RS60840B1 - Postupci pripreme citotoksičnih derivata benzodiazepina - Google Patents

Postupci pripreme citotoksičnih derivata benzodiazepina

Info

Publication number
RS60840B1
RS60840B1 RS20201132A RSP20201132A RS60840B1 RS 60840 B1 RS60840 B1 RS 60840B1 RS 20201132 A RS20201132 A RS 20201132A RS P20201132 A RSP20201132 A RS P20201132A RS 60840 B1 RS60840 B1 RS 60840B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
mmol
reaction
equiv
Prior art date
Application number
RS20201132A
Other languages
English (en)
Inventor
Baudouin Gérard
Manami Shizuka
Michael Louis Miller
Richard A Silva
Original Assignee
Immunogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Immunogen Inc filed Critical Immunogen Inc
Publication of RS60840B1 publication Critical patent/RS60840B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove postupke za pripremu citotoksičnih indolinobenzodiazepinskih derivata.
STANJE TEHNIKE
[0002] Pokazano je da konjugati sredstva za vezivanje ćelija dimera indolinobenzodiazepina koji imaju jednu iminsku i jednu aminsku funkcionlnost pokazuju mnogo veći terapijski indeks (odnos maksimalno tolerisane doze prema minimalnoj efektivnoj dozi) in vivo u poređenju sa prethodno otkrivenim derivatima benzodiazepina koji imaju dve imino funkcionalnosti. Videti, na primer, WO 2012/128868. Prethodno otkriveni postupak za dobijanje dimera indolinobenzodiazepina sa jednom iminskom i jednom aminskom funkcionlnosti uključuje delimičnu redukciju dimera indolinobenzodiazepina koji imaju dve iminske funkcionalnosti. Korak delimične redukcije u principu dovodi do stvaranja potpuno redukovanog nusproizvoda i neizreagovanog polaznog materijala, što zahteva nepotrebno komplikovan korak prečišćavanja i dovodi do niskog prinosa.
[0003] Dakle, postoji potreba za poboljšanim postupcima za pripremu indolinobenzodiazepinskih dimera koji su efikasniji i pogodniji za velike proizvodne procese.
SUŠTINA PRONALASKA
[0004] Predmetni pronalazak obezbeđuje različite postupke za pripremu indolinobenzodiazepinskih dimernih jedinjenja i njihovih sintetičkih prekursora. U poređenju sa prethodno otkrivenim postupkom, prema postupcima iz predmetnog pronalaska mogu da se proizvedu željena dimerna jedinjenja sa višim prinosom bez potrebe za komplikovanim koracima prečišćavanja. Ovi postupci su pogodniji za velike proizvodne procese.
[0005] Posmatrano sa prvog aspekta, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (17A):
ili njegove soli, gde pomenuti postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule (14A)
sa monomernim jedinjenjem formule (d1),
gde:
X3je -Cl; i
P3je H ili zaštitna grupa amina.
[0006] Posmatrano sa drugog aspekta, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (18A),
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu pomenuti postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule (17A):
sa monomerom formule (bl):
gde:
X3je -Cl; i
P3je H ili zaštitna grupa amina.
[0007] Posmatrano sa trećeg aspekta, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (18A),
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde pomenuti postupak obuhvata korake:
(1) reagovanja jedinjenja formule (14A)
sa monomernim jedinjenjem formule (b1),
kako bi se dobilo jedinjenje formule (16A):
ili njegova so; i
(2) reagovanja jedinjenja formule (16A) sa redukovanim monomerom formule (d1):
kako bi se dobilo jedinjenje formule (18A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
X3je -Cl; i
P3je H ili zaštitna grupa amina.
[0008] Posmatrano sa četvrtog aspekta, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja fpormule (18A),
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu pomenuti postupak obuhvata korake:
(1) reagovanja jedinjenja formule (14A)
sa redukovanim monomernim jedinjenjem formule (d1),
kako bi se dobilo jedinjenje formule (17A):
ili njegova so; i
(2) reagovanja jedinjenja formule (17A) sa monomerom formule (bl):
kako bi se dobilo jedinjenja formule (18A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
X3je -Cl; i
P3je H ili zaštitna grupa amina.
[0009] Posmatrano sa petog aspekta, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (IA),
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu pomenuti postupak obuhvata korake:
(1) reagovanja jedinjenja formule (14A)
sa monomernim jedinjenjem formule (a1),
kako bi se dobilo jedinjenje formule (19A):
ili njegova so;
(2) reagovanja jedinjenja formule (19A) sa sredstvom za redukciju imina kako bi se dobilo jedinjenje formule (17A'):
ili njegova so; i
(3) reagovanja jedinjenja formule (17A') sa monomerom formule (a1):
kako bi se dobilo jedinjenje formule (IA); gde X3je -Cl.
KRATAK OPIS SLIKA
[0010] Slike 17-19 prikazuju tipične primere shema za postupke prema predmetnom pronalasku.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0011] Sada će detaljno biti ukazano na određena tehnička rešenja pronalaska, čiji su primeri ilustrovani u pratećim strukturama i formulama. Iako će pronalazak biti opisan u vezi sa nabrojanim tehničkim rešenjima, podrazumevaće se da im namera nije da ograniče pronalazak na ta tehnička rešenja. Suprotno tome, pronalazak je namenjen da pokrije sve alternative, modifikacije i ekvivalente koji mogu biti obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska kako je definisano patentnim zahtevima. Stručnjak u ovoj oblasti prepoznaće mnoge postupke i materijale koji su slični ili ekvivalentni ovde opisanim, koji bi se mogli koristiti u praksi predmetnog pronalaska.
[0012] Potrebno je razumeti da se bilo koji od ovde opisanih tehničkih rešenja može kombinovati sa jednim ili više drugih tehničkih rešenja pronalaska, osim ako je to izričito negirano ili neprimereno. Kombinacije tehničkih rešenja nisu ograničene na one specifične kombinacije za koje se zaštita traži putem više zavisnih patentnih zahteva.
DEFINICIJE
[0013] Kako se ovde koristi izraz "sredstvo za vezivanje ćelija" ili "CBA" (eng. cell-binding agent) odnosi se na jedinjenje koje može da veže ćeliju (npr., na ligandu ćelijske površine) ili da veže ligand koji je povezan sa ćelijom ili blizu nje, poželjno na specifičan način. U određenim tehničkim rešenjima, vezivanje za ćeliju ili ligand na ćeliji ili blizu nje je specifično. CBA može uključiti peptide i nepeptide.
[0014] "Linearni ili razgranati alkil" kako se ovde koristi odnosi se na zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal linearnog ili razgranatog lanca sa jednim do dvadeset atoma ugljenika. Primeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni na metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-metill-1-propil, -CH2CH(CH3)2), 2-butil, 2-metil-2-propil, 1-pentil, 2-pentil 3-pentil, 2-metil-2-butil, 3-metil-2-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-1-butil, 1-heksil), 2-heksil, 3-heksil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 3-metil-3-pentil, 2-metil-3-pentil, 2,3-dimetil-2-butil, 3,3-dimetil-2-butil, 1-heptil, 1-oktil i slično. Poželjno je da alkil ima od jednog do deset atoma ugljenika. Još poželjnije je da alkil ima od jednog do četiri atoma ugljenika.
[0015] "Linearni ili razgranati alkenil" odnosi se na monovalentni ugljovodonični radikal linearnog ili razgranatog lanca sa dva do dvadeset atoma ugljenika sa najmanje jednim mestom nezasićenja, tj. ugljenik-ugljenik, dvostrukom vezom, pri čemu alkenilni radikal uključuje radikale koji imaju "cis" i "trans" orijentacije ili alternativno "E" i "Z" orijentacije.Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na etilenil ili vinil (-CH=CH2), alil (-CH2CH=CH2) i slično. Poželjno je da alkenil ima od dva do deset atoma ugljenika. Još poželjnije je da alkenil ima od dva do četiri atoma ugljenika.
[0016] "Linearni ili razgranati alkinil" odnosi se na monovalentni ugljovodonični radikal linearnog ili razgranatog lanca sa dva do dvadeset atoma ugljenika sa najmanje jednim mestom nezasićenja, tj. trostrukom vezom ugljenik-ugljenik. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na etinil, propinil, 1-butinil, 2-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, heksinil i slično. Poželjno je da alkinil ima od dva do deset atoma ugljenika. Još poželjnije je da alkinil ima od dva do četiri atoma ugljenika.
[0017] Izraz "karbociklus," "karbociklil" i "karbociklični prsten" odnosi se na monovalentni nearomatični, zasićeni ili delimično nezasićeni prsten koji ima od 3 do 12 atoma ugljenika kao monociklični prsten ili od 7 do 12 atoma ugljenika kao biciklični prsten. Biciklični karbociklusi koji imaju od 7 do 12 atoma mogu biti raspoređeni, na primer kao biciklo [4,5], [5,5], [5,6], ili [6,6] sistem, i biciklični karbociklusi koji imaju 9 ili 10 atoma u prstenu mogu biti uređeni kao biciklo [5,6] ili [6,6] sistem, ili kao sistemi sa mostovima kao što su biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan i biciklo[3.2.2]nonan. Primeri monocikličnih karbociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, 1-ciklopent-1-enil, 1-cikopent-2-enil, 1-ciklopent-3-enil, cikloheksil, 1-cikloheks-1-enil, 1-cikloheks-2-enil, 1-cikloheks-3-enil, cikloheksadienil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, cikloundecil, ciklododecil i slično.
[0018] Izrazi "ciklični alkil" i "cikloalkil" mogu se koristiti naizmenično. Oni se odnose na monovalentni zasićeni radikal kabocikličnog prstena. Poželjno je da je ciklični alkil 3- do 7-člani monociklični prstenasti radikal. Još poželjnije je da je ciklični alkil cikloheksil.
[0019] Izraz "ciklični alkenil" odnosi se na karbociklični prstenasti radikal koji ima najmanje jednu dvostruku vezu u strukturi prstena.
[0020] Izraz "ciklični alkinil" odnosi se na karbociklični prstenasti radikal i ima najmanje jednu trostruku vezu u strukturi prstena.
[0021] "Aril" znači monovalentni aromatični ugljovodonični radikal sa 6-18 atoma ugljenika koji nastaje uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika osnovnog sistema aromatičnog prstena. Neke aril grupe su predstavljene u tipičnim primerima struktura sa "Ar." Aril uključuje biciklične radikale koji sadrže aromatični prsten spojen sa zasićenim, delimično nezasićenim prstenom, ili aromatičnim karbocikličnim ili heterocikličnim prstenom. Tipične aril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, radikale izvedene iz benzena (fenil), supstituisanih benzena, naftalena, antracena, indenila, indanila, 1,2-dihidronaftalena, 1,2,3,4-tetrahidronaftila i slično. Poželjno je da je aril fenil grupa.
[0022] Izrazi "heterociklus," "heterociklil," i "heterociklični prsten" ovde se koriste naizmenično i odnose se na zasićene ili delimično nezasićene (tj., koji imaju jednu ili više dvostrukih i/ili trostrukih veza unutar prstena) karbociklične radikale sa 3 do 18 atoma u prstenu u kojima je najmanje jedan atom u prstenu heteroatom odabran između azota, kiseonika, fosfora i sumpora, pri čemu su preostali atomi u prstenu atomi C, gde je jedan ili više atoma u prstenu opciono supstituisan nezavisno sa jednim ili više supstituenata opisanih u nastavku. Heterociklus može biti monociklus koji ima 3 do 7 članova prstena (2 do 6 atoma ugljenika i 1 do 4 heteroatoma izabranih između H, O, P i S) ili biciklus koji ima 7 do 10 članova prstena (4 do 9 atoma ugljenika i 1 do 6 heteroatoma izabranih od N, O, P, i S), na primer: biciklo[4,5], [5,5], [5,6] ili [6,6] sistem. Heterociklusi su opisani u Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, Njujork, 1968), posebno poglavlja 1, 3, 4, 6, 7, i 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Njujork, 1950 do danas), posebno tomovi 13, 14, 16, 19, i 28; i J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Heterociklil" takođe uključuje radikale gde su heterociklični radikali spojeni sa zasićenim, delimično nezasićenim prstenom ili aromatičnim karbocikličnim ili heterocikličnim prstenom. Primeri hereocikličnih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinilimidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciko[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil i azabiciklo[2.2.2]heksanil. Spiro segmenti su takođe obuhvaćeni obimom ove definicije. Primeri heterociklične grupe u kojoj su atomi prstena supstituisani sa okso (=O) segmentima su pirimidinonil i 1,1-diokso-tiomorfolinil.
[0023] Izraz "heteroaril" odnosi se na monovalentni aromatični radikal od 5- ili 6-članih prstenova i uključuje spojene prstenaste sisteme od 5-18 atoma (od kojih je najmanje jedan aromatičan), koji sadrže jedan ili više heteroatoma nezaisno izabranih od azota, kiseonika i sumpora. Primeri heteroaril grupa su pirdinil (uključujući na primer, 2-hidroksipiridinil), imidazolil, imidazopiridinil, pirimidinil (uključujući na primer 4-hidroksipirimidinil), pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinol, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil.
[0024] Heterociklične ili heteroarilne grupe mogu biti vezane za ugljenik (ugljenik-vezane) ili azot (azot-vezane) gde je to moguće. Kao primer, i bez ograničenja, heterociklusi ili heteroarili vezani za ugljenik su vezani na položaju 2, 3, 4, 5 ili 6 piridina, položaju 3, 4, 5 ili 6 piridazina, položaju 2, 4, 5 ili 6 pirimidina, položaju 2, 3, 5 ili 6 pirazina, položaju 2, 3, 4 ili 5 furana, tetrahidrofurana, tiofurana, tiofena, pirola ili tetrahidropirola, položaju 2, 4 ili 5 oksazola, imidazola ili tiazola, položaju 3, 4 ili 5 izoksazola, pirazola ili izotiazola, položaju 2 ili 3 aziridina, položaju 2, 3 ili 4 azetidina, položaju 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 hinolina ili položaju 1, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 izohinolina. Kao primer i bez ograničenja, heterociklusi ili heteroarili vezani za azot su vezani na položaju 1 aziridina, azetidina, pirola, pirolidina, 2-pirolina, 3-pirolina, imidazola, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazola, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indola, indolina, 1H-indazola, položaju 2 izoindola ili izoindolina, položaju 4 morfolina, i položaju 9 karbazola, ili O-karbolina.
[0025] Heteroatomi koji su prisutni u heteroarilu ili heterociklilu uključuju oksidovane oblike kao što su NO, SO i SO2.
[0026] Izraz "halo" ili "halogen" odnosi se na F, Cl, Br ili I.
[0027] Prethodno opisani aril, alkenil, alkinil, ciklični alkil, ciklični alkenil, ciklični alkinil, karbociklil, aril, heterociklil i heteroaril mogu biti opciono supstituisani sa više od jednog supstituenta (npr., 2, 3, 4, 5, 6 ili više supstituenata).
[0028] Ako je supstituent opisan kao "supstituisan," supstituent koji nije vodonik nalazi se na mestu supstituenta vodonika na ugljeniku, kiseoniku, sumporu ili azotu supstituenta. Tako na primer, supstituisani alkil supstituent je alkil supstituent gde je najmanje jedan supstituent koji nije vodonik umesto supstituenta vodonika na alkil supstituentu. Ilustracije radi, monofluoroalkil je alkil supstituisan sa fluoro supstituentom, a difluoroalkil je alkil supstituisan sa dva fluoro supstituenta. Treba znati da ako postoje više od jedne supstitucije na supstituentu, svaki supstituent koji nije vodonik može biti identičan ili različit (osim ako nije drugačije naznačeno).
[0029] Ako je supstituent opisan kao "opciono supstituisan", supstituent može biti (1) nesupstituisan ili (2) supstituisan. Ako je ugljenik supstituenta opisan kao opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata sa spiska, jedan ili više vodonika na ugljeniku (u meri u kojoj ih ima) mogu se odvojeno i/ili zajedno zameniti nezavisno izabranim opcionim supstituentom. Ako je azot supstituenta opisan kao opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata sa spiska, jedan ili više vodonika na azotu (u meri u kojoj ih ima) mogu se zameniti nezavisno odabranim opcionim supstituentom. Jedan primer supstituenta može biti prikazan kao -NR'R ", gde R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu činiti heterociklični prsten. Heterociklični prsten nastao od R' i R"zajedno sa atomom azota za koji su vezani, može da bude delimično ili potpuno zasićen. U jednom primeru izvođenja, heterociklični prsten se sastoji od 3 do 7 atoma. U drugom primeru izvođenja je odabran heterociklični prsten iz grupe koju čine pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, piridil i tiazolil.
[0030] Ako se grupa supstituenata kolektivno opisuje kao opciono supstituisana jednim ili više supstituenata sa spiska, grupa može obuhvatati: (1) nesupstituibilne supstituente, (2) supstituente koji se mogu supstituisati koji nisu supstituisani opcionim supstituentima, i/ili (3) supstituente koji se mogu supstituisati koji su supstituisani jednim ili više opcionih supstituenata.
[0031] Ako je supstituent opisan kao opciono supstituisan sa do određenog broja supstituenata koji nisu vodonik, onda taj supstituent može biti (1) nesupstituisan; ili (2) supstituisan do tog određenog broja supstituenata koji nisu vodonik ili sa do maksimalnog broja zamenljivih položaja na supstituentu, koji god je manji.
[0032] Tako, na primer, ako je supstituent opisan kao heteroaril koji je opciono supstituisan sa do 3 supstituenta koji nisu vodonik, tada bi bilo koji heteroaril sa manje od 3 položaja koja se mogu zameniti bio izborno supstituisan sa do najviše onoliko supstituenata koji nisu vodonik, koliko heteroaril ima zamenljivih pozicija. Takvi supstituenti, u neograničavajućim primerima, mogu se odabrati između linearnog, razgranatog ili cikličnog alkila, alkenila ili alkinila koji imaju od 1 do 10 atoma ugljenika, arila, heteroarila, heterociklila, halogena, guanidinijuma [-NH(C=NH)NH2], -OR<100>, NR<101>R<102>, -NO2, -NR<101>COR<102>, -SR<100>, sulfoksida predstavljenog sa -SOR<101>, sulfona predstavljenog sa -SO2R<101>, sulfonata -SO3M, sulfata -OSO3M, sulfonamida predstavljnog sa -SO2NR<101>R<102>, cijano, azido, -COR<101>, -OCOR<101>, -OCONR<101>R<102>i jedinice polietilen glikola (-CH2CH2O)nR<101>gde M je H ili katjon (kao što je Na<+>ili K<+>); R<101>, R<102>i R<103>su svaki nezavisno izabrani između H, linearnog, razgranatog ili cikličnog alkila, alkenila ili alkinila koji imaju od 1 do 10 atoma ugljenika, jedinice polietilen glikola (-CH2CH2O)n-R<104>, gde je n ceo broj od 1 do 24, arila koji ima od 6 do 10 atoma ugljenika, heterocikličnog prstena koji ima od 3 do 10 atoma ugljenika, i heteroarila koji ima 5 do 10 atoma ugljenika; i R<104>je H ili linearni ili razgranati alkil sa 1 do 4 atoma ugljenika, pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril i heterociklil u grupama predstavljenim sa R<100>, R<101>, R<102>, R<103>i R<104>opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata (npr. 2, 3, 4, 5, 6 ili više) nezavisno izabranih između halogena, -OH, -CN, -NO2i nesupstituisanog linearnog ili razgranatog alkila sa 1 do 4 atoma ugljenika. Poželjno je da prethodno opisani supstituenti za opciono supstituisani alkil, alkenil, alkinil, ciklični alkil, ciklični alkenil, ciklični alkinil, karbociklil, aril, heterociklil i heteroaril uključuju halogen, -CN, -NR<102>R<103>, -CF3, -OR<101>, aril, heteroaril, heterocoklill, - SR<101>, -SOR<101>, -SO2R<101>i -SO3M.
[0033] Izrazi "jedinjenje" ili "citotoksično jedinjenje," "citotoksični dimer" i "citotoksično dimerno jedinjenje" koriste se tako da mogu da menjaju jedni druge. Predviđeno je da uključuju jedinjenja za koja su struktura ili formula ili bilo koji njihov derivat otkriveni u predmetnom pronalasku. Izraz takođe uključuje stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere, solavate, metabolite, soli (npr., farmaceutski prihvatljive soli) i prolekove, i soli prolekova, jedinjenja svih formula prikazanih u predmetnom pronalasku. Izraz takođe uključuje bilo koje solvate, hidrate, i polimorfe bilo koje od pomenutih kategorija. Specifično navođenje "stereoizomera," "geometrijskih izomera," "tautomera," "solvata," "metabolita," "soli" "prolekova," "soli prolekova," "konjugata," "soli konjugata," "solvata," "hidrata," ili "polimorfa" u izvesnim aspektima pronalaska opisanog u ovoj prijavi neće se tumačiti kao namerno izostavljanje ovih oblika iz drugih aspekata pronalaska u kojima se izraz "jedinjenje" koristi bez navođenja ovih drugih oblika.
[0034] Izraz "veziv za sredstvo za ćelijsko vezivanje" ili "sposoban za kovalentno vezivanje citotoksičnog jedinjenja sa sredstvom za ćelijsko vezivanje" odnosi se na ovde opisana jedinjenja ili njihove derivate, koji sadrže najmanje jednu vezujuću grupu ili njen prekursor pogodan za vezivanje ovih jedinjenja ili njihovih derivati na sredstvo za vezivanje ćelija.
[0035] Izraz "prekursor" date grupe odnosi se na bilo koju grupu koja može da dovede do nastanka te određene grupe bilo kojom reakcijom deprotekcije, hemijske modifikacije ili kuplovanja.
[0036] Izraz "hiralni" odnosi se na molekule koji imaju osobinu da ne mogu da se poklope sa svojim likom u ogledalu, dok se izraz "nehiralni" odnosi na molekule koji mogu da se poklope sa svojim likom u ogledalu.
[0037] Izraz "stereoizomer" odnosi se na jedinjenja koja imaju identičnu hemijsku konstituciju i povezanost, ali različitu orijenaciju svojih atoma u prostoru tako da se ne mogu prevoditi jedna u druga rotacijom oko jednostukih veza.
[0038] "Dijastereoizmer" se odnosi na stereoizomere sa dva ili više hiralnih centara čiji molekuli jedni drugima nisu slike u ogledalu. Dijastereoizomeri imaju različita fizička svojstva, npr. tačka topljenja, tačka ključanja, spektralna svojstva i reaktivnost. Smeše dijastereoizomera mogu da se razdvoje analitičkim postupcima sa visokom moći razdvajanja, kao što su kristalizacija, elektroforeza i hromatografija.
[0039] "Enantiomeri" se odnose na dva sterozomera nekog jedinjenja koji jedan drugom predstavljaju slike u ogledalu koje se ne mogu preklopiti. Stereohemijske definicije i konvencije koje se koriste u ovom pronalasku u principu prate publikaciju S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Njujork; i Eliel, E. i Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compaunds," John Wiley & Sons, Inc., Njujork, 1994. Jedinjenja prema pronalasku mogu da sadrže asimetrične ili hiralne centre i da postoje u različitim stereozomernim oblicima. Predviđeno je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja prema pronalsku, uključujući, ali ne i ograničavajući na dijastereoizomere, enantiomere i atropoizomere, kao i njihove smeše kao što su racemske smeše, predstvaljaju deo predmetnog pronalska. Mnoga organska jedinjenja postoje u opštim aktivnim oblicima, tj., imaju sposobnost da rotiraju ravan polarizovane svetlosti. Prilikom opisivanja optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L, ili R i S koriste se za označavanje apsolutne konfiguracije molekula u odnosu na njegov hiralni centar(centre). Prefiksi d i 1 ili (+) i (-) koriste se za označavanje znaka rotacije ravni polarizovane svetlosti do koje dovodi neko jedinjenje, pri čemu (-) ili 1 znači da je jedinjenje levorotatorno. Jedinjenje sa prefiksom (+) ili d je dekstrorotatorno. Za određenu hemijsku strukturu, ovi stereoizomeri su identični, osim što svaki predstavlja lik u ogledalu onog drugog. Specifični stereoizomer može takođe da se označava i kao enantiomer, i smeša takvih izomera se često zove enantiomerna smeša. Smeša enantiomera sa udelom 50:50 označava se kao racemska smeša ili racemat, koji može da se javi kada u hemijskoj reakciji ili procesu nema stereoselekcije ili stereosopecifičnosti. Izrazi "racemska smeša" i "racemat" odnose se na ekvimolarnu smešu dve enantiomerne vrste, koja nema optičku aktivnost.
[0040] Izraz "tautomer" ili "tautomerni oblik" odnosi se na strukturne izomere različitih energija koji mogu da se pretvaraju jedan u drugi preko niskoenergetske barijere. Na primer, protonski tautomeri (takođe poznati i kao prototipni tautomeri) uključuju međusobne konverzije usled migracije protona, kao što su keto-enolne i iminsko-enaminske izomerizacije. Valencioni tautomeri uključuju međusobne konverzije putem reorganizacije nekih od vezujućih elektrona.
[0041] Izraz "iminski reaktivni reagens" odnosi se na reagens koji može da reaguje sa iminskom grupom. Primeri iminskih reaktivnih reagenasa uključuju, ali nisu ograničeni na sulfite (H2SO3, H2SO2ili soli HSO3-, SO3<2->ili HSO2<->dobijene sa katjonom), metabisulfit (H2S2O5ili so S2O52-dobijena sa katjonom), mono, di, tri, i tetra-tiofosfate (PO3SH3, PO2S2H3, POS3H3, PS4H3ili so PO3S<3->, PO2S2<3->, POS3<3->ili PS4<3->dobijena sa katjonom), estre tiofosfata ((R<i>O)2PS(OR<i>), R<i>SH, R<i>SOH, R<i>SO2H, R<i>SO3H), različite amine (hidroksil amin (npr., NH2OH), hidrazin (npr., NH2NH2), NH2O-R<i>, R<i>,NH-R<i>, NH2-R<i>), NH2-CO-NH2, NH2-C(=S)-NH2'tiosulfat (H2S2O3ili so S2O3<2->dobijena sa katjonom), ditionit (H2S2O4ili so S2O4<2->dobijena sa katjonom), fosforoditioat (P(=S)(OR<k>)(SH)(OH) ili njegova so dobijena sa katjonom), hidroksamsku kiselinu (R<k>C(=O)NHOH ili so dobijena sa katjonom), hidrazid (R<k>CONHNH2), formaldehid sulfat (HOCH2SO2H ili so HOCH2SO2<->dobijena sa katjonom, kao što je HOCH2SO2-Na<+>), glikovani nukleotid (kao što je GDP-manoza), fludarabin ili smešu istog, gde su R<i>i R<i'>svaki nezavisno linearni ili razgranat alkil sa 1 do 10 atoma ugljenika i supstituisani su sa najmanje jednim supstituentom izabranim od -N(R<j>)2, -CO2H, -SO3H, i -PO3H; R<i>i R<i'>mogu dalje biti opciono supstituisani supstituentom za ovde opisani alkil; R<j>je linearni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika; i R<k>je linearni, razgranati ili ciklični alkil, alkenil ili alkinil sa 1 do 10 atoma ugljenika, aril, heterociklil ili heteroaril (poželjno je da R<k>bude linearan ili razgranat alkil sa 1 do 4 atoma ugljenika; još poželjnije je da R<k>bude metil, etil ili propil). Poželjno je da je katjon monovalentni katjon kao što je Na<+>ili K<+>. Poželjno je da je iminski reaktivni reagens izabran između sulfita, hidroksil amina, uree i hidrazina. Još poželjnije je da je iminski reaktivni reagens NaHSO3ili KHSO3.
[0042] Kako se ovde koristi, izraz "reagens za redukciju imina" odnosi se na reagens koji je sposoban da redukuje iminsku funkcionalnu grupu do aminske funkcionalne grupe. U određenim tehničkim rešenjima, reagens za redukciju imina je hidridni reagens za redukciju. Primeri takvih reagenasa za redukciju imina uključuju, ali nisu ograničeni na borhidride (npr. natrijum-borhidrid, natrijum-triacetoksi borhidrid, natrijum-cijanoborhidrid, litijum-borhidrid (LiBH4), kalijumborhidrid (KBH4)), vodonik gas, i litijum-aluminijum-hidrid, amonijum-format, boran, 9-borabiciklo[3.3.1]nonan (9-BBN), diizobutilaluminijum-hidrid (DIBAL), i natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijumhidrid (Red-Al). U određenim tehničkim rešenjima, reagens za redukciju imina je natrijum triacetoksi-borhidrid.
[0043] Izraz"zaštitna grupa" ili "zaštitni segment" odnosi se na supstituent koji se obično koristi za blokiranje ili zaštitu određene funkcionalnosti, dok u isto vreme reaguje sa drugim funkcionalnim grupama jedinjenja, njegovim derivatima ili konjugatima. Na primer, "zaštitna grupa amina" ili "amino-zaštitni segment" je supstituent vezan za amino grupu koji blokira ili štiti amino funkcionalnost u jedinjenju. Ovakve grupe su dobro poznate u stanju tehnike (videti na primer P. Wuts i T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, poglavlje 7, J. Wiley & Sons, NJ) i primeri za njih su karbamati poput metil i etil karbamata, FMOC, supstituisani etilkarbamati, karbamati koji se degradiraju 1,6-β-eliminacijom (označeni i kao "samoimolativni"), uree, amidi, peptidi, alkil i arilni derivati. Pogodne amino-zaštitne grupe uključuju, ali nisu ograničene na acetil, trifluoroacetil, t-butoksikarbonil (BOC), benziloksikarbonil (CBZ) i 9-fluorenilmetilenoksikarbonil (Fmoc), 2-trimetilsililetil, (2-fenil-2-trimetil), triizopropilsiloksi, 2-(trimetilsilil)-etoksimetil, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil, 2-(trimetilsilil)-etoksikarbonil ili 2,2,2,2-trihloroetoksikarbonil. Za opšti opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu, videti P. G.M. Wuts & T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Njujork, 2007.
[0044] "Zaštitna grupa alkohola" ili "alkohol-zaštitni segment" je supstituent vezan za alkoholnu grupu, koji blokira ili štiti alkoholnu funkcionalnost u jedinjenju. Ovakve grupe su dobro poznate u stanju tehnike (videti, na primer, P. Wuts i T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, poglavlje 2, J. Wiley & Sons, NJ). Pogodne zaštitne grupe alkohola uključuju, ali nisu ograničene na njih, pivaloil, metoksimetil, 2-metoksietoksimetil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetioksibenzil, 2,6-dimetioksibenzil, difenilmetil, benziloksimetil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, tetrahidroksikarbonil, tetrahidroksikarbonil tetrahidropiranil, benzil, benzoil, para-fenilbenzoil, 2,4,6-trimetilbenzoil, para-bromobenzoil, para-nitrobenzoil, pikolinoil, nikotinol, 5-dibenzosuberil, tritil/trifenilmetil, ili tris (4-terc-butilfenil)metil i različite silil zaštitne grupe (npr dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilhekilsilil, trimetilsilil, triizopropilsilil, tribenzilsilil, trifenilsilil, 2-norbornildimetilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, 2-trimetietilsilil (TEOC), ili [2-(trimetilsilil) etoksi] metil). U određenim tehničkim rešenjima, alkoholna zaštitna grupa je sterno otežana. U nekim tehničkim rešenjima, zaštitna grupa alkohola poželjno je da je metoksimetil, tetrahidropiranil, 2-metoksietoksimetil, p-metoksibenzil, benziloksimetil ili 2,2,2-trihloroetoksikarbonil. Još poželjnije je da je alkoholna zaštitna grupa 2,2,2-trihloroetoksikarbonil. U određenim tehničkim rešenjima, zaštitna grupa alkohola je silil zaštitna grupa, poželjno da je trietilsilil, triizopropilsilil ili terc-butildimetilsilil. Još poželjnije je da je zaštitna grupa alkohola terc-butildimetilsilil.
[0045] "Reagens za zaštitu alkohola" kako se ovde koristi, odnosi se na reagens koji uvodi grupu za zaštitu alkohola na alkoholnu grupu.
[0046] "Zaštitna grupa alkohola osetljiva na kiselinu" je grupa za zaštitu alkohola koja nije stabilna u kiselim uslovima i oslobađa zaštitnu grupu alkohola kako bi se dobio slobodni alkohol. Primeri zaštitne grupe alkohola osetljive na kiselinu uključuju, ali nisu ograničeni na, acetat, alil, metoksimetil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 5-dibenzosuberil, 1-etoksietil, 1-metil-1-metoksiletil, 2-(fenilselenil)etil, tritil/trifenilmetil, tris (4-terc-butilfenil)metil, i različite silil zaštitne grupe (na primer, dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilheksilsilil, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, tribenzilsilil, trifenilsilil, 2-norbornildimetilsilil, terc-butildifenilsilil ili 2-trimetietilsilil (TEOC), [2-(trimetilsilil)etoksi]metil). U nekim tehničkim rešenjima, zaštitna grupa alkohola je silil zaštitna grupa, poželjno da je trietilsilil, triizopropilsilil ili tercbutildimetilsilil. Još poželjnije je da je zaštitna grupa alkohola terc-butildimetilsilil.
[0047] Kako se ovde koristi, izraz "reagens za deprotekciju alkohola" odnosi se na reagens koji je u stanju da odvoji zaštitnu grupu alkohola kako bi se dobio slobodni alkohol. Ovakvi reagensi su dobro poznati u stanju tehnike (videti na primer P. Wuts i T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, poglavlje 2, J. Wiley & Sons, NJ). Primeri ovakvih ragensa za deprotekciju alkohola, uključuju, ali nisu ograničeni na, tetra-n-butilamonijum fluorid, tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikat, fluorovodonik ili njegov solvat, fluorovodonik piridin, silicijum tetrafluorid, heksafluorosilicijumova kiselina, cezijum fluorid, hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselian, piridinujum p-toluensulfonat, p-toluensulfonska kiselina (p-TsOH), mravlja kiselina, perjodna kiselina. U nekim tehničkim rešenjima, reagens za deprotekciju alkohola je hlorovodonična kiselina ili tetra-n-butilamonijum fluorid (TBAF). U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za deprotekciju alkohola je fluorovodonik piridin (HF-piridin).
[0048] Kako se ovde koristi, "grupa za deprotekciju amina" se odnosi na reagens koji je sposoban da odvoji zaštitnu grupu amina kako bi se dobio slobodan amin. Ovakvi reagensi su dobro poznati u stanju tehnike (videti na primer P. Wuts i T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, poglavlje 7, J. Wiley & Sons, NJ). Primeri takvih reagenasa za uklanjanje amina uključuju, ali nisu ograničeni na, tetra-n-butilamonijum fluorid, sirćetnu kiselinu, fluorovodonik piridin, cezijum fluorid, piperidin, morfolin ili trifluorosirćetnu kiselinu.
[0049] Kako se ovde koristi, "sredstvo za aktivaciju alkohola" odnosi se na reagens koji povećava reaktivnost hidroksilne grupe, čineći tako hidroksilnu grupu boljom odlazećom grupom. Primeri takvih sredstava za aktiviranje alkohola uključuju p-toluensulfonil hlorid, tionil hlorid, triflični anhidrid, mezil hlorid, mezil anhidrid, trifenilfosfin, acil hlorid, 4-dimetilaminopiridin i drugi. U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za aktiviranje alkohola je tionil hlorid. U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za aktiviranje alkohola je trifenilfosfin.
[0050] Fraza "farmaceutski prihvatljiva so" kako se ovde koristi, odnosi se na farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske soli jedinjenja prema pronalasku. Tipični primeri soli uključuju, ali nisu ograničene, na sulfatne, citratne, acetatne, oksalatne, hloridne, bromidne, jodidne, nitratne, bisulfatne, fosfatne, kisele fosfatne, izonikotinske, laktatne, salicilatne, kisele citratne, tartaratne, oleatne, taninatne, pantotenatne, bitartaratne, askorbatne, sukcinatne, maleatne, gentizinatne, fumaratne, glukonatne, glukuronatne, saharatne, formatne, benzoatne, glutamatne, metansulfonat "mezilatne", etansulfonatne, benzensulfonatne, p-toluensulfonatne, pamoatne (tj.
1,1'-metilen-bis- (2-hidroksi-3-naftoatne)) soli, soli alkalnih metala (npr. natrijum i kalijum), soli zemnoalkalnih metala (npr. magnezijum) i soli amonijuma. Farmaceutski prihvatljiva so može da podrazumeva uključivanje drugog molekula kao što je acetatni jon, sukcinatni jon ili drugi protivjon. Protivjon može biti bilo koja organska ili neorganska komponenta koja stabilizuje naelektrisanje na matičnom jedinjenju. Dalje, farmaceutski prihvatljiva so može imati više od jednog naelektrisanog atoma u svojoj strukturi. U slučajevima kada više naelektrisanih atoma predstavljaju deo farmaceutski prihvatljive soli, više protivjona može da postoji. Otuda, farmaceutski prihvatljiva so može imati jedan ili više naelektrisanih atoma i/ili jedan ili više protivjona.
[0051] Ako je jedinjenje pronalaska baza, željena farmaceutski prihvatljiva so može se pripremiti bilo kojim pogodnim postupkom koji je dostupan u stanju tehnike, na primer, tretiranjem slobodne baze neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, metansulfonska kiselina, fosforna kiselina i slično, ili sa organskom kiselinom, kao što su sirćetna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, piruvična kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, piranozidilna kiselina, kao što je glukoronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa hidroksi kiselina, kao što su limunska kiselina ili vinska kiselina, aminokiselina, kao što je asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, poput benzoeve kiseline ili cimetne kiseline, sulfonska kiselina, kao što je p-toluensulfonska kiselina ili etansulfonska kiselina, ili slično.
[0052] Ako je jedinjenje pronalaska kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva so može se pripremiti bilo kojim pogodnim postupkom, na primer, tretiranjem slobodne kiseline neorganskom ili organskom bazom, kao što je amin (primarni, sekundarni ili tercijarni), hidroksidom alkalnog metala ili hidroksidom zemnoalkalnog metala, ili slično. Ilustrativni primeri pogodnih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, organske soli dobijene iz aminokiselina, kao što su glicin i arginin, amonijak, primarni, sekundarni, i tercijarni amini, i ciklični amini, kao što su piperidin, morfolin i piperazin, i neorganske soli dobijene od natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.
[0053] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" ukazuje na to da supstanca ili kompozicija moraju da budu kompatibilne hemijski i/ili toksikološki sa drugim sastojcima koji sačinjavaju formulaciju, i/ili sa sisarom koji njima tretira.
[0054] Izraz "odlazeća grupa" odnosi se na grupu naelektrisanih ili nenaelektrisanih komponenti, koja se odvaja tokom nukleofilne supstitucije ili izmeštanja. Ovakve odlazeće grupe su dobro poznate u stanju tehnike i uklučuju, ali nisu ograničene na, halogene, estre, alkoksi, hidroksil, tozilate, mezilate, nitrile, azid, karbamat, disulfide, tioestre, tioetre i diazonijumska jedinjenja.
[0055] Izraz "bifunkcionalno sredstvo za umrežavanje," "bifunkcionalni linker" ili "sredstva za umrežavanje" odnosi se na sredstva za modifikovanje koja imaju dve reaktivne grupe; od kojih je jedna sposobna da reaguje sa sredstvom za vezivanje ćelija, dok druga reaguje sa citotoksičnim jedinjenjem kako bi se povezala dva dela. Takva bifunkcionalna sredstva za umrežavanje su dobro poznata u stanju tehnike (videti, na primer, Isalm i Dent in Bioconjugation poglavlje 5, str218-363, Groves Dictionaries Inc. Njujork, 1999). Na primer, bifunkcionalna sredstva za umrežavanje koja omogućavaju povezivanje putem tioeterske veze uključuju N-sukcinimidil-4-(N-maleimidometil)-cikloheksan-1-karboksilat (SMCC) za uvođenje maleimido grupe ili N-sukcinimidil-4-(jodoacetil)-aminobenzoat (SIAB) za uvođenje jodoacetil grupe. Ostala bifunkcionalna sredstva za umrežavanje koja uvode maleimido grupe ili haloacetil grupe na sredstva za vezivanje ćelija dobro su poznata u stanju tehnike (videti američke patentne prijave 2008/0050310, 20050169933, dostupne u Pierce Biotechnology Inc. P.O. Box 117, Rockli, IL 61105, USA) i uključuju, ali nisu ograničeni, na bis-maleimidopolietilenglikol (BMPEO), BM(PEO)2, BM(PEO)3, N-(β-maleimidopropiloksi)sukcinimidni estar (BMPS), N-sukcinimidilni estar γ-maleimidobuterne kiseline (GMBS), N-hidroksisukcinimidni estar ε-maleimidokaproinske kiseline (EMCS), 5-maleimidovalerijanske kiseline NHS, HBVS, N-sukcinimidil-4-(N-maleimidometil)-cikloheksan-1-karboksi-(6-amidokaproat), koji je analog "dugog lanca" SMCC (LC-SMCC), m-maleimidobenzoil-N-hidroksisukcinimidni estar (MBS), hidrazid 4-(4-N-maleimidofenil)-buterne kiseline ili so hlorovodonične kisline (MPBH), N-sukcinimidil 3-(bromoacetamido)propionat (SBAP), N-sukcinimidil jodoacetat (SIA), N-sukcnimidilni estar κmaleimidoundekanske kiseline (KMUA), N-sukcinimidil 4-(p-maleimidofenil)-butirat (SMPB), sukcinimidil-6-(β-maleimidopropionamido)heksanoat (SMPH), sukcinimidil-(4-vinilsulfonil)benzoat (SVSB), ditiobis-maleimidoetan (DTME), 1,4-bis-maleimidobutan (BMB), 1,4 bismaleimidil-2,3-dihidroksibutan (BMDB), bis-maleimidoheksan (BMH), bis-maleimidoetan (BMOE), sulfosukcinimidil 4-(N-maleimido-metil)cikloheksan-1-karboksilat (sulfo-SMCC), sulfosukcinimidil(4-jodo-acetil)aminobenzoat (sulfo-SIAB), m-maleimidobenzoil-N-hidroksisulfosukcinimidni estar (sulfo-MBS), N-(γ-maleimidobutriloksi)sulfosukcinimdni estar (sulfo-GMBS), N-(ε-maleimidokaproiloksi)sulfosukcimidni estar (sulfo-EMCS), N-(κmaleimidoundekanoiloksi)sulfosukcinimidni estar (sulfo-KMUS), i sulfosukcinimidil-4-(pmaleimidofenil)butirat (sulfo-SMPB).
[0056] Heterobifunkcionalna sredstva za umrežavanje su bifunkcionalna sredstva za umrežavanje koja imaju dve različite reaktivne grupe. Heterobifunkcionalna sredstva za umrežavanje koja sadrže obe grupe i amin-reaktivnu N-hidroksisukcinimidnu grupu (NHS grupa) i karbonilreaktivnu hidrazinsku grupu, mogu se takođe koristiti za povezivanje opisanih citotoksičnih jedinjenja sa sredstvom za vezivanje ćelija (npr. antitela). Primeri takvih komercijalno dostupnih heterobifunkcionalnih sredstava za umrežavanje uključuju sukcinimidil 6-hidrazinonikotinamid aceton hidrazon (SANH), sukcinimidil 4-hidrazidotereftalat hidrohlorid (SHTH) i sukcinimidilhidrazinijum-nikotinat-hidrohlorid (SHNH). Konjugati koji imaju kiselo labilnu vezu mogu se takođe pripremiti upotrebom derivata benzodiazepina koji sadrže hidrazin predmetnog pronalaska. Primeri bifunkcionalnih sredstava za umrežavanje koji se mogu koristiti uključuju sukcinimidil-pformil benzoat (SFB) i sukcinimidil-p-formilfenoksiacetat (SFPA).
[0057] Bifunkcionalna sredstva za umrežavanje koja omogućavaju povezivanje sredstva za ćelijsko vezivanje sa citotoksičnim jedinjenjima putem disulfidnih veza poznata su u stanju tehnike i uključuju N-sukcinimidil-3-(2-piridilditio)propionat (SPDP), N-sukcinimidil-4-(2-piridilditio)pentanoat (SPP), N-sukcinimidil-4-(2-piridilditio)butanoat (SPDB), N-sukcinimidil-4-(2-piridilditio)2-sulfobutanoat (sulfo-SPDB) za uvođenje ditiopiridil grupa. Ostala bifunkcionalna sredstva za umrežavanje koja se mogu koristiti za uvođenje disulfidnih grupa poznata su u stanju tehnike, a otkrivena su u američkim patentima sa brojevima 6,913,748, 6,716,821 i američkim patentnim prijavama sa objavama sa brojem 20090274713 i 20100129314. Alternativno, sredstva za umrežavanje kao što su 2-iminotiolan, homocistein tiolakton ili S-acetilsukcinski anhidrid mogu se koristiti za uvođenje tiol grupe.
[0058] "Linker," "vezni segment," ili "grupa za povezivanje" kako je ovde definisano odnosi se na segment koji povezuje dve grupe zajedno, kao što su sredstvo za vezivanje ćelija i citotoksično jedinjenje. Tipično, linker je u suštini inertan pod uslovima za koje su povezane dve grupe koje linker povezuje. U nekim tehničkim rešenjima, grupa za povezivanje je deo ovde opisanog citotoksičnog jedinjenja. Grupa za povezivanje može da sadrži reaktivnu grupu, koja može da reaguje sa sredstvom za ćelijsko vezivanje, ili njegovim prekursorom. Vezni segment može sa sadrži hemijsku vezu koja omogućava oslobađanje citotoksične komponente na određenom mestu. Pogodne hemijske veze su dobro poznate u stanju tehnike i uključuju disulfidne veze, tioeterske veze, kiselo labilne veze, fotolabilne veze, peptidaza labilne veze i esteraza labilne veze (videti na primer američke patente 5,208,020; 5,475,092; 6,441,163; 6,716,821; 6,913,748; 7,276,497; 7,276,499; 7,368,565; 7,388,026 i 7,414,073). Poželjne su disulfidne veze, tioetarske i peptidaza labilne veze. Takođe se može koristiti nerazdeljivi vezni segment.
[0059] "Reaktivna grupa" ili "reaktivni segment" kako je ovde definisano odnosi se na segment koji lako stvara kovalentnu vezu sa sredstvom za vezivanje ćelija, npr. amidnu vezu sa amin grupom lizina na antitelu ili bifunkcionalno sredstvo za umrežavanje, npr. preko tioetra ili disulfidne veze. Reaktivna grupa je inertna prema reakcijama opisanim u postupcima predmetnog pronalaska. Takođe su uključene funkcionalne grupe koje se mogu pretvoriti u reaktivnu grupu. Na primer, reaktivna grupa može biti N-hidroksisukcinimidni estar ili metil estarska grupa koja se može prevesti u N-hidroksisukcinimidni estar. U drugom primeru, reaktivna grupa može biti tiol grupa (-SH) koja lako može formirati kovalentnu vezu sa bifunkcionalnim sredstvom za umrežavanje preko disulfidne veze ili tioeterske veze. To takođe može biti alkildisulfid ili piridildisulfid (R-S-S-, gde je R alkil ili piridil) koji se mogu pretvoriti u tiolnu grupu.
[0060] Ovde su otkrivene grupe za povezivanje sa reaktivnom grupom koja je zakačena na jednom kraju, kao što je reaktivni estar, odabran od sledećih:
• O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
• O(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX", • O(CR20R21)m(alkinil)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
• O(CR20R21)m(piperazin)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX", • O(CR20R21)m(pirolo)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"(CR24R25)q(CO)tX",
• O(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
• S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
• S(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX", • S(CR20R21)m(alkinil)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"(CR24R25)q(CO)tX",
• S(CR20R21)m(piperazin)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX", • S(CR20R21)m(pirolo)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
• S(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
• NR33(C=O)p"(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX", • NR33(C=O)p"(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y" (CR24R25)q(CO)tX",
• NR33(C=O)p"(CR20R21)m(alkinil)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q-(CO)tX" ,
• NR33(C=O)p"(CR20R21)m(piperazin)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX" ,
• NR33(C=O)p"(CR20R21)m(pirolo)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q-(CO)tX" ,
• NR33(C=O)p"(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX" , • (CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
• (CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX", • (CR20R21)m(alkinil)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
• (CR20R21)m(piperazin)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX", • (CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24P25)q(CO)tX",
• (CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX", • (CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y", (CR24R25)q(CO)tX",
• (CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"(alkinil)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q-(CO)tX",
• (CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"A"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24P25)q(CO)tX" ,
gde:
m, n, p, q, m', n', t' su celi brojevi od 1 do 10, ili su opciono 0;
t, m", n", i p" su 0 ili 1;
X" se bira od OR36, SR37, NR38R39, gde su R36, R37, R38, R39H, ili linearni, razgranati ili ciklični alkil, alkenil ili alkinil koji imaju od 1 do 20 atoma ugljenika i, ili jedinica polietilen glikola -(OCH2CH2)n, R37, opciono je tiol zaštitna grupa kada je t = 1, COX" stvara reaktivni estar odabran od N-hidroksisukcinimidnih estara, N-hidroksiftalimidih estara, N-hidroksisulfosukcinimidnih estara, para-nitrofenilnih estara, dinitrofenilnih estara, pentafluorofenilnih estara i njihovih derivata, gde navedeni derivati olakšavaju stvaranje amidne veze;
Y" je odsutan ili je izabran iz O, S, S-S ili NR32, gde R32ima istu definiciju kao što je prethodno navedeno za R; ili
kada Y" nije S-S i t = 0, X" se bira od maleimido grupe, haloacetil grupe ili SR37, gde R37ima istu definiciju kao prethodno navedeno;
A" je aminokiselinski ostatak ili polipeptid koji sadrži između 2 do 20 aminookiselinskih ostataka;
R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, i R27su isti ili različiti, i oni su -H ili linearni ili razgranati alkili koji imaju od 1 do 5 atoma ugljenika;
R29i R30su isti ili različiti, i oni su -H ili alkil od 1 do 5 atoma ugljenika;
R33 je -H ili linearni, razgranati ili ciklični alkil, alkenil ili alkinil koji ima od 1 do 12 atoma ugljenika, jedinica polietilen glikola R- (OCH2CH2) n-, ili R33 je -COR34, -CSR34, -SOR34 ili -SO2R34 , gde R34 je H ili linearni, razgranati ili ciklični alkil, alkenil ili alkinil koji ima od 1 do 20 atoma ugljenika ili jedinica polietilen glikola - (OCH2CH2) n; i jedan od R40 i R41 je opciono negativno ili pozitivno naelektrisana funkcionalna grupa, a drugi je H ili alkil, alkenil, alkinil od 1 do 4 atoma ugljenika. Bilo koja od gore navedenih grupa za povezivanje može biti prisutna u bilo kom od jedinjenja, lek-veznik jedinjenjima ili konjugatima pronalaska, uključujući zamenu grupa za povezivanje bilo koje ovde opisane formule.
[0061] Izraz "amino kiselina" se odnosi na aminokiseline koje se javljaju u prirodi ili aminokiseline koje se ne pojavljuju u prirodi. U jednom tehničkom rešenju, aminokiselina predstavlja NH2-C (Raa'Raa) -C (= O) OH, gde su Raa i Raa svaki nezavisno H, opciono supstituisani linearni, razgranati ili ciklični alkil, alkenil ili alkinil koji imaju od 1 do 10 atoma ugljenika, aril, heteroaril ili heterociklil ili Raa i N-terminalni atom azota mogu zajedno da formiraju heterociklični prsten (npr. kao u prolinu). Izraz "aminokiselinski ostatak" se odnosi na odgovarajući ostatak kada se jedan atom vodonika ukloni iz amina i/ili karboksi grupe aminokiseline, kao što je -NH-C (Raa'Raa) -C (= O) O-.
[0062] Izraz "katjon" odnosi se na jon sa pozitivnim naelektrisanjem. Katjon može biti monovalentan (npr., Na<+>, K<+>, itd.), bivalentan (npr., Ca<2+>, Mg<2+>, itd.) ili multivalentan (npr., Al<3+>itd.). Poželjno je da je katjon monovalentan.
[0063] Kako se ovde koristi, izraz "reagens za halogenovanje" odnosi se na reagens koji prevodi alkoholnu grupu u halogenu grupu. „Reagens za bromovanje“ je reagens koji prevodi alkoholnu grupu u bromidnu grupu. „Reagens za jodiranje“ je reagens koji prevodi alkoholnu grupu u jodidnu grupu. „Reagens za hlorovanje“ je reagens koji prevodi alkoholnu grupu u hloridnu grupu. Tipični primeri reagenasa za bromovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, brom, bromovodoničnu kiselinu, ugljen tetrabromid, fosfor tribromid i kalijum bromid. Tipični primeri reagensa za jodiranje uključuju, ali nisu ograničeni na, jodovodoničnu kiselinu, jod, ugljen tetrajodid, fosfor trijodid, natrijum jodid ili kalijum jodid. Tipični primeri reagensa za hlorovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, ugljen tetrahlorid, metansulfonil hlorid, sulfuril hlorid, tionil hlorid, cijanurični hlorid, N-hlorosukcinimid, fosfor(V)oksihlorid, fosfor pentahlorid, i fosfor trihlorid. U specifičnom tehničkom rešenju, reagens za hlorovanje je metansulfonil hlorid.
[0064] Kako se ovde koristi, "reagens za sulfonaciju" odnosi se na reagens koji prevodi alkoholnu grupu u sulfonatnu estersku grupu. Poželjno je da je reagens za sulfonaciju sulfonski anhidrid, kao što je metansulfonski anhidrid, ili sulfonski hlorid, kao što je metansulfonil hlorid (MsCl).
[0065] Kako se ovde koristi, "aktivirani estar" se odnosi na estarsku grupu koja se lako zamenjuje hidroksilnom ili aminskom grupom. Primeri aktiviranih estara uključuju, ali nisu ograničeni na, nitrofenil (npr. 2 ili 4-nitrofenil) estar, dinitrofenil (npr. 2,4-dinitrofenil) estar, sulfo-tetraflurofenil (npr. 4-sulfo-2,3,5, 6-tetrafluorofenil) estar, pentafluorofenil estar, nitropiridil (npr. 4-nitropiridil) estar, trifluoroacetat, i acetat.
[0066] Kako se ovde koristi, "reagens za esterifikaciju" se odnosi na reagens koji prevodi alkoholnu grupu u estarsku grupu. Primeri reagensa za esterifikaciju uključuju, ali nisu ograničeni na, nitrobenzoevu kiselinu (npr. 2 ili 4-nitrobenzoevu kiselinu), dinitrobenzoidnu kiselinu (npr.
2,4-dinitrobenzoevu kiselinu), sulfo-tetraflurobenzoidnu kiselinu (npr. 4-sulfo-2,3,5,6-tetrafluorobenzoevu kiselinu), pentafluorobenzoevu kiselinu, nitropiridin karbonsku kiselinu (npr.
4-nitro-2-piridin karbonsku kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, i sirćetnu kiselinu, ili acil hlorid, anhidrid karboksilne kiseline ili njegove derivate aktivirane karboksilne kiseline.
POSTUPCI PREMA PREDMETNOM PRONALASKU
[0067] Predmetni pronalazak obezbeđuje nove postupke za pripremu indolinobenzodiazepinskih dimernih jedinjenja koji imaju jednu iminsku i jednu aminsku funkcionalnost. U poređenju sa postupcima koji su poznati u stanju tehnike, predmetnim postupcima moguće je proizvesti željena dimerna jedinjenja sa višim prinosom i bez upotrebe HPLC prečišćavanja.
[0068] U prvom prikazu, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (2),
ili njegove soli, gde navedeni postupak obuhvata uvođenje zaštitne grupe alkohola na jedan od primarnih alkohola jedinjenja formule (1) reakcijom jedinjenja formule (I) sa reagensom za zaštitu alkohola,
gde:
L', L", i L''' su isti ili različiti, i nezavisno su -H, opciono supstituisani linearni, razgranati ili ciklični alkil, alkenil ili alkinil koji ima od 1 do 10 atoma ugljenika, jedinica polietilen glikola -(OCH2CH2)n'-R<c>, halogen, guanidinijum [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NR'COR", -SR, -SOR', -SO2R',-SO3M, -OSO3M, -SO2NR'R", cijano, azido, -COR', -OCOR', -OCONR'R", ili vezujuća grupa koja je povezana sa reaktivnom grupom i sposobna da kovalentno veže citotoksično jedinjenje sa sredstvom za ćelijsko vezivanje (CBA), pod uslovom da je samo jedan od L', L", i L''' vezujuća grupa povezana sa reaktivnom grupom;
M je -H ili katjon;
R, za svaku pojavu je nezavisno izabran iz grupe koju čine -H, opciono supstituisani linearni, razgranati ili ciklični alkil, alkenil ili alkinil koji ima od 1 do 10 atoma ugljenika, jedinica polietilen glikola -(CH2CH2O)n-R<c>, opciono supstituisani aril sa 6 do 18 atoma ugljenika, opciono supstituisani 5- do 18-člani heteroarilni prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, sumpora ili opciono supstituisani 3- do 18-člani heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 6 heteroatoma nezavisno izabranih između O, S, N i P;
R' i R" su svaki nezavisno izabran od -H, -OH, -OR, -NHR,-N(R)2, -COR, opciono supstituisanog linearnog, razgranatog ili cikličnog alkila, alkenila ili alkinila koji ima od 1 do 10 atoma ugljenika, jedinice polietilen glikola -(CH2CH2O)n'-R<c>, i opciono supstituisanog 3- do 18-članog heterocikličnog prstena koji sadrži od 1 do 6 heteroatoma nezavisno izabranih između O, S, N i P;
R<c>je -H ili supstituisani ili nesupstituisani linearni ili razgranati alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, ili veznu grupu povezanu sa reaktivnom grupom;
n' je ceo broj od 1 do 24;
G je izabrano od -CH- ili -N-; i
P1je zaštitna grupa alkohola.
[0069] Jedinjenje formule (1) može biti predstavljeno formulom izabranom od sledećih:
gde R100je (C1-C3) alkoksi; i R101je (C1-C3) alkil, piridil ili nitropiridil (npr., 4-nitropiridil).
[0070] Zaštitna grupa alkohola može biti sterno ometena. Zaštitna grupa alkohola može biti pivaloil, metoksimetil, 2-metoksietoksimetil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetiokibenzil, 2,6-dimetioksibenzil, difenilmetil, benziloksimetil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, benzil, benzoil, para-fenilbenzoil, 2,4,6-trimetilbenzoil, para-bromobenzoil, para-nitrobenzoil, pikolinoil, nikotinol, 5-dibenzosuberil, tritil/trifenilmetil ili tris(4-tercbutilfenil)metil. Zaštitna grupa alkohola može biti metoksimetil, tetrahidropiranil, 2metoksietoksimetil, p-metoksibenzil, benziloksimetil, ili 2,2,2-trihloroetoksikarbonil. Zaštitna grupa alkohola može biti 2,2,2-trihloroetoksikarbonil.
[0071] Konkretno, zaštitna grupa, alkohola može biti sililna zaštitna grupa. Na primer, sililna zaštitna grupa je dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilheksilsilil, trimetilsilil, triizopropilsilil, tribenzilsilil, trifenilsilil, 2-norbornildimetilsilil, terc-butildimetilsilil, tercbutildifenilsilil, 2-trimetiletilsilil (TEOC), ili [2-(trimetilsilil)etoksi]metil. Sililna zaštitna grupa može biti trietilsilil, triizopropilsilil ili terc-butildimetilsilil. Sililna zaštitna grupa može biti tercbutildimetilsilil.
[0072] Sililna zaštitna grupa može da se uvede reagovanjem jedinjenja formule (1) sa R<3>-Cl, R<3>-Br, R<3>-I ili R<3>-OSO2CF3(zajednički zaštitni reagens za alkohol) u prisustvu baze, gde R<3>je dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilheksilsilil, trimetilsilil, triizopropilsilil, tribenzilsilil, trifenilsilil, 2-norbornildimetilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil ili [2-(trimetilsilil)etoksi]metil. Molarni odnos reagensa za zaštitu alkohola prema jedinjenju formule (1) može da bude između 0.8-1.2, između 1 do 5, između 1 do 2, između 1 do 1.5, između 1 do 1.4, između 1 do 1.3, između 1 do 1.2, ili između 1 do 1.1. Može se koristiti manje od 2 molarna ekvivalenta zaštitnog reagensa alkohola u odnosu na jedinjenje formule (I).1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1 ili 1.0 molarni ekvivalent zaštitnog reagena alkohola u odnosu na jedinjenje formule (1).
[0073] Baza može da bude ne-nukleofilna baza. Primeri ne-nukleofilne baze uključuju, ali nisu ograničeni na, imidazol, trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 2,6-lutidin, 1,8-diazabicikloundek-7-en, ili tetrametilpiperidin. Ne-nukleofilna baza može biti imidazol. Može da se koristi baza u molarnom višku. Mogu da se koriste više od 2 molarna ekvivalenta baze (npr., ne-nukleofilna baza) u odnosu na jedinjenje formule (1).
[0074] Reakcija između jedinjenja formule (1) i R<3>-Cl, R<3>-Br, R<3>-I ili R<3>-OSO2CF3može da se izvodi u prisustvu katalizatora koji olakšava uvođenje sililne zaštitne grupe. Pogodni katalizatori koji se mogu koristiti u reakciji, poznati su u stanju tehnike (vidi, na primer, P. Wuts i T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, poglavlje 2, J. Wiley & Sons, NJ). Primeri katalizatora uključuju, ali nisu ograničeni na, 4-dimetilaminopiridin (DMAP), 1,1,3,3-tetrametilgvanidin i 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undek-7-en (DBU).
[0075] Bilo koji organski rastvarači mogu da se koristite u postupcima u prvom prikazu. Primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, DMF, CH2Cl2, dihloroetan, THF, dimetilacetamid, itd. DMF se može koristiti kao rastvarač.
[0076] U drugom tehničkom rešenju, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (3),
ili njegove soli, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (2) sa reagensom za halogenovanje, reagensom za sulfonovanje ili reagensom za esterifikaciju,
gde L', L", L''', G i P1su kako je definisano u prvom tehničkom rešenju, i X1je odlazeća grupa izabrana iz grupe koju čine: -Br, -I, -Cl, sulfatni estar i aktivirani estar.
[0077] U specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje formule (2) predstavljeno je formulom izabranom od sledećih:
gde R100je (C1-C3) alkoksi; i R101je (C1-C3) alkil, piridil ili nitropiridil (npr., 4-nitropiridil).
[0078] Za postupke za pripremu jedinjenja formule (3d) ili (3A) koji su prethodno opisani, X1može biti -Br, -I ili sulfatni estar.
[0079] Specifično, X1je mezilat, tozilat, brozilat, ili triflat. X1može biti mezilat.
[0080] Postupak prema drugom tehničkom rešenju može posebno obuhvatati reakciju jedinjenja formule (2) sa reagensom za halogenovanje. Primeri reagenasa za halogenovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, brom, bromovodoničnu kiselinu, ugljen tetrabromid, fosfor tribromid, kalijum bromid, jodovodoničnu kiselinu, jod, ugljen tetraiodid, fosfor trijodid, natrijum jodid ili kalijum jodid.
[0081] Još preciznije, postupak prema drugom tehničkom rešenju može da obuhvati reakciju jedinjenja formule (2) sa reagensom za sulfonovanje. Reagens za sulfonovanje može biti sulfonski anhidrid, kao što je metansulfonski anhidrid, ili sulfonski hlorid, kao što je metansulfonil hlorid (MsCl).
[0082] Reakcija između jedinjenja formule (2) i reagensa za sulfonovanje može da se izvede u prisustvu baze. Baza može biti ne-nukleofilna baza. Primeri ne-nukleofilnih baza uključuju, ali nisu ograničeni na, trietilamin, imidazol, trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 2,6-lutidin, dimetilformamid, 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-en (DBU), ili tetrametilpiperidin. Baza može biti trietilamin ili diizopropiletilamin.
[0083] Bilo koji organski rastvarači mogu se koristiti u postupcima u drugom tehničkom rešenju. Rastvarač može biti dihlorometan.
[0084] U trećem primeru izvođenja, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (I'),
ili negove farmaceutski prihvatljive soli, gde pomenuti postupak obuhvata reakciju jedinjenja formule (7)
sa monomernim jedinjenjem formule (b),
gde R1', R2', R3', i R4' su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -H, opciono supstituisani linearni, razgranati ili ciklični alkil, alkenil ili alkinil koji ima od 1 do 10 atoma ugljenika, jedinica polietilen glikola, jedinica polietilen glikol halogen, guanidinijum [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, -SOR', -SO2R', -SO3-H, -OSO3H, -SO2NR'R", cijano, azido, -COR', -OCOR', i -OCONR'R"; i preostale promenljive su kao što je prethodno opisano.
[0085] Jedinjenje formule (7) može biti prikazano formulom izabranom od sledećih:
gde X2je odlazeća grupa izabrana iz grupe koju čine: -Br, -I, -Cl, sulfatni estar, i aktivirani estar; R100je (C1-C3)alkoksi; i R101je (C1-C3)alkil, piridil ili nitropiridil (npr., 4-nitropiridill).
[0086] Za postupke prema trećem tehničkom rešenju, X2može biti -Br, -I ili sulfatni estar.
[0087] Jedinjenje formule (7) može da reaguje sa monomernim jedinjenjem formule (b) u prisustvu baze. Primeri baze uključuju, ali nisu ograničeni na, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidrid, ili kalijum hidrid. Baza može biti kalijum karbonat.
[0088] U prethodno opisanim postupcima mogu se koristiti bilo koji pogodni rastvarač. Rastvarač može biti DMF.
[0089] U četvrtom tehničkom rešenju, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (18),
ili njegove soli, gde pomenuti postupak obuhvata reakciju jedinjenja formule (10)
sa monomernim jedinjenjem formule (d),
gde X2je odlazeća grupa izabrana iz grupe koju čine: -Br, -I, -Cl, sulfatni estar i aktivirani ester; P3je H ili P2; P2je ; R1', R2', R3', i R4' su svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine, opciono supstituisani linearni, razgranati ili ciklični alkil, alkenil ili alkinil koji ima od 1 do 10 atoma ugljenika, jedinica polietilen glikol halogen, guanidinijum [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, -SOR', -SO2R',-SO3-H, -OSO3H, -SO2NR'R", cijano, azido, -COR', -OCOR', i -OCONR'R"; i preostale promenljive su kao što je prethodno opisano. X2može biti -Br, -I, ili sulfatni estar.
[0090] Jedinjenje formule (10) može biti prikazano formulom izabranom od sledećih:
gde R100je (C1-C3)alkoksi; i R101je (C1-C3)alkil, piridil ili nitropiridil (npr., 4-nitropiridil).
[0091] Specifično, P3može biti H i jedinjenje (10) može da reaguje sa monomernim jedinjenjem (d) kako bi se dobilo jedinjenje (I'):
[0092] Specifično, P3može da bude P2; gde je monomerno jedinjenje prikazano formulom (c):
i jedinjenje formule (18) koje je prikazano formulom (11),
[0093] Bilo koja pogodna zaštitna grupa amina može da se koristi u prethodno opisanom postupku. Zaštitna grupa amina može da bude 2-trimetilsililetil(2-fenil-2-trimetilsilil) etil, triizopropilsiloksi 2-(trimetilsilil)etoksimetil, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil, 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil, ili 2, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil.
[0094] Specifično, jedinjenje formule (10) može da reaguje sa monomernim jedinjenjem formule (d) ili (c) u prisustvu baze. Primeri baze uključuju, ali nisu ograničeni na, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidrid, ili kalijum hidrid.
[0095] Bilo koji pogodni rastvarači mogu se koristiti u prethodno opisanoj reakciji. Rastvarač može biti DMF.
[0096] U petom tehničkom rešenju, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (I'),
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde pomenuti postupak obuhvata reakciju jedinjenja formule (11),
sa reagensom za uklanjanje zaštite amina, gde su varijabile kako je gore opisano u četvrtom primeru izvođenja.
[0097] Jedinjenje formule (11) može da bude prikazano formulom izabranom od sledećih:
i
gde R100je (C1-C3)alkoksi; i R101je (C1-C3)alkil, piridil ili nitropiridil (npr., 4-nitropiridil).
[0098] Bilo koji pogodan reagens za uklanjanje zaštite amina može se koristiti u gore opisanom postupku. Reagens za uklanjanje zaštite amina može biti tetra-n-butilamonijum fluorid, sirćetna kiselina, vodonik fluorid piridin, cezijum fluorid, piperidin, morfolin ili trifluorosirćetna kiselina.
[0099] U šestom tehničkom rešenju, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (7'),
ili njegove soli, gde pomenuti postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule (10'),
ili njegove soli, sa sredstvom za redukciju imina, gde X1je -Br, -I, -Cl, sulfatni estar ili aktivisani estar i prestale promenljive su iste kao što je prethodno opisano. X1može biti -Br, -I, ili sulfatni estar.
[0100] Specifično, jedinjenje formule (10') može biti predstavljeno jednom od sledećih formula:
[0101] Specifično, za postupke iz šestog tehničkog rešenja, X1može biti sulfatni estar. X1može biti mezilat.
[0102] Za postupke prema šestom tehničkom rešenju, reagens za redukciju imina može biti reagens za redukciju hidrida. Alternativno, reagens za redukciju imina može biti natrijum borohidrid, natrijum triacetoksi borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, litijum aluminijum hidrid, gasoviti vodonik, amonijum format, boran, 9-borabiciklo [3.3.1] nonan (9-BBN), diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL), litijum borhidrid (LiBH4), kalijum borhidrid (KBH4) ili natrijum bis (2-metoksietoksi) aluminijumhidrid (Red-Al). Reagens za redukciju imina može biti natrijum triacetoksi borhidrid (NaBH (OAc)3).
[0103] Bilo koji pogodni rastvarači mogu se koristiti u prethodno opisanoj reakciji. Rastvarač može biti dihloretan.
[0104] U sedmom tehničkom rešenju, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (13),
ili njegove soli, gde pomenuti postupak obuhvata reakciju reagensa za hlorovanje sa jedinjenjem formule (2),
gde X3je Cl, i preostale promenljive su iste kao što je prethodno opisano.
[0105] Jedinjenje formule (2) može da bude izabrano iz grupe koju čine:
gde R100je (C1-C3)alkoksi; i R101je (C1-C3)alkil, piridil ili nitropiridil (npr., 4-nitropiridil).
[0106] Zaštitna grupa alkohola može biti pivoloil, metoksimetil, 2-metoksietoksimetil, pmetoksibenzil, 3,4-dimetioksibenzil, 2,6-dimetioksibenzil, difenilmetil, benziloksimetil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, benzil, benzoil, para-fenilbenzoil, 2,4,6-trimetilbenzoil, para-bromobenzoil, para-nitrobenzoil, pikolinoil, nikotinol, 5-dibenzosuberil, tritil/trifenilmetil ili tris (4-terc-butilfenil)metil. Zaštitna grupa alkohola može biti metoksimetil, tetrahidropiranil, 2-metoksietoksimetil, p-metoksibenzil, benziloksimetil ili 2,2,2-trihloroetoksikarbonil. Zaštitna grupa alkohola može biti 2,2,2-trihloroetoksikarbonil.
[0107] Specifično, zaštitna grupa alkohola može biti sililna zaštitna grupa. Na primer, sililna zaštitna grupa može biti dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilheksilsilil, trimetilsilil, triizopropilsilil, tribenzilsilil, trifenilsilil, 2-norbornildimetilsilil, terc-butildimetilsilil, tercbutildifenilsilil, 2-trimetietilsilil (TEOC), ili [2-(trimetilsilil)etoksi]metil. Sililna zaštitna grupa može biti trietilsilil, triizopropilsilil, ili terc-butildimetilsilil. Sililna zaštitna grupa može biti tercbutildimetilsilil.
[0108] Može da se koristi baza. Baza može biti ne-nukleofilna baza. Primeri ne-nukleofilne baze uključuju, ali nisu ograničeni na, trietilamin, imidazol, diizopropiletilamin (DIPEA), piridin, 2,6-lutidin, dimetilformamid, 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-en (DBU), ili tetrametilpiperidin. Nenukleofilna baza može biti piridin.
[0109] Bilo koji pogodni organski rastvarači mogu se koristiti u postupcima u sedmom tehničkom rešenju. Primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, DMF, CH2Cl2, dihloroetan, THF, dimetilacetamid, itd. DMF se može koristiti kao rastvarač.
[0110] U osmom tehničkom rešenju, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (14),
ili njegove soli, gde pomenuti postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule (13)
sa reagensom za uklanjanje zaštitne grupe alkohola, gde su promenljive iste kao što je opisano u sedmom tehničkom rešenju.
[0111] Jedinjenje formule (13) može da bude izabrano iz grupe koju čine:
gde R100i R101su isti kao što je prethodno opisano.
[0112] Reagens za uklanjane zaštitne grupe alkihola može biti tetra-n-butilamonijum fluorid, tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikat, fluorovodonik ili njegov solvat, fluorovodonik piridin, silikon tetrafluorid, heksafluorosilicilna kiselina, cezijum fluorid, hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, piridinijum p-toluensulfonat, p-toluenesulfonska kiselina (p-TsOH), mravlja kiselina, ili perjodna kisleina. Reagens za uklanjanje zaštite grupe alkohola može biti fluorovodonik piridin.
[0113] U devetom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (16):
ili njegove soli, gde pomenuti postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule (14)
sa monomernim jedinjenjem formule (b),
gde su promenljive iste kao što je prethodno opisano.
[0114] Jedinjenje formule (14) može da bude izabrano iz grupe koja se sastoji od:
i monomernog jedinjenja formule (b) koje može da bude predstavljeno formulom:
gde R100je (C1-C3)alkoksi; i R101je (C1-C3)alkil, piridil ili nitropiridil (npr., 4-nitropiridil).
[0115] Za postupke prema devetom primeru izvođenja, jedinjenje formule (14) može da reaguje sa monomerom formule (b) u prisustvu sredstva za aktivaciju alkohola. Sredstvo za aktivaciu alkohola može biti trialkilfosfin, triarilfosfin, ili triheteroarilfosfin. Specifično, sredstvo za aktivaciju alkohola može biti trimetilfosfin, tributilfosfin, tri(o-tolil)fosfin, tri(m-tolil)fosfin, tri(ptolil)fosfin, tri(2-piridil)fosfin, tri(3-piridil)fosfin, tri(4-piridil)fosfin, ili [4(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadekafluorodecil)fenil]difenilfosfin. Sredstvo za aktivaciju alkohola može biti reagens sličan fosfinu, kao što je (tributilfosforaniliden)acetonitril, (cijanometilen)tributilfosforan (CMBP), ili (cijanometilen)trimetilfosforan (CMMP). Preciznije, sredstvo za aktivaciju alkohola može biti trifenilfosfin. Sredstvo za aktivaciju alkohola može biti polimerno vezano ili podržano od polimera, kao što je polimerno vezan ili podržan od polimera trialkil fosfin, triarilfosfin (npr., trifenilfosfin), ili triheteroarilfosfin.
[0116] Za postupke prema devetom prikazu, jedinjenje formule (14) može da reaguje sa monomerom formule (b) u prisustvu azodikarboksilata. Azodikarboksilat može biti izabran iz grupe koja se sastoji od: dietil azodikarboksilata (DEAD), diizopropil azodikarboksilata (DIAD), 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (ADDP), ditercbutil azodikarboksilata (DTAD), 1,6-dimetil-1,5,7-heksahidro-1,4,6,7-tetrazocin-2,5-diona (DHTD), di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD), azodikarboksilnog dimorfolida, N,N,N',N'- tetrameilazodikarboksamida (TMAD), N,N,N',N'- tetraizopropilazodikarboksamida (TIPA), 4,4'-azopiridina, bis (2,2,2-trihloroetil) azodikarboksilata, o-(terc-butildimetilsilil)-N-tozilhidroksilamina, di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata, cikličnog 1,6-dimetil-1,5,7-heksahidro-1,4,6,7-tetrazocin-2,5-diona (DHTD), dimetil acetilendikarboksilata (DMAD), di-2-metoksietil azodikarboksilata, di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata i bis(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluorononil) azodikarboksilata, . Preciznije, azodikarboksilat može biti DIAD. Azodikarboksilat može biti polimerno vezan ili podržan od polimera kao što je polimerno podržan alkilazodikarboksilat (npr. polimerno vezan DEAD, DIAD, DTAD ili ADDP).
[0117] Specifično, za postupke prema devetom tehničkom rešenju, jedinjenje formule (14) ) može da reaguje sa monomerom formule (b) u prisustvu trifenilfosfina i azodikarboksilata. Azodikarboksilat može biti izabran iz grupe koja se sastoji od: dietil azodikarboksilata (DEAD), diizopropil azodikarboksilata (DIAD), 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (ADDP), i di-terc-butil azodikarboksilata (DTAD). Preciznije, azodikarboksilat može biti DIAD.
[0118] U desetom tehničkom rešenju, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (18):
njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde pomenuti postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule (16):
sa redukovanim monomerom formule (d):
gde promenljive R1, R2, R3, R4, R6i P2su opisane u osmom tehničkom rešenju; i gde R1, R2, R3, i R4su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, opciono supstituisanog linearnog, razgranatog ili cikličnog alkila, alkenila ili alkinila koji ima od 1 do 10 atoma ugljenika, halogena polietilen glikola, guanidinijuma [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, -SOR', -SO2R', -SO3-H, -OSO3H, -SO2NR'R", cijano, azido, -COR', -OCOR', i -OCONR'R";
R6je -H, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2, ili halogen; i
P3je H ili zaštitna grupa amina.
[0119] Jedinjenje formule (16) može da bude izabrano iz grupe koja se sastoji od:
i redukovani monomer formule (d) koji može biti predstavljen sledećim formulama:
gde X3je -Cl; P3je H ili zaštitna grupa amina; R100i R101su iste kao što je prethodno opisano.
[0120] Za postupke prema desetom tehničkom rešenju, reakcija između jedinjenja formule (16d) ili (16A) i redukovanog monomera formule (d1) može da se izvodi u prisustvu baze. Baza može biti natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidrid, ili kalijum hidrid. Baza može biti kalijum karbonat.
[0121] Bilo koji pogodni organski rastavarači mogu da se koristiti u postupcima prema desetom tehničkom rešenju. Primeri rastavarača uključuju, ali nisu ograničeni na, dimetilformamid (DMF), CH2Cl2, dihloroetan, THF, dimetilacetamid, itd. kao rastvarač može da se koristi dimetilformamid ili dimetilacetamid.
[0122] Jedinjenje formule (16) može da reaguje sa redukovanim monomerom formule (d), gde P3je H, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I'):
[0123] P3može biti zaštitna grupa amina. Bilo koja zaštitna grupa amina može da se koristi u gore opisanom postupku. Zaštitna grupa amina može biti 2-trimetilsililetil, (2-fenill-2-trimetilsilil)etil, triizopropilsiloksi, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil, 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil, ili 2, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil.
[0124] Kada je P3zaštitna grupa amina, jedinjenje formule (18) može dalje da reaguje sa reagensom za uklanjanje zaštite amina kako bi se dobilo jedinjenje formule (I'):
[0125] Primeri pogodnog reagensa za uklanjanje zaštite amina uključuju, ali nisu ograničeni na, grupu koja se sastoji od tetra-n-butilamonijum fluorida, sirćetne kiseline, fluorovodinik piridina, cezijum fluorida, piperidina, morfolina, ili triflurosirćetne kiseline.
[0126] Prvi aspekt prema predmetnom pronalasku obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (17A):
ili njegove soli, gde pomenuti postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule (14A)
sa monomernim jedinjenjem formule (d),
[0127] Gde X3je -Cl; P3je H ili zaštitna grupa amina i monomerno jedinjenje formule (d) koje je predstavljeno sledećom formulom (d1).
[0128] U specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje formule (14A) reaguje sa monomerom formule (d1) u prisustvu sredstva za aktivaciju alkohola. U jednom primeru izvođenja, sredstvo za aktivaciju alkohola je trialkilfosfin, triarilfosfin, ili triheteroarilfosfin. U specifičnom primeru izvođenja, sredstvo za aktivaciju alkohola je trimetilfosfin, tributilfosfin, tri(o-tolil)fosfin, tri(mtolil)fosfin, tri(p-tolil)fosfin, tri(2-piridil)fosfin, tri(3-piridil)fosfin, tri(4-piridil)fosfin, ili [4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadekafluorodecil)fenil] difenilfosfin. U drugom primeru izvođenja, sredstvo za aktivaciju alkohola može biti reagens sličan fosfinu, kao što je (tributilfosforaniliden)acetonitril, (cijanometilen)tributilfosforan (CMBP), ili (cijanometilen)trimetilfosforan (CMMP). U konkretnijem tehničkom rešenju, sredstvo za aktivaciju alkohola je trifenilfosfin. U jednom tehničkom rešenju, sredstvo za aktivaciju alkohola može biti polimerno vezan ili podržan od polimera kao što je, polimerno vezan ili podržan od polimera trialkil fosfin, triarilfosfin (npr., trifenilfosfin), ili triheteroarilfosfin.
[0129] U drugom specifičnom primeru izvođenja, jedinjenje formule (14A) reaguje sa monomerom formule (d1) u prisustvu azodikarboksilata. U jednom primeru izvođenja, azodikarboksilat je izabran iz grupe koja se sastoji od: dietil azodikarboksilata (DEAD), diizopropol azodikarboksilata (DIAD), 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (ADDP), di-terc-butil azodikarboksilata (DTAD), 1,6-dimetil-1,5,7-heksahidro-1,4,6,7-tetrazocin-2,5-diona (DHTD), di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD), azodikarboksil dimorfolida, N,N,N',N'-tetrametilazodikarboksamida(TMAD), N,N,N',N'- tetraizopropilazodikarboksamida (TIPA), 4,4'-azopiridina, bis (2,2,2-trihloroetil) azodikarboksilata, o-(terc-butildimetilsilil)-N-toszilhidroksilamina, di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata, ciklični 1,6-dimetil-1,5,7-heksahidro-1,4,6,7-tetrazocin-2,5-diona (DHTD), dimetil acetilendikarboksilata (DMAD), di-2-metoksietil azodikarboksilata, di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata i bis(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluorononil) azodikarboksilata. Preciznije, azodikarboksilat je DIAD. U jednom primeru izvođenja, azodikarboksilat je polimerno vezan ili podržan od polimera kao što je, polimerno vezan ili podržan od polimera alkilazodikarboksilata (npr. polimerno vezan DEAD, DIAD, DTAD ili ADDP).
[0130] U još jednom specifičnom tehničkom rešenju, za postupak prema prvom aspektu, jedinjenje formule (14A) reaguje sa monomerom formule (d1) u prisustvu trifenilfosfina i azodikarboksilata. U jednom tehničkom rešenju, azodikarboksilat je izabran iz grupe koja se sastoji od: dietil azodikarboksilata (DEAD), diizopropil azodikarboksilata (DIAD), 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (ADDP), i di-terc-butil azodikarboksilata (DTAD). Preciznije, azodikarboksilat je DIAD.
[0131] U još jednom tehničkom rešenju, jedinjenje formule (14A) reaguje sa monomernim jedinjenjem formule (d1), gde P3je H, kako bi se dobilo jedinjenje formule (17A'):
[0132] U specifičnom tehničkom rešenju, P3je zaštitna grupa amina i postupak dalje obuhvata korak reagovanja jedinjenja formule (17A) sa reagensom za uklanjanje amina kako bi se dobilo jedinjenje formule (17A'):
[0133] Primeri pogodnog reagensa za uklanjanje zaštite amina uključuju, ali nisu ograničeni na, tetra-n-butilamonijum fluorid, sirćetnu kiselinu, fluorovodonik piridin, cezijum fluorid, piperidin, morfolin, ili triflurosirćetnu kiselinu.
[0134] U jedanaestom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (17'):
ili njegove soli, gde pomenuti postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule (19)
gde X3je -Cl; preostale promenljive su iste kao što je prethodno opisano.
[0135] Jedinjenje formule (19) može da bude izabrano iz grupe koja se sastoji od:
gde X3je -Cl; R100i R101su isti kao što je prethodno definisano.
[0136] Sredstvo za redukciju imina može biti sredstvo za redukciju hidrida. Primeri pogodnih sredstava za redukciju hidrida uključuju, ali nisu ograničena na, natrijum borhidrid, natrijum triacetoksi borhidrid, natrijum cijanoborhidrid, litijum aluminijum hidrid, vodonični gas, amonijum format, boran, 9-borabiciklo[3.3.1]nonan (9-BBN), diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL), litijum borhidrid (LiBH4), kalijum borhidrid (KBH4), ili natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijumhidrid (Red-Al). Sredstvo za redukciju hidrida može da bude natrijum triacetoksi borhidrid (NaBH(OAc)3).
[0137] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (18A),
njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde pomenuti postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule (17A):
sa monomerom formule (b1):
gde X3je -Cl; i P3je H ili zaštitna grupa amina.
[0138] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje formule (17A) reaguje sa monomernim jedinjenjem formule (b1) u prisustvu baze. Pogodna baza uključuje, ali nije ograničena na, natrijum karbonat, kalijum karbonate, cezijum karbonate, natrijum hidrid, ili kalijum hidride. Poželjno je da je baza kalijum karbonat.
[0139] U drugom tehničkom rešenju, jedinjenje formule (17A) reaguje sa monomernim jedinjenjem formule (b1) u prisustvu polarnog aprotičnog rastavarača. Poželjan polarni aprotičan rastavarač uključuje dimetilformamid ili dimetilacetamid.
[0140] U još jednom tehničkom rešenju, jedinjenje formule (17A) reaguje sa redukovanim monomerom formule (b1), gde P3je H, kako bi se dobilo jedinjenje formule (IA):
[0141] U specifičnom tehničkom rešenju, P3je zaštitna grupa amina. Pogodne zaštitne grupe amina uključuju, ali nisu ograničene na, 2-trimetilsililetil, (2-fenil-2-trimetilsilil) etil, triizopropilsiloksi, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil, 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil, ili 2, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil.
[0142] U još jednom tehničkom rešenju, kada je P3zaštitna grupa amina, jedinjenje formule (18A) dalje reaguje sa reagensom za uklanjanje zaštite amina kako bi se dobilo jedinjenje formule (IA):
[0143] Primeri pogodnog reagensa za uklanjanje zaštite amina uključuje, ali nije ograničen na, tetra-n-butilamonijum fluorid, sirćetnu kiselinu, fluorovodonik piridin, cezijum fluorid, piperidin, morfolin, ili triflurosirćetnu kiselinu.
[0144] U trećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (18A),
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde pomenuti postupak obuhvata korake:
(1) reagovanja jedinjenja formule (14A):
sa monomernim jedinjenjem formule (b1),
kako bi se dobilo jedinjenje formule (16A):
ili njegova so; i
(2) reagovanja jedinjenja formule (16A) sa redukovanim monomerom formule (d1):
kako bi se dobilo jedinjenje formule (18A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X3je -Cl; i P3je H ili zaštitna grupa amina.
[0145] U drugom specifičnom tehničkom rešenju postupak prema trećem aspektu podrazumeva postupak za pripremu jedinjenja formule (IA), gde pomenuti postupak obuhvata korake: (1) reagovanja jedinjenja formule (14A) sa monomernim jedinjenjem formule (b1), u prisustvu sredstva za aktivaciju alkohola kako bi se dobilo jedinjenje formule (16A); (2) reagovanja jedinjenja formule (16A) sa redukovanim monomerom formule (d1), kako bi se dobilo jedinjenje formule (18A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde kada P3je H, reakcije jedinjenja (16A) sa redukovanim monomerom (d1) kako bi se dobilo jedinjenje formule (IA); i kada P3je zaštitna grupa amina, postupak dalje obuhvata reagovanje jedinjenja formule (18A) sa reagensom za uklanjanje zaštite amina kako bi se dobilo jedinjenje formule (IA).
[0146] Uslovi i reagensi za postupak prema trećem aspektu su prethodno opisani u devetom i/ili desetom tehničkom rešenju i u bilo kojim ovde opisanim specifičnim tehničkim rešenjima.
[0147] U četvrtom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (18A),
ili njegove farnaceutski prihvatljive soli, gde pomenuti postupak obuhvata korake:
(1) reagovanja jedinjenja formule (14A):
sa redukovanim monomernim jedinjenjem (d1),
kako bi se dobilo jedinjenje formule (17A):
ili njegova so; i
(2) reagovanja jedinjenja formule (17A) sa monomerom formule (b1):
kako bi se dobilo jedinjenje formule (18A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X3je -Cl; i P3je H ili zaštitna grupa amina.
[0148] U specifičnom primeru izvođenja, postupak prema petom aspektu podrazumeva postupak za pripremu jedinjenja formule (IA), gde pomenuti postupak obuhvata korake:
(1) reagovanja jedinjenja formule (14A) sa redukovanim monomernim jedinjenjem formule (d1), kako bi se dobilo jedinjenje formule (17A)
(2) reagovanja jedinjenja formule (17A) sa monomerom formule (b1), kako bi se dobilo jedinjenje formule (18A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde kada P3je H, reakcije jedinjenja (17A) sa redukovanim monomerom (d1) kako bi se dobilo jedinjenje formule (IA'); i kada P3je zaštitna grupa amina, postupak dalje obuhvata reagovanje jedinjenja formule (18A) sa reagensom za uklanjanje zaštite amina kako bi se dobilo jedinjenje formule (IA).
[0149] Uslovi i reagensi za postupak prema četvrtom aspektu su prethodno opisani u prvom i/ili drugom aspektu(ima) i u bilo kojim ovde opisanim specifičnim tehničkim rešenjima.
[0150] U specifičnom primeru izvođenja prema trećem i četvrtom aspektu, jedinjenje formule (17A) reaguje sa redukovanim monomerom formule (d1), gde P3je H, kako bi se dobilo jedinjenje formule (IA):
[0151] U drugom specifičnom primeru izvođenja prema trećem aspektu, P3je zaštitna grupa amina. Kada P3je zaštitna grupa amina, jedinjenje formule (18A) dalje reaguje sa reagensom za uklanjanje zaštite amina kako bi se dobilo jedinjenje formule (IA):
[0152] U petom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (IA),
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde pomenuti postupak obuhvata korake:
(1) reagovanja jedinjenja formule (14A):
sa monomernim jedinjenjem formule (a1),
kako bi se dobilo jedinjenje formule (19A):
ili njegova so;
(2) reagovanja jedinjenja formule (19A) sa sredstvom za redukciju imina kako bi se dobilo jedinjenja formule (17A'):
ili njegova so; i
(3) reagovanje jedinjenja formule (17A') sa monomerom formule (a1):
kako bi se dobilo jedinjenje formule (IA); gde X3je -Cl.
[0153] Uslovi i reagensi za postupak prema petom aspektu su prethodno opisani u devetom, jedanaestom primeru izvođenja i/ili drugom aspektu i u bilo kojim ovde opisanim specifičnim tehničkim rešenjima.
[0154] U jednom tehničkom rešenju prema bilo kom od trećeg do petog aspekta, jedinjenje formule (14A) ili njegova so je priprepljeno prema postupku koji obuhvata korake: (1) reagovanje reagensa za hlorovanje sa jedinjenjem formule (2A) kako bi se dobilo jedinjenje formule (13A) ili njegova so; i (2) reagovanje jedinjenja formule (13A) reagensom za uklanjanje zaštite grupe alkohola kako bi se dobilo jedinjenje formule (14A) ili njegova so.
[0155] Uslovi i reagensi za postupak pripreme jedinjenja formule (14A) prethodno su opisani u sedmom i/ili osmom primeru izvođenja i u bilo kom ovde opisanom specifičnom tehničkom rešenju.
[0156] U drugom specifičnom tehničkom rešenju, jedinjenje formule (2A) je pripremljeno reakcijom jedinjenja formule (1A) sa reagensom za zaštitu alkohola.
[0157] Uslovi i reagensi u postupku za pripremu jedinjenja formule (2A) prethodno su opisani u prvom tehničkom rešenju i u bilo kom ovde opisanom specifičnom tehničkom rešenju.
[0158] U dvanaestom tehničkom rešenju, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (IB)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, obuhvata korak koji uključuje reakciju jedinjenja formule (IA) sa sredstvom za redukciju. Može da se koristiti bilo koje pogodno sredstvo za redukciju. Sredstvo za redukciju može biti izavrano iz grupe koja se sastoji od: vodoničnog gasa, natrijum ditionata, natrijum sulfida, kalaj hlorida, titanijum (II) hlorida, cinka, gvožđa i samarijum jodida. Specifično, sredstvo za redukciju može biti Fe/NH4Cl ili Zn/NH4Cl.
[0159] Jedinjenje formule (Ic') može da se pripremi reakcijom jedinjenja formule (IB) sa jedinjenjem formule (Lc'):
gde E je -OH, halogenid ili -C(=O)E je aktivirani estar.
[0160] E može biti -OH i reakcija jedinjenja formule (IB) i jedinjenja formule (Lc') koja može da bude izvedena u prisustvu sredstva za aktivaciju.
[0161] Sredstvo za aktivaciju može da bude karbodiimid, uronijum, aktivni estar, fosfonijum, 2-alkil-1-alkikarbonil-1,2-dihidrohinolin, 2-alkoksi-1-alkoksikarbonil-1,2-dihidrohinolin, ili alkilhloroformat. Specijalno, sredstvo za aktivaciju može da bude karbodiimid. Tačnije, sredstvo za aktivaciju može da bude dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDC), ili diizopropilkarbodiimid (DIC). Takođe specifično, sredstvo za aktivaciju može da bude N-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidrohinolin.
[0162] Za postupke koji su prethodno opisani, R101može biti metil.
[0163] Postupak prema predmetnom pronalasku može da bude bilo koja kombinacija prethodno opisanih postupaka (npr., postupak u prvom, drugom, trećem, četvrtom, ili petom aspektu. Definicije promenljivih koje su opisane u bilo kom od specifičnih primera u nastavku, takođe se primenjuju na bilo koju kombinaciju prethodno opisanih postupaka.
[0164] Reakcije opisane ovde, u postupcima prema predmetnom pronalasku, mogu da se izvode u bilo kom pogodnom rastvaraču(ima). U jednom primeru izvođenja, rastvarač je organski rastvarač. Primeri organskih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, dihlorometan, dihloroetan, DMF, DMA, aceton, acetonitril, THF, DMSO, etil acetat itd., ili njihovu kombinaciju.
[0165] Reakcije koje su opisane ovde, u postupcima prema predmetnom pronalasku, mogu da se izvode na bilo kojoj pogodnoj temperaturi. U jednom primeru izvođenja, reakcija može da se izvodi na sobnoj temperaturi. U drugom primeru izvođenja, reakcija može da se izvodi na niskoj temperaturi, kao što je 0°C. U još jednom primeru izvođenja, reakcija može da se izvodi na povišenoj temperaturi, kao što je oko 40°C, oko 50 °C itd.
[0166] Takođe, ovde je otkriveno da indolinobenzodiazepin dimerno jedinjenje formule (I') može da se pripremi prema Shemama 1 -12 koje su prikazane u nastavku.
JEDINJENJA PREMA PRONALASKU
[0167] Ovde su otkrivena nova jedinjenja. Jedinjenja u postupcima prema predmetnom pronalasku su jedinjenja predstavljena formulama (1A), (2A), (13A), (14A), (16A), (17A), (17A'), (18A), (19A), (a1), (b1), (d1), (IA), i (IB), gde su promenljive onakve kako su opisane od prvog do petog aspekta.
[0168] Za jedinjenja u postupcima prema predmetnom pronalasku, kada je prisutan, P1koji može da bude sililna zaštitna grupa; i preostale promenljive mogu da budu onakve kako su opisane u bilo kom od prvog do petog aspekta. Tačnije, sililna zaštitna grupa može da bude dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilheksilsilil, trimetilsilil, triizopropilsilil, tribenzilsilil, trifenilsilil, 2-norbornildimetilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, ili [2-(trimetilsilil)etoksi]metil. Još tačnije, sililna zaštitna grupa može da bude trietilsilil, triizopropilsilil, ili terc-butildimetilsilil. Još tačnije, sililna zaštitna grupa može da bude tercbutildimetilsilil.
[0169] Za jedinjenja u postupcima prema predmetnom pronalasku, kada prisutan, X3je hlor; i preostale promenljive mogu da budu onakve kakve su opisane u bilo kom od prvog do petog aspekta.
[0170] Za jedinjenja u postupcima prema predmetnom pronalasku, kada prisutan, P3može da bude H ili zaštitna grupa amina izabrana od 2-trimetilsililetila, (2-fenil-2-trimetilsili)etila, triizopropilsiloksi, 2-(trimetilsilil)etoksimetila, i aliloksikarbonila, , 9-fluorenilmetoksikarbonila, 2-(trimetilsilil)etoksikarbonila, i 2, 2,2,2-trihloroetoksikarbonila; ; i preostale promenljive mogu da budu onakve kako su opisane u bilo kom od prvog do petog aspekta.
PRIMERI
[0171] Pronalazak će sada biti prikazan pozivanjem na neograničavajuće primere. Primeri 11 do 13, 20 i 21 su iz pronalaska. Ako nije drugačije naznačeno, svi procenti, odnosi, delovi, itd. su maseni. Svi reagensi se nabavljeni od Aldrich Chemical Co., Nju Džerzi, ili drugih komercijalnih izvora. Spektri nuklearne magnetne rezonance (<1>H NMR) dobijeni su na Bruker 400 MHz instrumentu. Maseni spektri su dobijeni na Bruker Daltonics Esquire 3000 instrumentu i LCMS su dobijeni na Agilent 1260 Infinity LC sa Agilent 6120 MS sa jednim kvadrupolom primenom jonizacije elektrospejom i UPLC su dobijeni na Waters, Acquity sistemu sa jednim kvadrupolom MS Zspray™ (kolona: Acquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm, metoda: 2.5 min, brzina protoka 0.8 mL/min, rastvarač A: voda, rastvarač B: MeCN, 5 do 95% MeCN tokom 2.0 min i 95% MeCN za 0.5 min).
[0172] Sledeći rastvarači, reagensi, zaštitne grupe, komponente i druge oznake mogu da se pozivaju na njihove skraćenice u zagradama:
Me = metil; Et = etil; Pr = propil; i-Pr = izopropil; Bu = butil; t-Bu = terc-butil; Ph = fenil, i Ac = acetil
AcOH ili HOAc = sirćetna kiselina
ACN ili CH3CN = acetonitril
Ala = alanin
Ar = argon
aq = vodeni
Bn = benzil
Boc ili BOC = terc-butoksikarbonil
CBr4= karbontetrabromid
Cbz ili Z = benziloksikarbonil
DCM ili CH2Cl2= dihlorometan
DCE = 1,2-dihloroetan
DMAP = 4-dimetilaminopiridin
DI voda = dejonizovana voda
DIBAL = diizobutilaluminijum hidrid
DIEA ili DIPEA = N,N-diizopropiletilamin
DMA = N,N-dimetilacetamid
DMF = N,N-dimetilformamid
DMSO = dimetil sulfoksid
DTT = ditiotreitol
EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
EEDQ = N-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidrohinolin
ESI ili ES = jonizacija elektrosprejom
EtOAc = etilacetat
Gly = glicin
g = grami
h = sat
HATU = N,N,N'N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafosfat HPLC = tečna hromatografija visokih performansi
HOBt ili HOBT = 1-hidroksibenzotriazol
LAH = litijum aluminijum hidrid
LC = tečna hromatografija
LCMS = tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom
min = minuti
mg = miligrami
mL = mililitri
mmol = milimoli
µg = mikrogrami
µL = mikrolitri
µmol = mikromoli
Me = metil
MeOH = metanol
MeI = metiljodid
MS = masena spektrometrija
MsCl = metansulfonil hlorid (mezil hlorid)
Ms2O = metansulfonski anhidrid
MTBE = metil terc-butil etar
NaBH(OAc)3= natrijum triacetoksiborohidrid
NHS = N-hidroksisukcinamid
NMR = nuklearno-magnetno-rezonantna spektroskopija
PPh3= trifenilfosfin
PTLC = preparativna hromatografija na tankom sloju
rac = racemska smeša
Rf= faktor zaostajanja
RPHPLC ili RP-HPLC = reverzno fazna tečna hromatografija visokih performansi RT ili rt = sobna temperatura (okolina, oko 25 °C)
zas ili zasić = zasićen
STAB = natrijum triacetoksiborohidrid (NaBH(OAc)3)
TBSCl ili TBDMSCl = terc-butildimetilsilil hlorid
TBS = terc-butildimetilsilil
TCEP·HCl = tris(2-karboksietil)fosfin hidrohlorid
TEA = trietilamin (Et3N)
TFA = trifluorosirćetna kiselina
THF = tetrahidrofuran
TLC = tankoslojna hromatografija
Primer 1.
[0174] Mešanom rastvoru (5-amino-1,3-fenilen)dimetanola (1.01 g, 6.59 mmol) u anhidrovanom dimetilformamidu (16.48 mL) i anhidrovanom tetrahidrofuranu (16.48 ml) dodata je 4-metil-4-(metildisulfanil)pentanska kiselina (1.281 g, 6.59 mmol), EDC·HCl (2.53 g, 13.19 mmol), i DMAP (0.081 g, 0.659 mmol). Dobijena smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je kvenčovana zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 mL). Organski ekstrakti su oprani vodom, slanim rastvorom, i osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksani/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje 1a u obliku bele čvrste supstance (0.70 g, 35% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.16 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 4.44 (d, 4H, J = 5.7 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.41-2.38 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.29 (s, 6H). MS (m/z), nađeno 330.0 (M H)<+>.
[0175] Diol 1a (1.0 g, 3.04 mmol) je rastvoren u DMF (10.12 mL). Dodati su TBSCl (503 mg, 3.34 mmol) i imidazol (238 mg, 3.49 mmol) u rastvor i reakcija je mešana na sobnoj temeperaturi preko noći. Dodatni TBSCl (600 mg) i imidazol (220 mg) dodaju se u reakcionu smešu i mešaju na sobnoj temperaturi dodatnih 5 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i oprana zasićenim amonijum hloridom, slanim rastvorom i osušena nad natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heksani, gradijent) da bi se dobilo jedinjenje 1b u obliku bezbojnog ulja (710 mg, 53% prinos). LCMS (metoda 8 min) = 6.967 min. Primećena masa (ESI+): 445.95 (M+H)<+>i 467.90 (M+Na)<+>.
[0176] Jedinjenje 1b (200 mg, 0.451 mmol) je rastvoreno u DCM (4.51 mL) i ohlađeno je na 0 °C. Et3N (82 µL, 0.586 mmol) je dodat u reakcionu smešu pod Ar, praćen dodavanjem kap po kap metansulfonil hlorida (42.1 µL, 0.541 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 h na 0 °C. Rastvor je razblažen sa EtOAc i opran hladnom vodom (2x). Organski sloj je osušen natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan da bi se dobio mezilat. Sirovi mezilat je primenjen u sledećem koraku bez prečišćavanja. LCMS (metoda 8 min) = 7.444 min. Posmatrana masa (ESI+): 521.8 (M+H)<+>i 543.8 (M+Na)<+>. Sirovi mezilet (210 mg, 0.402 mmol) je rastvoren u DMF (2.68 mL). IGN monomer A (130 mg, 0.443 mmol) i kalijum karbonat (111 mg, 0.805 mmol) su dodati smeši i mešani na sobnoj temperaturi pod Ar preko noći. Proizvod se istaložio dodavanjem vode (15 mL). Kaša se meša 5 min i filtrira. Filter pogača je oprana vodom (3x) i osušena pod vakuumom/N2da bi se dobilo jedinjenje 1c u obliku čvrste supstance (270 mg, 93% prinosa). LCMS (metoda 8 min) = 7.624 min. Primećena masa (ESI+): 719.8 (M+H)<+>.
[0177] Jedinjenje 1c (686 mg, 0.953 mmol) je rastvoreno u DCE (6.35 mL). Natrijum triacetoksiborohidrid (400 mg, 1.91 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešan 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i oprana zasićenim amonijum hloridom, slanim rastvorom, sušena nad natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio redukovani iminski proizvod. LCMS (metoda 8 min) = 4.363 min. Primećena masa (ESI+): 720.75 (M+H)<+>.
[0178] Sirovi redukovani imin (680 mg, 0.942 mmol) je rastvoren u THF (5.23 mL). Dodata je HCl (aq.5M) (3.77 mL, 9.42 mmol) i mešano je na sobnoj temperaturi 4 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i oprana zasićenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, osušena nad natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent, MeOH/DCM) da bi se dobilo jedinjenje 1d (420 mg, 73% prinosa, 2 koraka). LCMS (metoda 8 min) = 5.905 min. Primećena masa (ESI+): 607.8 (M+H)<+>.
[0179] Jedinjenje 1d (420 mg, 0.691 mmol) je rasvoreno u DCM (4.61 mL). Rastvor je ohlađen na -5 °C (kupatilo sa ledom-slanim rastvorom) i dodat je TEA (125 µL, 0.898 mmol), zatim metansulfonski anhidrid (144 mg, 0.829 mmol) pod Ar. Reakciona smeša je mešana na -5 °C pod Ar tokom 1.5 h. Reakciona smeša je kvenčovana vodom na -5 °C i zagrevana do sobne temperature. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x) i organski sloj je opran vodom (2x). Organski slojevi su sušeninad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio mezilatni proizvod u obliku braon pene. LCMS (metoda 8 min) = 6.380 min. Primećena masa (ESI<+>): 685.7 (M+H)<+>.
[0180] Mezilat (470 mg, 0.582 mmol) je rastvoren u DMF (3.88 mL). Dodat je IGN monomer A (189 mg, 0.641 mmol), zatim kalijum karbonat (121 mg, 0.874 mmol) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana preko noći. Dodata je voda (∼5 mL) da bi se istaložio proizvod. Kaša je mešana 5 minuta, onda je filtrirana i osušena pod vakuumom/N2. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent, MeOH/DCM) da bi se dobilo jedinjenje 1e u obiku žute čvrste supstance (543 mg, 53% prinosa). LCMS (metoda 8 min) = 6.804 min. Primećena masa (ESI<+>): 883.7 (M+H)<+>.
Primer 2.
[0182] (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)propionska kiselina (5 g, 22.40 mmol) i (S)-terc-butil 2-aminopropanoat hidrohlorid (4.48 g, 24.64 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF (44.8 mL). Dodati su EDC·HCl (4.72 g, 24.64 mmol), HOBt (3.43 g, 22.40 mmol), i DIPEA (9.75 mL, 56.0 mmol). Reakcija je mešana pod argonom, na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom, zatim oprana zasićenim amonijum hloridom, zasićenim natrijum bikarbonatom, vodom, i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen natrijum sulfatom i koncentrovan. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (heksani/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje 2a (6.7 g, 85% prinosa).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.31 (m, 5H), 6.53-6.42 (m, 1H), 5.42-5.33 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.42 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.38 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
[0183] Jedinjenje 2a (6.7 g, 19.12 mmol) je rastvoreno u metanolu (60.7 mL) i vodi (3.03 mL). Rastvor je pročišćen argonom 5 minuta. Paladijum na ugljeniku (vlažan, 10%) (1.017 g, 0.956 mmol) je polako dodat. Reakcija je mešana pod atmosferom vodonika. Rastvor je filtriran kroz Celit, opran metanolom i koncentrovan. Azeotropiran je metanolom i acetonitrilom i dobijeno ulje je stavljeno direktno na visoki vakuum kako bi dalo jedinjenje 2b (4.02 g, 97% prinosa) koje je direktno primenjeno u sledećem koraku.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78-7.63 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.36 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
[0184] Jedinjenje 2b (4.02 g, 18.59 mmol) i mono metiladipat (3.03 mL, 20.45 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF (62.0 mL). Dodati su EDC·HCl (3.92 g, 20.45 mmol), HOBt (2.85 g, 18.59 mmol) i DIPEA (6.49 mL, 37.2 mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena smešom dihlorometan/metanol (150 mL, 5:1) i oprana zasićenim amonijum hloridom, zasićenim natrijum bikarbonatom, i slanim rastvorom. Osušena je natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Jedinjenje je azeotropirano acetonitrilom (5x), zatim pumpano na visokom vakuumu na 35 °C kako bi dalo jedinjenje 2c (6.66 g, 100% prinosa). Sirovi materijal je prebačen u sledeći korak bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.75 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (t, 6H, J = 6.0 Hz).
[0185] Jedinjenje 2c (5.91 g, 16.5 mmol) je mešano u TFA (28.6 mL, 372 mmol) i dejonizovanoj vodi (1.5 mL) na sobnoj temperaturi tri sata. Reakciona smeša je koncentrovana sa acetonitrilom i stavljena na visoki vakuum kako bi dala sirovo jedinjene 2d u obliku čvrste lepljive supstance (5.88 g, 100% prinosa).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 4H), 1.51-1.45 (m, 3H), 1.42-1.37 (m, 3H).
[0186] Jedinjenje 2d (5.6 g, 18.52 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom dihlorometanu (118 mL) i anhidrovanom metanolu (58.8 mL). Dodati su (5-amino-1,3-fenilen)dimetanol (2.70 g, 17.64 mmol) i EEDQ (8.72 g, 35.3 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je koncentrovan i dodat je etil acetat. Dobijena kaša je filtrirana, oprana etil acetatom i osušena pod vakuumom/N2kako bi dala jedinjenje 2e (2.79 g, 36% prinosa).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.05, (d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.46 (s, 2H), 6.95 (3, 1H), 5.21-5.12 (m, 2H), 4.47-4.42 (m, 4H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 4H), 1.30 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.22 (d, 3H, J = 4.4 Hz).
[0187] Diol 2e (1.0 g, 2.286 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF (7.6 mL). Dodati su TBSCl (0.482 g, 3.20 mmol) i imidazol (0.467 g, 6.86 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je kvenčovana zasićenim amonijum hloridom i razblažena vodom i EtOAc. Vodeni sloj je jednom ekstrahovan EtOAc-om i kombinovani organski slojevi su oprani vodom i slanim rastvorom, osušeni natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH) kako bi se dobilo jedinjenje 2f (360 mg, 28% prinosa). LCMS (metoda 8 min, 40-98%) = 2.35 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 574.4 (M+Na)<+>.
[0188] Jedinjenje 2f (360 mg, 0.652 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom dihlorometanu (6.52 mL) i ohlađeno u aceton/ledenom kupatilu. Dodati su trietilamin (227 µL, 1.631 mmol) i metansulfonski anhidrid (146 mg, 0.816 mmol). Reakcija je mešana na -10°C u aceton/ledenom kupatilu tokom 1 h. Reakcija je razblažena hladnim EtOAc i ugašena ledenom vodom. Organski sloj je opran ledenom vodom i zatim osušen nad natrijum sulfatom i magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje 2g u obliku pahuljaste čvrste supstance (390 mg, 95% prinosa). LCMS (metoda 8 min, 40-98%) = 2.81 min; 5.86 min (metoda 8 min, 5-98%). Posmatrana masa (ESI-): 628.0 (M-H)-.
[0189] Mezilat 2g (390 mg, 0.619 mmol) i IGN monomer A (264 mg, 0.897 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMA (7.47 mL). Dodati su kalijum karbonat (207 mg, 1.495 mmol) i kalijum jodid (51.4 mg, 0.310 mmol) i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je istaložena vodom, filtrirana i filter pogača je oprana vodom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM, oprana vodom, osušena nad magnezijum sulfatom i koncentrovana kako bi dala sirovo jedinjenje 2h (568 mg, 111% prinosa). Proizvod je dalje korišćen bez prečišćavanja. LCMS (metoda 8 min, 5-98%) = 6.23 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 827.8 (M+H)<+>.
[0190] Jedinjenje 2h (0.513 g, 0.619 mmol) je rastvoreno u DCE (7.74 mL). Dodat je NaBH(OAc)3(0.276 g, 1.239 mmol) i smeša je mešana 1.5 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM, kvenčovana zasićenim amonijum hloridom i oprana slanim rastvorom. Organski sloj je osušen nad magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan kako bi dao jedinjenje 2i. LCMS (metoda 15 min) = 9.93 min.
[0191] Jedinjenje 2i (514 mg, 0.619 mmol) je rastvoreno u THF (3.44 mL).5 M vodeni HCl (1.24 mL, 6.19 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana 1 h. Reakciona smeša je razblažena smešom DCM/MeOH (20:1) i organski sloj je opran zasićenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, osušen nad magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH) kako bi dao jedinjenje 2j (210 mg, 47% prinosa). LCMS (metoda 8 min, 5-98%) = 4.56 min. Posmatrana masa (ESI+): 715.8 (M+H)<+>.
[0192] Jedinjenje 2j (210 mg, 0.293 mmol) je rastvoreno u DCM (3.95 mL) i DMF (500 µL) i ohlađeno na -10°C (led-aceton kupatilo). Dodati su TEA (57.2 µL, 0.411 mmol) i metansulfonski anhidrid (46.6 mg, 0.260 mmol) i reakcija je mešana 3 h pod Ar. Reakcija je kvenčovana hladnom vodom na -5°C i razblažena EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan hladnim EtOAc (2×) i kombinovani organski slojevi su oprani hladnom vodom (2×). Organski sloj je osušen anhidrovanim natrijum/magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod 2k je pumpan na visokom vakuumu i prenet je u sledeći korak bez prečišćavanja. LCMS (metoda 8 min, 5-98%) = 5.06 min. Posmatrana masa (ESI-): 791.8 (M-H)-.
[0193] Jedinjenje 2k (233 mg, 0.293 mmol) je rastvoreno u DMA (1.95 mL). Dodati su IGN monomer A (103 mg, 0.352 mmol) i kalijum karbonat (60.7 mg, 0.440 mmol) na sobnoj temperaturi i rekacija je mešana preko noći. DI voda je dodata u reakcionu smešu i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i oprana vodom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1), oprana vodom, osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen putem RPHPLC (ACN/H2O) da bi se dobilo 2l (44 mg, 15% prinosa). LCMS (metoda 8 min, 5-98%) = 5.4 min. Posmatrana masa (ESI+): 991.7 (M+H)<+>.
Primer 3.
[0194]
[0195] Rastvoru IGN monomera A (1.0 g, 3.4 mmol) u DCE (10 mL) i DMF (4 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (1.1 g, 5.1 mmol, 1.5 ekv.) i reakcija je mešana dok nije izreagovao polazni materijal. Kada je polazni materijal izreagovao, nakon 2h na sobnoj temperaturi, reakcija je kvenčovana zasićenim amonijum hloridom (10 mL), a zatim su slojevi odvojeni. Vodeni sloj je jednom ekstrahovan dihlorometanom (10 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani vodom (2 x 10 mL) i slanim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen megnezijum sulfatom, filtriran i rastvarač je uklonjen u vakuumu da bi se dobio beli/braon prah. Prašak je ispran EtOAc (2 x 10 mL) i osušen pod vakuumom da bi se dobio redukovani IGN monomer A kao bela čvrsta supstanca (0.87 g, 2.9 mmol, 87% prinosa) koji je primenjen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.34 min. Posmatrana masa (ESI+): 297.4 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 7.01 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.37 (tdd, J = 10.1, 4.4, 1.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.58-3.39 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 16.9, 4.4 Hz, 1H).
[0196] Rastvor 2e (5.53 g, 12.6 mmol) u DCM (81 mL) i DMF (64.9 mL) je ohlađen do 0 °C i dodat je DIPEA (6.13 mL, 37.9 mmol, 3.0 ekviv.), zatim je dalje u kapima dodat rastvor metansulfonskog anhidrida (5.06 g, 29.1 mmol, 2.3 ekviv.) u DCM (15 mL) / DMF (1 mL). Reakcija je mešana 1 h pre nego što je kvenčovana hladnom vodom. Posle pranja vodom i slanim rastvorom, rastvor je osušen nad magnezijum sulfatom, filtriran, i rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi dao uljanu supstancu narandžaste boje koja je triturisana u dietil etru da bi se dobio bis mezilat 2m (6.4 g, 10.8 mmol, 85% prinosa). LCMS (metoda 8 min) = 4.019 min. Posmatrana masa (ESI+): 594.8 (M+H)<+>. Sirovi materijal je prenet u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
[0197] Rastvoru 2m (0.52 g, 0.88 mmol) i IGN monomera A (0.18 g, 0.61 mmol, 0.7 ekv.) u DMF (7 mL) dodat je kalijum karbonat (0.24 g, 1.75 mmol, 2.0 ekviv.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakcija je ugašena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 15 mL). Organski slojevi su kombinovani i oprani vodom (3 x 60 mL), slanim rastvorom (60 mL), osušeni preko magnezijum sulfata i rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi dao sirovo ulje žute boje. Materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/(MeCN/MeOH (4/1) od 100/0 do 65/35) kako bi dao željeni proizvod 2n (0.09 g, 0.12 mmol, 13% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.46 min. Posmatrana masa (ESI+): 792.6 (M+H)<+>.
[0198] Rastvoru 2n (0.05 g, 0.06 mmol) u DMF (0.48 mL, 6.2 mmol) dodat je kalijum karbonat (0.02 g, 0.12 mmol, 2.0 ekviv.), zatim redukovani IGN monomer A (0.02 g, 0.07 mmol, 1.1 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakcija je ugašena vodom i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i oprana vodom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1), oprana vodom, osušena sa magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao 2l (0.03 g, 0.04 mmol, 55% prinosa). LCMS (metoda 8 min, 5-98%) = 5.4 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 991.7 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, prijavljen kao mešavina vodenih adukata): δ 10.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 2H), 7.43-7.13 (m, 7H), 7.16 - 6.98 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.36 (d, J = 13.1 Hz, 0.4H), 6.16 (d, J = 6.2 Hz, 0.4H), 5.80 (s, 0.4H), 5.67 (s, 0.4H), 5.57 (d, J = 5.6 Hz, 0.4H), 5.35 - 5.09 (m, 2H), 5.03 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.81 - 4.72 (m, 0.4H), 4.60 (dt, J = 9.7, 5.0 Hz, 0.2H), 4.51 - 4.36 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 1H), 4.17 (td, J = 9.7, 2.9 Hz, 0.4H), 3.93 (s, 0.4H), 3.83 - 3.74 (m, 5H), 3.62 (s, 2H), 3.75 - 3.44 (m, 2H), 3.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 17.1, 4.3 Hz, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.56 (m, J = 3.9 Hz, 4H), 1.41 - 1.31 (m, 3H), 1.30 -1.14 (m, 3H).
Primer 4.
[0199]
[0200] Rastvoru 2m (0.88 g, 1.47 mmol) u DMF (11 mL) dodat je redukovani IGN monomer A (0.26 g, 0.88 mmol, 0.6 ekviv.) zatim kalijum karbonat (0.41 mg, 2.95 mmol, 2.0 ekviv.). Nakon mešanja reakcije tokom 12 h, reakcija je razblažena vodom (50 mL) i EtOAc (30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni nad magnezijum sulfatom i filtrirani. Rastvarač je uklonjen i sirova smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH) kako bi dao željeni proizvod 2k (0.11 g, 0.14 mmol, 10% prinosa). LCMS (metoda 8 min) = 5.013 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 794.3 (M+H)<+>.
[0201] Rastvoru 2k (0.11 g, 0.14 mmol) u DMF (2 mL) dodat je kalijum karbonat (0.04 g, 0.29 mmol, 2.0 ekviv.) IGN monomer A (0.04 g, 0.14 mmol, 1.0 ekviv.) je dodat i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakcija je ugašena vodom (10 mL) i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i oprana vodom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1), oprana vodom (10 mL), osušena nad magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen putem RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao 2l (0.08 g, 0.09 mmol, 59% prinosa). LCMS (metoda 8 min, 5-98%) = 5.4 min. Posmatrana masa (ESI+): 991.7 (M+H)<+>.
Primer 5.
[0202]
[0203] Rastvoru 2n (0.1 g, 0.13 mmol) u DCE (2 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0.03g 0.09 mmol, 0.13 mmol, 1.0 ekviv.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcija je ugašena zasićenim amonijum hloridom (2 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (5 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani vodom, slanim rastvorom, osušeni nad magnezijum sulfatom i filtrirani. Sirova žuta čvrsta supstanca prečišćena je hromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH (95/5)) kako bi dao željeni proizvod 2k (0.035 g, 0.044 mmol, 35% prinosa). LCMS (metoda 8 min) = 5.021 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 794.3 (M+H)<+>.
[0204] Rastvoru 2k (0.035 g, 0.044 mmol) u DMF (1.0 mL) dodat je kalijum karbonat (0.013 g, 0.09 mmol, 2.0 ekviv.). IGN monomer A (0.013 g, 0.04 mmol, 1.0 ekviv.) je dodat i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakcija je ugašena vodom (10 mL i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i oprana vodom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1, 20 mL), oprana vodom (10 mL), osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao 2l (0.017 g, 0.01 mmol, 38% prinosa). LCMS (metoda 8 min, 5-98%) = 5.4 min). Posmatrana masa (ESI+): 991.7 (M+H)<+>.
Primer 6.
[0206] Rastvoru 2f (8.8 g, 16.0 mmol) u DMF (100 mL) dodat je piridin (4.51 ml, 55.8 mmol, 3.5 ekviv.). Reakcija je ohlađena na 0 °C zatim je u kapima dodat metansulfonil hlorid (2.5 mL, 31.9 mmol, 2.0 ekviv.) i reakcija je mešana 2 h. Smeša je ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (30 mL), EtOAc je dodat i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x 50 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani vodom, slanim rasvorom, osušeni magnezijum sulfatom i filtrirani. Rastvarač je uklonjen i sirova bela čvrsta supstanca 2o je primenjena u sledećem koraku bez prečišćavanja (6.2 g, 10.9 mmol, 68%). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.96 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 570.7 (M+H)<+>.
[0207] Rastvoru 2o (1.7 g, 2.98 mmol) u THF (36.6 mL) dodat je DIPEA (2.1 mL, 11.9 mmol, 4.0 ekviv.), a zatim HF-piridin (0.84 mL, 6.0 mmol, 2.0 eviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakcija je ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (20 mL) i slojevi su zatim odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni magnezijum sulfatom, filtrirani, i rastvarač je uklonjen u vakumu i daje belu sirovu supstancu u obliku ulja koja je prečišćena hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH) kako bi se dobio željeni proizvod 2p kao bela čvrsta supstanca (0.75 g, 1.6 mmol, 55% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.23 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 456.4 (M+H)<+>.
[0208] Rastvoru 2p (0.65 g, 1.43 mmol) u DCM (10 mL) i DMF (2 mL) dodat je DIPEA (0.51 mL, 2.85 mmol, 2.0 ekviv.) i reakcija je ohlađena na 0 °C. Rastvor metansulfonskog anhidrida (0.3 g, 1.71 mmol) u DCM (2 mL) je dodat polako. Reakcija je završena nakon 30 min, ugašena vodom (20 mL), slojevi su ekstrahovani, vodeni sloj je opran DCM (2 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani vodom (20 mL), slanim rastvorom (10 mL), osušeni nad magnezijum sulfatom i filtrirani. Rastvarač je uklonjen u vakumu kako bi se dobio željeni proizvod 2q (0.76 g, 1.42 mmol, 100% prinos) koji je sirov prenet u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. UPLCMS (2.5 min metoda) = 1.37 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 534.4 (M+H)<+>.
[0209] Rastvoru 2q (0.76 g, 1.42 mmol) u DMA (13 mL) dodat je kalijum karbonat (0.59 g, 4.27 mmol) zatim rastvor IGN monomera A (0.5 g, 1.71 mmol) u DMA (1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Reakcija je ugašena vodom (30 mL) i smeša je mešana 10 min. Čvrsti ostatak je filtriran zatim rastvoren u DCM/MeOH (9/1, 20 mL) i opran slanim rastvorom (10 mL). Organski sloj je odvojen i osušen nad magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan u vakumu i daje sirovu žutu čvrstu supstancu 2r (0.76 g, 1.04 mmol, 73% prinosa) koja je sirova preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.55 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 732.9 (M+H)<+>.
[0210] Rastvoru 2r (0.26 g, 0.36 mmol) u DMA (10 mL) dodat je kalijum jodid (0.06 g, 0.355 mmol, 1.0 ekviv.), redukovani IGN monomer A (0.1 g, 0.37 mmol, 1.05 ekviv.) i kalijum karbonat (0.15 g, 1.06 mmol, 3.0 ekviv.). Reakcija je zagrevana do 40 °C i mešana 4 h. Reakcija je ugašena vodom (20 mL) i smeša je mešana 10 min. Dobijena čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1, 20 mL), oprana vodom (20 mL), osušena nad magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je pečišćen pomoću RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao 2l (0.097 g, 0.097 mmol, 28% prinosa). LCMS (metoda 8 mi, 5-98%) = 5.4 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 991.7 (M+H)<+>.
Primer 7.
[0211]
[0212] Rastvoru 2r (0.76 g, 1.04 mmol) u DCE (10 mL) dodat je DMF (3.0 mL) zatim dodavan natrijum triacetoksiborohidrid (0.33 g, 1.56 mmol) na 0 °C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Reakcija je ugašena zasićenim aminijum hloridom (20 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 10 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani vodom (10 mL), slanim rastvorom (10 mL), osušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi se dobio željeni sirovi materijal 2s u obliku ulja (0.65 g, 0.88 mmol, 85% prinosa) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.80 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 735.3 (M+H)<+>.
[0213] Rastvoru 2s (0.65 g, 0.88 mmol) u DMA (15 mL) dodat je kalijum karbonat (0.25 g, 1.78 mmol, 2.0 ekviv.) zatim kalijum jodid (0.073 g, 0.44 mmol, 0.5 ekviv.) i rastvor IGN monomera A (0.29 g, 0.974 mmol, 1.1 ekviv.) u DMA (2 mL) je dodat u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrevana 5 h na 40 °C. Reakcija je ugašena vodom (30 mL) i zatim je čvrsta supstanca odstranjena filtriranjem. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1, 30 mL), oprana vodom (20 mL), osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak (0.78 g) je prečišćen pomoću RPHPLC (ACN/H2O) i dobija se 2l (0.43 g, 0.43 mmol, 49% prinosa). LCMS (metoda 8 min, 5-98%) = 5.4 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 991.7 (M+H)<+>.
Primer 8.
[0214]
[0215] Rastvoru 2q (0.14 g, 0.27 mmol) u DMA (3 mL) dodat je kalijum karbonat (0.11 g, 0.81 mmol) zatim rastvor redukovanog IGN monomera A (0.084 g, 0.28 mmol) u DMA (1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturu 12 h. Reakcija je ugašena vodom (20 mL) i smeša je mešana 10 min. Čvrsta supstanca je filtrirana i zatim rastvorena u DCM/MeOH (9/1, 20 mL) i oprana slanim rastvorom (10 mL). Organski sloj je odvojen i osušen nad magnezijum sulfatom, filtriran i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu primenom DCM (MeOH/EtOAc, 1/4) kako bi se dobio željeni proizvod 2s (0.08 g, 0.11 mmol, 40% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.63 min. Posmatrana masa (ESI+): 735.2 (M+H)<+>
[0216] Rastvoru 2s (0.06 g, 0.09 mmol) u DMA (2 mL) dodat je kalijum karbonat (0.025 g, 0.18 mmol) zatim kalijum jodid (0.007 g, 0.044 mmol). Rastvor IGN monomera A (0.03 g, 0.097 mmol) u DMA (1 mL) je dodat u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrevana 5 h na 40 °C. Reakcija je ohlađena i ugašena vodom (20 mL) i čvrsta supstanca je isfiltrirana. Čvrta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1, 20 mL), oprana vodom (10 mL), osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak (0.07 g) je prećišćen pomoću RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao 2l (0.035 g, 0.035 mmol, 51% prinosa). LCMS (metoda 8 min, 5-98%) = 5.4 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 991.7 (M+H)<+>.
Primer 9.
[0217]
[0218] Rastvoru 2h (0.85 g, 1.027 mmol) u THF (9 mL) dodat je DIPEA (0.54 mL, 3.1 mmol, 3.0 ekviv.) zatim HF-piridin (0.3 mL, 2.053 mmol, 2.0 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturu 3 h. Reakcija je ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (10 mL), slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni nad magnezijum sulfatom i filtrirani. Rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi dao sirovi čvrsti proizvoda koji je opran EtOAc-om kako bi dao željeni proizvod 2t (0.64 g, 0.89 mmol, 87% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.36 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 714.6 (M+H)<+>.
[0219] Rastvoru 2t (0.23 g, 0.322 mmol) u dihlorometanu (3 mL) dodat je DIPEA (0.11 ml, 0.644 mmol, 2.0 ekviv.) zatim rastvor metansulfonskog anhidrida (0.084 g, 0.48 mmol, 1.5 ekviv.) u DCM (1 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana 1 h. Reakcija je ugašena vodom (3 mL) i razblažena sa DCM (3 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj je opran slanim rasvorom (3 mL), osušen nad magnezijum sulfatom i filtriran. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i sirovi materijal 2n (0.25 g, 0.31 mmol, 98% prinosa) je primenjen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.45 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 792.5 (M+H)<+>.
[0220] Rastvoru 2n (0.02 g, 0.027 mmol) u DMF (0.2 ml) dodat je kalijum karbonat (0.007g, 0.053 mmol, 2.0 ekviv.) zatim redukovani IGN monomer A (0.009g, 0.029 mmol, 1.1 ekviv.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturu 18 h. Dodata je voda (3 mL) u reakcionu smešu i dobijena čvrsta supstanca filtrirana. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1, 5 mL), oprana vodom (5 mL), osušena nad magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen putem RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao 2l (0.005 g, 0.005 mmol, 19% prinosa). LCMS (metoda 8 min, 5-98%) = 5.4 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 991.7 (M+H)<+>.
Primer 10.
[0221]
[0222] Rastvoru 2t (0.02 g, 0.031 mmol) u THF (2 mL) dodat je DIPEA (0.016 mL, 0.092 mmol, 3.0 ekviv.) zatim rastvor dibromotrifenilfosforana (0.03 g, 0.062 mmol, 2.0 ekviv.) u THF (0.5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturu 12 h. Reakcija je zaustavljena uparavanjem rastvarača i zatim je sirovi materijal prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao 2u (0.006 g, 0.007 mmol, 25% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.56 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 778.2 (M+H)<+>.
[0223] Rastvoru 2u (0.006 g, 7.73 µmol) u DMA (1 mL) dodat je redukovani IGN monomer A (0.003 g, 9.27 µmol) zatim kalijum karbonat (0.002 g, 0.015 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Dodata je voda (3 mL) u reakcionu smešu i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i oprana vodom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1, 5 mL), oprana vodom (5 mL), osušena nad magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen putem RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao 2l (0.001 g, 0.001 mmol, 13% prinosa). LCMS (metoda 8 min, 5-98%) = 5.4 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 991.7 (M+H)<+>.
Primer 11.
[0225] Rastvoru (5-nitro-1,3-fenilen) dimetanola 3a (4.0 g, 21.84 mmol) u DCM (40 mL) i DMF (5 mL) dodat je DIPEA (3.86 mL, 21.84 mmol, 1.0 ekviv.) zatim rastvor TBSCl (3.29 g, 21.84 mmol, 1.0 ekviv.) u DMF (5 mL). Reakcija je mešana 1 h na 0 °C. Reakcija je ugašena zasićenim amonijum hloridom (20 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan DCM-om (2 x 20 mL) i kombinovani organki slojevi su oprani vodom (2 x 50 mL), slanim rastvorom, osušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi dao sirovo žuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH) kako bi dao željeni proizvod 3b (3.69 g, 12.41 mmol, 57% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.96 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 298.5 (M+H)<+>.
[0226] Rastvoru 3b (2.0 g, 6.72 mmol) u DMF (50 mL) dodat je piridin (1.6 ml, 20.17 mmol, 3.0 ekviv.) zatim metansulfonil hlorid (1.1 mL, 13.45 mmol, 2.0 ekviv.) na 0 °C. Reakcija je zagrevana na sobnoj temperaturu i mešana 3 h. Reakcija je ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (20 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc-om (3 x 30 mL). Kombinovani organki slojevi su oprani vodom (2 x 100 mL), slanim rastvorom (100 mL), osušeni magnezijum sulfatom, filtrirani. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i sirovi materijal 3c (2.0g, 6.7 mmol, 94% prinosa) je prenet sirov u sledeći korak. UPLCMS (metoda 2.5 min) = 2.22 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 316.7 (M+H)<+>.
[0227] Rastvoru 3c (2.0 g, 6.33 mmol) u THF (38.9 mL) dodat je DIPEA (5.5 mL, 31.6 mmol, 5.0 ekviv.) zatim HF-piridin (2.7 mL, 19.0 mmol, 3.0 ekviv.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (100 mL). Slojevi su odvojeni i zatim je vodeni sloj ekstrahovan EtOAc-om (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušeni nad magnezijum sulfatom i filtrirani. Višak rastvarača je uklonjen u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod 3d (1.1g, 5.46 mmol, 86% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.31 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 202.4 (M+H)<+>.
[0228] Rastvoru 3d (1.0 g, 4.96 mmol) u DCM (10 mL) dodat je DIPEA (2.6 mL, 14.9 mmol, 3.0 ekviv.) na 0 °C zatim je rastvor metansulfonskog anhidrida (1.1 g, 6.45 mmol, 1.3 ekviv.) u DCM dodat u reakcionu smešu. Reakcija je mešana 1 h. Reakcija je ugašena vodom (10 mL) i slojevi su odvojeni i vodeni sloj ekstrahovan DCM-om (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim natrijum bikarbonatom (10 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i sirovi materijal 3e (1.3 g, 4.65 mmol, 94% prinosa) je primenjen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.51 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 280.6 (M+H)<+>.
[0229] Rastvoru 3e (0.4 g, 1.43 mmol) i kalijum karbonata (0.6 g, 4.29 mmol, 3.0 ekviv.) u DMA (13.4 mL) dodat je rastvor IGN monomera A (0.46 g, 1.57 mmol, 1.1 ekviv.) u DMA (2 mL) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana 5 h. Reakcija je ugašena vodom (30 mL), slojevi su odvojeni i vodeni sloj ekstrahovan EtOAc-om (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušeni nad magnezijum sulfatom i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu primenom DCM / MeOH kako bi se dobilo jedinjenja 3f (0.37g, 0.77 mmol, 54% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.69 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 478.3 (M+H)<+>.
[0230] Rastvoru 3f (0.11 g, 0.23 mmol) u DMA (3.0 mL) dodat je kalijum karbonat (0.095 g, 0.69 mmol, 3.0 ekviv.), zatim kalijum jodid (0.02 g, 0.11 mmol, 0.5 ekviv.). Dodat je rastvor redukovanog IGN monomera A (0.07 g, 0.25 mmol, 1.1 ekviv.) u DMA (1 mL). Reakcija je zatim lagano zagrevana na 35 °C tokom 5 h. Reakcija je ugašena vodom, i čvrsta supstanca je isfiltrirana. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1), oprana vodom, osušena nad magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak (0.13 g) je prečišćen putem RPHPLC (ACN/H2O) kako bi dao 3g (0.063 g, 0.085 mmol, 36% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.79 min. Posmatrana masa (ESI+): 738.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, prijavljen kao mešavina vodenih adukata)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 - 8.36 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.44 - 7.14 (m, 6H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.79 (s, 0.5H), 6.56 (s, 0.5H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 5.69 (s, 0.5H), 5.59 (d, J = 5.7 Hz, 0.5H), 5.47 - 5.27 (m, 4H), 5.03 (t, J = 6.1 Hz, 0.5H), 4.77 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 0.5H), 4.61 (dt, J = 9.7, 5.1 Hz, 0.15H), 4.50 - 4.39 (m, 0.5H), 4.27 (dd, J = 10.9, 4.2 Hz, 0.5H), 4.16 (td, J = 9.6, 2.9 Hz, 0.5H), 3.95 (s, 0.5H), 3.89 - 3.76 (m, 6H), 3.76 - 3.44 (m, 4H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 4.4 Hz, 1H).
Primer 12.
[0231]
[0232] Rastvoru 3e (0.45 g, 1.61 mmol) u DMA (15.1 mL) dodat je kalijum karbonat (0.67 g, 4.83 mmol, 3.0 ekviv.) zatim rastvor redukovanog IGN monomera A (0.5 g, 1.69 mmol, 1.1 ekviv.) u DMA (2 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturu 5 h. Reakcija je ugašena vodom (30 mL) i smeša je mešana 10 min. Čvrsta supstanca je filtrirana i zatim rastvorena u DCM/MeOH (9/1, 30 mL) i oprana slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj je odvojen i osušen nad magnezijum sulfatom, filtriran i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu primenom smeše heksan/EtOAc kako bi se dobilo jedinjenje 3h (0.28 g, 0.58 mmol, 36% prinosa) kao bezbojno ulje. UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.82 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 480.3 (M+H)<+>.
[0233] Rastvoru 3h (0.27 g, 0.56 mmol) u DMA (10 mL) dodat je kalijum karbonat (0.16 g, 1.12 mmol, 2.0 ekviv.) zatim kalijum jodid (0.05 g, 0.28 mmol, 0.05 ekviv.). Rastvor IGN monomera A (0.18 g, 0.62 mmol, 1.1 ekviv.) u DMA (2 mL) dodat je u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim mešana 3 h na 40 °C. Reakcija je ugašena vodom (20 mL) i čvrsta supstanca je filtrirana i oprana vodom. Sirova čvrsta žuta supstanca je rastvorena u DCM/MeOH (9/1, 30 mL) i zatim oprana vodom (10 mL), osušena nad magnezijum sulfatom i filtrirana.
Rastvarač je uklonjen u vakuumu i daje sirovu žutu čvrstu supstancu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu primenom DCM/MeOH (0% do 5% MeOH/DCM) kako bi dao proizvod 3g u obliku žutog praha (0.35 g, 0.48 mmol, 86% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.79 min (metoda 2.5 min). Posmatrana masa (ESI<+>): 738.4 (M+H)<+>.
Primer 13.
[0234]
[0235] Rastvoru 3f (0.15 g, 0.31 mmol) u DCE (2 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0.067 g, 0.31 mmol, 1.0 ekviv.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena zasićenim amonijum hloridom (1 mL) i slojevi su zatim odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan DCM (3 x 10 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirovo braon ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod 3h (0.08 g, 0.16 mmol, 52% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.80 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 480.5 (M+H)<+>.
[0236] Rastvoru 3h (0.07g, 0.16 mmol) u DMA (2 mL) dodat je kalijum karbonat (0.07 g, 0.47 mmol, 3.0 ekviv.) zatim kalijum jodid (0.013 g, 0.08 mmol, 0.05 ekviv.) i zatim je dodat rastvor IGN monomera A (0.05 g, 0.17 mmol, 1.1 ekviv.) u DMA (0.5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. U smešu je dodata voda (20 mL) i smeša je mešana 10 min kada je čvrsta supstanca filtrirana. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM (10 mL) i zatim oprana slanim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen nad magnezijum sulfatom i filtriran. Rastvarač je uklonjen da bi se dobilo žuto ulje (0.09 g, 0.12 mmol, 80% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 mi) = 1.79 min (metoda 2.5 min). Posmatrana masa (ESI<+>): 738.5 (M+H)<+>.
Primer 14.
[0237]
[0238] Rastvoru 3b (1.00 g, 3.4 mmol) u DCM (33 mL) dodat je DIPEA (1.781 ml, 10.09 mmol, 3.0 ekviv.), a zatim rastvor metansulfonskog anhidrida (0.703 g, 4.03 mmol, 1.2 ekviv.) na 0°C. Reakcija je mešana 1 h. Rastvarač je uparen da bi se dobio sirovi proizvod 3j (1.2 g, 3.2 mmol, 95% prinosa) koji je primenjen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. UPLCMS (metoda 2.5 min) = 2.04 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 376.5 (M+H)<+>.
[0239] Rastvoru 3j (1.24 g, 3.30 mmol) u DMF (26 mL) dodat je kalijum karbonat (0.91 g, 6.60 mmol, 2.0 ekviv.) zatim IGN monomer A (0.97 g, 3.30 mmol, 1.0 ekviv.) na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakcija je ugašena vodom (60 mL) i čvrsta supstanca je filtrirana i zatim rastvorena u DCM/MeOH (20/1, 20 mL). Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen nad magnezijum sulfatom i filtriran. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod 3k (1.3 g, 2.27 mmol, 69% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 2.12 min (metoda 2.5 min). Posmatrana masa (ESI<+>): 574.4 (M+H)<+>.
[0240] 3k (0.63 g, 1.1 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom DCE (11 mL). Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0.70 g, 3.3 mmol, 3.0 ekviv.) i reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zasićenim amonijum hloridom (10 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je esktrahovan DCM-om (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo 3l (0.58 g, 1.0 mmol, 92% prinosa). UPLCMS (metoda 8.0 min) = 7.797 min (metoda 8.0 min). Posmatrana masa (ESI<+>): 576.3 (M+H)<+>.
[0241] Rastvor 3l (0.58 g, 1.0 mmol) je rastvoren u anhidrovanom THF (5 mL) i dodat je 5 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (2.01 mL, 10.07 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcija je ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (5 mL) i slojevi su odvojeni i vodeni sloj je esktrahovan DCM-om (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (20 mL, osušeni nad magnezijum sulfatom i koncentrovani da bi se dobila svetla narandžasta čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH) dajući jedinjenje 3m (0.33 g, 0.71 mmol, 71% prinosa). UPLCMS (metoda 8.0 min) = 5.166 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 462.1 (M+H)<+>.
[0242] 3m (0.1 g, 0.22 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom DCM (1.5 mL) i anhidrovanom DMF (0.7 mL). Reakcija je ohlađena na 0°C i dodati su trietilamin (0.12 mL, 0.88 mmol) i metansulfonski anhidrid (0.08 g, 0.44 mmol). Reakcija je mešana na 0°C tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (20 mL), oprana vodom (2 x 20 mL), osušena nad magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Jedinjenje je prvobitno prečišćeno hromatografijom na silika gelu (DCM/EtOAc), a zatim dodatno prečišćeno putem RPPHPLC (MeCN/voda) da bi se dobio željeni proizvod 3n (0.041 g, 0.076 mmol, 34% prinosa). Posmatrana masa (ESI+): 540.3 (M+H)<+>.
[0243] Jedinjenje 3n (0.041 g, 0.076 mmol) i IGN monomer A (0.027 g, 0.091 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMA (0.5 mL). Dodati su kalijum karbonat (0.012 g, 0.091 mmol) i kalijum jodid (0.006 g, 0.038 mmol) i smeša je mešana 12 h. Voda (5 mL) je dodata u reakcionu smešu. Čvrsta supstanca je filtrirana i zatim ponovo rastvorena u DCM (20 mL) i oprana vodom (10 mL). Posle sušenja magnezijum sulfatom, filtracije i koncentracije, čvrsta supstanca je prečišćena pomoću RPHPLC (ACN/H2O) da bi se dobilo 3g (0.012 g, 0.016 mmol, 21% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.79 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 738.5 (M+H)<+>.
[0244] Jedinjenje 3g (0.017 g, 0.023 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom THF (1 mL), anhidrovanom MeOH (0.5 mL) i vodi (0.1 mL). Dodati su amonijum hlorid (0.012 g, 0.23 mmol, 10.0 ekviv.) i gvožđe (0.006 g, 0.115 mmol, 5.0 ekviv.). Smeša je mešana 2 h na 60°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz Celit i isprana 20% MeOH/DCM (10 mL). Filtrat je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH) da bi se dobilo jedinjenje 3o u obliku bele čvrste supstance (0.012 g, 0.018 mmol, 76% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.84 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 708.5 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, prijavljen kao mešavina vodenih adukata, T = 330K): δ 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.36 - 7.08 (m, 4H), 7.09 - 6.95 (m, 2H), 6.76 - 6.64 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.98 (m, 2H), 4.58 (dt, J = 9.9, 4.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.76 (s, 3H).3.71 - 3.46 (m, 4H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 16.8, 4.7 Hz, 1H).
Primer 15.
[0245]
[0246] Rastvoru 4a (5.6 g, 12.9 mmol, 1.0 ekviv.) u DCM (83 mL) dodat je DIPEA (6.77 mL, 38.7 mmol, 3.0 ekviv.) zatim rastvor TBS-Cl (2.336 g, 15.50 mmol, 1.2 ekviv.) u DCM (10 mL) na 0°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakcija je ugašena zasićenim amonijum hloridom (30 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni rastvor je ekstrahovan DCM-om (2 x 30 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani vodom (2 x 50 mL), slanim rastvorom (50 mL), osušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući sirovo žuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc) da bi se dobio željeni proizvod 4b (3.0 g, 5.48 mmol, 43% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 2.29 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 549.0 (M+H)<+>.
[0247] Rastvoru 4b (3.00 g, 5.48 mmol, 1.0 ekviv.) u DMF (30 mL) dodat je piridin (1.33 mL, 16.4 mmol, 3.0 ekviv.) zatim rastvor metansulfonil hlorida (0.64 mL, 8.21 mmol, 1.5 ekviv.) na 0°C. Reakcija je mešana 1 h i ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (30 mL), i razblažena EtOAc-om (40 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc-om (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (2x40 mL), slanim rastvorom (40 mL), osušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući sirovi proizvod 4c (2.5 g, 4.41 mmol, 81% prinosa). UPLCMS (metoda 10.0 min) = 8.23 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 567.6 (M+H)<+>.
[0248] Rastvoru 4c (2.5 g, 4.41 mmol, 1.0 ekviv.) u THF (43 mL) dodat je DIPEA (2.46 mL, 14.1 mmol, 4.0 ekviv.), zatim HF-piridin (1.48 mL, 10.6 mmol, 3.0 ekviv.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturu 2 h. Reakcija je ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (100 mL) slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc-om (3 x 20 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL) osušeni nad magnezijum sulfatom i filtrirani. Rastvarač je uklonjen u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod 4d (0.9 g, 2.0 mmol, 56% prinosa). UPLCMS (metoda 10.0 min) = 5.20 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 435.4 (M+H)<+>.
[0249] Rastvoru 4d (0.9 g, 2.0 mmol, 1.0 ekviv.) u DCM (10 mL) dodat je DIPEA (0.69 mL, 3.98 mmol, 2.0 ekviv.) na 0 °C, zatim rastvor metansulfonskog anhidrida (0.52 g, 2.99 mmol, 1.5 ekviv.) u DCM (2 mL). Reakcija je mešana 1 h. Reakcija je ugašena vodom (10 mL), slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan DCM-om (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim natrijum bikarbonatom (10 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušeni magnezijum sulfatom i filtrirani. Rastvarač je uklonjen u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod 4e (1.0 g, 1.88 mmol, 95% prinosa) koji je primenjen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. UPLCMS (metoda 10 min) = 5.7 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 531.4 (M+H)<+>.
[0250] Rastvoru 4e (0.21 g, 0.39 mmol, 1.0 ekviv.) u DMA (2.0 mL) dodat je kalijum karbonat (0.16 g, 1.19 mmol, 3.0 ekviv.) zatim rastvor redukovanog IGN monomera A (0.12 g, 0.41 mmol, 1.05 ekviv.) u DMA (1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturu 5 h. Reakcija je ugašena vodom (30 mL) i smeša je mešana 10 min. Čvrsta supstanca je filtrirana, rastvorena je u DCM/MeOH (9/1, 30 mL) i oprana slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj je odvojen i osušen nad magnezijum sulfatom, filtriran i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc) da bi se dobio željeni proizvod 4f (0.11 g, 0.15 mmol, 38% prinosa) u obliku bezbojnog ulja. UPLCMS (metoda 10 min) = 6.55 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 730.9 (M+H)<+>.
[0251] Rastvor 4f (0.11 g, 0.15 mmol, 1.0 ekviv.) i IGN monomera A (0.053 g, 0.18 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMA (1.0 mL). Dodati su kalijum karbonat (0.041 g, 0.30 mmol) i kalijum jodid (0.025 g, 0.15 mmol). Smeša je mešana 4 h na 40 °C. U reakcionu smešu je dodata voda (5 mL) i čvrsta supstanca je filtrirana, a zatim ponovo rastvorena u DCM (20 mL) i oprana vodom (10 mL). Organski sloj je osušen nad magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc) da bi se dobilo 4g (0.099 g, 0.10 mmol, 66% prinosa). UPLCMS (metoda 10 min) = 6.38 min. Posmatrana masa (ESI+): 988.7 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.06 (m, 2H), 7.11 - 6.94 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 5.01 (m, 2H), 4.54 (dt, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (m, 6H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.47 (qd, J = 4.3, 1.0 Hz, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.32 - 3.16 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.97 -2.85 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
Primer 16.
[0252]
[0253] Rastvoru 4e (0.52 g, 0.98 mmol, 1.0 ekviv.) i kalijum karbonata (0.41 g, 2.94 mmol, 3.0 ekviv.) u DMA (10 ml) dodat je rastvor IGN monomera A (0.30 g, 1.03 mmol, 1.05 ekviv.) u DMA (2 mL) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana 5h. Reakcija je ugašena vodom (30 mL), slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc-om (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušeni nad magnezijum sulfatom i višak rastvarača je uklonjen u vakuumu. Sirovo ulje je prečišćano hromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc) da bi se dobio željeni proizvod 4h (0.35 g, 0.48 mmol, 49% prinosa). UPLCMS (metoda 10 min) = 6.19 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 728.7 (M+H)<+>.
[0254] Rastvoru 4h (0.18 g, 0.25 mmol, 1.0 ekviv.) u DMA (5.0 mL) dodat je kalijum karbonat (0.10 g, 0.74 mmol, 3.0 ekviv.) zatim kalijum jodid (0.04 g, 0.2 mmol, 1.0 ekviv.). Dodat je rastvor redukovanog IGN monomera A (0.08 g, 0.27 mmol, 1.1 ekviv.) u DMA (1 mL) i reakcija je zatim zagrevana na 40°C tokom 5h. Reakcija je ugašena vodom, i zatim je čvrsta supstanca isfiltrirana. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM/MeOH (20:1), oprana vodom, osušena nad magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc) da bi se dobilo 4g (0.05 g, 0.05 mmol, 21% prinosa). UPLCMS (metoda 10 min) = 6.39 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 989.0 (M+H)<+>.
Primer 17.
[0255]
[0256] Jedinjenje 4h (0.17 g, 0.24 mmol, 1.0 ekviv.) je rastvoreno u anhidrovanom DCE (3 mL) i dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0.10 g, 0.48 mmol, 3.0 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 1 h. Smeša je ugašena zasićenim amonijum hloridom (10 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan DCM-om (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 4f (0.13 g, 0.18 mmol, 77% prinosa) koji je primenjen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. UPLCMS (metoda 2.5 min) = 2.13 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 731.2 (M+H)<+>.
[0257] Jedinjenje 4f (0.19 g, 0.26 mmol, 1.0 ekviv.) i IGN monomer A (0.084 g, 0.28 mmol, 1.1 ekviv.) su rastvoreni u anhidrovanom DMA (4.0 mL). Dodati su kalijum karbonat (0.11 g, 0.78 mmol, 3.0 ekviv.) i kalijum jodid (0.043 g, 0.26 mmol, 1.0 ekviv.). Smeša je mešana 4 h na 40 °C. U reakcionu smešu dodata je voda (5 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana i ponovo rastvorena u DCM (20 mL) i oprana vodom (10 mL). Posle sušenja nad magnezijum sulfatom, filtracije i koncentracije, čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc) da bi se dobilo 4g (0.065 g, 0.06 mmol, 25% prinosa). UPLCMS (metoda 10 min) = 6.38 min. Posmatrana masa (ESI<+>): 988.7 (M+H)<+>.
Primer 18.
[0258]
[0259] Jedinjenje 2p (0.03 g, 0.066 mmol, 1.0 ekviv.) i IGN monomer A (0.021 g, 0.072 mmol, 1.1 ekviv.) su rastvoreni u THF (0.65 mL) i DMF (0.3 mL). Dodat je trifenilfosfin (0.021 g, 0.079 mmol, 1.2 ekviv.), zatim je lagano dodavan DIAD (0.015 mL, 0.079 mmol, 1.2 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i dodata je voda (∼2 mL) da bi se triturisao proizvod. Talog je filtriran i preostala čvrsta supstanca je oprana vodom. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću RPHPLC (C18 kolona, MeCN/voda, gradijent, 40% do 60%) da bi se dobilo jedinjenje 2r u obliku bele pufnaste čvrste supstance (0.015 g, 0.02 mmol, 31% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.62 min. Posmatrana masa (ESI<+>) = 732.9 (M+H)<+>.
Primer 19.
[0260]
[0261] Jedinjenje 2p (0.03g, 0.066 mmol, 1.0 ekviv.) i redukovani IGN monomer A (0.02g, 0.072 mmol, 1.1 ekviv.) su rastvoreni u THF (0.66 mL) i DMF (0.1 mL). Dodat je trifenilfosfin (0.021 g, 0.079 mmol, 1.2 ekviv.), zatim je lagano dodat DIAD (0.015 mL, 0.079 mmol, 1.2 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i oprana je vodom (2x). Organski sloj je osušen nad magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću RPHPLC (C18 kolona, MeCN/voda, gradijent, 40% do 65%) da bi se dobio prinos jedinjenja 2s u obliku bele pufnaste čvrste supstance (0.017 g, 0.02 mmol, 35% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.71 min. Posmatrana masa (ESI<+>) = 735.4 (M+H)<+>.
Primer 20.
[0262]
[0263] Jedinjenje 3d (0.03 g, 0.149 mmol, 1.0 ekviv.) i IGN monomer A (0.046 g, 0.156 mmol, 1.05 ekviv.) su rastvoreni u THF (1.5 mL) i DMF (0.3 mL). Dodat je trifenilfosfin (0.047 g, 0.179 mmol, 1.2 ekviv.), zatim je lagano dodavan DIAD (0.032 mL, 0.164 mmol, 1.1 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana i dodata je voda (∼2 mL) da bi se triturisao proizvod. Talog je filtriran i preostala čvrsta supstanca je oprana vodom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje 3f u čvrstom obliku belo žute boje (0.013 g, 0.027 mmol, 18% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.80 min. Posmatrana masa (ESI<+>) = 478.4 (M+H)<+>.
Primer 21.
[0264]
[0265] Jedinjenje 3d (0.03 g, 0.149 mmol, 1.0 ekviv.) i redukovani IGN monomer A (0.046 g, 0.156 mmol, 1.05 ekviv.) su rastvoreni u THF (1.5 mL). Dodat je trifenilfosfin (0.047 g, 0.179 mmol, 1.2 ekviv.), zatim je lagano dodavan DIAD (0.032 mL, 0.164 mmol, 1.1 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i uparena sa toluenom (2x). Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje 3h u čvrstom obliku narandžasto žute boje (0.055 g, 0.115 mmol, 77% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.90 min. Posmatrana masa (ESI<+>) = 480.5 (M+H)<+>.
Primer 22.
[0266]
[0267] Rastvoru 2d (0.024 g, 0.078 mmol, 1.1 ekviv.) u DCM (1 mL) dodat je EEDQ (0.019 g, 0.078 mmol, 1.1 ekviv.). Reakcija je mešana 5 min i dodat je MeOH (0.1 mL), zatim rastvor 3o (0.05 g, 0.071 mmol) u DCM (1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h ili dok izreaguje polazni materijal. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio beli talog u koji je dodat MTBE (5 mL) i rezultujuća smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je isfiltrirana i daje jedinjenje 2l koje se zatim prečišćava putem RPHPLC (C18 kolona, MeCN/voda) da bi se dobilo 2l (0.023 g, 0.023 mmol, 33% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.75 min. Posmatrana masa (ESI<+>) = 993.2 (M+H)<+>.
Primer 23.
[0268]
[0269] Rastvoru 2p (0.05 g, 0.110 mmol, 1.0 ekviv.) u DMA (1 mL), dodat je ugljen tetrabromid (0.044 g, 0.132 mmol, 1.2 ekviv.) zatim trifenilfosfin (0.043 g, 0.164 mmol, 1.5 ekviv.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Rastvarač je uklonjen da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je triturisana sa MTBE i čvrsta supstanca je isfiltrirana da bi se dobilo jedinjenje 2v. (0.03 g, 0.058 mmol, 57 % prinosa, 52% čistoće), koje je preneto u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.59 min. Posmatrana masa (ESI<+>) = 518.2 (M+H)<+>.
[0270] Rastvoru 2v (0.03 g, 0.043 mmol, 1.0 ekviv.) u DMA (0.5 mL) dodat je kalijum karbonat (0.012 g, 0.087 mmol, 2.0 ekviv.) zatim IGN monomer A (0.013 g, 0.046 mmol, 1.05 ekviv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ražblažena vodom (5 mL) i čvrsta supstanca je filtrirana. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM/MeOH (9/1, 2 mL). Organski sloj je opran vodom (10 mL), slabim rastvorom (10 mL), i osušen nad magnezijum sulfatom. Posle filtriranja i uklanjanja rastvarača, sirovi proizvod je prečišćen pomoću RPHPLC (C18 kolona, MeCN/voda) da bi se dobilo 2r (0.011 g, 0.015 mmol, 35% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.62 min. Posmatrana masa (ESI<+>) = 733.3 (M+H)<+>
Primer 24.
[0271]
[0272] Kaša jedinjenja 2v (14.7 g, 0.052 mol, 1.0 ekviv. pripremljena kako je opisano u literaturi, videti: Beilstein J. Org. Chem.2014, 10, 535-543) u DCM i (100 mL) DMF (1 ml), dopunjena je jednom porcijom SOCl2(12.6 g, 0.104 mol, 2.0 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 35 °C i dobijena je gusta kaša bledo smeđe boje. Kaša je filtrirana i čvrsta supstanca je osušena da bi se dobilo 7.5 g beličaste čvrste supstance. NMR je otkrio cepanje zaštitne grupe Boc. Tamni filtrat je dopunjen čvrstim natrijum karbonatom (10.6 g, 0.1 mol) zatim puferovan na pH ∼6-7 daljim dodavanjem natrijum bikarbonata. U dobijeni rastvor dodat je Boc2O (12.7 g,0.058 mol, 1.1 ekviv.) i mešan 0.5 h. Filtrirana čvrsta supstanca (7.5 g) je dodata u reakcionu smešu, praćena dodavanjem Boc2O (6.5 g, 0.030 mol, 1.7 ekviv.) (pH~ 6) i mešanje je nastavljeno preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat zasićeni natrijum bikarbonat (10 mL) kako bi se postigao pH 6∼7. Dodatni l Boc2O (9.3 g, 42.6 mmol), i DMAP (0.2 g, 1.63 mmol) su dodati i mešanje se nastavilo preko noći. Tamna reakcija je filtrirana da se ukloni malo taloga. DCM sloj je opran 1 N HCl da se ukloni ne-Boc proizvod, koji je alkalizovan i ekstrahovan sa DCM i dobijeno je 3.0 g bezbojne hrskave čvrste supstance (ne-Boc proizvoda). DCM sloj je opran slanim rastvorom i koncentrovan do tamne kaše. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heksani) da bi se dobilo 2w u obliku svetlo braon čvrste supstance (9.5 g, 0.031 mmol, 62% prinosa).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 6.60 (s, 1H, NH), 4.58 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
[0273] Rastvor LAH/THF (0.6M, 60 mL, 1.15 ekviv.) je mešan na sobnoj temperaturi 30 min i zatim ohlađen na -65 °C u kupatilu sa smešom aceton-suvi led. Jedinjenje 2w (9.3 g, 0.031 mol, 1.0 ekviv.) je polako dodato u porcijama (Ti ∼-60°C) dajući žuto braon kašu koja je mešana 4 h. Reakcija je ugašena vodom (1.3 mL), 15% NaOH (1.3 mL), i vodom (4 mL) i mešana je 20 min (Ti ∼5°C). Reakcija je filtrirana i isprana etil acetatom (∼90 mL). Filtrat je opran slanim rastvorom, i koncentrovan je i daje prinos 2x (8.0 g, 0.029 mol, 93% prinosa) u obliku braon ulja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.60 (s, 1H, NH), 4.75 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 1.53 (s, 9H).
[0274] Jedinjenje 2x (8.0 g, 0.029 mol, 1.0 ekviv.) je rastvoreno u DCM (20 mL) i ohlađeno u ledeno-vodenom kupatilu. Dodat je 4 N HCl/dioksan (15 mL, 1.5 ekviv.) i dobijena smeša zagrevana 1 h na 50 °C i zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Kaša je koncentrovana i rastvarač je zamenjen heptanom. Kaša je filtrirana, isprana heksanom, i sušena u peći (60 °C) da bi se dobilo 2y (5.4 g, 0.026 mol, 88% prinosa) u obliku svetlo baron čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.52 (s, 2H).
[0275] Rastvoru 2d (0.969 g, 3.20 mmol, 1.1 ekviv.) u DCM (25 mL) dodat je EEDQ (0.79 g, 3.2 mmol, 1.1 ekviv) na sobnoj temperaturi. Posle 8 min, rastvor 2y (0.5 g, 2.91 mmol, 1.0 ekviv.), DIPEA (0.51 mL, 2.91 mmol, 1.0 ekviv.) u MeOH (5 mL) je dodat kap po kap tokom 1 minuta. Reakcija je mešana 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (30 mL), slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan DCM-om (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim natrijum bikarbonatom (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani do minimalne količine preostalog rastvarača. Dobijena bela čvrsta supstanca je razblažena sa MBTE i filtrirana da bi se dobio željeni proizvod 2p u obliku bele čvrste supstance (0.64 g, 1.40 mmol, 48% prinosa). UPLCMS (metoda 2.5 min) = 1.30 min. Posmatrana masa (ESI<+>) = 456.3 (M+H)<+>.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak pripreme jedinjenja formule (17A):
    ili njegove soli, pri čemu navedeni postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule (14A)
    sa monomernim jedinjenjem formule (d1),
    gde: X3je -Cl; i P3je H ili zaštitna grupa amina.
  2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, gde jedinjenje formule (14A) reaguje sa monomerom formule (d1) u prisustvu sredstva za aktivaciju alkohola i azodikarboksilata.
  3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, gde je sredstvo za aktivaciju alkohola trifenilfosfin.
  4. 4. Postupak prema patentnom zahtevu 2 ili 3, gde je azodikarboksilat odabran iz grupe koja se sastoji od: dietil-azodikarboksilata (DEAD), diizopropil azodikarboksilata (DIAD), 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidina (ADDP), i ditercbutil azodikarboksilata (DTAD).
  5. 5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde jedinjenje formule (14A) reaguje sa monomernim jedinjenjem formule (d1), gde P3je H, kako bi dalo jedinjenje formule (17A'):
  6. 6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde je P3zaštitna grupa amina i postupak dalje obuhvata korak reagovanja jedinjenja formule (17A) sa reagensom za uklanjanje zaštite (deprotekciju) amina kako bi se dobilo jedinjenje formule (17A'):
  7. 7. Postupak pripreme jedinjenja formule (18A),
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu navedeni postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule (17A):
    sa monomerom formule (b1):
    gde: X3je -Cl; i P3je H ili zaštitna grupa amina.
  8. 8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, gde jedinjenje formule (17A) reaguje sa monomernim jedinjenjem formule (b1) u prisustvu baze.
  9. 9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, gde je baza natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidrid ili kalijum hidrid.
  10. 10. Postupak pripreme jedinjenja formule (18A),
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu navedeni postupak obuhvata korake: (1) reagovanje jedinjenja formule (14A)
    sa monomernim jedinjenjem formule (bl),
    kako bi se dobilo jedinjenje formule (16A):
    ili njegova so; i (2) reagovanje jedinjenja formule (16A) sa redukovanim monomerom formule (d1):
    kako bi se dobilo jedinjenje formule (18A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: X3je -Cl; i P3je H ili zaštitna grupa amina.
  11. 11. Postupak pripreme jedinjenja formule (18A),
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu navedeni postupak obuhvata korake: (1) reagovanja jedinjenja formule (14A)
    sa redukovanim monomernim jedinjenjem formule (d1),
    kako bi se dobilo jedinjenje formule (17A):
    ili njegova so; i (2) reagovanje jedinjenja formule (17A) sa monomerom formule (b1):
    kako bi se dobilo jedinjenje formule (18A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: X3je -Cl; i P3je H ili zaštitna grupa amina.
  12. 12. Postupak prema patentnom zahtevu 7, 8, 9 ili 11, gde jedinjenje formule (17A) reaguje sa monomerom formule (bl), gde P3je H, kako bi se dobilo jedinjenje formule (IA):
  13. 13. Postupak prema patentnom zahtevu 7, 8, 9 ili 11, gde je P3zaštitna grupa amina i jedinjenje formule (18A) dalje reaguje sa reagensom za uklanjanje zaštite amina kako bi se dobilo jedinjenje formule (IA):
  14. 14. Postupak pripreme jedinjenja formule (IA),
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu navedeni postupak obuhvata korake: (1) reagovanje jedinjenja formule (14A)
    sa monomernim jedinjenjem formule (a1),
    kako bi se dobilo jedinjenje formule (19A):
    ili njegova so; (2) reagovanje jedinjenja formule (19A) sa sredstvom za redukciju imina kako bi se dobilo jedinjenje formule (17A'):
    ili njegova so; i (3) reagovanje jedinjenja formule (17A') sa monomerom formule (a1):
    kako bi se dobilo jedinjenje formule (IA); gde X3je -Cl.
  15. 15. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6 i 10-14, gde se jedinjenje formule (14A) ili njegova so priprema postupkom koji obuhvata sledeće korake: (1) reagovanje jedinjenja formule (1A) sa reagensom za zaštitu alkohola
    kako bi se dobilo jedinjenje formule (2A):
    gde P1je zaštitna grupa alkohola; (2) reagovanje reagensa za hlorovanje sa jedinjenjem formule (2A) kako bi se dobilo jedinjenje formule (13A):
    ili njegova so; i (3) reagovanje jedinjenja formule (13A) sa reagensom za uklanjanje zaštite alkohola kako bi se dobilo jedinjenje formule (14A) ili njegova so.
RS20201132A 2015-07-21 2016-07-21 Postupci pripreme citotoksičnih derivata benzodiazepina RS60840B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562195023P 2015-07-21 2015-07-21
US201662327973P 2016-04-26 2016-04-26
PCT/US2016/043414 WO2017015502A1 (en) 2015-07-21 2016-07-21 Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
EP16745598.9A EP3325482B1 (en) 2015-07-21 2016-07-21 Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60840B1 true RS60840B1 (sr) 2020-10-30

Family

ID=56557925

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201132A RS60840B1 (sr) 2015-07-21 2016-07-21 Postupci pripreme citotoksičnih derivata benzodiazepina
RS20191647A RS59806B1 (sr) 2015-07-21 2016-07-21 Postupci za pripremu citotoksičnih benzodiazepinskih derivata

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191647A RS59806B1 (sr) 2015-07-21 2016-07-21 Postupci za pripremu citotoksičnih benzodiazepinskih derivata

Country Status (23)

Country Link
US (11) US9873708B2 (sr)
EP (7) EP3778602B1 (sr)
JP (8) JP6858745B2 (sr)
KR (5) KR102660070B1 (sr)
CN (5) CN108055844A (sr)
AU (7) AU2016297607A1 (sr)
CA (4) CA2991326A1 (sr)
CY (2) CY1122553T1 (sr)
DK (2) DK3325483T3 (sr)
ES (4) ES2820358T3 (sr)
HK (1) HK1252322A1 (sr)
HR (1) HRP20201479T1 (sr)
HU (1) HUE051541T2 (sr)
IL (10) IL305989A (sr)
LT (2) LT3325483T (sr)
PL (2) PL3325483T3 (sr)
PT (2) PT3325482T (sr)
RS (2) RS60840B1 (sr)
RU (3) RU2018105752A (sr)
SG (2) SG10202009354SA (sr)
SI (2) SI3325483T1 (sr)
SM (2) SMT202000004T1 (sr)
WO (3) WO2017015502A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102660070B1 (ko) 2015-07-21 2024-04-24 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조다이아제핀 유도체의 제조 방법
CN118099069A (zh) 2016-03-22 2024-05-28 Ev 集团 E·索尔纳有限责任公司 用于衬底的接合的装置和方法
KR102617264B1 (ko) 2016-10-19 2023-12-29 인벤라 인코포레이티드 항체 구조물
JP7681879B2 (ja) 2016-12-22 2025-05-23 ウニヴェルシタ・デリ・ストゥディ・マニャ・グレチア・カタンツァーロ Ｃｄ４３の固有のシアログリコシル化がん関連エピトープを標的化するモノクローナル抗体
KR102480594B1 (ko) * 2017-01-25 2022-12-26 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조디아제핀 유도체를 제조하는 방법
CA3102349A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 King's College London Btnl3/8 targeting constructs for delivery of payloads to the gastrointestinal system
KR20210099010A (ko) * 2018-11-12 2021-08-11 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조디아제핀 유도체의 제조 방법
AU2019379104A1 (en) 2018-11-12 2021-06-03 Immunogen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
CN113661172A (zh) * 2019-03-29 2021-11-16 伊缪诺金公司 用于抑制异常细胞生长或治疗增生性疾病的细胞毒性双苯并二氮杂䓬衍生物及其与细胞结合剂的缀合物
US20250367307A1 (en) 2022-06-30 2025-12-04 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for cancer treatment and/or prevention

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763183A (en) 1972-07-10 1973-10-02 Sterling Drug Inc 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines
US3860600A (en) 1972-07-10 1975-01-14 Sterling Drug Inc Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
US4678784A (en) 1984-04-11 1987-07-07 Mcneilab, Inc. Method for the treatment of LHRH diseases and conditions
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
GB9205051D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
DK0563475T3 (da) 1992-03-25 2000-09-18 Immunogen Inc Konjugater af cellebindende midler og derivater af CC-1065
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
CA2341471C (en) 1998-08-27 2009-04-07 Spirogen Limited Pyrrolbenzodiazepines
NZ517772A (en) 1999-11-24 2004-03-26 Immunogen Inc Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use
US6548042B2 (en) * 2000-08-07 2003-04-15 Arstad Erik Bis-phosphonate compounds
UA75093C2 (en) * 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
US6716821B2 (en) 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
US6756397B2 (en) 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
JP2005539009A (ja) 2002-08-02 2005-12-22 イミュノジェン・インコーポレーテッド 新規の効力のあるタキサンを含む細胞毒性物質、および、それらの治療用途
DE60336149D1 (de) 2002-08-16 2011-04-07 Immunogen Inc Vernetzer mit hoher reaktivität und löslichkeit und ihre verwendung bei der herstellung von konjugaten für die gezielte abgabe von kleinmolekularen arzneimitteln
RU2338747C2 (ru) 2003-03-31 2008-11-20 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2314309C2 (ru) 2003-03-31 2008-01-10 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
WO2004087716A1 (en) 2003-03-31 2004-10-14 Council Of Scientific And Industrial Research Pyrrolo[(2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof
ATE421967T1 (de) 2003-03-31 2009-02-15 Council Scient Ind Res Nichtvernetzende pyrroloä2,1-cüä1, 4übenzodiazepine als potentielle antitumor- agentien und ihre herstellung
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
WO2005040170A2 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
WO2005063759A1 (en) 2003-12-31 2005-07-14 Council Of Scientific And Industrial Research PROCESS FOR PREPARING PYRROLO[2, 1-c] [1, 4] BENZODIAZEPINE HYBRIDS
CA2558195C (en) * 2004-03-01 2012-11-06 Spirogen Limited 11-hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepines
GB0404578D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
GB0412492D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Sterix Ltd Compound
NZ563136A (en) 2005-04-21 2009-11-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0508084D0 (en) * 2005-04-21 2005-06-01 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
US8637664B2 (en) 2005-10-05 2014-01-28 Spirogen Sarl Alkyl 4- [4- (5-oxo-2,3,5, 11a-tetrahydo-5H-pyrrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepine-8-yloxy)-butyrylamino]-1H-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease
RU2467007C2 (ru) * 2005-12-21 2012-11-20 Эбботт Лэборетриз Производные [1,8]нафтиридина, полезные в качестве ингибиторов репликации вируса hcv
SI1813614T1 (sl) 2006-01-25 2012-01-31 Sanofi 174 Citotoksična sredstva, ki obsegajo nove tomajmicinske derivate
JP2009526778A (ja) 2006-02-13 2009-07-23 カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ 抗腫瘍剤としてのビス−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−アントラキノン抱合体およびその製造方法
CL2007001536A1 (es) 2006-05-30 2008-01-25 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd22; polinucleotidos que los codifica; vector y celula huesped que los comprende; metodo de fabricacion; metodo de deteccion del anticuerpo en una muestra biologica; inmunoconjugado que comprende al anticuerpo; composicion que lo comprende y su uso para tratar trastornos proliferativos de celulas b.
SI2019104T1 (sl) 2007-07-19 2013-12-31 Sanofi Citotoksična sredstva, ki obsegajo nove tomaimicinske derivate, in njihova terapevtska uporaba
ATE543826T1 (de) 2007-08-01 2012-02-15 Council Scient Ind Res Als selektive antitumormittel geeignete pyrroloä2,1-cüä1,4übenzodiazepinglycosid-prodru s
HUE034763T2 (en) 2008-04-30 2018-02-28 Immunogen Inc Crosslinkers and their use
CN102083461B (zh) 2008-04-30 2014-09-17 伊缪诺金公司 有效的偶联物和亲水性连接体
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0822260D0 (en) * 2008-12-05 2009-01-14 Merten Christoph Assay
US8637558B2 (en) * 2008-12-30 2014-01-28 Industry-Academic Cooperation Foundation, Chosun University Thiazolidinedione derivative and use thereof
SG173152A1 (en) 2009-02-05 2011-08-29 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
KR20120080611A (ko) 2009-10-06 2012-07-17 이뮤노젠 아이엔씨 효능 있는 접합체 및 친수성 링커
US8314250B2 (en) * 2009-11-24 2012-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sultam derivatives
JP5721180B2 (ja) * 2009-12-08 2015-05-20 国立大学法人岐阜大学 芳香族化合物、並びに、それを用いたオリゴヌクレオチド誘導体合成用修飾担体、オリゴヌクレオチド誘導体及びオリゴヌクレオチド構築物
US8962279B2 (en) * 2009-12-30 2015-02-24 Intel Corporation Solid-phase chelators and electronic biosensors
PL2536706T3 (pl) * 2010-02-11 2017-10-31 Celgene Corp Pochodne arylometoksyizoindoliny i zawierające je kompozycje oraz sposoby ich zastosowania
TWI672318B (zh) 2010-02-24 2019-09-21 美商免疫遺傳股份有限公司 葉酸受體１抗體類和免疫共軛物類及彼等之用途
WO2011130598A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
ES2623057T3 (es) 2010-04-15 2017-07-10 Medimmune Limited Pirrolobenzodiazepinas usadas para tratar enfermedades proliferativas
KR101772354B1 (ko) * 2010-04-15 2017-08-28 시애틀 지네틱스, 인크. 표적화된 피롤로벤조디아제핀 접합체
KR20190089048A (ko) 2011-02-15 2019-07-29 이뮤노젠 아이엔씨 컨쥬게이트의 제조방법
CN102234253B (zh) * 2011-06-02 2013-07-03 重庆莱美药业股份有限公司 一种制备非布索坦中间体的方法
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
EP3052464B1 (en) 2013-10-04 2020-04-15 Novartis AG 3'end caps for rna-interferring agents for use in rna interference
CN104628772A (zh) * 2013-11-07 2015-05-20 四川恒康发展有限责任公司 一种抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用
CN103664896B (zh) * 2013-11-25 2016-03-02 济南精合医药科技有限公司 一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法
US9381256B2 (en) 2014-09-03 2016-07-05 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US10988531B2 (en) 2014-09-03 2021-04-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9669102B2 (en) 2014-09-03 2017-06-06 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
KR102660070B1 (ko) * 2015-07-21 2024-04-24 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조다이아제핀 유도체의 제조 방법
EP3380525B1 (en) * 2015-11-25 2023-11-08 Immunogen, Inc. Pharmaceutical formulations and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RU2727151C2 (ru) 2020-07-21
US10392407B2 (en) 2019-08-27
KR20180038460A (ko) 2018-04-16
IL256860A (en) 2018-03-29
IL305279A (en) 2023-10-01
CA2991305C (en) 2024-03-12
EP3653628B1 (en) 2022-09-14
KR102659706B1 (ko) 2024-04-23
KR20240055894A (ko) 2024-04-29
SMT202000506T1 (it) 2020-11-10
JP7337114B2 (ja) 2023-09-01
IL283355B (en) 2022-08-01
HK1252322A1 (zh) 2019-05-24
IL276630B (en) 2021-06-30
EP4286387A2 (en) 2023-12-06
WO2017015502A8 (en) 2017-03-02
HK1252323A1 (en) 2019-05-24
JP6995178B2 (ja) 2022-02-21
CN108026103A (zh) 2018-05-11
PL3325482T3 (pl) 2021-01-11
CN108290895A (zh) 2018-07-17
IL286788A (en) 2021-10-31
AU2023201339A1 (en) 2023-04-06
AU2021202403B2 (en) 2022-12-08
US10787463B2 (en) 2020-09-29
IL276631A (en) 2020-09-30
EP3325482A1 (en) 2018-05-30
KR102660070B1 (ko) 2024-04-24
AU2016297607A1 (en) 2018-02-08
WO2017015502A1 (en) 2017-01-26
AU2016297608B2 (en) 2021-02-18
US10370389B2 (en) 2019-08-06
LT3325483T (lt) 2020-01-27
EP4163284A1 (en) 2023-04-12
AU2023202221A1 (en) 2023-05-04
US10081640B2 (en) 2018-09-25
RS59806B1 (sr) 2020-02-28
EP3325482B1 (en) 2020-06-24
DK3325483T3 (da) 2020-01-20
US20180201626A1 (en) 2018-07-19
KR20240055903A (ko) 2024-04-29
IL256854A (en) 2018-03-29
WO2017015496A1 (en) 2017-01-26
RU2018105756A (ru) 2019-08-21
US20170050985A1 (en) 2017-02-23
US20170051011A1 (en) 2017-02-23
IL305989A (en) 2023-11-01
IL294651B1 (en) 2023-10-01
IL256860B (en) 2020-08-31
JP6858745B2 (ja) 2021-04-14
JP2022046542A (ja) 2022-03-23
JP2021100959A (ja) 2021-07-08
AU2016297608A1 (en) 2018-02-08
EP3325483B1 (en) 2019-10-02
US11420982B2 (en) 2022-08-23
KR20180026741A (ko) 2018-03-13
US20190010169A1 (en) 2019-01-10
HRP20201479T1 (hr) 2020-12-11
JP2018526340A (ja) 2018-09-13
US9890179B2 (en) 2018-02-13
CA2992082A1 (en) 2017-01-26
RU2018105756A3 (sr) 2019-12-23
CA3227588A1 (en) 2017-01-26
CA2991305A1 (en) 2017-01-26
EP3778602A1 (en) 2021-02-17
AU2021203148A1 (en) 2021-06-10
RU2018105609A3 (sr) 2020-04-30
EP3778602B1 (en) 2023-07-12
IL286788B2 (en) 2024-01-01
US9873708B2 (en) 2018-01-23
RU2018105752A (ru) 2019-08-21
JP2023166434A (ja) 2023-11-21
IL294651B2 (en) 2024-02-01
CN108290895B (zh) 2021-03-19
JP7334228B2 (ja) 2023-08-28
WO2017015495A1 (en) 2017-01-26
HUE051541T2 (hu) 2021-03-01
CY1122553T1 (el) 2021-01-27
US20190389883A1 (en) 2019-12-26
US20190112320A1 (en) 2019-04-18
CN113004288A (zh) 2021-06-22
US20210171546A1 (en) 2021-06-10
US20170050986A1 (en) 2017-02-23
SI3325483T1 (sl) 2020-03-31
IL276630A (en) 2020-09-30
EP3325485A1 (en) 2018-05-30
IL256861A (en) 2018-03-29
IL256861B (en) 2020-08-31
LT3325482T (lt) 2020-11-25
PL3325483T3 (pl) 2020-05-18
US20200017526A1 (en) 2020-01-16
RU2018105752A3 (sr) 2019-12-30
JP2018522018A (ja) 2018-08-09
IL276631B (en) 2021-10-31
IL283355A (en) 2021-07-29
AU2016297087A1 (en) 2018-02-08
CY1123390T1 (el) 2022-03-24
ES2820358T3 (es) 2021-04-20
AU2021202403A1 (en) 2021-05-20
SI3325482T1 (sl) 2020-11-30
JP2021035958A (ja) 2021-03-04
CN113087763A (zh) 2021-07-09
EP3325483A1 (en) 2018-05-30
RU2018105609A (ru) 2019-08-26
ES2959741T3 (es) 2024-02-28
CA2991326A1 (en) 2017-01-26
KR20180038461A (ko) 2018-04-16
SMT202000004T1 (it) 2020-03-13
EP4286387A3 (en) 2024-02-21
IL294651A (en) 2022-09-01
SG10202009354SA (en) 2020-11-27
IL286788B1 (en) 2023-09-01
SG10202106529XA (en) 2021-07-29
DK3325482T3 (da) 2020-09-28
ES2933376T3 (es) 2023-02-06
JP2018524387A (ja) 2018-08-30
JP2023162264A (ja) 2023-11-08
RU2746322C2 (ru) 2021-04-12
US10899775B2 (en) 2021-01-26
HK1252321A1 (en) 2019-05-24
US20230257400A1 (en) 2023-08-17
CN108026103B (zh) 2021-04-16
EP3653628A1 (en) 2020-05-20
EP3325485B1 (en) 2020-04-08
ES2764548T3 (es) 2020-06-03
AU2021203148B2 (en) 2023-01-12
PT3325482T (pt) 2020-09-24
JP6787995B2 (ja) 2020-11-18
PT3325483T (pt) 2020-01-15
CN108055844A (zh) 2018-05-18
AU2016297087B2 (en) 2021-02-18
US20210171547A1 (en) 2021-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7337114B2 (ja) 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法
HK40047253B (en) Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
HK40047253A (en) Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
HK1252321B (en) Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
HK1252323B (en) Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives