JP2009526778A - 抗腫瘍剤としてのビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノン抱合体およびその製造方法 - Google Patents
抗腫瘍剤としてのビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノン抱合体およびその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009526778A JP2009526778A JP2008553851A JP2008553851A JP2009526778A JP 2009526778 A JP2009526778 A JP 2009526778A JP 2008553851 A JP2008553851 A JP 2008553851A JP 2008553851 A JP2008553851 A JP 2008553851A JP 2009526778 A JP2009526778 A JP 2009526778A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bis
- pyrrolo
- benzodiazepine
- dione
- anthracene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- RBNTXGSEPVAOMV-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=2C(C3=CC=CC=C3C(C12)=O)=O.N1C=CN=CC2=C1C=CC=C2 Chemical compound C1=CC=CC=2C(C3=CC=CC=C3C(C12)=O)=O.N1C=CN=CC2=C1C=CC=C2 RBNTXGSEPVAOMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 8
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- JCSSNPDUZYQQNQ-UHFFFAOYSA-N anthracene-9,10-dione;9h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=CN2CC=CC2=C1.C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 JCSSNPDUZYQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 6
- GUEIZVNYDFNHJU-UHFFFAOYSA-N quinizarin Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=CC=C2O GUEIZVNYDFNHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RZXWPGQMPQWUNL-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(3-bromopentoxy)anthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(OCCC(Br)CC)=CC=C2OCCC(Br)CC RZXWPGQMPQWUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UHZIUOGVPFBOLO-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(3-bromopropoxy)anthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(OCCCBr)=CC=C2OCCCBr UHZIUOGVPFBOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 3-bromobutyl Chemical group 0.000 claims description 5
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- XZNGUVQDFJHPLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)CCBr XZNGUVQDFJHPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SOZLNIPBRVQUOG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopentane Chemical compound CCC(Br)CCBr SOZLNIPBRVQUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- FFWOKTFYGVYKIR-UHFFFAOYSA-N physcion Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)C3=CC(OC)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O FFWOKTFYGVYKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine Chemical class N1=C2C=CC=CC2=CN2CC=CC2=C1 MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- GQAWCOILYBHRPO-WHUIICBVSA-N [(2s)-2-[ethoxy(ethylsulfanyl)methyl]pyrrolidin-1-yl]-(4-hydroxy-5-methoxy-2-nitrophenyl)methanone Chemical compound CCOC(SCC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=CC(OC)=C(O)C=C1[N+]([O-])=O GQAWCOILYBHRPO-WHUIICBVSA-N 0.000 description 4
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 4
- ZNWQXMWCXZRKFP-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(3-bromobutoxy)anthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(OCCC(C)Br)=CC=C2OCCC(Br)C ZNWQXMWCXZRKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 COc(c(O*)c1)cc(CNCCCC2CC2)c1N Chemical compound COc(c(O*)c1)cc(CNCCCC2CC2)c1N 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UQVNRKBFAXNOGA-LWTNMJDUSA-N (E)-tomaymycin Chemical compound CO[C@H]1NC2=CC(O)=C(OC)C=C2C(=O)N2C\C(=C\C)C[C@@H]12 UQVNRKBFAXNOGA-LWTNMJDUSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRMGITHMNVPUPY-UHFFFAOYSA-N 2-[ethoxy(ethylsulfanyl)methyl]pyrrolidine Chemical compound CCOC(SCC)C1CCCN1 CRMGITHMNVPUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- UQVNRKBFAXNOGA-IUODEOHRSA-N Tomaymycin Natural products CO[C@H]1Nc2cc(O)c(OC)cc2C(=O)N3CC(=CC)C[C@H]13 UQVNRKBFAXNOGA-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAIKOVRFTSBNNU-UHFFFAOYSA-N anthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1.C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 XAIKOVRFTSBNNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical group NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
)の構造式は下記のとおりである。
ゾジアゼピン−アントラキノン抱合体を提供する。
ンゾジアゼピン−アントラキノン抱合体は、下記の化合物群によって代表される:1,4−ビス−{3−[7−メトキシ−8−オキシ−(11aS)−1,2,3,11aテトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]プロピルオキシ}アントラセン−9,10−ジオン(Va);1,4−ビス−{4−[7
−メトキシ−8−オキシ−(11aS)−1,2,3,11aテトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]ブチルオキシ}アントラセン−9,10−ジオン(Vb)および1,4−ビス−{5−[7−メトキシ−8−オ
キシ−(11aS)−1,2,3,11aテトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]ペンチルオキシ}アントラセン−9,10−ジオン(Vc)。
1〜1.4μMの範囲内である。
0.8〜9.0μMの範囲内である。
0.6〜9.0μMの範囲内である。
期間、1.0〜10.0μMの範囲内である。
.0〜1.4μMの範囲内である。
期間、0.5〜1.5μMの範囲内である。
囲内である。
ン−アントラキノン抱合体の製造方法を提供するものであって、前記方法は次の工程を含む。
a.式Iの1,4−ジヒドロキシアントラキノンを、ジブロモアルカン類と、非プロトン水混和性有機溶媒中、弱無機塩基の存在下、還流温度で約24時間反応させた後、ろ過により無機塩基を除去し、減圧下蒸発により有機溶媒を除去し、式IIa−cの1,4−ビス-(3−ブロモアルコキシ)−アントラセン−9,10−ジオンを得る。
b.式IIa−cの1,4−ビス-(3−ブロモアルコキシ)アントラセン−9,10−ジオンを、(2S)−n−[4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル]ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールと、乾燥有機溶媒中、弱無機塩基の存在下、還流温度で約24時間反応させた後、ろ過により無機塩基を除去し、減圧下蒸発により有機溶媒を除去し、所望の生成物である式IIIa−cの1,4−ビス-{n−[(2S)−N−(4−オキシ−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール]アルキルオキシ}−アントラセン−9,10−ジオンを得る。
c.式IIIの化合物1,4−ビス-{n−[(2S)−N−(4−オキシ−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール]アルキルオキシ}−アントラセン−9,10−ジオンを、塩化スズで、アルコール溶媒中、還流させながら約4時間還元し、得られた反応混合物を温度20〜25℃まで冷却し、過剰アルコールを蒸発により除去し、残渣を無機塩基でpH約8に調整した後、酢酸エチルにより抽出し、一つにまとめた有機相をブライン溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させ、所望の化合物である式IVa−cの1,4−ビス-{n−[(2S)−N−(4−オキシ−5−メトキシ−2−アミノベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール]アルキルオキシ}アントラセン−9,10−ジオンを得る。
d.式IVa−cのアミノチオアセタール1,4−ビス-{n−[(2S)−N−(4−オキシ−5−メトキシ−2−アミノベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール]アルキルオキシ}−アントラセン−9,10−ジオンを、塩化水銀と、水およびアセトニトリルの混合物中、炭酸カルシウムの存在下、撹拌しながら、約8〜10時間、25〜30℃の範囲の温度で反応させ、それを酢酸エチルで希釈した後、ろ過し、有機性の上清を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、有機層を蒸発させた後、公知の方法で精製し、式Va−cの所望の生成物を得る。
,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノンは、下記の化合物群によって代表される:
1,4−ビス−{3−[7−メトキシ−8−オキシ−(11aS)−1,2,3,11aテトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]−ベンゾジアゼピン−5−オン]プロピルオキシ}アントラセン−9,10−ジオン(Va)、1,4−ビス−{4
−[7−メトキシ−8−オキシ−(11aS)−1,2,3,11aテトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]ブチルオキシ}アントラセン−9,10−ジオン(Vb)および1,4−ビス−{5−[7−メトキシ−
8−オキシ−(11aS)−1,2,3,11aテトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]−ベンゾジアゼピン−5−オン]ペンチルオキシ}アントラセン−9,10−ジオン(Vc)。
ンゾジアゼピン−アントラキノン抱合体は、肺、子宮頚部、乳房、結腸、前立腺および卵巣細胞株からなる群から選択されるヒト癌株に対して抗腫瘍活性を示す。
本発明は、当明細書に付随する図の式Vのピロロ[2,1c][1,4]ベンゾジア
ゼピン類アントラキノン−アントラキノンの調製方法を提供する。
は上記のとおり)の新規ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンを得ることとを含む。
2] 1,4−ビス−{4−[7−メトキシ−8−オキシ−(11aS)−1,2,3,11aテトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]ブチルオキシ}アントラセン−9,10−ジオン(Vb)
3] 1,4−ビス−{5−[7−メトキシ−8−オキシ−(11aS)−1,2,3,11aテトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]ペンチルオキシ}アントラセン−9,10−ジオン(Vb)
ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドのこれらの新規同族体は、特定のヒト癌細胞株において有望な抗癌活性を示した。合成されたこれらの分子は、潜在的な配列選択的DNA結合性を有し、多大な生物学的意義を有する。これにより、スキームに示す新規同類物の設計および合成に至った。スキームは、下記を含む。
1.DC−81中間体のC−8位におけるアントラキノン部分とのエーテル結合
2.この反応混合物の24〜48時間の還流
3.C−8結合したPBDハイブリッドの合成
4.酢酸エチル、へキサン、ジクロロメタンおよびメタノールなどの様々な溶媒を用いたカラムクロマトグラフィによる精製。
FABMS:482(M+)。
FABMS:1121(M+)。
FABMS:968(M++1)
FABMS:1150[M++1]+。
FABMS:996[M++1]+
FABMS:538[M]+。
FABMS:1178[M+1]+。
FABMS:1024[M++1]+。
ヒト癌細胞株に対するin vitro細胞毒性
細胞毒性:特定のヒト癌細胞株における一次抗癌活性について化合物Va−cを評価し
た。いくつかの代表的化合物の細胞毒性データを表1に示す。各化合物について、各細胞株に対する用量反応曲線を、10倍希釈列の少なくとも5種類の濃度で求めた。薬物に対して48時間連続暴露する方式を用い、スルホローダミンB(SRB)タンパク質分析法を用いて細胞生存率または増殖能を推定した。対照と比較して50%細胞増殖阻害をもたらす濃度を計算した。
炭素スペーサーは、二重らせんDNAマイナーグローブへの適度な適合を可能にし、この一連の化合物の中ではやや高い活性を示す。
Claims (25)
- 下記の化合物群によって代表される、請求項1に記載の一般式Vの新規ビス−ピロロ
[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノン抱合体:
1,4−ビス−{3−[7−メトキシ−8−オキシ−(11as)−1,2,3,11aテトラヒドロ−5h−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]プロピルオキシ}アントラセン−9,10−ジオン(va);
1,4−ビス−{4−[7−メトキシ−8−オキシ−(11as)−1,2,3,11aテトラヒドロ−5h−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]ブチルオキシ}アントラセン−9,10−ジオン(vb)および
1,4−ビス−{5−[7−メトキシ−8−オキシ−(11as)−1,2,3,11aテトラヒドロ−5h−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]ペンチルオキシ}アントラセン−9,10−ジオン(vc)。 - 肺、子宮頚部、乳房、結腸、前立腺および卵巣細胞株から選択されるヒト癌細胞株に対するin vitro抗癌・抗腫瘍活性を示す、請求項に記載の新規ビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノン。
- HoP62に対するin vitro活性についてIC50にするために使用する前記化合物の濃度が、少なくとも48時間の暴露期間、0.1〜1.4μMの範囲内である、請求項4に記載の新規ビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノン。
- SiHaに対するin vitro抗腫瘍活性についてIC50にするために使用する前記化合物の濃度が、少なくとも48時間の暴露期間、0.8〜9.0μMの範囲内である、請求項4に記載の新規ビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノン。
- MCF7に対するin vitro抗腫瘍活性についてIC50にするために使用する前記化合物の濃度が、少なくとも48時間の暴露期間、0.6〜9.0μMの範囲内である、請求項4に記載の新規ビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノン。
- Colo205に対するin vitro抗腫瘍活性についてIC50にするために使用する前記化合物の濃度が、少なくとも48時間の暴露期間、1.0〜10.0μMの範囲内である、請求項4に記載の新規ビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノン。
- PC3に対するin vitro抗腫瘍活性についてIC50にするために使用する前記化合物の濃度が、少なくとも48時間の暴露期間、1.0〜1.4μMの範囲内である、請求項4に記載の新規ビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノン。
- ZR−75−1に対するin vitro抗腫瘍活性についてIC50にするために使用する前記化合物の濃度が、少なくとも48時間の暴露期間、0.5〜1.5μMの範囲内である、請求項4に記載の新規ビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノン。
- A2780に対するin vitro抗腫瘍活性に使用する前記化合物の濃度が、少なくとも48時間の暴露期間、0.6〜10.0μMの範囲内である、請求項4に記載の新規ビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノン。
- 新規ビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノン、抱合体、その誘導体、類似塩類またはそれらの混合物を、任意に薬学的に許容できる担体、補助剤および添加剤とともに含む医薬組成物。
- 肺、子宮頚部、乳房、結腸、前立腺および卵巣細胞株から選択されるヒト癌細胞株に対するin vitro抗癌・抗腫瘍活性を示す、請求項12に記載の医薬組成物。
- 式Vの新規ビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノ
ン抱合体の製造方法であって、下記の工程を含む製造方法。
a.式Iの1,4−ジヒドロキシアントラキノンを、ジブロモアルカン類と、非プロトン水混和性有機溶媒中、弱無機塩基の存在下、還流温度で約24時間反応させた後、ろ過により無機塩基を除去し、減圧下蒸発により有機溶媒を除去し、式IIa−cの1,4−ビス-(3−ブロモアルコキシ)−アントラセン−9,10−ジオンを得る。
b.式IIa−cの1,4−ビス-(3−ブロモアルコキシ)アントラセン−9,10−ジオンを、(2S)−N−[4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル]ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールと、乾燥有機溶媒中、弱無機塩基の存在下、還流温度で約24時間反応させた後、ろ過により無機塩基を除去し、減圧下蒸発により有機溶媒を除去し、所望の生成物である式IIIa−cの1,4−ビス-{n−[(2S)−N−(4−オキシ−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール]アルキルオキシ}−アントラセン−9,10−ジオンを得る。
c.式IIIの化合物1,4−ビス-{n−[(2S)−N−(4−オキシ−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール]アルキルオキシ}−アントラセン−9,10−ジオンを、塩化スズを用いて、アルコール溶媒中、還流させながら約4時間還元し、得られた反応混合物を温度20〜25℃まで冷却し、過剰アルコールを蒸発により除去し、残渣を無機塩基でpH約8に調整した後、酢酸エチルにより抽出し、一つにまとめた有機相をブライン溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させ、所望の化合物である式IVa−cのアミノチオアセタール1,4−ビス-{n−[(2S)−N−(4−オキシ−5−メトキシ−2−アミノベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール]アルキルオキシ}−アントラセン−9,10−ジオンを得る。
d.式IVa−cのアミノチオアセタールアミノチオアセタール1,4−ビス-{n−[(2S)−N−(4−オキシ−5−メトキシ−2−アミノベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール]アルキルオキシ}アントラセン−9,10−ジオンを、塩化水銀と、水およびアセトニトリルの混合物中、炭酸カルシウムの存在下、撹拌しながら、約8〜10時間、25〜30℃の範囲の温度で反応させ、それを酢酸エチルで希釈した後、ろ過し、有機性の上清を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、有機層を蒸発させた後、公知の方法で精製し、式Va−cの所望の生成物を得る。 - 工程(a)および(b)で使用される前記弱無機塩基が重炭酸カリウムである、請求項15に記載の方法。
- 得られた一般式Vの新規ビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−
アントラキノン抱合体が、下記の化合物群によって代表される、請求項15に記載の方法。
1,4−ビス−{3−[7−メトキシ−8−オキシ−(11as)−1,2,3,11aテトラヒドロ−5h−ピロロ[2,1−c][1,4]−ベンゾジアゼピン−5−オン]プロピルオキシ}アントラセン−9,10−ジオン(Va);
1,4−ビス−{4−[7−メトキシ−8−オキシ−(11as)−1,2,3,11aテトラヒドロ−5h−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]ブチルオキシ}アントラセン−9,10−ジオン(Vb)および
1,4−ビス−{5−[7−メトキシ−8−オキシ−(11as)−1,2,3,11aテトラヒドロ−5h−ピロロ[2,1−c][1,4]−ベンゾジアゼピン−5−オン]ペンチルオキシ}アントラセン−9,10−ジオン(Vc)。 - 工程(a)で使用される前記ブロモアルカンが、1,3ジブロモプロパン、1,3ジブロモブタンおよび1,3ジブロモペンタンからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 工程(a)で使用される前記非プロトン有機溶媒が、アセトンおよびアセトニトリルから選択される、請求項15に記載の方法。
- 工程(b)で使用される式IIa−cの前記化合物が、1,4−ビス−(3−ブロモプロピルオキシ)−アントラセン−9,10−ジオン、1,4−ビス−(3−ブロモブチルオキシ)−アントラセン−9,10−ジオンおよび1,4−ビス−(3−ブロモペンチルオキシ)−アントラセン−9,10−ジオンからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 工程(b)で使用される前記有機溶媒が、アセトニトリル、アセトンおよびDMFから選択される、請求項15に記載の方法。
- 工程(c)で使用される式IIIa−cの前記化合物が、1,4−ビス−{3−[(2S)−N−(4−オキシ−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール]−プロピルオキシ}アントラセン−9,10−ジオン(IIIa)、1,4−ビス−{4−[(2S)−N−(4−オキシ−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール]ブチルオキシ}−アントラセン−9,10−ジオン(IIIb)および1,4−ビス−{5−[(2S)−N−(4−オキシ−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール]ペンチルオキシ}−アントラセン−9,10−ジオン(IIIc)からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 工程(c)で使用される前記アルコールが、メタノールおよびエタノールから選択される、請求項15に記載の方法。
- 工程(d)で使用される式IVa−cの前記化合物が、1,4−ビス-{3−[(2S)−N−(4−オキシ−5−メトキシ−2−アミノベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール]プロピルオキシ}−アントラセン−9,10−ジオン(IVa)、1,4−ビス-{4−[(2S)−N−(4−オキシ−5−メトキシ−2−アミノベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール]ブチルオキシ}−アントラセン−9,10−ジオン(IVb)および1,4−ビス-{5−[(2S)−N−(4−オキシ−5−メトキシ−2−アミノベンゾイル)−ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール]ペンチルオキシ}−アントラセン−9,10−ジオン(IVc)から選択される、請求項15に記載の方法。
- 式Vの前記新規ビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラ
キノン抱合体が、肺、子宮頚部、乳房、結腸、前立腺および卵巣細胞株からなる群から選択されるヒト癌株に対して抗腫瘍活性を示す、請求項15に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN383DE2006 | 2006-02-13 | ||
PCT/IB2007/000320 WO2007093873A1 (en) | 2006-02-13 | 2007-02-12 | Bis-pyrr0l0[2,l-c] [1, 4] benzodiazepine- anthraquinone conjugates as antitumour agents and a process for the preparation thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009526778A true JP2009526778A (ja) | 2009-07-23 |
Family
ID=38197959
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008553851A Ceased JP2009526778A (ja) | 2006-02-13 | 2007-02-12 | 抗腫瘍剤としてのビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノン抱合体およびその製造方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7465724B2 (ja) |
JP (1) | JP2009526778A (ja) |
DE (1) | DE112007000079B4 (ja) |
GB (1) | GB2453402B (ja) |
WO (1) | WO2007093873A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009113084A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Council Of Scientific & Industrial Research | C2-fluoro substituted piperazine linked pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepine dimers and a process for the preparation thereof |
AU2010210646B2 (en) | 2009-02-05 | 2015-10-29 | Immunogen, Inc. | Novel benzodiazepine derivatives |
FR2963007B1 (fr) | 2010-07-26 | 2013-04-05 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application therapeutique |
US8318726B2 (en) * | 2010-12-06 | 2012-11-27 | Council Of Scientific & Industrial Research | Benzylidineanthracenone linked pyrrolobenzodiazepine hybrids useful as anticancer agents and process for the preparation thereof |
SI2675479T1 (sl) | 2011-02-15 | 2016-04-29 | Immunogen, Inc. | Citotoksični derivati benzodiazepina |
CA2992082A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
CN105541876B (zh) * | 2016-01-15 | 2017-07-11 | 天津师范大学 | 蒽醌桥联的氮杂环卡宾金属配合物及其制备方法与应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08208653A (ja) * | 1994-11-29 | 1996-08-13 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | アクリルアミド誘導体及びその製造方法 |
JP2004526711A (ja) * | 2001-02-15 | 2004-09-02 | シグナル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jnk阻害剤としてのイソチアゾロアントロン、イソオキサゾロアントロン、イソインドールアントロン及びそれらの誘導体、並びにそれに関連する組成物及び方法 |
WO2004087716A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pyrrolo[(2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof |
WO2005063758A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Council Of Scientific And Industrial Research | C2-FLUORO PYRROLO[2,1-c][1,4]BENZODIAZEPINE DIMERS |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090143590A1 (en) | 2004-07-19 | 2009-06-04 | Matrix Laboratories Ltd. | Process for the Preparation of Montelukast and its Salts |
GB2446080B (en) * | 2005-11-10 | 2009-05-27 | Council Scient Ind Res | A novel Pyrrolo [2,1-C][1,4] benzodiazepine hybrid and a process for the preparation thereof |
-
2007
- 2007-02-12 WO PCT/IB2007/000320 patent/WO2007093873A1/en active Application Filing
- 2007-02-12 US US11/705,660 patent/US7465724B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-12 GB GB0807702A patent/GB2453402B/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-12 JP JP2008553851A patent/JP2009526778A/ja not_active Ceased
- 2007-02-12 DE DE112007000079.1T patent/DE112007000079B4/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08208653A (ja) * | 1994-11-29 | 1996-08-13 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | アクリルアミド誘導体及びその製造方法 |
JP2004526711A (ja) * | 2001-02-15 | 2004-09-02 | シグナル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jnk阻害剤としてのイソチアゾロアントロン、イソオキサゾロアントロン、イソインドールアントロン及びそれらの誘導体、並びにそれに関連する組成物及び方法 |
WO2004087716A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pyrrolo[(2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof |
WO2005063758A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Council Of Scientific And Industrial Research | C2-FLUORO PYRROLO[2,1-c][1,4]BENZODIAZEPINE DIMERS |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6012007004; FUKUDA,Y. et al: 'Novel Seco Cyclopropa[c]pyrrolo[3,2-e]indole Bisalkylators Bearing a 3,3'-Arylenebisacryloyl Group a' Journal of Medicinal Chemistry Vol.44, No.9, 20010324, p.1396-1406 * |
JPN6012007006; GATTO,B. et al: 'Peptidyl Anthraquinones as Potential Antineoplastic Drugs: Synthesis, DNA Binding, Redox Cycling, an' Journal of Medicinal Chemistry Vol.39, No.16, 19960802, p.3114-3122 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE112007000079B4 (de) | 2015-08-13 |
US20070259858A1 (en) | 2007-11-08 |
WO2007093873A1 (en) | 2007-08-23 |
GB2453402A (en) | 2009-04-08 |
GB0807702D0 (en) | 2008-06-04 |
GB2453402B (en) | 2010-12-22 |
DE112007000079T5 (de) | 2008-12-24 |
US7465724B2 (en) | 2008-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2003215821B2 (en) | Non-cross-linking pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof | |
JP2009526778A (ja) | 抗腫瘍剤としてのビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノン抱合体およびその製造方法 | |
ES2336937T3 (es) | Sintesis de epotilonas, sus intermedios, analogos y usos. | |
JP5265518B2 (ja) | アルテミシニン誘導体の二量体、この調製およびこの治療上の使用 | |
KR20220052918A (ko) | 치료제로서의 사이토톡신의 펩티드 접합체 | |
JP2020534336A (ja) | Ido阻害剤および/またはido−hdac二重阻害剤としての多環式化合物 | |
AU2008275735A2 (en) | Tetrahydropyranochromene gamma secretase inhibitors | |
CA2918217A1 (fr) | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JP5149193B2 (ja) | 新規なピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドおよびその調製のための方法 | |
CN117843659A (zh) | 雷帕霉素类似物和其用途 | |
JP2021535154A (ja) | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 | |
JP2015512438A (ja) | 新規なアルファ2アドレナリン受容体アゴニスト | |
JP5657395B2 (ja) | 有効性のある抗がん剤としてのキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド及びその作製方法 | |
JP5565913B2 (ja) | 三環性ピラゾロピリミジン誘導体 | |
WO2008020456A2 (en) | Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine hybrids and a process for the preparation thereof | |
CN105164138B (zh) | 新吗啉基蒽环类抗生素衍生物 | |
AU2003215810B2 (en) | Pyrrolo((2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof | |
Perez et al. | Synthesis and biological evaluation of new securinine analogues as potential anticancer agents | |
RU2314309C2 (ru) | Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
WO2013132262A1 (en) | Picropodophyllin derivatives | |
TW419479B (en) | New optically pure analogues of camptothecin having antitumoral, antiviral or antiparasitic activity, new optically pure synthetic intermediate and their preparation process | |
JP4833663B2 (ja) | C2−フルオロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン二量体 | |
EP2655379A1 (en) | Derivatives of englerin for the treatment of cancer | |
CN113788825B (zh) | 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物 | |
WO2013170719A1 (zh) | 长春瑞滨衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120514 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120531 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120831 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120907 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120924 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121001 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121022 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121029 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121128 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121218 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20130423 |