CN114591317A - P2x3抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种有效拮抗P2X3受体的新化合物，其为式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其制备方法，以及其在制备药物中的用途。
Description
优先权信息
本申请请求2020年12月4日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为202011411777.9的专利申请的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体的，本发明涉及P2X3抑制剂及其用途，更具体的，本发明涉及一种苯甲酰胺类化合物及其制备方法，以及其在制备药物中的用途。
背景技术
P2X受体是一种非选择性的ATP门控离子通道受体，即嘌呤能受体，可与胞外的ATP结合，这些ATP主要来源于受损或发炎的组织。该受体广泛表达在神经、免疫、心血管、骨骼、胃肠、呼吸、内分泌等系统，并参与心律和收缩力调节、血管张力的调节、伤害感受尤其是慢性疼痛的调节、射精时输精管收缩、排尿期间膀胱的收缩、血小板的聚集、巨噬细胞的激活、细胞凋亡以及神经元-神经胶质相互作用等多种生理过程。上述P2X受体包括七种同源性受体：P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6和P2X7，三种异源性受体：P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5。
P2X3是P2X受体家族的一个亚型，选择性地表达在神经末梢的背根神经节、脊髓和脑神经元中，即中小直径的初级感觉神经元中。
大量研究表明，在初级感觉神经元中表达的P2X3和P2X2/3的激活对啮齿类动物的急性损伤、痛觉过敏和超敏反应起重要作用。许多研究表明，P2X3受体表达上调可导致痛觉过敏形成，参与疼痛的信号传递。P2X3基因敲除小鼠表现出疼痛反应减轻，在疼痛和炎性疼痛模型中，P2X3受体拮抗剂显示出减轻伤害感受的作用。
P2X3分布于气道周围的初级传入神经中，能够调节咳嗽。研究表明，气道受损或发炎的组织释放的ATP作用于初级神经元的P2X3受体，触发去极化和动作电位，这些电位传递引起咳嗽冲动，引发咳嗽。P2X3受体在咳嗽反射超敏反应中起重要作用，通过拮抗与P2X3受体结合，可以抑制咳嗽反射的超敏反应，从而抑制慢性咳嗽患者的过度咳嗽。另外，有研究表明P2X3拮抗剂可以治疗慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肺动脉高压或者是哮喘，因此P2X3拮抗剂也有望成为治疗上述疾病的新药物。
据报道，P2X3涉及控制膀胱容量反射的传入通路，P2X3基因敲除小鼠的排尿频率显著降低、膀胱容量显著增加。因此，抑制P2X3受体拮抗剂与P2X3受体结合具有治疗储尿和排尿障碍的病症，如膀胱过度活动症的作用。因此，P2X3拮抗剂可能是治疗膀胱过动症等相关疾病的潜在药物。
P2X3拮抗剂显示出巨大前景，目前临床常用的咳嗽药物加巴喷丁、吗啡和阿米替林或者是采用言语病理学进行治疗，这些疗法可以改善许多患者的咳嗽，但是却不适用于所有患者，而且加巴喷丁等中枢性药物可能会产生不良副作用，不适合长期用药，临床急需要开发可长期用药的慢性难治性咳嗽药物给医生提供用药选择，因此开发P2X3拮抗剂对于临床具有重要意义。
发明内容
本发明旨在提出一种P2X3受体拮抗剂，可用于制备治疗咳嗽、疼痛、呼吸系统疾病和泌尿生殖系统疾病的药物。
本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，为式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，L为不存在、
R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基-O-、未取代或被Ra取代的C3-C6环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基、或、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基；所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C1-C6烷基-O-、所述的被Ra取代的C3-C6环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-8元杂芳基、所述的被Ra取代的4-8元杂环烷基、或、所述的被Ra取代的4-8元杂环烯基中，所述的被Ra取代各自独立地选自下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、或、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
所述的未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
在本发明一优选实施方案中，当R1为未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、或、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基-O-时，所述的C1-C6烷基独立地为C1-C4烷基，较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
在本发明一优选实施方案中，当R1为未取代或被Ra取代的C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基独立地为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，较佳地为环丙烷、环丁烷。
在本发明一优选实施方案中，当R1为未取代或被Ra取代的5-8元芳基时，所述的5-8元芳基独立地为苯基或萘基，较佳地为苯基。
在本发明一优选实施方案中，当R1为未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基时，所述的5-8元杂芳基独立地为吡咯、吡唑、三氮唑、呋喃、噁唑、噻吩、噻唑、吡啶、吡嗪或嘧啶，较佳地为吡唑、呋喃、噻吩、吡啶。
在本发明一优选实施方案中，当R1为未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基时，所述的4-8元杂环烷基独立地为氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、六氢吡喃或四氢-2H-硫吡喃1,1-二氧化物。
在本发明一优选实施方案中，当R1为未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基时，所述的4-8元杂环烯基独立地为二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、二氢异噻唑基、二氢噻吩基、二氢吡咯基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡嗪基、二氢嘧啶基或氟代二氢呋喃基，较佳地为1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、3,4-二氢-2H-吡喃基或二氢呋喃基。
在本发明一优选实施方案中，当R1为取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基-O-、取代的C3-C6环烷基、取代的5-8元芳基、取代的5-8元杂芳基、或、取代的4-8元杂环烷基时，所述的取代的个数为1-3个，较佳地为1个或2个。
在本发明一优选实施方案中，当R1为取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基-O-、取代的C3-C6环烷基、取代的5-8元芳基、取代的5-8元杂芳基、或、取代的4-8元杂环烷基，所述的取代各自独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，较佳地为F。
在本发明一优选实施方案中，当R1为取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基-O-、取代的C3-C6环烷基、取代的5-8元芳基、取代的5-8元杂芳基、或、取代的4-8元杂环烷基时，所述的取代各自独立地为C1-C6烷基时，所述的取代中所述的C1-C6烷基独立地为C1-C4烷基，较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
在本发明一优选实施方案中，当R1为取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基-O-、取代的C3-C6环烷基、取代的5-8元芳基、取代的5-8元杂芳基、或、取代的4-8元杂环烷基时，所述的取代各自独立地为氧代。
在本发明一优选实施方案中，当R1为取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基-O-、取代的C3-C6环烷基、取代的5-8元芳基、取代的5-8元杂芳基、或、取代的4-8元杂环烷基时，所述的取代各自独立地为羟基。
在本发明一优选实施方案中，
为
所述环A为未取代或被Ra取代的含氮4-8元杂环烷基，所述的未取代或被Ra取代的含氮4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
所述L和Ra具有本上文所述的定义。
在本发明一优选实施方案中，R1为-C(CH3)2OH、
在本发明一优选实施方案中，L为不存在、
R1为-C(CH3)2OH、
在本发明一优选实施方案中，所述化合物为方案1、方案2或方案3中的化合物；其中，
方案1：
所述化合物具有下式所示结构：
R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基-O-、未取代或被Ra取代的C3-C6环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基、或、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基；所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C1-C6烷基-O-、所述的被Ra取代的C3-C6环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-8元杂芳基、所述的被Ra取代的4-8元杂环烷基、或、所述的被Ra取代的4-8元杂环烯基中，所述的被Ra取代各自独立地选自下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、或、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
所述的未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
在本发明一优选实施方案中，所述方案1中，R1选自未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基，所述未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基中，所述的取代各自独立地选自下列取代基中的一个或多个取代：羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷基-O-，较佳地，所述的4-8元杂环烷基独立地为氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、六氢吡喃或四氢-2H-硫吡喃1,1-二氧化物。
方案2：
所述化合物具有下式所示结构：
R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基-O-、未取代或被Ra取代的C3-C6环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基、或、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基；所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C1-C6烷基-O-、所述的被Ra取代的C3-C6环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-8元杂芳基、所述的被Ra取代的4-8元杂环烷基、或、所述的被Ra取代的4-8元杂环烯基中，所述的被Ra取代各自独立地选自下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、或、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
所述的未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
在本发明一优选实施方案中，R1为未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基，所述的被Ra取代的4-8元杂环烯基中，所述的被Ra取代各自独立地选自下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、或、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
在本发明一优选实施方案中，所述方案2中，R1选自4-6元杂环烷基，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个，较佳地为氮杂环丙烷、氮杂环丁烷或四氢吡咯烷基。
方案3：
所述化合物具有下式所示结构：
R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基-O-、未取代或被Ra取代的C3-C6环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基、或、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基；所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C1-C6烷基-O-、所述的被Ra取代的C3-C6环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-8元杂芳基、所述的被Ra取代的4-8元杂环烷基、或、所述的被Ra取代的4-8元杂环烯基中，所述的被Ra取代各自独立地选自下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、或、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
所述的未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
在本发明一优选实施方案中，R1为未取代或被Ra取代的C1-C3烷基，所述的被Ra取代的C1-C3烷基中，所述的取代为一个或多个羟基取代。
在本发明一优选实施方案中，所述方案3中，R1选自未取代或被Ra取代的C2-C4烷基、或、未取代或被Ra取代的4-6元杂环烷基，所述未取代或被Ra取代的C2-C4烷基中，所述的被Ra取代的取代基选自羟基，所述未取代或被Ra取代的4-6元杂环烷基中，杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子数为1或2个，所述取代的取代基选自氧代。
在本发明一优选实施方案中，
为
所述环A为未取代或被Ra取代的含氮3或4元杂环烷基，杂原子选自N、S和O中的一种或多种，所述取代的取代基选自一个或多个羟基以及一个或多个C1-C3烷基；和/或，所述环A为未取代或被Ra取代的含氮和氧的5或6元杂环烷基，杂原子选自N、S和O中的一种或多种，个数为1～3个，所述取代的取代基选自C1-C3烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自
其中X1、X2、X3、X4、X5中至少有一个选自O或S，其余选自C或N，X6选自C1-C3烷基；较佳地，所述环A选自
X6选自C1-C3烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述环A为含氮和氧的6元螺双杂环或桥双杂环，杂原子个数为1～3个。
在本发明一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药选自下列任一化合物：
本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的药用载体、稀释剂或赋形剂。
根据本发明的具体实施例，可以将本发明的所述药物组合物包括治疗有效剂量的上述化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的药用载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的第三方面，本发明提出了上述化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备用于治疗与P2X3相关疾病药物中的用途。
根据本发明的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防疼痛。这些疼痛包括例如慢性疼痛、急性疼痛、子宫内膜异位症疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛、炎性疼痛、手术疼痛、偏头痛或者内脏疼痛，优选为子宫内膜异位症疼痛以及神经性疼痛。
根据本发明的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防泌尿生殖系统疾病。这些疾病包括例如膀胱容量减少、频繁排尿、急迫性失禁、应激性失禁、膀胱过高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、膀胱过动症、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或者特发性膀胱超敏反应，优选为膀胱过动症。
根据本发明的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防呼吸系统疾病。这些疾病包括例如慢性阻塞性肺病、肺动脉高压、肺纤维化、哮喘、阻塞性呼吸暂停、慢性咳嗽、难治性慢性咳嗽以及急性咳嗽。
术语和定义
除非另有说明，用于本发明申请，包括本申请说明书和权利要求书中记载的术语和定义如下。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，
用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳定的异构体在本发明中均被考虑。当本文所描述化合物含有烯双键时，除非另外说明，否则，这种双键包括E和Z几何异构体。如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分级重结晶，该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适合的拆分剂例如是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的D和L形式。适合于分级结晶方法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如，S和R形式或者非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(HPLC)法也可以采用超临界流体色谱法(SFC)进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结构以及试验结果选择。进一步的，还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立体有机合成，获得本发明所描述化合物的任何对映体或非对映体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6烷基-O-”应理解为烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中“C1-C6烷基”具有上述定义。如甲基-O-、乙基-O-。
术语“C3-C6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“4-8元杂环基”或“4-8元杂环烷基”应理解为表示具有4至8个原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环，其中1、2、3、4或5个环原子选自N、O和S，除非另有说明，其可通过碳或氮连接，其中-CH2-基团任选被-C(O)-代替；及其中除非另有相反说明，环氮原子或环硫原子任选被氧化以形成N-氧化物或S-氧化物或环氮原子任选被季铵化；其中环中的-NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；及环任选被一个或多个卤素取代。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。若所述杂环基为二环或三环，则至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环，条件是至少一个环是非杂芳族的。若所述杂环基为单环，则其一定不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、1H-吡啶-2-酮和2,5-二氧代咪唑烷基。
术语“4-8元杂环烯基”应理解为含有4至8个环原子，优选5至6个环原子的非芳族单环或多环基团，其中，所述4-8元杂环烯基包含选自N、O、S和P中的1至3个杂原子并且含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在基团名称中包含的氮杂、氧杂或硫杂是指至少一个氮、氧或硫原子分别地作为环原子。4-8元杂环烯基的氮或硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。优选的4-8元杂环烯基包含但不限于1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢恶二唑基、二氢噻唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基基及其氧化物等。“4-8元杂环烯基”还可包括环上相同碳原子上的两个可用氢原子同时被单一的基团＝O取代(即形成羰基)。
术语“5-8元芳基”应理解为具有5-8个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；当所述5-8元芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-8元杂芳基”应理解为具有5-8个环原子，特别是5或6个碳原子，且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团。优选1-3个且独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
术语“卤代基”或“卤素”为氟、氯、溴和碘。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“……独立地”应作广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“……独立地”既可以是指在不同基团中，相同符合之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
有益效果
根据本发明的实施例，本发明：
1)提供了结构新颖、药代动力学性质优良、药效或成药性好的P2X3拮抗剂，可以用于有效治疗P2X3相关的疾病、病症；
2)根据本发明的实施例，与对照化合物相比，本发明化合物表现出更为优良的对人源P2X3的拮抗活性；大鼠药代动力学试验结果表明，本发明化合物表现出优良的药代动力学性质，尤其是化合物5和化合物7，与阳性对照相比，药代动力学性质改善显著；小鼠药代动力学试验结果表明，本发明化合物表现出优良的药代动力学性质，尤其是化合物13，与阳性对照相比，药代动力学性质改善显著；
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
如无特别说明，本发明的化合物均是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定其结构的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
本发明的缩写定义如下：
M：摩尔浓度，如1M盐酸表示1mol/L盐酸溶液
LC-MS：液质联用色谱
DMSO：二甲基亚砜
HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
TLC：薄层色谱
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
实施例1：目标化合物1的制备
(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吗啉-4-羰基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物1)
目标化合物1的合成路线如下所示：
第一步：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)间苯二甲酸二甲酯(1B)的合成
室温下，在5-溴间苯二甲酸二甲酯(1A)(20g,73.2mmol)，联硼酸频哪醇酯(20.46g,81mmol)，醋酸钾(21.56g,220mmol)的1,4-二氧六环(150mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(2.68g,3.66mmol)，置换氮气三次后，在90℃下反应16h.TLC显示原料反应完全，体系冷却至室温后过滤，将滤液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化得到产物5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)间苯二甲酸二甲酯(1B)(13g,产率55.4％)。
第二步：5-(5-甲基噻唑-2-基)间苯二甲酸二甲酯(1C)的合成
室温下，在5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)间苯二甲酸二甲酯(1B)(5g,15.62mmol)，2-溴-5-甲基噻唑(3.34g,18.74mmol)，碳酸钾(5.18g,37.5mmol)的THF(60mL)和水(12mL)的混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2(1.714g,2.343mmol)，90℃下反应16h。加入水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化得到黄色固体5-(5-甲基噻唑-2-基)间苯二甲酸二甲酯(1C)(2.1g,产率46.2％)。
LC-MS,M/Z:292.0[M+H]+。
第三步：3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(1D)的合成
室温下，将5-(5-甲基噻唑-2-基)间苯二甲酸二甲酯(1C)(2g,6.87mmol)溶于THF(30mL)，水(10mL)，MeOH(10mL)的混合溶液中，缓慢滴加1M氢氧化钠水溶液(6.8mL,6.8mmol),室温反应过夜。随后，减压浓缩除去甲醇和四氢呋喃，用乙酸乙酯(30mL)萃取，取水相用2M盐酸调pH至4左右，然后用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(1D)(1.2g,产率63％)。
LC-MS,M/Z:278.3[M+H]+。
第四步：(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(1E)的合成
冰浴下，在3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(1D)(1.2g，4.33mmol)，(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(1.18g，5.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.8g，21.64mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中滴加1-丙基磷酸酐(6.88g，10.82mmol，50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，室温搅拌过夜，加入50mL水稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化得到白色固体(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(1E)(1.1g，产率56.4％)。
LC-MS,M/Z:451.4[M+H]+。
第五步：(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸(1F)的合成
室温下，向(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(1E)(1.1g,2.44mmol)的THF(20mL)，MeOH(5mL)和水(5mL)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂(205mg,4.88mmol)，室温搅拌过夜。随后，减压浓缩除去甲醇和四氢呋喃，用乙酸乙酯(20mL)萃取,取水相用2M盐酸调pH至4左右，然后用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸(1F)(0.96g，产率90％)。
LC-MS,M/Z:437.4[M+H]+
第六步：(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吗啉-4-羰基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(1)的合成
冰浴下，将(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸(150mg,0.344mmol)，吗啉(0.036mL,0.412mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.317mL,1.719mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入1-丙基磷酸酐(328mg,0.516mmol,50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，室温下搅拌过夜,加入10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶板分离纯化得到白色固体(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吗啉-4-羰基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(1)(101.3mg，产率58.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,1H),9.10(s,2H),8.38(s,1H),7.96(d,2H),7.65(d,1H),5.40-5.20(m,1H),3.75-3.35(m,8H),2.48(s,3H),1.59(d,3H).
LC-MS,M/Z:506.3[M+H]+。
实施例2：目标化合物2的制备
(R)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物2)
目标化合物2的合成路线如下所示：
合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(d,1H),9.13(s,2H),8.41(t,1H),8.00-7.95(m,2H),7.69(d,1H),5.37-5.27(m,1H),3.66(s,2H),3.42-3.37(m,1H),3.30-3.23(m,1H),2.53(d,3H),2.38(d,4H),2.23(s,3H),1.62(d,3H).
LC-MS,M/Z:519.3[M+H]+。
实施例3：目标化合物3的制备
(R)-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物3)
目标化合物3的合成路线如下所示：
合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,1H),9.14(s,2H),8.46(t,1H),8.19-8.15(m,2H),7.69(d,1H),5.81(d,1H),5.38-5.28(m,1H),4.58-4.44(m,2H),4.37-4.25(m,1H),4.12-4.05(m,1H),3.88-3.80(d,1H),2.53(d,3H),1.63(d,3H).
LC-MS,M/Z:492.2[M+H]+。
实施例4：目标化合物4的制备
3-((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物4)
目标化合物4的合成路线如下所示：
合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,2H),8.28(t,1H),8.08(t,1H),7.89(t,1H),7.55(d,1H),6.95(d,1H),5.42-5.32(m,1H),3.95-3.81(m,4H),3.50(dd,2H),2.55(d,3H),1.74(d,3H),1.30(d,6H).
LC-MS,M/Z:534.3[M+H]+。
实施例5：目标化合物5的制备
(R)-3-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物5)
目标化合物5的合成路线如下所示：
合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(d,2H),8.30(d,1H),8.11(d,1H),7.98(d,1H),7.79(dd,1H),7.49(s,1H),5.42-5.31(m,1H),4.35-4.05(m,4H),3.55(s,1H),2.51(s,3H),1.72(s,3H),1.54(s,3H).
LC-MS,M/Z:506.2[M+H]+。
实施例6：目标化合物6的制备
3-((S)-3-甲基吗啉-4-羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物6)
目标化合物6的合成路线如下所示：
合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,2H),8.22(s,1H),7.93(s,1H),7.73(s,1H),7.53(d,1H),7.37-7.29(m,1H),5.41-5.32(m,1H),4.20-3.20(m,7H),2.54(d,3H),1.73(d,3H),1.41(d,3H).
LC-MS,M/Z:520.2[M+H]+。
实施例7：目标化合物7的制备
3-((R)-3-甲基吗啉-4-羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物7)
目标化合物7的合成路线如下所示：
合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,2H),8.22(s,1H),7.92(s,1H),7.73(s,1H),7.53(d,1H),7.37(d,1H),5.41-5.32(m,1H),4.20-3.20(m,7H),2.54(d,3H),1.73(d,3H),1.40(d,3H).
LC-MS,M/Z:520.2[M+H]+。
实施例8：目标化合物8的制备
(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物8)
目标化合物8的合成路线如下所示：
合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,2H),8.35(t,1H),8.20(t,1H),8.01(t,1H),7.53(d,1H),7.18(d,1H),5.41-5.33(m,1H),4.81(d,4H),4.51(s,2H),4.37(s,2H),2.54(d,3H),1.73(d,3H).
LC-MS,M/Z:518.2[M+H]+。
实施例9：目标化合物9的制备
3-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物9)
目标化合物9的合成路线如下所示：
合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,1H),9.14(s,2H),8.44(d,1H),8.14-8.05(m,2H),7.69(d,1H),5.36-5.31(m,1H),4.40-4.89(m,2H),3.95-3.87(m,1H),3.80-3.69(m,1H),3.56-3.54(m,1H),3.33-3.31(m,1H),2.52(q,3H),2.01-1.91(m,1H),1.92-1.77(m,1H),1.64(t,3H)。
LC-MS,M/Z(ESI):518.53[M+H]+。
实施例10：目标化合物10的制备
3-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物10)
目标化合物10的合成路线如下所示：
合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,1H),9.14(s,2H),8.44(d,1H),8.14-8.05(m,2H),7.69(d,1H),5.36-5.31(m,1H),4.40-4.89(m,2H),3.95-3.87(m,1H),3.80-3.69(m,1H),3.56-3.54(m,1H),3.33-3.31(m,1H),2.52(q,3H),2.01-1.91(m,1H),1.92-1.77(m,1H),1.64(t,3H)。
LC-MS,M/Z(ESI):518.53[M+H]+。
实施例11：目标化合物11的制备
(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物11)
目标化合物11的合成路线如下所示：
第一步：3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(11B)的合成
室温下，在3-溴-5-碘苯甲酸甲酯(6g,17.6mmol)，联硼酸频哪醇酯(5.81g,22.88mmol)，醋酸钾(5.18g,52.8mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.644g,0.88mmol)，置换氮气三次后，在80℃下反应16h。体系冷却至室温后过滤，将滤液减压浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化得到产物3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(3g,产率50％)。
第二步：3-溴-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(11C)的合成
室温下，在3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(3g,8.8mmol)，2-溴-5-甲基噻唑(2.35g,13.2mmol)，碳酸钾(3.04g,21.99mmol)的THF(30mL)和水(8mL)的混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.644g,0.88mmol)，90℃下反应16h。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化得到产物3-溴-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(1.8g,产率65.5％)。
第三步：3-((4-甲氧基苄基)硫代)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(11D)的合成
将3-溴-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(1.8g,5.77mmol)，(4-甲氧基苯基)甲硫醇(1.156g,7.50mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(1.056g,1.153mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.667g,1.153mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.49g,11.53mmol)溶解在20mL二氧六环中，氮气置换三次，110℃反应12小时，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化得标题化合物3-((4-甲氧基苄基)硫代)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(1.6g，产率72％)。
LC-MS,M/Z:386.1[M+H]+
第四步：3-(氯磺酰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(11E)合成
将3-((4-甲氧基苄基)硫代)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(1g,2.59mmol)溶解在5mL水和5mL醋酸中，缓慢加入二氯海因(756mg,3.89mmol)，室温搅拌12小时。加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物3-(氯磺酰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(600mg,产率69％)。
第五步：3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(11F)
将3-(氯磺酰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(300mg,0.904mmol)溶解在4mL二氯甲烷中，加入三乙胺(274mg,2.71mmol)和四氢吡咯(96mg,1.356mmol)，室温搅拌1小时，反应完成后，加入10mL水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得标题化合物3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(200mg,产率60％)。
LC-MS,M/Z:367.1[M+H]+
第六步：3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酸(11G)
将3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(140mg,0.382mmol)溶解在5mL甲醇中，加入氢氧化钠(76mg,1.91mmol)，室温搅拌3小时。旋干，加入水(20mL)，用1M盐酸调pH至1，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，旋干得化合物3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酸(100mg,74％)。
LC-MS,M/Z:353.1[M+H]+
第七步：(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(11)的合成
将3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酸(100mg,0.284mmol),(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺(65.1mg,0.34mmol),1-丙基磷酸酐(542mg,0.851mmol,50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，N,N-二异丙基乙胺(110mg,0.851mmol)溶解在2mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌12小时。加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化得标题化合物(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(55mg，产率37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(d,1H),9.12(s,2H),8.55(s,1H),8.40(s,2H),7.75(s,1H),5.32(t,1H),3.25(s,3H),3.20(t,2H),2.52(s,3H),1.60-1.70(m,6H)
LC-MS,M/Z,:526.1[M+H]+。
实施例12：目标化合物12的制备
(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(2-氧吡咯烷-1-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物12)
目标化合物12的合成路线如下所示：
第一步：3-溴-5-(2-氧吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(12B)的合成
氮气保护下，将3-溴-5-碘苯甲酸甲酯(10g,29.3mmol)，2-吡咯烷酮(3.74g,44.0mmol)，碳酸铯(14.33g,44.0mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(2.55g,4.40mmol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.343g,1.467mmol)，55℃下搅拌过夜。加水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化得到固体3-溴-5-(2-氧吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(6g，产率68.6％)。
LC-MS,M/Z:298.0[M+H]+
第二步：3-(2-氧吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(12C)的合成
室温下，在3-溴-5-(2-氧吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(3g,10.06mmol)，联硼酸频哪醇酯(2.81g,11.07mmol)，醋酸钾(2.47g,25.2mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.37g,0.503mmol)，置换氮气三次后，在90℃下反应16h。体系冷却至室温后过滤，将滤液减压浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化得到产物3-(2-氧吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.7g,产率20.2％)。
第三步：3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(2-氧吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(12D)的合成
室温下，在3-(2-氧吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.7g,2.03mmol)，2-溴-5-甲基噻唑(0.44g,2.44mmol)，碳酸钾(0.67g,4.87mmol)的THF(10mL)和水(3mL)的混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.148g,0.203mmol)，90℃下反应16h。加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化得到产物3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(2-氧吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(0.27g,产率42.1％)。
LC-MS,M/Z:317.2[M+H]+。
第四步：3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(2-氧吡咯烷-1-基)苯甲酸(12E)的合成
室温下，将3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(2-氧吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(0.27g,0.853mmol)溶于THF(8mL)，水(2mL)，MeOH(2mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(71.6mg,1.707mmol),室温反应过夜。随后，减压浓缩除去甲醇和四氢呋喃，用2M盐酸调pH至4左右，然后用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(2-氧吡咯烷-1-基)苯甲酸(0.19g,产率73.6％)。
LC-MS,M/Z:303.2[M+H]+
第五步：(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(2-氧吡咯烷-1-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物12)的合成
冰浴下，在3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(2-氧吡咯烷-1-基)苯甲酸(0.19g，0.628mmol)，(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(131mg，0.754mmol)，N,N-二异丙基乙胺(406mg，3.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中滴加1-丙基磷酸酐(1.0g，1.57mmol，50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，室温搅拌过夜，加入30mL水稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相缩干，残留物用硅胶板分离纯化白色固体(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(2-氧吡咯烷-1-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(12)(47.4mg，产率15.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,2H),8.27(t,1H),7.90(t,1H),7.84(t,1H),7.48(d,1H),7.35(d,1H),5.42-5.32(m,1H),3.91-3.77(m,2H),2.67(t,2H),2.52(d,3H),2.25-2.12(m,2H),1.76(d,3H).
LC-MS,M/Z:476.2[M+H]+
实施例13：目标化合物13的制备
(R)-3-(2-羟基丙-2-基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物13)
目标化合物13的合成路线如下所示：
氮气保护下，将(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(60mg,0.133mmol)的THF(5mL)溶液降温至0℃，缓慢滴加甲基溴化镁(0.266ml,0.799mmol，3M的THF溶液)，后体系升至室温反应过夜。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶板分离纯化得到白色固体(R)-3-(2-羟基丙-2-基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(13)(13.6mg，产率22.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,2H),8.14(d,2H),7.97(s,1H),7.52(s,1H),6.83(d,1H),5.43-5.33(m,1H),2.54(s,3H),2.01(s,1H),1.72(d,3H),1.63(s,6H)。
LC-MS,M/Z:451.2[M+H]+。
实施例14：对照化合物1及其制备
对照化合物1参考专利申请WO 2016/091776合成。
下文所述“对照化合物1”均指实施例14所述化合物。
实施例15：对照化合物2及其制备
对照化合物2参考专利申请WO 2016/091776合成。
下文所述“对照化合物2”均指实施例15所述化合物。
测试例1：FLIPR法测定hP2X3拮抗剂对hP2X3的拮抗活性
人源P2X3受体(hP2X3)拮抗剂对hP2X3的拮抗活性的评价，是采用FLIPR Calcium4Assay Kit(Molecular Devices,R8141)和FLIPR TETRA instrument(MolecularDevices,0296)，对钙流信号进行检测。在实验前24h，将稳定转染hP2X3受体的人源细胞以2×105cells/mL的密度铺于384孔板中，每孔50μL细胞悬液，于5％CO2，37℃培养箱中培养16-24h。用DMSO配制180倍所需浓度供试化合物(20-50mM DMSO储备液)，每孔取500nL加到384孔板中，补充30μL FLIPR Assay buffer(含1.26mM Ca2+的1×HBSS+2mM CaCl2 20mMHEPES)，振摇20-40min以混匀。用FLIPR Assay buffer配制3倍所需浓度激动剂(α,β-meATP)(所需终浓度400nM)，每孔加45μL激动剂到另一块384孔板中。取一日前所铺细胞培养板，吸弃细胞上清，每孔加入30μL Dye(
Calcium 4Assay Kit，FLIPR buffer稀释)，孵育1h。向每孔细胞中加15μL化合物(FLIPR仪器加样)，15分钟后，每孔加22.5μL激动剂，检测荧光信号(激发光波长470nm-495nm，发射波长515nm-575nm)。取信号峰值和谷值的差值作为基础数据，以阳性药最高浓度数据作为100％抑制率，DMSO数据作为0％抑制率，在软件GraphpadPrism6上拟合化合物的抑制效应曲线并计算IC50值。
表1测试化合物对hP2X3的拮抗活性
实验结果表明，与对照化合物相比，本发明化合物表现出更为优良的对人源P2X3的拮抗活性。
测试例2：大鼠药代动力学试验
大鼠药代动力学试验，采用雄性SD大鼠3只，180-240g，禁食过夜，口服灌胃给药10mg/kg。在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品8000转/分钟4℃离心6分钟，收集血浆，于-20℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表2测试化合物的大鼠药代动力学
大鼠药代动力学试验结果表明，本发明化合物表现出优良的药代动力学性质，尤其是化合物5和化合物7，与阳性对照相比，药代动力学性质改善显著。
测试例3：小鼠药代动力学试验
小鼠药代动力学试验，使用雄性ICR小鼠，20-25g，禁食过夜。取3只小鼠，口服灌胃给药10mg/kg，在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品6800g，2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表3测试化合物的小鼠药代动力学
小鼠药代动力学试验结果表明，本发明化合物表现出优良的药代动力学性质，尤其是化合物13，与阳性对照相比，药代动力学性质改善显著。
Claims (14)
1.式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，L为不存在、
R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基-O-、未取代或被Ra取代的C3-C6环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基、或、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基；所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C1-C6烷基-O-、所述的被Ra取代的C3-C6环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-8元杂芳基、所述的被Ra取代的4-8元杂环烷基、或、所述的被Ra取代的4-8元杂环烯基中，所述的被Ra取代各自独立地选自下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、或、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
所述的未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
2.根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于：
当R1为未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、或、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基-O-时，所述的C1-C6烷基独立地为C1-C4烷基，较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；
和/或，当R1为未取代或被Ra取代的C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基独立地为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，较佳地为环丙烷、环丁烷；
和/或，当R1为未取代或被Ra取代的5-8元芳基时，所述的5-8元芳基独立地为苯基或萘基，较佳地为苯基；
和/或，当R1为未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基时，所述的5-8元杂芳基独立地为吡咯、吡唑、三氮唑、呋喃、噁唑、噻吩、噻唑、吡啶、吡嗪或嘧啶，较佳地为吡唑、呋喃、噻吩、吡啶；
和/或，当R1为未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基时，所述的4-8元杂环烷基独立地为氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、六氢吡喃或四氢-2H-硫吡喃1,1-二氧化物；
和/或，当R1为未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基时，所述的4-8元杂环烯基独立地为二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、二氢异噻唑基、二氢噻吩基、二氢吡咯基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡嗪基、二氢嘧啶基或氟代二氢呋喃基，较佳地为1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、3,4-二氢-2H-吡喃基或二氢呋喃基；
和/或，当R1为取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基-O-、取代的C3-C6环烷基、取代的5-8元芳基、取代的5-8元杂芳基、或、取代的4-8元杂环烷基时，所述的取代的个数为1-3个，较佳地为1个或2个；
和/或，当R1为取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基-O-、取代的C3-C6环烷基、取代的5-8元芳基、取代的5-8元杂芳基、或、取代的4-8元杂环烷基，所述的取代各自独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，较佳地为F；
和/或，当R1为取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基-O-、取代的C3-C6环烷基、取代的5-8元芳基、取代的5-8元杂芳基、或、取代的4-8元杂环烷基，所述的取代各自独立地为C1-C6烷基时，所述的取代中所述的C1-C6烷基独立地为C1-C4烷基，较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；
和/或，当R1为取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基-O-、取代的C3-C6环烷基、取代的5-8元芳基、取代的5-8元杂芳基、或、取代的4-8元杂环烷基时，所述的取代各自独立地为氧代；
和/或，当R1为取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基-O-、取代的C3-C6环烷基、取代的5-8元芳基、取代的5-8元杂芳基、或、取代的4-8元杂环烷基时，所述的取代各自独立地为羟基。
3.根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
所述L和Ra具有权利要求1所述的定义。
4.根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1为-C(CH3)2OH、
5.根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，L为不存在、
R1为-C(CH3)2OH、
6.根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物为方案1、方案2或方案3中的化合物；其中，
方案1：
所述化合物具有下式所示结构：
R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基-O-、未取代或被Ra取代的C3-C6环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基、或、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基；所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C1-C6烷基-O-、所述的被Ra取代的C3-C6环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-8元杂芳基、所述的被Ra取代的4-8元杂环烷基、或、所述的被Ra取代的4-8元杂环烯基中，所述的被Ra取代各自独立地选自下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、或、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
所述的未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
方案2：
所述化合物具有下式所示结构：
R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基-O-、未取代或被Ra取代的C3-C6环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基、或、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基；所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C1-C6烷基-O-、所述的被Ra取代的C3-C6环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-8元杂芳基、所述的被Ra取代的4-8元杂环烷基、或、所述的被Ra取代的4-8元杂环烯基中，所述的被Ra取代各自独立地选自下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、或、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
所述的未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
和/或，R1为未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基，所述的被Ra取代的4-8元杂环烯基中，所述的被Ra取代各自独立地选自下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、或、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
方案3：
所述化合物具有下式所示结构：
R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基-O-、未取代或被Ra取代的C3-C6环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基、或、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基；所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C1-C6烷基-O-、所述的被Ra取代的C3-C6环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-8元杂芳基、所述的被Ra取代的4-8元杂环烷基、或、所述的被Ra取代的4-8元杂环烯基中，所述的被Ra取代各自独立地选自下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、或、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
所述的未取代或被Ra取代的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的未取代或被Ra取代的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
和/或，R1为未取代或被Ra取代的C1-C3烷基，所述的被Ra取代的C1-C3烷基中，所述的取代为一个或多个羟基取代。
7.根据权利要求6所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述方案1中，R1选自未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基，所述未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基中，所述的取代各自独立地选自下列取代基中的一个或多个取代：羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷基-O-，较佳地，所述的4-8元杂环烷基独立地为氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、六氢吡喃或四氢-2H-硫吡喃1,1-二氧化物；
和/或，所述方案2中，R1选自4-6元杂环烷基，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个，较佳地为氮杂环丙烷、氮杂环丁烷或四氢吡咯烷基；
和/或，所述方案3中，R1选自未取代或被Ra取代的C2-C4烷基、或、未取代或被Ra取代的4-6元杂环烷基，所述未取代或被Ra取代的C2-C4烷基中，所述的被Ra取代的取代基选自羟基，所述未取代或被Ra取代的4-6元杂环烷基中，杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子数为1或2个，所述取代的取代基选自氧代。
8.根据权利要1所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
为
所述环A为未取代或被Ra取代的含氮3或4元杂环烷基，杂原子选自N、S和O中的一种或多种，所述取代的取代基选自一个或多个羟基以及一个或多个C1-C3烷基；
和/或，所述环A为未取代或被Ra取代的含氮和氧的5或6元杂环烷基，杂原子选自N、S和O中的一种或多种，个数为1～3个，所述取代的取代基选自C1-C3烷基。
9.根据权利要8所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述环A选自
其中X1、X2、X3、X4、X5中至少有一个选自O或S，其余选自C或N，X6选自C1-C3烷基；较佳地，所述环A选自
X6选自C1-C3烷基；
和/或，所述环A为含氮和氧的6元螺双杂环或桥双杂环，杂原子个数为1～3个。
10.根据权利要1所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述的如式I所示的化合物选自下列任一化合物：
11.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1-10中任一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的药用载体、稀释剂或赋形剂。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药、或如权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗与P2X3相关疾病药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述P2X3相关疾病为疼痛、呼吸系统疾病或者泌尿生殖系统疾病。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述疼痛为慢性疼痛、急性疼痛、子宫内膜异位症疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛、炎性疼痛、手术疼痛、偏头痛或者内脏疼痛，优选为子宫内膜异位症疼痛以及神经性疼痛；
和/或，所述泌尿生殖系统疾病为膀胱容量减少、频繁排尿、急迫性失禁、应激性失禁、膀胱过高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、膀胱过动症、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或者特发性膀胱超敏反应，优选为膀胱过动症；
和/或，所述呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺病、肺动脉高压、肺纤维化、哮喘、阻塞性呼吸暂停、慢性咳嗽、难治性慢性咳嗽以及急性咳嗽。
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