JPH08208653A - アクリルアミド誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 下記一般式（１）で表されるアクリルア
ミド誘導体。 【化１】 一般式（１）の具体例として、（Ｓ，Ｓ）−３，３´−
［３，３´−（１，４−フェニレンジアクリロイル）］
ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリ
フルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ
［３，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル］が
ある。 【効果】 癌細胞に対する選択性が高く、低毒性で、固
形腫瘍に対しても強い活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗菌、抗腫瘍活性を
有する新規アクリルアミド誘導体、その光学活性体並び
にそれらの薬理学上許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生物質
としてＣＣ−１０６５が「ジャーナルオブ アンチバイ
オティックス（J. Antibiotics）」３１巻、１２１１頁
（１９７８年）、同３４巻、１１１９頁（１９８１
年）、ＵＳＰ４１６９８８８号に、また類似の構造を有
するデュオカルマイシンＡ及びその類縁体がＷＯ８７／
０６２６５号、ＥＰ０３１８０５６号、「ジャーナル
オブ アンチバイオティックス（J. Antibiotics）」４
２巻、１２２９頁（１９８９年）、特開平４−９９７７
４号に開示されている。

【０００３】さらにＣＣ−１０６５の誘導体がＥＰ０３
５９４５４号、特開昭６０−１９３９８９号、特表平２
−５０２００５号に、またデュオカルマイシン類の誘導
体が特開平３−７２８７号、特開平３−１２８３７９
号、ＥＰ０３５４５８３号、ＥＰ０４０６７４９号に開
示されている。これらはいずれも天然物の基本骨格をそ
のまま利用しているか、天然物の化学修飾から誘導され
たものである。

【０００４】一つの化合物内に２つのテトラヒドロピロ
ロインドール骨格を有する化合物は、特開昭６０−１９
３９８９号（ＥＰ０１５４４４５号）及び特表平２−５
０２００５号（ＷＯ８８０４６５９号）の特許請求の範
囲に含まれるが、具体的な記載はなく該当する実施例の
開示はない。また、架橋部分が−Ｒ₅−Ｔ−Ｒ'₅−
（Ｒ₅、Ｒ'₅はカルボニル基で置換されたフェニル基、
複素環基、ベンゼン縮合複素環基等、Ｔはアミノカルボ
ニル、カルボニルアミノ、カルボニルオキシ、オキシカ
ルボニル等）で表される化合物が特表平４−５００６６
４号（ＷＯ９００２７４６号）に記載され、架橋部分が
カルボニルビス（イミノ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボニル）基、５，５’−［（１，２−ジオキソ−１，２
−エタンジイル）ジアミノ］ビス−１Ｈ−インドール−
２−カルボニル基の化合物等が実施例として開示されて
いる。

【０００５】２つの７−トリフルオロメチル−８−メト
キシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ
［３，２−ｅ］インドール環を有し、架橋部分がカルボ
ニルビス（イミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニ
ル）基である化合物は本出願人らによって既に開示され
ている（特開平６−１１６２６９号）。

【０００６】しかし、本発明化合物のようなアクリルア
ミド誘導体は従来知られていない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】癌の治療法として外科
的切除法、Ｘ線などによる放射線療法、及び化学療法剤
による薬物療法などが臨床で用いられている。これらの
うちで化学療法剤による薬物療法は、体の各部位に広が
った癌や末期癌に対して唯一の治療法である。本来、患
者の負担がもっとも少ないと思われるこの薬物療法が実
際は強い副作用のため、患者に対してひどい苦痛を与え
ている。また、現在の化学療法剤は細胞増殖の速い白血
病に対しては有効性を示すものの増殖の遅い固形腫瘍に
対して有効性が低いものが多い。このような理由で化学
療法剤による癌治療は必ずしも第一選択的に行われては
いない。

【０００８】本発明は、このような化学療法の現状を踏
まえ、癌細胞に対して選択性が高く固形腫瘍に対しても
有効でしかも低毒性な化合物を提供することを目的とす
る。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を行った結果、新規な本発明
化合物が、癌細胞に対する選択性が高く、低毒性で、固
形腫瘍に対しても強い活性を有することを見い出し、発
明を完成した。

【００１０】すなわち本発明は、下記一般式（１）

【００１１】

【化１３】

【００１２】（式中、Ｘ¹及びＸ²は互いに独立して水素
原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ア
ミノアルキル基、水酸基、ＯＲ³（Ｒ³は直鎖もしくは分
枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基、又は置換されてい
てもよいアリール基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同
じ）、又は直鎖もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アル
キル基を示す。Ｘ¹及びＸ²は互いに結合していてもよ
い。環Ａはピロール環、フラン環、チオフェン環、ベン
ゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピ
ラジン環、ビフェニル環、ビピリジン環、ビピリミジン
環、ナフタレン環、アントラセン環、又はアントラキノ
ン環を示す。Ｒ¹ 及びＲ² は互いに独立して ａ．

【００１３】

【化１４】

【００１４】（Ｒ⁴ は水素原子、水酸基の保護基、又は
生体内で分解可能な置換基、Ｙはハロゲン原子、アリー
ルスルホニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ
基、ハロアルキルスルホニルオキシ基、又はアジド基、

【００１５】

【化１５】

【００１６】ｂ．

【００１７】

【化１６】

【００１８】で表されるアクリルアミド誘導体、その光
学活性体並びにそれらの薬理学上許容される塩及びその
製造方法を提供することにある。

【００１９】ここでＸ¹、Ｘ²で定義された置換基のう
ち、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子を意味し、アルキルアミノ基とは直鎖も
しくは分枝状のＣ１〜Ｃ６のアルキル置換アミノ基を意
味し、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ
基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。アミノア
ルキル基とはアミノ基にＣ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝
状のアルキル基が結合したアミノアルキル基を意味し、
アミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチ
ル基、１−アミノイソプロピル基、２−アミノプロピル
基、３−アミノプロピル基等が例示される。置換されて
いてもよいアリール基とはハロゲン原子、アルキル基、
アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、水酸
基等で置換されていてもよいアリール基を意味し、例え
ばクロロフェニル基、メチルフェニル基、アミノフェニ
ル基、メチルアミノフェニル基、アミノメチルフェニル
基、ヒドロキシフェニル基等が挙げられる。

【００２０】また、Ｘ¹及びＸ²が互いに結合した場合と
は、環Ａに縮合したアルキレン鎖あるいは１個ないし２
個の酸素原子、アミノ基、エステル基、カルバモイル基
を含むアルキレン環が結合した場合を意味し、例えば

【００２１】

【化１７】

【００２２】等が挙げられる。

【００２３】

【化１８】

【００２４】で表される縮合環とは芳香族系あるいは非
芳香族系の炭化水素あるいは複素縮合環、例えば

【００２５】

【化１９】

【００２６】等の縮合環を意味する。

【００２７】また、ここで生体内で分解可能な置換基と
は生体内で分解して水酸基を与える置換基を意味し、例
えば低級アルカノイル基、アリロイル基、低級アルコキ
シカルボニル基、置換又は無置換のアリールオキシカル
ボニル基、置換されていても良いカルバモイル基、α−
アミノ酸アシル残基等を挙げることができる。

【００２８】低級アルカノイル基の具体例としては、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
ピバロイル基、バレリル基、カプロイル基等が挙げら
れ、アリロイル基の具体例としては、ベンゾイル基、フ
ェニルアセチル基、ナフチル基等が挙げることができ
る。低級アルコキシカルボニル基の具体例としては、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキ
シカルボニル基等が挙げられ、置換又は無置換のアリー
ルオキシカルボニル基とは、フェノキシカルボニル基、
ｐ−クロロフェノキシカルボニル基、ｐ−メトキシフェ
ノキシカルボニル基、ｐ−アミノフェノキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル基等を
挙げることができる。置換されていても良いカルバモイ
ル基の具体例としては、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−アリ
ールカルバモイル基、ピロリジニルカルボニル基、又は
３−（ジメチルアミノ）ピロリジニルカルボニル基など
の置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、４
−（ジメチルアミノ）ピペリジニルカルボニル基、又は
（４−ピペリジノピペリジニル）カルボニル基などの置
換されていてもよいピペリジニルカルボニル基、（４−
メチル−１−ピペラジニル）カルボニル基、［４−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル］カ
ルボニル基、［４−（２−（ヒドロキシエチル）−１−
ピペラジニル］カルボニル基、又は［４−［２−［２−
（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］−１−ピペラジ
ニル］カルボニル基等の置換されていてもよい１−ピペ
ラジニルカルボニル基、又は置換されていてもよい１−
モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル
基、又はアルキル基で置換されたシリル基などを挙げる
ことができる。α−アミノ酸アシル残基としては、アミ
ノ基がベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメチ
ルオキシカルボニル基又はｔ−ブトキシカルボニル基等
で保護されていてもよいグリシン、アラニン、バリン、
ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システ
イン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
スパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニ
ルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファン、
プロリン及びヒドロキシプロリン等のアミノ酸アシル残
基を挙げることができる。

【００２９】また、アリールスルホニルオキシ基として
は、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニル
オキシ基等を具体的に例示することができ、低級アルキ
ルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキ
シ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニル
オキシ基等が例示され、さらにハロアルキルスルホニル
オキシ基としては、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基等を具体的
に例示することができる。

【００３０】

【発明の実施の形態】本発明は、以下に述べる製造方法
によって、上記一般式（１）で表される化合物を提供す
る。

【００３１】すなわち、下記一般式（２ａ）

【００３２】

【化２０】

【００３３】（式中、Ｒ⁵ はＯＨを示す。環Ａ、Ｘ¹ 及
びＸ² は前記と同じ。）で表されるカルボン酸と下記一
般式（４）又は（５）

【００３４】

【化２１】

【００３５】で表される化合物、又はその塩とをジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは３−エチ
ル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩などの縮合剤を用いて縮合させるか、又は（２
ｂ）

【００３６】

【化２２】

【００３７】（式中、Ｖはハロゲン原子、１−イミダゾ
リル基、４−ニトロフェノキシ基、コハク酸イミドイル
オキシ基などの反応性残基を示す。）で表されるカルボ
ン酸のハロゲン化物、カルボン酸のイミダゾリド、カル
ボン酸の活性エステル、カルボン酸の混合、又は対称酸
無水物とを反応させることにより、下記一般式（１ａ）
又は（１ｂ）

【００３８】

【化２３】

【００３９】で表される化合物を製造することができ
る。この縮合反応はトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなど
の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素
化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基の存在
下、又は非存在下でジクロロメタン、トルエン、アセト
ニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶媒中で−２０〜
５０℃で３０分から４８時間処理することにより容易に
実施することができる。

【００４０】また、下記一般式（１ｃ）

【００４１】

【化２４】

【００４２】で表される化合物を低級アルカノイルクロ
リド、アリロイルクロリド、低級アルコキシカルボニル
クロリド、置換又は無置換のアリールオキシカルボニル
クロリド、α−アミノ酸クロリド、置換されていてもよ
いカルバモイルクロリド、あるいはそれらの活性エステ
ルと処理することにより下記一般式（１ｄ）

【００４３】

【化２５】

【００４４】で表される化合物に導くことができる。こ
の反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩
基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基
の存在下、又は非存在下で不活性溶媒中、−２０〜１０
０℃、好ましくは０〜５０℃で実施される。

【００４５】さらに上記一般式（１ｃ）で表される化合
物を塩基存在下で閉環すると、上記一般式（１ｂ）で表
される化合物に導くことができる。この反応は、上記一
般式（１ｃ）の化合物を１〜１０当量モル、好ましくは
１〜５当量モルのジアザビシクロ塩基、トリエチルアミ
ンなどの有機塩基、あるいは水酸化ナトリウム、水素化
ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基存在下で、ジク
ロロメタン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒド
ロフラン等の不活性溶媒中、あるいはそれらの混合溶媒
中−７８〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で１０分か
ら２４時間、好ましくは２０分から５時間処理すること
により実施できる。また、上記一般式（１ｂ）で表され
る化合物を塩化水素、臭化水素、塩酸、臭化水素酸、ト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、アジ化水素酸な
どの酸の存在下に酢酸エチル、ジクロロメタン、アセト
ニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン等の不活性溶媒中、−２０℃から溶媒の沸点ま
での温度、好ましくは０〜５０℃の温度で処理すること
により、上記一般式（１ｃ）で表される化合物に変換す
ることができる。この反応には過剰の酸を用いることが
反応時間の短縮の点で好ましい。

【００４６】また、下記一般式（９）

【００４７】

【化２６】

【００４８】（式中、Ｒ¹¹は直鎖又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆
の低級アルキル基を示す。）および下記一般式（７）

【００４９】

【化２７】

【００５０】（式中、Ｒ¹²はＯＲ¹³（Ｒ¹³は直鎖又は分
枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基）、ジアルキルアミノ
基、Ｒ¹⁴は直鎖又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル
基、あるいはＲ¹⁴同士が環を形成してメチレン基、エチ
レン基、プロピレン基を示す。）で表されるジアルデヒ
ド誘導体は、例えば以下に述べる方法によって製造する
ことができる。

【００５１】

【化２８】

【００５２】（Ｒ⁹は水酸基又は反応性残基、Ｒ¹⁰は水
素原子、直鎖又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、
Ｒ¹⁵はメチル基、エチル基、ベンジル基を示し、Ｒ¹¹は
前記に同じ。）

【００５３】（第一工程）本工程は、一般式（１０）で
表される化合物に、一般式（１１）で表される化合物を
縮合させ、一般式（１２）で表される化合物を製造する
ものである。

【００５４】本反応は、Ｒ⁹がＯＨの場合、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは３−エチル−
１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩などの縮合剤を用いて縮合させるか、またはＲ⁹が
ハロゲン原子などの反応性残基の場合、ピリジン、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基
存在下、あるいは非存在下で反応させることにより、容
易に実施することができる。

【００５５】（第二工程）本工程は、一般式（１２）で
表される化合物を閉環することにより、下記一般式
（４）で表される化合物を製造するものである。本閉環
反応は、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、硫酸、塩化
チオニルなどと０〜１００℃で３０分から２４時間処理
することにより容易に実施することができる。

【００５６】（第三工程）本工程は、一般式（４）で表
される化合物に下記一般式（１３） Ｒ¹¹Ｚ¹ （１３） （式中、Ｚ¹ は、Ｌｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒを示し、Ｒ
¹¹は前記と同じ。）で表される有機金属試薬を反応させ
ることにより、一般式（５）で表される化合物を製造す
るものである。本反応は、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサンな
ど、あるいはそれらの混合溶媒中で行われ、−２０〜５
０℃で３０分から２４時間処理することにより容易に実
施することができる。

【００５７】（第四工程）本工程は、一般式（５）で表
される化合物に下記一般式（１４） Ｒ¹⁵Ｚ² （１４） （式中、Ｚ² は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ₂ＣＨ₃、

【００５８】

【化２９】

【００５９】を示し、Ｒ¹⁵は前記と同じ。）で表される
化合物を反応させることにより、一般式（１５）で表さ
れる化合物を製造するものである。本反応は、ニトロメ
タン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンなどの溶媒
中、あるいは溶媒を用いずに行われ、０〜１００℃で３
０分から２４時間処理することにより容易に実施するこ
とができる。

【００６０】（第五工程）本工程は、一般式（１５）で
表される化合物を還元することにより一般式（９）で表
されるジアルデヒド誘導体を製造するものである。本反
応に用いられる還元剤としては、水素化ジイソブチルア
ルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス
（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化
ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウムなどが挙げられる。本反応は、ト
ルエン、エーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン、
メタノール、エタノールなど、あるいはそれらの混合溶
媒中で行われ、−７８℃から５０℃で円滑に進行する。

【００６１】

【化３０】

【００６２】（第六工程）本工程は、一般式（６）で表
されるフェノール誘導体を炭酸セシウムの存在下、下記
一般式（１６） Ｒ¹⁴Ｚ³ （１６） （式中、Ｚ³ は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ₂ＣＨ₃ 、

【００６３】

【化３１】

【００６４】を示し、Ｒ¹⁴は前記に同じ。）で表される
化合物でアルキル化して、一般式（７）で表される化合
物を製造するものである。本反応は、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、
ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、１〜５当量、好ま
しくは２当量の炭酸セシウムを用いて行われ、０〜１０
０℃で３０分から２４時間処理することにより容易に実
施することができる。

【００６５】（第七工程）本工程は、一般式（７）で表
される化合物を還元することにより一般式（８）で表さ
れるジアルデヒド誘導体を製造するものである。本反応
に用いられる還元剤としては、水素化ジイソブチルアル
ミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス
（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム
／Ｎ−メチルピペラジンなどが挙げられる。本反応は、
トルエン、エーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン
など、あるいはそれらの混合溶媒中で行われ、−７８℃
から５０℃で円滑に進行する。ここで、Ｒ¹⁰の直鎖、又
は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基の具体例として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソ
プロピル基などが挙げられる。

【００６６】Ｒ¹¹の直鎖、又は分枝状のＣ１〜Ｃ６の低
級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、
プロピル基、ブチル基、イソプロピル基などが挙げられ
る。Ｒ¹³の直鎖、又は分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキ
ル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、イソプロピル基などが挙げられる。ジア
ルキルアミノ基の具体例としては、ジメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソプロピル
アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基などが挙げ
られる。

【００６７】Ｒ¹⁴の直鎖、又は分枝状のＣ１〜Ｃ６の低
級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、
プロピル基、ブチル基、イソプロピル基などが挙げられ
る。本発明の出発物質となる下記一般式（２ａ）

【００６８】

【化３２】

【００６９】（式中、Ｘ¹ 、Ｘ² 、環ＡおよびＲ⁵ は前
記と同じ。）で表される化合物も本発明の重要中間体で
あり、例えば以下に述べる方法によって製造することが
できる。

【００７０】

【化３３】

【００７１】（第八工程）本工程は、一般式（１７）
（式中、Ｙ¹ は、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃ 、Ｘ¹、Ｘ²
および環Ａは前記と同じ。）で表される化合物と一般式
（１８）で表されるアクリル酸誘導体（式中、Ｒ¹⁶は、
メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、Ｙ² は水
素原子、トリメチルスタニル基、トリブチルスタニル基
を示す。）をパラジウム触媒下でクロスカップリング反
応させることにより一般式（１９）で表されるジアクリ
ル酸エステル誘導体を製造するものである。本反応は公
知の方法（例えば「実験化学講座 第４版、３９６〜４
２７頁、（１９９１年）、丸善」）に従って行うことが
できる。

【００７２】（第九工程）本工程は、一般式（１９）で
表されるジアクリル酸エステル誘導体のエステルを除去
して一般式（２ａ）で表されるジアクリル酸誘導体を製
造するものである。本反応は公知の方法（「プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシ
ス」、２３１〜２６５頁、（１９９１年）、ジョーン・
ウィリー＆サンズ）に従って行うことができる。

【００７３】（第十工程）本工程は、一般式（２０）で
表されるジアルデヒド誘導体とマロン酸を縮合させて一
般式（２ａ）で表されるジアクリル酸誘導体を製造する
ものである。本反応は公知の方法に従って行うことがで
きる。

【００７４】上記一般式（４）及び（５）で表される化
合物のラセミ体、及びその光学活性体は公知の方法（例
えば、「テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Let
t.）」２７巻、４１０３頁、（１９８６年）、「ジャー
ナル オブメディシナル ケミストリー（J. Med. Che
m.）」３７巻２３２頁（１９９４年）、「バイオオーガ
ニック アンド メディシナル ケミストリーレターズ
（BioMed. Chem. Lett.）」２巻、７５５頁、（１９９
２年）、「ジャーナル オブ アメリカン ケミカル
ソシエティー（J. Am. Chem. Soc.）」１１５巻９０２
５頁（１９９３年）、「ジャーナル オブ オーガニッ
ク ケミストリー（J. Org. Chem.）」５７巻２８７３
頁（１９９２年）、特開平３−１２８３７９、特開平６
−１１６２６９）に従って製造することができる。

【００７５】一般式（１）で表される化合物は、単独
で、又は一種以上の周知の製剤上許容される補助剤と共
に抗菌、抗腫瘍組成物として用いることができ、錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤、アンプル剤等の経口又は非
経口剤として供することができる。

【００７６】非経口的に用いる場合は静脈内投与、動脈
内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、胸腔内投
与あるいは局所投与なども可能である。

【００７７】例えば一般式（１）で表される化合物、も
しくはそれらの塩を生理食塩水やグルコース、マンニト
ール、ラクトースなどの水溶液に溶解して適当な医薬組
成物とする。また、一般式（１）で表される化合物の塩
を常法により凍結乾燥し、これに塩化ナトリウムなどを
加えることによって粉末注射剤とすることもできる。更
に、本医薬組成物は必要に応じ製剤分野で周知の添加
剤、例えば製剤上許容される塩などを含有することがで
きる。

【００７８】投与量は患者の年齢、症状により異なるが
人を含む哺乳動物に対して０．００００１〜１００ｍｇ
／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回または数回に
分けて、または間欠的に１週間に１〜５回、２〜４週間
に１回投与する。

【００７９】以下の実施例により本発明の有用性を示す
が本発明は実施例に限定されるものではない。

【００８０】

【実施例】

実施例１

【００８１】

【化３４】

【００８２】（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメ
チル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−
ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ
（３０μｍｏｌ）に３Ｍ塩化水素−酢酸エチル０．６ｍ
ｌを加えて室温で１時間撹拌後、溶媒を留去した。得ら
れた残渣と３，３´−（１，４−フェニレン）ジアクリ
ル酸３．３ｍｇ（１５μｍｏｌ）及び１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
１７．３ｍｇ（９０μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムア
ミド０．３ｍｌ中、アルゴン気流下室温で一晩撹拌し
た。反応液に水を加えてクロロホルム−メタノール
（５：１）で抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール：アセトン＝
５：１：１）にて精製すると黄色結晶の（Ｓ，Ｓ）−
３，３´−［３，３´−（１，４−フェニレンジアクリ
ロイル）］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ
−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸
メチル］を３．３ｍｇ（２５％）得た。

【００８３】［α］²⁴ _D＝−２１°（ｃ＝０．２０、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆） δ:3.48(2H,t,J=8Hz),3.83(2
H,d,J=8Hz),3.88(6H,s),4.28(2H, br),4.40-4.49(4H,
m),7.30(2H,d,J=15Hz),7.70(2H,d,J =16Hz),7.87(4H,
s),8.11(2H,brs),10.52(2H,br),13.02 (2H,br)．

【００８４】実施例２

【００８５】

【化３５】

【００８６】（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメ
チル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−
ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ
（３０μｍｏｌ）に３Ｍ塩化水素−酢酸エチル０．４３
ｍｌを加えて室温で２時間放置後、溶媒留去した。得ら
れた残渣と３，３’−（９，１０−アントラセンジイ
ル）ジアクリル酸４．８ｍｇ（１５μｍｏｌ）及び１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩１７．３ｍｇ（９０μｍｏｌ）を無水ジメ
チルホルムアミド０．３ｍｌ中アルゴン気流下室温で一
晩撹拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿を濾取
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（テトラヒド
ロフラン：クロロホルム＝２：１）にて精製すると、黄
色結晶の（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（９，１
０−アントラセンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１
−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメ
チル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−
ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．７ｍｇ
（２５％）得られた。

【００８７】［α］_D ²⁹ ＝−１４４°（ｃ＝０．０５、
テトラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.56(2H,t,J=10Hz),3.79-
3.85(2H,m),3.87(6H,s),4.22-4.29(2H,m),4.33-4.47(4
H,m),7.05(2H,d,J=16Hz),7.66(4H,dd,J=4 and7Hz),8.2
2(2H,s),8.37(4H,dd,J=7 and 4Hz),8.55(2H,d,J=16H
z),10.64(2H,s),13.11(2H,s)．

【００８８】実施例３

【００８９】

【化３６】

【００９０】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチ
ル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（５，８
−ジメトキシ−１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル
酸４．９ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，
３’−［３，３’−（５，８−ジメトキシ−１，４−ナ
フタレンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロ
メチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−
１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］イ
ンド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．２ｍｇ（１５
％）得られた。

【００９１】［α］_D ³⁰ ＝−５６°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.52(2H,dd,J=9 and 11
Hz),3.80-3.87(2H,m),3.88(6H,s),3.89(6H,s),4.23-4.3
1(2H,m),4.40-4.47(4H,m),6.77(2H,d,J=15Hz),7.10(2H,
s),7.75(2H,s),8.16(2H,s),8.77(2H,d,J=15Hz),10.54(2
H,s),13.06(2H,s)．

【００９２】実施例４

【００９３】

【化３７】

【００９４】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチ
ル２６．９ｍｇ（６０μｍｏｌ）と３，３’−［２，３
−（エチレンジオキシ）−１，４−フェニレン］ジアク
リル酸８．３ｍｇ（３０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−
３，３’−［３，３’−（２，３−（エチレンジオキ
シ）−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−
［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオ
ロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，
２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が４．１
ｍｇ（１５％）得られた。

【００９５】［α］_D ³⁰ ＝−１２°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.51(2H,t,J=10Hz),3.79-
3.85(2H,m),3.88(6H,s),4.23-4.32(2H,m),4.38-4.44(4
H,m),4.46(4H,s),7.25(2H,d,J=16Hz),7.52(2H,s),7.89
(2H,d,J=16Hz),8.10(2H,s),10.56(2H,s),13.07(2H,s)．

【００９６】実施例５

【００９７】

【化３８】

【００９８】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチ
ル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−［２，３
−（メチレンジオキシ）−１，４−フェニレン］ジアク
リル酸３．９ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−
３，３’−［３，３’−（２，３−（メチレンジオキ
シ）−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−
［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオ
ロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，
２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．４
ｍｇ（１７％）得られた。

【００９９】［α］_D ³⁰ ＝−１２°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.52(2H,dd,J=9 and 11
Hz),3.78-3.85(2H,m),3.88(6H,s),4.24-4.32(2H,m),4.3
2-4.45(4H,m),6.38(2H,s),7.28(2H,d,J=16Hz),7.37(2H,
s),7.65(2H,d,J=16Hz),8.10(2H,s),10.58(2H,s),13.17
(2H,s)．

【０１００】実施例６

【０１０１】

【化３９】

【０１０２】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチ
ル２６．９ｍｇ（６０μｍｏｌ）と３，３’−（２，３
−ジエチル−１，４−フェニレン）ジアクリル酸８．２
ｍｇ（３０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−
［３，３’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレ
ン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−
ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６
−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−
カルボン酸メチル］が５．５ｍｇ（２０％）得られた。

【０１０３】［α］_D ³¹ ＝−１６°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：1.18(6H,t,J=8Hz),2.85(4
H,q,J=8Hz),3.51(2H,t,J=10Hz),3.72-3.85(2H,m),3.88
(6H,s),4.22-4.32(2H,m),4.38-4.48(4H,m),7.12(2H,d,J
=16Hz),7.78(2H,s),7.99(2H,d,J=16Hz),8.11(2H,s),10.
54(2H,s),13.06(2H,s)．

【０１０４】実施例７

【０１０５】

【化４０】

【０１０６】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチ
ル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（２，３
−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸４．
２ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−
［３，３’−（２，５−ジメトキシ−１，４−フェニレ
ン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−
ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６
−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−
カルボン酸メチル］が２．１ｍｇ（１５％）得られた。

【０１０７】［α］_D ³² ＝−５６°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.52(2H,dd,J=8 and 11
Hz),3.78-3.90(2H,m),3.88(6H,s),3.98(6H,s),4.23-4.3
3(2H,m),4.38-4.48(4H,m),7.30(2H,d,J=16Hz),7.53(2H,
s),7.96(2H,d,J=16Hz),8.10(2H,s),10.56(2H,s),13.07
(2H,s)．

【０１０８】実施例８

【０１０９】

【化４１】

【０１１０】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチ
ル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（２，５
−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸４．
２ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−
［３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレ
ン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−
ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６
−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−
カルボン酸メチル］が１．１ｍｇ（８％）得られた。

【０１１１】［α］_D ³² ＝−２６°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.51(2H,dd,J=9 and 10
Hz),3.79-3.94(2H,m),3.88(6H,s),3.90(6H,s),4.24-4.3
3(2H,m),4.39-4.49(4H,m),7.31(2H,d,J=16Hz),7.78(2H,
s),7.88(2H,d,J=16Hz),8.11(2H,s),10.57(2H,s),13.08
(2H,s)．

【０１１２】実施例９

【０１１３】

【化４２】

【０１１４】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチ
ル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，
１’−ジフェニル−４，４’−ジイル）ジアクリル酸
４．４ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’
−［３，３’−（１，１’−ジフェニル−４，４’−ジ
イル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５
−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，
６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８
−カルボン酸メチル］が１．７ｍｇ（１２％）得られ
た。

【０１１５】［α］_D ³² ＝−３６°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.50(2H,dd,J=9 and 11
Hz),3.78-3.90(2H,m),3.88(6H,s),4.23-4.32(2H,m),4.3
8-4.52(4H,m),7.29(2H,d,J=15Hz),7.71(2H,d,J=15Hz),
7.84(4H,d,J=8Hz),7.93(4H,d,J=8Hz),8.11(2H,s),10.56
(2H,s),13.07(2H,s)．

【０１１６】実施例１０

【０１１７】

【化４３】

【０１１８】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチ
ル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４
−ナフタレンジイル）ジアクリル酸４．０ｍｇ（１５μ
ｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−
（１，４−ナフタレンジイル）ジアクリロイル］ビス−
［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオ
ロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，
２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．０
ｍｇ（２２％）得られた。

【０１１９】［α］_D ³² ＝−４１°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.53(2H,t,J=10Hz),3.78-
3.92(2H,m),3.88(6H,s),4.25-4.34(2H,m),4.45-4.54(4
H,m),7.36(2H,d,J=15Hz),7.74(2H,dd,J=3 and 6Hz),
8.16(2H,s),8.20(2H,s),8.36(2H,dd,J=6 and 3Hz),8.
51(2H,d,J=15Hz),10.60(2H,s),13.09(2H,s)．

【０１２０】実施例１１

【０１２１】

【化４４】

【０１２２】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチ
ル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４
−アントラセンジイル）ジアクリル酸４．８ｍｇ（１５
μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−
（１，４−アントラセンジイル）ジアクリロイル］ビス
−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフル
オロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ
［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が
２．３ｍｇ（１６％）得られた。

【０１２３】［α］_D ³² ＝−３６°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.54(2H,t,J=10Hz),3.78-
3.93(2H,m),3.89(6H,s),4.27-4.36(2H,m),4.46-4.57(4
H,m),7.43(2H,d,J=15Hz),7.62(2H,dd,J=3 and 6Hz),
8.19(4H,s),8.30(2H,dd,J=6 and 3Hz),8.67(2H,d,J=1
5Hz),9.04(2H,s),10.60(2H,s),13.07(2H,s)．

【０１２４】実施例１２

【０１２５】

【化４５】

【０１２６】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチ
ル４０．４ｍｇ（９０μｍｏｌ）と３，３’−（９，１
０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラ
センジイル）ジアクリル酸１５．７ｍｇ（４５μｍｏ
ｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（９，１
０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラ
センジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチ
ル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド
−ル−８−カルボン酸メチル］が１．６ｍｇ（４％）得
られた。

【０１２７】［α］_D ³²＝−４８°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.53(2H,dd,J=9 and 10
Hz),3.79-3.91(2H,m),3.88(6H,s),4.24-4.34(2H,m),4.4
1-4.51(4H,m),7.11(2H,d,J=16Hz),7.95(2H,dd,J=3 and
6Hz),8.10-8.19(4H,m),8.21(2H,s),8.53(2H,d,J=16H
z),10.61(2H,s),13.10(2H,s)．

【０１２８】実施例１３

【０１２９】

【化４６】

【０１３０】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチ
ル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（２，
２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリル酸
４．４ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’
−［３，３’−（２，２’−ビピリジル−５，５’−ジ
イル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５
−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，
６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８
−カルボン酸メチル］が２．４ｍｇ（１７％）得られ
た。

【０１３１】［α］_D ³² ＝−３５°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.51(2H,dd,J=9 and 10
Hz),3.77-3.92(2H,m),3.88(6H,s),4.25-4.33(2H,m),4.3
9-4.55(4H,m),7.47(2H,d,J=15Hz),7.78(2H,d,J=15Hz),
8.13(2H,s),8.51(4H,s),9.08(2H,s),10.60(2H,s),13.09
(2H,s)．

【０１３２】実施例１４

【０１３３】

【化４７】

【０１３４】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチ
ル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，３
−フェニレン）ジアクリル酸３．３ｍｇ（１５μｍｏ
ｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，３
−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメ
チル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド
−ル−８−カルボン酸メチル］が３．５ｍｇ（２７％）
得られた。

【０１３５】［α］_D ²⁷ ＝−２８°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.51(2H,dd,J=9 and 10
Hz),3.75-3.93(2H,m),3.88(6H,s),4.24-4.33(2H,m),4.3
8-4.53(4H,m),7.33(2H,d,J=16Hz),7.52(1H,t,J=8Hz),7.
73(2H,d,J=16Hz),7.88(2H,d,J=8Hz),8.12(2H,s),8.25(1
H,s),10.56(2H,s),13.06(2H,s)．

【０１３６】実施例１５

【０１３７】

【化４８】

【０１３８】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチ
ル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，２
−フェニレン）ジアクリル酸３．３ｍｇ（１５μｍｏ
ｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，２
−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメ
チル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド
−ル−８−カルボン酸メチル］が３．９ｍｇ（３０％）
得られた。

【０１３９】［α］_D ²⁸ ＝−１０７ °（ｃ＝０．０
５、テトラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.51(2H,t,J=9Hz),3.75-
3.92(2H,m),3.87(6H,s),4.22-4.32(2H,m),4.38-4.50(4
H,m),7.16(2H,d,J=15Hz),7.52(2H,dd,J=4 and 6Hz),
7.97(2H,m),8.05(2H,d,J=15Hz),8.11(2H,s),10.57(2H,
s),13.06(2H,s)．

【０１４０】実施例１６

【０１４１】

【化４９】

【０１４２】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチ
ル２７．０ｍｇ（６０μｍｏｌ）と３，３’−（４，
４’−（１，１’：４’１”−タ−フェニル））ジアク
リル酸１１．２ｍｇ（３０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−
３，３’−［３，３’−（３，３”−（１，１’：
４’，１”−ターフェニル））ジアクリロイル］ビス−
［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオ
ロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，
２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．１
ｍｇ（１０％）得られた。

【０１４３】［α］_D ²⁸ ＝−１９°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.51(2H,dd,J=9 and 10
Hz),3.78-3.94(2H,m),3.88(6H,s),4.24-4.34(2H,m),4.3
9-4.54(4H,m),7.37(2H,d,J=15Hz),7.58(2H,t,J=8Hz),7.
78(2H,d,J=15Hz),7.81(2H,d,J=8Hz),7.83(2H,d,J=8Hz),
7.92(4H,s),8.13(2H,s),8.18(2H,s),10.56(2H,s),13.07
(2H,s)．

【０１４４】実施例１７

【０１４５】

【化５０】

【０１４６】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチ
ル４０．５ｍｇ（１８０μｍｏｌ）と３，３’−（４，
４’−（１，１’：４’１”−タ−フェニル））ジアク
リル酸５．６ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−
３，３’−［３，３’−（４，４”−（１，１’：
４’，１”−タ−フェニル））ジアクリロイル］ビス−
［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオ
ロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，
２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が４．９
ｍｇ（３２％）得られた。

【０１４７】［α］_D ²⁸ ＝−１７°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.50(2H,t,J=10Hz),3.79-
3.93(2H,m),3.88(6H,s),4.23-4.33(2H,m),4.38-4.53(4
H,m),7.29(2H,d,J=16Hz),7.72(2H,d,J=16Hz),7.83(4H,
d,J=8Hz),7.88(4H,s),7.93(4H,d,J=8Hz),8.13(2H,s),1
0.56(2H,s),13.06(2H,s) ．

【０１４８】実施例１８

【０１４９】

【化５１】

【０１５０】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７
−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，
２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル３１．６ｍ
ｇ（８０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレ
ン）ジアクリル酸８．７ｍｇ（４０μｍｏｌ）から
（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェニ
レン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５
−ヒドロキシ−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸
メチル］が８．８ｍｇ（２９％）得られた。

【０１５１】［α］_D ²⁸ ＝−１５°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：2.61(6H,s),3.41-3.47(2
H,m),3.80(6H,s),3.77-3.90(2H,m),4.29-4.50(6H,m),7.
30(2H,d,J=15Hz),7.66(2H,d,J=15Hz),7.87(4H,s),7.93
(2H,s),10.11(2H,s),11.88(2H,s)．

【０１５２】実施例１９

【０１５３】

【化５２】

【０１５４】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−８
−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，
２−ｅ］インド−ル２７．０ｍｇ（８０μｍｏｌ）と
３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸８．７
ｍｇ（４０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−
［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリロイル］
ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−８−メチ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−
ｅ］インド−ル］が１３．０ｍｇ（５０％）得られた。

【０１５５】［α］_D ²⁸ ＝−４２°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：2.35(6H,s),3.54-3.63(2
H,m),3.84-3.91(2H,m),4.00-4.10(2H,m),4.34-4.54(4H,
m),7.03(2H,s),7.29(2H,d,J=16Hz),7.65(2H,d,J=16Hz),
7.78(2H,s),7.86(4H,s),9.75(2H,s),10.68(2H,s)．

【０１５６】実施例２０

【０１５７】

【化５３】

【０１５８】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−
１，２−ジヒドロピロロ［３，２−ａ］カルバゾ−ル１
４．９ｍｇ（４０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フ
ェニレン）ジアクリル酸４．４ｍｇ（２０μｍｏｌ）か
ら（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェ
ニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−
５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピロロ［３，２−
ａ］カルバゾ−ル］が１．５ｍｇ（１０％）得られた。

【０１５９】［α］_D ²⁸ ＝−４１°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.83(2H,dd,J=8 and 11
Hz),3.98-4.05(2H,m),4.34-4.42(2H,m),4.53-4.64(4H,
m),7.18(2H,t,J=7Hz),7.34(2H,d,J=15Hz),7.39(2H,t,J=
7Hz),7.51(2H,d,J=7Hz),7.69(2H,d,J=15Hz),7.90(4H,
s),7.91(2H,d,J=7Hz),8.11(2H,s),10.08(2H,s),11.20(2
H,s)．

【０１６０】実施例２１

【０１６１】

【化５４】

【０１６２】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−
１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］イ
ンド−ル−８−カルボン酸メチル９．５ｍｇ（２５μｍ
ｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル
酸２．７ｍｇ（１２．５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−
３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアク
リロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ
−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］
インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．８ｍｇ（３
０％）得られた。

【０１６３】［α］_D ²⁶ ＝−８°（ｃ＝０．２０、テト
ラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.45-3.58(2H,m),3.80(6
H,s),3.72-3.88(2H,m),3.94(2H,d,J=8.8Hz),4.31-4.44
(2H,m),4.48(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=15Hz),7.67(2
H,d,J=15Hz),7.88(4H,s),7.93(2H,d,J=2.9Hz),7.97(2H,
brs),10.21(2H,s),12.03(2H,s)．

【０１６４】実施例２２

【０１６５】

【化５５】

【０１６６】同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−
１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］イ
ンド−ル−７−カルボン酸メチル３８．１ｍｇ（１００
μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアク
リル酸１０．９ｍｇ（５０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−
３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアク
リロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ
−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］
インド−ル−７−カルボン酸メチル］が２．２ｍｇ（６
％）得られた。

【０１６７】［α］_D ²⁸＝＋２１°（ｃ＝０．０５、テ
トラヒドロフラン） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.87(6H,s),3.90-3.99(2
H,m),4.02-4.16(4H,m),4.28-4.37(2H,m),4.52-4.63(2H,
m),7.26(2H,d,J=15Hz),7.22-7.30(2H,m)7.66(2H,d,J=15
Hz),7.85(4H,s),7.92(2H,s),9.79(2H,s),11.61(2H,s)．

【０１６８】参考例１

【０１６９】

【化５６】

【０１７０】ナフトキノン１００ｍｇ（０．６２ｍｍｏ
ｌ）に１０％パラジウム炭素１０．０ｍｇと無水テトラ
ヒドロフラン２ｍｌを加え、水素気流下、室温で２時間
撹拌した。氷冷下、２，４，６−コリジン０．４０ｍｌ
（３．０３ｍｍｏｌ）と無水トリフレート０．２６ｍｇ
（１．５５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下室温で２
時間撹拌した。反応液をろ過し、溶媒留去した後、塩化
メチレンを加え、水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄
し無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）にて精製すると無色オイルとして１，４−
ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキ
シ）ナフタレンが７８．７ｍｇ（３０％）得られた。

【０１７１】高分解能マススペクトル Ｃ₁₂Ｈ₆ Ｆ₆ Ｏ
₆ Ｓ₂ として 計算値：４２３．９５１０ 実測値：４２３．９５１２

【０１７２】参考例２

【０１７３】

【化５７】

【０１７４】同様の方法により１，４−アントラキノン
３００ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）から１，４−ビス−
（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）アン
トラセンが４５０ｍｇ（６６％）得られた。

【０１７５】融点 １５２．５−１５３．５℃ 元素分析 Ｃ₁₆Ｈ₈ Ｆ₆ Ｏ₆ Ｓ₂ として 計算値：Ｃ，４０．５１；Ｈ，１．７０ 実測値：Ｃ，４０．３１；Ｈ，１．５４ マススペクトル（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ^＋）

【０１７６】参考例３

【０１７７】

【化５８】

【０１７８】同様の方法により５，８−ジメトキシナフ
トキノン５００ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）から１，４−
ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキ
シ）−５，８−ジメトキシナフタレンが１６３ｍｇ（１
５％）得られた。

【０１７９】融点 １４５．５−１４６．５℃ 元素分析 Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｆ₆ Ｏ₈ Ｓ₂ として 計算値：Ｃ，３４．７２；Ｈ，２．０８ 実測値：Ｃ，３４．８８；Ｈ，１．８２ マススペクトル（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ^＋）

【０１８０】参考例４

【０１８１】

【化５９】

【０１８２】同様の方法により２，３−ジメトキシベン
ゾキノン１００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）から１，４−
ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキ
シ）−２，３−ジメトキシベンゼンが２１８ｍｇ（８４
％）得られた。

【０１８３】高分解能マススペクトル Ｃ₁₀Ｈ₈ Ｆ₆ Ｏ
₈ Ｓ₂ として 計算値：４３３．９５６５ 実測値：４３３．９５６４

【０１８４】参考例５

【０１８５】

【化６０】

【０１８６】同様の方法により５，５’−ジヒドロキシ
−２，２’−ビピリジル２８０ｍｇ（１．４９ｍｍｏ
ｌ）から５，５’−ビス−（（（トリフルオロメチル）
スルホニル）オキシ）−２，２’−ビピリジルが５６７
ｍｇ（８４％）得られた。

【０１８７】融点 １５８．０−１６２．０℃ 元素分析 Ｃ₁₂Ｈ₆ Ｆ₆ Ｎ₂ Ｏ₆ Ｓ₂ として 計算値：Ｃ，３１．８７；Ｈ，１．３４；Ｎ，６．１９ 実測値：Ｃ，３１．７２；Ｈ，１．１４；Ｎ，６．４０ マススペクトル（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ^＋）

【０１８８】参考例６

【０１８９】

【化６１】

【０１９０】１，４−ビス−（（（トリフルオロメチ
ル）スルホニル）オキシ）ナフタレン３０．０ ｍｇ
（７１μｍｏｌ）とトリエチルアミン０．０４ｍｌ
（０．２９ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチル０．１６ｍｌ
（１．５ｍｍｏｌ）と１ ，３−ジフェニルホスフィノ
プロパン２．９ｍｇ（７．０μｍｏｌ）と酢酸パラジウ
ム１．６ｍｇ（７．１μｍｏｌ）を無水ジメチルホルム
アミド５ｍｌに懸濁しアルゴン雰囲気下８０℃で一晩撹
拌した。塩化メチレンを加え５％塩酸、水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：ヘキサン＝１：１）にて精製する
と、黄色結晶として３，３’−（１，４−ナフタレンジ
イル）ジアクリル酸エチルが１９．５ｍｇ（８５％）得
られた。

【０１９１】融点 ８４．０−８７．０℃ 元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｏ₄ として 計算値：Ｃ，７４．０６；Ｈ，６．２１ 実測値：Ｃ，７３．８９；Ｈ，６．２１ マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ^＋）

【０１９２】参考例７

【０１９３】

【化６２】

【０１９４】同様の方法により１，４−ビス−（（（ト
リフルオロメチル）スルホニル）オキシ）アントラセン
３００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）から３，３’−（１，
４−アントラセンジイル）ジアクリル酸エチルが１６９
ｍｇ（７１％）得られた。

【０１９５】融点 ９８．５−９９．５℃ 元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｏ₄ として 計算値：Ｃ，７６．９９；Ｈ，５．９２ 実測値：Ｃ，７６．７６；Ｈ，６．０４ マススペクトル（ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ⁺）

【０１９６】参考例８

【０１９７】

【化６３】

【０１９８】同様の方法により１，４−ビス−（（（ト
リフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−９，１０−
ジヒドロ−９，１０−ジオキソアントラセン１００ｍｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）から３，３’−（９，１０−ジヒ
ドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイ
ル）ジアクリル酸エチルが４９．０ｍｇ（６１％）得ら
れた。

【０１９９】融点 ２２２．５−２２４．５℃ 元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｏ₆ として 計算値：Ｃ，７１．２８；Ｈ，４．９８ 実測値：Ｃ，７１．０９；Ｈ，４．９３ マススペクトル（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ^＋）

【０２００】参考例９

【０２０１】

【化６４】

【０２０２】同様の方法により１，４−ビス−（（（ト
リフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，８−ジ
メトキシナフタレン３００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）か
ら３，３’−（５，８−ジメトキシ１，４−ナフタレン
ジイル）ジアクリル酸エチルが２１９ｍｇ（９２％）得
られた。

【０２０３】融点 １１９．０−１２２．０℃ 元素分析 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｏ₆ として 計算値：Ｃ，６８．７４；Ｈ，６．２９ 実測値：Ｃ，６８．５０；Ｈ，６．２７ マススペクトル（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ^＋）

【０２０４】参考例１０

【０２０５】

【化６５】

【０２０６】同様の方法により５，５'−（１，４−ビ
ス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキ
シ））−２，２’−ビピリジル８３．２ｍｇ（０．１８
ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，２’−ビピリジル−
５，５’−ジイル）ジアクリル酸エチルが５４．３ｍｇ
（８４％）得られた。

【０２０７】融点 １７３．５−１７５．０℃ 元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ₄ として 計算値：Ｃ，６８．１７；Ｈ，５．７２；Ｎ，７．９５ 実測値：Ｃ，６７．８９；Ｈ，５．６４；Ｎ，７．９３ マススペクトル（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ^＋）

【０２０８】参考例１１

【０２０９】

【化６６】

【０２１０】１，４−ビス−（（（トリフルオロメチ
ル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジメトキシベンゼ
ン２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）と塩化リチウム５
８．５ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルム
アミド２．３ｍｌに懸濁し、アルゴンガスを吹き込み脱
気した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
ジクロリド１６．１ｍｇ（２３μｍｏｌ）を加え１００
℃で３０分撹拌した。続いて３−（トリブチルスタニ
ル）アクリル酸エチル５３７ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）
の無水ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ溶液を加え、１
００℃で３０分撹拌した。塩化メチレンを加え、水、５
％フッ化カリウムで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
６）にて精製すると無色プリズム晶の３，３’−（２，
３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸エ
チルが１８．６ｍｇ（１４％）得られた。

【０２１１】融点 ８８．５−８９．５℃ 元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₆ として 計算値：Ｃ，６４．６６；Ｈ，６．６３ 実測値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，６．６６ マススペクトル（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ^＋）

【０２１２】参考例１２

【０２１３】

【化６７】

【０２１４】３，３’−（１，４−ナフタレンジイル）
ジアクリル酸エチル１１５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）と
水酸化カリウム１９６ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）をエタ
ノール２ｍｌに溶解し２時間還流した。１Ｎ塩酸を加え
ｐＨ＝１とし、析出した結晶を水、エタノールで順次洗
浄し、乾燥すると黄色結晶の３，３’−（１，４−ナフ
タレンジイル）ジアクリル酸が９０．２ｍｇ（９５％）
得られた。

【０２１５】融点 ３５０．０−３５５．０℃ 高分解能マススペクトル Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｏ₄ として 計算値：２６８．０７３６ 実測値：２６８．０７４３

【０２１６】参考例１３

【０２１７】

【化６８】

【０２１８】同様の方法により３，３’−（１，４−ア
ントラセンジイル）ジアクリル酸エチル２００ｍｇ
（０．５３ｍｍｏｌ）から３，３’−（１，４−アント
ラセンジイル）ジアクリル酸が１５２ｍｇ（８９％）得
られた。

【０２１９】融点 ３２８．５−３３８．０℃（分
解） 高分解能マススペクトル Ｃ₂₀Ｈ₁₄Ｏ₄ として 計算値：３１８．０８９２ 実測値：３１８．０８９４

【０２２０】参考例１４

【０２２１】

【化６９】

【０２２２】同様の方法により３，３’−（９，１０−
ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセン
ジイル）ジアクリル酸エチル２５０ｍｇ（０．６２ｍｍ
ｏｌ）から３，３’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０
−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ジアクリル
酸が２１５ｍｇ（１００％）得られた。

【０２２３】融点 ３２３．０−３３８．０℃（分
解） 元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₁₂Ｏ₆ として 計算値：Ｃ，６８．９７；Ｈ，３．４７ 実測値：Ｃ，６８．７１；Ｈ，３．３１

【０２２４】参考例１５

【０２２５】

【化７０】

【０２２６】同様の方法により３，３’−（５，８−ジ
メトキシ−１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸エ
チル１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）から３，３’−
（５，８−ジメトキシ−１，４−ナフタレンジイル）ジ
アクリル酸が７９．５ｍｇ（９３％）得られた。

【０２２７】融点 ２９０．０−２９９．５℃（分
解） 高分解能マススペクトル Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｏ₆ として 計算値：３２７．０８６９ 実測値：３２７．０９３４

【０２２８】参考例１６

【０２２９】

【化７１】

【０２３０】同様の方法により３，３’−（２，２’−
ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリル酸エチル１
００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，
２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリル酸が
７３．８ｍｇ（８８％）得られた。

【０２３１】融点 ４４７．０−４５４．０℃（分
解） 高分解能マススペクトル Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｎ₂ Ｏ₄ として 計算値：２９７．０８７５ 実測値：２９７．０８７５

【０２３２】参考例１７

【０２３３】

【化７２】

【０２３４】同様の方法により３，３’−（２，３−ジ
メトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸エチル４
４．５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，
３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が
３６．３ｍｇ（９８％）得られた。

【０２３５】融点 ３０４．０−３１５．５℃（分
解） 高分解能マススペクトル Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｏ₆ として 計算値：２７８．０７９０ 実測値：２７８．０８０２

【０２３６】参考例１８

【０２３７】

【化７３】

【０２３８】同様の方法により３，３’−（９，１０−
アントラセンジイル）ジアクリル酸エチル２００ｍｇ
（０．５３ｍｍｏｌ）から３，３’−（９，１０−アン
トラセンジイル）ジアクリル酸が１６１ｍｇ（９６％）
得られた。

【０２３９】融点 ３１０．５−３１９．０℃（分
解） 高分解能マススペクトル Ｃ₂₀Ｈ₁₄Ｏ₄ として 計算値：３１８．０８９２ 実測値：３１８．０９１５

【０２４０】参考例１９

【０２４１】

【化７４】

【０２４２】水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウム（７０％トルエン溶液）１３．６ｇ
（４７．１ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピペラジン５．２０
ｇ（５１．９ｍｍｏｌ）の無水トルエン２３ｍｌ溶液を
加え、試薬を調整した。２，３−ジメトキシ−１，４−
ベンゼンジカルボン酸メチル３．００ｇ（１１．８ｍｍ
ｏｌ）を無水トルエン１２０ｍｌに溶解し上記試薬を−
２０〜−１７℃に保ちながら加えた後、１０分撹拌し
た。反応液に水を加え不溶物を除いた後、１Ｎ塩酸、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾
燥した。溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン）にて精製すると無色結晶の２，３
−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒ
ドが１．８４ｇ（８０％）得られた。

【０２４３】融点 ９９．５−１００．５℃ 元素分析 Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｏ₄ として 計算値：Ｃ，６１．８５；Ｈ，５．１９ 実測値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，５．１８ マススペクトル（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ^＋）

【０２４４】参考例２０

【０２４５】

【化７５】

【０２４６】同様の方法により２，３−（エチレンジオ
キシ）−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル３．００
ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）から２，３−（エチレンジオキ
シ）−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒドが３７
１ｍｇ（１６％）得られた。 融点 １３９．０−１４０．５℃ 元素分析 Ｃ₁₀Ｈ₈ Ｏ₄ として 計算値：Ｃ，６２．５０；Ｈ，４．２０ 実測値：Ｃ，６２．４７；Ｈ，４．２６ マススペクトル（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ^＋）

【０２４７】参考例２１

【０２４８】

【化７６】

【０２４９】同様の方法により２，３−（メチレンジオ
キシ）−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル３．００
ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）から２，３−（メチレンジオキ
シ）−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒドが１．
５２ｇ（６８％）得られた。 融点 １５１．５−１５２．０℃ 元素分析 Ｃ₉ Ｈ₆ Ｏ₄ として 計算値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，３．３９ 実測値：Ｃ，６０．５９；Ｈ，３．４０ マススペクトル（ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ^＋）

【０２５０】参考例２２

【０２５１】

【化７７】

【０２５２】２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジ
カルボキシアルデヒド１．００ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）
とマロン酸２．３７ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）とピペリジ
ン０．１ｍｌとピリジン７．０ｍｌの懸濁液を１６時間
還流した。反応液を氷冷し、１Ｎ塩酸を加えｐＨ＝２と
した。析出した結晶を濾取し、水、エタノール、塩化メ
チレンで順次洗浄した。無色結晶として３，３’−
（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリ
ル酸が１．３４ｇ（９４％）得られた。

【０２５３】参考例２３

【０２５４】

【化７８】

【０２５５】同様の方法により２，３−（エチレンジオ
キシ）−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド１．
０１ｇ（５．２６ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，３−
（エチレンジオキシ）−１，４−フェニレン）ジアクリ
ル酸が１．３９ｇ（９６％）得られた。

【０２５６】融点 ３４４．５−３４８．５℃ 高分解能マススペクトル Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｏ₆ として 計算値：２７６．０６３４ 実測値：２７６．０６３４

【０２５７】参考例２４

【０２５８】

【化７９】

【０２５９】同様の方法により２，３−（メチレンジオ
キシ）−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド１．
００ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，３−
（メチレンジオキシ）−１，４−フェニレン）ジアクリ
ル酸が１．３９ｇ（９４％）得られた。

【０２６０】融点 ３３４．０−３３８．０℃ 高分解能マススペクトル Ｃ₁₃Ｈ₁₀Ｏ₆ として 計算値：２６２．０４７７ 実測値：２６２．０４６２

【０２６１】参考例２５

【０２６２】

【化８０】

【０２６３】同様の方法により２，３−ジエチル−１，
４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド５９．８ｍｇ
（０．３１ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，３−ジエチ
ル−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が６２．６ｇ
（７４％）得られた。

【０２６４】融点 ２６４．０−２６８．０℃（分
解） 高分解能マススペクトル Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｏ₄ として 計算値：２７４．１２０５ 実測値：２７４．１１６０

【０２６５】参考例２６

【０２６６】

【化８１】

【０２６７】同様の方法により（１，１’：４’４”−
タ−フェニル）−４，４”−ジカルボキシアルデヒド８
０．０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）から３，３’−（４，
４”−（１，１’：４’４”−タ−フェニル））ジアク
リル酸が９６．４ｇ（９３％）得られた。

【０２６８】融点 ３４０．０−３４５．０℃ 元素分析（％） Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｏ₄として 計算値：Ｃ，７７．８２；Ｈ，４．３９ 実測値：Ｃ，７７．７２；Ｈ，５．１０

【０２６９】参考例２７

【０２７０】

【化８２】

【０２７１】同様の方法により（１，１’：４’４”−
タ−フェニル）−３，３”−ジカルボキシアルデヒド８
５９ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）から３，３’−（３，
３”−（１，１’：４’４”−タ−フェニル））ジアク
リル酸が１．０６ｇ（９５％）得られた。

【０２７２】融点 ３３７．０−３４３．０℃ 高分解能マススペクトル Ｃ₂₄Ｈ₁₇Ｏ₄ として 計算値：３６９．１１２７ 実測値：３６９．１２１４

【０２７３】参考例２８

【０２７４】

【化８３】

【０２７５】２，３−ジヒドロキシ−１，４−ベンゼン
ジカルボン酸メチル５．００ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）を
無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、炭酸セシ
ウム１７．３ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン
雰囲気下室温で３０分撹拌した。ヨウ化メチル３．３１
ｍｌ（５３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、塩化メチレンを加え、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥し
た。溶媒留去すると茶色オイルとして２，３−ジメトキ
シ−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチルが５．５５ｇ
（９９％）得られた。

【０２７６】マススペクトル（ｍ／ｚ）：２５４
（Ｍ^＋）

【０２７７】参考例２９

【０２７８】

【化８４】

【０２７９】同様の方法により２，３−ジヒドロキシ−
１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル５．００ｇ（２
２．１ｍｍｏｌ）から２，３−（エチレンジオキシ）−
１，４−ベンゼンジカルボン酸メチルが５．５４ｇ（９
９％）得られた。

【０２８０】融点 １０７．５−１１０．０℃ マススペクトル（ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ^＋）

【０２８１】参考例３０

【０２８２】

【化８５】

【０２８３】同様の方法により２，３−ジヒドロキシ−
１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル５．００ｇ（２
２．１ｍｍｏｌ）から２，３−（メチレンジオキシ）−
１，４−ベンゼンジカルボン酸メチルが５．１４ｇ（９
８％）得られた。

【０２８４】融点 ２０８．０−２１０．０℃ マススペクトル（ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ^＋）

【０２８５】参考例３１

【０２８６】

【化８６】

【０２８７】２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−
ル６．０６ｇ（６８．０ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン
８ｍｌに溶解し、２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼ
ンジカルボン酸クロリド４．４７ｇ（１７．０ｍｍｏ
ｌ）の無水塩化メチレン８ｍｌ溶液を内温５−１０℃に
保ちながら加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液を
ろ過し、水で洗浄後、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し
た。得られた残渣に塩化メチレンを加え、無水硫酸ナト
リウム上乾燥した。溶媒留去しベンゼンより再結晶する
ことにより、無色プリズム晶としてＮ，Ｎ’−ビス−
（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，３
−ジメトキシ−１，４−フェニレンジカルボキシアミド
が６．２７ｇ（１００％）得られた。

【０２８８】融点 １５１．０−１５３．０℃ 元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₆ として 計算値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，７．６６；Ｎ，７．６０ 実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，７．７９；Ｎ，７．４４ マススペクトル（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ^＋）

【０２８９】参考例３２

【０２９０】

【化８７】

【０２９１】Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシ−１，
１−ジメチルエチル）−２，３−ジメトキシ−１，４−
フェニレンジカルボキシアミド６．００ｇ（１６．３ｍ
ｍｏｌ）に塩化チオニル７．０ｍｌ（９６．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で３時間撹拌後、さらに塩化チオニル
７．０ｍｌ（９６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間
撹拌した。反応液をエーテル５０ｍｌ中に注ぎ、上澄み
をデカントで除き、残渣に水、１０％水酸化ナトリウム
水溶液を加えてｐＨ＝８とした後、エーテルで抽出し、
無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：エ
タノール＝２０：１）にて精製すると無色結晶として
２，２’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレ
ン）ビス−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン）が
２．５２ｇ（４７％）得られた。

【０２９２】融点 ８４．５−８５．５℃ 元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₄ として 計算値：Ｃ，６５．０４；Ｈ，７．２８；Ｎ，８．４３ 実測値：Ｃ，６４．９６；Ｈ，７．１６；Ｎ，８．４１ マススペクトル（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ^＋）

【０２９３】参考例３３

【０２９４】

【化８８】

【０２９５】２，２’−（２，３−ジメトキシ−１，４
−フェニレン）ビス−（４，４−ジメチル−２−オキサ
ゾリン）２．００ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）を無水テトラ
ヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷しながら臭化エチ
ルマグネシウム、０．９２Ｍテトラヒドロフラン溶液１
６．４ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）を３０分で滴下後、室
温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液１０ｍｌ、水３０ｍｌを順次加え、エーテルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥し
た。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製すると、無
色プリズム晶として２，２’−（２，３−ジエチル−
１，４−フェニレン）ビス−（４，４−ジメチル−２−
オキサゾリン）が１．９８ｇ（１００％）得られた。

【０２９６】融点 ４９．０−５０．０℃ 元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₂ として 計算値：Ｃ，７３．１４；Ｈ，８．５９；Ｎ，８．５３ 実測値：Ｃ，７２．９７；Ｈ，８．５６；Ｎ，８．４６ マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ^＋）

【０２９７】参考例３４

【０２９８】

【化８９】

【０２９９】２，２’−（２，３−ジエチル−１，４−
フェニレン）ビス−（４，４−ジメチル−２−オキサゾ
リン）１．８６ｇ（５．６６ｍｍｏｌ）にニトロメタン
５．０ｍｌとヨウ化メチル７．０ｍｌ（１２２ｍｍｏ
ｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応液をエーテ
ル３０ｍｌの中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、エタノ
ールより再結晶することにより、無色プリズム晶として
２，２’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）
ビス−（３，４，４−トリメチル−２−オキサゾリウム
ヨーダイド）が２．６２ｇ（７６％）得られた。

【０３００】融点 ２８１．０−２８５．０℃ 元素分析 Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｉ₂ Ｎ₂ Ｏ₂ として 計算値：Ｃ，４３．１５；Ｈ，５．６０；Ｎ，４．５７ 実測値：Ｃ，４３．０５；Ｈ，５．４１；Ｎ，４．７２ マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ^＋＋１−２Ｍｅ
Ｉ）

【０３０１】参考例３５

【０３０２】

【化９０】

【０３０３】２，２’−（２，３−ジエチル−１，４−
フェニレン）ビス−（３，４，４−トリメチル−２−オ
キサゾリウム ヨーダイド）２．４５ｇ（４．００ｍｍ
ｏｌ）をエタノール５０ｍｌに懸濁させ、氷冷しながら
水素化ホウ素ナトリウム７７０ｍｇ（２０．４ｍｍｏ
ｌ）を１時間で滴下した後，５℃で３時間撹拌した。反
応液に２Ｎ塩酸を加えた後、エーテルで抽出し、飽和食
塩水で千条後無水硫酸ナトリウム上乾燥した。活性炭を
加え、ろ過し、溶媒留去すると、無色プリズム晶として
２，３−ジエチル−１，４−ベンゼンカルボキシアルデ
ヒドが１０２ｍｇ（１３％）得られた。

【０３０４】融点 ３２．０−３４．５℃ 高分解能マススペクトル Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｏ₂ として 計算値：１９０．０９９４ 実測値：１９０．０９９０

【０３０５】実験例１ ヒーラ細胞増殖阻害活性：ヒーラ（ＨｅＬａ）Ｓ₃細胞
は２ｍＭのグルタミン、１００μｇ／ｍｌの硫酸カナマ
イシン、１０％の非働化牛胎児血清を含むイーグルの最
小培地（Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｉｎｉｍａｌ Ｍｅｄｉｕ
ｍ， 日水製薬（株）、東京）中で単層培地として炭酸
ガス培養器内、３７℃で維持された。１．８×１０³個
の細胞を９６ウエルプレートに播種し、翌日から被験化
合物と７２時間接触させた。モスマンらの方法（Mosman
n,T.,J.Imunol. Meth．，６５，５５−６３，１９８
３）に準じ、３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−
イル］−２，５−ジフェニールテトラゾリウムブロマイ
ド（ＭＴＴ）を還元する能力として、化合物処理培養後
の生細胞数を測定した。無処理細胞の生育に対する化合
物処理細胞の生育の割合と化合物濃度の関係から算出し
た５０％阻害濃度として細胞増殖阻害活性を表１に示し
た。

【０３０６】実験例２ コロン２６マウス結腸癌に対する効果：１×１０⁶個の
コロン２６細胞を８週齢のＣＤＦ₁雌マウス（日本エル
シー（株）、浜松）の腋窩部の皮下に移植し、腫瘍が触
指により確認される移植６日後に１回、尾静脈から化合
物を投与した。化合物投与後１週間目に摘出した腫瘍の
重量を測定し、化合物投与群の平均腫瘍重量（Ｔ）と対
照群の平均腫瘍重量（Ｃ）の比（Ｔ／Ｃ）から得られた
腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００）
をもって抗腫瘍効果として表１に示した。

【０３０７】なお、マウス最大耐用量（ＭＴＤ，ｍｇ／
ｋｇ）とコロン２６マウス結腸癌に対する腫瘍増殖抑制
率（ＴＧＩ）が５０％になる投与量（ＴＧＩ₅₀，ｍｇ／
ｋｇ）の比を化学療法係数（ＭＴＤ／ＴＧＩ₅₀）とし
て、表１に示した。

【０３０８】

【表１】

【０３０９】以上の結果から本発明化合物は、優れた抗
腫瘍活性を示した。

【０３１０】

【発明の効果】本発明化合物は、優れた抗菌活性及び抗
腫瘍活性を有し、しかも癌細胞に対する選択性が高く低
毒性である。本発明化合物には強い殺細胞活性と幅広い
安全域での抗腫瘍活性が認められることから、抗癌剤に
対する感受性が低下した腫瘍にも有効であるのみなら
ず、癌患者の化学療法による負担の軽減が期待できる。

フロントページの続き (72)発明者 胡 博之 栃木県下都賀郡野木町友沼5932 (72)発明者 寺島 孜郎 東京都世田谷区経堂２−27−４

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｘ¹ 及びＸ² は互いに独立して水素原子、ハロ
   ゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキ
   ル基、水酸基、ＯＲ³ （Ｒ³は直鎖もしくは分枝状のＣ
   １〜Ｃ６の低級アルキル基、又は置換されていてもよい
   アリール基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、又は直
   鎖もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基を示
   す。Ｘ¹及びＸ²は互いに結合していてもよい。環Ａはピ
   ロール環、フラン環、チオフェン環、ベンゼン環、ピリ
   ジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ビ
   フェニル環、ビピリジン環、ビピリミジン環、ナフタレ
   ン環、アントラセン環、又はアントラキノン環を示す。
   Ｒ¹ 及びＲ² は互いに独立して ａ． 【化２】 （Ｒ⁴ は水素原子、水酸基の保護基、又は生体内で分解
   可能な置換基、Ｙはハロゲン原子、アリールスルホニル
   オキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、ハロアル
   キルスルホニルオキシ基、又はアジド基、 【化３】 ｂ． 【化４】 で表されるアクリルアミド誘導体、その光学活性体並び
   にそれらの薬理学上許容される塩。
2. 【請求項２】 下記一般式（２） 【化５】 （式中、Ｘ¹ 及びＸ² は互いに独立して水素原子、ハロ
   ゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキ
   ル基、水酸基、ＯＲ³（Ｒ³は直鎖もしくは分枝状のＣ１
   〜Ｃ６の低級アルキル基、又は置換されていてもよいア
   リール基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、又は直鎖
   もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基を示す。
   Ｘ¹及びＸ²は互いに結合していてもよい。環Ａはピロー
   ル環、フラン環、チオフェン環、ベンゼン環、ピリジン
   環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ビフェ
   ニル環、ビピリジン環、ビピリミジン環、ナフタレン
   環、アントラセン環、又はアントラキノン環を示す。Ｒ
   ⁵ はＯＨ、又は反応性残基を示す。）で表されるジカル
   ボン酸誘導体で、一般式 【化６】 （Ｒ⁴ は水素原子、水酸基の保護基、又は生体内で分解
   可能な置換基、Ｙはハロゲン原子、アリールスルホニル
   オキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、ハロアル
   キルスルホニルオキシ基、又はアジド基、 【化７】 【化８】 で表される化合物、又はその塩をアシル化することを特
   徴とする下記一般式（３） 【化９】 （式中、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は互いに独立して 【化１０】 【化１１】 で表される化合物の製造方法。
3. 【請求項３】 【化１２】 で表される請求項１記載のアクリルアミド誘導体、その
   光学活性体並びにそれらの薬理学上許容される塩。