JPH08151379A - ビス（ピロロインドール）誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（１）で表されるビス（ピロロイ
ンドール）誘導体。 【化１】 一般式（１）の具体例として、（Ｓ，Ｓ）−３，３´−
［（３，６−カルバゾールジイルジカルボニル）ビス−
［（イミノ−１Ｈ−インドール−５−ジイル）−２−イ
ルカルボニル］］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒド
ロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−８−カル
ボン酸メチル］がある。 【効果】 癌細胞に対する選択性が高く、低毒性で、固
形腫瘍に対しても強い活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌、抗腫瘍活性を有す
る新規ビス（１，２，３，６−テトラヒドロピロロ
［３，２−ｅ］インドール）誘導体及びビス（１，２，
８，８ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］ピロロ
［３，２−ｅ］インドール−４（５Ｈ）−オン）誘導
体、その光学活性体並びにそれらの薬理学上許容される
塩に関する。

【０００２】

【従来技術】抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生物質と
してＣＣ−１０６５が「ジャーナルオブ アンチバイオ
ティックス（J. Antibiotics）」３１巻、１２１１頁
（１９７８年）、同３４巻、１１１９頁（１９８１
年）、ＵＳＰ４１６９８８８号に、また類似の構造を有
するデュオカルマイシンＡ及びその類縁体がＷＯ８７／
０６２６５号、ＥＰ０３１８０５６号、「ジャーナル
オブ アンチバイオティックス（J. Antibiotics）」４
２巻、１２２９頁（１９８９年）、特開平４−９９７７
４号に開示されている。

【０００３】さらにＣＣ−１０６５の誘導体がＥＰ０３
５９４５４号、特開昭６０−１９３９８９号、特表平２
−５０２００５号に、またデュオカルマイシン類の誘導
体が特開平３−７２８７号、特開平３−１２８３７９
号、ＥＰ０３５４５８３号、ＥＰ０４０６７４９号に開
示されている。これらはいずれも天然物の基本骨格をそ
のまま利用しているか、天然物の化学修飾から誘導され
たものである。

【０００４】一つの化合物内に２つのテトラヒドロピロ
ロインドール骨格を有する化合物は、特開昭６０−１９
３９８９号（ＥＰ０１５４４４５号）及び特表平２−５
０２００５号（ＷＯ８８０４６５９号）の特許請求の範
囲に含まれるが、具体的な記載はなく該当する実施例の
開示はない。また、架橋部分が −Ｒ₅−Ｔ−Ｒ'₅−
（Ｒ₅、Ｒ'₅はカルボニル基で置換されたフェニル基、
複素環基、ベンゼン縮合複素環基等、Ｔはアミノカルボ
ニル、カルボニルアミノ、カルボニルオキシ、オキシカ
ルボニル等）で表される化合物が特表平４−５００６６
４号（ＷＯ９００２７４６号）に記載され、架橋部分が
カルボニルビス（イミノ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボニル）基、５，５’−［（１，２−ジオキソ−１，２
−エタンジイル）ジアミノ］ビス−１Ｈ−インドール−
２−カルボニル基の化合物等が実施例として開示されて
いる。

【０００５】２つの７−トリフルオロメチル−８−メト
キシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ
［３，２−ｅ］インドール環を有し、架橋部分がカルボ
ニルビス（イミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニ
ル）基である化合物は本出願人らによって既に開示され
ている（特開平６−１１６２６９号）。

【０００６】しかし、本発明化合物のようなビス（ピロ
ロインドール）誘導体は従来知られていない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】癌の治療法として外科
的切除法、Ｘ線などによる放射線療法、及び化学療法剤
による薬物療法などが臨床で用いられている。これらの
うちで化学療法剤による薬物療法は、体の各部位に広が
った癌や末期癌に対して唯一の治療法である。本来、患
者の負担がもっとも少ないと思われるこの薬物療法が実
際は強い副作用のため、患者に対してひどい苦痛を与え
ている。また、現在の化学療法剤は細胞増殖の速い白血
病に対しては有効性を示すものの増殖の遅い固形腫瘍に
対して有効性が低いものが多い。このような理由で化学
療法剤による癌治療は必ずしも第一選択的に行われては
いない。

【０００８】本発明は、このような化学療法の現状を踏
まえ、癌細胞に対して選択性が高く固形腫瘍に対しても
有効でしかも低毒性な化合物を提供することを目的とす
る。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を行った結果、新規な本発明
化合物が、癌細胞に対する選択性が高く、低毒性で、固
形腫瘍に対しても強い活性を有することを見い出し、発
明を完成した。

【００１０】すなわち本発明は、下記一般式（１）

【００１１】

【化１３】

【００１２】（式中、Ｘ¹ 、Ｘ² は互いに独立してＮ
Ｈ、Ｏ又はＳ、Ｙ¹ 、Ｙ² は互いに独立して水素原子、
ハロゲン原子、ＯＨ、ＯＲ¹（Ｒ^１は直鎖もしくは分枝
状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基、又は置換されていて
もよいアリール基）、ＯＣＯＲ^１（Ｒ^１は前記と同
じ）、直鎖もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル
基、Ｒは ａ．

【００１３】

【化１４】

【００１４】（Ｒ² は水素原子、水酸基の保護基、又は
生体内で分解可能な置換基、Ｚはハロゲン原子、アリー
ルスルホニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ
基、ハロアルキルスルホニルオキシ基、又はアジド基、

【００１５】

【化１５】

【００１６】ｂ．

【００１７】

【化１６】

【００１８】で表されるビス（ピロロインドール）誘導
体、その光学活性体並びにそれらの薬理学上許容される
塩、下記一般式（２ａ）又は（２ｂ）

【００１９】

【化１７】

【００２０】（式中、Ｘ¹ 、Ｘ² は互いに独立してＮ
Ｈ、Ｏ又はＳ、Ｙ¹ 、Ｙ² は互いに独立して水素原子、
ハロゲン原子、ＯＨ、ＯＲ¹（Ｒ^１は直鎖もしくは分枝
状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基、又は置換されていて
もよいアリール基）、ＯＣＯＲ^１（Ｒ^１は前記と同
じ）、又は直鎖もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アル
キル基、Ｚはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ
基、低級アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルス
ルホニルオキシ基、又はアジド基、Ｒ²は水素原子、水
酸基の保護基、又は生体内で分解可能な置換基、Ｒ³は
水素原子、直鎖もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アル
キル基又はフェニル基を示す。）で表されるビス（ピロ
ロインドール）誘導体、その光学活性体並びにそれらの
薬理学上許容される塩、及び下記一般式（３ａ）又は
（３ｂ）

【００２１】

【化１８】

【００２２】（式中、Ｘ¹ 、Ｘ² は互いに独立してＮ
Ｈ、Ｏ又はＳ、Ｙ¹ 、Ｙ² は互いに独立して水素原子、
ハロゲン原子、ＯＨ、ＯＲ¹（Ｒ^１は直鎖もしくは分枝
状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基、又は置換されていて
もよいアリール基）、ＯＣＯＲ^１（Ｒ^１は前記と同
じ）、又は直鎖もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アル
キル基、Ｒ²は水素原子、水酸基の保護基、又は生体内
で分解可能な置換基、Ｒ⁴は直鎖もしくは分枝状のＣ１
〜Ｃ６の低級アルキル基、Ｚはハロゲン原子、アリール
スルホニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ
基、ハロアルキルスルホニルオキシ基、又はアジド基を
示す。）で表されるビス（ピロロインドール）誘導体、
その光学活性体並びにそれらの薬理学上許容される塩及
びその製造方法を提供することにある。

【００２３】ここで定義された置換基のうち、ハロゲン
原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
を意味し、置換されていてもよいアリール基とはハロゲ
ン原子、アルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ア
ミノアルキル基、水酸基等で置換されていてもよいアリ
ール基を意味し、例えばクロロフェニル基、メチルフェ
ニル基、アミノフェニル基、メチルアミノフェニル基、
アミノメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基等が挙
げられる。

【００２４】

【化１９】

【００２５】で表される縮合環とは芳香族系あるいは非
芳香族系の炭化水素あるいは複素縮合環、例えば

【００２６】

【化２０】

【００２７】等を示す。

【００２８】また、ここで生体内で分解可能な置換基と
は生体内で分解して水酸基を与える置換基を意味し、例
えば低級アルカノイル基、アリロイル基、低級アルコキ
シカルボニル基、置換又は無置換のアリールオキシカル
ボニル基、置換されていても良いカルバモイル基、α−
アミノ酸アシル残基等を挙げることができる。

【００２９】低級アルカノイル基の具体例としては、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
ピバロイル基、バレリル基、カプロイル基等が挙げら
れ、アリロイル基の具体例としては、ベンゾイル基、フ
ェニルアセチル基、ナフチル基等が挙げることができ
る。低級アルコキシカルボニル基の具体例としては、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキ
シカルボニル基等が挙げられ、置換又は無置換のアリー
ルオキシカルボニル基とは、フェノキシカルボニル基、
ｐ−クロロフェノキシカルボニル基、ｐ−メトキシフェ
ノキシカルボニル基、ｐ−アミノフェノキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル基等を
挙げることができる。置換されていても良いカルバモイ
ル基の具体例としては、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−アリ
ールカルバモイル基、ピロリジニルカルボニル基、又は
３−（ジメチルアミノ）ピロリジニルカルボニル基など
の置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、４
−（ジメチルアミノ）ピペリジニルカルボニル基、又は
（４−ピペリジノピペリジニル）カルボニル基などの置
換されていてもよいピペリジニルカルボニル基、（４−
メチル−１−ピペラジニル）カルボニル基、［４−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル］カ
ルボニル基、［４−（２−（ヒドロキシエチル）−１−
ピペラジニル］カルボニル基、又は［４−［２−［２−
（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］−１−ピペラジ
ニル］カルボニル基等の置換されていてもよい１−ピペ
ラジニルカルボニル基、又は置換されていてもよい１−
モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル
基、又はアルキル基で置換されたシリル基などを挙げる
ことができる。α−アミノ酸アシル残基としては、アミ
ノ基がベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメチ
ルオキシカルボニル基又はｔ−ブトキシカルボニル基等
で保護されていてもよいグリシン、アラニン、バリン、
ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システ
イン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
スパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニ
ルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファン、
プロリン及びヒドロキシプロリン等のアミノ酸アシル残
基を挙げることができる。

【００３０】また、アリールスルホニルオキシ基として
は、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニル
オキシ基等を具体的に例示することができ、低級アルキ
ルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキ
シ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニル
オキシ基等が例示され、さらにハロアルキルスルホニル
オキシ基としては、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基等を具体的
に例示することができる。

【００３１】さらに本発明は、以下に述べる製造方法に
よって上記一般式（１）で表される化合物を提供する。

【００３２】下記一般式（４ａ）

【００３３】

【化２１】

【００３４】（式中、 Ｘ¹ 、Ｘ² 、Ｙ¹ 、Ｙ² は前記
と同じ。Ｒ⁵ はＯＨを示す。）で表されるカルボン酸と
下記一般式（６）又は（７）

【００３５】

【化２２】

【００３６】で表される化合物、又はその塩とをジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは３−エチ
ル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩などの縮合剤を用いて縮合させるか、又は（４
ｂ）

【００３７】

【化２３】

【００３８】（式中、Ｖはハロゲン原子、１−イミダゾ
リル基、４−ニトロフェノキシ基、コハク酸イミドイル
オキシ基などの反応性残基を示す。）で表されるカルボ
ン酸のハロゲン化物、カルボン酸のイミダゾリド、カル
ボン酸の活性エステル、カルボン酸の混合、又は対称酸
無水物とを反応させることにより、下記一般式（１ａ）
又は（１ｂ）

【００３９】

【化２４】

【００４０】で表される化合物を製造することができ
る。この縮合反応はトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなど
の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの
無機塩基の存在下、又は非存在下でジクロロメタン、ト
ルエン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶
媒中で−２０〜５０℃で３０分から４８時間処理するこ
とにより容易に実施することができる。

【００４１】また、下記一般式（１ｃ）

【００４２】

【化２５】

【００４３】で表される化合物を低級アルカノイルクロ
リド、アリロイルクロリド、低級アルコキシカルボニル
クロリド、置換又は無置換のアリールオキシカルボニル
クロリド、α−アミノ酸クロリド、置換されていてもよ
いカルバモイルクロリド、あるいはそれらの活性エステ
ルと処理することにより下記一般式（１ｄ）

【００４４】

【化２６】

【００４５】で表される化合物に導くことができる。こ
の反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩
基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基
の存在下、又は非存在下で不活性溶媒中、−２０〜１０
０℃、好ましくは０〜５０℃で３０分から１０日間処理
することにより実施される。さらに上記一般式（１ｃ）
で表される化合物を塩基存在下で閉環すると、上記一般
式（１ｂ）で表される化合物に導くことができる。この
反応は、上記一般式（１ｃ）の化合物を１〜１０当量モ
ル、好ましくは１〜５当量モルのジアザビシクロ塩基、
トリエチルアミンなどの有機塩基、あるいは水酸化ナト
リウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基
存在下で、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリ
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、あるいは
それらの混合溶媒中−７８〜１００℃、好ましくは０〜
５０℃で１０分から２４時間、好ましくは２０分から５
時間処理することにより実施できる。また、上記一般式
（１ｂ）で表される化合物を塩化水素、臭化水素、塩
酸、臭化水素酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、アジ化水素酸などの酸の存在下に酢酸エチル、ジク
ロロメタン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、−２０
℃から溶媒の沸点までの温度、好ましくは０〜５０℃の
温度で処理することにより、上記一般式（１ｃ）で表さ
れる化合物に変換することができる。この反応には過剰
の酸を用いることが反応時間の短縮の点で好ましい。

【００４６】上記一般式（６）及び（７）で表される化
合物のラセミ体、及びその光学活性体は公知の方法（例
えば、「テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Let
t.）」２７巻、４１０３頁、（１９８６年）、「ジャー
ナル オブ メディシナルケミストリー（J. Med. Che
m.）」３７巻２３２頁（１９９４年）、「バイオオーガ
ニック アンド メディシナル ケミストリーレターズ
（BioMed. Chem. Lett.）」２巻、７５５頁、（１９９
２年）、「ジャーナル オブ アメリカンケミカル ソ
シエティー（J. Am. Chem. Soc.）」１１５巻９０２５
頁（１９９３年）、「ジャーナル オブ オーガニック
ケミストリー（J. Org. Chem.）」５７巻２８７３頁
（１９９２年）、特開平３−１２８３７９、特開平６−
１１６２６９）に従って製造することができる。

【００４７】一般式（１）、（２ａ）、（２ｂ）、（３
ａ）又は（３ｂ）で表される化合物は、単独で、又は一
種以上の周知の製剤上許容される補助剤と共に抗菌、抗
腫瘍組成物として用いることができ、錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、アンプル剤等の経口又は非経口剤と
して供することができる。

【００４８】非経口的に用いる場合は静脈内投与、動脈
内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、胸腔内投
与あるいは局所投与なども可能である。

【００４９】例えば一般式（１）、（２ａ）、（２
ｂ）、（３ａ）又は（３ｂ）で表される化合物、もしく
はそれらの塩を生理食塩水やグルコース、マンニトー
ル、ラクトースなどの水溶液に溶解して適当な医薬組成
物とする。また、一般式（１）、（２ａ）、（２ｂ）、
（３ａ）又は（３ｂ）で表される化合物の塩を常法によ
り凍結乾燥し、これに塩化ナトリウムなどを加えること
によって粉末注射剤とすることもできる。更に、本医薬
組成物は必要に応じ製剤分野で周知の添加剤、例えば製
剤上許容される塩などを含有することができる。

【００５０】投与量は患者の年齢、症状により異なるが
人を含む哺乳動物に対して０．００００１〜１００ｍｇ
／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回または数回に
分けて、または間欠的に１週間に１〜５回、２〜４週間
に１回投与する。

【００５１】以下の実施例により本発明の有用性を示す
が本発明は実施例に限定されるものではない。

【００５２】

【実施例】

実施例１

【００５３】

【化２７】

【００５４】（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメ
チル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−
ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ
（３０μｍｏｌ）に３Ｍ塩化水素ー酢酸エチル０．３ｍ
ｌを加えて室温で１時間撹拌後、溶媒を留去した。得ら
れた残渣と５，５´−［（３，６−カルバゾールジイ
ル）ジカルボニルジイミノ］ビス−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸８．６ｍｇ（１５μｍｏｌ）及び１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩１７．３ｍｇ（９０μｍｏｌ）を無水ジメ
チルホルムアミド０．３ｍｌ中、アルゴン気流下室温で
一晩撹拌した。反応液に水を加えて析出晶を濾取して水
洗、乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（テトラヒドロフラン）にて精製し、メタ
ノールで洗浄すると淡黄色結晶の（Ｓ，Ｓ）−３，３´
−［（３，６−カルバゾールジイルジカルボニル）ビス
−［（イミノ−１Ｈ−インドール−５−ジイル）−２−
イルカルボニル］］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒ
ドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−
テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−８−カ
ルボン酸メチル］を７．４ｍｇ（４０％）得た。

【００５５】［α］²⁴ _D＝＋５１°（ｃ＝０．２０、ジ
メチルホルムアミド） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆） δ:3.51(2H,dd,J=9Hz,J=10H
z),3.87(2H,m),3.89(6H,s),4.30(2H,m),4.57(2H,d,J=11
Hz),4.72(2H,t,J=11Hz),7.17(2H,s),7.41(2H,d,J=9Hz),
7.64(2H,dd,J=2Hz,J=9Hz),7.66(2H,d,J=8Hz),7.95(2H,b
rs),8.16(2H,dd,J=2Hz,J=9Hz),8.26(2H,s),9.01(2H,s),
10.22(2H,s),10.54(2H,br),11.69(2H,s),11.88(1H,s),1
3.03(2H,br)。

【００５６】実験例１ ヒーラ細胞増殖阻害活性：ヒーラ（ＨｅＬａ）Ｓ₃細胞
は２ｍＭのグルタミン、１００μｇ／ｍｌの硫酸カナマ
イシン、１０％の非働化牛胎児血清を含むイーグルの最
小培地（Eagle'sMinimal Medium，日水製薬（株）、東
京）中で単層培地として炭酸ガス培養器内、３７℃で維
持された。１．８×１０³個の細胞を９６ウエルプレー
トに播種し、翌日から被験化合物と７２時間接触させ
た。モスマンらの方法（Mosmann,T.,J.Imunol. Met
h．，６５，５５−６３，１９８３）に準じ、３−
［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−
ジフェニールテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）を還
元する能力として、化合物処理培養後の生細胞数を測定
した。無処理細胞の生育に対する化合物処理細胞の生育
の割合と化合物濃度の関係から算出した５０％阻害濃度
として細胞増殖阻害活性を表１に示した。

【００５７】実験例２ コロン２６マウス結腸癌に対する効果：１×１０⁶個の
コロン２６細胞を８週齢のＣＤＦ₁雌マウス（日本エル
シー（株）、浜松）の腋窩部の皮下に移植し、腫瘍が触
指により確認される移植６日後に１回、尾静脈から化合
物を投与した。化合物投与後１週間目に摘出した腫瘍の
重量を測定し、化合物投与群の平均腫瘍重量（Ｔ）と対
照群の平均腫瘍重量（Ｃ）の比（Ｔ／Ｃ）から得られた
腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００）
をもって抗腫瘍効果として表１に示した。

【００５８】なお、マウス最大耐用量（ＭＴＤ，ｍｇ／
ｋｇ）とコロン２６マウス結腸癌に対する腫瘍増殖抑制
率（ＴＧＩ）が５０％になる投与量（ＴＧＩ₅₀，ｍｇ／
ｋｇ）の比を化学療法係数（ＭＴＤ／ＴＧＩ₅₀）とし
て、表１に示した。

【００５９】

【表１】

【００６０】以上の結果から本発明化合物は、優れた抗
腫瘍活性を示した。

【００６１】

【発明の効果】本発明化合物は、優れた抗菌活性及び抗
腫瘍活性を有し、しかも癌細胞に対する選択性が高く低
毒性である。本発明化合物には強い殺細胞活性と幅広い
安全域での抗腫瘍活性が認められることから、抗癌剤に
対する感受性が低下した腫瘍にも有効であるのみなら
ず、癌患者の化学療法による負担の軽減が期待できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 寺島 孜郎 東京都世田谷区経堂２−27−４

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｘ¹ 、Ｘ² は互いに独立してＮＨ、Ｏ又はＳ、
   Ｙ¹ 、Ｙ² は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、
   ＯＨ、ＯＲ¹（Ｒ^１は直鎖もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６
   の低級アルキル基、又は置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ^１（Ｒ^１は前記と同じ）、又は直鎖もし
   くは分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基、Ｒは ａ． 【化２】 （Ｒ² は水素原子、水酸基の保護基又は生体内で分解可
   能な置換基、Ｚはハロゲン原子、アリールスルホニルオ
   キシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキ
   ルスルホニルオキシ基、又はアジド基、 【化３】 ｂ． 【化４】 で表されるビス（ピロロインドール）誘導体、その光学
   活性体並びにそれらの薬理学上許容される塩。
2. 【請求項２】 下記一般式（２ａ）又は（２ｂ） 【化５】 （式中、 Ｘ¹ 、Ｘ² は互いに独立してＮＨ、Ｏ又は
   Ｓ、Ｙ¹ 、Ｙ² は互いに独立して水素原子、ハロゲン原
   子、ＯＨ、ＯＲ¹（Ｒ^１は直鎖もしくは分枝状のＣ１〜
   Ｃ６の低級アルキル基、又は置換されていてもよいアリ
   ール基）、ＯＣＯＲ^１（Ｒ^１は前記と同じ）、又は直鎖
   もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基、Ｚはハ
   ロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、低級アルキ
   ルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ
   基、又はアジド基、Ｒ²は水素原子、水酸基の保護基、
   又は生体内で分解可能な置換基、Ｒ³は水素原子、直鎖
   もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基又はフェ
   ニル基を示す。）で表される請求項第１項記載のビス
   （ピロロインドール）誘導体、その光学活性体並びにそ
   れらの薬理学上許容される塩。
3. 【請求項３】 下記一般式（３ａ）又は（３ｂ） 【化６】 （式中、 Ｘ¹ 、Ｘ² は互いに独立してＮＨ、Ｏ又は
   Ｓ、Ｙ¹ 、Ｙ² は互いに独立して水素原子、ハロゲン原
   子、ＯＨ、ＯＲ¹ （Ｒ¹は直鎖もしくは分枝状のＣ１〜
   Ｃ６の低級アルキル基、又は置換されていてもよいアリ
   ール基）、ＯＣＯＲ¹（Ｒ¹は前記と同じ）、又は直鎖も
   しくは分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基、Ｒ²は水
   素原子、水酸基の保護基、又は生体内で分解可能な置換
   基、Ｒ⁴は直鎖もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アル
   キル基、Ｚはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ
   基、低級アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルス
   ルホニルオキシ基、又はアジド基を示す。）で表される
   請求項第１項記載のビス（ピロロインドール）誘導体、
   その光学活性体並びにそれらの薬理学上許容される塩。
4. 【請求項４】 下記一般式（４） 【化７】 （式中、Ｘ¹ 、Ｘ² は互いに独立してＮＨ、Ｏ又はＳ、
   Ｙ¹ 、Ｙ² は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、
   ＯＨ、ＯＲ¹ （Ｒ¹は直鎖もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６
   の低級アルキル基、又は置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ¹(R¹は前記と同じ）、又は直鎖もしくは
   分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基、Ｒ⁵はＯＨ、又
   は反応性残基を示す。）で表されるジカルボン酸誘導体
   で、一般式 【化８】 （Ｒ² は水素原子、水酸基の保護基、又は生体内で分解
   可能な置換基、Ｚはハロゲン原子、アリールスルホニル
   オキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、ハロアル
   キルスルホニルオキシ基、又はアジド基、 【化９】 又は一般式 【化１０】 で表される化合物、又はその塩をアシル化することを特
   徴とする下記一般式（５） 【化１１】 （式中、Ｘ¹ 、Ｘ² 、Ｙ¹ 及びＹ² は前記と同じ、Ｒ⁶
   は 【化１２】 で表される化合物の製造方法。