JP2021035958A - 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 - Google Patents
細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021035958A JP2021035958A JP2020180147A JP2020180147A JP2021035958A JP 2021035958 A JP2021035958 A JP 2021035958A JP 2020180147 A JP2020180147 A JP 2020180147A JP 2020180147 A JP2020180147 A JP 2020180147A JP 2021035958 A JP2021035958 A JP 2021035958A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reagent
- protecting group
- reacting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 877
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title description 5
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title description 2
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 1122
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 120
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 112
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 96
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 411
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 320
- -1 2-methoxyethoxymethyl Chemical group 0.000 claims description 279
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 194
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 170
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 claims description 161
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 153
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 145
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 139
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 120
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 114
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 104
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 100
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 82
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 64
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 59
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 56
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 56
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 54
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 51
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 50
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 50
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 48
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 44
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 42
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 40
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 38
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 35
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 34
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 32
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims description 24
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 claims description 21
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 21
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 21
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 20
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 19
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JOHCVVJGGSABQY-UHFFFAOYSA-N carbon tetraiodide Chemical compound IC(I)(I)I JOHCVVJGGSABQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 14
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 13
- YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1CCCN(C)C1(C)C YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 12
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical group CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 12
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 11
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000004678 hydrides Chemical group 0.000 claims description 9
- PZHNNJXWQYFUTD-UHFFFAOYSA-N phosphorus triiodide Chemical compound IP(I)I PZHNNJXWQYFUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N silicon tetrafluoride Chemical compound F[Si](F)(F)F ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N tris(dimethylamino)sulfanium Chemical compound CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 8
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical group C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 6
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 6
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical group [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 4
- XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 Chemical group Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000026045 iodination Effects 0.000 claims description 4
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 claims description 3
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 2
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L titanium(ii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2] ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims description 2
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 3
- VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 abstract description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- UIFGGABIJBWRMG-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methyl n-[(4-chlorophenyl)methoxycarbonylimino]carbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(=O)N=NC(=O)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 UIFGGABIJBWRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical group [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 2-(tributyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CCCCP(CCCC)(CCCC)=CC#N OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical group CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 3
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- LIEOEYTUTSDYKB-BUHFOSPRSA-N 2,2,2-trichloroethyl (ne)-n-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)\N=N\C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LIEOEYTUTSDYKB-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- KJFJIEHJCVSAKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CP(C)(C)=CC#N KJFJIEHJCVSAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-(2-methoxyethoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound COCCOC(=O)N=NC(=O)OCCOC PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKMKDPVCESDJCN-UHFFFAOYSA-N 3-[di(propan-2-yl)carbamoylimino]-1,1-di(propan-2-yl)urea Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(=O)N=NC(=O)N(C(C)C)C(C)C NKMKDPVCESDJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LSLWRXCDUXMMQR-UHFFFAOYSA-N C(C)#N.C(CCC)P(CCCC)(CCCC)C1C=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound C(C)#N.C(CCC)P(CCCC)(CCCC)C1C=CC2=CC=CC=C12 LSLWRXCDUXMMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGVWLKXZBUVUAM-UHFFFAOYSA-N Pentanochlor Chemical compound CCCC(C)C(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WGVWLKXZBUVUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000350481 Pterogyne nitens Species 0.000 description 2
- 101100226004 Rattus norvegicus Erc2 gene Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDFQPIKBCIHXPG-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)C1=C(S(=O)(=O)NO)C=CC(=C1)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)C1=C(S(=O)(=O)NO)C=CC(=C1)C PDFQPIKBCIHXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUPMSLUFFIXCDA-UHFFFAOYSA-N dipyridin-4-yldiazene Chemical compound C1=NC=CC(N=NC=2C=CN=CC=2)=C1 XUPMSLUFFIXCDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKCPCPKXFGQXGS-UHFFFAOYSA-N ditert-butyldiazene Chemical group CC(C)(C)N=NC(C)(C)C GKCPCPKXFGQXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDSMXGPRCFQXSK-UHFFFAOYSA-N tripyridin-2-ylphosphane Chemical compound N1=CC=CC=C1P(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 LDSMXGPRCFQXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAEUOUZZVSHGKX-UHFFFAOYSA-N tripyridin-3-ylphosphane Chemical compound C1=CN=CC(P(C=2C=NC=CC=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 HAEUOUZZVSHGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIBNXKYQMSBWFD-UHFFFAOYSA-N tripyridin-4-ylphosphane Chemical compound C1=NC=CC(P(C=2C=CN=CC=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 RIBNXKYQMSBWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFNXCUNDYSYVJY-UHFFFAOYSA-N tris(3-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC(P(C=2C=C(C)C=CC=2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 LFNXCUNDYSYVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N tris(4-methylphenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical class OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical class C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical class C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNESNWCWZVATQY-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluoro-4-sulfobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C(F)=C(S(O)(=O)=O)C(F)=C1F JNESNWCWZVATQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethoxy)ethoxymethanol Chemical compound OCOCCOCO BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-carboxyethyl)phosphanyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USTVSOYPMQZLSA-UHFFFAOYSA-N 4-nitropicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=N1 USTVSOYPMQZLSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUUJWCKWJJGJOE-UHFFFAOYSA-N 59290-85-6 Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O ZUUJWCKWJJGJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEXUTNIFSHFQRG-UHFFFAOYSA-N 6,7,12,13-tetrahydro-5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5-one Chemical compound C12=C3C=CC=C[C]3NC2=C2NC3=CC=C[CH]C3=C2C2=C1C(=O)NC2 MEXUTNIFSHFQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIGSRYPZWDGBT-UHFFFAOYSA-N 610-30-0 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ZIIGSRYPZWDGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical class NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N L-Gulomethylit Chemical class CC(O)C(O)C(O)C(O)CO SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQIWPPQGWGVHD-JEDNCBNOSA-N [(2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C WIQIWPPQGWGVHD-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- YZRLJOVKGWVBHP-UHFFFAOYSA-N [3-amino-5-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound NC1=CC(CO)=CC(CO)=C1 YZRLJOVKGWVBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical group SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N monomethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(O)=O UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、2016年4月26日に出願された米国特許仮出願第62/327,973号、及び2015年7月21日に出願された米国特許仮出願第62/195,023号の出願日の利益を主張する。上で言及した出願のそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
(1)アルコール保護基を式(1d)
(2)式(2d)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3d)
(3)式(3d)の化合物を式(a1)
(4)式(4d)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5d)
(5)式(5d)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(6d)
(6)式(6d)の化合物を第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬と反応させて式(7d)
(7)式(7d)の化合物を式(a1)
(1)アルコール保護基を式(1d)
(2)式(2d’’)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3d’’)
(3)式(3d’’)の化合物を式(a1)
(4)式(4d’’)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5d’’)
(5)式(5d’’)の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式(7d’’)
(6)式(7d’’)の化合物を式(a1)
(1)アルコール保護基を式(1d)
(2)式(2d)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3d)
(3)式(3d)の化合物を式(a1)
(4)式(4d)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(9d)
(5)式(9d)の化合物を第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬と反応させて式(10d)
(6)式(10d)の化合物を式(d1)
(7)P3がアミン保護基である場合に、式(18d)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Id’)の化合物を形成する工程と、を含み、式中、P1はアルコール保護基であり、X1及びX2はそれぞれ独立して、−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり(X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、P3はHまたはアミン保護基であり、R100は(C1−C3)アルコキシである、方法を提供する。
(1)式(1d)
(2)式(12d)の化合物を式(a1)
(3)式(10d’)の化合物を式(d1)
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18d)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Id’)の化合物を形成する工程と、を含み、式中、X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル及び活性化エステルであり(X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、P3はHまたはアミン保護基であり、R100は(C1−C3)アルコキシである、方法を提供する。
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1d)
(2)式(12d)の化合物を式(a1)
(3)化合物(10d’)をイミン還元試薬と反応させて化合物(7d’)
(4)式(7d’)の化合物を式(a1)
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1d)
(2)式(12d)の化合物を式(d1)
(3)式(7d1’)の化合物を式(a1)
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18d)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Id’)の化合物を形成する工程と、を含み、式中、X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり(X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、P3はHまたはアミン保護基であり、R100は(C1−C3)アルコキシである、方法を提供する。
であり、R100は(C1−C3)アルコキシである、方法を提供する。
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14d)
(2)式(15a)の化合物を式(a1)
(3)式(16d)の化合物を式(d1)
(1)式(14d)
(2)式(16d)の化合物を式(d1)
(1)ハロゲン化試薬を式(14d)
(2)式(20d)の化合物またはその塩を式(a1)
(3)式(16d)の化合物を式(d1)
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14d)
(2)式(15d)の化合物を式(d1)
(3)式(17d)の化合物を式(a1)
(1)式(14d)
(2)式(17d)の化合物を式(a1)
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14d)
(2)式(20d)の化合物を式(d1)
(3)式(17d)の化合物を式(a1)
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14d)
(2)式(15d)の化合物を式(a1)
(3)式(16d)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17d’)
(4)式(17d’)の化合物を式(a1)
エステル)であり、P1はアルコール保護基であり、P2はアミン保護基であり、R100は(C1−C3)アルコキシである、方法を提供する。
(1)式(14d)
(2)式(16d)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17d’)
(3)式(17d’)の化合物を式(a1)
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14d)
(2)式(20d)の化合物またはその塩を式(a1)
(3)式(16d)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17d’)
(4)式(17d’)の化合物を式(a1)
(1)式(IA)
(2)式(IB)の化合物を式(L1)
得る、あらゆる代替物、修正物、及び等価物に及ぶことが意図される。当業者は、本発明の実施で用いることが可能である、本明細書で記載されるものに類似する、または等価な多くの方法及び材料を認識するであろう。
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、1〜20個の炭素原子の、飽和直鎖または分枝鎖状一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、−CH2CH(CH3)2、2−ブチル、2−メチル−2−プロピル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、3−メチル−2−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−1−ブチル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、3−メチル−3−ペンチル、2−メチル−3−ペンチル、2,3−ジメチル−2−ブチル、3,3−ジメチル−2−ブチル、1−ヘプチル、1−オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは1〜10個の炭素原子を有するのが好ましい。アルキルは1〜4個の炭素原子を有するのがより好ましい。
及びナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物(Red−Al)が挙げられるが、これらに限定されない。 特定の実施形態において、イミン還元試薬はト
リアセトキシホウ化水素ナトリウムである。
において周知である(例えば、P.Wuts and T.Greene,2007,Protective Groups in Organic Synthesis,Chapter 2,J.Wiley & Sons,NJを参照のこと)。このようなアルコール脱保護試薬の例としては、テトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムp−トルエンスルホネート、p−トルエンスルホン酸(p−TsOH)、ギ酸、過ヨウ素酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム(TBAF)である。特定の実施形態において、アルコール脱保護剤はフッ化水素−ピリジン(HF−ピリジン)である。
(例えば、P.Wuts and T.Greene,2007,Protective
Groups in Organic Synthesis,Chapter 7,J.Wiley & Sons,NJを参照のこと)。このようなアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
リウム及びカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えばマグネシウム)塩、ならびにアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。製薬上許容できる塩には、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン等の、別の分子が含まれてもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機または無機部位であってよい。更に、製薬上許容できる塩は、その構造に2つ以上の荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が製薬上許容できる塩の一部となっている例においては、複数の対イオンを有することができる。したがって、製薬上許容できる塩は、1個以上の荷電原子及び/または1個以上の対イオンを有することができる。
試薬である。「ヨウ化試薬」とは、アルコール基をヨウ化物基に転換する試薬である。「塩素化試薬」とは、アルコール基を塩化物基に転換する試薬である。代表的な臭素化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン及び臭化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヨウ化試薬としては、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な塩素化試薬としては、四塩化炭素、塩化メタンスルホニル、塩化スルフリル、塩化チオニル、塩化シアヌル、N−クロロコハク酸イミド、オキシ塩化リン(V)、五塩化リン及び三塩化リンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態においては、塩素化試薬は塩化メタンスルホニルである。
本発明は、1個のイミン官能基及び1個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を調製するための新規の方法を提供する。当該技術分野において既知の方法と比較して、本方法は所望の二量体化合物をより高い収率で、かつHPLC精製を用いることなく調製することができる。
キシエトキシメチル、p−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルであることが好ましい。アルコール保護基は2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルであることが、更により好ましい。
and T.Greene,2007,Protective Groups in Organic Synthesis,Chapter 2,J.Wiley & Sons,NJを参照のこと)を、反応で使用することができる。代表的な触媒としては、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)が挙げられるが、これらに限定されない。
ム(LiBH4)、ホウ化水素カリウム(KBH4)、またはナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物(Red−Al)である。イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(NaBH(OAc)3)であることが好ましい。
ル(MsCl)等)であることが好ましい。
(1)アルコール保護基を式(1d)
(2)式(2d)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3d)
(3)式(3d)の化合物を式(a1)
(5)式(5d)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(6d)
(6)第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬を式
(6d)の化合物と反応させて、式(7d)
(7)式(7d)の化合物を式(a1)
(1)アルコール保護基を式(1A)
(3)式(3A)の化合物を式(a1)
(4)式(4A)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5A)
(5)式(5A)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(6A)
(6)第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(6A)の化合物と反応させて式(7A)
(7)式(7A)の化合物を式(a1)
、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法もまた提供する。
(1)アルコール保護基を式(1d)
(2)式(2d’’)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3d’’)
(3)式(3d’’)の化合物を式(a1)
(4)式(4d’’)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5d’’)
(5)式(5d’’)の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式(7d’’)
(6)式(7d’’)の化合物を式(a1)
(1)アルコール保護基を式(1A)
(2)式(2A’’)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3A’’)
(3)式(3A’’)の化合物を式(a1)
(4)式(4A’’)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5A’’)
(5)式(5A’’)の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式(7A’’)
(6)式(7A’’)の化合物を式(a1)
基である、方法もまた提供する。
(1)アルコール保護基を式(1d)
(2)式(2d)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3d)
(3)式(3d)の化合物を式(a1)
(4)式(4d)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(9d)
(5)式(9d)の化合物を第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬と反応させて式(10d)
(6)式(10d)の化合物を式(d1)
(7)P3がアミン保護基である場合に、式(18d)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Id’)の化合物を形成する工程と、を含み、式中、P1はアルコール保護基であり、X1及びX2はそれぞれ独立して、−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、P3はHまたはアミン保護基であり、R100は(C1−C3)アルコキシである、方法を提供する。
(1)アルコール保護基を式(1A)
(2)式(2A)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3A)
(3)式(3A)の化合物を式(a1)
(4)式(4A)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(9A)
(5)式(9A)の化合物を第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬と反応させて式(10A)
(6)式(10A)の化合物を式(d1)
(7)式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA)の化合物を形成する工程と、を含み、式中、P1はアルコール保護基であり、X1及びX2はそれぞれ独立して、−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、P3はHまたはアミン保護基である、方法もまた含まれる。
別の特定の実施形態において、ハロゲン化試薬は臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化ナトリウムである。別の特定の実施形態において、ハロゲン化試薬は、四塩化炭素/トリフェニルホスフィン、メタンスルホニル塩化(メシル)/塩化リチウム、またはメタンスルホニル塩化(メシル)/ピリジンでである。
[3.3.1]ノナン(9−BBN)、ジイソブチルアルミニウム水素化物(DIBAL)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、ホウ化水素カリウム(KBH4)、またはナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物(Red−Al)である。更により具体的には、イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(NaBH(OAc)3)である。
(1)式(1d)
(2)式(12d)の化合物を式(a1)
(3)式(10d’)の化合物を式(d1)
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18d)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Id’)の化合物を形成する工程と、を含み、式中、X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、P3はHまたはアミン保護基
であり、R100は(C1−C3)アルコキシである、方法を提供する。
(1)式(1A)
(2)式(12A)の化合物を式(a1)
(3)式(10A’)の化合物を式(d1)
(4)式(11A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA)の化合物を形成する工程と、を含み、式中、X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、P3はHまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1d)
(2)式(12d)の化合物を式(a1)
(4)式(7d’)の化合物を式(a1)
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬を式(1A)
(2)式(12A)の化合物を式(a1)
(3)化合物(10A’)をイミン還元試薬と反応させて化合物(7A’)
(4)式(7A’)の化合物を式(a1)
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1d)
(2)式(12d)の化合物を式(d1)
(3)式(7d1’)の化合物を式(a1)
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18d)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Id’)の化合物と反応させる工程と、を含み、式中、X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、P3はHまたはアミン保護基である、方法を提供する。
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1A)
(2)式(12A)の化合物を式(d1)
(3)式(7A1’)の化合物を式(a1)
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA)の化合物を形成する工程と、を含み、式中、X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、P3はHまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムp−トルエンスルホネート、p−トルエンスルホン酸(p−TsOH)、ギ酸または過ヨウ素酸である。アルコール脱保護試薬はフッ化水素ピリジンであることが好ましい。
アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、ジtert−ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)、1,6−ジメチル−1,5,7−ヘキサヒドロ−1,4,6,7−テトラゾチン−2,5−ジオン(DHTD)、ジ(4−クロロベンジル)アゾジカルボキシレート(DCAD)、アゾジカルボキシルジモルホリド、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)、N,N,N’,N’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド(TIPA)、4,4’−アゾピリジン、ビス(2,2,2−トリクロロエチル)アゾジカルボキシレート、o−(tert−ブチルジメチルシリル)−N−ト
シルヒドロキシアミン、ジ(4−クロロベンジル)アゾジカルボキシレート、環状1,6−ジメチル−1,5,7−ヘキサヒドロ−1,4,6,7−テトラゾチン−2,5−ジオン(DHTD)、ジメチルアセチレンジカルボキシレート(DMAD)、ジ−2−メトキシエチルアゾジカルボキシレート、ジ(4−クロロベンジル)アゾジカルボキシレート、及びビス(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9−トリデカフルオロノニルアゾジカルボキシレートからなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはDIADである。一実施形態では、アゾジカルボキシレートはポリマーに結合またはポリマーに担持されており、例えば、ポリマー担持アルキルアゾジカルボキシレート(例えばポリマー結合DEAD、DIAD、DTADまたはADDP)である。
ジtert−ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)からなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはDIADである。
化合物と式(d1)の還元モノマーとの反応は、塩基の存在下で実施される。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。
アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、ジtert−ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)、1,6−ジメチル−1,5,7−ヘキサヒドロ−1,4,6,7−テトラゾチン−2,5−ジオン(DHTD)、ジ(4−クロロベンジル)アゾジカルボキシレート(DCAD)、アゾジカルボキシルジモルホリド、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)、N,N,N’,N’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド(TIPA)、4,4’−アゾピリジン、ビス(2,2,2−トリクロロエチル)アゾジカルボキシレート、o−(tert−ブチルジメチルシリル)−N−トシルヒドロキシアミン、ジ(4−クロロベンジル)アゾジカルボキシレート、環状1,6−ジメチル−1,5,7−ヘキサヒドロ−1,4,6,7−テトラゾチン−2,5−ジオン(DHTD)、ジメチルアセチレンジカルボキシレート(DMAD)、ジ−2−メトキシエチルアゾジカルボキシレート、ジ(4−クロロベンジル)アゾジカルボキシレート、及びビス(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9−トリデカフルオロノニルアゾジカルボキシレートからなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはDIADである。一実施形態では、アゾジカルボキシレートはポリマーに結合またはポリマーに担持されており、例えば、ポリマー担持アルキルアゾジカルボキシレート(例えばポリマー結合DEAD、DIAD、DTADまたはADDP)である。
ジtert−ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)からなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはDIADである。
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14d)
(2)式(15a)の化合物を式(a1)
(3)式(16d)の化合物を式(d1)
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14A)
(2)式(15A)の化合物を式(a1)
(3)式(16A)の化合物を式(d1)
(1)式(14d)
(2)式(16d)の化合物を式(d1)
(1)式(14A)
(2)式(16A)の化合物を式(d1)
(1)ハロゲン化試薬を式(14d)
(2)式(20d)の化合物またはその塩を式(a1)
(3)式(16d)の化合物を式(d1)
(1)ハロゲン化試薬を式(14A)
(2)式(20A)の化合物またはその塩を式(a1)
(3)式(16A)の化合物を式(d1)
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14d)
(2)式(15d)の化合物を式(d1)
(3)式(17d)の化合物を式(a1)
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14A)
(2)式(15A)の化合物を式(d1)
(3)式(17A)の化合物を式(a1)
の実施形態(複数可)、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
(1)式(14d)
(2)式(17d)の化合物を式(a1)
(1)式(14A)
(2)式(17A)の化合物を式(a1)
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14d)
(2)式(20d)の化合物を式(d1)
(3)式(17d)の化合物を式(a1)
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14A)
(2)式(20A)の化合物を式(d1)
(3)式(17A)の化合物を式(a1)
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14d)
(2)式(15d)の化合物を式(a1)
式(16d)
(3)式(16d)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17d’)
(4)式(17d’)の化合物を式(a1)
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14A)
(2)式(15A)の化合物を式(a1)
(3)式(16A)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17A’)
(4)式(17A’)の化合物を式(a1)
(1)式(14d)
(2)式(16d)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17d’)
(3)式(17d’)の化合物を式(a1)
(1)式(14A)
(2)式(16A)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17A’)
(3)式(17A’)の化合物を式(a1)
(1)ハロゲン化試薬を式(14d)
(2)式(20d)の化合物またはその塩を式(a1)
(3)式(16d)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17d’)
(4)式(17d’)の化合物を式(a1)
(1)ハロゲン化試薬を式(14A)
(2)式(20A)の化合物またはその塩を式(a1)
(3)式(16A)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17A’)
(3)式(17A’)の化合物を式(a1)
(1)塩素化試薬を式(2d)
(2)式(13d)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式(14d)の化合物またはその塩を形成する工程(式中、X3は−Clであり、P1はアルコール保護基である)。
(1)塩素化試薬を式(2A)
(2)式(13A)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式(14A)の化合物またはその塩を形成する工程。
(1)式(IA)
(2)式(IB)の化合物を式(L1)
本発明は、本明細書で記載される新規化合物もまた提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式)(1d)、(1A)、(2d)、(2A)、(2d’’)、(2A’’)、(3d)、(3A)、(3d’’)、(3A’’)、(4d)、(4A)、(4d’’)、(4A’’)、(5d)、(5A)、(5d’’)、(5A’’)、(6d)、(6A)、(7d)、(7A)、(7d’)、(7A’)、(7d1’)、(7A1’)、(7d’’)、(7A’’)、(7d’’’)、(7A’’’)、(9d)、(9A)、(10d)、(10A)、(10d’)、(10A’)、(11d)、(11A)、(12d)、(12A)、(13d)、(13A)、(14d)、(14A)、(15d)、(15A)、(16d)、(16A)、(17d)、(17A)、(17d’)、(17A’)、(18d)、(18A)、(20d)、(20A)、(c1)、(d1)、(Id’)、(IA)、及び(IB)の化合物であり、式中、可変要素は上述したとおりである。
X4はスルホン酸エステルであり、残りの可変要素は第1〜第44の実施形態、または第1もしくは第8の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。更により具体的には、スルホン酸エステルはメシレートである。
Chemical Co.,New Jersey、または他の民間の供給元から購入した。核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルはBruker 400 MHz機器から
得た。質量スペクトルはBruker Daltonics Esquire 3000機器で得、LCMSは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、Agilent 6120シングル四重極MSを備えたAgilent 1260 Infinity LCで得、UPLCは、シングル四重極MSZspray(商標)備えたWaters, Acquityシステムで得た(カラム:Acquity BEH C18、2.1x50mm、1.7μm、方法:2.5分、流速0.8mL/分、溶媒A:水、溶媒B:MeCN、MeCNを5〜95%で2.0分、及び95%MeCNを0.5分)。
Me=メチル;Et=エチル;Pr=プロピル;i−Pr=イソプロピル;Bu=ブチル;t−Bu=tert−ブチル;Ph=フェニル、及びAc=アセチル
AcOHまたはHOAc=酢酸
ACNまたはCH3CN=アセトニトリル
Ala=アラニン
Ar=アルゴン
aq=水性
Bn=ベンジル
BocまたはBOC=tert−ブトキシカルボニル
CBr4=四臭化炭素
CbzまたはZ=ベンジルオキシカルボニル
DCMまたはCH2Cl2=ジクロロメタン
DCE=1,2−ジクロロエタン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DI水=脱イオン水
DIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEAまたはDIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DTT=ジチオスレイトール
EDC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EEDQ=N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン
ESIまたはES=エレクトロスプレーイオン化
EtOAc=酢酸エチル
Gly=グリシン
g=グラム
h=時間
HATU=N,N,N’,N’−テトラメチルの−O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)ウロニウム六リン酸
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
HOBtまたはHOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH=リチウムアルミニウム水素化物
LC=液体クロマトグラフィー
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
min=分
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
μg=マイクログラム
μL=マイクロリットル
μmol=マイクロモル
Me=メチル
MeOH=メタノール
MeI=ヨウ化メチル
MS=質量分析
MsCl=塩化メタンスルホニル(塩化メシル)
Ms2O=メタンスルホン酸無水物
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
NaBH(OAc)3=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NHS=N−ヒドロキシスクシンアミド
NMR=核磁気共鳴分光法
PPh3=トリフェニルホスフィン
PTLC=分取薄層クロマトグラフィー
rac=ラセミ混合物
Rf=遅延因子
RPHPLCまたはRP−HPLC=逆相高性能液体クロマトグラフィー
RTまたはrt=室温(周囲、約25℃)
satまたはsat’d=飽和
STAB=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)
TBSClまたはTBDMSCl=tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TBS=tert−ブチルジメチルシリル
TCEP・HCl=トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩
TEA=トリエチルアミン(Et3N)
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
CDCl3):δ 7.38−7.31(m, 5H), 6.53−6.42(m, 1H), 5.42−5.33(m, 1H), 5.14(s, 2H), 4.48−4.4
1(m, 1H), 4.32−4.20(m, 1H), 1.49(s, 9H), 1.42(d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.38(d, 3H, J = 7.2 Hz
)。
, 4.49−4.42(m, 1H), 3.55−3.50(m, 1H), 1.73
(s, 2H), 1.48(s, 9H), 1.39(d, 3H, J = 7.2 Hz
), 1.36(d, 3H, J = 6.8 Hz)。
l3):δ 6.75(d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.44(d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.52−4.44(m, 1H), 4.43−4.36(m, 1H), 3.65(s, 3H), 2.35−2.29(m, 2H), 2.25−2.
18(m, 2H), 1.71−1.60(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.36(t, 6H, J = 6.0 Hz)。
H, J = 6.8 Hz), 6.81(d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.69
−4.60(m, 1H), 4.59−4.51(m, 1H), 3.69(s, 3H
), 2.40−2.33(m, 2H), 2.31−2.24(m, 2H), 1.7
2−1.63(m, 4H), 1.51−1.45(m, 3H), 1.42−1.37(m, 3H)。
−d6):δ 9.82(s, 1H), 8.05,(d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.01(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.46(s, 2H), 6.95
(3, 1H), 5.21−5.12(m, 2H), 4.47−4.42(m, 4H
), 4.40−4.33(m, 1H), 4.33−4.24(m, 1H), 3.5
8(s, 3H), 2.33−2.26(m, 2H), 2.16−2.09(m, 2
H), 1.54−1.46(m, 4H), 1.30(d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.22(d, 3H, J = 4.4 Hz)。
得た(390mg、収率95%)。LCMS(8分法、40〜98%)=2.81分;5.86分(8分法、5〜98%)。質量観測値(ESI−):628.0(M−H)−。
トリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、化合物2jを得た(210mg、収率47%)。LCMS(8分法、5〜98%)=4.56分。質量観測値(ESI+):715.8(M+H)+。
, 1.1 Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 6.17(d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.37(tdd, J = 10.1, 4.4, 1.9 Hz, 1H)
, 3.70(s, 3H), 3.58 − 3.39(m, 2H), 3.31 − 3.
15(m, 2H), 2.88(dd, J = 16.9, 4.4 Hz, 1H)。
00 MHz, DMSO−d6、水付加物の混合物として報告される):δ 10.10
(d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.27(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 − 8.10(m, 1H), 8.05(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78(dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 2H), 7.43 − 7.13(m
, 7H), 7.16 − 6.98(m, 2H), 6.49(s, 1H), 6.36(d, J = 13.1 Hz, 0.4H), 6.16(d, J = 6.2 Hz, 0
.4H), 5.80(s, 0.4H), 5.67(s, 0.4H), 5.57(d
, J = 5.6 Hz, 0.4H), 5.35 − 5.09(m, 2H), 5.03(t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.81 − 4.72(m, 0.4H), 4.60(dt, J = 9.7, 5.0 Hz, 0.2H), 4.51 − 4.36(m
, 2H), 4.39 − 4.23(m, 1H), 4.17(td, J = 9.7,
2.9 Hz, 0.4H), 3.93(s, 0.4H), 3.83 − 3.74(m
, 5H), 3.62(s, 2H), 3.75 − 3.44(m, 2H), 3.32(d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.19 − 3.07(m, 1H), 2.95(dd, J = 17.1, 4.3 Hz, 1H), 2.38 − 2.29(m, 1H), 2.18(m, 1H), 1.56(m, J = 3.9 Hz, 4H), 1.41 − 1.31(m, 3H), 1.30 − 1.14(m, 3H)。
1ml、55.8mmol、3.5当量)を添加した。反応物を0℃まで冷却した後、塩化メタンスルホニル(2.5mL、31.9mmol、2.0当量)を滴加し、反応物を2時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム(30mL)でクエンチし、EtOAcを添加して層を分離した。水層をEtOAcで抽出し(3x50mL)、合一させた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を除去し、白色の粗固体2oを、精製することなく次工程で使用した(6.2g、10.9mmol、68%)。UPLCMS(2.5分法)=1.96分。質量観測値(ESI+):570.7(M+H)+。
を精製し、所望の生成物2sを得た(0.08g、0.11mmol、収率40%)。UPLCMS(2.5分法)=1.63分。質量観測値(ESI+):735.2(M+H)+。
ラン(0.03g、0.062mmol、2.0当量)のTHF(0.5mL)溶液を添加した。反応物を室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させることにより反応を停止し、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、2uを得た(0.006g、0.007mmol、収率25%)。UPLCMS(2.5分法)=1.56分。質量観測値(ESI+):778.2(M+H)+。
することなく次工程にて使用した。UPLCMS(2.5分法)=1.51分。質量観測値(ESI+):280.6(M+H)+。
(400 MHz, DMSO−d6、水付加物の混合物として報告) 1H NMR(400 MHz, DMSO−d6):δ 8.43 − 8.36(m, 2H), 8.27(
d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 − 8.02(m, 2H), 7.44
− 7.14(m, 6H), 7.14 − 6.99(m, 2H), 6.79(s, 0.5H), 6.56(s, 0.5H), 6.50(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.39(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.17(d, J = 6.8 Hz
, 0.5H), 5.69(s, 0.5H), 5.59(d, J = 5.7 Hz,
0.5H), 5.47 − 5.27(m, 4H), 5.03(t, J = 6.1 H
z, 0.5H), 4.77(dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 0.5H), 4
.61(dt, J = 9.7, 5.1 Hz, 0.15H), 4.50 − 4.39
(m, 0.5H), 4.27(dd, J = 10.9, 4.2 Hz, 0.5H),
4.16(td, J = 9.6, 2.9 Hz, 0.5H), 3.95(s, 0.
5H), 3.89 − 3.76(m, 6H), 3.76 − 3.44(m, 4H),
3.20 − 3.08(m, 1H), 2.96(dd, J = 17.0, 4.4 Hz, 1H)。
使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、3gを黄色粉末(0.35g、0.48mmol、収率86%)として得た。UPLCMS(2.5分法)=1.79分(2.5分法)。質量観測値(ESI+):738.4(M+H)+。
。
g、0.091mmol)を、無水DMA(0.5mL)に溶解させた。炭酸カリウム(0.012g、0.091mmol)及びヨウ化カリウム(0.006g、0.038mmol)を添加し、混合物を12時間撹拌した。水(5mL)を反応混合物に添加した。固体を濾過した後、DCM(20mL)に再溶解させて水(10mL)で洗浄した。硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮した後、固体をRPHPLC(ACN/H2O)により精製し、3gを得た(0.012g、0.016mmol、収率21%)。UPLCMS(2.5分法)=1.79分。質量観測値(ESI+):738.5(M+H)+。
、T = 330K):δ 8.26(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17(d
, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.42 − 7.33(m, 2H), 7.36 − 7.08(m, 4H), 7.09 − 6.95(m, 2H), 6.76 − 6.64(m, 3H
), 6.47(s, 1H), 6.15(d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.1
1(m, 2H), 4.98(m, 2H), 4.58(dt, J = 9.9, 4.7
Hz, 1H), 4.47 − 4.36(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3
.76(s, 3H), 3.71 −3.46(m, 4H), 3.39 − 3.28(
m, 1H), 2.93(dd, J = 16.8, 4.7 Hz, 1H)。
F(0.3mL)に溶解させた。トリフェニルホスフィン(0.047g、0.179mmol、1.2当量)を添加し、続いてDIAD(0.032mL、0.164mmol、1.1当量)をゆっくりと添加した。反応物をアルゴン下で室温にて12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(約2mL)を添加して生成物を粉砕した。沈殿物を濾過し、残っている固体を水で洗浄した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、化合物3fを白黄色固体として得た(0.013g、0.027mmol、収率18%)。UPLCMS(2.5分法)=1.80分。質量観測値(ESI+)=478.4(M+H)+。
を得た(0.023g、0.023mmol、収率33%)。UPLCMS(2.5分法)=1.75分。質量観測値(ESI+)=993.2(M+H)+。
3):δ 7.84(m, 2H), 7.75(m, 1H), 6.60(s, 1H,
NH), 4.58(s, 2H), 3.91(s, 3H), 1.53(s, 9H)。
MR(400 MHz, CDCl3):δ 7.45(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.60(s, 1H, NH), 4.75(s, 2
H), 4.50(s, 2H), 1.53(s, 9H)。
せて、氷水浴で冷却した。4NのHCL/ジオキサン(15mL、1.5当量)を添加し、得られた混合物を50℃で1時間加熱した後、室温まで冷却した。スラリーを濃縮し、溶媒をヘプタンに切り替えた。スラリーを濾過してヘキサンで洗い流し、オーブン(60℃)で乾燥させて2yを薄茶色の固体として得た(5.4g、0.026mol、収率88%)。1H NMR(400 MHz, DMSO−d6):δ 7.45(s, 1H)
, 7.25(s, 2H), 4.76(s, 2H), 4.52(s, 2H)。
Claims (230)
- 前記アルコール保護基は立体障害を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記アルコール保護基はピバロイル、メトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメチオキシベンジル、2,6−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、p−フェニルベンゾイル、2,4,6−トリメチルベンゾイル、p−ブロモベンゾイル、p−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、5−ジベンゾスベリル、トリチル/トリフェニルメチル、またはトリス(4−tert−ブチルフェニル)メチルである、請求項1に記載の方法。
- 前記アルコール保護基はメトキシメチル、テトラヒドロピラニル、2−メトキシエトキシメチル、p−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルである、請求項3に記載の方法。
- 前記アルコール保護基は2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルである、請求項4に記載の方法。
- 前記アルコール保護基はシリル保護基である、請求項1に記載の方法。
- 前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、2−ノルボルニルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、2−トリメチルエチルシリル(TEOC)、または[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルである、請求項6に記載の方法。
- 前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはtert−ブチルジメチルシリルである、請求項7に記載の方法。
- 前記シリル保護基はtert−ブチルジメチルシリルである、請求項8に記載の方法。
- 前記シリル保護基は、塩基の存在下において前記式(1d)の化合物をR3−Cl、R3−Br、R3−IまたはR3−OSO2CF3と反応させることにより導入し、式中、R3はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、2−ノルボルニルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、またはtert−ブチルジフェニルシリルである、請求項6〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基は非求核性塩基である、請求項10に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はイミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン、またはテトラメチルピペリジンである、請求項11に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はイミダゾールである、請求項11に記載の方法。
- 前記反応は触媒の存在下において実施される、請求項11〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記触媒は4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1,1,3,3−テトラメチルグアニジンまたは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)である、請求項14に記載の方法。
- 前記式(1d)の化合物に対して、0.8〜1.2、1〜5、1〜2、1〜1.5または1〜1.2モル当量の前記アルコール保護試薬を使用する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(1d)の化合物に対して、2モル当量より多い前記非求核性塩基を使用する、請求項11〜16のいずれか一項に記載の方法。
- X1により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項18に記載の方法。
- X1により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項18に記載の方法。
- 非求核性塩基の存在下において前記式(2d)の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む、請求項18〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、ジメチルホルムアミド、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、またはテトラメチルピペリジンである、請求項21に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項22に記載の方法。
- 前記スルホン酸化試薬はメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニル(MsCl)である、請求項21〜23のいずれか一項に記載の方法。
- ハロゲン化試薬を前記式(2d)の化合物と反応させることを含み、前記ハロゲン化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項18に記載の方法。
- 塩基の存在下において、前記式(3d)の化合物を前記式(a1)のモノマー化合物と反応させる、請求項26に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項27に記載の方法。
- 前記イミン還元試薬は水素化物還元試薬である、請求項29に記載の方法。
- 前記イミン還元試薬はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)、ジイソブチルアルミニウム水素化物(DIBAL)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、ホウ化水素カリウム(KBH4)、またはナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物(Red−Al)である、請求項29に記載の方法。
- 前記イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(NaBH(OAc)3)である、請求項29に記載の方法。
- 前記アルコール脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムp−トルエンスルホネート、p−トルエンスルホン酸(p−TsOH)、ギ酸、過ヨウ素酸である、請求項33に記載の方法。
- 前記アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウムである、請求項33に記載の方法。
- X2により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項36に記載の方法。
- X2により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項37に記載の方法。
- 非求核性塩基の存在下において前記式(6d)の化合物を前記スルホン酸化試薬と反応させることを含む、請求項36〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、またはテトラメチルピペリジンである、請求項39に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項39に記載の方法。
- 前記スルホン酸化試薬はメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニル(MsCl)である、請求項36〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(6d)の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含み、前記ハロゲン化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求
項36に記載の方法。 - 前記酸不安定性アルコール保護基はアセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、5−ジベンゾスベリル、1−エトキシエチル、1−メチル−1−メトキシルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、トリチル/トリフェニルメチル、またはトリス(4−tert−ブチルフェニル)メチルである、請求項44または45に記載の方法。
- 前記酸不安定性アルコール保護基はシリル保護基である、請求項46に記載の方法。
- 前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、2−ノルボルニルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、2−トリメチルエチルシリル(TEOC)、または[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルである、請求項47に記載の方法。
- 前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはtert−ブチルジメチルシリルである、請求項47に記載の方法。
- 前記シリル保護基はtert−ブチルジメチルシリルである、請求項47に記載の方法。
- 前記アルコール脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムp−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはp−トルエンスルホン酸(p−TsOH)である、請求項44〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルコール脱保護試薬は酢酸である、請求項51に記載の方法。
- 前記臭素化試薬はHBrである、請求項44〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(5d’)の化合物を酢酸とHBrとの混合物と反応させる、請求項44〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基の存在下において前記式(7d)の化合物を前記式(a1)のモノマー化合物と反応させる、請求項55に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項56に記載の方法。
- 式(Id’)
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
(1)アルコール保護基を式(1d)
の化合物の第一級アルコールの1つに導入し、式(2d)
の化合物を形成する工程と、
(2)前記式(2d)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試
薬と反応させて式(3d)
の化合物を形成する工程と、
(3)前記式(3d)の化合物を式(a1)
のモノマー化合物と反応させて式(4d)
の化合物を形成する工程と、
(4)前記式(4d)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5d)
の化合物を形成する工程と、
(5)前記式(5d)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(6d)
の化合物を形成する工程と、
(6)前記式(6d)の化合物を第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬と反応させて式(7d)
の化合物を形成する工程と、
(7)前記式(7d)の化合物を式(a1)
のモノマー化合物と反応させて前記式(Id’)の化合物を形成する工程と、を含み、式中、P1はアルコール保護基であり、X1及びX2はそれぞれ独立して、−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり(X1及びX2はそれぞれ独立して−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、R100は(C1−C3)アルコキシである、前記方法。 - 式(Id’)
の化合物または製薬上許容できるその塩の形成方法であって、
(1)アルコール保護基を式(1d)
の化合物の第一級アルコールの1つに導入し、式(2d’’)
の化合物を形成する工程と、
(2)前記式(2d’’)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3d’’)
の化合物を形成する工程と、
(3)前記式(3d’’)の化合物を式(a1)
のモノマー化合物と反応させて式(4d’’)
の化合物を形成する工程と、
(4)前記式(4d’’)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5d’’)
の化合物を形成する工程と、
(5)前記式(5d’’)の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式(7d’’)
の化合物を形成する工程と、
(6)式(7d’’)の化合物を式(a1)
のモノマー化合物と反応させて前記式(Id’)の化合物を形成する工程と、を含み、式中、P1’は酸不安定性アルコール保護基であり、X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル及び活性化エステル(好ましくは、−Br、−I、スルホン酸エステル)からなる群から選択される脱離基であり、X2’は−Brまたは−Iであり、R100は(C1−C3)アルコキシである、前記方法。 - 前記アルコール脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムp−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはp−トルエンスルホン酸(p−TsOH)である、請求項60に記載の方法。
- 前記アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウムである、請求項60に記載の方法。
- X2により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項63に記載の方法。
- X2により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項63に記載の方法。
- 非求核性塩基の存在下において前記式(9d)の化合物を前記スルホン酸化試薬と反応させることを含む、請求項63〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、またはテトラメチルピペリジンである、請求項66に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項66に記載の方法。
- 前記スルホン酸化試薬はメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニルである、請求項63〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(9d)の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含み、前記ハロゲン化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項63に記載の方法。
- 塩基の存在下において前記式(10d)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させる、請求項71、72、または73に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または
水素化カリウムである、請求項74に記載の方法。 - 前記アミン保護基は2−トリメチルシリルエチル、(2−フェニル−2−トリメチルシリル)エチル、トリイソプロピルシロキシ、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、または2,2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルである、請求項71〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミン脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、酢酸、またはトリフルオロ酢酸である、請求項77に記載の方法。
- 式(Id’)
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
(1)アルコール保護基を式(1d)
の化合物の第一級アルコールの1つに導入し、式(2d)
の化合物を形成する工程と、
(2)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を前記式(2d)の化合物と反応させて式(3d)
の化合物を形成する工程と、
(3)前記式(3d)の化合物を式(a1)
のモノマー化合物と反応させて式(4d)
の化合物を形成する工程と、
(4)前記式(4d)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(9d)
の化合物を形成する工程と、
(5)第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬を前記式(9d)の化合物と反応させて式(10d)
の化合物を形成する工程と、
(6)前記式(10d)の化合物を式(d1)
のモノマー化合物と反応させて式(18d)
の化合物を形成する工程と、
(7)P3がアミン保護基である場合に、前記式(18d)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式(Id’)の化合物を形成する工程と、
を含み、式中、P1はアルコール保護基であり、X1及びX2はそれぞれ独立して、−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル及び活性化エステル(好ましくは−Br、−I、スルホン酸エステル)からなる群から選択される脱離基であり、P2はアミン保護基であり、R100は(C1−C3)アルコキシである、前記方法。 - P3はHであり、前記化合物(10d)を前記モノマー化合物(d1)と反応させて化合物(Id’)を形成する、請求項79に記載の方法。
- X1は−Brまたは−Iである、請求項82に記載の方法。
- アルコール活性化剤の存在下において、前記ハロゲン化試薬を前記式(1d)の化合物
の第一級アルコールと反応させる、請求項82または83に記載の方法。 - 前記アルコール活性化剤は塩化チオニルである、請求項84に記載の方法。
- 前記ハロゲン化試薬は臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化ナトリウムである、請求項82〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基の存在下において前記式(12d)の化合物を前記式(a1)のモノマー化合物と反応させる、請求項87に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項88に記載の方法。
- 前記式(a1)のモノマー化合物に対して、過剰モル当量の前記式(12d)の化合物を使用する、請求項87〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イミン還元試薬は水素化物還元試薬である、請求項91に記載の方法。
- 前記イミン還元試薬はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)、ジイソブチルアルミニウム水素化物(DIBAL)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、ホウ化水素カリウム(KBH4)、またはナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物(Red−Al)である、請求項91に記載の方法。
- 前記イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(NaBH(OAc)3)である、請求項91に記載の方法。
- X1はメシレートである、請求項91〜94のいずれか一項に記載の方法。
- 式(Id’)
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1d)
の化合物と反応させて式(12d)
の化合物を形成する工程と、
(2)前記式(12d)の化合物を式(a1)
のモノマー化合物と反応させて式(10d’)
の化合物を形成する工程と、
(3)前記式(10d’)の化合物を式(d1)
のモノマー化合物と反応させて式(18d)
の化合物を形成する工程と、
(4)P3がアミン保護基である場合に、前記式(18d)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式(Id’)の化合物を形成する工程と、
を含み、式中、X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり(X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、P3はHまたはアミン保護基であり、R100は(C1−C3)アルコキシである、前記方法。 - P3はHであり、前記化合物(10d’)を前記モノマー化合物(d1)と反応させて化合物(Id’)を形成する、請求項96に記載の方法。
- 式(Id’)
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1d)
の化合物と反応させて式(12d)
の化合物を形成する工程と、
(2)前記式(12d)の化合物を式(a1)
のモノマー化合物と反応させて式(10d’)
の化合物を形成する工程と、
(3)前記化合物(10d’)をイミン還元試薬と反応させて化合物(7d’)
を形成する工程と、
(4)前記式(7d’)の化合物を式(a1)
のモノマー化合物と反応させて式(Id’)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、
を含み、式中、X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり(X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、R100は(C1−C3)アルコキシである、前記方法。 - X1はメシレートである、請求項99に記載の方法。
- 式(Id’)
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1d)
の化合物と反応させて式(12d)
の化合物を形成する工程と、
(2)前記式(12d)の化合物を式(d1)
のモノマー化合物と反応させて
式(7d1’)
の化合物を形成する工程と、
(3)前記式(7d1’)の化合物を式(a1)
のモノマー化合物と反応させて式(18d)
の化合物を形成する工程と、
(4)P3がアミン保護基である場合に、前記式(18d)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式(Id’)の化合物を形成する工程と、
を含み、式中、X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり(X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、P3はHまたはアミン保護基であり、R100は(C1−C3)アルコキシである、前記方法。 - P3はHであり、前記化合物(10d’)を前記モノマー化合物(d1)と反応させて化合物(Id’)を形成する、請求項101に記載の方法。
- X1はメシレートである、請求項101〜103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルコール保護基はシリル保護基である、請求項105に記載の方法。
- 前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、2−ノルボルニルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、2−トリメチルエチルシリル(TEOC)、または[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルである、請求項106に記載の方法。
- 前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはtert−ブチルジメチルシリルである、請求項107に記載の方法。
- 前記シリル保護基はtert−ブチルジメチルシリルである、請求項108に記載の方法。
- 前記塩素化試薬は四塩化炭素、塩化メタンスルホニル、塩化スルフリル、塩化チオニル、塩化シアヌル、N−クロロコハク酸イミド、オキシ塩化リン(V)、五塩化リン、及び三塩化リンからなる群から選択される、請求項105〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩素化試薬は塩化メタンスルホニルである、請求項110に記載の方法。
- 非求核性塩基の存在下において前記塩素化試薬を式(2d)の化合物と反応させる、請求項105〜111のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、ジメチルホルムアミド、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、またはテトラメチルピペリジンである、請求項112に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はピリジンである、請求項113に記載の方法。
- 極性中性溶媒中で前記塩素化試薬を式(2d)の化合物と反応させる、請求項105〜114のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性中性溶媒はN,N−ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである、請求項115に記載の方法。
- 前記アルコール保護基はシリル保護基である、請求項117に記載の方法。
- 前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、2−ノルボルニルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、2−トリメチルエチルシリル(TEOC)、または[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルである、請求項118に記載の方法。
- 前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはtert−ブチルジメチルシリルである、請求項119に記載の方法。
- 前記シリル保護基はtert−ブチルジメチルシリルである、請求項120に記載の方法。
- 前記アルコール脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムp−トルエンスルホネート、p−トルエンスルホン酸(p−TsOH)、ギ酸、過ヨウ素酸である、請求項117〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルコール脱保護剤はフッ化水素ピリジンである、請求項122に記載の方法。
- 前記スルホン酸化試薬はメタンスルホニル無水物、塩化メタンスルホニル、パラ塩化トルエンスルホニル、4−塩化ブロモベンゼンスルホニル、または無水トリフルオロメタンスルホニルである、請求項124に記載の方法。
- X4により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項125に記載の方法。
- X4により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項126に記載の方法。
- 非求核性塩基の存在下において前記スルホン酸エステルを式(14d)の化合物と反応させる、請求項124〜127のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、ジメチルホルムアミド、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、またはテトラメチルピペリジンである、請求項128に記載の方法。
- 前記アミン塩基はジイソプロピルエチルアミンである、請求項129に記載の方法。
- 前記臭素化試薬またはヨウ化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項131に記載の方法。
- 塩基の存在下において前記式(15d)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させる、請求項133に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項133に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項135に記載の方法。
- 極性中性溶媒の存在下において前記式(15d)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させる、請求項133〜136のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項137に記載の方法。
- 塩基の存在下において前記式(20d)の化合物を前記式(a1)のモノマー化合物と反応させる、請求項139に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項139に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項141に記載の方法。
- 極性中性溶媒の存在下において前記式(20d)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させる、請求項139〜142のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項143に記載の方法。
- アルコール活性化剤の存在下において前記式(14d)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させる、請求項145に記載の方法。
- 前記アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである、請求項146に記載の方法。
- アゾジカルボキシレートの存在下において前記式(14d)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させる、請求項145〜147のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アゾジカルボキシレートはジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、1,1'−(アゾジカルボニル)ジピペ
リジン(ADDP)、及びジtert−ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)からなる群から選択される、請求項148に記載の方法。 - 塩基の存在下において前記式(16d)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させる、請求項150に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項151に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項152に記載の方法。
- 極性中性溶媒の存在下において前記式(16d)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させる、請求項150〜153のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性中性溶媒はジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである、請求項154に記載の方法。
- P3はアミン保護基である、請求項150〜155のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミン保護基は2−トリメチルシリルエチル、(2−フェニル−2−トリメチルシリル)エチル、トリイソプロピルシロキシ、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、及び2,2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルからなる群から選択される、請求項157に記載の方法。
- 前記アミン脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項159に記載の方法。
- 塩基の存在下において前記式(15d)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させる、請求項161に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項162に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項163に記載の方法。
- 極性中性溶媒の存在下において前記式(15d)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させる、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項165に記載の方法。
- P3はアミン保護基である、請求項161〜166のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミン脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、酢酸、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項169に記載の方法。
- アルコール活性化剤の存在下において前記式(14d)の化合物を式(d1)のモノマーと反応させる、請求項171に記載の方法。
- 前記アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである、請求項172に記載の方法。
- アゾジカルボキシレートの存在下において前記式(14d)の化合物を式(d1)のモノマーと反応させる、請求項171〜173のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アゾジカルボキシレートはジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、1,1'−(アゾジカルボニル)ジピペ
リジン(ADDP)、及びジtert−ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)からなる群から選択される、請求項174に記載の方法。 - P3はアミン保護基である、請求項171〜175のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミン脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、酢酸、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項178に記載の方法。
- 塩基の存在下において前記式(20d)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させる、請求項180に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項181に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項182に記載の方法。
- 極性中性溶媒の存在下において前記式(20d)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させる、請求項180〜183のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項184に記載の方法。
- P3はアミン保護基である、請求項180〜183のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミン脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、酢酸、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項188に記載の方法。
- 前記イミン還元試薬は水素化物還元試薬である、請求項190に記載の方法。
- 前記イミン還元試薬はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)、ジイソブチルアルミニウム水素化物(DIBAL)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、ホウ化水素カリウム(KBH4)、またはナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物(Red−Al)である、請求項191に記載の方法。
- 前記イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(NaBH(OAc)3)である、請求項192に記載の方法。
- 塩基の存在下において前記式(17d)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させる、請求項194に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項195に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項196に記載の方法。
- 極性中性溶媒の存在下において前記式(17d)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させる、請求項194〜197のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性中性溶媒はジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである、請求項198に記載の方法。
- P3はアミン保護基である、請求項194〜199のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミン保護基は2−トリメチルシリルエチル、(2−フェニル−2−トリメチルシリル)エチル、トリイソプロピルシロキシ、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、及び2,2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルからなる群から選択される、請求項201に記載の方法。
- 前記アミン脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項203に記載の方法。
- 式(18d)
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14d)
の化合物またはその塩と反応させて式(15d)
の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)前記式(15d)の化合物を式(a1)
のモノマー化合物と反応させて式(16d)
の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)前記式(16d)の化合物を式(d1)
の還元モノマーと反応させて式(18d)の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、
を含み、式中、X3は−Clであり、X4はスルホン酸エステルまたは活性化エステル(好ましくはスルホン酸エステル)であり、P1はアルコール保護基であり、P3はHまたはアミン保護基であり、R100は(C1−C3)アルコキシである、前記方法。 - 式(18d)
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
(1)ハロゲン化試薬を式(14d)
の化合物またはその塩と反応させて式(20d)
の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(20d)の化合物またはその塩を式(a1)
のモノマー化合物と反応させて式(16d)
の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)前記式(16d)の化合物を式(d1)
の還元モノマーと反応させて式(18d)の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、
を含み、式中、X3は−Clであり、X5は−Brまたは−Iであり、P3はHまたはアミン保護基であり、R100は(C1−C3)アルコキシである、前記方法。 - P3はアミン保護基である、請求項205、206、または207に記載の方法。
- 式(18d)
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14d)
の化合物またはその塩と反応させて式(15d)
の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)前記式(15d)の化合物を式(d1)
の還元モノマー化合物と反応させて式(17d)
の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)前記式(17d)の化合物を式(a1)
のモノマーと反応させて式(18d)の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、
を含み、式中、X3は−Clであり、X4はスルホン酸エステルまたは活性化エステル(
好ましくはスルホン酸エステル)であり、P1はアルコール保護基であり、P3はHまたはアミン保護基であり、R100は(C1−C3)アルコキシである、前記方法。 - 式(18d)
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14d)
の化合物またはその塩と反応させて式(20d)
の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)前記式(20d)の化合物を式(d1)
の還元モノマー化合物と反応させて式(17d)
の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)前記式(17d)の化合物を式(a1)
のモノマーと反応させて式(18d)の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、
を含み、式中、X3は−Clであり、X5は−Brまたは−Iであり、P1はアルコール保護基であり、P3はHまたはアミン保護基であり、R100は(C1−C3)アルコキシである、前記方法。 - P3はアミン保護基である、請求項211〜214のいずれか一項に記載の方法。
- 式(Id’)
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14d)
の化合物またはその塩と反応させて式(15d)
の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)前記式(15d)の化合物を式(a1)
のモノマー化合物と反応させて式(16d)
の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)前記式(16d)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17d’)
の化合物またはその塩を形成する工程と、
(4)前記式(17d’)の化合物を式(a1)
のモノマーと反応させて前記式(Id’)の化合物を形成する工程と、
を含み、式中、X3は−Clであり、X4はスルホン酸エステルまたは活性化エステル(好ましくはスルホン酸エステル)であり、P1はアルコール保護基であり、P2はアミン保護基であり、R100は(C1−C3)アルコキシである、前記方法。 - 式(Id’)
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
(1)ハロゲン化試薬を式(14d)
の化合物またはその塩と反応させて、式(20d)
の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)前記式(20d)の化合物またはその塩を式(a1)
のモノマー化合物と反応させて式(16d)
の化合物を形成する工程と、
(3)前記式(16d)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17d’)
の化合物またはその塩を形成する工程と、
(4)前記式(17d’)の化合物を式(a1)
のモノマーと反応させて前記式(Id’)の化合物を形成する工程と、
を含み、式中、X3は−Clであり、P1はアルコール保護基であり、R100は(C1−C3)アルコキシである、前記方法。 - Eは−OHであり、活性剤の存在下において前記式(IB)の化合物と前記式(L1)の化合物との反応を実施する、請求項222に記載の方法。
- 前記活性剤はカルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、2−アルキル−1−アルキルカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、2−アルコキシ−1−アルコキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、またはアルキルクロロ炭酸塩である、請求項223に記載の方法。
- 前記活性剤はカルボジイミドである、請求項223に記載の方法。
- 前記カルボジイミドはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、またはジイソプロピルカルボジイミド(DIC)である、請求項225に記載の方法。
- 前記活性剤はN−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)である、請求項223に記載の方法。
- 前記還元剤は、水素ガス、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化スズ、塩化チタン(II)、亜鉛、鉄及びヨウ化サマリウムからなる群から選択される、請求項222〜227のいずれか一項に記載の方法。
- 前記還元剤はFe/NH4ClまたはZn/NH4Clである、請求項228に記載の方法。
- R100はメトキシである、請求項1〜229のいずれか一項に記載の方法。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021202215A JP7334228B2 (ja) | 2015-07-21 | 2021-12-14 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
JP2023132536A JP2023162264A (ja) | 2015-07-21 | 2023-08-16 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562195023P | 2015-07-21 | 2015-07-21 | |
US62/195,023 | 2015-07-21 | ||
US201662327973P | 2016-04-26 | 2016-04-26 | |
US62/327,973 | 2016-04-26 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018502791A Division JP6787995B2 (ja) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021202215A Division JP7334228B2 (ja) | 2015-07-21 | 2021-12-14 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021035958A true JP2021035958A (ja) | 2021-03-04 |
JP6995178B2 JP6995178B2 (ja) | 2022-02-21 |
Family
ID=56557925
Family Applications (8)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018502791A Active JP6787995B2 (ja) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
JP2018502800A Withdrawn JP2018522018A (ja) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
JP2018502785A Active JP6858745B2 (ja) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
JP2020180147A Active JP6995178B2 (ja) | 2015-07-21 | 2020-10-28 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
JP2021049502A Active JP7337114B2 (ja) | 2015-07-21 | 2021-03-24 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
JP2021202215A Active JP7334228B2 (ja) | 2015-07-21 | 2021-12-14 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
JP2023132536A Withdrawn JP2023162264A (ja) | 2015-07-21 | 2023-08-16 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
JP2023134420A Withdrawn JP2023166434A (ja) | 2015-07-21 | 2023-08-22 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018502791A Active JP6787995B2 (ja) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
JP2018502800A Withdrawn JP2018522018A (ja) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
JP2018502785A Active JP6858745B2 (ja) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021049502A Active JP7337114B2 (ja) | 2015-07-21 | 2021-03-24 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
JP2021202215A Active JP7334228B2 (ja) | 2015-07-21 | 2021-12-14 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
JP2023132536A Withdrawn JP2023162264A (ja) | 2015-07-21 | 2023-08-16 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
JP2023134420A Withdrawn JP2023166434A (ja) | 2015-07-21 | 2023-08-22 | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US9873708B2 (ja) |
EP (7) | EP4163284A1 (ja) |
JP (8) | JP6787995B2 (ja) |
KR (5) | KR20180038460A (ja) |
CN (5) | CN113004288A (ja) |
AU (7) | AU2016297087B2 (ja) |
CA (4) | CA3227588A1 (ja) |
CY (2) | CY1122553T1 (ja) |
DK (2) | DK3325482T3 (ja) |
ES (4) | ES2933376T3 (ja) |
HK (3) | HK1252322A1 (ja) |
HR (1) | HRP20201479T1 (ja) |
HU (1) | HUE051541T2 (ja) |
IL (10) | IL286788B2 (ja) |
LT (2) | LT3325483T (ja) |
PL (2) | PL3325483T3 (ja) |
PT (2) | PT3325483T (ja) |
RS (2) | RS59806B1 (ja) |
RU (3) | RU2727151C2 (ja) |
SG (2) | SG10202106529XA (ja) |
SI (2) | SI3325483T1 (ja) |
WO (3) | WO2017015495A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG10202106529XA (en) * | 2015-07-21 | 2021-07-29 | Immunogen Inc | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
KR20230167447A (ko) | 2016-03-22 | 2023-12-08 | 에베 그룹 에. 탈너 게엠베하 | 기판을 결합하기 위한 방법 및 장치 |
JP7261158B2 (ja) | 2016-10-19 | 2023-04-19 | インベンラ, インコーポレイテッド | 抗体構築物 |
JP2020506716A (ja) | 2016-12-22 | 2020-03-05 | ウニヴェルシタ・デリ・ストゥディ・マニャ・グレチア・カタンツァーロ | Cd43の固有のシアログリコシル化がん関連エピトープを標的化するモノクローナル抗体 |
FI3573948T3 (fi) | 2017-01-25 | 2023-01-13 | Menetelmiä sytotoksisten bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
US20210246187A1 (en) | 2018-06-05 | 2021-08-12 | King's College London | Btnl3/8 targeting constructs for delivery of payloads to the gastrointestinal system |
AU2019381628A1 (en) * | 2018-11-12 | 2021-05-27 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
CN112996792B (zh) * | 2018-11-12 | 2024-04-26 | 伊缪诺金公司 | 制备细胞毒性苯并二氮杂卓衍生物的方法 |
MA55520A (fr) * | 2019-03-29 | 2022-02-09 | Immunogen Inc | Dérivés de bis-benzodiazépine cytotoxiques et leurs conjugués avec des agents de liaison à une cellule pour inhiber la croissance cellulaire anormale ou pour traiter des maladies prolifératives |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014521591A (ja) * | 2011-02-15 | 2014-08-28 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体 |
Family Cites Families (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3763183A (en) | 1972-07-10 | 1973-10-02 | Sterling Drug Inc | 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines |
US3860600A (en) | 1972-07-10 | 1975-01-14 | Sterling Drug Inc | Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines |
US4678784A (en) | 1984-04-11 | 1987-07-07 | Mcneilab, Inc. | Method for the treatment of LHRH diseases and conditions |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
GB9205051D0 (en) | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Cancer Res Campaign Tech | Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them |
CA2076465C (en) | 1992-03-25 | 2002-11-26 | Ravi V. J. Chari | Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065 |
GB9818731D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Compounds |
PT1109812E (pt) | 1998-08-27 | 2005-09-30 | Spirogen Ltd | Pirrolobenzodiazepinas |
EP1242401B1 (en) | 1999-11-24 | 2006-12-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use |
US6548042B2 (en) * | 2000-08-07 | 2003-04-15 | Arstad Erik | Bis-phosphonate compounds |
UA75093C2 (en) * | 2000-10-06 | 2006-03-15 | Dimensional Pharm Inc | Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
US6756397B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
BR0313197A (pt) | 2002-08-02 | 2005-08-09 | Immunogen Inc | Agentes citotóxicos contendo potentes taxanos e seu uso terapêutico |
JP2006500364A (ja) | 2002-08-16 | 2006-01-05 | イムノージェン インコーポレーテッド | 高い反応性と溶解度を有する架橋剤および小分子薬物の標的化送達用コンジュゲートの調製におけるそれらの使用 |
AU2003215810B2 (en) | 2003-03-31 | 2009-06-18 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pyrrolo((2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof |
RU2338747C2 (ru) | 2003-03-31 | 2008-11-20 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
RU2314309C2 (ru) | 2003-03-31 | 2008-01-10 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
CA2520898C (en) | 2003-03-31 | 2009-10-20 | Council Of Scientific And Industrial Research | Non-cross-linking pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
EP1675857B1 (en) | 2003-10-22 | 2011-07-13 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto |
GB2424883B (en) | 2003-12-31 | 2008-10-22 | Council Scient Ind Res | Process for preparing pyrrolo[2, 1-c] [1,4] benzodiazepine hybrids |
PL2270010T3 (pl) * | 2004-03-01 | 2012-07-31 | Medimmune Ltd | Pochodne 11-hydroksy-5h-pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-onu jako kluczowe związki pośrednie do otrzymywania c2 podstawionych pirolobenzodiazepin |
GB0404578D0 (en) | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB0410725D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents |
GB0412492D0 (en) * | 2004-06-04 | 2004-07-07 | Sterix Ltd | Compound |
GB0508084D0 (en) * | 2005-04-21 | 2005-06-01 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
ES2338696T3 (es) | 2005-04-21 | 2010-05-11 | Spirogen Limited | Pirrolobenzodiazepinas. |
US8637664B2 (en) | 2005-10-05 | 2014-01-28 | Spirogen Sarl | Alkyl 4- [4- (5-oxo-2,3,5, 11a-tetrahydo-5H-pyrrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepine-8-yloxy)-butyrylamino]-1H-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease |
CN102702194A (zh) * | 2005-12-21 | 2012-10-03 | 雅培制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
DK1813614T3 (da) | 2006-01-25 | 2012-01-23 | Sanofi Sa | Cytotoksiske midler, der omfatter nye tomaymycinderivater |
DE112007000079B4 (de) | 2006-02-13 | 2015-08-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | Neuartige Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugate und ein Verfahren zu deren Herstellung |
CN103030696B (zh) | 2006-05-30 | 2016-09-28 | 健泰科生物技术公司 | 抗体和免疫偶联物及其用途 |
SI2019104T1 (sl) | 2007-07-19 | 2013-12-31 | Sanofi | Citotoksična sredstva, ki obsegajo nove tomaimicinske derivate, in njihova terapevtska uporaba |
ATE543826T1 (de) | 2007-08-01 | 2012-02-15 | Council Scient Ind Res | Als selektive antitumormittel geeignete pyrroloä2,1-cüä1,4übenzodiazepinglycosid-prodru s |
KR101892411B1 (ko) | 2008-04-30 | 2018-08-27 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 가교제 및 그 용도 |
KR20100137585A (ko) | 2008-04-30 | 2010-12-30 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 강력한 복합체 및 친수성 링커 |
GB0819095D0 (en) | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB0822260D0 (en) | 2008-12-05 | 2009-01-14 | Merten Christoph | Assay |
WO2010077101A2 (ko) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | 조선대학교산학협력단 | 신규한 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 용도 |
MX368362B (es) * | 2009-02-05 | 2019-09-30 | Immunogen Inc | Derivados novedosos de benzodiacepina. |
IN2012DN02780A (ja) | 2009-10-06 | 2015-09-18 | Immunogen Inc | |
US8314250B2 (en) * | 2009-11-24 | 2012-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sultam derivatives |
WO2011071078A1 (ja) * | 2009-12-08 | 2011-06-16 | 国立大学法人岐阜大学 | 芳香族化合物、並びに、それを用いたオリゴヌクレオチド誘導体合成用修飾担体、オリゴヌクレオチド誘導体及びオリゴヌクレオチド構築物 |
US8962279B2 (en) * | 2009-12-30 | 2015-02-24 | Intel Corporation | Solid-phase chelators and electronic biosensors |
NZ601289A (en) * | 2010-02-11 | 2014-10-31 | Celgene Corp | Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
DK2538976T3 (en) | 2010-02-24 | 2017-02-27 | Immunogen Inc | IMMUNCONJUGATES AGAINST FOLATRECEPTOR-1 AND APPLICATIONS THEREOF |
WO2011130616A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
SI2528625T1 (sl) | 2010-04-15 | 2013-11-29 | Spirogen Sarl | Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati |
WO2011130613A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Seattle Genetics, Inc. | Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates |
CN102234253B (zh) * | 2011-06-02 | 2013-07-03 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 一种制备非布索坦中间体的方法 |
WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
JP6694811B2 (ja) * | 2013-10-04 | 2020-05-20 | ノバルティス アーゲー | RNA干渉に使用するためのRNAi剤用の3’末端キャップ |
CN104628772A (zh) * | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 四川恒康发展有限责任公司 | 一种抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用 |
CN103664896B (zh) * | 2013-11-25 | 2016-03-02 | 济南精合医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法 |
SG10201901825YA (en) * | 2014-09-03 | 2019-03-28 | Immunogen Inc | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
LT3189056T (lt) | 2014-09-03 | 2020-09-25 | Immunogen, Inc. | Citotoksiniai benzodiazepinai |
US9381256B2 (en) | 2014-09-03 | 2016-07-05 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
SG10202106529XA (en) * | 2015-07-21 | 2021-07-29 | Immunogen Inc | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
DK3380525T3 (da) * | 2015-11-25 | 2024-01-29 | Immunogen Inc | Farmaceutiske formuleringer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
-
2016
- 2016-07-21 SG SG10202106529XA patent/SG10202106529XA/en unknown
- 2016-07-21 CN CN202110219412.4A patent/CN113004288A/zh active Pending
- 2016-07-21 SI SI201630578T patent/SI3325483T1/sl unknown
- 2016-07-21 AU AU2016297087A patent/AU2016297087B2/en active Active
- 2016-07-21 PL PL16745961T patent/PL3325483T3/pl unknown
- 2016-07-21 CA CA3227588A patent/CA3227588A1/en active Pending
- 2016-07-21 WO PCT/US2016/043402 patent/WO2017015495A1/en active Application Filing
- 2016-07-21 CN CN202110366892.7A patent/CN113087763A/zh active Pending
- 2016-07-21 JP JP2018502791A patent/JP6787995B2/ja active Active
- 2016-07-21 EP EP22195446.4A patent/EP4163284A1/en not_active Withdrawn
- 2016-07-21 DK DK16745598.9T patent/DK3325482T3/da active
- 2016-07-21 US US15/216,512 patent/US9873708B2/en active Active
- 2016-07-21 US US15/216,517 patent/US9890179B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-21 IL IL286788A patent/IL286788B2/en unknown
- 2016-07-21 EP EP20181645.1A patent/EP3778602B1/en active Active
- 2016-07-21 KR KR1020187005040A patent/KR20180038460A/ko unknown
- 2016-07-21 RU RU2018105756A patent/RU2727151C2/ru active
- 2016-07-21 SI SI201630923T patent/SI3325482T1/sl unknown
- 2016-07-21 ES ES19200626T patent/ES2933376T3/es active Active
- 2016-07-21 WO PCT/US2016/043406 patent/WO2017015496A1/en active Application Filing
- 2016-07-21 CA CA2992082A patent/CA2992082A1/en active Pending
- 2016-07-21 ES ES16745961T patent/ES2764548T3/es active Active
- 2016-07-21 AU AU2016297608A patent/AU2016297608B2/en active Active
- 2016-07-21 CN CN201680051138.1A patent/CN108290895B/zh active Active
- 2016-07-21 PL PL16745598T patent/PL3325482T3/pl unknown
- 2016-07-21 ES ES20181645T patent/ES2959741T3/es active Active
- 2016-07-21 CA CA2991326A patent/CA2991326A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-21 HU HUE16745598A patent/HUE051541T2/hu unknown
- 2016-07-21 US US15/216,548 patent/US10081640B2/en active Active
- 2016-07-21 PT PT167459619T patent/PT3325483T/pt unknown
- 2016-07-21 RU RU2018105609A patent/RU2746322C2/ru active
- 2016-07-21 IL IL305989A patent/IL305989A/en unknown
- 2016-07-21 ES ES16745598T patent/ES2820358T3/es active Active
- 2016-07-21 PT PT167455989T patent/PT3325482T/pt unknown
- 2016-07-21 LT LTEP16745961.9T patent/LT3325483T/lt unknown
- 2016-07-21 KR KR1020247012991A patent/KR20240055903A/ko active Search and Examination
- 2016-07-21 LT LTEP16745598.9T patent/LT3325482T/lt unknown
- 2016-07-21 IL IL283355A patent/IL283355B/en unknown
- 2016-07-21 CN CN201680053120.5A patent/CN108055844A/zh active Pending
- 2016-07-21 JP JP2018502800A patent/JP2018522018A/ja not_active Withdrawn
- 2016-07-21 KR KR1020247012816A patent/KR20240055894A/ko active Search and Examination
- 2016-07-21 EP EP23183947.3A patent/EP4286387A3/en active Pending
- 2016-07-21 WO PCT/US2016/043414 patent/WO2017015502A1/en active Application Filing
- 2016-07-21 RS RS20191647A patent/RS59806B1/sr unknown
- 2016-07-21 JP JP2018502785A patent/JP6858745B2/ja active Active
- 2016-07-21 EP EP16745598.9A patent/EP3325482B1/en active Active
- 2016-07-21 IL IL294651A patent/IL294651B2/en unknown
- 2016-07-21 EP EP16748205.8A patent/EP3325485B1/en active Active
- 2016-07-21 KR KR1020187005041A patent/KR102660070B1/ko active IP Right Grant
- 2016-07-21 IL IL305279A patent/IL305279A/en unknown
- 2016-07-21 RS RS20201132A patent/RS60840B1/sr unknown
- 2016-07-21 EP EP19200626.0A patent/EP3653628B1/en active Active
- 2016-07-21 SG SG10202009354SA patent/SG10202009354SA/en unknown
- 2016-07-21 CN CN201680053093.1A patent/CN108026103B/zh active Active
- 2016-07-21 CA CA2991305A patent/CA2991305C/en active Active
- 2016-07-21 AU AU2016297607A patent/AU2016297607A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-21 RU RU2018105752A patent/RU2018105752A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-07-21 DK DK16745961.9T patent/DK3325483T3/da active
- 2016-07-21 EP EP16745961.9A patent/EP3325483B1/en active Active
- 2016-07-21 KR KR1020187003181A patent/KR102659706B1/ko active IP Right Grant
-
2017
- 2017-12-11 US US15/837,832 patent/US10370389B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-03 US US15/860,864 patent/US10392407B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-01-11 IL IL256854A patent/IL256854A/en unknown
- 2018-01-11 IL IL256860A patent/IL256860B/en active IP Right Grant
- 2018-01-11 IL IL256861A patent/IL256861B/en active IP Right Grant
- 2018-09-10 HK HK18111602.7A patent/HK1252322A1/zh unknown
- 2018-09-10 HK HK18111603.6A patent/HK1252323A1/zh unknown
- 2018-09-10 HK HK18111601.8A patent/HK1252321A1/zh unknown
- 2018-09-12 US US16/129,008 patent/US10899775B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-06 US US16/433,117 patent/US10787463B2/en active Active
- 2019-06-21 US US16/448,261 patent/US20200017526A1/en not_active Abandoned
- 2019-12-30 CY CY20191101364T patent/CY1122553T1/el unknown
-
2020
- 2020-08-10 IL IL276630A patent/IL276630B/en active IP Right Grant
- 2020-08-10 IL IL276631A patent/IL276631B/en unknown
- 2020-08-12 US US16/991,700 patent/US11420982B2/en active Active
- 2020-09-16 HR HRP20201479TT patent/HRP20201479T1/hr unknown
- 2020-09-23 CY CY20201100899T patent/CY1123390T1/el unknown
- 2020-10-28 JP JP2020180147A patent/JP6995178B2/ja active Active
- 2020-11-23 US US17/101,942 patent/US20210171547A1/en active Pending
-
2021
- 2021-03-24 JP JP2021049502A patent/JP7337114B2/ja active Active
- 2021-04-20 AU AU2021202403A patent/AU2021202403B2/en active Active
- 2021-05-17 AU AU2021203148A patent/AU2021203148B2/en active Active
- 2021-12-14 JP JP2021202215A patent/JP7334228B2/ja active Active
-
2022
- 2022-12-14 US US18/080,973 patent/US20230257400A1/en active Pending
-
2023
- 2023-03-03 AU AU2023201339A patent/AU2023201339A1/en active Pending
- 2023-04-11 AU AU2023202221A patent/AU2023202221A1/en active Pending
- 2023-08-16 JP JP2023132536A patent/JP2023162264A/ja not_active Withdrawn
- 2023-08-22 JP JP2023134420A patent/JP2023166434A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014521591A (ja) * | 2011-02-15 | 2014-08-28 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KAMAL, A. ET AL.: "Synthesis of novel non-cross-linking pyrrolobenzodiazepines with remarkable DNA binding affinity and", DHEM. COMMUN., vol. 5, JPN6021030564, 2001, pages 437 - 438, XP002963782, ISSN: 0004565846, DOI: 10.1039/b009195m * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6995178B2 (ja) | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 | |
JP2022105096A (ja) | 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201127 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201127 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210730 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210806 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211104 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20211117 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20211214 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6995178 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |