CN112321594B - 一种苯并二氮杂䓬类药物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯并二氮杂
Figure DDA0002819825720000012
类药物的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)式Ⅱ中间体在二异丙基氨基锂存在下与二‑吗啉代磷酰氯化物(BMPC)生成活性中间体，再加入外消旋体的1‑氨基‑2‑丙醇，反应结束后经处理，甲基叔丁基醚重结晶得到式Ⅲ中间体精品；(2)将步骤(1)得到的式Ⅲ中间体精品氧化后用苯磺酸使其关环成盐析出得到式Ⅰ化合物。与现有技术相比，本方法操作简便、成本低、收率较高，适合工业化生产。

Description

一种苯并二氮杂䓬类药物的制备方法
技术领域
本发明涉及但不限于医药化工领域，尤其涉及一种苯并二氮杂
Figure BDA0002819825710000014
类药物的制备方法。
背景技术
瑞马唑仑(Remimazolam)，化学名：3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮
Figure BDA0002819825710000015
-4-基]丙酸甲酯，是由GSK公司设计，PAION公司开发的一种新型水溶性超短效静脉麻醉药，具有半衰期短、恢复快、治疗窗广的特点。瑞马唑仑为咪达唑仑的衍生物，是在咪达唑仑的结构上引入一个可以代谢的丙酸甲酯侧链，从而得到具有超短作用的苯并二氮杂
Figure BDA0002819825710000016
类药物。与同类麻醉药物相比，瑞马唑仑起效更快，代谢更快，且代谢产物活性低，药物之间的相互作用较弱，具有良好的有效性和安全性。瑞马唑仑具有巨大的市场潜力，有望成为镇静/麻醉领域的一线药物。其结构式如下所示：
Figure BDA0002819825710000011
现有文献报道瑞马唑仑的合成路线主要为：
Figure BDA0002819825710000012
专利CN102753525A中公开了在制备式III中间体时，使用手性物料(R)-1-氨基-2-丙醇，其物料成本较高。同时需要使用甲苯作为结晶溶剂，存在毒性较高等缺陷。
专利CN108033964A中公开了式III中间体的制备方法，同样需要使用手性物料(R)-1-氨基-2-丙醇，在后处理中采用柱层析纯化得到产物，操作复杂，生产成本较高，不利于工业化放大。
专利US2016009680A1公开了在制备式III中间体时，虽然使用消旋体的1-氨基-2-丙醇作为起始物料，但是反应条件苛刻，操作繁琐，收率较低，使得该方法存在一定局限性。
因此，为了工业生产、推广以及经济效益，急需研发出一种合成步骤更短、反应速度更快、操作简单的瑞马唑仑制备方法。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。
本发明提供一种苯并二氮杂
Figure BDA0002819825710000022
类药物瑞马唑仑的制备方法，本发明的制备方法所用原料和试剂易得，价格便宜，成本较低，且易于工业化，具有合成产率高、产品纯度好等优点。
本发明提供了一种苯并二氮杂
Figure BDA0002819825710000023
类药物的制备方法，所述的苯并二氮杂
Figure BDA0002819825710000024
类药物为式Ⅰ化合物，所述的制备方法包括以下步骤：
(1)式Ⅱ中间体在二异丙基氨基锂存在下与二-吗啉代磷酰氯化物(BMPC)生成活性中间体，然后加入外消旋体的1-氨基-2-丙醇，在反应结束后经处理，并用甲基叔丁基醚重结晶，得到式Ⅲ中间体的精品；
Figure BDA0002819825710000021
(2)将步骤(1)得到的式III中间体精品在氧化试剂下发生氧化反应，经苯磺酸成盐后，得到式Ⅰ化合物
Figure BDA0002819825710000031
在本发明一些实施方案中，步骤(1)中所述温度范围为-18℃～0℃，优选地，为-10℃～-5℃。
在本发明一些实施方案中，步骤(1)中所述外消旋体的1-氨基-2-丙醇与式Ⅱ中间体的质量比为0.5:1～0.8:1，优选地，为0.65:1。
在本发明一些实施方案中，步骤(1)中所述外消旋体的1-氨基-2-丙醇的添加采用分两次以上加入的方式，例如采用两次加入的方式，第一部分采用外消旋体的1-氨基-2-丙醇的四氢呋喃溶液进行滴加，并且控制反应体系的温度(例如-2℃～4℃)，滴毕后升温至室温(例如25℃左右)，并反应1-3h；然后，将余下的外消旋体的1-氨基-2-丙醇的四氢呋喃溶液，并在室温下进行反应。
在本发明一些实施方案中，步骤(1)中所述重结晶溶剂为甲基叔丁基醚，然后采用单一溶剂如异丙醇，乙酸乙酯，甲苯，甲基叔丁基醚；或者混合溶剂如乙酸乙酯-正庚烷体系，N,N-二甲基甲酰胺-纯化水体系，异丙醇-正庚烷体系，无固体析出或收率较低。
在本发明一些实施方案中，步骤(1)中所述重结晶中甲基叔丁基醚与式Ⅱ中间体的质量比为2:1～8:1，优选地，为4:1。
在本发明一些实施方案中，步骤(1)中所述重结晶析晶的温度为-10～25℃，优选地，为0℃～5℃。
在本发明一些实施方案中，步骤(1)中所述重结晶析晶的时间为1～8h，优选地，为1～3h。
在本发明上述实施方案中，步骤(2)中所述氧化试剂为次氯酸钠-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)体系、戴斯-马丁氧化剂或Burgress试剂，优选地，为次氯酸钠-四甲基哌啶氮氧化物体系。
在本发明一些实施方案中，步骤(2)中所述氧化试剂为次氯酸钠-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)体系，其中，次氯酸钠与式Ⅲ中间体质量比为0.5:1～2:1，优选地，为1:1；四甲基哌啶氮氧化物与式Ⅲ中间体的质量比为0.001:1～0.008:1，优选地，为0.0035:1。
在本发明上述实施方案中，步骤(2)中所述苯磺酸与式Ⅲ中间体质量比为0.22:1～0.45:1，优选地，为0.29:1。
在本发明一些实施方案中，步骤(2)中加入苯磺酸是以苯磺酸乙醇溶液的形式进行添加的，任选地，所述乙醇与苯磺酸质量比为4:1～10:1，优选地，为8:1。
在本发明一些实施方案中，步骤(2)在苯磺酸成盐后还包括析晶，所述析晶的时间为2～16h，优选4～6h；析晶后，经过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，45℃温度下减压干燥5-10h得到最终产品。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书中所描述的方案来实现和获得。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
在本申请实施例中，高效液相型号：Agilent 1100LC。
实施例1
3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮
Figure BDA0002819825710000041
-3-基]-丙酸甲基酯的制备：
Figure BDA0002819825710000051
将(3S)-7-溴-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮
Figure BDA0002819825710000052
-3-丙酸甲酯(10g，0.025mol)溶于23g四氢呋喃中，氮气保护下降温至-10℃；缓慢滴加11.2g二异丙基氨基锂，有升温，控温-10℃～-5℃，加完后升温至0℃反应；搅拌1h后加入二-吗啉代磷酰氯化物(12.7g，0.05mol)，保温0℃反应3h；将1-氨基-2-丙醇(5.5g，0.073mol)溶于10g四氢呋喃中滴加至体系内，控温-2℃～4℃，滴完后升温至25℃，搅拌2h；将1-氨基-2-丙醇(1g，0.013mol)溶于1g四氢呋喃中滴加至体系内，25℃下搅拌16h；薄层色谱分析确定反应终点，反应完毕，体系旋干，向残渣中加入70g二氯甲烷和66g饱和碳酸氢钠溶液，搅拌20min；分液，有机相分别用35g饱和氯化铵溶液和35g纯化水洗涤；合并水相，用20g二氯甲烷萃取；合并有机相，旋干后加入40g甲基叔丁基醚，加热溶清后缓慢降至0-5℃，析晶1h；过滤，抽干，滤饼少量甲基叔丁基醚淋洗后45℃温度下减压干燥8h得到类白色固体7.05g，收率61.74％，纯度99.12％。
测试单位：中国药科大学分析测试中心
仪器：BRUKER核磁共振仪
溶剂：CDCl3
温度：303K
内标：TMS
1H-NMR(CDCl3,300MHz)，δ(ppm)：8.6(ddd，1H)，7.87(dm，1H)，7.79(td，1H)，7.51(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.36(ddd，1H)，7.13(d，1H)，5.76(tb，1H)，5.19(b，1H)，3.98(m，1H)，3.71(s，3H)，3.5-3.2(m，3H)，2.9-2.3(m，4H)，1.17(d，3H)。
实施例2：
3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯二氮
Figure BDA0002819825710000061
-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸盐的制备：
Figure BDA0002819825710000062
将3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮
Figure BDA0002819825710000066
-3-基]-丙酸甲基酯(7g，0.015mol)(来自实施例1)溶于二氯甲烷(35g)中，冷却至0℃。加入0.35g的碳酸氢钠，0.175g的溴化钠和0.024g的四甲基哌啶，立即加入13％的次氯酸钠溶液(7g)，剧烈搅拌，缓慢升至室温，反应6小时。薄层色谱分析确定反应终点，反应完毕，用10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，淀粉碘化钾试纸确认终点。体系分液，水相用二氯甲烷(20g*2)萃取，合并有机相，旋干得到6.87g黄色粉末。将其溶于乙酸乙酯(35g)中，搅拌下加入苯磺酸(2.04,0.013mol)的乙醇(16.3g)溶液。体系搅拌析晶4小时，过滤，固体用乙酸乙酯(5g)洗涤后45℃温度下减压干燥8h得到类白色固体5.32g，收率58.43％，纯度98.75％。1H-NMR(CDCl3,300MHz)，δ(ppm)：8.60(ddd，1H)，8.20(dt，1H)，7.9(m，2H),7.8(m，2H)，7.53(d，1H)，7.47(d，1H)，7.44-7.36(m，4H),4.46-4.39(m，1H)，3.62(s，3H)，3.0-2.6(m，4H)，2.43(s，3H)。
实施例3：
3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮
Figure BDA0002819825710000063
-3-基]-丙酸甲基酯的制备：
Figure BDA0002819825710000064
将(3S)-7-溴-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮
Figure BDA0002819825710000065
-3-丙酸甲酯(200g，0.50mol)溶于230g四氢呋喃中，氮气保护下降温至-10℃；缓慢滴加224g二异丙基氨基锂，有升温，控温-10℃～-5℃，加完后升温至0℃反应；搅拌1h后加入二-吗啉代磷酰氯化物(254.6g，1.00mol),保温0℃反应3h；将1-氨基-2-丙醇(550g，7.32mol)溶于200g四氢呋喃中滴加至体系内，控温-2℃～4℃，滴完后升温至25℃，搅拌2h；将1-氨基-2-丙醇(20g，0.266mol)溶于20g四氢呋喃中滴加至体系内，25℃下搅拌16h；薄层色谱分析确定反应终点，反应完毕，体系旋干，向残渣中加入1400g二氯甲烷和1320g饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30min；分液，有机相分别用700g饱和氯化铵溶液和700g纯化水洗涤；合并水相，用400g二氯甲烷萃取；合并有机相，旋干后加入800g甲基叔丁基醚，加热溶清后缓慢降至0-5℃，析晶3h；过滤，抽干，滤饼少量甲基叔丁基醚淋洗后45℃温度下减压干燥8h得到类白色固体136.74g，收率59.87％，纯度99.03％。
实施例4：
3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯二氮
Figure BDA0002819825710000071
-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸盐的制备：
Figure BDA0002819825710000072
将3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮
Figure BDA0002819825710000073
-3-基]-丙酸甲基酯(130g，0.283mol)(来自实施例3)溶于二氯甲烷(650g)中，冷却至0℃。加入65g的碳酸氢钠，3.25g的溴化钠和0.445g的四甲基哌啶氮氧化物，立即加入13％的次氯酸钠溶液(130g)，剧烈搅拌，缓慢升至室温，反应6小时。薄层色谱分析确定反应终点，反应完毕，用10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，淀粉碘化钾试纸确认终点。体系分液，水相用二氯甲烷(360g×2)萃取，合并有机相，旋干得到136.89g黄色粉末。将其溶于乙酸乙酯(650g)中，搅拌下加入苯磺酸(38.0g,0.239mol)的乙醇(312g)溶液。体系搅拌析晶6小时，过滤，固体用乙酸乙酯(91g)洗涤后45℃温度下减压干燥8h得到类白色固体105.56g，收率62.43％，纯度98.22％。实施例5
3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮
Figure BDA0002819825710000081
-3-基]-丙酸甲基酯的制备：
Figure BDA0002819825710000082
将(3S)-7-溴-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮
Figure BDA0002819825710000083
-3-丙酸甲酯(10g，0.025mol)溶于23g四氢呋喃中，氮气保护下降温至-10℃；缓慢滴加11.2g二异丙基氨基锂，有升温，控温-10℃～-5℃，加完后升温至0℃反应；搅拌1h后加入二-吗啉代磷酰氯化物(12.7g，0.05mol),保温0℃反应3h；将1-氨基-2-丙醇(5.5g，0.073mol)溶于10g四氢呋喃中滴加至体系内，控温-2～4℃，滴完后升温至25℃，搅拌2h；将1-氨基-2-丙醇(1g，0.013mol)溶于1g四氢呋喃中滴加至体系内，25℃下搅拌16h；薄层色谱分析确定反应终点，反应完毕，体系旋干，向残渣中加入70g二氯甲烷和66g饱和碳酸氢钠溶液，搅拌20min；分液，有机相分别用35g饱和氯化铵溶液和35g纯化水洗涤；合并水相，用20g二氯甲烷萃取；合并有机相，旋干后加入20g甲基叔丁基醚，加热溶清后缓慢降至0-5℃，析晶1h；过滤，抽干，滤饼少量甲基叔丁基醚淋洗后45℃温度下减压干燥8h得到类白色固体6.35g，收率55.61％，纯度97.62％。
实施例6
3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮
Figure BDA0002819825710000084
-3-基]-丙酸甲基酯的制备：
Figure BDA0002819825710000091
将(3S)-7-溴-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮
Figure BDA0002819825710000092
-3-丙酸甲酯(10g，0.025mol)溶于23g四氢呋喃中，氮气保护下降温至-10℃；缓慢滴加11.2g二异丙基氨基锂，有升温，控温-10℃～-5℃，加完后升温至0℃反应；搅拌1h后加入二-吗啉代磷酰氯化物(12.7g，0.05mol),保温0℃反应3h；将1-氨基-2-丙醇(5.5g，0.073mol)溶于10g四氢呋喃中滴加至体系内，控温-2～4℃，滴完后升温至25℃，搅拌2h；将1-氨基-2-丙醇(1g，0.013mol)溶于1g四氢呋喃中滴加至体系内，25℃下搅拌16h；薄层色谱分析确定反应终点，反应完毕，体系旋干，向残渣中加入70g二氯甲烷和66g饱和碳酸氢钠溶液，搅拌20min；分液，有机相分别用35g饱和氯化铵溶液和35g纯化水洗涤；合并水相，用20g二氯甲烷萃取；合并有机相，旋干后加入80g甲基叔丁基醚，加热溶清后缓慢降至0-5℃，析晶1h；过滤，抽干，滤饼少量甲基叔丁基醚淋洗后45℃温度下减压干燥8h得到类白色固体7.01g，收率61.39％，纯度99.04％。
对比例1：
3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮
Figure BDA0002819825710000093
-3-基]-丙酸甲基酯的制备：
Figure BDA0002819825710000094
将(3S)-7-溴-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮
Figure BDA0002819825710000095
-3-丙酸甲酯(10g，0.025mol)溶于23g四氢呋喃中，氮气保护下降温至-10℃；缓慢滴加15.9g双三甲基硅基胺基锂，有升温，控温-10℃～-5℃，加完后升温至0℃反应；搅拌1h后加入二-吗啉代磷酰氯化物(12.7g，0.05mol),保温0℃反应3h；将1-氨基-2-丙醇(5.5g，0.073mol)溶于10g四氢呋喃中滴加至体系内，控温-2℃～4℃，滴完后升温至25℃，搅拌2h；将1-氨基-2-丙醇(1g，0.013mol)溶于1g四氢呋喃中滴加至体系内，25℃下搅拌16h；薄层色谱分析确定反应终点，反应完毕，体系旋干，向残渣中加入70g二氯甲烷和66g饱和碳酸氢钠溶液，搅拌20min；分液，有机相分别用35g饱和氯化铵溶液和35g纯化水洗涤；合并水相，用20g二氯甲烷萃取；合并有机相，旋干后加入40g甲基叔丁基醚，加热溶清后缓慢降至0-5℃，析晶1h；过滤，抽干，滤饼少量甲基叔丁基醚淋洗后45℃温度下减压干燥8h得到类白色固体1.76g，收率15.41％，纯度98.33％。
对比的结果
表1瑞马唑仑的制备与文献方法(对比实施例)的比较
Figure BDA0002819825710000101
根据上述对比结果，本制备方法步骤(1)使用了消旋体1-氨基-2-丙醇，在保证收率和纯度的前提下大大降低了生产成本，重结晶溶剂用甲基叔丁基醚替代甲苯，降低了生产过程中的毒性；步骤(2)采用次氯酸钠-四甲基哌啶氮氧化物氧化体系，降低了生产成本，简化操作步骤。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。

Claims (16)

1.一种苯并二氮杂
Figure FDA0003526758810000011
类药物的制备方法，所述的苯并二氮杂
Figure FDA0003526758810000012
类药物为式Ⅰ化合物，所述的制备方法包括以下步骤：
(1)式II中间体在二异丙基氨基锂存在下与二-吗啉代磷酰氯化物(BMPC)生成活性中间体，然后加入外消旋体的1-氨基-2-丙醇，在反应结束后经处理，并用甲基叔丁基醚重结晶，得到式III中间体精品；
Figure FDA0003526758810000013
(2)将步骤(1)得到的式III中间体精品在氧化试剂下发生氧化反应，经苯磺酸成盐后，得到式Ⅰ化合物：
Figure FDA0003526758810000014
步骤(1)中所述外消旋体的1-氨基-2-丙醇的添加采用两次加入的方式，第一部分采用外消旋体的1-氨基-2-丙醇的四氢呋喃溶液进行滴加，并且控制反应体系的温度，滴毕后升温至室温，并反应1-3h；然后，将余下的外消旋体的1-氨基-2-丙醇的四氢呋喃溶液，并在室温下进行反应；
步骤(1)中所述重结晶中甲基叔丁基醚与式Ⅱ中间体的质量比为2:1～8:1；
步骤(1)中所述重结晶析晶的温度为-10℃～25℃；
步骤(1)中所述重结晶析晶时间为1～8h；
步骤(2)中所述氧化试剂为次氯酸钠-四甲基哌啶氮氧化物体系；
步骤(2)加入苯磺酸是以苯磺酸乙醇溶液的形式进行添加的，所述乙醇与苯磺酸质量比为4:1～10:1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述生成活性中间体的温度范围为-18℃～0℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述生成活性中间体的温度范围为-10℃～-5℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述外消旋体的1-氨基-2-丙醇与式Ⅱ中间体的质量比为0.5:1～0.8:1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述外消旋体的1-氨基-2-丙醇与式Ⅱ中间体的质量比为0.65:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述重结晶中甲基叔丁基醚与式Ⅱ中间体的质量比为4:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述重结晶析晶的温度为0℃～5℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述重结晶析晶时间为1～3h。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中，所述氧化试剂次氯酸钠与式Ⅲ中间体质量比为0.5:1～2:1；四甲基哌啶氮氧化物与式Ⅲ中间体质量比为0.001:1～0.008:1。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述氧化试剂次氯酸钠与式Ⅲ中间体质量比为1:1。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其中，四甲基哌啶氮氧化物与式Ⅲ中间体质量比为0.0035:1。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述苯磺酸与式Ⅲ中间体质量比为0.22:1～0.45:1。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述苯磺酸与式Ⅲ中间体质量比为0.29:1。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)在苯磺酸成盐后还包括析晶，这里，所述析晶的时间为2～16h。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述乙醇与苯磺酸质量比为8～1。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)在苯磺酸成盐后还包括析晶，这里，所述析晶的时间为4～6h。
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