JP5657395B2 - 有効性のある抗がん剤としてのキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド及びその作製方法 - Google Patents

有効性のある抗がん剤としてのキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド及びその作製方法 Download PDF

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Description

本発明は、有効性のある抗がん剤としてのキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド及びその作製方法に関し、特に、抗がん剤として有用なさまざまな脂肪族鎖長を有する７−メトキシ−８−｛置換（４−ピペラジノキナゾリン）アルキル］オキシ｝−（１１ａＳ）−１、２、３、１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オンに関する。これらキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの構造式は以下の通りである。
Figure 0005657395
ｎ＝３−６、８及びＲ１及びＲ２はＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ、Ｒ２＝ＣＨ３Ｏ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ及びＲ２＝Ｃ２Ｈ５Ｏからなるグループより選択される。
ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン抗腫瘍性抗生物質は、アントラマイシン型の化合物として通常知られている。過去数年、新規なピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ＰＢＤｓ）の開発が注目されている。これら抗生物質はＤＮＡと共有結合的に反応して、Ｎ１０−Ｃ１１部位で、求電子イミンと酸解離性アミナール結合することにより二本鎖ＤＮＡの副溝内に存在するＮ２−グアニン付加物を形成する （Kunimoto, S.; Masuda, T.; Kanbayashi, N.; Hamada, M.; Naganawa, H.; Miyamoto, M.; Takeuchi, T.; Unezawa, H. J. Antibiot., 1980, 33, 665.; Kohn, K. W. and Speous, C. L. J. Mol. Biol., 1970, 51, 551.; Hurley, L. H.; Gairpla, C. and Zmijewski, M. Biochem. Biophys. Acta., 1977, 475, 521.; Kaplan, D. J. and Hurley, L. H. Biochemistry, 1981, 20, 7572）。３本の塩基対を跨ぐＢ型二本鎖ＤＮＡの副溝の曲率に沿うように分子は右巻きとなっている。最近の研究によると、Ｃ−８部位での２本のＰＢＤ結合体により、ＤＮＡの架橋を可能にするビスファンクショナルアルキル化剤が生成されることが分かった（Thurston, D. E.; Bose, D. S.; Thomson, A. S.; Howard, P. W.; Leoni, A.; Croker, S. J.; Jenkins, T. C.; Neidle, S. and Hurley, L. H. J. Org. Chem. 1996, 61, 8141）。
Figure 0005657395
最近、不活性プロパンジオキシリンカーによりＣ−８部位に結合され、２本のＣ２−エキソメチレン置換ＤＣ−８１サブユニットからなるＰＢＤ二量体が開発された（Gregson, S. J.; Howard, P. W.; Hartely, J. A.; Brooks, N. A.; Adams, L. J.; Jenkins, T. C.; Kelland, L. R. and Thurston, D. E. J. Med. Chem. 2001, 44, 737）。大きなＤＮＡ結合能力及び有効な抗腫瘍作用を有する非架橋型混合イミン−アミドＰＢＤ二量体を合成したが（Kamal, A.; Ramesh, G. Laxman, N.; Ramulu, P.; Srinivas, O.; Neelima, K.; Kondapi, A. K.; Srinu, V. B.; Nagarajaram, H. M. J. Med. Chem. 2002, 45, 4679）、最近、大きなＤＮＡ結合能力及び有効な抗腫瘍作用を有する新規なピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）ハイブリッドを合成した（Kamal, A.; Srinivas, O.; Ramulu, P.; Ramesh, G.; Kumar, P. P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3577）。
自然発生ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、ストプレトミセス種に由来する抗腫瘍抗生物質のグループに属する。最近、ＤＮＡの特異系列を認め、それに結合するＰＢＤシステムの開発にはずみがついた。自然発生ＰＢＤの例として、アントラマイシン、ＤＣ−８１、トマイマイシン、シビロマイシン、及びネオトラマイシンなどが挙げられる。
しかしながら、これら抗生物質の臨床効果は、難水溶性、心血管系毒性、薬剤耐性及び代謝的不活性化等の様々な限界によって阻害される。
［発明の目的］
本発明の主な目的は、抗腫瘍薬剤として有用な新規なキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドを提供することである。
本発明の更なる目的は、キナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの作製方法を提供することである。
［発明の要約］
従って、本発明は一般式５で表される新規なキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドを提供する。
Figure 0005657395
ｎ＝３−６、８であり、Ｒ１およびＲ２はＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ、Ｒ２＝ＣＨ３Ｏ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ及びＲ２＝Ｃ２Ｈ５Ｏからなるグループより選択されるものとする。
本発明の一実施形態によると、請求項１に記載の新規なキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドは以下の化合物のグループによって表される：
７−メトキシ−８−｛［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］プロピル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ａ）
７−メトキシ−８−｛［−４−（４−ピペラジノキナゾリン］ブチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｂ）；
７−メトキシ−８−｛［−５−（４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｃ）；
７−メトキシ−８−｛［−６−（４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｄ）；
７−メトキシ−８−｛［−８−（４−ピペラジノキナゾリン］オクチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｅ）；
７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］プロピル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｆ）；
７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−４−（４−ピペラジノキナゾリン］ブチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｇ）；
７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−５−（４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｈ）；
７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−６−（４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｉ）；
７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−８−（４−ピペラジノキナゾリン］オクチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｊ）；
７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］プロピル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｋ）；
７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−４−（４−ピペラジノキナゾリン］ブチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｌ）；
７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−５−（４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｍ）；
７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−６−（４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｎ）；
７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−８−（４−ピペラジノキナゾリン］オクチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｏ）。
本発明の更に他の実施形態によると、キナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの典型的な化合物は以下の構造式で表される。
Figure 0005657395
更に他の実施形態によると、新規なキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドは、肺癌（Ｈｏｐ−６２）、頸癌（ＳｉＨａ）、乳癌（ＭＣＦ７、Ｚｒ−７５−１）、大腸癌（Ｃｏｌｏ２０５）、前立腺癌（ＤＵ１４５、ＰＣ３）及び口腔癌（ＤＷＤ、ＨＴ１０８０）からなるグループより選ばれたヒトの癌細胞株に対して、インビトロでの抗がん／抗腫瘍作用を発揮する。
更に他の実施形態によると、ＩＣ５０のＣｏｌｏ２０５に対するインビトロ活性に使用されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの濃度は、少なくとも４８時間の暴露期間において１２〜８０μｍの範囲である。
更に他の実施形態によると、ＩＣ５０のＤＵ１４５に対するインビトロ活性に使用されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの濃度は、少なくとも４８時間の暴露期間において１５〜８０μｍの範囲である。
更に他の実施形態によると、ＩＣ５０のＤＷＤに対するインビトロ活性に使用されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの濃度は、少なくとも４８時間の暴露期間において６〜８０μｍの範囲である。
更に他の実施形態によると、ＩＣ５０のＨｏＰ６２に対するインビトロ活性に使用されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの濃度は、少なくとも４８時間の暴露期間において１３〜４０μｍの範囲である。
更に他の実施形態によると、ＩＣ５０のＨＴ１０８０に対するインビトロ活性に使用されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの濃度は、少なくとも４８時間の暴露期間において６〜３０μｍの範囲である。
更に他の実施形態によると、ＩＣ５０のＭＣＦ７に対するインビトロ活性に使用されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの濃度は、少なくとも４８時間の暴露期間において２３〜８０μｍの範囲である。
更に他の実施形態によると、ＩＣ５０のＰＣ３に対するインビトロ活性に使用されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの濃度は、少なくとも４８時間の暴露期間において５〜約８０μｍの範囲である。
更に他の実施形態によると、ＩＣ５０のＳｉＨａに対するインビトロ活性に使用されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの濃度は、少なくとも４８時間の暴露期間において１９〜約８０μｍの範囲である。
更に他の実施形態によると、ＩＣ５０のＺｒ−７５−１に対するインビトロ活性に使用されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの濃度は、少なくとも４８時間の暴露期間において１６〜約８０μｍの範囲である。
更に本発明は、キナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド、その誘導体、類似体、塩基、又はその混合物を、医薬的に好ましいキャリア、アジュバント、及び添加剤と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明の更に他の実施形態によると、使用されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドは一般式５で表される。
Figure 0005657395
ｎ＝３、４、５、６、８
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ、Ｒ２＝ＣＨ３Ｏ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ及びＲ２＝Ｃ２Ｈ５Ｏからなるグループより選択される。
更に本発明は式５で表されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの作製方法を提供する。
Figure 0005657395
ｎ＝３、４、５、６、８
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ、Ｒ２＝ＣＨ３Ｏ 又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ及びＲ２＝Ｃ２Ｈ５Ｏからなるグループより選択される。
上記方法は
ａ）式１で表される（２Ｓ）−Ｎ−［（ｎ−ブロモアルキルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）]ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール
（ｎ＝３〜６及び８）と、
Figure 0005657395
式２ａ−ｃの化合物から選択される置換及び非置換４−ピペラジノキナゾリン誘導体とを反応させる工程と、
Figure 0005657395
２ａ−ｃ
ここで、還流温度の非プロトン性有機溶媒中、マイルドな無機塩基の存在下、Ｒ１、及びＲ２はＨ、Ｈ又はＣＨ３Ｏ、ＣＨ３Ｏ又はＣＨ３Ｏ、Ｃ２Ｈ５Ｏからなるグループより選択し、結果として式３で表されるニトロ化合物を得るものとする。
Figure 0005657395
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ、Ｒ２＝ＣＨ３Ｏ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ及びＲ２＝Ｃ２Ｈ５Ｏからなるグループより選択されるものとする。
ｂ）工程（ａ）で得られた式３で表される上記ニトロ化合物を、有機溶媒中ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏで還流温度下、還元して式４で表される対応するアミノ化合物を分離する工程と、
Figure 0005657395
ここで、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ、Ｒ２＝ＣＨ３Ｏ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ及びＲ２＝Ｃ２Ｈ５Ｏからなるグループより選択されるものとする。
ｃ）工程（ｂ）で得られた式４で表される上記アミノ化合物を、脱保護剤と、マイルドな無機塩基存在下、水と有機溶媒との混合下、公知の方法で反応させ、式５で表される望ましい化合物を得る工程とを含む。
更に他の実施形態によると、工程（ａ）で使用されるマイルドな無機塩基は、炭酸カリウムやアセトンのグループから選択される。
更に他の実施形態によると、工程（ａ）で使用されるマイルドな無機塩基は、炭酸カリウムである。
更に他の実施形態によると、工程（ａ）で使用される非プロトン性有機溶媒はアセトンやアセトニトリルである。
更に他の実施形態によると、工程（ｃ）で使用された有機溶媒はアセトニトリルやアセトンである。
更に他の実施形態によると、工程（ｂ）で使用されたアルコールはメタノールやエタノールから選択される。
更に他の実施形態によると、式５で表される化合物は以下の化合物のグループに代表される。
７−メトキシ−８−｛［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］プロピル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ａ）；
７−メトキシ−８−｛［−４−（４−ピペラジノキナゾリン］ブチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｂ）；
７−メトキシ−８−｛［−５−（４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｃ）；
７−メトキシ−８−｛［−６−（４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｄ）；
７−メトキシ−８−｛［−８−（４−ピペラジノキナゾリン］オクチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｅ）；
７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］プロピル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｆ）；
７−メトキシｙ−８−｛６，７−ジメトキシ［−４−（４−ピペラジノキナゾリン］ブチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｇ）；
７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−５−（４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｈ）；
７−メトキｙ−８−｛６，７−ジメトキシ［−６−（４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｉ）；
７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−８−（４−ピペラジノキナゾリン］オクチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｊ）；
７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］プロピル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｋ）；
７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−４−（４−ピペラジノキナゾリン］ブチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｌ）；
７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−５−（４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｍ）；
７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−６−（４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｎ）；
７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−８−（４−ピペラジノキナゾリン］オクチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｏ）。
更に他の実施形態によると、式５ａ−ｏで表されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドは、肺癌、頸癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌及び口腔癌の細胞株からなるグループより選ばれたヒトの癌細胞株に対して、インビトロでの抗がん／抗腫瘍作用を発揮する。
[発明の詳細な説明]
従って、本発明は式５で表されるピロロ[２，１−ｃ][１，４]ベンゾジアゼピンハイブリッドの作製方法を提供する。
Figure 0005657395
ｎ＝３−６、８、及びＲ１及びＲ２はＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ、Ｒ２＝ＣＨ３Ｏ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ及びＲ２＝Ｃ２Ｈ５Ｏからなるグループより選択され、上記作製方法は、式２で表される置換及び非置換４−ピペラジノキナゾリン誘導体と、式１で表される（２Ｓ）−Ｎ−［（ｎ−ブロモアルキルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）］ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールとをＣＨ３ＣＯＣＨ３／Ｋ２ＣＯ３の存在下４８時間反応させ、式３で表される（２Ｓ）−Ｎ−｛ｎ−［置換又は非置換（４−ピペラジノキナゾリン］アルキル−オキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールを従来の方法で分離させる工程と、上記式３で表されるニトロ化合物を還流温度で有機溶媒の存在下ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏにより還元し、（２Ｓ）−Ｎ−｛ｎ−［４−ピペラジノキナゾリン］アルキルオキシ］｝−５−メトキシ−２−アミノベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール４を生成する工程と、式４で表される上記アミノ化合物と、公知の脱保護剤とを従来の方法で反応させ、式５で表される新規なピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドを生成させる工程とを含み、‘ｎ’は上記の値であることを特徴とする。
前駆体として、式２で表される置換４−ピペラジノキナゾリン（Liou, J. P.; Chang, C.W.; Song, J. S.; Yang, Y. N.; Yeh, C. F.; Tseng, H. Y.; Lo, Y. K.; Chang, Y. L.; Chang, C. M.; Hsieh, H. P.; J. Med. Chem. 2002, 45, 4513-4523）、及び式１で表される（２Ｓ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（Thurston, D. E.; Morris, S. J.; Hartley, J. A. Chem. Commun. 1996, 563-565）が、文献に記載の方法により作製された。
本発明に係る式５で表される典型的な化合物を幾つか以下に記載する。
（５ａ）７−メトキシ−８−｛４−［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］プロピル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン。
（５ｂ）７−メトキシ−８−｛４−［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］ブチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン。
（５ｃ）７−メトキシ−８−｛４−［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン。
（５ｄ）７−メトキシ−８−｛４−［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン。
（５ｅ）７−メトキシ−８−｛４−［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］オクチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン。
新規なピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの作製方法が、同時係属中のインド特許出願Ｎｏ．６０３／ＤＥＬ／２００８に開示され請求されている。
これらＣ−８部位結合のピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの新規な類似体は、さまざまな細胞株において有望なＤＮＡ結合活性や効率的な抗癌活性を示した。合成された分子には、その潜在的な配列選択的ＤＮＡ−結合性により、多大な生物学的意義がある。これは、式１に示す新規な同族元素の設計及び合成につながるものである。
１．３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（４−フェニル−３−キノリル）−２−プロペン−１−オン部分を有するＤＣ−８１中間体のＣ−８部位におけるエーテル配列、
２．反応混合物を４８時間還流すること、
３．Ｃ−８結合ＰＢＤ抗腫瘍抗生物質ハイブリッドイミンの合成、
４．エチルアセテート、ヘキサン、ジクロロメタン、及びメタノール等の異なる溶媒を使用してカラムクロマトグラフィによる精製、
を含む。
Figure 0005657395
試薬と条件：（ｉ）ＳＯＣｌ２、Ｃ６Ｈ６、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ，２ｈ，ｒｔ，８５％；（ii）ＤＩＢＡＬ−Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ２，１ｈ、−７８℃，７１％；（iii）ＥｔＳＨ，ＴＭＳＣｌ，ＣＨ２Ｃｌ２，８ｈ，ｒｔ；（iv）ＥｔＳＨ−ＢＦ３ＯＥｔ２，ＣＨ２Ｃｌ２，１２ｈ，ｒｔ、７５％；（ｖ）ジブロモアルカン、Ｋ２ＣＯ３，アセトン、４８ｈ，還流、９４−９６％；（vi）化合物３，アセトニトリル、４８ｈ，還流、９４−９６％；（vii）ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ，ＭｅＯＨ，２ｈ、還流、８５−８７％；（viii）ＨｇＣｌ２−ＣａＣＯ３，ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（４：１），１２ｈ，ｒｔ，６８−７１％
Figure 0005657395
次の実施例は例示であって本発明の範囲を制限するものと解釈されてはならない。
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［３−［４−ピペラジノキナゾリン］プロピル］オキシ］−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（３ａ）
乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）中の化合物（２Ｓ）−Ｎ−［４−（３−ブロモプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル］ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（１ａ）５２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ピペラジノ−キナゾリン（２ａ）（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、無水Ｋ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を４８時間還流した。ＴＬＣ，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３）に示すように反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してからエチルアセテ−トにより抽出した。これを減圧下で濃縮して組成生物を得、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（９：１）を溶出溶媒として用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより更に精製して、純化合物２Ｓ）−Ｎ−｛４−［３−［４−ピペラジノキナゾリン］プロピル］オキシ］−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール３ａを黄色の個体（５６０ｍｇ、８５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．７５−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．６１−２．８６（ｍ，６Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，６Ｈ），３．８０−３．８６（ｔ，４ＨＪ＝７．３２Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２４（ｔ，２Ｈ），４．６６−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ），７．７０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９１（ｍ，２Ｈ）；８．７１（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）６５５．２７［Ｍ＋Ｈ］
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［３−［４−ピペラジノキナゾリン］プロピル］オキシ］−５−メトキシ−２−アミノベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（４ａ）
メタノール（２０ｍｌ）に溶解しＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１．１２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した化合物３ａ（６５５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を２時間又はＴＬＣが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、水層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８に調整してから残留物をエチルアセテート（２×３０ｍｌ）で抽出した。結合した有機相をＮａ２ＳＯ４に対して乾燥させ真空下で蒸発させてアミノジエチルチオアセタール４ａを生成した。これは、潜在的に安定性に問題を抱えるため、次の工程で直接使用された（６１２ｍｇ、９７％）。
７−メトキシ−８−｛３−［４−ピペラジノキナゾリン］プロピル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ａ）
アセトニトリル水（４：１）中の溶液４ａ（６２５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＨｇＣｌ２（６７８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３（２５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、１２時間室温下でＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）が反応の完了を示すまで撹拌した。有機層を真空下蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。これに対し、飽和ＮａＨＣＯ３を室温下でゆっくり添加し、混合物を、セライトベッドを通して濾過しエチルアセテートで洗浄した。濾過物を真空状態で蒸発させて粗化合物５ａを得た。これを、最初にエチルアセテートを溶出溶媒として用いて第二水銀塩の痕跡を取り除いてから、ＣＨＣｌ３：メタノール（９：１）（３９２ｍｇ、６２％）を溶出溶媒として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより更に精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，３Ｈ）， ２．２８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ），７．４２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）５００［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［４−［４−ピペラジノキナゾリン］ブチル］オキシ］−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（３ｂ）
無水Ｋ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び４−ピペラジノ−キナゾリン（２ａ）（２１４ ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した化合物１ｂ（５３５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物３ａを得るために記載した方法により化合物３ｂ（６０８ｍｇ、９０％）を作製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．６９−２．１７（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．８４（ｍ，６Ｈ），３．１８−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６７），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３４），７．６４−７−７６（ｍ，３Ｈ），７．８３−７．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ），８．６９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）６６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２Ｓ）−Ｎ−｛４−［４−［４−ピペラジノキナゾリン］ブチル］オキシ］−５−メトキシ−２−アミノベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（４ｂ）
化合物３ｂ（６６９ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物４ａを得るために記載した方法により化合物４ｂ（６４０ｍｇ、９５％）を作製した。これは、潜在的な安定性の問題を抱えるため、次の工程で直接使用された。
７−メトキシ−８−｛４−［４−ピペラジノキナゾリン］ブチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｂ）
化合物４ｂ（６４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物５ａを得るために記載した方法により化合物５ｂ（４３５ｍｇ、６７％）を作製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ），７．４２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［５−［４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル］オキシ］−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（３ｃ）
無水Ｋ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び４−ピペラジノ−キナゾリン（２ａ）（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した化合物１ｃ（５４９ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物３ａを得るために記載した方法により化合物３ｃ（６２９ｍｇ、９２％）を作製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，６Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．３３（ｍ，２），３．１９−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ），４．６６−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９８Ｈｚ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９３（ｍ，３Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）６８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［５−［４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル］オキシ］−５−メトキシ−２−アミノベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（４ｃ）
化合物３ｃ（６８３ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物４ａを得るために記載された方法により化合物４ｃ（６５４ｍｇ、９５％）を作製した。これは、潜在的な安定性に問題を抱えるため、次の工程で直接使用された。
７−メトキシ−８−｛５−［４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｃ）
化合物４ｃ（６５５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物５ａを得るために記載された方法により化合物５ｃ（４５０ｍｇ、６８％）を作製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．８５（ｍ，６Ｈ），２．０３−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７７（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），７．４４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−［４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル］オキシ］−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（３ｄ）
無水Ｋ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び４−ピペラジノ−キナゾリン（２ａ）（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した化合物１ｄ（５６３ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物３ａを得るために記載した方法により化合物３ｄ（６５５ｍｇ、８９％）を作製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ），４．６７−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），６，８２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９１（ｍ，３Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）６９７［Ｍ＋Ｈ］＋
２Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−［４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル］オキシ］−５−メトキシ−２−アミノベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（４ｄ）
化合物３ｄ（６９８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物４ａを得るために記載した方法により化合物４ｄ（６７５ｍｇ、９６％）を作製した。これは、潜在的な安定性の問題を抱えるため、次の工程で直接使用された。
７−メトキシ−８−｛５−［４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル）−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｄ）
化合物４ｄ（６６８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物５ａを得るために記載した方法により化合物５ｄ（４６５ｍｇ、６９％）を作製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．８８（ｍ，６Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ），７．４２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
２Ｓ）−Ｎ−｛４−［８−［４−ピペラジノキナゾリ］オクチル］オキシ］−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（３ｅ）
無水Ｋ２ＣＯ３（７１２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び４−ピペラジノ−キナゾリン（２ａ）（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した化合物１ｅ（５６３ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物３ａを得るために記載した方法により化合物３ｅ（６７５ｍｇ、９０％）を作製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ），４．６７−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），６，８２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９１（ｍ，３Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）６９７［Ｍ＋Ｈ］＋
２Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−［４−ピペラジノキナゾリン］オクチル］オキシ］−５−メトキシ−２−アミノベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（４ｅ）
化合物３ｅ（７１４ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物４ａを得るために記載した方法により化合物４ｅ（６８２ｍｇ、９５％）を作製した。これは、潜在的な安定性の問題を抱えるため、次の工程で直接使用された。
７−メトキシ−８−｛５−［４−ピペラジノキナゾリン］オクチル）−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｅ）
化合物４ｅ（６７５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物５ａを得るために記載した方法により化合物５ｅ（４８１ｍｇ、７２％）を作製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．８８（ｍ，８Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ），７．４２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
生物学的活性：
インビトロ生物学的活性の一部が米国メリーランド州の国立癌センターにて検討された。
細胞障害性：
表１、２、及び３に示す９種の癌（大腸癌、前立腺癌、喉頭癌、肺癌、頸癌、及び乳癌）から抽出した９種のヒトの腫瘍細胞に対するインビトロ抗癌活性に関して、
化合物（５ａ）７−メトキシ−８−｛４−［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］プロピル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン。
（５ｂ）７−メトキシ−８−｛４−［−４−（４−ピペラジノキナゾリン］ブチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン。
（５ｃ）７−メトキシ−８−｛５−［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン。
（５ｄ）７−メトキシ−８−｛６−［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン。
（５ｅ）７−メトキシ−８−｛８−［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］オクチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン、を調べた。
表１及び２に示すように、９種の癌（白血病、非小細胞肺がん、大腸癌、ＣＮＳ、黒色腫、卵巣がん、前立腺がん、及び乳がん）から抽出した６０種のヒト腫瘍細胞に対するインビトロ抗癌活性に関して、化合物５ａ、５ｃ及び５ｄを調べた。最低５例の濃縮（１０倍希釈）における各細胞株に対する容量反応曲線を、それぞれの化合物において測定した。４８時間連続の薬剤暴露のプロトコールを使用すると共にスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）プロテインアッセイを使用して、細胞生存率又は成長度を測定した。測定の結果、コントロールと比較して、上記濃縮で、５０％の細胞成長が抑制され（ＧＩ５０）、全細胞の成長が抑制され（ＴＧＩ０％成長）、そして５０％の細胞が死滅（ＬＣ５０、−５０％成長）することがわかった。化合物５ａに関し、グラフのｌｏｇ１０ＴＧＩとｌｏｇ１０ＧＩ５０との平均中間値と、ｌｏｇ１０ＴＧＩとｌｏｇ１０ＬＣ５０の平均中間値を表１及び２に示す。グラフの平均パターンに示されるように、化合物５ｃ及び５ｄは、さまざまな細胞株に関して興味深い活性及び選択制プロフィールを示すことがわかった。ｌｏｇ１０ＴＧＩとｌｏｇ１０ＬＣ５０の平均中間値は、ｌｏｇ１０ＴＧＩとｌｏｇ１０ＧＩ５０との平均中間値と同様なパターンを示した。
Figure 0005657395
 各癌種は６〜８種の異なる癌細胞株の平均を示す。
細胞障害活性のインビトロ評価：
これら化合物の中で５ａは、ＧＩ５０値が＜２０ｎＭを満たす９種の細胞パネルにおける６０種の細胞株に対して広い範囲の活性を発揮することがわかった。非小細胞肺がんパネルにおいては、ＨＯＰ−６２、ＮＣＩ−Ｈ２３細胞株の成長は化合物５ａの影響を受け、ＧＩ５０値はそれぞれ１１．４、１４．６及び１９．７ｎＭであった。大腸癌の細胞株ＨＣＣ−２９８８、ＨＣＴ−１１６及びＫＭ１２に対する化合物５ａのＧＩ５０値はそれぞれ１１．３、１１．８及び１１．７ｎＭであった。ＣＮＳの細胞株ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９及びＳＮＢ−７５に対する化合物５ａのＧＩ５０値は１２．６−２３．９ｎＭの範囲であった。ＧＩ５０値がそれぞれ３１．６、１５．１、３０．５及び７９．８ｎＭを満たす卵巣がんパネルにおける４種の細胞株（ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８及びＳＫ−ＯＶ−３）は、化合物５ａの影響を受けた。この実験により、化合物５ｃはＧＩ５０値（１１．６−４３．４ｎＭ）の腎臓がん及び乳がんに対して細胞障害活性を発揮することがわかった。化合物５ｃはＧＩ５０値が＜１０μＭを満たす９種の癌パネルにおける６０種の細胞株に対して活性を発揮した。化合物５ｄはＧＩ５０値が＜１０μＭを満たす９種の癌パネルにおける５７種の細胞株に対して活性を発揮した。選択された癌細胞株に対する化合物５ａ、５ｃ及び５ｄの細胞障害性を表１、２、及び３に示した。化合物５ａ、５ｃ及び５ｄの各癌パネルにおけるＧＩ５０値の平均値を表１、２、及び３に示した。
Figure 0005657395
化合物５ａ、５ｃ及び５ｄに関して、ｌｏｇ１０ＴＧＩとｌｏｇ１０ＬＣ５０及びｌｏｇ１０ＴＧＩとｌｏｇ１０ＧＩ５０のグラフ上の平均中間点を表３に示す。平均グラフパターンに示すように、化合物５ａ、５ｃ及び５ｄは、さまざまな細胞株の活性や選択制の興味深いプロフィールを示している。ｌｏｇ１０ＴＧＩとｌｏｇ１０ＬＣ５０のグラフ上の平均中間点は、ｌｏｇ１０ＴＧＩとｌｏｇ１０ＧＩ５０の平均中間点と同様なパターンを示していることがわかった。
Figure 0005657395
熱変性に関する検討：
化合物は、公知の方法を適用したウシ胸腺ＤＮＡ二本鎖（ＣＴ−ＤＮＡ）を利用してその熱変性を検討した。ＤＭＳＯに濃縮ＰＢＤ溶液を添加することにより、ＣＴ−ＤＮＡ（リン酸塩中１００μｍ）及びＰＢＤ（２０μｍ）を含む水性緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４、１ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡ、ｐＨ７．００＋０．０１）を作製し、［ＰＢＤ］／［ＤＮＡ］１：５の一定モル比を得た。ＤＮＡ−ＰＢＤ溶液は、分析前に３７℃で０、１８、及び３６時間培養した。サンプルは、高性能温度コントローラを搭載するベックマンＤＵ−７４００分光光度計を使用して２６０ｎｍの波長でモニターし、４０−９０℃の温度範囲において１℃分−１で加熱処理した。ＤＮＡヘリックス・コイル転移温度（Ｔｍ）が、（ｄＡ２６０）／ｄＴ誘導体プロットにおける最大値から得られた。結果は３個の決定値の平均±標準偏差値として示され、線形補正項を使用したＤＭＳＯ共溶媒の効果を得るため補正された。ＤＮＡ融解挙動における薬剤誘発性の修正はΔＴｍ＝Ｔｍ（ＤＮＡ＋ＰＢＤ）−Ｔｍ（ＤＮＡ ａｌｏｎｅ）で表され、ＰＢＤを含まないＣＴ−ＤＮＡに対するＴｍ値は６９．０±０．０１であった。調査対象となった上記いかなる化合物においても、この一定の［ＰＢＤ］／［ＤＮＡ］率により、ホストＤＮＡ二本鎖の結合飽和が引き起こされることはない。化合物５ａ、５ｃ及び５ｄに対し、０時間、１８時間、及び３６時間、温度を３７℃に徐々にあげながら加熱処理を施した。
Figure 0005657395
 ａｐＨ７．００±０．０１におけるＣＴ−ＤＮＡのみの場合、Ｔｍ＝６８．５℃±０．０１（１０決定値から得た平均値）であり、ΔＴｍ値はすべて±０．１−０．２℃であった。モル比［ＰＢＤ］／［ＤＮＡ］が１：５の場合、水性リン酸ナトリウム緩衝液［１０ｍＭ リン酸ナトリウム＋１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．００±０．０１］中、ＣＴ−ＤＮＡ濃度＝１００μＭ及びリガンド濃度＝２０μＭであった。［ＰＢＤ］：［ＤＮＡ］モル比１：５におけるＰＢＤハイブリッド５ａ、５ｂ、５ｃ及び５ｄに対するΔＴｍはそれぞれ１８時間の培養後１０．４℃、１０．９℃、１１．８及び１２．２℃の値に増加した。
これら新規なＣ８−結合キナゾリン−ＰＢＤハイブリッドのＤＮＡ結合活性を、ウシ胸腺ＤＮＡ二本鎖（ＣＴ−ＤＮＡ）を使用してその熱変性を調べることにより検討した。融解度を調べたところ、これら化合物は熱変性ヘリックスを安定化することがわかった。→３７℃で培養した場合、ｐＨ７．０のＣＴ−ＤＮＡ二本鎖に対するコイル又は融解安定度（ΔＴｍ）を示し、ＰＢＤ／ＤＮＡモル比は１：５であった。興味深いことに、このアッセイにおいて、キナゾリン−ＰＢＤハイブリッド（５ａ−ｄ）のいずれかはＣＴ−ＤＮＡのヘリックス融解温度を、３７℃で１８時間の培養後１２．２℃だけ上げることがわかった。５ａ−ｄのデータ及びＤＣ−８１を表４に比較例として示す。
[発明の効果]
１．本発明は、抗腫瘍剤として有用な新規なピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドを提供する。
２．更に本発明は新規なピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの作製方法を提供する。

Claims (12)

  1. 一般式５で表される新規なキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド化合物であって、
    Figure 0005657395
    ｎ＝３−６又は８、Ｒ１及びＲ２はＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ、Ｒ２＝ＣＨ３Ｏ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ及びＲ２＝Ｃ２Ｈ５Ｏからなるグループより選択されることを特徴とするキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド化合物。
  2. 請求項１に記載の新規なキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド化合物であって、
    ７−メトキシ−８−｛［−３−（４−ピペラジノキナゾリン）プロピル］−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ａ）
    ７−メトキシ−８−｛［−４−（４−ピペラジノキナゾリン）ブチル］−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｂ）；
    ７−メトキシ−８−｛［−５−（４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｃ）；
    ７−メトキシ−８−｛［−６−（４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｄ）；
    ７−メトキシ−８−｛［−８−（４−ピペラジノキナゾリン］オクチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｅ）；
    ７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］プロピル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｆ）；
    ７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−４−（４−ピペラジノキナゾリン］ブチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｇ）；
    ７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−５−（４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｈ）；
    ７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−６−（４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｉ）；
    ７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−８−（４−ピペラジノキナゾリン］オクチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｊ）；
    ７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］プロピル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｋ）；
    ７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−４−（４−ピペラジノキナゾリン］ブチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｌ）；
    ７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−５−（４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｍ）；
    ７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−６−（４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｎ）；
    ７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−８−（４−ピペラジノキナゾリン］オクチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｏ）
    の化合物のグループによって表されることを特徴とするキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド化合物。
  3. 請求項１に記載のキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド化合物であって、その典型的な化合物の構造式が、
    Figure 0005657395

    Figure 0005657395

    Figure 0005657395

    であることを特徴とするキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド化合物。
  4. 請求項１に記載されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド化合物、その誘導体、類似体、塩基、又はその混合物を、医薬的に好ましいキャリア、アジュバント、及び添加剤と共に含む医薬組成物。
  5. 請求項４に記載される医薬組成物であって、使用されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド化合物は一般式５で表され、ｎ＝３、４、５、６、８、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ、Ｒ２＝ＣＨ３Ｏ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ及びＲ２＝Ｃ２Ｈ５Ｏからなるグループより選択されることを特徴とする医薬組成物。
    Figure 0005657395
  6. 請求項１に記載される式５で表されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド化合物の作製方法であって、
    Figure 0005657395
    （ここで、ｎ＝３、４、５、６、８、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ、Ｒ２＝ＣＨ３Ｏ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ及びＲ２＝Ｃ２Ｈ５Ｏからなるグループより選択されるものとする）
    上記作製方法は
    ａ）式１で表される（２Ｓ）−Ｎ−［４−（ｎ−ブロモアルキル）オキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル］ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールと、
    Figure 0005657395
    式２の化合物から選択される置換及び非置換ピペラジノキナゾリン誘導体とを反応させる工程と、
    Figure 0005657395
    （ここで、還流温度の非プロトン性有機溶媒中、マイルドな無機塩基存在下、Ｒ１、及びＲ２はＨ、Ｈ又はＣＨ３Ｏ、ＣＨ３Ｏ又はＣＨ３Ｏ、Ｃ２Ｈ５Ｏからなるグループより選択し、結果として式３ａ−ｏで表されるニトロ化合物（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［ｎ−［４−ピペラジノキナゾリン］アルキル］オキシ］−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールを得るものとする）
    Figure 0005657395
    （ここで、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ、Ｒ２＝ＣＨ３Ｏ又はＲ１＝ＣＨ３Ｏ及びＲ２＝Ｃ２Ｈ５Ｏからなるグループより選択されるものとする）
    ｂ）式３で表される（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［ｎ−［４−ピペラジノキナゾリン］アルキル］オキシ］−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールを、アルコール中還流下、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏで還元し、その後エチルアセテートで残留物を抽出し結合有機相を塩水で洗浄し溶媒を蒸発させ望ましい（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［ｎ−［４−ピペラジノキナゾリン］アルキル］オキシ］−５−メトキシ−２−アミノベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール４ａ−ｏを得る工程と、
    Figure 0005657395
    Ｒ１, Ｒ２＝ Ｈ, ＯＣＨ３, ＯＣ２Ｈ５

    ｃ）式４で表される（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［５−［４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル］オキシ｝−５−メトキシ−２−アミノベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールと塩化第二水銀とを、水と有機溶媒の混合液中、マイルドな無機塩基性化合物の存在下、約２０−３０℃、８−１２時間撹拌して、黄色有機上澄みを抽出し、ナトリウム重炭酸塩と塩水でそれぞれ洗浄して減圧下、有機層を蒸発させカラムクロマトグラフィーで更に精製して式５ａ−ｏで表されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド化合物を得る工程、とを含むことを特徴とするキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド化合物の作製方法。
    Figure 0005657395
  7. 工程（ａ）で使用されるマイルドな無機塩基は、炭酸カリウムであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
  8. 工程（ａ）で使用される非プロトン性有機溶媒はアセトンやアセトニトリルであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
  9. 工程（ｃ）で使用される有機溶媒はアセトニトリルやアセトンであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
  10. 工程（ｂ）で使用されるアルコールはメタノールやエタノールから選択されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
  11. 式５で表される得られた化合物は以下の化合物のグループに代表されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
    ７−メトキシ−８−｛［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］プロピル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ａ）；
    ７−メトキシ−８−｛［−４−（４−ピペラジノキナゾリン］ブチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｂ）；
    ７−メトキシ−８−｛［−５−（４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｃ）；
    ７−メトキシ−８−｛［−６−（４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｄ）；
    ７−メトキシ−８−｛［−８−（４−ピペラジノキナゾリン］オクチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｅ）；
    ７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］プロピル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｆ）；
    ７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−４−（４−ピペラジノキナゾリン］ブチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｇ）；
    ７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−５−（４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｈ）；
    ７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−６−（４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｉ）；
    ７−メトキシ−８−｛６，７−ジメトキシ［−８−（４−ピペラジノキナゾリン］オクチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｊ）；
    ７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−３−（４−ピペラジノキナゾリン］プロピル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｋ）；
    ７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−４−（４−ピペラジノキナゾリン］ブチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｌ）；
    ７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−５−（４−ピペラジノキナゾリン］ペンチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｍ）；
    ７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−６−（４−ピペラジノキナゾリン］ヘキシル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｎ）；
    ７−メトキシ−８−｛７−エトキシ，６−メトキシ［−８−（４−ピペラジノキナゾリン］オクチル｝−オキシ−（１１ａＳ）−１，２，３，１１ａ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５ｏ）
  12. 請求項６に記載される式５ａ−ｏで表されるキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド化合物は、肺癌、頸癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌及び口腔癌の細胞株からなるグループより選ばれたヒトの癌細胞株に対して、インビトロでの抗がん／抗腫瘍作用を発揮することを特徴とする請求項６に記載の方法。
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