RU2727151C2 - Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина - Google Patents
Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2727151C2 RU2727151C2 RU2018105756A RU2018105756A RU2727151C2 RU 2727151 C2 RU2727151 C2 RU 2727151C2 RU 2018105756 A RU2018105756 A RU 2018105756A RU 2018105756 A RU2018105756 A RU 2018105756A RU 2727151 C2 RU2727151 C2 RU 2727151C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reacting
- group
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 567
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title description 5
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 1123
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 348
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 337
- -1 dimethylisopropylsilyl Chemical group 0.000 claims description 258
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 224
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 156
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 155
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 155
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 146
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 140
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 132
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 127
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 118
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 101
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 92
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 76
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 73
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 58
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 53
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 46
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 43
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 36
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 35
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 28
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 27
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims description 17
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 12
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 10
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 9
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N silicon tetrafluoride Chemical compound F[Si](F)(F)F ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N tris(dimethylamino)sulfanium Chemical compound CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical group C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 claims description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L titanium(ii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2] ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 abstract description 6
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 119
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 89
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 85
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 71
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 63
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 44
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 44
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 33
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 30
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 15
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- UIFGGABIJBWRMG-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methyl n-[(4-chlorophenyl)methoxycarbonylimino]carbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(=O)N=NC(=O)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 UIFGGABIJBWRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 9
- OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 2-(tributyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CCCCP(CCCC)(CCCC)=CC#N OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 6
- YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1CCCN(C)C1(C)C YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical group [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004678 hydrides Chemical group 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- JOHCVVJGGSABQY-UHFFFAOYSA-N carbon tetraiodide Chemical compound IC(I)(I)I JOHCVVJGGSABQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- PZHNNJXWQYFUTD-UHFFFAOYSA-N phosphorus triiodide Chemical compound IP(I)I PZHNNJXWQYFUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGVWLKXZBUVUAM-UHFFFAOYSA-N Pentanochlor Chemical compound CCCC(C)C(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WGVWLKXZBUVUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000350481 Pterogyne nitens Species 0.000 description 4
- 101100226004 Rattus norvegicus Erc2 gene Proteins 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical group [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical group CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 C[C@@](C(N[C@@](C)C(NC1CI(COc(cc(c2c3)N=C[C@](Cc4ccccc44)N4C2=O)c3O)CC(COc(c(OC)c2)cc(NC[C@]3N4C5C=CC=CC5C3)c2C4=O)C1)=O)=O)NC(CCCCC(*)=O)=O Chemical compound C[C@@](C(N[C@@](C)C(NC1CI(COc(cc(c2c3)N=C[C@](Cc4ccccc44)N4C2=O)c3O)CC(COc(c(OC)c2)cc(NC[C@]3N4C5C=CC=CC5C3)c2C4=O)C1)=O)=O)NC(CCCCC(*)=O)=O 0.000 description 3
- XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 Chemical group Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecanoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N 0.000 description 2
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- LIEOEYTUTSDYKB-BUHFOSPRSA-N 2,2,2-trichloroethyl (ne)-n-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)\N=N\C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LIEOEYTUTSDYKB-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- KJFJIEHJCVSAKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CP(C)(C)=CC#N KJFJIEHJCVSAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-(2-methoxyethoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound COCCOC(=O)N=NC(=O)OCCOC PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKMKDPVCESDJCN-UHFFFAOYSA-N 3-[di(propan-2-yl)carbamoylimino]-1,1-di(propan-2-yl)urea Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(=O)N=NC(=O)N(C(C)C)C(C)C NKMKDPVCESDJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYPPJKHPJMGHKW-QJGAVIKSSA-N 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluorononyl (ne)-n-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluorononoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)CCCOC(=O)\N=N\C(=O)OCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F DYPPJKHPJMGHKW-QJGAVIKSSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- 229940126650 Compound 3f Drugs 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPXCRVHPPXSSDG-UHFFFAOYSA-N [4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluorodecyl)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C1=CC(CCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UPXCRVHPPXSSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N methyl (e,3r,5s)-7-[4-bromo-2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\N1C(C(C)C)=C(Br)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- DQDYGBSUPOHHMW-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylmethanesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)CS(Cl)(=O)=O DQDYGBSUPOHHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 2
- XWGSCRBSSWZLBD-UHFFFAOYSA-N n-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 XWGSCRBSSWZLBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDSMXGPRCFQXSK-UHFFFAOYSA-N tripyridin-2-ylphosphane Chemical compound N1=CC=CC=C1P(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 LDSMXGPRCFQXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAEUOUZZVSHGKX-UHFFFAOYSA-N tripyridin-3-ylphosphane Chemical compound C1=CN=CC(P(C=2C=NC=CC=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 HAEUOUZZVSHGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIBNXKYQMSBWFD-UHFFFAOYSA-N tripyridin-4-ylphosphane Chemical compound C1=NC=CC(P(C=2C=CN=CC=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 RIBNXKYQMSBWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFNXCUNDYSYVJY-UHFFFAOYSA-N tris(3-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC(P(C=2C=C(C)C=CC=2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 LFNXCUNDYSYVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N tris(4-methylphenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)benzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical class C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEJFWAWYAJTLJD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dinitrophenoxy)-2,3-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O SEJFWAWYAJTLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVIRIXVOLLJIPF-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-2-(2-nitrophenoxy)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O XVIRIXVOLLJIPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOOYHBPHFVNWNH-OAHLLOKOSA-N 1-tert-butyl-6-[[(1R)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-5-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C[C@H](C1=CC=C(C=C1)Cl)NC2=NC3=C(C=NN3C(C)(C)C)C(=O)N2CC4=CC=C(C=C4)F BOOYHBPHFVNWNH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical class C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVQCTLPZUCCNGD-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluoro-6-sulfobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1S(O)(=O)=O CVQCTLPZUCCNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNESNWCWZVATQY-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluoro-4-sulfobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C(F)=C(S(O)(=O)=O)C(F)=C1F JNESNWCWZVATQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-carboxyethyl)phosphanyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- RLRLOGZEAYTRRE-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2-(3-nitropyridin-2-yl)oxypyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1OC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O RLRLOGZEAYTRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USTVSOYPMQZLSA-UHFFFAOYSA-N 4-nitropicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=N1 USTVSOYPMQZLSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUUJWCKWJJGJOE-UHFFFAOYSA-N 59290-85-6 Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O ZUUJWCKWJJGJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEXUTNIFSHFQRG-UHFFFAOYSA-N 6,7,12,13-tetrahydro-5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5-one Chemical compound C12=C3C=CC=C[C]3NC2=C2NC3=CC=C[CH]C3=C2C2=C1C(=O)NC2 MEXUTNIFSHFQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIGSRYPZWDGBT-UHFFFAOYSA-N 610-30-0 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ZIIGSRYPZWDGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YDOMLXDAGRVGRC-LBPRGKRZSA-N CN(C[C@H]1N2c3ccccc3C1)c(cc(c(OC)c1)O)c1C2=O Chemical compound CN(C[C@H]1N2c3ccccc3C1)c(cc(c(OC)c1)O)c1C2=O YDOMLXDAGRVGRC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OYMNRWOXWSUZFY-MDLWMEQYSA-N C[C@@H](C(N[C@@H](C)C(Nc1cc(CBr)cc(COc(cc(c(C(N2c3ccccc3C[C@H]2C)O)c2)N)c2OC)c1)=O)=O)NC(CCCCC(OC)=O)=O Chemical compound C[C@@H](C(N[C@@H](C)C(Nc1cc(CBr)cc(COc(cc(c(C(N2c3ccccc3C[C@H]2C)O)c2)N)c2OC)c1)=O)=O)NC(CCCCC(OC)=O)=O OYMNRWOXWSUZFY-MDLWMEQYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PONUWLMKHDXPBF-UHFFFAOYSA-N N#CCN1C=C1 Chemical compound N#CCN1C=C1 PONUWLMKHDXPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGJQWOLCALTFID-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)C1=C(C(=C(C(=C1OC1=C(C(=C(C(=C1S(=O)(=O)O)F)F)F)F)F)F)F)F Chemical compound S(=O)(=O)(O)C1=C(C(=C(C(=C1OC1=C(C(=C(C(=C1S(=O)(=O)O)F)F)F)F)F)F)F)F UGJQWOLCALTFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WIQIWPPQGWGVHD-JEDNCBNOSA-N [(2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C WIQIWPPQGWGVHD-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- FTLFITNFXXERLN-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-5-nitrophenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC(CO)=CC([N+]([O-])=O)=C1 FTLFITNFXXERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZRLJOVKGWVBHP-UHFFFAOYSA-N [3-amino-5-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound NC1=CC(CO)=CC(CO)=C1 YZRLJOVKGWVBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNJCXDJXPXWMDK-UHFFFAOYSA-N [AlH3].COCCO[Na] Chemical compound [AlH3].COCCO[Na] RNJCXDJXPXWMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- WIUHYQBOXHNHLG-UHFFFAOYSA-N acetic acid hydrofluoride Chemical compound F.C(C)(=O)O WIUHYQBOXHNHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical group SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N monomethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(O)=O UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- XDLNRRRJZOJTRW-UHFFFAOYSA-N thiohypochlorous acid Chemical compound ClS XDLNRRRJZOJTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым способам получения димерных индолинобензодиазепиновых соединений и их синтетических предшественников, которые исключают стадию частичного восстановление димеров индолинобензодиазепина, содержащих две иминные функциональные группы. Способы по настоящему изобретению дают желаемые димерные соединения с более высоким выходом без необходимости в громоздких стадиях очистки и подходят для крупномасштабного производственного процесса. 44 н. и 37 з.п. ф-лы, 20 пр., 13 ил.
Description
ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В настоящей заявке испрашивается приоритет по дате подачи заявки в соответствии с 35 U.S.C §119 (е) предварительной заявки США №62/327973, поданной 26 апреля 2016 года, и предварительной заявки США №62/195023, поданной 21 июля, 2015 года. Содержимое каждой из вышеперечисленных заявок включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым способам получения цитотоксических производных индолинобензодиазепина.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Было показано, что конъюгаты димерных индолинобензодиазепинов с агентами, которые связываются с клетками, содержащие одну иминную функциональную группу и одну аминную функциональную группу, демонстрируют in vivo гораздо более высокий терапевтический индекс (соотношение максимально переносимой дозы к минимальной эффективной дозе) по сравнению с ранее описанными производными бензодиазепина, содержащими две иминные функциональные группы. См., например, WO 2012/128868. Ранее описанный способ получения димеров индолинобензодиазепина с одной иминной функциональной группой и одной аминной функциональной группой включает частичное восстановление димеров индолинобензодиазепина, содержащих две иминные функциональные группы. Стадия частичного восстановления обычно приводит к образованию полностью восстановленного побочного продукта и непрореагировавшего исходного материала, что требует громоздкой стадии очистки и приводит к низкому выходу.
Таким образом, существует потребность в улучшенных способах получения димеров индолинобензодиазепина, которые были бы более эффективными и пригодными для крупномасштабного производственного процесса.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены различные способы получения димерных индолинобензодиазепиновых соединений и их синтетических предшественников. По сравнению с ранее описанным способом, способы по настоящему изобретению могут давать желаемые димерные соединения с более высоким выходом без необходимости в громоздких стадиях очистки. Эти способы лучше подходят для крупномасштабного производственного процесса.
В первом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (2d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d) путем введения соединения формулы (1d) в реакцию с защитным реагентом для спиртовой группы,
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Во втором варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (3d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В третьем варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (4d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (3d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (а1),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В четвертом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (5d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4d),
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В пятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (6d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5d),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В шестом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (7d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с первичным спиртом соединением формулы (6d),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В седьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (7d'')
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5d'')
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, где Р1' представляет собой неустойчивую в кислой среде защитную группу для спиртовой группы; Х2' представляет собой -Br или -I; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В восьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (7d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где R100 представляет собой (С1-С3)алкокси; и Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир).
В девятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ образования соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d),
(2) введение соединения формулы (2d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3d),
(3) введение соединения формулы (3d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4d),
(4) введение соединения формулы (4d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5d),
(5) введение соединения формулы (5d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (6d),
(6) введение соединения формулы (6d) в реакцию со вторым галогенирующим реагентом, вторым сульфонирующим реагентом или вторым эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (7d),
(7) введение соединения формулы (7d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (Id'); где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X1 и Х2 независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, каждый X1 и Х2 независимо представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В десятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d''),
(2) введение соединения формулы (2d'') в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3d''),
(3) введение соединения формулы (3d'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4d''),
(4) введение соединения формулы (4d'') в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5d''),
(5) введение соединения формулы (5d'') в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, с образованием соединения формулы (7d''),
(6) введение соединения формулы (7d'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (Id'), где Х2' представляет собой -Br или -I; а остальные переменные являются такими, как описано выше в девятом варианте осуществления изобретения.
В одиннадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (9d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4d),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В двенадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (10d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (9d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом,
где Х2 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В тринадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или Р2; Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В четырнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (11d),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, где Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
В пятнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d),
(2) введение соединения формулы (2d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3d),
(3) введение соединения формулы (3d) с мономерным соединением формулы (a1),
в реакцию с образованием соединения формулы (4d),
(4) введение соединения формулы (4d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (9d),
(5) введение соединения формулы (9d) в реакцию со вторым галогенирующим реагентом, вторым сульфонирующим реагентом или вторым эстерифицирующим реагентом с образованием соединения формулы (10d),
(6) введение соединения формулы (10d) в реакцию с мономерным соединением формулы (d1)
с образованием соединения формулы (18d),
(7) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение соединения формулы (18d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'), где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X1 и Х2 независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В шестнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (12d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (1d),
в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, где X1 представляет собой -Br, -I, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В семнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (10d'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (12d),
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В восемнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (7d'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10d'),
или его соли в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
В девятнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (1d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом,
с образованием соединения формулы (12d),
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (10d'),
(3) введение соединения формулы (10d') в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (18d),
(4) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение соединения формулы (18d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'), где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В двадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1d),
с образованием соединения формулы (12d),
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (10d'),
(3) введение соединения (10d') в реакцию с восстанавливающим имин реагентом, с образованием соединения (7d'),
(4) введение соединения формулы (7d') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (Id') или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
В двадцать первом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1d),
с образованием соединения формулы (12d),
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (7d1'),
(3) введение соединения формулы (7d1') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (18d),
(4) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение соединения формулы (18d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'); где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В двадцать втором варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (13d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Х3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В двадцать третьем варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (14d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (13d)
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Х3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
В двадцать четвертом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (15d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d),
где Х3 представляет собой -Cl; X4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, Х4 представляет собой сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В двадцать пятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (20d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d),
где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
В двадцать шестом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (16d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, Х4 представляет собой сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
В двадцать седьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (16d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
В двадцать восьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (16d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В двадцать девятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16d):
в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
где X3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-C3)алкокси.
В тридцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (17d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где X3 представляет собой -Cl; X4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, Х4 представляет собой сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-C3)алкокси.
В тридцать первом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (17d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где X3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-C3)алкокси.
В тридцать втором варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (17d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где X3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-C3)алкокси.
В тридцать третьем варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (17d'):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16d)
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где X3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (С1-C3)алкокси.
В тридцать четвертом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (17d):
в реакцию с мономером формулы (a1):
где X3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-C3)алкокси.
В тридцать пятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где X3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; P3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-C3)алкокси.
В тридцать шестом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где X3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; P3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-C3)алкокси.
В тридцать седьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20d) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где X3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; P3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-C3)алкокси.
В тридцать восьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15d) в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17d):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где X3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; P3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-C3)алкокси.
В тридцать девятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
или его соли в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17d):
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где X3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; P3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-C3)алкокси.
В сороковом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20d) в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17d):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где X3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; P3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-C3)алкокси.
В сорок первом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли;
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17d'):
или его соли; и
(4) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Id'); где X3 представляет собой -Cl; X4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; P2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-C3)алкокси.
В сорок втором варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17d'):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Id'); где X3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (C1-C3)алкокси.
В сорок третьем варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20d) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17d'):
или его соли; и
(4) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Id'); где X3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-C3)алкокси.
В сорок четвертом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (IA):
в реакцию с восстанавливающим агентом, с образованием соединения формулы (IB):
(2) введение соединения формулы (IB) в реакцию с соединением формулы (L1):
с образованием соединения формулы (Id), где Е представляет собой -OH, галогенид или -С(=O)Е представляет собой активированный эфир; и R100 представляет собой (C1-C3)алкокси.
Дополнительно, в данное изобретение включены соединения, описанные в способах по данному изобретению.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1-13 проиллюстрированы типичные схемы для способов по данному изобретению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже будет сделана ссылка на некоторые варианты осуществления изобретения, примеры которых проиллюстрированы в сопроводительных структурах и формулах. Хотя изобретение будет описано в сочетании с перечисленными вариантами осуществления изобретения, следует понимать, что изобретение не ограничивается этими вариантами осуществления изобретения. Напротив, изобретение включает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем данного изобретения, определенный формулой изобретения. Для специалиста в данной области техники будут очевидны многие способы и материалы, сходные или эквивалентные описанным в данном документе, которые могут быть применены в практике данного изобретения.
Следует понимать, что любой из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе, может быть объединен с одним или большим количеством других вариантов осуществления изобретения, если явно не отклонено или не является неправильным. Комбинация вариантов осуществления изобретения не ограничивается конкретными комбинациями, заявленными в многочисленных зависимых пунктах формулы изобретения.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
«Алкил», как используется в данном документе, относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от одного до двадцати атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 1-пентил, 2-пентил-3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил), 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, 1-гептил, 1-октил и т.п. Предпочтительно алкил содержит от одного до десяти атомов углерода. Более предпочтительно алкил содержит от одного до четырех атомов углерода.
«Арил» означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-18 атомов углерода, который получен путем удаления одного атома водорода при одном атоме углерода исходной ароматической системы колец. Некоторые арильные группы представлены в типичных структурах как «Ar». Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваясь этим, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п. Предпочтительно арил является фенильной группой.
Термин «гало» или «галоген» относится к F, Cl, Br или I. В одном варианте осуществления изобретения галоген представляет собой Br или I.
Термины «соединение» или «цитотоксическое соединение», «цитотоксический димер» и «димерное цитотоксическое соединение» используются взаимозаменяемо. Они включают соединения, для которых структура или формула или любое их производное раскрыты в данном изобретении, или структура или формула или любое их производное включено путем ссылки. Кроме того, термин включает стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, соли (например, фармацевтически приемлемые соли) и пролекарства и соли пролекарств соединения всех формул, раскрытых в данном изобретении. Термин дополнительно включает любые сольваты, гидраты и полиморфы любого из вышеперечисленного. Конкретное указание «стереоизомеров», «геометрических изомеров», «таутомеров», «сольватов», «метаболитов», «соли», «пролекарства», «соли пролекарства», «конъюгатов», «соли конъюгатов», «сольвата», «гидрата» или «полиморфа» в определенных аспектах изобретения, описанных в данной заявке, не должны интерпретироваться как предполагаемое опущение этих форм в других аспектах изобретения, в которых термин «соединение» используется без указания таких других форм.
Термин «предшественник» указанной группы относится к любой группе, которая может образовывать указанную группу посредством любого снятия защиты, химической модификации или введения в реакцию сочетания.
Термин «хиральный» относится к молекулам, изображение которых обладает свойством не совмещаться с зеркальным партнером, тогда как термин «ахиральный» относится к молекулам, изображение которых совмещается с их зеркальным партнером.
Термин «стереоизомер» относится к соединениям, обладающим идентичным химическим строением и конфигурацией связей, но разной ориентацией атомов в пространстве, которая не может быть взаимно преобразована вращением вокруг одиночных связей.
«Диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или большим количеством центров хиральности, молекулы которых не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры обладают разными физическими свойствами, например, температура плавления, температура кипения, спектральные свойства и реакционная способность. Смеси диастереомеров можно разделять в методиках анализа с высоким разрешением, таких как кристаллизация, электрофорез и хроматография.
«Энантиомеры» относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не являются совмещаемыми зеркальными изображениями друг друга.
Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в данном документе, обычно соответствуют S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по изобретению могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существовать в разных стереоизомерных формах, Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, являются частью данного изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е., обладают способностью вращать плоскость плоско поляризованного света. При описании оптически активного соединения приставки D и L или R и S используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов). Приставки d и l или (+) и (-) используются для обозначения знака поворота плоско поляризованного света соединением, причем (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. В случае конкретной химической структуры эти стереоизомеры идентичны, за исключением того, что они являются зеркальными изображениями друг друга. Конкретный стереоизомер можно также назвать энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 упоминается как рацемическая смесь или рацемат, который может возникать, если не применялась стереоселекция или стереоспецифичность в ходе химической реакции или способа. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных форм, лишенной оптической активности.
Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с различной энергией, которые взаимопревращаются через барьер с низкой энергией. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения путем миграции протона, такие как кето-енольная и имино-енаминовая изомеризация. Таутомеры валентности включают взаимопревращения путем реорганизации некоторых электронов, принимающих участие в образовании связей.
Как используется в данном документе, термин «восстанавливающий имин реагент» относится к реагенту, который способен восстанавливать иминную функциональную группу до аминной функциональной группы. В некоторых вариантах осуществления изобретения восстанавливающий имин реагент представляет собой гидридный восстановительный реагент. Примеры таких восстановительных реагентов для имина включают, но не ограничиваясь этим, боргидриды (например, боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид лития (LiBH4), боргидрид калия (KBH4)), газообразный водород и алюмогидрид лития, формиат аммония, боран, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-ББН (9-ББН)), диизобутилалюминия гидрид (ДИБАЛ (ДИБАЛ)) и бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (Red-Al). В некоторых вариантах осуществления изобретения восстановительный реагент для имина представляет собой триацетоксиборгидрид натрия.
Термин «защитная группа» или «защитный фрагмент» относится к заместителю, который обычно используется для блокирования или защиты с определенной функциональной группы при взаимодействии других функциональных групп в соединении, его производном или его конъюгате. Например, «защитная группа для аминогруппы» или «защитный фрагмент для аминогруппы» представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в соединении. Такие группы хорошо известны в данной области техники (см., например, P. Wuts and Т. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, J. Wiley & Sons, NJ), их примерами являются карбаматы, такие как метил- и этилкарбамат, 9-флуоренилметоксикарбонил, ФМОК (FMOC), замещенные этилкарбаматы, расщепленные 1,6-β-элиминированием карбаматы (также называемые «саморасщепляющимися»), производные мочевины, амиды, пептиды, алкильные и арильные производные. Подходящие защитные группы для аминогруппы включают, но не ограничиваясь этим, ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (БОК (ВОС)), бензилоксикарбонил (БЗК (CBZ)) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (ФМОК (Fmoc)), 2-триметилсилилэтил, (2-фенил-2-триметилсилил)этил, триизопропилсилокси, 2-(триметилсилил)этоксиметил, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил или 2,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. Общее описание защитных групп и их применение см. в P. G.M. Wuts & Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2007.
«Защитная группа для спиртовой группы» или «защитный фрагмент для спиртовой группы» представляет собой заместитель, присоединенный к спиртовой группе, который блокирует или защищает функциональную группу спирта в соединении. Такие группы хорошо известны в данной области техники (см., например, P. Wuts and Т. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, J. Wiley & Sons, NJ). Подходящая защитная группа для спиртовой группы включает, но не ограничиваясь этим, пивалоил, метоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, п-метоксибензил, 3,4-диметиоксибензил, 2,6-диметиоксибензил, дифенилметил, бензилоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, бензил, бензоил, пара-фенилбензоил, 2,4,6-триметилбензоил, пара-бромбензоил, пара-нитробензоил, пиколиноил, никотиноил, 5-дибензосуберил, тритил/трифенилметил, или трис(4-трет-бутилфенил)метил и различные силильные защитные группы (например, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 2-триметиэтилсилил (ТМЭС (ТЭОС)) или [2-(триметилсилил)этокси]метил). В некоторых вариантах осуществления изобретения защитная группа для спиртовой группы является пространственно затрудненной. В некоторых вариантах осуществления изобретения защитная группа для спиртовой группы предпочтительно представляет собой метоксиметил, тетрагидропиранил, 2-метоксиэтоксиметил, п-метоксибензил, бензилоксиметил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. Более предпочтительно, защитная группа для спиртовой группы представляет собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. В некоторых вариантах осуществления изобретения защитная группа для спиртовой группы представляет собой силильную защитную группу, предпочтительно триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил. Более предпочтительно, защитная группа для спиртовой группы представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
«Защитный реагент для спиртовой группы», как используется в данном документе, относится к реагенту, который вводит защитную группу для спиртовой группы в спиртовую группу.
«Неустойчивая в кислой среде защитная группа для спиртовой группы» представляет собой защитную группу для спиртовой группы, которая является лабильной в кислой среде и высвобождает защитную группу из спиртовой группы с образованием свободного спирта. Примеры кислотолабильной защитной группы для спиртовой группы включают, но не ограничиваясь этим, ацетат, аллил, метоксиметил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 5-дибензосуберил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксилэтил, 2-(фенилселенил)этил, тритил/трифенилметил, трис(4-трет-бутилфенил)метил и различную силильную защитную группу (например, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или 2-триметиэтилсилил (ТМЭС (ТЭОС)), [2-(триметилсилил)этокси]метил). В некоторых вариантах осуществления изобретения защитная группа для спиртовой группы представляет собой силильную защитную группу, предпочтительно триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил. Более предпочтительно, защитная группа для спиртовой группы представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
Как используется в данном документе, термин «реагент для снятия защиты со спиртовой группы» относится к реагенту, который способен отщеплять защитную группу спиртовой группы с образованием свободного спирта. Такие реагенты хорошо известны в данной области техники (см., например, P. Wuts and Т. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, J. Wiley & Sons, NJ). Примеры таких реагентов для снятия защиты со спиртовой группы включают, но не ограничиваясь этим, фторид тетра-н-бутиламмония, трис(диметиламино)сульфония дифтортриметилсиликат, фтороводород или его сольват, пиридина гидрофторид, тетрафторид кремния, гексафторкремниевую кислоту, фторид цезия, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пиридиния п-толуолсульфонат, п-толуолсульфоновую кислоту (п-TsOH), муравьиную кислоту, иодную кислоту. В некоторых вариантах осуществления изобретения реагент для снятия защиты со спиртовой группы представляет собой хлористоводородную кислоту или фторид тетра-н-бутиламмония (ТБАФ (TBAF)). В некоторых вариантах осуществления изобретения средство для снятия защиты со спиртовой группы представляет собой гидрофторид пиридина (HF-пиридин).
Как используется в данном документе, термин «группа для снятия защиты с аминогруппы» относится к реагенту, который способен отщеплять защитную группу аминогруппы с образованием свободного амина. Такие реагенты хорошо известны в данной области техники (см., например, P. Wuts and Т. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, J. Wiley & Sons, NJ). Примеры таких реагентов для снятия защиты с аминогруппы включают, но не ограничиваясь этим, фторид тетра-н-бутиламмония, уксусную кислоту, гидрофторид пиридина, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусную кислоту.
Как используется в данном документе, термин «активирующий спирт агент» относится к реагенту, который повышает реакционную способность гидроксильной группы, тем самым делая гидроксильную группу лучшей уходящей группой. Примеры таких активирующих спирт агентов включают п-толуолсульфонилхлорид, тионилхлорид, трифлатный ангидрид, мезилхлорид, мезиловый ангидрид, трифенилфосфин, хлорангидрид кислоты, 4-диметиламинопиридин и др. В некоторых вариантах осуществления изобретения активирующий спирт агент представляет собой тионилхлорид. В определенном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент представляет собой трифенилфосфин.
Как используется в данном документе, выражение «фармацевтически приемлемая соль» относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения по изобретению. Примеры солей включают, но не ограничиваясь этим, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат «мезилат», этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоатные соли (т.е., 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)), соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, магния) и соли аммония. Фармацевтически приемлемая соль может включать введение другой молекулы, такой как ацетатный ион, сукцинатный ион или другой противоион. Противоионом может быть любой органический или неорганический фрагмент, который стабилизирует заряд на исходном соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать в своей структуре более одного заряженного атома. В случаях, когда несколько заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, может присутствовать несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или большее количество заряженных атомов и/или один или большее количество противоионов.
Если соединение по изобретению является основанием, то желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфокислота, такая как п-толуолсульфокислота или этансульфоновая кислота и т.п.
Если соединение по изобретению представляет собой кислоту, то желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла и т.п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но не ограничиваясь этим, органические соли, полученные с аминокислотами, такими как глицин и аргинин, аммиаком, первичным, вторичным и третичным аминами и циклическими аминами, такими как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные с натрием, кальцием, калием, магнием, марганцем, железом, медью, цинком, алюминием и литием.
Выражение «фармацевтически приемлемый» указывает на то, что вещество или композиция с химической и/или токсикологической точки зрения должны быть совместимы с другими ингредиентами, составляющими препарат, и/или с организмом млекопитающего, подлежащего лечению ими.
Термин «уходящая группа» относится к группе заряженного или незаряженного фрагмента, которая уходит во время нуклеофильного замещения или вытеснения. Такие уходящие группы хорошо известны в данной области техники и включают, но не ограничиваясь этим, галогены, сложные эфиры, алкокси, гидроксил, тозилаты, трифлаты, мезилаты, нитрилы, азид, карбамат, дисульфиды, тиоэфиры, тиоэфиры и соединения диазония.
Как используется в данном документе, термин «галогенирующий реагент» относится к реагенту, который превращает спиртовую группу в галогенидную группу. «Бромирующий реагент» представляет собой реагент, который превращает спиртовую группу в бромидную группу. «Иодирующий реагент» представляет собой реагент, который превращает спиртовую группу в иодидную группу. «Хлорирующий реагент» представляет собой реагент, который превращает спиртовую группу в хлоридную группу. Типичные бромирующие реагенты включают, но не ограничиваясь этим, бром, бромистоводородную кислоту, тетрабромид углерода, трибромид фосфора и бромид калия. Типичный иодирующий реагент включает, но не ограничиваясь этим, иодистоводородную кислоту, иод, тетраиодид углерода, трииодид фосфора, иодид натрия или иодид калия. Типичный хлорирующий реагент включает, но не ограничиваясь этим, четыреххлористый углерод, метансульфонилхлорид, сульфурилхлорид, тионилхлорид, циануровый хлорид, N-хлорсукцинимид, оксихлорид фосфора (V), пентахлорид фосфора и трихлорид фосфора. В конкретном варианте осуществления изобретения хлорирующим реагентом является метансульфонилхлорид.
Как используется в данном документе, термин «сульфонирующий реагент» относится к реагенту, который превращает спиртовую группу в группу сульфонового эфира. Предпочтительно сульфонирующий реагент представляет собой сульфоновый ангидрид, такой как ангидрид метансульфокислоты, или сульфонийхлорид, такой как метансульфонилхлорид (MsCl).
Как используется в данном документе, термин «активированный сложный эфир» относится к сложноэфирной группе, которая легко вытесняется гидроксильной или аминной группой. Типичные активированные сложные эфиры включают, но не ограничиваясь этим, нитрофениловый эфир {например, 2 или 4-нитрофенил), динитрофениловый эфир (например, 2,4-динитрофенил), сульфотетрафторфениловый эфир (например, 4-сульфо-2,3,5,6-тетрафторфенил), пентафторфениловый эфир, нитропиридиловый эфир (например, 4-нитропиридил), трифторацетат и ацетат.
Как используется в данном документе, термин «эстерифицирующий реагент» относится к реагенту, который превращает спиртовую группу в сложноэфирную группу. Типичный эстерифицирующий реагент включает, но не ограничиваясь этим, нитробензойную кислоту (например, 2 или 4-нитробензойную кислоту), динитробензойную кислоту (например, 2,4-динитробензойную кислоту), сульфотетрафторбензойную кислоту (например, 4-сульфо-2,3,5,6-тетрафторбензойную кислоту), пентафторбензойную кислоту, нитропиридинкарбоновую кислоту (например, 4-нитро-2-пиридинкарбоновую кислоту), трифторуксусную кислоту и уксусную кислоту или хлорангидрид кислоты, ангидрид кислоты или другие активированные производные карбоновых кислот.
СПОСОБЫ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
В данном изобретении предложены новые способы получения димерных индолинобензодиазепиновых соединений, которые содержат одну иминную функциональную группу и одну аминную функциональную группу. По сравнению со способами, известными в данной области техники, представленные способы могут давать желаемые димерные соединения с более высоким выходом и без применения ВЭЖХ очистки.
В первом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (2d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d) путем введения соединения формулы (1d) в реакцию с защитным реагентом для спиртовой группы,
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в первом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (2А),
или его соли, который включает в себя введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1А) путем введения в реакцию соединения формулы (1А) с защитным реагентом для спиртовой группы,
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов получения соединения формулы (2d) или (2А), описанных выше, защитная группа для спиртовой группы является стерически затрудненной.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения защитная группа для спиртовой группы представляет собой пивалоил, метоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, п-метоксибензил, 3,4-диметиоксибензил, 2,6-диметиоксибензил, дифенилметил, бензилоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, бензил, бензоил, пара-фенилбензоил, 2,4,6-триметилбензоил, пара-бромбензоил, пара-нитробензоил, пиколиноил, никотиноил, 5-дибензосуберил, тритил/трифенилметил или трис(4-трет-бутилфенил)метил. Предпочтительно защитная группа для спиртовой группы представляет собой метоксиметил, тетрагидропиранил, 2-метоксиэтоксиметил, п-метоксибензил, бензилоксиметил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. Даже более предпочтительно, защитная группа для спиртовой группы представляет собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения защитная группа для спиртовой группы представляет собой силильную защитную группу. Например, силильная защитная группа представляет собой диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 2-триметиэтилсилил (ТЕОС) или [2-(триметилсилил)этокси]метил. Предпочтительно силильная защитная группа представляет собой триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил. Более предпочтительно, силильная защитная группа представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
Силильная защитная группа может быть введена путем введения соединения формулы (1d) или (1А) в реакцию с R3-Cl, R3-Br, R3-I или R3-OSO2CF3 (коллективно называются защитным реагентом для спиртовой группы) в присутствии основания, где R3 представляет собой диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или [2-(триметилсилил)этокси]метил. В конкретных вариантах осуществления изобретения молярное соотношение защитного реагента для спиртовой группы и соединения формулы (1d) или (1А) находится в диапазоне 0,8-1,2, от 1 до 5, от 1 до 2, от 1 до 1,5, от 1 до 1,4, от 1 до 1,3, от 1 до 1,2 или от 1 до 1,1. В определенном варианте осуществления изобретения применяют менее чем 2 эквивалента вещества защитного реагента для спиртовой группы относительно соединения формулы (1d) или (1А). Предпочтительно применяют 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1 или 1,0 эквивалента вещества защитного реагента для спиртовой группы относительно соединения формулы (1d) или (1А).
В одном варианте осуществления изобретения основание может быть ненуклеофильным основанием. Примеры ненуклеофильного основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, имидазол, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, 1,8-диазабициклоундец-7-ен или тетраметилпиперидин. Предпочтительно ненуклеофильное основание представляет собой имидазол. Можно применять молярный избыток основания. В конкретных вариантах осуществления изобретения применяют более чем 2 эквивалента вещества основания (например, ненуклеофильного основания) относительно соединения формулы (1d) или (1А).
В другом варианте осуществления изобретения реакцию между соединением формулы (1d) или (1А) и R3-Cl, R3-Br, R3-I или R3-OSO2CF3 проводят в присутствии катализатора, который облегчает введение силильной защитной группы. В реакции можно применять любые подходящие катализаторы, известные в данной области техники (см., например, P. Wuts and Т. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, J. Wiley & Sons, NJ). Типичные катализаторы включают в себя, но не ограничиваясь этим, 4-диметиламинопиридин (ДМАП (DMAP)), 1,1,3,3-тетраметилгуанидин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ (DBU)).
Для способов согласно первому варианту осуществления изобретения можно применять любой подходящий органический растворитель. Типичные растворители включают в себя, но не ограничиваясь этим, ДМФА, CH2Cl2, дихлорэтан, ТГФ, диметилацетамид, и т.д. В конкретных вариантах осуществления изобретения в качестве растворителя применяют ДМФА.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения способ получения соединения формулы (2d) или (2А) включает в себя введение соединения (1d) или (1А) в реакцию с ТБCCl в присутствии ненуклеофильного основания. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой имидазол или ДИПЭА. В конкретном варианте осуществления изобретения основание представляет собой имидазол. В другом конкретном варианте осуществления изобретения основание представляет собой ДИПЭА.
Во втором варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (3d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, во втором варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (3А),
или его соли, который включает в себя введение соединения формулы (2А) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом,
где P1 и R100 являются такими, как определено в первом варианте осуществления изобретения, a X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl сульфоновый эфир и активированный эфир.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов получения соединения формулы (3d) или (3А), описанных выше, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов получения соединения формулы (3d) или (3А), описанных выше, X1 является мезилатом, тозилатом, брозилатом или трифлатом. Предпочтительно X1 является мезилатом.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения способ согласно второму варианту осуществления изобретения включает в себя введение соединения формулы (2d) или (2А) в реакцию с галогенирующим реагентом. Типичные галогенирующие реагенты включают в себя, но не ограничиваясь этим, бром, бромистоводородную кислоту, тетрабромид углерода, трибромид фосфора, бромид калия, иодистоводородную кислоту, иод, тетраиодид углерода, трииодид фосфора, иодид натрия или иодид калия.
В еще другом конкретном варианте осуществления изобретения способ согласно второму варианту осуществления изобретения включает в себя введение соединения формулы (2d) или (2А) в реакцию с сульфонирующим реагентом. Предпочтительно сульфонирующий реагент представляет собой сульфоновый ангидрид, такой как метансульфоновый ангидрид, или сульфонилхлорид, такой как метансульфонилхлорид (MsCl).
В определенном варианте осуществления изобретения реакция между соединением формулы (2d) или (2А) и сульфонирующим реагентом может быть проведена в присутствии основания. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой ненуклеофильное основание. Типичные ненуклеофильные основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, имидазол, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, диметилформамид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ (DBU)) или тетраметилпиперидин. Предпочтительно основание представляет собой триэтиламин или диизопропилэтиламин.
В способе согласно второму варианту осуществления изобретения можно применять любой подходящий органический растворитель. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой дихлорметан.
В третьем варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (4d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (3d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -О, сульфоновый эфир и активированный эфир; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в третьем варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (4А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (3А)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно третьему варианту осуществления изобретения, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способа получения соединения формулы (4d) или (4А), соединение формулы (3d) или (3А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a1) в присутствии основания. Можно применять любое подходящее основание. Типичные основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат калия.
В способе согласно третьему варианту осуществления изобретения можно применять любые подходящие растворители. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой диметилацетамид (ДМА (DMA)).
В конкретном варианте осуществления изобретения способ получения соединения формулы (4d) или (4А), описанных выше, включает в себя введение в реакцию соединения формулы (3d) или (3А) с мономерным соединением (a1) в присутствии карбоната калия в ДМА. В одном варианте осуществления изобретения реакцию проводят в присутствии иодида калия.
В четвертом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (5d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4d),
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в четвертом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (5А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4А),
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где переменные являются такими, как описано выше в третьем варианте осуществления изобретения.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов получения соединения формулы (5d) или (5А), описанных выше, восстанавливающий имин реагент представляет собой гидридный восстановительный реагент.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения восстанавливающий имин реагент представляет собой боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, алюмогидрид лития, газообразный водород, формиат аммония, боран, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-ББН(9-BBN)), диизобутилалюминия гидрид (ДИБАЛ (DIBAL)), боргидрид лития (LiBH4), боргидрид калия (KBH4) или бис(2-метоксиэтокси)алюминия гидрид натрия (Red-Al). Предпочтительно восстанавливающий имин реагент представляет собой триацетоксиборгидрид натрия (NaBH(ОАс)3).
В способе согласно четвертому варианту осуществления изобретения можно применять любые подходящие растворители. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой дихлорэтан.
В пятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (6d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5d),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в пятом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (6А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5А),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где переменные являются такими, как описано выше в четвертом вариант
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов получения соединения формулы (6d) или (6А), описанных выше, реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой фторид тетра-н-бутиламмония, трис(диметиламино)сульфония дифтортриметилсиликат, фтороводород или его сольват, пиридина гидрофторид, тетрафторид кремния, гексафторкремниевую кислоту, фторид цезия, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пиридиния п-толуолсульфонат, п-толуолсульфоновую кислоту (п-TsOH), муравьиную кислоту или иодную кислоту. Предпочтительно реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой хлористоводородную кислоту или фторид тетра-н-бутиламмония. В более конкретном варианте осуществления изобретения реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой водную хлористоводородную кислоту.
В реакциях снятия защиты, описанных выше, можно применять любые подходящие растворители. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой ТГФ.
В шестом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (7d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с первичным спиртом соединением формулы (6d),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в шестом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (7А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с первичным спиртом соединением формулы (6А),
где Х2 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; и остальные переменные являются такими, как описано выше в пятом варианте осуществления изобретения.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов получения соединения формулы (7d) или (7А), Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов получения соединения формулы (7d) или (7А), Х2 является мезилатом, тозилатом, брозилатом или трифлатом. Предпочтительно Х2 является мезилатом.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения способ согласно шестому варианту осуществления изобретения включает в себя введение соединения формулы (6d) или (6А) в реакцию с галогенирующим реагентом. Типичные галогенирующие реагенты включают в себя, но не ограничиваясь этим, бром, бромистоводородную кислоту, тетрабромид углерода, трибромид фосфора, бромид калия, иодистоводородную кислоту, иод, тетраиодид углерода, трииодид фосфора, иодид натрия или иодид калия.
В еще другом конкретном варианте осуществления изобретения способ согласно шестому варианту осуществления изобретения включает в себя введение соединения формулы (6d) или (6А) в реакцию с сульфонирующим реагентом. Предпочтительно сульфонирующий реагент представляет собой сульфоновый ангидрид, такой как метансульфоновый ангидрид, или сульфонилхлорид, такой как метансульфонилхлорид (MsCl).
В одном варианте осуществления изобретения реакцию между соединением формулы (6d) или (6А) и сульфонирующим реагентом проводят в присутствии основания. Предпочтительно основание представляет собой ненуклеофильное основание. Типичное ненуклеофильное основание включает в себя, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, имидазол, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, диметилформамид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ (DBU)) или тетраметилпиперидин. Предпочтительно основание представляет собой триэтиламин или диизопропилэтиламин.
В реакциях, описанных в шестом варианте осуществления изобретения выше, можно применять любые подходящие растворители. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой дихлорметан. В другом варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой ДМФА. В еще другом варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой смесь дихлорметана и ДМФА.
В седьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (7d'')
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5d'')
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, где Р1' представляет собой неустойчивую в кислой среде защитную группу для спиртовой группы; Х2' представляет собой -Br или -I; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в седьмом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (7А''):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5А'')
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, где Р1' представляет собой неустойчивую в кислой среде защитную группу для спиртовой группы; Х2' представляет собой -Br или -I; а остальные переменные являются такими, как описано выше в шестом варианте осуществления изобретения.
В способе согласно седьмому варианту осуществления изобретения стадия снятия защиты со спиртовой группы, описанная в пятом варианте осуществления изобретения, и реакция галогенирования полученного спирта, описанная в шестом варианте осуществления изобретения, объединены в одну стадию.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способа согласно седьмому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (7d'') представлено следующей формулой:
и способ включает в себя введение в реакцию соединения формулы (5d'') с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и бромирующим реагентом.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способа согласно седьмому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (7А''') представлено следующей формулой:
и способ включает в себя введение соединения формулы (5А''),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и бромирующим реагентом.
В одном варианте осуществления изобретения, для способов, описанных в седьмом варианте осуществления изобретения, неустойчивая в кислой среде защитная группа для спиртовой группы представляет собой ацетат, аллил, метоксиметил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 5-дибензосуберил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксилэтил, 2-(фенилселенил)этил, тритил/трифенилметил или трис(4-трет-бутилфенил)метил.
В другом варианте осуществления изобретения неустойчивая в кислой среде защитная группа для спиртовой группы представляет собой силильную защитную группу. Типичные силильные защитные группы включают в себя, но не ограничиваясь этим, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 2-триметиэтилсилил (ТЕОС) или [2-(триметилсилил)этокси] метил. Предпочтительно силильная защитная группа представляет собой триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил. Более предпочтительно, силильная защитная группа представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
В одном варианте осуществления изобретения реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой фторид тетра-н-бутиламмония, трис(диметиламино)сульфония дифтортриметилсиликат, фтороводород или его сольват, пиридина гидрофторид, тетрафторид кремния, гексафторкремниевую кислоту, фторид цезия, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, пиридиния п-толуолсульфонат, муравьиную кислоту, иодную кислоту, трифторуксусную кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту (п-TsOH). Предпочтительно реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой уксусную кислоту.
В еще другом варианте осуществления изобретения бромирующий реагент представляет собой HBr.
В одном конкретном варианте осуществления изобретения способы согласно седьмому варианту осуществления изобретения включают в себя введение соединения формулы (5d'') в реакцию со смесью уксусной кислоты и HBr с получением соединения формулы (7d''').
В другом конкретном варианте осуществления изобретения способы согласно седьмому варианту осуществления изобретения включают в себя введение соединения формулы (5А'') в реакцию со смесью уксусной кислоты и HBr с получением соединения формулы (7А''')
В восьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (7d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где R100 представляет собой (С1-С3)алкокси; и Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир.
Кроме того, в восьмом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (7А)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где R100 представляет собой (C1-С3)алкокси; и Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир.
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно восьмому варианту осуществления изобретения Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно восьмому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (7d) или (7А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a1) в присутствии основания. Примеры основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат калия.
В способах согласно восьмому варианту осуществления изобретения, описанных выше, можно применять любые подходящие растворители. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой ДМФА. В другом варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой ДМА.
В девятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d),
(2) введение соединения формулы (2d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3d),
(3) введение соединения формулы (3d) с мономерным соединением формулы (a1),
в реакцию с образованием соединения формулы (4d),
(4) введение соединения формулы (4d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5d),
(5) введение соединения формулы (5d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (6d),
(6) введение второго галогенирующего реагента, второго сульфонирующего реагента или второго эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (6d), с образованием соединения формулы (7d),
(7) введение соединения формулы (7d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (Id'), где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X1 и Х2 независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
Кроме того, в девятом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1А),
с образованием соединения формулы (2А),
(2) введение соединения формулы (2А) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3А),
(3) введение соединения формулы (3А) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4А),
(4) введение соединения формулы (4А) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5А),
(5) введение соединения формулы (5А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (6А),
(6) введение второго галогенирующего реагента, второго сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (6А) с образованием соединения формулы (7А),
(7) введение соединения формулы (7А) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (IA), где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и каждый X1 и Х2 независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир.
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно девятому варианту осуществления изобретения, каждый X1 и Х2 независимо представляет собой -Br, -Cl или сульфоновый эфир.
Условия реакции и реагенты для каждой стадии в способе согласно девятому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом и/или восьмом варианте осуществления изобретения или любых конкретных вариантах, описанных в данном документе.
В десятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d''),
(2) введение соединения формулы (2d'') в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3d''),
(3) введение соединения формулы (3d'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4d''),
(4) введение соединения формулы (4d'') в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5d''),
(5) введение соединения формулы (5d'') в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, с образованием соединения формулы (7d''),
(6) введение соединения формулы (7d'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (Id'), где Х2' представляет собой -Br или -I; а остальные переменные являются такими, как описано выше в девятом варианте осуществления изобретения.
Кроме того, в десятом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1А),
с образованием соединения формулы (2А''),
(2) введение соединения формулы (2А'') в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом с образованием соединения формулы (3А''),
(3) введение соединения формулы (3А'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4А''),
(4) введение соединения формулы (4А'') в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5А''),
(5) введение соединения формулы (5А'') в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, с образованием соединения формулы (7А''),
(6) введение соединения формулы (7А'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (IA), где Х2' представляет собой -Br или -I; а остальные переменные являются такими, как описано выше в девятом варианте осуществления изобретения.
Условия и реагенты для способов согласно десятому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в первом, втором, третьем, четвертом, седьмом и/или восьмом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В одиннадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (9d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4d),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
Кроме того, в одиннадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения (9А):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4А),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно одиннадцатому варианту осуществления изобретения, реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой фторид тетра-н-бутиламмония, трис(диметиламино)сульфония дифтортриметилсиликат, фтороводород или его сольват, пиридина гидрофторид, тетрафторид кремния, гексафторкремниевую кислоту, фторид цезия, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, пиридиния п-толуолсульфонат, муравьиную кислоту, йодную кислоту, трифторуксусную кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту (п-TsOH). Более конкретно, реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой хлористоводородную кислоту или фторид тетра-н-бутиламмония.
В двенадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (10d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (9d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом,
где Х2 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в двенадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (10А):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (9А) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом,
где Х2 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двенадцатому варианту осуществления изобретения Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двенадцатому варианту осуществления изобретения Х2 является мезилатом, тозилатом, брозилатом или трифлатом. Предпочтительно Х2 является мезилатом.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения способ, описанный в двенадцатом варианте осуществления изобретения, включает в себя введение соединения формулы (9d) или (9А) в реакцию с галогенирующим реагентом. Типичные галогенирующие реагенты включают в себя, но не ограничиваясь этим, бром, бромистоводородную кислоту, тетрабромид углерода, трибромид фосфора, бромид калия, иодистоводородную кислоту, иод, тетраиодид углерода, трииодид фосфора, иодид натрия или иодид калия.
В еще другом конкретном варианте осуществления изобретения способ согласно двенадцатому варианту осуществления изобретения включает в себя введение соединения формулы (9d) или (9А) в реакцию с сульфонирующим реагентом. Предпочтительно сульфонирующий реагент представляет собой сульфоновый ангидрид, такой как метансульфоновый ангидрид, или сульфонилхлорид, такой как метансульфонилхлорид (MsCl).
В одном варианте осуществления изобретения реакцию между соединением формулы (9d) или (9А) и сульфонирующим реагентом проводят в присутствии основания. Предпочтительно основание представляет собой ненуклеофильное основание. Типичное ненуклеофильное основание включает в себя, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, имидазол, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, диметилформамид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ (DBU)) или тетраметилпиперидин. Предпочтительно основание представляет собой триэтиламин или диизопропилэтиламин.
В тринадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир; Р3 представляет собой Н или Р2; Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси. В одном варианте осуществления изобретения Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
Кроме того, в тринадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10А)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; и Р3 представляет собой Н или Р2; и Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тринадцатому варианту осуществления изобретения, Р3 представляет собой Н, а соединение (10d) или (10А) вводят в реакцию с мономерным соединением (d1), с образованием соединения (Id') или (IA), соответственно:
В другом конкретном варианте осуществления изобретения Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, представленную Р2; мономерное соединение представлено формулой (c1):
и соединение формулы (18d) или (18А) представлено формулой (11d) или (11А), соответственно,
В способах согласно тринадцатому варианту осуществления изобретения, описанному выше, можно применять любую защитную группу для аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения защитная группа для аминогруппы представляет собой 2-триметилсилилэтил, (2-фенил-2-триметилсилил)этил, триизопропилсилокси, 2-(триметилсилил)этоксиметил, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил или 2,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.
В конкретном варианте осуществления изобретения соединение формулы (10d) или (10А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (d1) или (c1) в присутствии основания. Примеры основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия.
В описанной выше реакции можно применять любые подходящие растворители. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой ДМФА.
В четырнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (11d),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, где Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
Кроме того, в четырнадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (11d),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, где Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
В описанном выше способе можно применять любой подходящий реагент для снятия защиты с аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения реагент для снятия защиты с аминогруппы представляет собой фторид тетра-н-бутиламмония, уксусную кислоту, пиридина гидрофторид, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусную кислоту.
В пятнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d),
(2) введение соединения формулы (2d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3d),
(3) введение соединения формулы (3d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4d),
(4) введение соединения формулы (4d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (9d),
(5) введение соединения формулы (9d) в реакцию со вторым галогенирующим реагентом, вторым сульфонирующим реагентом или вторым эстерифицирующим реагентом с образованием соединения формулы (10d),
(6) введение соединения формулы (10d) в реакцию с мономерным соединением формулы (d1)
с образованием соединения формулы (18d),
(7) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение соединения формулы (18d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'), где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X1 и Х2 независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в пятнадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1А),
с образованием соединения формулы (2А),
(2) введение соединения формулы (2А) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3А),
(3) введение соединения формулы (3А) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4А),
(4) введение соединения формулы (4А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (9А),
(5) введение соединения формулы (9А) в реакцию со вторым галогенирующим реагентом, вторым сульфонирующим реагентом или вторым эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (10А),
(6) введение соединения формулы (10А) в реакцию с мономерным соединением формулы (d1)
с образованием соединения формулы (18А),
(7) введение соединения формулы (18А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (IA), где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X1 и Х2 независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир; и Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно пятнадцатому варианту осуществления изобретения, каждый X1 и Х2 независимо представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно пятнадцатому варианту осуществления изобретения, Р3 представляет собой Н, а соединение (10d) или (10А) вводят в реакцию с мономерным соединением (d1) с образованием соединения (Id') или (IA), соответственно.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно пятнадцатому варианту осуществления изобретения, Р3 представляет собой Р2; мономерное соединение представлено формулой (c1):
и соединение формулы (18d) или (18А) представлено формулой (11d) или (11А), соответственно:
где Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
Условия и реагенты для способов согласно пятнадцатому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в первом, втором, третьем, одиннадцатом, двенадцатом, тринадцатом и/или четырнадцатом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В шестнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (12d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (1d),
в реакцию с галогенирующим реагентом или сульфонирующим реагентом, где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в шестнадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (12А):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (1А),
в реакцию с галогенирующим реагентом или сульфонирующим реагентом, где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно шестнадцатому варианту осуществления изобретения X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир. В другом конкретном варианте осуществления изобретения X1 представляет собой -Br или -I. В еще другом конкретном варианте осуществления изобретения X1 представляет собой сульфоновый эфир, предпочтительно мезилат. В другом конкретном варианте осуществления изобретения X1 представляет собой -Cl.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения галогенирующий реагент вводят в реакцию с первичными спиртами соединения формулы (1d) или (1А) в присутствии активирующего спирт агента. В одном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент представляет собой тионилхлорид. В другом конкретном варианте осуществления изобретения галогенирующий реагент представляет собой бромид лития, бромид натрия, бромид калия, иодид калия или иодид натрия. В другом конкретном варианте осуществления изобретения галогенирующий реагент представляет собой тетрахлорид углерода/трифенилфосфин, метансульфонил (мезил) хлорид/хлорид лития или метансульфонил (мезил) хлорид/пиридин.
В еще другом конкретном варианте осуществления изобретения способы согласно шестнадцатому варианту включают в себя введение соединения формулы (1d) или (1А) в реакцию с LiBr в присутствии тионилхлорида.
В способах согласно шестнадцатому варианту, описанных выше, можно применять любые подходящие растворители. Типичные растворители включают в себя, но не ограничиваясь этим, ДМФА, CH2Cl2, ТГФ, дихлорэтан и т.д.
В семнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (10d'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (12d),
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в семнадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (10А')
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (12А),
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир.
Кроме того, в семнадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (7d1'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (12d в реакцию) с мономерным соединением формулы (d1), где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в семнадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (7А1'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (12А) в реакцию с мономерным соединением формулы (d1), где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; и Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для формулы (7d1') или (7А1'), Р3 представляет собой Н. В другом конкретном варианте осуществления изобретения Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, как описано в данном описании.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно семнадцатому варианту осуществления изобретения, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир. В другом конкретном варианте осуществления изобретения X1 представляет собой сульфоновый эфир. В более конкретном варианте осуществления изобретения X1 является мезилатом.
В конкретном варианте осуществления изобретения соединение формулы (12d) или (12А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a1) в присутствии основания. Примеры подходящего основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат калия.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (12d) или (12А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (d1) в присутствии основания. Примеры подходящего основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат калия.
Для способов согласно семнадцатому варианту осуществления изобретения можно применять любые подходящие растворители. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой ДМФА.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения в реакции применяют избыток молярных эквивалентов соединения формулы (12d) или (12А) относительно мономера соединения формулы (a1) или (d1).
В восемнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (7d'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10d'),
или его соли в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в восемнадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (7А'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10А'),
или его соли в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно восемнадцатому варианту осуществления изобретения, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир. В другом конкретном варианте осуществления изобретения X1 представляет собой сульфоновый эфир. Предпочтительно X1 является мезилатом.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно восемнадцатому варианту осуществления изобретения, восстанавливающий имин реагент представляет собой гидридный восстановительный реагент. В более конкретном варианте осуществления изобретения восстанавливающий имин реагент представляет собой боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, алюмогидрид лития, газообразный водород, формиат аммония, боран, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-ББН(9-BBN)), диизобутилалюминия гидрид (ДИБАЛ (DIBAL)), боргидрид лития (LiBH4), боргидрид калия (KBH4) или бис(2-метоксиэтокси)алюминия гидрид натрия (Red-Al). Даже более конкретно, восстанавливающий имин реагент представляет собой триацетоксиборгидрид натрия (NaBH(OAc)3).
В способах согласно восемнадцатому варианту осуществления изобретения можно применять любые подходящие растворители. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой дихлорэтан.
В девятнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (1d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом,
с образованием соединения формулы (12d),
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (10d'),
(3) введение соединения формулы (10d') в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (18d),
(4) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение соединения формулы (18d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'), где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
Кроме того, в девятнадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (1А) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом,
с образованием соединения формулы (12А),
(2) введение соединения формулы (12А) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (10А'),
(3) введение соединения формулы (10А') в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (18А),
(4) введение соединения формулы (11А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (IA), где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно девятнадцатому варианту осуществления изобретения, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно девятнадцатому варианту осуществления изобретения, Р3 представляет собой Н, а соединение (10d') или (10А) вводят в реакцию с мономерным соединением (d1), с образованием соединения (Id') или (IA), соответственно.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно девятнадцатому варианту осуществления изобретения, Р3 представляет собой Р2; мономерное соединение представлено формулой (c1):
и соединение формулы (18d) или (18А) представлено формулой (11d) или (11А), соответственно:
где Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
Условия и реагенты для способа согласно девятнадцатому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в шестнадцатом, семнадцатом, тринадцатом и/или четырнадцатом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В двадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения соединение формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1d),
с образованием соединения формулы (12d),
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (10d'),
(3) введение соединения (10d') в реакцию с восстанавливающим имин реагентом, с образованием соединения (7d'),
(4) введение соединения формулы (7d') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (Id') или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в двадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения (IA),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или второго эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1А),
с образованием соединения формулы (12А),
(2) введение соединения формулы (12А) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (10А'),
(3) введение соединения (10А') в реакцию с восстанавливающим имин реагентом, с образованием соединения (7А'),
(4) введение соединения формулы (7А') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (IA') или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцатому варианту осуществления изобретения, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
Условия и реагенты для способа согласно двадцатому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в шестнадцатом, семнадцатом, восемнадцатом и/или восьмом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В двадцать первом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1d),
с образованием соединения формулы (12d),
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (7d1'),
(3) введение соединения формулы (7d1') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (18d),
(4) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение в реакцию соединения формулы (18d) с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'); где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
Кроме того, в двадцать первом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1А),
с образованием соединения формулы (12А),
(2) введение соединения формулы (12А) в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (7А1'),
(3) введение соединения формулы (7А1') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (18А),
(4) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение соединения формулы (18А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (IA); где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать первому варианту осуществления изобретения, Р3 представляет собой Н.
В другом варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать первому варианту осуществления изобретения, X1 представляет собой -Br, -Cl или сульфоновый эфир.
Условия и реагенты для способов согласно двадцать первому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в шестнадцатом, семнадцатом, восемнадцатом, восьмом и/или четырнадцатом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В двадцать втором варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (13d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Х3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в двадцать втором варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (13А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2А),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы и Х3 представляет собой -Cl.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать второму варианту осуществления изобретения, защитная группа для спиртовой группы представляет собой пивалоил, метоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, п-метоксибензил, 3,4-диметиоксибензил, 2,6-диметиоксибензил, дифенилметил, бензилоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, бензил, бензоил, пара-фенилбензоил, 2,4,6-триметилбензоил, пара-бромбензоил, пара-нитробензоил, пиколиноил, никотиноил, 5-дибензосуберил, тритил/трифенилметил или трис(4-трет-бутилфенил)метил. Предпочтительно защитная группа для спиртовой группы представляет собой метоксиметил, тетрагидропиранил, 2-метоксиэтоксиметил, п-метоксибензил, бензилоксиметил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. Даже более предпочтительно, защитная группа для спиртовой группы представляет собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения защитная группа для спиртовой группы представляет собой силильную защитную группу. Например, силильная защитная группа представляет собой диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 2-триметиэтилсилил (ТЕОС) или [2-(триметилсилил)этокси]метил. Предпочтительно силильная защитная группа представляет собой триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил. Более предпочтительно, силильная защитная группа представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
В одном варианте осуществления изобретения применяют основание. Основание может быть ненуклеофильным основанием. Примеры ненуклеофильного основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, имидазол, диизопропилэтиламин (ДИПЭА), пиридин, 2,6-лутидин, диметилформамид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ (DBU)) или тетраметилпиперидин. Предпочтительно ненуклеофильное основание представляет собой пиридин.
Для способов согласно двадцать второму варианту осуществления изобретения можно применять любой подходящий органический растворитель. Типичные растворители включают в себя, но не ограничиваясь этим, ДМФА, CH2Cl2, дихлорэтан, ТГФ, диметилацетамид, и т.д. В конкретных вариантах осуществления изобретения в качестве растворителя применяют ДМФА.
В двадцать третьем варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (14d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (13d)
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Х3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в двадцать третьем варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (14А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (13А)
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и Х3 представляет собой -Cl.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать третьему варианту осуществления изобретения, реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой фторид тетра-н-бутиламмония, трис(диметиламино)сульфония дифтортриметилсиликат, фтороводород или его сольват, пиридина гидрофторид, тетрафторид кремния, гексафторкремниевую кислоту, фторид цезия, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пиридиния п-толуолсульфонат, п-толуолсульфоновую кислоту (п-TsOH), муравьиную кислоту или иодную кислоту. Предпочтительно реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой пиридина гидрофторид.
В двадцать четвертом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (15d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d),
где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в двадцать четвертом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (15А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение сульфонирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14А),
где Х3 представляет собой -Cl; и Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать четвертому варианту осуществления изобретения, X4 представляет собой сульфоновый эфир.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать четвертому варианту осуществления изобретения, сульфонирующий реагент представляет собой метансуфонильный ангидрид, метансуфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, 4-бромбензолсульфонилхлорид или трифторметансульфонильный ангидрид.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать четвертому варианту осуществления изобретения, сульфоновый эфир является мезилатом, тозилатом, брозилатом или трифлатом. Предпочтительно сульфоновый эфир является мезилатом.
В другом варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать четвертом варианте осуществления изобретения применяют основание. Основание может быть ненуклеофильным основанием. Примеры ненуклеофильного основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, имидазол, диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, диметилформамид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ (DBU)) или тетраметилпиперидин. Предпочтительно ненуклеофильное основание представляет собой диизопропилэтиламин.
В двадцать пятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (20d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d),
где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в двадцать пятом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (20А):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14А),
где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать пятому варианту осуществления изобретения бромирующий или иодирующий реагент представляет собой бром, бромистоводородную кислоту, тетрабромид углерода, трибромид фосфора, бромид калия, иодистоводородную кислоту, иод, тетраиодид углерода, трииодид фосфора, иодид натрия или иодид калия.
В двадцать шестом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (16d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в двадцать шестом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (16А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15А)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; и Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать шестому варианту осуществления изобретения, Х4 представляет собой сульфоновый эфир.
В варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать шестому варианту осуществления изобретения, применяют основание. В конкретном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. Предпочтительно основание представляет собой карбонат калия.
Для способов согласно двадцать шестому варианту осуществления изобретения можно применять любой подходящий органический растворитель. Типичные растворители включают в себя, но не ограничиваясь этим, ДМФА, CH2Cl2, дихлорэтан, ТГФ, диметилацетамид, и т.д. В конкретных вариантах осуществления изобретения в качестве растворителя применяют диметилацетамид.
В двадцать седьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (16d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в двадцать седьмом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (16А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20А)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl и Х5 представляет собой -Br или -I.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать седьмому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (20d) или (20А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a1) в присутствии основания. Можно применять любое подходящее основание. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. Более конкретно, основание представляет собой карбонат калия.
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать седьмому варианту осуществления изобретения можно применять любой подходящий растворитель для реакций соединений формулы (20d) или (20А) с мономерным соединением формулы (a1). В конкретном варианте осуществления изобретения реакцию проводят в полярном апротонном растворителе. Более конкретно, апротонный растворитель является диметилацетамидом.
В двадцать восьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (16d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
Кроме того, в двадцать восьмом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (16А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14А)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать восьмому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (14d) или (14А) вводят в реакцию с мономером формулы (a1) в присутствии активирующего спирт агента. В одном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент представляет собой триалкилфосфин, триарилфосфин или тригетероарилфосфин. В конкретном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент представляет собой триметилфосфин, трибутилфосфин, три(о-толил)фосфин, три(м-толил)фосфин, три(п-толил)фосфин, три(2-пиридил)фосфин, три(3-пиридил)фосфин, три(4-пиридил)фосфин или [4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-гептадекафтордецил)фенил]дифенилфосфин. В другом варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент может быть фосфинподобным реагентом, таким как (трибутилфосфоранилиден)ацетонитрил, (цианометилен)трибутилфосфоран (ЦМБФ (СМВР)) или (цианометилен)триметилфосфоран (ЦММФ (СММР)). В более конкретном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент представляет собой трифенилфосфин. В одном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент может быть связан с полимером или полимерной подложкой, такой как связанный с полимером или полимерной подложкой триалкилфосфин, триарилфосфин (например, трифенилфосфин) или тригетероарилфосфин.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать восьмому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (14d) или (14А) вводят в реакцию с мономером формулы (a1) в присутствии азодикарбоксилата. В одном варианте осуществления изобретения азодикарбоксилат выбран из группы, состоящей из следующего: диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД (DEAD)), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД (DIAD)), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП (ADDP)), ди-трет-бутил-азодикарбоксилат (ДТАД (DTAD)), 1,6-диметил-1,5,7-гексагидро-1,4,6,7-тетразоцин-2,5-дион (ДГТД (DHTD)), ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат (ДХАД (DCAD)), азодикарбоксилдиморфолид, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид (ТМАД (TMAD)), N,N,N',N'-тетраизопропилазодикарбоксамид (ТИПА (TIPA)), 4,4'-азопиридин, бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилат, о-(трет-бутилдиметилсилил)-N-тозилгидроксиламин, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат, циклический 1,6-диметил-1,5,7-гексагидро-1,4,6,7-тетразоцин-2,5-дион (ДГТД (DHTD)), диметилацетилендикарбоксилат (ДМАД (DMAD)), ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилат, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат и бис(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафторнонил)азодикарбоксилат. Более конкретно, азодикарбоксилат представляет собой ДИАД (DIAD). В одном варианте осуществления изобретения азодикарбоксилат связан с полимером или полимерной подложкой, такой как алкилазодикарбоксилат на полимерной подложке (например, связанный с полимером ДЭАД (DEAD), ДИАД (DIAD), ДТАД (DTAD) или АДДП (ADDP)).
В еще другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать восьмому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (14d) или (14А) вводят в реакцию с мономером формулы (a1) в присутствии трифенилфосфина и азодикарбоксилата. В одном варианте осуществления изобретения азодикарбоксилат выбран из группы, состоящей из следующего: диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД (DEAD)), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД (DIAD)), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП (ADDP)) и ди-трет-бутилазодикарбоксилат (ДТАД (DTAD)). Более конкретно, азодикарбоксилат представляет собой ДИАД (DIAD).
В двадцать девятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d):
его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16d):
в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
где Х3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в двадцать девятом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А),
его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16А):
в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
где Х3 представляет собой -Cl; и Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать девятому варианту осуществления изобретения, реакцию между соединением формулы (16d) или (16А) и восстановленным мономером формулы (d1) проводят в присутствии основания. В конкретном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. Предпочтительно основание представляет собой карбонат калия.
Для способов согласно двадцать девятому варианту осуществления изобретения можно применять любой подходящий органический растворитель. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой полярный апротонный растворитель. Типичные растворители включают в себя, но не ограничиваясь этим, диметилформамид (ДМФА), CH2Cl2, дихлорэтан, ТГФ, диметилацетамид и т.д. В конкретных вариантах осуществления изобретения в качестве растворителя применяют диметилформамид или диметилацетамид.
В конкретном варианте двадцать девятого варианта осуществления изобретения соединение формулы (16d) или (16А) вводят в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1), где Р3 представляет собой Н, с образованием соединения формулы (Id') или (IA), соответственно:
В другом конкретном варианте двадцать девятого варианта осуществления изобретения Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы. В описанном выше способе можно применять любую защитную группу для аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения защитная группа для аминогруппы представляет собой 2-триметилсилилэтил, (2-фенил-2-триметилсилил)этил, триизопропилсилокси, 2-(триметилсилил)этоксиметил, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил или 2,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.
Если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то соединение формулы (18d) или (18А) дополнительно вводят в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id') или (IA), соответственно.
Примеры подходящего реагента для снятия защиты с аминогруппы включают в себя, но не ограничиваясь этим, реагент для снятия защиты с аминогруппы, который выбран из группы, состоящей из следующего: фторид тетра-н-бутиламмония, уксусная кислота, пиридина гидрофторид, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусная кислота.
В тридцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (17d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси. В одном варианте осуществления изобретения Х4 представляет собой активированный эфир.
Кроме того, в тридцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (17А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15А)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; и Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения Х4 представляет собой активированный эфир.
В варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцатому варианту осуществления изобретения применяют основание. В конкретном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. Предпочтительно основание представляет собой карбонат калия.
Для способов согласно тридцатому варианту осуществления изобретения можно применять любой подходящий органический растворитель. Типичные растворители включают в себя, но не ограничиваясь этим, ДМФА, CH2Cl2, дихлорэтан, ТГФ, диметилацетамид, и т.д. В конкретных вариантах осуществления изобретения в качестве растворителя применяют диметилацетамид.
В конкретном варианте тридцатого варианта осуществления изобретения, Р3 представляет собой Н, а соединение формулы (15d) или (15А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (d1), с образованием соединения формулы (17d') или (17А'), соответственно.
В другом конкретном варианте тридцатого варианта осуществления изобретения Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, и способ дополнительно включает в себя стадию введения соединения формулы (17d) или (17А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (17d') или (17А'), соответственно.
Примеры подходящего реагента для снятия защиты с аминогруппы включают в себя, но не ограничиваясь этим, реагент для снятия защиты с аминогруппы, который выбран из группы, состоящей из следующего: фторид тетра-н-бутиламмония, уксусная кислота, пиридина гидрофторид, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусная кислота.
В тридцать первом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (17d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
Кроме того, в тридцать первом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (17А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14А)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; и Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать первому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (14d) или (14А) вводят в реакцию с мономером формулы (d1) в присутствии активирующего спирт агента. В конкретном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент представляет собой триметилфосфин, трибутилфосфин, три(о-толил)фосфин, три(м-толил)фосфин, три(п-толил)фосфин, три(2-пиридил)фосфин, три(3-пиридил)фосфин, три(4-пиридил)фосфин или [4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-гептадекафтордецил)фенил]дифенилфосфин. В другом варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент может быть фосфинподобным реагентом, таким как (трибутилфосфоранилиден)ацетонитрил, (цианометилен)трибутилфосфоран (ЦМБФ (СМВР)) или (цианометилен)триметилфосфоран (ЦММФ (СММР)). В более конкретном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент представляет собой трифенилфосфин. В одном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент может быть связан с полимером или полимерной подложкой, такой как связанный с полимером или полимерной подложкой триалкилфосфин, триарилфосфин (например, трифенилфосфин) или тригетероарилфосфин.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать первому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (14d) или (14А) вводят в реакцию с мономером формулы (d1) в присутствии азодикарбоксилата. В одном варианте осуществления изобретения азодикарбоксилат выбран из группы, состоящей из следующего: диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД (DEAD)), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД (DIAD)), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП (ADDP)), ди-трет-бутил-азодикарбоксилат (ДТАД (DTAD)), 1,6-диметил-1,5,7-гексагидро-1,4,6,7-тетразоцин-2,5-дион (ДГТД (DHTD)), ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат (ДХАД (DCAD)), азодикарбоксилдиморфолид, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид (ТМАД (TMAD)), N,N,N',N'-тетраизопропилазодикарбоксамид (ТИПА (TIPA)), 4,4'-азопиридин, бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилат, о-(трет-бутилдиметилсилил)-N-тозилгидроксиламин, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат, циклический 1,6-диметил-1,5,7-гексагидро-1,4,6,7-тетразоцин-2,5-дион (ДГТД (DHTD)), диметилацетилендикарбоксилат (ДМАД (DMAD)), ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилат, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат и бис(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафторнонил)азодикарбоксилат. Более конкретно, азодикарбоксилат представляет собой ДИАД (DIAD). В одном варианте осуществления изобретения азодикарбоксилат связан с полимером или полимерной подложкой, такой как алкилазодикарбоксилат на полимерной подложке (например, связанный с полимером ДЭАД (DEAD), ДИАД (DIAD), ДТАД (DTAD) или АДДП (ADDP)).
В еще другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать первому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (14d) или (14А) вводят в реакцию с мономером формулы (d1) в присутствии трифенилфосфина и азодикарбоксилата. В одном варианте осуществления изобретения азодикарбоксилат выбран из группы, состоящей из следующего: диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД (DEAD)), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД (DIAD)), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП (ADDP)) и ди-трет-бутил-азодикарбоксилат (ДТАД (DTAD)). Более конкретно, азодикарбоксилат представляет собой ДИАД (DIAD).
В тридцать втором варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (17d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
Кроме того, в тридцать втором варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (17А):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20А)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; и Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать второму варианту осуществления изобретения, соединение формулы (20d) или (20А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (d1) в присутствии основания. Можно применять любое подходящее основание. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. Более конкретно, основание представляет собой карбонат калия.
В другом варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать второму варианту осуществления изобретения, можно применять любой подходящий растворитель для реакций соединений формулы (20d) или (20А) с мономерным соединением формулы (d1). В конкретном варианте осуществления изобретения реакцию проводят в полярном апротонном растворителе. Более конкретно, апротонный растворитель является диметилацетамидом.
В конкретном варианте тридцать второго варианта осуществления изобретения Р3 представляет собой Н, а соединение формулы (20d) или (20А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (d1), с образованием соединения формулы (17d') или (17А'), соответственно.
В другом конкретном варианте тридцать второго варианта осуществления изобретения Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, а способ дополнительно включает в себя стадию введения соединения формулы (17d) или (17А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (17d') или (17А'), соответственно.
Примеры подходящего реагента для снятия защиты с аминогруппы включают в себя, но не ограничиваясь этим, реагент для снятия защиты с аминогруппы, который выбран из группы, состоящей из следующего: фторид тетра-н-бутиламмония, уксусная кислота, пиридина гидрофторид, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусная кислота.
В тридцать третьем варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (17d'):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16d)
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где Х3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в тридцать третьем варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (17А'):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16А)
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где Х3 представляет собой -Cl.
В одном конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать третьему варианту осуществления изобретения, восстанавливающий имин агент представляет собой гидридный восстановительный агент. Примеры подходящих гидридных восстанавливающих агентов включают в себя, но не ограничиваясь этим, боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, алюмогидрид лития, газообразный водород, формиат аммония, боран, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-ББН(9-BBN)), диизобутилалюминия гидрид (ДИБАЛ (DIBAL)), боргидрид лития (LiBH4), боргидрид калия (KBH4) или бис(2-метоксиэтокси)алюминия гидрид натрия (Red-Al). В одном конкретном варианте осуществления изобретения гидридный восстановительный агент представляет собой триацетоксиборгидрид натрия (NaBH(ОАс)3).
В тридцать четвертом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (17d):
в реакцию с мономером формулы (a1):
где Х3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в тридцать четвертом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (17А):
в реакцию с мономером формулы (a1):
где Х3 представляет собой -Cl; и Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать четвертому варианту осуществления изобретения реакцию между соединением формулы (17d) или (17А) и мономером формулы (a1) проводят в присутствии основания. В конкретном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. Предпочтительно основание представляет собой карбонат калия.
Для способов согласно тридцать четвертому варианту осуществления изобретения можно применять любой подходящий органический растворитель. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой полярный апротонный растворитель. Типичные растворители включают в себя, но не ограничиваясь этим, диметилформамид (ДМФА), CH2Cl2, дихлорэтан, ТГФ, диметилацетамид и т.д. В конкретных вариантах осуществления изобретения в качестве растворителя применяют диметилформамид или диметилацетамид.
В конкретном варианте тридцать четвертого варианта осуществления изобретения, соединение формулы (17d) или (17А) вводят в реакцию с мономером формулы (a1), где Р3 представляет собой Н, с образованием соединения формулы (Id') или (IA), соответственно.
В другом конкретном варианте тридцать четвертого варианта осуществления изобретения Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы. В описанном выше способе можно применять любую защитную группу для аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения защитная группа для аминогруппы представляет собой 2-триметилсилилэтил, (2-фенил-2-триметилсилил)этил, триизопропилсилокси, 2-(триметилсилил)этоксиметил, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил или 2,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.
Если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то соединение формулы (18d) или (18А) дополнительно вводят в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id') или (IA), соответственно.
Примеры подходящего реагента для снятия защиты с аминогруппы включают в себя, но не ограничиваясь этим, реагент для снятия защиты с аминогруппы, который выбран из группы, состоящей из следующего: фторид тетра-н-бутиламмония, уксусная кислота, пиридина гидрофторид, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусная кислота.
В тридцать пятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси. В одном варианте осуществления изобретения X4 представляет собой сульфоновый эфир.
Кроме того, в тридцать пятом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14А):
или его солью, с образованием соединения формулы (15А):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15А) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16А):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (16А) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18А) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения Х4 представляет собой сульфоновый эфир.
Условия и реагенты для способа согласно тридцать пятому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в двадцать четвертом, двадцать шестом и/или двадцать девятом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В тридцать шестом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
в реакцию или его соли с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в тридцать шестом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14А):
в реакцию или его соли с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16А):
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (16А) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18А) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
Условия и реагенты для способа согласно тридцать шестому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в двадцать восьмом и/или двадцать девятом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В тридцать седьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20d) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в тридцать седьмом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14А):
или его солью, с образованием соединения формулы (20А):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20А) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16А):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (16А) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18А) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; и Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
Условия и реагенты для способа согласно тридцать седьмому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в двадцать пятом, двадцать седьмом и/или двадцать девятом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать пятому, тридцать шестому и тридцать седьмому вариантам осуществления изобретения, Р3 представляет собой Н, а соединение формулы (16d) или (16А) вводят в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1), с образованием соединения формулы (Id') или (IA), соответственно:
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать пятому, тридцать шестому и тридцать седьмому вариантам осуществления изобретения, Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, и способы дополнительно включают в себя введение соединения формулы (18d) или (18А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id') или (IA), соответственно.
В тридцать восьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15d) в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17d):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси. В одном варианте осуществления изобретения X4 представляет собой сульфоновый эфир.
Кроме того, в тридцать восьмом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А), причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14А):
или его солью, с образованием соединения формулы (15А):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15А) в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17А):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17А) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18А) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения Х4 представляет собой сульфоновый эфир.
Условия и реагенты для способа согласно тридцать восьмому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в двадцать пятом, тридцатом и/или тридцать четвертом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В тридцать девятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
или его соли в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17d):
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в тридцать девятом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14А):
или его соли в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17А):
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (17А) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18А) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
Условия и реагенты для способа согласно тридцать девятому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в тридцать первом и/или тридцать четвертом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В сороковом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20d) в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17d):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в сороковом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14А):
или его солью, с образованием соединения формулы (20А):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20А) в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17А):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17А) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18А) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
Условия и реагенты для способа согласно сороковому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в двадцать пятом, тридцать втором и/или тридцать четвертом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать восьмому, тридцать девятому и сороковому вариантам осуществления изобретения, Р3 представляет собой Н, а соединение формулы (17d) или (17А) вводят в реакцию с мономером формулы (a1), с образованием соединения формулы (Id') или (IA), соответственно.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать восьмому, тридцать девятому и сороковому вариантам осуществления изобретения, Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, и способы дополнительно включают в себя введение соединения формулы (18d) или (18А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id') или (IA), соответственно.
В сорок первом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли;
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом, с образованием соединения формулы (17d'):
или его соли; и
(4) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Id'); где Х3 представляет собой -Cl; X4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси. В одном варианте осуществления изобретения Х4 представляет собой сульфоновый эфир.
Кроме того, в сорок первом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14А):
или его солью, с образованием соединения формулы (15А):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15А) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли;
(3) введение соединения формулы (16А) в реакцию с восстанавливающим имин агентом, с образованием соединения формулы (17А'):
или его соли; и
(4) введение соединения формулы (17А') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (IA); где Х3 представляет собой -Cl; X4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения X4 представляет собой сульфоновый эфир.
Условия и реагенты для способа согласно сорок первому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в двадцать четвертом, двадцать шестом и/или тридцать четвертом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В сорок втором варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17d'):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Id'); где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в сорок втором варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14А):
или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16А):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (16А) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17А'):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17А') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (IA); где Х3 представляет собой -Cl; и P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы.
Условия и реагенты для способа согласно сорок второму варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в двадцать восьмом, тридцать третьем и/или тридцать четвертом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В сорок третьем варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20d) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом, с образованием соединения формулы (17d'):
или его соли; и
(4) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Id'); где Х3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
Кроме того, в сорок третьем варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14А):
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20А) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16А):
(3) введение соединения формулы (16А) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17А'):
или его соли; и
(4) введение соединения формулы (17А') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (IA); где Х3 представляет собой -Cl.
Условия и реагенты для способа согласно сорок третьему варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в двадцать пятом, двадцать седьмом, тридцать третьем и/или тридцать четвертом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать пятому, тридцать шестому, тридцать седьмому, тридцать восьмому, тридцать девятому, сороковому, сорок первому, сорок второму и сорок третьему вариантам осуществления изобретения, описанным выше, соединение (14d) или его соль получают по способу, включающему в себя следующие стадии:
(1) введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d),
с образованием соединения соединение формулы (13d),
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (13d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (14d) или его соли, где Х3 представляет собой -Cl; и P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы.
В другом варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать пятому, тридцать шестому, тридцать седьмому, тридцать восьмому, тридцать девятому, сороковому, сорок первому, сорок второму и сорок третьему вариантам осуществления изобретения, описанным выше, соединение (14А) или его соль получают по способу, включающему в себя следующие стадии:
(1) введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2А),
с образованием соединения формулы (13А),
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (13А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (14А) или его соли.
Условия и реагенты для способа получения соединения формулы (14d) или (14А) выше являются такими, как описано выше в двадцать втором и/или двадцать третьем вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В другом варианте осуществления изобретения, для описанных выше способов, соединение формулы (2d) получают введением соединения формулы (1d) в реакцию с защитным реагентом для спиртовой группы.
В другом варианте осуществления изобретения, для описанных выше способов, соединение формулы (2А) получают введением соединения формулы (1А) в реакцию с защитным реагентом для спиртовой группы.
Условия и реагенты для способа получения соединения формулы (2d) или (2А) выше являются такими, как описано выше в первом варианте осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В сорок четвертом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (IA):
в реакцию с восстанавливающим агентом, с образованием соединения формулы (IB):
(2) введение соединения формулы (IB) в реакцию с соединением формулы (L1):
с образованием соединения формулы (Id), где Е представляет собой -ОН, галогенид или -С(=O)Е представляет собой активированный эфир; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
На стадии (1) можно применять любой восстановительный реагент, способный превращать нитрогруппу (-NO2) в аминогруппу (-NH2). В одном варианте осуществления изобретения восстановительный реагент выбран из группы, состоящей из следующего: газообразный водород, гидросульфит натрия, сульфид натрия, хлорид олова, хлорид титана (II), цинк, железо и иодид самария. В конкретном варианте осуществления изобретения восстановительный реагент представляет собой Fe/NH4Cl или Zn/NH4Cl.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способа согласно сорок четвертому варианту осуществления изобретения, Е представляет собой -ОН, а реакцию соединения формулы (IB) и соединения формулы (L1) проводят в присутствии активирующего агента.
В одном варианте осуществления изобретения активирующий агент представляет собой карбодиимид, уроний, активный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат. В конкретном варианте осуществления изобретения активирующий агент представляет собой карбодиимид. В более конкретном варианте осуществления изобретения активирующий агент представляет собой дициклогексилкарбодиимид (ДЦК (DCC)), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ЭДК (EDC)) или диизопропилкарбодиимид (ДИК (DIC)). В другом конкретном варианте осуществления изобретения активирующий агент представляет собой N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин.
В одном варианте осуществления изобретения, для описанных выше способов, R100 представляет собой метокси.
Кроме того, способ по данному изобретению может быть любой комбинацией описанных выше способов (например, способов согласно первому, второму, третьему, четвертому, пятому, шестому, седьмому, восьмому, девятому, десятому, одиннадцатому, двенадцатому, тринадцатому, четырнадцатому, пятнадцатому, шестнадцатому, семнадцатому, восемнадцатому, девятнадцатому, двадцатому, двадцать первому, двадцать второму, двадцать третьему, двадцать четвертому, двадцать пятому, двадцать шестому, двадцать седьмому, двадцать восьмому, двадцать девятому, тридцатому, тридцать первому, тридцать второму, тридцать третьему, тридцать четвертому, тридцать пятому, тридцать шестому, тридцать седьмому, тридцать восьмому, тридцать девятому, сороковому, сорок первому, сорок второму, сорок третьему и сорок четвертому варианту осуществления изобретения). Например, комбинация способов согласно первому и второму вариантам осуществления изобретения, комбинация способов согласно первому, второму и третьему вариантам осуществления изобретения, комбинация способов согласно четвертому и пятому вариантам осуществления изобретения, комбинация способов согласно четвертому, пятому и шестому вариантам осуществления изобретения, комбинация способов согласно шестому и восьмому вариантам осуществления изобретения, комбинация способов согласно тринадцатому и четырнадцатому вариантам осуществления изобретения, комбинация способов согласно тринадцатому, четырнадцатому и пятнадцатому вариантам осуществления изобретения и комбинация способов согласно семнадцатому и восемнадцатому вариантам осуществления изобретения также включены в данное изобретение. Кроме того, определения переменных, описанные в любом из конкретных вариантов осуществления изобретения ниже, применимы к любой комбинации описанных выше способов.
Реакции, описанные в данном описании в способах по данному изобретению, можно проводить в любом(ых) подходящем(их) растворителе(ях). В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой органический растворитель. Типичные органические растворители включают в себя, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, дихлорэтан, ДМФА, ДМА, ацетон, ацетонитрил, ТГФ, ДМСО, этилацетат и т.д. или их комбинацию.
Реакции, описанные в данном описании в способах по данному изобретению, можно проводить при любой подходящей температуре. В одном варианте осуществления изобретения реакцию можно проводить при комнатной температуре. В другом варианте осуществления изобретения реакцию можно проводить при низкой температуре, такой как 0°С. В еще другом варианте осуществления изобретения реакцию можно проводить при повышенной температуре, такой как приблизительно 40°С, приблизительно 50°С и т.д.
В определенном варианте осуществления изобретения димерное индолинобензодиазепиновое соединение формулы (Id') и (IA) может быть получено в соответствии со Схемами 1-10, проиллюстрированными ниже, где L' представляет собой 
для формулы (Id'); и -NO2 для формулы (IA). В одном варианте осуществления изобретения R100 представляет собой -ОМе.
СОЕДИНЕНИЯ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
В данном изобретении дополнительно предлагаются новые соединения, описанные в данном описании. В конкретных вариантах осуществления изобретения соединения по данному изобретению представляют собой соединения формул (1d), (1А), (2d), (2А), (2d''), (2А''), (3d), (3А), (3d''), (3А''), (4d), (4А), (4d''), (4А''), (5d), (5А), (5d''), (5A''), (6d), (6A), (7d), (7A), (7d'), (7A'), (7d1'), (7А1'), (7d''), (7A''), (7d'''), (7A'''), (9d), (9A), (10d), (10A), (10d'), (10A'), (11d), (11A), (12d), (12A), (13d), (13A), (14d), (14A), (15d), (15A), (16d), (16A), (17d), (17A), (17d'), (17A'), (18d), (18A), (20d), (20A), (c1), (d1), (Id'), (IA) и (IB), где переменные являются такими, как описано выше.
В 1-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (1d), (2d), (2d''), (3d), (3d''), (4d), (4d''), (5d), (5d''), (6d), (7d), (7d'), (7d1'), (7d''), (7d'''), (9d), (10d), (10d'), (11d), (12d), (13d), (14d), (15d), (16d), (17d), (17d'), (18d), (20d) или (Id'), R100 представляет собой -OMe.
Во 2-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (2d), (3d), (4d), (5d), (13d), (2А), (3А), (4А), (5А), (13А), P1 представляет собой силильную защитную группу; а остальные переменные являются такими, собой описано в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или 1-м конкретном варианте осуществления изобретения выше. Более конкретно, силильная защитная группа представляет собой диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 2-триметиэтилсилил (ТЕОС) или [2-(триметилсилил)этокси]метил. Даже более конкретно, силильная защитная группа представляет собой триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил. В другом, даже более конкретном варианте осуществления изобретения силильная защитная группа представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
В 3-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (3d), (3d''), (7d'), (7dl'), (12d), (10d'), (3А), (3А''), (7А'), (7А1'), (12А) или (10А'), X1 представляет собой сульфоновый эфир; а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м или 2-м конкретном варианте осуществления изобретения. Более конкретно, сульфоновый эфир является мезилатом, тозилатом, брозилатом или трифлатом. Даже более конкретно, сульфоновый эфир является мезилатом.
В 4-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (3d), (3d''), (7d'), (7d1'), (12d), (10d'), (3А), (3А''), (7А'), (7А1'), (12А) или (10А'), X1 представляет собой -Br или -I; и остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м или 2-м конкретном варианте осуществления изобретения. Более конкретно, X1 представляет собой -Br.
В 5-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (7d), (10d), (7А) или (10А), Х2 представляет собой сульфоновый эфир; а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м конкретном варианте осуществления изобретения. Более конкретно, сульфоновый эфир является мезилатом, тозилатом, брозилатом или трифлатом. Даже более конкретно, сульфоновый эфир является мезилатом.
В 6-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения (7d'') или (7А''), Х2' представляет собой -В или -I, а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м конкретном варианте осуществления изобретения.
В 7-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (2d''), (3d''), (4d''), (5d''), (2А''), (3А''), (4А'') или (5А''), P1' представляет собой ацетат, аллил, метоксиметил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 5-дибензосуберил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксилэтил, 2-(фенилселенил)этил, тритил/трифенилметил или трис(4-трет-бутилфенил)метил; а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м, 3-м или 4-м конкретном варианте осуществления изобретения. В другом конкретном варианте осуществления изобретения Р1' представляет собой сил ильную защитную группу; остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м, 3-м или 4-м конкретном варианте осуществления изобретения. В более конкретном варианте осуществления изобретения P1' представляет собой диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 2-триметиэтилсилил (ТЕОС) или [2-(триметилсилил)этокси]метил. Даже более конкретно, P1' представляет собой триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил. В другом, более конкретном варианте осуществления изобретения, P1' представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
В 8-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (13d), (14d), (15d), (16d), (17d), (17d'), (20d), (13A), (14A), (15A), (16A), (17A), (17A') или (20А), Х3 представляет собой хлор; а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м или 2-м конкретном варианте осуществления изобретения.
В 9-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (15d) или (15А), Х4 представляет собой сульфоновый эфир; а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м или 8-м конкретном варианте осуществления изобретения. Более конкретно, сульфоновый эфир является мезилатом, тозилатом, брозилатом или трифлатом. Даже более конкретно, сульфоновый эфир является мезилатом.
В 10-м конкретном варианте осуществления изобретения для соединения формулы (c1), (11d) или (11А), Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы, выбранную из 2-триметилсилилэтил, (2-фенил-2-триметилсилил)этил, триизопропилсилокси, 2-(триметилсилил)этоксиметил, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил и 2,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил; а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м конкретном варианте осуществления изобретения.
В 11-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (d1), (7d1'), (17d), (18d), (7А1'), (17A) или (18A), P3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы, выбранную из 2-триметилсилилэтил, (2-фенил-2-триметилсилил)этил, триизопропилсилокси, 2-(триметилсилил)этоксиметил, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил или 2,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил; а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м или 8-м конкретном варианте осуществления изобретения.
В 12-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения (20d) или (20А), Х5 представляет собой -Br; а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м или 8-м конкретном варианте осуществления изобретения.
Все ссылки, процитированные в данном описании и в приведенных ниже примерах явно включены путем ссылки в полном объеме.
ПРИМЕРЫ
Далее изобретение будет проиллюстрировано со ссылкой на неограничивающие примеры. Если в тексте прямо не указано обратное, все значения процентов, соотношений, частей и т.д. приведены по массе. Все реагенты были приобретены у Aldrich Chemical Co., штат Нью-Джерси, или из других коммерческих источников. Спектры ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР) зарегистрированы на приборе Bruker 400 МГц. Масс-спектры зарегистрированы на приборе Bruker Daltonics Esquire 3000, ЖХМС зарегистрированы на Agilent 1260 Infinity LC с МС Agilent 6120 с одной квадрупольной линзой с применением ионизации электрораспылением, а СВЭЖХ зарегистрированы в системе Waters, Acquity с одной квадрупольной линзой МС Zspray™ (колонка: Acquity ВЕН С18, 2,1×50 мм, 1,7 мкм, способ: 2,5 мин, скорость потока 0,8 мл/мин, растворитель А: вода, растворитель В: MeCN, от 5 до 95% MeCN на протяжении 2,0 мин, и 95% MeCN на протяжении 0,5 мин).
Следующие растворители, реагенты, защитные группы, фрагменты и другие обозначения могут быть приведены в виде сокращений в скобках:
Me = метил; Et = этил; Pr = пропил; i-Pr = изопропил; Bu = бутил; трет-Bu = трет-бутил; Ph = фенил и Ас = ацетил
АсОН или НОАс - уксусная кислота
ACN или CH3CN = ацетонитрил
Ala = аланин
Ar = аргон
водн. = водный
Bn = бензил
Boc или ВОС = трет-бутоксикарбонил
CBr4 = тетрабромид углерода
Cbz или Z = бензилоксикарбонил
ДХМ или CH2Cl2 = дихлорметан
ДХЭ = 1,2-дихлорэтан
ДМАП = 4-диметиламинопиридин
вода ДМ = вода деминерализованная
ДИБАЛ = диизобутилалюминия гидрид
ДИЭА или ДИПЭА = N,N'-диизопропилэтиламин
ДМА = N,N-диметилацетамид
ДМФА = N,N-диметилформамид
ДМСО = диметилсульфоксид
ДТТ = дитиотрейтол
ЭДК = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ЭЭДХ = N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин
ИЭР или ЭР = ионизация электрораспылением
EtOAc = этилацетат
Gly = глицин
г = граммы
час = час
ГАТУ = N,N,N'N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафосфат
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография
HOBt или НОВТ = 1-гидроксибензотриазол
ЛАГ = лития алюминия гидрид
ЖХ = жидкостная хроматографии
ЖХМС = жидкостная хроматографии масс-спектрометрия
мин = минуты
мг = милиграммы
мл = милилитры
ммоль = милимоль
мкг = микрограммы
мкл = микролитры
мкмоль = микромоль
Me = метил
МеОН = метанол
MeI = метилиодид
МС = масс-спектрометрия
MsCl = метансульфонилхлорид (мезилхлорид)
Ms2O = метансульфоновый ангидрид
МТБЭ = метил-трет-бутиловый эфир
NaBH(OAc)3 = триацетоксиборгидрид натрия
NHS = N-гидроксисукцинамид
ЯМР = спектроскопия ядерного магнитного резонанса
PPh3 = трифенилфосфин
ПТСХ = препаративная тонкослойная хроматография
рац = рацемическая смесь
Rf = коэффициент удерживания
ОФВЭЖХ или ОФ-ВЭЖХ = обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография
КТ или кт = комнатная температура (окружающей среды, около 25°С)
насыщ. = насыщенный
НТАБ = триацетоксиборгидрид натрия (NaBH(ОАс)3)
ТБССl или ТБДМССl = трет-бутилдиметилсилилхлорид
ТБС = трет-бутилдиметилсилил
ТКЭФ⋅HCl = трис(2-карбоксиэтил)фосфина гидрохлоридная соль
ТЭА = триэтиламин (Et3N)
ТФУ = трифторуксусная кислота
ТГФ = тетрагидрофуран
ТСХ = тонкослойная хроматография
Пример 1.
(S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропановую кислоту (5 г, 22,40 ммоль) и (S)-трет-бутил-2-аминопропаноата гидрохлорид (4,48 г, 24,64 ммоль) растворяют в безводном ДМФА (44,8 мл). Добавляют ЭДК⋅HCl (4,72 г, 24,64 ммоль), HOBt (3,43 г, 22,40 ммоль) и ДИПЭА (9,75 мл, 56,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, и затем промывают насыщенным раствором хлорида аммония, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и раствором хлорида натрия. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенное масло очищают хроматографией на силикагеле (гексаны/этилацетат) с получением соединения 2а (6,7 г, выход 85%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,38-7,31 (м, 5Н), 6,53-6,42 (м, 1H), 5,42-5,33 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,48-4,41 (м, 1Н), 4,32-4,20 (м, 1H), 1,49 (с, 9Н), 1,42 (д, 3Н, J=6,8 Гц), 1,38 (д, 3Н, J=7,2 Гц).
Соединение 2а (6,7 г, 19,12 ммоль) растворяют в метаноле (60,7 мл) и воде (3,03 мл). Раствор продувают аргоном в течение пяти минут. Медленно добавляют палладий на угле (влажный, 10%) (1,017 г, 0,956 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Раствор фильтруют сквозь броунмиллерит, промывают метанолом и концентрируют. Осуществляют азеотропную перегонку с метанолом и ацетонитрилом, и полученное масло помещают непосредственно под глубокий вакуум с получением соединения 2b (4,02 г, выход 97%) которое используют непосредственно на следующей стадии. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,78-7,63 (м, 1H), 4,49-4,42 (м, 1H), 3,55-3,50 (м, 1H), 1,73 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,39 (д, 3Н, J=7,2 Гц), 1,36 (д, 3Н, J=6,8 Гц).
Соединение 2b (4,02 г, 18,59 ммоль) и монометиладипат (3,03 мл, 20,45 ммоль) растворяют в безводном ДМФА (62,0 мл). Добавляют ЭДК⋅HCl (3,92 г, 20,45 ммоль), HOBt (2,85 г, 18,59 ммоль) и ДИПЭА (6,49 мл, 37,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном/метанолом (150 мл, 5:1) и промывают насыщенным раствором хлорида аммония, насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствором хлорида натрия. Затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Осуществляют азеотропную перегонку соединения с ацетонитрилом (5х), затем с помощью насоса помещают под глубокий вакуум при 35°С, с получением соединения 2с (6,66 г, выход 100%). Неочищенный материал переносят на следующую стадию без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,75 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 6,44 (д, 1H, J=6,8 Гц), 4,52-4,44 (м, 1H), 4,43-4,36 (м, 1H), 3,65 (с, 3Н), 2,35-2,29 (м, 2Н), 2,25-2,18 (м, 2Н), 1,71-1,60 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н), 1,36 (т, 6Н, J -6,0 Гц).
Соединение 2с (5,91 г, 16,5 ммоль) перемешивают в ТФУ (28,6 мл, 372 ммоль) и воде деминерализованной (1,5 мл) при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционную смесь концентрируют с ацетонитрилом и помещают под глубокий вакуум с получением неочищенного соединения 2d в виде клейкого твердого вещества (5,88 г, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,21 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 6,81 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 4,69-4,60 (м, 1H), 4,59-4,51 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 2,40-2,33 (м, 2Н), 2,31-2,24 (м, 2Н), 1,72-1,63 (м, 4Н), 1,51-1,45 (м, 3Н), 1,42-1,37 (м, 3Н).
Соединение 2d (5,6 г, 18,52 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (118 мл) и безводном метаноле (58,8 мл). (5-амино-1,3-фенилен)диметаноле (2,70 г, 17,64 ммоль), добавляют ЭЭДХ (8,72 г, 35,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрируют, и добавляют этилацетат. Полученную суспензию фильтруют, промывают этилацетатом и сушат под вакуумом/N2 с получением соединения 2е (2,79 г, выход 36%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,82 (с, 1Н), 8,05, (д, 1Н, J=9,2 Гц), 8,01 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 7,46 (с, 2Н), 6,95 (3, 1Н), 5,21-5,12 (м, 2Н), 4,47-4,42 (м, 4Н), 4,40-4,33 (м, 1Н), 4,33-4,24 (м, 1H), 3,58 (с, 3Н), 2,33-2,26 (м, 2Н), 2,16-2,09 (м, 2Н), 1,54-1,46 (м, 4Н), 1,30 (д, 3Н, J=7,2 Гц), 1,22 (д, 3Н, J=4,4 Гц).
Диол 2е (1,0 г, 2,286 ммоль) растворяют в безводном ДМФА (7,6 мл). Добавляют ТБССl (0,482 г, 3,20 ммоль) и имидазол (0,467 г, 6,86 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакцию гасят насыщенным раствором хлорида аммония и разбавляют водой и EtOAc. Водную фракцию один раз экстрагируют EtOAc, объединенные органические фракции промывают водой и раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН) с получением соединение 2f (360 мг, выход 28%). ЖХМС (способ 8 мин, 40-98%) = 2,35 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 574,4 (M+Na)+.
Соединение 2f (360 мг, 0,652 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (6,52 мл) и охлаждают на бане с ацетоном/льдом. Добавляют триэтиламин (227 мкл, 1,631 ммоль) и метансульфоновый ангидрид (146 мг, 0,816 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -10°С на бане с ацетоном/льдом в течение 1 час. Реакционную смесь разбавляют холодным EtOAc и гасят ледяной водой. Органическую фракцию промывают ледяной водой и затем сушат над сульфатом натрия и сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного соединения 2g в виде хлопьевидного твердого вещества (390 мг, выход 95%). ЖХМС (способ 8 мин, 40-98%) = 2,81 мин; 5,86 мин (способ 8 мин, 5-98%). Наблюдаемая масса (ИЭР-): 628,0 (М-Н)-.
Мезилат 2g (390 мг, 0,619 ммоль) и IGN мономер А (264 мг, 0,897 ммоль) растворяют в безводном DMA (7,47 мл). Добавляют карбонат калия (207 мг, 1,495 ммоль) и иодид калия (51,4 мг, 0,310 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь осаждают водой, фильтруют, и остаток на фильтре промывают водой. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением неочищенного соединения 2h (568 мг, выход 111%). Продукт переносят на следующую стадию без дополнительной очистки. ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) - 6,23 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 827,8 (М+Н)+.
Соединение 2h (0,513 г, 0,619 ммоль) растворяют в ДХЭ (7,74 мл). Добавляют NaBH(OAc)3 (0,276 г, 1,239 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Реакционную смесь разбавляют ДХМ, гасят насыщенным раствором хлорида аммония и промывают раствором хлорида натрия. Органическую фракцию сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения 2i. ЖХМС (способ 15 мин) = 9,93 мин.
Соединение 2i (514 мг, 0,619 ммоль) растворяют в ТГФ (3,44 мл). При комнатной температуре добавляют 5 М водный HCl (1,24 мл, 6,19 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 1 час. Реакционную смесь разбавляют ДХМ/МеОН (20:1), органическую фракцию промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют.Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН) с получением соединения 2j (210 мг, выход 47%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 4,56 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 715,8 (М+Н)+.
Соединение 2j (210 мг, 0,293 ммоль) растворяют в ДХМ (3,95 мл) и ДМФА (500 мкл) и охлаждают до -10°С (баня со льдом-ацетоном). Добавляют ТЭА (57,2 мкл, 0,411 ммоль) и метансульфоновый ангидрид (46,6 мг, 0,260 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 3 часов. Реакцию гасят холодной водой при -5°С и разбавляют EtOAc. Водную фракцию экстрагируют холодным EtOAc (2х), и объединенные органические фракции промывают холодной водой (2х). Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия/магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт 2k с помощью насоса помещают под глубокий вакуум и переносят на следующую стадию без очистки. ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,06 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР-): 791,8 (М-Н)-.
Соединение 2k (233 мг, 0,293 ммоль) растворяют в ДМА (1,95 мл). IGN мономер А (103 мг, 0,352 ммоль), при комнатной температуре добавляют карбонат калия (60,7 мг, 0,440 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Воду деминерализованную добавляют к реакционной смеси, полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1), промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (ACN/H2O) с получением 2l (44 мг, выход 15%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,4 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 991,7 (М+Н)+.
Пример 2.
К раствору IGN мономера А (1,0 г, 3,4 ммоль) в ДХЭ (10 мл) и ДМФА (4 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,1 г, 5,1 ммоль, 1,5 экв.), и реакционную смесь перемешивают до полного расходования исходного материала. После полного расходования исходного материала по прохождении 2 час при комнатной температуре, реакцию гасят насыщ. раствором хлорида аммония (10 мл), и затем фракции разделяют. Водную фракцию один раз экстрагируют дихлорметаном (10 мл), и объединенные органические фракции промывают водой (2×10 мл) и раствором хлорида натрия (10 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют под вакуумом с получением белого/коричневого порошка. Порошок промывают EtOAc (2×10 мл) и сушат под вакуумом с получением восстановленного IGN мономера А в виде твердого вещества белого цвета (0,87 г, 2,9 ммоль, выход 87%) которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,34 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 297,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,44 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,30-7,23 (м, 2Н), 7,22-7,12 (м, 1Н), 7,01 (тд, J=7,4, 1,1 Гц, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 6,17 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,37 (тдд, J=10,1, 4,4, 1,9 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,58-3,39 (м, 2Н), 3,31-3,15 (м, 2Н), 2,88 (дд, J=16,9, 4,4 Гц, 1H).
Раствор 2е (5,53 г, 12,6 ммоль) в ДХМ (81 мл) и ДМФА (64,9 мл) охлаждают до 0°С, и затем добавляют ДИПЭА (6,13 мл, 37,9 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением по каплям раствора метансульфонового ангидрида (5,06 г, 29,1 ммоль, 2,3 экв.) в ДХМ (15 мл)/ДМФА (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час перед гашением холодной водой. После промывания водой и раствором хлорида натрия раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют под вакуумом с получением оранжевого масла, которое растирают с диэтиловым эфиром с получением бисмезилата 2m (6,4 г, 10,8 ммоль, выход 85%). ЖХМС (способ 8 мин) = 4,019 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 594,8 (М+Н)+. Неочищенный материал переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.
К раствору 2m (0,52 г, 0,88 ммоль) и IGN мономера А (0,18 г, 0,61 ммоль, 0,7 экв.) в ДМФА (7 мл) добавляют карбонат калия (0,24 г, 1,75 ммоль, 2,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час,. Реакцию гасят водой (30 мл) и экстрагируют ДХМ (3×15 мл). Органические фракции объединяют и промывают водой (3×60 мл), раствором хлорида натрия (60 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют под вакуумом с получением неочищенного желтого масла. Материал очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/(MeCN/МеОН (4/1) от 100/0 до 65/35) с получением желаемого продукта 2n (0,09 г, 0,12 ммоль, выход 13%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,46 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 792,6 (М+Н)+.
К раствору 2n (0,05 г, 0,06 ммоль) в ДМФА (0,48 мл, 6,2 ммоль) добавляют карбонат калия (0,02 г, 0,12 ммоль, 2,0 экв.), с последующим добавлением восстановленного IGN мономера А (0,02 г, 0,07 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Реакцию гасят водой, полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1), промывают водой, сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (ACN/H2O) с получением 2l (0,03 г, 0,04 ммоль, выход 55%).
ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,4 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 991,7 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, зарегистрирован как смесь аддуктов воды): δ 10,10 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,21-8,10 (м, 1H), 8,05 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,78 (дт, J=8,5, 1,8 Гц, 2Н), 7,43-7,13 (м, 7Н), 7,16-6,98 (м, 2Н), 6,49 (с, 1H), 6,36 (д, J=13,1 Гц, 0,4Н), 6,16 (д, J=6,2 Гц, 0,4Н), 5,80 (с, 0,4Н), 5,67 (с, 0,4Н), 5,57 (д, J=5,6 Гц, 0,4Н), 5,35-5,09 (м, 2Н), 5,03 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,81-4,72 (м, 0,4Н), 4,60 (дт, J=9,7, 5,0 Гц, 0,2Н), 4,51-4,36 (м, 2Н), 4,39-4,23 (м, 1H), 4,17 (тд, J=9,7, 2,9 Гц, 0,4Н), 3,93 (с, 0,4Н), 3,83-3,74 (м, 5Н), 3,62 (с, 2Н), 3,75-3,44 (м, 2Н), 3,32 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,19-3,07 (м, 1Н), 2,95 (дд, J=17,1, 4,3 Гц, 1H), 2,38-2,29 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 1,56 (м, J=3,9 Гц, 4Н), 1,41-1,31 (м, 3Н), 1,30-1,14 (м, 3Н).
Пример 3.
К раствору 2m (0,88 г, 1,47 ммоль) в ДМФА (11 мл) добавляют восстановленный IGN мономер А (0,26 г, 0,88 ммоль, 0,6 экв.), с последующим добавлением карбоната калия (0,41 мг, 2,95 ммоль, 2,0 экв.). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 12 час, разбавляют водой (50 мл) и EtOAc (30 мл). Водную фракцию экстрагируют EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фракции промывают раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют, и неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН) с получением желаемого продукта 2k (0,11 г, 0,14 ммоль, выход 10%). ЖХМС (способ 8 мин) = 5,013 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 794,3 (М+Н)+.
К раствору 2k (0,11 г, 0,14 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют карбонат калия (0,04 г, 0,29 ммоль, 2,0 экв.). Добавляют IGN мономер А (0,04 г, 0,14 ммоль, 1,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают при кт в течение 12 час. Реакцию гасят водой (10 мл), полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1), промывают водой (10 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (ACN/Н2О) с получением 2l (0,08 г, 0,09 ммоль, выход 59%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,4 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 991,7 (М+Н)+.
Пример 4.
К раствору 2n (0,1 г, 0,13 ммоль) в ДХЭ (2 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,03 г, 0,13 ммоль, 1,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают при кт в течение 2 час. Реакцию гасят насыщенным раствором хлорида аммония (2 мл), и фракции разделяют. Водную фракцию экстрагируют ДХМ (5 мл), объединенные органические фракции промывают водой, раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Неочищенное твердое вещество желтого цвета очищают с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/MeOH (95/5)) с получением желаемого восстановленного продукта 2k (0,035 г, 0,044 ммоль, 35% выход). ЖХМС (способ 8 мин) = 5,021 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 794,3 (М+Н)+.
К раствору 2k (0,035 г, 0,044 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) добавляют карбонат калия (0,013 г, 0,09 ммоль, 2,0 экв.). Добавляют IGN мономер А (0,013 г, 0,04 ммоль, 1,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Реакцию гасят водой (10 мл), полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1, 20 мл), промывают водой (20 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (ACN/H2O) с получением 2l (0,017 г, 0,01 ммоль, выход 38%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,4 мин). Наблюдаемая масса (ИЭР+): 991,7 (М+Н)+.
Пример 5.
К раствору 2f (8,8 г, 16,0 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляют пиридин (4,51 мл, 55,8 ммоль, 3,5 экв.). Реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем по каплям добавляют метансульфонилхлорид (2,5 мл, 31,9 ммоль, 2,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. Смесь гасят насыщ. раствором бикарбоната натрия (30 мл), добавляют EtOAc, и фракции разделяют. Водную фракцию экстрагируют EtOAc (3×50 мл), объединенные органические фракции промывают водой, раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют, и неочищенное твердое вещество белого цвета 2о используют на следующей стадии без очистки (6,2 г, 10,9 ммоль, 68%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,96 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 570,7 (М+Н)+.
К раствору 2о (1,7 г, 2,98 ммоль) в ТГФ (36,6 мл) добавляют ДИПЭА (2,1 мл, 11,9 ммоль, 4,0 экв.), с последующим добавлением HF-пиридина (0,84 мл, 6,0 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакцию гасят насыщ. раствором бикарбоната натрия (20 мл), и затем фракции разделяют. Водную фракцию экстрагируют EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фракции промывают раствором хлорида натрия (30 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют под вакуумом с получением неочищенного белого масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН) с получением желаемого продукта 2р в виде твердого вещества белого цвета (0,75 г, 1,6 ммоль, выход 55%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,23 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 456,4 (М+Н)+.
К раствору 2p (0,65 г, 1,43 ммоль) в ДХМ (10 мл) и ДМФА (2 мл) добавляют ДИПЭА (0,51 мл, 2,85 ммоль, 2,0 экв.), и реакционную смесь охлаждают до 0°С. Медленно добавляют раствор метансульфонового ангидрида (0,3 г, 1,71 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакция завершается через 30 мин, реакционную смесь гасят водой (20 мл), фракции экстрагируют, водную фракцию промывают ДХМ (2×10 мл). Органические фракции объединяют, промывают водой (20 мл), раствором хлорида натрия (10 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом с получением желаемого продукта 2q (0,76 г, 1,42 ммоль, выход 100%), который переносят в неочищенном виде на следующую стадию, без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,37 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 534,4 (М+Н)+.
К раствору 2q (0,76 г, 1,42 ммоль) в ДМА (13 мл) добавляют карбонат калия (0,59 г, 4,27 ммоль), с последующим добавлением раствора IGN мономера А (0,5 г, 1,71 ммоль) в ДМА (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Реакцию гасят водой (30 мл), и смесь перемешивают в течение 10 мин. Твердое вещество отфильтровывают, затем растворяют в ДХМ/МеОН (9/1, 20 мл) и промывают раствором хлорида натрия (10 мл). Органическую фракцию отделяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением неочищенного твердого вещества желтого цвета 2r (0,76 г, 1,04 ммоль, выход 73%), которое переносят в неочищенном виде на следующую стадию, без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,55 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 732,9 (М+Н)+.
К раствору 2r (0,26 г, 0,36 ммоль) в ДМА (10 мл) добавляют иодид калия (0,06 г, 0,355 ммоль, 1,0 экв.), восстановленный IGN мономер А (0,1 г, 0,37 ммоль, 1,05 экв.) и карбонат калия (0,15 г, 1,06 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревают до 40°С и перемешивают в течение 4 час. Реакцию гасят водой (20 мл), и смесь перемешивают в течение 10 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1, 20 мл), промывают водой (20 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (ACN/H2O) с получением 2l (0,097 г, 0,097 ммоль, выход 28%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,4 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 991,7 (М+Н)+.
Пример 6.
К раствору 2r (0,76 г, 1,04 ммоль) в ДХЭ (10 мл) добавляют ДМФА (3,0 мл), с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (0,33 г, 1,56 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Реакцию гасят насыщ. раствором хлорида аммония (20 мл), и фракции разделяют. Водную фракцию экстрагируют ДХМ (3×10 мл), и объединенные органические фракции промывают водой (10 мл), раствором хлорида натрия (10 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом с получением желаемого неочищенного материала 2s в виде масла (0,65 г, 0,88 ммоль, выход 85%) которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,80 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 735,3 (М+Н)+.
К раствору 2s (0,65 г, 0,88 ммоль) в ДМА (15 мл) добавляют карбонат калия (0,25 г, 1,78 ммоль, 2,0 экв.), с последующим добавлением иодида калия (0,073 г, 0,44 ммоль, 0,5 экв.), и раствор IGN мономера А (0,29 г, 0,974 ммоль, 1,1 экв.) в ДМА (2 мл) добавляют к реакционной смеси при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 40°С в течение 5 час. Реакцию гасят водой (30 мл), и затем твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1, 30 мл), промывают водой (20 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток (0,78 г) очищают ОФВЭЖХ (ACN/Н2О) с получением 2l (0,43 г, 0,43 ммоль, выход 49%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,4 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 991,7 (М+Н)+.
Пример 7.
К раствору 2q (0,14 г, 0,27 ммоль) в ДМА (3 мл) добавляют карбонат калия (0,11 г, 0,81 ммоль) с последующим добавлением раствора восстановленного IGN мономера А (0,084 г, 0,28 ммоль) в ДМА (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Реакцию гасят водой (20 мл), и смесь перемешивают в течение 10 мин. Твердое вещество отфильтровывают, затем растворяют в ДХМ/МеОН (9/1, 20 мл) и промывают раствором хлорида натрия (10 мл). Органическую фракцию отделяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют под вакуумом. Неочищенный материал очищают хроматографией на силикагеле с применением ДХМ (МеОН/EtOAc, 1/4), с получением желаемого продукта 2s (0,08 г, 0,11 ммоль, выход 40%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,63 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 735,2 (М+Н)+
К раствору 2s (0,06 г, 0,09 ммоль) в ДМА (2 мл) добавляют карбонат калия (0,025 г, 0,18 ммоль), с последующим добавлением иодида калия (0,007 г, 0,044 ммоль). Раствор IGN мономера А (0,03 г, 0,097 ммоль) в ДМА (1 мл) добавляют к реакционной смеси при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до 40°С, выдерживая при этой температуре в течение 5 час. Реакционную смесь охлаждают, гасят водой (20 мл), и твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1, 20 мл), промывают водой (10 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток (0,07 г) очищают ОФВЭЖХ (ACN/Н2О) с получением 2l (0,035 г, 0,035 ммоль, выход 51%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%)=5,4 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 991,7 (М+Н)+.
Пример 8.
К раствору 2h (0,85 г, 1,027 ммоль) в ТГФ (9 мл) добавляют ДИПЭА (0,54 мл, 3,1 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением HF-пиридина (0,3 мл, 2,053 ммоль, 2,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакцию гасят насыщ. раствором бикарбоната натрия (10 мл), фракции разделяют, и водную фракцию экстрагируют ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические фракции промывают раствором хлорида натрия (10 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества, которое промывают EtOAc с получением желаемого продукта 2t (0,64 г, 0,89 ммоль, выход 87%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,36 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 714,6 (М+Н)+.
К раствору 2t (0,23 г, 0,322 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют ДИПЭА (0,11 мл, 0,644 ммоль, 2,0 экв.), с последующим добавлением метансульфонового ангидрида (0,084 г, 0,48 ммоль, 1,5 экв.) в виде раствора в ДХМ (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час. Реакцию гасят водой (3 мл) и разбавляют ДХМ (3 мл). Фракции разделяют, органическую фракцию промывают раствором хлорида натрия (3 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом, и неочищенный материал 2n (0,25 г, 0,31 ммоль, выход 98%) используют на следующей стадии без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,45 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 792,5 (М+Н)+.
К раствору 2n (0,02 г, 0,027 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) добавляют карбонат калия (0,007 г, 0,053 ммоль, 2,0 экв.), с последующим добавлением восстановленного IGN мономера А (0,009 г, 0,029 ммоль, 1,1 экв.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Воду (3 мл) добавляют к реакционной смеси, и полученное твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1, 5 мл), промывают водой (5 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (ACN/H2O) с получением 2l (0,005 г, 0,005 ммоль, выход 19%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,4 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 991,7 (М+Н)+.
Пример 9.
К раствору 2t (0,02 г, 0,031 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют ДИПЭА (0,016 мл, 0,092 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением раствора дибромтрифенилфосфорана (0,03 г, 0,062 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Реакцию останавливают выпариванием растворителя, и затем неочищенный материал очищают хроматографией на силикагеле с получением 2u (0,006 г, 0,007 ммоль, выход 25%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,56 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 778,2 (М+Н)+.
К раствору 2u (0,006 г, 7,73 мкмоль) в ДМА (1 мл) добавляют восстановленный IGN мономер А (0,003 г, 9,27 мкмоль), с последующим добавлением карбоната калия (0,002 г, 0,015 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Воду (3 мл) добавляют к реакционной смеси, полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1, 5 мл), промывают водой (5 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (ACN/H2O) с получением 2l (0,001 г, 0,001 ммоль, выход 13%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,4 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 991,7 (М+Н)+.
Пример 10.
К раствору (5-нитро-1,3-фенилен)диметанола 3а (4,0 г, 21,84 ммоль) в ДХМ (40 мл) и ДМФА (5 мл) добавляют ДИПЭА (3,86 мл, 21,84 ммоль, 1,0 экв.), с последующим добавлением ТБССl (3,29 г, 21,84 ммоль, 1,0 экв.) в виде раствора в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 час. Реакцию гасят насыщ. раствором хлорида аммония (20 мл), и фракции разделяют. Водную фракцию экстрагируют ДХМ (2×20 мл), объединенные органические фракции промывают водой (2×50 мл), раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют под вакуумом с получением неочищенного желтого масла. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН) с получением желаемого продукта 3b (3,69 г, 12,41 ммоль, 57% выход). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,96 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 298,5 (М+Н)+.
К раствору 3b (2,0 г, 6,72 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляют пиридин (1,6 мл, 20,17 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением метансульфонилхлорида (1,1 мл, 13,45 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 час. Реакцию гасят насыщ. раствором бикарбоната натрия (20 мл), и фракции разделяют. Водную фракцию экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические фракции промывают водой (2×100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом, и неочищенный материал 3с (2,0 г, 6,7 ммоль, выход 94%) переносят на следующую стадию, без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 2,22 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 316,7 (М+Н)+.
К раствору 3с (2,0 г, 6,33 ммоль) в ТГФ (38,9 мл) добавляют ДИПЭА (5,5 мл, 31,6 ммоль, 5,0 экв.), с последующим добавлением HF-пиридина (2,7 мл, 19,0 ммоль, 3,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Затем реакционную смесь гасят насыщ. раствором бикарбоната натрия (100 мл). Фракции разделяют, и затем водную фракцию экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Далее объединенные органические фракции промывают водой (30 мл), раствором хлорида натрия (30 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Избыток растворителя удаляют под вакуумом с получением желаемого продукта 3d (1,1 г, 5,46 ммоль, выход 86%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,31 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 202,4 (М+Н)+.
К раствору 3d (1,0 г, 4,96 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют ДИПЭА (2,6 мл, 14,9 ммоль, 3,0 экв.) при 0°С, затем раствор метансульфонового ангидрида (1,1 г, 6,45 ммоль, 1,3 экв.) в ДХМ добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час. Реакцию гасят водой (10 мл), фракции разделяют, и водную фракцию экстрагируют ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщ. раствором бикарбоната натрия (10 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом, и неочищенный материал 3е (1,3 г, 4,65 ммоль, выход 94%) используют на следующей стадии без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,51 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 280,6 (М+Н)+.
К раствору 3е (0,4 г, 1,43 ммоль) и карбоната калия (0,6 г, 4,29 ммоль, 3,0 экв.) в ДМА (13,4 мл) при комнатной температуре добавляют раствор IGN мономер А (0,46 г, 1,57 ммоль, 1,1 экв.) в ДМА (2 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 5 час. Реакцию гасят водой (30 мл), фракции разделяют, и водную фракцию экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические фракции промывают водой (30 мл), раствором хлорида натрия (30 мл), сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют под вакуумом. Неочищенное масло очищают хроматографией на силикагеле с применением ДХМ/МеОН, с получением соединения 3f (0,37 г, 0,77 ммоль, выход 54%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,69 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 478,3 (М+Н)+.
К раствору 3f (0,11 г, 0,23 ммоль) в ДМА (3,0 мл) добавляют карбонат калия (0,095 г, 0,69 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением иодида калия (0,02 г, 0,11 ммоль, 0,5 экв.). Добавляют раствор восстановленного IGN мономер А (0,07 г, 0,25 ммоль, 1,1 экв.) в ДМА (1 мл). Затем реакционную смесь осторожно нагревают при 35°С в течение 5 час. Реакцию гасят водой, и твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1), промывают водой, сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток (0,13 г) очищают ОФВЭЖХ (ACN/Н2О) с получением 3г (0,063 г, 0,085 ммоль, выход 36%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,79 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 738,3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, зарегистрирован как смесь аддуктов воды) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,43-8,36 (м, 2Н), 8,27 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,13-8,02 (м, 2Н), 7,44-7,14 (м, 6Н), 7,14-6,99 (м, 2Н), 6,79 (с, 0,5Н), 6,56 (с, 0,5Н), 6,50 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,39 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,17 (д, J=6,8 Гц, 0,5Н), 5,69 (с, 0,5Н), 5,59 (д, J=5,7 Гц, 0,5Н), 5,47-5,27 (м, 4Н), 5,03 (т, J=6,1 Гц, 0,5Н), 4,77 (дд, J=9,1, 6,8 Гц, 0,5Н), 4,61 (дт, J=9,7, 5,1 Гц, 0,15Н), 4,50-4,39 (м, 0,5Н), 4,27 (дд, J=10,9, 4,2 Гц, 0,5Н), 4,16 (тд, J=9,6, 2,9 Гц, 0,5Н), 3,95 (с, 0,5Н), 3,89-3,76 (м, 6Н), 3,76-3,44 (м, 4Н), 3,20-3,08 (м, 1Н), 2,96 (дд, J=17,0, 4,4 Гц, 1Н).
Пример 11.
К раствору 3е (0,45 г, 1,61 ммоль) в ДМА (15,1 мл) добавляют карбонат калия (0,67 г, 4,83 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением раствора восстановленного IGN мономера А (0,5 г, 1,69 ммоль, 1,1 экв.) в ДМА (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час. Реакцию гасят водой (30 мл), и смесь перемешивают в течение 10 мин. Твердое вещество отфильтровывают, затем растворяют в ДХМ/МеОН (9/1, 30 мл) и промывают раствором хлорида натрия (20 мл). Органическую фракцию отделяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют под вакуумом. Неочищенный материал очищают хроматографией на силикагеле с применением гексана/EtOAc, с получением соединения 3h (0,28 г, 0,58 ммоль, выход 36%) в виде бесцветного масла. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,82 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 480,3 (М+Н)+.
К раствору 3h (0,27 г, 0,56 ммоль) в ДМА (10 мл) добавляют карбонат калия (0,16 г, 1,12 ммоль, 2,0 экв.), с последующим добавлением иодида калия (0,05 г, 0,28 ммоль, 0,05 экв.). Раствор IGN мономера А (0,18 г, 0,62 ммоль, 1,1 экв.) в ДМА (2 мл) добавляют к реакционной смеси при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивают при 40°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 час. Реакцию гасят водой (20 мл), твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Неочищенное твердое вещество желтого цвета растворяют в ДХМ/МеОН (9/1, 30 мл), и затем промывают водой (10 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом с получением неочищенного твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием ДХМ/МеОН (до 0% до 5% МеОН/ДХМ) с получением продукта 3г в виде желтого порошка (0,35 г, 0,48 ммоль, выход 86%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин)=1,79 мин (способ 2,5 мин). Наблюдаемая масса (ИЭР+): 738,4 (М+Н)+.
Пример 12.
К раствору 3f (0,15 г, 0,31 ммоль) в ДХЭ (2 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,067 г, 0,31 ммоль, 1,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Реакцию гасят насыщ. раствором хлорида аммония (1 мл), и затем фракции разделяют. Водную фракцию экстрагируют ДХМ (3×10 мл), объединенные органические фракции промывают раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют под вакуумом. Неочищенное масло коричневого цвета очищают хроматографией на силикагеле с получением желаемого продукта 3h (0,08 г, 0,16 ммоль, выход 52%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,80 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 480,5 (М+Н)+.
К раствору 3h (0,07 г, 0,16 ммоль) в ДМА (2 мл) добавляют карбонат калия (0,07 г, 0,47 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением иодида калия (0,013 г, 0,08 ммоль, 0,05 экв.), и затем добавляют раствор IGN мономера А (0,05 г, 0,17 ммоль, 1,1 экв.) в ДМА (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Воду (20 мл) добавляют к смеси, и смесь перемешивают в течение 10 мин, в этой точке твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество солюбилизируют в ДХМ (10 мл), и затем промывают раствором хлорида натрия (10 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют с получением желтого масла (0,09 г, 0,12 ммоль, выход 80%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,79 мин (способ 2,5 мин). Наблюдаемая масса (ИЭР+): 738,5 (М+Н)+.
Пример 13.
К раствору 3b (1,00 г, 3,4 ммоль) в ДХМ (33 мл) добавляют ДИПЭА (1,781 мл, 10,09 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением раствора метансульфонового ангидрида (0,703 г, 4,03 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час. Растворитель выпаривают с получением неочищенного продукта 3j (1,2 г, 3,2 ммоль, выход 95%), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 2,04 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 376,5 (М+Н)+.
К раствору 3j (1,24 г, 3,30 ммоль) в ДМФА (26 мл) добавляют карбонат калия (0,91 г, 6,60 ммоль, 2,0 экв.), с последующим добавлением IGN мономера А (0,97 г, 3,30 ммоль, 1,0 экв.) при комнатной температуре на протяжении 12 час. Реакцию гасят водой (60 мл), твердое вещество отфильтровывают, и затем растворяют в ДХМ/МеОН (20/1, 20 мл). Органическую фракцию промывают раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом, и неочищенный материал очищают хроматографией на силикагеле с получением желаемого продукта 3k (1,3 г, 2,27 ммоль, выход 69%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 2,12 мин (способ 2,5 мин). Наблюдаемая масса (ИЭР+): 574,4 (М+Н)+.
3k (0,63 г, 1,1 ммоль) растворяют в безводном ДХЭ (11 мл). Добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,70 г, 3,3 ммоль, 3,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. Смесь гасят насыщ. раствором хлорида аммония (10 мл). Фракции разделяют, и водную фракцию экстрагируют ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические фракции промывают раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 3l (0,58 г, 1,0 ммоль, выход 92%). СВЭЖХМС (способ 8,0 мин) = 7,797 мин (способ 8,0 мин). Наблюдаемая масса (ИЭР+): 576,3 (М+Н)+.
Раствор 3l (0,58 г, 1,0 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (5 мл) и добавляют 5 М водный раствор хлористоводородной кислоты (2,01 мл, 10,07 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакцию гасят насыщ. раствором бикарбоната натрия (5 мл), фракции разделяют, и водную фракцию экстрагируют ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фракции промывают раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением ярко-оранжевого твердого вещества. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН), с получением соединения 3m (0,33 г, 0,71 ммоль, выход 71%).
СВЭЖХМС (способ 8,0 мин) = 5,166 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 462,1 (М+Н)+.
3m (0,1 г, 0,22 ммоль) растворяют в безводном ДХМ (1,5 мл) и безводном ДМФА (0,7 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (0,12 мл, 0,88 ммоль) и метансульфоновый ангидрид (0,08 г, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 час. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают водой (2×20 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Соединение вначале очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/EtOAc), с последующей дополнительной очисткой ОФВЭЖХ (MeCN/вода) с получением желаемого продукта 3n (0,041 г, 0,076 ммоль, выход 34%). Наблюдаемая масса (ИЭР+): 540,3 (М+Н)+.
Соединение 3n (0,041 г, 0,076 ммоль) и IGN мономер А (0,027 г, 0,091 ммоль) растворяют в безводном DMA (0,5 мл). Добавляют калия карбонат (0,012 г, 0,091 ммоль) и иодид калия (0,006 г, 0,038 ммоль), и смесь перемешивают в течение 12 час. Воду (5 мл) добавляют к реакционной смеси. Твердое вещество отфильтровывают, затем снова растворяют его в ДХМ (20 мл) и промывают водой (10 мл). После высушивания над сульфатом магния, фильтрации и концентрирования твердое вещество очищают ОФВЭЖХ (ACN/Н2О) с получением 3г (0,012 г, 0,016 ммоль, выход 21%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,79 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 738,5 (М+Н)+.
Соединение 3g (0,017 г, 0,023 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (1 мл), безводном МеОН (0,5 мл) и воде (0,1 мл). Добавляют хлорид аммония (0,012 г, 0,23 ммоль, 10,0 экв.) и железо (0,006 г, 0,115 ммоль, 5,0 экв.). Смесь перемешивают при 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной темп., фильтруют сквозь броунмиллерит и промывают 20% МеОН/ДХМ (10 мл). Фильтрат концентрируют, и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН) с получением соединения 3о в виде твердого вещества белого цвета (0,012 г, 0,018 ммоль, выход 76%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,84 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+): 708,5 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, зарегистрирован как смесь аддуктов воды, Т = 330K): δ 8,26 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,42-7,33 (м, 2Н), 7,36-7,08 (м, 4Н), 7,09-6,95 (м, 2Н), 6,76-6,64 (м, 3Н), 6,47 (с, 1Н), 6,15 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 5,11 (м, 2Н), 4,98 (м, 2Н), 4,58 (дт, J=9,9, 4,7 Гц, 1H), 4,47-4,36 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,76 (с, 3Н). 3,71-3,46 (м, 4Н), 3,39-3,28 (м, 1Н), 2,93 (дд, J=16,8, 4,7 Гц, 1Н).
Пример 14.
Соединение 2р (0,03 г, 0,066 ммоль, 1,0 экв.) и IGN мономер А (0,021 г, 0,072 ммоль, 1,1 экв.) растворяют в ТГФ (0,65 мл) и ДМФА (0,3 мл). Добавляют трифенилфосфин (0,021 г, 0,079 ммоль, 1,2 экв.), с последующим медленным добавлением ДИАД (0,015 мл, 0,079 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кт в атмосфере аргона в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют, и добавляют воду (~2 мл) с растиранием продукта. Осадок отфильтровывают, и остаток твердого вещества промывают водой. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (колонка С18, MeCN/вода, градиент, от 40% до 60%), с получением соединения 2r в виде хлопьевидного белого твердого вещества (0,015 г, 0,02 ммоль, выход 31%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,62 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+)=732,9 (М+Н)+.
Пример 15.
Соединение 2р (0,03 г, 0,066 ммоль, 1,0 экв.) и восстановленный IGN мономер А (0,02 г, 0,072 ммоль, 1,1 экв.) растворяют в ТГФ (0,66 мл) и ДМФА (0,1 мл). Добавляют трифенилфосфин (0,021 г, 0,079 ммоль, 1,2 экв.), с последующим медленным добавлением ДИАД (0,015 мл, 0,079 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кт в атмосфере аргона в течение 2 час. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водой (2х). Органическую фракцию сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (колонка С18, MeCN/вода, градиент, от 40% до 65%) с получением 2s в виде хлопьевидного белого твердого вещества (0,017 г, 0,02 ммоль, выход 35%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,71 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+)=735,4 (М+Н)+.
Пример 16.
Соединение 3d (0,03 г, 0,149 ммоль, 1,0 экв.) и IGN мономер А (0,046 г, 0,156 ммоль, 1,05 экв.) растворяют в ТГФ (1,5 мл) и ДМФА (0,3 мл). Добавляют трифенилфосфин (0,047 г, 0,179 ммоль, 1,2 экв.), с последующим медленным добавлением ДИАД (0,032 мл, 0,164 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кт в атмосфере аргона в течение 12 час. Реакционную смесь концентрируют и добавляют воду (~2 мл) с растиранием продукта. Осадок отфильтровывают, и остаток твердого вещества промывают водой. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc) с получением соединения 3f в виде бело-желтого твердого вещества (0,013 г, 0,027 ммоль, выход 18%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,80 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+) = 478,4 (М+Н)+.
Пример 17.
Соединение 3d (0,03 г, 0,149 ммоль, 1,0 экв.) и восстановленный IGN мономер А (0,046 г, 0,156 ммоль, 1,05 экв.) растворяют в ТГФ (1,5 мл). Добавляют трифенилфосфин (0,047 г, 0,179 ммоль, 1,2 экв.), с последующим медленным добавлением ДИАД (0,032 мл, 0,164 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кт в атмосфере аргона в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют и упаривают с толуолом (2 x). Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc) с получением соединения 3h в виде оранжево-желтого твердого вещества (0,055 г, 0,115 ммоль, выход 77%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин)=1,90 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+) = 480,5 (М+Н)+.
Пример 18.
К раствору 2d (0,024 г, 0,078 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (1 мл) добавляют ЭЭДХ (0,019 г, 0,078 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин и добавляют МеОН (0,1 мл), с последующим добавлением раствора 3о (0,05 г, 0,071 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 2 час или до тех пор, пока исходный материал полностью израсходуется. Реакционную смесь концентрируют с получением белого осадка, к которому добавляют МТБЭ (5 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывают с получением соединения 2l, которое затем очищают ОФВЭЖХ (колонка С18, MeCN/вода) с получением 2l (0,023 г, 0,023 ммоль, выход 33%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,75 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+)=993,2 (М+Н)+.
Пример 19.
К раствору 2р (0,05 г, 0,110 ммоль, 1,0 экв.) в ДМА (1 мл), добавляют тетрабромид углерода (0,044 г, 0,132 ммоль, 1,2 экв.), с последующим добавлением трифенилфосфина (0,043 г, 0,164 ммоль, 1,5 экв.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Растворитель удаляют с получением твердого вещества белого цвета, которое растирают с МТБЭ, и твердое вещество отфильтровывают с получением соединения 2v. (0,03 г, 0,058 ммоль, выход 57%, чистота 52%), которое переносят на следующую стадию без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,59 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+)=518,2 (М+Н)+.
К раствору 2v (0,03 г, 0,043 ммоль, 1,0 экв.) в ДМА (0,5 мл) добавляют карбонат калия (0,012 г, 0,087 ммоль, 2,0 экв.), с последующим добавлением IGN мономера А (0,013 г, 0,046 ммоль, 1,05 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой (5 мл), и твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество растворяют в ДХМ/МеОН (9/1, 2 мл). Органическую фракцию промывают водой (10 мл), раствором хлорида натрия (10 мл) и сушат над сульфатом магния. После фильтрации и удаления растворителя неочищенный продукт очищают ОФВЭЖХ (колонка С18, MeCN/вода) с получением 2r (0,011 г, 0,015 ммоль, выход 35%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин)=1,62 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+) = 733,2 (М+Н)+.
Пример 20
К суспензии соединения 2v (14,7 г, 0,052 моль, 1,0 экв., получено, как описано в литературе, см.: Beilstein J. Org. Chem. 2014, 10, 535-543) в ДХМ и (100 мл) ДМФА (1 мл) добавляют SOCl2 (12,6 г, 0,104 моль, 2,0 экв.) в виде одной порции. Полученный раствор перемешивают при 35°С в течение ночи, что приводит к образованию густой суспензии рыжеватого цвета. Суспензию фильтруют, и твердое вещество сушат с получением 7,5 г твердого вещества практически белого цвета. ЯМР показывает отщепление защитной группы Boc. К фильтрату темного цвета добавляют твердый карбонат натрия (10,6 г, 0,1 моль) с последующим буферизацией до рН ~6-7 добавлением дополнительного количества бикарбоната натрия. К полученному раствору добавляют Вос2О (12,7 г, 0,058 моль, 1,1 экв.) и перемешивают в течение 0,5 час. Отфильтрованное твердое вещество (7,5 г) добавляют к реакционной смеси, с последующим добавлением Вос2О (6,5 г, 0,030 моль, 1,7 экв.) (рН~ 6) и продолжают перемешивание при кт в течение ночи. Затем добавляют насыщ. раствор бикарбоната натрия (10 мл) до рН~ 6-7. Добавляют дополнительное количество Boc2O (9,3 г, 42,6 ммоль) и ДМАП (0,2 г, 1,63 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь темного цвета фильтруют для удаления некоторого количества осадка. Фракцию ДХМ промывают 1 н HCl для удаления не содержащего Boc продукта, который подщелачивают и экстрагируют ДХМ с выделением 3,0 г бесцветного хрустящего твердого вещества (не содержащий Вое продукт). Фракцию ДХМ промывают раствором хлорида натрия и концентрируют с получением жидкой суспензии темного цвета. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны) с получением 2w в виде бледно-коричневого твердого вещества (9,5 г, 0,031 ммоль, выход 62%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,84 (м, 2Н), 7,75 (м, 1H), 6,60 (с, 1Н, NH), 4,58 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 1,53 (с, 9Н).
Раствор ЛАГ/ТГФ (0,6 М, 60 мл, 1,15 экв.) перемешивают при кт в течение 30 мин и затем охлаждают до -65°С на бане, содержащей ацетон-сухой лед. Соединение 2w (9,3 г, 0,031 моль, 1,0 экв.) медленно добавляют порциями (Ti ~-60°С) с образованием желто-коричневой суспензии, которую перемешивают в течение 4 час. Реакцию гасят водой (1,3 мл), 15% раствором NaOH (1,3 мл) и водой (4 мл) и перемешивают в течение 20 мин (Ti ~5°С). Реакционную смесь фильтруют и промывают этилацетатом (~90 мл). Фильтрат промывают раствором хлорида натрия и концентрируют с получением 2х (8,0 г, 0,029 моль, выход 93%) в виде коричневого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,45 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,60 (с, 1H, NH), 4,75 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 1,53 (с, 9Н).
Соединение 2х (8,0 г, 0,029 моль, 1,0 экв.) растворяют в ДХМ (20 мл) и охлаждают на бане, содержащей воду со льдом. Добавляют 4 н HCl/диоксан (15 мл, 1,5 экв.), и полученную смесь нагревают до 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 час, и затем охлаждают до комнатной температуры. Суспензию концентрируют, и растворитель заменяют на гептан. Суспензию фильтруют, промывают гексаном и сушат в печи (60°С) с получением 2у (5,4 г, 0,026 моль, выход 88%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,45 (с, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н).
К раствору 2d (0,969 г, 3,20 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (25 мл) при комнатной температуре добавляют ЭЭДХ (0,79 г, 3,2 ммоль, 1,1 экв.). Через 8 мин раствор 2у (0,5 г, 2,91 ммоль, 1,0 экв.), ДИПЭА (0,51 мл, 2,91 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (5 мл) добавляют по каплям на протяжении 1 минуты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь гасят водой (30 мл), фракции разделяют, и водную фракцию экстрагируют ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщ. раствором бикарбоната натрия (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, оставляя минимальное количество растворителя. Полученное твердое вещество белого цвета разбавляют МТБЭ и фильтруют с получением желаемого продукта 2р в виде твердого вещества белого цвета (0,64 г, 1,40 ммоль, выход 48%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,30 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР+) = 456,3 (М+Н)+.
Claims (480)
1. Способ получения соединения формулы (2d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d) путем введения соединения формулы (1d) в реакцию с защитным реагентом для спиртовой группы,
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
2. Способ получения соединения формулы (3d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
3. Способ получения соединения формулы (4d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (3d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, и активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
4. Способ получения соединения формулы (5d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4d),
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
5. Способ получения соединения формулы (6d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5d),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, отличающийся тем, что P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
6. Способ получения соединения формулы (7d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с первичным спиртом соединением формулы (6d),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I, сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
7. Способ получения соединения формулы (7d'')
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5d')
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, где P1' представляет собой кислотолабильную защитную группу для спиртовой группы; Х2' представляет собой -Br или -I; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
8. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (7d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где R100 представляет собой (С1-С3)алкокси; и Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир).
9. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d),
(2) введение соединения формулы (2d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3d),
(3) введение соединения формулы (3d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4d),
(4) введение соединения формулы (4d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5d),
(5) введение соединения формулы (5d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (6d),
(6) введение соединения формулы (6d) в реакцию со вторым галогенирующим реагентом, вторым сульфонирующим реагентом или вторым эстерифицирующим реагентом с образованием соединения формулы (7d),
(7) введение в реакцию соединения формулы (7d) с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (Id'); где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X1 и Х2 независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, каждый X1 и Х2 независимо представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
10. Способ образования соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d''),
(2) введение соединения формулы (2d'') в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3d''),
(3) введение соединения формулы (3d'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4d''),
(4) введение соединения формулы (4d'') в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5d''),
(5) введение соединения формулы (5d'') в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, с образованием соединения формулы (7d''),
(6) введение соединения формулы (7d'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (Id'), отличающийся тем, что P1' представляет собой кислотолабильную защитную группу для спиртовой группы; X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, -Br, -I, сульфоновый эфир); Х2' представляет собой -Br или -I; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
11. Способ получения соединения формулы (9d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4d),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы; где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
12. Способ получения соединения формулы (10d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (9d),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
13. Способ получения соединения формулы (18d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или Р2; Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
14. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (11d),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы; где Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
15. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d),
(2) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d), с образованием соединения формулы (3d),
(3) введение соединения формулы (3d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4d),
(4) введение соединения формулы (4d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (9d),
(5) введение второго галогенирующего реагента, второго сульфонирующего реагента или второго эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (9d) с образованием соединения формулы (10d),
(6) введение соединения формулы (10d) в реакцию с мономерным соединением формулы (d1)
с образованием соединения формулы (18d),
(7) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы; то введение в реакцию соединения формулы (18d) с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X1 и Х2 независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, и активированный эфир (предпочтительно, -Br, -I, сульфоновый эфир); Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
16. Способ получения соединения формулы (12d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (1d),
в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, отличающийся тем, что X1 представляет собой -Вr, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
17. Способ получения соединения формулы (10d'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (12d),
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
18. Способ получения соединения формулы (7d'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10d'),
или его соли в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I, сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
19. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1d),
с образованием соединения формулы (12d),
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (10d'),
(3) введение соединения формулы (10d') в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (18d),
(4) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение в реакцию соединения формулы (18d) с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'); где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
20. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1d),
с образованием соединения формулы (12d),
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (10d'),
(3) введение соединения (10d') в реакцию с восстанавливающим имин реагентом, с образованием соединения (7d'),
(4) введение соединения формулы (7d') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (Id') или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
21. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1d),
с образованием соединения формулы (12d),
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (7d1'),
(3) введение соединения формулы (7d1') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (18d),
(4) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение в реакцию соединения формулы (18d) с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'); где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
22. Способ получения соединения формулы (13d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Х3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
23. Способ получения соединения формулы (14d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (13d)
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Х3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что защитная группа для спиртовой группы представляет собой силильную защитную группу.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что силильная защитная группа представляет собой силильную защитную группу, которая представляет собой диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 2-триметиэтилсилил (ТЕОС) или [2-(триметилсилил)этокси]метил.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что силильная защитная группа представляет собой триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что силильная защитная группа представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
28. Способ по любому из пп. 23-27, отличающийся тем, что реагент, снимающий защиту со спиртовой группы, представляет собой фторид тетра-н-бутиламмония, трис(диметиламино)сульфония дифтортриметилсиликат, фтороводород или его сольват, гидрофторид пиридина, тетрафторид кремния, гексафторкремниевую кислоту, фторид цезия, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пиридиния п-толуолсульфонат, п-толуолсульфоновую кислоту (п-TsOH), муравьиную кислоту, йодную кислоту.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что агент для снятия защиты со спиртовой группы представляет собой гидрофторид пиридина.
30. Способ получения соединения формулы (15d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d),
где Х3 представляет собой -Cl; X4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
31. Способ получения соединения формулы (20d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d),
где Х3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
32. Способ получения соединения формулы (16d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
33. Способ получения соединения формулы (16d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
34. Способ получения соединения формулы (16d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
35. Способ получения соединения формулы (18d):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16d):
в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
где Х3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
36. Способ получения соединения формулы (17d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
37. Способ получения соединения формулы (17d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что соединение формулы (14d) вводят в реакцию с мономером формулы (d1) в присутствии активирующего спирт агента.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что активирующий спирт агент представляет собой трифенилфосфин.
40. Способ по любому из пп. 37-39, отличающийся тем, что соединение формулы (14d) вводят в реакцию с мономером формулы (d1) в присутствии азодикарбоксилата.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что азодикарбоксилат выбран из группы, состоящей из следующего: диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД (DEAD)), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД (DIAD)), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП (ADDP)) и ди-трет-бутил-азодикарбоксилат (ДТАД (DTAD)).
42. Способ по любому из пп. 37-41, отличающийся тем, что соединение формулы (14d) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (d1), где Р3 представляет собой Н, с образованием соединения формулы (17d'):
43. Способ по любому из пп. 37-41, отличающийся тем, что Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что дополнительно включает в себя стадию введения соединения формулы (17d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (17d'):
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что реагент для снятия защиты с аминогруппы выбран из группы, состоящей из следующего: фторид тетра-н-бутиламмония, гидрофторид пиридина, фторид цезия, пиперидин, морфолин, уксусная кислота или трифторуксусная кислота.
46. Способ получения соединения формулы (17d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
47. Способ получения соединения формулы (17d'):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16d)
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где Х3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
48. Способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (17d):
в реакцию с мономером формулы (a1):
где Х3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что соединение формулы (17d) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a1) в присутствии основания.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия.
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат калия.
52. Способ по любому из пп. 48-51, отличающийся тем, что соединение формулы (17d) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a1) в присутствии полярного апротонного растворителя.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что полярный апротонный растворитель представляет собой диметилформамид или диметилацетамид.
54. Способ по любому из пп. 48-53, отличающийся тем, что соединение формулы (17d) вводят в реакцию с восстановленным мономером формулы (a1), где Р3 представляет собой Н, с образованием соединения формулы (Id'):
55. Способ по любому из пп. 48-53, отличающийся тем, что Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что защитная группа для аминогруппы выбрана из группы, состоящей из следующего: 2-триметилсилилэтил, (2-фенил-2-триметилсилил)этил, триизопропилсилокси, 2-(триметилсилил)этоксиметил, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил и 2,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.
57. Способ по п. 55 или 56, отличающийся тем, что соединение формулы (18d) дополнительно вводят в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'):
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что реагент для снятия защиты с аминогруппы выбран из группы, состоящей из следующего: фторид тетра-н-бутиламмония, уксусная кислота, гидрофторид пиридина, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусная кислота.
59. Способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
60. Способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
61. Способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20d) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
62. Способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15d) в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17d):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
63. Способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
или его соли в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17d):
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
64. Способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20d) в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17d)
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
65. Способ по пп. 62, 63 или 64, отличающийся тем, что соединение формулы (17d) вводят в реакцию с восстановленным мономером формулы (a1), где Р3 представляет собой Н, с образованием соединения формулы (Id'):
66. Способ по любому из пп. 62-65, отличающийся тем, что Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что соединение формулы (18а) дополнительно вводят в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'):
68. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли;
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17d'):
или его соли; и
(4) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Id'); где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
69. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17d'):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Id'); где Х3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
70. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20d) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17d'):
или его соли; и
(4) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Id'); где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой –Br или -I; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
71. Способ по любому из пп. 59-70, отличающийся тем, что соединение формулы (14d) или его соль получают способом, который включает в себя следующие стадии:
(1) введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d),
с образованием соединения формулы (13d),
или его соли;
(2) введение соединения формулы (13d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (14d) или его соли.
72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что соединение формулы (2d) получают введением соединения формулы (1d) в реакцию с защитным реагентом для спиртовой группы
73. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (IA):
в реакцию с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IB):
(2) введение соединения формулы (IB) в реакцию с соединением формулы (L1):
с образованием соединения формулы (Id), где Е представляет собой -OH, галогенид или -С(=O)Е представляет собой активированный эфир; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
74. Способ по п. 73, отличающийся тем, что Е представляет собой -OH, а реакцию соединения формулы (IB) и соединения формулы (L1) проводят в присутствии активирующего агента.
75. Способ по п. 74, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой карбодиимид, уроний, активный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат.
76. Способ по п. 74, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой карбодиимид.
77. Способ по п. 76, отличающийся тем, что карбодиимид представляет собой дициклогексилкарбодиимид (ДЦК (DCC)), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ЭДК (EDC)) или диизопропилкарбодиимид (ДИК (DIC)).
78. Способ по п. 74, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (ЭЭДХ (EEDQ)).
79. Способ по любому из пп. 73-78, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из следующего: газообразный водород, гидросульфит натрия, сульфид натрия, хлорид олова, хлорид титана (II), цинк, железо и иодид самария.
80. Способ по п. 79, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой Fe/NH4Cl или Zn/NH4Cl.
81. Способ по любому из пп. 1-80, отличающийся тем, что R100 представляет собой метокси.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562195023P | 2015-07-21 | 2015-07-21 | |
| US62/195,023 | 2015-07-21 | ||
| US201662327973P | 2016-04-26 | 2016-04-26 | |
| US62/327,973 | 2016-04-26 | ||
| PCT/US2016/043406 WO2017015496A1 (en) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018105756A RU2018105756A (ru) | 2019-08-21 |
| RU2018105756A3 RU2018105756A3 (ru) | 2019-12-23 |
| RU2727151C2 true RU2727151C2 (ru) | 2020-07-21 |
Family
ID=56557925
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018105752A RU2018105752A (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
| RU2018105609A RU2746322C2 (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
| RU2018105756A RU2727151C2 (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018105752A RU2018105752A (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
| RU2018105609A RU2746322C2 (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (11) | US10081640B2 (ru) |
| EP (7) | EP3325483B1 (ru) |
| JP (8) | JP6858745B2 (ru) |
| KR (5) | KR102660070B1 (ru) |
| CN (5) | CN113087763A (ru) |
| AU (7) | AU2016297087B2 (ru) |
| CA (4) | CA2991305C (ru) |
| CY (2) | CY1122553T1 (ru) |
| DK (2) | DK3325483T3 (ru) |
| ES (4) | ES2933376T3 (ru) |
| HK (3) | HK1252321A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20201479T1 (ru) |
| HU (1) | HUE051541T2 (ru) |
| IL (10) | IL283355B (ru) |
| LT (2) | LT3325483T (ru) |
| PL (2) | PL3325482T3 (ru) |
| PT (2) | PT3325483T (ru) |
| RS (2) | RS59806B1 (ru) |
| RU (3) | RU2018105752A (ru) |
| SG (2) | SG10202009354SA (ru) |
| SI (2) | SI3325482T1 (ru) |
| WO (3) | WO2017015502A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102660070B1 (ko) * | 2015-07-21 | 2024-04-24 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 세포독성 벤조다이아제핀 유도체의 제조 방법 |
| CN118098939A (zh) | 2016-03-22 | 2024-05-28 | Ev 集团 E·索尔纳有限责任公司 | 用于衬底的接合的装置和方法 |
| AU2017345454A1 (en) | 2016-10-19 | 2019-05-30 | Invenra Inc. | Antibody constructs |
| EA201991204A1 (ru) | 2016-12-22 | 2019-12-30 | Университа Дельи Студи Манья Греча Катандзаро | Моноклональное антитело против уникального сиалогликозилированного опухолеассоциированного эпитопа cd43 |
| PT3573948T (pt) | 2017-01-25 | 2023-01-11 | Immunogen Inc | Métodos de preparação de derivados de benzodiazepina citotóxicos |
| EP3802580A1 (en) | 2018-06-05 | 2021-04-14 | King's College London | Btnl3/8 targeting constructs for delivery of payloads to the gastrointestinal system |
| CN118324848A (zh) * | 2018-11-12 | 2024-07-12 | 伊缪诺金公司 | 制备细胞毒性苯并二氮杂卓衍生物的方法 |
| AU2019381628A1 (en) * | 2018-11-12 | 2021-05-27 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| JP2022529583A (ja) * | 2019-03-29 | 2022-06-23 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 異常細胞増殖を阻害するまたは増殖性疾患を治療するための細胞毒性ビス－ベンゾジアゼピン誘導体及び細胞結合剤とのその複合体 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2013141829A (ru) * | 2011-02-15 | 2015-03-27 | Иммуноджен, Инк. | Цитотоксические производные бензодиазепина |
| WO2016036794A1 (en) * | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| WO2016036801A1 (en) * | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
Family Cites Families (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3763183A (en) | 1972-07-10 | 1973-10-02 | Sterling Drug Inc | 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines |
| US3860600A (en) | 1972-07-10 | 1975-01-14 | Sterling Drug Inc | Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines |
| US4678784A (en) | 1984-04-11 | 1987-07-07 | Mcneilab, Inc. | Method for the treatment of LHRH diseases and conditions |
| US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
| GB9205051D0 (en) | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Cancer Res Campaign Tech | Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them |
| EP0563475B1 (en) | 1992-03-25 | 2000-05-31 | Immunogen Inc | Cell binding agent conjugates of derivatives of CC-1065 |
| GB9818731D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Compounds |
| PT1413582E (pt) | 1998-08-27 | 2006-07-31 | Spirogen Ltd | Pirrolobenzodiazepinas dimericas |
| ES2276708T3 (es) | 1999-11-24 | 2007-07-01 | Immunogen, Inc. | Agentes citotoxicos que comprenden taxanos y su uso terapeutico. |
| US6548042B2 (en) * | 2000-08-07 | 2003-04-15 | Arstad Erik | Bis-phosphonate compounds |
| UA75093C2 (en) * | 2000-10-06 | 2006-03-15 | Dimensional Pharm Inc | Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors |
| US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
| US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
| US6756397B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
| WO2004013093A2 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use |
| AU2003259163B2 (en) | 2002-08-16 | 2008-07-03 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs |
| RU2314309C2 (ru) | 2003-03-31 | 2008-01-10 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
| AU2003215810B2 (en) | 2003-03-31 | 2009-06-18 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pyrrolo((2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof |
| RU2338747C2 (ru) | 2003-03-31 | 2008-11-20 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| DE60326060D1 (de) | 2003-03-31 | 2009-03-19 | Council Scient Ind Res | Nichtvernetzende pyrroloä2,1-cüä1,4übenzodiazepine als potentielle antitumor-agentien und ihre herstellung |
| US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
| US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
| ATE516288T1 (de) | 2003-10-22 | 2011-07-15 | Us Gov Health & Human Serv | Pyrrolobenzodiazepinderivate, zusammensetzungen, die diese enthalten, und damit in zusammenhang stehende verfahren |
| GB2424883B (en) | 2003-12-31 | 2008-10-22 | Council Scient Ind Res | Process for preparing pyrrolo[2, 1-c] [1,4] benzodiazepine hybrids |
| GB0404578D0 (en) | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| SI1720881T1 (sl) * | 2004-03-01 | 2013-04-30 | Spirogen Sarl | 11-hidroksi-5H-pirolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-5onski derivati kot ključni intermediati za pipravo C2 substituiranih pirolobenzodiazepinov |
| GB0410725D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents |
| GB0412492D0 (en) * | 2004-06-04 | 2004-07-07 | Sterix Ltd | Compound |
| GB0508084D0 (en) * | 2005-04-21 | 2005-06-01 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| NZ563136A (en) | 2005-04-21 | 2009-11-27 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| WO2007039752A1 (en) | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Spirogen Limited | Alkyl 4- [4- (5-oxo-2, 3, 5, 11a-tetrahyd0-5h-pyrr0l0 [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepine-8-yloxy) -butyrylamino]-1h-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease |
| CN102702194A (zh) * | 2005-12-21 | 2012-10-03 | 雅培制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
| ATE527262T1 (de) | 2006-01-25 | 2011-10-15 | Sanofi Sa | Neue tomaymycin derivate enhaltende zytotoxische mittel |
| GB2453402B (en) | 2006-02-13 | 2010-12-22 | Council Scient Ind Res | Novel bis-pyrrolo[2,1.-c] [1,4] benzodiazepine-anthraquinone conjugates and a process for the preparation thereof |
| MX2008015132A (es) | 2006-05-30 | 2008-12-10 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados y sus usos. |
| ES2435779T3 (es) | 2007-07-19 | 2013-12-23 | Sanofi | Agentes citotóxicos que comprenden nuevos derivados de tomaimicina y su uso terapéutico |
| JP5404624B2 (ja) | 2007-08-01 | 2014-02-05 | カウンスィル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ | 選択的な抗腫瘍薬として有用なピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−グリコシドプロドラッグ |
| KR20100137585A (ko) | 2008-04-30 | 2010-12-30 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 강력한 복합체 및 친수성 링커 |
| KR20220035504A (ko) | 2008-04-30 | 2022-03-22 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 가교제 및 그 용도 |
| GB0819095D0 (en) | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| GB0822260D0 (en) * | 2008-12-05 | 2009-01-14 | Merten Christoph | Assay |
| US8637558B2 (en) * | 2008-12-30 | 2014-01-28 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Chosun University | Thiazolidinedione derivative and use thereof |
| IL271761B (en) | 2009-02-05 | 2022-09-01 | Immunogen Inc | (12as)-8-methoxy-9-benzyloxy-11,12,12a,13-tetrahydro-6h-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6-one, 4-benzyloxy-5-methoxy -2-nitrobenzoic acid and a process for their preparation |
| EP2486023A4 (en) | 2009-10-06 | 2014-05-07 | Immunogen Inc | EFFICIENT CONJUGATES AND HYDROPHILIC BINDER |
| US8314250B2 (en) * | 2009-11-24 | 2012-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sultam derivatives |
| CN102666480B (zh) | 2009-12-08 | 2014-04-09 | 国立大学法人岐阜大学 | 芳香族化合物、低聚核苷酸衍生物合成用修饰载体、低聚核苷酸衍生物及低聚核苷酸构建物 |
| US8962279B2 (en) * | 2009-12-30 | 2015-02-24 | Intel Corporation | Solid-phase chelators and electronic biosensors |
| NZ717149A (en) * | 2010-02-11 | 2017-06-30 | Celgene Corp | Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same for treating various diseases |
| CN103037900B (zh) | 2010-02-24 | 2016-04-06 | 伊缪诺金公司 | 叶酸受体1抗体与免疫缀合物以及其用途 |
| AU2011239522B2 (en) | 2010-04-15 | 2014-10-23 | Medimmune Limited | Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates |
| AU2011239525B2 (en) | 2010-04-15 | 2015-04-09 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
| PE20130342A1 (es) | 2010-04-15 | 2013-04-20 | Spirogen Sarl | Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas |
| CN102234253B (zh) * | 2011-06-02 | 2013-07-03 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 一种制备非布索坦中间体的方法 |
| WO2014031566A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| JP6694811B2 (ja) * | 2013-10-04 | 2020-05-20 | ノバルティス アーゲー | ＲＮＡ干渉に使用するためのＲＮＡｉ剤用の３’末端キャップ |
| CN104628772A (zh) | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 四川恒康发展有限责任公司 | 一种抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用 |
| CN103664896B (zh) * | 2013-11-25 | 2016-03-02 | 济南精合医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法 |
| JP2017527562A (ja) | 2014-09-03 | 2017-09-21 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体 |
| KR102660070B1 (ko) * | 2015-07-21 | 2024-04-24 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 세포독성 벤조다이아제핀 유도체의 제조 방법 |
| JP2019501139A (ja) * | 2015-11-25 | 2019-01-17 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 医薬製剤及びその使用 |
-
2016
- 2016-07-21 KR KR1020187005041A patent/KR102660070B1/ko active IP Right Grant
- 2016-07-21 JP JP2018502785A patent/JP6858745B2/ja active Active
- 2016-07-21 EP EP16745961.9A patent/EP3325483B1/en active Active
- 2016-07-21 JP JP2018502800A patent/JP2018522018A/ja not_active Withdrawn
- 2016-07-21 US US15/216,548 patent/US10081640B2/en active Active
- 2016-07-21 CA CA2991305A patent/CA2991305C/en active Active
- 2016-07-21 IL IL283355A patent/IL283355B/en unknown
- 2016-07-21 JP JP2018502791A patent/JP6787995B2/ja active Active
- 2016-07-21 EP EP23183947.3A patent/EP4286387A3/en active Pending
- 2016-07-21 PT PT167459619T patent/PT3325483T/pt unknown
- 2016-07-21 ES ES19200626T patent/ES2933376T3/es active Active
- 2016-07-21 RS RS20191647A patent/RS59806B1/sr unknown
- 2016-07-21 LT LTEP16745961.9T patent/LT3325483T/lt unknown
- 2016-07-21 AU AU2016297087A patent/AU2016297087B2/en active Active
- 2016-07-21 CA CA2991326A patent/CA2991326A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-21 WO PCT/US2016/043414 patent/WO2017015502A1/en active Application Filing
- 2016-07-21 IL IL286788A patent/IL286788B2/en unknown
- 2016-07-21 CN CN202110366892.7A patent/CN113087763A/zh active Pending
- 2016-07-21 EP EP19200626.0A patent/EP3653628B1/en active Active
- 2016-07-21 KR KR1020187003181A patent/KR102659706B1/ko active IP Right Grant
- 2016-07-21 AU AU2016297607A patent/AU2016297607A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-21 CA CA3227588A patent/CA3227588A1/en active Pending
- 2016-07-21 HU HUE16745598A patent/HUE051541T2/hu unknown
- 2016-07-21 US US15/216,517 patent/US9890179B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-21 PT PT167455989T patent/PT3325482T/pt unknown
- 2016-07-21 EP EP16745598.9A patent/EP3325482B1/en active Active
- 2016-07-21 SI SI201630923T patent/SI3325482T1/sl unknown
- 2016-07-21 DK DK16745961.9T patent/DK3325483T3/da active
- 2016-07-21 SI SI201630578T patent/SI3325483T1/sl unknown
- 2016-07-21 WO PCT/US2016/043406 patent/WO2017015496A1/en active Application Filing
- 2016-07-21 LT LTEP16745598.9T patent/LT3325482T/lt unknown
- 2016-07-21 PL PL16745598T patent/PL3325482T3/pl unknown
- 2016-07-21 CN CN201680053093.1A patent/CN108026103B/zh active Active
- 2016-07-21 IL IL294651A patent/IL294651B2/en unknown
- 2016-07-21 US US15/216,512 patent/US9873708B2/en active Active
- 2016-07-21 EP EP20181645.1A patent/EP3778602B1/en active Active
- 2016-07-21 RU RU2018105752A patent/RU2018105752A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-07-21 CN CN201680053120.5A patent/CN108055844A/zh active Pending
- 2016-07-21 PL PL16745961T patent/PL3325483T3/pl unknown
- 2016-07-21 SG SG10202009354SA patent/SG10202009354SA/en unknown
- 2016-07-21 IL IL305989A patent/IL305989A/en unknown
- 2016-07-21 AU AU2016297608A patent/AU2016297608B2/en active Active
- 2016-07-21 KR KR1020187005040A patent/KR20180038460A/ko unknown
- 2016-07-21 ES ES20181645T patent/ES2959741T3/es active Active
- 2016-07-21 EP EP22195446.4A patent/EP4163284A1/en active Pending
- 2016-07-21 RU RU2018105609A patent/RU2746322C2/ru active
- 2016-07-21 KR KR1020247012816A patent/KR20240055894A/ko active Search and Examination
- 2016-07-21 RS RS20201132A patent/RS60840B1/sr unknown
- 2016-07-21 RU RU2018105756A patent/RU2727151C2/ru active
- 2016-07-21 ES ES16745598T patent/ES2820358T3/es active Active
- 2016-07-21 ES ES16745961T patent/ES2764548T3/es active Active
- 2016-07-21 WO PCT/US2016/043402 patent/WO2017015495A1/en active Application Filing
- 2016-07-21 CN CN201680051138.1A patent/CN108290895B/zh active Active
- 2016-07-21 EP EP16748205.8A patent/EP3325485B1/en active Active
- 2016-07-21 CN CN202110219412.4A patent/CN113004288A/zh active Pending
- 2016-07-21 SG SG10202106529XA patent/SG10202106529XA/en unknown
- 2016-07-21 CA CA2992082A patent/CA2992082A1/en active Pending
- 2016-07-21 IL IL305279A patent/IL305279A/en unknown
- 2016-07-21 KR KR1020247012991A patent/KR20240055903A/ko active Search and Examination
- 2016-07-21 DK DK16745598.9T patent/DK3325482T3/da active
-
2017
- 2017-12-11 US US15/837,832 patent/US10370389B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-03 US US15/860,864 patent/US10392407B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-01-11 IL IL256860A patent/IL256860B/en active IP Right Grant
- 2018-01-11 IL IL256854A patent/IL256854A/en unknown
- 2018-01-11 IL IL256861A patent/IL256861B/en active IP Right Grant
- 2018-09-10 HK HK18111601.8A patent/HK1252321A1/zh unknown
- 2018-09-10 HK HK18111602.7A patent/HK1252322A1/zh unknown
- 2018-09-10 HK HK18111603.6A patent/HK1252323A1/zh unknown
- 2018-09-12 US US16/129,008 patent/US10899775B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-06 US US16/433,117 patent/US10787463B2/en active Active
- 2019-06-21 US US16/448,261 patent/US20200017526A1/en not_active Abandoned
- 2019-12-30 CY CY20191101364T patent/CY1122553T1/el unknown
-
2020
- 2020-08-10 IL IL276631A patent/IL276631B/en unknown
- 2020-08-10 IL IL276630A patent/IL276630B/en active IP Right Grant
- 2020-08-12 US US16/991,700 patent/US11420982B2/en active Active
- 2020-09-16 HR HRP20201479TT patent/HRP20201479T1/hr unknown
- 2020-09-23 CY CY20201100899T patent/CY1123390T1/el unknown
- 2020-10-28 JP JP2020180147A patent/JP6995178B2/ja active Active
- 2020-11-23 US US17/101,942 patent/US20210171547A1/en active Pending
-
2021
- 2021-03-24 JP JP2021049502A patent/JP7337114B2/ja active Active
- 2021-04-20 AU AU2021202403A patent/AU2021202403B2/en active Active
- 2021-05-17 AU AU2021203148A patent/AU2021203148B2/en active Active
- 2021-12-14 JP JP2021202215A patent/JP7334228B2/ja active Active
-
2022
- 2022-12-14 US US18/080,973 patent/US20230257400A1/en active Pending
-
2023
- 2023-03-03 AU AU2023201339A patent/AU2023201339A1/en active Pending
- 2023-04-11 AU AU2023202221A patent/AU2023202221A1/en active Pending
- 2023-08-16 JP JP2023132536A patent/JP2023162264A/ja not_active Withdrawn
- 2023-08-22 JP JP2023134420A patent/JP2023166434A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2013141829A (ru) * | 2011-02-15 | 2015-03-27 | Иммуноджен, Инк. | Цитотоксические производные бензодиазепина |
| WO2016036794A1 (en) * | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| WO2016036801A1 (en) * | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2727151C2 (ru) | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина | |
| RU2762891C2 (ru) | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |