CN105130886A - 一种4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，属于六元含氮杂环化合物的合成技术领域。本发明的技术方案要点包括3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成、3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的合成、4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的合成、4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成和目标产物4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成。本发明利用一步反应合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯进一步合成4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，缩短了工艺流程，且原料廉价易得，反应产物简单易处理，不需要高温高压对设备要求也不高，没有用合成难度大的特殊氟化试剂，操作简便，反应时间短，收率相对较高。
Description
技术领域
本发明属于六元含氮杂环化合物的合成技术领域，具体涉及一种4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
近几十年来，随着全球医药市场高速、稳定的发展，对医药中间体的需求越来越大，要求也越来越高。由于氟原子具有半径小、电负性强等独特性质，有机化合物中引入氟原子后可产生电子效应、代谢阻碍效应和亲脂性效应。随着有机氟化学合成方法的不断发展以及随着对氟化作用对分子生物学特性的影响的认识不断深入，出现了许多结构复杂、作用独特的含氟药物。含氟药物具有生物活性较高、稳定性较强和不易产生耐药性等优势，使得该类化合物引起越来越多研究者的关注，广泛用于新药研究等领域。目前，临床上使用和正在研究的新药中有很多含氟类药物，如5-氟尿嘧啶、含氟核苷类抗病毒药和氟喹诺酮类抗菌药等。3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯是合成氯雷他定(loratadine)和卢帕他定(rupatadine)等抗组胺药的原料。在3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的吡啶环上引入氟原子后可作为重要中间体应用于新药研究。然而由于吡啶环上氮原子的强吸电子作用，其4位引入氟原子较为困难，4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成尚未有文献报道。目前芳香族含氟化合物常用的合成方法有以下几种：（1）氨基重氮化反应的Balz-Schiemann法；（2）氟原子取代其他卤素的卤素交换法，该方法的缺点是原料难得；（3）直接氟代法，该方法反应产物较复杂，且对设备的要求较高；（4）特殊氟化试剂氟化法，特殊氟化试剂合成难度大。然而，这些合成方法都存在一些缺点，诸如原料难得，反应产物复杂，设备要求高，所用试剂合成难度大，收率低等都不适合工业化生产，本发明旨在寻找一种更优的合成4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种操作简便、反应时间较短且收率相对较高的4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于具体步骤为：
（1）3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成，将3-甲基-2-吡啶甲酸在甲醇作溶剂的条件下滴加乙酰氯，控制滴加速度使反应体系温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后维持反应体系温度为0℃，TLC监控反应过程，反应完全后旋转蒸出未反应完的甲醇和反应生成的乙酸乙酯制得3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯；
（2）3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的合成，将步骤（1）制得的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯溶于冰乙酸中，然后于80℃与双氧水反应制得3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物；
（3）4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的合成，将步骤（2）制得的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物加入到0-5℃的质量浓度为98%的浓硫酸中，搅拌混合均匀后滴加发烟硝酸，冰浴条件下搅拌15min，再油浴加热至90-100℃制得4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物；
（4）4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成，将步骤（3）制得的4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物溶于甲醇中，再加入Pd/C催化剂，用氢气置换三次空气后继续通入氢气，常温常压下搅拌反应4h制得4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯；
（5）4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成，将步骤（4）制得的4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯置于反应容器中，并向反应容器中加入质量浓度为40%的氢氟酸和氟化钾，冰浴条件下搅拌15min后滴加亚硝酸钠水溶液，继续搅拌15min撤去冰浴，室温搅拌1h后加入无水碳酸钠调节反应体系pH=7，用二氯甲烷萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸出溶剂二氯甲烷，柱层析纯化制得目标产物4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。
进一步优选，步骤（1）中3-甲基-2-吡啶甲酸、乙酰氯和甲醇的用量比为10g:8.5-15mL:16-40mL。
进一步优选，步骤（2）中3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯、冰乙酸和H2O2的用量比为1mmol:0.5-1mL:2-2.5mmol。
进一步优选，步骤（3）中3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物、浓硫酸和发烟硝酸的用量比1mmol:1mL:5-6mmol。
进一步优选，步骤（4）中4-硝基3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物、Pd/C催化剂和甲醇的用量比为1g:0.1-0.15g:50-75mL。
进一步优选，步骤（5）中4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯、氢氟酸、氟化钾和亚硝酸钠的摩尔比1:50:2:1.2-1.5。
本发明所述的4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法中的反应方程式为：
。
本发明与现有技术相比具有以下优点：（1）利用一步反应合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，与传统方法相比，缩短反应步骤，简化后处理工艺；（2）本发明利用一步反应合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯进一步合成4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，缩短了工艺流程，且原料廉价易得，反应产物简单易处理，不需要高温高压对设备要求也不高，没有用合成难度大的特殊氟化试剂，操作简便，反应时间短，收率相对较高。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入16mL甲醇，在搅拌条件下滴加8.5mL乙酰氯，控制滴加速度使反应体系温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，反应体系温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（7.8g，89.1%）。
3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的制备：将3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（5g，33mmol）溶于冰乙酸（16.5mL）中，搅拌下滴加质量浓度为30%的双氧水（7mL，66mmol），油浴搅拌加热到80℃反应24h，冷却至室温，减压蒸除部分乙酸和水，剩余反应液加无水碳酸钠（约1.3g）调至pH=7，用二氯甲烷（50mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷得到淡黄色油状物3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（3.6g，65.3%）。
4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的制备：将3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（3.45g，20.7mmol）加至0-5℃的质量浓度为98%的浓硫酸（21mL）中，搅拌均匀后滴加发烟硝酸（6mL，126.6mmol），冰浴条件下搅拌15min，油浴缓慢加热至90-100℃反应5h，冷却后加饱和碳酸钠溶液（约75mL）调至pH=7，用二氯甲烷（120mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷得到淡黄色固体4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（2.7g，62.1%）。
4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：将4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（2.1g，9.9mmol）溶于甲醇（150mL）中，加入Pd/C催化剂（0.21g），用氢气置换3次空气后继续通入氢气，常温常压下搅拌反应4h，抽滤，滤液减压蒸除甲醇后得到乳白色固体4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（1.5g，91.2%）。
4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：将4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（1.2g，7.2mmol）置聚四氟乙烯瓶中，加入质量浓度为40%的氢氟酸（16mL，364.8mmol）和氟化钾（0.8g，14.4mmol），冰浴搅拌15min，滴加含亚硝酸钠（0.6g，8.6mmol）的水溶液（7mL），继续搅拌15min，撤去冰浴，室温搅拌1h，加无水碳酸钠（约17g）调至pH=7，用二氯甲烷（100mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷，剩余物经硅胶柱色谱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(100:1)]纯化得到无色晶体4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（0.6g，47.7%）。
目标产物表征：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.62(dd,J 1=8.0Hz,J 2=8.0Hz1H),7.25(dd,J 1=8.0Hz,J 2=8.0Hz,1H),4.10(s,3H),2.62(s,3H)。
实施例2
3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入20mL甲醇，在搅拌条件下滴加15mL乙酰氯，控制滴加速度使反应体系温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，反应体系温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（8.1g，92.6%）。
3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的制备：将3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（5g，33mmol）溶于冰乙酸（33mL）中，搅拌下滴加质量浓度为30%的双氧水（8.75mL，83mmol），油浴搅拌加热到80℃反应24h，冷却至室温，减压蒸除部分乙酸和水，剩余反应液加无水碳酸钠（约2.6g）调至pH=7，用二氯甲烷（50mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷得到淡黄色油状物3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（3.86g，70%）。
4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的制备：将3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（3.45g，20.7mmol）加至0-5℃的质量浓度为98%的浓硫酸（21mL）中，搅拌均匀后滴加发烟硝酸（6mL，126.6mmol），冰浴条件下搅拌15min，油浴缓慢加热至90-100℃反应5h，冷却后加饱和碳酸钠溶液（约75mL）调至pH=7，用二氯甲烷（120mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷得到淡黄色固体4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（2.7g，62.1%）。
4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：将3-甲基-4-硝基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（2.1g，9.9mmol）溶于甲醇（150mL）中，加入Pd/C催化剂（0.21g），用氢气置换3次空气后继续通入氢气，常温常压下搅拌反应4h，抽滤，滤液减压蒸除甲醇后得到乳白色固体4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（1.5g，91.2%）。
4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：将4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（1.2g，7.2mmol）置聚四氟乙烯瓶中，加入质量浓度为40%的氢氟酸（16mL，364.8mmol）和氟化钾（0.8g，14.4mmol），冰浴搅拌15min，滴加含亚硝酸钠（0.6g，8.6mmol）的水溶液（7mL），继续搅拌15min，撤去冰浴，室温搅拌1h，加无水碳酸钠（约17g）调至pH=7，用二氯甲烷（100mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷，剩余物经硅胶柱色谱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(100:1)]纯化得到无色晶体4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（0.6g，47.7%）。
实施例3
3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入20mL甲醇，在搅拌条件下滴加8.5mL乙酰氯，控制滴加速度使反应体系温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，反应体系温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（8.0g，91.4%）。
3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的制备：将3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（5g，33mmol）溶于冰乙酸（16.5mL）中，搅拌下滴加质量浓度为30%的双氧水（7mL，66mmol），油浴搅拌加热到80℃反应24h，冷却至室温，减压蒸除部分乙酸和水，剩余反应液加无水碳酸钠（约1.3g）调至pH=7，用二氯甲烷（50mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷得到淡黄色油状物3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物(3.6g，65.3%)。
4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的制备：将3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（3.45g，20.7mmol）加至0-5℃的质量浓度为98%的浓硫酸（21mL）中，搅拌均匀后滴加发烟硝酸（4.7mL，103.5mmol），冰浴条件下搅拌15min，油浴缓慢加热至95-100℃反应5h，冷却后加饱和碳酸钠溶液（约75mL）调至pH=7，用二氯甲烷（120mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷得到淡黄色固体4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（2.82g，65.1%）。
4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：将3-甲基-4-硝基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（2.1g，9.9mmol）溶于甲醇（150mL）中，加入Pd/C催化剂（0.21g），用氢气置换3次空气后继续通入氢气，常温常压下搅拌反应4h，抽滤，滤液减压蒸除甲醇后得到乳白色固体4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（1.5g，91.2%）。
4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：将4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（1.2g，7.2mmol）置聚四氟乙烯瓶中，加入质量浓度为40%的氢氟酸（16mL，364.8mmol）和氟化钾（0.8g，14.4mmol），冰浴搅拌15min，滴加含亚硝酸钠（0.6g，8.6mmol）的水溶液（7mL），继续搅拌15min，撤去冰浴，室温搅拌1h，加无水碳酸钠（约17g）调至pH=7，用二氯甲烷（100mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷，剩余物经硅胶柱色谱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(100:1)]纯化得到无色晶体4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（0.6g，47.7%）。
实施例4
3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入20mL甲醇，在搅拌条件下滴加8.5mL乙酰氯，控制滴加速度使反应体系温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，反应体系温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（8.0g，91.4%）。
3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的制备：将3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（5g，33mmol）溶于冰乙酸（16.5mL）中，搅拌下滴加质量浓度为30%的双氧水（7mL，66mmol），油浴搅拌加热到80℃反应24h，冷却至室温，减压蒸除部分乙酸和水，剩余反应液加无水碳酸钠（约1.3g）调至pH=7，用二氯甲烷（50mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷得到淡黄色油状物3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（3.6g，65.3%）。
4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的制备：将3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（3.45g，20.7mmol）加至0-5℃的质量浓度为98%的浓硫酸（21mL）中，搅拌均匀后滴加发烟硝酸（6mL，126.6mmol），冰浴条件下搅拌15min，油浴缓慢加热至90-100℃反应5h，冷却后加饱和碳酸钠溶液（约75mL）调至pH=7，用二氯甲烷（120mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷得到淡黄色固体4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（2.7g，62.1%）。
4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：将3-甲基-4-硝基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（2.1g，9.9mmol）溶于甲醇（100mL）中，加入Pd/C催化剂（0.21g），用氢气置换3次空气后继续通入氢气，常温常压下搅拌反应4h，抽滤，滤液减压蒸除甲醇后得到乳白色固体4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（1.48g，90.2%）。
4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：将4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（1.2g，7.2mmol）置聚四氟乙烯瓶中，加入质量浓度为40%的氢氟酸（16mL，364.8mmol）和氟化钾（0.8g，14.4mmol），冰浴搅拌15min，滴加含亚硝酸钠（0.6g，8.6mmol）的水溶液（7mL），继续搅拌15min，撤去冰浴，室温搅拌1h，加无水碳酸钠（约17g）调至pH=7，用二氯甲烷（100mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷，剩余物经硅胶柱色谱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(100:1)]纯化得到无色晶体4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（0.6g，47.7%）。
实施例5
3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入20mL甲醇，在搅拌条件下滴加8.5mL乙酰氯，控制滴加速度使反应体系温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，反应体系温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（8.0g，91.4%）。
3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的制备：将3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（5g，33mmol）溶于冰乙酸（16.5mL）中，搅拌下滴加质量浓度为30%的双氧水（7mL，66mmol），油浴搅拌加热到80℃反应24h，冷却至室温，减压蒸除部分乙酸和水，剩余反应液加无水碳酸钠（约1.3g）调至pH=7，用二氯甲烷（50mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷得到淡黄色油状物3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（3.6g，65.3%）。
4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的制备：将3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（3.45g，20.7mmol）加至0-5℃的质量浓度为98%的浓硫酸（21mL）中，搅拌均匀后滴加发烟硝酸（6mL，126.6mmol），冰浴条件下搅拌15min，油浴缓慢加热至90-100℃反应5h，冷却后加饱和碳酸钠溶液（约75mL）调至pH=7，用二氯甲烷（120mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷得到淡黄色固体4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（2.7g，62.1%）。
4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：将3-甲基-4-硝基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（2.1g，9.9mmol）溶于甲醇（150mL）中，加入Pd/C催化剂（0.32g），用氢气置换3次空气后继续通入氢气，常温常压下搅拌反应4h，抽滤，滤液减压蒸除甲醇后得到乳白色固体4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（1.52g，92.5%）。
4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：将4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（1.2g，7.2mmol）置聚四氟乙烯瓶中，加入质量浓度为40%的氢氟酸（16mL，364.8mmol）和氟化钾（0.8g，14.4mmol），冰浴搅拌15min，滴加含亚硝酸钠（0.6g，8.6mmol）的水溶液（7mL），继续搅拌15min，撤去冰浴，室温搅拌1h，加无水碳酸钠（约17g）调至pH=7，用二氯甲烷（100mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷，剩余物经硅胶柱色谱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(100:1)]纯化得到无色晶体4-氟-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯（0.6g，47.7%）。
实施例6
3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-氰基吡啶，然后加入40mL甲醇，在搅拌条件下滴加10mL乙酰氯，控制滴加速度使反应体系温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，反应体系温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（8.1g，92.6%）。
3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的制备：将3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（5g，33mmol）溶于冰乙酸（16.5mL）中，搅拌下滴加质量浓度为30%的双氧水（7mL，66mmol），油浴搅拌加热到80℃反应24h，冷却至室温，减压蒸除部分乙酸和水，剩余反应液加无水碳酸钠（约1.3g）调至pH=7，用二氯甲烷（50mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷得到淡黄色油状物3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（3.6g，65.3%）。
4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的制备：将3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（3.45g，20.7mmol）加至0-5℃的质量浓度为98%的浓硫酸（21mL）中，搅拌均匀后滴加发烟硝酸（6mL，126.6mmol），冰浴条件下搅拌15min，油浴缓慢加热至90-100℃反应5h，冷却后加饱和碳酸钠溶液（约75mL）调至pH=7，用二氯甲烷（120mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷得到淡黄色固体4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（2.7g，62.1%）。
4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：将4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物（2.1g，9.9mmol）溶于甲醇（150mL）中，加入Pd/C催化剂（0.21g），用氢气置换3次空气后继续通入氢气，常温常压下搅拌反应4h，抽滤，滤液减压蒸除甲醇后得到乳白色固体4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（1.5g，91.2%）。
4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备：将4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（1.2g，7.2mmol）置聚四氟乙烯瓶中，加入质量浓度为40%的氢氟酸（16mL，364.8mmol）和氟化钾（0.8g，14.4mmol），冰浴搅拌15min，滴加含亚硝酸钠（0.75g，10.8mmol）的水溶液（7mL），继续搅拌15min，撤去冰浴，室温搅拌1h，加无水碳酸钠（约17g）调至pH=7，用二氯甲烷（100mL）萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷，剩余物经硅胶柱色谱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(100:1)]纯化得到无色晶体4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(0.63g，50.2%)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (7)
1.一种4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于具体步骤为：
（1）3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成，将3-甲基-2-吡啶甲酸在甲醇作溶剂的条件下滴加乙酰氯，控制滴加速度使反应体系温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后维持反应体系温度为0℃，TLC监控反应过程，反应完全后旋转蒸出未反应完的甲醇和反应生成的乙酸乙酯制得3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯；
（2）3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的合成，将步骤（1）制得的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯溶于冰乙酸中，然后于80℃与双氧水反应制得3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物；
（3）4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物的合成，将步骤（2）制得的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物加入到0-5℃的质量浓度为98%的浓硫酸中，搅拌混合均匀后滴加发烟硝酸，冰浴条件下搅拌15min，再油浴加热至90-100℃制得4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物；
（4）4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成，将步骤（3）制得的4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物溶于甲醇中，再加入Pd/C催化剂，用氢气置换三次空气后继续通入氢气，常温常压下搅拌反应4h制得4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯；
（5）4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成，将步骤（4）制得的4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯置于反应容器中，并向反应容器中加入质量浓度为40%的氢氟酸和氟化钾，冰浴条件下搅拌15min后滴加亚硝酸钠水溶液，继续搅拌15min撤去冰浴，室温搅拌1h后加入无水碳酸钠调节反应体系pH=7，用二氯甲烷萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸出溶剂二氯甲烷，柱层析纯化制得目标产物4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤（1）中3-甲基-2-吡啶甲酸、乙酰氯和甲醇的用量比为10g:8.5-15mL:16-40mL。
3.根据权利要求1所述的4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤（2）中3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯、冰乙酸和H2O2的用量比为1mmol:0.5-1mL:2-2.5mmol。
4.根据权利要求1所述的4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤（3）中3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物、浓硫酸和发烟硝酸的用量比1mmol:1mL:5-6mmol。
5.根据权利要求1所述的4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤（4）中4-硝基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯N-氧化物、Pd/C催化剂和甲醇的用量比为1g:0.1-0.15g:50-75mL。
6.根据权利要求1所述的4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤（5）中4-氨基-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯、氢氟酸、氟化钾和亚硝酸钠的摩尔比1:50:2:1.2-1.5。
7.根据权利要求1所述的4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述的4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法中的反应方程式为：
。
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