WO2021169913A1 - Pde4抑制剂化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

一类PDE4抑制剂化合物、其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或药学上可接受的盐类。包含该化合物、异构体、溶剂合物、氘代衍生物及其药学上可接受的盐类的药物，及其在制备与PDE4抑制有关的疾病如自身免疫性疾病、癌症方面的用途。

Description

PDE4抑制剂化合物及其医药用途
相关申请
本申请要求于2020年2月24日提交中国专利局、申请号为202010114076.2、发明名称为“PDE4抑制剂化合物及其医药用途”的中国专利申请的优先权，于2020年7月28日提交中国专利局、申请号为202010748673.0、发明名称为“PDE4抑制剂化合物及其医药用途”的中国专利申请的优先权，以及于2020年8月28日提交中国专利局、申请号为202010881875.2、发明名称为“PDE4抑制剂化合物及其医药用途”的中国专利申请的优先权，上述申请的全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及一类PDE4抑制剂化合物、其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或该化合物药学上可接受的盐类和以该化合物或其盐类为活性成涉分的药物，及其在制备与PDE4有关的疾病如自身免疫性疾病、癌症方面的用途。
背景技术
肿瘤坏死因子(TNFα)是一种主要由单核噬菌细胞应答免疫制激物时释放的细胞因子。TNFα能够促进细胞的分化、募集、增殖和蛋白质降解等大多数过程。在低水平下，TNFα具有防止传染物、肿瘤和组织损伤的保护作用。自TNFα释放过多也会引起疾病，如给予哺乳动物或人TNFα时，会引起或加重炎症、发烧、心血管作用、出血、凝血以及与急性感染和休克状态相类似的急性反应。动物体成人体内产生过量的或不受控制的TNFα长期患有如下疾病:内毒素血症和/或中毒体克综合症、恶病质、成人呼吸紧张综合症、癌症(如实体瘤和血液型肿瘤)，心脏病(如充血性心力衰竭)、病毒感染、遗传疾病、炎性疾病、变应性疾病或自身免疫疾病。
癌症是具有特别破环性的疾病，血液中TNFα水平的提高预示存在患有癌症或癌症扩散的危险。通常，癌细胞不能在健康主体的循环系统中存活，其中一个原因在于血管内壁是癌细胞外渗的屏障。研究表明，内皮细胞上的ELAM-1能介导促进结肠癌细胞黏附在用细胞因子处理的内皮上。
环腺苷酸(cAMP)在许多疾病和病症中起作用。发炎时白细胞中cAMP浓度的升高抑制了白细胞的激活，随后释放出包括TNFα和NF-κB等炎症调控因子。cAMP水平提高也会导致呼吸道平滑肌的松弛。
cAMP失活的主要细胞机制是由于被称为环核苷酸磷酸二酯(PDE)的一族同工酶破坏了cAMP。已知有11个PDE家族成员。迄今，已证实抑制PDE4酶对抑制炎症介质的释放及对松弛呼吸道平滑肌特别有效，因此PDE4酶已成为热门的药物靶点之一。依据不同的基因编码，PDE-4家族可分为4个亚型(PDE-4A、B、C、D)。其中，PDE-4A、PDE-4B和PDE-4D在炎症细胞(如B细胞、T细胞和中粒性细胞等)中的表达强于PDE-4C。抑制PDE4酶，导致cAMP水平的升高，从而调节TNFα水平，达到治疗疾病的目的。
抑制PDE4酶，导致cAMP水平的升高，从而调节TNFα水平，达到治疗如脓毒性休克、败血症、内毒素性休克、血液性休克、脓毒病综合症、局部缺血再灌注后损伤、疟疾分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植排斥、肿瘤、自免疫失调类疾病、AIDS机会感染、风湿性关节炎、风湿性脊椎炎、骨关节炎、其他炎症性疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、麻风性结节性红斑、辐射损伤、高氧肺损伤等炎症、感染性疾病、免疫性疾病或其它恶性疾病。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种式(Ⅰ)结构的化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021077232-appb-000001
其特征在于：
X 1选自N或CH；
X 2、X 3、X 4其中之一选自N，其它为CH；
X选自O、-N(R 6)、-CH(R 6)-；
R选自氢、C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基，并可被卤素取代；
R 1、R 2、R 3分别独立的选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH 2、C1-C6烷基、C1-6烷氧基、C1-C6烷氨基、C2-6烷烯基、C3-6环烯基、3-6元杂环烯基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-COOR 8，这些基团可被卤素、C1-C6烷基、任意卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任意卤代的C3-C6环烷基取代；
R 4、R 5独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基，并可被氘、氚或卤素任意取代；
R 6选自H、卤素、羟基、-CN、-NH 2、-COOH、R 7-L 1-或选自C1-6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-COOR 9、-SO 2R 10、-SO 2NHR 11、-NHCONHR 12，这些基团可被卤素、C1-C6烷基、任意卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任意卤代的C3-C6环烷基取代；
R 7选自C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基、-COOR 8，并可被卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基取代；
L 1选自-CH 2-、-CH 2CH 2-、O、S、NH；
R 8、R 9、R 10、R 11、R 12为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷 基。
优选地，式(Ⅰ)结构的化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，X选自：
Figure PCTCN2021077232-appb-000002
优选地，式(Ⅰ)结构的化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R 1、R 2、R 3独立地选自下列基团：
Figure PCTCN2021077232-appb-000003
这些基团可被卤素、-OH、-NH 2、-CN、C1-C6烷基、任意卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任意卤代的C3-C6环烷基取代。
优选地，式(Ⅰ)结构的化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物包括下列结构：
3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基) -6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-乙基苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-异丙基苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-6-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-6-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-2-(3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苄腈；
(R)-2-(3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙 基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苄腈；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,7-二甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,6-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)(S)-6-(2,6-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(2,3-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,5-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,4-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,4,5-三氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(2,5-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,4-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,5-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,3-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2-氟-3-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-乙基-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-乙基-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-乙基-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-乙基-7-甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1-(2,2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1-(2,2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(邻甲苯基)-1-(2,2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(o-甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,7-二甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,7-二甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-异丙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-异丙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-异丙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-异丙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(邻-甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-溴--7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基) -6-苯基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-乙基基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-乙基基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2-环丙基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,6-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,6-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2- (甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,5-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,5-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,4-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,4-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,4,5-三氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,4,5-三氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(2,5-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,4-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,4-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,5-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,5-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,3-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2- (甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,3-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2- (甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-6-(吡啶-2-基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-5-溴-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基) 乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-苯基-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-5-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-5-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(邻甲苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(邻甲苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(邻甲苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基 磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2-环丙基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-异丙基苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-乙基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-乙基苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,6-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,6-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2- (甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,4-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,4-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,4,5-三氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,4,5-三氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,5-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,5-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,4-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,4-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,5-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,5-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2,6-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2- (甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(3-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(3-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基--1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2-氟-5-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2-氟-5-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基) -2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(6-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-(6-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-乙氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-乙氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙 基)-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-乙基-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(2-氟-5-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(2-氟-5-甲基苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-乙氧基-5-甲氧吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4-(邻甲苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙 基)-4-(2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-3-环丙基-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-3-环丙基-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-5-溴-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-3-环丙基-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
(S)-乙基1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯；
(S)-异丙基1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯；以及
(S)-2,2,2-三氟乙基1-(1-(1-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯。
本发明的另一个目的是提供式(Ⅱ)结构化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021077232-appb-000004
其特征在于：
Y 1选自N或CH；
Y 2、Y 3、Y 4其中之一选自N，其它为CH；
R 13选自C1-C3烷基，C1-C6环烷基，并可被卤素取代；
R 14、R 15、R 16独立地选自氢、卤素、羟基、CN、-NO 2、-NH 2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷酰氨基、C3-C6环烷酰氨基、C2-C6烷烯基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烯基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基，这些基团可被卤素、C3-C6环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、3-12元杂环基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)取代氨基、苯基、5-6元杂芳基任意取代；
R 17、R 18独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基，并可被氘、氚或卤素任意取代。
优选地，式(Ⅱ)结构的化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物包括下列结构：
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)乙酰胺；
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)乙酰胺；
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺；
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺；
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)丙酰胺；或
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)丙酰胺。
本发明的又一个目的是式(III)结构的化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021077232-appb-000005
其特征在于：
R 19选自C1-C3烷基，C3-C6环烷基，并可被卤素取代；
R 20、R 21分别选自氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、氰基、硝基、-NHC(O)R 26、-NHSO 2R 26或-NR 24R 25；
R 22、R 23独立地选自C1-C6烷基，并可被氘、氚或卤素任意取代；
R 24、R 25分别选自氢、C1-C8烷基、C6-C12芳基、C(O)R 26、SO 2R 26或者R 24、R 25与其相连的N一起形成4-8元环或-CH 2CH 2ZCH 2CH 2-；
Z选自O、S、NR 26；
R 26为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C8烷基氨基，并可被卤素、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、3-12元杂环基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)取代氨基任意取代。
优选地，式(III)结构的化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物包括但不限于下列结构：
5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮；
(S)-5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮；
(S)-1-氨基-5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮；
N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基) 乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)丙酰胺；
(S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)环丙烷甲酰胺；
(S)-2-(二甲基氨基)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺；
(S)-2-(二乙氨基)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；或
(S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2-吗啉代乙酰胺。
专业术语
术语“烷基”是指链中具有1至12个碳原子的直链或支链的烷基，烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(t-Bu)、戊基，异戊基、叔戊基、己基、异己基、以及根据本领域普通技术人员和文本所提供的教导认为是相当于上述实例中的任 何一种基团。
术语“烷氧基”是指键接氧原子的如上定义的烷基。烷氧基经由氧原子连接到母体结构。
术语“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等。优选C2-10烯基，优选C2-6烯基，最优选C2-4烯基，最佳为乙烯基。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烷氧基、烷基氨基、卤素、羟基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基。
术语“氨基”是指-NH 2基团或单或二烷基氨基。
术语环烷基是指饱和和部分饱和的，单环的、稠合多环的、桥连多环的、或爆多环的碳环，每个碳原子具有3至12个环原子数。环烷基的说明性实例包括以下的适当键合部分形式的实体：
Figure PCTCN2021077232-appb-000006
术语“杂芳基”是指单环的、稠合双环的、或稠合多环的芳组杂环(环结构具有选自碳原子和至多四个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子)，每个杂环具有3至12个环原子。杂芳基的说明性实例包括以下的以适当键合部分形式的实体：
Figure PCTCN2021077232-appb-000007
术语“芳基”是指含C5-C20的单环的、稠合双环的、或稠合多环的芳组环，不含杂原子氮、氧、硫等，通常的芳香基团包括，但不限于，源自苯的残基、取代的苯、萘、蒽、联苯等。
术语“杂环”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是0-2的整数)的杂原子，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个杂原子，更优选的杂环烷基环包含3至10个环原子，更优选的杂环烷基环包含5至6个环原子。单环杂环烷基的非限制性实例包含吡咯烷基、哌啶基、吗啉基四氢呋喃基等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。杂环可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基氨基、卤素、羟基、氨基、氧代基、烷氨基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代”代表氯代，氟代，溴代或碘代。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基，其被一个或多个卤原子取代。
“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂包括但不限于已经被美国食品与药品管理局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗压剂、溶剂或乳化利等对组成药物组合物无副作用的各种形式的教体。
“药物可接受的盐”包括“药物可以接受的酸加合盐”和“药物可以接受的碱加合盐”。
“药物可接受的酸加合盐”指保持游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，所述酸加合盐是在生物学或其它方面合适的并且是使用无机酸或有机酸来形成的，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯羧酸、4-乙酰胺基苯羧酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环已烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2- 氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1,5二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲茶磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药物可接受的碱加合盐”指保持游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，所述碱加成盐是在生物学或其它方面合适的。向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、猛、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙及镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐、包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如氨、异丙胺三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲氨基乙醇、2-二甲基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苄胺、苯乙二胺、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-已基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“药物组合”指本申请化合物与通常被本领域所接受的将生物活化化合物输送至诸如人类等哺乳动物的介质所形成的制剂。这样的介质包括所以药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
第二方面，本发明提供了式(Ⅰ)结构化合物、式(Ⅱ)结构化合物或式(Ⅲ)结构化合物，及其异构体、氘代衍生物的制备方法，具体见实施例。
在本发明所提供的实施方案中，本发明的化合物如含有碱性基团，则可与酸成盐，采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备无环核苷衍生物、异构体的盐。
常见酸盐有有机酸盐、无机酸盐等。通常，比较常用的有机酸盐有枸 橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、磺酸盐(例如樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等)等；无机酸盐有氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。例如，与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。与无机酸，如氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。
第三方面，本发明提供利用本发明式(Ⅰ)结构化合物、式(Ⅱ)结构化合物或式(Ⅲ)结构化合物、异构体、溶剂合物、氘代衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂合物为活性成分的药物。在上述药物中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
第四方面，本发明提供式(Ⅰ)结构化合物、式(Ⅱ)结构化合物或式(Ⅲ)结构化合物、异构体、溶剂合物、氘代衍生物或其药学上可接受的盐，提供通过抑制PDE4的方法，包括向需要此治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
一种优选的实施方案是治疗炎性和自体免疫性疾病的药物的用途，对于本发明的这一目的，炎性和自体免疫性疾病或病症包括系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、皮肤狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、全身发作性幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎或多发性硬化等。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
实施例1、3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000008
步骤1：5-溴-N-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
室温下，将30.0g5-溴-2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶、29.4g1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(参考WO2018157779公开的方法合成)和30g二异丙基胺溶解于N,N-二甲基甲酰胺150.0mL中，氮气保护，120℃反应2小时，混合物中加入水1000mL，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析得到目标化合物36.8g。
ESI MS m/z：489.04[M+1] +
步骤2：N-(1-(1-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-氟苯基)-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000009
室温下，将24.1g步骤2产物和10.40g邻氟苯硼酸溶解于二氧六环300mL和水100mL中，在氮气保护下加入20g碳酸钾，和4g[1,1,-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应混合物中加入水600mL，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，残余物经柱层析，得到目标化合物16.4g。
ESI MS m/z：505.15[M+1] +
步骤3：N2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-氟苯基)-4-甲基吡啶-2,3-二胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000010
室温下，向步骤3产物12.0g和氯化铵13g中加乙醇(200mL)，在0℃下分20批加入锌粉15g，反应混合物在0℃下搅拌反应16小时。反应完毕后，将反应混合物过滤除去锌粉，滤液减压浓缩得到残余物。残余物溶于二氯甲烷中300mL中，将悬浊液过滤除去不溶物，滤液减压浓缩即可得到化合物8.7g。
ESI MS m/z：475.17[M+1] +
步骤4：3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
室温下，将4.65g步骤3产物和10g三乙胺溶解于四氢呋喃50.0mL中，冷却至0℃，将三光气1.17g和四氢呋喃10.0mL溶液逐滴滴加到上述反应液中，滴加完毕后，在氮气保护下反应混合物在0℃搅拌反应2小时。 反应完毕后，向反应混合物加入水100mL，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析得到目标化合物。
ESI MS m/z：501.15[M+1] +
实施例2、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000011
步骤1、(S)-5-溴-N-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000012
(S)-1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(1.43g,5.23mmol)(由消旋体通过SFC拆分制备)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入(5-溴-2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶)(1.93g，8.16mmol)，三乙胺3mL，氮气保护，加热至100℃反应16小时。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后过柱。浓缩洗脱剂得目标物1.3g。
步骤2、(S)-N-(1-(1-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-氟苯基)-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000013
步骤1产物(121mg，0.25mmol)溶于8mL的混合溶剂(1,4-二氧六环：水＝3：1)，加入(2-氟苯基)硼酸(52mg,0.37mmol)，(dppf)PdCl2(110mmg)，碳酸钾(102mg，0.74mmol),抽真空氮气保护，85℃回流8小时。冷却至室温，加水淬灭，硅藻土抽滤，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩干燥得目的物1.3g。
步骤3、(S)-N 2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-氟苯基)-4-甲基吡啶-2,3-二胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000014
室温下，向步骤2产物1.2g和氯化铵2.3g中加乙醇(200mL)，在0℃下分20批加入锌粉2.8g，反应混合物在0℃下搅拌反应4小时。反应完毕后，将反应混合物过滤除去锌粉，滤液减压浓缩得到残余物。残余物溶于二氯甲烷中300mL中，碳酸钠水溶液洗涤2次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩即可得到化合物0.8g。
ESI MS m/z：475.17[M+1] +
步骤4：(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
室温下，将0.6g步骤3产物和0.8g三乙胺溶解于四氢呋喃50.0mL中，冷却至0℃，将三光气0.3g和四氢呋喃10.0mL溶液逐滴滴加到上述反应液中，滴加完毕后，在氮气保护下反应混合物在0℃搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应混合物加入饱和碳酸钠水溶液20mL，用乙酸乙酯100mL萃取，2M碳酸钠水溶液洗涤2次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩即可得到化合物0.4g。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.52(s,1H),7.75(s,1H),7.50-7.46(m,1H),7.39-7.29(m,3H),7.26-7.24(d,1H),6.85-6.83(d,1H),6.09-6.05(q,1H),4.58(m,1H),4.35-4.30(q,1H),4.28-4.17(m,2H),3.75(s,3H),3.08(s,3H),2.14(s,3H),1.23-1.18(q,3H).
ESI MS m/z：501.15[M+1] +
实施例3、(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000015
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.50(s,1H),7.75(s,1H),7.50-7.46(m,1H),7.39-7.29(m,3H),7.26-7.24(d,1H),6.85-6.83(d,1H),6.09-6.05(q,1H),4.65-4.59(q,1H),4.34-4.30(q,1H),4.27-4.19(m,2H),3.75(s,3H),3.08(s,3H),2.14(s,3H),1.28-1.20(m,3H).
ESI MS m/z：501.15[M+1] +
实施例4、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基) 乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000016
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.47(s,1H),7.76(s1H),7.48-7.37(m,5H),7.25-7.23(d,1H),6.82-6.79(d,1H),4.65-4.59(q,1H),4.34-4.22(m,3H),3.75(s,3H),3.07(s,3H),2.24(s,3H),1.28-1.24(m,3H).
ESI MS m/z：483.16[M+1] +
实施例5、(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000017
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.47(s,1H),7.76(s1H),7.48-7.37(m,5H),7.25-7.23(d,1H),6.82-6.79(d,1H),4.65-4.59(q,1H),4.34-4.22(m,3H),3.75(s,3H),3.07(s,3H),2.24(s,3H),1.28-1.24(m,3H).
ESI MS m/z：483.16[M+1] +
实施例6、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000018
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：501.15[M+1] +
实施例7、(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000019
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：501.15[M+1] +
实施例8、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000020
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.44(s,1H),7.63-7.62(d,1H),7.33-7.24(m,4H),7.13-7.11(q,1H),6.89-6.86-(t,3H),6.09-6.04(m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.34-4.29(q,1H),4.23-4.16(m,2H),4.06-4.01(q,1H),3.07(d,3H),2.02-2.00(t,6H),1.22-1.16(m,3H).
ESI MS m/z：497.18[M+1] +
实施例9、(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000021
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.44(s,1H),7.63-7.62(d,1H),7.32-7.24(m,4H),7.13-7.11(q,1H),6.89-6.86-(t,3H),6.09-6.04(m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.34-4.29(q,1H),4.23-4.16(m,2H),4.06-4.01(q,1H),3.06(d,3H),2.02-2.00(m,6H),1.22-1.16(m,3H).
ESI MS m/z：497.18[M+1] +
实施例10、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-乙基苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000022
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.43(s,1H),7.64-7.63(d,1H),7.37-7.33(m,2H),7.28-7.23(m,2H),7.09-7.07(d,1H),6.92-6.88(t,1H),6.09-6.04(m,1H),4.66-4.63(q,1H),4.33-4.29(t,1H),4.22-4.18(m,2H),3.75(s,3H),3.06(s,3H),2.49-1.99(m,2H),2.05(s,3H),1.28-1.16(m,3H),1.00-0.94(m,3H).
ESI MS m/z：511.19[M+1] +
实施例11、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-异丙基苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000023
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：525.218[M+1] +
实施例12、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-6-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000024
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.39(s,1H),7.63(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.26-7.24(d,1H),7.15-7.10(m,2H),7.04-7.00(m,1H)，6.84-6.82(d, 1H),6.08-6.04(q,1H),4.63-4.60(t,1H),4.33-4.21(m,3H),3.75-3.73(d,6H),3.08(s,3H),2.05(s,3H),1.25-1.21(t,3H).
ESI MS m/z：513.17[M+1] +
实施例13、(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-6-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000025
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.39(s,1H),7.63(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.26-7.24(d,1H),7.15-7.10(m,2H),7.04-7.00(m,1H)，6.84-6.82(d,1H),6.08-6.04(q,1H),4.66-4.59(q,1H),4.34-4.21(m,3H),3.75-3.73(d,6H),3.08(s,3H),2.05(s,3H),1.25-1.21(t,3H).
ESI MS m/z：513.17[M+1] +
实施例14、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000026
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：551.15[M+1] +
实施例15、(S)-2-(3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苄腈
Figure PCTCN2021077232-appb-000027
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.36(s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.79-7.77(d,1H),7.47-7.43(m,1H),7.23-7.21(d,1H),6.87-6.86(d,1H),6.77-6.75(d,1H),6.04-6.01(q,1H),4.62-4.55(q,1H),4.30-4.20(m,2H),3.74(s,2H),3.02(s,3H),2.52-2.50(m,3H),2.32(s,3H),1.24-1.21(t,3H).
ESI MS m/z：508.16[M+1] +
实施例16、(R)-2-(3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苄腈
Figure PCTCN2021077232-appb-000028
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.36(s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.79-7.77(d,1H),7.46-7.43(m,1H),7.23-7.21(d,1H),6.87-6.86(d,1H),6.77-6.75 (d,1H),6.04-6.01(q,1H),4.62-4.55(q,1H),4.30-4.20(m,2H),3.74(s,2H),3.02(s,3H),2.51-2.50(m,3H),2.32(s,3H),1.24-1.21(t,3H).
ESI MS m/z：508.16[M+1] +
实施例17、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000029
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：484.16[M+1] +
实施例18、(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000030
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：484.16[M+1] +
实施例19、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,7-二甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000031
实施例17化合物100mg溶于1mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入碘甲烷100mg，三乙胺0.1mL，氮气保护，加热至0℃反应16小时。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后过柱，浓缩洗脱剂得目标物53mg。
ESI MS m/z：498.17[M+1] +
实施例20、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000032
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：542.208[M+1] +
实施例21、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000033
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：519.14[M+1] +
实施例22、(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000034
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：515.17[M+1] +
实施例23、(S)-6-(2,6-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000035
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.38(s,1H),7.79-7.77(d,1H),7.73- 7.68(m,1H),7.23-7.21(d,1H),6.87-6.86(t,1H),6.77-6.74(t,1H),6.04-6.01(q,1H),4.61-4.55(q,1H),4.30-4.19(m,3H),4.15-4.13(q,1H),3.74(s,3H),3.03(s,3H),2.32(s,3H),1.24-1.20(t,3H).
ESI MS m/z：519.14[M+1] +
实施例24、(R)(S)-6-(2,6-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000036
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：519.14[M+1] +
实施例25、(S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000037
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.38(s,1H),7.78(s,1H),7.74-7.67(m,1H),7.23-7.21(d,1H),6.87-6.86(t,1H),6.77-6.74(q,1H),6.04-6.01(q,1H),4.64-4.55(q,1H),4.30-4.18(m,3H),4.15-4.13(q,1H),3.74(s,3H),3.03(s,3H),2.33(s ,3H),1.24-1.20(t,3H).
ESI MS m/z：519.14[M+1] +
实施例26、(R)-6-(2,3-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000038
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：519.14[M+1] +
实施例27、(S)-6-(2,5-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000039
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.53(s,1H),7.78(s,1H),7.69-7.67(q,1H),7.42-7.24(m,2H),6.85-6.83(q,1H),6.09-6.06(q,1H),4.64-4.58(q,1H),4.27-4.18(m,2H),4.15-4.13(m,1H),4.04-4.03(d,1H),3.75(s,3H),3.08(s,3H),2.16(d,3H),1.29-1.16(m,3H).
ESI MS m/z：519.14[M+1] +
实施例28、(S)-6-(2,4-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基) -2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000040
参考实施例2方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.51(s,1H),7.74(s,1H),7.46-7.36(m,2H),7.26-7.18(m,2H),6.84(d,1H),6.06(q,1H),4.61(q,1H),4.34-4.18(m,3H),3.75(s,3H),3.07(s,3H),2.13(s,3H),1.21(t,3H)
ESI MS m/z：519.14[M+1] +
实施例29、(S)-6-(2,4,5-三氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000041
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：537.13[M+1] +
实施例30、(R)-6-(2,5-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000042
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：519.14[M+1] +
实施例31、(S)-6-(2,4-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000043
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.41(s,1H),7.59(d,1H),7.27-7.24(q,1H),7.13(s,1H),7.07-7.05(d,1H),7.00-6.97(q,1H),6.89-6.85(d,1H),6.08-6.04(m,1H),4.64-4.59(q,1H),4.33-4.29(t,1H),4.23-4.16(m,2H),3.75(s,3H),3.06(s,3H),2.32(s,3H),2.01-1.97(q,6H),1.22-1.17(m,3H).
ESI MS m/z：511.19[M+1]+
实施例32、(S)-6-(2,5-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000044
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.42(s,1H),7.61(s,1H),7.60-7.13(m,2H),7.11(t,1H),6.93-6.85(m,2H),6.09-6.05(m,1H),4.66-4.59(m,1H),4.33-4.23(m,1H),4.22-4.15(m,2H),3.75(s,3H),3.06(s,3H),2.29(s,3H),2.00(d,3H),1.96(d,3H),1.40-1.18(m,3H).
ESI MS m/z：511.19[M+1] +
实施例33、(S)-6-(2,3-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000045
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.42(s,1H),7.60(s,1H),7.27-7.12(m,3H),6.96-6.85(m,2H),6.09-6.04(m,1H),4.66-4.62(t,1H),4.33-4.30(m,1H),4.23-4.17(m,2H),3.75(s,3H),3.07(s,3H),2.31(d,3H),1.99(s,3H),1.91(d,3H),1.26-1.18(m,3H).
ESI MS m/z：511.19[M+1] +
实施例34、(S)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2- 基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000046
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：511.19[M+1] +
实施例35、(S)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000047
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.45(s,1H),7.62(d,1H),7.27-7.06(m,4H),6.89-6.85(d,1H),6.08-6.04(m,1H),4.64-4.59(q,1H),4.33-4.29(t,1H),4.23-4.15(m,2H),3.75(s,3H),3.06(s,3H)2.02-1.99(q,6H),1.22-1.18(m,3H).
ESI MS m/z：515.17[M+1] +
实施例36、(S)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000048
参考实施例2方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.47(d,1H),7.65(s,1H),7.64-7.35(m,1H),7.34-7.24(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.02-6.99(m,1H),6.98-6.85(m,1H),6.09-6.05(m,1H),4.60(d,1H),4.34-4.23(m,1H),4.22-4.16(m,2H),3.75(s,3H),3.07(d,3H),2.03(d,3H),1.98(t,3H),1.40-1.17(m,3H)
ESI MS m/z：515.17[M+1] +
实施例37、(S)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000049
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.49(s,1H),7.65(s,1H),7.33-7.19(m,3H),7.02-6.99(q,1H),6.89-6.85(q,1H),6.09-6.04(m,1H),4.65-4.59(m,1H),4.34-4.30(m,1H),4.23-4.18(m,2H),3.75(s,3H),3.08(s,3H),2.03(s,3H),1.93(s,3H),1.21-1.19(t,3H).
ESI MS m/z：515.17[M+1] +
实施例38、(S)-6-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2- 基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000050
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.51(s,1H),7.74(s,1H),7.27-7.15(m,4H),6.84-6.82(t,1H),6.08-6.05(q,1H),4.64-4.57(q,1H),4.34-4.20(m,3H),3.75(s,3H),3.08(s,3H),2.33(s,3H),2.14(s,3H),1.24-1.20(t,3H).
ESI MS m/z：515.17[M+1] +
实施例39、(S)-6-(2-氟-3-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000051
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.50(s,1H),7.73(s,1H),7.36-7.33(q,1H),7.26-7.16(m,3H),6.85-6.83(q,1H),6.08-6.05(q,1H),4.64-4.58(q,1H),4.34-4.30(m,1H),4.25-4.19(m,2H),3.75(s,3H),3.08(s,3H),2.30(s,3H),2.13(s,3H),1.24-1.19(t,3H).
ESI MS m/z：515.17[M+1]+
实施例40、(S)-6-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2- 基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000052
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.50(s,1H),7.72(s,1H),7.26-7.21(t,2H),7.17-7.11(q,2H),6.84-6.82(t,1H),6.08-6.05(q,1H),4.64-4.57(q,1H),4.34-4.30(q,1H),4.27-4.18(m,2H),3.75(s,3H),3.08(s,3H),2.38(s,3H),2.13(s,3H),1.23-1.18(t,3H).
ESI MS m/z：515.17[M+1] +
实施例41、(S)-6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000053
参考实施例2方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.50(s,1H),7.77(d,1H),7.27-7.20(m,2H),7.00-6.99(m,1H),7.98-6.82(m,2H),6.07(m,1H),4.62-4.58(m,1H),4.34-4.19(m,3H),3.77(s,3H),3.73(d,3H),3.05(s,3H),2.51-2.50(m,3H),1.20-1.09(m,3H)
ESI MS m/z：531.16[M+1] +
实施例42、(S)-6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000054
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：531.16[M+1] +
实施例43、(S)-6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000055
参考实施例2方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.49(s,1H),7.71(s,1H),7.29-7.23(m,2H),6.96(q,1H),6.88(q,1H),6.82(q,1H),6.06(q,1H),4.64-4.58(m,1H),4.34-4.18(m,3H),3.82(s,3H),3.74(d,3H),3.05(d,3H),2.14(d,3H),1.28-1.19(m,3H)
ESI MS m/z：531.16[M+1] +
实施例44、(S)-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000056
参考实施例2方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.40(d,1H),7.70(d,1H),7.26-7.21(m,2H),7.20-7.11(m,1H),7.10-6.99(m,1H),6.98-6.84(m,1H),6.07(t,1H),4.62-4.59(m,1H),4.33-4.03(m,3H),3.76(d,3H),3.72(d,3H),3.05(d,3H),2.07(s,3H),1.40-1.21(m,3H)
ESI MS m/z：531.16[M+1] +
实施例45、(S)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000057
参考实施例2方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.40(s,1H),7.70(d,1H),7.26-7.16(m,2H),7.15-7.01(m,1H),6.87-6.81(m,2H),6.05(q,1H),4.65-4.59(m,1H),4.33-4.21(m,3H),4.74(s,3H),3.73(s,3H),3.03(s,3H),2.01(d,3H),1.28-1.16(m,3H)
ESI MS m/z：531.16[M+1] +
实施例46、(S)-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)- 酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000058
参考实施例2方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.36(s,1H),7.78(d,1H),7.21(d,1H),6.87-6.85(q,2H),6.77-6.75(q,1H),6.04-6.01(q,1H),4.62-4.55(m,1H),4.30-4.19(m,3H),3.74(d,3H),3.06(t,3H),2.32(s,3H),1.28-1.19(m,3H).
ESI MS m/z：531.16[M+1] +
实施例47、(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-乙基-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000059
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：511.19[M+1] +
实施例48、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-乙基-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000060
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：529.18[M+1] +
实施例49、(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-乙基-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000061
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：529.18[M+1] +
实施例50、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-乙基-7-甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000062
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：525.21[M+1] +
实施例51、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1-(2,2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000063
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：583.16[M+1] +
实施例52、(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1-(2,2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000064
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：583.16[M+1] +
实施例53、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000065
参考实施例19方法合成。
SI MS m/z：565.17[M+1] +
实施例54、(R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000066
参考实施例19方法合成。
SI MS m/z：565.17[M+1] +
实施例55、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(邻甲苯基)-1-(2,2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000067
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：579.18[M+1] +
实施例56、(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000068
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：565.17[M+1] +
实施例57、(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000069
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：547.17[M+1] +
实施例58、(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000070
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：565.17[M+1] +
实施例59、(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(o-甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000071
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：561.19[M+1] +
实施例60、(S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000072
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：537.13[M+1] +
实施例61、(S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000073
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：519.14[M+1] +
实施例62、(R)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000074
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：519.14[M+1] +
实施例63、(S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000075
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：537.13[M+1] +
实施例64、(S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000076
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：533.16[M+1] +
实施例65、(S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000077
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：551.15[M+1] +
实施例66、(S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,7-二甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000078
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：533.16[M+1] +
实施例67、(S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000079
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：551.15[M+1] +
实施例68、(S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,7-二甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000080
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：547.17[M+1] +
实施例69、(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-异丙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000081
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：593.20[M+1] +
实施例70、(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-异丙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000082
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：575.21[M+1] +
实施例71、(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-异丙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000083
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：593.20[M+1] +
实施例72、(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-异丙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(邻-甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000084
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：589.22[M+1] +
实施例73、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-溴--7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000085
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：485.04[M+1] +
实施例74、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000086
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.39(s,1H),8.06(t,1H),7.57-7.59(m,1H),7.41-7.55(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.23-7.31(m,1H),6.86(d,1H),6.07(q,1H),4.36-4.62(m,1H),4.21-4.32(m,1H),4.17-4.21(m,2H),3.74(s,3H),3.07(s,3H),1.15-1.23(m,3H).
ESI MS m/z：487.14[M+1] +
实施例75、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000087
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.11(m,1H),7.77(t,1H),7.58-7.62(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.32--7.38(m,2H),6.12(dd,1H),4.58-4.64(m,1H),4.16-4.22(m,2H),4.32-437(m,1H),3.74(s,3H),3.43(s,3H),2.96(s,3H),1.21(t,3H).
ESI MS m/z：501.15[M+1] +
实施例76、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000088
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.39(s,1H),8.19(d,1H),7.66(d,2H),7.55(d,1H),7.47(t,2H),7.37(t,1H),7.24(d,1H),7.84(d,1H),6.07(q,1H),4.60(q,1H),4.32(q,1H),4.25-4.20(m,2H),3.74(s,3H),3.06(s,3H),1.22(t,3H).
ESI MS m/z：469.15[M+1] +
实施例77、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-苯基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000089
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.25(d,1H),7.89(d,1H),7.72(d,2H),7.49(t,2H),7.39(t,1H),7.23(d,1H),6.86(d,1H),6.10(q,1H),4.60(q,1H),4.34(q,1H),4.23-4.18(m,2H),3.74(s,3H),3.45(s,3H),3.06(s,3H),1.21(t,3H)
ESI MS m/z：483.16[M+1] +
实施例78、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000090
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：487.14[M+1] +
实施例79、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000091
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.31(s,1H),7.71(s,1H),7.22-7.32(m,6H),6.88-6.91(m,1H),6.06-6.09(dd,1H),4.59-4.65(q,1H),4.31-4.35(m,1H),4.19(m,2H),3.75(s,3H),3.08(s,3H),2.24(s,3H),1.16-1.19(q,3H).
ESI MS m/z：483.16[M+1] +
实施例80、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000092
参考实施例19方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.90(d,1H),7.62(t,1H),7.24-7.35(m,5H),6.91(t,1H),6.11(q,1H),4.62(q,1H),4.20-4.37(m,1H),4.16-4.19(m,2H),3.75(s,3H)3.40(s,3H),3.07(s,3H),2.26(s,3H),1.17(t,3H).
ESI MS m/z：497.18[M+1] +
实施例81、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-乙基基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000093
参考实施例2方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.28(s,1H),7.82(d,1H),7.38-7.18(m,7H),6.90(d,1H),6.07(q,1H),4.61(t,1H),4.35-4.22(m,1H),4.20-4.13(m,2H),3.76(t,3H),3.08(q,3H),1.21-1.16(m,4H),1.05(t,3H).
ESI MS m/z：497.18[M+1] +
实施例82、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-乙基基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000094
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.87(d,1H),7.57(d,1H),7.36(m,2H),7.29-7.27(m,2H),7.23(q,1H),6.94(d,1H),6.11(q,1H),4.63(q,1H),4.34(q,1H),4.17-4.11(m,2H),3.75(s,3H),3.39(s,3H),3.07(s,3H),2.60-2.50(m,2H),1.17(t,3H),1.05(t,3H).
ESI MS m/z：511.19[M+1] +
实施例83、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000095
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.26(s,1H),7.95(d,1H),7.41(d,1H),7.30-7.38(m,2H),7.24(d,1H),7.13(d,1H),7.03(t,1H),6.83(d,1H),6.06(q,1H),4.35-4.63(m,1H),4.19-4.34(m,3H),3.75(d,6H),3.06(s,3H),1.15-1.22(m,3H)
ESI MS m/z：499.16[M+1] +
实施例84、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000096
参考实施例19方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.01(d,1H),7.65(d,1H),7.04-7.07(m,1H),7.14-7.16(d,1H),7.33--7.40(m,2H),6.10(dd,1H),4.60-4.65(m,1H),4.32-4.36(m,1H),4.17-4.24(m,2H),3.79(s,3H),3.75(s,3H)3.40(s,3H),3.,07(s,3H),1.21(t,3H)..
ESI MS m/z：513.17[M+1] +
实施例85、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000097
参考实施例2方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.33(s,1H),7.84(q,2H),7.74(t,1H),7.64(t,1H),7.47(d,1H),7.27(t,2H),6.93(d,1H),6.07(q,1H),4.61(q,1H),4.32(q,1H),4.17-4.08(m,2H),3.75(s,3H),3.07(s,3H),1.17(t,3H)
ESI MS m/z：537.13[M+1] +
实施例86、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000098
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.88(d,2H),7.76(t,1H),7.66(t,1H),7.59(s,1H),7.49(d,1H),7.27(d,1H),6.96(d,1H),6.12(q,1H),4.63(q,1H),4.35(q,1H),4.12-4.06(m,2H),3.75(s,3H),3.30(s,3H),3.07(s,3H),1.15(t,3H).
ESI MS m/z：551.15[M+1] +
实施例87、(S)-6-(2-环丙基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000099
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：509.18[M+1] +
实施例88、(S)-6-(2,6-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000100
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：505.13[M+1] +
实施例89、(S)-6-(2,6-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000101
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：519.14[M+1] +
实施例90、(S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000102
参考实施例2方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.45(s,1H),8.09(s,1H),7.52-7.38(m,3H),7.32(t,1H),7.25(d,1H),6.87(d,1H),6.08(q,1H),4.59(q,1H),4.34(q,1H),4.20(q,2H),3.75(s,3H),3.08(s,3H),1.24-1.18(m,3H).
ESI MS m/z：505.13[M+1] +
实施例91、(S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000103
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.15(s,1H),7.82(s,1H),7.52-7.41(m,2H),7.35(t,1H),7.24(d,1H),6.90(d,1H),6.12(q,1H),4.59(q,1H),4.35(q,1H),4.21-4.15(m,2H),3.74(s,3H),3.43(s,3H),3.07(s,3H),1.19(t,3H).
ESI MS m/z：519.14[M+1] +
实施例92、(S)-6-(2,5-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000104
参考实施例2方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.44(s,1H),8.10(s,1H),7.52-7.47(m,2H),7.43-7.37(m,1H),7.29-7.23(m,2H),6.86(d,1H),6.07(q,1H),4.58(t,1H),4.36-4.23(m,1H),4.21-4.18(m,2H),3.75(s,3H),3.07(s,3H),1.21(t,3H).
ESI MS m/z：505.13[M+1] +
实施例93、(S)-6-(2,5-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000105
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.15(s,1H),7.81(s,1H),7.54-7.50(m,1H),7.49-7.39(m,1H),7.32-7.23(m,2H),6.89(d,1H),6.11(q,1H),4.58(t,1H),4.35(q,1H),4.22-4.15(m,2H),3.74(s,3H),3.42(s,3H),3.07(s,3H),1.19(t,3H).
ESI MS m/z：519.14[M+1] +
实施例94、(S)-6-(2,4-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000106
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：505.13[M+1] +
实施例95、(S)-6-(2,4-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000107
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：519.14[M+1] +
实施例96、(S)-6-(2,4,5-三氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000108
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.45(s,1H),8.07(s,1H),7.82-7.67(m,2H),7.49(s,1H),7.24(d,1H),6.86(d,1H),6.07(q,1H),4.57(t,1H),4.35-4.31(m,1H),4.25-4.17(m,2H),3.75(s,3H),3.07(s,3H),1.20(q,3H).
ESI MS m/z：523.12[M+1] +
实施例97、(S)-6-(2,4,5-三氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000109
参考实施例19方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.55(s,1H),7.67-7.77(m,2H),7.60(q,1H),7.24(d,1H),6.83(d,1H),6.06(q,1H),4.58(q,1H),4.31(q,1H),4.23(q,2H),3.74(s,3H),3.34(s,3H),3.05(d,3H),1.15-1.22(m,3H).
ESI MS m/z：537.13[M+1] +
实施例98、(R)-6-(2,5-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000110
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：505.13[M+1] +
实施例99、(S)-6-(2,4-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000111
参考实施例2方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.27(s,1H),7.82(d,1H),7.28(t,3H),7.09(m,3H),6.88(d,1H),6.07(q,1H),4.62(q,1H),4.35(q,1H),4.21(q,1H),3.75(s,3H),3.06(s,3H),2.31(s,3H),2.20(s,3H),1.19(t,3H)
ESI MS m/z：497.18[M+1] +
实施例100、(S)-6-(2,4-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000112
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.87(d,1H),7.57(d,1H),7.25(d,1H),7.10(q,3H),6.91(d,1H),6.10(q,1H),4.62(q,1H),4.33(q,1H),4.19-4.13(m,2H),3.74(s,3H),3.40(s,3H),3.06(s,3H),2.32(s,3H),2.20(d,3H),1.18(t,3H).
ESI MS m/z：511.19[M+1] +
实施例101、(S)-6-(2,5-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000113
参考实施例2方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.29(s,1H),7.84(d,1H),7.26(t,2H),7.19(d,1H),7.10(d,1H),7.05(s,1H),6.88(d,1H),6.07(q,1H),4.62(q,1H),4.32(q,1H),4.23-4.16(m,2H),3.75(s,3H),3.07(s,3H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.20(t,3H).
ESI MS m/z：497.18[M+1] +
实施例102、(S)-6-(2,5-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000114
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.88(d,1H),7.59(d,1H),7.23(q,2H),7.10(t,2H),6.91(d,1H),6.10(q,1H),4.62(q,1H),4.32(q,1H),4.19-4.13(m,2H),3.75(s,3H),3.40(s,3H),3.06(s,3H),2.31(s,3H),2.20(s,3H),1.18(t,3H).
ESI MS m/z：511.19[M+1
实施例103、(S)-6-(2,3-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000115
参考实施例2方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.29(s,1H),7.81(d,1H),7.27-7.13(m,4H),7.05(d,1H),6.89(d,1H),6.07(q,1H),4.62(q,1H),4.32(q,1H),4.22-4.16(m,2H),3.75(s,3H),3.07(s,3H),2.30(s,3H),2.11(s,3H),1.20(t,3H).
ESI MS m/z：497.18[M+1] +
实施例104、(S)-6-(2,3-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000116
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.85(d,1H),7.55(d,1H),7.26-7.14(m,3H),7.08(d,1H),6.92(d,1H),6.11(q,1H),4.63(q,1H),4.34(q,1H),4.19-4.12(m,2H),3.75(s,3H),3.39(s,3H),3.07(s,3H),2.31(s,3H),2.12(s,3H),1.18(t,3H).
ESI MS m/z：511.19[M+1] +
实施例105、(S)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000117
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：497.18[M+1] +
实施例106、(S)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000118
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：511.19[M+1] +
实施例107、(S)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000119
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.32(s,1H),7.84(d,1H),7.28-7.21(m, 3H),7.18(t,1H),7.12-7.07(m,1H),6.89(d,1H),6.07(q,1H),4.61(q,1H),4.35-4.22(m,1H),4.21-4.16(m,2H),3.75(s,3H),3.07(s,3H),2.24(s,3H),1.19(t,3H).
ESI MS m/z：501.15[M+1] +
实施例108、(S)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000120
参考实施例19方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.89(d,1H),7.60(d,1H),7.31-7.19(m,3H),7.13(q,1H),6.92(d,1H),6.11(q,1H),4.61(q,1H),4.34(q,1H),4.17-4.13(m,2H),3.74(s,3H),3.40(s,3H),3.07(s,3H),2.26(s,3H),1.17(t,3H).
ESI MS m/z：515.17[M+1] +
实施例109、(S)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000121
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：501.15[M+1] +
实施例110、(S)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000122
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：515.17[M+1] +
实施例111、(S)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000123
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：501.15[M+1] +
实施例112、(S)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000124
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：515.17[M+1] +
实施例113、(S)-6-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000125
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：501.15[M+1] +
实施例114、(S)-6-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000126
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：515.17[M+1] +
实施例115、(S)-6-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000127
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：501.15[M+1] +
实施例116、(S)-6-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000128
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：515.17[M+1] +
实施例117、(S)-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000129
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：517.15[M+1] +
实施例118、(S)-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000130
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：531.16[M+1] +
实施例119、(S)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000131
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：517.15[M+1] +
实施例120、(S)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000132
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：531.16[M+1] +
实施例121、(S)-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000133
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：517.15[M+1] +
实施例122、(S)-6-(吡啶-2-基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000134
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：470.14[M+1] +
实施例123、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000135
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：484.16[M+1] +
实施例124、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000136
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：498.17[M+1] +
实施例125、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000137
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：528.18[M+1] +
实施例126、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000138
参考实施例19方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.11(m,1H),7.77(t,1H),7.58-7.62(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.32--7.38(m,2H),6.12(dd,1H),4.58-4.64(m,1H),4.16-4.22(m,2H),4.32-437(m,1H),3.74(s,3H),3.43(s,3H),2.96(s,3H),1.21(t,3H)
ESI MS m/z：501.15[M+1] +
实施例127、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000139
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：496.18[M+1] +
实施例128、(S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000140
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：501.16[M+1] +
实施例129、(S)-5-溴-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000141
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：470.03[M+1] +
实施例130、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000142
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.11(s,1H),7.45-7.41(t,2H),7.33-7.31(d,2H),7.27-7.20(q,5H),6.84-6.82(d,1H),6.06-6.03(q,1H),4.40-4.35(m,3H),4.28-4.24(t,1H),3.75(s,6H),3.04(s,3H),1.33-1.30(q,3H).
ESI MS m/z：468.15[M+1] +
实施例131、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-苯基-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000143
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.68-7.66(d,2H),7.48-7.43(q,3H),7.34-7.24(m,4H),6.86-6.84(d,1H),6.09-6.06(q,1H),4.40-4.30(q,3H),4.28-4.24(t,1H),3.74(s,3H),3.41(s,3H),3.04(s,3H),1.32-1.29(t,3H).
ESI MS m/z：482.17[M+1] +
实施例132、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000144
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.12(s,1H),7.47-7.51(m,1H),7.28-7.38(m,1H),7.24-7.27(m,4H),7.13(t,2H),6.85(d,1H),6.05(q,1H),4.33-4.41(m,3H),4.22-4.28(m,1H),3.74(s,3H),3.03(d,3H),1.29(t,3H)
ESI MS m/z：486.14[M+1] +
实施例133、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000145
参考实施例19方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.40-7.54(m,1H),7.34-7.39(m,1H),7.26-7.32(m,5H),7.25(d,1H),6.85(d,1H),6.08(q,1H),4.25-4.43(m,4H),3.74(s,3H),3.38(s,3H),3.05(s,3H),1.27(q,3H).
ESI MS m/z：486.14[M+1] +
实施例134、(R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000146
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：486.14[M+1] +
实施例135、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000147
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：486.14[M+1] +
实施例136、(R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000148
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：486.14[M+1] +
实施例137、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-5-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000149
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：500.16[M+1] +
实施例138、(R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-5-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000150
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：500.16[M+1] +
实施例139、(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(邻甲苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000151
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.04(s,1H),7.15-7.19(m,6H),6.86-6.90(m,3H),6.04(q,1H),4.35(q,4H),4.00(q,3H),3.05(s,3H),2.21(s,3H),1.29(t,3H)
ESI MS m/z：482.17[M+1] +
实施例140、(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(邻甲苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000152
参考实施例19方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.15-7.30(m,6H),7.88-6.97(m.,1H),7.16(t.,1H),6.90(d.,1H),6.07(q.,1H),4.28-4.44(m.,4H),3.75(s,3H),3.36(s,3H),3.34(s,3H),2.50(t,3H),2.45(t,3H).
ESI MS m/z：496.18[M+1] +
实施例141、(R)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(邻甲苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000153
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：482.17[M+1] +
实施例142、(S)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000154
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：502.11[M+1] +
实施例143、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000155
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.00(s,1H),7.23-7.32(m,3H),7.14 (d,1H),7.08(t,2H),6.97-7.02(m,2H),6.83(d,1H),6.03(q,1H),4.35-4.42(m,3H),4.21-4.27(m,1H),3.74(d,6H),3.05(s,3H),1.32(t,3H).
ESI MS m/z：498.16[M+1] +
实施例144、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000156
参考实施例19方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.21-7.34(m,5H),7.07-7.10(m,2H),7.02(t,1H),6.84(d,1H),6.07(q,1H),4.24-4.43(m,4H),3.74(d,6H),3.33(t,3H),3.05(s,3H),1.29(q,3H)
ESI MS m/z：512.18[M+1] +
实施例145、(R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000157
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：498.16[M+1] +
实施例146、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000158
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.08(s,1H),7.82-7.80(d,1H),7.69-7.67(d,1H),7.60-7.58(d,1H),7.41-7.39(d,1H),7.29-7.24(q.2H),6.91-6.87(q,2H),6.05-6.02(q,1H),4.38-4.27(m,5H),3.77-3.74(t,3H),3.05(s,3H),1.28-1.25(t,3H).
ESI MS m/z：536.14[M+1] +
实施例147、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000159
参考实施例19方法合成。
1HNM(400MHz,DMSO-D6)7.84-7.82(d,1H),7.73-7.59(m,2H),7.44-7.42(d,1H),7.33-7.27(q,2H),7.15(s,1H),6.96-6.91(t,2H),6.09-6.06(q,1H),4.45-4.37(m,1H),4.34-4.24(m,3H),3.78-3.74(t,3H),3.35(s,3H),3.05(s,3H),1.27-1.23(t,3H).
ESI MS m/z：550.15[M+1] +
实施例148、(S)-5-(2-环丙基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000160
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：508.18[M+1] +
实施例149、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-异丙基苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000161
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：524.21[M+1] +
实施例150、(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-乙基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000162
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.03(s,1H),7.28(q,3H),7.21(d,2H),7.13(d,2H),6.86(t,3H),4.33-4.42(m,4H),3.75(s,3H),3.05(s,3H),2.53(q,2H),1.27(q,3H),1.03(t,3H).
ESI MS m/z：496.18[M+1] +
实施例151、(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-乙基苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000163
参考实施例19方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.11-7.34(m,7H),6.91(t,2H),6.07(q,1H),4.29-4.44(m,4H),3.75(s,3H),3.34(d,3H),3.05(s,3H),2.50-2.58(m,2H),1.25(q,3H),1.03(t,3H).
ESI MS m/z：510.20[M+1] +
实施例152、(S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000164
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.18(s,1H),7.43-7.34(m,1H),7.32-7.24(m,4H),7.16-7.13(q,2H),6.86-6.84(t,1H),6.07-6.03(q,1H),4.38-4.33(m,3H),4.29-4.23(q,1H),3.75(s,3H),3.06(s,3H),1.32-1.29(t,3H).
ESI MS m/z：504.13[M+1] +
实施例153、(S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000165
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.43-7.20(m,7H),6.88-6.86(d,1H),6.11-6.07(q,1H),4.42-4.26(m,4H),3.75(s,3H),3.40(s,3H),3.06(s,3H),1.31-1.28(t,3H).
ESI MS m/z：518.15[M+1] +
实施例154、(S)-5-(2,6-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000166
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.14-11.00(d,1H),7.28-7.20(m,2H),7.13-7.03(t,1H),6.99-6.90(m,3H),6.81-6.79(d,1H),6.03-5.99(q,1H),4.42-4.28(m,4H),4.26-4.13(m,1H),3.74(s,3H),3.12-3.07(d,1H),3.02(s,3H),1.31-1.28(t,3H).
ESI MS m/z：504.13[M+1] +
实施例155、(S)-5-(2,6-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000167
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.27-7.15(m,4H),7.08-7.06(t,1H),7.04-7.00(t,1H),6.83-6.81(d,1H),6.07-6.03(q,1H),4.39-4.22(m,5H),3.74(s,3H),3.35(s,3H),3.02(s,3H)1.30-1.27(t,3H).
ESI MS m/z：518.15[M+1] +
实施例156、(S)-5-(2,4-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000168
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.14(s,1H),7.57-7.51(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.27-7.24(q,2H),7.22-7.17(m,1H),7.16-7.07(m,2H),6.85-6.83(t,1H),6.06-6.03(q,1H),4.38-4.34(m,3H),4.33-4.22(m,1H),3.75(s,3H),3.05(s,3H),1.32-1.29(t,3H).
ESI MS m/z：504.13[M+1] +
实施例157、(S)-5-(2,4-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000169
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.38-7.31(m,1H),7.29-7.13(m,6H),6.87-6.85(d,1H),6.10-6.06(q,1H),4.42-4.28(m,4H),3.75(s,3H),3.38(s,3H),3.05(s,3H),1.31-1.24(q,3H).
ESI MS m/z：518.15[M+1] +
实施例158、(S)-5-(2,4,5-三氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000170
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.17(s,1H),7.68-7.62(m,2H),7.27-7.23(t,2H)7.14-7.11(m,2H),6.85-6.83(d,1H),6.06-6.03(q,1H),4.40-4.34(m,3H),4.28-4.25(t,1H),3.75(s,3H),3.05(s,3H),1.32-1.29(t,3H).
ESI MS m/z：522.12[M+1] +
实施例159、(S)-5-(2,4,5-三氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000171
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.75-7.63(m,2H),7.38(s,1H),7.33-7.31(d,1H),7.27-7.25(d,1H),7.20-7.18(d,1H),6.87-6.85(d,1H),6.10-6.07(q,1H),4.41-4.25(m,4H),3.75(s,3H),3.39(s,3H),3.05(s,3H),1.31-1.28(t,3H).
ESI MS m/z：536.14[M+1] +
实施例160、(S)-5-(2,5-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000172
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.17(s,1H),7.39-7.25(m,2H),7.24-7.1(m,3H),7.16-7.14(q,2H),6.85-6.83(t,1H),6.07-6.03(q,1H),4.40-4.35(m,3H),4.33-4.22(m,1H),3.75(s,3H),3.05(s,3H),1.32-1.29(t,3H).
ESI MS m/z：504.13[M+1] +
实施例161、(S)-5-(2,5-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000173
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.46-7.31(m,4H),7.26-7.21(m,3H),6.87-6.85(d,1H),6.10-6.07(q,1H),4.37-4.25(m,4H),3.74(s,3H),3.39(s,3H),3.05(s,3H),1.31-1.27(q,3H).
ESI MS m/z：518.15[M+1] +
实施例162、(S)-5-(2,4-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000174
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.00(s,1H),7.36-7.26(m,1H),7.19-7.17(t,2H),7.11-7.01(m,1H),6.99-6.94(t,3H),6.87-6.85(q,1H),6.05-6.01(q,1H),4.51-4.26(m,3H),4.41-4.22(q,1H),3.77-3.74(q,3H),3.07-3.02(t,3H),2.30-2.29(d,3H),2.20-2.28(d,3H),1.31-1.25(q,3H).
ESI MS m/z：496.18[M+1] +
实施例163、(S)-5-(2,4-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000175
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.27-7.24(q,2H),7.11-7.05(q,5H),6.93-6.87(q,1H),6.08-6.05(q,1H),4.42-4.31(m,4H),3.77-3.75(d,3H),3.35(s,3H),3.07-3.05(s,3H),2.30(s,3H),1.29-1.23(q,3H).
ESI MS m/z：510.20[M+1]+
实施例164、(S)-5-(2,5-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000176
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.02(s,1H),7.28-7.26(d,1H),7.20-7.13(q,2H),7.05-7.03(d,1H),6.98(s,1H),6.88-6.86(q,3H),6.05-6.02(q,1H),4.42-4.33(m,3H),4.28-4.26(d,1H),3.78-3.75(d,3H),3.08-3.05(d,3H),2.27(s,3H),2.19-2.16(d,3H),1.31-1.26(q,3H).
ESI MS m/z：496.18[M+1] +
实施例165、(S)-5-(2,5-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000177
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.27-7.25(q,2H),7.17-7.13(t,2H),7.06-7.02(t,2H),6.94-6.92(d,1H),6.89-6.87(d,1H),6.09-6.05(q,1H),4.44-4.27(m,4H),3.75(s,3H),3.36(s,3H),3.05(s,3H),2.28(s,3H),2.18(s,3H),1.30-1.26(t,3H).
ESI MS m/z：510.20[M+1] +
实施例166、(S)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000178
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.02(s,1H),7.28-7.26(d,1H),7.18-7.08(m,3H),7.00-6.99(d,1H),6.88-6.83(m.3H),6.05-6.02(q,1H),4.42-4.33(m,3H),4.29-4.27(d,1H),3.75(s,3H),3.05(s,3H),2.08(s,3H),2.09(s,3H),1.31-1.24(q,3H).
ESI MS m/z：496.18[M+1] +
实施例167、(S)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基--1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000179
参考实施例19方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)7.28-7.26(d,2H),7.17-7.10(m,3H),7.04-7.03(d,1H),6.91-6.88(m,2H),6.10-6.06(q,1H),4.44-4.30(m,4H),3.75(s,3H),3.36(s,3H),3.05(s,3H),2.29(s,3H),2.11(s,3H),1.30-1.26(t,3H).
ESI MS m/z：510.20[M+1] +
实施例168、(S)-5-(2,6-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000180
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：496.18[M+1] +
实施例169、(S)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000181
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.01(s,1H),7.25-7.20(t,1H),7.12-7.10(d,2H),7.09-7.07(d,2H),6.84-6.82(d,1H),6.05-6.02(q,1H),4.40-4.33(m,3H),4.28-4.22(q,1H),3.75(s,3H),3.05-3.01(d,3H),2.34(s,3H),1.33-1.29(q,3H).
ESI MS m/z：500.16[M+1] +
实施例170、(S)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000182
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：514.17[M+1] +
实施例171、(S)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000183
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：500.16[M+1] +
实施例172、(S)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000184
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.34-7.26(m,3H),7.20(s,1H),7.12-7.03(m,2 H),7.00-6.98(q,1H),6.90-6.88(d,1H),6.10-6.06(q,1H),4.44-4.26(m,4H),3.75(s,3H),3.37(s,3H),3.06(s,3H),2.21(s,3H),1.30-1.26(t,3H).
ESI MS m/z：514.17[M+1] +
实施例173、(S)-5-(3-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000185
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.08(s,1H),7.16-7.11(t,3H),7.06-7.04(d,1H),6.91-6.90(t,1H),6.88-6.86(d,3H),6.05-6.02(q,1H),4.42-4.23(m,4H),3.75(s,3H),3.05(s,3H),2.12(s,1H),1.31-1.27(t,3H).
ESI MS m/z：500.16[M+1] +
实施例174、(S)-5-(3-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基--1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000186
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.30-7.25(q,3H),7.18-7.13(t,2H),7.10-7.08( d,1H),6.98-6.96(q,1H),6.90-6.88(d,1H),6.09-6.06(q,1H),4.44-4.26(m,4H),3.75(s,3H),3.37(s,3H),3.05(s,3H),2.14(s,3H),1.29-1.26(t,3H).
ESI MS m/z：514.17[M+1] +
实施例175、(S)-5-(2-氟-5-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000187
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.11(s,1H),7.30-7.21(m,3H),7.16-7.09(q,4H),6.85-6.83(d,1H),6.06-6.03(q,1H),4.40-4.33(m,3H),4.28-4.22(q,1H),3.75(s,3H),3.05(s,3H),2.32(s,3H),1.34-1.24(q,3H)
ESI MS m/z：500.16[M+1] +
实施例176、(S)-5-(2-氟-5-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000188
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.35-7.24(m,4H),7.18-7.15(q,3H),6.86-6.84(d,1H),6.10-6.06(q,1H),4.42-4.25(m,4H),3.74(s,3H),3.39(s,3H),3.05(s,3H),2.33( s,3H),1.33-1.29(t,3H)。
ESI MS m/z：514.17[M+1] +
实施例177、(S)-5-(2-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000189
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.11(s,1H),7.29-7.22(m,4H),7.16-7.08(m,3H),6.85-6.83(d,1H),6.06-6.02(q,1H),4.41-4.33(m,3H),4.28-4.26(d,1H),3.75(s,3H),3.05(s,3H),2.29-2.28(d,3H),1.32-1.29(q,3H).
ESI MS m/z：500.16[M+1]+
实施例178、(S)-5-(2-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000190
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.31-7.22(m,5H),7.18-7.11(q,2H),6.87-6.83(t,1H),6.10-6.06(q,1H),4.42-4.29(m,4H),3.75(s,3H),3.38(s,3H),3.05(s,3H),2.29(s,3H),1.31-1.27(t,3H).
ESI MS m/z：514.17[M+1]+
实施例179、(S)-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000191
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.01(s,1H),7.25-7.20(t,1H),7.12-7.10(d,2H),7.09-7.07(d,2H),6.84-6.82(d,1H),6.05-6.02(q,1H),4.40-4.33(m,3H),4.28-4.22(q,1H),3.75(s,3H),3.05-3.01(d,3H),2.34(s,3H),1.33-1.29(q,3H).
ESI MS m/z：500.16[M+1] +
实施例180、(S)-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000192
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.44-7.40(t,1H),7.31-7.24(m,3H),7.15-7.09(q,3H),6.86-6.84(d,1H),6.09-6.06(q,1H),4.38-4.24(m,4H),3.74(s,3H),3.38(s,3H),3.04(s,3H),2.35(s,3H),1.31-1.28(q,3H).
ESI MS m/z：514.17[M+1] +
实施例181、(S)-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000193
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.11(s,1H),7.27-7.18(m,3H),7.13-7.11(d,2H),6.99-6.97(q,1H),6.06-6.03(q,1H),4.40-4.35(m,3H),4.28-4.22(q,1H),3.78-3.75(d,6H),3.05(s,3H),1.33-1.29(t,3H).
ESI MS m/z：516.15[M+1] +
实施例182、(S)-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000194
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.29-7.08(m,7H),6.86-6.84(d,1H),6.10-6.06(q,1H),4.43-4.24(m,4H),3.75-3.74(d,6H),3.37(s,3H),3.06(s,3H),1.33-1.29(t,3H).
ESI MS m/z：530.17[M+1] +
实施例183、(S)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000195
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：516.15[M+1] +
实施例184、(S)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000196
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.07(s,1H),7.25-7.20(d,1H),7.18(s,1H),7.07-7.04(t,1H),6.93-6.90(t,2H),6.89-6.82(m,3H),6.05-6.02(q,1H),4.40-4.35(m,3H),4.27-4.21(q,1H),3.80-3.75(t,3H),3.05(s,3H),1.33-1.29(t,3H).
ESI MS m/z：516.15[M+1] +
实施例185、(S)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000197
参考实施例19方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)7.48-7.43(t,1H),7.28-7.24(q,3H),7.13-7.11(d,1H),6.95-6.84(m,3H),6.10-6.06(q,1H),4.42-4.33(m,3H),4.30-4.24(q,1H),3.81-3.75(t,6H),3.38(s,3H),3.05(s,3H),1.32-1.28(t,3H)..
ESI MS m/z：530.17[M+1] +
实施例186、(S)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000198
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.04(s,1H),7.27-7.10(m,1H),7.09-7.03(m,6H),6.84-6.82(d,1H),6.05-6.02(q,1H),4.41-4.34(m,3H),4.27-4.21(q,1H),3.75-3.73(d,6H),3.05(s,3H),1.34-1.24(q,3H)..
ESI MS m/z：516.15[M+1] +
实施例187、(S)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000199
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.36(s,1H),7.30-7.18(m,4H),7.06-7.03(q,1H),6.95-6.91(m,1H),6.87-6.85(d,1H),6.11-6.07(q,1H),4.39-4.25(m,4H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.40-3.37(d,3H),3.05(s,3H)1.32-1.18(t,3H)..
ESI MS m/z：530.17[M+1] +
实施例188、(S)-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000200
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.11(s,1H),7.29-7.22(m,4H),7.16-7.08(m,3H),6.85-6.83(d,1H),6.06-6.02(q,1H),4.41-4.33(m,3H),4.28-4.26(d,1H),3.75(s,3H),3.05(s,3H),2.29-2.28(d,3H),1.32-1.29(q,3H)..
ESI MS m/z：516.15[M+1] +
实施例189、(S)-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000201
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.20(s,4H),7.06-7.01(m,2H),6.99-6.81(m,2H),6.09-6.05(q,1H),4.42-4.24(m,4H),3.77-3.75(d,6H),3.36(s,3H),3.07-3.05(d,3H),1.32-1.29(t,3H).
ESI MS m/z：530.17[M+1] +
实施例190、(S)-5-(6-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000202
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.01(s,1H),7.28-7.26(d,1H),7.18-7.16(d,1H),6.89-6.85(t,5H),6.06-6.02(q,1H),4.42-4.34(m,3H),4.28-4.22(q,1H),3.76-3.72(q,6H),3.10-3.06(d,3H),1.32-1.27(q,3H).
ESI MS m/z：516.15[M+1] +
实施例191、(S)-5-(6-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000203
参考实施例19方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.39-7.34(q,1H),7.27-7.24(q,2H),7.12(s,1H),6.97-6.87(m,4H),6.10-6.07(q,1H),4.39-4.28(m,4H),3.77-3.73(q,6H),3.34(s,3H),3.07(s,3H)1.31-1.28(t,3H).
ESI MS m/z：530.17[M+1] +
实施例192、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-乙氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000204
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：512.18[M+1] +
实施例193、(R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-乙氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000205
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：512.18[M+1] +
实施例194、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000206
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：469.15[M+1] +
实施例195、(R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000207
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：469.15[M+1] +
实施例196、(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000208
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：483.16[M+1] +
实施例197、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-乙基-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000209
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：497.18[M+1] +
实施例198、(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000210
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：527.19[M+1] +
实施例199、(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000211
参考实施例2方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.05(s,1H),7.18-7.28(m,1H),7.12(t,3H),7.04(d,1H),6.86(t,3H),6.04(q,1H),4.28-4.38(m,3H),4.27(d,1H),3.75(s,3H),3.05(s,3H),2.21(s,3H),1.27(q,3H)
ESI MS m/z：500.16[M+1] +
实施例200、(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000212
参考实施例19方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.23-7.28(m,3H),7.17(t,2H),7.04-7.09(m,1H),6.91(q,2H),6.06(q,1H),4.25-4.44(m,4H),3.74(s,3H),3.34(t,3H),3.05(s,3H),2.23(s,3H),1.26(q,3H).
ESI MS m/z：500.16[M+1] +
实施例201、(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(2-氟-5-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000213
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：500.16[M+1] +
实施例202、(S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(2-氟-5-甲基苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000214
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：514.17[M+1] +
实施例203、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000215
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：498.16[M+1] +
实施例204、(S)-1-(1-(1-乙氧基-5-甲氧吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4-(邻甲苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000216
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：482.17[M+1] +
实施例205、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000217
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：486.14[M+1] +
实施例206、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000218
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：468.15[M+1] +
实施例207、(S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000219
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：500.16[M+1] +
实施例208、(S)-3-环丙基-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000220
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：526.17[M+1] +
实施例209、(S)-3-环丙基-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000221
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：446.17[M+1] +
实施例210、(S)-5-溴-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000222
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：576.04[M+1] +
实施例211、(S)-3-环丙基-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000223
参考实施例19方法合成。
ESI MS m/z：500.14[M+1] +
实施例212、(S)-乙基1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯
Figure PCTCN2021077232-appb-000224
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：464.14[M+1] +
实施例213、(S)-异丙基1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯
Figure PCTCN2021077232-appb-000225
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：478.16[M+1] +
实施例214、(S)-2,2,2-三氟乙基1-(1-(1-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯
Figure PCTCN2021077232-appb-000226
参考实施例2方法合成。
ESI MS m/z：518.11[M+1] +
实施例215、(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)乙酰胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000227
步骤1.(S)-2-((((1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)-6-硝基苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2021077232-appb-000228
将2-(溴甲基)-6-硝基苯甲酸甲酯(200mg，0.73mmol)溶于2.0mL的乙腈中，加入(S)-1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(215mg，0.78mg)，碳酸钾(201mg,1.45mmol)，加热至80℃回流反应2小时，浓缩体系，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得油状物，以少量乙酸乙酯溶解后加入大量石油醚析出固体。过滤，甲醇洗两次得黄色固体210mg。
步骤2、(S)-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-硝基异吲哚-1-酮)。
Figure PCTCN2021077232-appb-000229
将步骤1产物(200mg,0.43mmol)溶于4.0mL的溶剂(乙腈:乙醇＝1:1)中，加入冰乙酸0.2mL，加热至90℃回流反应，浓缩体系，用乙酸乙酯萃取(50mLx3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得目的物150mg。
步骤3、(S)-7-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚-1-酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000230
将还原铁粉加入125mL溶剂乙醇/水(4:1)中，滴加冰乙酸4滴,加热至70-80℃回流活化30分钟，加入步骤2产物(150mg，0.345mmol)，回流反应2小时。硅藻土抽滤体系，滤液浓缩后，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得目的物100mg。。
步骤4、(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)乙酰胺
将步骤3产物(100mg，0.25mmol)溶于4.0mL的四氢呋喃中，加入乙酰氯0.1mL，加热回流反应2小时。浓缩体系，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，先合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，最后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得目的物80mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.23(s,1H),8.28-8.26(d,1H),7.55-7.51(t,1H),7.29-7.22(q,2H),6.94-6.92(d,1H),5.88-5.85(q,1H),4.73-4.68 (d,1H),4.41-4.31(m,3H),4.14-4.00(m,2H)3.76(s,3H),3.03(s,3H),2.17(s,3H),1.32-1.29(t,3H).
ESI MS m/z：448.15[M+1] +
实施例216、(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)乙酰胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000231
参考实施例215方法合成。
ESI MS m/z：448.15[M+1] +
实施例217、(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000232
参考实施例215方法合成。
ESI MS m/z：474.16[M+1] +
实施例218、(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000233
参考实施例215方法合成。
ESI MS m/z：474.16[M+1] +
实施例219、(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000234
参考实施例215方法合成。
ESI MS m/z：462.16[M+1] +
实施例220、(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000235
参考实施例215方法合成。
ESI MS m/z：462.16[M+1] +
实施例221、5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000236
步骤1：2-硝基噻吩-3,4-二羧酸
在装有电磁搅拌和干燥管的250mL圆底烧瓶中加入20mL发烟硝酸(含量95％)，用冰浴将其冷却至0-5℃，分批加入5g噻吩[3,4-c]呋喃-1,3-二酮，加完后，在此温度下反应30分钟。将反应混合物倒入40mL冰水混合液中，用乙酸乙酯萃取，合并所有乙酸乙酯层，依次用50mL×2水及饱和食盐水同业洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得固体3.5g。
步骤2：4-硝基噻吩[3,4-c]呋喃-1,3-二酮
在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的50mL圆底烧瓶中加入2g步骤1化合物和2mL乙酸酐，回流3小时，蒸干溶剂，得目的物1.2g。
步骤3：5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮
在装有电磁搅拌和干燥管的250mL圆底烧瓶中加入1.0g步骤2化合物，1.36g 1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(参考WO2018157779公开的方法合成)，10mL THF，室温搅拌过夜。加入1.2g CDI，油浴回流2小时。晾至室温，假如30mL乙酸乙酯和150mL水，萃取，分液，有机层用100mL 0.5N盐酸洗涤，100mL饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析后得目的物0.52g。ESI MS m/z：456.05[M+1] +
实施例222、(S)-5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000237
参考实施例221方法合成。
ESI MS m/z：456.05[M+1] +
实施例223、(S)-1-氨基-5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮
Figure PCTCN2021077232-appb-000238
在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的250mL圆底烧瓶中加入2.0g实施例134产物和100mL乙醇/水(2:1)，加热回流，加入1.8g还原铁粉，回流2小时。抽滤，滤液蒸干，加入200mL乙酸乙酯和150mL水，萃取，分液，有机层有100mL水洗，100mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得黄褐色固体1.1g。
ESI MS m/z：426.07[M+1] +
实施例224、N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000239
实施例223产物乙酰化得目的物。
ESI MS m/z：468.08[M+1] +
实施例225、(R)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000240
参考实施例224方法合成。
ESI MS m/z：468.08[M+1] +
实施例226、(S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000241
参考实施例224方法合成。
ESI MS m/z：482.10[M+1] +
实施例227、(S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)环丙烷甲酰胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000242
参考实施例224方法合成。
ESI MS m/z：494.10[M+1] +
实施例228、(S)-2-(二甲基氨基)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000243
参考实施例224方法合成。
ESI MS m/z：511.12[M+1] +
实施例229、(S)-2-(二乙氨基)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000244
参考实施例224方法合成。
ESI MS m/z：539.16[M+1] +
实施例230、(S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000245
参考实施例224方法合成。
ESI MS m/z：551.16[M+1] +
实施例231、(S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000246
参考实施例224方法合成。
ESI MS m/z：537.14[M+1] +
实施例232、(S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2-吗啉代乙酰胺
Figure PCTCN2021077232-appb-000247
参考实施例224方法合成。
ESI MS m/z：553.13[M+1] +
实施例233、PDE4抑制活性测定
测试本发明化合物对PDE4A1A、PDE4B1、PDE4D2抑制活性的IC50值。
实验材料：
酶:PDE4A1A(BPS,CatNo.60040)；PDE4B1(BPS,Cat No60041)、PDE4D2。
阳性化合物:Trequinsin(Sigma，Cat No.T20S7)。
反应板:384孔板(Perkin EImer,Cat No.60077)。
实验仪器：Wallac Victor Muti-lable counter(Pekin Elmer)
实验步骤：
Ⅰ.配制1×反应液和反应终正液；
Ⅱ.PDE酶学反应；
1)将PDE溶入1×反应液中制成2×酶溶液；
2)将FAM-cAMP溶入1×反应液中制成2×底物溶液；
3)使用Echo 550转移相应体积的化合物DMSO溶液至反应板中；
4)将2×酶溶液加入反应板的相应孔中，与化合物溶液室温孵育15分钟；
5)将2×底物溶液加入反应板的相应孔中，起始反应；
6)反应板室温孵育30分钟后加入反应终止液终止反应。继续在室温孵育60分钟；
Ⅲ.在Victor上读数；
Ⅳ.曲线拟合；
用Excel计算抑制率；用Graphpad prism计算IC 50。
Figure PCTCN2021077232-appb-000248
Figure PCTCN2021077232-appb-000249
Figure PCTCN2021077232-appb-000250
Figure PCTCN2021077232-appb-000251
Figure PCTCN2021077232-appb-000252
*WX011:为WO2018036470实施例11，根据其公开的方法合成；
*WX063:为WO2018036469实施例63，根据其公开的方法合成；
+：20nM有显著抑制作用；
-：20nM无明显抑制作用；
例*：指实施例*
结论：本发明实施例2、8、10、12、30与阿普斯特(Apremilast)和WO2018036470实施例11(WX011)比较，其对PDE4A1A、PDE4B1、PDE4D2抑制活性均明显增强，与WO2018036469实施例63(WX063)比较，本发明化合物对PDE4D2抑制活性更低，提示其呕吐副作用更小(Osamu  Suzuki等J.Pharmacol.Sci.2013,123:219-226)。

Claims (10)

  1. 一种式(Ⅰ)结构的化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2021077232-appb-100001
    其特征在于：
    X 1选自N或CH；
    X 2、X 3、X 4其中之一选自N，其它为CH；
    X选自O、-N(R 6)、-CH(R 6)-；
    R选自氢、C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基，并可被卤素取代；
    R 1、R 2、R 3分别独立的选自氢、卤素、羟基、-CN、-NH 2、C1-C6烷基、C1-6烷氧基、C1-C6烷氨基、C2-6烷烯基、C3-6环烯基、3-6元杂环烯基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-COOR 8，这些基团可被卤素、C1-C6烷基、任意卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任意卤代的C3-C6环烷基取代；
    R 4、R 5独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基，并可被氘、氚或卤素任意取代；
    R 6选自H、卤素、羟基、CN、-NH 2、COOH、R 7-L 1-或选自C1-6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-COOR 9、-SO 2R 10、-SO 2NHR 11、-NHCONHR 12，这些基团可被卤素、C1-C6烷基、任意卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任意卤代的C3-C6环烷基取代；
    R 7选自C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基、-COOR 8，并可被卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基取代；
    L 1选自-CH 2-、-CH 2CH 2-、O、S、NH；
    R 8、R 9、R 10、R 11、R 12为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，X选自：
    Figure PCTCN2021077232-appb-100002
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R 1、R 2、R 3独立地选自下列基团：
    Figure PCTCN2021077232-appb-100003
    这些基团可被卤素、-OH、-NH 2、-CN、C1-C6烷基、任意卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任意卤代的C3-C6环烷基取代。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物包括下列结构：
    3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基) -6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5b]吡啶-2(3H)-酮；
    (R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-乙基苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-异丙基苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-6-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-6-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-2-(3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙 基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苄腈；
    (R)-2-(3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苄腈；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,7-二甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,6-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (R)(S)-6-(2,6-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (R)-6-(2,3-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,5-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,4-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,4,5-三氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (R)-6-(2,5-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,4-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,5-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,3-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2-氟-3-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-乙基-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-乙基-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-乙基-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-乙基-7-甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1-(2,2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1-(2,2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (R)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(邻甲苯基)-1-(2,2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(o-甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (R)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,7-二甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(5-(二氟甲氧基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,7-二甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-异丙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-异丙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-异丙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-(6-乙氧基-5-异丙氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-甲基-6-(邻-甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-溴--7-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基) -6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-苯基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-6-(邻甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-乙基基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-乙基基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2-环丙基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,6-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,6-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2- (甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,5-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,5-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,4-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,4-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,4,5-三氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,4,5-三氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (R)-6-(2,5-二氟苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,4-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,4-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,5-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,5-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2- (甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,3-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,3-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2,6-二甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2- (甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-6-(吡啶-2-基)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-3-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基) -6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
    (S)-5-溴-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-苯基-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-5-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-5-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(邻甲苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(邻甲苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (R)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5- (邻甲苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2-环丙基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-异丙基苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-乙基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-乙基苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,6-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2- (甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,6-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,4-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,4-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,4,5-三氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,4,5-三氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,5-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,5-二氟苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,4-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,4-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,5-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,5-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2- (甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2,6-二甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(3-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(3-氟-2-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基--1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2-氟-5-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2-氟-5-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基) -2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(6-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-(6-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-乙氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙 基)-5-(2-乙氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (R)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-乙基-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(2-氟-5-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-5-(2-氟-5-甲基苯基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-乙氧基-5-甲氧吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4-(邻甲苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙 基)-4-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-3-环丙基-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-3-环丙基-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-5-溴-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-3-环丙基-1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    (S)-乙基1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯；
    (S)-异丙基1-(1-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯；以及
    (S)-2,2,2-三氟乙基1-(1-(1-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯。
  5. 一种式(Ⅱ)结构的化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2021077232-appb-100004
    其特征在于：
    Y 1选自N或CH；
    Y 2、Y 3、Y 4其中之一选自N，其它为CH；
    R 13选自C1-C3烷基，C1-C6环烷基，并可被卤素取代；
    R 14、R 15、R 16独立地选自氢、卤素、羟基、CN、-NO 2、-NH 2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷酰氨基、C3-C6环烷酰氨基、C2-C6烷烯基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烯基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基，这些基团可被卤素、C3-C6环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、3-12元杂环基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)取代氨基、苯基、5-6元杂芳基任意取代；
    R 17、R 18独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基，并可被氘、氚或卤素任意取代。
  6. 根据权利要求5所述的化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物包括下列结构：
    (S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)乙酰胺；
    (R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)乙酰胺；
    (S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺；
    (R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺；
    (S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)丙酰胺；以及
    (R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚-4-基)丙酰胺。
  7. 一种式(Ⅲ)结构的化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物及其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2021077232-appb-100005
    其特征在于：
    R 19选自C1-C3烷基，C3-C6环烷基，并可被卤素取代；
    R 20、R 21分别选自氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、氰基、硝基、-NHC(O)R 26、-NHSO 2R 26或-NR 24R 25；
    R 22、R 23独立地选自C1-C6烷基，并可被氘、氚或卤素任意取代；
    R 24、R 25分别选自氢、C1-C8烷基、C6-C12芳基、C(O)R 26、SO 2R 26或者R 24、R 25与其相连的N一起形成4-8元环或-CH 2CH 2ZCH 2CH 2-；
    Z选自O、S、NR 26；
    R 26为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C8烷基氨基，并可被卤素、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、3-12元杂环基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)取代氨基任意取代。
  8. 根据权利要求7所述的化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物包括下列结构：
    5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮；
    (S)-5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮；
    (S)-1-氨基-5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮；
    N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6- 二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺；
    (S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺；
    (R)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺；
    (S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)丙酰胺；
    (S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)环丙烷甲酰胺；
    (S)-2-(二甲基氨基)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺；
    (S)-2-(二乙氨基)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺；
    (S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺；
    (S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；以及
    (S)-N-(5-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-4,6-二氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2-吗啉代乙酰胺。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物，及其异构体、溶剂合物、氘代衍生物或药学上可接受的盐在制作PDE4相关病症的药物上的应用。
  10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述PDE4相关疾病是 指免疫炎性和自体免疫性疾病或病症，包括系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、银屑病、皮肤狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、类风湿性关节炎、全身发作性幼年特发性关节炎、特应性皮炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症。
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