CN110218168B - 一种n-(全反式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式I‑Na所示的N‑(全反式‑视黄酰基)‑L‑半胱磺酸甲酯的钠盐的制备方法。本发明所述的制备方法包括下述步骤：步骤1、在偶极非质子性溶剂中，在有机碱存在的条件下，将如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐与如式II所示的L‑半胱磺酸甲酯进行酰化反应，得到如式I所示的N‑(全反式‑视黄酰基)‑L‑半胱磺酸甲酯；步骤2、将步骤1中得到的如式I所示的N‑(全反式‑视黄酰基)‑L‑半胱磺酸甲酯制备成如式I‑Na所示的N‑(全反式‑视黄酰基)‑L‑半胱磺酸甲酯的钠盐，即可。本发明所述的制备方法反应条件温和，操作简单，收率高，所得产品纯度高；生产成本低，设备要求低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备方法。
背景技术
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐本身具有治疗作用，而且当其与多西他赛、多柔比星等细胞毒性化合物联用时，具有协同作用。其与溶解度差的药物(例如多西他赛)可以制备成水溶性制剂，能够增大该药物溶解度，增强药理活性；其与水溶性药物(例如多柔比星)可以制备成水溶性制剂，能够增大该药物的治疗窗，改进治疗功效。N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的结构式如I所示：
中国专利申请CN1668583A中报道了该化合物及其制备方法，但其中采用的反应体系为水、四氢呋喃、甲醇、饱和碳酸氢钠的混合溶液。在具体实验操作过程中发现，该反应体系存在以下缺点：1)上述反应体系中溶剂为：水、四氢呋喃、甲醇，所需溶剂量大，操作不方便，在后续萃取过程中，极易发生乳化，难分离，操作难度大，且萃取不完全，导致得到的产品中有大量全反式视黄酸残留，纯度低；2)上述反应体系中使用的缚酸剂为无机碱饱和碳酸氢钠溶液，在第一步反应过程中，生成了全反式视黄酸丁酸酐，其在水溶液中稳定性差，会发生降解，导致产品收率低；3)观察到L-半胱磺酸甲酯在上述的反应体系中并不能完全溶解，会导致产品收率低，且反应时间长。由于上述种种缺陷，该合成路线的最终收率仅有65％，且纯度未见报道。
因此，目前亟需开发一种安全可靠、操作简单、产品收率高、纯度高的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的合成路线。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有技术中已有的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备方法中存在的所需溶剂量大、操作不方便、在后续萃取过程中极易发生乳化、难分离、操作难度大、且萃取不完全导致得到的产品中有大量全反式视黄酸残留，产品纯度低等问题，以及合成中间体全反式视黄酸丁酸酐在水溶液中稳定性差，易在该溶剂体系中发生降解，且原料L-半胱磺酸甲酯并不能完全溶解，导致产品收率低，且反应时间长等问题，因而提供了一种N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备方法。本发明的制备方法安全可靠、操作简单、产品收率高、纯度高。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I-Na所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备方法，其包括下述步骤：
步骤1、在偶极非质子性溶剂中，在有机碱存在的条件下，将如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐与如式II所示的L-半胱磺酸甲酯进行酰化反应，得到如式I所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯；
步骤2、将步骤1中得到的如式I所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯制备成如式I-Na所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐，即可；
步骤1中，所述的酰化反应采用本领域常规所述的酰化反应的机理进行。
步骤1中，所述的偶极非质子性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙腈、六甲基磷酰胺(HMP)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲亚砜(DMSO)中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲亚砜(DMSO)中的一种或多种。
步骤1中，所述的有机碱在所述的酰化反应中作缚酸剂使用，其选自三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、三正丁胺和N-甲基吗啉中的一种或多种，优选三乙胺(TEA)和/或二异丙基乙胺(DIPEA)。
步骤1中，所述的偶极非质子性溶剂的用量可为本领域此类反应常规所用，以不参与反应且能够完全溶解反应物为准。本发明中优选所述的如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐在所述的偶极非质子性溶剂中的摩尔浓度为0.05-0.20mol/L，进一步优选为0.06-0.10mol/L，例如9/55mol/L、9/60mol/L、9/90mol/L、9/83mol/L、9/75mol/L、9/113mol/L、9/72mol/L、9/110mol/L。
步骤1中，所述的有机碱的用量可为本领域此类反应中缚酸剂的常规用量，即过量即可。本发明中优选所述的有机碱与所述的如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐的摩尔比为3.0-1.5，进一步优选为2.5-2.0。
步骤1中，所述的如式II所示的L-半胱磺酸甲酯的用量可为本领域此类反应常规所用，本发明中优选所述的如式II所示的L-半胱磺酸甲酯与所述的如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐的摩尔比为2.0-1.0，进一步优选为1.5:1-1.2:1。
步骤1中，所述的酰化反应的反应温度可为本领域此类反应常规所用；本发明中优选可为室温条件(20-25℃)下。
步骤1中，所述的酰化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再反应为反应的终点。所述的酰化反应的反应时间优选为1-24h，更优选2-12h。
本发明中，所述的如式I-Na所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备方法中步骤1优选包括下述步骤：室温下，在所述的如式II所示的L-半胱磺酸甲酯与所述的偶极非质子性溶剂形成的溶液中加入所述的有机碱，室温下搅拌均匀，再缓慢加入所述的如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐，室温下搅拌反应，得到所述的如式I所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯，即可。
本发明中，所述的如式I-Na所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备方法中步骤1在所述的酰化反应结束后，可采用本领域常规所述的后处理步骤进行后处理，本发明中优选在所述的酰化反应结束后，直接将所得的含如式I所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的反应液进行下一步反应，即步骤2。
步骤2中，所述的如式I-Na所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐可采用本领域常规所述的成盐反应进行制备。
本发明中，所述的如式I-Na所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备方法中步骤2优选包括下述步骤：向步骤1中得到的如式I所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，保持反应体系pH为7.5左右，在室温下搅拌反应，即可。
本发明中，所述的如式I-Na所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备方法中步骤2在成盐反应结束后，可采用本领域常规所述的后处理步骤进行后处理，本发明中优选所述的后处理包含以下步骤：在成盐反应结束后，加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层分离并用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩即可。
本发明中，所述的如式I-Na所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备方法中步骤2优选在所述的后处理步骤后还进一步包括以下纯化步骤：将上述后处理步骤得到的粗品用乙醇重结晶、过滤、干燥即可。
本发明中，所述的如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐可采用本领域已知的制备方法通过本领域常规合成手段制备得到，本发明中具体可参考中国专利申请CN 1668583 A中说明书第34页实施例1中报道的合成方法进行制备。
本发明中，所述的如式I-Na所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备方法进一步还可包括下述步骤：在溶剂中，在有机碱存在的条件下，将如式IV所示的全反式视黄酸与如式V所示的氯甲酸丁酯进行缩合反应，制备得到如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐，即可；
本发明中，所述的缩合反应的反应条件和参数可采用本领域此类反应常规所述。
其中，所述的溶剂可采用四氢呋喃和乙腈的混合溶剂，进一步优选四氢呋喃和乙腈(1:2,v/v)。所述的溶剂的用量不需进行特别限定。
其中，所述的有机碱可为三乙胺。所述的有机碱过量即可。
其中，所述的如式IV所示的全反式视黄酸与如式V所示的氯甲酸丁酯的摩尔比可为1:1.1。
本发明还提供了一种如式I所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的制备方法，其包括下述步骤：在偶极非质子性溶剂中，在有机碱存在的条件下，将如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐与如式II所示的L-半胱磺酸甲酯进行酰化反应，即可；
其中，所述的如式I所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的制备方法中的各反应条件和参数均如前所述。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、所得产品收率高。根据已知文献方法进行实验后，所得产品收率并不能达到文献报道的65％，只有30％；而采用本发明的制备方法，收率可提高至90％。
2、所得产品纯度高。根据已知文献方法进行实验后，所得产品纯度只能达到96.26％，其中含有残留的原料全反式视黄酸；而采用本发明的制备方法，产品纯度可提高至99.79％。
附图说明
图1为实施例1中制得的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的HPLC纯度检测谱图。
图2为对比例1中制得的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的HPLC纯度检测谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。应当指出，对于本技术的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中所用的原料、试剂和溶剂等均市售可得。
实施例1：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min，得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、60mL N,N-二甲基甲酰胺、2.4mL三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.95g淡黄色固体。产品收率90％，纯度99.79％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.18(d,J＝6.5Hz,1H,NH),6.92(dt,J＝23.6,11.8Hz,1H,CH＝CHC(CH3)＝CHCO),6.36(t,J＝12.2Hz,1H,CHC(CH3)＝CHCO),6.28-6.12(m,3H,CH＝CHC(CH3＝CHCH＝CH)),5.86(s,1H,＝CHCO),4.51(q,J＝6.1Hz,1H,NCH),3.60(s,3H,OCH 3),2.86(d,J＝6.0Hz,2H,SCH 2),2.24(s,3H,CH 3C＝CHCO),2.01(t,J＝5.9Hz,2H,CH 2C＝),1.95(d,J＝11.3Hz,3H,CH 3C＝(CH3)C(CH3＝CHCO)),1.69(s,3H,CH 3C＝C(CH3)2),1.44和1.58(2m,2H+2H,CH 2CH 2C(CH3)),1.02(s,6H,C(CH 3)2)。该核磁共振氢谱数据与中国专利申请CN1668583 A中报道的数据一致。
HPLC检测条件：色谱柱：Ultimate XB-C18(4.6×250mm，5μm)；流动相：乙腈：磷酸缓冲盐(55：45)；缓冲液：pH＝7.5，20mmol/L的磷酸二氢钾与磷酸氢二钠，0.15％三乙胺，混匀；流速：1.2mL/min；柱温：40℃；检测波长：350nm；进样体积：10μL；产品峰的保留时间：16.5min；未反应完的原料峰的保留时间：8.245min。HPLC检测结果具体见图1及表1。
表1
实施例2：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、90mL N,N-二甲基甲酰胺、2.4mL三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.92g淡黄色固体。产品收率90％，纯度99.78％。
实施例3：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、60mL N,N-二甲基甲酰胺、3mL二异丙基乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.90g淡黄色固体。产品收率89％，纯度99.75％。
实施例4：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、60mL N,N-二甲基甲酰胺、3mL二异丙基乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.86g淡黄色固体。产品收率88％，纯度99.75％。
实施例5：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、55mL二甲亚砜、2.4mL三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.85g淡黄色固体。产品收率88％，纯度99.72％。
实施例6：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、83mL二甲亚砜、2.4mL三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.90g淡黄色固体。产品收率89％，纯度99.68％。
实施例7：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、55mL二甲亚砜、3mL二异丙基乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.83g淡黄色固体。产品收率87％，纯度99.65％。
实施例8：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、83mL二甲亚砜、3mL二异丙基乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.85g淡黄色固体。产品收率88％，纯度99.65％。
实施例9：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、75mL N-甲基吡咯烷酮、2.4mL三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.8g淡黄色固体。产品收率86％，纯度99.62％。
实施例10：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、113mL N-甲基吡咯烷酮、2.4mL三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.82g淡黄色固体。产品收率87％，纯度99.64％。
实施例11：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、75mL N-甲基吡咯烷酮、3mL二异丙基乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.78g淡黄色固体。产品收率86％，纯度99.6％。
实施例12：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、113mL N-甲基吡咯烷酮、3mL二异丙基乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.79g淡黄色固体。产品收率86％，纯度99.61％。
实施例13：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、72mL N,N-二甲基乙酰胺、2.4mL三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.79g淡黄色固体。产品收率86％，纯度99.62％。
实施例14：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、110mL N,N-二甲基乙酰胺、2.4mL三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.8g淡黄色固体。产品收率86％，纯度99.6％。
实施例15：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、72mL N,N-二甲基乙酰胺、3mL二异丙基乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.76g淡黄色固体。产品收率85％，纯度99.59％。
实施例16：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、110mL N,N-二甲基乙酰胺、3mL二异丙基乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.77g淡黄色固体。产品收率85％，纯度99.6％。
对比例1：参照CN1668583A说明书第34页实施例1中报道的合成方法进行。
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：过滤上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液，并将其缓慢加入至L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)的溶液(溶剂为144mL甲醇、270mL四氢呋喃、180mL水、54mL饱和碳酸氢钠溶液(约1.1M))中，机械搅拌，室温。滴加完毕后，反应10h，旋掉部分反应溶剂，加入270mL水至残余溶液中，将未反应的视黄酸用乙醚(5×100mL)萃取。将200mL饱和氯化钠溶液加入到该水溶液中，产物经乙酸乙酯(3×100mL)萃取。减压蒸发溶剂。得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到1.3g淡黄色固体。产品收率30％，纯度96.26％。
HPLC检测条件：色谱柱：Ultimate XB-C18(4.6×250mm，5μm)；流动相：乙腈：磷酸缓冲盐(55：45)；缓冲液：pH＝7.5，20mmol/L的磷酸二氢钾与磷酸氢二钠，0.15％三乙胺，混匀；流速：1.2mL/min；柱温：40℃；检测波长：350nm；进样体积：10μL；产品峰的保留时间：16.5min；未反应完的原料峰的保留时间：8.245min。HPLC检测结果具体见图2及表2。
表2
原文献中记载的实验过程：将全反式视黄酸(150mg，0.5mmol)和三乙胺(0.083mL，0.6mmol)溶于1mL无水四氢呋喃中，再加入无水乙腈(2mL)，将混合物冷却至-20℃，再加入0.07mL(0.55mmol)氯甲酸丁酯。30分钟后，将没有沉淀三乙胺盐酸盐的混合物用吸管移至L-半胱磺酸甲酯(0.75mmol)在3mL饱和碳酸氢钠溶液(约1.1M)、10mL水、8mL甲醇、15mL四氢呋喃的混合物的溶液中。在室温下搅拌10h后，将混合物部分减压蒸馏，直至未反应的视黄酸开始沉淀(至残余物体积约为10mL)。然后，将15mL水加入至残余物中，并将未反应的视黄酸用乙醚(5×30mL)萃取。将20mL饱和氯化钠溶液加入到该水溶液中，产物经乙酸乙酯(3×30mL)萃取。减压蒸发溶剂。将所得残余物溶于20mL乙醇中并滤出所有不溶性杂质。产物以所得纯品的澄清溶液形式贮存。收率65％。纯度未报道。
对比例2
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：过滤上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液，并将其缓慢加入至L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)的溶液(溶剂为60mL N,N-二甲基甲酰胺、54mL饱和碳酸氢钠溶液(约1.1M))中，机械搅拌，室温。滴加完毕后，反应10h，旋掉部分反应溶剂，加入270mL水至残余溶液中，将未反应的全反式视黄酸用乙醚(5×100mL)萃取。将200mL饱和氯化钠溶液加入到该水溶液中，产物经乙酸乙酯(3×100mL)萃取。减压蒸发溶剂。得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后过滤，50℃真空干燥箱烘干得到1.5g淡黄色固体。产品收率34％，纯度96.11％。
对比例3
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：过滤上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液，并将其缓慢加入至L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)的溶液(溶剂为44mL甲醇、270mL四氢呋喃、180mL水、2.4mL三乙胺)中，机械搅拌，室温。滴加完毕后，反应10h，旋掉部分反应溶剂，加入270mL水至残余溶液中，将未反应的全反式视黄酸用乙醚(5×100mL)萃取。将200mL饱和氯化钠溶液加入到该水溶液中，产物经乙酸乙酯(3×100mL)萃取。减压蒸发溶剂。得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到1.6g淡黄色固体。产品收率36％，纯度95.73％。
对比例4：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、150mL四氢呋喃、2.4mL三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到1.32g淡黄色固体。产品收率30％，纯度95.68％。对比例5：
全反式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入全反式视黄酸(2.7g，9mmol)、18mL四氢呋喃、36mL乙腈、1.5mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26mL，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得全反式视黄酸丁酸酐反应液。
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、90mL N,N-二甲基甲酰胺、3mL二乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的全反式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉部分反应溶剂，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系pH值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的全反式视黄酸(50mL×3)，萃取完后，水相中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50mL×3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50mL乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到0.8g淡黄色固体。产品收率17.8％，纯度96.13％。
Claims (13)
1.一种如式I-Na所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备方法，其包括下述步骤：
步骤1、在偶极非质子性溶剂中，在有机碱存在的条件下，将如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐与如式II所示的L-半胱磺酸甲酯进行酰化反应，得到如式I所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯；
步骤2、将步骤1中得到的如式I所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯制备成如式I-Na所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐，即可；
其中，步骤1中，所述的偶极非质子性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜中的一种或多种；所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、三正丁胺和N-甲基吗啉中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，
步骤1中，所述的偶极非质子性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜中的一种或多种；
和/或，步骤1中，所述的有机碱选自三乙胺和/或二异丙基乙胺；
和/或，步骤1中，所述的如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐在所述的偶极非质子性溶剂中的摩尔浓度为0.05-0.20mol/L；
和/或，步骤1中，所述的有机碱与所述的如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐的摩尔比为3.0-1.5；
和/或，步骤1中，所述的如式II所示的L-半胱磺酸甲酯与所述的如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐的摩尔比为2.0-1.0；
和/或，步骤1中，所述的酰化反应的反应温度为室温条件下；
和/或，步骤1中，所述的酰化反应的反应时间为1-24h。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1中，所述的如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐在所述的偶极非质子性溶剂中的摩尔浓度为0.06-0.10mol/L；
和/或，步骤1中，所述的有机碱与所述的如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐的摩尔比为2.5-2.0；
和/或，步骤1中，所述的如式II所示的L-半胱磺酸甲酯与所述的如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐的摩尔比为1.5:1-1.2:1；
和/或，步骤1中，所述的酰化反应的反应时间为2-12h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，
所述的步骤1包括下述步骤：室温下，在所述的如式II所示的L-半胱磺酸甲酯与所述的偶极非质子性溶剂形成的溶液中加入所述的有机碱，室温下搅拌均匀，再缓慢加入所述的如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐，室温下搅拌反应，得到所述的如式I所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯，即可。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中，
所述的步骤1在所述的酰化反应结束后，还包括以下后处理步骤：直接将所得的含如式I所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的反应液进行下一步反应。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中，
所述的步骤2包括下述步骤：向步骤1中得到的如式I所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，保持反应体系pH为7.5，在室温下搅拌反应，即可。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中，
所述的步骤2在成盐反应结束后，还包括以下后处理步骤：在成盐反应结束后，加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层分离并用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩即可。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其中，
所述的步骤2在所述的后处理步骤后还进一步包括以下纯化步骤：将上述后处理步骤得到的粗品用乙醇重结晶、过滤、干燥即可。
9.如权利要求1～8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的如式I-Na所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备方法进一步还包括下述步骤：在溶剂中，在有机碱存在的条件下，将如式IV所示的全反式视黄酸与如式V所示的氯甲酸丁酯进行缩合反应，制备得到如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐，即可；
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，其中，
所述的溶剂为四氢呋喃和乙腈的混合溶剂；
和/或，所述的有机碱为三乙胺；
和/或，所述的如式IV所示的全反式视黄酸与如式V所示的氯甲酸丁酯的摩尔比为1:1.1。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，其中，所述的溶剂为四氢呋喃和乙腈体积比为1:2的混合溶剂。
12.一种如式I所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的制备方法，其包括下述步骤：在偶极非质子性溶剂中，在有机碱存在的条件下，将如式III所示的全反式视黄酸丁酸酐与如式II所示的L-半胱磺酸甲酯进行酰化反应，即可；
其中，所述的如式I所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的制备方法中的各反应条件和参数均如权利要求1所述。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的如式I所示的N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的制备方法中的各反应条件和参数均如权利要求2-5任一项所述。
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