WO2022068930A1 - 苯甲酰胺类化合物及其用途 - Google Patents

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WO2022068930A1
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张学军
臧杨
李学强
杨成兵
王永刚
张博
李杨
刘礼飞
杨俊�
李莉娥
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武汉人福创新药物研发中心有限公司
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    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Definitions

  • P2X receptors are non-selective ATP-gated ion channel receptors, purinergic receptors, that bind to extracellular ATP, mainly from damaged or inflamed tissues.
  • the receptor is widely expressed in the nervous, immune, cardiovascular, skeletal, gastrointestinal, respiratory, endocrine and other systems, and is involved in the regulation of cardiac rhythm and contractility, the regulation of vascular tone, the regulation of nociception, especially chronic pain, and the contraction of the vas deferens during ejaculation. , bladder contraction during voiding, aggregation of platelets, activation of macrophages, apoptosis, and neuron-glial interactions and other physiological processes.
  • P2X3 and P2X2/3 expressed in primary sensory neurons plays an important role in acute injury, hyperalgesia, and hypersensitivity in rodents.
  • Many studies have shown that the up-regulation of P2X3 receptor expression can lead to the formation of hyperalgesia, which is involved in pain signaling.
  • P2X3 knockout mice exhibited reduced pain responses, and P2X3 receptor antagonists were shown to reduce nociception in models of pain and inflammatory pain.
  • P2X3 is distributed in primary afferent nerves around the airways and is capable of regulating cough.
  • P2X3 receptors play an important role in cough reflex hypersensitivity. By antagonizing and binding to P2X3 receptors, the hypersensitivity of the cough reflex can be inhibited, thereby suppressing excessive coughing in patients with chronic cough.
  • P2X3 antagonists can treat chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension or asthma, so P2X3 antagonists are also expected to become new drugs for the treatment of these diseases.
  • P2X3 is involved in the afferent pathway that controls the bladder volume reflex, and P2X3 knockout mice have significantly reduced urination frequency and significantly increased bladder capacity.
  • P2X3 antagonists may be potential drugs for the treatment of overactive bladder and other related diseases.
  • P2X3 antagonists show great promise.
  • the commonly used cough drugs gabapentin, morphine and amitriptyline, or speech pathology can improve cough in many patients, but they are not suitable for all patients, and gabapentin
  • Such central drugs may have adverse side effects and are not suitable for long-term medication.
  • the present disclosure proposes a compound, according to the embodiments of the present disclosure, which is a compound represented by formula I, its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically Acceptable salts or prodrugs:
  • R 1 is independently selected from halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 1 -C 4 alkyl, unsubstituted or substituted with 1-5 identical or different halogens;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, unsubstituted or R a substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or R a substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, unsubstituted or R a substituted 5 -8-membered aryl, 5-10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by Ra , 4-7 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by Ra , 6-12 unsubstituted or substituted by Ra Membered heterobicycloalkyl; said C 1 -C 6 alkyl substituted by Ra , said C 3 -C 7 cycloalkyl substituted by Ra , said 5-C substituted by Ra 8-membered aryl, said 5-10-membered heteroaryl substituted by Ra , said 4-7-membered heterocycloalkyl substituted by Ra , or said 6-12 substituted by Ra In the membered heterobicycloalkyl
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • unsubstituted or substituted by R a In the 6-12-membered heterobicycloalkyl, the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • R 4 is independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R b and R c are independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • A is independently an unsubstituted or substituted 5- to 10-membered heteroaryl group by Re , and in the 5- to 10-membered heteroaryl substituted by Re , said Re is substituted with one or more substitutions,
  • Said R e are each independently selected from the following substituents: halogen, unsubstituted or C 1 -C 3 alkyl substituted by 1-5 identical or different halogens, or, unsubstituted or by 1-5 identical or different halogen-substituted -O-(C 1 -C 3 alkyl); when there are multiple substituents, the substituents are the same or different.
  • the compound represented by formula I its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug is:
  • R 1 is independently selected from halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 1 -C 4 alkyl, unsubstituted or substituted with 1-5 identical or different halogens;
  • X is halogen
  • n is selected from the integers 1, 2 or 3;
  • L is -(CH 2 ) n -, wherein n is selected from the integers 0, 1 or 2;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, unsubstituted or R a substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or R a substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, unsubstituted or R a substituted 5 -8-membered aryl, 5-10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by Ra , 4-7 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by Ra , 6-12 unsubstituted or substituted by Ra Membered heterobicycloalkyl; said C 1 -C 6 alkyl substituted by Ra , said C 3 -C 7 cycloalkyl substituted by Ra , said 5-C substituted by Ra 8-membered aryl, said 5-10-membered heteroaryl substituted by Ra , said 4-7-membered heterocycloalkyl substituted by Ra , or said 6-12 substituted by Ra In the membered heterobicycloalkyl
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • unsubstituted or substituted by R a In the 6-12-membered heterobicycloalkyl, the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • R 3 is independently selected from hydrogen, or, unsubstituted or C 1 -C 4 alkyl substituted with 1-5 identical or different halogen atoms;
  • R b and R c are independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • A is independently an unsubstituted or substituted 5- to 10-membered heteroaryl group by Re , and in the 5- to 10-membered heteroaryl substituted by Re , said Re is substituted with one or more substitutions,
  • Said R e are each independently selected from the following substituents: halogen, unsubstituted or C 1 -C 3 alkyl substituted by 1-5 identical or different halogens, or, unsubstituted or by 1-5 identical or different halogen-substituted -O-(C 1 -C 3 alkyl); when there are multiple substituents, the substituents are the same or different.
  • the halogen is F, Cl, Br, I, preferably Cl.
  • R 1 when R 1 is an unsubstituted C 1 -C 4 alkyl group, the C 1 -C 4 alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, more Preferably methyl or ethyl.
  • R 1 is C 1 -C 4 alkyl substituted by 1-5 same or different halogens
  • the C 1 -C 4 alkyl is methyl, ethyl, n- propyl, isopropyl, preferably methyl or ethyl.
  • the halogen is one of F or Cl.
  • m is selected from the integers 1, 2 or 3, preferably 1.
  • R 2 is a C 1 -C 6 alkyl group that is unsubstituted or substituted by R a
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 4 alkyl group, more Preferably it is sec-butyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl group is preferably methyl, ethyl, n- propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the C 3 -C 7 alkyl group is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclo pentyl or cyclohexyl, preferably cyclopropyl.
  • R 2 when R 2 is an unsubstituted or substituted 4-7-membered heterocycloalkyl group, the 4-7-membered heterocycloalkyl group is 4-membered, 5-membered or 6-membered Heterocycloalkyl.
  • the heteroatoms in the 4-7-membered heterocycloalkyl group are N, S, One or more of O and P, preferably one or more of N or O.
  • R 2 when R 2 is an unsubstituted or substituted 4-7-membered heterocycloalkyl group, the number of heteroatoms in the 4-7-membered heterocycloalkyl group is 1-3 number, preferably one or two.
  • R 2 when R 2 is an unsubstituted or substituted 4-7-membered heterocycloalkyl group, the number of R a is 1-3, preferably 1.
  • R a is hydroxyl
  • the halogen is F, Cl, Br, I, preferably F or Cl.
  • R a is a C 1 -C 6 alkyl group
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl group.
  • R a is a deuterated C 1 -C 6 alkyl group
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 3 deuterated alkyl group, preferably
  • R 3 is hydrogen
  • the C 1 -C 4 alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, more Preferably methyl.
  • the Re when A is a 5- to 10-membered heteroaryl substituted by Re , the Re is C 1 -C 3 substituted by 1-5 same or different halogens Alkyl, preferably trifluoromethyl.
  • the Re when A is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by Re , the Re is an unsubstituted C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl group.
  • -LR 2 is
  • -LR 2 is selected from
  • R 1 is methyl, ethyl or Cl.
  • -LR 2 is selected from
  • R 3 is methyl or hydrogen.
  • A is selected from
  • the compound represented by formula I its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug is:
  • R 1 is selected from halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, or, unsubstituted or C 1 -C 4 alkyl substituted with 1-5 identical or different halogens;
  • L is -(CH 2 ) n -, wherein n is selected from the integers 0, 1 or 2;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, unsubstituted or R a substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or R a substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, unsubstituted or R a substituted 5 -8-membered aryl, 5-10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by Ra , 4-7 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by Ra , 6-12 unsubstituted or substituted by Ra Membered heterobicycloalkyl; said C 1 -C 6 alkyl substituted by Ra , said C 3 -C 7 cycloalkyl substituted by Ra , said 5-C substituted by Ra 8-membered aryl, said 5-10-membered heteroaryl substituted by Ra , said 4-7-membered heterocycloalkyl substituted by Ra , or said 6-12 substituted by Ra In the membered heterobicycloalkyl
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • unsubstituted or substituted by R a In the 6-12-membered heterobicycloalkyl, the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • R 4 is independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R b and R c are independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.
  • the compound represented by formula I its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug is:
  • R 1 is selected from halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, or, unsubstituted or C 1 -C 4 alkyl substituted with 1-5 identical or different halogens;
  • L is -(CH 2 ) n -, wherein n is selected from the integers 0, 1 or 2;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, unsubstituted or R a substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or R a substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, unsubstituted or R a substituted 5 -8-membered aryl, 5-10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by Ra , 4-7 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by Ra , 6-12 unsubstituted or substituted by Ra Membered heterobicycloalkyl; said C 1 -C 6 alkyl substituted by Ra , said C 3 -C 7 cycloalkyl substituted by Ra , said 5-C substituted by Ra 8-membered aryl, said 5-10-membered heteroaryl substituted by Ra , said 4-7-membered heterocycloalkyl substituted by Ra , or said 6-12 substituted by Ra In the membered heterobicycloalkyl
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • unsubstituted or substituted by R a In the 6-12-membered heterobicycloalkyl, the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • R 4 is independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • the compound represented by formula I its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug is:
  • R 1 is selected from halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, or, unsubstituted or C 1 -C 4 alkyl substituted with 1-5 identical or different halogens;
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • unsubstituted or substituted by R a In the 6-12-membered heterobicycloalkyl, the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • R 4 is independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R b and R c are independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.
  • the compound represented by formula I its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug is:
  • R 1 is selected from halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, or, unsubstituted or C 1 -C 4 alkyl substituted with 1-5 identical or different halogens;
  • L is -(CH 2 ) n -, wherein n is selected from the integers 0, 1 or 2;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, unsubstituted or R a substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or R a substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, unsubstituted or R a substituted 5 -8-membered aryl, 5-10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by Ra , 4-7 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by Ra , 6-12 unsubstituted or substituted by Ra Membered heterobicycloalkyl; said C 1 -C 6 alkyl substituted by Ra , said C 3 -C 7 cycloalkyl substituted by Ra , said 5-C substituted by Ra 8-membered aryl, said 5-10-membered heteroaryl substituted by Ra , said 4-7-membered heterocycloalkyl substituted by Ra , or said 6-12 substituted by Ra In the membered heterobicycloalkyl
  • R 4 is independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R b and R c are independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.
  • the compound represented by formula I its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug is:
  • R 1 is selected from halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, or, unsubstituted or C 1 -C 4 alkyl substituted with 1-5 identical or different halogens;
  • L is -(CH 2 ) n -, wherein n is selected from the integers 0, 1 or 2;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, unsubstituted or R a substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or R a substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, unsubstituted or R a substituted 5 -8-membered aryl, 5-10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by Ra , 4-7 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by Ra , 6-12 unsubstituted or substituted by Ra Membered heterobicycloalkyl; said C 1 -C 6 alkyl substituted by Ra , said C 3 -C 7 cycloalkyl substituted by Ra , said 5-C substituted by Ra 8-membered aryl, said 5-10-membered heteroaryl substituted by Ra , said 4-7-membered heterocycloalkyl substituted by Ra , or said 6-12 substituted by Ra In the membered heterobicycloalkyl
  • R b and R c are independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.
  • the compound represented by formula I its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug is:
  • R 1 is selected from halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, or, unsubstituted or C 1 -C 4 alkyl substituted with 1-5 identical or different halogens;
  • L is -(CH 2 ) n -, wherein n is selected from the integers 0, 1 or 2;
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • unsubstituted or substituted by R a In the 6-12-membered heterobicycloalkyl, the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • R 4 is independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R b and R c are independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.
  • the compound represented by formula I its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug is:
  • R 1 is selected from halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 1 -C 4 alkyl, unsubstituted or substituted with 1-5 identical or different halogens;
  • L is -(CH 2 ) n -, wherein n is selected from the integers 0, 1 or 2;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, unsubstituted or R a substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or R a substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, unsubstituted or R a substituted 5 -8-membered aryl, 5-10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by Ra , 4-7 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by Ra , 6-12 unsubstituted or substituted by Ra Membered heterobicycloalkyl; said C 1 -C 6 alkyl substituted by R a , said C 3 -C 7 cycloalkyl substituted by R a , said 5-cycloalkyl substituted by R a 8-membered aryl, the 5-10-membered heteroaryl substituted by Ra , the 4-7-membered heterocycloalkyl substituted by Ra , or the 6-12 substituted by Ra In the
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • unsubstituted or substituted by R a In the 6-12-membered heterobicycloalkyl, the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • R b and R c are independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.
  • the compound represented by formula I its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug is:
  • R 1 is selected from halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 1 -C 4 alkyl, unsubstituted or substituted with 1-5 identical or different halogens;
  • L is -(CH 2 ) n -, wherein n is selected from the integers 0, 1 or 2;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, unsubstituted or R a substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or R a substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, unsubstituted or R a substituted 5 -8-membered aryl, 5-10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by Ra , 4-7 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by Ra , 6-12 unsubstituted or substituted by Ra Membered heterobicycloalkyl; said C 1 -C 6 alkyl substituted by Ra , said C 3 -C 7 cycloalkyl substituted by Ra , said 5-C substituted by Ra 8-membered aryl, said 5-10-membered heteroaryl substituted by Ra , said 4-7-membered heterocycloalkyl substituted by Ra , or said 6-12 substituted by Ra In the membered heterobicycloalkyl
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • unsubstituted or substituted by R a In the 6-12-membered heterobicycloalkyl, the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • R 4 is independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R b and R c are independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.
  • the compound represented by formula I its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug is:
  • R 1 is independently selected from halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 1 -C 4 alkyl, unsubstituted or substituted with 1-5 identical or different halogens;
  • L is -(CH 2 ) n -, wherein n is selected from the integers 0, 1 or 2;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, unsubstituted or R a substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or R a substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, unsubstituted or R a substituted 5 -8-membered aryl, 5-10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by Ra , 4-7 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by Ra , 6-12 unsubstituted or substituted by Ra Membered heterobicycloalkyl; said C 1 -C 6 alkyl substituted by Ra , said C 3 -C 7 cycloalkyl substituted by Ra , said 5-C substituted by Ra 8-membered aryl, said 5-10-membered heteroaryl substituted by Ra , said 4-7-membered heterocycloalkyl substituted by Ra , or said 6-12 substituted by Ra In the membered heterobicycloalkyl
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • unsubstituted or substituted by R a In the 6-12-membered heterobicycloalkyl, the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • R 4 is independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • the compound represented by formula I its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug is:
  • R 1 is independently selected from halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 1 -C 4 alkyl, unsubstituted or substituted with 1-5 identical or different halogens;
  • L is -(CH 2 ) n -, wherein n is selected from the integers 0, 1 or 2;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, unsubstituted or R a substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or R a substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, unsubstituted or R a substituted 5 -8-membered aryl, 5-10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by Ra , 4-7 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by Ra , 6-12 unsubstituted or substituted by Ra Membered heterobicycloalkyl; said C 1 -C 6 alkyl substituted by Ra , said C 3 -C 7 cycloalkyl substituted by Ra , said 5-C substituted by Ra 8-membered aryl, said 5-10-membered heteroaryl substituted by Ra , said 4-7-membered heterocycloalkyl substituted by Ra , or said 6-12 substituted by Ra In the membered heterobicycloalkyl
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • unsubstituted or substituted by R a In the 6-12-membered heterobicycloalkyl, the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • the compound represented by formula I its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug is:
  • R 1 is independently selected from halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 1 -C 4 alkyl, unsubstituted or substituted with 1-5 identical or different halogens;
  • L is -(CH 2 ) n -, wherein n is selected from the integers 0, 1 or 2;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, unsubstituted or R a substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or R a substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, unsubstituted or R a substituted 5 -8-membered aryl, 5-10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by Ra , 4-7 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by Ra , 6-12 unsubstituted or substituted by Ra Membered heterobicycloalkyl; said C 1 -C 6 alkyl substituted by Ra , said C 3 -C 7 cycloalkyl substituted by Ra , said 5-C substituted by Ra 8-membered aryl, said 5-10-membered heteroaryl substituted by Ra , said 4-7-membered heterocycloalkyl substituted by Ra , or said 6-12 substituted by Ra In the membered heterobicycloalkyl
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • unsubstituted or substituted by R a In the 6-12-membered heterobicycloalkyl, the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • R 4 is independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R b and R c are independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.
  • the compound represented by formula I its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug is:
  • R 1 is independently selected from halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 1 -C 4 alkyl, unsubstituted or substituted with 1-5 identical or different halogens;
  • L is -(CH 2 ) n -, wherein n is selected from the integers 0, 1 or 2;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, unsubstituted or R a substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or R a substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, unsubstituted or R a substituted 5 -8-membered aryl, 5-10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by Ra , 4-7 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by Ra , 6-12 unsubstituted or substituted by Ra Membered heterobicycloalkyl; said C 1 -C 6 alkyl substituted by Ra , said C 3 -C 7 cycloalkyl substituted by Ra , said 5-C substituted by Ra 8-membered aryl, said 5-10-membered heteroaryl substituted by Ra , said 4-7-membered heterocycloalkyl substituted by Ra , or said 6-12 substituted by Ra In the membered heterobicycloalkyl
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • unsubstituted or substituted by R a In the 6-12-membered heterobicycloalkyl, the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • R 4 is independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R b and R c are independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.
  • R 1 is independently selected from halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 1 -C 4 alkyl, unsubstituted or substituted with 1-5 identical or different halogens;
  • L is -(CH 2 ) n -, wherein n is selected from the integers 0, 1 or 2;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, unsubstituted or R a substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or R a substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, unsubstituted or R a substituted 5 -8-membered aryl, 5-10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by Ra , 4-7 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by Ra , 6-12 unsubstituted or substituted by Ra Membered heterobicycloalkyl; said C 1 -C 6 alkyl substituted by R a , said C 3 -C 7 cycloalkyl substituted by R a , said 5-cycloalkyl substituted by R a 8-membered aryl, the 5-10-membered heteroaryl substituted by Ra , the 4-7-membered heterocycloalkyl substituted by Ra , or the 6-12 substituted by Ra In the
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • unsubstituted or substituted by R a In the 6-12-membered heterobicycloalkyl, the heteroatom is selected from one or more of N, S, O, and P, and the number of heteroatoms is 1-3;
  • the compound represented by formula I its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug is:
  • R 1 is independently selected from halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 1 -C 4 alkyl, unsubstituted or substituted with 1-5 identical or different halogens;
  • L is -(CH 2 ) n -, wherein n is selected from the integers 0, 1 or 2;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, unsubstituted or R a substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or R a substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, unsubstituted or R a substituted 5 -8-membered aryl, 5-10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by Ra , 4-7 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by Ra , 6-12 unsubstituted or substituted by Ra Membered heterobicycloalkyl; said C 1 -C 6 alkyl substituted by Ra , said C 3 -C 7 cycloalkyl substituted by Ra , said 5-C substituted by Ra 8-membered aryl, said 5-10-membered heteroaryl substituted by Ra , said 4-7-membered heterocycloalkyl substituted by Ra , or said 6-12 substituted by Ra In the membered heterobicycloalkyl
  • R 4 is independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R b and R c are independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.
  • the compound represented by formula I its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug is selected from any of the following compounds :
  • the present disclosure proposes a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective dose of the above compound, its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically An acceptable salt or prodrug and a pharmaceutically acceptable pharmaceutical carrier, diluent or excipient.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure may include therapeutically effective doses of the above-mentioned compounds, tautomers, stereoisomers, hydrates, solvates, and pharmaceutically acceptable salts thereof
  • prodrugs and pharmaceutically acceptable pharmaceutical carriers, diluents or excipients are mixed to prepare pharmaceutical preparations suitable for oral or parenteral administration.
  • Methods of administration include, but are not limited to, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, subcutaneous, intranasal, and oral routes.
  • the formulations may be administered by any route, such as by infusion or bolus injection, by route of absorption through the epithelium or mucocutaneous (eg, oral mucosa or rectum, etc.). Administration can be systemic or local.
  • formulations for oral administration include solid or liquid dosage forms, specifically, tablets, pills, granules, powders, capsules, syrups, emulsions, suspensions and the like.
  • the formulations can be prepared by methods known in the art and include carriers, diluents or excipients conventionally used in the art of pharmaceutical formulations.
  • the present disclosure proposes the above-mentioned compounds, their tautomers, stereoisomers, hydrates, solvates, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs or the above-mentioned pharmaceutical compositions prepared for use in Use in medicines for treating diseases related to P2X3.
  • the medicament can be used to treat or prevent pain.
  • pains include, for example, chronic pain, acute pain, endometriosis pain, neuropathic pain, back pain, cancer pain, inflammatory pain, surgical pain, migraine, or visceral pain.
  • the medicament can be used for treating or preventing diseases of the urogenital system.
  • diseases of the urogenital system include, for example, decreased bladder capacity, frequent urination, urge incontinence, stress incontinence, hyperresponsive bladder, benign prostatic hypertrophy, prostatitis, detrusor hyperreflexia, frequent urination, nocturia, urgency, and overactive bladder Symptoms, pelvic hypersensitivity, urethritis, pelvic pain syndrome, prostate pain, cystitis.
  • the medicament can be used to treat or prevent respiratory diseases.
  • diseases include, for example, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary hypertension, pulmonary fibrosis, asthma and obstructive apnea, chronic cough, refractory chronic cough, and acute cough.
  • the present disclosure provides a method for treating a disease related to P2X3, the method comprising administering to a subject the compound represented by the above formula I, its tautomer, stereoisomer, Hydrates, solvates, pharmaceutically acceptable prodrugs or salts and/or the aforementioned pharmaceutical compositions.
  • the medicament can be used to treat or prevent pain.
  • pains include, for example, chronic pain, acute pain, endometriosis pain, neuropathic pain, back pain, cancer pain, inflammatory pain, surgical pain, migraine, or visceral pain.
  • the medicament can be used for treating or preventing diseases of the urogenital system.
  • diseases of the urogenital system include, for example, decreased bladder capacity, frequent urination, urge incontinence, stress incontinence, hyperresponsive bladder, benign prostatic hypertrophy, prostatitis, detrusor hyperreflexia, frequent urination, nocturia, urgency, and overactive bladder Symptoms, pelvic hypersensitivity, urethritis, pelvic pain syndrome, prostate pain, cystitis.
  • the medicament can be used to treat or prevent respiratory diseases.
  • diseases include, for example, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary hypertension, pulmonary fibrosis, asthma and obstructive apnea, chronic cough, refractory chronic cough, and acute cough.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue without more toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to pharmaceutically acceptable salts of non-toxic acids or bases, including salts of inorganic acids and bases, organic acids and bases.
  • composition means a mixture of one or more compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, such as a physiologically/pharmaceutically acceptable carrier and excipients.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate the administration of a compound to an organism.
  • excipient refers to a pharmaceutically acceptable inert ingredient.
  • classes of the term “excipient” include, without limitation, binders, disintegrants, lubricants, glidants, stabilizers, fillers, diluents, and the like.
  • solvate refers to a compound of the present disclosure or a salt thereof including a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces, or a hydrate when the solvent is water.
  • prodrug refers to a compound of the present disclosure that can be converted under physiological conditions or by solvolysis to a biologically active compound.
  • the prodrugs of the present disclosure are prepared by modifying functional groups in the compounds, which modifications can be removed by conventional procedures or in vivo to yield the parent compounds.
  • Prodrugs include compounds formed by connecting a hydroxyl group or amino group in the compounds of the present disclosure to any group. When the prodrugs of the compounds of the present disclosure are administered to mammalian individuals, the prodrugs are cleaved to form a free hydroxyl group, a free hydroxyl group, and a free group, respectively. the amino group.
  • stereoisomers refers to isomers resulting from different arrangements of atoms in a molecule in space, including cis-trans isomers, enantiomers, diastereomers and conformers.
  • the compounds of the present disclosure may exist as one of the possible isomers or as a mixture thereof, eg, as pure optical isomers, or as mixtures of isomers, eg, as racemic and non-isomeric isomers.
  • the prefixes D and L or R and S are used to denote the absolute configuration of the molecule with respect to the chiral center (or centers) in the molecule.
  • the prefixes D and L or (+) and (–) are symbols used to designate the rotation of plane polarized light by the compound, where (–) or L indicates that the compound is levorotatory.
  • the compounds described herein contain olefinic double bonds, unless otherwise specified, such double bonds include both E and Z geometric isomers. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl group, the cycloalkyl group may be in the cis- or trans- (cis- or trans-) configuration.
  • Optically active (R)- or (S)-isomers can be prepared using chiral synthons or chiral preparations, or resolved using conventional techniques.
  • Compounds of the present disclosure containing asymmetrically substituted carbon atoms can be isolated in optically active or racemic forms. Resolution of racemic mixtures of compounds can be carried out by any of a number of methods known in the art. Exemplary methods include fractional recrystallization using chiral resolving acids, which are optically active salt-forming organic acids.
  • Suitable resolving agents for the fractional recrystallization process are, for example, optically active acids such as tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid or various optically active camphorsulfonic acids such as ⁇ - D and L forms of camphorsulfonic acid.
  • optically active acids such as tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid or various optically active camphorsulfonic acids such as ⁇ - D and L forms of camphorsulfonic acid.
  • resolving agents suitable for fractional crystallization methods include ⁇ -methyl-benzylamine in stereoisomerically pure form (eg, S and R forms or diastereomerically pure form), 2-phenylglycinol, Norephedrine, ephedrine, N-methylephedrine, cyclohexylethylamine, 1,2-diaminocyclohexane, etc.
  • Resolution of the racemic mixture can also be performed by elution on a column packed with an optically active resolving agent (eg, dinitrobenzoylphenylglycine). It can be carried out by high performance liquid chromatography (HPLC) or supercritical fluid chromatography (SFC).
  • tautomer refers to an isomer of a functional group resulting from the rapid movement of an atom in two positions in a molecule.
  • Compounds of the present disclosure may exhibit tautomerism.
  • Tautomeric compounds can exist as two or more interconvertible species.
  • Proton tautomers arise from the migration of covalently bonded hydrogen atoms between two atoms.
  • Tautomers generally exist in equilibrium, and attempts to separate individual tautomers usually result in a mixture whose physicochemical properties are consistent with a mixture of compounds. The position of equilibrium depends on the chemical properties within the molecule.
  • the ketone form predominates; in phenols, the enol form predominates.
  • the present disclosure includes all tautomeric forms of compounds.
  • the compounds of the present disclosure may contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute the compounds.
  • compounds can be labeled with radioactive isotopes, such as deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C). All transformations of the isotopic composition of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are included within the scope of the present disclosure.
  • an "effective amount” of one active in a composition refers to the amount required to achieve the desired effect when used in combination with another active in the composition.
  • the determination of the effective amount varies from person to person, depends on the age and general condition of the recipient, and also depends on the specific active substance, and the appropriate effective amount in individual cases can be determined by those skilled in the art based on routine experiments.
  • active ingredient refers to a chemical entity that is effective in treating the target disorder, disease or condition.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom are replaced by a substituent, including deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specified atom is normal and the substituted compound is stable .
  • Ketone substitution does not occur on aromatic groups.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the type and number of substituents may be arbitrary on a chemically achievable basis.
  • C 1 -C 6 alkyl is understood to mean a straight-chain or branched saturated monovalent hydrocarbon radical having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • the alkyl group is, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl , 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbut
  • the group has 1, 2, 3 or 4 carbon atoms (" C1 - C4 alkyl”), eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isopropyl butyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • C1 - C4 alkyl eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isopropyl butyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • C3- C7cycloalkyl is understood to mean a saturated monovalent monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring having 3 to 7 carbon atoms, including fused or bridged polycyclic ring systems.
  • C3 - C6cycloalkyl is to be understood as a saturated monovalent monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring as defined above having 3 to 6 carbon atoms.
  • Such examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • alkylene is to be understood as a saturated divalent hydrocarbon radical obtained by removing two hydrogen atoms from a saturated straight or branched chain hydrocarbon. Unless otherwise specified, alkylene groups contain 1-10 carbon atoms. In some embodiments, the alkylene group contains 1-6 carbon atoms; in other embodiments, the alkylene group contains 1-4 carbon atoms; in still other embodiments, the alkylene group The group contains 1-2 carbon atoms.
  • Such examples include, but are not limited to, methylene ( -CH2- ), ethylene ( -CH2CH2- ) , n - propylene ( -CH2CH2CH2- ) , isopropylene group (-CH( CH3 )CH2- ) , and so on.
  • 5-8 membered aryl is to be understood as a monovalent aromatic or partially aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon ring having 5-8 carbon atoms, especially a ring having 6 carbon atoms (“ C 6 aryl”), such as phenyl; when the 5-8 membered aryl is substituted, it may be mono- or poly-substituted. Also, the substitution site is not limited, for example, it may be ortho-, para- or meta-substitution.
  • 5-10 membered heteroaryl is to be understood as having 5-10 ring atoms - especially 5 or 6 carbon atoms - and containing 1-5 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • a monovalent monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring group 1-3 monovalent monovalent monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring groups of heteroatoms independently selected from N, O and S, and, in addition, in each case may be benzo-fused .
  • heteroaryl is selected from the group consisting of thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiazolyl oxadiazolyl, etc.; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.; group, carbazolyl group, acridine group, phenazinyl group, phenothiazinyl group, phenoxazinyl group and the like.
  • halo or halogen are fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the description method "...independently” used in the present disclosure should be understood in a broad sense, meaning that the described individuals are independent of each other and may be independent of each other. are the same or different specific groups.
  • the description mode "...independently” can either mean that in different groups, the specific options expressed in the same match do not affect each other, or it can mean that in the same group, the same symbols are used together. The specific options expressed between them do not affect each other.
  • the present disclosure has at least one of the following technical effects:
  • a P2X3 antagonist with novel structure, excellent pharmacokinetic properties, and good efficacy or druggability is provided, which can be used to effectively treat P2X3-related diseases and disorders;
  • the compounds of the present disclosure compared with the compounds of the positive control group, the compounds of the present disclosure have better pharmacokinetic properties, especially compounds I-1, I-27, I-28, I -29, I-30, the pharmacokinetic properties were significantly improved;
  • the compounds of the present disclosure compared with the positive control, have less interference with the taste of rats, especially compounds I-1, I-27 and I-30, which have significantly less interference with the taste of rats than the control compounds. 1;
  • the compounds of the present disclosure significantly reduce the number of coughs and prolong the cough latency of animals in the citric acid/histamine-stimulated guinea pig cough model and the citric acid/ATP-stimulated guinea pig cough model , has a good antitussive effect
  • Figure 1 shows the consumption of water and quinine in different administration groups of rats after administration according to an embodiment of the present disclosure.
  • 2 is the number of coughs of guinea pigs of different administration groups after histamine/citric acid stimulation after administration according to an embodiment of the present disclosure.
  • Figure 3 is the number of coughs after ATP/citric acid stimulation in guinea pigs of different administration groups after administration according to an embodiment of the present disclosure.
  • the structures of the compounds of the present disclosure were determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and/or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the units of NMR shifts are 10-6 (ppm).
  • the solvents for NMR measurement are deuterated dimethyl sulfoxide, deuterated chloroform, deuterated methanol, etc., and the internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • M molar concentration, such as 1M hydrochloric acid means 1mol/L hydrochloric acid solution
  • N equivalent concentration, for example, 2N hydrochloric acid means 2mol/L hydrochloric acid solution
  • T 3 P propylphosphoric acid tricyclic anhydride, that is, 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphine-2,4,6-trioxide or 1-propyl phosphoric anhydride
  • DIPEA can also be written as DIEA, diisopropylethylamine, that is, N,N-diisopropylethylamine
  • DIAD Diisopropyl azodicarboxylate
  • IC 50 the half inhibitory concentration, which refers to the concentration at which half of the maximum inhibitory effect is achieved.
  • Comparative Example 1 Comparative Compound 1 and its preparation
  • Reference compound 1 was synthesized with reference to patent application WO 2016/091776.
  • Comparative Example 2 Comparative Compound 2 and its preparation
  • Control compound 2 was synthesized with reference to patent application WO 2016/091776.
  • control compound 2 refers to the compound described in the control example 2.
  • the synthetic route of the target compound I-1 is as follows:
  • the first step the synthesis of 3-bromo-2-fluoro-5-iodobenzoic acid
  • 3-Bromo-2-fluorobenzoic acid (10 g, 45.7 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (40 mL), NIS (10.27 g, 45.7 mmol) was added in portions at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for three hours. It was quenched with ice water (200 mL), filtered, and the filter cake was washed five times with water (200 mL) and dried in vacuo to give 3-bromo-2-fluoro-5-iodobenzoic acid as a white solid (10.9 g, yield 69.2%) .
  • the second step the synthesis of 3-bromo-2-fluoro-5-hydroxybenzoic acid
  • the third step the synthesis of methyl 3-bromo-2-fluoro-5-hydroxybenzoate
  • the fourth step synthesis of methyl 2-fluoro-5-hydroxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl)benzoate
  • the fifth step the synthesis of methyl 2-fluoro-5-hydroxy-3-(5-methylthiazol-2-yl)benzoate
  • the sixth step the synthesis of (R)-2-fluoro-3-(5-methylthiazol-2-yl)-5-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy) methyl benzoate
  • the seventh step synthesis of (R)-2-fluoro-3-(5-methylthiazol-2-yl)-5-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzoic acid
  • the synthetic route of the target compound I-2 is as follows:
  • the first step the synthesis of 5-bromo-2-fluoro-3-iodobenzonitrile
  • the second step the synthesis of 5-bromo-2-fluoro-3-iodobenzoic acid
  • the 5-bromo-2-fluoro-3-iodobenzonitrile obtained in the previous step was dissolved in concentrated sulfuric acid (30 mL), reacted at 120° C. overnight, then diluted with ice water (100 mL), and extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3) , the organic phases were combined and concentrated under reduced pressure to obtain solid 5-bromo-2-fluoro-3-iodobenzoic acid (11.2 g, two-step yield 64.9%).
  • the synthetic route of the target compound I-3 is as follows:
  • the synthetic route of the target compound I-4 is as follows:
  • Step 2 2-Fluoro-5-((trans-3-hydroxybutan-2-yl)oxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)-N-((R)-1-( Synthesis of 2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)ethyl)benzamide (target compound I-4)
  • the synthetic route of the target compound I-5 is as follows:
  • the synthetic route of the target compound I-6 is as follows:
  • the first step the synthesis of 3-(5-chlorothiazol-2-yl)-2-fluoro-5-hydroxybenzoic acid methyl ester (6B)
  • the first step Synthesis of 3-(5-chlorothiazol-2-yl)-2-fluoro-5-((trans-3-hydroxybutan-2-yl)oxy) cesium (6C) benzoate
  • the synthetic route of the target compound I-7 is as follows:
  • the synthetic route of 1-8 is as follows:
  • the synthetic route of the target compound I-9 is as follows:
  • the fourth step 2-fluoro-5-(((S)-4-methylmorpholin-3-yl)methoxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)-N-(( Synthesis of R)-1-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)ethyl)benzamide (target compound I-9)
  • the synthetic route of the target compound I-10 is as follows:
  • the synthetic route of the target compound I-11 is as follows:
  • the synthetic route of the target compound I-12 is as follows:
  • the synthetic route of the target compound I-13 is as follows:
  • the synthetic route of the target compound I-14 is as follows:
  • the first step the synthesis of 4-methylbenzenesulfonic acid oxetan-3-yl ester (14B)
  • Oxetane 3-ol (14A) (740 mg, 10.0 mmol) was added to dichloromethane (20 mL), triethylamine (2.01 g, 20 mmol), 4-dimethylaminopyridine (244 mg, 2 mmol) were added The mixture was cooled to 0° C., p-toluenesulfonyl chloride (2.10 g, 11.0 mmol) was added, and the reaction was stirred at room temperature overnight.
  • the third step synthesis of lithium 2-fluoro-3-(5-methylthiazol-2-yl)-5-(oxetan-3-yloxy)benzoate (14D)
  • the synthetic route of the target compound I-15 is as follows:
  • the first step the synthesis of 4-methylbenzenesulfonic acid cyclopropyl methyl ester (15B)
  • the third step the synthesis of 5-(cyclopropylmethoxy)-2-fluoro-3-(5-methylthiazol-2-yl) lithium benzoate (15D)
  • the synthetic route of the target compound I-16 is as follows:
  • N-Boc-4-hydroxypiperidine (16A) (2.0 g, 9.94 mmol) was added to dichloromethane (20 mL), triethylamine (2.01 g, 19.87 mmol), 4-dimethylaminopyridine (12 mg) were added , 0.1 mmol) and cooled to 0 °C, p-toluenesulfonyl chloride (2.84 g, 14.91 mmol) was added, and the reaction was stirred at room temperature overnight.
  • the third step synthesis of lithium 2-fluoro-5-((1-piperidinecarboxylate-4-yl)oxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)benzoate (16D)
  • the synthetic route of the target compound I-17 is as follows:
  • the synthesis of the target compound I-17 refers to the synthesis procedure of 16F in the above Example 16 (56 mg, yield 39.8%).
  • the synthetic route of I-20 is as follows:
  • Step 4 2-Fluoro-5-(((R)-4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methoxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)- Synthesis of N-((R)-1-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)ethyl)benzamide (I-20)
  • the third step Synthesis of 2-fluoro-3-(5-methylthiazol-2-yl)-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy)benzoic acid (21E)
  • the synthetic route of the target compound I-22 is as follows:
  • the first step the synthesis of 3-(5-ethylthiazol-2-yl)-2-fluoro-5-hydroxy-benzoic acid methyl ester (22B)
  • the sixth step 3-(5-ethylthiazol-2-yl)-2-fluoro-5-(((R)-4-methylmorpholin-2-yl)methoxy)-N-(( Synthesis of R)-1-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)ethyl)benzamide (target compound I-22)
  • the seventh step 2-chloro-5-(((R)-4-methylmorpholin-2-yl)methoxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)-N-(( Synthesis of R)-1-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)ethyl)benzamide (target compound I-23)
  • the synthetic route of the target compound I-24 is as follows:
  • reaction solution was spin-dried, water (50 mL) and EA (100 mL) were added to the crude product, the pH was adjusted to 5 with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2), the organic layers were combined, and saturated brine (50 mL) was added. ) washed the organic phase, dried over sodium sulfate, and concentrated to give (R)-5-((4-(tert-butoxycarbonyl)morpholin-2-yl)methoxy)-2-fluoro-3-(5-methyl) thiazol-2-yl)benzoic acid (0.50 g, 86.0% yield).
  • the first step Synthesis of (S)-2-methyl-N-((2-methylpyrimidin-5-yl)methylene)propane-2-sulfinamide
  • the second step Synthesis of (S)-2-methyl-N-((R)-1-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl)propane-2-sulfinamide
  • Step 5 2-Fluoro-N-((R)-1-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl)-3-(5-methylthiazol-2-yl)-5-(( Synthesis of (R)-morpholin-2-yl)methoxy)benzamide
  • Step 6 2-Fluoro-5-(((R)-4-methylmorpholin-2-yl)methoxy)-N-((R)-1-(2-methylpyrimidine-5- Synthesis of yl)ethyl)-3-(5-methylthiazol-2-yl)benzamide (I-26)
  • reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, chloroform (20 mL) and 4M sulfuric acid solution (20 mL) were added, the mixed solution was stirred at 70 ° C for 5 h, and the layers were separated.
  • the aqueous phase was adjusted to pH 7-8 with sodium bicarbonate, and extracted with dichloromethane.
  • reaction solution was directly concentrated to dryness, water (5 mL) was added, the pH was adjusted to 2-3 with 1M aqueous hydrochloric acid solution, the aqueous phase was extracted with dichloromethane (5 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain a white Solid 2-fluoro-5-(((2S,3R)-3-hydroxybutan-2-yl)oxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)benzoic acid (27E) (190 mg, received rate 99%).
  • reaction solution was directly concentrated to dryness, water (5 mL) was added, the aqueous phase was extracted with dichloromethane (5 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the residue was purified by silica gel plate to obtain a white solid 2-fluoro- 5-(((2S,3S)-3-hydroxybutan-2-yl)oxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)-N-((R)-1-(2-( Trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)ethyl)benzamide (I-28) (190 mg, 71% yield).
  • reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, chloroform (20 mL) and 4M sulfuric acid solution (20 mL) were added, the mixed solution was stirred at 70 ° C for 5 h, and the layers were separated.
  • the aqueous phase was adjusted to pH 7-8 with sodium bicarbonate, and extracted with dichloromethane.
  • reaction solution was directly concentrated to dryness, water (10 mL) was added, the pH was adjusted to 2-3 with 1M aqueous hydrochloric acid solution, the aqueous phase was extracted with dichloromethane (10 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain a white Synthesis of solid 2-fluoro-5-(((2R,3S)-3-hydroxybutan-2-yl)oxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)benzoic acid (29E) (356 mg , the yield is 93%).
  • the synthetic route of I-30 is as follows:
  • the first step the synthesis of 2-hydroxy-2-methylpropyl 4-methylbenzenesulfonate (31B)
  • the third step Synthesis of 2-fluoro-5-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)benzoic acid (31D)
  • reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, water (50 mL) and EA (100 mL) were added to the crude product, the pH was adjusted to 7 with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2), the organic layers were combined, and saturated common salt was used for extraction. The organic phase was washed with water (50 mL), dried over sodium sulfate, and concentrated to give 2-fluoro-5-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)benzoic acid ( 31D) (50 mg, 52.2% yield).
  • the first step 5-((1-(tert-butoxy)-2-methyl-1-oxoprop-2-yl)oxy)-2-fluoro-3-(5-methylthiazole-2 Synthesis of -yl) methyl benzoate
  • the second step the synthesis of 2-(4-fluoro-3-(methoxycarbonyl)-5-(5-methylthiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropionic acid
  • the fourth step the synthesis of 2-fluoro-5-((1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)oxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)benzoic acid
  • Methyl 2-fluoro-5-((1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)oxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)benzoate (0.08 g, 0.236 mmol) ) was added to MeOH (4 mL), H 2 O (0.5 mL) and THF (0.5 mL), LiOH . H 2 O (0.023 g, 0.943 mmol) was added at room temperature, and the reaction was carried out at room temperature for 15 h.
  • the first step synthesis of methyl 2-fluoro-5-((1-hydroxypropan-2-yl)oxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)benzoate
  • Step 2 Synthesis of 5-((2-oxazolecyclo[2.1.1]hexyl-1-yl)methoxy)-2-fluoro-3-(5-methylthiazol-2-yl)benzoic acid
  • Test Example 1 Determination of the antagonistic activity of hP2X3 antagonists on hP2X3 by FLIPR method
  • hP2X3 receptor human P2X3 receptor
  • FLIPR Calcium 4 Assay Kit Molecular Devices, R8141
  • FLIPR TETRA instrument Molecular Devices, 0296
  • the difference between the signal peak and the trough was taken as the basic data, the highest concentration of the positive drug was taken as the 100% inhibition rate, and the DMSO data was taken as the 0% inhibition rate, the inhibitory effect curve of the compound was fitted on the software GraphpadPrism6 and the IC50 value was calculated.
  • test compound hP2X3 IC 50 (nM) Control compound 1 241 I-1 83 I-2 298 I-3 168 I-4 63 I-5 50 I-7 271 I-9 305 I-14 99
  • test results show that the compounds I-1, I-4, I-5, I-14, I-27, I-28, I-29, and I-30 of the present application are better than the control compound 1 in inhibiting hP2X3 receptor activity.
  • Test Example 2 Pharmacokinetic test in rats and mice
  • Pharmacokinetic test in rats using male SD rats, 180-240g, fasted overnight. Three rats were taken and administered orally orally at 10 mg/kg, and blood was collected before administration and at 15, 30 minutes and 1, 2, 4, 8, and 24 hours after administration. Blood samples were centrifuged at 8000 rpm for 6 minutes at 4°C, and plasma was collected and stored at -20°C. Take the plasma at each time point, add 3-5 times the volume of acetonitrile solution containing the internal standard to mix, vortex for 1 minute, centrifuge at 13,000 rpm for 10 minutes at 4°C, take the supernatant and add 3 times the volume of water to mix, take an appropriate amount of the mixture LC-MS/MS analysis was performed. The main pharmacokinetic parameters were analyzed by non-compartmental model using WinNonlin 7.0 software.
  • mice Pharmacokinetic test in mice, using male ICR mice, 20-25 g, fasted overnight. 3 mice were taken, orally administered 10 mg/kg by gavage, and blood was collected before administration and at 15, 30 minutes and 1, 2, 4, 8, and 24 hours after administration. Blood samples were centrifuged at 6800g at 2-8°C for 6 minutes, and plasma was collected and stored at -80°C. Take the plasma at each time point, add 3-5 times the volume of acetonitrile solution containing the internal standard to mix, vortex for 1 minute, centrifuge at 13,000 rpm for 10 minutes at 4°C, take the supernatant and add 3 times the volume of water to mix, take an appropriate amount of the mixture LC-MS/MS analysis was performed. The main pharmacokinetic parameters were analyzed by non-compartmental model using WinNonlin 7.0 software.

Abstract

涉及一种有效拮抗P2X3受体的新化合物，其为式（I）所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其制备方法，以及其在制备药物中的用途。

Description

苯甲酰胺类化合物及其用途
优先权信息
本申请请求2020年09月30日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为202011059868.0的专利申请，以及2021年03月19日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为202110296983.8的专利申请的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。
技术领域
本公开属于医药化学领域，具体的，本公开涉及苯甲酰胺类化合物，更具体的，本公开涉及一种苯甲酰胺类化合物及其制备方法，以及其在制备药物中的用途。
背景技术
P2X受体是一种非选择性的ATP门控离子通道受体，即嘌呤能受体，可与胞外的ATP结合，这些ATP主要来源于受损或发炎的组织。该受体广泛表达在神经、免疫、心血管、骨骼、胃肠、呼吸、内分泌等系统，并参与心律和收缩力调节，血管张力的调节，伤害感受尤其是慢性疼痛的调节，射精时输精管收缩，排尿期间膀胱的收缩，血小板的聚集，巨噬细胞的激活，细胞凋亡以及神经元-神经胶质相互作用等多种生理过程。上述P2X受体包括七种同源性受体：P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6和P2X7，三种异源性受体：P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5。
P2X3是P2X受体家族的一个亚型，选择性地表达在神经末梢的背根神经节、脊髓和脑神经元中，即中小直径的初级感觉神经元中。
大量研究表明，在初级感觉神经元中表达的P2X3和P2X2/3的激活对啮齿类动物的急性损伤、痛觉过敏和超敏反应起重要作用。许多研究表明，P2X3受体表达上调可导致痛觉过敏形成，参与疼痛的信号传递。P2X3基因敲除小鼠表现出疼痛反应减轻，在疼痛和炎性疼痛模型中，P2X3受体拮抗剂显示出减轻伤害感受的作用。
P2X3分布于气道周围的初级传入神经中，能够调节咳嗽。研究表明，气道受损或发炎的组织释放的ATP作用于初级神经元的P2X3受体，触发去极化和动作电位，这些电位传递引起咳嗽冲动，引发咳嗽。P2X3受体在咳嗽反射超敏反应中起重要作用，通过拮抗与P2X3受体结合，可以抑制咳嗽反射的超敏反应，从而抑制慢性咳嗽患者的过度咳嗽。另外，有研究表明P2X3拮抗剂可以治疗慢性阻塞性肺病，肺纤维化，肺动脉高压或者是哮喘，因此P2X3拮抗剂也有望成为治疗上述疾病的新药物。
据报道，P2X3涉及控制膀胱容量反射的传入通路，P2X3基因敲除小鼠的排尿频率显著降低、膀胱容量显著增加。因此，抑制P2X3受体拮抗剂与P2X3受体结合具有治疗储尿和排尿障碍的病症，如膀胱过度活动症的作用。因此，P2X3拮抗剂可能是治疗膀胱过动症等相关疾病的潜在药物。
P2X3拮抗剂显示出巨大前景，目前临床常用的咳嗽药物加巴喷丁、吗啡和阿米替林或者是采用言语病理学进行治疗，这些疗法可以改善许多患者的咳嗽，但是却不适用于所有患者，而且加巴喷丁等中枢性药物可能会产生不良副作用，不适合长期用药，临床急需要开发可长期用药的慢性难治性咳嗽药物给医生提供用药选择，因此开发P2X3拮抗剂对于临床具有重要意义。
发明内容
本公开旨在提出一种P2X3受体拮抗剂，可用于制备治疗咳嗽、疼痛、呼吸系统疾病和泌尿生殖系统疾病的药物。
本公开的第一方面，本公开提出了一种化合物，根据本公开的实施例，其为式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure PCTCN2021122232-appb-000001
其中，
R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
X为卤素；
m选自整数1、2或3；
L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-OH或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
R 3独立地选自氢、或、未取代或被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C 1-C 4烷基；
R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
A独立地为未取代或者被R e取代的5至10元杂芳基，所述的被R e取代的5至10元杂芳基中，所述的R e取代为一个或多个取代，所述的R e各自独立地选自下列取代基：卤素、未取代或被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 3烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同的卤素取代的-O-(C 1-C 3烷基)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
在本公开一优选实施方案中，式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure PCTCN2021122232-appb-000002
其中，
R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
X为卤素；
m选自整数1、2或3；
L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或 被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
R 3独立地选自氢、或、未取代或被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C 1-C 4烷基；
R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
A独立地为未取代或被R e取代的5至10元杂芳基，所述的被R e取代的5至10元杂芳基中，所述的R e取代为一个或多个取代，所述的R e各自独立地选自下列取代基：卤素、未取代或被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 3烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同的卤素取代的-O-(C 1-C 3烷基)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
在本公开一优选实施方案中，当R 1为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br、I，较佳地为Cl。
在本公开一优选实施方案中，当R 1为未取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基，较佳地为甲基或乙基。
在本公开一优选实施方案中，当R 1为被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基，较佳地为甲基或乙基。
在本公开一优选实施方案中，当R 1为被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基时，所述卤素为F、Cl、Br、I，较佳地为Cl或F。
在本公开一优选实施方案中，当X为卤素时，所述卤素为F或Cl中的一个。
在本公开一优选实施方案中，m选自整数1、2或者3，较佳地为1。
在本公开一优选实施方案中，当L为-(CH 2) n-时，所述n为整数0、1或者2，较佳地n为0或1。
在本公开一优选实施方案中，当R 2为无未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，较佳地为仲丁基。
在本公开一优选实施方案中，当R 2为未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本公开一优选实施方案中，当R 2为未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基时，所述C 3-C 7烷基为环丙基、环丁基，环戊基或者环己基，较佳地为环丙基。
在本公开一优选实施方案中，当R 2为未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基时，所述4-7元杂环烷基为4元、5元或者6元杂环烷基。
在本公开一优选实施方案中，当R 2为未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基时，所述4-7元杂环烷基中的杂原子为N、S、O、P中的一种或多种，较佳地为N或O中的一种或者多种。
在本公开一优选实施方案中，当R 2为未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基时，所述4-7元杂环烷基中的杂原子数为1～3个，较佳地为1个或者2个。
在本公开一优选实施方案中，当R 2为未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基时，所述R a为1～3个，较佳地为1个。
在本公开一优选实施方案中，R a为羟基。
在本公开一优选实施方案中，当R a为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br、I，较佳地为F或者Cl。
在本公开一优选实施方案中，当R a为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，较佳地为甲基。
在本公开一优选实施方案中，当R a为氘代C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3氘代烷基，较佳地为
Figure PCTCN2021122232-appb-000003
在本公开一优选实施方案中，当R a为-(C 1-C 6亚烷基)-OH时，所述C 1-C 6亚烷基为C 1-C 4亚烷基，较佳地为亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚异丙基，更佳地为亚甲基。
在本公开一优选实施方案中，R 3为氢。
在本公开一优选实施方案中，当R 3为未取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基，较佳地为甲基。
在本公开一优选实施方案中，当A为被R e取代的5至10元杂芳基时，所述5至10元杂芳基为6元杂芳基，较佳地为嘧啶或哒嗪。
在本公开一优选实施方案中，当A为被R e取代的5至10元杂芳基时，所述R e取代为单取代。
在本公开一优选实施方案中，当A为被R e取代的5至10元杂芳基时，所述所述R e为被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 3烷基，较佳地为三氟甲基。
在本公开一优选实施方案中，当A为被R e取代的5至10元杂芳基时，所述R e为未取代的C 1-C 3烷基，较佳地为甲基。
在本公开一优选实施方案中，-L-R 2选自
Figure PCTCN2021122232-appb-000004
Figure PCTCN2021122232-appb-000005
在本公开一优选实施方案中，-L-R 2为
Figure PCTCN2021122232-appb-000006
在本公开一优选实施方案中，-L-R 2选自
Figure PCTCN2021122232-appb-000007
Figure PCTCN2021122232-appb-000008
在本公开一优选实施方案中，R 1为甲基、乙基或者Cl。
在本公开一优选实施方案中，-L-R 2选自
Figure PCTCN2021122232-appb-000009
Figure PCTCN2021122232-appb-000010
Figure PCTCN2021122232-appb-000011
在本公开一优选实施方案中，-L-R 2选自
Figure PCTCN2021122232-appb-000012
Figure PCTCN2021122232-appb-000013
在本公开一优选实施方案中，R 3为甲基或氢。
在本公开一优选实施方案中，A选自
Figure PCTCN2021122232-appb-000014
在本公开一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure PCTCN2021122232-appb-000015
其中，
R 1选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-OH或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
在本公开一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure PCTCN2021122232-appb-000016
其中，
R 1选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
在本公开一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure PCTCN2021122232-appb-000017
其中，
R 1选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自 独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-OH或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
在本公开一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure PCTCN2021122232-appb-000018
其中，
R 1选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
在本公开一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure PCTCN2021122232-appb-000019
其中，
R 1选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-OH或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
在本公开一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure PCTCN2021122232-appb-000020
其中，
R 1选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
在本公开一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure PCTCN2021122232-appb-000021
其中，
R 1选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-OH或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
在本公开一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure PCTCN2021122232-appb-000022
其中，
R 1选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数 为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
在本公开一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure PCTCN2021122232-appb-000023
其中，
R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-OH或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
在本公开一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure PCTCN2021122232-appb-000024
其中，
R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环 烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
在本公开一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure PCTCN2021122232-appb-000025
其中，
R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-OH或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
在本公开一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure PCTCN2021122232-appb-000026
其中，
R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
在本公开一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure PCTCN2021122232-appb-000027
其中，
R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-OH或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
在本公开一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure PCTCN2021122232-appb-000028
其中，
R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
在本公开一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药选自下列任一化合物：
Figure PCTCN2021122232-appb-000029
Figure PCTCN2021122232-appb-000030
本公开的第二方面，本公开提出了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效剂量的上述化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的药用载体、稀释剂或赋形剂。
根据本公开的具体实施例，可以将本公开的所述药物组合物包括治疗有效剂量的上述化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的药用载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开的第三方面，本公开提出了上述化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备用于治疗与P2X3相关疾病药物中的用途。
根据本公开的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防疼痛。这些疼痛包括例如慢性疼痛、急性疼痛、子宫内膜异位症疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛、炎性疼痛、手术疼痛、偏头痛或者内脏疼痛。
根据本公开的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防泌尿生殖系统疾病。这些疾病包括例如膀胱容量减少，频繁排尿，急迫性失禁，应激性失禁，膀胱过高反应性，良性前列腺肥大，前列腺炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿，尿急，膀胱过动症，骨盆超敏反应，尿道炎，骨盆疼痛综合征，前列腺痛，膀胱炎。
根据本公开的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防呼吸系统疾病。这些疾病包括例如慢性阻塞性肺病，肺动脉高压，肺纤维化，哮喘和阻塞性呼吸暂停，慢性咳嗽，难治性慢性咳嗽以及急性咳嗽。
本公开的第四方面，本公开提出了一种治疗与P2X3相关疾病的方法，所述方法包括向受试者施用上述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的前药或盐和/或上述药物组合物。
根据本公开的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防疼痛。这些疼痛包括例如慢性疼痛、急性疼痛、子宫内膜异位症疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛、炎性疼痛、手术疼痛、偏头痛或者内脏疼痛。
根据本公开的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防泌尿生殖系统疾病。这些疾病包括例如膀胱容量减少，频繁排尿，急迫性失禁，应激性失禁，膀胱过高反应性，良性前列腺肥大，前列腺炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿，尿急，膀胱过动症，骨盆超敏反应，尿道炎，骨盆疼痛综合征，前列腺痛，膀胱炎。
根据本公开的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防呼吸系统疾病。这些疾病包括例如慢性阻塞性肺病，肺动脉高压，肺纤维化，哮喘和阻塞性呼吸暂停，慢性咳嗽，难治性慢性咳嗽以及急性咳嗽。
术语和定义
除非另有说明，用于本公开申请，包括本申请说明书和权利要求书中记载的术语和定义如下。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，
Figure PCTCN2021122232-appb-000031
用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
术语―药学上可接受的‖，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问 题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语―药学上可接受的盐‖是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
术语―药物组合物‖表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语―辅料‖是指可药用惰性成分。术语―赋形剂‖的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。术语―溶剂化物‖指本公开化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语―前药‖是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本公开化合物。本公开的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本公开化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本公开化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
术语―立体异构体‖是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择，本公开化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳定的异构体在本公开中均被考虑。当本文所描述化合物含有烯双键时，除非另外说明，否则，这种双键包括E和Z几何异构体。如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
当将本公开式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。含有不对称取代的碳原子的本公开化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分级重结晶，该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适合的拆分剂例如是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的D和L形式。适合于分级结晶方法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如，S和R形式或者非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(HPLC)法也可以采用超临界流体色谱法(SFC)进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结构以及试验结果选择。进一步的，还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立体有机合成，获得本公开所描述化合物的任何对映体或非对映体。
术语―互变异构体‖是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本公开化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化 学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本公开包含化合物的所有互变异构形式。
本公开的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘( 2H)，氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。
针对药物或药理学活性剂而言，术语―有效量‖或―治疗有效量‖是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本公开中的口服剂型，组合物中一种活性物质的―有效量‖是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语―活性成分‖、―治疗剂‖，―活性物质‖或―活性剂‖是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语―被取代的‖是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语―任选被取代的‖是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
术语―C 1-C 6烷基‖应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(―C 1-C 4烷基‖)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
术语―C 1-C 3烷氧基‖应理解为-O-(C 1-C 3烷基)，其中―C 1-C 3烷基‖具有上述定义。
术语―氘代C 1-C 6烷基‖应理解为其中一个或多个氢原子被氘取代的C 1-C 6烷基，其中―C 1-C 6烷基‖具有上述定义。
术语―C 3-C 7环烷基‖应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～7个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。类似地，―C 3-C 6环烷基‖应理解为具有3～6个碳原子的如上述定义的饱和的一价单环或双环烃环。这样的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语―亚烷基‖应理解为从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-10个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括，但并不限于，亚甲基(-CH 2-)、亚乙基(-CH 2CH 2-)、亚正丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、亚异丙基(-CH(CH 3)CH 2-)，等等。
术语―杂环烷基‖应理解为意指具有指定环原子数的饱和单价单环烃环，其中烃环的一个、两个或三个环原子被一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O) 2或N的杂原子或含杂原子的基团替代。―4至7元杂环烷基‖应理解为意指含有4、5、6或7个环原子的如上定义的饱和单价单环―杂环烷基‖环。类似地，―4至6元杂环烷基‖应理解为意指含有4、5或6个环原子的如上定义的饱和单价单环―杂环烷基‖环。
术语―6至12元杂二环烷基‖应理解为意指饱和单价二环烃基，其中两个环共享一个或两个共同的环原子，其中所述二环烃基含有5、6、7、8、9或10个碳原子和一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O) 2或N的杂原子或含杂原子的基团，条件是环原子的总数不大于12。
术语―5-8元芳基‖应理解为具有5-8个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(―C 6芳基‖)，例如苯基；当所述5-8元芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语―5-10元杂芳基‖应理解为具有5-10个环原子——特别是5或6个碳原子——且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团。优选1-3个——独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂 芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
术语―卤代基‖或―卤素‖为氟、氯、溴和碘。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本公开中所采用的描述方式“……独立地”应作广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“……独立地”既可以是指在不同基团中，相同符合之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
有益效果
根据本公开的实施例，本公开至少具有如下技术效果至少之一：
1)提供了结构新颖、药代动力学性质优良、药效或成药性好的P2X3拮抗剂，可以用于有效治疗P2X3相关的疾病、病症；
2)根据本公开的实施例，本公开的化合物与阳性对照组化合物相比，本公开化合物具有更好的药代动力学性质，尤其是化合物I-1、I-27、I-28、I-29、I-30，药代动力学性质改善显著；
3)根据本公开的实施例，与阳性对照相比，本公开化合物对大鼠味觉干扰较小，尤其是化合物I-1、I-27以及I-30，对大鼠味觉干扰显著小于对照化合物1；
4)根据本公开的实施例，与阳性对照相比，本公开化合物在柠檬酸/组胺刺激豚鼠咳嗽模型以及柠檬酸/ATP刺激豚鼠咳嗽模型中显著减少了动物的咳嗽次数，延长了咳嗽潜伏期，具有良好的镇咳效果
本公开的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本公开的实践了解到。
附图说明
图1是根据本公开实施例给药后不同给药组别的大鼠对水和奎宁水的消耗量。
图2是根据本公开实施例给药后不同给药组别的豚鼠在组胺/柠檬酸刺激后的咳嗽次数。
图3是根据本公开实施例给药后不同给药组别的豚鼠在ATP/柠檬酸刺激后的咳嗽次数。
发明详细描述
下面将结合实施例对本公开的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本公开，而不应视为限定本公开的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
如无特别说明，本公开的化合物均是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定其结构的。NMR位移的单位为10 -6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
本公开的缩写定义如下：
M：摩尔浓度，如1M盐酸表示1mol/L盐酸溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
T 3P：丙基磷酸三环酸酐，亦即2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦-2,4,6-三氧化物或者1-丙基磷酸酐
TsCl：对甲苯磺酰氯
Et 3N：三乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
LC-MS：液质联用色谱
DCM：二氯甲烷
DMSO：二甲基亚砜
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DIPEA：也可写为DIEA，二异丙基乙胺，亦即N,N-二异丙基乙胺
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
NIS：N-碘代丁二酰亚胺
PPh 3：三苯基膦
T 3P：丙基磷酸三环酸酐，亦即2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦-2,4,6-三氧化物或者1-丙基磷酸酐
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
IC 50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
除非作出相反的指示，本文例举的化合物使用ChemBioDraw Ultra 14.0命名和编号。
对照例1：对照化合物1及其制备
Figure PCTCN2021122232-appb-000032
对照化合物1参考专利申请WO 2016/091776合成。
下文所述―对照化合物1‖均指对照例1所述化合物。
对照例2：对照化合物2及其制备
Figure PCTCN2021122232-appb-000033
对照化合物2参考专利申请WO 2016/091776合成。
下文所述―对照化合物2‖均指对照例2所述化合物。
实施例1：目标化合物I-1的制备
2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-1)
Figure PCTCN2021122232-appb-000034
目标化合物I-1的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000035
第一步：3-溴-2-氟-5-碘苯甲酸的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000036
将3-溴-2-氟苯甲酸(10g,45.7mmol)溶于浓硫酸(40mL)中，0℃下分批加入NIS(10.27g,45.7mmol)，室温下搅拌三小时。用冰水(200mL)淬灭，过滤，滤饼用水(200mL)洗涤五次后，真空干燥得到3-溴-2-氟-5-碘苯甲酸，白色固体(10.9g,产率69.2％)。
第二步：3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000037
在3-溴-2-氟-5-碘苯甲酸(10.9g,31.6mmol)，氢氧化钠(6.32g,158mmol)的水(100mL)溶液中加入氧化亚铜(0.656g,4.74mmol)，100℃下反应过夜。冷却至室温后过滤，滤液用2M盐酸溶液调节pH＝1,用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相浓缩干得到3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸，黄色固体(7.2g,产率96.8％)。
第三步：3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000038
将3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸(7.2g，30.6mmol)的甲醇(120mL)溶液中加入二氯亚砜(10.9g，91.8mmol)，55℃下搅拌16小时。随后减压下除去溶剂，浓缩得到固体化合物3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(3.1g，收率40.8％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
第四步：2-氟-5-羟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000039
将3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(3.1g,12.45mmol)、联硼酸频哪醇酯(3.48g,13.69mmol)和乙酸钾(3.67g,37.3mmol)溶解在1,4-二氧六环(50mL)中，并将溶液用氮气流脱气2分钟。加入Pd(dppf)Cl 2(0.455g,0.622mmol))，并将所得溶液用氮气流脱气另外2分钟，然后将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物通过过滤并真空浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化得2-氟-5-羟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯，白色固体(3.4g，收率92％)。
第五步：2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000040
室温下，在2-氟-5-羟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(3.4g,11.48mmol)，2-溴-5-甲基噻唑(2.453g,13.78mmol)，碳酸钾(3.81g,27.6mmol)的THF(30mL)和水(10mL)的混合溶液中加入Pd(dppf)Cl 2(1.260g,1.722mmol)，真空换氮气三次后90℃下反应16h。加入水(30mL)稀释,用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化得到2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯，黄色固体(1.41g,产率45.9％)。
LC-MS,M/Z:268.2[M+H] +
第六步：(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000041
氮气保护下，将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(1.41g,5.28mmol)，(S)-四氢呋喃-3-基4-甲苯磺酸酯(1.53g,6.33mmol)的DMF(15mL)溶液中加入碳酸铯(2.58g,7.91mmol)，90℃下反应18h。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化得到(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯，黄色固体(0.4g,产率22.5％)。
LC-MS,M/Z:338.4[M+H] +
第七步：(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000042
室温下，在(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(400mg,1.186mmol)的THF(6mL)，水(2mL)，MeOH(2mL)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂(100mg,2.371mmol)，室温搅拌3小时。随后，减压旋蒸出去甲醇和四氢呋喃，水相用2M盐酸调pH至4左右，然后用二氯甲烷(10mLx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸，白色固体(300mg,产率78％)。
LC-MS,M/Z:324.3[M+H] +
第八步：2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-1)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000043
冰浴下，在(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸(120mg，0.371mmol)，(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(77mg，0.445mmol)，N,N-二异丙基乙胺(240mg，1.856mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中滴加1-丙基磷酸酐(0.59g，0.928mmol，50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，室温搅拌过夜，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化得到2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺，白色固体(I-1)(40mg，产率21.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.93(d,2H),7.84(dd,1H),7.63-7.60(d,1H),7.49(dd,1H),7.09(dd,1H),5.45-5.32(m,1H),5.05-4.95(m,1H),4.09-3.85(m,4H),2.57(d,3H),2.30-2.06(m,2H),1.73(d,3H)。
LC-MS,M/Z:497.2[M+H] +。
实施例2：目标化合物I-2的制备
2-氟-5-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-2)
Figure PCTCN2021122232-appb-000044
目标化合物I-2的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000045
第一步：5-溴-2-氟-3-碘苯腈的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000046
室温下，将2,2,6,6-四甲基哌啶(8.86mL,52.5mmol)溶解在THF(100mL)中，-20℃下缓慢滴加正丁基锂(21.00mL,52.5mmol，2.5M的正己烷溶液)，滴加时间大于30min，并在-10℃下搅拌反应1h，随后冷却至-70℃，加入二乙基锌(58.0mL,58.0mmol,1M的正己烷溶液)，缓慢升温至0℃,保持温度搅拌反应2h.随后冷却至-70℃，加入5-溴-2-氟苯腈(10g,50.0mmol)的THF(50mL)的溶液，-70℃下反应0.5h，后升温至-30℃，搅拌反应5h。反应体系再次冷却至-70℃，加入碘(44.4g,175mmol)的THF(200mL)溶液，反应升温至室温，并搅拌反应过夜。加入饱和亚硫酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯(200mLx2)萃取,有机相合并并分别用饱和亚硫酸氢钠溶液(100mL)，饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶得到5-溴-2-氟-3-碘苯腈，直接用于下一步。
第二步：5-溴-2-氟-3-碘苯甲酸的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000047
将上步所得的5-溴-2-氟-3-碘苯腈溶解在浓硫酸(30mL)中，120℃下反应过夜，随后用冰水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,合并有机相，减压浓缩得到固体5-溴-2-氟-3-碘苯甲酸(11.2g,两步产率64.9％)。
后续的合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.94(s,2H),7.91(dd,1H),7.78(dd,1H),7.48(d,1H),7.05(dd,1H),5.48-5.27(m,1H),5.15-5.09(m,1H),4.09-3.92(m,4H),2.51(d,3H),2.33-2.18(m,2H),1.70(d,3H).
LC-MS,M/Z:497.2[M+H] +
实施例3：目标化合物I-3的制备
4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-3)
Figure PCTCN2021122232-appb-000048
目标化合物I-3的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000049
合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.91(d,2H),8.15(dd,1H),7.62-7.59(m,1H),7.55-7.46(m,1H),6.88(d,1H),5.39-5.29(m,1H),5.09-5.04(m,1H),4.08-4.00(m,3H),3.93(td,1H),2.57(d,3H),2.32-2.16(m,2H),1.72(d,3H)。
LC-MS,M/Z:497.2[M+H] +。
实施例4：目标化合物I-4的制备
2-氟-5-((反-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-4)
Figure PCTCN2021122232-appb-000050
目标化合物I-4的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000051
第一步：2-氟-5-((反-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸铯(4B)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000052
将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(4A)(0.20g，0.749mmol)(合成参考实施例1)加入至DMSO(2mL)中，加入顺-2,3-二甲基环氧乙烷(170.1mg，2.38mmol)、碳酸铯(732.5mg，2.38mmol)，加热至100℃，搅拌反应过夜。加入水(50mL)稀释，冷冻干燥得到化合物2-氟-5-((反-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸铯(4B)，灰白色固体粗品(1.3g，产率100％)。
LC-MS,M/Z:325.4[M+H] +。
第二步：2-氟-5-((反3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-4)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000053
室温下将2-氟-5-((反-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸铯粗品(4B)(1.3g，0.749mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基-1-胺盐酸盐(85.1mg，0.375mmol)，二异丙基乙胺(96.6mg，0.749mmol)，滴加1-丙基磷酸酐(238.2mg，0.375mmol,50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜，TLC显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得2-氟-5-((反-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-4)，类白色固体(21mg，产率11.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.96(s,2H),7.90-7.88(m,1H),7.62(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.10-7.06(m,1H),5.41-5.38(m,1H),4.43-4.40(m,1H),4.03-4.02(m,1H),2.58(d,3H),1.95-1.94(m,1H),1.74(d,2H),1.29-1.24(m,6H)。
LC-MS,M/Z:499.5[M+H] +。
实施例5：目标化合物I-5的制备
2-氟-5-((顺-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-5)
Figure PCTCN2021122232-appb-000054
目标化合物I-5的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000055
合成方法参考实施例4。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.96(s,2H),7.90-7.88(m,1H),7.62(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.10-7.06 (m,1H),5.41-5.38(m,1H),4.43-4.40(m,1H),4.03-4.02(m,1H),2.58(d,3H),1.95-1.94(m,1H),1.74(d,2H),1.29-1.24(m,6H)。
LC-MS,M/Z:499.5[M+H] +。
实施例6：目标化合物I-6的制备
3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((反-3-羟基丁-2-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-6)
Figure PCTCN2021122232-appb-000056
目标化合物I-6的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000057
第一步：3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(6B)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000058
室温下，在2-氟-5-羟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.2g,7.43mmol)(合成参考实施例1)，2-溴-5-氯噻唑(1.475g,7.43mmol)，碳酸钠(1.575g,14.86mmol)的1，4-二氧六环(40mL)和水(10mL)的混合溶液中加入Pd(dppf)Cl 2(0.544g,0.743mmol)，真空换氮气三次后90℃下反应18h。加入水(80mL)稀释,用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化得到3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(6B)，黄色固体(0.77g,产率36.0％)。
LC-MS,M/Z:288.1[M+H] +
第一步：3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((反-3-羟基丁烷-2-基)氧基)苯甲酸铯(6C)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000059
将2-氟-5-羟基-3-(5-氯噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(6B)(0.22g，0.749mmol)加入至DMSO(2mL)中，加入顺-2,3-二甲基环氧乙烷(170.1mg，2.38mmol)、碳酸铯(732.5mg，2.38mmol)，加热至100℃，搅拌反应过夜。加入水(50mL)稀释，冷冻干燥得到化合物3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((反-3-羟基丁烷-2-基)氧基)苯甲酸铯(6C)，灰白色固体粗品(1.4g，粗品)。
LC-MS,M/Z:345.8[M+H-Cs] +。
第二步：3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((反-3-羟基丁-2-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基) 苯甲酰胺(目标化合物I-6)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000060
室温下将3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((反-3-羟基丁烷-2-基)氧基)苯甲酸铯粗品(6C)(1.4g，0.749mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(85.1mg，0.375mmol)，二异丙基乙胺(96.6mg，0.749mmol)，滴加1-丙基磷酸酐(238.2mg，0.375mmol，50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((反-3-羟基丁-2-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-6)，类白色固体(33mg，产率8.5％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.04(s,2H),7.92-7.89(m,1H),7.87-7.86(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.37-5.34(m,1H),4.35-4.33(m,1H),3.87-3.84(m,1H),1.68(d,3H),1.30-1.26(m,6H)。
LC-MS,M/Z:519.9[M+H] +
实施例7：目标化合物I-7的制备
3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((顺-3-羟基丁-2-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-7)
Figure PCTCN2021122232-appb-000061
目标化合物I-7的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000062
合成方法参考实施例6
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.04(s,2H),7.92-7.89(m,1H),7.87-7.86(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.37-5.34(m,1H),4.35-4.33(m,1H),3.87-3.84(m,1H),1.68(d,3H),1.30-1.26(m,6H)。
LC-MS,M/Z:519.9[M+H] +。
实施例8：目标化合物I-8的制备
3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-8)
Figure PCTCN2021122232-appb-000063
I-8的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000064
第一步：(R)-3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(8C)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000065
将3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(8A)(200mg，0.695mmol)(合成参考实施例6)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中，加入碳酸铯(340mg，1.043mmol)室温搅拌10min。加入(S)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸盐(8B)(202mg，0.834mmol)，氮气保护下，升温至90℃反应3h，冷却至室温，加入水(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得到(R)-3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(8C)，白色固体(140mg，收率56.3％)
LC-MS,M/Z:358.1[M+H] +。
第二步：(R)-3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸(8D)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000066
将(R)-3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(8C)(140mg，0.391mmol)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)中，再加入一水氢氧化锂(65.7mg，1.565mmol)和水(2mL)。室温继续搅拌反应18h。反应液用2N稀盐酸调节pH<2，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(R)-3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸(8D)粗品(135mg，收率100％)，直接投下一步反应。
LC-MS,M/Z:344.1[M+H] +。
第三步：3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-8)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000067
往反应瓶中依次加入(R)-3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸(8D)(135mg，0.393mmol)，(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(8E)(89mg，0.393mmol)，N,N-二异丙基乙胺(254mg，1.964mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，冷却至0℃左右，滴加1-丙基磷酸酐(50％的N，N-二甲基甲酰胺溶液，625mg，0.982mmol)，加完恢复至室温反应3h，加入水(30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1:1)得3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-8)，白色固体(6.8mg，收率3.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.25-9.24(d,1H),9.12(s,2H),8.12-8.11(d,1H),7.73-7.71(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.29-5.26(m,1H),5.19-5.16(m,1H),3.90-3.77(m,4H),2.26-2.21(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.58-1.56(d,3H)。
LC-MS,M/Z:517.1[M+H] +。
实施例9：目标化合物I-9的制备
2-氟-5-(((S)-4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-9)
Figure PCTCN2021122232-appb-000068
目标化合物I-9的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000069
第一步：(S)-(4-甲基吗啉-3-基)4-甲基苯磺酸甲酯(9B)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000070
将(R)-(4-甲基吗啉-3-基)甲醇(9A)(1.31g，10.0mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(2.01g，20mmol)、4-二甲氨基吡啶(244mg，2mmol)并冷却至0℃，加入对甲基苯磺酰氯(2.10g，11.0mmol)后室温搅拌反应过夜。加入二氯甲烷(50mL)稀释，硅胶(50mL)，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯:甲醇：氨水(V/V)＝10:1：0.03)得化合物(S)-(4-甲基吗啉-3-基)4-甲基苯磺酸甲酯粗品(9B)，油状(0.6g，产率21.1％)。
第二步：(S)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(9C)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000071
将化合物2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.20g，0.749mmol)(合成参考实施例1)加入至DMF(2mL)中，加入碳酸铯(0.37g，1.124mmol)后，加热至50℃并搅拌0.5h，再加入(S)-(4-甲基吗啉-3-基)4-甲基苯磺酸甲酯粗品(9B)(0.33g，1.124mmol)，加热至90℃，搅拌反应过夜。冷却至室温，加入蒸馏水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物(S)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯粗品(9C)，油状(90mg，产率21.0％)。
LC-MS,M/Z:381.4[M+H] +。
第三步：(S)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(9D)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000072
室温下，(S)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯粗品(9C)(90mg，0.237mmol)加至0.5mL的四氢呋喃溶液中，再加入0.2mL水，氢氧化锂(56.8mg，2.37mmol)，室温反应过夜，浓缩干，残留物加入水(10mL)冷冻干燥得(S)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(9D)(150mg，产率100％)。
LC-MS,M/Z:367.4[M+2H-Li] +。
第四步：2-氟-5-(((S)-4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-9)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000073
室温下，(S)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂粗品(9D)(150mg，0.237mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(53.9mg，0.237mmol)，二异丙基乙胺(106mg，0.811mmol)，滴加1-丙基磷酸酐(104.6mg，0.411mmol，50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶板(乙酸乙酯:甲醇：氨水V/V)＝10:1：0.02)制备分离得2-氟-5-(((S)-4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-9)，类灰色固体(3.6mg，产率2.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.13(s,2H),8.34(s,2H),7.76-7.74(m,1H),7.25-7.23(m,1H),5.29-5.26(m,1H),4.21-4.17(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.86-3.83(m,2H),3.63-3.56(m,2H),2.69-2.66(m,2H),2.63-2.59(s,3H),2.44(s,3H),1.87(s,1H),1.57(d,3H)。
LC-MS,M/Z:540.6[M+H] +。
实施例10：目标化合物I-10的制备
2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-10)
Figure PCTCN2021122232-appb-000074
目标化合物I-10的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000075
第一步：(S)-(四氢呋喃-2-基)4-甲基苯磺酸甲酯(10B)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000076
将(S)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(10A)(1.02g，10.0mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(2.01g，20mmol)、4-二甲氨基吡啶(244mg，2mmol)并冷却至0℃，加入对甲基苯磺酰氯(2.10g，11.0mmol)后室温搅拌反应过夜。加入二氯甲烷(50mL)稀释，硅胶(50mL)，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得化合物(S)-(四氢呋喃-2-基)4-甲基苯磺酸甲酯(10B)，类白色固体(1.31g，产率50.8％)。
第二步：(S)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(10C)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000077
将化合物2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.20g，0.749mmol)(合成参考实施例1)加入至DMF(2mL)中，加入碳酸铯(0.37g，1.124mmol)后，加热至50℃并搅拌0.5h，再加入(S)-(四氢呋喃-2-基)4-甲基苯磺酸甲酯(10B)(0.29g，1.124mmol)，加热至90℃，搅拌反应过夜。冷却至室温，加入蒸馏水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得化合物(S)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(10C)，油状(70mg，产率26.6％)。
LC-MS,M/Z:352.4[M+H] +。
第三步：(S)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸锂(10D)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000078
室温下，(S)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(10C)(70mg，0.199mmol)加至0.5mL的四氢呋喃溶液中，再加入0.2mL水，氢氧化锂(47.8mg，1.99mmol)，室温反应过夜，浓缩干，残留物加入水(10mL)冷冻干燥得(S)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸锂(10D)(110.1mg，产率100％)。
LC-MS,M/Z:337.3[M+H-Li] +。
第四步：2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-10)
Figure PCTCN2021122232-appb-000079
室温下，(S)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸锂(10D)(110.1mg，0.199mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基-1-胺盐酸盐(45.3mg，0.199mmol)，二异丙基乙胺(77mg，0.597mmol)，滴加1-丙基磷酸酐(190mg，0.299mmol，50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-10)，类白色固体(16mg，产率15.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.19(d,1H),9.10(s,2H),7.74-7.72(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.27-5.24(m,1H),4.16-3.96(m,3H),3.77-3.74(m,1H),3.69-3.63(m,1H),2.51-2.48(m,3H),2.00-1.97(m,1H),1.96-1.88(m,2H),1.86-1.72(m,1H),1.55(d,3H)。
LC-MS,M/Z:511.5[M+H] +。
实施例11：目标化合物I-11的制备
2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-11)
Figure PCTCN2021122232-appb-000080
目标化合物I-11的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000081
合成方法参考实施例10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.19(d,1H),9.10(s,2H),7.74-7.72(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.27-5.24(m,1H),4.16-3.96(m,3H),3.77-3.74(m,1H),3.69-3.63(m,1H),2.51-2.48(m,3H),2.00-1.97(m,1H),1.96-1.88(m,2H),1.86-1.72(m,1H),1.55(d,3H)。
LC-MS,M/Z:511.5[M+H] +。
实施例12：目标化合物I-12的制备
2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-12)
Figure PCTCN2021122232-appb-000082
目标化合物I-12的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000083
合成方法参考实施例10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.20-9.18(m,1H),9.10(s,2H),7.74-7.72(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.29-5.22(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.78-3.74(m,2H),3.65-3.63(m,1H),3.55-3.52(m,1H),2.64-2.52(m,1H),2.51-2.48(m,3H),2.01-1.98(m,1H),1.71-1.66(m,1H),1.59(d,3H)。
LC-MS,M/Z:511.5[M+H] +。
实施例13：目标化合物I-13的制备
2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-13)
Figure PCTCN2021122232-appb-000084
目标化合物I-13的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000085
合成方法参考实施例10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.20-9.18(m,1H),9.10(s,2H),7.74-7.72(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.29-5.22(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.78-3.74(m,2H),3.65-3.63(m,1H),3.55-3.52(m,1H),2.64-2.52(m,1H),2.51-2.48(m,3H),2.01-1.98(m,1H),1.71-1.66(m,1H),1.59(d,3H)。
LC-MS,M/Z:511.5[M+H] +。
实施例14：目标化合物I-14的制备
(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-14)
Figure PCTCN2021122232-appb-000086
目标化合物I-14的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000087
第一步：4-甲基苯磺酸氧杂环丁-3-基酯(14B)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000088
将氧杂环丁烷3-醇(14A)(740mg，10.0mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(2.01g，20mmol)、4-二甲氨基吡啶(244mg，2mmol)并冷却至0℃，加入对甲基苯磺酰氯(2.10g，11.0mmol)后室温搅拌反应过夜。加入二氯甲烷(50mL)稀释，硅胶(50mL)，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得化合物4-甲基苯磺酸氧杂环丁-3-基酯(14B)，类白色固体(1.40g，产率61％)。
第二步：2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸甲酯(14C)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000089
将化合物2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.20g，0.749mmol)(合成参考实施例1)加入至DMF(2mL)中，加入碳酸铯(0.37g，1.124mmol)后，加热至50℃并搅拌0.5h，再加入4-甲基苯磺酸氧杂环丁-3-基酯(14B)(0.26g，1.124mmol)，加热至90℃，搅拌反应过夜。冷却至室温，加入蒸馏水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得化合物2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸甲酯(14C)，油状(80mg，产率33.1％)。
LC-MS,M/Z:324.3[M+H] +。
第三步：2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸锂(14D)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000090
室温下，2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸甲酯(14C)(80mg，0.248mmol)加至0.5mL的四氢呋喃溶液中，再加入0.2mL水，一水合氢氧化锂(59.4mg，2.48mmol)，室温反应过夜，浓缩干，残留物加入水(10mL)冷冻干燥得2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸锂粗品(14D)(138.1mg，产率100％)。
LC-MS,M/Z:309.3[M+H-Li] +。
第四步：(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-14)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000091
室温下，2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸锂粗品(14D)(138.1mg，0.248mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(59.2mg，0.248mmol)，二异丙基乙胺(96mg，0.744mmol)，滴加1-丙基磷酸酐(237mg，0.372mmol,50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-14)，类白色固体(27mg，产率22.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.23(d,1H),9.12(s,2H),7.44(d,1H),7.56(q,1H),7.11(q,1H),5.44-5.39(m,1H),5.29-5.26(m,1H),4.95-4.92(m,2H),4.58-4.55(m,2H),2.53-2.49(s,3H),1.56(s,3H)。
LC-MS,M/Z:483.5[M+H] +。
实施例15：目标化合物I-15的制备
(R)-5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-15)
Figure PCTCN2021122232-appb-000092
目标化合物I-15的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000093
第一步：4-甲基苯磺酸环丙基甲基酯(15B)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000094
将环丙基甲醇(15A)(720mg，10.0mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(2.01g，20mmol)、4-二甲氨基吡啶(244mg，2mmol)并冷却至0℃，加入对甲基苯磺酰氯(2.10g，11.0mmol)后室温搅拌反应过夜。加入二氯甲烷(50mL)稀释，硅胶(50mL)，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得化合物4-甲基苯磺酸环丙基甲基酯(15B)，类白色固体(1.65g，产率73％)。
第二步：5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(15C)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000095
将化合物2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.20g，0.749mmol)(合成参考实施例1)加入至DMF(2mL)中，加入碳酸铯(0.37g，1.124mmol)后，加热至50℃并搅拌0.5h，再加入4-甲基苯磺酸环丙基甲基酯(15B)(0.25g，1.124mmol)，加热至90℃，搅拌反应过夜。冷却至室温，加入蒸馏水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得化合物5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(15C)，油状(65mg，产率27.0％)。
LC-MS,M/Z:322.4[M+H] +。
第三步：5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(15D)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000096
室温下，5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(15C)(65mg，0.202mmol)加至0.5mL的四氢呋喃溶液中，再加入0.2mL水，氢氧化锂(48.5mg，2.02mmol)，室温反应过夜，浓缩干，残留物加入水(10mL)冷冻干燥得5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(15D)(103.3mg，产率100％)。
LC-MS,M/Z:307.3[M+H-Li] +。
第四步：(R)-5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-15)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000097
室温下，5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂粗品(15D)(103.3mg，0.202mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(58.8mg，0.202mmol)，二异丙基乙胺(78mg，0.606mmol)，滴加1-丙基磷酸酐(192mg，0.303mmol，50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得(R)-5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-15)，类白色固体(19mg，产率19.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.88(s,2H),7.87(d,1H),7.54(s,1H),7.45(d,1H),7.02-6.93(m,1H),5.33-5.30(m,1H),3.80(d,2H),2.50(s,3H),1.65(d,3H),1.12-1.06(m,1H),0.60-0.55(m,2H),0.29-026(m,2H)。
LC-MS,M/Z:481.5[M+H] +。
实施例16：目标化合物I-16的制备
(R)-2-氟-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-16)
Figure PCTCN2021122232-appb-000098
目标化合物I-16的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000099
第一步：4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(16B)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000100
将N-Boc-4-羟基哌啶(16A)(2.0g，9.94mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(2.01g，19.87mmol)、4-二甲氨基吡啶(12mg，0.1mmol)并冷却至0℃，加入对甲基苯磺酰氯(2.84g，14.91mmol)后室温搅拌反应过夜。加入乙酸乙酯(50mL)稀释，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1)得4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(16B)，白色固体(2.3g，产率65.1％)。
第二步：2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(16C)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000101
将化合物2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.50g，1.871mmol)(合成参考实施例1)加入至DMF(25mL)中，加入碳酸铯(1.83g，5.61mmol)和4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(16B)(0.67g，1.871mmol)，加热至80℃，搅拌反应过夜。冷却至室温，加入蒸馏水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)得2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(16C)，白色固体(0.4g，产率39.6％)。
LC-MS,M/Z：451.5[M+H] +。
第三步：2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(16D)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000102
室温下，2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(16C)(0.4g，0.888mmol)加至10mL的四氢呋喃溶液中，再加入2.5mL水和2.5mL的甲醇，氢氧化锂(0.11g，4.44mmol)，室温反应过夜，浓缩干，残留物加入水(10mL)冷冻干燥得2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(16D)(0.38g，产率98％)。
LC-MS,M/Z:436.5[M+H-Li] +。
第四步：(R)-2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(16E)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000103
室温下，2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(16D)(0.38g，0.871mmol)加至10mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(0.20g，1.045mmol)，二异丙基乙胺(0.34g，2.61mmol)，滴加1-丙基磷酸酐(0.83g，2.61mmol，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜，加入10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝10:1)制备分离得(R)-2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(16E)，白色固体(160mg，产率30.1％)。
LC-MS,M/Z:610.6[M+H] +。
第五步：(R)-2-氟-5-((1-哌啶-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(16F)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000104
室温下，(R)-2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(16E)(160mg，0.262mmol)加至2mL甲醇中，再加入4M盐酸二氧六环溶液(2.0g，8.0mmol)，加完后氮气保护下室温搅拌过夜，反应液浓缩后冻干得(R)-2-氟-5-((1-哌啶-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(16F)，白色固体(50mg，产率37.4％)。
LC-MS,M/Z:510.5[M+H] +。
第六步：(R)-2-氟-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-16)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000105
室温下，(R)-2-氟-5-((1-哌啶-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(16F)(50mg，0.098mmol)加至2mL甲醇中，再加入多聚甲醛(15mg，0.491mmol)，氰基硼氢化钠(31mg，0.491mmol)和冰醋酸(0.59mg，0.01mmol)，加完后氮气保护下室温搅拌过夜，反应液浓缩后加饱和碳酸氢钠溶液稀释(10mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相浓缩干，残留物用大硅胶板(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝10:1)制备分离得(R)-2-氟-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-16)，白色固体(30mg，产率58.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.27(d,1H),9.11(s,2H),7.74(m,2H),7.25(s,1H),5.25(s,1H),4.59(s,1H),2.87(s,2H),2.51(s,3H),2.48(s,3H),2.39(s,2H),2.01(s,2H),1.79(s,2H),1.55(d,3H).
LC-MS,M/Z:524.6[M+H] +。
实施例17：目标化合物I-17的制备
(R)-2-氟-5-((1-哌啶-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-17)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000106
目标化合物I-17的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000107
目标化合物I-17的合成参照上述实施例16中16F的合成步骤(56mg，产率39.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.25(s,1H),9.11(s,2H),8.91(s,2H),7.79(s,1H),7.72(s,1H),7.29(s,1H),5.26(s,1H),4.76(s,1H),3.22(s,2H),3.06(s,2H),2.51(s,3H),2.07(s,2H),1.84(s,2H),1.55(d,3H).
LC-MS,M/Z:510.5[M+H] +。
实施例18：I-18的制备
2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺盐酸盐(I-18)
Figure PCTCN2021122232-appb-000108
I-18的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000109
第一步：(R)-2-((4-氟-3-(甲氧羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(18C)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000110
将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(18A)(500mg，1.871mmol)溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸铯(914mg，2.81mmol)，室温搅拌反应10min，加入(R)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1042mg，2.81mmol)，氮气置换三次，氮气保护下升温至90℃反应4h。加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品(R)-2-((4-氟-3-(甲氧羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(18C)(873mg，收率100％)。
LC-MS,M/Z:467.4[M+H] +。
第二步：(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(18D)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000111
往上一步粗品(R)-2-((4-氟-3-(甲氧羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(18C)(873mg，1.871mmol)的甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)溶液中，依次加入一水氢氧化锂(314mg，7.49mmol)和水(5mL)，室温反应24h。反应液冻干，粗品直接投料下一步反应。
LC-MS,M/Z:453.3[M+2H-Li] +。
第三步：叔丁基(R)-2-((4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸酯(18F)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000112
将上一步粗品(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(18D)(847mg，1.872mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应瓶中依次加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(469mg，2.059mmol)，N，N-二异丙基乙胺(726mg，5.62mmol)，反应液冷却至0℃左右，滴加1-丙基磷酸酐(3.573g，5.62mmol，50％N，N-二甲基甲酰胺溶液)，加完升温至室温反应20h。加入水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得叔丁基(R)-2-((4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸酯(18F)，白色固体(530mg，收率45.3％)。
LC-MS,M/Z:626.2[M+H] +。
第四步：2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺盐酸盐(I-18)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000113
将叔丁基(R)-2-((4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸酯(18F)(450mg，0.719mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入氯化氢的二氧六环溶液(4M，2mL，8mmol)，室温搅拌反应18h。反应液浓缩得到2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺盐酸盐(I-18)，黄色固体(400mg，收率99％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.44-9.32(m,2H),9.25-9.23(d,1H),9.10(s,2H),7.76-7.71(m,2H),7.24-7.22(m,1H),5.29-5.22(m,1H),4.18-3.96(m,5H),3.81-3.75(m,1H),3.20-3.16(d,1H),2.98-2.92(m, 2H),2.51(s,3H),1.55-1.53(d,3H)。
LC-MS,M/Z:526.4[M+H] +。
实施例19：I-19的制备
2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-19)
Figure PCTCN2021122232-appb-000114
I-19的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000115
2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-19)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000116
封管中将2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺盐酸盐(合成参考实施例18)(1.26g，2.398mmol)溶于的干燥的甲醇(10mL)中，依次加入多聚甲醛(1.079g，11.99mmol)，乙酸(0.144g，2.398mmol)，室温搅拌10min，再加入氰基硼氢化钠(0.753g，11.99mmol)，继续室温反应20h。反应液中加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶板纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝50:1)得到2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-19)，白色固体(598.5mg，收率46.3％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.21-9.19(d,1H),9.11(s,2H),7.74-7.72(m,2H),7.23-7.21(m,1H),5.27-5.24(m,1H),4.06-4.05(d,2H),3.82-3.79(m,2H),3.55(t,1H),2.84-2.81(m,1H),2.67-2.64(m,1H),2.51(s,3H),2.23(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.56-1.54(d,3H)。
LC-MS,M/Z:540.4[M+H] +。
实施例20：化合物I-20的制备
2-氟-5-(((R)-4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-20)
Figure PCTCN2021122232-appb-000117
I-20的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000118
第一步：(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吗啉-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(20B)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000119
往(R)-2-((4-氟-3-(甲氧羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(20A)(0.5g，1.072mmol)中加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL，20mmol)，室温搅拌反应30min，反应液浓缩，粗品直接投料下一步反应。
第二步：(R)-2-氟-5-((4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(20C)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000120
将上一步粗品(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吗啉-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(20B)溶于干燥的乙腈(10mL)中，依次加入三乙胺(0.325g，3.22mmol)，碳酸钾(0.222g，1.608mmol)和氘代碘甲烷(0.155g，1.072mmol)，加完室温反应20h。加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物柱层析分离(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝100:1)得到(R)-2-氟-5-((4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(20C)，浅黄色油状物(300mg，收率：73.0％)
LC-MS,M/Z:384.2[M+H] +。
第三步：(R)-2-氟-5-((4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(20D)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000121
将(R)-2-氟-5-((4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(20C)(300mg，0.782mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)中，加入一水氢氧化锂(131mg，3.13mmol)和水(2mL)，室温反应4h。反应液冻干，粗品直接投料下一步反应。
LC-MS,M/Z:370.2[M+2H-Li] +。
第四步：2-氟-5-(((R)-4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-20)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000122
将上一步反应粗品(R)-2-氟-5-((4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(20D)(289mg，0.782mmol)溶于的干燥的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(196mg，0.861mmol)，N，N-二异丙基乙胺(303mg，2.347mmol)，冷却至0-5℃，滴加1-丙基磷酸酐(1.493g，2.347mmol，50％N，N-二甲基甲酰胺溶液)室温反应4h。反应液中加入水(50mL)淬灭，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶板纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝20:1，+NH3)得到2-氟-5-(((R)-4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-20)，白色固体(25mg，收率5.9％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ9.19-9.17(d,1H),9.09(s,2H),7.72-7.70(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.28-5.21(m,1H),4.04-4.03(d,2H),3.79-3.75(m,2H),3.54-3.48(m,1H),2.76-2.74(d,1H),2.59-2.56(d,1H),2.50(s,3H),2.02-1.89(m,2H),1.54-1.52(d,3H)。
LC-MS,M/Z:543.4[M+H] +。
实施例21：化合物I-21的制备
(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-21)
Figure PCTCN2021122232-appb-000123
I-21的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000124
2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(21C)
Figure PCTCN2021122232-appb-000125
(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(21F)
Figure PCTCN2021122232-appb-000126
参考专利WO 2016/091776方法制备。
第一步：(四氢-2H-吡喃-4-基)4-甲基苯磺酸甲酯(21B)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000127
将(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(21A)(2g，17.22mmol)，三乙胺(3.48g，34.4mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.421g，3.44mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌，分批加入对甲基苯磺酰氯(3.94g，20.66mmol)，加完继续室温反应20h，加入水(30mL)淬灭反应，分液，水相二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝4:1)得到(四氢-2H-吡喃-4-基)4-甲基苯磺酸甲酯(21B)，白色固体(4.5g，收率97％)
第二步：2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(21D)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000128
将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(21C)(200mg，0.748mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入碳酸铯(366mg，1.122mmol)室温搅拌30min。加入(四氢-2H-吡喃-4-基)4-甲基苯磺酸甲酯(21B)(303mg，1.122mmol)，氮气保护下，升温至100℃反应3h，冷却至室温，加入水(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得到白色固体2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(21D)，白色固体(90mg，收率32.9％)
LC-MS,M/Z:366.2[M+H] +。
第三步：2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸(21E)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000129
将2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(21D)(90mg，0.246mmol)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)中，再加入一水氢氧化锂(41.3mg，0.985mmol)和水(2mL)。室温继续搅拌反应20h。随后，减压旋蒸出去甲醇和四氢呋喃，水相用2M盐酸调pH至4左右，然后用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸(21E)(87mg,粗品)，直接投下一步反应。
LC-MS,M/Z:352.3[M+H] +。
第四步：(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-21)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000130
往反应瓶中依次加入2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸(21E)(87mg，0.248mmol)，(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(21F)(67.6mg，0.297mmol)，N,N-二异丙基乙胺(96mg，0.743mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，冷却至0℃左右，滴加1-丙基磷酸酐(473mg，0.743 mmol，50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，加完恢复至室温反应2h，加入水(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1:1)得(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-21)，白色固体(59.2mg，收率45.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.20-9.18(d,1H),9.10(s,2H),7.74-7.71(m,2H),7.21-7.19(dd,1H),5.29-5.22(m,1H),3.91-3.84(m,4H),3.35-3.31(m,2H),2.52-2.51(d,3H),2.05-1.94(m,1H),1.69-1.65(dd,2H),1.56-1.54(d,3H),1.39-1.28(m,2H)。
LC-MS,M/Z:525.2[M+H] +。
实施例22：化合物I-22的制备
3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-22)
Figure PCTCN2021122232-appb-000131
目标化合物I-22的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000132
第一步：3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-羟基-苯甲酸甲酯(22B)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000133
将2-溴-5-乙基噻唑(22A)(1.04g，5.40mmol)、2-氟-5-羟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.60g，5.40mmol)(合成参考实施例1)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(2.5mL)中，加入碳酸钠(2.01g，19.87mmol)，置换氮气3次，随后加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(395mg,0.54mmol)，再次置换氮气3次后80搅拌反应过夜。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1)得3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-羟基-苯甲酸甲酯(22B)，白色固体(0.8g，产率52.6％)。
第二步：(R)-2-((3-(5-乙基噻唑-2-基)-4-氟-5-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(22C)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000134
将化合物3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-羟基-苯甲酸甲酯(22B)(0.80g，2.84mmol)和(R)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.06g，2.84mmol)(合成方法参考专利WO2016/091776)加入至DMF(10mL)中，加入碳酸铯(2.78g，8.53mmol)，加热至80℃，搅拌反应过夜。冷却至室温，加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得(R)-2-((3-(5-乙基噻唑-2-基)-4-氟-5-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(22C)，白色固体(0.75g，产率54.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):481.5[M+H] +。
第三步：(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟苯甲酸锂(22D)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000135
室温下，(R)-2-((3-(5-乙基噻唑-2-基)-4-氟-5-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(22C)(0.75g，1.56mmol)加至8mL的四氢呋喃溶液中，再加入2mL水，氢氧化锂(0.15g，6.24mmol)，室温反应过夜，浓缩干，残留物加入水(10mL)冷冻干燥得(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟苯甲酸锂(22D)(0.72g，产率99％)。
LC-MS,M/Z(ESI):467.5[M+2H-Li] +。
第四步：(R)-2-((3-(5-乙基噻唑-2-基)-4-氟-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨甲酰)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(22E)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000136
室温下，(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟苯甲酸锂(22D)(0.60g，1.286mmol)加至10mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(0.35g，1.543mmol)(合成方法参考专利WO2016/091776)，N,N-二异丙基乙胺(0.499g，3.86mmol)，滴加50％的1-丙基磷酸酐的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2.455g，3.86mmol)，滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜，加入10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝10:1)纯化得(R)-2-((3-(5-乙基噻唑-2-基)-4-氟-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨甲酰)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(22E)，白色固体(0.50g，产率60.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):640.7[M+H] +。
第五步：3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(22F)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000137
室温下，(R)-2-((3-(5-乙基噻唑-2-基)-4-氟-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨甲酰)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(22E)(0.5g，0.782mmol)加至5mL甲醇中，再加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2.0mL，8.0mmol)，加完后氮气保护下室温搅拌过夜，反应液浓缩后冻干得3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(22F)，白色固体(0.2g，产率47.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):540.6[M+H] +。
第六步：3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-22)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000138
室温下，3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(22F)(0.2g，0.371mmol)加至10mL甲醇中，再加入多聚甲醛(56mg，1.853mmol)，氰基硼氢化钠(116mg，1.853mmol)和冰醋酸(2.23mg，0.037mmol)，加完后氮气保护下室温搅拌过夜，反应液浓缩后加饱和碳酸氢钠溶液稀释(10mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相浓缩干，残留物用大硅胶板(二氯甲烷:甲醇V/V)＝10:1)纯化得3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啡啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-22)，白色固体(26mg，产率12.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.23(d,1H),9.11(s,2H),7.79–7.75(m,2H),7.24–7.22(m,1H), 5.30–5.23(m,1H),4.20–4.13(m,3H),4.07–4.03(m,1H),3.87–3.80(m,1H),3.51(d,1H),3.07–3.02(m,2H),2.98–2.88(m,2H),2.80(s,3H),2.01–1.93(m,1H),1.56(d,3H),1.29(t,3H).
LC-MS,M/Z:554.6[M+H] +。
实施例23：化合物I-23的制备
2-氯-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-23)
Figure PCTCN2021122232-appb-000139
目标化合物I-23的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000140
第一步：2-氯-5-羟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(23B)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000141
将3-溴-2-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(23A)(1.0g,3.77mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.052g,4.14mmol)和乙酸钾(1.019g,11.30mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，并将溶液用氮气流脱气2分钟。加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.138g,0.188mmol))，并将所得溶液用氮气流脱气另外2分钟，然后将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物通过过滤并真空浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化得2-氯-5-羟基 -3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯，白色固体(0.69g，收率60.0％)。
第二步：2-氯-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(23C)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000142
将2-溴-5-甲基噻唑(0.43g，2.43mmol)、2-氯-5-羟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(23B)(0.69g，2.21mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)和水(1.5mL)中，加入碳酸钠(0.468g，4.42mmol)，置换氮气3次，随后加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(162mg,0.22mmol)，再次置换氮气3次后80搅拌反应过夜。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1)得2-氯-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(23C)，白色固体(0.38g，产率60.7％)。
第三步：(R)-2-((4-氯-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23D)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000143
将化合物2-氯-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.38g，1.34mmol)和(R)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23C)(0.55g，1.47mmol)(合成方法参考专利WO2016/091776)加入至DMF(5mL)中，加入碳酸铯(1.31g，4.02mmol)，加热至80℃，搅拌反应过夜。冷却至室温，加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1)得(R)-2-((4-氯-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23D)，无色油状液体(0.42g，产率64.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):483.1[M+H] +。
第四步：(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(23E)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000144
室温下，(R)-2-(((4-氯-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23D)(0.42g，0.87mmol)加至5mL的四氢呋喃溶液中，再加入1mL水，氢氧化钠(0.07g，1.74mmol)，加热至60℃，搅拌反应2小时，浓缩干，残留物加入水(10mL)滴加1M的盐酸调节PH至6，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，浓缩干，冷冻干燥得(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(23E)(0.4g，产率98％)。
LC-MS,M/Z(ESI):469.1[M+H] +。
第五步：(R)-2-((4-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23F)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000145
室温下，(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(23E)(0.3g，0.64mmol)加至5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(0.18g，0.77mmol)(合成方法参考专利WO2016/091776)，N,N-二异丙基乙胺(0.25g，1.91mmol)，滴加50％1-丙基磷酸酐的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1.22g，1.91mmol)，滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜，加入10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝10:1)纯化得(R)-2-((4-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23F)，白色固体(0.25g，产率62.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):642.2[M+H] +。
第六步：2-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(23G)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000146
室温下，(R)-2-((4-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23F)(0.25g，0.39mmol)加至5mL甲醇中，再加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1.0mL，4.0mmol)，加完后氮气保护下室温搅拌过夜，反应液浓缩后冻干得2-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(23G)，白色固体(0.07g，产率33.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):542.1[M+H] +。
第七步：2-氯-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-23)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000147
室温下，2-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(23G)(0.07g，0.13mmol)加至5mL甲醇中，再加入多聚甲醛(19mg，0.65mmol)，氰基硼氢化钠(41mg，0.65mmol)和冰醋酸(0.77mg，0.01mmol)，加完后氮气保护下室温搅拌过夜，反应液浓缩后加饱和碳酸氢钠溶液稀释(10mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相浓缩干，残留物用大硅胶板(二氯甲烷:甲醇V/V)＝10:1)制备分离得2-氯-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-23)，白色固体(12mg，产率16.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.20(d,1H),9.10(s,2H),7.70(d,1H),7.66(d,1H),7.20(d,1H),5.26–5.15(m,1H),4.05(d,1H),3.88–3.64(m,2H),3.62–3.43(m,1H),2.74(d,1H),2.57(d,1H),2.50(s,3H),2.17(s,3H),2.02–1.92(m,2H),1.91–1.83(m,1H),1.52(d,3H).
LC-MS,M/Z:556.1[M+H] +。
实施例24：化合物I-24的制备
(R)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)苯甲酰胺(目标化合物I-24)
Figure PCTCN2021122232-appb-000148
目标化合物I-24的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000149
第一步：(R)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000150
将(R)-2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(10.0g，46.0mmol),4-二甲氨基吡啶(1.125g，9.21mmol)和三乙胺(9.32g，92.0mmol)加入到无水二氯甲烷(100mL)中，室温条件下加入对甲苯磺酰氯(9.65g，50.6mmol)，室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)监测原料反应完全。反应液中加水(100mL)和DCM(300mL)，水相用DCM(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:1-1:1)得化合物(R)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(12.0g，产率70.2％)。
第二步：叔丁基(R)-2-((4-氟-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000151
将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.60g,2.245mmmol)和碳酸铯(1.46g,4.49mmol)加入到DMF(10mL)中,再加入(R)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.00g,2.69mmmol)反应液在100℃下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测大部分原料反应完全。反应液中加水(100mL)和EA(100mL)，水相用EA(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝30:1-1:100)得化合物叔丁基(R)-2-((4-氟-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.60g，产率57.3％)。
第三步：(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(4)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000152
将叔丁基(R)-2-((4-氟-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成(0.60g，1.286mmol)加入到甲醇(10mL)THF(2mL)和水(2mL)中，室温下加入LiOH .H 2O(0.123g，5.14mmol),反应液在室温下反应15小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测原料反应完全。将反应液旋干，粗品中加入水(50mL)和EA(100mL)，然后用1N盐酸调节pH为5，再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(0.50g，产率86.0％)。
第四步：(R)-2-((4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000153
将(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(0.15g，0.331mmol)，T 3P(0.316g，0.497mmol 50％in DMF)和DIPEA(0.171g，1.326mmol)加入到DMF(5mL)中，在室温下搅拌反应0.5h，再加入(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲胺(0.088g，0.497mmol),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝30:1-1:100)得化合物(R)-2-((4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.10g，产率49.3％)。
第五步：(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吗啉-2-基甲氧基)-N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)苯甲酰胺(7)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000154
将(R)-2-((4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.10g，0.164mmol)加入到DCM(2mL)中，再加入HCl/Dioxane(5mL 3mol/L),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测原料反应完全。反应液旋干得化合物(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吗啉-2-基甲氧基)-N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)苯甲酰胺(0.05g，产率59.8％)。
第六步：(R)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)苯甲酰胺(I-24)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000155
将(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吗啉-2-基甲氧基)-N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)苯甲酰胺(7)(0.05g，0.098mmol),多聚甲醛(0.015g，0.489mmol)和NaBH3CN(0.031g，0.489mmol)加入到MeOH(5mL)中，再加入醋酸(0.2mL),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL x3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品，将粗品通过Pre-TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)进行分离纯化，得到白色固体(R)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)苯甲酰胺(目标化合物I-24)(10mg，产率19.47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(s,1H),9.04(s,2H),7.72(s,2H),7.27(s,1H),4.61(d,J＝4.4Hz,2H),4.04(d,J＝4.0Hz,2H),3.78(d,J＝9.0Hz,2H),3.53(d,J＝10.8Hz,1H),2.75(d,J＝10.8Hz,1H),2.57(d,J＝10.8Hz,1H),2.51(s,3H),2.17(s,3H),1.93(dd,J＝29.8,10.0Hz,2H).
LC-MS,M/Z:526.2[M+H] +。
实施例25：化合物I-25的制备
2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-25)
Figure PCTCN2021122232-appb-000156
合成方法参考实施例19。
LC-MS,M/Z:540.1[M+H] +。
实施例26：化合物I-26的制备
2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(目标化合物I-26)
Figure PCTCN2021122232-appb-000157
I-26的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000158
第一步：(S)-2-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000159
将2-甲基嘧啶-5-甲醛(1.0g，8.19mmol)和碳酸铯(3.20g，9.83mmol)加入到无水二氯甲烷(20mL)中，室温条件下加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.19g，9.83mmol)，室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)监测原料反应完全。反应液中加水(100mL)和DCM(100mL)，水相用DCM(100mLx3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:1-1:1)得化合物(S)-2-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g，产率65.0％)。
第二步：(S)-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000160
将(S)-2-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.20g,5.33mmmol)加入到无水THF(20mL)中,在-10℃下滴加甲基氯化镁(10.6mL,32mmmol，3mol/L)反应液在0℃下反应3h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)监测大部分原料反应完全。反应液中加水(100mL)和EA(100mL)，水相用EA(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝30:1-1:100)得化合物(S)-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.60g，产率46.7％)。
第三步：(R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙-1-胺的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000161
将(S)-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.60g，2.486mmol)加入到EA(5mL) 中，再加入HCl/Dioxane(15mL 3mol/L),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测原料反应完全。反应液旋干得化合物(R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙-1-胺(0.7g，产率61.6％)。
第四步：(R)-2-((4-氟-3-(((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000162
将(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(HW091050-IN-04)(0.20g，0.442mmol)，T3P(0.42g，0.663mmol 50％in DMF)和DIPEA(0.23g，1.768mmol)加入到DMF(5mL)中，在室温下搅拌反应0.5h，再加入(R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙-1-胺(HW091050-IN-03)(0.091g，0.663mmol),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝30:1-1:100)得化合物(R)-2-((4-氟-3-(((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.20g，产率79.0％)。
第五步：2-氟-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)苯甲酰胺的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000163
将(R)-2-((4-氟-3-(((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.20g，0.350mmol)加入到DCM(2mL)中，再加入HCl/Dioxane(5mL 3mol/L),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测原料反应完全。反应液旋干得化合物2-氟-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(0.10g，产率60.6％)。
第六步：2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(I-26)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000164
将2-氟-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(0.10g，0.212mmol),多聚甲醛(0.032g，1.060mmol)和NaBH 3CN(0.067g，1.060mmol)加入到MeOH(5mL)中，再加入醋酸(0.2mL),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品，将粗品通过Pre-TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)进行分 离纯化，得到白色固体2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(I-26)(16mg，产率15.54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.07(d,J＝7.6Hz,1H),8.70(s,2H),7.71(t,J＝4.0Hz,2H),7.15(dd,J＝5.0,3.2Hz,1H),5.13–5.08(m,1H),4.04(d,J＝5.0Hz,2H),3.81–3.75(m,2H),3.58–3.46(m,2H),2.75(d,J＝11.0Hz,1H),2.59(s,3H),2.51(d,J＝0.6Hz,3H),2.17(s,3H),1.99(dd,J＝11.0,8.0Hz,1H),1.88(t,J＝10.6Hz,1H),1.48(d,J＝7.0Hz,3H).
LC-MS,M/Z:486.1[M+H] +。
实施例27：化合物I-27的制备
2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-27)
Figure PCTCN2021122232-appb-000165
I-27的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000166
第一步：(4R,5R)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-2-氧化物(27B)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000167
将(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇(2g，22.19mmol)，吡啶(3.86g，48.8mmol)，溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，调节反应温度至0-5℃，缓慢加入二氯亚砜(2.9g，24.41mmol)，升至室温搅拌16h，加入水(30mL)淬灭反应，加入20mL乙酸乙酯，分液，有机相用饱和的氯化铵(20mL)及饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到无色液体(4R,5R)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-2-氧化物(27B)(2.4g，收率79％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.63(dq,J＝9.0,6.1Hz,1H),4.07(dq,J＝9.0,6.1Hz,1H),1.52(d,J＝6.2Hz,3H),1.43(d,J＝6.1Hz,3H).
第二步：2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(27D)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000168
氮气保护下，向2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(500mg，1.871mmol)(合成参考实施例1)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入碳酸铯(1.22g，3.74mmol)，室温搅拌30min。加入(4R,5R)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-2-氧化物(27B)(382mg，2.81mmol)，升温至80℃反应16h，冷却至室温。反应液减压浓缩干，加入氯仿(20mL)以及4M的硫酸溶液(20mL)，混合溶液在70℃下搅拌5h，分液，水相用碳酸氢钠调节pH至7-8，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得到白色固体2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(27D)(380mg，收率60％)。
LC-MS,M/Z:340.1[M+H] +。
第三步：2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(27E)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000169
将2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(27D)(200mg，0.589mmol)溶于甲醇(4mL)中，再加入一水合氢氧化锂(70.7mg，1.765mmol)和水(0.4mL)，室温继续搅拌反应16h。反应液直接浓缩干，加入水(5mL)，用1M的盐酸水溶液调节pH至2-3，水相用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(27E)(190mg，收率99％)。
LC-MS,M/Z:326.1[M+H] +。
第四步：2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-27)
Figure PCTCN2021122232-appb-000170
氮气保护下，向反应瓶中依次加入2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(27E)(190mg，0.584mmol)，(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(160mg，0.701mmol)，N,N-二异丙基乙胺(226mg，1.752mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，冷却至0℃左右，滴加1-丙基磷酸酐的N,N-二甲基甲酰胺溶液(50％，557mg，0.876mmol)，加完恢复至室温反应16h，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)得白色固体2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-27)(110mg，收率37.8％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.94(s,2H),7.86(dd,J＝5.9,3.3Hz,1H),7.63–7.58(m,1H),7.50(dd,J＝5.8,3.4Hz,1H),7.10(dd,J＝12.3,6.5Hz,1H),5.38(ddd,J＝7.7,4.4,1.5Hz,1H),4.40(qd,J＝6.3,3.3 Hz,1H),4.01(ddd,J＝6.5,4.8,3.3Hz,1H),2.56(d,J＝1.2Hz,3H),2.07(d,J＝4.9Hz,1H),1.72(d,J＝7.1Hz,3H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),1.23(d,J＝6.5Hz,3H).
LC-MS,M/Z:499.1[M+H] +。
实施例28：化合物I-28的制备
2-氟-5-(((2S,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-28)
Figure PCTCN2021122232-appb-000171
I-28的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000172
第一步：(2S,3S)-3-(4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)丁-2-苯甲酸酯(28A)
Figure PCTCN2021122232-appb-000173
氮气保护下，向反应瓶中加入2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-27)(60mg，0.12mmol)，三苯基膦(95mg，0.361mmol)，苯甲酸(22.1mg，0.181mmol)以及干燥的四氢呋喃(2mL)，反应液调节温度至0-5℃，缓慢加入偶氮二异丙酯(73.0mg，0.361mmol)，升至室温反应16h，反应液直接浓缩干，残余物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得到白色固体(2S,3S)-3-(4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)丁-2-苯甲酸酯(28A)(60mg，收率83％)。
LC-MS,M/Z:603.2[M+H] +。
第二步：2-氟-5-(((2S,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-28)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000174
(2S,3S)-3-(4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)丁-2-苯甲酸酯(28A)(60mg，0.1mmol)溶于甲醇(4mL)中，再加入一水氢氧化锂(20mg，0.5mmol)和水(0.4mL)。室温继续搅拌反应16h。反应液直接浓缩干，加入水(5mL)，水相用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶板纯化得到白色固体2-氟-5-(((2S,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-28)(190mg，收率71％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.95(s,2H),7.88(dd,J＝5.9,3.3Hz,1H),7.61(dd,J＝2.5,1.3Hz,1H),7.52(dd,J＝5.8,3.3Hz,1H),7.09(dd,J＝12.3,6.4Hz,1H),5.38(td,J＝9.1,8.5,2.9Hz,1H),4.24(p,J＝6.2Hz,1H),3.85(td,J＝6.4,3.2Hz,1H),2.57(d,J＝1.1Hz,3H),2.42(d,J＝3.8Hz,1H),1.73(d,J＝7.1Hz,3H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H).
LC-MS,M/Z:499.1[M+H] +。
实施例29：化合物I-29的制备
2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-29)
Figure PCTCN2021122232-appb-000175
I-29的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000176
第一步：(4S,5S)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-2-氧化物(29B)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000177
将(2S,3S)-(-)-2,3-丁二醇(1g，11.10mmol)，吡啶(1.93g，24.41mmol)，溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中，调节反应温度至0-5℃，缓慢加入二氯亚砜(1.45g，12.21mmol)，升至室温搅拌16h，加入水(15mL)淬灭反应，加入10mL乙酸乙酯，分液，有机相用饱和的氯化铵(10mL)及卤水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到无色液体(4S,5S)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-2-氧化物(29B)(0.8g，收率 53％)。
第二步：2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(29D)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000178
氮气保护下，向2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(500mg，1.871mmol)(合成参考实施例1)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入碳酸铯(1.22g，3.74mmol)，室温搅拌30min。加入(4S,5S)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-2-氧化物(29B)(382mg，2.81mmol)，升温至80℃反应16h，冷却至室温。反应液减压浓缩干，加入氯仿(20mL)以及4M的硫酸溶液(20mL)，混合溶液在70℃下搅拌5h，分液，水相用碳酸氢钠调节pH至7-8，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得到白色固体2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(29D)(400mg，收率63％)。
LC-MS,M/Z:340.1[M+H] +。
第三步：2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(29E)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000179
将2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(29D)(400mg，1.18mmol)溶于甲醇(8mL)中，再加入一水氢氧化锂(141mg，3.54mmol)和水(0.8mL)。室温继续搅拌反应16h。反应液直接浓缩干，加入水(10mL)，用1M的盐酸水溶液调节pH至2-3，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(29E)的合成(356mg，收率93％)。
LC-MS,M/Z:326.1[M+H] +。
第四步：2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-29)
Figure PCTCN2021122232-appb-000180
氮气保护下，向反应瓶中依次加入2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(29E)(356mg，1.09mmol)，(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(272mg，1.42mmol)，N,N-二异丙基乙胺(424mg，3.82mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，冷却至0℃左右，滴加1-丙基磷酸酐的N,N-二甲基甲酰胺溶液(50％，1.04g，1.64mmol)，加完恢复至室温反应16h，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)得白色固体2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-29)(190mg，收率34.8％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.94(s,2H),7.86(dd,J＝5.9,3.3Hz,1H),7.63–7.58(m,1H),7.50 (dd,J＝5.8,3.4Hz,1H),7.10(dd,J＝12.3,6.5Hz,1H),5.38(ddd,J＝7.7,4.4,1.5Hz,1H),4.40(qd,J＝6.3,3.3Hz,1H),4.01(ddd,J＝6.5,4.8,3.3Hz,1H),2.56(d,J＝1.2Hz,3H),2.07(d,J＝4.9Hz,1H),1.72(d,J＝7.1Hz,3H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),1.23(d,J＝6.5Hz,3H).
LC-MS,M/Z:499.1[M+H] +。
实施例30：化合物I-30的制备
2-氟-5-(((2R,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-30)
Figure PCTCN2021122232-appb-000181
I-30的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000182
第一步：(2R,3R)-3-(4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)丁-2-苯甲酸酯(30A)
Figure PCTCN2021122232-appb-000183
氮气保护下，向反应瓶中加入2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-29)(80mg，0.16mmol)，三苯基膦(126mg，0.481mmol)，苯甲酸(29.4mg，0.241mmol)以及干燥的四氢呋喃(2mL)，反应液调节温度至0-5℃，缓慢加入偶氮二异丙酯(97.0mg，0.481mmol)，升至室温反应16h，反应液直接浓缩干，残余物用硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得到白色固体(2R,3R)-3-(4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)丁-2-苯甲酸酯(30A)(90mg，收率93％)。
LC-MS,M/Z:603.2[M+H] +。
第二步：2-氟-5-(((2R,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-30)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000184
(2R,3R)-3-(4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)丁-2-苯甲酸酯(30A)(60mg，0.1mmol)溶于甲醇(4mL)中，再加入一水氢氧化锂(20mg，0.5mmol)和水(0.4mL)。室温继续搅拌反应16h。反应液直接浓缩干，加入水(5mL)，水相用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶板纯化得到白色固体2-氟-5-(((2R,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-30)(39mg，收率79％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.95(s,2H),7.88(dd,J＝5.9,3.3Hz,1H),7.61(dd,J＝2.5,1.3Hz,1H),7.52(dd,J＝5.8,3.3Hz,1H),7.09(dd,J＝12.3,6.4Hz,1H),5.38(td,J＝9.1,8.5,2.9Hz,1H),4.24(p,J＝6.2Hz,1H),3.85(td,J＝6.4,3.2Hz,1H),2.57(d,J＝1.1Hz,3H),2.42(d,J＝3.8Hz,1H),1.73(d,J＝7.1Hz,3H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H).
LC-MS,M/Z:499.1[M+H] +。
实施例31：化合物I-31的制备
(R)-2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-31)
Figure PCTCN2021122232-appb-000185
化合物I-31的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000186
第一步：2-羟基-2-甲基丙基4-甲基苯磺酸酯(31B)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000187
将2-甲基丙烷-1,2-二醇(31B-1)(2.0g，22.19mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.271g，2.22mmol)和三乙胺(4.49g，44.40mmol)加入到无水二氯甲烷(40mL)中，室温条件下加入对甲苯磺酰氯(4.65g，24.21mmol)，室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)监测原料反应完全。反应液中加水(100mL)和DCM(100mL)，水相用DCM(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过 滤，减压下浓缩干得粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:1-1:1)得化合物2-羟基-2-甲基丙基4-甲基苯磺酸酯(31B)(4.5g，产率83％)。
第二步：2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(31C)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000188
将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(31A)(合成参考实施例1)(0.2g，0.748mmol)和碳酸铯(0.366g，1.122mmol)加入到DMF(4mL)中，再加入2-羟基-2-甲基丙基4-甲基苯磺酸酯(31B)(0.219g，0.898mmol)反应液在110℃下反应36h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测大部分原料反应完全。反应液中加水(100mL)和EA(100mL)，水相用EA(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩干得粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝30:1-1:100)得化合物2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(31C)(0.1g，产率39％)。
第三步：2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(31D)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000189
将2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(31C)(0.1g，0.295mmol)加入到甲醇(3mL)和水(0.5mL)中，室温下加入一水合氢氧化锂(0.049g，1.179mmol)，反应液在室温下反应15小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测原料反应完全。将反应液减压下浓缩干，粗品中加入水(50mL)和EA(100mL)，然后用1N盐酸调节pH为7，再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(31D)(50mg，产率52.2％)。
第四步：(R)-2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-31)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000190
将2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(31D)(0.05g，0.154mmol)，1-丙基磷酸酐的N,N-二甲基甲酰胺溶液(50％，0.147g，0.231mmol)和DIPEA(0.079g，0.615mmol)加入到DMF(2mL)中，在室温下搅拌反应0.5h，再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(31E)(0.035g，0.184mmol),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩干得粗品，将粗品通过硅胶板(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)进行分离纯化，得到白色固体(R)-2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-31)(7mg，产率9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.20(d,J＝7.0Hz,1H),9.11(s,2H),7.78–7.69(m,2H),7.22–7.19(m,1H),5.27(m,1H),4.64(s,1H),3.78(s,2H),2.51(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.19(s,6H).
LC-MS,M/Z:499.10[M+H] +。
实施例32：化合物I-32的制备
(R)-2-氟-5-((1-羟基环丙基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(化合物I-32)
Figure PCTCN2021122232-appb-000191
化合物I-32的合成方法参考实施例31。
LC-MS,M/Z:497.1[M+H] +。
实施例33：化合物I-33的制备
(R)-2-氟-5-(1-(羟甲基)环丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-33)
Figure PCTCN2021122232-appb-000192
化合物I-33的合成方法参考实施例31。
LC-MS,M/Z:497.1[M+H] +。
实施例34：目标化合物I-34的制备
(R)-2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-34)
Figure PCTCN2021122232-appb-000193
化合物I-34的的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000194
第一步：5-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000195
将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.30g，1.122mmol)和碳酸铯(0.73g，2.245mmol)加入到无水DMF(5mL)中，室温条件下加入2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(0.38g，1.684mmol)，室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)监测原料反应完全。反应液中加水(100mL)和EA(100mL)，水相用EA(100mLx3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:1-1:1)得化合物5-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.3g，产率65.3％)。
第二步：2-(4-氟-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000196
将5-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.3g,0.733mmmol)加入到无水DCM(5mL)中,在0℃下滴加CF 3COOH(1.0mL)反应液在0℃下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)监测大部分原料反应完全。反应液中加水(100mL)和DCM(100mL)，水相用DCM(100mLx3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL x3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝30:1-1:100)得化合物2-(4-氟-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(3)(0.25g，产率97.0％)。
第三步：2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000197
将2-(4-氟-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(0.25g，0.707mmol)加入到无水THF(5mL)中，再加入BH3/THF(2.1mL,2.212mol,1mol/L),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测原料反应完全。反应液旋干得化合物2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.08g，产率33.3％)。
第四步：2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000198
将2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.08g，0.236mmol)加入到MeOH(4mL),H 2O(0.5mL)和THF(0.5mL)中，在室温下加入LiOH .H 2O(0.023g，0.943mmol),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，旋干得化合物2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(5)(0.06g，产率78.0％)。
第五步：(R)-2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基))嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-34)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000199
将2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(5)(0.06g，0.184mmol),T3P(0.21g，0.277mmol 50％in DMF)和DIPEA(0.095g，0.738mmol)加入到DMF(6mL)中，在室温下搅拌反应0.5h，再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺(0.042g，0.221mmol),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品，将粗品通过Pre-TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)进行分离纯化，得到白色固体(R)-2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基))嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-34)(2.5mg，产率2.72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(d,J＝6.8Hz,1H),9.09(s,2H),7.89–7.83(m,1H),7.71(s,1H),7.25(s,1H),5.51(d,J＝12.4Hz,1H),5.34–5.18(m,2H),4.99(s,1H),2.51(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.20(s,6H).
LC-MS,M/Z:499.1[M+H] +。
实施例35：目标化合物I-35的制备
2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-35)
Figure PCTCN2021122232-appb-000200
化合物I-35的合成路线如下所示：。
Figure PCTCN2021122232-appb-000201
第一步：2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000202
将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.15g，0.561mmol)和碳酸铯(0.366g，1.122mmol)加入到无水DMF(2mL)中，室温条件下加入2-溴丙-1-醇(0.12g，0.842mmol)，110℃下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)监测原料反应完全。反应液中加水(100mL)和EA(100mL)，水相用EA(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:1-1:1)得化合物2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.15g，产率82％)。
第二步：2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000203
将2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.15g，0.461mmol)加入到MeOH(4mL),H 2O(0.5mL)和THF(0.5mL)中，在室温下加入LiOH .H 2O(0.044g，1.844mmol)室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，旋干得化合物2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(0.10g，产率69.7％)。
第三步：2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-)基)乙基)苯甲酰胺(I-35)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000204
将2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(0.10g，0.321mmol),T3P(0.366g，0.482 mmol 50％in DMF)和DIPEA(0.166g，1.285mmol)加入到DMF(5mL)中，在室温下搅拌反应0.5h，再加入(R)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙-1-胺(0.061g，0.321mmol),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品，将粗品通过Pre-TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)进行分离纯化，得到白色固体2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-)基)乙基)苯甲酰胺(I-35)(6.0mg，产率3.86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.20(d,J＝7.0Hz,1H),9.09(d,J＝6.8Hz,2H),7.74(d,J＝5.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.21–7.17(m,1H),5.26(d,J＝7.0Hz,1H),4.90(s,1H),3.94(s,1H),3.87(d,J＝5.2Hz,2H),2.51(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.14(d,J＝6.2Hz,3H).
LC-MS,M/Z:485.1[M+H] +。
实施例36：目标化合物I-36的制备
2-氟-5-(2-羟基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-36)
Figure PCTCN2021122232-appb-000205
化合物I-36的合成方法参考实施例35。
LC-MS,M/Z:485.1[M+H] +。
实施例37：目标化合物I-37的制备
2-氟-5-(((3R,5R)-5-羟基四氢呋喃-3-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-37)和2-氟-5-(((3R,5S)-5-羟基四氢呋喃-3-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-38)
Figure PCTCN2021122232-appb-000206
化合物I-37和I-38的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000207
将2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-1)(1.5g,3mmol)和三氯化铁(0.245g,1.5mmol)置于圆底烧瓶中，氮气保护加入吡啶(15mL),然后缓慢加入叔丁基过氧化氢(1.56g,12.1mmol,70％水溶液)。反应置于室温搅拌48小时，加入饱和的EDTA单钠盐溶液(100ml)并且搅拌10min,加入100mL卤水，DCM萃取水相，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物用制备色谱纯化得到淡黄色固体2-氟-5-(((3R,5R)-5-羟基四氢呋喃-3-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-37)和2-氟-5-(((3R,5S)-5-羟基 四氢呋喃-3-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-38)(2mg,产率0.13％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝7.0Hz,1H),9.13–9.07(m,2H),7.90–7.66(m,2H),7.21(dd,J＝5.0,3.4Hz,1H),6.47(d,J＝4.5Hz,1H),5.40–5.10(m,2H),4.73(d,J＝4.7Hz,1H),4.09–3.65(m,2H),2.51(s,3H),2.41–2.29(m,1H),2.07–1.87(m,1H),1.54(t,J＝6.3Hz,3H).
LC-MS,M/Z:513.1[M+H] +。
实施例38：目标化合物I-39的制备
2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((S)-3-氧代丁烷-2-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基))嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-39)
Figure PCTCN2021122232-appb-000208
化合物I-39的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000209
将2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-27)(200mg,0.4mmol)置于圆底烧瓶中，氮气保护加入Dess-Martin试剂(340mg,0.8mmol)和DCM(5ml)。置于室温搅拌3小时，点板检测，待原料完全反应后加入乙酸乙酯(5ml)稀释并加入水(5ml)，萃取收集有机相，用无水硫酸钠干燥。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1-5:1)。得到白色固体2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((S)-3-氧代丁烷-2-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基))嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-39)(120mg,产率60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,2H),7.84–7.71(m,1H),7.53(s,1H),7.45–7.36(m,1H),7.03(dd,J＝11.9,6.5Hz,1H),5.75–5.13(m,1H),4.67(q,J＝6.8Hz,1H),2.49(s,3H),2.15(s,3H),1.81–1.57(m,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):497.5[M+H]+
实施例39：目标化合物I-40的制备
(R)-5-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-40)
Figure PCTCN2021122232-appb-000210
化合物I-40的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2021122232-appb-000211
第一步:5-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(3)的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000212
将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(1)(100mg,0.374mmol)加入圆底烧瓶中，加入三苯基膦(294mg,1.12mmol)，化合物(64.1mg,0.56mmol)。氮气保护，加入DIAD(227mg,1.12mmol)和THF(2ml)。室温反应16小时，点板检测，待原料完全消耗完后，加水淬灭反应，乙酸乙酯(5ml)稀释，萃取收集有机相，用无水硫酸钠干燥。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1-5:1)。得到无色油状液体5-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(120mg,产率88％)。
第二步：5-((2-噁唑环[2.1.1]己基-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000213
将5-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(3)(140mg,0.385mmol)、氢氧化锂一水合物(64.6mg,1.54mmol)置于圆底烧瓶中，加入甲醇(3ml)和水(0.3ml)。室温搅拌3小时，点板检测。待原料完全反应完后，除去甲醇，置于0℃下，缓慢滴加4M盐酸调节PH至3，析出大量白色固体。搅拌30分钟，抽滤收集固体，真空干燥箱干燥。得到白色固体5-((2-噁唑环[2.1.1]己基-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(4)(92mg,产率68.1％)。
第三步：(R)-5-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺的合成
Figure PCTCN2021122232-appb-000214
将5-((2-噁唑环[2.1.1]己基-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(4)(92mg,0.263mmol)置于圆底烧瓶中，加入HOBT(42.7mg,0.316mmol)、EDCI(60.6mg,0.316mmol)和化合物(76mg,118mmol)。加入DMF(3ml),0℃下，缓慢滴加DIPEA(102mg,0.79mmol)。滴加完毕后，转移到室温条件下，过夜反应。点板检测，待原料完全消耗后。加入乙酸乙酯(5ml)稀释并加入饱和碳酸氢钠(5ml)，萃取收集有机相。继续用饱和碳酸氢钠水洗一次，用稀盐酸水洗两次，饱和氯化钠水洗一次。收集有机相，用无水硫酸钠干燥。用硅胶柱分离纯化(100％乙酸乙酯)。得到淡黄色固体(R)-5-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(70mg,产率50.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝7.1Hz,1H),9.10(s,2H),7.77–7.73(m,1H),7.72–7.69(m,1H),7.25–7.21(m,1H),5.29–5.22(m,1H),4.30(s,2H),3.69(s,2H),2.92(t,J＝3.1Hz,1H),2.51(s,3H),1.85–1.81(m,2H),1.54(d,J＝7.1Hz,3H),1.43(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):523.5[M+H] +。
测试例1：FLIPR法测定hP2X3拮抗剂对hP2X3的拮抗活性
人源P2X3受体(hP2X3)拮抗剂对hP2X3的拮抗活性的评价，是采用FLIPR Calcium 4 Assay Kit(Molecular Devices,R8141)和FLIPR TETRA instrument(Molecular Devices,0296)，对钙流信号进行检测。在实验前24h，将稳定转染hP2X3受体的人源细胞以2×10 5cells/mL的密度铺于384孔板中，每孔50μL细胞悬液，于5％CO 2，37℃培养箱中培养16-24h。用DMSO配制180倍所需浓度供试化合物(20-50mM DMSO储备液)，每孔取500nL加到384孔板中，补充30μL FLIPR Assay buffer(含1.26mM Ca 2+的1×HBSS+2mM CaCl 2 20mM HEPES)，振摇20-40min以混匀。用FLIPR Assay buffer配制3倍所需浓度激动剂(α,β-meATP)(所需终浓度400nM)，每孔加45μL激动剂到另一块384孔板中。取一日前所铺细胞培养板，吸弃细胞上清，每孔加入30μL Dye(
Figure PCTCN2021122232-appb-000215
Calcium 4 Assay Kit，FLIPR buffer稀释)，孵育1h。向每孔细胞中加15μL化合物(FLIPR仪器加样)，15分钟后，每孔加22.5μL激动剂，检测荧光信号(激发光波长470nm-495nm，发射波长515nm-575nm)。取信号峰值和谷值的差值作为基础数据，以阳性药最高浓度数据作为100％抑制率，DMSO数据作为0％抑制率，在软件GraphpadPrism6上拟合化合物的抑制效应曲线并计算IC 50值。
表1测试化合物对hP2X3的拮抗活性
测试化合物 hP2X3 IC 50(nM)
对照化合物1 241
I-1 83
I-2 298
I-3 168
I-4 63
I-5 50
I-7 271
I-9 305
I-14 99
I-15 1357
I-16 433
I-17 388
I-18 448
I-19 310
I-20 373
I-27 67
I-28 63
I-29 57
I-30 48
试验结果表明，本申请化合物I-1、I-4、I-5、I-14、I-27、I-28、I-29、I-30抑制hP2X3受体的活性优于对照化合物1。
测试例2：大鼠、小鼠药代动力学试验
大鼠药代动力学试验，采用雄性SD大鼠，180-240g，禁食过夜。取3只大鼠，口服灌胃给药10mg/kg，在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品于4℃以8000转/分钟离心6分钟，收集血浆，于-20℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
小鼠药代动力学试验，使用雄性ICR小鼠，20-25g，禁食过夜。取3只小鼠，口服灌胃给药10mg/kg，在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品6800g，2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表2测试化合物的大鼠药代动力学
Figure PCTCN2021122232-appb-000216
试验结果表明，在大鼠模型中，与对照化合物1相比，本公开化合物I-1的药代动力学性质表现出一定的改善。
表3测试化合物的小鼠药代动力学
Figure PCTCN2021122232-appb-000217
Figure PCTCN2021122232-appb-000218
小鼠试验结果表明，与对照化合物1和对照化合物2相比，本公开化合物I-1、I-27、I-28、I-29、I-30的药代动力学性质具有显著的改善。
测试例3：大鼠味觉试验
SD大鼠经过3天的隔夜禁水训练后进行给药，在给药后半小时每只动物分别给予1瓶水和1瓶0.3mM奎宁水溶液，给水15min后撤离水瓶，分别测定大鼠对摄入水量和摄入0.3mM奎宁水量，根据摄入水量与摄入奎宁水量的差异评定化合物对SD大鼠的味觉影响。
表4对应化合物给药动物的水/水奎宁摄取倍数
化合物 水/奎宁水
溶媒 34.7
对照化合物1 30mg/kg i.p 11.4
I-1 30mg/kg i.p 18.2
I-27 30mg/kg i.p 29.4
I-28 30mg/kg i.p 15.4
I-29 30mg/kg i.p 12.0
I-30 30mg/kg i.p 22.9
试验结果表明，与阳性对照相比，本公开化合物对大鼠味觉干扰较小，尤其是化合物I-1、I-27以及I-30，对大鼠味觉干扰显著小于对照化合物1(图1)。
测试例4：豚鼠组胺/柠檬酸咳嗽药效试验
入组前，动物适应性饲养3-7天，体重达标(300-400g)后进行编号并随机分组。
在咳嗽评估开始前0.25～24小时，通过滴鼻向豚鼠施用化合物或赋形剂。供试品施用剂量范围为0.17mg/kg-1.5mg/kg。咳嗽评估中，动物放入全身体积扫描箱适应后，进行组胺雾化，再给予柠檬酸雾化。从组胺雾化开始直到观察期结束，共记录22min内动物的咳嗽次数和咳嗽潜伏期。
实验数据统计采用单因素方差分析方法(one-way ANOVA)将各组数据进行分析比较。统计分析结果p<0.05认为有显著差异。两两比较采用t-test方法比较差异性。
表5豚鼠施予对应化合物后组胺/柠檬酸刺激的咳嗽次数
化合物 15分钟内咳嗽次数均值 咳嗽抑制率vs.溶媒(％)
溶媒 26.6  
对照化合物1 11.4 57.1
I-1 10.8 59.4
I-27 8.9 66.5
I-28 9.1 65.8
I-29 10.8 59.4
I-30 9.8 63.2
数据显示，与阳性对照相比，本公开化合物在柠檬酸/组胺刺激豚鼠咳嗽模型中显著减少了动物的咳嗽次数，延长了咳嗽潜伏期，具有良好的镇咳效果(图2)。
测试例5：豚鼠ATP/柠檬酸咳嗽药效试验
入组前，动物适应性饲养3-7天，体重达标(300-400g)后进行编号并随机分组。在咳嗽评估开始前0.25～24小时，通过滴鼻向豚鼠施用化合物或赋形剂。供试品施用剂量范围为0.17mg/kg-1.5mg/kg。咳嗽评估中，动物放入全身体积扫描箱适应后，进行ATP雾化，间隔几分钟，再给予柠檬酸雾化。从柠檬酸雾化开始，记录15min内动物的咳嗽次数和咳嗽潜伏期。
采用单因素方差分析方法(one-way ANOVA)对各组数据进行分析比较。统计分析结果p<0.05认为有显著差异。两两比较采用t-test方法比较差异性。
表6豚鼠施予对应化合物后ATP/柠檬酸刺激的咳嗽次数
化合物 15分钟内咳嗽次数均值 咳嗽抑制率vs.溶媒(％)
溶媒 19.8  
对照化合物1 8.1 59.1
I-1 6.5 67.2
I-27 6.3 68.2
I-30 7.1 64.1
数据显示，与阳性对照相比，本公开化合物在柠檬酸/ATP刺激豚鼠咳嗽模型中显著减少了动物的咳嗽次数，延长了咳嗽潜伏期，具有良好的镇咳效果(图3)。
测试例4：犬药代动力学试验
犬药代动力学试验，使用雄性比格犬，8-10kg，禁食过夜。取3只比格犬，口服灌胃给药5mg/kg。在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血；取另外3只比格犬，静脉注射给药1mg/kg，在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品于4℃以8000转/分钟离心6分钟，收集血浆，于-20℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表4测试化合物的犬药代动力学
Figure PCTCN2021122232-appb-000219
试验结果表明，本公开化合物I-29与I-30静脉注射给药清除率低，口服和静脉注射给药暴露量高，半衰期长，I-29与I-30比对照化合物表现出了更优的药代动力学特性，成药性好。

Claims (40)

  1. 式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
    Figure PCTCN2021122232-appb-100001
    其中，
    R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
    X为卤素；
    m选自整数1、2或3；
    L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
    R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-OH或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
    R 3独立地选自氢、或、未取代或被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C 1-C 4烷基；
    R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    A独立地为未取代或被R e取代的5至10元杂芳基，所述的被R e取代的5至10元杂芳基中，所述的R e取代为一个或多个取代，所述的R e各自独立地选自下列取代基：卤素、未取代或被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 3烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同的卤素取代的-O-(C 1-C 3烷基)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
  2. 式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
    Figure PCTCN2021122232-appb-100002
    其中，
    R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
    X为卤素；
    m选自整数1、2或3；
    L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
    R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
    R 3独立地选自氢、或、未取代或被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C 1-C 4烷基；
    R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    A独立地为未取代或被R e取代的5至10元杂芳基，所述的被R e取代的5至10元杂芳基中，所述的R e取代为一个或多个取代，所述的R e各自独立地选自下列取代基：卤素、未取代或被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 3烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同的卤素取代的-O-(C 1-C 3烷基)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
  3. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于：
    当R 1为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br、I，较佳地为Cl；
    和/或，当R 1为未取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基，较佳地为甲基或乙基；
    和/或，当R 1为被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基，较佳地为甲基或乙基；
    和/或，当R 1为被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基时，所述卤素为F、Cl、Br、I，较佳地为Cl或F。
  4. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于：
    当X为卤素时，所述卤素为F或Cl中的一个；
    和/或，m选自整数1、2或者3，较佳地为1。
  5. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于：
    当L为-(CH 2) n-时，所述n为整数0、1或者2，较佳地n为0或1；
    和/或，当R 2为未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，较佳地为仲丁基；
    和/或，当R 2为未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基时，所述C 3-C 7烷基为环丙基、环丁基、环戊基或者环己基，较佳地为环丙基；
    和/或，当R 2为未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基时，所述4-7元杂环烷基为4元、5元或者6元杂环烷基；
    和/或，当R 2为未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基时，所述4-7元杂环烷基中的杂原子为N、S、O、P中的一种或多种，较佳地为N或O中的一种或者多种；
    和/或，当R 2为未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基时，所述4-7元杂环烷基中的杂原子数为1～3 个，较佳地为1个或者2个；
    和/或，当R 2为未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基时，所述R a为1～3个，较佳地为1个；
    和/或，R a为羟基；
    和/或，当R a为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br、I，较佳地为F或者Cl；
    和/或，当R a为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，较佳地为甲基；
    和/或，当R a为氘代C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3氘代烷基，较佳地为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100003
  6. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于：
    当R 2为未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
  7. 根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于：
    当R a为-(C 1-C 6亚烷基)-OH时，所述C 1-C 6亚烷基为C 1-C 4亚烷基，较佳地为亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚异丙基，更佳地为亚甲基。
  8. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于：
    R 3为氢；
    和/或，当R 3为未取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基，较佳地为甲基。
  9. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于：
    当A为被R e取代的5至10元杂芳基时，所述5至10元杂芳基为6元杂芳基，较佳地为嘧啶或哒嗪；
    和/或，当A为被R e取代的5至10元杂芳基时，所述R e取代为单取代；
    和/或，当A为被R e取代的5至10元杂芳基时，所述R e为被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 3烷基，较佳地为三氟甲基；
    和/或，当A为被R e取代的5至10元杂芳基时，所述R e为未取代的C 1-C 3烷基，较佳地为甲基。
  10. 根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
    -L-R 2选自
    Figure PCTCN2021122232-appb-100004
    Figure PCTCN2021122232-appb-100005
  11. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
    -L-R 2选自
    Figure PCTCN2021122232-appb-100006
    Figure PCTCN2021122232-appb-100007
  12. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
    -L-R 2为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100008
  13. 根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
    R 1为甲基、乙基或者Cl；
    和/或，-L-R 2选自
    Figure PCTCN2021122232-appb-100009
    Figure PCTCN2021122232-appb-100010
    和/或，R 3为甲基或氢；
    和/或，A为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100011
  14. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
    R 1为甲基、乙基或者Cl；
    和/或，-L-R 2选自
    Figure PCTCN2021122232-appb-100012
    Figure PCTCN2021122232-appb-100013
    和/或，R 3为甲基或氢；
    和/或，A选自
    Figure PCTCN2021122232-appb-100014
  15. 根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100015
    其中，R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
    L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
    R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-OH或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
    R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
  16. 根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100016
    其中，R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
    L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
    R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、 -COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-OH或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
    R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
  17. 根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100017
    其中，R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
    L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
    R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-OH或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
    R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
  18. 根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100018
    其中，R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
    L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
    R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-OH或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
    R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
  19. 根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100019
    R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
    L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
    R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-OH或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
    R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
  20. 根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100020
    R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
    L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
    R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-OH或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
    R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
  21. 根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100021
    R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
    L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
    R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-OH或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
    R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
  22. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100022
    其中，R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
    L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
    R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
    R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
  23. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100023
    其中，R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
    L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
    R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自 独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
    R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
  24. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100024
    R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
    L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
    R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
    R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
  25. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100025
    其中，R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
    L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
    R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或 被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
    R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
  26. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100026
    其中，R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
    L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
    R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
    R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
  27. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100027
    其中，R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
    L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
    R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
    R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
  28. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
    Figure PCTCN2021122232-appb-100028
    R 1独立地选自卤素、C 3-C 6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C 1-C 4烷基；
    L为-(CH 2) n-，所述n选自整数0、1或者2；
    R 2独立地选自氢、未取代或被R a取代的C 1-C 6烷基、未取代或被R a取代的C 3-C 7环烷基、未取代或被R a取代的5-8元芳基、未取代或被R a取代的5-10元杂芳基、未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基、未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基；所述的被R a取代的C 1-C 6烷基、所述的被R a取代的C 3-C 7环烷基、所述的被R a取代的5-8元芳基、所述的被R a取代的5-10元杂芳基、所述的被R a取代的4-7元杂环烷基、或所述的被R a取代的6-12元杂二环烷基中，所述的R a取代为一个或多个取代，所述的R a各自独立地选自下列取代基：未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C 1-C 4烷基、卤素、-OH、-NR bR c、-COOR 4、氧代(＝O)、-C(O)O-(C 1-C 4烷基)、-C(O)-(C 1-C 4烷基)或氘代C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    其中未取代或被R a取代的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的4-7元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；未取代或被R a取代的6-12元杂二环烷基中，杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
    R 4独立地选自氢或C 1-C 4烷基；
    R b和R c独立地选自氢或C 1-C 4烷基。
  29. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述如式I所示的化合物选自下列任一化合物：
    Figure PCTCN2021122232-appb-100029
    Figure PCTCN2021122232-appb-100030
  30. 一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1-29中任一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，和药学上可接受的赋形剂。
  31. 根据权利要求1-29中任一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的前药或盐、或如权利要求30所述的药物组合物在制备用于治疗与P2X3相关疾病药物中的用途。
  32. 根据权利要求31所述的用途，其特征在于，所述P2X3相关疾病为疼痛、呼吸系统疾病或者泌尿生殖系统疾病。
  33. 根据权利要求32所述的用途，其特征在于，所述疼痛为慢性疼痛、急性疼痛、子宫内膜异位症疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛、炎性疼痛、手术疼痛、偏头痛或者内脏疼痛，优选为子宫内膜异位症疼痛以及神经性疼痛。
  34. 根据权利要求32所述的用途，其特征在于，所述泌尿生殖系统疾病为膀胱容量减少、频繁排尿、急迫性失禁、应激性失禁、膀胱过高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、膀胱过动症、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或者特发性膀胱超敏反应，优选为膀胱过动症。
  35. 根据权利要求32所述的用途，其特征在于，所述呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺病、肺动脉高压、肺纤维化、哮喘和阻塞性呼吸暂停、难治性慢性咳嗽以及急性咳嗽。
  36. 一种治疗与P2X3相关疾病的方法，其特征在于，所述方法包括向受试者施用权利要求1-29中任一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的前药或盐和/或权利要求30所述的药物组合物。
  37. 根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述P2X3相关疾病为疼痛、呼吸系统疾病或者泌尿生殖系统疾病。
  38. 根据权利要求37所述的方法，其特征在于，所述疼痛为慢性疼痛、急性疼痛、子宫内膜异位症疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛、炎性疼痛、手术疼痛、偏头痛或者内脏疼痛，优选为子宫内膜异位症疼痛以及神经性疼痛。
  39. 根据权利要求37所述的方法，其特征在于，所述泌尿生殖系统疾病为膀胱容量减少、频繁排尿、急迫性失禁、应激性失禁、膀胱过高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、膀胱过动症、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或者特发性膀胱超敏反应，优选为膀胱过动症。
  40. 根据权利要求37所述的方法，其特征在于，所述呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺病、肺动脉高压、肺纤维化、哮喘和阻塞性呼吸暂停、难治性慢性咳嗽以及急性咳嗽。
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