurde unter Zuhilfenahme verschiedener physiologischer Kenngrößen nach dem well-stirred Modell eine (metabolische) in vivo Clearance in Bezug auf Phase I Reaktionen vorhersagt.

Claims

Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl- substituiertes Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci- C6-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl- stehen,
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Aminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, G-CÖ- Alkylsulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl, Halogen-G-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyloder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylcarbonyl-, G-Ce-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, G-C6-Alkyl- aminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylamino-sulfonyl-, Ci-Ce-Alkylsulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-G0- Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Halogen oder für G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, G-G-Alkylaminocarbonyl-, G-G- Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder G-G- Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G- Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino- oder Amino-G-G-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
für Wasserstoff oder für G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G- Alkylcarbonylamino-, G-G-Alkylaminocarbonyl-, G-G- Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder G-G- Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G- Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
oder
gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren
heteroaromatischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7
Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-G-Ce-Alkyl-, G-C6- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkyl-aminosulfonyl-, G-CÖ- Alkylcarbonyl-, G-Cö-Alkylsulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-G-C6- Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G- Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen
Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl- Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, G-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8- Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci- C3-Alkoxy- oder G-C3-Alkyl-,
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl- substituiertes Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci- C6-Alkyl-carbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkyl-sulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl- stehen,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-,
Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G- Ce-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocychschen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl, oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce- Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy- oder einem monocychschen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-G-Alkyl-, G-G- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G- G-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy- oder einem monocychschen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, Hydroxy- G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-Ce-Alkyl-, G-C6- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, CI-CÖ- Alkylsulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, C3-Go-Cycloalkyl- oder einem monocychschen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-G-Ce-Alkyl-, G-G-Alkyl- aminocarbonyl-, G-G-Alkylaminosulfonyl-, G-G-Alkyl-sulfonyl-, G-Ce-Alkylamino-G-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G- Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, G-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, G-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, G-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht, oder
gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren
heteroaromatischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7
Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-G-Ce-Alkyl-, G-C6- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci- Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy- Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8- Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci- C3-Alkoxy- oder G-C3-Alkyl-,
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl- substituiertes CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- stehen,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-,
Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy oder Carboxy,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy-,
oder
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen
Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht, oder
gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren
heteroaromatischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7
Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci- Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen
Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis 12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, G-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8- Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci- C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, und
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff, Cyan, Halogen oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes
Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy- stehen,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit Halogen,
oder
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, R3 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Cö-Alkoxy- oder Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
R3 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen oder Ci-Cö-Alkoxy-, wenn X für ein Stickstoffatom steht, oder
R und R gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren heteroaromatischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7
Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, G-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-G-C6-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis
12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo,
Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cs-Alkyl-, Phenyl-G-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8- Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8
Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci- C3-Alkoxy- oder G-C3-Alkyl-,
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1, R4 und R5 gleich oder verschieden voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen,
R2 für Wasserstoff oder für G-C3-Alkyl- steht,
R3 für Wasserstoff oder G-C3-Alkyl- steht, wenn X für ein
Kohlenstoffatom steht, oder
R3 für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- steht, wenn X für ein
Stickstoffatom steht,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis
12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Oxo, Cyan, Hydroxy, G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Halogen-G-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-C3-Alkyl-,
Phenyl-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-R9, oder -NH-S(=0)2-R9,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl stehen,
R8 für Hydroxy, G-C6-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Halogen-G-C3-Alkyl-,
Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen steht, worin Phenyl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, G-C3-Alkoxy- oder G-C3- Alkyl-,
R9 für Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R2 für Wasserstoff oder für G-C3-Alkyl- steht,
R3 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, wenn X für ein
Kohlenstoffatom steht,
oder
R3 für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- steht, wenn X für ein
Stickstoffatom steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7
12 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 12 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyl oder -C(=0)-R8,
R8 für Hydroxy, G-C6-Alkyl- oder Halogen-Ci-C3-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
R3 für Wasserstoff oder für Methyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
Y für einen Spirocycloalkyl- oder Heterospirocycloalkyl-Rest aus 7 bis
11 Ringatomen, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest aus 7 bis 8 Ringatomen steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyl oder-C(=0)-R8,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl- oder Halogen-Ci-C3-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, in der
X für ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1 für Wasserstoff oder Chlor steht,
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht, R3 für Methyl steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder
R3 für Wasserstoff oder für Methyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
Y für einen Rest
steht, wobei die hier genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyl, Phenyl oder -C(=0)-R8,
R8 für Hydroxy, G-Ce-Alkyl- oder Halogen-Ci-C3-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, in der
X für ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1 für Wasserstoff oder Chlor steht,
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 für Methyl steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
R3 für Wasserstoff oder für Methyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
Y für einen Rest
steht,
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 9,
(-)-2 (4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo-[4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -(2-oxa-6-azaspiro [3.3]hept-6-yl)ethan- 1 -on;
2-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4] diazepin-4-yl)- 1 -(2-oxa-6-azaspiro [3.3]hept-6-yl)ethan- 1 -on; (-)-2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4] triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-(l,l-dioxo-^6-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan-
1- on;
2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f][l,2,4]triazolo
[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan-l-on;
2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-f][l,2,4]triazolo
[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan-l-on;
(-)-8-{2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [l,2,4] triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]acetyl}-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on;
(-)-2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4] triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-{(lS,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl}- ethan-l-on;
(-)-2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4] triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethan-l-on;
2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -( 1 -oxa-4-azaspiro [5.5]undec-4-yl)ethanon;
1- (3-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-[(4S)-6-(4-chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo[3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] ethanon;
2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -(7-oxa-2-azaspiro [3.5] non-2-yl)ethanon;
2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -(2-oxa-7-azaspiro [3.5] non-7-yl)ethanon;
2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -(2-oxa-6-azaspiro [3.4] oct-6-yl)ethanon; - l-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]ethanon und
- 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4] diazepin-4-yl] - 1 -( 1 , 1 -dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3]hept-6-yl)ethanon.
11. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen.
12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Tumorerkrankungen.
13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, in der männlichen Fertilitätskontrolle.
14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Leukämien, Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
15. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bis 10 zur
Herstellung eines Medikamentes.
16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers.
17. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
18. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10.
19. Zwischen Verbindungen der allgemeinen Formeln la und Ib
in denen R1, R2, R3, R4, R5, X, n und m die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R10 in der allgemeinen Formel Ib für Wasserstoff steht, sowie deren Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Caesium-Salze.
20. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln la und Ib gemäß Anspruch 19,
- 2-(4lS')-[6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester; - 2-(4lS')-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo
[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl)essigsäuremethylester;
- 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f]
[l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester;
- 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure, Natriumsalz;
2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)-l,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester; - 2 (4^-6-(4-Chlorphenyl)-l,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure, Natriumsalz und
- 2 (4^-6 4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo
[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure, Natriumsalz.
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