ES2933376T3 - Métodos de preparación de derivados de benzodiazepina citotóxicos - Google Patents

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Baudouin Gerard
Manami Shizuka
Michael Louis Miller
Richard A Silva
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Abstract

La invención se refiere a nuevos métodos para preparar compuestos de dímero de indolinobenzodiazepina (Id') y sus precursores sintéticos (3d). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos de preparación de derivados de benzodiazepina citotóxicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos métodos para preparar derivados de indolinobenzodiazepina citotóxicos.
Antecedentes de la invención
Se ha demostrado que los conjugados de agentes de unión a células de dímeros de indolinobenzodiacepinas que tienen una funcionalidad imina y una funcionalidad amina muestran un índice terapéutico mucho más alto (relación entre la dosis máxima tolerada y la dosis mínima efectiva) in vivo en comparación con los derivados de benzodiacepinas previamente descritos que tienen dos funcionalidades de imina. Véase, por ejemplo, el documento WO 2012/128868. El método descrito anteriormente para preparar los dímeros de indolinobenzodiazepina con una funcionalidad imina y una funcionalidad amina implica una reducción parcial de los dímeros de indolinobenzodiazepina que tienen dos funcionalidades imina. La etapa de reducción parcial generalmente conduce a la formación de subproductos completamente reducidos y material de partida sin reaccionar, que requiere una etapa de purificación complicado y da como resultado un bajo rendimiento.
WO 2016/036794 A1 (ImmunoGen, Inc.) describe conjugados que comprenden agentes de unión celular y agentes citotóxicos, en donde el agente de unión celular está unido covalentemente al agente citotóxico a través de un grupo aldehído obtenido de la oxidación de un resto 2-hidroxietilamina en el agente de unión celular; métodos de preparación y composiciones que comprenden tales conjugados; y métodos para inhibir el crecimiento celular anómalo o tratar un trastorno proliferativo en un mamífero usando tales conjugados.
WO 2016/036801 A1 (ImmunoGen, Inc.) describe derivados de benzodiacepinas que tienen actividad antiproliferativa, conjugados de los compuestos de benzodiacepinas unidos a un agente de unión celular y composiciones y métodos útiles para inhibir el crecimiento anómalo o tratar un trastorno proliferativo en un mamífero usando estos compuestos o conjugados.
Por lo tanto, existe una necesidad de métodos mejorados para preparar los dímeros de indolinobenzodiacepinas que sean más eficientes y adecuados para el proceso de fabricación a gran escala.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona varios métodos para preparar compuestos de dímero de indolinobenzodiazepina y sus precursores sintéticos. En comparación con el método descrito anteriormente, los métodos de la presente invención pueden producir los compuestos de dímero deseados con un rendimiento superior sin la necesidad de etapas de purificación complicadas. Estos métodos son más adecuados para el proceso de fabricación a gran escala. La invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (3d) como se especifica en la reivindicación 1.
En una primera divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (2d),
Figure imgf000002_0001
o una sal del mismo, comprendiendo dicho método introducir un grupo protector de alcohol en uno de los alcoholes primarios de un compuesto de fórmula (1d) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1d) con un reactivo protector de alcohol,
Figure imgf000003_0001
en donde Pi es el grupo protector del alcohol; y R100 es alcoxi (C1-C3).
En una segunda divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (3d),
Figure imgf000003_0002
o una sal del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un reactivo de halogenación, un reactivo de sulfonación o un reactivo de esterificación con un compuesto de fórmula (2d),
Figure imgf000003_0003
en donde P1 es un grupo protector de alcohol; X1 es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado (preferentemente, X1 es -Br, -I o un éster de sulfonato); y R100 es alcoxi (C1-C3).
En una tercera divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (4d),
Figure imgf000003_0004
o una sal del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3d)
Figure imgf000003_0005
con un compuesto monomérico de fórmula (a1),
Figure imgf000004_0001
en donde Pi es un grupo protector de alcohol; Xi es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado (preferentemente, X1 es -Br, -I o un éster de sulfonato); y R100 es alcoxi (C1-C3).
En una cuarta divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (5d),
Figure imgf000004_0002
o una sal del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4d),
Figure imgf000004_0003
con un agente reductor de imina, en donde P1 es un grupo protector de alcohol; y R100 es alcoxi (C1-C3).
En una quinta divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (6d),
Figure imgf000004_0004
o una sal del mismos, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5d),
Figure imgf000005_0001
con un reactivo de desprotección de alcohol, en donde Pi es un grupo protector de alcohol; y R100 es alcoxi (C1-C3). En una sexta divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (7d),
Figure imgf000005_0002
o una sal del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un reactivo de halogenación, un reactivo de sulfonación o un reactivo de esterificación con el compuesto de alcohol primario de fórmula (6d),
Figure imgf000005_0003
en donde X2 es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado (preferentemente, X2 es -Br, -I o un éster de sulfonato); y R100 es alcoxi (C1-C3).
En una séptima divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de fórmula (Id'),
Figure imgf000005_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7d)
Figure imgf000006_0001
con un compuesto monomérico de fórmula (ai),
Figure imgf000006_0002
en donde R100 es alcoxi (C1-C3); y X2 es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado (preferentemente, X2 es -Br, -I o un éster de sulfonato).
En una primera realización, la presente invención proporciona un método para formar un compuesto de fórmula (Id'),
Figure imgf000006_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicho método las etapas de:
(1) introducir un grupo protector de alcohol en uno de los alcoholes primarios de un compuesto de fórmula (1d),
Figure imgf000006_0004
para formar un compuesto de fórmula (2d),
Figure imgf000006_0005
(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (2d) con un reactivo de halogenación, un reactivo de sulfonación o un reactivo de esterificación para formar un compuesto de fórmula (3d),
Figure imgf000007_0001
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (3d) con un compuesto monomérico de fórmula (a-i),
Figure imgf000007_0002
(4) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (4d) con un agente reductor de imina para formar un compuesto de fórmula (5d),
Figure imgf000007_0003
(5) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (5d) con un reactivo desprotector de alcohol para formar un compuesto de fórmula (6d),
Figure imgf000007_0004
(6) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6d) con un segundo reactivo de halogenación, un segundo reactivo de sulfonación o un segundo reactivo de esterificación para formar un compuesto de fórmula (7d),
Figure imgf000008_0001
(7) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (7d) con un compuesto monomérico de fórmula (a-i),
Figure imgf000008_0002
para formar el compuesto de fórmula (Id'); en donde Pi es un grupo protector de alcohol; Xi y X2 son cada uno independientemente un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado (preferentemente, Xi y X2 son cada uno independientemente -Br, -I o un éster de sulfonato); y R100 es alcoxi (C1-C3).
En una octava divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (9d),
Figure imgf000008_0003
o una sal del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4d),
Figure imgf000008_0004
con un reactivo de desprotección de alcohol, en donde Pi es un grupo protector de alcohol; y R100 es alcoxi (C1-C3). En una novena divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (10d),
Figure imgf000009_0001
o una sal del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9d) con un reactivo de halogenación, un reactivo de sulfonación o un reactivo de esterificación,
Figure imgf000009_0002
en donde X2 es -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado (preferentemente, X2 es -Br, -I o un éster de sulfonato); y R100 es alcoxi (C1-C3).
En una décima divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (18d),
Figure imgf000009_0003
o una sal del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10d)
Figure imgf000009_0004
con un compuesto monomérico de fórmula (d1),
Figure imgf000009_0005
en donde X2 es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado (preferentemente, X2 es -Br, -I o un éster de sulfonato); P3 es H o P2; P2 es un grupo protector de amina; y R100 es alcoxi (C1-C3).
En una undécima divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (Id'),
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (11d),
Figure imgf000010_0002
con un reactivo de desprotección de amina, en donde P2 es un grupo protector de amina; y R100 es alcoxi (C1-C3). En una segunda realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (Id'),
Figure imgf000010_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicho método las etapas de:
(1) introducir un grupo protector de alcohol en uno de los alcoholes primarios del compuesto de fórmula (1d),
Figure imgf000010_0004
para formar un compuesto de fórmula (2d),
Figure imgf000011_0001
(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (2d) con un reactivo de halogenación, un reactivo de sulfonación o un reactivo de esterificación para formar un compuesto de fórmula (3d),
Figure imgf000011_0002
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (3d) con un compuesto monomérico de fórmula (a-i),
Figure imgf000011_0003
(5) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9d) con un segundo reactivo de halogenación, un segundo reactivo de sulfonación o un segundo reactivo de esterificación para formar un compuesto de fórmula (10d),
Figure imgf000012_0001
(6) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (10d) con un compuesto monomérico de fórmula (di)
Figure imgf000012_0002
y
(7) cuando P3 es un grupo protector de amina, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (18d) con un reactivo desprotector de amina para formar el compuesto de fórmula (Id'), en donde Pi es un grupo protector de alcohol; Xi y X2 son cada uno independientemente un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado (preferentemente, Xi es -Br, -I o un éster de sulfonato); P3 es H o un grupo protector de amina; y R100 es alcoxi (C1-C3).
Breve descripción de las figuras
Las figuras 1-13 muestran esquemas a modo de ejemplo para los métodos de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
A continuación, se hará referencia en detalle a determinadas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y las fórmulas adjuntas. Si bien la invención será descrita junto con las realizaciones enumeradas, se entenderá que no pretenden limitar la invención a tales realizaciones. Al contrario, la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalencias que pueden ser incluidas en el alcance de la presente invención conforme a las definiciones de las reivindicaciones. Un experto en la técnica podrá reconocer distintos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente invención que se podrían utilizar en la práctica de la presente invención.
Deberá entenderse que cualquiera de las realizaciones descritas en esta invención puede combinarse con una o más realizaciones de la invención, a menos que se rechace explícitamente o sea inapropiado. La combinación de realizaciones no se limita a las combinaciones específicas reivindicadas mediante las múltiples reivindicaciones dependientes.
Definiciones
"Alquilo" tal y como se usa en esta invención, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena ramificada o lineal saturada de uno a veinte átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-metil-1 -propilo, - CH2CH(CH3)2), 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 1 -pentilo, 2 pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2 -metil-1 -butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3 -pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, 1-heptilo, 1-octilo, y similares. Preferentemente, el alquilo tiene de uno a diez átomos de carbono. Más preferentemente, el alquilo tiene uno a cuatro átomos de carbono.
"Arilo" significa un radical hidrocarbonado aromático monovalente de 6-18 átomos de carbono derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático parental. Algunos grupos arilo se representan en las estructuras a modo de ejemplo como "Ar". Arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado a un anillo saturado, parcialmente insaturado o un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático. Los grupos arilo típicos incluyen, entre otros, radicales derivados de benceno (fenilo), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, indenilo, indanilo, 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. Preferentemente, arilo es un grupo fenilo.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I. En una realización, el halógeno es Br o I.
Los términos "compuesto" o "compuesto citotóxico, "dímero citotóxico" y "compuesto dímero citotóxico" se usan indistintamente. Están destinados a incluir compuestos para los cuales se ha descrito una estructura o fórmula o cualquier derivado de la misma en la presente invención. El término también incluye, estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, sales (p. ej., sales farmacéuticamente aceptables) y profármacos y sales de profármacos de un compuesto de todas las fórmulas descritas en la presente invención. El término también incluye cualquier solvato, hidrato y polimorfo de cualquiera de los anteriores. La recitación específica de "estereoisómeros", "isómeros geométricos", "tautómeros", "solvatos", "metabolitos", "sal", "profármaco", "sal de profármaco", "conjugados", "conjugados de sal", "solvato", "hidrato" o "polimorfo" en ciertos aspectos de la invención descritos en esta solicitud, no se interpretarán como una omisión prevista de estas formas en otros aspectos de la invención en donde el término "compuesto" se usa sin la mención de estas otras formas.
El término "precursor" de un grupo dado se refiere a cualquier grupo que pueda conducir a ese grupo por cualquier desprotección, una modificación química o una reacción de acoplamiento.
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponibilidad de la pareja de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles en su pareja de imagen especular.
El término "estereoisómero" se refiere a compuestos que tienen una constitución química y conectividad idénticas, pero distintas orientaciones de sus átomos en el espacio que no pueden ser interconvertidas por rotación sobre enlaces simples.
"Diastereómero" hace referencia a un estereoisómero con dos o más centros quirales y cuyas moléculas no son imágenes especulares una de otra. Los diasterómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse mediante métodos analíticos de alta resolución, por ejemplo, cristalización, electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" hace referencia a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas aquí generalmente siguen S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros quirales o asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que formen parte de la presente invención todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, los que incluyen de modo no taxativo diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de estos, tales como mezclas racémicas. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, esdecir, tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada. Al describir un compuesto ópticamente activo, se utilizan los prefijos D y L o R y S para indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su centro o centros quirales. Se utilizan los prefijos d y 1 o (+) y (-) para designar el signo de la rotación del plano de luz polarizada por el compuesto, y (-) o 1 indican que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos salvo que son imágenes especulares uno del otro. También se puede hacer referencia a un estereoisómero específico como un enantiómero y una mezcla de tales isómeros a menudo se denomina mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede producirse en donde no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Las expresiones "mezcla racémica" y "racemato" hacen referencia a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas sin actividad óptica.
El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de distintas energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros por transferencia de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tal como isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de unión.
Como se usa en esta invención, el término "reactivo reductor de imina" se refiere a un reactivo que es capaz de reducir un grupo funcional imina a un grupo funcional amina. En ciertas realizaciones, el reactivo reductor de imina es un reactivo reductor de hidruro. Los ejemplos de tales reactivos reductores de imina incluyen, pero no se limitan a, borohidruros (por ejemplo, borohidruro de sodio, triacetoxi borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de litio (LiBHU), borohidruro de potasio (KBH4), hidrógeno gaseoso e hidruro de litio y aluminio, formiato de amonio, borano, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN), hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), y bis(2-metoxietoxi)aluminiohidruro de sodio (Red-Al ) En ciertas realizaciones, el reactivo reductor de imina es triacetoxiborohidruro de sodio.
El término "grupo protector" o "resto protector" se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales en el compuesto, un derivado del mismo o un conjugado del mismo. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" o un "resto protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Tales grupos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, P. Wuts and T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, J. Wiley & Sons, NJ) y ejemplificado por carbamatos como carbamato de metilo y etilo, FMOC, carbamatos de etilo sustituidos, carbamatos escindidos por eliminación de 1,6-p (también denominado "auto inmolativo"), ureas, amidas, péptidos, derivados de alquilo y arilo. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBZ) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc), 2-trimetilsililetilo, (2-fenil-2-trimetilsilil) etilo, triisopropilsiloxi, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, o 2,2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase P. G.M. Wuts & T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2007.
Un "grupo protector de alcohol" o un "resto protector de alcohol" es un sustituyente unido a un grupo alcohol que bloquea o protege la funcionalidad del alcohol en el compuesto. Tales grupos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, P. Wuts and T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, J. Wiley & Sons, NJ). El grupo protector de alcohol adecuado incluye, pero no se limita a, pivaloilo, metoximetilo, 2-metoxietoximetilo, pmetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, difenilmetilo, benciloximetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, bencilo, benzoilo, para-fenilbenzoilo, 2,4,6-trimetilbenzoilo, para-bromobenzoilo, para-nitrobenzoilo, picolinoilo, nicotinoilo, 5-dibenzosuberilo, tritilo/trifenilmetilo o tris(4-ferc-butilfenil)metilo y varios grupos protectores de sililo (por ejemplo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexililsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, 2-norbornildimetilsililo, ferc-butildimetilsililo, ferc-butildifenilsililo, 2-trimetilsililo (TEOC) o [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo). En ciertas realizaciones, el grupo protector de alcohol está impedido estéricamente. En ciertas realizaciones, el grupo protector de alcohol es preferentemente metoximetilo, tetrahidropiranilo, 2-metoxietoximetilo, p-metoxibencilo, benciloximetilo o 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. Más preferentemente, el grupo protector de alcohol es 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. En ciertas realizaciones, el grupo protector de alcohol es un grupo protector de sililo, preferentemente, trietilsililo, triisopropilsililo o terc-butildimetilsililo. Más preferentemente, el grupo protector de alcohol es terc-butildimetilsililo.
Un "reactivo protector de alcohol" como se usa en esta invención se refiere a un reactivo que introduce un grupo protector de alcohol en un grupo alcohol.
Un "grupo protector de alcohol lábil ácido" es un grupo protector de alcohol que no es estable en condiciones ácidas y libera el grupo protector de alcohol para formar alcohol libre. Los ejemplos de un grupo protector de alcohol lábil ácido incluyen, pero no se limitan a, acetato, alilo, metoximetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 5-dibenzosuberilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1metoxiletilo, 2-(fenilselenilo)etilo, tritilo/trifenilmetilo, tris(4-ferc-butilfenil)metilo, y varios grupos protectores de sililo (por ejemplo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexililsililo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, 2-norbornildimetilsililo, ferc-butildimetilsililo, ferc-butildifenilsililo, 2-trimetilsilililo (TEOC) o [2-(trimetilsilil)etoxi]metil). En ciertas realizaciones, el grupo protector de alcohol es un grupo protector de sililo, preferentemente, trietilsililo, triisopropilsililo o terc-butildimetilsililo. Más preferentemente, el grupo protector de alcohol es terc-butildimetilsililo.
Como se usa aquí, el término "reactivo desprotector de alcohol" se refiere a un reactivo que es capaz de escindir un grupo protector de alcohol para formar alcohol libre. Tales grupos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, P. Wuts and T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, J. Wiley & Sons, NJ). Los ejemplos de tales reactivos desprotectores de alcohol incluyen, pero no se limitan a, fluoruro de tetra-n-butilamonio, difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfonio, fluoruro de hidrógeno o un solvato del mismo, fluoruro de hidrógeno piridina, tetrafluoruro de silicio, ácido hexafluorosilícico, fluoruro de cesio, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, p-toluensulfonato de piridinio, ácido p-toluenosulfónico (p-TsOH), ácido fórmico, ácido periódico. En ciertas realizaciones, el reactivo desprotector de alcohol es ácido clorhídrico o fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF). En ciertas realizaciones, el agente desprotector de alcohol es fluoruro de hidrógeno-piridina (HF-piridina).
Como se usa en este documento, "grupo desprotector de amina" se refiere a un reactivo que es capaz de escindir un grupo protector de amina para formar una amina libre. Tales grupos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, P. Wuts and T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, J. Wiley & Sons, NJ). Los ejemplos de tales reactivos desprotectores de amina incluyen, pero no se limitan a, fluoruro de tetra-n-butilamonio, ácido acético, fluoruro de hidrógeno, piridina, fluoruro de cesio, piperidina, morfolina o ácido trifluoroacético.
Como se usa en este documento, "agente activador de alcohol" se refiere a un reactivo que aumenta la reactividad de un grupo hidroxilo, convirtiendo así al grupo hidroxilo en un mejor grupo saliente. Los ejemplos de tales agentes activadores de alcohol incluyen cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de tionilo, anhídrido tríflico, cloruro de mesilo, anhídrido de mesilo, trifenilfosfina, cloruro de acilo, 4-dimetilaminopiridina y otros. En ciertas realizaciones, el agente activador de alcohol es cloruro de tionilo. En cierta realización, el agente activador de alcohol es trifenilfosfina.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en esta invención, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención. Las sales a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato", etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato (es decir, sales de 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)), metales alcalinos (p. ej, sales de sodio y potasio), metales alcalinotérreos (p.ej, sales de magnesio) y sales de amonio. Una sal farmacéuticamente aceptable puede comprender la inclusión de otra molécula como un ion acetato, un ion succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier resto orgánico o inorgánico que estabiliza la carga en el compuesto original. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo con carga en su estructura. Las instancias en las que átomos con carga múltiples son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden presentar múltiples contraiones. Por consiguiente, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos con carga y/o uno o más contraiones.
Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosídico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa hidroxi, tal como ácido cítrico o tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico o similares.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen, pero de modo no taxativo, sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición tiene que ser compatible química y/o toxicológicamente con los demás ingredientes que comprenden una formulación, y/o con el mamífero que se esté tratando.
El término "grupo saliente" se refiere a un grupo de restos cargados o no cargados que salen durante una sustitución o desplazamiento nucleofílico. Dichos grupos salientes son conocidos en la técnica e incluyen, entre otros, halógenos, ésteres, alcoxi, hidroxilo, tosilatos, triflatos, mesilatos, nitrilos, azida, carbamato, disulfuros, tioéteres, tioésteres y compuestos de diazonio.
Como se usa en esta invención, el término "reactivo halogenante" se refiere a un reactivo que convierte un grupo alcohol en un grupo haluro. Un "reactivo bromante" es un reactivo que convierte un grupo de alcohol en un grupo de bromuro. Un "reactivo de yodación" es un reactivo que convierte un grupo de alcohol en un grupo de yoduro. Un "reactivo de cloración" es un reactivo que convierte un grupo de alcohol en un grupo de cloruro. Los reactivos de bromación a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, bromo, ácido bromhídrico, tetrabromuro de carbono, tribromuro de fósforo y bromuro de potasio. Los reactivos de yodación a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitarse, ácido yodhídrico, yodo, tetrayoduro de carbono, triyoduro de fósforo, yoduro de sodio o yoduro de potasio. Los ejemplos de reactivos de cloración incluyen, entre otros, tetracloruro de carbono, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de sulfurilo, cloruro de tionilo, cloruro de cianuro, W-clorosuccinimida, oxicloruro de fósforo (V), pentacloruro de fósforo y tricloruro de fósforo. En una realización específica, el reactivo de cloración es cloruro de metanosulfonilo.
Como se usa en este documento, un "reactivo sulfonante" se refiere a un reactivo que convierte un grupo alcohol en un grupo éster sulfonato. Preferentemente, el reactivo sulfonante es un anhídrido sulfónico, tal como anhídrido metanosulfónico, o un cloruro sulfónico, tal como cloruro de metanosulfonilo (MsCl).
Como se usa en esta invención, un "éster activado" se refiere a un grupo éster que se desplaza fácilmente por un grupo hidroxilo o amino. Los ésteres activados a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a nitrofenilo (p. ej, 2 o 4-nitrofenil) éster, dinitrofenilo (p. ej, 2,4-dinitrofenil) éster, sulfo-tetraflurofenilo (p. ej., 4-sulfo-2,3,5,6-tetrafluorofenil) éster, pentafluorofenil éster, nitropiridilo (p.ej., 4-nitropiridil) éster, trifluoroacetato y acetato.
Como se usa en esta invención, un "reactivo de esterificación" se refiere a un reactivo que convierte un grupo alcohol en un grupo éster. Los ejemplos de reactivos de esterificación incluyen, entre otros, ácido nitrobenzoide (p. ej, ácido 2 o 4-nitrobenzoico), ácido dinitrobenzoide (p. ej, ácido 2,4-dinitrobenzoico), ácido sulfo-tetraflurobenzoide (p. ej.,., ácido 4-sulfo-2,3,5,6-tetrafluorobenzoico), ácido pentafluorobenzoico, ácido nitropiridincarboxílico (p. ej., ácido 4-nitro-2-piridina carboxílico, ácido trifluoroacético y ácido acético, o cloruro de acilo, anhídrido de ácido u otros derivados de ácido carboxílico activado del mismo.
Métodos de la presente invención
La presente invención proporciona nuevos métodos para preparar compuestos de dímero de indolinobenzodiazepina que tienen una funcionalidad imina y una funcionalidad amina. En comparación con los métodos conocidos en la técnica, los presentes métodos pueden producir los compuestos de dímero deseados con mayor rendimiento y sin el uso de purificación por HPLC.
En la primera divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (2d),
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o una sal del mismo, comprendiendo dicho método introducir un grupo protector de alcohol en uno de los alcoholes primarios de un compuesto de fórmula (1d) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1d) con un reactivo protector de alcohol,
Figure imgf000016_0002
en donde P1 es el grupo protector de alcohol; y R100 es alcoxi (C1-C3).
El grupo protector de alcohol puede ser pivaloilo, metoximetilo, 2-metoxietoximetilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, difenilmetilo, benciloximetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, bencilo, benzoilo, para-fenilbenzoilo, 2,4,6-trimetilbenzoilo, para-bromobenzoilo, para-nitrobenzoilo, picolinoilo, nicotinoilo, 5-dibenzosuberilo, tritil/trifenilmetilo o tris (4-ferc-butilfenil)metilo. El grupo protector de alcohol es preferentemente metoximetilo, tetrahidropiranilo, 2-metoxietoximetilo, p-metoxibencilo, benciloximetilo o 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. Incluso más preferentemente, el grupo protector de alcohol es 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo.
De manera alternativa, el grupo protector de alcohol puede ser un grupo protector de sililo. Por ejemplo, el grupo protector de sililo es dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, 2-norbornildimetilsililo, ferc-butildimetilsililo, ferc-butildifenilsililo, 2-trimetilsilililo (TEOC) o [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo. Preferentemente, el grupo protector de sililo es trietilsililo, triisopropilsililo o terc-butildimetilsililo. Más preferentemente, el grupo protector de sililo es terc-butildimetilsililo.
El grupo protector de sililo se puede introducir haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1d) con R3 -Cl, R3-Br, R3-I o R3-OSO2CF3 (colectivamente el reactivo protector de alcohol) en presencia de una base, en donde R3 es dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, 2-norbornildimetilsililo, terc-butildimetilsililo, ferc-butildifenilsililo o [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo. La relación molar del reactivo protector de alcohol al compuesto de fórmula (1d) puede estar entre 0,8-1,2, entre 1 y 5, entre 1 y 2, entre 1 y 1.5, entre 1 y 1,4, entre 1 y 1,3, entre 1 y 1,2, o entre 1 y 1,1. A veces, se usan menos de 2 equivalentes molares del reactivo protector de alcohol con respecto al compuesto de fórmula (1d). Preferentemente, se usa 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1 o 1,0 equivalentes molares del reactivo protector de alcohol con respecto al compuesto de fórmula (1d).
La base puede ser una base no nucleófila. Los ejemplos de bases no nucleófilas incluyen, pero sin limitarse, imidazol, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1,8-diazabicidoundec-7-eno o tetrametilpiperidina. Preferentemente, la base no nucleófila es imidazol. Se puede usar un exceso molar de la base. Se pueden usar más de 2 equivalentes molares de la base (por ejemplo, base no nucleófila) en relación con el compuesto de fórmula (1d).
Aveces, la reacción entre el compuesto de fórmula (1d) y R3-Cl, R3-Br, R3-I o R3-OSO2CF3 se lleva a cabo en presencia de un catalizador que facilite la introducción del grupo protector de sililo. Cualquier catalizador adecuado conocido en la técnica (véase, por ejemplo, P. Wuts and T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, J. Wiley & Sons, NJ) puede utilizarse en la reacción. Los catalizadores a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitarse, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,1,3,3-tetrametilguanidina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Se puede usar cualquier disolvente orgánico adecuado para los métodos de la primera divulgación. Los disolventes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, DMF, CH2Cl2, dicloroetano, t Hf , dimetilacetamida, etc. A veces, se usa DMF como disolvente.
A veces, el método de preparación del compuesto de fórmula (2d) comprende hacer reaccionar el compuesto de (1d) con TBSCl en presencia de una base no nucleófila. A veces, la base es imidazol o DIPEA. A veces, específico, la base es imidazol. A veces, la base es DIPEA.
En la segunda divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (3d),
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o una sal del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un reactivo de halogenación, un reactivo de sulfonación o un reactivo de esterificación con un compuesto de fórmula (2d),
Figure imgf000017_0002
en donde P1 es un grupo protector de alcohol; X1 es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado; y R100 es alcoxi (C1-C3).
Para los métodos de preparación del compuesto de fórmula (3d) descrito anteriormente, X1 puede ser -Br, -I o un éster de sulfonato.
A veces, para los métodos de elaboración del compuesto de fórmula (3d) descritos anteriormente, X1 es mesilato, tosilato, brosilato o triflato. Preferentemente, X1 es mesilato.
A veces, el método de la segunda divulgación comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (2d) con un reactivo halogenante. Los ejemplos de reactivos de halogenación incluyen, pero no se limitan a, bromo, ácido bromhídrico, tetrabromuro de carbono, tribromuro de fósforo, bromuro de potasio, ácido yodhídrico, yodo, tetrayoduro de carbono, triyoduro de fósforo, yoduro de sodio o yoduro de potasio.
A veces, el método de la segunda divulgación comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (2d) con un reactivo de sulfonación. Preferentemente, el reactivo de sulfonación es un anhídrido sulfónico, como el anhídrido metanosulfónico, o un cloruro sulfónico, como el cloruro de metanosulfonilo (MsCl).
A veces, la reacción entre el compuesto de fórmula (2d) y el reactivo de sulfonación puede realizarse en presencia de una base. A veces, la base es una base no nucleófila. Ejemplos de bases no nucleófilas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, imidazol, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, dimetilformamida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), o tetrametilpiperidina. Preferentemente, la base es trietilamina o diisopropiletilamina.
Cualquier disolvente orgánico adecuado puede usarse en el método de la segunda divulgación. A veces, el disolvente es diclorometano.
En la tercera divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (4d),
Figure imgf000018_0001
o una sal del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3d)
Figure imgf000018_0002
con un compuesto monomérico de fórmula (ai),
Figure imgf000018_0003
en donde Pi es un grupo protector de alcohol; Xi es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado; y R100 es alcoxi (C1-C3).
A veces, para los métodos de la tercera divulgación, Xi es -Br, -I o un éster de sulfonato.
A veces, para el método de preparación del compuesto de fórmula (4d), el compuesto de fórmula (3d) se hace reaccionar con el compuesto monomérico de fórmula (a i) en presencia de una base. Se puede usar cualquier base adecuada. Las bases a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. A veces, la base es carbonato de potasio.
Cualquier disolvente adecuado puede usarse en el método de la tercera divulgación. A veces, el disolvente es dimetilacetamida (DMA).
A veces, el método de preparación del compuesto de fórmula (4d) descrito anteriormente comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (3d) con el compuesto monomérico (a i) en presencia de carbonato de potasio en DMA. A veces, la reacción se lleva a cabo en presencia de yoduro de potasio.
En la cuarta divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (5d),
i8
Figure imgf000019_0001
o una sal del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4d),
Figure imgf000019_0002
con un agente reductor de imina, en donde P1 es un grupo protector de alcohol; y R100 es alcoxi (C1-C3).
A veces, para los métodos de preparación del compuesto de fórmula (5d) descritos anteriormente, el reactivo reductor de imina es un reactivo reductor de hidruro.
A veces, el reactivo reductor de imina es borohidruro de sodio, triacetoxi borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, gas hidrógeno, formiato de amonio, borano, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN), hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), borohidruro de litio (LiBH4), borohidruro de potasio (KBPU) o bis(2-metoxietoxi)aluminiohidruro de sodio (Red-A1). Preferentemente, el reactivo reductor de imina es triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)s).
Cualquier disolvente adecuado puede usarse en el método de la cuarta divulgación. A veces, el disolvente es dicloroetano.
En la quinta divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (6d),
Figure imgf000019_0003
o una sal del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5d),
Figure imgf000019_0004
con un reactivo de desprotección de alcohol, en donde Pi es un grupo protector de alcohol; y R100 es alcoxi (C1-C3).
A veces, para los métodos de preparación de un compuesto de fórmula (6d) descrito anteriormente, el reactivo de desprotección de alcohol es fluoruro de tetra-n-butilamonio, difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfonio, fluoruro de hidrógeno o uno de sus solvatos, fluoruro de hidrógeno, piridina, tetrafluoruro de silicio, ácido hexafluorosilícico, fluoruro de cesio, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, p-toluensulfonato de piridinio, ácido ptoluenosulfónico (p-TsOH), ácido fórmico o ácido periódico. Preferentemente, el reactivo de desprotección de alcohol es ácido clorhídrico o fluoruro de tetra-n-butilamonio. A veces, el reactivo de desprotección del alcohol es ácido clorhídrico acuoso.
Puede usarse cualquier disolvente adecuado en la reacción de desprotección descrita anteriormente. A veces, el disolvente es THF.
En la sexta divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (7d),
Figure imgf000020_0001
o una sal del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un reactivo de halogenación, un reactivo de sulfonación o un reactivo de esterificación con el compuesto de alcohol primario de fórmula (6d),
Figure imgf000020_0002
en donde X2 es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado; y R100 es alcoxi (C1-C3).
A veces, para los métodos de preparación de un compuesto de fórmula (7d), X2 es -Br, -I o un éster de sulfonato.
A veces, para los métodos de preparación de un compuesto de fórmula (7d), X2 es mesilato, tosilato, brosilato o triflato. Preferentemente, X2 es mesilato.
A veces, el método de la sexta divulgación comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6d) con un reactivo halogenante. Ejemplos de reactivos de halogenación incluyen, pero no se limitan a, bromo, ácido bromhídrico, tetrabromuro de carbono, tribromuro de fósforo, bromuro de potasio, ácido yodhídrico, yodo, tetrayoduro de carbono, triyoduro de fósforo, yoduro de sodio o yoduro de potasio.
A veces, el método de la sexta divulgación comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6d) con un reactivo de sulfonación. Preferentemente, el reactivo de sulfonación es un anhídrido sulfónico, tal como el anhídrido metanosulfónico, o un cloruro sulfónico, como el cloruro de metanosulfonilo (MsCl).
A veces, la reacción entre el compuesto de fórmula (6d) y el reactivo de sulfonación se lleva a cabo en presencia de una base. Preferentemente, la base es una base no nucleofílica. Ejemplos de bases no nucleóficas incluyen, entre otros, trietilamina, imidazol, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, dimetilformamida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), o tetrametilpiperidina. Preferentemente, la base es trietilamina o diisopropiletilamina.
Puede usarse cualquier disolvente adecuado en las reacciones descritas en la sexta divulgación anterior. A veces, el disolvente es diclorometano. A veces, el disolvente es DMF. A veces, el disolvente es una mezcla de diclorometano y DMF.
En la séptima divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (Id'),
Figure imgf000021_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7d)
Figure imgf000021_0002
con un compuesto monomérico de fórmula (a-i),
Figure imgf000021_0003
en donde R100 es alcoxi (C1-C3); y X2 es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado.
A veces, para los métodos de la séptima divulgación, X2 es -Br, -I o un éster de sulfonato.
A veces, para los métodos de la séptima divulgación, el compuesto de fórmula (7d) se hace reaccionar con el compuesto monomérico de fórmula (a1) en presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen, pero no se limitan a, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. A veces, la base es carbonato de potasio.
Cualquier disolvente adecuado puede usarse en los métodos de la séptima divulgación descrita anteriormente. A veces, el disolvente es DMF. A veces, el disolvente es DMA.
En la primera realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (Id'),
Figure imgf000021_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicho método las etapas de:
(1) introducir un grupo protector de alcohol en uno de los alcoholes primarios de un compuesto de fórmula (Id),
Figure imgf000022_0001
para formar un compuesto de fórmula (2d),
Figure imgf000022_0002
(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (2d) con un reactivo de halogenación, un reactivo de sulfonación o un reactivo de esterificación para formar un compuesto de fórmula (3d),
Figure imgf000022_0003
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (3d) con un compuesto monomérico de fórmula (a-i),
Figure imgf000022_0004
(4) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (4d) con un agente reductor de imina para formar un compuesto de fórmula (5d),
Figure imgf000023_0001
(5) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (5d) con un reactivo desprotector de alcohol para formar un compuesto de fórmula (6d),
Figure imgf000023_0002
(6) hacer reaccionar un segundo reactivo de halogenación, un segundo reactivo de sulfonación o un segundo reactivo de esterificación con el compuesto de fórmula (6d) para formar un compuesto de fórmula (7d),
Figure imgf000023_0003
y
((7) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (7d) con un compuesto monomérico de fórmula (ai),
Figure imgf000023_0004
para formar el compuesto de fórmula (Id'), en donde Pi es un grupo protector de alcohol; Xi y X2 son cada uno independientemente un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado; y R100 es alcoxi (C1-C3).
En una realización, para los métodos de la primera realización, Xi y X2 son cada uno independientemente -Br, -Cl o un éster de sulfonato.
Las condiciones de reacción y los reactivos para cada etapa en el método de la primera realización son como se describen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta y/o séptima divulgación o cualquier divulgación específica descrita en la misma.
En la octava divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (9d),
Figure imgf000024_0001
o una sal del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4d),
Figure imgf000024_0002
con un reactivo de desprotección de alcohol, en donde Pi es un grupo protector de alcohol; y R100 es alcoxi (C1-C3). A veces, para los métodos de la octava divulgación, el reactivo de desprotección de alcohol es fluoruro de tetra-nbutilamonio, difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfonio, fluoruro de hidrógeno o uno de sus solvatos, fluoruro de hidrógeno, piridina, tetrafluoruro de silicio, ácido hexafluorosilícico, fluoruro de cesio, ácido clorhídrico, ácido acético, p-toluensulfonato de piridinio, ácido fórmico, ácido peryódico, ácido trifluoroacético o ácido p-toluenosulfónico (p-TsOH). Más específicamente, el reactivo de desprotección de alcohol es ácido clorhídrico o fluoruro de tetra-nbutilamonio.
En la novena divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (10d),
Figure imgf000024_0003
o una sal del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9d) con un reactivo de halogenación, un reactivo de sulfonación o un reactivo de esterificación,
Figure imgf000024_0004
en donde X2 es -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato o un éster activado; y R100 es alcoxi (C1-C3).
A veces, para los métodos de la novena divulgación, X2 es -Br, -I o un éster de sulfonato.
A veces, para los métodos de la novena divulgación, X2 es mesilato, tosilato, brosilato o triflato. Preferentemente, X2 es mesilato.
A veces, el método descrito en la novena divulgación comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9d) con un reactivo halogenante. Ejemplos de reactivos de halogenación incluyen, pero no se limitan a, bromo, ácido bromhídrico, tetrabromuro de carbono, tribromuro de fósforo, bromuro de potasio, ácido yodhídrico, yodo, tetrayoduro de carbono, triyoduro de fósforo, yoduro de sodio o yoduro de potasio.
A veces, el método de la novena divulgación comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9d) con un reactivo de sulfonación. Preferentemente, el reactivo de sulfonación es un anhídrido sulfónico, como el anhídrido metanosulfónico, o un cloruro sulfónico, como el cloruro de metanosulfonilo (MsCl).
A veces, la reacción entre el compuesto de fórmula (9d) y el reactivo de sulfonación se lleva a cabo en presencia de una base. Preferentemente, la base es una base no nucleofílica. Ejemplos de bases no nucleóficas incluyen, entre otros, trietilamina, imidazol, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2 ,6-lutidina, dimetilformamida, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), o tetrametilpiperidina. Preferentemente, la base es trietilamina o diisopropiletilamina.
En la décima divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (18d),
Figure imgf000025_0001
o una sal del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10d)
Figure imgf000025_0002
con un compuesto monomérico de la fórmula (d-i),
Figure imgf000025_0003
en donde X2 es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado; P3 es H o P2; P2 es un grupo protector de amina; y R100 es alcoxi (C1-C3). A veces, X2 es -Br, -I o un éster de sulfonato.
A veces, para los métodos de la décima divulgación, P3 es H y el compuesto de (10d) se hace reaccionar con el compuesto de monómero de (d1) para formar un compuesto de (Id'):
Figure imgf000026_0001
A veces, P3 es un grupo protector de amina representado por P2; el compuesto monomérico está representado por la fórmula (ci):
Figure imgf000026_0002
y el compuesto de fórmula (18d) está representado por la fórmula (11 d),
Figure imgf000026_0003
Puede usarse cualquier grupo protector de amina adecuado en los métodos de la décima divulgación descrita anteriormente. A veces, el grupo protector de amina es 2-trimetilsililetilo, (2-fenil-2-trimetilsilil)etilo, triisopropilsiloxi, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo o 2,2,2,2-tricloroetoxicarbonilo.
A veces, el compuesto de fórmula (10d) se hace reaccionar con el compuesto monomérico de fórmula (di) o (c-i) en presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen, pero no se limitan a, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o hidruro de potasio.
Puede usarse cualquier disolvente adecuado en la reacción descrita anteriormente. A veces, el disolvente es DMF.
En la undécima divulgación, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (Id'),
Figure imgf000026_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula ( iid ) ,
Figure imgf000027_0001
con un reactivo de desprotección de amina, en donde P2 es un grupo protector de amina; y R100 es alcoxi (C1-C3). Puede usarse cualquier reactivo desprotector de amina adecuado en el método descrito anteriormente. A veces, el reactivo de desprotección de amina es fluoruro de tetra-n-butilamonio, ácido acético, fluoruro de hidrógeno, piridina, fluoruro de cesio, piperidina, morfolina o ácido trifluoroacético.
En la segunda realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (Id'),
Figure imgf000027_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicho método las etapas de:
(1) introducir un grupo protector de alcohol en uno de los alcoholes primarios del compuesto de fórmula (1d),
Figure imgf000027_0003
para formar un compuesto de fórmula (2d),
Figure imgf000027_0004
(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (2d) con un reactivo halogenante, un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación para formar un compuesto de fórmula (3d),
Figure imgf000027_0005
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (3d) con un compuesto monomérico de la fórmula (ai),
Figure imgf000028_0003
(5) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9d) con un segundo reactivo de halogenación, un segundo reactivo de sulfonación o un segundo reactivo de esterificación para formar un compuesto de fórmula (10d),
Figure imgf000028_0001
(6) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (10d) con un compuesto monomérico de la fórmula (di)
Figure imgf000028_0002
para formar un compuesto de fórmula (18d),
Figure imgf000029_0001
y
(7) cuando P3 es un grupo protector de amina, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (18d) con un reactivo desprotector de amina para formar el compuesto de fórmula (Id'), en donde P1 es un grupo protector de alcohol; X1 y X2 son cada uno independientemente un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado; P3 es H o un grupo protector de amina; y R100 es alcoxi (C1-C3).
En una realización específica, para los métodos de la segunda realización, X1 y X2 son cada uno independientemente -Br, -I o un éster de sulfonato.
En una realización específica, para los métodos de la segunda realización, P3 es H y el compuesto de (10d) se hace reaccionar con el compuesto monomérico de (d1) para formar un compuesto de (Id').
En otra realización específica, para los métodos de la segunda realización, P3 es P2; el compuesto monomérico está representado por la fórmula (c1):
Figure imgf000029_0002
y el compuesto de fórmula (18d) está representado por la fórmula (11d):
Figure imgf000029_0003
en donde P2 es un grupo protector de amina.
Las condiciones y los reactivos para los métodos de la segunda realización son como se describen anteriormente en la(s) divulgación(es) primera, segunda, tercera, octava, novena, décima y/o undécima y cualquier divulgación específica descrita en las mismas.
En una realización, para los métodos descritos anteriormente, R100 es metoxi.
El método de la presente invención también puede ser, por ejemplo, la combinación de los métodos de las divulgaciones primera y segunda, la combinación de métodos de las divulgaciones primera, segunda y tercera. Las definiciones variables descritas en cualquiera de las realizaciones específicas a continuación también se aplican a cualquier combinación de métodos descritos anteriormente.
Las reacciones descritas en esta invención en los método de la presente invención pueden llevarse a cabo en cualquier disolvente(s) adecuado(s). En una realización, el disolvente es un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, dicloroetano, DMF, DMA, acetona, acetonitrilo, THF, DMSO, acetato de etilo, etc., o una combinación de los mismos.
Las reacciones descritas en esta invención en los método de la presente invención pueden llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada. En una realización, la reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente. En otra realización, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura baja, tal como 0 °C. En otra realización más, la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura elevada, tal como aproximadamente 40 °C, aproximadamente 50 °C, etc.
En cierta realización, el compuesto dímero de indolinobenzodiazepina de fórmula (Id') se puede preparar según los Esquemas 1-10 mostrados a continuación, en donde L' es
Figure imgf000030_0001
En una realización, R100 es -OMe.
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
En una 1a divulgación específica, para el compuesto de fórmula (1d), (2d), (3d), (4d), (5d), (6 d), (7d), (9d), (10d), (11d), (18d) o (Id'), R100 es -OMe.
En una2a divulgación específica, para el compuesto de fórmula (2d), (3d), (4d), (5d), P1 es un grupo protector de sililo; y las variables restantes son como se describen en las realizaciones primera y segunda, las divulgaciones primera a undécima o la ia divulgación específica anterior. Más específicamente, el grupo protector sililo es dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, 2 -norbornildimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, 2-trimetiletilsililo (TEOC) o [2-(trimetilsilil)etoxi] metilo. Incluso más específicamente, el grupo protector sililo es trietilsililo, triisopropilsililo o terc-butildimetilsililo. Incluso más específicamente, el grupo protector sililo es terc-butildimetilsililo.
En una 3a divulgación específica, para el compuesto de fórmula (3d), X1 es un éster de sulfonato; y las variables restantes son como se describen anteriormente en la primera y segunda realizaciones, las divulgaciones primera a undécima o en la divulgación específica ia o 2a. Más específicamente, el éster de sulfonato es mesilato, tosilato, brosilato o triflato. Incluso más específicamente, el éster de sulfonato es mesilato.
En una 4a divulgación específica, para el compuesto de fórmula (3d), X1 es -Br o -I; y las variables restantes son como se describen anteriormente en la primera y segunda realizaciones, las divulgaciones primera a undécima o en la divulgación específica ia o 2a. Más específicamente, X1 es -Br.
En una 5a divulgación específica, para el compuesto de fórmula (7d), (10d), X2 es un éster de sulfonato; y las variables restantes son como se describe anteriormente en las realizaciones primera y segunda, las divulgaciones primera a undécima o en la ia divulgación específica. Más específicamente, el éster de sulfonato es mesilato, tosilato, brosilato o triflato. Incluso más específicamente, el éster de sulfonato es mesilato.
En una 6a divulgación específica, para el compuesto de fórmula (c-i) o (11d), P2 es un grupo protector de amina seleccionado entre 2-trimetilsililetilo, (2 -fenil-2-trimetilsilil)etilo, triisopropilsiloxi, 2 -(trimetilsilil)etoximetilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo y 2,2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; y las variables restantes son como se describe anteriormente en las realizaciones primera y segunda, las divulgaciones primera a undécima o en la primera divulgación específica.
En una séptima divulgación específica, para el compuesto de fórmula (di), (18d), P3 es H o un grupo protector de amina seleccionado entre 2-trimetilsililetilo,(2 -fenil-2-trimetilsilil)etilo, triisopropilsiloxi, 2-(trimetilsililo )etoximetilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo o 2,2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; y las variables restantes son como se describe anteriormente en las realizaciones primera y segunda, las divulgaciones primera a undécima o en la primera divulgación específica.
Ejemplos
A continuación será ilustrada la invención mediante la referencia a ejemplos no taxativos. Los ejemplos 1, 8 y 9 son ejemplos de la invención. Los ejemplos restantes no son ejemplos de la invención. A menos que se establezca lo contrario, todos los porcentajes, proporciones, partes, etc. son en peso. Todos los reactivos se obtuvieron de Aldrich Chemical Co., Nueva Jersey, u otras fuentes comerciales. Se adquirieron espectros resonancia magnética nuclear (-H RMN) en un instrumento Bruker 400 MHz. Se adquirieron espectros de masas en un instrumento Bruker Daltonics Esquire 3000 y se adquirieron LCMS en un LC Agilent 1260 Infinity con una MS Agilent 6120 de un solo cuadrupolo usando ionización por electropulverización y se adquirieron UPLC en un sistema Waters, Acquity con un solo cuadrupolo MS Zspray™ (columna: Acquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 pm, método: 2,5 min, velocidad de flujo 0,8 ml/min, disolvente A: agua, disolvente B: MeCN, 5 a 95 % de MeCN durante 2,0 min y 95 % de MeCN durante 0,5 min).
Los siguientes disolventes, reactivos, grupos protectores, restos y otras designaciones se pueden denominar por sus abreviaturas entre paréntesis:
Me = metilo; Et = etilo; Pr = propilo; i-Pr = isopropilo; Bu = butilo; t-Bu = terc-butilo; Ph = fenilo y Ac = acetilo AcOH o HOAc = ácido acético
ACN o CH3CN = acetonitrilo
Ala = alanina
Ar = argón
ac.: acuoso
Bn = bencilo
Boc o BOC = terc-butoxicarbonilo
CBr4 = carbontetrabromuro
Cbz o Z = benciloxicarbonilo
DCM o CH2Cl2 = diclorometano
DCE = 1,2-dicloroetano
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
agua DI = agua desionizada
DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio
DIEA o DIPEA = N,N-diisopropiletilamina
DMA = N,N-dimetilacetamida
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
DTT = ditiotreitol
EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EEDQ = N-Etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
ESI o ES = ionización por electroaspersión
EtOAc = etilacetato
Gly = glicina
g = gramos
h = hora
HATU = N,N,N’N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio hexafosfato
HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento
HOBt o HOBT = 1-hidroxibenzotriazol
LAH = hidruro de litio y aluminio
LC = cromatografía líquida
LCMS = espectrometría de masas por cromatografía líquida
min = minutos
mg = miligramos
ml = mililitros
mmol = milimoles
^g = microgramos
^l = microlitros
^mol = micromoles
Me = metilo
MeOH = metanol
MeI = metilyoduro
MS = espectometría de masas
MsCl = cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo)
Ms2O = anhídrido metanosulfónico
MTBE = metilo terc-butil éter
NaBH(OAc)3 = triacetoxiborohidruro de sodio
NHS = N-hidroxisuccinamida
RMN = espectroscopia de resonancia magnética nuclear
PPh3 = trifenilfosfina
PTLC = cromatografía de capa fina preparativa
rac = mezcla racémica
Rf = factor de retardo
RPHPLC o RP-HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa
TA o ta = temperatura ambiente (ambiente, aproximadamente 25 °C)
sat. = saturado
STAB = triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3)
TBSCl o TBDMSCl = cloruro de terc-butildimetilsililo
TBS = terc-butildimetilsilil
TCEPHCl = Sal clorhidrato de tr/s(2-carboxietil)fosfina
TEA = trietilamina (Et3N)
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa fina
Ejemplo 1.
Figure imgf000035_0001
Se disolvió ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoico (5 g, 22,40 mmol) y clorhidrato 2-aminopropanoato de (S)-terc-butilo (4,48 g, 24,64 mmol) en DMF anhidro (44,8 ml). Se agregaron EDCHCl (4,72 g, 24,64 mmol), HOBt (3,43 g, 22,40 mmol) y DIPEA (9,75 ml, 56,0 mmol). La reacción se agitó en argón a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y a continuación se lavó con cloruro de amonio saturado, bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. El petróleo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/acetato de etilo) para producir el compuesto 2a (6,7 g, 85 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,38-7,31 (m, 5H), 6,53-6,42 (m, 1H), 5,42-5,33 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,48-4,41 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,42 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,38 (d, 3H, J = 7,2 Hz).
Figure imgf000036_0001
Compuesto 2a (6,7 g, 19,12 mmol) se disolvió en metanol (60,7 ml) y agua (3,03 ml). La solución se purgó con argón durante cinco minutos. Se agregó lentamente paladio en carbono (húmedo, 10 %) (1,017 g, 0,956 mmol). La reacción se agitó durante la noche en una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró a través de Celite, se enjuagó con metanol y se concentró. Se destiló en forma azeotrópica con metanol y acetonitrilo y el petróleo resultante se colocó directamente en alto vacío para proveer el compuesto 2b (4,02 g, 97 % de rendimiento) que se utilizó directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,78-7,63 (m, 1H), 4,49-4,42 (m, 1H), 3,55-3,50 (m, 1H), 1,73 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,39 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 1,36 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
Figure imgf000036_0002
Compuesto 2b (4,02 g, 18,59 mmol) y mono-metilaipato (3,03 ml, 20,45 mmol) se disolvieron en DMF anhidro (62,0 ml). Se agregaron EDCHCl (3,92 g, 20,45 mmol), HOBt (2,85 g, 18,59 mmol) y DlPEA (6,49 ml, 37,2 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con diclorometano/metanol (150 ml, 5:1) y se lavó con cloruro de amonio saturado, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El compuesto se destiló en forma azeotrópica con acetonitrilo (5x), a continuación se bombeó en alto vacío a 35 °C para producir el compuesto 2c (6,66 g, 100 % de rendimiento). El material bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación. 1 H RMN (400 MHz, CDCls): 56,75 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,52­ 4,44 (m, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,25-2,18 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (t, 6 H, J = 6,0 Hz).
Figure imgf000036_0003
El compuesto 2c (5,91 g, 16,5 mmol) se agitó en TFA (28,6 ml, 372 mmol) y agua desionizada (1,5 ml) a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla de reacción se concentró con acetonitrilo y se colocó en placas en alto vacío para proveer el compuesto bruto 2d como un sólido pegajoso (5,88 g, 100 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,21 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,69-4,60 (m, 1H), 4,59-4,51 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,40­ 2,33 (m, 2H), 2,31-2,24 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 4H), 1,51-1,45 (m, 3H), 1,42-1,37 (m, 3H).
Figure imgf000036_0004
Compuesto 2d (5,6 g, 18,52 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (118 ml) y metanol anhidro (58,8 ml). Se agregaron(5-amino-1,3-fenilen)dimetanol (2,70 g, 17,64 mmol) y EEDQ (8,72 g, 35,3 mmol), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró y se agregó acetato de etilo. La suspensión resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío/N2 para dar compuesto 2e (2,79 g, 36 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6): 59,82 (s, 1H), 8,05, (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,46 (s, 2H), 6,95 (3, 1H), 5,21-5,12 (m, 2H), 4,47-4,42 (m, 4H), 4,40-4,33 (m, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,33-2,26 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,54-1,46 (m, 4H), 1,30 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (d, 3H, J = 4,4 Hz).
Figure imgf000036_0005
Diol 2e (1,0 g, 2,286 mmol) se disolvió en DMF anhidro (7,6 ml). Se añadieron TBSCl (0,482 g, 3,20 mmol) e imidazol (0,467 g, 6,86 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado y se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo de forma adicional con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/MeOH) para obtener el compuesto 2f (360 mg, 28 % de rendimiento). LCMS (método de 8 min, 40-98 %) = 2,35 min. Masa observada (ESI+): 574,4 (M+Na)+.
Figure imgf000037_0001
Compuesto 2f (360 mg, 0,652 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (6,52 ml) y se enfrió en un baño de acetona/hielo. Se agregaron trietilamina (227 pl, 1,631 mmol) y anhídrido metanosulfónico (146 mg, 0,816 mmol). La reacción se agitó a -10 °C en el baño de acetona/hielo durante 1 hora. La reacción se diluyó con EtOAc frío y se detuvo con agua helada. La capa orgánica se lavó con agua con hielo y a continuación se secó sobre sulfato de sodio y sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar compuesto bruto 2g como un sólido esponjoso (390 mg, 95 % de rendimiento). LCMS (método de 8 min, 40-98 %) = 2,81 min; 5,86 min (método de 8 min, 5-98 %). Masa observada (ESI-): 628,0 (M-H)-.
Figure imgf000037_0002
Mesilato 2g (390 mg, 0,619 mmol) y IGN monómero A (264 mg, 0,897 mmol) se disolvieron en DMA anhidro (7,47 ml). Se agregaron carbonato de potasio (207 mg, 1,495 mmol) y yoduro de potasio (51,4 mg, 0,310 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se precipitó con agua, se filtró y la torta del filtro se lavó con agua. El sólido se redisolvió en DCM, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar compuesto bruto 2h (568 mg, 111 % de rendimiento). El producto se continuó sin purificación adicional. LCMS (método de 8 min, 5-98 %) = 6,23 min. Masa observada (ESI+): 827,8 (M+H)+.
Figure imgf000037_0003
Compuesto 2h (0,513 g, 0,619 mmol) se disolvió en DCE (7,74 ml). NaBH(OAc)3 (0,276 g, 1,239 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se diluyó con DCM, se inactivó con cloruro de amonio saturado y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto 2i. LCMS (método de 15 min) = 9,93 min.
Figure imgf000037_0004
Compuesto 2i (514 mg, 0.619 mmol) se disolvió en THF (3,44 ml). Se añadió HCl acuoso 5 M (1,24 ml, 6,19 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM/MeOH (20:1) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/MeOH) para obtener el compuesto 2j (210 mg, 47 % de rendimiento). LCMS (método de 8 min, 5-98 %) = 4,56 min. Masa observada (ESI+): 715,8 (M+H)+.
Figure imgf000038_0001
Compuesto 2j (210 mg, 0,293 mmol) se disolvió en DCM (3,95 ml) y DMF (500 pl) y se enfrio a -10 °C (baño de hieloacetona). Se agregaron TEA (57,2 pl, 0,411 mmol) y anhídrido metanosulfónico (46,6 mg, 0,260 mmol) y la reacción se agitó durante 3 h bajo Ar. La reacción se interrumpió con agua fría a -5 °C y se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc frío (2x) y los orgánicos combinados se lavaron con agua fría (2x). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio/magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo 2k fue bombeado en alto vacío y llevado a la etapa siguiente sin purificación. LCMS (método de 8 min, 5-98 %) = 5,06 min. Masa observada (ESI-): 791,8 (M-H)-.
Figure imgf000038_0002
El compuesto 2k (233 mg, 0,293 mmol) se disolvió en DMA (1,95 ml). IGN monómero A (103 mg, 0,352 mmol) y carbonato de potasio (60,7 mg, 0,440 mmol) se añadieron a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante la noche. Se añadió agua DI a la mezcla de reacción y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1), se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar 2l (44 mg, 15 % de rendimiento). LCMS (método de 8 min, 5-98 %) = 5,4 min. Masa observada (ESI+): 991,7 (M+H)+.
Ejemplo 2.
Figure imgf000038_0003
A una disolución de IGN monómero A (1,0 g, 3,4 mmol) en DCE (10 ml) y DMF (4 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,1 g, 5,1 mmol, 1,5 equiv.) y la reacción se agitó hasta completar el material de partida. Tras completar el material de partida después de 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con cloruro de amonio sat. (10 ml), y luego las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano (10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío para dar un polvo blanco/marrón. El polvo se lavó con EtOAc (2x10 ml) y se secó al vacío para dar IGN monómero A reducido como un sólido blanco (0,87 g, 2,9 mmol, 87 % de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,34 min. Masa observada (ESI+): 297,4 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-^): 59,44 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 -7,23 (m, 2H), 7,22 - 7,12 (m, 1H), 7,01 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,17 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,37 (tdd, J = 10,1,4,4, 1,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,58 - 3,39 (m, 2H), 3,31 - 3,15 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 16,9, 4,4 Hz, 1H).
Figure imgf000038_0004
Una disolución de 2e (5,53 g, 12,6 mmol) en DCM (81 ml) y DMF (64,9 ml) se enfrió a 0 °C y a continuación se añadió DIPEA (6,13 ml, 37,9 mmol, 3,0 equiv.) seguido de una disolución de anhídrido metanosulfónico (5,06 g, 29,1 mmol, 2,3 equiv.) en DCM (15 ml) / DMF (1 ml) gota a gota. La reacción se agitó durante 1 hora antes de enfriar con agua fría. Después de lavar con agua y salmuera, la disolución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite naranja que se trituró en éter dietílico para dar mesilato de bis 2m (6,4 g, 10,8 mmol, 85 % de rendimiento). LCMS (método de 8 min) = 4,019 min. Masa observada (ESI+): 594,8 (M H)+. El material crudo se llevó a la etapa siguiente sin más purificación.
Figure imgf000039_0001
A una disolución de 2m (0,52 g, 0,88 mmol) y IGN monómero A (0,18 g, 0,61 mmol, 0,7 equiv.) en DMF (7 ml) se añadió carbonato de potasio (0,24 g, 1,75 mmol, 2,0 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se interrumpió con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (3x15 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (3x60 ml), salmuera (60 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite amarillo crudo. El material se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/(MeCN/MeOH (4/1) de 100/0 a 65/35) para dar el producto deseado 2n (0,09 g, 0,12 mmol, 13 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,46 min. Masa observada (ESI+): 792,6 (M+H)+.
Figure imgf000039_0002
A una disolución de 2n (0,05 g, 0,06 mmol) en DMF (0,48 ml, 6,2 mmol) se añadió carbonato de potasio (0,02 g, 0,12 mmol, 2,0 equiv.) seguido de IGN monómero A reducido (0,02 g, 0,07 mmol, 1,1 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se inactivó con agua y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1), se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar 21 (0,03 g, 0,04 mmol, 55 % de rendimiento). LCMS (método de 8 min, 5-98 %) = 5,4 min. Masa observada (ESI+): 991,7 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, notificado como una mezcla de aductos de agua): 8 10,10 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 - 8,10 (m, 1H), 8,05 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 8,5, 1,8 Hz, 2H), 7,43 - 7,13 (m, 7H), 7,16 - 6,98 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,36 (d, J = 13,1 Hz, 0,4H), 6,16 (d, J = 6,2 Hz, 0,4H), 5,80 (s, 0,4H), 5,67 (s, 0,4H), 5,57 (d, J = 5,6 Hz, 0,4H), 5,35 -5,09 (m, 2H), 5,03 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,81 - 4,72 (m, 0,4H), 4,60 (dt, J = 9,7, 5,0 Hz, 0,2H), 4,51 - 4,36 (m, 2H), 4,39 - 4,23 (m, 1H), 4,17 (td, J = 9,7, 2,9 Hz, 0,4H), 3,93 (s, 0,4H), 3,83 - 3,74 (m, 5H), 3,62 (s, 2H), 3,75 - 3,44 (m, 2H), 3,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,19 - 3,07 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 17,1, 4,3 Hz, 1H), 2,38 - 2,29 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,56 (m, J = 3,9 Hz, 4H), 1,41 -1,31 (m, 3H), 1,30 -1,14 (m, 3H).
Ejemplo 3.
Figure imgf000039_0003
A una disolución de 2m (0,88 g, 1,47 mmol) en DMF (11 ml) se añadió IGN monómero A reducido (0,26 g, 0,88 mmol, 0,6 equiv.) seguido de carbonato de potasio (0,41 mg, 2,95 mmol, 2,0 equiv.). Después de agitar la reacción durante 12 h, la reacción se diluyó con agua (50 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El disolvente se eliminó y la mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH) para dar el producto deseado 2k (0,11 g, 0,14 mmol, 10 % de rendimiento). LCMS (método de 8 min) = 5,013 min. Masa observada (ESI+): 794,3 (M+H)+.
Figure imgf000039_0004
A una disolución de 2k (0,11 g, 0,14 mmol) en DMF (2 ml) se añadió carbonato de potasio (0,04 g, 0,29 mmol, 2,0 equiv.) IGN monómero A (0,04 g, 0,14 mmol, 1,0 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h.
La reacción se interrumpió con agua (10 ml) y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1), se lavó con agua (10 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar 2l (0,08 g, 0,09 mmol, 59% de rendimiento). LCMS (método de 8 min, 5-98 %) = 5,4 min. Masa observada (ESI+): 991,7 (M+H)+.
Ejemplo 4.
Figure imgf000040_0001
A una disolución de 2n (0,1 g, 0,13 mmol) en DCE (2 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,03 g, 0,13 mmol, 1,0 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado (2 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El sólido amarillo crudo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (EtOAc/MeOH (95/5)) para proporcionar el producto reducido deseado 2k (0,035 g, 0,044 mmol, 35 % de rendimiento). LCMS (método de 8 min) = 5,021 min. Masa observada (ESI+): 794,3 (M+H)+.
Figure imgf000040_0002
A una disolución de 2k (0,035 g, 0,044 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió carbonato de potasio (0,013 g, 0,09 mmol, 2,0 equiv.). IGN monómero A (0,013 g, 0,04 mmol, 1,0 equiv.) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se detuvo con agua (10 ml) y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1, 20 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar 2l (0,017 g, 0,01 mmol, 38% de rendimiento). LCMS (método de 8 min, 5-98 %) = 5,4 min). Masa observada (ESI+): 991.7 (M+H)+.
Ejemplo 5.
Figure imgf000040_0003
A una disolución de 2f (8,8 g, 16,0 mmol) en DMF (100 ml) se añadió piridina (4,51 ml, 55,8 mmol, 3,5 equiv.). La reacción se enfrió a 0 °C, a continuación se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,5 ml, 31,9 mmol, 2,0 equiv.) gota a gota y la reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió con bicarbonato de sodio sat. (30 ml), se añadió EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El disolvente se eliminó y el sólido blanco crudo 2o se usó en la etapa siguiente sin purificación (6,2 g, 10,9 mmol, 68 %). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,96 min. Masa observada (ESI+): 570,7 (M+H)+.
Figure imgf000040_0004
A una disolución de 2o (1,7 g, 2,98 mmol) en THF (36,6 ml) se añadió DIPEA (2,1 ml, 11,9 mmol, 4,0 equiv.) seguido de HF-piridina (0,84 ml, 6,0 mmol, 2,0 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción fue apagada con bicarbonato de sodio sat. (20 ml) y a continuación las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío para dar un aceite blanco crudo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH) para dar el producto deseado 2p como un sólido blanco (0,75 g, 1,6 mmol, 55 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,23 min. Masa observada (ESI+): 456,4 (M+H)+.
Figure imgf000041_0001
A una disolución de 2p (0,65 g, 1,43 mmol) en DCM (10 ml) y DMF (2 ml) se añadió DIPEA (0,51 ml, 2,85 mmol, 2,0 equiv.) y la reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente una disolución de anhídrido metanosulfónico (0,3 g, 1,71 mmol) en DCM (2 ml). La reacción se completó después de 30 minutos, se inactivó con agua (20 ml), las capas se extrajeron, la capa acuosa se lavó con DCM (2x10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (20 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El disolvente se eliminó al vacío para dar el producto deseado 2q (0,76 g, 1,42 mmol, 100 % de rendimiento), que se llevó crudo a la etapa siguiente sin purificación adicional. u PlCMS (método de 2,5 min) = 1,37 min. Masa observada (ESI+): 534,4 (M+H)+.
Figure imgf000041_0002
A una disolución de 2q (0,76 g, 1,42 mmol) en DMA (13 ml) se añadió carbonato de potasio (0,59 g, 4,27 mmol) seguido de una disolución de IGN monómero A (0,5 g, 1,71 mmol) en DMA (1 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se detuvo con agua (30 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El sólido se filtró y luego se disolvió en DCM/MeOH (9/1,20 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido amarillo crudo 2r (0,76 g, 1,04 mmol, 73 % de rendimiento) que se llevó crudo a la etapa siguiente sin purificación adicional. UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,55 min. Masa observada (ESI+): 732,9 (M+H)+.
Figure imgf000041_0003
A una disolución de 2r (0,26 g, 0,36 mmol) en DMA (10 ml) se añadió yoduro de potasio (0,06 g, 0,355 mmol, 1,0 equiv.), IGN monómero A reducido (0,1 g, 0,37 mmol, 1,05 equiv.) y carbonato de potasio (0,15 g, 1,06 mmol, 3,0 equiv.). La reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se inactivó con agua (20 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El sólido resultante se filtró. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1,20 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar 2l (0,097 g, 0,097 mmol, 28% de rendimiento). LCMS (método de 8 min, 5-98 %) = 5,4 min. Masa observada (ESI+): 991,7 (M+H)+.
Ejemplo 6.
Figure imgf000041_0004
A una disolución de 2r (0,76 g, 1,04 mmol) en DCE (10 ml) se añadió DMF (3,0 ml) seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (0,33 g, 1,56 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción fue apagada con cloruro de amonio sat. (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío para dar el material crudo deseado 2s como un aceite (0,65 g, 0,88 mmol, 85 % de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,80 min. Masa observada (ESI+): 735,3 (M+H)+.
Figure imgf000042_0001
A una disolución de 2s (0,65 g, 0,88 mmol) en DMA (15 ml) se añadió carbonato de potasio (0,25 g, 1,78 mmol, 2,0 equiv.) seguido de yoduro de potasio (0,073 g, 0,44 mmol, 0,5 equiv.) y una disolución de IGN monómero A (0,29 g, 0,974 mmol, 1,1 equiv.) en DMA (2 ml) se añadió a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 40 °C durante 5 h. La reacción se interrumpió con agua (30 ml) y a continuación el sólido se separó por filtración. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1, 30 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo crudo (0,78 g) se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar 2l (0,43 g, 0,43 mmol, 49% de rendimiento). LCMS (método de 8 min, 5-98 %) = 5,4 min. Masa observada (ESI+): 991,7 (M+H)+.
Ejemplo 7.
Figure imgf000042_0002
A una disolución de 2q (0,14 g, 0,27 mmol) en DMA (3 ml) se añadió carbonato de potasio (0,11 g, 0,81 mmol) seguido de una disolución de IGN monómero A reducido (0,084 g, 0,28 mmol) en DMA (1 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se detuvo con agua (20 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El sólido se filtró y luego se disolvió en DCM/MeOH (9/1, 20 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando DCM (MeOH/EtOAc, 1/4) para dar el producto deseado 2s (0,08 g, 0,11 mmol, 40 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,63 min. Masa observada (ESI+): 735,2 (M+H)+.
Figure imgf000042_0003
A una disolución de 2s (0,06 g, 0,09 mmol) en DMA (2 ml) se añadió carbonato de potasio (0,025 g, 0,18 mmol) seguido de yoduro de potasio (0,007 g, 0,044 mmol). Una disolución de IGN monómero A (0,03 g, 0,097 mmol) en DMA (1 ml) se añadió a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 40 °C durante 5 h., la reacción se enfrió y se inactivó con agua (20 ml) y el sólido se filtró. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1, 20 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo crudo (0,07 g) se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar 2l (0,035 g, 0,035 mmol, 51% de rendimiento). LCMS (método de 8 min, 5­ 98 %) = 5,4 min. Masa observada (ESI+): 991,7 (M+H)+.
Ejemplo 8.
Figure imgf000042_0004
A una disolución de 2h (0,85 g, 1,027 mmol) en THF (9 ml) se añadió DIPEA (0,54 ml, 3,1 mmol, 3,0 equivalentes) seguido de HF-piridina (0,3 ml, 2,053 mmol, 2,0 equivalentes) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con bicarbonato de sodio sat. (10 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El disolvente se eliminó a vacío para dar el producto bruto como un sólido que se lavó con EtOAc para dar el producto deseado 2t (0,64 g, 0,89 mmol, 87 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,36 min. Masa observada (ESI+): 714,6 (M+H)+.
Figure imgf000043_0001
A una disolución de 2t (0,23 g, 0,322 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió DIPEA (0,11 ml, 0,644 mmol, 2,0 equiv.) seguido de anhídrido metanosulfónico (0,084 g, 0,48 mmol, 1,5 equiv.) como una disolución en DCM (1 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h. La reacción se interrumpió con agua (3 ml) y se diluyó con DCM (3 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (3 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El disolvente se eliminó a vacío y el material bruto 2n (0,25 g, 0,31 mmol, 98 % de rendimiento) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,45 min. Masa observada (ESI+): 792,5 (M+H)+.
Figure imgf000043_0002
A una disolución de 2n (0,02 g, 0,027 mmol) en DMF (0,2 ml) se añadió carbonato de potasio (0,007 g, 0,053 mmol, 2,0 equiv.) seguido de IGN monómero A reducido (0,009 g, 0,029 mmol, 1,1 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua (3 ml) a la mezcla de reacción y el sólido resultante se filtró. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1,5 ml), se lavó con agua (5 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar 21 (0,005 g, 0,005 mmol, 19% de rendimiento). LCMS (método de 8 min, 5-98 %) = 5,4 min. Masa observada (ESI+): 991,7 (M+H)+.
Ejemplo 9.
Figure imgf000043_0003
A una disolución de 2t (0,02 g, 0,031 mmol) en THF (2 ml) se agregó DIPEA (0,016 ml, 0,092 mmol, 3,0 equiv.) seguido de una disolución de dibromotrifenilfosforano (0,03 g, 0,062 mmol, 2,0 equiv.) en THF (0,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h., la reacción se detuvo por evaporación del disolvente y luego el material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 2u (0,006 g, 0,007 mmol, 25 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,56 min. Masa observada (ESI+): 778,2 (M+H)+.
Figure imgf000043_0004
A una disolución de 2u (0,006 g, 7,73 ^mol) en DMA (1 ml) se le agregó IGN monómero A reducido (0,003 g, 9,27 ^mol) seguido de carbonato de potasio (0,002 g, 0,015 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua (3 ml) a la mezcla de reacción y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1,5 ml), se lavó con agua (5 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar 21 (0,001 g, 0,001 mmol, 13% de rendimiento). LCMS (método de 8 min, 5-98 %) = 5,4 min. Masa observada (ESI+): 991,7 (M+h )+.
Ejemplo 10.
Figure imgf000044_0001
A una disolución de (5-nitro-1,3-fenileno) dimetanol 3a (4,0 g, 21,84 mmol) en DCM (40 ml) y DMF (5 ml) se agregó DIPEA (3,86 ml, 21,84 mmol, 1,0 equiv.) seguido de TBSC1 (3,29 g, 21,84 mmol, 1,0 equiv.) como una disolución en DMF (5 ml). Se agitó la reacción a 0 °C durante 1 h. La reacción fue apagada con cloruro de amonio sat. (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x50 ml), salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite amarillo crudo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH) para dar el producto deseado 3b (3,69 g, 12,41 mmol, 57 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,96 min. Masa observada (ESI+): 298,5 (M+H)+.
Figure imgf000044_0002
A una disolución de 3b (2,0 g, 6,72 mmol) en DMF (50 ml) se añadió piridina (1,6 ml, 20,17 mmol, 3,0 equiv.) seguido de cloruro de metanosulfonilo (1,1 ml, 13,45 mmol, 2,0 equiv.) a 0 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se apagó con bicarbonato de sodio sat. (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El disolvente se eliminó al vacío y el material bruto 3c (2,0 g, 6,7 mmol, 94 % de rendimiento) se llevó crudo a la etapa siguiente. UPLCMS (método de 2,5 min) = 2,22 min. Masa observada (ESI+): 316,7 (M+H)+.
Figure imgf000044_0003
A una disolución de 3c (2,0 g, 6,33 mmol) en THF (38,9 ml) se añadió DIPEA (5,5 ml, 31,6 mmol, 5,0 equiv.) seguido de HF-piridina (2,7 ml, 19,0 mmol, 3,0 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se apagó a continuación con bicarbonato de sodio sat. (100 ml). Se separaron las capas y a continuación se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas a continuación se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El exceso de disolvente se eliminó al vacío para dar el producto deseado 3d (1,1 g, 5,46 mmol, 86 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,31 min. Masa observada (ESI+): 202,4 (M+H)+.
Figure imgf000044_0004
A una disolución de 3d (1,0 g, 4,96 mmol) en DCM (10 ml) se añadió DIPEA (2,6 ml, 14,9 mmol, 3,0 equiv.) a 0 °C y a continuación una disolución de anhídrido metanosulfónico (1,1 g, 6,45 mmol, 1,3 equiv.) en DCM se añadió a la mezcla de reacción. La reacción se agitó durante 1 h. La reacción se interrumpió con agua (10 ml) y las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio sat. (10 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El disolvente se eliminó a vacío y el material bruto 3e (1,3 g, 4,65 mmol, 94% de rendimiento) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,51 min. Masa observada (ESI+): 280,6 (M+H)+.
Figure imgf000044_0005
A una disolución de 3e (0,4 g, 1,43 mmol) y carbonato de potasio (0,6 g, 4,29 mmol, 3,0 equiv.) en DMA (13,4 ml) se añadió una disolución de IGN monómero A (0,46 g, 1,57 mmol, 1,1 equiv.) en DMA (2 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 5 h. La reacción se detuvo con agua (30 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío. El petróleo crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando DCM/MeOH para dar el compuesto 3f (0,37 g, 0,77 mmol, 54 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,69 min. Masa observada (ESI+): 478,3 (M+H)+.
Figure imgf000045_0001
A una disolución de 3f (0,11 g, 0,23 mmol) en DMA (3,0 ml) se añadió carbonato de potasio (0,095 g, 0,69 mmol, 3,0 equiv.), seguido de yoduro de potasio (0,02 g, 0,11 mmol, 0,5 equiv.). Se agregó una disolución de IGN monómero A reducido (0,07 g, 0,25 mmol, 1,1 equiv.) en DMA (1 ml). La reacción se calentó a continuación suavemente a 35 °C durante 5 h. La reacción se detuvo con agua y el sólido se filtró. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1), se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo crudo (0,13 g) se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar 3g (0,063 g, 0,085 mmol, 36% de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,79 min. Masa observada (ESI+): 738,3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, notificado como una mezcla de aductos de agua) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,43 - 8,36 (m, 2H), 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13 - 8,02 (m, 2H), 7,44 - 7,14 (m, 6 H), 7,14 -6,99 (m, 2H), 6,79 (s, 0,5H), 6,56 (s, 0,5H), 6,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 6,8 Hz, 0.5H), 5,69 (s, 0.5H), 5,59 (d, J = 5,7 Hz, 0,5H), 5,47 - 5,27 (m, 4H), 5,03 (t, J = 6,1 Hz, 0,5H), 4,77 (dd, J = 9 ,1,6,8 Hz, 0,5H), 4,61 (dt, J = 9,7, 5,1 Hz, 0,15H), 4,50 - 4,39 (m, 0,5H), 4,27 (dd, J = 10,9, 4,2 Hz, 0,5H), 4,16 (td, J = 9,6, 2,9 Hz, 0,5H), 3,95 (s, 0,5H), 3,89 - 3,76 (m, 6 H), 3,76 - 3,44 (m, 4H), 3,20 - 3,08 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 17,0, 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 11.
Figure imgf000045_0002
A una disolución de 3e (0,45 g, 1,61 mmol) en DMA (15,1 ml) se añadió carbonato de potasio (0,67 g, 4,83 mmol, 3,0 equiv.) seguido de una disolución de IGN monómero A reducido (0,5 g, 1,69 mmol, 1,1 equiv.) en DMA (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se detuvo con agua (30 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El sólido se filtró y luego se disolvió en DCM/MeOH (9/1, 30 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc para dar el compuesto 3h (0,28 g, 0,58 mmol, 36 % de rendimiento) como aceite incoloro. UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,82 min. Masa observada (ESI+): 480,3 (M+H)+.
Figure imgf000045_0003
A una disolución de 3h (0,27 g, 0,56 mmol) en DMA (10 ml) se añadió carbonato de potasio (0,16 g, 1,12 mmol, 2,0 equiv.), seguido de yoduro de potasio (0,05 g, 0,28 mmol, 0,05 equiv.). Una disolución de IGN monómero A (0,18 g, 0,62 mmol, 1,1 equiv.) en DMA (2 ml) se añadió a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La reacción se agitó a continuación a 40 °C durante 3 h. La reacción se interrumpió con agua (20 ml) y el sólido se filtró y se lavó con agua. El sólido amarillo crudo se disolvió en DCM/MeOH (9/1, 30 ml) y a continuación se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El disolvente se eliminó al vacío para dar un sólido amarillo crudo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando DCM/MeOH (0 % a 5 % MeOH/DCM) para dar el producto 3g como un polvo amarillo (0,35 g, 0,48 mmol, 86 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,79 min (método de 2,5 min). Masa observada (ESI+): 738.4 (M+H)+.
Figure imgf000046_0001
A una disolución de 3f (0,15 g, 0,31 mmol) en DCE (2 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,067 g, 0,31 mmol, 1,0 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción fue apagada con cloruro de amonio sat. (1 ml) y a continuación las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío. El aceite marrón crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado 3h (0,08 g, 0,16 mmol, 52 % de rendimiento). UPLc Ms (método de 2,5 min) = 1,80 min. Masa observada (ESI+): 480,5 (M+H)+.
Figure imgf000046_0002
A una disolución de 3h (0,07 g, 0,16 mmol) en DMA (2 ml) se añadió carbonato de potasio (0,07 g, 0,47 mmol, 3,0 equiv.) seguido de yoduro de potasio (0,013 g, 0,08 mmol, 0,05 equiv.) y a continuación se agregó una disolución de IGN monómero A (0,05 g, 0,17 mmol, 1,1 equiv.) en DMA (0,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 10 minutos, momento en que se filtró el sólido. El sólido se solubilizó en DCM (10 ml) y a continuación se lavó con salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El disolvente se eliminó para obtener un aceite amarillo (0,09 g, 0,12 mmol, 80 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,79 min (método de 2,5 min). Masa observada (ESI+): 738.5 (M+H)+.
Ejemplo 13.
Figure imgf000046_0003
A una disolución de 3b (1,00 g, 3,4 mmol) en DCM (33 ml) se añadió DIPEA (1,781 ml, 10,09 mmol, 3,0 equiv.), seguido de una disolución de anhídrido metanosulfónico (0,703 g, 4,03 mmol, 1,2 equiv.)a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h. El disolvente se evaporó para dar el producto bruto 3j (1,2 g, 3,2 mmol, 95 % de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLCMS (método de 2,5 min) = 2,04 min. Masa observada (ESI+): 376,5 (M+H)+.
Figure imgf000046_0004
A una disolución de 3j (1,24 g, 3,30 mmol) en DMF (26 ml) se añadió carbonato de potasio (0,91 g, 6,60 mmol, 2,0 equiv.) seguido de Ig N monómero A (0,97 g, 3,30 mmol, 1,0 equiv.) a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se interrumpió con agua (60 ml) y el sólido se filtró y a continuación se disolvió en DCM/MeOH (20/1,20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El disolvente se eliminó a vacío y el material bruto se purificó sobre cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado 3k (1,3 g, 2,27 mmol, 69 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 2,12 min (método de 2,5 min). Masa observada (ESI+): 574.4 (M+H)+.
Figure imgf000047_0001
3k (0,63 g, 1,1 mmol) se disolvió en DCE anhidro (11 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,70 g, 3,3 mmol, 3,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución de cloruro de amonio sat. (10 ml). Se separaron las capas y se extrajo adicionalmente la capa acuosa con DCM (2X20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener 31 (0,58 g, 1,0 mmol, 92 % de rendimiento). UPLCMS (método de 8,0 min) = 7,797 min (método de 8,0 min). Masa observada (ESI+): 576.3 (M+H)+.
Figure imgf000047_0002
Una disolución de 31 (0,58 g, 1,0 mmol) se disolvió en THF anhidro (5 ml) y se añadió disolución acuosa de ácido clorhídrico 5 M (2,01 ml, 10,07 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción fue apagada con bicarbonato de sodio sat. (5 ml) y las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar un sólido naranja brillante. El sólido resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para dar el compuesto 3m (0,33 g, 0,71 mmol, 71 % de rendimiento). UPLCMS (método de 8,0 min) = 5,166 min. Masa observada (ESI+): 462,1 (M+H)+.
Figure imgf000047_0003
3m (0,1 g, 0,22 mmol) se disolvió en DCM anhidro (1,5 ml) y DMF anhidro (0,7 ml). La reacción se enfrió a 0 °C y se añadieron trietilamina (0,12 ml, 0,88 mmol) y anhídrido metanosulfónico (0,08 g, 0,44 mmol). Se agitó la reacción a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (2x20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El compuesto se purificó inicialmente por cromatografía en gel de sílice (DCM/EtOAc) seguido de purificación adicional por RPPHPLC (MeCN/agua) para dar el producto deseado 3n (0,041 g, 0,076 mmol, 34 % de rendimiento). Masa observada (ESI+): 540.3 (M+H)+.
Figure imgf000047_0004
Compuesto 3n (0,041 g, 0,076 mmol) y IGN monómero A (0,027 g, 0,091 mmol) se disolvieron en DMA anhidro (0,5 ml). Se añadieron carbonato de potasio (0,012 g, 0,091 mmol) y yoduro de potasio (0,006 g, 0,038 mmol) y la mezcla se agitó durante 12 h. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla de reacción. El sólido se filtró y a continuación se redisolvió en DCM (20 ml) y se lavó con agua (10 ml). Después de secar sobre sulfato de magnesio, filtración y concentración, el sólido se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar 3g (0,012 g, 0,016 mmol, 21 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,79 min. Masa observada (ESI+): 738,5 (M+H)+.
Figure imgf000047_0005
Compuesto 3g (0,017 g, 0,023 mmol) se disolvió en THF anhidro (1 ml), MeOH anhidro (0,5 ml) y agua (0,1 ml). Se agregaron cloruro de amonio (0,012 g, 0,23 mmol, 10,0 equiv.) y hierro (0,006 g, 0,115 mmol, 5,0 equiv.). Se agitó la mezcla a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se enjuagó con MeOH/DCM al 20 % (10 ml). El filtrado se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH) para dar el compuesto 3o como un sólido blanco (0,012 g, 0,018 mmol, 76 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,84 min. Masa observada (ESI+): 708,5 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-af6 , notificado como una mezcla de aductos de agua, T = 330K): ó 8,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,36 - 7,08 (m, 4H), 7,09 - 6,95 (m, 2H), 6,76 - 6,64 (m, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,15 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,11 (m, 2H), 4,98 (m, 2H), 4,58 (dt, J = 9,9, 4,7 Hz, 1H), 4,47 -4,36 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,76 (s, 3H). 3,71 -3,46 (m, 4H), 3,39 -3,28 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 16,8, 4,7 Hz, 1H).
Ejemplo 14.
Figure imgf000048_0001
Compuesto 2p (0,03 g, 0,066 mmol, 1,0 equiv.) y IGN monómero A (0,021 g, 0,072 mmol, 1,1 equiv.) se disolvieron en THF (0,65 ml) y DMF (0,3 ml). Se añadió trifenilfosfina (0,021 g, 0,079 mmol, 1,2 equiv.), seguido de una adición lenta de DIAD (0,015 ml, 0,079 mmol, 1,2 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua (-2 ml) para triturar el producto. El precipitado se filtró y el sólido restante se lavó con agua. El residuo crudo se purificó por RPHPLC (columna C18, MeCN/agua, gradiente, 40 % a 60 %) para dar el compuesto 2r como un sólido blanco esponjoso (0,015 g, 0,02 mmol, 31 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,62 min. Masa observada (ESI+) = 732,9 (M+H)+.
Ejemplo 15.
Figure imgf000048_0002
Compuesto 2p (0,03 g, 0,066 mmol, 1,0 equiv.) y IGN monómero A reducido (0,02 g, 0,072 mmol, 1,1 equiv.) se disolvieron en THF (0,66 ml) y DMF (0,1 ml). Se añadió trifenilfosfina (0,021 g, 0,079 mmol, 1,2 equiv.), seguido de una adición lenta de DIAD (0,015 ml, 0,079 mmol, 1,2 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se lavó con agua (x2). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por RPHPLC (columna C18, MeCN/agua, gradiente, 40 % a 65 %) para producir 2s como un sólido blanco esponjoso (0,017 g, 0,02 mmol, 35 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,71 min. Masa observada (ESI+) = 735,4 (M+H)+.
Ejemplo 16.
Figure imgf000048_0003
Compuesto 3d (0,03 g, 0,149 mmol, 1,0 equiv.) y IGN monómero A (0,046 g, 0,156 mmol, 1,05 equiv.) se disolvieron en THF (1,5 ml) y DMF (0,3 ml). Se añadió trifenilfosfina (0,047 g, 0,179 mmol, 1,2 equiv.), seguido de una adición lenta de DIAD (0,032 ml, 0,164 mmol, 1,1 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua (-2 ml) para triturar el producto. El precipitado se filtró y el sólido restante se lavó con agua. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAc) para dar el compuesto 3f como un sólido blanco amarillo (0,013 g, 0,027 mmol, 18 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,80 min. Masa observada (ESI+) = 478,4 (M+H)+.
Ejemplo 17.
Figure imgf000049_0001
Compuesto 3d (0,03 g, 0,149 mmol, 1,0 equiv.) y IGN monómero A reducido (0,046 g, 0,156 mmol, 1,05 equiv.) se disolvieron en THF (1,5 ml). Se añadió trifenilfosfina (0,047 g, 0,179 mmol, 1,2 equiv.), seguido de una adición lenta de DIAD (0,032 ml, 0,164 mmol, 1,1 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se coevaporó con tolueno (2x). El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc) para dar el compuesto 3h como un sólido amarillo anaranjado (0,055 g, 0,115 mmol, 77 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,90 min. Masa observada (ESI+) = 480,5 (M+H)+.
Ejemplo 18.
Figure imgf000049_0002
A una disolución de 2d (0,024 g, 0,078 mmol, 1,1 equiv.) en DCM (1 ml) se añadió EEDQ (0,019 g, 0,078 mmol, 1,1 equiv.). La reacción se agitó durante 5 minutos y se añadió MeOH (0,1 ml), seguido de una disolución de 3o (0,05 g, 0,071 mmol) en DCM (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas o hasta la finalización del material de partida. La reacción se concentró para formar un precipitado blanco al que se añadió MTBE (5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El sólido se filtró para dar el compuesto 2l que a continuación se purificó por RPHPLC (columna C18, MeCN/agua) para dar 2l (0,023 g, 0,023 mmol, 33 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,75 min. Masa observada (ESI+) = 993,2 (M+H)+.
Ejemplo 19.
Figure imgf000049_0003
A una disolución de 2p (0,05 g, 0,110 mmol, 1,0 equiv.) en DMA (1 ml), se agregó tetrabromuro de carbono (0,044 g, 0,132 mmol, 1,2 equiv.) seguido de trifenilfosfina (0,043 g, 0,164 mmol, 1,5 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el disolvente para dar un sólido blanco que se trituró con MTBE y se filtró el sólido para dar el compuesto 2v. (0,03 g, 0,058 mmol, 57 % de rendimiento, 52 % de pureza), que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,59 min. Masa observada (ESI+) = 518,2 (M+H)+.
Figure imgf000049_0004
A una disolución de 2v (0,03 g, 0,043 mmol, 1,0 equiv.) en DMA (0,5 ml) se añadió carbonato de potasio (0,012 g, 0,087 mmol, 2,0 equiv.) seguido de IGN monómero A (0,013 g, 0,046 mmol, 1,05 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 4 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y el sólido se filtró. El sólido se disolvió en DCM/MeOH (9/1, 2 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml), salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y la eliminación del disolvente, el producto bruto se purificó por RPHPLC (columna C18, MeCN/agua) para dar 2r (0,011 g, 0,015 mmol, 35 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,62 min. Masa observada (ESI+) = 733,2 (M+H)+.
Figure imgf000050_0001
A una mezcla de compuesto 2v (14,7 g, 0,052 mol, 1,0 equiv., preparado como se describe en la bibliografía, véase: Beilstein J. Org. Chem. 2014, 10, 535-543) en DCM y (100 ml) d Mf (1 ml), se cargó con SOCl2 (12,6 g, 0,104 mol, 2,0 equiv.) en una porción. La disolución resultante se agitó a 35 °C durante la noche dando como resultado una suspensión espesa de color tostado. La suspensión se filtró y el sólido se secó para dar 7,5 g como un sólido blanquecino. La RMN reveló la escisión del grupo protector de Boc. El filtrado oscuro se cargó con carbonato de sodio sólido (10,6 g, 0,1 mol) seguido de tamponamiento a pH ~6-7 por adición adicional de bicarbonato de sodio. Se añadió a la disolución resultante Boc2O (12,7 g, 0,058 mol, 1,1 equiv.) y se agitó durante 0,5 h. El sólido filtrado (7,5 g) se añadió a la mezcla de reacción, seguido de la adición de Boc2O (6,5 g, 0,030 mol, 1,7 equiv.) (pH~ 6) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. A continuación se asentó. Se añadió bicarbonato de sodio (10 ml) para alcanzar un pH de 6-7. Se añadió Boc2O adicional (9,3 g, 42,6 mmol) y DMAP (0,2 g, 1,63 mmol) y se continuó agitando durante la noche. La reacción oscura se filtró para eliminar algo de precipitado. La capa de DCM se lavó con 1 N HCl para eliminar el producto sin Boc, que se basificó y se extrajo con DCM y se recuperaron 3,0 g de un sólido crujiente incoloro (producto sin Boc). La capa de DCM se lavó con salmuera y se concentró hasta un granizado oscuro. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hexanos) para dar 2w como un sólido marrón pálido (9,5 g, 0,031 mmol, 62 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,84 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 6,60 (s, 1H, NH), 4,58 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
Figure imgf000050_0002
Una disolución de LAH/THF (0,6 M, 60 ml, 1,15 equiv.) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se enfrió a -65 °C con un baño de hielo seco con acetona. Se añadió compuesto 2w (9,3 g, 0,031 mol, 1,0 equiv.) lentamente en porciones (Ti ~-60 °C) dando como resultado una suspensión de color marrón amarillo que se agitó durante 4 h. La reacción se detuvo con agua (1,3 ml), NaOH al 15 % (1,3 ml) y agua (4 ml) y se agitó durante 20 minutos (Ti ~5 °C). La reacción se filtró y se enjuagó con acetato de etilo (-90 ml). El filtrado se lavó con salmuera y se concentró para producir 2x (8,0 g, 0,029 mol, 93 % de rendimiento) como aceite marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,60 (s, 1H, NH), 4,75 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 1,53 (s, 9H).
Figure imgf000050_0003
Se disolvió compuesto 2x (8,0 g, 0,029 mol, 1,0 equiv.) en DCM (20 ml) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió 4 N HCl/dioxano (15 ml, 1,5 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 1 hora y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se concentró y el disolvente se cambió a heptano. La suspensión se filtró, se enjuagó con hexano y se secó en horno (60 °C) para proporcionar 2y (5,4 g, 0,026 mol, 88 % de rendimiento) como un sólido marrón claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6): 57,45 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,52 (s, 2H).
Figure imgf000050_0004
HCl
2d 2y
A una disolución de 2d (0,969 g, 3,20 mmol, 1,1 equiv.) en DCM (25 ml) se agregó EEDQ (0,79 g, 3,2 mmol, 1,1 equiv.) a temperatura ambiente. Después de 8 min, se añadió gota a gota una disolución de 2y (0,5 g, 2,91 mmol, 1,0 equiv.), DIPEA (0,51 ml, 2,91 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (5 ml) durante 1 minuto. La reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio sat. (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta dejar una cantidad mínima de disolvente. El sólido blanco resultante se diluyó en MBTE y se filtró para dar el producto deseado 2p como un sólido blanco (0,64 g, 1,40 mmol, 48 % de rendimiento). UPLCMS (método de 2,5 min) = 1,30 min. Masa observada (ESI+) = 456,3 (M+H)+.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar un compuesto de fórmula (3d):
Figure imgf000051_0001
o una sal del mismo, comprendiendo dicho método las etapas de:
(i) introducir un grupo protector de alcohol en uno de los alcoholes primarios de un compuesto de fórmula (1 d) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1 d) con un reactivo protector de alcohol,
Figure imgf000051_0002
para formar un compuesto de fórmula (2 d),
Figure imgf000051_0003
o una sal del miso; y
(ii) hacer reaccionar un reactivo de halogenación, un reactivo de sulfonación o un reactivo de esterificación con el compuesto de fórmula (2d) para formar un compuesto de fórmula (3d), en donde Pi es un grupo protector de alcohol; Xi es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado (preferentemente, Xi es -Br, -I o un éster de sulfonato); y R100 es alcoxi (C1-C3).
2. El método de la reivindicación 1, que comprende además las etapas de:
(iii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (3d) con un compuesto monomérico de la fórmula (a1),
Figure imgf000051_0004
Figure imgf000052_0001
(iv) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (4d) con un agente reductor de imina para formar un compuesto de fórmula (5d),
Figure imgf000052_0002
compuesto de fórmula
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000052_0004
(vi) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6d) con un segundo reactivo de halogenación, un segundo reactivo de sulfonación o un segundo reactivo de esterificación para formar un compuesto de fórmula (7d),
Figure imgf000052_0005
y
(vii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (7d) con un compuesto monomérico de la fórmula (a-i),
Figure imgf000052_0006
para formar un compuesto de fórmula (Id'):
Figure imgf000053_0001
en donde X2 es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado (preferentemente, X2 es -Br, -I o un éster de sulfonato).
3. El método de la reivindicación 1, que comprende además las etapas de:
(iii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (3d) con un compuesto monomérico de la fórmula (a-i),
Figure imgf000053_0002
(iv) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (4d) con un reactivo desprotector de alcohol para formar un compuesto de fórmula (9d),
Figure imgf000053_0003
(v) hacer reaccionar un segundo reactivo de halogenación, un segundo reactivo de sulfonación o un segundo reactivo de esterificación con el compuesto de fórmula (9d) para formar un compuesto de fórmula (10d),
Figure imgf000054_0001
(vi) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (10d) con un compuesto monomérico de la fórmula (di)
Figure imgf000054_0002
(vii) cuando P3 es un grupo protector de amina; hacer reaccionar el compuesto de fórmula (18d) con un reactivo desprotector de amina para formar un compuesto de fórmula (Id'):
Figure imgf000054_0003
en donde X2 es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado (preferentemente, X2 es -Br, -I o un éster de sulfonato); y P3 es H o un grupo protector de amina.
4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el éster de sulfonato representado por Xi es mesilato, tosilato, brosilato o triflato.
5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el éster de sulfonato representado por Xi es mesilato.
6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el método comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (2 d) con un reactivo de sulfonación en presencia de una base no nucleófila.
7. El método de la reivindicación 6 , en donde la base no nucleófila es trietilamina, imidazol, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, dimetilformamida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), o tetrametilpiperidina.
8. El método de la reivindicación 7, en donde la base no nucleófila es trietilamina o diisopropiletilamina.
9. El método de la reivindicación 6 , en donde el reactivo de sulfonación es anhídrido metanosulfónico o cloruro de metanosulfonilo (MsCl).
10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el método comprende hacer reaccionar un reactivo halogenante con el compuesto de fórmula (2d) y el reactivo halogenante es bromo, ácido bromhídrico, tetrabromuro de carbono, tribromuro de fósforo, bromuro de potasio, ácido yodhídrico, yodo, tetrayoduro de carbono, triyoduro de fósforo, yoduro de sodio o yoduro de potasio.
11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el grupo protector de alcohol es un grupo protector de sililo.
12. El método de la reivindicación 11, en donde el grupo protector sililo es dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, 2-norbornildimetilsililo, ferc-butildimetilsililo, ferc-butildifenilsililo, 2-trimetiletilsililo (TEOC) o [2 -(trimetilsilil)etoxi]metilo.
13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, en donde la reacción en la etapa (i) se lleva a cabo en presencia de un catalizador seleccionado de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,1,3,3-tetrametilguanidina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
14. El método de la reivindicación 3, en donde P3 es H y el compuesto de (10d) se hace reaccionar con el compuesto de monómero de (d-i) para formar el compuesto de (Id').
15. El método de la reivindicación 2 o de la reivindicación 3, en donde X1 es mesilato, P1 es ferc-butildimetilsililo y X2 es mesilato.
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