EP2958923A1 - 4-substituierte pyrrolo- und pyrazolo-diazepine - Google Patents

4-substituierte pyrrolo- und pyrazolo-diazepine

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EP2958923A1
EP2958923A1 EP14705164.3A EP14705164A EP2958923A1 EP 2958923 A1 EP2958923 A1 EP 2958923A1 EP 14705164 A EP14705164 A EP 14705164A EP 2958923 A1 EP2958923 A1 EP 2958923A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
alkoxy
ring atoms
halogen
amino
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP14705164.3A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Norbert Schmees
Bernd Buchmann
Bernard Haendler
Roland Neuhaus
Pascale Lejeune
Martin Krüger
Amaury Ernesto FERNANDEZ-MONTALVAN
Hermann Künzer
Hartmut Rehwinkel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
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    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to BET protein-inhibiting, in particular BRD2, BRD3 and BRD4-inhibitory, 4-substituted pyrrolo and pyrazolo-diazepines, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyper-proliferative diseases, especially in tumor diseases ,
  • this invention relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, in atherosclerotic diseases, in sepsis, in autoimmune diseases, in vascular diseases, in viral infections, in neurodegenerative diseases, in
  • the human BET family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) containing two related bromodomains and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007 , 282: 13141-13145).
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features of open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615). 626).
  • bromodomains can recognize additional acetylated proteins.
  • BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF- ⁇ B and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol Chem., 2012, doi / 10.1074 / jbc.Ml 12.359505).
  • BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modulation and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell Biol., 2011, 31: 2641-2652).
  • BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967-976). BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for the
  • RNA polymerase II Transcription elongation and for the recruitment of the elongation complex P-TEFb, which consists of CDK9 and cyclin Tl, which leads to the activation of RNA polymerase II (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545; Schröder et al. J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099).
  • RNA polymerase II Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545; Schröder et al. J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099.
  • genes involved in cell proliferation is stimulated, such as c-myc and aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 5094-5103; Zuber et al. Nature, 2011, 478: 524-528).
  • BRD2 and BRD3 bind to transcribed genes in hyperacetylated chromatin regions
  • BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem.
  • BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802 ).
  • BET proteins play an important role in various tumor types.
  • the fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675).
  • BRD4 inhibitor The growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Screening for therapeutic targets in an acute myeloid leukemia cell line (AML) showed that BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis. Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene has been detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res.
  • BET proteins are also involved in viral infections.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2012 , 86: 348-357).
  • the herpesvirus responsible for Kaposi's sarcoma interacts with various BET proteins, which is important for disease resistance (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005,
  • BRD4 By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695).
  • BET proteins are also involved in inflammatory processes.
  • BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • the infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83). It has also been shown that BRD4 has a number of
  • a BRD4 inhibitor prevents the expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
  • BET proteins also regulate the expression of the ApoAl gene, which plays an important role in
  • Apolipoprotein AI is a major component of high density lipoproteins (HDL) and increased expression of ApoAl results in elevated blood cholesterol levels (Degoma and Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8: 266-277). Elevated HDL levels are associated with a decreased risk of atherosclerosis (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361).
  • the first published BRD4 inhibitors are phenyl-thieno-triazolo-l, 4-diazepine (4-phenyl-6-thieno [3,2-] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [ l, 4] diazepines) as described in WO2009 / 084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) and with the compound JQ1 in WO2011 / 143669 (Dana Farber Cancer Institute). Replacement of the thieno by a benzo moiety also results in active inhibitors (J. Med. Chem., 2011, 54, 3827-3838, E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). This and another publication indicate that the 1,4-benzodiazepine or thieno-1,4-diazepine
  • Ring system fused pyrazole unit is actively involved in the binding of the target protein BRD4 (P. Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067).
  • Other 4-phenyl-6 # -thieno [3,2- /] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepines and related compounds with alternative rings as the fusion partner instead of the benzo moiety are generically addressed or directly described in WO2012 / 075456 (Constellation Pharmaceuticals).
  • WO2012 / 075383 (Constellation Pharmaceuticals) describes 6-substituted-4 / f-isoxazolo [5,4-öf] [2] benzazepines and 4 / f-isoxazolo [3,4-öf] [2] benzazepines, including compounds disclosed in U.S. Pat Position 6 optionally substituted phenyl, as BRD4 inhibitors and also analogs with alternative heterocyclic fusion partners instead of the benzo moiety, eg Thieno or pyridoazepines.
  • WO2013 / 184876 and WO2013 / 184878 (Constellation Pharmaceuticals) describe further benzoisoxazoloazepine derivatives as inhibitors of bromodomain-containing proteins.
  • BRD4 inhibitors is 7-isoxazoloquinolines and related quinoline derivatives (WO2011 / 054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline).
  • Pyridinones and pyridazinones (WO 2013/185284, WO 2013/188381; Abbott Laboratories) and isoindolones (WO 2013/155695, WO 2013/158952; Abbott Laboratories) are inhibitors of binding of bromodomains of BET proteins to N-acetylated lysine. Residues containing proteins described.
  • Receptors are described in WO2006 / 051312 (James Black Foundation). They also include substituted 3,5-dihydro-4 / i-2,3-benzodiazepin-4-ones derived from the compounds of the invention mainly by the obligatory oxo group in position 4 and by a distinguish obligatory carbonyl-containing alkyl chain in position 5. Finally, substituted 3,5-dihydro-4 / i-2,3-benzodiazepin-4-ones are also described as AMPA antagonists in WO97 / 34878 (Cocensys Inc.). Despite a very broad generic claim regarding the possible substitution patterns on the benzodiazepine skeleton, the embodiments are limited to a narrow range.
  • EP 102602 further describes 6-aryl-diazepinones with fused pyrrole ring, which are used as decongestants and in anxiety states. These can carry side chains in position 4, which are linked by an oxygen or nitrogen atom. A linkage via a carbon atom has not been described.
  • DE3435973 describes 6-aryl-triazolo-diazepines which carry an annulated pyrrole ring with N in position 2.
  • the compounds are used in the treatment of pathological conditions and diseases involving acetylglyceryl-ester phosphorylcholine (PAF).
  • PAF acetylglyceryl-ester phosphorylcholine
  • these compounds have no side chain in position 4. Only substitution with a methyl group has been described on a diazepinone system with a pyrazole annulation (J. Med. Chem. 24, (1981), p982ff, DeWald et al.).
  • hyperproliferative diseases especially in tumor diseases and as BET protein inhibitors in viral infections, benign hyperplasia in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, atherosclerotic diseases, autoimmune diseases, vascular diseases, sepsis and in the male
  • novel compounds are novel 4-substituted pyrrolo and pyrazolo-diazepines, which surprisingly BET protein-inhibitory, in particular BRD2, BRD3 and BRD
  • the compounds of the invention inhibit the interaction between BRD4 and an acetylated histone H4 peptide and inhibit the growth of cancer cells. They thus represent new structures for the therapy of human and animal diseases, in particular of cancers.
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • p 1, 2, 3 or 4
  • R 1 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, amino,
  • R 2 represents hydrogen or represents Ci-COE-alkyl, aminocarbonyl, Ci-COE-alkylcarbonyl, CI-C ⁇ -
  • C3-Cio-Cycloalkyl- which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, Ci-Cö-alkyl, CI-C ⁇ - alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci -C6-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy or a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 8 ring atoms,
  • Ci-Cö-alkyl is phenyl, which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-alkylaminosulfonyl, Ci-Cö-alkylamino-Ci-Ce-alkyl, Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfony
  • Phenylsulfonyl, Ci-COE-alkylamino, Ci-COE-alkylcarbonylamino, CI-C ⁇ - alkylaminocarbonyl or C-Coe-alkylaminosulfonyl group which is optionally substituted singly or multiply, identically or differently substituted with halogen, amino, Hydroxy, carboxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino or amino-Ci-Cö-alkyl-, if X for one
  • Ci-COE-alkyl represents hydrogen or Ci-COE-alkyl, Ci-COE-alkoxy, Ci-COE-alkylcarbonyl, CI-C ⁇ - alkylaminocarbonyl, Ci-COE-alkylsulfonyl, phenylsulfonyl or CI-C ⁇ - alkylaminosulfonyl which are optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-Ce-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl -, Ci-Ce-alkylamino or amino-Ci-Cö-alkyl-, when X is a nitrogen atom,
  • G-G-alkyl independently of one another for hydrogen, G-G-alkyl or for a monocyclic or bicyclic heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms or a
  • a monocyclic or bicyclic heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms or a monocyclic or bicyclic heteroaryl radical having 5 to 10 ring atoms or a partially saturated bicyclic aryl or heteroaryl radical having 7 to 11 ring atoms, where the radicals mentioned are optionally - or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, GG-alkyl, G-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-G-Ce-alkyl, hydroxy -G-Ce-alkyl, GG-alkylamino, GG-alkylcarbonylamino, amino-GG-alkyl, GG-alkylamino-G-Ce-alkyl, halogeno-G-Ce-alkyl, halogeno-G-Ce Alkoxy, C 3 -
  • R lj is Ci-Ce-alkyl, halo-Ci-C 3 -alkyl, hydroxy-Ci-C 3 -alkyl, Ci-C 3 -alkoxy-C
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • p stands for 1, independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
  • C 1 -C 6 -alkyl is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, Hydroxy-G-G-alkyl, GG-alkoxy, GG-alkoxy-GG-alkyl, GG-alkylamino, aminoGG-alkyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl with 5 or 6 ring atoms in which the monocyclic heterocyclyl and heteroaryl are optionally monosubstituted with GG-alkyl,
  • C 3 -Cio-cycloalkyl- which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, GG-alkyl, GG-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl -, GG-alkylamino, amino-GG-alkyl, Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl, halogen-GG-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy or a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 8 ring atoms .
  • phenyl which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, GG-alkyl, GG-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, Alkyl, GG-alkylamino, amino-GG-alkyl, GG-alkylaminocarbonyl, GG-alkylaminosulfonyl, GG-alkylamino-GG-alkyl, hydroxy-GG-alkyl, halogen-GG-alkyl, halogen GG-alkoxy-GG-alkylsulfonyl, C3-Cio-cycloalkyl or a monocyclic
  • GG-alkyl is hydrogen or GG-alkyl, GG-alkylcarbonyl, GG-alkylsulfonyl or phenylsulfonyl, which are optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, Alkyl, GG-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, GG-alkylamino or amino-GG-alkyl- when X is a carbon atom,
  • GG-alkyl is hydrogen or GG-alkyl, GG-alkylcarbonyl, GG-alkylsulfonyl or phenylsulfonyl, which are optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, Alkyl, GG-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -C 4 -alkylamino or amino-GG-alkyl- when X is a nitrogen atom,
  • heteroaromatic or heterocyclic ring having 5 to 7 ring atoms, which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, GG-alkyl , GG-alkoxy, GG-alkoxy-GG-alkyl, GG-alkylamino, amino-GG-alkyl, G-C0-alkylaminocarbonyl, GC- O -alkylaminosulfonyl, GG-alkylcarbonyl, GG-alkylsulfonyl, GG-alkylamino-GG-alkyl, hydroxy-GG-alkyl, halogeno-G-C6-alkyl, halogeno-G-C0-alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 8 ring
  • monocyclic or bicyclic heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms or a monocyclic or bicyclic heteroaryl radical having 5 to 10 ring atoms or a partially saturated bicyclic aryl or heteroaryl radical having 7 to 11 ring atoms, wherein said radicals optionally one or more times, the same or different are substituted by halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-Ce-alkyl, GG-alkoxy, GG-alkoxy-GG-alkyl, hydroxy-GG-alkyl, GG-alkylamino, GG-alkylcarbonylamino, amino-GG-alkyl, GG-alkylamino-GG-alkyl, halogen-GG-alkyl, halogen-GG-alkoxy, C3-G0-cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl C 1 -C 6 -alkyl
  • C3-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, phenyl, a monocyclic or bicyclic heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms or a monocyclic or bicyclic heteroaryl radical having 5 to 10 ring atoms or a partially saturated bicyclic aryl or heteroaryl radical having 7 to 11 Ring atoms is, where the radicals mentioned are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, CI-C ⁇ -alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 alkyl, hydroxy-Ci-Ce-alkyl, GC 6 - alkylamino, Ci-COE-alkylcarbonylamino, amino-Ci-COE-alkyl, Ci-COE-alkylamino C -Ce-alkyl, halo-Ci
  • R lj is Ci-Ce-alkyl, halo-Ci-C 3 -alkyl, hydroxy-Ci-C 3 -alkyl, Ci-C 3 -alkoxy-C
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • p stands for 1, independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, aminocarbonyl, halogen or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-GG-alkyl, GG-alkoxy, GG-alkoxy-G G-alkyl, GG-alkylamino or amino-GG-alkyl-substituted GG-alkyl, GG-alkoxy, GG-alkylamino, GG-alkylcarbonylamino, GG-alkylaminocarbonyl or GG-alkylaminosulphonyl stand,
  • G-G-alkyl is hydrogen or G-G-alkyl, G-G-alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or G-G-alkylsulfonyl- which are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl or carboxy, or
  • phenyl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, cyano, carboxy, GG-alkyl, GG-alkoxy, halogen-GG-alkyl, halogeno-GG-alkoxy-, C 3 -Cio-cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 8 ring atoms, and
  • GG-alkyl is hydrogen or GG-alkyl, GG-alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or GG-alkylsulfonyl- which are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-G-G-alkyl , GG-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, GG-alkylamino or amino-GG-alkyl- when X is a carbon atom,
  • GG-alkyl is hydrogen or GG-alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxyl C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -C 6 -alkylamino or amino-G-C 6 -alkyl- when X is a nitrogen atom stands,
  • Ce-alkyl C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl or halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy,
  • R is hydrogen, Ci-C 3 alkyl, cyclopropyl, or D1-C 1 -C 3 6 and R 7 independently of one another - alkylamino-Ci-C3-alkyl are,
  • R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -
  • R 10 and R 11 are independently hydrogen, Ci-Cö-alkyl or a
  • R 10 and R 11 together with the adjacent nitrogen atom stand for a monocyclic or bicyclic heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms or a monocyclic or bicyclic heteroaryl radical having 5 to 10 ring atoms or a partially saturated bicyclic aryl or heteroaryl radical having 7 to 11 ring atoms, where the radicals mentioned are optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, C 1 -C 6 -alkyl-,
  • R 13 represents C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-G,
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 , R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen or GC ⁇ - alkyl-
  • R 3 is C 1 -C 6 -alkyl- when X is a carbon atom
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, when X is a nitrogen atom,
  • Heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, wherein phenyl, heteroaryl and
  • Heterocyclyl optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-ci Ce-alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-G-C
  • R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -
  • R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-
  • R 10 and R 11 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl or a monocyclic or bicyclic heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms or a monocyclic or bicyclic heteroaryl radical having 5 to 10 ring atoms or a partially saturated bicyclic aryl or heteroaryl radical 7 to 11 ring atoms, where the radicals mentioned are optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 -alkyl, hydroxy-C 6 - alkyl, CI-COE alkylamino, Ci-COE-alkylcarbonylamino, amino-Ci-COE-alkyl, CI C 6 -C 18 -alkylamino-C 1 -
  • R 10 and R 11 together with the adjacent nitrogen atom stand for a monocyclic or bicyclic heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms or a monocyclic or bicyclic heteroaryl radical having 5 to 10 ring atoms or a partially saturated bicyclic aryl or heteroaryl radical having 7 to 11 ring atoms, where the radicals mentioned are optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, C 1 -C 6 -alkyl-,
  • R 12 is Ci-Ce-alkyl, halo-Ci-C 3 alkyl, hydroxy-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy-Ci- C 3 - alkyl, C3-C 8 - Cycloalkyl, phenyl, a monocyclic or bicychschen
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 , R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl-
  • R 3 is C 1 -C 6 -alkyl- when X is a carbon atom, or
  • Ring atoms which itself is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy -Ci-C 6 alkyl, hydroxy-Ci-C 6 alkyl, GC 6 - alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl, halogen-G -Cö-alkyl or halo-Ci-Cö-alkoxy,
  • Ci-C 3 alkyl are each independently hydrogen, Ci-C 3 alkyl, cyclopropyl, or D1-C 1 -C 3 - alkylamino-Ci-C 3 are alkyl,
  • Ci-Ce-alkyl is hydroxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, halo-Ci-C 3 alkyl, hydroxy-C 3 - alkyl, Ci-C 3 alkoxy-Ci-C 3 alkyl , Cs-Cs-cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, in which phenyl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally monosubstituted or disubstituted by halogen, C 1 -C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 -alkyl-, represents C 1 -C 6 -alkyl-,
  • R 10 and R 11 together with the adjacent nitrogen atom stand for a monocyclic or bicyclic heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms or a monocyclic or bicyclic heteroaryl radical having 5 to 10 ring atoms or a partially saturated bicyclic aryl or heteroaryl radical having 7 to 11 ring atoms, where the radicals mentioned are optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, C 1 -C 6 -alkyl-,
  • R 12 is Ci-Cö-alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl or a monocyclic or bicyclic
  • Heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms, wherein said radicals are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 , R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl-
  • R 3 is C 1 -C 6 -alkyl- when X is a carbon atom
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, when X is a nitrogen atom,
  • Heteroaryl- with 5 ring atoms which is optionally mono- or polysubstituted with Ci-Cö-alkyl or C3-Cio-cycloalkyl-,
  • R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl-, cyclopropyl-, or C 1 -C -Cl 3
  • R 8 is hydroxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, halo-Ci-C 3 alkyl, hydroxy-C 3 - alkyl, Ci-C 3 alkoxy-Ci-C 3 Alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl, phenyl, monocyclic
  • Ring atoms in which phenyl, heteroaryl and heterocyclyl optionally have a or are doubly substituted by halogen, C 1 -C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 -alkyl-, R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-,
  • R 12 is Ci-Cö-alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl or a monocyclic or bicyclic
  • Heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, oxo, C 1 -C 6 -alkyl- or phenoxy-,
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl-
  • R 3 is C 1 -C 6 -alkyl- when X is a carbon atom
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, when X is a nitrogen atom, R 4 and R 5 are hydrogen,
  • Heteroaryl- with 5 ring atoms which is optionally mono- or polysubstituted with Ci-Cö-alkyl or C3-Cio-cycloalkyl-,
  • R 8 is C 1 -C 6 -alkoxy-
  • R 10 and R 11 are independently hydrogen, Ci-Cö-alkyl or a
  • R 10 and R 11 together with the adjacent nitrogen atom stand for a monocyclic or bicyclic heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms, which is optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, oxo,
  • R 12 is Ci-Cö-alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl or a monocyclic or bicyclic
  • Heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms, where the radicals mentioned are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, oxo, C 1 -C 6 -alkyl- or phenoxy-,
  • X is a carbon or a nitrogen atom
  • n and m are independently 0 or 1
  • R 1 is hydrogen or chlorine
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is methyl when X is a carbon atom
  • R 3 is hydrogen or methyl when X is a nitrogen atom
  • R 4 and R 5 are hydrogen
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is ethyl or one of the following groups
  • R 12 is methyl or ieri-butyl
  • R 1 is chlorine in the para position and R 4 and R 5 are hydrogen.
  • X is preferably a carbon atom or a nitrogen atom.
  • X is preferably a carbon atom. In the general formula (I), X is preferably a nitrogen atom. In the general formula (I), n is preferably 0 or 1. In the general formula (I), m is preferably 0 or 1. In the general formula (I), m is preferably 0 or 1.
  • p is preferably 1.
  • R 1 , R 4 and R 5 may be the same or different and are preferably hydrogen or halogen.
  • R 1 is particularly preferably hydrogen or halogen.
  • R 4 and R 5 are more preferably hydrogen.
  • those compounds are particularly preferred in which R 1 is hydrogen or halogen and R 4 and R 5 are hydrogen.
  • R 1 very particularly preferably represents hydrogen or chlorine.
  • those compounds are particularly preferred in which R 1 is chlorine injara position and R 4 and R 5 are hydrogen.
  • R 2 is preferably hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl-. In the general formula (I), R 2 very particularly preferably represents hydrogen or methyl. In the general formula (I), R 2 is very particularly preferably hydrogen. In the general formula (I), R 2 is very particularly preferably methyl.
  • R 3 is preferably C 1 -C 6 -alkyl- when X is a carbon atom or hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl- when X is a nitrogen atom.
  • R 3 is very particularly preferably methyl, when X is a
  • ** which may be substituted with methyl, ethyl, iso-propyl, ieri.-butyl or cyclopropyl, and wherein "*" denotes the point of attachment to the remainder of the molecule.
  • R 6 and R 7 are each, independently of one another, hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl, or di-C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 - Alkyl stand.
  • R 8 is preferably hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 8 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 5 -alkyl, C 1 -C 8 -synyl Alkoxy-Ci-Cs-alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, wherein phenyl, heteroaryl and heterocyclyl optionally one or are doubly substituted with halogen, Ci-C3-alkoxy or Ci-C 3 -alkyl-.
  • R 8 is preferably hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or
  • R 8 is particularly preferably C 1 -C 6 -alkoxy-.
  • R 9 is preferably C 1 -C 6 -alkyl-.
  • R 10 and R 11 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl or monocyclic or bicyclic
  • Heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms or a monocyclic or bicyclic
  • Heteroaryl radical having 5 to 10 ring atoms or a partially saturated bicyclic aryl or
  • Heteroaryl radical having 7 to 11 ring atoms wherein said radicals are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, GC 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-,
  • R 10 and R 11 independently of one another are hydrogen, GG-alkyl- or a monocyclic or bicyclic
  • Heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms or a monocyclic or bicyclic
  • Heteroaryl radical having 5 to 10 ring atoms or a partially saturated bicyclic aryl or
  • Heteroaryl radical having 7 to 11 ring atoms, wherein the radicals mentioned optionally substituted one or more times, identically or differently with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, GC 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, GG-alkylcarbonylamino, amino-GG-alkyl,
  • Heterocyclyl radical having 4 to 8 ring atoms.
  • R 10 and R 11 are independently hydrogen, GG-alkyl or a monocyclic or bicyclic heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms or a monocyclic or bicyclic heteroaryl radical with 5 to 10 ring atoms or a partially saturated aryl or bicyclic
  • R 10 and R 11 together with the adjacent nitrogen atom stand for a monocyclic or bicyclic heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms or a monocyclic or bicyclic heteroaryl radical having 5 to 10 ring atoms or a partially saturated bicyclic aryl or heteroaryl radical having 7 to 11 ring atoms
  • the radicals mentioned may optionally contain 1, 2 or 3 heteroatoms from the group of nitrogen, oxygen or sulfur and which are optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, amino, oxo, C 1 -C 6 -alkyl , C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl
  • R 10 and R 11 are independently hydrogen, Ci-Cö-alkyl or a monocyclic or bicyclic heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms or a monocyclic or bicyclic heteroaryl radical having 5 to 10 ring atoms or a partially saturated bicyclic aryl or
  • radicals having 4 to 12 ring atoms or a monocyclic or bicyclic heteroaryl radical having 5 to 10 ring atoms or a partially saturated bicyclic aryl or heteroaryl radical having 7 to 11 ring atoms, where said radicals are optionally 1, 2, or 3 heteroatoms from the Group may contain nitrogen, oxygen or sulfur and which are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, amino, oxo,
  • R 10 and R 11 are independently hydrogen, Ci-Cö-alkyl or a monocyclic or bicyclic heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms or a monocyclic or bicyclic Heteroaryl radical having 5 to 10 ring atoms or a partially saturated bicyclic aryl or
  • R 10 and R 11 are independently hydrogen, Ci-Cö-alkyl or a monocyclic or bicyclic heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms or a monocyclic or bicyclic Heteroaryl radical having 5 to 10 ring atoms or a partially saturated bicyclic aryl or
  • those compounds are particularly preferred in which R 10 is hydrogen or methyl and R 11 is ethyl or one of the following groups
  • R 12 is preferably Ci-Cö-alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl or a monocyclic or bicyclic heterocyclyl radical having 4 to 12 ring atoms, wherein said radicals optionally one or more times, the same or substituted differently with halogen, oxo, Ci-Cö-alkyl or phenoxy.
  • R 12 is particularly preferably Ci-Cö-alkyl or Cs-Cs-cycloalkyl.
  • R 12 is very particularly preferably methyl or tert. Butyl.
  • inventive compounds are present.
  • the circle should represent both as possible position double bonds, as shown here:
  • Alkyl is a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 4 -alkyl) C3 alkyl).
  • Particularly preferred is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or tert-butyl radical.
  • Cycloalkyl is a monocyclic, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 3 to 10 (C 3 -C 10 -cycloalkyl), preferably 3 to 8 (C 5 -C 8 -cycloalkyl), and particularly preferably 3 to 7 (C 3 -C 7 -cycloalkyl) carbon atoms.
  • Alkoxy represents a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having generally 1 to 6 (CI-C ⁇ - alkoxy), preferably 1 to 4 (Ci-C t-alkoxy), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkoxy) carbon atoms.
  • Alkoxyalkyl is an alkoxy-substituted alkyl radical, for example Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl or Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkyl.
  • Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl- means that the alkoxyalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
  • Oxo may be attached to atoms of suitable valence, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
  • the bond to carbon is to form a carbonyl group or bond to sulfur to form a sulfinyl or sulfonyl group.
  • Alkylamino is an amino radical having one or two (independently selected)
  • Alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylamino), preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkylamino).
  • (C 1 -C 3) -Alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent. Examples include:
  • Examples include acetyl and propanoyl.
  • alkylsulfonyl preferably 1 to 4, and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part.
  • Methylsulfonyl ethylsulfonyl, propylsulfonyl.
  • Methylaminosulfonyl ethylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl.
  • phenyl-Ci-Cö-alkyl- is meant a group which is composed of a
  • alkyl radical here has the meanings given above under alkyl.
  • benzyl examples which may be mentioned are benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylpentyl, benzyl being preferred.
  • phenyl-O-C6-alkoxy- is meant a group which is composed of an optionally substituted phenyl radical and a Ci-Cö-alkoxy group, and bound via the Ci-Cö-alkoxy group to the rest of the molecule is.
  • the alkoxy radical here has the meanings given above under alkoxy.
  • benzoxy examples which may be mentioned are benzoxy, phenethoxy, phenylpropyloxy, phenylpentyloxy, benzoxy being preferred.
  • Examples include phenylsulfonyl, o- or p-toluylsulfonyl, m-chlorophenylsulfonyl. heteroatoms
  • Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • heteroaryl
  • Heteroaryl means a monovalent aromatic ring system having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 heteroatoms. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms may occur.
  • the binding valency can be attached to any aromatic carbon atom or to a
  • a monocyclic heteroaryl group according to the present invention has 5 or 6 ring atoms.
  • heteroaryl radicals having 5 ring atoms include the rings:
  • Heteroaryl radicals having 6 ring atoms include, for example, the rings:
  • a bicyclic heteroaryl group according to the present invention has 9 or 10 ring atoms.
  • heteroaryl radicals having 9 ring atoms include the rings:
  • Heteroaryl radicals with 10 ring atoms include, for example, the rings:
  • a partially saturated bicyclic aryl radical or heteroaryl radical represents a bicyclic group consisting of a phenyl radical or a monocyclic, 5- or 6-membered heteroaryl radical which is fused via two immediately adjacent ring atoms to an aliphatic cyclic radical having 4 to 7 ring atoms, respectively optionally contain one or two heteroatoms, which may be the same or different.
  • heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms may occur.
  • Partially saturated bicyclic aryl radicals include, for example, the groups: Tetrahydronaphthyl, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxinyl, 2,3-dihydro-l-benzofuranyl and 1,3-benzodioxolyl.
  • Partially saturated bicyclic heteroaryl radicals include, for example, the groups:
  • Monocyclic heterocyclyl means a non-aromatic monocyclic ring system having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 heteroatoms. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms may occur.
  • a monocyclic heterocyclyl ring according to the present invention may have 4 to 8, preferably 4 to 7, more preferably 5 or 6 ring atoms.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 4 ring atoms are: azetidinyl, oxetanyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 5 ring atoms are: pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, dioxolanyl and tetrahydrofuranyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 6 ring atoms are: piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl and thiomorpholinyl
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms are: azepanyl, oxepanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4-diazepanyl.
  • monocyclic heterocyclyl radicals having 8 ring atoms are: oxocanyl, azocanyl.
  • monocyclic heterocyclyl radicals are 3- to 8-membered, preferably 4 to 7-membered, more preferably 5 to 6-membered saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S.
  • Carbon atoms through heteroatoms as defined above in any combination is one To understand fusion of two saturated ring systems, which share two atoms directly adjacent to each other. Examples are bicyclo [2.2.0] hexyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [4.4.0] decyl, bicyclo [5.4.0] undecyl, bicyclo [3.2.0] heptyl, bicyclo [4.2 .0] octyl, bicyclo [5.2.0] nonyl,
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • fluorine, chlorine and bromine Preference is given to fluorine, chlorine and bromine, in particular fluorine or chlorine.
  • Haloalkyl is an alkyl radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different.
  • Trifluoromethyl 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl or 3,3,4,4,5,5,5-heptafluoropentyl group.
  • perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • Haloalkoxy is an alkoxy radical having at least one halogen substituent.
  • a halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy radical is an alkoxy radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preferred are fluoroalkoxy radicals.
  • Hydroxyalkyl is an alkyl radical having at least one hydroxy substituent.
  • a hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one Hydroxy substituent.
  • Aminoalkyl is an alkyl radical having at least one amino substituent.
  • An amino-Ci-Cö-alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one amino substituent.
  • Alkylaminoalkyl- represents an alkyl radical substituted with alkylamino as defined above, for example C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl- means that the alkylaminoalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
  • Di-alkylamino-alkyl for example di-C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-, means that the abovementioned alkylamino part obligatorily contains two alkyl groups, which may be identical or different.
  • alkylaminoalkyl examples include A, N-dimethylaminoethyl, A, N-dimethylaminomethyl, N, N-diethylaminoethyl, A, N-dimethylaminopropyl, N-methylaminoethyl, N-methylaminomethyl.
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced, irrespective of the particular combinations of radicals indicated, by any definitions of radicals of other combinations.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic,
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention further include base addition salts of, for example, alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, or ammonium salts derived from ammonia or organic amines containing from 1 to 16 carbon atoms, such as Example methylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine, N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, 1,6-hexadiamine, glucosamine, sarcosine, serinol,
  • alkali metals such as sodium or potassium
  • alkaline earth metals such
  • the compounds according to the invention can form base addition salts with quaternary ammonium ions, which are obtained, for example, by quanitization of corresponding amines with etches such as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and
  • Examples of such quaternary ammonium ions are tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetra (w-propyl) ammonium, tetra (w-butyl) ammonium, and
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs can be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers.
  • the compounds according to the invention have an asymmetric center on the carbon atom of the diazepine skeleton (C-4) which is bonded via Y - (CH 2 ) P - to Y. They can therefore be present as pure enantiomers, racemates but also as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of the substituents described in the formula (I) another
  • Asymmetrieelement contains, for example, a chiral carbon atom.
  • the present invention therefore also encompasses enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures, the pure enantiomers and diastereomers can be isolated in a known manner; Preferably, for this purpose, chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase.
  • the enantiomers according to the invention inhibit the target to different degrees and are active in different ways in the cancer cell lines investigated.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, M S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 1, 124 1, 129 I and 131 I.
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example, to study the mechanism of action or distribution of drug in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, it may be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds of the invention can be used in suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds of the invention can be used in suitable manner, such as, for example, or
  • Administration forms are administered.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (e.g.
  • intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarally) or with the involvement of resorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
  • Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations
  • Vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others.
  • Carriers e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g., liquid
  • Polyethylene glycols Polyethylene glycols
  • emulsifiers for example, polyethylene glycols
  • dispersing or wetting agents for example, polyethylene glycols, emulsifiers and dispersing or wetting agents
  • binders for example, polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example, albumin
  • stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odor remedies for example, sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example, polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example, albumin
  • stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • compositions containing the compounds of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
  • excipients examples include excipients, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, ab- and adsorbents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants,
  • Preservatives, stabilizers, wetting agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers are used. Reference may be made to Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
  • the pharmaceutical formulations can be used.
  • auxiliaries for the purposes of the invention may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo-, and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils, hydrocarbons and derivatives thereof, the auxiliaries may be of natural origin or synthetically or partially synthetically obtained.
  • the present invention relates to the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors.
  • the compounds of the invention can be used in particular to the
  • the compounds of the invention are particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyper-proliferative diseases such as
  • BPH benign prostate hyperplasia
  • tumors according to the invention for example, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast,
  • Genitourinary tract eye, liver, skin, head and neck, thyroid, parathyroid gland, bone, connective tissue and metastases of these tumors.
  • hematological tumors are treatable
  • treatable as breast tumors are:
  • tumors of the respiratory tract are treatable.
  • non-small cell lung carcinomas such as squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, large cell carcinoma and
  • tumors of the brain are treatable.
  • the tumors of the male reproductive organs are treatable: prostate carcinomas,
  • Penis cancer For example, tumors of the female reproductive organs are treatable:
  • tumors of the gastrointestinal tract are treatable:
  • tumors of the urogenital tract are treatable:
  • tumors of the eye are treatable:
  • Intraocular melanomas For example, tumors of the liver are treatable:
  • tumors of the skin are treatable:
  • tumors of the head and neck are treatable:
  • Carcinomas of the midline structures (such as NMC, CA French, Annu Rev. Pathol., 2012, 7: 247-265)
  • sarcomas are treatable:
  • lymphomas are treatable:
  • Treatable as leukemias for example:
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas,
  • leukemias in particular acute myeolemic leukemias
  • prostate carcinomas in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas
  • cervical carcinomas cervical carcinomas
  • breast cancers in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas,
  • Prophylaxis and / or therapy of leukemias in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the fertility control of the man.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
  • Lung diseases especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and granulomatoses, in particular Boeck's disease - Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases with
  • inflammatory, allergic and / or proliferative processes all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms of degenerative joint disease (arthrosis); traumatic arthritis; Collagenosis of any genesis, eg systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, Sjögren's syndrome, Still's syndrome, Felty syndrome Allergies associated with inflammatory and / or proliferative processes: all forms of allergic reactions, eg, Quincke's edema, hay fever, insect bites, allergic reactions to drugs, blood derivatives, contrast agents, etc., anaphylactic shock, urticaria, contact dermatitis
  • Vascular damage vacular damage (vasculature): Panarteritis nodosa, temporal arteritis, erythema nodosum
  • Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematous diseases induced by different noxae, e.g.
  • Liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute liver cell decay; acute hepatitis of different causes, e.g. viral, toxic, drug-induced; Chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, e.g. native sprue
  • Proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes analgesic; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis Eye diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: allergic keratitis, uveitis, ulceris; conjunctivitis; blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
  • Neurological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes brain edema, especially tumor-related cerebral edema; Multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, e.g. BNS cramps
  • Blood disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia
  • Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen; lymphosarcoma; extensive metastases, especially in mammary, bronchial and prostate carcinoma
  • Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes endocrine orbitopathy; thyrotoxic crisis; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto's thyroiditis; Graves' disease
  • Severe states of shock e.g. anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • Emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes e.g. in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting
  • Pain of inflammatory genesis e.g. lumbago
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral
  • Diseases such as infections caused by papilloma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, periferous vascular diseases, cardiovascular diseases, angina, ischemia, stroke, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
  • Another object of the present application are the compounds of the invention for use as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or therapy of
  • a further subject of the present application is the compound according to the invention prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, Prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative,
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast cancers pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • a further subject of the present application are the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of
  • Another object of the present application is the use of the invention
  • leukemias in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of
  • Hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung cancers, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, in particular estrogen receptor-negative alpha breast carcinomas, melanomas or multiple myelomas.
  • leukemias especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, in particular estrogen receptor-negative alpha breast carcinomas, melanomas or multiple myelomas.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • the present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor negative,
  • leukemias in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor negative,
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma pancreatic carcinoma
  • Renal cell carcinoma hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal carcinoma.
  • a further subject of the present application is the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinomas, melanomas or multiple myelomas.
  • a further subject of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas,
  • breast cancer in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma,
  • Another object of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or treatment of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, especially estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • leukemias especially acute myeloid leukemias
  • prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • breast cancer especially estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma
  • melanoma or multiple myeloma are also used for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as they are
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances for the treatment of cancers.
  • the combination of the compounds according to the invention with other substances commonly used for cancer therapy or also with radiotherapy is particularly indicated.
  • Affinitak e.g., aldesleukin, alendronic acid, alfaferone, alitretinoin, allopurinol, aloprim, aloxi, alpharadin, altretamine, aminoglutethimide, aminopterin, amifostine, amrubicin, amsacrine,
  • Anastrozole Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsenic trioxide, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidine, Azathioprine, BCG or tice- BCG, Bendamustine, Bestatin, Beta methasone acetate, betamethasone sodium phosphate, bexarotene, bicalutamide, bleomycin sulfate, broxuridine, bortezomib, bosutinib, busulfan, cabazitaxel,
  • Daunorubicin DaunoXome, Decadron, Decadron Phosphate, Decitabine, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxane, Diethylstilbestrol, Diflucan, 2 ', 2'-Difluorodeoxycytidine, DN-101, Docetaxel, Doxifluridine, Doxorubicin (adriamycin), Dronabinol, dSLIM, Dutasteride, DW-166HC, Edotecarin, Efl Ornithine, Eligard, Elitek, Ellence, Emend,
  • Enzalutamide Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilone and its derivatives, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-hydroxynonyladenine, Estrace, Estradiol, Estramustine sodium phosphate,
  • Leuprolide leuprolide acetate, levamisole, levofolic acid calcium salt, levothroid, levoxyl, libra, liposomal MTP-PE, lomustine, lonafarnib, lonidamine, marinol, mechlorethamine, mecobalamin, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, melphalan, menest, 6-mercaptopurine , Mesna, Methotrexate, Metvix, Miltefosine, Minocycline, Minodronate, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotane, Mitoxantrone, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimibe, Nilutamide, Nimustin, Nola
  • the compounds of this invention may also be treated with biological therapeutics such as antibodies (e.g., aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab, denosumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab, ipilimumab,
  • biological therapeutics such as antibodies (e.g., aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab, denosumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab, ipilimumab,
  • panitumumab panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumumab, trastuzumab
  • panitumumab panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumumab, trastuzumab
  • recombinant combine th proteins.
  • the compounds of the invention may also be used in combination with others, against the
  • Angiogenesis-targeted therapies such as bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib or thalidomide. Combinations with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are because of their favorable
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 and n and m here have the meanings given under the general formula I.
  • the execution of the reaction sequence a) and b) for ring closure of the pyrrole is a sequence known to the skilled person (II Farmaco, Ediette Scientifica (1984), 39, p 538ff, Tarzia et al.).
  • alkyl substituents R 2 according to general formula (I) can be introduced by methods known to the person skilled in the art.
  • acyl halides or acyl anhydrides or aryl and alkylsulfonyl chlorides By reaction with acyl or aryl or alkylsulfonyl substituents can be introduced as R 2 according to general formula (I) by methods known to the person skilled in the art.
  • Aryl and heteroaryl radicals as R 2 can by reaction with the corresponding aryl or
  • LG is to be understood as a leaving group, which, as described here, for example, a halogen or a boronic acid may be.
  • 4-aminopyrazolo-acetophenones can be prepared according to a reaction sequence shown in Scheme 2.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 and n and m here have the meanings given under the general formula I.
  • R 2 is halogen, K 2 C0 3 , DMF;
  • ArR R 4 R 5 , AlCb;
  • Fe Fe, NH 4 Cl, water, EtOH
  • alkyl halides or alkyl sulfates in step a) alkyl substituents R 2 according to general formula (I) can be introduced by methods known to those skilled in the art. By reaction with acyl halides or acyl anhydrides or aryl and Alkylsulfonylchloriden acyl or aryl or alkylsulfonyl substituents as R 2 according to general formula (I) by the person skilled in the art known methods are introduced. Aryl and heteroaryl radicals as R 2 can be introduced by reaction with the corresponding aryl or heteroaryl halides and a transition metal catalyst of palladium or copper (J. Am. Chem. Soc. (1998), 120, pp.
  • LG is to be understood as a leaving group, which, as described here, for example, a halogen or a boronic acid may be.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 and n and m have the meanings given under the general formula I.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 12 and X and n, m and p have the meanings given under the general formula I.
  • the circle means a presence of possible double bond isomers in the case of X is nitrogen, as shown here: a) eg HATU, FMOC-ASP (OR 12 ) -OH; b) eg piperidine, RT, then HOAc excess The coupling a) is shown here with HATU, but can also be carried out under other conditions.
  • step b a strong acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid is used.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 12 and X and n, m and p here have the meanings given under the general formula I.
  • Y stands for -C (O) OR 12 as defined for the general formula I.
  • the cycle means a presence of possible double bond isomers in the case of X equal to nitrogen, as shown here:
  • alkyl groups are methyl, ethyl or longer homologous esters.
  • Reactions can be preferably carried out using alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in aqueous alcoholic solutions.
  • alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in aqueous alcoholic solutions.
  • Branched alkyl groups such as tert-butyl esters can preferably be hydrolyzed under acidic conditions.
  • a variety of methods are known to those skilled in the art. By way of example only the use of e.g. HCl in organic solvents or pure or diluted
  • amides of the general formula I according to the invention are thus prepared by reacting the carboxylic acids, for example with the amines generally available commercially in the working examples, with additional activation by a method which is generally known to the person skilled in the art.
  • a method which is generally known to the person skilled in the art.
  • HATU, HBTU, PyBOB or T3P with addition of a suitable base.
  • Carboxylic acids in their amides are generally described in reference books such as Compendium of Organic Synthetic Methods, Volume I-VI (Wiley Interscience) or The Practice of Peptides
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 12 , X and Y and n, m and p have the meanings given under the general formula I.
  • Y stands for -C (O) R 13 as defined for the general formula I.
  • the cycle means a presence of possible double bond isomers in the case of X equal to nitrogen, as shown here:
  • step b) the coupling to a Weinreb amide known to the skilled worker is carried out in step b) by reaction with ⁇ , ⁇ -dimethylhydroxylamine.
  • step c) is then, for example, with a known for those skilled alkylmagnesium (Grignard) or Alkyllithium reagent to compounds of general formula (I) implemented.
  • alkylmagnesium or alkyllithium reagents are well known to those skilled in the art and can be carried out starting from corresponding alkyl halides such as iodides, bromides or chlorides with, for example, the elemental metal, for example magnesium or lithium, or by reaction with a correspondingly reactive magnesium or lithium -Alkylreagenz such as di-iso-propyl magnesium or butyllithium.
  • corresponding alkyl halides such as iodides, bromides or chlorides with, for example, the elemental metal, for example magnesium or lithium
  • a correspondingly reactive magnesium or lithium -Alreagenz such as di-iso-propyl magnesium or butyllithium.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X and n, m and p have the meanings given under the general formula I.
  • Y stands for phenyl or heteroaryl as defined for the general formula I.
  • the cycle means a presence of possible double bond isomers in the case of X is nitrogen, as shown here:
  • Ring atoms are also prepared as described in Scheme 8, Part A, and Part B:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 12 and X and n, m and p here have the meanings given under the general formula I.
  • Y is heteroaryl having 5 ring atoms as defined for the general formula I.
  • the circle means a presence of possible double bond isomers in the case of X is nitrogen, as shown here:
  • reagents known in the art for the separation of water such as, for example, 1,3,4-oxadiazoles (J. Med. Chem. (2005), 48, p4068ff Garcia et al.) Or, using Lawesson's reagent or phosphorous pentasulfide, to 1,3,4-thiadiazoles (Eur. J. Med. Chem. (2010), 45, p4664ff Kumar et al.), Optionally can carry various other substituents.
  • NMR signals are given with their respective recognizable multiplicity or their combinations.
  • s singlet
  • d doublet
  • t triplet
  • q quartet
  • qi quintet
  • m Multiplet
  • b wide signal.
  • the mother liquor which contained still further product, was purified by chromatography on silica gel, whereby an additional 3.2 g of the desired ieri-butyl- Ar - [4- (4-chlorobenzoyl) -l, 5-dimethyl-1/1-pyrrole-3 -yl] carbamate.
  • Example 2 A solution of 550 mg of Example 1, 1.5 ml of sodium hydroxide solution (IN) and 2.5 ml of methanol were stirred for 14 hours at RT. The solvent was removed completely in vacuo to give 587 mg of 2- [(4S) -6- (4-chlorophenyl) -1,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo [3,4-] [1,2 , 4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepin-4-yl] acetic acid, sodium salt. The substance was used without further purification in the next step.
  • the mixture was then stirred at 120 ° C. for 2 h and then at 25 ° C. for 16 h.
  • the reaction mixture was diluted with 250 ml of ethyl acetate and extracted with 150 ml of water. After phase separation, the aqueous phase was extracted three times with 150 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the crude product thus obtained was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient). This gave 14.7 g of (4-chlorophenyl) (1-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-3-yl) ketone.
  • Example 6 To a solution of 132 mg of Example 6 in 2.6 ml of methanol was added 0.38 ml of an IN

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Abstract

Es werden BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD2-, BRD3- und BRD4-inhibitorische, 4- substituierte Pyrrolo- und Pyrazolo-Diazepine, der allgemeinen Formel I in der X, Y, n, m, p, R1, R2, R3, R4 und R5 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen beschrieben. Weiterhin wird die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als BET-Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, in atherosklerotischen Erkrankungen, in Sepsis, in Autoimmunerkrankungen, in Gefäßerkrankungen, in viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle beschrieben.

Description

4-Substituierte Pyrrolo- und Pyrazolo-Diazepine
Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD2-, BRD3- und BRD4-inhibitorische, 4- substituierte Pyrrolo- und Pyrazolo-Diazepine, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen.
Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, in atherosklerotischen Erkrankungen, in Sepsis, in Autoimmunerkrankungen , in Gefäßerkrankungen, in viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in
inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Die humane BET-Familie (bromodomain and extra C-terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sie sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). Die verschiedenen Acetylierungsmuster, die durch BET-Proteine in Histonen erkannt werden, wurden genau untersucht (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618; Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF- KB und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, doi/10.1074/jbc.Ml 12.359505). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641-2652).
Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Funktion im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). BRD4 ist für die post-mitotische Reaktivierung von Gentranskription wichtig (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). Es wurde gezeigt, dass BRD4 essentiell ist für die
Transkriptionselongation und für die Rekrutierung des Elongationskomplexes P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c-Myc und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führen zu einem Gl -Arrest und zum Zelltod durch Apoptose (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669- 16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl- Phase aktiviert werden, wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem.,
2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c-Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146:1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802).
Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte
Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA-Region die das BRD4-Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res,
2009, 69:7357-7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2012, 86:348-357). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET- Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005,
79: 13618-13629; You et al., J. Viral., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104:13690-13695).
BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von
Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS -stimulierten Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
BET-Proteine regulieren auch die Expression des ApoAl-Gens, das eine wichtige Rolle in
Atherosklerose und in inflammatorischen Prozessen spielt (Chung et al., J. Med. Chem, 2011,
54:3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) ist ein Hauptbestandteil von High Density Lipoproteine (HDL) und erhöhte Expression von ApoAl führt zu erhöhten Blut-Cholesterin Werten (Degoma und Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8:266-277). Erhöhte HDL- Werte sind mit einem erniedrigten Risiko für Atherosklerose verbunden (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361).
Stand der Technik
Die bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik angewendete Nomenklatur wird durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht:
6-Phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ][l,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin bzw. 6-Phenyl-4,8- dihydropyrazolo[3,4- ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin
6-Phenyl-4/i-isoxazolo
4-Phenyl-6 -thieno[3,2- ][l,2,4]triazolo[4,3- a][l,4]diazepin [5,4-cf] [2]benzazepin Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher einige Typen von BRD4-Inhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55).
Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren sind Phenyl-thieno-triazolo-l,4-diazepine (4-Phenyl-6/i- thieno[3,2- ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine) wie in WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und mit der Verbindung JQ1 in WO2011/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt auch zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 2011, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). Diese und eine weitere Publikation zeigen auf, dass die an das 1,4-Benzodiazepin- oder Thieno- 1,4-diazepin-
Ringsystem ankondensierte Pyrazol-Einheit aktiv an der Bindung des Targetproteins BRD4, beteiligt ist (P. Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067). Weitere 4-Phenyl-6#-thieno[3,2- /][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch adressiert oder direkt beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals). WO2012/075383 (Constellation Pharmaceuticals) beschreibt 6-substituierte 4/f-isoxazolo[5,4-öf][2]benzazepine und 4/f-Isoxazolo[3,4-öf][2]benzazepine einschließlich von Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen, als BRD4-Inhibitoren und auch Analoga mit alternativen heterozyklischen Fusionspartnern anstelle der Benzo-Einheit, z.B. Thieno- oder Pyridoazepine.
WO2013/184876 und WO2013/184878 (Constellation Pharmaceuticals) beschreiben weitere Benzoisoxazoloazepin-Derivate als Hemmer Bromodomänen beinhaltender Proteine.
Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4 Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolin-Derivate (WO2011/054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline) beschrieben. Pyridinone und Pyridazinone (WO 2013/185284, WO 2013/188381; Abbott Laboratories) sowie Isoindolone (WO 2013/155695, WO 2013/158952; Abbott Laboratories) sind als Hemmer der Bindung von Bromodomänen der BET-Proteine an N-acetylierte Lysin-Reste enthaltende Proteine beschrieben.
In W094/26718 bzw. EP0703222A1 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries) werden substituierte 3- Amino-2,3-dihydro-l/i-l-benzazepin-2-one oder die entsprechenden 2-Thione und Analoga, in denen die Benzo-Einheit durch alternative monocyclische Systeme ersetzt ist und in denen das 2-Keton oder das 2-Thion zusammen mit dem substituierten Stickstoffatom des Azepinringes einen Heterozyklus bilden kann, als CCK- und Gastrin-Antagonisten für die Therapie von Erkrankungen des ZNS, wie Angstzustände und Depressionen, sowie von Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse und von gastrointestinalen Geschwüren, beschrieben. Liganden des Gastrin- und des Cholecystokinin
Rezeptors sind in WO2006/051312 (James Black Foundation) beschrieben. Sie umfassen auch substituierte 3,5-Dihydro-4/i-2,3-benzodiazepin-4-one, die sich von den erfindungsgemässen Verbindungen hauptsächlich durch die obligatorische Oxogruppe in Position 4 und durch eine obligatorische, eine Carbonylgruppe enthaltende Alkylkette in Position 5 unterscheiden. Schließlich werden substituierte 3,5-Dihydro-4/i-2,3-benzodiazepin-4-one auch als AMPA-Antagonisten in W097/34878 (Cocensys Inc.) beschrieben. Trotz eines sehr breiten generischen Anspruchs in Bezug auf die möglichen Substitutionsmuster am Benzodiazepin-Gerüst sind die Ausführungsbeispiele auf einen engen Ausschnitt begrenzt.
In der EP 102602 werden ferner 6-Aryl-Diazepinone mit anneliertem Pyrrol-Ring beschrieben, die als Entkrampfungsmittel und bei Angstzuständen zum Einsatz kommen. Diese können Seitenketten in Position 4 tragen, die über ein Sauerstoff oder Stickstoff-Atom angeknüpft sind. Eine Anknüpfung über ein Kohlenstoffatom ist bisher nicht beschrieben.
In der DE3435973 sind 6-Aryl-triazolo-diazepine beschrieben, die einen annelierten Pyrrolring mit N in Position 2 tragen. Die Verbindungen kommen bei der Behandlung pathologischer Zustände und Krankheiten zum Einsatz, an denen Acetylglyceryl-ester-phosphorylcholin (PAF) involviert ist. Diese Verbindungen weisen aber keine Seitenkette in Position 4 auf. Lediglich eine Substitution mit einer Methylgruppe wurde an einem Diazepinon System mit einer Pyrazol-Annelierung beschrieben (J. Med. Chem. 24, (1981), p982ff, DeWald et al.).
Ferner wird eine Pyrazol-Annelierung mit den Stickstoffatomen in den Positionen 2 und 3 in der US 3,657,271 beschrieben. Diese Verbindungen tragen aber keinen weiteren annelierten Triazolring und auch keine Seitenkette in Position 4. Die Verbindungen zeigen eine anti-inflammatorische Aktivität.
Wünschenswert wäre es deshalb neue Verbindungen zu finden, die verbesserte prophylaktische und therapeutische Eigenschaften aufweisen.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen bereitzustellen, die für eine prophylaktische und therapeutische
Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei benignen Hyperplasien bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Autoimmunerkrankungen, bei Gefäßerkrankungen, bei Sepsis und bei der männlichen
Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind neue 4- substituierte Pyrrolo- und Pyrazolo-Diazepine, die überraschenderweise BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD2-, BRD3- und BRD
4inhibitorische Aktivität aufweisen, und die die Interaktion zwischen BRD4-Inhibitoren und einem acetylierten Histon H4 Peptid hemmen und das Wachstum von Krebszellen inhibieren .
Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die Strukturen des Standes der Technik so abzuwandeln, dass Strukturen erhalten werden, die für die Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen geeignet sind.
Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BRD4 und einem acetylierten Histon H4 Peptid und inhibieren das Wachstum von Krebszellen. Sie stellen damit neue Strukturen für die Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen dar, insbesondere von Krebserkrankungen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
p für 1, 2, 3 oder 4 steht,
R1, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ-
Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl- substituiertes Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-C6-Alkylaminosulfonyl- stehen,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, CI-CÖ-
Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Cö-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin das monocyclische Heterocyclyl- und Heteroaryl- gegebenenfalls einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, C3-Cio-Cycloalkyloder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6- Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, C3-Cio-Cycloalkyl-oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, Ci-Cö-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy- Ci-C6-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Halogen oder für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylcarbonyl-, Ci-Ce-Alkylsulfonyl-,
Phenylsulfonyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein
Kohlenstoffatom steht,
oder
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
oder
gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren heteroaromatischen oder heterocychschen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
für eine Gruppe -C(=0)OR12, -C(=0)R13 oder -C(=O)NR10Rn steht, oder für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder mono- oder bicyclisches Heteroaryl- mit 5 bis 10 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkoxy-, Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9,
-NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, der selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-,
Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cs-CvCycloalkyl-, oder Di- Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen, die gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Amino oder Oxo,
für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Halogen-G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, G-G-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für Ci-Ce-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-G-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen
monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-G-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-G- Alkyl-, G-C6-Alkylamino-, G-C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylamino-G-C6-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-Go- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Phenoxy-, monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G- Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-G-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-G- Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino- G-Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, - C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
für Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, G-G-Alkoxy-G- C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
Rlj für Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-C
C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G- Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-C6-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, besonders gut für eine Vielzahl prophylaktischer und therapeutischer Verwendungen geeignet sind, insbesondere bei hyperproliferativen Erkrankungen, bei Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren, in benignen Hyperplasien, athero sklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen , Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Besonders interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
p für 1 steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl- substituiertes Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, G-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder G-C6-Alkylaminosulfonyl- stehen,
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, G-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-G- G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino- G-G-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin das monocyclische Heterocyclyl- und Heteroaryl- gegebenenfalls einfach substituiert sind mit G-G- Alkyl-,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, G-G-Alkyl-, G-G- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, G-C6-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G- Alkyl-, G-G-Alkylaminocarbonyl-, G-G-Alkylaminosulfonyl-, G-G-Alkylamino- G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy- G-G-Alkylsulfonyl-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen
Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
für Wasserstoff oder für G-G-Alkyl-, G-G-Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino- oder Amino-G-G-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
für Wasserstoff oder für G-G-Alkyl-, G-G-Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino- oder Amino-G-G-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
oder,
gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren heteroaromatischen oder heterocychschen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-Cö-Alkylaminocarbonyl-, G-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, G-G-Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl-, G-G- Alkylamino-G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, Halogen-G-Cö-Alkyl-, Halogen- G-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
für eine Gruppe -C(=0)OR12, -C(=0)R13 oder -C(=O)NR10Rn steht, oder für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder mono- oder bicyclisches Heteroaryl- mit 5 bis 10 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G- Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-Ce- Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G- Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-Go-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Phenyl-G-G-Alkoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, der selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino- G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl- oder Halogen-G-G-Alkoxy-,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-G-G- Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
für Hydroxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Halogen-G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, G-G-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für Ci-Ce-Alkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-G-Alkyl- oder für einen
monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G- Alkyl-, G-G-Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3-G0- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-CÖ- Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino- G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-Go-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, - C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
für Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Cs-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-C
C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
Rlj für Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-C
C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce- Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Insbesondere interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
p für 1 steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G G-Alkyl-, G-G- Alkylamino- oder Amino-G-G-Alkyl- substituiertes G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, G-G-Alkyl- aminocarbonyl- oder G-G-Alkylaminosulfonyl- stehen,
für Wasserstoff oder für G-G-Alkyl-, G-G-Alkylcarbonyl, Phenylsulfonyl- oder G-G-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy oder Carboxy, oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, G-G-Alkyl- oder G-G-Alkoxy-, oder
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, und
für Wasserstoff oder für G-G-Alkyl-, G-G-Alkylcarbonyl, Phenylsulfonyl- oder G-G-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-G- G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino- oder Amino-G-G-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
für Wasserstoff oder für G-G-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino- oder Amino-G-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
für eine Gruppe -C(=0)OR12, -C(=0)R13 oder -C(=O)NR10Rn steht, oder für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder mono- oder bicyclisches Heteroaryl- mit 5 bis 10 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, G-Ce-Alkoxy-G-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-Ce- Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G- Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-Go-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Halophenyl- Phenyl-G-Ce-Alkyl-, Phenyl-G-C6-Alkoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, der selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-
Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl- oder Halogen-Ci- Cö-Alkoxy-,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder D1-C1-C3- Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-
Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder für einen
monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-,
-C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Ci-Cö-Alkyl-,
Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Halogen-Ci-Cö-
Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl- Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, R12 für Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-G-
C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-
Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, - C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
R13 für Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-G-
C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit
Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, G-C6- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8,
-S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
p für 1 steht,
R1, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen,
R2 für Wasserstoff oder für G-CÖ- Alkyl- steht, R3 für Ci-Cö-Alkyl- steht-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
R3 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
Y für eine Gruppe -C(=0)OR12 oder -C(=O)NR10Rn steht, oder für Phenyl-,
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und
Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö-
Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, der selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy,
Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder D1-C1-C3- Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-
Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-,
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6- Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-G0-
Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen oder bicychschen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicychschen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicychschen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Ci-Cö-Alkyl-,
Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-
Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8
Ringatomen,
R12 für Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci- C3- Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, einen monocyclischen oder bicychschen
Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicychschen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicychschen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-CÖ-
Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, Cs-Go-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-C6-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
p für 1 steht,
R1, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl- steht,
R3 für Ci-Cö-Alkyl- steht-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht, für eine Gruppe -C(=0)OR12 oder -C(=O)NR10Rn steht, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8
Ringatomen, der selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö- Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder D1-C1-C3- Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für Ci-Ce-Alkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen
monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder R10 und R11 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Ci-Cö-Alkyl-,
Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl- Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-,
-C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
R12 für Ci-Cö-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit
Halogen, Oxo, Ci-Cö-Alkyl- oder Phenoxy-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Noch mehr bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
p für 1 steht,
R1, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Ce-Alkyl- steht,
R3 für Ci-Cö-Alkyl- steht-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
R3 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
Y für eine Gruppe -C(=0)OR12 oder -C(=O)NR10Rn steht, oder für monocyclisches
Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit Ci-Cö-Alkyl- oder C3-Cio-Cycloalkyl-,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder D1-C1-C3-
Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder -C(=0)-R8,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen
oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls 1, 2, oder 3 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel beinhalten können und die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Amino, Oxo, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9 oder -NH-S(=0)2-R9,
R12 für Ci-Cö-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Oxo, Ci-Cö-Alkyl- oder Phenoxy-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
p für 1 steht,
R1 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl- steht,
R3 für Ci-Cö-Alkyl- steht-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
R3 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht, R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
Y für eine Gruppe -C(=0)OR12 oder -C(=O)NR10Rn steht, oder für monocyclisches
Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit Ci-Cö-Alkyl- oder C3-Cio-Cycloalkyl-,
R8 für Ci-Ce-Alkoxy- steht,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder für einen
monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder -C(=0)-R8,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Oxo,
Phenoxy- oder -C(=0)-R8,
R12 für Ci-Cö-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Oxo, Ci-Cö-Alkyl- oder Phenoxy-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
p für 1 steht,
R1 für Wasserstoff oder Chlor steht,
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 für Methyl steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
R3 für Wasserstoff oder für Methyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
Y für eine Gruppe -C(=0)OR12 oder -C(=O)NR10Rn steht oder für einen
monocyclischen Heteroarylrest mit 5 Ringatomen der Struktur steht, der an substituiert sein kann mit Methyl, Ethyl, iso-Propyl, ieri.-Butyl oder Cyclopropyl, und worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R11 für Ethyl oder eine der folgenden Gruppen
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an das Stickstoffatom der in Y definierten
-C(=O)NR10Rn Gruppe kennzeichnet,
oder
Rlü und R gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für eine der folgenden Gruppen
stehen, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an die Carbonylgruppe der in Y definierten -C(=O)NR10Rn Gruppe kennzeichnet,
R12 für Methyl oder ieri.-Butyl steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. Vorzugsweise steht R1 für Chlor in para-Position und R4 und R5 für Wasserstoff.
In der allgemeinen Formel (I) steht X bevorzugt für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom.
In der allgemeinen Formel (I) steht X bevorzugt für ein Kohlenstoffatom. In der allgemeinen Formel (I) steht X bevorzugt für ein Stickstoffatom. In der allgemeinen Formel (I) steht n bevorzugt für 0 oder 1. In der allgemeinen Formel (I) steht m bevorzugt für 0 oder 1. In der allgemeinen Formel (I) steht m bevorzugt für 0 oder 1.
In der allgemeinen Formel (I) steht p bevorzugt für 1.
In der allgemeinen Formel (I) können R1, R4 und R5 gleich oder verschieden sein und stehen bevorzugt für Wasserstoff oder Halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R1 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Halogen.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 besonders bevorzugt für Wasserstoff. In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R1 für Wasserstoff oder Halogen steht und R4 und R5 für Wasserstoff stehen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R1 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Chlor. In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R1 für Chlor injara-Position steht und R4 und R5 für Wasserstoff stehen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R2 bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R2 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl. In der allgemeinen Formel (I) steht R2 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff. In der allgemeinen Formel (I) steht R2 ganz besonders bevorzugt für Methyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 ganz besonders bevorzugt für Methyl, wenn X für ein
Kohlenstoffatom steht, oder für Wasserstoff oder Methyl, wenn X für ein Stickstoffatom steht. In der allgemeinen Formel (I) steht Y bevorzugt für eine Gruppe -C(=0)OR12 oder -C(=O)NR10Rn, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, der selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-,
Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-G-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Y noch mehr bevorzugt für eine Gruppe -C(=0)OR12 oder -C(=O)NR10Rn, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit Ci-Gs-Alkyl- oder C3-Cio-Cycloalkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Y besonders bevorzugt für eine Gruppe -C(=0)OR12 oder -C(=O)NR10Rn steht, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit Ci-Cö-Alkyl- oder C3-Cio-Cycloalkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Y ganz besonders bevorzugt für eine Gruppe -C(=0)OR oder -C(=O)NR10Rn, oder für einen monocyclischen Heteroarylrest mit 5 Ringatomen der Struktur
** der an substituiert sein kann mit Methyl, Ethyl, iso-Propyl, ieri.-Butyl oder Cyclopropyl, und worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 bevorzugt für Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cs-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 bevorzugt für Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder
monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 besonders bevorzugt für Ci-Cö-Alkoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R9 bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicyclischen
Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder
Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-,
Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen
Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
in denen R10 und R11 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, G-CÖ- Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Phenoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-G-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicyclischen
Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder
Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-,
Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen
Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R10 und R11 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G- Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-Go- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-C6-Alkyl-, Phenoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen noch mehr bevorzugt, in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-G-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder
Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder -C(=0)-R8, oder
in denen R10 und R11 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls 1, 2, oder 3 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel beinhalten können und die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Amino, Oxo, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9 oder -NH-S(=0)2-R9.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen noch mehr bevorzugt, in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder
Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder -C(=0)-R8.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen noch mehr bevorzugt, in denen R10 und R11 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen
oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls 1, 2, oder 3 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel beinhalten können und die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Amino, Oxo,
Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- , Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9 oder -NH-S(=0)2-R9.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder
Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder -C(=0)-R8,
oder in denen R10 und R11 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Oxo, Phenoxy- oder -C(=0)-R8. In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder
Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder -C(=0)-R8.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R10 und R11 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Oxo, Phenoxy- oder -C(=0)-R8.
In der allgemeinen Formel (I) sind ferner solche Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R10 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder -C(=0)-R8. In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R10 für Wasserstoff oder Methyl steht und R11 für Ethyl oder eine der folgenden Gruppen
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an das Stickstoffatom der in Y definierten -C(=O)NR10Rn Gruppe kennzeichnet,
oder R10 und R11 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für eine der folgenden Gruppen
stehen, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an die Carbonylgruppe der in Y definierten -C(=O)NR10Rn Gruppe kennzeichnet. In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R10 für Wasserstoff oder Methyl steht und R11 für Ethyl oder eine der folgenden Gruppen
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an das Stickstoffatom der in Y definierten -C(=O)NR10Rn Gruppe kennzeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R10 und R11 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für eine der folgenden Gruppen
stehen, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an die Carbonylgruppe der in Y definierten -C(=O)NR10Rn Gruppe kennzeichnet. In der allgemeinen Formel (I) steht R12 bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Oxo, Ci-Cö-Alkyl- oder Phenoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl- oder Cs-Cs-Cycloalkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für Methyl oder tert. -Butyl.
Wenn in der allgemeinen Formel I für X Stickstoff steht, können tautomere Formen der
erfindungsgemässen Verbindungen vorliegen. Dabei soll der Kreis beide als mögliche Stellung Doppelbindungen repräsentieren, wie hier dargestellt:
Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde:
Alkyl
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkyl), bevorzugt 1 bis 4 (C1-C4- Alkyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkyl).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso- Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, neo-Pentyl-,
1,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-,
2,3-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- 1,2-Dimethylbutyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder tert-Butylrest.
Cycloalkyl
Cycloalkyl steht für einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 (C3-Cio-Cycloalkyl), bevorzugt 3 bis 8 (Cs-Cs-Cycloalkyl), und besonders bevorzugt 3 bis 7 (C3-C7-Cycloalkyl) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt:
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest. Alkoxy
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkoxy), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkoxy), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkoxy) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, ieri-Butoxy, n-Pentyloxy und n-Hexyloxy.
Alkoxyalkyl
Alkoxyalkyl steht für einen mit Alkoxy substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl- oder Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl-.
Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkoxyalkyl-Gruppe über den Alkyl-Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist. Oxo
Unter Oxo, einer Oxogruppe oder einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff- Atom oder an Schwefel.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe oder die Bindung an Schwefel unter Bildung einer Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe.
Alkylamino
Alkylamino steht für einen Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten)
Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylamino), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoff-atomen (C1-C3- Alkylamino).
(Ci-C3)-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft seien genannt:
Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, feri-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, A^N-Dimefhylamino, A^N-Diethylamino, N-Emyl-N-methylamino, N-Mefhyl-N-n- propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-ieri-Butyl-N-methylamino, N-Emyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-mefhylamino.
Alkylaminocarbonyl
Alkylaminocarbonyl steht für die Gruppe Alkylamino-C(=0)- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylaminocarbonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylaminocarbonyl).
Alkylcarbonyl
Alkylcarbonyl steht für die Gruppe -C(=0)-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkylcarbonyl), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Beispielhaft genannt sind Acetyl- und Propanoyl.
Alkylcarbonylamino
Alkylcarbonylamino steht für die Gruppe Alkyl-C(=0)-NH- mit in der Regel 1 bis 6
(Ci-Cö-Alkylcarbonylamino), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Alkylsulfonyl
Alkylsulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(=0)2-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylsulfonyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkylsulfonyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylsulfonyl) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl.
Alkylaminosulfonyl
Alkylaminosulfonyl steht für die Gruppe Alkylamino-S(=0)2- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl.
Phenylalkyl
Unter Phenyl-Ci-Cö-Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem
gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe, und die über die Ci-Cö-Alkyl- Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Der Alkylrest hat hierbei die oben unter Alkyl angegebenen Bedeutungen.
Beispielhaft seien genannt Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylpentyl, wobei Benzyl bevorzugt ist.
Phenylalkoxy
Unter Phenyl-O-Cö-Alkoxy- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-Cö-Alkoxy-Gruppe, und die über die Ci-Cö-Alkoxy- Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Der Alkoxyrest hat hierbei die oben unter Alkoxy angegebenen Bedeutungen.
Beispielhaft seien genannt Benzoxy, Phenethoxy, Phenylpropyloxy, Phenylpentyloxy, wobei Benzoxy bevorzugt ist.
Phenylsulfonyl
Unter Phenylsulfonyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengestzt ist aus gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer -S(=0)2 Gruppe.
Beispielhaft seien genannt Phenylsulfonyl, o- oder p-Toluylsulfonyl, m-Chlorphenylsulfonyl. Heteroatome
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen. Heteroaryl
Heteroaryl bedeutet ein monovalentes, aromatisches Ringsystem mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Heteroatomen. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem
Stickstoffatom sein.
Ein monocyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome. Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Thienyl, Thiazolyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Thiadiazolyl.
Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Ein bicyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 9 oder 10 Ringatome.
Heteroarylreste mit 9 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Phthalidyl, Thiophthalidyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Azocinyl, Indolizinyl, Purinyl, Indolinyl.
Heteroarylreste mit 10 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Isochinolinyl, Chinolinyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, 1,7- und 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Chromanyl. Teilgesättigtes bicyclisches Aryl und teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl
Ein teilgesättigter bicyclischer Arylrest bzw. Heteroarylrest steht für eine bicyclische Gruppe bestehend aus einem Phenylrest bzw. einem monocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der über zwei unmittelbar benachbarte Ringatome jeweils an einen aliphatischen cyclischen Rest mit 4 bis 7 Ringatomen kondensiert ist, der gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die gleich oder verschieden sein können. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen.
Teilgesättigte bicyclische Aryl-Reste umfassen beispielsweise die Gruppen: Tetrahydronaphthyl, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl und 1,3- Benzodioxolyl.
Teilgesättigte bicyclische Heteroaryl-Reste umfassen beispielsweise die Gruppen:
5,6,7,8-Tetrahydrochinolin und 5,6,7, 8-Tetrahydroisochinolin.
Monocychsches Heterocyclyl
Monocyclisches Heterocyclyl bedeutet ein nicht aromatisches monocychsches Ringsystem mit 1, 2, 3 4, 5 oder 6 Heteroatomen. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen.
Ein monocyclischer Heterocyclylring gemäß der vorliegenden Erfindung kann 4 bis 8, bevorzugt 4 bis 7, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen. Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 4 Ringatomen seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl , Pyrazolidinyl, Pyrrolinyl, Dioxolanyl und Tetrahydrofuranyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Dioxanyl, Tetrahydropyranyl und Thiomorpholinyl
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl, Oxepanyl, 1,3-Diazepanyl, 1,4-Diazepanyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien genannt: Oxocanyl, Azocanyl. Unter den monocyclischen Heterocyclyl-Resten sind 3- bis 8-gliedrige,bevorzugt 4 bis 7-gliedrige, besonders bevorzugt 5- bis 6-gliedrige gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S.
Ganz besonders bevorzugt sind Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl. Bicycloalkyl und Heterobicycloalkyl
Unter C6-Ci2-Bicycloalkyl- bzw. C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4
Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen. Beispiele sind Bicyclo[2.2.0]hexyl-, Bicyclo[3.3.0]octyl-, Bicyclo[4.4.0]decyl-, Bicyclo[5.4.0]undecyl-, Bicyclo[3.2.0]heptyl-, Bicyclo[4.2.0]octyl-, Bicyclo[5.2.0]nonyl-,
Bicyclo[6.2.0]decyl-, Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Bicyclo[5.3.0]decyl-, Bicyclo[6.3.0]undecyl- und Bicyclo[5.4.0]undecyl-, inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten wie z.B.
Azabicyclo[3.3.0]octyl-, Azabicyclo[4.3.0]nonyl-, Diazabicyclo[4.3.0]nonyl-,
Oxazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Thiazabicyclo[4.3.0]nonyl- oder Azabicyclo[4.4.0]decyl- sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Bevorzugt ist Cö-Cio-Heterobicycloalkyl-. Der Terminus " monocyclischer oder bicyclischer Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen" umfasst summarisch die wie voranstehend als "monocyclisches Heterocyclyl" sowie "Ce-Cn- Heterobicycloalkyl-" definierten Reste.
Halogen
Die Bezeichnung Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor oder Chlor.
Halogenalkyl:
Halogenalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl- oder 3,3,4,4,5,5,5- Heptafluorpentylgruppe.
Bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
Halogenalkoxy
Halogenalkoxy steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-Cö- Alkoxyrest ist ein Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoff atomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein.Bevorzugt sind Fluoralkoxyreste.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest. Hydroxyalkyl
Hydroxyalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Hydroxysubstituenten.
Ein Hydroxy-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Hydroxysubstituenten.
Aminoalkyl
Aminoalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Aminosubstituenten.
Ein Amino-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Aminosubstituenten.
Alkylaminoalkyl
Alkylaminoalkyl- steht für einen mit Alkylamino wie voranstehend definiert substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-.
Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkylaminoalkyl-Gruppe über den Alkyl- Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Di-Alkylamino-Alkyl-, beispielsweise Di-Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-, bedeutet, dass der voranstehend genannte Alkylamino-Teil verpflichtend zwei Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, enthält.
Beispiele für Alkylaminoalkyl sind A^N-Dimefhylaminoefhyl-, A^N-Dimethylaminomethyl-, N,N- Diethylaminoethyl-, A^N-Dimefhylaminopropyl-, N-Mefhylaminoefhyl-, N-Methylaminomefhyl-.
Insbesondere bevorzugt sind die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I,
- 2-(4S [6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo[3,4- ] [ 1 ,2,4]
triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] essigsäuremethylester;
- 2-(4,S,)-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4]triazolo
[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl)essigsäuremethylester;
- (-)-2-(4,S,)-[6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ]
[l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure-ieri-butylester;
- (-)-2-(4lS')-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl)essigsäure-ieri-butylester;
- (-)-2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4]triazolo
[4,3-α] [1 ,4]diazepin-4-yl]- 1 -(3-fluorazetidin- 1 -yl)ethan- 1 -on;
2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4- ]
[l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester; - 2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo [3,4-/] [ 1 ,2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester; - (-)-2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-/] [l,2,4]
triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] - 1 -( 1 , 1 -dioxidothiomorpholino)ethan- 1 -on;
- Ar-(l-Acetylazetidin-3-yl)-2-(4lS')-[6-(4-chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydro- pyrrolo[3,4-/] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]acetamid;
- (-)-2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-Ar-ethylacetamid;
- (-)-2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-/] [l,2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-Ar-methyl-Ai-[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]acetamid;
- (-)-l- { [(4^-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8 rimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]acetyl}pyrrolidin-3-on; - 2 (4^-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)acetamid;
- 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] - 1 -( 1 , 1 -dioxidothiomorpholin-4-yl)ethanon;
- 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] - 1 -( 1 , 1 -dioxidothiomorpholin-4-yl)ethanon;
- 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-(morpholin-4-yl)ethanon;
- 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] - 1 -(3-fluoroazetidin- 1 -yl)ethanon; - 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] -N-ethylacetamid; 1 -(Morpholin-4-yl)-2- [(45) - 1 ,7, 8-trimethyl-6-phenyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4- f] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]ethanon;
- (-)-2-[(45)-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] - 1 -(3-phenoxyazetidin- 1 -yl)ethanon;
- (-)-2-[(45)-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] - 1 -(morpholin-4-yl)ethanon; - (-)-4- { [(45)-6-(4-Chlorphenyl)-lJ,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]acetyl}piperazin- l-carbonsäure-ieri-butylester;
- (-)-2- { [(4^-6-(4-Chlorphenyl)-lJ,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]acetyl}hexahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-6(2H)-on;
6-(4-Chlorphenyl)-4-[(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-l,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin;
- 6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4-[(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-4,8- dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin;
- (45)-6-(4-Chlo henyl)-l,7,8-trimethyl-4-[(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-4,8- dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin; - 6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4-[(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-4,8- dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin;
- (45)-6-(4-Chlo henyl)-l,7,8-trimethyl-4-[(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-4,8- dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin;
- 6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4- { [3-(propan-2-yl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl] methyl } -4, 8- dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin;
- (45)-6-(4-Chlo henyl)-l,7,8-trimethyl-4-{ [3-(propan-2-yl)- l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}-4,8- dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin und - 4-[(3-ieri-Butyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-6-(4-chlorphenyl)-l ,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen SäureAdditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,
Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen weiterhin Basen- Additionssalze beispielsweise von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, von Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium, oder von Ammoniumsalzen, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, die 1 bis 16 Kohlenstoff -Atome enthalten, wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Procain, Dibenzylamin, N- Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylenediamin, N-Mefhylpiperidin, N-Mefhylglucamin, Dimethylglucamin, Ethylglucamin, 1,6-Hexadiamin, Glucosamin, Sarcosin, Serinol,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Aminopropanediol, Sovak-Base, und/oder l-Amino-2,3,4- butantriol. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen Basen- Additionssalze bilden mit quarternären Ammonium-Ionen, welche beispielsweise durch Qarternisierung entsprechender Amine mit Agenden wie niederen Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und
Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl- Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, - bromiden und -iodiden, oder Arylalkylhalogeniden wie Benzylbromid oder Phenethylbromid erhalten werden können. Beispiele derartige quarternärer Ammoniumionen sind Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetra(w-propyl)ammonium, Tetra(w-butyl)ammonium, sowie
Benzyltrimethylammonium. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, enthalten.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen an dem über -(CH2)P- an Y gebundenen Kohlenstoffatom des Diazepin-Gerüstes (C-4) ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres
Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen lassen sich die reinen Enantiomere und Diastereomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase.
In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Enantiomere unterschiedlich stark das Target und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Enantiomer ist bevorzugt, welches oft das 4S-Enantiomere ist.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und lod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, MS, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1231, 1241, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten
Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B.
intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und
Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen,
Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige
Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel,
Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen. Die pharmazeutischen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle, Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die
Zellproliferation und/oder die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und/oder Apoptose zu induzieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise
Psoriasis,
Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
- gutartige Prostathyperplasien (BPH),
solide Tumore und
hämatologische Tumore.
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des
Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des
Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar
multiple Myelome,
- Lymphome oder
Leukämien.
Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
- Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
Her-2 positive Mammakarzinome
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome
BRCA -assoziierte Mammakarzinome
entzündliche Mammakarzinome.
Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, wie zum Beispiel Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, großzelliges Karzinom und
kleinzellige Bronchialkarzinome.
Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar
Gliome,
Glioblastome,
Astrozytome, Meningiome und
Medulloblastome.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: - Prostatakarzinome,
Maligne Nebenhodentumore,
Maligne Hodentumore und
Peniskarzinome. Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Endometriumkarzinome
Zervixkarzinome
Ovarialkarzinome
Vaginalkarzimome
- Vulvarkarzinome
Als Tumore des Magen-Darm- Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Kolorektale Karzinome
Analkarzinome
- Magenkarzinome
Pankreaskarziome
Ösophagukarzinome
Gallenblasenkarzinome
Dünndarmkarzinome
- Speicheldrüsenkarzinome
Neuroendokrine Tumore
Gastrointestinale Stromatumore
Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
- Harnblasenkarzinome
Nierenzellkarzinome
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege
Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
- Retinoblastome
Intraokulare Melanome Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:
Hepatozelluläre Karzinome
Cholangiozelluläre Karzinome
Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar:
Maligne Melanome
Basaliome
Spinaliome
Kaposi-Sarkome
Merkelzellkarzinome
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar:
Larynxkarzinome
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle
Karzinome der Mittellinienstrukturen (wie z.B. NMC, CA. French, Annu. Rev. Pathol. 2012, 7:247-265)
Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:
Weichteilsarkome
Osteosarkome
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar:
Non-Hodgkin- Lymphome
Hodgkin-Lymphome
Kutane Lymphome
Lymphome des zentralen Nervensystems
AIDS-assoziierte Lymphome
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:
Akute myeloische Leukämien
Chronische myeloische Leukämien
Akute lymphatische Leukämien
Chronische lymphatische Leukämien
Haarzellleukämien
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen,
Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen
Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Fertilitätskontrolle des Mannes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS -induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:
- Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven
Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck - Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit
entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen (Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still- Syndrom, Felty-Syndrom Allergien, die mit entzündlichen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
Gefäßentzündugen ( Vaskuli ti den): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T-Zell Lymphome Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS- Krämpfe
Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Pro statakarzinom
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow
Organ- und Gewebstransplantationen, Graft- versus-Host disease
Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborne sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc
Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5 -HT3 -Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen
Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma- Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C- Viren, und humane Immunschwäche- Viren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimer^ Krankheit und Parkinson 's Krankheit.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen
Säugetieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindung Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarziomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor- positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von
Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarziomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor- positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarziomen,
Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen,
Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen
Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen
Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen
Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese
Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschliessend wäre:
Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib,
Affinitak,Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Alpharadin, Altretamin, Aminoglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin,
Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L- Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice- BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Cabazitaxel,
Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustin, Casodex,CCI- 779, CDC-501, Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Corixa, Crisnatol, Crizotinib,
Cyclophosphamid, Cyproterone-Acetat, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Dasatinib,
Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Diethylstilbestrol, Diflucan, 2',2'- Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin, Doxorubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLIM, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin, Efl Ornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend,
Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat,
Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5- Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Folotin,
Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron-Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin- Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro- Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Iniparib, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon- alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon- gamma-la, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lentinan-Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin,
Leuprolid, Leuprolid- Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE, Lomustin, Lonafarnib, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC-631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib, Ondansetron- Hydrochlorid, Onko-TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronat-Dinatrium, Pazopanib, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyl-L- Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401, Porfimer- Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R- 1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis-Retinsäure, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel- T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium- 89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T- 138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin-alpha-1, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin, Tiludronsäure, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin- Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure.
Auch die Kombination der erfindungsgemässen Verbindung mit einem P-TEFb oder CDK-9- Inhibitor ist besonders angezeigt.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab, Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab, Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, ibritumomab, Ipilimumab,
Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab, Trastuzumab) und rekombinan- ten Proteinen kombinieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die
Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib oder Thalidomid. Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen
Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agenden folgende Ziele verfolgt werden:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Mono- therapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
· eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standard therapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird beispielhaft anhand der folgenden Schemata beschrieben:
4-Aminopyrrolo-acetophenone können hergestellt werden nach einer in Schema 1 dargestellten Reaktionssequenz.
S
R1, R2, R3, R4 und R5 sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. a) 2-Aminoacetonitril, Base, Lösungsmittel, Siedehitze, Wasserabscheidung; b) EtOH, Base, dann HCFDioxan; c) Boc20, Base; d) R2 LG , Base, evtl. Katalysator; e) z.B. HCFDioxan Die Durchführung der Reaktionsfolge a) und b) zum Ringschluss des Pyrrols ist eine dem Fachmann bekannte Abfolge (II Farmaco, Edizione Scientifica (1984), 39, S. 538ff, Tarzia et al.). Durch Reaktion mit entsprechenden Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten in Schritt d) können Alkyl- Substituenten R2 gemäß allgemeiner Formel (I) nach für den Fachmann bekannten Methoden eingebracht werden. Durch Umsetzung mit Acylhalogeniden oder Acylanhydriden bzw. Aryl- und Alkylsulfonylchloriden können Acyl- bzw. Aryl- oder Alkylsulfonyl Substituenten als R2 gemäß allgemeiner Formel (I) nach für den Fachmann bekannten Methoden eingebracht werden. Aryl- und Heteroaryl-Reste als R2 können durch Umsetzung mit den entsprechenden Aryl- oder
Heteroarylhalogeniden und einem Übergangsmetall-Katalysator aus Palladium oder Kupfer eingebracht werden (J. Am. Chem. Soc. (1998), 120, S. 827-8, Hartwig et al.; Bioorg. Med Chem. Lett. (2011), 21, S. 4306ff , Xie et al.). LG ist dabei als Abgangsgruppe zu verstehen, die, wie hier beschrieben, z.B. ein Halogen oder eine Boronsäure sein kann.
4-Aminopyrazolo-acetophenone können hergestellt werden nach einer in Schema 2 dargestellten Reaktionssequenz.
Schema 2:
R1, R2, R3, R4 und R5 sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. a) R2Halogen, K2C03, DMF; b) NaOH, MeOH, Wasser; c) Oxalylchlorid, POCl3 oder PC13; d) ArR:R4R5, AlCb; e) Fe, NH4C1, Wasser, EtOH
Die Reaktionsfolge a) bis e) in Schema 2 ist beschrieben worden (J Med. Chem. (1973), 16, S. 1346ff, De Wald et al.) und kann analog durchgeführt werden. Durch Reaktion mit entsprechenden
Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten in Schritt a) können Alkyl-Substituenten R2 gemäß allgemeiner Formel (I) durch für den Fachmann bekannte Methoden eingebracht werden. Durch Umsetzung mit Acylhalogeniden oder Acylanhydriden bzw. Aryl- und Alkylsulfonylchloriden können Acyl- bzw. Aryl- oder Alkylsulfonyl Substituenten als R2 gemäß allgemeiner Formel (I) durch für den Fachmann bekannte Methoden eingebracht werden. Aryl- und Heteroaryl-Reste als R2 können durch Umsetzung mit den entsprechenden Aryl- oder Heteroarylhalogeniden und einem Übergangsmetall-Katalysator aus Palladium oder Kupfer eingebracht werden (J. Am. Chem. Soc. (1998), 120, S. 827-8, Hartwig et al.; Bioorg. Med Chem. Lett. (2011), 21, S. 4306ff , Xie et al.). LG ist dabei als Abgangsgruppe zu verstehen, die, wie hier beschrieben, z.B. ein Halogen oder eine Boronsäure sein kann.
Die bei Reaktion a) generierten Pyrazole Pyr A und Pyr B werden getrennt nach Reaktionssequenz gemäß Schema 2 umgesetzt zu PyrBenz A und PyrBenz B.
R1, R2, R3, R4 und R5 sowie n und m haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen.
Der Aufbau des Diazepinrings an den beschriebenen Pyrrolo- und Pyrazolobenzophenonen erfolgt generisch beschrieben in Schema 3.
Schema 3:
R1, R2, R3, R4, R5, R12 und X sowie n, m und p haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. In den hier dargestellten Formeln zu Intermediaten und zur allgemeinen Formel I bedeutet der Kreis ein Vorliegen von möglichen Doppelbindungsisomeren im Fall von X gleich Stickstoff, wie hier dargestellt: a) z.B. HATU, FMOC-ASP(OR12)-OH; b) z.B. Piperidin, RT, dann HOAc Überschuss Die Kupplung a) ist hier mit HATU dargestellt, kann aber auch unter anderen Bedingungen erfolgen. Dazu stehen dem Fachmann ein Vielzahl von Methoden zur Verfügung, die in entsprechenden Referenzbüchern zusammengestellt sind„Compendium of Organic Synthetic Methods", Band I-VI (Wiley Interscience) oder„The Practice of Peptide Synthesis", Bodansky (Springer Verlag).
Hier dargestellt ist die Verwendung der Fmoc-Schutzgruppe am Amin der eingesetzten Aminosäure, Es kann auch mit anderen Schutzgruppen wie beispielsweise Boc gearbeitet werden. Dann wird bei Schritt b) eine starke Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure eingesetzt.
Im Folgenden wird der Triazol-Ring aufgebaut wie in Schema 4 beschrieben. Dabei erhält man erfindungsgemässe Strukturen der allgemeinen Formel I mit Y = C(0)OR12
Schema 4:
R1, R2, R3, R4, R5, R12 und X sowie n, m und p haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. Y steht für -C(0)OR12 gemäß der Definition für die allgemeine Formel I. In den hier dargestellten Formeln zu Intermediaten und zur allgemeinen Formel I bedeutet der Kreis ein Vorliegen von möglichen Doppelbindungsisomeren im Fall von X gleich Stickstoff, wie hier dargestellt:
a)Lawessons Reagenz, THF, reflux; b) AcNHNH2 , 1-BuOH, reflux; c) NaH, (EtO)2P(0)Cl oder (Morpholino)2P(0)Cl, THF, dann AcNHNH2, 1-BuOH, reflux;
Es gibt weitere Methoden zum Aufbau des Triazolrings (J. Heterocychc Chem. (1979), 16, S. 793ff, Moffett et al.; J. Med. Chem. (1980), 23, S. 392ff Hester et al.). Ebenso sind die in Schema 4 beschriebenen Reagenzien und Lösungsmittel nur als Beispiel genannt und durch ähnliche Reagenzien austauschbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y = C(O)NR10Rn werden hergestellt wie in Schema 5 beschrieben. Schema 5:
R R2, R3, R4, R"^, R^2, X, n, m und p haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. Y steht für -C(O)NR10RN gemäß der Definition für die allgemeine Formel I. In den hier dargestellten Formeln zu Intermediaten und zur allgemeinen Formel I bedeutet der Kreis ein Vorliegen von möglichen Doppelbindungsisomeren im Fall von X gleich Stickstoff, wie hier dargestellt:
a) NaOH, MeOH, Wasser; b) Amin, HATU, Base;
Je nach Natur des Esters erfolgt die Umsetzung unter basischen, wie auch unter sauren Bedingungen. Hierbei bevorzugte Alkyl-Gruppen sind Methyl-, Ethyl- oder längere homologe Ester. Die
Umsetzungen lassen sich bevorzugt unter Verwendung von Alkalihydroxiden wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wässrigen alkoholischen Lösungen durchführen.
Verzweigte Alkyl-Gruppen wie tert-Butylester lassen sich bevorzugt unter sauren Bedingungen hydrolysieren. Dem Fachmann ist eine Vielzahl von Methoden bekannt. Beispielhaft wird hier nur die Verwendung von z.B. HCl in organischen Lösungsmitteln oder reine oder verdünnte
Trifluoressigsäure genannt.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Amide der allgemeinen Formel I erfolgt somit durch Umsetzung der Carbonsäuren beispielsweise mit den in den Ausführungsbeispielen angegebenen, in der Regel kommerziell erhältlichen Aminen unter zusätzlicher Aktivierung mit einer Methode, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt ist. Als mögliche Methoden seine hier genannte die Verwendung von HATU, HBTU, PyBOB oder T3P unter Zusatz einer geeigneten Base. Die Umwandlung der
Carbonsäuren in ihre Amide wird allgemein beschrieben in Referenzbüchern wie„Compendium of Organic Synthetic Methods", Band I-VI (Wiley Interscience) oder„The Practice of Peptide
Synthesis", Bodansky (Springer Verlag).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y = C(0)R13 werden hergestellt wie in Schema 6 beschrieben:
Schema 6:
R1, R2, R3, R4, R5, R12, X und Y sowie n, m und p haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. Y steht für -C(0)R13 gemäß der Definition für die allgemeine Formel I. In den hier dargestellten Formeln zu Intermediaten und zur allgemeinen Formel I bedeutet der Kreis ein Vorliegen von möglichen Doppelbindungsisomeren im Fall von X gleich Stickstoff, wie hier dargestellt:
a) NaOH, MeOH, Wasser; oder TFA, CH2C12 b) Ν,Ο-Dimethylhydroxylamin, HATU, Base; c) Y- MgBr, THF
Im Fall einer solchen C-Anknüpfung wird in Schritt b) die Kupplung zu einem für den Fachmann bekannten Weinreb Amid durch Umsetzung mit Ν,Ο-Dimethylhydroxylamin durchgeführt. Unter Schritt c) wird dann z.B. mit einem für den Fachmann bekannten Alkylmagnesium- (Grignard-) oder Alkyllithium-Reagenz zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt. Die Herstellung solcher Alkylmagnesium- oder Alkyllithium- Reagenzien ist dem Fachmann allgemein bekannt und kann ausgehend von entsprechenden Alkylhalogeniden wie Iodiden, Bromiden oder Chloriden mit z.B. dem elementaren Metall, z.B. Magnesium oder Lithium erfolgen, oder auch durch Umsetzung mit einem entsprechend reaktiven Magnesium- oder Lithium-Alkylreagenz wie Di-iso-propyl magnesium oder Buthyllithium.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y = Phenyl oder Heteroaryl werden hergestellt wie in Schema 7 beschrieben.
Schema 7:
(I)
R1, R2, R3, R4, R5 und X sowie n, m und p haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. Y steht für Phenyl oder Heteroaryl gemäß der Definition für die allgemeine Formel I. In den hier dargestellten Formeln zu Intermediaten und zur allgemeinen Formel I bedeutet der Kreis ein Vorliegen von möglichen Doppelbindungsisomeren im Fall von X gleich Stickstoff, wie hier dargestellt:
a) HATU, THF, FMOC-Ala(Y)-OH; b) Piperidin, THF, RT, dann HOAc Überschuss; c) Lawessons Reagenz, THF, reflux; d) AcNHNH2 , 1-BuOH, reflux;
Eine Reihe von weiteren Aminosäuren mit entsprechender Substitution Y gemäß allgemeiner Formel I ist kommerziell erhältlich. Diese Aminosäuren können durch für den Fachmann bekannte Analogie in den Aufbau zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y = Heteroaryl mit 5
Ringatomen werden auch hergestellt wie in Schema 8, Teil A und Teil B beschrieben:
Schema 8:
Teil A:
R1, R2, R3, R4, R5, R12 und X sowie n, m und p haben hier die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. Y steht Heteroaryl mit 5 Ringatomen gemäß der Definition für die allgemeine Formel I. In den hier dargestellten Formeln zu Intermediaten und zur allgemeinen Formel I bedeutet der Kreis ein Vorliegen von möglichen Doppelbindungsisomeren im Fall von X gleich Stickstoff, wie hier dargestellt:
a) Hydroxyamidin, NMP, 70°C, b) NaOH, MeOH, Wasser; c) Hydrazid, HATU, Base; d) POCl3 oder Lawessons Reagenz
Die direkte Umsetzung eines Esters mit Hydroxyamidinen (Schema 8, Teil A) ist in der Literatur beschrieben (Tetrahedron Lett. (2006), 47, p4271-4, W. Du et al.). Nach diesem Verfahren können sowohl aliphatisch substituierte Hydroxyamidine wie auch aromatisch substituierte Hydroxyamidine umgesetzt werden. Andere Heterocyclen lassen sich beispielhaft aufbauen wie in Schritt b bis d (Schema 8, Teil B) beschrieben. Unter Verwendung von für den Fachmann bekannten Reagenzien zur Abspaltung von Wasser, wir beispielsweise Phorphoroxychlorid, Thionylchlorid, p- Toluolsulfonsäurechlorid oder Burgess-Reagenz führt eine solche Sequenz beispielweise zu 1,3,4- Oxadiazolen (J. Med. Chem. (2005), 48, p4068ff Garcia et al.) oder, unter Einsatz von Lawessons Reagenz oder Phosphorpentasulfid, zu 1,3,4-Thiadiazolen (Eur. J. Med. Chem. (2010), 45, p4664ff Kumar et al.), die gegebenenfalls verschiedene weitere Substituenten tragen können.
Abkürzungen:
Asp Asparaginsäure
Boc ieri-Butoxycarbonyl
Boc-Anhydrid Di-ieri-butyl-dicarbonat (CAS 24424-99-5)
CDCh Deuterochloroform
CHAPS 3- { Dimethyl[3-(4- { 5,9, 16-trihydroxy-2, 15-dimethyltetracyclo
[8.7.0.02'7.011 15]heptadecan-14-yl}pentanamido)propyl]- azaniumyl Jpropan- 1 -sulfonat
CO2 Kohlendioxid
d Tag
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
Fmoc Fluoren-9-ylmethoxycarbonyl
h Stunde
HATU (7- Aza- lH-benzotriazol- 1 -yl)- 1, 1 ,3,3-tetramethyluronium
Hexafluorphosphat
HBTU 2-( lH-Benzotriazol- 1-yl)- 1 , 1 ,3,3-tertamethyluronium
Hexafluorphosphat
UPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
KOtBu Kalium- ieri-butylat
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
min Minuten
NaH Natriumhydrid
NMR Kernresonanzspektroskopie
PyBOB Benzotriazol- 1 -yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium
Hexafluorphosphat
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
SFC supercritical fluid chromatography (überkritische Flüssigkeitschromatographie)
T3P Propylphosphonsäureanhydrid
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
NMR-Signale werden mit ihrer jeweils erkennbaren Multiplizität bzw. deren Kombinationen angegeben. Dabei bedeutet s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qi = Quintett, m = Multiplett, b = breites Signal. Signale mit kombinierter Multiplizität werden beispielsweise angegeben als dd = Dublett vom Dublett.
Bei Chromatographie an Kieselgel wurde üblicherweise Kieselgel der Korngrösse 40-63 μιη, vorgepackt in Säulen der Marke Biotage (KP-Sil) verwendet.
Herstellung der für die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung kommenden Zwischenverbindungen (Intermediate)
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Zwischenverbindungen (Intermediate), die vorzugsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden.
Intermediat 1A:
2-{r4-(4-Chlorphenyl)-4-oxobut-2-en-2-yllamino}acetonitril
Zu einer Suspension aus 32.9 g 2-Aminoacetonitril Hydrochlorid (CAS 6011-14-9) in 680 ml Ethanol wurden 29.9 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur wurden 63.9 g l-(4-Chlorphenyl)butan-l,3-dion (CAS 6302-55-2) und danach 300 ml Toluol zugesetzt. Es wurde 8 Stunden am Wasserabscheider gekocht und der Umsatz durch Dünnschichtchromatographie geprüft. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt wobei sich ein starker Niederschlag bildete. Es wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol fraktioniert kristallisiert. Man erhielt insgesamt 66.8 g des gewünschten 2- { [4-(4-Chlorphenyl)-4-oxobut-2-en-2-yl] amino } -acetonitril.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 2.21 (s, 3H); 4.22 (d, 2H); 5.84 (s, 1H); 7.38 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 11.32 (bs, 1H).
Intermediat 1B:
(4-Amino-2-methyl-lj -pyrrol-3-yl)(4-chlorphenyl)keton Hydrochlorid
Eine Suspension von 27.3 g Intermediat 1A in 221 ml Ethanol wurde mit 8.1 g Natriumethylat versetzt und dann bei RT 30 min gerührt. Durch Dünnschichtchromatographie wurde das Verschwinden des Startmaterials überwacht. Es wurde mit 63 ml HCl in Dioxan (4 M) versetzt und 30 min gerührt. Dann wurden 500 ml Diethylether zugesetzt, gerührt und der Feststoff wurde abgesaugt. Man erhielt 37 g des gewünschten (4-Amino-2-methyl-l/i-pyrrol-3-yl)(4-chlorphenyl)keton Hydrochlorid. Ή-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.89 (s, 3H); 6.92 (d, 1H); 7.54 (d, 2H); 7.61 (d, 2H); 9.82 (bs, 2.5 H); 11.82 (s, 1H).
Intermediat IC:
<gr<-Butyl-N-r4-(4-chlorbenzoyl)-5-methyl-lj -pyrrol-3-yllcarbamat
Eine Lösung von 36.5 g Intermediat 1B und 29.4 g Boc-Anhydrid in 730 ml Dichlormethan wurde mit 14.3 g Natriumcarbonat bei 0°C versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und 6 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Der Umsatz wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Es wurden weitere 29.4 g Boc-Anhydrid und 10 ml Triethylamin zugegeben und eine Stunde gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer im Vakuum (1 mbar) eingeengt. Die verbliebene Lösung wurde in Pentan digeriert und der entstandene Feststoff abgesaugt. Man erhielt 29.1 g feri-Butyl-/Y-[4-(4- chlorbenzoyl) -5-methyl- 1 H-pynol- 3-yl] carbamat.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.48 (s, 9H); 1.89 (s, 3H); 7.07 (s, 1H); 7.39 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 8.75 (bs, 1H); 8.9 (bs, 1H). Intermediat 1D:
fert-Butyl-N- r4-(4-chlorbenzoyl)- 1,5-dimethyl- 1 j/-pyrrol-3- yllcarbamat
Eine Lösung von 20 g Intermediat IC in 160 ml THF wurde bei RT mit 6.84 g KOtBu versetzt. Es wurde 10 min gerührt, dann 3.8 ml Iodmethan tropfenweise zugegeben und 4 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde in Eiswasser gegeben und dreimal mit Ethylactetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Hexan versetzt, wodurch das gewünschte Produkt als Niederschlag ausfiel und abgesaugt wurde: 13.5 g. Die Mutterlauge, die noch weiteres Produkt enthielt, wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wodurch weitere 3.2 g des gewünschten ieri-Butyl-Ar-[4-(4-chlorbenzoyl)-l,5- dimethyl-l/i-pyrrol-3-yl]carbamat erhalten wurde.
Ή-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.49 (s, 9H); 1.85 (s, 3H); 3.47 (s, 3H); 7.07 (s, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 8.73 (bs, 1H).
Intermediat IE:
(4-Amino-l,2-dimethyl-lj/-pyrrol-3-ylX4-chlorphenyl)keton Hydrochlorid
Eine Lösung von 14.6 g Intermediat 1D in 157 ml HCl in Dioxan Lösung (4 M) wurde bei
Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in 2 L Mefhyl-ierf-butylether eingerührt wobei das Produkt kristallisierte. Nach Filtration erhielt man 10.1 g (4-Amino-l,2-dimefhyl-l/i-pyrrol-3- yl)(4-chlorphenyl)keton Hydrochlorid.
Ή-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.88 (s, 3H); 3.53 (s, 3H); 7.05 (2, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.62 (d, 2H); 9.88 (bs, 2H).
Intermediat 1F:
2-(35) 5-(4-Chlorphenyl)-6J-dimethyl-2-oxo-l,2 J etrahvdropyrrolor3,4-giri,41diazepin-3- yllessigsäuremethylester
Eine Lösung von 10.1 g Intermediat IE, 13.1 g Fmoc-L-Asp(OMe)-OH (CAS 145038-53-5), 6.2 ml Di-iso-propylethylamin und 13.5 g HATU in 144 ml THF wurde unter Argon bei Raumtemperatur für 14 h gerührt. Der Ansatz wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, die organische Phase abgetrennt und die Wasserphase erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt Ar-[4-(4-Chlorbenzoyl)-l,5-dimethyl-lH-pyrrol-3-yl]-Ar2-[(9H- fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-L-alpha-asparaginsäuremethylester, welcher in 220 ml THF gelöst wurde. Dazu wurden 19 g Piperidin zugegeben und 4.5 h bei RT gerührt. Danach wurden 76 ml Eisessig zugegeben und weitere 14 h gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat-Gradient) gereinigt. Man erhielt 7.1 g 2-(3y)-[5-(4-Chlorphenyl)-6,7- dimethyl-2-oxo-l,2,3,7-tetrahydropyrrolo[3,4-e][l,4]diazepin-3-yl]essigsäuremethylester.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.79 (s, 3H); 3.12 (dd, 1H); 3.40 (dd, 1H); 3.53 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 4.40 (t, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 7.97 (s, 1H). Intermediat 2A:
2-r(4-Oxo-4-phenylbut-2-en-2-yl)amino1acetonitril
Zu einer Suspension aus 19.7 g 2-Aminoacetonitril Hydrochlorid (CAS 6011-14-9) in 394 ml Ethanol wurden 17.9 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Nach 10 min Rühren bei RT wurden 31.4 g 1- Phenylbutan-l,3-dion (CAS 93-91-4) und danach 197 ml Toluol zugesetzt. Es wurde 20 h am Wasserabscheider gekocht und der Umsatz durch Dünnschichtchromatographie geprüft. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt wobei sich ein starker Niederschlag bildete. Es wurde mit Wasser und Dichlormethan verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol fraktioniert kristallisiert. Man erhielt insgesamt 32.6 g des gewünschten 2-[(4- Oxo-4-phenylbut-2-en-2-yl)amino]acetonitril.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 2.20 (s, 3H); 4.22 (d, 2H); 5.89 (s, 1H); 7.39-7.50 (:
7.84-7.89 (m, 2H); 11.33 (bs, 1H).
Intermediat 2B:
(4-Amino-2-methyl-lj -pyrrol-3-yl)(phenyl)keton Hydrochlorid
Eine Suspension von 11.4 g Intermediat 2A in 108 ml Ethanol wurde mit 4 g Natriummethylat versetzt (exotherm) und 15 min bei RT gerührt. Durch Dünnschichtchromatographie wurde das Verschwinden des Startmaterials überwacht. Es wurde mit 28.5 ml HCl in Dioxan (4 M) versetzt und 30 min gerührt. Dann wurden 110 ml Diethylether zugesetzt und der entstandene Feststoff abgesaugt. Man erhielt 12.8 g des gewünschten (4-Amino-2-methyl-l/i-pyrrol-3-yl)(phenyl)keton Hydrochlorid.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.89 (s, 3H); 6.94 (d, 1H); 7.50-7.56 (m, 2H); 7.58-7.64 (m, 3H); 9.81 (bs, 2.5H); 11.74 (s, 1H). Intermediat 2C:
<gr<-Butyl-N-(4-benzoyl-5-methyl-lj -pyrrol-3-yl)carbamat
Bei 0°C wurden 7.5 g Intermediat 2B und 6.9 g Boc-Anhydrid in 171 ml Dichlormethan mit 3.6 g Natriumcarbonat versetzt. Es wurde langsam auf RT erwärmt 5 h gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4.4 g ieri-Butyl-.V- (4-benzoyl-5-methyl-l/i-pyrrol-3-yl)carbamat.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.50 (s, 9H); 1.87 (s, 3H); 7.08 (s, 1H); 7.39-7.51 (m, 3H); 7.53- 7.59 (m, 2H); 8.16 (bs, 1H); 8.82 (bs, 1H).
Intermediat 2D:
fert-Butyl-N-(4-benzov ,5-dimethyl-lj/-pyrrol-3-yl)carbamat
Eine Lösung von 4.4 g Intermediat 2C, 2.9 ml Dimethylsulfat und 4.05 g Kaliumcarbonat in 46 ml Butan-2-οη wurde 8 h bei 90°C gerührt. Der Ansatz wurde dann auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4.7 g ieri-Butyl-Ar-(4-benzoyl-l,5-dimethyl-l/i-pyrrol-3-yl)carbamat. Ή-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.49 (s, 9H); 1.82 (s, 3H); 3.46 (s, 3H); 7.07 (s, 1H); 7.40-7.46 (m, 2H); 7.47-7.53 (m, 1H); 7.54-7.59 (m, 2H); 8.83 (bs, 1H).
Intermediat 2E:
(4-Amino-l,2-dimethyl-lj -pyrrol-3-yl)(phenyl)keton Hydrochlorid
Eine Lösung von 4.2 g Intermediat 2D in 46.6 ml HCl in Dioxan Lösung (4 M) wurde bei
Raumtemperatur 5 h gerührt. Die Lösung wurde vollständig im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3.4 g (4-Amino-l,2-dimethyl-l/i-pyrrol-3-yl)(phenyl)keton Hydrochlorid.
:H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.84 (s, 3H); 3.52 (s, 3H); 7.03 (s, 1H); 7.45-7.54 (m, 2H); 7.55-7.65 (m, 3H); 9.83 (bs, 1H).
Intermediat 2F:
2-(35)-(6,7-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-l,2,3,7-tetrahvdropyrrolor3,4-giri,41diazepin-3- vPessigsäuremethylester
Eine Lösung von 3.4 g 2E, 5.01 g Fmoc-L-Asp(OMe)-OH (CAS 145038-53-5), 4.7 ml Triethylamin und 5.16 g HATU in 52 ml DMF wurde unter Argon bei Raumtemperatur 44 Stunden gerührt. Der Ansatz wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, die organische Phase abgetrennt und die Wasserphase erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/ Ethylacetat-Gradient, dann Dichlormethan) erhielt man 3.7 g Ar-(4-Benzoyl-l,5-dimethyl-l/i-pyrrol-3-yl)-L-asparaginsäuremethylester. Diese wurden in 36 ml THF gelöst und 0.6 ml Eisessig zugegeben. Es wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol- Gradient) gereinigt. Man erhielt 2 g 2-(3y)-(6,7-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-l,2,3,7- tetrahydropyrrolo[3,4-e] [l,4]diazepin-3-yl)essigsäuremethylester.
Ή-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.76 (s, 3H); 3.15 (dd, 1H); 3.42 (dd, 1H); 3.53 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 4.43 (t, 1H); 6.44 (s, 1H); 7.31-7.44 (m, 3H); 7.49-7.55 (m, 2H); 7.73 (s, 1H).
Intermediate 3A:
2-(35) 5-(4-Chlorphenyl)-6J-dimethyl-2-oxo-l,2 J-tetrahvdropyrrolor3,4-giri,41diazepin-3- yllessigsäure-fe -butylester
Eine Lösung von 12 g Intermediat IE, 17.3 g Fmoc-L-Asp(0-ieri-Butyl)-OH (CAS 71989- 14-5), 18.3 ml /Y,/Y-Diisopropyl-ethylamin und 16 g HATU in 355 ml THF wurden unter Argon 14 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 133 ml THF aufgenommen und mit 11.1 ml Piperidin versetzt. Nach 6 h Rühren bei RT wurden 64 ml Eisessig zugegeben und weitere 14 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde in Wasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt und man erhielt 4.55 g 2-(3y)-[5-(4-Chlorphenyl)- 6,7-dimethyl-2-oxo-l,2,3,7-tetrahydropyrrolo[3,4-e] [l,4]diazepin-3-yl]essigsäure-ieri-butylester. :H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.47 (s, 9H); 1.79 (s, 3H); 3.04 (dd, 1H); 3.30 (dd, 1H); 3.53 (s, 3H); 4.36 (t, 1H); 6.43 (s, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.63 (bs, 1H). Intermediate 4A:
2-(35) 6J-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-l,2,3,7-tetrahvdropyrrolor3,4-giri,41diazepin-3-yll- essigsäure-fe -butylester
Eine Lösung von 8.4 g Intermediat 2E, 13.8 g Fmoc-L-Asp(0-ieri-Butyl)-OH (CAS 71989-14-5), 8.75 ml /Y,/Y-Diisopropyl-ethylamin und 12.74 g HATU in 250 ml THF wurden unter Argon 14 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 200 ml THF aufgenommen und mit 16.6 ml Piperidin versetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wurden 96 ml Eisessig zugegeben und weitere 14 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde in Wasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt und man erhielt 7.8 g 2-(3S)-[6,7-Dimefhyl-2-oxo- 5-phenyl-l,2,3,7-tetrahydropyrrolo[3,4-e][l,4] diazepin-3-yl]essigsäure-ieri-butylester.
Ή-NMR (400 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H); 1.75 (s, 3H); 2.80 (dd, 1H); 3.01 (dd, 1H); 3.55 (s, 3H); 4.09 (t, 1H); 6.61 (s, 1H); 7.38-7.50 (m, 5H); 9.93 (bs, 1H).
Intermediat 5A:
2-r(45)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41triazolo
r4,3-airi,41diazepin-4-yllessigsäure, Natriumsalz
Eine Lösung von 550 mg Beispiel 1, 1.5 ml Natronlauge (IN) und 2.5 ml Methanol wurden 14 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde vollständig im Vakuum entfernt und man erhielt 587 mg 2- [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo[3,4- ] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure, Natriumsalz. Die Substanz wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
UPLC-MS: Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7
50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flußrate 0.8 ml/min; T: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Intermediat 6A:
(4-Chlorphenyl)(l-methyl-4-nitro-lj -pyrazol-3-yl)keton
1 1.45 g l-Methyl-4-nitro-l#-pyrazol-3-carbonsäure (CAS 4598-86-1) wurde zu 52.1 ml
Thionylchlorid vorsichtig zugegeben und anschließend unter Rühren für 3.5 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt und im Ölpumpenvakuum weiter getrocknet. Man erhielt 12.75g l-Methyl-4-nitro-l/i-pyrazol-3-carbonylchlorid, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
Zu einer Suspension aus 8.92 g Aluminiumtrichlorid in 53 ml Chlorbenzol wurde eine Lösung von 12.68 g des zuvorhergestellten Säurechlorids in 200 ml Chlorbenzol gegeben.
Anschließend wurde 2 h bei 120°C und dann 16 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 250 ml Ethylacetat verdünnt und mit 150 ml Wasser extrahiert. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase dreimal mit je 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 14.7 g (4-Chlorphenyl)(l-methyl-4-nitro-lH- pyrazol-3-yl)keton.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.95 (s, 3 H) 7.59 - 7.64 (m, 2 H) 7.85 - 7.91 (m, 2 H) 9.01 (s, 1 H). Intermediat 6B:
(4-Amino-l-methyl-lj/-pyrazol-3-yl)(4-chlorphenyl)keton
14.7 g Intermediat 6A wurden in einem Gemisch aus 370 ml Ethanol und 185 ml Wasser gelöst und mit 30.9 g Eisenspänen, gefolgt von 14.8 g Ammoniumchlorid, versetzt. Die orange-braune
Suspension wurde mittels Luftrührer für eine Stunde bei 90 °C Ölbadtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Cromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 12.6 g (4-Amino-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)(4-chlorphenyl)keton.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.81 (s, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 2 H) 8.15 - 8.20 (m, 2 H).
Intermediat 6C:
N-r3-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-lj -pyrazol-4-yl1-N2-r(9j -fluoren-9-ylmethoxy)carbonyll-L- asparaginsäuremethylester
Zu einer Lösung aus 11.65 g Intermediat 6B und 21.9 g (S)-2-{ [(9/i-Fluoren-9- ylmethoxy)carbonyl]amino}-4-methoxy-4-oxobutansäure [Fmoc-L-Asp(OMe)-OH, (CAS 145038-53- 5)] in 321 ml THF wurden 33.4 g PYBOP und 22.4 ml A^N-Diisopropyl-ethylamin gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde 16 h bei 40°C gerührt und nach dem Abkühlen im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem analogen Ansatz ausgehend von 12.6 g der
Titelverbindung aus Beispiel 6B , der für 3 Stunden bei 40°C rührte, vereinigt und durch
Chromatographie an Kieselgel (zunächst Hexan / Ethylacetat Gradient, danach Ethylacetat / Methanol Gradient bis 25% Methanol- Anteil) vorgereinigt. Die so erhaltenen 100 g Rohprodukt wurden anschließend durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 44.4 g N-[3-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-N2-[(9H-fluoren-9- ylmethoxy)carbonyl]-L-asparaginsäuremethylester, welches rein genug für weitere Umsetzungen war. :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.70 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.22 - 4.45 (m, 3H), 4.56 (q, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.11 - 8.22 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
Intermediat 6D:
2-r(65)-8-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-2,4,5,6-tetrahvdropyrazolor4,3-giri,41diazepin-6- yllessigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 6.45 g Intermediat 6C in 84 ml THF wurden bei 25°C 5.43 ml Piperidin zügig zugetropft und anschließend bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt. Die Reaktionskontrolle mittels UPLC-MS zeigte die vollständige Umsetzung zu dem Zwischenprodukt Ar-[3-(4-Chlorbenzoyl)-l- methyl-l/i-pyrazol-4-yl]-L-asparaginsäuremethylester. Dann wurde zu der Reaktionsmischung 5 ml Essigsäure zugetropft und für weitere drei Stunden bei 25°C gerührt. Es erfolgte eine weitere Zugabe von 2 ml Essigsäure und nach weiteren zwei Stunden Rühren nochmals die Zugabe von 1 ml Essigsäure. Nach 16 h Rühren bei 25°C wurde dann das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wurde nach Phasentrennung einmal mit Ethylacetat extrahiert und dann die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (zunächst Hexan / Ethylacetat Gradient, danach Ethylacetat / Methanol Gradient bis zu einem Methanol-Anteil bis 50%) gereinigt. Man erhielt 2.87g 2-[(6S)-8-(4-Chlorphenyl)-2-mefhyl-5-oxo- 2,4,5,6-tetrahydropyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-6-yl]essigsäuremethylester. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.99 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.09 (t, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 2H), 10.43 (s, 1H).
Intermediat 7A:
(4-Chlorphenyl)(l-methyl-4-nitro-lj -pyrazol-5-yl)keton
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6A wurden aus 14.4 g l-Methyl-4-nitro-l/i-pyrazol-5- carbonylchlorid (CAS 1006962-20-4) und 320 ml Chlorbenzol 2.43 g (4-Chlorphenyl)( 1 -methyl-4- nitro-lH-pyrazol-5-yl)keton als Feststoff in noch verunreinigter Form erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.80 (s, 3 H), 7.62 - 7.66 (m, 2 H), 7.86 - 7.90 (m, 2H), 8.43 (s, 1H) (charakteristische Signale der Hauptkomponente).
Intermediat 7B:
(4-Amino-l-methyl-lj -pyrazol-5-yl)(4-chlorphenyl)keton
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6B wurden aus 2.42 g Intermediat 7A 1.11 g (4-Amino- l-methyl-lH-pyrazol-5-yl)(4-chlorphenyl)keton als Feststoff in noch verunreinigter Form erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.44 (s, 2H), 4.69 (s, 3H), 7.04 (s, 2H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.63 - 7.68 (m, 2H) (charakteristische Signale der Hauptkomponente). Intermediat 7C:
N-r5-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-lj -pyrazol-4-yl1-N2-r(9j -fluoren-9-yl-methoxy)carbonyll-L- asparaginsäuremethylester
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6C wurden aus 1.10 g Intermediat 7B und 2.08 g (S)-2- { [(9/i-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino }-4-methoxy-4-oxobutansäure [Fmoc-L-Asp(OMe)-OH, (CAS 145038-53-5)] 3.18 g 7V-[5-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-iV2-[(9H-iluoren-9-yl- methoxy)carbonyl]-L-asparaginsäuremethylester in noch verunreinigter Form erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = :H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.13 - 2.20 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.11 - 4.27 (m, 4H), 7.20 - 7.69 (m, 12H), 7.85 (d, 2H), 9.85 (s, 1H) (charakteristische Signale der Hauptkomponente).
Intermediat 7D:
2-r(65)-8-(4-Chlorphenyl)-l-methyl-5-oxo-l,4,5,6-tetrahvdropyrazolor4,3-giri,41diazepin-6- yllessigsäuremethylester
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6D wurden aus 3.18 g der in 7C hergestellten Verbindung 1.20 g 2-[(6,S,)-8-(4-Chlorphenyl)-l-methyl-5-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyrazolo[4,3-e] [l,4]diazepin-6- yl]essigsäuremethylester als Feststoff in noch verunreinigter Form erhalten. :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.01 (d, 1H), 3.16 - 3.27 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.94 - 4.08 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 3H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 10.66 (s, 1H).
Intermediat 8A:
2-(45) 6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihvdropyrazolor3,4- iri,2,41triazolor4,3- airi,41diazepin-4-yl1essigsäure, Natriumsalz
Zu einer Lösung von 132 mg Beispiel 6 in 2.6 ml Methanol wurden 0.38 ml einer IN
Natriumhydroxid-Lösung getropft. Nach 1 Stunde und nach 3 Stunden Rühren bei 25°C wurden jeweils 0.3 ml Wasser hinzugegeben. Nach insgesamt 4 h Rühren bei 25°C wurde das
Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Toluol wurde wieder im Vakuum eingeengt und diese Prozedur wurde weitere viermal durchgeführt und anschließend im
Ölpumpenvakuum für 1 Stunde getrocknet.
Man erhielt auf diese Weise 145 mg 2-(4lS')-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4- f] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure, Natriumsalz. Dieses Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung für die Amidbildung verwendet.
Intermediat 9A:
r(4S)-l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin-4- yllessigsäure, Natriumsalz
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5A wurden aus 200 mg Beispiel 4 ein Rohprodukt von 250 mg [(4S)-l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin- 4-yl]essigsäure, Natriumsalz erhalten. Die Substanz wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1.78 (s, 3H); 2.54 (s, 3H); 3.24 (dd, IH); 3.39 (dd, IH); 3.66 (s, 3H); 4.51 (t, IH); 7.35-7.54 (m, 6H); 12.35 (bs, IH).
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Beispiele Beispiel 1:
2-(45)-r6-(4-Chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1essigsäuremethylester
Eine Lösung von 300 mg Intermediat 1F in 2.7 ml THF wurde bei -78°C unter Argon mit 0.9 ml KOtBu Lösung (IM in THF) versetzt. Die Temperatur wurde auf -10°C erhöht und noch 30 min. gerührt. Es wurde wieder auf -78°C gekühlt und 173 mg Diethylchlorphosphat (CAS 814-49-3) zugegeben. Die Temperatur wurde innerhalb von 30 min. auf -10°C erhöht und noch 2.5 Stunden gerührt. Es wurden 93 mg Acetylhydrazin zugegeben, auf RT erwärmt und 1 h gerührt. Nach Zugabe von 2.7 ml Butan- l-ol wurde 4 h bei 85°C gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol-Gradient) gereinigt. Man erhielt 760 mg eines verunreinigten Produktes, das durch RP-HPLC (Säule: C8 Kromasil, Mobile Phase:
Methanol / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt wurde. Man erhielt 42 mg 2-(45)-[6- (4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4- yl]essigsäuremethylester.
Ή-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.86 (s, 3H); 2.60 (s, 3H); 3.64 (d, 2H); 3.68 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.76 (t, 1H); 6.8 (s, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.47 (d, 2H). Beispiel 2:
2-(45)-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihvdropyrrolor3,4- iri,2,41triazolo
r4,3-airi,41diazepin-4-yl)essigsäuremethylester
Eine Lösung von 1 g Intermediat 2F in 10 ml THF wurde bei -78°C unter Argon mit 3.3 ml KOtBu Lösung (IM in THF) versetzt. Die Temperatur wurde auf -10°C erhöht und noch 30 min. gerührt. Es wurde wieder auf -78°C gekühlt und 637 mg Diethylchlorphosphat (CAS 814-49-3) zugegeben. Die Temperatur wurde innerhalb von 30 min auf - 10°C erhöht und noch 2.5 Stunden gerührt. Es wurden 342 mg Acetylhydrazin zugegeben, auf RT erwärmt und 1 h gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Butan- 1- ol wurde 3 h bei 85 °C gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol-Gradient) gereinigt. Man erhielt 300 mg eines verunreinigten Produktes, das durch RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt wurde. Man erhielt 75 mg 2-(4S)-(l,7,8- Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4- yl)essigsäuremethylester.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDCL): δ = 1.80 (s, 3H); 2.57 (s, 3H); 3.63 (d, 2H); 3.65 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.75 (t, 1H); 6.77 (s, 1H); 7.30-7.44 (m, 3H); 7.45-7.51 (m, 2H.
Beispiel 3:
(-)-2-(45)-r6-(4-Chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-fl
ri,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1essigsäure-<gr<-butylester
Eine Lösung von 2 g Intermediat 3A in 14.2 ml THF wurde bei -5°C unter Argon mit 0.303 g Natriumhydrid (60% in Öl) versetzt. Man ließ auf RT erwärmen und noch ca. 30 min Rühren. Es wurde wieder auf -5°C gekühlt und 1.81 g Dimorpholinophosphorsäurechlorid (Herstellung beschrieben in J. Org. Chem. Vol 41, (1976), p. 2720ff) zugegeben. Die Temperatur wurde innerhalb von 30 min auf 20°C erhöht und noch 1.5 h gerührt. Es wurden 700 mg Acetylhydrazin und 13 ml Butan- l-ol zugegeben, 10 min gerührt und das THF vollständig im Vakuum entfernt. Es wurden weitere 10 ml Butan- l-ol zugegeben und 21 h bei 120°C Badtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Aceton Gradient) gereinigt. Man erhielt 1.32 g 2-(4lS')-[6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- f\ [1,2,4] tri azolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure-ieri-butylester.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.50 (s, 9H); 1.83 (s, 3H); 3.51 (d, 2H); 3.66 (s, 3H); 4.71 (t, 1H); 6.86 (s, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.46 (d, 2H).
Opt. Drehung: [aD] = -24.2° (Chloroform, c = 1 g/100ml).
Beispiel 4:
(-)-2-(45)-a.7.8-Trimethyl-6-phenyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl)essigsäure-<gr<-butylester
Eine Lösung von 1 g Intermediat 4A in 7.8 ml THF wurde bei -5°C unter Argon mit 166 mg Natriumhydrid (55-60% in Öl) versetzt. Die Temperatur wurde auf RT erhöht und noch 30 min. gerührt. Es wurde wieder auf -5°C gekühlt und 988 mg Dimorpholinophosphorsäurechlorid
(Herstellung beschrieben in J. Org. Chem. Vol 41, (1976), p. 2720ff) zugegeben. Die Temperatur wurde auf RT erhöht und noch 1,5 Stunden gerührt. Es wurden 383 mg Acetylhydrazin in 3 ml Butan- l-ol zugegeben. Im Vakuum wurde das THF entfernt und noch einmal 10 ml Butan-l-ol zugesetzt. Es wurde 10 Stunden bei 120°C Badtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt, mit Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 210 mg 2-(4^-[1,7,8- Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- | [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsaure-feri- butylester.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.50 (s, 9H); 1.83 (s, 3H); 3.51 (d, 2H); 3.66 (s, 3H); 4.71 (t,
1H); 6.86 (s, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.46 (d, 2H).
Opt. Drehung: [aD] = -24.2° (Chloroform, c = 1 g/100ml). Beispiel 5:
^)-2 (45)-6-(4-Chlorphenvn-lJ.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41triazolo r4,3-airi,41diazepin-4-yl1-l-(3-fluorazetidin-l-yl)ethan-l-on
Eine Lösung von 75 mg Intermediat 5A, 0,1 ml Triethylamin, 105 mg HATU und 14 mg 3- Fluorazetidin Hydrochlorid (CAS 617718-46-4) in 1 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigter Natriumchloridlösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung zweimal gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 35 mg (-)- 2-[(4^-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4] diazepin-4-yl]-l-(3-fluorazetidin-l-yl)ethan-l-on.
:H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.81-1.85 (m, 2H); 2.55-2.59 (m, 3H); 3.25-3.45 (m, 2H); 3.65 (s, 3H); 4.10-4.44 (m, 2H); 4.51-4.70 (m, 1H); 4.70-4.98 (m, 2H); 5.38 (bd, 1H); 6.77 (s, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.41-7.52 (m, 2H).
Opt. Drehung: [aD] = -42.4° (Methanol, c = 1 g/100ml).
Beispiel 6:
2-r(45)-6-(4-Chlorphenvn-1.8-dimethyl-4.8-dihvdropyrazolor3.4-fl
ri,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 2.87 g Intermediat 6D in 27 ml THF wurde unter Argon bei -70°C 364 mg NaH (60% Suspension in Mineralöl) vorsichtig zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf
0°erwärmt, um sie nach 20 min wieder auf -70°C abzukühlen. Dann erfolgte eine Zugabe von 1.71 g Diethy Ichlorphosphat (CAS 814-49-3) und wieder ein Erwärmen innerhalb von 30 min auf 0°C. Nach weiteren 30 min Rühren wurden 1.38 g Acetylhydrazin zugegeben, anschließend das
Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmt und eine Stunde nachgerührt. Danach erfolgte eine Zugabe von 27 ml Butanol und Erhitzen auf 85°C für 2 h.Das Reaktionsgemisch wurde auf wenig wäßrige
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (zunächst Hexan /
Ethylacetat Gradient, danach Ethylacetat / Methanol Gradient bis zu einem Methanol-Anteil von 75%) gereinigt. Man erhielt auf diese Weise 277 mg noch verunreinigtes Produkt, welches in zwei Portionen durch HPLC-Chromatographie (Säule: Chromatorex RP C-18 ΙΟμηι; 125*30mm, Flußrate 60.00 ml / min, Acetonitril / Wasser /Ameisensäure 15:85:0.1, nach 9 Minuten Acetonitril / Wasser
/Ameisensäure 55:45:0.1 (v/v/v)) aufgereinigt wurde. Die zusammengefassten Produktfraktionen wurden im Vakuum eingeengt, in 25 ml Ethylacetat gelöst und zweimal mit je 15 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum wurden 132 mg 2-[(4lSr)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4- ]
[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester erhalten. Die Substanz wies in einer analytischen HPLC an chiralen Trägermaterial einen ee von 80% auf (HPLC: Chiralpak IC 3μηι 100x4.6 mm, Flußrate 1.0 ml / min, Ethanol / Methanol / Diethylamin 50:50:0.1 (v/v/v).
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.49 (s, 3H), 3.35 - 3.47 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.62 (t, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 2H), 8.57 (s, 1H). Beispiel 7:
2-r(45)-6-(4-Chlorphenvn-1.7-dimethyl-4.7-dihvdropyrazolor3.4-firi.2.41
triazolor4,3-qiri,41diazepin-4-yl1essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 1.20 g Intermediat 7D in 11.2 ml THF wurde bei -70°C 425 mg Kalium-feri- butylat und nach 30 min Rühren bei -10°C 714 mg Diethylchlorphosphat (CAS 814-49-3) hinzugegeben. Nach einer Stunde Rühren bei -10°C wurden 574 mg Acetylhydrazin zugegeben und eine Stunde bei 25°C gerührt. Anschließend erfolgte eine Zugabe von 11.2 ml Butanol und Erhitzen auf 110°C für zwei Stunden.
Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen mit Dichlormethan verdünnt und je einmal mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt auf diese Weise 150 mg 2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)-l,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4- f\ [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] essigsäuremethylester.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.37 (dd, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.59 (t, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 8.24 (s, 1H).
Beispiel 8:
(-)-2-r(45)-6-(4-Chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1-l-(l,l-dioxidothiomorpholino)ethan-l-on
Eine Lösung aus 73 mg Intermediat 5A, 0, 1 ml Triethylamin, 102.5 mg HATU und 26.7 mg 1, 1- Dioxidothiomorpholin (CAS 39093-93-1) in 0.97 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchloridlösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel
(Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 50 mg (-)-2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-(l, l- dioxidothiomorpholin-4-yl)ethan- 1 -on.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.81 (s, 3H); 3.05 (bq, 2H); 3.33-3.47 (m, 3H); 3.66 (s, 3H); 3.72 (dd, 1H); 3.88 (bq, 2H); 4.10 (bq, 2H); 4.65 (dd, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.47 (d, 4H).
Opt. Drehung: [aD] = -43.2° (Methanol, c = 1 g/100ml).
Beispiel 9:
N-(l-Acetylazetidin -yl)-2-(45) 6-(4-chlorphenyl) J,8 rimethyl-4,8-dihvdro- Pyrrolor3,4-firi,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1acetamid
Eine Lösung aus 73 mg Intermediat 5A, 0, 1 ml Triethylamin, 102.5 mg HATU und 22.6 mg (4- Aminoazetidin)(methyl)keton (CAS 1 137870-15-5) in 0.97 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchloridlösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung zweimal gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch RP- HPLC Chromatographie HPLC (XBridge C18 5μηι 100x30 mm, Eluent Wasser / Acetonitril Gradient, 0.1 % Ameisensäure als Zusatz, Flow 50 ml/min) gereinigt. Die erhaltenen Substanz wurde in
Dichlormethan gelöst und mit Natriumhydrogensulfat Lösung und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2 mg iV-(l-Acetylazetidin-3-yl)-2-(4lS,)-[6-(4-chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- f\ [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]acetamid.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1.77 (d, 3H); 1.81 (s, 3H); 3.20 (d, 2H); 3.66 (s, 3H); 3.67-3.76 (m, 1H); 3.88-3.98 (m, 1H); 4.01-4.14 (m, 1H); 4.36 (dd, 1H); 4.40-4.49 (m, 1H); 4.56 (t, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.45 (d, 4H); 8.84 (bs, 1H).
Beispiel 10:
(-)-2-r(45)-6-(4-Chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1-N-ethylacetamid
Eine Lösung aus 250 mg Intermediat 5A, 0,363 ml Triethylamin, 372 mg HATU und 32.3 mg Ethylamin in 3.5 ml DMF wurden über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchloridlösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 50 mg (-)-2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo[3,4- ][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-Ai-ethylacetamid.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1.06 (t, 3H); 1.81 (s, 3H); 2.48 (s, 3H); 3.02-3.32 (m, 4H); 3.66 (s, 3H); 4.57 (dd, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.46 (s, 4H); 8.16 (dt, 1H).
Opt. Drehung: [aD] = -55.4° (Methanol, c = 1 g/100ml).
Beispiel 11:
(-)-2-r(45)-6-(4-Chlorphenvn-1.7.8-trimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41
triazolor4,3-airi,41diazepin-4-yl1-N-methyl-N-r(3-methyloxetan-3-yl)methyl1acetamid
Eine Lösung aus 70 mg Intermediat 5A, 0,1 ml Triethylamin, 98.5 mg HATU und 20 mg (Methyl) [(3- methyloxetan-3-yl)methyl]amin (CAS 915919-90-3) in 1 ml DMF wurde über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte NatriumchloridlösungA asser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 35 mg (-)- 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ][l,2,4]triazolo[4,3- a][l,4]diazepin-4-yl] -N-methyl-N-t^-methyloxetan-S-y^methyllacetamid.
:H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 1.37 (s, 3H); 1.82 (s, 3H); 2.56 (s, 3H); 3.26 (s, 3H); 3.55-3.72 (m+s, 7H); 4.32 (dd, 2H); 4.63-4.71 (m, 2H); 4.89 (t, 1H); 6.76 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.45 (d, 2H).
Opt. Drehung: [aD] = -88.1° (Methanol, c = 1 g/100ml).
Beispiel 12:
^).l.|r(45)-6-(4-Chlorphenvn J.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3 -nri.2.41triazolor4 ^ airi,41diazepin-4-yl1acetyl}pyrrolidin-3-on
Eine Lösung aus 73 mg Intermediat 5A, 0,1 ml Triethylamin, 103 mg HATU und 30 mg Pyrrolid-3-οη Hydrochlorid in 1 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte Natriumchloridlösung/Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 44 mg (-)-l-{ [(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]acetyl}pyrrolidin-3-on.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale) δ = 1.81 (s, 3H); 2.61 (t, IH); 2.72 (t, IH); 3.24 (dd, IH); 3.48 (dd, IH); 3.57 (dd, IH); 3.66 (s, 3H); 3.69-3.77 (m, 2H); 4.07-4.15 (m, IH); 4.21 (d, IH); 4.65 (q, IH); 7.44 (s, IH); 7.45-7.52 (m, 4H).
Opt. Drehung: [aD] = -45.3° (Methanol, c = 1 g/100ml).
Beispiel 13:
2 (45)-6-(4-Chlorphenvn-lJ.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1-N-(2-oxo-2,3-dihvdro-lH-indol-5-yl)acetamid
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 12 wurden aus 73 mg Intermediat 5A und 29 mg 5-Amino-2- oxo-2,3-dihydro-lH-indol (CAS 20876-36-2) 92 mg 2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5- yl)acetamid erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale) δ = 1.81 (s, 3H);3.46 (s, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.65 (t, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.38 )d, 1H); 7.42-7.51 (m, 6H); 7.56 (s, 1H); 10.12 (s, 1H); 10.27 (s, 1H). Opt. Drehung: [aD] = -18.3° (DMSO, c = 1 g/100ml).
Beispiel 14:
2 6-(4-Chlorphenyl) ,8-dimethyl-4,8-dihvdropyrazolor3,4-firi,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin- 4-yll-l-(l,l-dioxidothiomorpholin-4-yl)ethanon
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 12 wurden aus 323 mg Intermediat 8A und 111 mg
Thiomorpholin-l,l-dioxid (CAS 39093-93-1) 140 mg 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8- dihydropyrazolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(l ,l-dioxidothiomorpholin-4- yl)ethanon erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.52 (s, 3H); 2.98-3.13 (m, 2H); 3.38-3.46 (m, IH); 3.50 (dd, IH); 3.74 (dd, IH); 3.80-3.98 (m, 2H); 4.02-4.20 (m+s, 5H); 4.73 (t, IH); 7.49 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 8.60 (s, IH).
Beispiel 15:
2 (45)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihvdropyrazolor3,4-firi,2,41triazolor4,3- airi,41diazepin-4-yl1-l-(l,l-dioxidothiomorpholin-4-yl)ethanon
124 mg 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(l,l-dioxidothiomorpholin-4-yl)ethanon wurden durch chirale HPLC
(Chiralpak IA 5μηι 250x20 mm, C02 / Ethanol (0.5 % Diethylamin) 60:40 (v/v), Flußrate: 80 mL/min, 150 bar, 40°C) in die Enantiomere getrennt.
Ausbeute: 50 mg 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4- f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] - 1 -( 1 , 1 -dioxidothiomorpholin-4-yl)ethanon.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.52 (s, 3H); 2.98-3.13 (m, 2H); 3.38-3.46 (m, IH); 3.50 (dd, IH); 3.74 (dd, IH); 3.80-3.98 (m, 2H); 4.02-4.20 (m+s, 5H); 4.73 (t, IH); 7.49 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 8.60 (s, IH). Beispiel 16:
2 6-(4-Chlorphenyl ,8-dimethyl-4,8-d^
4-yl1-l-(morpholin-4-yl)ethanon
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 12 wurden aus 290 mg Intermediat 8A und 64 mg Morpholin 92 mg 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-i] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-(morpholin-4-yl)ethanon erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.51 (s, 3H); 3.42 (dd, 1H); 3.43-3.49 (m, 2H); 3.52-3.58 (m, 2H), 3.59 (dd, 1H); 3.66 (s, 4H); 4.05 (s, 3H); 4.73 (t, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.74 (d, 2H); 8.61 (s, 1H).
Beispiel 17:
2 6-(4-Chlorphenyl) ,8-dimethyl-4,8-dihvdropyrazolor3,4-firi,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin-
4-yl1-l-(3-fluoroazetidin-l-yl)ethanon
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 12 wurden aus 323 mg Intermediat 8A und 92 mg 3- Fluorazetidin Hydrochlorid (CAS 617718-46-4) 4.7 mg 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8- dihydropyrazolo[3,4-i][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-4-yl]-l-(3-fluoroazetidin-l-yl)ethanon erhalten. :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.13-3.30 (m, 2H); 3.82-4.00 (m, 1H); 4.05 (s, 3H); 4.11-4.31 (m, 1H); 4.35-4.55 (m, 1H); 4.63 (t, 1H); 4.58-4.80 (m, 1H); 4.47 (bd, 1H); 7.49 (dd, 2H); 7.74 (dd, 2H); 8.59 (s, 1H).
Beispiel 18:
2 6-(4-Chlorphenyl ,8-dimethyl 8-dihvdropyraz^
4-yll -N-ethylacetamid
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 12 wurden aus 290 mg Intermediat 8A und 0.37 ml Ethylamin (2M in THF) 29 mg 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4- f] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-N-ethylacetamid erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.06 (t, 3H); 3.03-3.01 (m. 3H); 3.25 (dd, 1H); 4.05 (s, 3H); 4.65 (dd, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 8.18 (t, 1H); 8.58 (s, 1H).
Beispiel 19:
l-(Morpholin-4-yl)-2 (45 J,8 rimethyl-6-phen^
airi,41diazepin-4-yl1ethanon
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 12 wurden aus 125 mg Intermediat 9A und 34 mg Morpholin 10 mg l-(Mo holin-4-yl)-2 (4^-l,7,8-trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- f] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]ethanon erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.77 (s, 3H); 2.60 (s, 3H); 3.53 (dd, 1H); 3.54-3.61 (m, 4H); 3.61- 3.71 (m, 5H); 3.75 (s, 3H); 5.18 (dd, 1H); 7.61-7.70 (m, 5H); 7.76-7.83 (m, 1H).
Beispiel 20:
( -2 (45)-6-(4-Chlorphenvn-lJ.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2.41triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1-l-(3-phenoxyazetidin-l-yl)ethanon
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 12 wurden aus 200 mg Intermediat 5A und 85 mg 3- Phenoxyazetidin Hydrochlorid (CAS 301335-39-7) 46 mg (-)-2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8- trimethyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4-yl] - 1 -(3-phenoxyazetidin- 1 - yl)ethanon erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.81 (d, 3H); 3.05-3.30 (m, 2H); 3.66 (s, 3H); 3.83 (ddd, IH); 4.30-4.40 (m, 2H); 4.51-4.58 (m, IH); 4.82 (ddd, IH); 5.05-5.15 (m, IH); 6.89 (dd, 2H); 7.00 (t, IH); 7.33 (dt, 2H); 7.38-7.51 (m, 5H).
Opt. Drehung: [aD] = -33.6° (Methanol, c = 1 g/100ml).
Beispiel 21:
( -2 (45)-6-(4-Chlorphenvn-lJ.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3.4-firi.2 1triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1-l-(morpholin-4-yl)ethanon
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 12 wurden aus 500 mg Intermediat 5A und 70 mg Morpholin 185 mg (-)-2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]-l-(morpholin-4-yl)ethanon erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.81 (s, 3H); 3.41-3.73 (m+s, 13H); 4.67 (t, IH); 7.46 (s, IH); 7.48 (s, 4H).
Opt. Drehung: [aD] = -11.0° (DMSO, c = 1 g/100ml).
Beispiel 22:
^).4 r(45)-6-(4-Chlorphenvn J.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3 -nri.2.41triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1acetyl}piperazin-l-carbonsäure-<gr<-butylester
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 12 wurden aus 500 mg Intermediat 5A und 150 mg Piperazine-l-carbonsäure-ieri-butylester (CAS 57260-71-6) 225 mg (-)-4-{
1 ,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-l][l,2,4]triazolo[43-a][l,4]diazepin-4-yl]acetyl}piperazin-l- carbonsäure-ieri-butylester erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale) δ = 1.43 (s, 9H); 1.81 (s, 3H); 3.41-3.50 (m, 4H); 3.60 (dd, 1H); 3.66 (s, 3H); 4.66 (t, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.46 (s, 4H).
Opt. Drehung: [aD] = -48.7° (Methanol, c = 1 g/100ml).
Beispiel 23:
^)-2 r(45)-6-(4-Chlorphenvn J.8 rimethyl-4.8-dihvdropyrrolor3 -nri.2.41triazolor4.3- airi,41diazepin-4-yl1acetyl}hexahvdropyrrolori,2-alpyrazin-6(2H)-on
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 12 wurden aus 500 mg Intermediat 5A und 201 mg Hexahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-6(2H)-on (CAS 117810-52-3) 70 mg (-)-2-{ [(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4- yl]acetyl }he ahydropyrrolo[ 1 ,2-a]pyrazin-6(2H)-on erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale) δ = 1.50-1.68 (m, 1H); 1.81 (s, 3H); 2.01-2.32 (m, 2H); 2.80-3.12 (m, 2H); 3.57-3.75 (m+s, 5H); 3.85 (dd, 1H); 4.16-4.57 (m, 2H); 4.66 (t, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.47 (s, 4H).
Opt. Drehung: [aD] = -64.7° (Methanol, c = 1 g/100ml).
Beispiel 24:
6-(4-Chlorphenyl)-4 (3-cvclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl1-l,7,8-trimethyl-4,8- dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin
1 g N' -Hydroxycyclopropancarboximidamid (CAS 51285- 13-3) in 6 ml l-Methyl-2-pyrrolidon wurde bei RT gerührt, bis sich eine homogene Lösung bildete. Dazu wurden 880 mg (-)-2-[6-(4-
Chlo henyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4]triazolo[4,3-ύ!][l,4]diazepin-4- yl]essigsäure-ieri-butylester (Beispiel 3) gegeben und langsam 432 mg Natriummethylat zugegeben. Es wurde 3 h bei 70°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen. Der dabei aufgetretene Feststoff wurde abgesaugt. Es wurden 300 mg 6-(4-Chlorphenyl)-4-[(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol- 5-yl)methyl]-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin erhalten.
Ή NMR (300 MHz, CDCh) δ = 1.05 (d, 4H); 1.85 (s, 3H); 2.10 (p, 1H); 2.58 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 4.00 (dd, 1H); 4.19 (dd, 1H); 4.76 (dd, 1H); 6.80 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.38 (d, 2H).
Beispiel 25:
6-(4-Chlorphenyl)-lJ,8-trimethyl-4-r(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyll-4,8- dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 24 wurden aus 880 mg Beispiel 3 und 741 mg Acetimidoxim (CAS 22059-22-9) 280 mg 6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4-[(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5- yl)methyl]-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin erhalten.
:H NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1.85 (s, 3H); 2.41 (s, 3H); 2.59 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 4.08 (dd, 1H); 4.20 (dd, 1H); 4.82 (dd, 1H); 6.80 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.39 (d, 2H).
Beispiel 26:
(45)-6-(4-Chlorphenyl)-lJ,8 rimethyl-4-r(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyll-4,8- dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin
140 mg 6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4-[(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-4,8- dihydropyrrolo[3,4-i][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin (Beispiel 25) wurden durch HPLC an chiraler stationärer Phase (Chiralpak ID 5μηι 250x20 mm, C02 / Methanol 70:30 (v/v), Flußrate: 80 mL/min, 150 bar, 40°C) in die Enantiomere getrennt. Ausbeute: 71 mg (45)- 6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4-[(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]- 4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.
:H NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1.05 (d, 4H); 1.85 (s, 3H); 2.10 (p, IH); 2.58 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 4.00 (dd, IH); 4.19 (dd, IH); 4.76 (dd, IH); 6.80 (s, IH); 7.31 (d, 2H); 7.38 (d, 2H).
Beispiel 27:
6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4-r(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyll-4,8- dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 24 wurden aus 880 mg Beispiel 3 und 881 mg N- Hydroxypropionamidin (CAS 29335-36-2) 450 mg 6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4-[(3-ethyl- l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin erhalten.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1.35 (t, 3H); 1.85 (s, 3H); 2.59 (s, 3H); 2.78 (q, 2H); 3.67 (s, 3H); 4.06 (dd, IH); 4.23 (dd, IH); 4.82 (dd, IH); 6.80 (s, IH); 7.32 (d, 2H); 7.38 (d, 2H).
Beispiel 28:
(45)-6-(4-Chlorphenyl)-lJ,8 rimethyl-4-r(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyll-4,8- dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin
440 mg 6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4-[(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-4,8- dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin (Beispiel 27) wurden durch chirale HPLC (Chiralpak IA 5μηι 250x30 mm, Hexan / Methanol / Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v), Flußrate: 50 mL/min, RT) in die Enantiomere getrennt.
Ausbeute: 174 mg (4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4-[(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]- 4,8-dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1.35 (t, 3H); 1.85 (s, 3H); 2.59 (s, 3H); 2.78 (q, 2H); 3.67 (s, 3H); 4.06 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.82 (dd, 1H); 6.80 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.38 (d, 2H).
Beispiel 29:
6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4-{r3-(propan-2-yl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl1methyl}-4,8- dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 24 wurden aus 880 mg Beispiel 3 und 1.02 g N- Hydroxyisobutyramidin (CAS 35613-84-4) 420 mg 6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4-{ [3-(propan- 2-yl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl] memyl } -4,8-dihyd^
erhalten.
:H NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1.37 (d, 6H); 1.85 (s, 3H); 2.59 (s, 3H); 3.17 (sep, 1H); 3.68 (s, 3H); 4.03 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.81 (dd, 1H); 6.80 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.37 (d, 2H).
Beispiel 30:
(45)-6-(4-Chlorphenyl)-lJ,8 rimethyl-4-{r3-(propan-2-yl)-l,2,4-oxadiazol-5-yllmethyl}-4,8- dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin
410 mg 6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4-{ [3-(propan-2-yl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}-4,8- dihydropyrrolo[3,4-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin (Beispiel 29) wurden durch chirale HPLC (Chiralpak ID 5μηι 250x20 mm, Hexan / Ethanol / Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v), Flußrate: 30 mL/min, RT) in die Enantiomere getrennt.
Ausbeute: 170 mg (4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4-{ [3-(propan-2-yl)-l,2,4-oxadiazol-5- yl]methyl } -4, 8-dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4] diazepin.
:H NMR (300 MHz, CDC13) δ = = 1.37 (d, 6H); 1.85 (s, 3H); 2.59 (s, 3H); 3.17 (sep, 1H); 3.68 (s, 3H); 4.03 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.81 (dd, 1H); 6.80 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.37 (d, 2H).
Beispiel 31:
4 (3-fer^Butyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl1-6-(4 hlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8- dihvdropyrrolor3,4-firi,2,41triazolor4,3-airi,41diazepin
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 24 wurden aus 440 mg Beispiel 3 und 581 mg N-Hydroxy- 2,2-dimethylpropanimidamid (CAS 42956-75-2) 450 mg 4-[(3-ieri-Butyl-l,2,4-oxadiazol-5- yl)methyl]-6-(4-ch^henyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin erhalten.
:H NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1.40 (s, 9H); 1.84 (s, 3H); 2.58 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 4.00 (dd, 1H); 4.26 (dd, 1H); 4.79 (dd, 1H); 6.81 (s, 1H); 7.29 (d, 2H); 7.36 (d, 2H).
Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen 1. Assavs
1.1 Protein-Protein Wechselwirkungsassav
Bindungsassav BRD4 / acetyliertes Peptid H4 ("PRO")
Zur Beurteilung der BRD4-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 (BDI) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4 (BDI) (Aminosäuren 67-152, wobei auch längere Konstrukte möglich sind, vorzugsweise Aminosäuren 44-168) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das - im Haus nach
Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123 produzierte - rekombinante BRD4 Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75)
Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0, 1 nM, 0,33 nM, 1, 1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0, 15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384- Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM
Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4 und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67- fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), so wie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4 / Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4/Ac-H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von
Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4 enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4-Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/ICso)™1)). 1.2 Zell-Assavs
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.
Die MOLM- 13-Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die MV4-11 -Zellen (ATCC, CRL 9591) wurden zu einer Konzentration von 5000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die B16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Die LOX-IMVI-Zellen (NCI-60) wurden zu einer Konzentration von 1000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die KMS-12-PE-Zellen (DSMZ, ACC 606) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die LAPC-4-Zellen (ATCC, PTA-1441TM) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 2 mM L-Glutamin, 10% cFCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Ein Tag später wurden die LAPC-4-Zellen mit 1 nM Methyltrienolone und verschiedene Substanzverdünungen behandelt.
Die MDA-MB-231-Zellen (DSMZ, ACC 732) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM/Ham's F12 Medium, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 72 (MV-4-11-, LOX-IMVI-Zellen), 96 (MOLM-13- , B16F10-, MDA-MB-431-Zellen), 120 (MOLP-8-, KMS-12-PE-Zellen) oder 168 (LAPC-4-Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die ICso-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50 ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet.
Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 1 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten:
Tabelle 1
Zelllinie Quelle Indikation
MOLM-13 DSMZ Akute myeloische Leukämie
MV4-11 ATCC Akute myeloische Leukämie
B16F10 ATCC Melanom (BRAF Wild-Typ)
LOX IMVI NCI-60 Melanom (BRAF mutiert)
MOLP-8 DSMZ Multiples Myelom
KMS-12-PE DSMZ Multiples Myelom
LAPC-4 ATCC Prostatakrebs
MDA-MB-231 DSMZ Mammakarzinom
2. Ergebnisse:
2.1 Bindungsassay
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4 (BDI) Bindungsassay.
Tabelle 2
ICso (BRD4) ICso (BRD4)
Beispiel Beispiel
(μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ)
23 0,05 28 0,03
24 0,05 29 0,03
25 0,09 30 0,03
26 0,02 31 0,49
27 0,03 2.2 Zell-Assavs
Die Tabellen 3A und 3B zeigen die Ergebnisse aus verschiedenen Zellproliferationsassays.
5
Tabelle 3A
Leukämie Melanom Multiples Myelom
MOLM-13 MV4-11 B16F10 LOX IMVI MOLP-8 KMS-12-PE
Beispiel
ICso (μιηοΐ/l) ICso (μιηοΐ/l) ICso (μιηοΐ/l) ICso (Mmol/l) ICso (μιηοΐ/l) ICso (Mmol/l)
1 0, 13 0,08 0,05
2 0,33 0,08
3 0,21 0, 19 0, 19
5 0,53 0,58 0,37
6 0,45 0,55 0,45
7 0,74 0,45
8 0,56 0,67 0,44
9 0,61
10 0,45
11 1,99 1,40
12 0,48 0,60
13 0, 19 0,33 0,22
Leukämie Melanom Multiples Myelom
MOLM-13 MV4-11 B16F10 LOX IMVI MOLP-8 KMS-12-PE
Beispiel
ICso (μιηοΐ/ΐ) ICso (μιηοΐ/ΐ) ICso (μιηοΐ/ΐ) ICso (μιηοΐ/ΐ) ICso (μιηοΐ/ΐ) ICso (μιηοΐ/ΐ)
14 3,46 4,00
15 2,98
16 4,55
19 1,24
20 0,92
21 0,52
22 0,72
23 0,88
24 0,08
25 0, 13
26 0,08 0,05
27 0, 10
28 0,07 0,04
29 0,08
30 0,07 0,05
31 0,49
Tabelle 3B
Prostata Brust
LAPC-4 MDA-MB-231
Beispiel
ICso (μπιοΐ/ΐ) ICso (μπιοΐ/ΐ)
1 0,05 0,09
2 0,03 0,09
3 0, 10
5 0,37
6 0,25
8 0,36
9 0,55
11 0,81
12 0,22
13 0,09
Prostata Brust
LAPC-4 MDA-MB-231
Beispiel
ICso (μπιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ)
19 0,70
20 0,41
21 0,24
22 0,34
23 0,47
25 0,08
31 0,35
3. Bestimmung der Stabilität in humanem Plasma
Es wurden isolierte humane Lebermikrosomen (HLM) zur Beurteilung der metabolischen Stabilität von Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt.
Die Inkubationen wurden mit 2.4 ml HLM-lösung (0.5 mg/ml Proteingehalt), 30 μΐ der
Testverbindung (finale Konzentration 1 μΜ) und 0.6 ml des Cofaktorgemisches (=NADPH- generierendem System aus 3 IU Glucose-6-phosphatdehydrogenase, 14.6 mg Glucose-6-phosphat, 1.2 mg NADP) bei 37°C in 100 mM Phosphatpuffer bei pH 7.4 durchgeführt. Es werden zu 6 Zeitpunkten (2 - 60 min) Proben entnommen, mit gleichem Volumen Methanol gefällt und der Wiederfund der eingesetzten Testsubstanzen im Überstand mittels LC -MS/MS -Analytik ermittelt. Aus der daraus ermittelten Halbwertzeit des Substanzabbaus wurde die sogenannte intrinsische Clearance der Substanz im Lebermikrosomenansatz berechnet. Mit Hilfe dieser wurde unter Zuhilfenahme verschiedener physiologischer Kenngrößen nach dem well-stirred Modell eine (metabolische) in vivo Clearance in Bezug auf Phase I Reaktionen vorhersagt.

Claims

;emeinen Formel I
in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
p für 1, 2, 3 oder 4 steht,
R1, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro,
Amino, Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy-Ci- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl- substituiertes Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-C6- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl- stehen,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Aminocarbonyl-, CI-CÖ-
Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin das monocyclische Heterocyclyl- und
Heteroaryl- gegebenenfalls einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G- Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy- G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, G-G- Alkylamino-G-G-Alkyl, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G- Alkoxy-, G-G-Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl-, G-Go- Cycloalkyloder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G- Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkyl-, Halogen-G-C6- Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, C3-C10- Cycloalkyl-oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, G-CÖ- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, G-CÖ- Alkylamino-G-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-Cö-Alkyl-, Halogen-G-G- Alkyl-, Halogen-G-Cö-Alkoxy-, G-Cö-Alkylcarbonyl-, G-CÖ- Alkylsulfonyl-, C3-Go-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Halogen oder für G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, wenn X für ein
Stickstoffatom steht,
oder
gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren
heteroaromatischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7
Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce- Alkylaminocarbonyl-, Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci- Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
für eine Gruppe -C(=0)OR12, -C(=0)R13 oder -C(=O)NR10Rn steht, oder für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen oder mono- oder bicyclisches Heteroaryl- mit 5 bis 10 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci- Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkoxy-, Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7,
-S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, der selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, oder Di-Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen, die gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Amino oder Oxo,
für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8- Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-,
für Ci-Ce-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3- Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen oder bicychschen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicychschen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicychschen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, G-CÖ- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, G- C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-G- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)- R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen
Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
für Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, G- G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G-Cycloalkyl-, Phenyl-, einen monocyclischen oder bicychschen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicychschen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicychschen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, G-G- Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-G-G- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7,
-S(=0)R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
für Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, einen monocyclischen oder bicychschen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicychschen Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy- G-G-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, G-G- Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, G-Go- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7,
-S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
p für 1 steht,
R1, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro,
Amino, Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G- G-Alkyl-, G-G-Alkylamino- oder Amino-G-G-Alkyl- substituiertes G-G-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, G-Ce-Alkylamino-, G-G- Alkylcarbonylamino-, G-G-Alkylaminocarbonyl- oder G-G- Alkylaminosulfonyl- stehen,
R2 für Wasserstoff oder für G-G-Alkyl-, G-G-Alkylcarbonyl-,
Phenylsulfonyl- oder G-G-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G- Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G- G-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin das monocyclische Heterocyclyl- und Heteroaryl- gegebenenfalls einfach substituiert sind mit G-G-Alkyl-, oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, G-G-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G- Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G-Alkyl, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy- G-G-Alkyl, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G- Alkoxy-, G-G-Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl-, G-Go- Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, G-G-Alkyl-, G-G- Alkoxy-, G-C6-Alkoxy-G-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G- G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G-Alkyl, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-G-Alkylsulfonyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G- Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylaminocarbonyl-, G-G-Alkylaminosulfonyl-, G-CÖ- Alkylamino-G-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö- Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, G-C6-Alkylsulfonyl-, C3-G0- Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
für Wasserstoff oder für G-G-Alkyl-, G-G-Alkylcarbonyl-, G-G- Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö- Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder
Rj für Wasserstoff oder für G-C6-Alkyl-, G-C6-Alkylcarbonyl-, Ci-G 6"
Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-
Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht, oder,
R2 und R3 gemeinsam mit den Ringatomen N und X einen weiteren
heteroaromatischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7
Ringatomen bilden können, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-G-Ce-Alkyl-, G-C6- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Ci-C6-Alkylsulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-
Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkyl-, Halogen-G- Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
Y für eine Gruppe -C(=0)OR12, -C(=0)R13 oder -C(=O)NR10Rn steht, oder für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen oder mono- oder bicyclisches Heteroaryl- mit 5 bis 10 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci- Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkoxy-, Pyridinyl-,
-C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9,
-NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, der selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, G-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G- Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl-, C3-C8- Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci- C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-,
für Ci-Ce-Alkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicychschen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicychschen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicychschen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, G- C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-G0- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7,
-S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen oder bicychschen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicychschen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicychschen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, G-CÖ Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C10 Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7,
-S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
für Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, einen monocyclischen oder bicychschen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicychschen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicychschen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-C6- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-G0- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7,
-S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
für Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C3-Alkyl-, Hydroxy-G-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, einen monocyclischen oder bicychschen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicychschen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicychschen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, G-C6- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-G0- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-,
Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7,
-S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
p für 1 steht,
R1, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Aminocarbonyl-, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy,
Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl- substituiertes CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbony- lamino-, Ci-Cö-Alkyl-aminocarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfo- nyl- stehen,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl,
Phenylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy oder Carboxy,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy-,
oder
für Phenyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen
Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, und
R3 für Wasserstoff oder für Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylcarbonyl,
Phenylsulfonyl- oder Ci-C6-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino- oder Amino-G-G-Alkyl-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder
R3 für Wasserstoff oder für G-C6-Alkyl-, G-C6-Alkylcarbonyl-,
Phenylsulfonyl- oder G-G-Alkylsulfonyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G- Alkoxy-, G-C6-Alkoxy-G-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino- oder Amino-G-G-Alkyl-, wenn X für ein Stickstoffatom steht,
Y für eine Gruppe -C(=0)OR12, -C(=0)R13 oder -C(=O)NR10Rn steht, oder für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen oder mono- oder bicyclisches Heteroaryl- mit 5 bis 10 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-C6-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G- C6-Alkylamino-G-C6-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G- Alkoxy-, G-Go-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Halophenyl-,
Phenyl-G-Ce-Alkyl-, Phenyl-G-C6-Alkoxy-, Pyridinyl-,
-C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, der selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy,
Amino, Oxo, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy- G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G- G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl- oder Halogen-G-G- Alkoxy-,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-G-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-G-G-Alkylamino-G-G-Alkyl- stehen, R8 für Hydroxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Halogen-G-G-Alkyl-,
Hydroxy-G-C3-Alkyl-, G-Cs-Alkoxy-G-Cs-Alkyl-, C3-C8- Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, G- C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-,
für Ci-Ce-Alkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, G- C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-G- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-C6-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7,
-S(=0)R9, -S(0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, G- C6-Alkylcarbonylamino-, Halogen-G-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö-Alk- oxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
für Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C3-Alkyl-, Hydroxy-G-C3-Alkyl-, G- C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, G-G- Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-G-G- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, G-Go- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7,
-S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
R13 für Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, G-
C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, G-G-Cycloalkyl-, Phenyl-, einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, G-G- Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkoxy-, C3-G0- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7,
-S(=0) R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
p für 1 steht,
R1, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen,
R2 für Wasserstoff oder für G-G-Alkyl- steht,
R3 für G-G-Alkyl- steht-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, oder
für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl steht, wenn X für ein
Stickstoffatom steht,
für eine Gruppe -C(=0)OR12 oder -C(=O)NR10Rn steht, oder für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocychschen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, der selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci- Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen- Ci-Cö-Alkoxy-,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8- Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci- C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-,
für Ci-Ce-Alkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl- oder für einen monocychschen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocychschen oder bicyclischen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, G- C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-G- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-G0- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7,
-S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci- Cö-Alkylcarbonylamino-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-Cö- Alkyl-, Phenoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8,
-S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem
monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, für Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, G-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-C6- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7,
-S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
p für 1 steht,
R1, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl- steht,
R3 für Ci-Cö-Alkyl- steht-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
R3 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl steht, wenn X für ein
Stickstoffatom steht,
Y für eine Gruppe -C(=0)OR12 oder -C(=O)NR10Rn steht, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-G- Cö-Alkoxy-, C3-Go-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Halophenyl-,
Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)- NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen, der selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro,
Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G- Alkoxy-G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-G-C6-Alkyl-, Halogen-G- G-Alkyl- oder Halogen-G-G-Alkoxy-,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkylamino-G-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Halogen-G-G-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8- Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci- C3-Alkoxy- oder G-C3-Alkyl-,
für Ci-Ce-Alkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7,
-S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci- Cö-Alkylcarbonylamino-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alk- oxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9 oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 8 Ringatomen,
für Ci-Cö-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Oxo, Ci-Cö-Alkyl- oder Phenoxy-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
p für 1 steht,
R1, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl- steht,
R3 für Ci-Cö-Alkyl- steht-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
R3 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl steht, wenn X für ein
Stickstoffatom steht,
Y für eine Gruppe -C(=0)OR12 oder -C(=O)NR10Rn steht, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit Ci-Cö-Alkyl- oder C3-Cio-Cycloalkyl-,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8- Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, Ci-
C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-,
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder -C(=0)-R8, oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen
monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12
Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls 1, 2, oder 3 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel beinhalten können und die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Amino, Oxo, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-C6- Alkylcarbonylamino-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- , C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenoxy-, -C(=0)-
NR6R7, -C(=0)-R8,
-S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9 oder -NH-S(=0)2-R9,
R12 für Ci-Cö-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Oxo, Ci-Cö-Alkyl- oder Phenoxy-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
p für 1 steht,
R1 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R2 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl- steht,
R3 für Ci-Cö-Alkyl- steht-, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
R3 für Wasserstoff oder für Ci-Cö-Alkyl steht, wenn X für ein
Stickstoffatom steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen, Y für eine Gruppe -C(=0)OR12 oder -C(=O)NR10Rn steht, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit Ci-Cö-Alkyl- oder C3-Cio-Cycloalkyl-,
R8 für Ci-Ce-Alkoxy- steht,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder für einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 7 bis 11 Ringatomen stehen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder -C(=0)-R8, oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen
monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12
Ringatomen stehen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Oxo, Phenoxy- oder - C(=0)-R8,
R12 für Ci-Cö-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 12 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Oxo, Ci-Cö-Alkyl- oder Phenoxy-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, in der
X für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
p für 1 steht,
R1 für Wasserstoff oder Chlor steht,
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 für Methyl steht, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht,
oder
R3 für Wasserstoff oder für Methyl steht, wenn X für ein Stickstoffatom steht, für Wasserstoff stehen,
für eine Gruppe -C(=0)OR12 oder -C(=O)NR10Rn steht oder für monocyclischen Heteroarylrest mit 5 Ringatomen der Struktur
steht, der an substituiert sein kann mit Methyl, Ethyl, iso-Propyl, ieri.-Butyl oder Cyclopropyl, und worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet,
für Wasserstoff oder Methyl steht,
für Ethyl oder eine der folgenden Gruppen
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an das Stickstoffatom der in Y definierten -C(=O)NR10Rn Gruppe kennzeichnet,
15 oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für eine der
folgenden Gruppen
20 stehen, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an die Carbonylgruppe der in Y definierten -C(=O)NR10Rn Gruppe kennzeichnet,
R12 für Methyl oder ieri.-Butyl steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 8: - 2-(4lS')-[6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ][l,2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremefhylester;
- 2-(4,S,)-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4]triazolo
[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl)essigsäuremethylester;
- (-)-2-(4,S,)-[6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ]
[l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäure-ieri-butylester;
- (-)-2-(4,S,)-(l,7,8-Trimethyl-6-phenyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl)essigsäure-ieri-butylester;
- (-)-2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4]triazolo
[4,3-α] [1 ,4]diazepin-4-yl]- 1 -(3-fluorazetidin- 1 -yl)ethan- 1 -on; - 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4- ]
[l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester;
- 2-[(4S)-6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo [3,4-/] [ 1 ,2,4]
triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]essigsäuremethylester;
- (-)-2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4]
triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] - 1 -( 1 , 1 -dioxidothiomorpholino)ethan- 1 -on;
- 7V-(l-Acetylazetidin-3-yl)-2-(4lS')-[6-(4-chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydro- pyrrolo[3,4-/] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]acetamid;
- (-)-2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4] triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]-Ar-ethylacetamid;
- (-)-2-[(4lS')-6-(4-Chlorphenyl)- l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4- ] [l,2,4]
triazolo[43-a] [l,4]diazepin-4-yl]-Ar-methyl-Ai-[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]acetamid;
- (-) - { [(4^-6 4-Chlorphenyl) J,8 rimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]acetyl}pyrrolidin-3-on;
- 2 (4^-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [l,4]diazepin-4-yl]-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)acetamid;
- 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] - 1 -( 1 , 1 -dioxidothiomorpholin-4-yl)ethanon; - 2-[(4,S,)-6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] - 1 -( 1 , 1 -dioxidothiomorpholin-4-yl)ethanon;
- 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] - 1 -(morpholin-4-yl)ethanon;
- 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] - 1 -(3-fluoroazetidin- 1 -yl)ethanon;
- 2-[6-(4-Chlorphenyl)-l,8-dimethyl-4,8-dihydropyrazolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] -N-ethylacetamid;
1 -(Morpholin-4-yl)-2- [(4^- 1 ,7, 8-trimethyl-6-phenyl-4, 8-dihydropyrrolo [3,4- f] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-4-yl]ethanon; - (-)-2-[(4^-6-(4-Chlorphenyl)- lJ,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] - 1 -(3-phenoxyazetidin- 1 -yl)ethanon;
- (-)-2-[(4^-6-(4-Chlorphenyl)- lJ,8-trimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] - 1 -(morpholin-4-yl)ethanon;
- (-)-4- { [(4^-6-(4-Chlorphenyl)-lJ,8 rimethyl-4,8-dihydropyrrolo[3,4-f] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-4-yl] acetyl Jpiperazine- 1 -carbonsäure-ieri-butylester; (-)-2- { [(4^-6-(4-Chlorphenyl)-l,7,8-trimethyl-4,^^
a] [l,4]diazepin-4-yl]acetyl}hexahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-6(2H)-on;
6-(4-Chlorphenyl)-4-[(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-l,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin;
6 4-Ch^henyl) ,7,8-trimethyl (3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-4,8- dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin;
(45)-6-(4-Chlo henyl)-l,7,8-trimethyl-4-[(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-4,8- dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin;
6-(4-Ch^henyl)-l,7,8-trimethyl-4-[(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-4,8- dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin;
(45)-6-(4-Chlo henyl)-l,7,8-trimethyl-4-[(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-4,8- dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin;
6-(4-Chlorphenyl)- 1 ,7, 8-trimethyl-4- { [3-(propan-2-yl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl] methyl } -4, 8- dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin;
(45)-6-(4-Chlo henyl)-l,7,8-trimethyl-4-{ [3-(propan-2-yl)- l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}-4,8- dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin
und
4-[(3-ieri-Butyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-6-(4-ch^henyl)-l,7,8-trimethyl-4,8- dihydropyrrolo [3,4-f] [ 1 ,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1 ,4]diazepin.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen.
11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Tumorerkrankungen.
12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, in der männlichen Fertilitätskontrolle.
13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Leukämien, Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
14. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bis 9 zur
Herstellung eines Medikamentes.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers.
16. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
17. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.
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