JP5149193B2 - 新規なピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドおよびその調製のための方法 - Google Patents
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Description
本発明は、新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン ハイブリッドに関する。本発明はまた、新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン ハイブリッドの調製のためのプロセスに関する。これらの新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン ハイブリッドは、抗腫瘍薬剤として有用である。特に、それは、以下の化合物についての脂肪族鎖長の変化を含む、7-メトキシ-8-{n-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]アルキル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オンおよび7-メトキシ-8-{n-[4-(7-アルコキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]アルキル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オンの調製のための方法に関する。これらの新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピンの構造式が以下に与えられる。
式中、R1は、Ｈまたはメトキシ、エトキシおよびプロポキシ基から選択されたアルコキシ基であり、R2はHまたはCH3であり、nは3〜5の異なる整数である。
ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン抗腫瘍性抗生物質は、アントラマイシン種の化合物として一般に知られている。ここ数年、新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン(ＰＢＤ)の開発中において大きな関心が示された。これらの抗生物質は、DNAと共有結合的に反応し、N10-C11位での求電子イミンに対する酸不安定な動物結合を介してDNA二重鎖の小さな溝に位置するN2グアニン付加物を形成する (Kunimoto, S.; Masuda, T.; Kanbayashi, N.; Hamada, M.; Naganawa, H.; Miyamoto, M.; Takeuchi, T.; Unezawa, H. J. Antibiot., 1980, 33, 665.; Kohn, K. W. and Speous, C. L. J. Mol. Biol., 1970, 51, 551.; Hurley, L. H.; Gairpla, C. and Zmijewski, M. Biochem. Biophys. Acta., 1977, 475, 521.; Kaplan, D. J. and Hurley, L. H. Biochemistry, 1981, 20, 7572)。分子は、右利きのねじれを有するので、これらが3つの塩基対にまたがるB型の二重らせん構造をとるDNAの小さな溝の曲りに従うことを可能にする。最近の開発は、それらのC-8位を通した２つのＰＢＤ単位の連結であり、DNAを架橋することができる2官能性のアルキル化剤を与える (Thurston, D. E.; Bose, D. S.; Thomson, A. S.; Howard, P. W.; Leoni, A.; Croker, S. J.; Jenkins, T. C.; Neidle, S. and Hurley, L. H. J. Org. Chem. 1996, 61, 8141)。
最近、不活性なプロパンジオキシ リンカーを介してそれらのC-8位置を通して拘束された、2つのC2-エキソ-メチレン 置換DC-81サブユニットを含むＰＢＤ二量体が開発されている (Gregson, S. J.; Howard, P. W.; Hartely, J. A.; Brooks, N. A.; Adams, L. J.; Jenkins, T. C.; Kelland, L. R. and Thurston, D. E. J. Med. Chem. 2001, 44, 737)。最近、非架橋-連結混合型のイミン-アミドＰＢＤ二量体が、顕著なDNA結合能および有力な抗腫瘍活性を有するように合成されている (Kamal, A.; Ramesh, G. Laxman, N.; Ramulu, P.; Srinivas, O.; Neelima, K.; Kondapi, A. K.; Srinu, V. B.; Nagarajaram, H. M. J. Med. Chem. 2002, 45, 4679)。
天然に存在するピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピンは、ストレプトマイセス種に由来した抗腫瘍性抗生物質の一群に属する。最近、これらがDNAの特定の配列を認識し結合することができることから、ＰＢＤについての大きな勢いとなっている。天然に存在するＰＢＤの例は、アントラマイシン、DC-81、トマイマイシン、シビロマイシンおよびネオトラマイシンを含む。
しかしながら、これらの抗生物質の臨床効果は、不十分な水可溶性、心臓毒性、薬物耐性の発達および代謝の不活性化のようないくつかの制限によって妨害される。
本発明の主な目的は、新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン ハイブリッドを与えることである。
しかし、他の目的は、新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン ハイブリッドの調製のためのプロセスを提供することにある。
従って、本発明は、式5の新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン（pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine）を提供する。
式中、R1は、Ｈまたはメトキシ、エトキシおよびプロポキシ基から選択されたアルコキシ基であり、R2はHまたはCH3であり、nは3〜5の異なる整数である。
本発明の実施態様において、得られた化合物は、7-メトキシ-8-{3-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5a)、7-メトキシ-8-{4-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5b)、7-メトキシ-8-{5-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5c)、7-メトキシ-8-{3-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5d)、7-メトキシ-8-{4-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5e)、7-メトキシ-8-{5-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5f)、7-メトキシ-8-{3-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5g)、7-メトキシ-8-{4-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ｝-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5h)、7-メトキシ-8-{5-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5i)、7-メトキシ-8-{3-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5j)、7-メトキシ-8-{4-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5k)、および7-メトキシ-8-{5-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5l)からなる群から選択される。
さらに他の実施態様において、ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン化合物は、白血病、非小細胞肺、結腸、CNS、黒色腫、卵巣、腎臓、前立腺、乳癌からなる群から選択されたタイプの癌から誘導されたヒト腫瘍細胞系に対して活性がある。
さらに他の実施態様において、前記化合物の-5〜-8 Log10(mol/L)、-4〜-7 Log10(mol/L)および-3〜-5 Log10(mol/L)の投与が、9つの癌（例えば、白血病、非小細胞肺、結腸、CNS、黒色腫、卵巣、腎臓、前立腺、乳癌）に由来した約60のヒト腫瘍細胞に対して少なくとも48時間にわたって行われる場合、新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン化合物は、GI50、TGIおよびLC50のそれぞれについてインビトロでの抗腫瘍活性を示す。
本発明はさらに、薬学的に許容可能な担体を任意的に含む、新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン、その誘導体、類似体、塩または混合物を含む薬学的組成物を提供する。
さらに他の実施態様において、使用される新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン ハイブリッドは、一般式５の化合物を含んでいる。
式中、R1は、Ｈまたはメトキシ、エトキシおよびプロポキシ基から選択されたアルコキシ基であり、R2はHまたはCH3であり、nは3〜5の異なる整数である。
本発明はさらに、式５の新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピンの調製のためのプロセスを提供する。
式中、R1は、Ｈまたはメトキシ、エトキシおよびプロポキシ基から選択されたアルコキシ基であり、R2はHまたはCH3であり、nは3〜5の異なる整数である。
前記プロセスは、以下のａ），ｂ）およびｃ）の工程を含む：
ａ） 塩基の存在中、乾燥有機溶媒中において、還流下で約48時間にわたって、式１の4-ピペラジノ-2H-2-クロメノンまたは7-アルコキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノンを、式２の(2S)-N-[4-(n-ブロモアルキル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールと反応させ、続いて水中において抽出を行い、既知の方法によって式３の(2S)-N-{4-[4-[n-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]アルキル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールまたは(2S)-N-{4-[4-[n-[4-(7-アルキルオキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]アルキル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒド ジエチルチオアセタールの化合物を単離する工程と、
ａ） 塩基の存在中、乾燥有機溶媒中において、還流下で約48時間にわたって、式１の4-ピペラジノ-2H-2-クロメノンまたは7-アルコキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノンを、式２の(2S)-N-[4-(n-ブロモアルキル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールと反応させ、続いて水中において抽出を行い、既知の方法によって式３の(2S)-N-{4-[4-[n-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]アルキル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールまたは(2S)-N-{4-[4-[n-[4-(7-アルキルオキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]アルキル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒド ジエチルチオアセタールの化合物を単離する工程と、
式中、R1は、Ｈまたはメトキシ、エトキシおよびプロポキシ基から選択されたアルコキシ基であり、R2はHまたはCH3であり、nは3〜5の異なる整数である。
式中、R1は、Ｈまたはメトキシ、エトキシおよびプロポキシ基から選択されたアルコキシ基であり、R2はHまたはCH3であり、nは3〜5の異なる整数である。
ｂ） 式３の前記ニトロ化合物を、有機溶媒の存在中、還流下で、１〜２時間の期間にわたって、SnCl2.2H2Oまたは酸触媒で還元させ、続いて、約８のpHで得られた反応混合物を中和し、かつ既知の方法によって式４の(2S)-N-{4-[4-[n-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル) ピペラジノ]アルキル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒド ジエチルチオアセタール または (2S)-N-{4-[4-[n-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]アルキル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノ ベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒド ジエチルチオアセタール アミノ化合物を単離する工程と、
式中、R1は、Ｈまたはメトキシ、エトキシおよびプロポキシ基から選択されたアルコキシ基であり、R2はHまたはCH3であり、nは3〜5の異なる整数である。
ｃ） 水性有機溶媒の存在中において、20〜25℃の範囲の温度で、約12時間の期間にわたって、式4の前記アミノ化合物を、脱保護薬剤と反応させ、得られた反応混合物から有機層を分離し、続いて真空下で蒸発させて残渣を取得し、前記残渣をエチルアセテートで稀釈し、続いて飽和重炭酸ナトリウムとゆるやかに混合し、濾過、洗浄および得られた濾液を蒸発させ、続いて既知の方法による精製によって、式５の所望のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン ハイブリッドを得る工程。
さらに他の実施態様において、工程（ａ）において使用した塩基は、K2CO3およびNa2CO3から選択される。
さらに他の実施態様において、工程（ａ）において使用した有機溶媒は、アセトニトリル、アセトンおよびN,N-ジメチルホルムアミドから選択される。
さらに他の実施態様において、工程（ｂ）において使用した酸触媒は、Sn/HCl、Zn/CH3COOHおよびPd/C-H2からなる群から選択される。
さらに他の実施態様において、工程（ｂ）において使用した有機溶媒は、メタノール、エタノールおよび酢酸エチルから選択される。
さらに他の実施態様において、工程（ｃ）において使用した化合物 脱保護薬剤は、HgCl2/CaCO3、HgO/HgCl2およびBi(OTf)3.xH2Oからなる群から選択される。
さらに他の実施態様において、工程（ｃ）において使用した有機溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびクロロホルムから選択される。
さらに他の実施態様において、前記プロセスから得られた化合物は、以下の化合物の群によって表わされる：
7-メトキシ-8-{3-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5a)、7-メトキシ-8-{4-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5b)、7-メトキシ-8-{5-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5c)、7-メトキシ-8-{3-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5d)、7-メトキシ-8-{4-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5e)、7-メトキシ-8-{5-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5f)、7-メトキシ-8-{3-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5g)、7-メトキシ-8-{4-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ｝-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5h)、7-メトキシ-8-{5-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5i)、7-メトキシ-8-{3-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5j)、7-メトキシ-8-{4-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5k)、および7-メトキシ-8-{5-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5l)。
7-メトキシ-8-{3-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5a)、7-メトキシ-8-{4-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5b)、7-メトキシ-8-{5-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5c)、7-メトキシ-8-{3-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5d)、7-メトキシ-8-{4-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5e)、7-メトキシ-8-{5-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5f)、7-メトキシ-8-{3-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5g)、7-メトキシ-8-{4-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ｝-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5h)、7-メトキシ-8-{5-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5i)、7-メトキシ-8-{3-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5j)、7-メトキシ-8-{4-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5k)、および7-メトキシ-8-{5-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5l)。
C-8位で連結したピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン ハイブリッドのこれらの新規な類似体は、様々な細胞系において、有望なDNA結合活性および効率的な抗癌活性を示した。合成された分子は、潜在的な配列選択的なDNA結合性質を有する大きな生物学的意義を有する。これは、図１のスキーム１に例証されるような新規な同属種のデザインおよび合成をもたらす。これは以下のものを含む：
１．DC-81のC-8位のエーテル結合が、4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン/7-アルコキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン基を仲介する。
１．DC-81のC-8位のエーテル結合が、4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン/7-アルコキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン基を仲介する。
２．48時間にわたって反応混合物を還流させる。
３．C-8位で結合したＰＢＤ抗腫瘍抗生物質ハイブリッドイミンの合成。
４．酢酸エチル、ヘキサン、ジクロロメタンおよびメタノールのような異なる溶媒を使用するカラム クロマトグラフィによる精製。
以下の例は、一例として挙げられるものであり、したがって、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
例１
式１の(2S)-N-[4-(3-ブロモプロピル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (521mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン (230mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
式１の(2S)-N-[4-(3-ブロモプロピル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (521mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン (230mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.20-1.40 (m, 8H), 1.70-2.40 (m, 4H), 2.50-2.85 (m, 6H), 3.15-3.30 (m, 6H), 3.40-3.80 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.0-4.15 (t, 2H, J = 6.04 Hz), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.80-4.85 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.15-7.25 (t, 1H, J = 7.55 Hz), 7.28-7.45 (d, 1H, J = 7.55 Hz), 7.40-7.50 (t, 1H, J = 7.55 Hz), 7.52-7.56 (d, 1H, J = 7.55 Hz), 7.65 (s, 1H)
MS (FAB) 671 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(670mg、1.0mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
MS (FAB) 671 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(670mg、1.0mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
式４の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(640mg、1mmol)の溶液に、CH3CN/H2O(4:1)中のHgCl2(613mg、2.26 mmol)およびCaCO3(246mg、2.46 mmol)を、TLC(EtOAc)によって示された反応の完了まで室温で12時間にわたって撹拌した。有機層を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAcで稀釈する。これに飽和したNaHCO3を室温でゆるやかに加え、混合液をセライト床を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、粗製の7-メトキシ-8-{3-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン-5-オン 5を得た。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製された。最初は酢酸エチルで溶出して微量の第二水銀塩を除去し、その後にCHCl3:メタノール(9:1)で溶出した。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.80-1.90 (m, 2H), 2.20-2.60 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 4H), 3.25-3.40 (m, 4H), 3.45-3.85 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.15-4.30 (m, 3H), 5.70 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.15-7.20 (t, 1H, J = 6.69 Hz), 7.30-7.38 (d, 1H, J = 8.18 Hz), 7.44-7.50 (d, 1H, J = 8.18 Hz), 7.55-7.59 (t, 1H, J = 7.43 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.64-7.68 (d, 1H, J = 3.72 Hz);MS (FAB) 517 [M+H]+
例２
式１の(2S)-N-[4-(4-ブロモブチル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (535mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン (230mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
式１の(2S)-N-[4-(4-ブロモブチル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (535mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン (230mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.20-1.40 (m, 6H), 1.65-2.35 (m, 8H), 2.60-2.85 (m, 6H), 3.15-3.30 (m, 6H), 3.40-3.80 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.0-4.15 (t, 2H, J = 6.04 Hz), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.80-4.85 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.18-7.20 (t, 1H, J = 7.55 Hz), 7.25-7.35 (d, 1H, J = 8.68 Hz), 7.40-7.50 (t, 1H, J = 6.93 Hz), 7.55-7.60 (d, 1H, J = 7.93 Hz), 7.61 (s, 1H)
MS (FAB) 685 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(684mg、1.0mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
MS (FAB) 685 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(684mg、1.0mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
式４の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(654mg、1mmol)の溶液に、CH3CN/H2O(4:1)中のHgCl2(613mg、2.26 mmol)およびCaCO3(246mg、2.46 mmol)を、TLC(EtOAc)によって示された反応の完了まで室温で12時間にわたって撹拌した。有機層を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAcで稀釈する。これに飽和したNaHCO3を室温でゆるやかに加え、混合液をセライト床を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、粗製の7-メトキシ-8-{4-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン-5-オン 5を得た。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製された。最初は酢酸エチルで溶出して微量の第二水銀塩を除去し、その後にCHCl3:メタノール(9:1)で溶出した。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.80-2.00 (m, 4H), 2.20-2.60 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 4H), 3.25-3.40 (m, 4H), 3.60-3.85 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.15-4.30 (m, 3H), 5.70 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.15-7.20 (t, 1H, J = 6.69 Hz), 7.30-7.38 (d, 1H, J = 8.18 Hz), 7.44-7.50 (d, 1H, J = 8.18 Hz), 7.55-7.59 (t, 1H, J = 7.43 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.64-7.68 (d, 1H, J = 3.72 Hz);MS (FAB) 531 [M+H]+
例３
式１の(2S)-N-[4-(5-ブロモペンチル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (549mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン (230mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
式１の(2S)-N-[4-(5-ブロモペンチル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (549mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン (230mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.20-1.40 (m, 8H), 1.70-2.40 (m, 6H), 2.60-2.85 (m, 8H), 3.15-3.35 (m, 6H), 3.40-3.80 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.10-4.25 (t, 2H, J = 6.04 Hz), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.80-4.85 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.18-7.20 (t, 1H, J = 7.55 Hz), 7.25-7.35 (d, 1H, J = 8.68 Hz), 7.40-7.50 (t, 1H, J = 6.93 Hz), 7.55-7.60 (d, 1H, J = 7.93 Hz), 7.61 (s, 1H)
MS (FAB) 699 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(698mg、1.0mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
MS (FAB) 699 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(698mg、1.0mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
式４の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(668mg、1mmol)の溶液に、CH3CN/H2O(4:1)中のHgCl2(613mg、2.26 mmol)およびCaCO3(246mg、2.46 mmol)を、TLC(EtOAc)によって示された反応の完了まで室温で12時間にわたって撹拌した。有機層を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAcで稀釈する。これに飽和したNaHCO3を室温でゆるやかに加え、混合液をセライト床を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、粗製の7-メトキシ-8-{5-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン-5-オン 5を得た。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製された。最初は酢酸エチルで溶出して微量の第二水銀塩を除去し、その後にCHCl3:メタノール(9:1)で溶出した。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ2.08-2.20 (m, 6H), 2.22-2.60 (m, 4H), 2.63-2.82 (m, 4H), 3.25-3.40 (m, 4H), 3.45-3.85 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.15-7.20 (t, 1H, J = 6.69 Hz), 7.30-7.38 (d, 1H, J = 8.18 Hz), 7.44-7.50 (d, 1H, J = 8.18 Hz), 7.55-7.59 (t, 1H, J = 7.43 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.64-7.68 (d, 1H, J = 3.72 Hz)
MS (FAB) 545 [M+H]+
MS (FAB) 545 [M+H]+
例４
式１の(2S)-N-[4-(3-ブロモプロピル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (521mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-メトキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(274mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
式１の(2S)-N-[4-(3-ブロモプロピル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (521mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-メトキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(274mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.20-1.40 (m, 8H), 1.90-2.19 (m, 4H), 2.21 (s , 3H), 2.31-2.40 (t, 2H, J = 7.85 Hz), 2.60-2.82 (m, 8H), 3.18-3.30 (m, 4H), 3.35-3.40 (t, 2H, J = 7.07 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.15-4.20 (m, 2H), 4.60-4.80 (m, 1H), 4.80-4.90 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 6.68-6.72 (d, 1H, J = 8.64 Hz), 6.79 (s, 1H), 7.31-7.38 (d, 1H, J = 9.43 Hz), 7.64 (s, 1H); MS (FAB) 715 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(714mg、1.0mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
式３の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(714mg、1.0mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
式４の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(714mg、1mmol)の溶液に、CH3CN/H2O(4:1)中のHgCl2(613mg、2.26 mmol)およびCaCO3(246mg、2.46 mmol)を、TLC(EtOAc)によって示された反応の完了まで室温で12時間にわたって撹拌した。有機層を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAcで稀釈する。これに飽和したNaHCO3を室温でゆるやかに加え、混合液をセライト床を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、粗製の7-メトキシ-8-{3-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン-5-オン 5を得た。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製された。最初は酢酸エチルで溶出して微量の第二水銀塩を除去し、その後にCHCl3:メタノール(9:1)で溶出した。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ2.00-2.20 (m, 2H), 2.22-2.40 (m, 7H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.20-3.35 (m, 4H), 3.45-3.80 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 6.74-6.78 (d, 1H, J = 8.91 Hz)), 6.84 (s, 1H), 7.38-7.42 (d, 1H, J = 8.91 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.64-7.68 (d, 1H, J = 3.72 Hz); MS (FAB) 561 [M+H]+
例５
式１の(2S)-N-[4-(4-ブロモブチル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (535mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-メトキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(274mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
式１の(2S)-N-[4-(4-ブロモブチル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (535mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-メトキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(274mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.20-1.40 (m, 10H), 1.60-2.18 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 8H), 3.18-3.30 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.60-4.71 (m, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.71-6.75 (d, 1H, J = 8.92 Hz), 6.78 (s, 1H), 7.34-7.38 (d, 1H, J = 8.18 Hz), 7.62 (s, 1H )
MS (FAB) 729 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(728mg、1mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
MS (FAB) 729 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(728mg、1mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
式４の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(698mg、1mmol)の溶液に、CH3CN/H2O(4:1)中のHgCl2(613mg、2.26 mmol)およびCaCO3(246mg、2.46 mmol)を、TLC(EtOAc)によって示された反応の完了まで室温で12時間にわたって撹拌した。有機層を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAcで稀釈する。これに飽和したNaHCO3を室温でゆるやかに加え、混合液をセライト床を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、粗製の7-メトキシ-8-{4-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン-5-オン 5を得た。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製された。最初は酢酸エチルで溶出して微量の第二水銀塩を除去し、その後にCHCl3:メタノール(9:1)で溶出した。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.90-2.10 (m, 4H), 2.20-2.40 (m, 7H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.20-3.35 (m, 4H), 3.45-3.80 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 6.74-6.78 (d, 1H, J = 8.91 Hz)), 6.84 (s, 1H), 7.38-7.42 (d, 1H, J = 8.91 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.64-7.68 (d, 1H, J = 3.72 Hz); MS (FAB) 575 [M+H]+
例６
式１の(2S)-N-[4-(5-ブロモペンチル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (549mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-メトキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(274mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
式１の(2S)-N-[4-(5-ブロモペンチル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (549mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-メトキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(274mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.20-1.40 (m, 8H), 1.40-1.70 (m, 4H),1.82-2.18 (m, 4H), 2.21 (s , 3H), 2.47-2.55 (t, 2H, J = 7.55 Hz), 2.62-2.82 (m, 8H), 3.20-3.30 (m, 4H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.05-4.13 (t, 2H, J = 6.04 Hz), 4.62-4.70 (m, 1H), 4.80-4.84 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.68-6.78 (d, 1H, J = 9.07 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.32-7.40 (d, 1H, J = 9.07 Hz), 7.65 (s, 1H)
MS (FAB) 743 [M+H]+
式４の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(742mg、1mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
MS (FAB) 743 [M+H]+
式４の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(742mg、1mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
式４の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(712mg、1mmol)の溶液に、CH3CN/H2O(4:1)中のHgCl2(613mg、2.26 mmol)およびCaCO3(246mg、2.46 mmol)、HgCl2(mmol)およびCaCO3(mmol)を、TLC(EtOAc)によって示された反応の完了まで室温で12時間にわたって撹拌した。有機層を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAcで稀釈する。これに飽和したNaHCO3を室温でゆるやかに加え、混合液をセライト床を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、粗製の7-メトキシ-8-{5-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン-5-オン 5を得た。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製された。最初は酢酸エチルで溶出して微量の第二水銀塩を除去し、その後にCHCl3:メタノール(9:1)で溶出した。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.82-2.15 (m, 6H), 2.20-2.60 (m, 7H), 2.62-2.80 (m, 4H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.45-3.80 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 6.75-6.78 (d, 1H, J = 9.43 Hz)), 6.80 (s, 1H), 7.38-7.42 (d, 1H, J = 8.64 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.64-7.68 (d, 1H, J = 4.71 Hz); MS (FAB) 589 [M+H]+
例７
式１の(2S)-N-[4-(3-ブロモプロピル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (521mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-エトキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(288mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
式１の(2S)-N-[4-(3-ブロモプロピル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (521mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-エトキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(288mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.20-1.40 (m, 8H), 1.44-1.50 ( t, 3H, J = 6.80 Hz), 1.50-2-00 (m, 4H), 2.30-2.40 (m , 5H), 2.60-3.00 (m, 8H), 3.18-3.40 (m, 6H), 3.90 (s, 3H), 4.02-4.20 (m, 4H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.80-4.82 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.68-6.75 (d, 1H, J = 9.07 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.28-7.38 (d, 1H, J = 9.07 Hz), 7.62 (s, 1H); MS (FAB) 729 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(728mg、1mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
式３の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(728mg、1mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
式４の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(698mg、1mmol)の溶液に、CH3CN/H2O(4:1)中のHgCl2(613mg、2.26 mmol)およびCaCO3(246mg、2.46 mmol)、HgCl2(mmol)およびCaCO3(mmol)を、TLC(EtOAc)によって示された反応の完了まで室温で12時間にわたって撹拌した。有機層を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAcで稀釈する。これに飽和したNaHCO3を室温でゆるやかに加え、混合液をセライト床を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、粗製の7-メトキシ-8-{3-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン-5-オン 5を得た。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製された。最初は酢酸エチルで溶出して微量の第二水銀塩を除去し、その後にCHCl3:メタノール(9:1)で溶出した。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.40-1.50 (t, 3H, J = 6.65 Hz), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.50-2.80 (m , 4H), 2.80-3.00 (m, 4H), 3.15-3.50 (m, 4H), 3.60-3.80 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.15-4.20 (m, 5H), 5.60 (s, 1H), 6.70-6.78 (d, 1H, J = 8.34 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.28-7.38 (d, 1H, J = 8.34 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.64-7.68 (d, 1H, J = 3.74 Hz); MS (FAB) 575 [M+H]+
例８
式１の(2S)-N-[4-(4-ブロモブチル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (535mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-エトキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(288mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
式１の(2S)-N-[4-(4-ブロモブチル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (535mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-エトキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(288mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.20-1.40 (m, 10H), 1.44-1.50 (t, 3H, J = 6.80 Hz), 1.50-2.00 (m, 4H), 2.30-2.40 (m , 5H), 2.60-3.00 (m, 8H), 3.18-3.40 (m, 6H), 3.90 (s, 3H), 4.02-4.20 (m, 4H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.80-4.82 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.68-6.75 (d, 1H, J = 9.07 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.28-7.38 (d, 1H, J = 9.07 Hz), 7.62 (s, 1H)
MS (FAB) 743 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(742mg、1mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
MS (FAB) 743 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(742mg、1mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
式４の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(712mg、1mmol)の溶液に、CH3CN/H2O(4:1)中のHgCl2(613mg、2.26 mmol)およびCaCO3(246mg、2.46 mmol)、HgCl2(mmol)およびCaCO3(mmol)を、TLC(EtOAc)によって示された反応の完了まで室温で12時間にわたって撹拌した。有機層を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAcで稀釈する。これに飽和したNaHCO3を室温でゆるやかに加え、混合液をセライト床を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、粗製の7-メトキシ-8-{4-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン-5-オン 5を得た。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製された。最初は酢酸エチルで溶出して微量の第二水銀塩を除去し、その後にCHCl3:メタノール(9:1)で溶出した。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.50-1.52 (t, 3H, J = 7.04 Hz), 1.60-2.00 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.20-2.40 (m , 4H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.20-3.35 (m, 4H), 3.60-3.89 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 5H), 5.60 (s, 1H), 6.70-6.78 (d, 1H, J = 8.64 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.35-7.38 (d, 1H, J = 8.64 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.64-7.68 (d, 1H, J = 3.93 Hz); MS (FAB) 589 [M+H]+
例９
式１の(2S)-N-[4-(5-ブロモペンチル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (549mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-エトキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(288mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
式１の(2S)-N-[4-(5-ブロモペンチル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (549mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-エトキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(288mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.20-1.40 (m, 12H), 1.40-1.50 (t, 3H, J = 6.80 Hz), 1.62-2.18 (m, 8H), 2.21 (s , 3H), 2.45-2.82 (m, 8H), 3.18-3.30 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.02-4.20 (m, 4H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.78-4.82 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.68-6.72 (d, 1H, J = 9.07 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.28-7.38 (d, 1H, J = 9.07 Hz), 7.62 (s, 1H)
MS (FAB) 757 [M+H]+
式IIIの(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(756mg、1mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
MS (FAB) 757 [M+H]+
式IIIの(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(756mg、1mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
式４の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(726mg、1mmol)の溶液に、CH3CN/H2O(4:1)中のHgCl2(613mg、2.26 mmol)およびCaCO3(246mg、2.46 mmol)、HgCl2(mmol)およびCaCO3(mmol)を、TLC(EtOAc)によって示された反応の完了まで室温で12時間にわたって撹拌した。有機層を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAcで稀釈する。これに飽和したNaHCO3を室温でゆるやかに加え、混合液をセライト床を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、粗製の7-メトキシ-8-{5-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン-5-オン 5を得た。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製された。最初は酢酸エチルで溶出して微量の第二水銀塩を除去し、その後にCHCl3:メタノール(9:1)で溶出した。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.40-1.50 (t, 3H, J = 6.75 Hz), 1.70-2.00 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.60-2.90 (m, 4H), 3.00-3.15 (m, 4H), 3.40-3.52 (m, 4H), 3.70-3.90 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.15-4.20 (m, 5H), 5.60 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.80-6.82 (d, 1H, J = 9.03 Hz), 7.32-7.45 (d, 1H, J = 9.03 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.65-7.85 (d, 1H, J = 4.50 Hz); MS (FAB) 603 [M+H]+
例１０
式１の(2S)-N-[4-(3-ブロモプロピル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (521mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-イソプロポキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(302mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
式１の(2S)-N-[4-(3-ブロモプロピル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (521mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-イソプロポキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(302mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.20-1.40 (m, 12H), 1.50-2.00 (m, 6H), 2.10-2.40 (m, 5H), 2.60-3.10 (m, 8H), 3.25-3.40 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 4.78-4.80 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.68-6.70 (d, 1H, J = 9.15 Hz), 6.78 (s, 1H), 7.25-7.35 (d, 1H, J = 8.31 Hz), 7.62 (s, 1H)
MS (FAB) 743 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(742mg、1mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
MS (FAB) 743 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(742mg、1mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
式４の(2S)-N-{4-[4-[3-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]プロピル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(712mg、1mmol)の溶液に、CH3CN/H2O(4:1)中のHgCl2(613mg、2.26 mmol)およびCaCO3(246mg、2.46 mmol)、HgCl2(mmol)およびCaCO3(mmol)を、TLC(EtOAc)によって示された反応の完了まで室温で12時間にわたって撹拌した。有機層を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAcで稀釈する。これに飽和したNaHCO3を室温でゆるやかに加え、混合液をセライト床を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、粗製の7-メトキシ-8-{3-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン-5-オン 5を得た。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製された。最初は酢酸エチルで溶出して微量の第二水銀塩を除去し、その後にCHCl3:メタノール(9:1)で溶出した。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.40-1.50 (d, 6H, J = 7.61 Hz), 1.65-2.10 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.61-2.80 (m, 4H), 3.0-3.15 (m, 4H), 3.40-3.55 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.0-4.2 (m, 6H), 5.65 (s, 1H), 6.68-6.70 (d, 1H, J = 9.15 Hz), 6.78 (s, 1H), 7.25-7.35 (d, 1H, J = 8.31 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.64-7.74 (d, 1H, J = 3.70 Hz)
MS (FAB) 589 [M+H]+
MS (FAB) 589 [M+H]+
例１１
式１の(2S)-N-[4-(4-ブロモブチル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (535mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-イソプロポキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(302mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
式１の(2S)-N-[4-(4-ブロモブチル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (535mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-イソプロポキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(302mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.20-1.40 (m, 12H), 1.50-2.00 (m, 8H), 2.10-2.40 (m, 5H), 2.60-3.10 (m, 8H), 3.25-3.40 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 4.78-4.80 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.68-6.70 (d, 1H, J = 9.15 Hz), 6.78 (s, 1H), 7.25-7.35 (d, 1H, J = 8.31 Hz), 7.62 (s, 1H)
MS (FAB) 757 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(756mg、1mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
MS (FAB) 757 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(756mg、1mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
式４の(2S)-N-{4-[4-[4-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ブチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(726mg、1mmol)の溶液に、CH3CN/H2O(4:1)中のHgCl2(613mg、2.26 mmol)およびCaCO3(246mg、2.46 mmol)、HgCl2(mmol)およびCaCO3(mmol)を、TLC(EtOAc)によって示された反応の完了まで室温で12時間にわたって撹拌した。有機層を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAcで稀釈する。これに飽和したNaHCO3を室温でゆるやかに加え、混合液をセライト床を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、粗製の7-メトキシ-8-{4-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン-5-オン 5を得た。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製された。最初は酢酸エチルで溶出して微量の第二水銀塩を除去し、その後にCHCl3:メタノール(9:1)で溶出した。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.40-1.50 (d, 6H, J = 6.10 Hz), 1.65-2.10 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.61-2.80 (m, 4H), 3. 0-3.15 (m, 4H), 3.40-3.55 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.0-4.2 (m, 6H), 5.65 (s, 1H), 6.68-6.70 (d, 1H, J = 9.15 Hz), 6.78 (s, 1H), 7.25-7.35 (d, 1H, J = 8.31 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.64-7.74 (d, 1H, J = 3.70 Hz);MS (FAB) 603 [M+H]+
例１２
式１の(2S)-N-[4-(5-ブロモペンチル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (549mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-イソプロポキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(302mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
式１の(2S)-N-[4-(5-ブロモペンチル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキアルデヒドジエチルチオアセタール (549mg、1.0 mmol)の溶液に、式２の7-イソプロポキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノン(302mg、1.0 mmol)およびK2CO3 (414mg、3.0 mmol)を、乾燥したアセトニトリル(40ml)中において、48時間にわたって還流した。TLC、EtOAc:ヘキサン(1:1)によって示された反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に酢酸エチルで抽出した。これは減圧条件下で濃縮され、粗生成物を与えた。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製され、EtOAc:ヘキサン(3:7)で溶出し、純粋な(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3を得た。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.20-1.40 (m, 14H), 1.50-2.00 (m, 8H), 2.10-2.40 (m, 5H), 2.61-3.10 (m, 8H), 3.20-3.40 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.80-4.83 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.68-6.70 (d, 1H, J = 9.15 Hz), 6.78 (s, 1H), 7.25-7.35 (d, 1H, J = 8.31 Hz), 7.62 (s, 1H)
MS (FAB) 771 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(770mg、1mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
MS (FAB) 771 [M+H]+
式３の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(770mg、1mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、これにSnCl2.2H2O(1.125g、5 mmol)を加え、1.5時間にわたって還流を行った。反応混合物を、NaHCO3溶液でpH 8に中和し、その後に、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。混合性の有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4 を得た。
式４の(2S)-N-{4-[4-[5-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(740mg、1mmol)の溶液に、CH3CN/H2O(4:1)中のHgCl2(613mg、2.26 mmol)およびCaCO3(246mg、2.46 mmol)、HgCl2(mmol)およびCaCO3(mmol)を、TLC(EtOAc)によって示された反応の完了まで室温で12時間にわたって撹拌した。有機層を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAcで稀釈する。これに飽和したNaHCO3を室温でゆるやかに加え、混合液をセライト床を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、粗製の7-メトキシ-8-{5-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン-5-オン 5を得た。粗生成物はさらに、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製された。最初は酢酸エチルで溶出して微量の第二水銀塩を除去し、その後にCHCl3:メタノール(9:1)で溶出した。
H1 NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.40-1.50 (d, 6H, J = 6.53 Hz), 1.65-2.10 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 2.61-2.80 (m, 4H), 3.0-3.15 (m, 4H), 3.40-3.55 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.0-4.2 (m, 6H), 5.65 (s, 1H), 6.68-6.70 (d, 1H, J = 9.15 Hz), 6.78 (s, 1H), 7.25-7.35 (d, 1H, J = 8.31 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.64-7.74 (d, 1H, J = 3.70 Hz)
MS (FAB) 617 [M+H]+
MS (FAB) 617 [M+H]+
生物学的活性：インビトロでの生物学的活性の研究が、国立癌研究所(USA)で行なわれた。
細胞毒性：7-メトキシ-8-{5-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ] ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン、7-メトキシ-8-{3-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン および 7-メトキシ-8-{5-[4-(7-メトキシ -8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン 化合物を、9つの癌のタイプ（白血病、非小細胞肺、結腸、CNS、黒色腫、卵巣、前立腺、乳癌）に由来した約60のヒト腫瘍細胞に対して、インビトロでの抗癌活性について評価した（表２）。各化合物について、各細胞系統についての投与反応曲線は、10倍稀釈で５つの濃度の最小値で測定した。48時間の連続的な薬剤曝露のプロトコルを使用し、かつ、スルホルホダミンB (SRB) タンパク質アッセイを用いて、細胞の生存能または増殖能を評価した。対照と比較した50%の細胞増殖阻害(GI50)、全細胞の増殖阻害(TGI 0%増殖)および50%の細胞死(LC50、-50%増殖)を引き起こす濃度が計算された。5c、5dおよび5fについてのlog10 TGIおよびlog10 LC50およびlog10 GI50の平均グラフ中間点の値は、表１にリストしている。平均グラフパターンによって実証されたように、5cの化合物は、様々な細胞株についての活性および選択性の興味深いプロファイルを示す。log10 TGI および log10 LC50の平均のグラフ中間点は、log10 GI50平均グラフ中間点と類似のパターン示した。
Claims (14)
- 以下の式５の新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン：
- 次の化合物の群によって表わされる請求項１に記載の化合物：
7-メトキシ-8-{3-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5a)、7-メトキシ-8-{4-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5b)、7-メトキシ-8-{5-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5c)、7-メトキシ-8-{3-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5d)、7-メトキシ-8-{4-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5e)、7-メトキシ-8-{5-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5f)、7-メトキシ-8-{3-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5g)、7-メトキシ-8-{4-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ｝-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5h)、7-メトキシ-8-{5-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5i)、7-メトキシ-8-{3-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5j)、7-メトキシ-8-{4-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5k)、7-メトキシ-8-{5-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5l)。 - 白血病、非小細胞肺、結腸、CNS、黒色腫、卵巣、腎臓、前立腺、乳癌からなる群から選択されたタイプの癌に由来するヒト腫瘍細胞系統に対して活性を示す、請求項１に記載の新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン。
- 前記ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピンの-5〜-8 Log10(mol/L)、-4〜-7 Log10(mol/L)および-3〜-5 Log10(mol/L)の投与が、9つの癌（白血病、非小細胞肺、結腸、CNS、黒色腫、卵巣、腎臓、前立腺、乳癌）に由来した60のヒト腫瘍細胞に対して少なくとも48時間にわたって行われる場合、GI50、TGIおよびLC50のそれぞれについてインビトロでの抗腫瘍活性を示す、請求項１に記載の新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン。
- 任意的には薬学的に許容可能な担体とともに、請求項１に記載の化合物、その塩または混合物を含む薬学的組成物。
- 前記ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピンが、一般式５の化合物を含んでいる、請求項５に記載の薬学的組成物:
- 式５の新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピンの調製のための方法：
前記方法は、以下のａ），ｂ）およびｃ）の工程を含む：
ａ） 塩基の存在中、乾燥有機溶媒中において、還流下で48時間にわたって、式１の4-ピペラジノ-2H-2-クロメノンまたは7-アルコキシ-8-メチル-4-ピペラジノ-2H-2-クロメノンを、式２の(2S)-N-[4-(n-ブロモアルキル)-オキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールと反応させ、続いて水中において抽出を行い、既知の方法によって式３の(2S)-N-{4-[4-[n-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]アルキル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールまたは(2S)-N-{4-[4-[n-[4-(7-アルキルオキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]アルキル]オキシ]-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒド ジエチルチオアセタールの化合物を単離する工程と、
ｂ） 式３の前記ニトロ化合物を、有機溶媒の存在中、還流下で、１〜２時間の期間にわたって、SnCl2.2H2Oまたは酸触媒で還元させ、続いて、８のpHで得られた反応混合物を中和し、かつ既知の方法によって式４の(2S)-N-{4-[4-[n-[4-(2-オキソ-2H-2-クロメニル) ピペラジノ]アルキル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒド ジエチルチオアセタール または (2S)-N-{4-[4-[n-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-2-クロメニル)ピペラジノ]アルキル]オキシ]-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル}ピロリジン-2-カルボキシアルデヒド ジエチルチオアセタール アミノ化合物
を単離する工程と、
ｃ） 水性有機溶媒の存在中において、20〜25℃の範囲の温度で、12時間の期間にわたって、式4の前記アミノ化合物を、脱保護薬剤と反応させ、得られた反応混合物から有機層を分離し、続いて真空下で蒸発させて残渣を取得し、前記残渣をエチルアセテートで稀釈し、続いて飽和重炭酸ナトリウムとゆるやかに混合し、濾過、洗浄および得られた濾液を蒸発させ、続いて既知の方法による精製によって、式５の所望のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン ハイブリッドを得る工程。 - 工程（ａ）において使用した塩基が、K2CO3およびNa2CO3から選択される、請求項７に記載の方法。
- 工程（ａ）において使用した有機溶媒が、アセトニトリル、アセトンおよびN,N-ジメチルホルムアミドから選択される、請求項７に記載の方法。
- 工程（ｂ）において使用した酸触媒が、Sn/HCl、Zn/CH3COOHおよびPd/C-H2からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
- 工程（ｂ）において使用した有機溶媒が、メタノール、エタノールおよび酢酸エチルからなる群から選択されるアルコールである、請求項７に記載の方法。
- 工程（ｃ）において使用した脱保護薬剤が、HgCl2/CaCO3、HgO/HgCl2およびBi(OTf)3.x
H2Oからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。 - 工程（ｃ）において使用した有機溶媒が、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびクロロホルムからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
- 前記得られた化合物が、以下の化合物の群によって表わされる、請求項７に記載の方法：
7-メトキシ-8-{3-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5a)、7-メトキシ-8-{4-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5b)、7-メトキシ-8-{5-[4-(2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5c)、7-メトキシ-8-{3-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5d)、7-メトキシ-8-{4-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5e)、7-メトキシ-8-{5-[4-(7-メトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5f)、7-メトキシ-8-{3-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5g)、7-メトキシ-8-{4-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ｝-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5h)、7-メトキシ-8-{5-[4-(7-エトキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5i)、7-メトキシ-8-{3-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]プロピル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5j)、7-メトキシ-8-{4-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ブチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5k)、および7-メトキシ-8-{5-[4-(7-イソプロポキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-4-クロメニル)ピペラジノ]ペンチル}-オキシ-(11aS)-1,2,3,11a-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン(5l)。
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