JP2018522018A

JP2018522018A - 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法

Info

Publication number: JP2018522018A
Application number: JP2018502800A
Authority: JP
Inventors: ジェラルド，ボードゥアン; シズカ，マナミ; ミラー，マイケル・ルイス; シルヴァ，リチャード・エイ
Original assignee: イミュノジェン・インコーポレーテッド
Priority date: 2015-07-21
Filing date: 2016-07-21
Publication date: 2018-08-09
Also published as: SI3325482T1; EP3325482A1; AU2016297087A1; IL276631B; PL3325483T3; US20210171546A1; JP7334228B2; US10899775B2; JP2018524387A; AU2016297608B2; IL286788B1; RU2746322C2; LT3325483T; WO2017015502A1; IL286788A; ES2959741T3; EP4286387A2; AU2021202403A1; RS59806B1; CA2991305A1

Abstract

本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物及びその合成前駆体を調製するための新規の方法に関する。
【選択図】なし

Description

関連出願の参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）のもとで、２０１６年４月２６日に出願された米国特許仮出願第号公報６２／３２７，９７３号、及び２０１５年７月２１日に出願された米国特許仮出願第６２／１９５，０２３号公報の出願日の利益を主張する。上で言及した出願のそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれている。

本発明は、細胞毒性インドリノベンゾジアゼピン誘導体を調製するための新規の方法に関する。

１個のイミン官能基及び１個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の細胞結合剤コンジュゲートは、以前に開示された、２個のイミン官能基を有するベンゾジアゼピン誘導体と比較して、ｉｎｖｉｖｏでより高い治療指数（最小効果用量に対する、最大寛容用量の割合）を呈することが示されてきた。例えば、ＷＯ２０１２／１２８８６８を参照のこと。以前に開示された、１個のイミン官能基及び１個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の調製方法は、２個のイミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の部分的還元を含む。部分的還元工程は通常、完全に還元された副生成物、及び未反応の出発物質の形成をもたらし、これにより煩わしい精製工程が必要となり、低収率がもたらされる。

したがって、一層効率的で、かつ大規模な製造プロセスに適したインドリノベンゾジアゼピン二量体を調製するための方法の改善が、依然として必要とされている。

本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物及びその合成前駆体を調製するための様々な方法を提供する。以前に開示された方法と比較して、本発明の方法では、煩わしい精製工程を必要とすることなく、より高い収率で所望の二量体化合物を調製することができる。これらの方法は、大規模な製造工程に一層好適である。

第１の実施形態において、本発明は、式（２ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、アルコール保護基を式（１ａ）

の化合物の第一級アルコールの１つに、該式（１ａ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより導入することを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第２の実施形態では、本発明は、式（３ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（２ａ）

の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第３の実施形態において、本発明は、式（４ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第４の実施形態では、本発明は、式（５ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ａ）

の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第５の実施形態では、本発明は、式（６ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５ａ）

の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第６の実施形態では、本発明は、式（７ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を、式（６ａ）

の第一級アルコール化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第７の実施形態では、本発明は、式（７ａ’’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５ａ’’）

の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ_１’は酸不安定性アルコール保護基であり、Ｘ_２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第８の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（７ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルであり、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である（Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、方法を提供する。

第９の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の形成方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）

の化合物の第一級アルコールの１つに導入し式（２ａ）

の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ａ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ａ）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（４ａ）

の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ａ）

の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６ａ）

の化合物を形成する工程と、
（６）式（６ａ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（７ａ）

の化合物を形成する工程と、
（７）式（７ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立して−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第１０の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）

の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ａ’’）

の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ａ”）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ａ’’）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ａ’’）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（４ａ’’）

の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ａ’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ａ’’）

の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ａ’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７ａ’’）

の化合物を形成する工程と、
（６）式（７ａ’’）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は第９の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。

第１１の実施形態では、本発明は、式（９ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ａ）

第１２の実施形態では、本発明は、式（１０ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（９ａ）

の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルであり（Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第１３の実施形態では、本発明は、式（１８ｄ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ_３はＨまたはＰ_２であり、Ｐ_２はアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第１４の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１１ａ）

の化合物をアミン脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ_２はアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第１５の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物の第一級アルコールの１つに導入して式（２ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（４ａ）

の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９ａ）

の化合物を形成する工程と、
（５）式（９ａ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（１０ａ）

の化合物を形成する工程と、
（６）式（１０ａ）の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）

の化合物を形成する工程と、
（７）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第１６の実施形態では、本発明は、式（１２ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１ａ）

の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第１７の実施形態では、本発明は、式（１０ａ’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第１８の実施形態において、本発明は、式（７ａ’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ａ’）

の化合物またはその塩をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルであり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第１９の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１ａ）

の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（１２ａ）

の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１０ａ’）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（１０ａ’）の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）

の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルであり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第２０の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ａ）

の化合物と反応させて式（１２ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（１０ａ’）

の化合物を形成する工程と、
（３）化合物（１０ａ’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７ａ’）

を形成する工程と、
（４）式（７ａ’）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第２１の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物と反応させて式（１２ａ）

の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ａ）の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（７ａ１’）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（７ａ１’）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）

の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第２２の実施形態では、本発明は、式（１３ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、塩素化試薬を式（２ａ）

の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第２３の実施形態では、本発明は、式（１４ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１３ａ）

の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第２４の実施形態では、本発明は、式（１５ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）

の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ_４はスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第２５の実施形態では、本発明は、式（２０ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ）

の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第２６の実施形態では、本発明は、式（１６ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ｄ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ_４はスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第２７の実施形態では、本発明は、式（１６ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第２８の実施形態では、本発明は、式（１６ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第２９の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１６ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

の還元モノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第３０の実施形態において、本発明は、式（１７ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ_４はスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第３１の実施形態では、本発明は、式（１７ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第３２の実施形態では、本発明は、式（１７ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第３３の実施形態では、本発明は、式（１７ａ’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１６ａ）

の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第３４の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１７ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第３５の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６ａ）の化合物を式（ｄ_１）

の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第３６の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ａ）

の化合物またはその塩を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１６ａ）の化合物を式（ｄ_１）

の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第３７の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ａ）の化合物またはその塩を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）

の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第３８の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ａ）の化合物を式（ｄ_１）

の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第３９の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）

の化合物またはその塩を式（ｄ_１）

の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１７ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第４０の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ａ）の化合物を式（ｄ_１）

の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ）

のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第４１の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）式（１７ａ’）の化合物を式（ａ_１）

のモノマーと反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_２はアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第４２の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物またはその塩を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ａ’）の化合物を式（ａ_１）

のモノマーと反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第４３の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）

第４４の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（ＩＡ）

の化合物を還元剤と反応させて式（ＩＢ）

の化合物を形成する工程と、
（２）式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１ａ）

の化合物及び式（Ｌ１ｂ）の化合物

と、還元剤の存在下において反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである、方法を提供する。

本発明の方法に記載する化合物もまた、本発明に含まれる。

本発明の方法のための例示的スキームを示す。本発明の方法のための例示的スキームを示す。本発明の方法のための例示的スキームを示す。本発明の方法のための例示的スキームを示す。本発明の方法のための例示的スキームを示す。本発明の方法のための例示的スキームを示す。本発明の方法のための例示的スキームを示す。

ここでは、本発明の特定の実施形態についての詳細について参照を行い、これらの例を、付随する構造式及び式に示す。本発明は、列挙する実施形態と共に記載されるが、これらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されよう。これに対して本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれ得る、あらゆる代替物、修正物、及び等価物に及ぶことが意図される。当業者は、本発明の実施で用いることが可能である、本明細書で記載されるものに類似する、または等価な多くの方法及び材料を認識するであろう。

明示的に否定されない限り、または不適切でない限り、本明細書で記載される実施形態のいずれかを、本発明の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができると理解されるべきである。実施形態の組み合わせは、多数従属請求項の範囲により特許請求されるこれらの特定の組み合わせに限定されない。

定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子の、飽和直鎖または分枝鎖状一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、１−ヘプチル、１−オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは１〜１０個の炭素原子を有するのが好ましい。アルキルは１〜４個の炭素原子を有するのがより好ましい。

「アリール」とは、親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を取り除くことにより誘導される、６〜１８個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリール基の中には、例示的な構造として「Ａｒ」で表されるものもある。アリールは、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式もしくは複素環に縮合した芳香環を含む、二環式ラジカルを含む。典型的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等に由来するラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールはフェニル基であることが好ましい。

用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。一実施形態では、ハロゲンはＢｒまたはＩである。

用語「化合物」または「細胞毒性化合物」「細胞毒性二量体」及び「細胞毒性二量体化合物」は、同じ意味で用いられる。これらは、構造もしくは式、もしくはそれらの任意の誘導体が本発明で開示されている化合物、または、参照により組み込まれている構造もしくは式、もしくはそれらの任意の誘導体を含むことを意図している。この用語は、本発明で開示する式全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば製薬上許容できる塩）及びプロドラッグ、ならびに、化合物のプロドラッグ塩もまた含む。この用語は、前述のいずれかの任意の溶媒和物、水和物及び多形体もまた含む。本出願で記載する本発明の特定の態様における、「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和物」、「代謝産物」、「塩」、「プロドラッグ」、「プロドラッグ塩」、「コンジュゲート」、「コンジュゲート塩」、「溶媒和物」、「水和物」、または「多形体」の特定の引用は、本発明の他の態様におけるこれらの形態を意図して省略するものとして解釈されるべきではなく、用語「化合物」は、これらの他の形態の引用なしに用いられる。

用語に関して、所与の基の「前駆体」とは、任意の脱保護、化学修飾、または結合反応によりその基をもたらし得る、任意の群を意味する。

用語「キラル」とは、鏡像相手に重ね合わせられない性質を有する分子を意味し、一方、用語「アキラル」とは、鏡像相手に重ね合わせられる分子を意味する。

用語「立体異性体」とは、同一の化学構造及び結合性を有しながら、単結合を中心とする回転により相互交換不可能な空間に異なる配置の原子を有する化合物を意味する。

「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、キラル中心の分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、分光特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高解像度の分析操作、例えば結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィーにより、分離してもよい。

「エナンチオマー」とは、互いに重なり合うことができない鏡像の化合物の、２つの立体異性体を意味する。

本明細書で使用する立体化学の定義及び慣例は通常、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−ＨｉｌｌＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−ＨｉｌｌＢｏｏｋＣｏｍｐａｎｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄＷｉｌｅｎ，Ｓ．，“ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，”ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、非対称な中心、即ちキラル中心を含有してよく、そのため、異なる立体異性体が存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、ならびに、ラセミ混合物等のこれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物のあらゆる立体異性体は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、即ちこれらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物の記述において、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、キラル中心（複数可）を中心にした分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ、または（＋）及び（−）は、化合物の平面偏光の回転記号を示すために用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを示す。（＋）またはｄの接頭辞が付いた化合物は、右旋性を示す。所与の化学構造について、これらの立体異性体は互いの鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれてもよく、このような異性体の混合物は多くの場合、エナンチオ混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」とは、光学活性を欠く、２つのエナンチオ種の等モル混合物を意味する。

用語「互変異性体」または「互変異性形態」とは、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動性互変異性体としても知られている）としては、プロトンの移動による相互転換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化が挙げられる。原子価互変異性体としては、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。

本明細書で使用する場合、用語「イミン還元試薬」とは、イミン官能基をアミン官能基に還元可能な試薬を意味する。特定の実施形態において、イミン還元試薬は水素化物還元試薬である。このようなイミン還元試薬の例としては、ホウ化水素（例えばホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ_４））、水素ガス、ならびにリチウムアルミニウム水素化物、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、及びナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウムである。

用語「保護基」または「保護部位」とは、特定の官能性をブロックまたは保護しながら、化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲートの他の官能基を反応させるために一般に用いられる置換基を意味する。例えば、「アミン保護基」または「アミノ保護部位」とは、化合物中のアミノ官能性をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。このような基は当該技術分野において周知であり（例えば、Ｐ．ＷｕｔｓａｎｄＴ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ７，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照）、メチル及びエチルカルバメート、ＦＭＯＣ、置換エチルカルバメート、１，６−β−脱離（「自壊性」とも呼ばれる）により切断されたカルバメート等のカルバメート、尿素、アミド、ペプチド、アルキルならびにアリール誘導体により例示される。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。保護基及びそれらの使用についての一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ＆Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，２００７を参照のこと。

「アルコール保護基」または「アルコール保護部位」とは、化合物中のアルコール官能性をブロックまたは保護するアルコール基に結合した置換基である。このような基は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ．ＷｕｔｓａｎｄＴ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ２，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）。好適なアルコール保護基としては、ピバロイル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル、及び種々のシリル保護基（例えばジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、もしくは［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルコール保護基は立体障害を有する。特定の実施形態において、アルコール保護基は、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが好ましい。アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることがより好ましい。特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基、好ましくはトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。アルコール保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。

本明細書で使用する場合、「アルコール保護試薬」とは、アルコール保護基をアルコール基に導入する試薬を意味する。

「酸不安定性アルコール保護基」とは、酸性条件下で安定しておらず、アルコール保護基を分離させて遊離アルコールを形成するアルコール保護基である。酸不安定性アルコール保護基の例としては、アセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５−ジベンゾスベリル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、トリチル／トリフェニルメチル、トリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル、及び、種々のシリル保護基（例えば、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、または２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基、好ましくはトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。アルコール保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。

本明細書で使用する場合、用語「アルコール脱保護試薬」とは、アルコール保護基を切断して遊離アルコールを形成可能な試薬を意味する。このような試薬は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ．ＷｕｔｓａｎｄＴ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ２，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）。このようなアルコール脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸、過ヨウ素酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）である。特定の実施形態において、アルコール脱保護剤はフッ化水素−ピリジン（ＨＦ−ピリジン）である。

本明細書で使用する場合、「アミン脱保護基」とは、アミン保護基を切断して遊離アミンを形成可能な試薬を意味する。このような試薬は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ．ＷｕｔｓａｎｄＴ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ７，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）。このようなアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、「アルコール活性化剤」とは、ヒドロキシル基の反応性を増加させることで、ヒドロキシル基をより好適な脱離基にする試薬を意味する。このようなアルコール活性化剤の例としては、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、塩化チオニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化メシル、メシル無水物、トリフェニルホスフィン、塩化アシル、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。特定の実施形態において、アルコール活性化剤は塩化チオニルである。特定の実施形態では、アルコール活性化剤はトリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンである。特定の実施形態においては、アルコール活性化剤は、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（２−ピリジル）ホスフィン、トリ（３−ピリジル）ホスフィン、またはトリ（４−ピリジル）ホスフィンである。特定の実施形態において、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。

本明細書で使用する場合、語句「製薬上許容できる塩」とは、本発明の化合物の製薬上許容できる有機または無機塩を意味する。代表的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（即ち、１，１'−メチレンビス−（２−ヒドロキシ３−ナフトエ酸））塩、アルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、ならびにアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。製薬上許容できる塩には、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン等の、別の分子が含まれてもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機または無機部位であってよい。更に、製薬上許容できる塩は、その構造に２つ以上の荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が製薬上許容できる塩の一部となっている例においては、複数の対イオンを有することができる。したがって、製薬上許容できる塩は、１個以上の荷電原子及び／または１個以上の対イオンを有することができる。

本発明の化合物が塩基である場合、所望の製薬上許容できる塩を、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等）、または、有機酸（例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）等）で処理することによって、調製してよい。

本発明の化合物が酸である場合、所望の製薬上許容できる塩は、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより調製してよい。好適な塩の実例としては、アミノ酸（グリシン及びアルギニン等）、アンモニア、第一級、第二級、及び第三級アミン、ならびに環状アミン（ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等）に由来する有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。

語句「製薬上許容できる」とは、物質または組成物が、配合物を含む他の成分、及び／またはそれらの成分で治療される哺乳類と化学的かつ／または毒物学的に適合性がなければならないことを示す。

用語「脱離基」とは、求核置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）または置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）の間に分離する、荷電または非荷電部位の群を意味する。このような脱離基は当該技術分野において周知であり、ハロゲン、エステル、アルコキシ、ヒドロキシル、トシレート、トリフレート、メシレート、ニトリル、アジド、カルバメート、ジスルフィド、チオエステル、チオエーテル、及びジアゾニウム化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン化試薬」とは、アルコール基をハロゲン化物基に転換する試薬を意味する。「臭素化試薬」とは、アルコール基を臭化物基に転換する試薬である。「ヨウ化試薬」とは、アルコール基をヨウ化物基に転換する試薬である。「塩素化試薬」とは、アルコール基を塩化物基に転換する試薬である。代表的な臭素化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン及び臭化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヨウ化試薬としては、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な塩素化試薬としては、四塩化炭素、塩化メタンスルホニル、塩化スルフリル、塩化チオニル、塩化シアヌル、Ｎ−クロロコハク酸イミド、オキシ塩化リン（Ｖ）、五塩化リン及び三塩化リンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態においては、塩素化試薬は塩化メタンスルホニルである。

本明細書で使用する場合、「スルホン酸化試薬」とは、アルコール基をスルホン酸エステル基に転換する試薬を意味する。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。

本明細書で使用する場合、「活性化エステル」とは、ヒドロキシルまたはアミン基により速やかに置換可能なエステル基を意味する。代表的な活性化エステルとしては、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）、トリフルオロ酢酸エステル、及び酢酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、「エステル化試薬」とは、アルコール基をエステル基に転換する試薬を意味する。代表的なエステル化試薬としては、ニトロ安息香酸（例えば、２または４−ニトロ安息香酸）、ジニトロ安息香酸（例えば、２，４−ジニトロ安息香酸）、スルホ−テトラフルオロ安息香酸（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸）、ペンタフルオロ安息香酸、ニトロピリジンカルボン酸（例えば、４−ニトロ−２−ピリジンカルボン酸）、トリフルオロ酢酸、及び酢酸、または塩化アシル、酸無水物、もしくはこれらの他の活性化カルボン酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の方法
本発明は、１個のイミン官能基及び１個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を調製するための新規の方法を提供する。当該技術分野において既知の方法と比較して、本方法は所望の二量体化合物をより高い収率で、かつＨＰＬＣ精製を用いることなく調製することができる。

第１の実施形態において、本発明は、式（２ａ）

の化合物の第一級アルコールの１つに、式（１ａ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより導入することを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第１の実施形態では、式（２Ａ）

の化合物の第一級アルコールの１つに、該式（１Ａ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより、導入することを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基である、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、上記式（２ａ）または（２Ａ）の化合物の調製方法に関して、アルコール保護基は立体障害を有する。

別の特定の実施形態において、アルコール保護基はピバロイル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである。アルコール保護基は、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが好ましい。アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが、更により好ましい。

別の特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基である。例えば、シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。シリル保護基は、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることが好ましい。シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。

シリル保護基は、塩基の存在下において式（１ａ）または（１Ａ）の化合物をＲ^３−Ｃｌ、Ｒ^３−Ｂｒ、Ｒ^３−ＩまたはＲ^３−ＯＳＯ_２ＣＦ_３（一括してアルコール保護試薬）と反応させることにより導入することができ、式中、Ｒ^３はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。特定の実施形態において、式（１ａ）または（１Ａ）の化合物に対するアルコール保護試薬のモル比は０．８〜１．２、１〜５、１〜２、１〜１．５、１〜１．４、１〜１．３、１〜１．２、または１〜１．１である。特定の実施形態において、式（１ａ）または（１Ａ）の化合物に対して、２モル当量未満のアルコール保護試薬を使用する。式（１ａ）または（１Ａ）の化合物に対して、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１または１．０モル当量のアルコール保護試薬を使用するのが好ましい。

一実施形態では、塩基は非求核性塩基であることができる。非求核性塩基の例としては、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。非求核性塩基はイミダゾールであることが好ましい。モル過剰量の塩基を使用することができる。特定の実施形態において、式（１ａ）または（１Ａ）の化合物に対して、２モル当量より多い塩基（例えば非求核性塩基）を使用する。

別の実施形態では、式（１ａ）または（１Ａ）の化合物とＲ^３−Ｃｌ、Ｒ^３−Ｂｒ、Ｒ^３−ＩまたはＲ^３−ＯＳＯ_２ＣＦ_３との反応を、シリル保護基の導入を促進する触媒の存在下で実施する。当該技術分野において既知の任意の好適な触媒（例えば、Ｐ．ＷｕｔｓａｎｄＴ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ２，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）を、反応で使用することができる。代表的な触媒としては、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が挙げられるが、これらに限定されない。

任意の好適な有機溶媒を、第１の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ＤＭＦを溶媒として使用する。

別の特定の実施形態において、式（２ａ）または（２Ａ）の化合物の調製方法は、非求核性塩基の存在下において（１ａ）または（１Ａ）の化合物をＴＢＳＣｌと反応させることを含む。一実施形態では、塩基はイミダゾールまたはＤＩＰＥＡである。特定の実施形態においては、塩基はイミダゾールである。別の特定の実施形態において、塩基はでＤＩＰＥＡである。

第２の実施形態では、本発明は、式（３ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（２ａ）

の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法もまた提供する。

第２の実施形態では、式（３Ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２Ａ）

の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ_１及びＲ_１００は第１の実施形態で定義されたとおりであり、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、上記式（３ｄ）または（３Ａ）の化合物の調製方法に関して、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

特定の実施形態においては、上記式（３ａ）または（３Ａ）の化合物の調製方法に関して、Ｘ_１はメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。Ｘ_１はメシレートであることが好ましい。

別の特定の実施形態において、第２の実施形態の方法は、式（２ａ）または（２Ａ）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む。代表的なハロゲン化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。

更に別の特定の実施形態において、第２の実施形態の方法は、式（２ａ）または（２Ａ）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。

特定の実施形態において、式（２ｄ）または（２Ａ）の化合物とスルホン酸化試薬との反応は、塩基の存在下において実施することができる。一実施形態では、塩基は非求核性塩基である。代表的な非求核性塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。

任意の好適な有機溶媒を、第２の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。

第３の実施形態において、本発明は、式（４ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３ａ）を

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第３の実施形態では、式（４Ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３Ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、第３の実施形態の方法に関して、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

特定の実施形態においては、式（４ａ）または（４Ａ）の化合物の調製方法に関して、式（３ａ）または（３Ａ）の化合物を塩基の存在下において式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させる。任意の好適な塩基を使用することができる。代表的な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。

任意の好適な溶媒を、第３の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。

特定の実施形態においては、上記式（４ａ）または（４Ａ）の化合物の調製方法は、式（３ａ）または（３Ａ）の化合物を、ＤＭＡ中の炭酸カリウムの存在下においてモノマー化合物（ａ_１）と反応させることを含む。一実施形態では、反応をヨウ化カリウムの存在下において実施する。

第４の実施形態では、本発明は、式（５ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ａ）

第４の実施形態では、式（５Ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４Ａ）

の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、可変要素は、第３の実施形態で記載したとおりである、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、上記式（５ａ）または（５Ａ）の化合物の調製方法に関して、イミン還元試薬は水素化物還元試薬である。

別の特定の実施形態において、イミン還元試薬は、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ_４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である。イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）であることが好ましい。

任意の好適な溶媒を、第４の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロエタンである。

第５の実施形態では、本発明は、式（６ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５ａ）

第５の実施形態では、式（６Ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５Ａ）

の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、可変要素は、第４の実施形態で上述したとおりである、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、上記式（６ａ）または（６Ａ）の化合物の調製方法に関して、アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸または過ヨウ素酸である。アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムであることが好ましい。更に特定の実施形態においては、アルコール脱保護試薬は塩酸である。

任意の好適な溶媒を、上述の脱保護反応で使用することができる。一実施形態では、溶媒はＴＨＦである。

第６の実施形態では、本発明は、式（７ａ）

の第一級アルコール化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第６の実施形態では、式（７Ａ）

の第一級アルコール化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は、第５の実施形態で上述したとおりである、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、式（７ｄ）または（７Ａ）の化合物の調製方法に関して、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

特定の実施形態においては、式（７ａ）または（７Ａ）の化合物の調製方法に関して、Ｘ_２はメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。Ｘ_２はメシレートであることが好ましい。

別の特定の実施形態において、第６の実施形態の方法は、式（６ａ）または（６Ａ）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む。代表的なハロゲン化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。

更に別の特定の実施形態において、第６の実施形態の方法は、式（６ａ）または（６Ａ）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。

一実施形態では、式（６ａ）または（６Ａ）の化合物とスルホン酸化試薬との反応を塩基の存在下で実施する。塩基は、非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃｌｉｃ）塩基であることが好ましい。代表的な非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃ）塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。

任意の好適な溶媒を、上の第６の実施形態で記載する反応で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。別の実施形態では、溶媒はＤＭＦである。更に別の実施形態において、溶媒はジクロロメタンとＤＭＦとの混合物である。

第７の実施形態では、本発明は、式（７ａ’’）

第７の実施形態では、式（７Ａ’’）

の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ_１’は酸不安定性アルコール保護基であり、Ｘ_２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は、第６の実施形態で上述したとおりである、方法もまた提供する。

第７の実施形態の方法では、第５の実施形態で記載したアルコール脱保護工程と、第６の実施形態で記載した、得られたアルコールのハロゲン化反応を１つの工程に組み合わせる。

特定の実施形態においては、第７の実施形態の方法に関して、式（７ａ’’）の化合物は以下の式

で表され、本方法は、式（５ａ’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及び臭素化試薬と反応させることを含む。

別の特定の実施形態において、第７の実施形態の方法に関して、式（７Ａ’’’）の化合物は以下の式

で表され、本方法は、式（５Ａ’’）

の化合物をアルコール脱保護試薬及び臭素化試薬と反応させることを含む。

一実施形態では、第７の実施形態に記載されている方法に関して、酸不安定性アルコール保護基は、アセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５−ジベンゾスベリル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、トリチル／トリフェニルメチルまたはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである。

別の実施形態では、酸不安定性アルコール保護基はシリル保護基である。代表的なシリル保護基としては、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルが挙げられるが、これらに限定されない。シリル保護基は、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることが好ましい。シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。

一実施形態では、アルコール脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）である。アルコール脱保護試薬は酢酸であることが好ましい。

更に他の実施形態では、臭素化試薬はＨＢｒである。

特定の一実施形態において、第７の実施形態の方法は、式（５ａ’’）の化合物を酢酸とＨＢｒとの混合物と反応させて、式（７ａ’’’）の化合物を得ることを含む。

別の特定の実施形態において、第７の実施形態の方法は、式（５Ａ’’）の化合物を酢酸とＨＢｒとの混合物と反応させて、式（７Ａ’’’）の化合物を得ることを含む。

第８の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルであり、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法を提供する。

第８の実施形態では、式（ＩＡ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法もまた提供する。

一実施形態では、第８の実施形態の方法に関して、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

一実施形態では、第８の実施形態の方法に関して、式（７ａ）または（７Ａ）の化合物を、塩基の存在下において式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させる。塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。

任意の好適な溶媒を、上記第８の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はＤＭＦである。別の実施形態では、溶媒はＤＭＡである。

第９の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ａ）

の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ａ）の化合物をハロゲン化試薬、またはスルホン酸化試薬、またはエステル化試薬と反応させて式（３ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（４ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第９の実施形態では、式（ＩＡ）

の化合物の第一級アルコールの１つに導入して式（２Ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（４Ａ）

の化合物を形成する工程と、
（６）第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（６Ａ）の化合物と反応させて式（７Ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法もまた提供する。

一実施形態では、第９の実施形態の方法に関して、Ｘ_１及びＸ_２は、それぞれ独立して−Ｂｒ、−Ｃｌまたはスルホン酸エステルである。

第９の実施形態の方法における各工程についての反応条件及び試薬は、第１、第２、第３、第４、第５、第６及び／もしくは第８の実施形態、またはこれらの実施形態で記載する任意の特定の実施形態で記載したとおりである。

第１０の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ａ’’）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ａ’’）

のモノマー化合物と反応させて式（４ａ’’）

第１０の実施形態では、式（ＩＡ）

の化合物の第一級アルコールの１つに導入して式（２Ａ”）

の化合物を形成する工程と、
（２）式（２Ａ’’）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３Ａ”）

の化合物を形成する工程と、
（３）式（３Ａ”）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（４Ａ”）

の化合物を形成する工程と、
（４）式（４Ａ”）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５Ａ”）

の化合物を形成する工程と、
（５）式（５Ａ”）の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７Ａ”）

の化合物を形成する工程と、
（６）式（７Ａ”）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は第９の実施形態で上述したとおりである、方法もまた提供する。

第１０の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１、第２、第３、第４、第７、及び／または第８の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載する任意の特定の実施形態に記載されるとおりである。

第１１の実施形態では、本発明は、式（９ａ）、

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ａ）

第１１の実施形態では、（９Ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４Ａ）

の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基である、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、第１１の実施形態の方法に関して、アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）である。より具体的には、アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムである。

第１２の実施形態では、本発明は、式（１０ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（９ａ）

の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第１２の実施形態では、式（１０Ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（９Ａ）

の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、第１２の実施形態の方法に関して、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

特定の実施形態においては、第１２の実施形態の方法に関して、Ｘ_２はメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。Ｘ_２はメシレートであることが好ましい。

別の特定の実施形態において、第１２の実施形態に記載されている方法は、式（９ａ）または（９Ａ）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む。代表的なハロゲン化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。

更に別の特定の実施形態において、第１２の実施形態の方法は、式（９ａ）または（９Ａ）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。

一実施形態では、式（９ａ）または（９Ａ）の化合物とスルホン酸化試薬との反応を塩基の存在下で実施する。塩基は、非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃｌｉｃ）塩基であることが好ましい。代表的な非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃ）塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。

第１３の実施形態では、本発明は、式（１８ｄ）、

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｐ_３はＨまたはＰ_２であり、Ｐ_２はアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

第１３の実施形態では、式（１８Ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０Ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｐ_３はＨまたはＰ_２であり、Ｐ_２はアミン保護基である、方法もまた提供する。一実施形態では、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

特定の実施形態においては、第１３の実施形態の方法に関して、Ｐ_３はＨであり、化合物（１０ａ）または（１０Ａ）をモノマー化合物（ｄ_１）と反応させて、それぞれ化合物（Ｉｄ’）または（ＩＡ）

を形成する。

別の特定の実施形態において、Ｐ_３はＰ_２により表されるアミン保護基であり、モノマー化合物は式（ｃ_１）

により表され、式（１８ａ）または（１８Ａ）の化合物はそれぞれ、式（１１ａ）または（１１Ａ）

により表される。

任意の好適なアミン保護基を、上記第１３の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン保護基は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである。

特定の実施形態においては、塩基の存在下において、式（１０ａ）または（１０Ａ）の化合物を式（ｄ_１）または（ｃ_１）のモノマー化合物と反応させる。塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。

任意の好適な溶媒を上述の反応で使用することができる。一実施形態では、溶媒はＤＭＦである。

第１４の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

第１４の実施形態においては、式（ＩＡ）

の化合物をアミン脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ_２はアミン保護基である、方法もまた提供する。

任意の好適なアミン脱保護試薬を、上述の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸である。

第１５の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物の第一級アルコールの１つに導入して式（２ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（４ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）

の化合物を形成する工程と、
（７）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第１５の実施形態には、式（ＩＡ）

の化合物の第一級アルコールの１つに導入して式（２Ａ）の化合物を形成する工程と、

（２）式（２Ａ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３Ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（４Ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（１８Ａ）

の化合物を形成する工程と、
（７）式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた含まれる。

特定の実施形態においては、第１５の実施形態の方法に関して、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉまたはスルホン酸エステルである。

特定の実施形態においては、第１５の実施形態の方法に関して、Ｐ_３はＨであり、化合物（１０ａ）または（１０Ａ）をモノマー化合物（ｄ_１）と反応させて、それぞれ化合物（Ｉｄ’）または（ＩＡ）を形成する。

別の特定の実施形態において、第１５の実施形態の方法に関して、Ｐ_３はＰ_２であり、モノマー化合物は式（ｃ_１）

により表され、式中、Ｐ_２はアミン保護基である。

第１５の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１、第２、第３、第１１、第１２、第１３、及び／または第１４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態に記載されているとおりである。

第１６の実施形態では、本発明は、式（１２ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１ａ）

の化合物をハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第１６の実施形態では、式（１２Ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１Ａ）

の化合物をハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、第１６の実施形態の方法に関して、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。別の特定の実施形態において、Ｘ_１は−Ｂｒまたは−Ｉである。更に別の特定の実施形態において、Ｘ_１はスルホン酸エステル、好ましくはメシレートである。別の特定の実施形態において、Ｘ_１は−Ｃｌである。

別の特定の実施形態において、アルコール活性化剤の存在下において、ハロゲン化試薬を式（１ａ）または（１Ａ）の化合物の第一級アルコールと反応させる。一実施形態では、アルコール活性化剤は塩化チオニルである。

別の特定の実施形態において、ハロゲン化試薬は臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化ナトリウムである。別の特定の実施形態において、ハロゲン化試薬は、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、メタンスルホニル塩化（メシル）／塩化リチウム、またはメタンスルホニル塩化（メシル）／ピリジンである。

更に別の特定の実施形態において、第１６の実施形態の方法は、塩化チオニルの存在下において式（１ａ）または（１Ａ）の化合物をＬｉＢｒと反応させることを含む。

任意の好適な溶媒を、上記第１６の実施形態の方法で使用することができる。代表的な溶媒としてはＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ジクロロエタン等が挙げられるが、これらに限定されない。

第１７の実施形態では、本発明は、式（１０ａ’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第１７の実施形態では、式（１０Ａ’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２Ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。

第１７の実施形態では、式（７ａ１’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシである、方法もまた提供する。

第１７の実施形態では、式（７Ａ１’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２Ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、式（７ａ１’）または（７Ａ１’）に関して、Ｐ_３はＨである。別の特定の実施形態において、Ｐ_３は本明細書に記載したアミン保護基である。

特定の実施形態においては、第１７の実施形態の方法に関して、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。別の特定の実施形態において、Ｘ_１はスルホン酸エステルである。より特定の実施形態においては、Ｘ_１はメシレートである。

特定の実施形態においては、塩基の存在下において、式（１２ａ）または（１２Ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させる。好適な塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。

別の特定の実施形態において、塩基の存在下において、式（１２ａ）または（１２Ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させる。好適な塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。

第１７の実施形態の方法に関して、任意の好適な溶媒を使用することができる。一実施形態では、溶媒はＤＭＦである。

別の特定の実施形態において、式（ａ_１）または（ｄ_１）のモノマー化合物に対して過剰モル当量の式（１２ａ）または（１２Ａ）の化合物を反応で使用する。

第１８の実施形態において、本発明は、式（７ａ’）

の化合物またはその塩をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第１８の実施形態では、式（７Ａ’）

の化合物またはその塩をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、第１８の実施形態の方法に関して、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。別の特定の実施形態において、Ｘ_１はスルホン酸エステルである。Ｘ_１はメシレートであることが好ましい。

別の特定の実施形態において、第１８の実施形態の方法に関して、イミン還元試薬は水素化物還元試薬である。更に特定の実施形態においては、イミン還元試薬は、ホウ素水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ_４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である。更により具体的には、イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である。

任意の好適な溶媒を第１８の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロエタンである。

第１９の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

のモノマー化合物と反応させて式（１０ａ’）

のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）

の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第１９の実施形態においては、式（ＩＡ）

のモノマー化合物と反応させて式（１０Ａ’）

のモノマー化合物と反応させて式（１８Ａ）

の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、第１９の実施形態の方法に関して、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

特定の実施形態においては、第１９の実施形態の方法に関して、Ｐ_３はＨであり、化合物（１０ａ’）または（１０Ａ）をモノマー化合物（ｄ_１）と反応させて、それぞれ化合物（Ｉａ’）または（ＩＡ）を形成する。

別の特定の実施形態において、第１９の実施形態の方法に関して、Ｐ_３はＰ_２であり、モノマー化合物は式（ｃ_１）

により表され、式中、Ｐ_２はアミン保護基である。

第１９の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１６、第１７、第１３及び／または第１４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載されている任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第２０の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物と反応させて式（１２ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（１０ａ’）

のモノマー化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第２０の実施形態では、化合物（ＩＡ）

または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬を式（１Ａ）

の化合物と反応させて式（１２Ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（１０Ａ’）

のモノマー化合物と反応させて式（ＩＡ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、第２０の実施形態の方法に関して、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。

第２０の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１６、第１７、第１８、及び／または第８の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第２１の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物と反応させて式（１２ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（７ａ１’）

のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）

第２１の実施形態では、式（ＩＡ）

の化合物と反応させて式（１２Ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（７Ａ１’）

のモノマー化合物と反応させて式（１８Ａ）

一実施形態では、第２１の実施形態の方法に関して、Ｐ_３はＨである。

別の実施形態では、第２１の実施形態の方法に関して、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｃｌまたはスルホン酸エステルである。

第２１の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１６、第１７、第１８、第８、及び／または第１４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第２２の実施形態では、本発明は、式（１３ａ）

第２２の実施形態では、式（１３Ａ）

の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_３は−Ｃｌである、方法もまた提供する。

別の特定の実施形態において、第２２の実施形態の方法に関して、アルコール保護基は、ピバロイル（ｐｉｖｏｌｏｙｌ）、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである。アルコール保護基は、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが好ましい。アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが、更により好ましい。

一実施形態では、塩基を使用する。塩基は非求核性塩基であることができる。非求核性塩基の例としては、トリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。非求核性塩基はピリジンであることが好ましい。

任意の好適な有機溶媒を第２２の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ＤＭＦを溶媒として使用する。

第２３の実施形態では、本発明は、式（１４ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１３ａ）

第２３の実施形態では、式（１４Ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１３Ａ）

の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_３は−Ｃｌである、方法もまた提供する。

別の特定の実施形態において、第２３の実施形態の方法に関して、アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸または過ヨウ素酸である。アルコール脱保護試薬はフッ化水素ピリジンであることが好ましい。

第２４の実施形態では、本発明は、式（１５ａ）

の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第２４の実施形態では、式（１５Ａ）

の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、第２４の実施形態の方法に関して、Ｘ_４はスルホン酸エステルである。

別の特定の実施形態において、第２４の実施形態の方法に関して、スルホン酸化試薬は無水メタンスルホニル、塩化メタンスルホニル、パラ塩化トルエンスルホニル、４−塩化ブロモベンゼンスルホニル、または無水トリフルオロメタンスルホニルである。

別の特定の実施形態において、第２４の実施形態の方法に関して、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。スルホン酸エステルはメシレートであることが好ましい。

別の実施形態では、第２４の実施形態の方法に関して、塩基を使用する。塩基は非求核性塩基であることができる。非求核性塩基の例としては、トリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。非求核性塩基はジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。

第２５の実施形態では、本発明は、式（２０ａ）

第２５の実施形態では、式（２０Ａ）

の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ_１００は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシである、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、第２５の実施形態の方法に関して、臭素化試薬またはヨウ化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである。

第２６の実施形態では、本発明は、式（１６ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ｄ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第２６の実施形態では、式（１６Ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５Ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、第２６の実施形態の方法に関して、Ｘ_４はスルホン酸エステルである。

一実施形態では、第２６の実施形態の方法に関して、塩基を使用する。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。

任意の好適な有機溶媒を第２６の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。

第２７の実施形態では、本発明は、式（１６ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ａ）

の化合物を式（ａ_１）

第２７の実施形態では、式（１６Ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０Ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉである、方法もまた提供する。

特定の実施形態においては、第２７の実施形態の方法に関して、塩基の存在下において、式（２０ａ）または（２０Ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させる。任意の好適な塩基を使用することができる。一実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。より具体的には、塩基は炭酸カリウムである。

一実施形態では、第２７の実施形態の方法に関して、任意の好適な溶媒を、式（２０ａ）または（２０Ａ）の化合物と式（ａ_１）のモノマー化合物との反応に使用することができる。ある特定の実施形態では、極性中性溶媒中で反応を実施する。より具体的には、中性溶媒はジメチルアセトアミドである。

第２８の実施形態では、本発明は、式（１６ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ａ）

の化合物を式（ａ_１）

第２８の実施形態では、式（１６Ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４Ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌである、方法もまた含まれる。

特定の実施形態においては、第２８の実施形態の方法に関して、アルコール活性化剤の存在下において式（１４ａ）または（１４Ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アルコール活性化剤はトリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンである。特定の実施形態においては、アルコール活性化剤はトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（２−ピリジル）ホスフィン、トリ（３−ピリジル）ホスフィン、またはトリ（４−ピリジル）ホスフィンである。特定の実施形態においては、アルコール活性化剤は、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（２−ピリジル）ホスフィン、トリ（３−ピリジル）ホスフィン、トリ（４−ピリジル）ホスフィン、または［４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシル）フェニル］ジフェニルホスフィンである。別の実施形態において、アルコール活性化剤は、（トリブチルホスホラニルインデン）アセトニトリル、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、または（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）等の、ホスフィン様試薬とすることができる。更に特定の実施形態においては、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。一実施形態では、アルコール活性化剤は、ポリマーと結合またはポリマーに担持されていることが可能であり、例えば、ポリマー結合またはポリマー担持トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）、またはトリヘテロアリールホスフィンである。

別の特定の実施形態において、第２８の実施形態の方法に関して、アゾジカルボキシレートの存在下において式（１４ａ）または（１４Ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、ジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボキシルジモルホリド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、４，４’−アゾピリジン、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−トシルヒドロキシアミン、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、環状１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）、ジ−２−メトキシエチルアゾジカルボキシレート、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、及びビス（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロノニルアゾジカルボキシレートからなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。一実施形態では、アゾジカルボキシレートはポリマーに結合またはポリマーに担持されており、例えば、ポリマー担持アルキルアゾジカルボキシレート（例えばポリマー結合ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＴＡＤまたはＡＤＤＰ）である。

更に別の特定の実施形態において、第２８の実施形態の方法に関して、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下において、式（１４ａ）または（１４Ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。

第２９の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

第２９の実施形態では、式（１８Ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

の還元モノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。

一実施形態では、第２９の実施形態の方法に関して、式（１６ａ）または（１６Ａ）の化合物と式（ｄ_１）の還元モノマーとの反応は、塩基の存在下で実施される。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。

任意の好適な有機溶媒を、第２９の実施形態の方法に使用することができる。一実施形態では、溶媒は極性中性溶媒である。代表的な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを、溶媒として使用する。

第２９の実施形態の特定の実施形態においては、式（１６ａ）または（１６Ａ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマー（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させて、それぞれ式（Ｉａ’）または（ＩＡ）の化合物を形成する。

第２９の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ_３はアミン保護基である。任意の好適なアミン保護基を上述の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン保護基は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである。

Ｐ_３がアミン保護基である場合、式（１８ａ）または（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて、それぞれ式（Ｉａ’）または（ＩＡ）の化合物を形成する。

好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるアミン脱保護試薬が挙げられるが、これらに限定されない。

第３０の実施形態において、本発明は、式（１７ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法も含まれる。一実施形態では、Ｘ_４は活性化エステルである。

第３０の実施形態では、式（１７Ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５Ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた含まれる。一実施形態では、Ｘ_４は活性化エステルである。

一実施形態では、第３０の実施形態の方法に関して、塩基を使用する。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。

第３０の実施形態の方法に関して、任意の好適な有機溶媒を使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。

第３０の実施形態の特定の実施形態においては、Ｐ_３はＨであり、式（１５ａ）または（１５Ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させて、それぞれ式（１７ａ’）または（１７Ａ’）

の化合物を形成する。

第３０の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ_３はアミン保護基であり、本方法は更に、式（１７ａ）または（１７Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて、それぞれ式（１７ａ’）または（１７Ａ’）の化合物を形成する工程を含む。

第３１の実施形態では、本発明は、式（１７ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

第３１の実施形態には、式（１７Ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４Ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた含まれる。

特定の実施形態においては、第３１の実施形態の方法に関して、アルコール活性化剤の存在下において式（１４ａ）または（１４Ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アルコール活性化剤はトリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンである。特定の実施形態においては、アルコール活性化剤は、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（２−ピリジル）ホスフィン、トリ（３−ピリジル）ホスフィン、トリ（４−ピリジル）ホスフィン、または［４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシル）フェニル］ジフェニルホスフィンである。別の実施形態において、アルコール活性化剤は、（トリブチルホスホラニルインデン）アセトニトリル、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、または（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）等の、ホスフィン様試薬とすることができる。更に特定の実施形態においては、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。一実施形態では、アルコール活性化剤は、ポリマーと結合またはポリマーに担持されていることが可能であり、例えば、ポリマー結合またはポリマー担持トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）、またはトリヘテロアリールホスフィンである。

別の特定の実施形態において、第３１の実施形態の方法に関して、アゾジカルボキシレートの存在下において式（１４ａ）または（１４Ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、ジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボキシルジモルホリド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、４，４’−アゾピリジン、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−トシルヒドロキシアミン、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、環状１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）、ジ−２−メトキシエチルアゾジカルボキシレート、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、及びビス（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロノニルアゾジカルボキシレートからなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。一実施形態では、アゾジカルボキシレートはポリマーに結合またはポリマーに担持されており、例えば、ポリマー担持アルキルアゾジカルボキシレート（例えばポリマー結合ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＴＡＤまたはＡＤＤＰ）である。

更に別の特定の実施形態において、第３１の実施形態の方法に関して、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下において、式（１４ａ）または（１４Ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。

第３２の実施形態では、本発明は、式（１７ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

第３２の実施形態では、式（１７Ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０Ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。

一実施形態では、第３２の実施形態の方法に関して、塩基の存在下において式（２０ａ）または（２０Ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させる。任意の好適な塩基を使用することができる。一実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。より具体的には、塩基は炭酸カリウムである。

別の実施形態では、第３２の実施形態の方法に関して、式（２０ａ）または（２０Ａ）の化合物と式（ｄ_１）のモノマー化合物との反応に関して、任意の好適な溶媒を使用することができる。ある特定の実施形態では、極性中性溶媒中で反応を実施する。より具体的には、中性溶媒はジメチルアセトアミドである。

第３２の実施形態の特定の実施形態においては、Ｐ_３はＨであり、式（２０ａ）または（２０Ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させて、それぞれ式（１７ａ’）または（１７Ａ’）

の化合物を形成する。

第３２の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ_３はアミン保護基であり、本方法は、式（１７ａ）または（１７Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて、それぞれ式（１７ａ’）または（１７Ａ’）の化合物を形成する工程を更に含む。

第３３の実施形態では、本発明は、式（１７ａ’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１６ａ）

第３３の実施形態には、式（１７Ａ’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１６Ａ）

の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌである、方法もまた含まれる。

特定の一実施形態において、第３３の実施形態の方法に関して、イミン還元剤は水素化物還元剤である。好適な水素化物還元剤の例としては、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ_４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の一実施形態では、水素化物還元剤はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）である。

第３４の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマーとを反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

第３４の実施形態では、式（１８Ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマーとを反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。

一実施形態では、第３４の実施形態の方法に関して、式（１７ａ）または（１７Ａ）の化合物と式（ａ_１）のモノマーとの反応を塩基の存在下において実施する。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。

第３４の実施形態の方法に関して、任意の好適な有機溶媒を使用することができる。一実施形態では、溶媒は極性中性溶媒である。代表的な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを、溶媒として使用する。

第３４の実施形態の特定の実施形態においては、式（１７ａ）または（１７Ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させて、それぞれ式（Ｉａ’）または（ＩＡ）の化合物を形成する。

第３４の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ_３はアミン保護基である。任意の好適なアミン保護基を上述の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン保護基は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである。

第３５の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）

またはその塩の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６ａ）の化合物を式（ｄ_１）

の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_４はスルホン酸エステルである。

第３５の実施形態には、式（１８Ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（１５Ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ）

の還元モノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた含まれる。一実施形態では、Ｘ_４はスルホン酸エステルである。

第３５の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２４、第２６及び／または第２９の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第３６の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）

の化合物またはその塩を

式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）

第３６の実施形態では、式（１８Ａ）

の化合物またはその塩を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ）

の還元モノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程とを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。

第３６の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２８及び／または第２９の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第３７の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）

第３７の実施形態では、式（１８Ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（２０Ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ）

の還元モノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程とを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、方法を提供する。

第３７の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第２７及び／または第２９の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

特定の実施形態においては、第３５、第３６及び第３７の実施形態に関して、Ｐ_３はＨであり、式（１６ａ）または（１６Ａ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマーと反応させて、それぞれ式（Ｉａ’）または（ＩＡ）の化合物を形成する。

別の特定の実施形態において、第３５、第３６及び第３７の実施形態に関して、Ｐ_３はアミン保護基であり、本方法は、式（１８ａ）または（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて、それぞれ式（Ｉｄ’）または（ＩＡ）の化合物を形成することを更に含む。

第３８の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）

またはその塩の化合物と反応させて式（１５ａ）

の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ）

のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_４はスルホン酸エステルである。

第３８の実施形態では、式（１８Ａ）の化合物の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４Ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（１５Ａ）

の還元モノマー化合物と反応させて式（１７Ａ）

のモノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。一実施形態では、Ｘ_４はスルホン酸エステルである。

第３８の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第３０及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第３９の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）

の化合物またはその塩を式（ｄ_１）

の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ）

第３９の実施形態では、式（１８Ａ）

の化合物またはその塩を式（ｄ_１）

の還元モノマー化合物と反応させて式（１７Ａ）、

の化合物またはその塩を形成する工程と
（２）式（１７Ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。

第３９の実施形態の方法における条件及び試薬は、第３１及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第４０の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）

の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ）

第４０の実施形態では、式（１８Ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（２０Ａ）

の還元モノマー化合物と反応させて式（１７Ａ）

のモノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。

第４０の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第３２及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

特定の実施形態においては、第３８、第３９及び第４０の実施形態の方法に関して、Ｐ_３はＨであり、式（１７ａ）または（１７Ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマーと反応させて、それぞれ式（Ｉａ’）または（ＩＡ）の化合物を形成する。

別の特定の実施形態において、第３８、第３９及び第４０の実施形態の方法に関して、Ｐ_３はアミン保護基であり、本方法は、式（１８ａ）または（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて、それぞれ式（Ｉｄ’）または（ＩＡ）の化合物を形成することを更に含む。

第４１の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）

のモノマーと反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_２はアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ_４はスルホン酸エステルである。

第４１の実施形態では、式（ＩＡ）

の化合物またはその塩と反応させて式（１５Ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（１６ｄ）

のモノマーと反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_２はアミン保護基である、方法もまた提供する。一実施形態では、Ｘ_４はスルホン酸エステルである。

第４１の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２４、第２６及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第４２の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物またはその塩を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）

第４２の実施形態では、式（ＩＡ）

の化合物またはその塩を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ）

のモノマーと反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_１はアルコール保護基である、方法もまた提供する。

第４２の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２８、第３３及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第４３の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）

のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）

第４３の実施形態では、式（ＩＡ）

の化合物またはその塩と反応させて式（２０ｄ）

のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ）

第４３の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第２７、第３３及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

一実施形態では、上述した第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２及び第４３の実施形態の方法に関して、化合物（１４ａ）またはその塩を、以下の工程を含む方法により調製する。
（１）塩素化試薬を式（２ａ）

の化合物と反応させて式（１３ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１３ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４ａ）の化合物またはその塩を形成する工程。

別の実施形態では、上述した第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２及び第４３の実施形態の方法に関して、化合物（１４Ａ）またはその塩を、以下の工程を含む方法により調製する。
（１）塩素化試薬を式（２Ａ）

の化合物と反応させて式（１３Ａ）

上記式（１４ｄ）または（１４Ａ）の化合物の調製方法における条件及び試薬は、第２２及び／または第２３の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

別の実施形態では、上述の方法に関して、式（１ａ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより、式（２ａ）の化合物を調製する。

上記式（２ａ）または（２Ａ）の化合物の調製方法における条件及び試薬は、第１の実施形態、及びこの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。

第４４の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）

の化合物を還元剤と反応させて式（ＩＢ）

の化合物及び式（Ｌ１ｂ）の化合物

と、還元剤の存在下において反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。

一実施形態では、第４４の実施形態の方法に関して、還元剤の存在下において式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１ｂ）の化合物と反応させて、（Ｉａ’−１）

の化合物またはその塩を形成し、続いて、還元剤の存在下において（Ｉａ’−１）の化合物を式（Ｌ１ａ）の化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する。

別の実施形態では、第４４の実施形態の方法に関して、還元剤の存在下において式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１ａ）の化合物と反応させて、（Ｉａ’−２）

の化合物またはその塩を形成し、続いて、還元剤の存在下において式（Ｉａ’−２）の化合物を式（Ｌ１ｂ）の化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する。

特定の実施形態においては、第４４の実施形態の方法に関して、工程（２）の還元剤は、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素ガス、ギ酸アンモニウム、チタンイソプロポキシド、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ_４）、チタンイソプロポキシド、及び塩化スズからなる群から選択される。還元剤はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはホウ化水素カリウムであることが好ましい。還元剤はホウ化水素ナトリウムであることが、更により好ましい。

ニトロ（−ＮＯ_２）基をアミン（−ＮＨ_２）基に転換可能な任意の還元試薬を、工程（１）で使用することができる。一実施形態では、還元試薬は、水素ガス、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化スズ、塩化チタン（ＩＩ）、亜鉛、鉄及びヨウ化サマリウムからなる群から選択される。特定の実施形態においては、還元試薬はＦｅ／ＮＨ_４ＣｌまたはＺｎ／ＮＨ_４Ｃｌである。

一実施形態では、上述の方法に関して、Ｒ_１０１はメチルである。

本発明の方法は、上述の方法（例えば、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、第４３及び第４４の実施形態における方法）の任意の組み合わせであることもまた可能である。例えば、第１及び第２の実施形態の方法の組み合わせ、第１、第２、及び第３の実施形態の方法の組み合わせ、第４及び第５の実施形態の方法の組み合わせ、第４、第５及び第６の実施形態の方法の組み合わせ、第６及び第８の実施形態の方法の組み合わせ、第１３及び第１４の実施形態の方法の組み合わせ、第１３、第１４及び第１５の実施形態の方法の組み合わせ、ならびに、第１７及び第１８の実施形態の方法の組み合わせもまた、本発明に含まれる。以下の特定の実施形態のいずれかで記載する可変要素の定義は、上述の方法の任意の組み合わせにもまた適用可能である。

本発明の方法における、本明細書で記載される反応は、任意の好適な溶媒（複数可）中で実施することができる。一実施形態では、溶媒は有機溶媒である。代表的な有機溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル等、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の方法における、本明細書で記載される反応は、任意の好適な温度で実施することができる。一実施形態では、反応を室温で実施することができる。別の実施形態では、反応を低温、例えば０℃で実施することができる。更に他の実施形態では、反応は高温、例えば約４０℃、約５０℃等で実施することができる。

特定の実施形態において、式（Ｉｄ’）及び（ＩＡ）のインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を、以下に示すスキーム１〜１０に従い調製することができ、式中、Ｌ’は式（Ｉａ’）に関しては

であり、式（ＩＡ）に関しては−ＮＯ_２である。一実施形態では、Ｒ_１０１はＭｅである。

本発明の化合物
本発明は、本明細書で記載される新規化合物もまた提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（１ａ）、（１Ａ）、（２ａ）、（２Ａ）、（２ａ’’）、（２Ａ’’）、（３ａ）、（３Ａ）、（３ａ’’）、（３Ａ’’）、（４ａ）、（４Ａ）、（４ａ’’）、（４Ａ’’）、（５ａ）、（５Ａ）、（５ａ’’）、（５Ａ’’）、（６ａ）、（６Ａ）、（７ａ）、（７Ａ）、（７ａ’）、（７Ａ’）、（７ａ１’）、（７Ａ１’）、（７ａ’’）、（７Ａ’’）、（７ａ’’’）、（７Ａ’’’）、（９ａ）、（９Ａ）、（１０ａ）、（１０Ａ）、（１０ａ’）、（１０Ａ’）、（１１ａ）、（１１Ａ）、（１２ａ）、（１２Ａ）、（１３ａ）、（１３Ａ）、（１４ａ）、（１４Ａ）、（１５ａ）、（１５Ａ）、（１６ａ）、（１６Ａ）、（１７ａ）、（１７Ａ）、（１７ａ’）、（１７Ａ’）、（１８ａ）、（１８Ａ）、（２０ａ）、（２０Ａ）、（ｃ_１）、（ｄ_１）、（Ｉａ’）、（ＩＡ）、及び（ＩＢ）の化合物であり、式中、可変要素は上述したとおりである。

第１の特定の実施形態では、式（１ａ）、（２ａ）、（２ａ’’）、（３ａ）、（３ａ’’）、（４ａ）、（４ａ’’）、（５ａ）、（５ａ’’）、（６ａ）、（７ａ）、（７ａ’）、（７ａ１’）、（７ａ’’）、（７ａ’’’）、（９ａ）、（１０ａ）、（１０ａ’）、（１１ａ）、（１２ａ）、（１３ａ）、（１４ａ）、（１５ａ）、（１６ａ）、（１７ａ）、（１７ａ’）、（１８ａ）、（２０ａ）、または（Ｉａ’）の化合物に関して、Ｒ_１０１は−Ｍｅである。

第２の特定の実施形態では、式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）、（１３ａ）、（２Ａ）、（３Ａ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（１３Ａ）の化合物に関して、Ｐ_１はシリル保護基であり、残りの可変要素は、上記第１〜第４４の実施形態、または第１の特定の実施形態で記載したとおりである。より具体的には、シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。更により具体的には、シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。別の更により特定の実施形態においては、シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。

第３の特定の実施形態においては、式（３ａ）、（３ａ’’）、（７ａ’）、（７ａ１’）、（１２ａ）、（１０ａ’）、（３Ａ）、（３Ａ’’）、（７Ａ’）、（７Ａ１’）、（１２Ａ）、または（１０Ａ’）の化合物に関して、Ｘ_１はスルホン酸エステルであり、残りの可変要素は、第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第２の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。更により具体的には、スルホン酸エステルはメシレートである。

第４の特定の実施形態においては、式（３ａ）、（３ａ’’）、（７ａ’）、（７ａ１’）、（１２ａ）、（１０ａ’）、（３Ａ）、（３Ａ’’）、（７Ａ’）、（７Ａ１’）、（１２Ａ）、または（１０Ａ’）の化合物に関して、Ｘ_１は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は、第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第２の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、Ｘ_１は−Ｂｒである。

第５の特定の実施形態においては、式（７ａ）、（１０ａ）、（７Ａ）、または（１０Ａ）の化合物に関して、Ｘ_２はスルホン酸エステルであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。更により具体的には、スルホン酸エステルはメシレートである。

第６の特定の実施形態においては、式（７ａ’’）または（７Ａ’’）の化合物に関して、Ｘ_２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１の特定の実施形態で上述したとおりである。

第７の特定の実施形態においては、式（２ａ’’）、（３ａ’’）、（４ａ’’）、（５ａ’’）、（２Ａ’’）、（３Ａ’’）、（４Ａ’’）、または（５Ａ’’）の化合物に関して、Ｐ_１’はアセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５−ジベンゾスベリル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１、第３、もしくは第４の特定の実施形態で上述したとおりである。別の特定の実施形態において、Ｐ_１’はシリル保護基であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１、第３もしくは第４の特定の実施形態で上述したとおりである。更に特定の実施形態においては、Ｐ_１’はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。更により具体的には、Ｐ_１’はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。別のより特定の実施形態においては、Ｐ_１’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。

第８の特定の実施形態においては、式（１３ａ）、（１４ａ）、（１５ａ）、（１６ａ）、（１７ａ）、（１７ａ’）、（２０ａ）、（１３Ａ）、（１４Ａ）、（１５Ａ）、（１６Ａ）、（１７Ａ）、（１７Ａ’）、または（２０Ａ）の化合物に関して、Ｘ_３は塩素であり、残りの可変要素は、第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第２の特定の実施形態で上述したとおりである。

第９の特定の実施形態においては、式（１５ａ）または（１５Ａ）の化合物に関して、Ｘ_４はスルホン酸エステルであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第８の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。更により具体的には、スルホン酸エステルはメシレートである。

第１０の特定の実施形態においては、式（ｃ_１）、（１１ａ）または（１１Ａ）の化合物に関して、Ｐ_２は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びアリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、及び２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルから選択されるアミン保護基であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１の特定の実施形態で上述したとおりである。

第１１の特定の実施形態においては、式（ｄ_１）、（７ａ１’）、（１７ａ）、（１８ａ）、（７Ａ１’）、（１７Ａ）または（１８Ａ）の化合物に関して、Ｐ_３はＨ、または、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びアリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルから選択されるアミン保護基であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第８の特定の実施形態で上述したとおりである。

第１２の特定の実施形態においては、化合物（２０ａ）または（２０Ａ）に関して、Ｘ_５は−Ｂｒであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第８の特定の実施形態で上述したとおりである。

本明細書、及び以下の実施例で引用する全ての参照文献は、それら全体が参照として明示的に組み込まれている。

ここでは、非限定的実施例を参照することにより本発明を例証する。特に指示しない限り、全ての百分率、比率、部等は、重量によるものである。試薬は全て、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ、または他の民間の供給元から購入した。核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルはＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ機器から得た。質量スペクトルはＢｒｕｋｅｒＤａｌｔｏｎｉｃｓＥｓｑｕｉｒｅ３０００機器で得、ＬＣＭＳは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ６１２０シングル四重極ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０ＩｎｆｉｎｉｔｙＬＣで得、ＵＰＬＣは、シングル四重極ＭＳＺｓｐｒａｙ（商標）備えたＷａｔｅｒｓ，Ａｃｑｕｉｔｙシステムで得た（カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ、方法：２．５分、流速０．８ｍＬ／分、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮを５〜９５％で２．０分、及び９５％ＭｅＣＮを０．５分）。

以下の溶媒、試薬、保護基、部位及び他の表記は、括弧内の略称により示されてもよい。
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝プロピル；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；Ｂｕ＝ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｐｈ＝フェニル、及びＡｃ＝アセチル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
ＡＣＮまたはＣＨ_３ＣＮ＝アセトニトリル
Ａｌａ＝アラニン
Ａｒ＝アルゴン
ａｑ＝水性
Ｂｎ＝ベンジル
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢｒ_４＝四臭化炭素
ＣｂｚまたはＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭまたはＣＨ_２Ｃｌ_２＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩ水＝脱イオン水
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＥＤＱ＝Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
ＥＳＩまたはＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｇｌｙ＝グリシン
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルの−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウム六リン酸
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ＝リチウムアルミニウム水素化物
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
μｇ＝マイクログラム
μＬ＝マイクロリットル
μｍｏｌ＝マイクロモル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
ＭＳ＝質量分析
ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル（塩化メシル）
Ｍｓ_２Ｏ＝メタンスルホン酸無水物
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＨＳ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＰＰｈ_３＝トリフェニルホスフィン
ＰＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー
ｒａｃ＝ラセミ混合物
Ｒ_ｆ＝遅延因子
ＲＰＨＰＬＣまたはＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相高性能液体クロマトグラフィー
ＲＴまたはｒｔ＝室温（周囲、約２５℃）
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ＳＴＡＢ＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）
ＴＢＳＣｌまたはＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＣＥＰ・ＨＣｌ＝トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩
ＴＥＡ＝トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー

実施例１

（５−ニトロ−１，３−フェニレン）ジメタノール３ａ（４．０ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（３．８６ｍＬ、２１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてＴＢＳＣｌ（３．２９ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）溶液として添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で反応をクエンチさせて、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、合一させた有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色の粗油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、所望の生成物３ｂを得た（３．６９ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、収率５７％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．９６分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：２９８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｂ（２．０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にピリジン（１．６ｍＬ、２０．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて塩化メタンスルホニル（１．１ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、３時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質３ｃ（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、収率９４％）を次工程に粗のまま使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．２２分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：３１６．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｃ（２．０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８．９ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（５．５ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ、５．０当量）、続いてＨＦ−ピリジン（２．７ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で反応をクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。次に合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物３ｄ（１．１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３１分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：２０２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｄ（１．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加し、その後、メタンスルホン酸無水物（１．１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ溶液を反応混合物に添加した。反応物を１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質３ｅ（１．３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率９４％）を更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．５１分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：２８０．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｅ（０．４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＡ（１３．４ｍＬ）溶液に、ＩＧＮモノマーＡ（０．４６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温（ｔｅｍｐｅｒｔａｕｒｅ）で添加し、反応物を５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗油を精製し、化合物３ｆを得た（０．３７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率５４％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．６９分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：４７８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｆ（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０９５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。次に、反応物を穏やかに３５℃にて５時間加熱した。水で反応をクエンチし、固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物（０．１３ｇ）をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、３ｇ（０．０６３ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７３８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６、水付加物の混合物として報告） ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４３ − ８．３６（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３ − ８．０２（ｍ，２Ｈ），７．４４ − ７．１４（ｍ，６Ｈ），７．１４ − ６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，０．５Ｈ），６．５６（ｓ，０．５Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６９（ｓ，０．５Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４７ − ５．２７（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６１（ｄｔ，Ｊ＝９．７，５．１Ｈｚ，０．１５Ｈ），４．５０ − ４．３９（ｍ，０．５Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１６（ｔｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｓ，０．５Ｈ），３．８９ − ３．７６（ｍ，６Ｈ），３．７６ − ３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２０ − ３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例２

３ｅ（０．４５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５．１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物を１０分間攪拌した。固体を濾過した後ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０ｍＬ）に溶解させ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、化合物３ｈ（０．２８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率３６％）を無色の油として得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８２分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：４８０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｈ（０．２７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。ＩＧＮモノマーＡ（０．１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温で反応混合物に添加した。次に、反応物を４０℃で３時間攪拌した。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、固体を濾過して水で洗浄した。黄色の粗固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０ｍＬ）に溶解させ、次に水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の粗固体を得た。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、３ｇを黄色粉末（０．３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率８６％）として得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分（２．５分法）。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７３８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３

３ｆ（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去した。茶色の粗油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物３ｈ（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８０分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：４８０．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｈ（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０１３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、次にＩＧＮモノマーＡ（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に添加して混合物を１０分間攪拌し、その時点で固体を濾過した。固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に可溶化した後、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を除去して黄色の油（０．０９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分（２．５分法）。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７３８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４

３ｂ（１．００ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１．７８１ｍＬ、１０．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてメタンスルホン酸無水物（０．７０３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。反応物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物３ｊ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．０４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：３７６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｊ（１．２４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．９１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてＩＧＮモノマーＡ（０．９７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で１２時間添加した。水（６０ｍＬ）で反応をクエンチして固体を濾過し、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１、２０ｍＬ）を溶解させた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、所望の生成物３ｋを得た（１．３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率６９％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．１２分（２．５分法）。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５７４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｋ（０．６３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（１１ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮し、３ｌを得た（０．５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＵＰＬＣＭＳ（８．０分法）＝７．７９７分（８．０分法）。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５７６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｌ（０．５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、５Ｍの塩酸（２．０１ｍＬ、１０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮し、光沢のあるオレンジ色の固体を得た。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、化合物３ｍを得た（０．３３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率７１％）。ＵＰＬＣＭＳ（８．０分法）＝５．１６６分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３ｍ（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）、及び無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解させた。反応物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（０．０８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄して（２ｘ２０ｍＬ）硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。化合物をまず、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、続いて更に、ＲＰＰＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）により精製して、所望の生成物３ｎを得た（０．０４１ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率３４％）。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５４０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物３ｎ（０．０４１ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０２７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．０１２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．００６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。固体を濾過した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解させて水（１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮した後、固体をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、３ｇを得た（０．０１２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２１％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７３８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物３ｇ（０．０１７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）、無水ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に溶解させた。塩化アンモニウム（０．０１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び鉄（０．００６ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過して２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗い流した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して化合物３ｏを白色固体として得た（０．０１２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８４分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７０８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、水付加物の混合物として報告、Ｔ＝３３０Ｋ）：δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２ − ７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３６ − ７．０８（ｍ，４Ｈ），７．０９ − ６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７６ − ６．６４（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄｔ，Ｊ＝９．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７ − ４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１ −３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３９ − ３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例５

４ａ（５．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（６．７７ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてＴＢＳ−Ｃｌ（２．３３６ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で反応をクエンチさせて、層を分離した。水溶液をＤＣＭで抽出し（２ｘ３０ｍＬ）、合一させた有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ濾過し、溶媒を減圧下で除去し、黄色の粗油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物４ｂを得た（３．０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、収率４３％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．２９分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５４９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４ｂ（３．００ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にピリジン（１．３３ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて塩化メタンスルホニル（０．６４ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を０℃で添加した。反応物を１時間攪拌して飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。合一させた有機層を水（２ｘ４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物４ｃを得た（２．５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０．０分法）＝８．２３分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５６７．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４ｃ（２．５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．４６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いてＨＦ−ピリジン（１．４８ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で反応をクエンチして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物４ｄを得た（０．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率５６％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０．０分法）＝５．２０分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：４３５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４ｄ（０．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加し、続いてメタンスルホン酸無水物（０．５２ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応をクエンチして層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質４ｅ（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、収率９５％）を更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝５．７分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：５３１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４ｅ（０．２１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（２．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物を１０分間攪拌した。固体を濾過してＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０ｍＬ）に溶解させて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物４ｆ（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３８％）を無色の油として得た。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．５５分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７３０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４ｆ（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０５３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＡ（１．０ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．０４１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．０２５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で４時間攪拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加して固体を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解させて水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、濃縮した。粗固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４ｇを得た（０．０９９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６６％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．３８分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：９８８．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ − ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４ − ７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１１ − ６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄｔ，Ｊ＝９．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，６Ｈ），３．５７ − ３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｑｄ，Ｊ＝４．３，１．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４２ − ３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３２ − ３．１６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９７ − ２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。

実施例６

４ｅ（０．５２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液にＩＧＮモノマーＡ（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温で添加し、反応物を５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチして層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて過剰の溶媒を減圧下で除去した。粗油をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物４ｈ（０．３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．１９分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７２８．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４ｈ（０．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加し、次に反応物を４０℃で５時間加熱した。水で反応をクエンチして固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させ水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４ｇを得た（０．０５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２１％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．３９分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：９８９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７

化合物４ｈ（０．１７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＣＥ（３ｍＬ）に溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。反応混合物を１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮し、４ｆ（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７７％）を得て、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．１３分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：７３１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物４ｆ（０．１９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０８４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、無水ＤＭＡ（４．０ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びヨウ化カリウム（０．０４３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を４０℃で４時間攪拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。固体を濾過してＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮した後、固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４ｇを得た（０．０６５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２５％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．３８分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）：９８８．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８

化合物３ｄ（０．０３ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０４６ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．０３２ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと添加した。反応物をアルゴン下で室温にて１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（約２ｍＬ）を添加して生成物を粉砕した。沈殿物を濾過し、残っている固体を水で洗浄した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物３ｆを白黄色固体として得た（０．０１３ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１８％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８０分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）＝４７８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９

化合物３ｄ（０．０３ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０４６ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．０３２ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと添加した。反応物をアルゴン下で２時間室温にて攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共に蒸発させた（２ｘ）。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物３ｈを橙黄色の固体として得た（０．０５５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．９０分。質量観測値（ＥＳＩ^＋）＝４８０．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０

化合物２ｙ（１．０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）のエタノール（２６．５ｍＬ）溶液に２−（メチルジチオ）イソブチルアルデヒド（０．８３８ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で、攪拌を続けながら添加した。混合物を０℃まで冷却してホウ化水素ナトリウム（０．２４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を１回で添加し、反応物をこの温度で１時間攪拌した。１時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）により精製し、２ｚを得た（０．１８１ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、収率１１％）。ＬＣＭＳ（８分法）＝５．８６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：３０６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物２ｚ（０．０８９ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，２−ジクロロエタン（０．９７２ｍＬ）溶液に、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセトアルデヒド（０．０５７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び硫酸マグネシウム（０．０５３ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で、攪拌を続けながら添加した。混合物を０℃まで冷却し、塩化亜鉛のジエチルエーテル（０．１４６ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ、０．５当量）溶液（１Ｍ）を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応物を攪拌しながら２時間かけて、室温まで温めた。反応物を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＰＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール）により精製して４ｄ（０．０１４ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ（８分法）＝５．９６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４５２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Claims

式（２ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、アルコール保護基を式（１ａ）

の化合物の第一級アルコールの１つに、前記式（１ａ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより導入することを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
前記アルコール保護基は立体障害を有する、請求項１に記載の方法。
前記アルコール保護基はピバロイル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである、請求項１に記載の方法。
前記アルコール保護基はメトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである、請求項３に記載の方法。
前記アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである、請求項４に記載の方法。
前記アルコール保護基はシリル保護基である、請求項１に記載の方法。
前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである、請求項６に記載の方法。
前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項７に記載の方法。
前記シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項８に記載の方法。
前記シリル保護基は、塩基の存在下において前記式（１ａ）の化合物をＲ^３−Ｃｌ、Ｒ^３−Ｂｒ、Ｒ^３−ＩまたはＲ^３−ＯＳＯ_２ＣＦ_３と反応させることにより導入され、式中、Ｒ^３はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法。
前記塩基は非求核性塩基である、請求項１０に記載の方法。
前記非求核性塩基はイミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、またはテトラメチルピペリジンである、請求項１１に記載の方法。
前記非求核性塩基はイミダゾールである、請求項１１に記載の方法。
前記反応は触媒の存在下において実施される、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
前記触媒は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である、請求項１４に記載の方法。
前記式（１ａ）の化合物に対して、０．８〜１．２、１〜５、１〜２、１〜１．５または１〜１．２モル当量の前記アルコール保護試薬を使用する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
前記式（１ａ）の化合物に対して、２モル当量より多い前記非求核性塩基を使用する、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
式（３ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（２ａ）

の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
Ｘ_１により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項１８に記載の方法。
Ｘ_１により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項１８に記載の方法。
非求核性塩基の存在下において前記式（２ａ）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンである、請求項２１に記載の方法。
前記非求核性塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項２２に記載の方法。
前記スルホン酸化試薬はメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）である、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
ハロゲン化試薬を前記式（２ａ）の化合物と反応させることを含み、前記ハロゲン化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項１８に記載の方法。
式（４ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
塩基の存在下において前記式（３ａ）の化合物を前記式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させる、請求項２６に記載の方法。
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項２７に記載の方法。
式（５ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ａ）

の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
前記イミン還元試薬は水素化物還元試薬である、請求項２９に記載の方法。
前記イミン還元試薬はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ_４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である、請求項２９に記載の方法。
前記イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）である、請求項２９に記載の方法。
式（６ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５ａ）

の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
前記アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸、過ヨウ素酸である、請求項３３に記載の方法。
前記アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムである、請求項３３に記載の方法。
式（７ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（６ａ）

の第一級アルコール化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
Ｘ_２により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項３６に記載の方法。
Ｘ_２により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項３７に記載の方法。
非求核性塩基の存在下において前記式（６ａ）の化合物を前記スルホン酸化試薬と反応させることを含む、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の方法。
前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンである、請求項３９に記載の方法。
前記非求核性塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項３９に記載の方法。
前記スルホン酸化試薬はメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）である、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
前記式（６）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含み、前記ハロゲン化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項３６に記載の方法。
式（７ａ’’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５ａ’’）

の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ_１’は酸不安定性アルコール保護基であり、Ｘ_２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
前記式（７ａ’’’）の化合物は以下

により表され、前記式（５ａ’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及び臭素化試薬と反応させることを含む、請求項４４に記載の方法。
前記酸不安定性アルコール保護基はアセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５−ジベンゾスベリル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである、請求項４４または４５に記載の方法。
前記酸不安定性アルコール保護基はシリル保護基である、請求項４６に記載の方法。
前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである、請求項４７に記載の方法。
前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項４７に記載の方法。
前記シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項４７に記載の方法。
前記アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）である、請求項４４〜５０のいずれか一項に記載の方法。
前記アルコール脱保護試薬は酢酸である、請求項５１に記載の方法。
前記臭素化試薬はＨＢｒである、請求項４４〜５２のいずれか一項に記載の方法。
前記式（５ａ’）の化合物を酢酸とＨＢｒとの混合物と反応させる、請求項４４〜５０のいずれか一項に記載の方法。
式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（７ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルであり、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である（Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、前記方法。
塩基の存在下において前記式（７ａ）の化合物を前記式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させる、請求項５５に記載の方法。
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項５６に記載の方法。
式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）

の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ａ）

の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（２ａ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ａ）

の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（３ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（４ａ）

の化合物を形成する工程と、
（４）前記式（４ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ａ）

の化合物を形成する工程と、
（５）前記式（５ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６ａ）

の化合物を形成する工程と、
（６）前記式（６ａ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（７ａ）

の化合物を形成する工程と、
（７）前記式（７ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて前記式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立して−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立して−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の形成方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）

の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ａ’’）

の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（２ａ’’）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ａ’’）

の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（３ａ’’）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（４ａ’’）

の化合物を形成する工程と、
（４）前記式（４ａ’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ａ’’）

の化合物を形成する工程と、
（５）前記式（５ａ’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７ａ’’）

;
の化合物を形成する工程と、
（６）式（７ａ’’）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_１’は酸不安定性アルコール保護基であり、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステル（好ましくは、−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステル）からなる群から選択される脱離基であり、Ｘ_２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
式（９ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ａ）

の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
前記アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）である、請求項６０に記載の方法。
前記アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムである、請求項６０に記載の方法。
式（１０ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を前記式（９ａ）

の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
Ｘ_２により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項６３に記載の方法。
Ｘ_２により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項６３に記載の方法。
非求核性塩基の存在下において前記式（６ａ）の化合物を前記スルホン酸化試薬と反応させることを含む、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の方法。
前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンである、請求項６６に記載の方法。
前記非求核性塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項６６に記載の方法。
前記スルホン酸化試薬はメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニルである、請求項６３〜６８のいずれか一項に記載の方法。
前記式（６ａ）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含み、前記ハロゲン化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項６３に記載の方法。
式（１８ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ_２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ_３はＨまたはＰ_２であり、Ｐ_２はアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
Ｐ_３はＨであり、前記化合物（１０ａ）を前記モノマー化合物（ｄ_１）と反応させて化合物（Ｉａ’）

を形成する、請求項７１に記載の方法。
Ｐ_３はＰ_２であり、前記モノマー化合物は式（ｃ_１）

により表され、前記式（１８ａ）の化合物は式（１１ａ）

により表される、請求項７１に記載の方法。
塩基の存在下において、前記式（１１ａ）の化合物を式（ｃ_１）の前記モノマー化合物と反応させる、請求項７１、７２、または７３に記載の方法。
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項７４に記載の方法。
前記アミン保護基は２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである、請求項７１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１１ａ）

の化合物をアミン脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ_２はアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
前記アミン脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸である、請求項７７に記載の方法。
式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）

の化合物の第一級アルコールの１つに導入して式（２ａ）

の化合物を形成する工程と、
（２）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を前記式（２ａ）の化合物と反応させて式（３ａ）

の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（３ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（４ａ）

の化合物を形成する工程と、
（４）前記式（４ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９ａ）

の化合物を形成する工程と、
（５）第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬を前記式（９ａ）の化合物と反応させて式（１０ａ）

の化合物を形成する工程と、
（６）前記式（１０ａ）の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）

の化合物を形成する工程と、
（７）前記式（１１ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステル（好ましくは−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステル）からなる群から選択される脱離基であり、Ｐ_２はアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
Ｐ_３はＨであり、前記化合物（１０ａ）を前記モノマー化合物（ｄ_１）と反応させて化合物（Ｉａ’）を形成する、請求項７９に記載の方法。
Ｐ_３はＰ_２であり、前記モノマー化合物は式（ｃ_１）

により表され、前記式（１８ａ）の化合物は式（１１ａ）

により表され、式中、Ｐ_２はアミン保護基である、請求項８０に記載の方法。
式（１２ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１ａ）

の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
Ｘ_１は−Ｂｒまたは−Ｉである、請求項８２に記載の方法。
アルコール活性化剤の存在下において、前記ハロゲン化試薬を前記式（１ａ）の化合物の第一級アルコールと反応させる、請求項８２または８３に記載の方法。
前記アルコール活性化剤は塩化チオニルである、請求項８４に記載の方法。
前記ハロゲン化試薬は臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化ナトリウムである、請求項８２〜８５のいずれか一項に記載の方法。
式（１０ａ’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
塩基の存在下において前記式（１２ａ）の化合物を前記式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させる、請求項８７に記載の方法。
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項８８に記載の方法。
前記式（ａ_１）のモノマー化合物に対して、過剰モル当量の前記式（１２ａ）の化合物を使用する、請求項８７〜８９のいずれか一項に記載の方法。
式（７ａ’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ａ’）

の化合物またはその塩をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
前記イミン還元試薬は水素化物還元試薬である、請求項９１に記載の方法。
前記イミン還元試薬はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ_４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である、請求項９１に記載の方法。
前記イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）である、請求項９１に記載の方法。
Ｘ_１はメシレートである、請求項９１〜９４のいずれか一項に記載の方法。
式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ａ）

の化合物と反応させて式（１２ａ）

の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（１２ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１０ａ’）

の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（１０ａ’）の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）

の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、前記式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
Ｐ_３はＨであり、前記化合物（１０ａ’）を前記モノマー化合物（ｄ_１）と反応させて化合物（Ｉａ’）を形成する、請求項９６に記載の方法。
Ｐ_３はＰ_２であり、前記モノマー化合物は式（ｃ_１）

により表され、前記式（１８ａ）の化合物は式（１１ａ）

により表され、式中、Ｐ_２はアミン保護基である、請求項９６に記載の方法。
式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ａ）

の化合物と反応させて式（１２ａ）

の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（１２ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１０ａ’）

の化合物を形成する工程と、
（３）前記化合物（１０ａ’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７ａ’）

を形成する工程と、
（４）前記式（７ａ’）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
Ｘ_１はメシレートである、請求項９９に記載の方法。
式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ａ）

の化合物と反応させて式（１２ａ）

の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（１２ｄ）の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（７ａ１’）

の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（７ａ１’）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）

の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ_３がアミン保護基である場合に、前記式（１８ｄ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式（Ｉｄ’）の化合物と反応させる工程と、を含み、式中、Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ_１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
Ｐ_３はＨであり、前記化合物（１０ａ’）を前記モノマー化合物（ｄ_１）と反応させて化合物（Ｉａ’）を形成する、請求項１０１に記載の方法。
Ｐ_３はＰ_２であり、前記モノマー化合物は式（ｃ_１）

により表され、前記式（１８ａ）の化合物は式（１１ａ）

により表され、式中、Ｐ_２はアミン保護基である、請求項１０１に記載の方法。
Ｘ_１はメシレートである、請求項１０１〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
式（１３ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、塩素化試薬を式（２ａ）

の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
前記アルコール保護基はシリル保護基である、請求項１０５に記載の方法。
前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである、請求項１０６に記載の方法。
前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１０７に記載の方法。
前記シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１０８に記載の方法。
前記塩素化試薬は四塩化炭素、塩化メタンスルホニル、塩化スルフリル、塩化チオニル、塩化シアヌル、Ｎ−クロロコハク酸イミド、オキシ塩化リン（Ｖ）、五塩化リン、及び三塩化リンからなる群から選択される、請求項１０５〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
前記塩素化試薬は塩化メタンスルホニルである、請求項１１０に記載の方法。
非求核性塩基の存在下において前記塩素化試薬を式（２ａ）の化合物と反応させる、請求項１０５〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンである、請求項１１２に記載の方法。
前記非求核性塩基はピリジンである、請求項１１３に記載の方法。
極性中性溶媒中で前記塩素化試薬を式（２ａ）の化合物と反応させる、請求項１０５〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
前記極性中性溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである、請求項１１５に記載の方法。
式（１４ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１３ａ）

の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
前記アルコール保護基はシリル保護基である、請求項１１７に記載の方法。
前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである、請求項１１８に記載の方法。
前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１１９に記載の方法。
前記シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１２０に記載の方法。
前記アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸、過ヨウ素酸である、請求項１１７〜１２１のいずれか一項に記載の方法。
前記アルコール脱保護剤はフッ化水素ピリジンである、請求項１２２に記載の方法。
式（１５ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）

の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
前記スルホン酸化試薬はメタンスルホニル無水物、塩化メタンスルホニル、パラ塩化トルエンスルホニル、４−塩化ブロモベンゼンスルホニル、または無水トリフルオロメタンスルホニルである、請求項１２４に記載の方法。
Ｘ_１により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項１２５に記載の方法。
Ｘ_１により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項１２６に記載の方法。
非求核性塩基の存在下において前記スルホン酸エステルを式（１４ａ）の化合物と反応させる、請求項１２４〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンである、請求項１２８に記載の方法。
前記アミン塩基はジイソプロピルエチルアミンである、請求項１２９に記載の方法。
式（２０ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、臭素化試薬またはヨウ化試薬を、式（１４ａ）

の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
前記臭素化試薬またはハロゲン化試薬は、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項１３１に記載の方法。
式（１６ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
塩基の存在下において前記式（１５ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１３３に記載の方法。
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１３４に記載の方法。
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１３５に記載の方法。
極性中性溶媒の存在下において前記式（１５ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１３３〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項１３７に記載の方法。
式（１６ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
塩基の存在下において前記式（２０ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１３９に記載の方法。
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１４０に記載の方法。
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１４１に記載の方法。
極性中性溶媒の存在下において前記式（２０ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１３９〜１４２のいずれか一項に記載の方法。
前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項１４３に記載の方法。
式（１６ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
アルコール活性化剤の存在下において前記式（１４ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマーと反応させる、請求項１４５に記載の方法。
前記アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである、請求項１４６に記載の方法。
アゾジカルボキシレートの存在下において前記式（１４ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマーと反応させる、請求項１４５〜１４７のいずれか一項に記載の方法。
前記アゾジカルボキシレートはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される、請求項１４８に記載の方法。
式（１８ａ）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１６ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

の還元モノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
塩基の存在下において前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１５０に記載の方法。
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１５１に記載の方法。
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１５２に記載の方法。
極性中性溶媒の存在下において前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１５０〜１５３のいずれか一項に記載の方法。
前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドまたはジメチルアセトアミドである、請求項１５４に記載の方法。
前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマー（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させて式（Ｉａ’）

の化合物を形成する、請求項１５０〜１５５のいずれか一項に記載の方法。
Ｐ_３はアミン保護基である、請求項１５０〜１５５のいずれか一項に記載の方法。
前記アミン保護基は２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びアリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、及び２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルからなる群から選択される、請求項１５７に記載の方法。
前記式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉａ’）

の化合物を形成する、請求項１５７または１５８に記載の方法。
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項１５９に記載の方法。
式（１７ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
塩基の存在下において前記式（１５ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１６１に記載の方法。
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１６２に記載の方法。
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１６３に記載の方法。
極性中性溶媒の存在下において前記式（１５ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。
前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項１６５に記載の方法。
前記式（１５ａ）の化合物を前記式（ｄ_１）のモノマー化合物（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させて、式（１７ａ’）

の化合物を形成する、請求項１６１〜１６６のいずれか一項に記載の方法。
Ｐ_３はアミン保護基である、請求項１６１〜１６６のいずれか一項に記載の方法。
前記式（１７ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７ａ’）

の化合物を形成する工程を更に含む、請求項１６８に記載の方法。
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、酢酸、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項１６９に記載の方法。
式（１７ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
アルコール活性化剤の存在下において前記式（１４ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマーと反応させる、請求項１７１に記載の方法。
前記アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである、請求項１７２に記載の方法。
アゾジカルボキシレートの存在下において前記式（１４ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマーと反応させる、請求項１７１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
前記アゾジカルボキシレートはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される、請求項１７４に記載の方法。
前記式（１５ａ）の化合物を前記式（ｄ_１）のモノマー化合物（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させて式（１７ａ’）

の化合物を形成する、請求項１７１〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
Ｐ_３はアミン保護基である、請求項１７１〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
前記式（１７ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７ａ’）

の化合物を形成する工程を更に含む、請求項１７７に記載の方法。
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項１７８に記載の方法。
式（１７ａ）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ａ）

の化合物を式（ｄ_１）

のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
塩基の存在下において前記式（２０ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１８０に記載の方法。
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１８１に記載の方法。
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１８２に記載の方法。
極性中性溶媒の存在下において前記式（２０ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１８０〜１８３のいずれか一項に記載の方法。
前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項１８４に記載の方法。
前記式（２０ａ）の化合物を前記式（ｄ_１）のモノマー化合物（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させて式（１７ａ’）

の化合物を形成する、請求項１８０〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
Ｐ_３はアミン保護基である、請求項１８０〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
前記式（１７ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７ａ’）

の化合物を形成する工程を更に含む、請求項１８７に記載の方法。
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項１８８に記載の方法。
式（１７ａ’）

の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１６ａ）

の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
前記イミン還元試薬は水素化物還元試薬である、請求項１９０に記載の方法。
前記イミン還元試薬はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ_４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である、請求項１９１に記載の方法。
前記イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）である、請求項１９２に記載の方法。
式（１８ａ）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１７ａ）

の化合物を式（ａ_１）

のモノマーとを反応させることを含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
塩基の存在下において前記式（１７ａ）の化合物を式（ｄ_１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１９４に記載の方法。
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１９５に記載の方法。
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１９６に記載の方法。
極性中性溶媒の存在下において前記式（１７ａ）の化合物を式（ａ_１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
前記極性中性溶媒はジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである、請求項１９８に記載の方法。
前記式（１７ａ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマー（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させて式（Ｉｄ’）

の化合物を形成する、請求項１９４〜１９９のいずれか一項に記載の方法。
Ｐ_３はアミン保護基である、請求項１７７〜１８２のいずれか一項に記載の方法。
前記アミン保護基は２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びアリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、及び２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルからなる群から選択される、請求項２０１に記載の方法。
前記式（１８ｄ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて、式（Ｉｄ’）

の化合物を形成する、請求項２０１または２０２に記載の方法。
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項２０３に記載の方法。
式（１８ａ）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１５ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ_１）

の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
式（１８ａ）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ａ）

の化合物またはその塩を式（ａ_１）

のモノマー化合物と、アルコール活性化剤の存在下において反応させて式（１６ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ_１）

の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
式（１８ａ）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）式（２０ａ）の化合物またはその塩を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（５）前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ_１）

の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマー（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させて式（Ｉａ’）

の化合物を形成する、請求項２０５、２０６、または２０７に記載の方法。
Ｐ_３はアミン保護基である、請求項２０５、２０６、または２０７に記載の方法。
前記式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉａ’）

の化合物を形成する、請求項２０９に記載の方法。
式（１８ａ）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１５ａ）の化合物を式（ｄ_１）

の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１７ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
式（１８ａ）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ａ）

の化合物またはその塩を式（ｄ_１）

の還元モノマー化合物と、アルコール活性化剤の存在下において反応させて式（１７ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１７ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
式（１８ａ）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（２０ａ）の化合物を式（ｄ_１）

の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１７ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ_１）の還元モノマー（式中、Ｐ_３はＨである）と反応させて式（Ｉａ’）

の化合物を形成する、請求項２１１、２１２、または２１３に記載の方法。
Ｐ_３はアミン保護基である、請求項２１１、２１２、または２１３に記載の方法。
前記式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉａ’）

の化合物を形成する、請求項２１５に記載の方法。
式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１５ａ）の化合物を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）前記式（１７ａ’）の化合物を式（ａ_１）

のモノマーと反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｘ_４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｐ_２はアミン保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ａ）

の化合物またはその塩を式（ａ_１）

のモノマー化合物と、アルコール活性化剤の存在下において反応させて式（１６ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１７ａ’）の化合物を式（ａ_１）

のモノマーと反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ）

の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ａ）の化合物またはその塩を式（ａ_１）

のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）

の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）前記式（１７ｄ’）の化合物を式（ａ_１）

のモノマーと反応させて前記式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ_３は−Ｃｌであり、Ｐ_１はアルコール保護基であり、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
前記式（１４ａ）の化合物またはその塩を、
（１）塩素化試薬を式（２ａ）

の化合物と反応させて式（１３ａ）

の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１３ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４ａ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
を含む方法により調製する、請求項２０５〜２１９のいずれか一項に記載の方法。
式（１ａ）

の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより前記式（２ａ）の化合物を調製する、請求項２２０に記載の方法。
式（Ｉａ’）

の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（ＩＡ）

の化合物を還元剤と反応させて式（ＩＢ）

の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１ａ）の化合物

及び式（Ｌ１ｂ）の化合物

と、還元剤の存在下において反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｒ_１０１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
還元剤の存在下において前記式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１ｂ）の化合物と反応させて（Ｉａ’−１）

の化合物またはその塩を形成し、続いて、還元剤の存在下において前記（Ｉａ’−１）の化合物を前記式（Ｌ１ａ）の化合物と反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する、請求項２２２に記載の方法。
還元剤の存在下において前記式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１ａ）の化合物と反応させて（Ｉａ’−２）

の化合物またはその塩を形成し、続いて、還元剤の存在下において前記式（Ｉａ’−２）の化合物を前記式（Ｌ１ｂ）の化合物と反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する、請求項２２２に記載の方法。
工程（２）の前記還元剤は、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素ガス、ギ酸アンモニウム、チタンイソプロポキシド、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ_４）、チタンイソプロポキシド、及び塩化スズからなる群から選択される、請求項２２２〜２２４のいずれか一項に記載の方法。
前記還元剤はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはホウ化水素カリウムである、請求項２２４に記載の方法。
前記還元剤はホウ化水素ナトリウムである、請求項２２６に記載の方法。
工程（１）の前記還元剤は、水素ガス、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化スズ、塩化チタン（ＩＩ）、亜鉛、鉄及びヨウ化サマリウムからなる群から選択される、請求項２２２〜２２７のいずれか一項に記載の方法。
工程（１）における前記還元剤はＦｅ／ＮＨ_４ＣｌまたはＺｎ／ＮＨ_４Ｃｌである、請求項２２８に記載の方法。
Ｒ_１０１はメチルである、請求項１〜２２９のいずれか一項に記載の方法。