JP2011513389A - 有効性のある抗がん剤としてのキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド及びその作製方法 - Google Patents
有効性のある抗がん剤としてのキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド及びその作製方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】ヒトの癌細胞株に対して有効性のある抗腫瘍剤として有用な一般式5で表される化合物を提供すると共に、一般式(5)で表されるキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドの作製方法を提供し、n=3、4、5、6、8であると共にR1及びR2はR1=H、R2=H又はR1=CH3O、R2=CH3O又はR1=CH3O及びR2=C2H5Oからなるグループより選択されることを特徴とする。
Description
本発明の主な目的は、抗腫瘍薬剤として有用な新規なキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドを提供することである。
本発明の更なる目的は、キナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドの作製方法を提供することである。
従って、本発明は一般式5で表される新規なキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドを提供する。
n=3−6、8であり、R1およびR2はR1=H、R2=H又はR1=CH3O、R2=CH3O又はR1=CH3O及びR2=C2H5Oからなるグループより選択されるものとする。
7−メトキシ−8−{[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]プロピル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5a)
7−メトキシ−8−{[−4−(4−ピペラジノキナゾリン]ブチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5b);
7−メトキシ−8−{[−5−(4−ピペラジノキナゾリン]ペンチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5c);
7−メトキシ−8−{[−6−(4−ピペラジノキナゾリン]ヘキシル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5d);
7−メトキシ−8−{[−8−(4−ピペラジノキナゾリン]オクチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5e);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]プロピル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5f);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−4−(4−ピペラジノキナゾリン]ブチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5g);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−5−(4−ピペラジノキナゾリン]ペンチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5h);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−6−(4−ピペラジノキナゾリン]ヘキシル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5i);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−8−(4−ピペラジノキナゾリン]オクチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5j);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]プロピル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5k);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−4−(4−ピペラジノキナゾリン]ブチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5l);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−5−(4−ピペラジノキナゾリン]ペンチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5m);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−6−(4−ピペラジノキナゾリン]ヘキシル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5n);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−8−(4−ピペラジノキナゾリン]オクチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5o)。
n=3、4、5、6、8
R1及びR2は、R1=H、R2=H又はR1=CH3O、R2=CH3O又はR1=CH3O及びR2=C2H5Oからなるグループより選択される。
n=3、4、5、6、8
R1及びR2は、R1=H、R2=H又はR1=CH3O、R2=CH3O 又はR1=CH3O及びR2=C2H5Oからなるグループより選択される。
a)式1で表される(2S)−N−[(n−ブロモアルキルオキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)]ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール
(n=3〜6及び8)と、
式2a−cの化合物から選択される置換及び非置換4−ピペラジノキナゾリン誘導体とを反応させる工程と、
2a−c
ここで、還流温度の非プロトン性有機溶媒中、マイルドな無機塩基の存在下、R1、及びR2はH、H又はCH3O、CH3O又はCH3O、C2H5Oからなるグループより選択し、結果として式3で表されるニトロ化合物を得るものとする。
R1及びR2は、R1=H、R2=H又はR1=CH3O、R2=CH3O又はR1=CH3O及びR2=C2H5Oからなるグループより選択されるものとする。
ここで、R1及びR2は、R1=H、R2=H又はR1=CH3O、R2=CH3O又はR1=CH3O及びR2=C2H5Oからなるグループより選択されるものとする。
更に他の実施形態によると、工程(a)で使用されるマイルドな無機塩基は、炭酸カリウムである。
更に他の実施形態によると、工程(a)で使用される非プロトン性有機溶媒はアセトンやアセトニトリルである。
更に他の実施形態によると、工程(c)で使用された有機溶媒はアセトニトリルやアセトンである。
更に他の実施形態によると、工程(b)で使用されたアルコールはメタノールやエタノールから選択される。
7−メトキシ−8−{[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]プロピル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5a);
7−メトキシ−8−{[−4−(4−ピペラジノキナゾリン]ブチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5b);
7−メトキシ−8−{[−5−(4−ピペラジノキナゾリン]ペンチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5c);
7−メトキシ−8−{[−6−(4−ピペラジノキナゾリン]ヘキシル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5d);
7−メトキシ−8−{[−8−(4−ピペラジノキナゾリン]オクチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5e);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]プロピル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5f);
7−メトキシy−8−{6,7−ジメトキシ[−4−(4−ピペラジノキナゾリン]ブチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5g);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−5−(4−ピペラジノキナゾリン]ペンチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5h);
7−メトキy−8−{6,7−ジメトキシ[−6−(4−ピペラジノキナゾリン]ヘキシル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5i);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−8−(4−ピペラジノキナゾリン]オクチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5j);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]プロピル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5k);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−4−(4−ピペラジノキナゾリン]ブチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5l);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−5−(4−ピペラジノキナゾリン]ペンチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5m);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−6−(4−ピペラジノキナゾリン]ヘキシル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5n);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−8−(4−ピペラジノキナゾリン]オクチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5o)。
(5a)7−メトキシ−8−{4−[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]プロピル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン。
(5b)7−メトキシ−8−{4−[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]ブチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン。
(5c)7−メトキシ−8−{4−[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]ペンチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン。
(5d)7−メトキシ−8−{4−[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]ヘキシル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン。
(5e)7−メトキシ−8−{4−[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]オクチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン。
2.反応混合物を48時間還流すること、
3.C−8結合PBD抗腫瘍抗生物質ハイブリッドイミンの合成、
4.エチルアセテート、ヘキサン、ジクロロメタン、及びメタノール等の異なる溶媒を使用してカラムクロマトグラフィによる精製、
を含む。
試薬と条件:(i)SOCl2、C6H6、L−プロリンメチルエステル塩酸塩、THF−H2O,2h,rt,85%;(ii)DIBAL−H,CH2Cl2,1h、−78℃,71%;(iii)EtSH,TMSCl,CH2Cl2,8h,rt;(iv)EtSH−BF3OEt2,CH2Cl2,12h,rt、75%;(v)ジブロモアルカン、K2CO3,アセトン、48h,還流、94−96%;(vi)化合物3,アセトニトリル、48h,還流、94−96%;(vii)SnCl2.2H2O,MeOH,2h、還流、85−87%;(viii)HgCl2−CaCO3,CH3CN−H2O(4:1),12h,rt,68−71%
乾燥アセトニトリル(15ml)中の化合物(2S)−N−[4−(3−ブロモプロポキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル]ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール(1a)521mg、1.0mmol)の溶液に、4−ピペラジノ−キナゾリン(2a)(214mg、1.0mmol)を添加し、その後、無水K2CO3(690mg、2.0mmol)を添加して反応混合物を48時間還流した。TLC,EtOAc:ヘキサン(7:3)に示すように反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してからエチルアセテ−トにより抽出した。これを減圧下で濃縮して組成生物を得、EtOAc:ヘキサン(9:1)を溶出溶媒として用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより更に精製して、純化合物2S)−N−{4−[3−[4−ピペラジノキナゾリン]プロピル]オキシ]−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル}ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール3aを黄色の個体(560mg、85%)として得た。
MS(FAB)655.27[M+H]
メタノール(20ml)に溶解しSnCl2.2H2O(1.125g、50mmol)を添加した化合物3a(655mg、10mmol)を2時間又はTLCが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、水層を10%NaHCO3溶液でpH8に調整してから残留物をエチルアセテート(2×30ml)で抽出した。結合した有機相をNa2SO4に対して乾燥させ真空下で蒸発させてアミノジエチルチオアセタール4aを生成した。これは、潜在的に安定性に問題を抱えるため、次の工程で直接使用された(612mg、97%)。
アセトニトリル水(4:1)中の溶液4a(625mg、10mmol)、HgCl2(678mg、2.5mmol)及びCaCO3(250mg、2.5mmol)を、12時間室温下でTLC(EtOAc)が反応の完了を示すまで撹拌した。有機層を真空下蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈した。これに対し、飽和NaHCO3を室温下でゆっくり添加し、混合物を、セライトベッドを通して濾過しエチルアセテートで洗浄した。濾過物を真空状態で蒸発させて粗化合物5aを得た。これを、最初にエチルアセテートを溶出溶媒として用いて第二水銀塩の痕跡を取り除いてから、CHCl3:メタノール(9:1)(392mg、62%)を溶出溶媒として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより更に精製した。
無水K2CO3(690mg、5.0mmol)及び4−ピペラジノ−キナゾリン(2a)(214 mg、1.0mmol)を添加した化合物1b(535mg、10mmol)を使用して、化合物3aを得るために記載した方法により化合物3b(608mg、90%)を作製した。
MS(FAB)669[M+H]+.
化合物3b(669mg、10mmol)を使用して、化合物4aを得るために記載した方法により化合物4b(640mg、95%)を作製した。これは、潜在的な安定性の問題を抱えるため、次の工程で直接使用された。
化合物4b(640mg、10mmol)を使用して、化合物5aを得るために記載した方法により化合物5b(435mg、67%)を作製した。
無水K2CO3(690mg、5.0mmol)及び4−ピペラジノ−キナゾリン(2a)(214mg、1.0mmol)を添加した化合物1c(549mg、10mmol)を使用して、化合物3aを得るために記載した方法により化合物3c(629mg、92%)を作製した。
MS(FAB)683[M+H]+
化合物3c(683mg、10mmol)を使用して、化合物4aを得るために記載された方法により化合物4c(654mg、95%)を作製した。これは、潜在的な安定性に問題を抱えるため、次の工程で直接使用された。
化合物4c(655mg、10mmol)を使用して、化合物5aを得るために記載された方法により化合物5c(450mg、68%)を作製した。
無水K2CO3(690mg、5.0mmol)及び4−ピペラジノ−キナゾリン(2a)(214mg、1.0mmol)を添加した化合物1d(563mg、10mmol)を使用して、化合物3aを得るために記載した方法により化合物3d(655mg、89%)を作製した。
MS(FAB)697[M+H]+
化合物3d(698mg、10mmol)を使用して、化合物4aを得るために記載した方法により化合物4d(675mg、96%)を作製した。これは、潜在的な安定性の問題を抱えるため、次の工程で直接使用された。
化合物4d(668mg、10mmol)を使用して、化合物5aを得るために記載した方法により化合物5d(465mg、69%)を作製した。
無水K2CO3(712mg、5.0mmol)及び4−ピペラジノ−キナゾリン(2a)(214mg、1.0mmol)を添加した化合物1e(563mg、10mmol)を使用して、化合物3aを得るために記載した方法により化合物3e(675mg、90%)を作製した。
MS(FAB)697[M+H]+
化合物3e(714mg、10mmol)を使用して、化合物4aを得るために記載した方法により化合物4e(682mg、95%)を作製した。これは、潜在的な安定性の問題を抱えるため、次の工程で直接使用された。
化合物4e(675mg、10mmol)を使用して、化合物5aを得るために記載した方法により化合物5e(481mg、72%)を作製した。
インビトロ生物学的活性の一部が米国メリーランド州の国立癌センターにて検討された。
表1、2、及び3に示す9種の癌(大腸癌、前立腺癌、喉頭癌、肺癌、頸癌、及び乳癌)から抽出した9種のヒトの腫瘍細胞に対するインビトロ抗癌活性に関して、
化合物(5a)7−メトキシ−8−{4−[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]プロピル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン。
(5b)7−メトキシ−8−{4−[−4−(4−ピペラジノキナゾリン]ブチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン。
(5c)7−メトキシ−8−{5−[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]ペンチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン。
(5d)7−メトキシ−8−{6−[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]ヘキシル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン。
(5e)7−メトキシ−8−{8−[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]オクチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン、を調べた。
これら化合物の中で5aは、GI50値が<20nMを満たす9種の細胞パネルにおける60種の細胞株に対して広い範囲の活性を発揮することがわかった。非小細胞肺がんパネルにおいては、HOP−62、NCI−H23細胞株の成長は化合物5aの影響を受け、GI50値はそれぞれ11.4、14.6及び19.7nMであった。大腸癌の細胞株HCC−2988、HCT−116及びKM12に対する化合物5aのGI50値はそれぞれ11.3、11.8及び11.7nMであった。CNSの細胞株SF−295、SF−539、SNB−19及びSNB−75に対する化合物5aのGI50値は12.6−23.9nMの範囲であった。GI50値がそれぞれ31.6、15.1、30.5及び79.8nMを満たす卵巣がんパネルにおける4種の細胞株(OVCAR−4、OVCAR−5、OVCAR−8及びSK−OV−3)は、化合物5aの影響を受けた。この実験により、化合物5cはGI50値(11.6−43.4nM)の腎臓がん及び乳がんに対して細胞障害活性を発揮することがわかった。化合物5cはGI50値が<10μMを満たす9種の癌パネルにおける60種の細胞株に対して活性を発揮した。化合物5dはGI50値が<10μMを満たす9種の癌パネルにおける57種の細胞株に対して活性を発揮した。選択された癌細胞株に対する化合物5a、5c及び5dの細胞障害性を表1、2、及び3に示した。化合物5a、5c及び5dの各癌パネルにおけるGI50値の平均値を表1、2、及び3に示した。
化合物は、公知の方法を適用したウシ胸腺DNA二本鎖(CT−DNA)を利用してその熱変性を検討した。DMSOに濃縮PBD溶液を添加することにより、CT−DNA(リン酸塩中100μm)及びPBD(20μm)を含む水性緩衝液(10mM NaH2PO4/Na2HPO4、1mM Na2EDTA、pH7.00+0.01)を作製し、[PBD]/[DNA]1:5の一定モル比を得た。DNA−PBD溶液は、分析前に37℃で0、18、及び36時間培養した。サンプルは、高性能温度コントローラを搭載するベックマンDU−7400分光光度計を使用して260nmの波長でモニターし、40−90℃の温度範囲において1℃分−1で加熱処理した。DNAヘリックス・コイル転移温度(Tm)が、(dA260)/dT誘導体プロットにおける最大値から得られた。結果は3個の決定値の平均±標準偏差値として示され、線形補正項を使用したDMSO共溶媒の効果を得るため補正された。DNA融解挙動における薬剤誘発性の修正はΔTm=Tm(DNA+PBD)−Tm(DNA alone)で表され、PBDを含まないCT−DNAに対するTm値は69.0±0.01であった。調査対象となった上記いかなる化合物においても、この一定の[PBD]/[DNA]率により、ホストDNA二本鎖の結合飽和が引き起こされることはない。化合物5a、5c及び5dに対し、0時間、18時間、及び36時間、温度を37℃に徐々にあげながら加熱処理を施した。
1.本発明は、抗腫瘍剤として有用な新規なピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドを提供する。
2.更に本発明は新規なピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドの作製方法を提供する。
Claims (22)
- 請求項1に記載の新規なキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドであって、
7−メトキシ−8−{[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]プロピル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5a)
7−メトキシ−8−{[−4−(4−ピペラジノキナゾリン]ブチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5b);
7−メトキシ−8−{[−5−(4−ピペラジノキナゾリン]ペンチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5c);
7−メトキシ−8−{[−6−(4−ピペラジノキナゾリン]ヘキシル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5d);
7−メトキシ−8−{[−8−(4−ピペラジノキナゾリン]オクチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5e);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]プロピル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5f);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−4−(4−ピペラジノキナゾリン]ブチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5g);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−5−(4−ピペラジノキナゾリン]ペンチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5h);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−6−(4−ピペラジノキナゾリン]ヘキシル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5i);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−8−(4−ピペラジノキナゾリン]オクチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5j);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]プロピル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5k);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−4−(4−ピペラジノキナゾリン]ブチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5l);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−5−(4−ピペラジノキナゾリン]ペンチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5m);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−6−(4−ピペラジノキナゾリン]ヘキシル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5n);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−8−(4−ピペラジノキナゾリン]オクチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5o)
の化合物のグループによって表されることを特徴とするキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド。 - 請求項1に記載の新規なキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドであって、肺癌(Hop−62)、頸癌(SiHa)、乳癌(MCF7、Zr−75−1)、大腸癌(Colo205)、前立腺癌(DU145、PC3)及び口腔癌(DWD、HT1080)からなるグループより選ばれたヒトの癌細胞株に対して、インビトロでの抗がん/抗腫瘍作用を発揮することを特徴とするキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド。
- 請求項1に記載のキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドであって、IC50のColo205に対するインビトロ活性に使用される化合物の濃度は、少なくとも48時間の暴露期間において17〜80μmの範囲であることを特徴とするキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド。
- 請求項1に記載のキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドであって、IC50のDU145に対するインビトロ活性に使用される化合物の濃度は、少なくとも48時間の暴露期間において16〜80μmの範囲であることを特徴とするキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド。
- 請求項1に記載のキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドであって、IC50のDWDに対するインビトロ活性に使用される化合物の濃度は、少なくとも48時間の暴露期間において6〜80μmの範囲であることを特徴とするキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド。
- 請求項1に記載のキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドであって、IC50のHoP62に対するインビトロ活性に使用される化合物の濃度は、少なくとも48時間の暴露期間において13〜40μmの範囲であることを特徴とするキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド。
- 請求項1に記載のキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドであって、IC50のHT1080に対するインビトロ活性に使用される化合物の濃度は、少なくとも48時間の暴露期間において6〜30μmの範囲であることを特徴とするキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド。
- 請求項1に記載のキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドであって、IC50のMCF7に対するインビトロ活性に使用される化合物の濃度は、少なくとも48時間の暴露期間において27〜約80μmの範囲であることを特徴とするキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド。
- 請求項1に記載のキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドであって、IC50のPC3に対するインビトロ活性に使用される化合物の濃度は、少なくとも48時間の暴露期間において9〜約80μmの範囲であることを特徴とするキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド。
- 請求項1に記載のキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドであって、IC50のSiHaに対するインビトロ活性に使用される化合物の濃度は、少なくとも48時間の暴露期間において25〜約80μmの範囲であることを特徴とするキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド。
- 請求項1に記載のキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドであって、IC50のZr−75−1に対するインビトロ活性に使用される化合物の濃度は、少なくとも48時間の暴露期間において24〜約80μmの範囲であることを特徴とするキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド。
- キナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド、その誘導体、類似体、塩基、又はその混合物を、医薬的に好ましいキャリア、アジュバント、及び添加剤と共に含む医薬組成物。
- 式5で表されるキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドの作製方法であって、
(ここで、n=3、4、5、6、8、R1及びR2は、R1=H、R2=H又はR1=CH3O、R2=CH3O又はR1=CH3O及びR2=C2H5Oからなるグループより選択されるものとする)
上記作製方法は
a)式1で表される(2S)−N−[4−(n−ブロモアルキル)オキシ−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル]ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールと、
式2の化合物から選択される置換及び非置換ピペラジノキナゾリン誘導体とを反応させる工程と、
(ここで、還流温度の非プロトン性有機溶媒中、マイルドな無機塩基存在下、R1、及びR2はH、H又はCH3O、CH3O又はCH3O、C2H5Oからなるグループより選択し、結果として式3a−oで表されるニトロ化合物(2S)−N−{4−[n−[4−ピペラジノキナゾリン]アルキル]オキシ]−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル}ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールを得るものとする)
(ここで、R1及びR2は、R1=H、R2=H又はR1=CH3O、R2=CH3O又はR1=CH3O及びR2=C2H5Oからなるグループより選択されるものとする) b)式3で表される(2S)−N−{4−[n−[4−ピペラジノキナゾリン]アルキル]オキシ]−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル}ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールを、アルコール中還流下、SnCl2.2H2Oで還元し、その後エチルアセテートで残留物を抽出し結合有機相を塩水で洗浄し溶媒を蒸発させ望ましい(2S)−N−{4−[n−[4−ピペラジノキナゾリン]アルキル]オキシ]−5−メトキシ−2−アミノベンゾイル}ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール4a−oを得る工程と、
R1, R2= H, OCH3, OC2H5
c)式4で表される(2S)−N−{4−[5−[4−ピペラジノキナゾリン]ペンチル]オキシ]−5−メトキシ−2−アミノベンゾイル}ピロリジン−2−カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタールと塩化第二水銀とを、水と有機溶媒の混合液中、マイルドな無機塩基性化合物の存在下、約20−30℃、8−12時間撹拌して、黄色有機上澄みを抽出し、ナトリウム重炭酸塩と塩水でそれぞれ洗浄して減圧下、有機層を蒸発させカラムクロマトグラフィーで更に精製して式5a−oで表されるキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドを得る工程、とを含むことを特徴とするキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドの作製方法。
- 工程(a)で使用されるマイルドな無機塩基は、炭酸カリウムであることを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 工程(a)で使用される非プロトン性有機溶媒はアセトンやアセトニトリルであることを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 工程(c)で使用される有機溶媒はアセトニトリルやアセトンであることを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 工程(b)で使用されるアルコールはメタノールやエタノールから選択されることを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 式5で表される得られた化合物は以下の化合物のグループに代表されることを特徴とする請求項16に記載の方法。
7−メトキシ−8−{[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]プロピル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5a);
7−メトキシ−8−{[−4−(4−ピペラジノキナゾリン]ブチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5b);
7−メトキシ−8−{[−5−(4−ピペラジノキナゾリン]ペンチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5c);
7−メトキシ−8−{[−6−(4−ピペラジノキナゾリン]ヘキシル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5d);
7−メトキシ−8−{[−8−(4−ピペラジノキナゾリン]オクチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5e);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]プロピル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5f);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−4−(4−ピペラジノキナゾリン]ブチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5g);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−5−(4−ピペラジノキナゾリン]ペンチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5h);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−6−(4−ピペラジノキナゾリン]ヘキシル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5i);
7−メトキシ−8−{6,7−ジメトキシ[−8−(4−ピペラジノキナゾリン]オクチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5j);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−3−(4−ピペラジノキナゾリン]プロピル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5k);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−4−(4−ピペラジノキナゾリン]ブチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5l);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−5−(4−ピペラジノキナゾリン]ペンチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5m);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−6−(4−ピペラジノキナゾリン]ヘキシル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5n);
7−メトキシ−8−{7−エトキシ,6−メトキシ[−8−(4−ピペラジノキナゾリン]オクチル}−オキシ−(11aS)−1,2,3,11a−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン(5o) - 式5a−oで表されるキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドは、肺癌、頸癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌及び口腔癌の細胞株からなるグループより選ばれたヒトの癌細胞株に対して、インビトロでの抗がん/抗腫瘍作用を発揮することを特徴とする請求項16に記載の方法。
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