CN112125886A - 作为prmt5抑制剂的三环类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及一类作为PRMT5抑制剂的三环类化合物及其应用，具体地，本发明提供式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗PRMT5介导的疾病的用途。本发明化合物对PRMT5表现出显著的抑制活性。

Description

作为PRMT5抑制剂的三环类化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及作为PRMT5抑制剂的三环类化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗PRMT5介导的疾病的用途。
背景技术
DNA的修饰在触发细胞生长和发育的不同阶段的基因表达程序中起着核心作用，其中精氨酸甲基化在细胞进程中担任重要角色，包括信号传导，转录，RNA加工，DNA重组和修复。蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMTs)通过将甲基从S-腺苷甲硫氨酸(SAM)转移到精氨酸的胍氮来催化特定精氨酸残基的甲基化，根据催化精氨酸甲基化方式的不同可将PRMTs分为三类：I型(PRMT 1,2,3,4,6和8)催化单甲基化和不对称二甲基化，II型(PRMT5和PRMT9)催化单甲基化和对称二甲基化，而III型(PRMT7)仅进行单甲基化。
其中，PRMT5与甲基转移酶复合体蛋白50(MEP50)特异性结合，可以对称甲基化组蛋白H3和H4，并调节特定靶基因组的转录。PRMT5催化的组蛋白H3精氨酸8(R8)和H4R3对称二甲基化已显示抑制几种肿瘤抑制基因的表达，例如抑癌基因7(ST7)，视网膜母细胞瘤(RB)肿瘤抑制基因家族和受体O型蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPROt)。
除了甲基化组蛋白的能力外，PRMT5还能够甲基化几种重要的转录因子，使其在细胞调节的过程发挥重要作用。PRMT5可以甲基化p53并改变其DNA结合活性，从而引发p53控制的基因表达程序的变化。PRMT5还显示甲基化N-MYC并改变其蛋白质稳定性以及增强其在神经母细胞瘤中的致癌活性。PRMT5还可直接甲基化转录因子，包括E2F-1和NF-κB/p65，诱导其靶基因表达。PRMT5不仅可修饰核转录因子，还可甲基化细胞质蛋白如golgin，核糖体蛋白S10(RPS10)。因此，除了其直接调节其自身靶基因的能力之外，PRMT5还能够通过关键转录因子的对称甲基化间接影响全局基因表达，从而影响细胞生长，增殖和分化。
大量研究已经证实PRMT5在不同类型和侵袭性的癌症中过度表达，包括B细胞和T细胞淋巴瘤，转移性黑素瘤，神经母细胞瘤和成胶质细胞瘤，生殖细胞肿瘤，卵巢癌，鼻咽癌，乳腺癌，结肠直肠癌和胃癌。目前研究表明PRMT5在控制细胞生长和增殖中起重要作用，并且其过表达促进细胞转化。
癌细胞中增强的PRMT5表达与其靶肿瘤抑制基因的转录沉默相关。PRMT5能够通过启动子组蛋白H3R8和H4R3的甲基化以及通过修饰包括E2F1和NF-kB/p65的关键转录因子的特定精氨酸残基引起全局染色质变化来促进癌细胞生长。PRMT5还会与程序性细胞死亡4(PDCD4)相互作用，使其在R110处变为甲基化并且在MCF-7细胞中丧失其肿瘤抑制活性。总的来说，PRMT5过表达可能使其与生长促进蛋白和肿瘤抑制蛋白的相互作用，从而以有利于癌细胞生长，存活与转移。
综上所述，PRMT5抑制剂在治疗肿瘤等相关疾病方面有着明确的机制，有很大潜力可以成为肿瘤治疗领域新的治疗手段，因此，需要开发更安全、更有效的PRMT5抑制剂以满足临床需求。
发明内容
本发明的一个目的是提供通式(I)所示的一类具有PRMT5抑制活性的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
Figure BDA0002554016610000021
其中，
环A选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
Cy选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基和双烷基氨基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷基酰基、氨基酰基和烷基氨基酰基；
X1、X2、X3分别独立地选自N和C(R6)，其中R6选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基；和
L选自-NH-、-S-、-O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2-、-C(O)-和-NHC(O)NH-。
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体的组合物，以及包含本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和另一种或多种药物的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药治疗PRMT5介导的疾病的方法，以及本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药在制备用于治疗PRMT5介导的疾病的药物中的应用。
针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
Figure BDA0002554016610000031
其中，
环A选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
Cy选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基和双烷基氨基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷基酰基、氨基酰基和烷基氨基酰基；
X1、X2、X3分别独立地选自N和C(R6)，其中R6选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基；和
L选自-NH-、-S-、-O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2-、-C(O)-和-NHC(O)NH-。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
环A选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代；
进一步优选地，环A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和3-10元杂环基，所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和3-10元杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代；
更进一步优选地，环A选自C6-8芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元氮杂环基、3-6元氧杂环基、3-6元硫杂环基，所述C6-8芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元氮杂环基、3-6元氧杂环基、3-6元硫杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代；
再进一步优选地，环A选自苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、二氢吡咯基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、吡啶基、环氧丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、环硫乙烷基、硫化环丁烷基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、噻吩基、硫化环戊烷基、吡唑烷基、二氢吡唑基、吡唑基、咪唑烷基、二氢咪唑基、咪唑基、噁唑烷基、二氢噁唑基、噁唑基、噻唑烷基、二氢噻唑基、噻唑基、异噁唑烷基、二氢异噁唑基、异噁唑基、异噻唑烷基、二氢异噻唑基、异噻唑基、六氢嘧啶基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、嘧啶基、六氢哒嗪基、四氢哒嗪基、二氢哒嗪基、哒嗪基、哌嗪基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧六环基、二硫六环基、牛磺胺基、双环[2.2.1]庚烷基、氮杂螺[2.3]己烷基、氧代双环[3.1.0]己烷基，所述基团可被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
Cy选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-6烷基酰基、羟基C1-6烷基酰基、C3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代；
进一步优选地，Cy选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和3-10元杂环基，所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和3-10元杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-3烷基酰基、羟基C1-3烷基酰基、C3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代；
更进一步优选地，Cy选自苯基、5-6元杂芳基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-6元杂环基，所述苯基、5-6元杂芳基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-6元杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-3烷基酰基、羟基C1-3烷基酰基、C3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基和双C1-6烷基氨基；
进一步优选地，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基和双C1-3烷基氨基；
更进一步优选地，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基和双C1-3烷基氨基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R5选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基；
进一步优选地，R5选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基；
更进一步优选地，R5选自氢、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、甲基酰基、乙基酰基、丙基酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基和丙基氨基酰基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R6选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基和C3-12环烷基；
进一步优选地，R6选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基和C3-8环烷基；
更进一步优选地，R6选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基和C3-8环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供通式(Ia)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
Figure BDA0002554016610000071
其中，Cy、L和环A具有以上通式(I)所述的定义。
在一些实施方案中，本发明提供通式(Ib)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
Figure BDA0002554016610000072
其中，Cy、L和环A具有以上通式(I)所述的定义。
在一些实施方案中，本发明提供通式(Ic)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
Figure BDA0002554016610000073
其中，Cy、L和环A具有以上通式(I)所述的定义。
在一些实施方案中，本发明提供通式(Id)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
Figure BDA0002554016610000074
其中，Cy、L和环A具有以上通式(I)所述的定义。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
Cy选自
Figure BDA0002554016610000075
Figure BDA0002554016610000081
本发明提供以下具体化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药：
Figure BDA0002554016610000082
Figure BDA0002554016610000091
Figure BDA0002554016610000101
另一方面，本发明提供本发明的通式(I)的化合物的制备方法，包括使式1的化合物和式2的化合物反应的步骤：
Figure BDA0002554016610000102
其中，R1、R2、R3、R4、R5、Cy、L、X1、X2、X3、环A具有通式(I)所述的定义，式1的化合物和式2的化合物为市售化合物或可采用本领域技术人员惯用的其它技术手段进行合成。
第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药及包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗PRMT5介导的疾病。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。
可以将本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药与可药用载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供本发明式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗PRMT5介导的疾病的方法以及在制备治疗PRMT5介导的疾病的药物中的用途。
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗PRMT5介导的疾病的方法以及在制备治疗PRMT5介导的疾病的药物中的用途，其中所述的PRMT5介导的疾病包括但不限于：增殖性疾病、代谢疾病或血液疾病。在一些实施方案中，本发明所述的PRMT5介导的疾病为癌症。
在一些实施方案中，本发明所述的PRMT5介导的疾病包括但不限于：听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)、附件癌、良性单克隆性丙种球蛋白病、胆癌(例如，胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例如，乳房腺癌、乳房乳头状癌、乳腺癌、乳房髓样癌、三阴性乳腺癌)、脑癌(例如，脑膜瘤；神经胶质瘤，例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；成神经管细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(例如，食道腺癌、巴瑞特氏腺癌(Barrett’sadenocarinoma))、尤因肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌(例如，眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤)、家族性嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈部癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血系统癌(例如，白血病如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B-细胞ALL、T-细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B-细胞AML、T-细胞AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)(例如，B-细胞CML、T-细胞CML)以及慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B-细胞CLL、T-细胞CLL)；淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B-细胞HL、T-细胞HL)以及非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B-细胞NHL如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘带B-细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、结节边缘带B-细胞淋巴瘤、脾边缘带B-细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)、淋巴浆细胞淋巴瘤(即，“沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(
Figure BDA0002554016610000111
macroglobulinemia)”)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性淋巴瘤以及原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T-细胞NHL如前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样真菌病(mycosis fungiodes)、西泽里综合征(Sezary syndrome))、血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、结节外天然杀伤T-细胞淋巴瘤、肠病类型T-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；如上所描述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；以及多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)、成血管细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(例如，肾母细胞瘤又称韦尔姆斯氏瘤(Wilms’tumor)、肾细胞癌)、肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、骨髓发育不良综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增殖性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓外化生(AMM)又称为骨髓纤维变性(MF)、慢性特发性骨髓纤维变性、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性嗜中性白血病(CNL)、嗜酸性白细胞增多综合征(HES))、成神经细胞瘤、神经纤维瘤(例如，1型或2型多发性神经纤维瘤(NF)、施旺细胞瘤病(schwannomatosis))、神经内分泌癌(例如，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、)、乳头状腺癌、胰腺癌(例如，胰腺腺癌、管内乳头状粘液瘤(IPMN)、胰岛细胞肿瘤)、阴茎癌(例如，阴茎和阴囊佩吉特氏病(Paget’s disease))、松果体瘤、原发性神经外胚层瘤(PNT)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液管癌、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))、小肠癌(例如，附件癌)、软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)、甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)、尿道癌、阴道癌以及外阴癌(例如，外阴佩吉特氏病)、髓母细胞瘤、腺样囊性癌、黑色素瘤、胶质母细胞癌。
在一些实施方案中，本发明所述的PRMT5介导的疾病包括代谢性病症如糖尿病或肥胖症。
在一些实施方案中，本发明所述的PRMT5介导的疾病包括血红蛋白病如镰状细胞病或β-地中海贫血。
在一些实施方案中，本发明所述的PRMT5介导的疾病包括炎性和自身免疫性疾病。
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗PRMT5介导的疾病的方法以及在制备治疗PRMT5介导的疾病的药物中的用途，其中所述的PRMT5介导的疾病包括但不限于：乳腺癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、造血系统癌、淋巴瘤、髓母细胞瘤、成神经管细胞瘤、直肠腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腺样囊性癌、前列腺癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌、脑癌、肝细胞癌、黑色素瘤、少突神经胶质瘤、胶质母细胞癌、睾丸癌、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤(AML)、肾细胞癌、套细胞淋巴瘤、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、血红蛋白病、糖尿病和肥胖症。
术语定义
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括12C、13C和14C，氧的同位素包括16O和18O等。
本发明的“异构体”是指原子组成及连接方式相同，而其三维空间排列不同的分子，包括但不限于非对映体，对映异构体，顺反异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀D、L或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或L是指化合物是左旋的，前缀(+)或D是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但其立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。本发明的“卤代”是指被氟、氯、溴或碘取代。
本发明的“烷基”指直链或支链的饱和脂肪烃基团，优选含1至6个碳原子的直链或支链基团，进一步优选含有1至3个碳原子的直链或支链基团，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“羰基”、“酰基”均指-C(O)-。
本发明的“磺酰基”是指-S(O)2-。
本发明的“磺酰胺基”是指-S(O)2NH-。
本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基。
本发明的“羟基烷基”是指至少被一个羟基取代的烷基。
本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“环烷基”是指环状的饱和烃基。合适的环烷基可以为取代或未取代的具有3-12个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本发明的“杂环基”是指具有1至4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的3-至12-元非芳香族环系统的基团(“3-12元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价许可。杂环基基团或者可以是单环的(“单环杂环基”)或者是融合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(又称“二环杂环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。合适的杂环基包括但不限于哌啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、二氢喹唑啉基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、
Figure BDA0002554016610000141
等。杂环基的每个实例可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“芳基”是指可以包含单环或稠合多环的芳香体系，优选包含单环或稠合双环的芳香体系，其含有6个至12个碳原子，优选含有约6至约10个碳原子。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基、茚满基。芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“杂芳基”是指至少有一个碳原子被杂原子替代的芳基，优选由5-12个原子构成(5-12元杂芳基)，进一步优选由5-10个原子组成(5-10元杂芳基)，所述的杂原子为O、S、N。所述杂芳基包括但不限于咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、异吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、咪唑并吡啶基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基等。杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明的“溶剂化物”在常规意义上是指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂(如水)组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂化物通常被称作水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量等。
具有化学式(I)的化合物的体内作用可以部分地由在给予具有化学式(I)的化合物之后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。如上所述，具有化学式(I)的化合物的体内作用也可以经由前体化合物(“前药”)代谢来发挥。本发明的“前药”是指在生物体中的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明化合物的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明化合物的化合物等。
本发明的“结晶”是指其内部结构是在三维上规律地重复构成原子(或其集团)而形成的固体，有别于不具有这种规律的内部结构的无定形固体。
本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本发明所述的化合物，包括对应的异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种可药用载体和/或另一种或多种药物的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。所述组合物通常用于制备治疗和/或预防由一种或多种激酶介导的疾病的药物。
本发明的“可药用载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含所有的溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。
本发明的“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。
本发明的“PRMT5”可以是野生型PRMT5或PRMT5的任何突变体或变体，PRMT5的突变体或变体含有一个或多个突变(例如，保守取代)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细阐述，但本发明不限于这些实施例。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1：(R)-7'-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮
Figure BDA0002554016610000151
步骤1:2-(1-氰基环丙基)苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002554016610000152
将氢化钠(4.46g，111mmol)置于三颈瓶中，0℃下加入20mL无水N,N-二甲基甲酰胺，搅拌5min，缓慢加入2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(7.80g，44.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(80mL)，0℃下搅拌30min，然后缓慢滴加1,2-二溴乙烷(10.0g，53.5mmol)，滴毕后移至室温反应2h。反应完全后，加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，水洗(10mL×2)，饱和食盐水洗，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝202.
步骤2：2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮的制备
Figure BDA0002554016610000161
将2-(1-氰基环丙基)苯甲酸甲酯(13.3g，66.1mmol)溶解于150mL无水乙醇中，加入六水合氯化钴(31.5g，132mmol)，0℃下分批加入硼氢化钠(7.54g，198mmol)，移至室温反应1h后80℃反应2h。反应完全后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，柱层析分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝174.
步骤3：7'-硝基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮的制备
Figure BDA0002554016610000162
将2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(6.33g，36.6mmol)溶解于冰浴下冷却的浓硫酸(30mL)中，-10℃下分批加入硝酸钾(3.69g，36.6mmol)，移至室温反应1h。反应完全后，倒入冰水中，有固体析出，抽滤，滤饼干燥得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝219.
步骤4：7'-氨基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮的制备
Figure BDA0002554016610000163
将7'-硝基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(4.57g，210mmol)溶解于40mL乙醇和10mL水的混合溶剂中，加入铁粉(2.93g，52.4mmol)，氯化铵(3.33g，62.9mmol)，80℃反应2h。反应完全后，抽滤，滤液减压浓缩，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝189.
步骤5：7'-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮的制备
Figure BDA0002554016610000164
将7'-氨基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(1.55g，8.24mmol)，1-乙酰基-4-哌啶酮(1.16g，8.24mmol)溶解于20mL甲醇中，加入冰醋酸(0.472mL，8.24mmol)，室温反应2h。然后0℃下缓慢滴加硼烷吡啶络合物(1.24mL，12.4mmol)，移至室温2h。反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至碱性，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝314.
步骤6：(R)-7'-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮的制备
Figure BDA0002554016610000171
将7'-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(1.56g，4.98mmol)溶解于10mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中，0℃下分批加入氢化钠(0.299g，7.48mmol)，搅拌30min，加入(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.942g，4.98mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)，移至室温反应过夜。反应完全后，加入8mL饱和氯化铵溶液淬灭，减压蒸除溶剂，经柱层析分离，经prep-HPLC(制备液相)制备分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16-7.23(m,1H),7.05-7.16(m,3H),6.99-7.05(m,1H),6.65-6.77(m,2H),5.57(d,1H),4.75(s,1H),4.19(d,1H),3.94-4.10(m,1H),3.71-3.87(m,2H),3.62(s,2H),3.42-3.54(m,2H),3.34-3.41(m,1H),3.11-3.25(m,2H),2.75-2.94(m,3H),2.62-2.74(m,2H),2.36-2.48(m,2H),2.00(s,3H),1.79-1.96(m,2H),1.12-1.36(m,2H),0.75-0.97(m,4H).LC-MS m/z:[M+H]+＝503.
实施例2:(R)-7'-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮
Figure BDA0002554016610000172
步骤1:2-(1-氰基环丁基)苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002554016610000173
将氢化钠(4.46g，111mmol)置于500mL三颈瓶中，0℃下加入200mL无水N,N-二甲基甲酰胺，搅拌5分钟，缓慢加入2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(10.0g，57.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(40mL)，0℃下搅拌30分钟，然后缓慢滴加1,3-二溴丙烷(13.8g，68.5mmol)，滴加完后移至室温反应2h。监测反应完全后，反应液倒入200mL饱和氯化铵溶液中淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝216.
步骤2:2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮的制备
Figure BDA0002554016610000174
将2-(1-氰基环丁基)苯甲酸甲酯(5.60g，25.9mmol)溶解于150mL无水乙醇中，加入六水合氯化钴(12.3g，51.8mmol)，0℃下分批加入硼氢化钠(2.95g，77.7mmol)，移至室温反应30分钟后80℃反应过夜(16小时)。监测反应完全后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，柱层析分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝188.
步骤3:7'-硝基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮的制备
Figure BDA0002554016610000181
将2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(4.00g，21.3mmol)溶解于冰浴下冷却的浓硫酸(40mL)中，-10℃下分批加入硝酸钾(2.14g，21.3mmol)，完后移至室温反应1小时。反应完全后，倒入冰水中，析出固体，抽滤，滤饼干燥得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝233.
步骤4:7'-氨基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮的制备
Figure BDA0002554016610000182
将7'-硝基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(4.26g，18.2mmol)溶解于40mL乙醇和10mL水的混合溶剂中，加入铁粉(5.10g，91.4mmol)，氯化铵(4.84g，91.4mmol)，80℃反应1.5小时。反应完全后，过滤，滤液加水(200mL)稀释，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝203.
步骤5:7'-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮的制备
Figure BDA0002554016610000183
将7'-氨基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(250mg，1.23mmol)，1-乙酰基-4-哌啶酮(173mg，1.23mmol)溶解于10mL甲醇中，加入3滴冰醋酸，室温反应30分钟。然后0℃下缓慢滴加硼烷吡啶络合物(0.180mL，1.84mmol)，移至室温2h。反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至碱性，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝328.
步骤6:(R)-7'-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮的制备
Figure BDA0002554016610000184
将7'-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(200mg，0.610mmol)溶解于5mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中，0℃下分批加入氢化钠(36.6mg，0.910mmol)，搅拌30分钟后加入(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(115mg，0.610mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)，移至室温反应过夜。监测反应完全后，反应液倒入30mL饱和氯化铵溶液中淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂得粗品，经prep-HPLC制备分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.29(m,1H),7.04-7.14(m,5H),6.79-6.81(m,1H),5.62-5.64(m,1H),4.75-4.76(m,1H),4.17-4.20(m,1H),3.98-4.05(m,1H),3.48-3.85(m,8H),3.16-3.26(m,2H),2.65-2.86(m,5H),1.85-2.15(m,12H),1.18-1.31(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝517.
实施例3:(R)-7'-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮
Figure BDA0002554016610000191
制备方法类似于实施例1的制备方法，不同的是将步骤1中原料1,2-二溴乙烷替换为1,4-二溴丁烷，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.00-7.40(m,6H),6.75(d,1H),5.59(d,1H),4.72(brs,1H),4.18(d,1H),4.02(s,1H),3.70-3.80(m,2H),3.62(s,2H),3.45-3.51(m,2H),3.30-3.41(m,2H),3.10-3.20(m,2H),2.60-2.80(m,5H),2.30-2.50(m,2H),2.00(s,3H),1.80-1.95(m,2H),1.50-1.80(m,7H),1.10-1.30(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝531。
实施例4:(R)-N-(2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002554016610000192
步骤1:N-(1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002554016610000193
将7'-氨基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(0.210g，1.12mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(289mg，2.24mmol)，0℃下缓慢滴加苯甲酰氯(172mg，1.23mmol)，滴毕后移至室温反应1h。反应完全后，加入5mL水，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝293.
步骤2：(R)-N-(2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002554016610000201
将N-(1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)苯甲酰胺(115mg，0.394mmol)溶解于2mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中，0℃下加入氢化钠(23.6mg，0.591mmol)，搅拌30min，加入(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(74.4mg，0.394mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，移至室温反应过夜。反应完全后，加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭，减压蒸除溶剂，经柱层析分离，制备分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.32(s,1H),7.98(d,2H),7.92(d,1H),7.57-7.64(m,1H),7.47-7.56(m,2H),7.06-7.14(m,3H),6.98-7.06(m,2H),4.81(d,1H),3.98-4.12(m,1H),3.77-3.87(m,1H),3.63(s,2H),3.54-3.60(m,1H),3.43-3.50(m,1H),3.25(dd,1H),2.92-2.61(m,6H),1.02(d,4H).LC-MS m/z:[M+H]+＝482.
实施例5:(R)-N-(2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)苯磺酰胺
Figure BDA0002554016610000202
步骤1:N-(1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)苯磺酰胺的制备
Figure BDA0002554016610000203
将7'-氨基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(0.300g，1.59mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.526mL，3.19mmol)，0℃下缓慢滴加苯磺酰氯(0.310g，1.75mmol)，滴毕后移至室温反应2h。反应完全后，加入5mL水，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝329.
步骤2：(R)-N-(2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)苯磺酰胺的制备
Figure BDA0002554016610000204
将N-(1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)苯磺酰胺(80.0mg，0.244mmol)溶解于2mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中，0℃下加入氢化钠(14.6mg，0.366mmol)，搅拌30min，加入(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(46.1mg，0.244mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)，移至室温反应过夜。反应完全后，加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭，减压蒸除溶剂，经柱层析分离，制备分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),7.75(d,2H),7.62-7.69(m,1H),7.45-7.61(m,3H),7.14-7.21(m,1H),7.05-7.14(m,3H),6.99-7.05(m,1H),6.83-6.92(m,1H),4.74(d,1H),3.95-4.03(m,1H),3.71-3.79(m,1H),3.60(s,2H),3.45-3.52(m,1H),3.36-3.41(m,1H),3.13-3.20(m,1H),2.75-2.86(m,3H),2.65-2.74(m,3H),0.84-1.06(m,4H).LC-MS m/z:[M+H]+＝518.
实施例6:(R)-2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-7'-(哌啶-4-基氨基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮
Figure BDA0002554016610000211
步骤1：4-((1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002554016610000212
将7'-氨基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(200mg，1.06mmol)，4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(233mg，1.17mmol)溶解于8mL甲醇中，加入一滴冰醋酸，室温反应0.5h。然后0℃下缓慢滴加硼烷吡啶络合物(0.160mL，1.60mmol)，移至室温2h。反应完全后，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝372.
步骤2：(R)-4-((2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002554016610000213
将4-((1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(340mg，0.916mmol)溶解于3mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中，0℃下加入氢化钠(55.0mg，1.37mmol)，搅拌30min，加入(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(173mg，0.916mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，移至室温反应过夜。反应完全后，加入4mL饱和氯化铵溶液淬灭，减压蒸除溶剂，经柱层析分离，制备分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝561.
步骤3：(R)-2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-7'-(哌啶-4-基氨基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮的制备
Figure BDA0002554016610000214
将(R)-4-((2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.535mmol)置于单颈瓶中，加入4.0M的氯化氢二氧六环溶液5mL，室温反应过夜。反应完全后，减压蒸除溶剂，经制备分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.06-7.22(m,4H),6.99-7.05(m,1H),6.62-6.76(m,2H),5.51(d,1H),4.71-4.82(m,1H),3.97-4.07(m,1H),3.74-3.84(m,1H),3.61(s,2H),3.44-3.51(m,1H),3.36-3.42(m,1H),3.10-3.25(m,2H),2.88-2.99(m,2H),2.76-2.85(m,2H),2.64-2.75(m,2H),2.52-2.59(m,2H),2.38-2.48(m,3H),1.76-1.88(m,2H),1.25-1.14(m,2H),0.77-0.94(s,4H).LC-MS m/z:[M+H]+＝461.
实施例7:(R)-7'-((1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)氨基)-2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮
Figure BDA0002554016610000221
步骤1:1-(环丙烷羰基)哌啶-4-酮的制备
Figure BDA0002554016610000222
将哌啶-4-酮(1.00g，10.1mmol)溶解于20mL无水二氯甲烷中，0℃加入环丙基甲酰氯(1.05g，10.1mmol)和三乙胺(1.53g，15.2mmol)，室温反应1h。反应完全后，减压蒸除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ3.94(t,4H),2.52(t,4H),1.79-1.85(m,1H),0.92-0.94(m,4H).LC-MS m/z:[M+1]+＝168.
步骤2:7'-((1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)氨基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮的制备
Figure BDA0002554016610000223
将1-(环丙烷羰基)哌啶-4-酮(200mg，1.20mmol)和7'-氨基-2',3'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(250mg，1.20mmol)溶解于10mL甲醇中，滴加冰醋酸(70mg，1.20mmol)，室温反应1h，0℃滴加吡啶硼烷(160mg，1.72mmol)，室温反应1h。反应完全后，加入碳酸氢钠溶液调节pH至8，加入二氯甲烷(10mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝368.
步骤3:(R)-7'-((1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)氨基)-2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮的制备
Figure BDA0002554016610000231
将氢化钠(30.0mg，0.735mmol)溶解于3mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下缓慢滴加2mL7'-((1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)氨基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(180mg，0.49mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，0℃反应0.5h。冰浴下加入(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(102mg，0.49mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，滴加完毕，室温反应16h。反应完全后，缓慢滴加氯化铵溶液淬灭氢化钠，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷10mL溶解，减压过滤，收集滤液，减压蒸除溶剂得粗品，粗品经制备分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00-7.40(m,6H),6.75(d,1H),5.59(d,1H),4.72(brs,1H),4.18(d,1H),4.02(s,1H),3.70-3.80(m,2H),3.62(s,2H),3.45-3.51(m,2H),3.30-3.41(m,2H),3.10-3.20(m,2H),2.60-2.80(m,5H),2.30-2.50(m,4H),2.00(s,3H),1.80-1.95(m,2H),1.50-1.80(m,7H),1.10-1.30(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝557.
实施例8:(R)-N-(2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002554016610000232
步骤1:1-甲基-N-(1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002554016610000233
将7'-氨基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(200mg，0.99mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(125mg，0.99mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(566mg，1.49mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，室温加入N,N-二异丙基乙胺(255mg，1.98mmol)，室温反应1h。反应完全后，水(10mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝311.
步骤2:(R)-N-(2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002554016610000234
将氢化钠(78.0mg，1.94mmol)溶解于3mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下缓慢滴加2mL 1-甲基-N-(1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(300mg，0.97mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，0℃反应0.5h。冰浴下加入(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(200mg，0.97mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，滴加完毕，室温反应16h。反应完全后，缓慢滴加氯化铵溶液淬灭氢化钠，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷10mL溶解，减压过滤，收集滤液，减压蒸除溶剂，经制备分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28-8.30(m,1H),7.96-7.98(m,2H),7.91(s,1H),7.82-7.85(m,1H),7.49(d,1H),7.11-7.13(m,3H),7.00(d,1H),4.07-4.16(m,1H),3.95(s,3H),3.74-3.90(m,5H),3.58-3.62(m,1H),3.46-3.50(m,1H),2.86-2.93(m,3H),2.69-2.72(m,1H),2.59-2.62(m,1H),2.49-2.54(m,1H),2.26-2.35(m,2H),2.13-2.23(m,2H),2.02-2.08(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝500.
实施例9:(R)-N-(2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002554016610000241
步骤1:1-甲基-N-(1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002554016610000242
将7'-氨基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(180mg，0.96mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(132mg，1.05mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(547mg，1.44mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，室温加入N,N-二异丙基乙胺(246mg，1.92mmol)，室温反应1h。反应完全后，水(10mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝297.
步骤2:(R)-N-(2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002554016610000243
将氢化钠(67.0mg，1.68mmol)溶解于3mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下缓慢滴加2mL 1-甲基-N-(1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(250mg，0.84mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，0℃反应0.5h。冰浴下加入(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(174mg，0.84mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，滴加完毕，室温反应16h。反应完全后，缓慢滴加氯化铵溶液淬灭氢化钠，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷10mL溶解，减压过滤，收集滤液，减压蒸除溶剂，经制备分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.20(m,2H),7.90-7.97(m,3H),7.10-7.13(m,3H),6.98-7.00(m,1H),7.84(d,1H),4.04-4.09(m,1H),3.93(s,3H),3.71-3.86(m,3H),3.50-3.62(m,3H),3.39-3.44(m,1H),2.89-2.92(m,3H),2.65-2.73(m,1H),2.47-2.59(m,2H),0.97-1.07(m,4H).LC-MS m/z:[M+H]+＝486.
实施例10:(R)-1-乙酰基-N-(2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0002554016610000251
步骤1:1-乙酰基-N-(1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)哌啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002554016610000252
将7'-氨基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(300mg，1.47mmol)，1-乙酰基哌啶-4-羧酸(287mg，1.62mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(837mg，2.20mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(296mg，2.94mmol)于室温下反应3小时。LCMS监测反应完全后，反应液倒入10mL水中，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，干燥旋干的粗品经乙酸乙酯(5mL)打浆，过滤得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝356.
步骤2:(R)-1-乙酰基-N-(2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)哌啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002554016610000253
将1-乙酰基-N-(1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)哌啶-4-甲酰胺(100mg，0.280mmol)溶解于8mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中，0℃下分批加入氢化钠(20.0mg，0.420mmol)，搅拌20min后加入(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(64.2mg，0.330mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)，移至室温反应过夜。反应液倒入10mL饱和氯化铵溶液中淬灭，二氯甲烷(15mL×3)萃取,合并有机相，减压蒸除溶剂得粗品经prep-HPLC制备分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.06(s,1H),7.83-7.85(m,1H),7.51-7.53(m,1H),7.07-7.12(m,2H),7.01-7.04(m,1H),4.77-4.82(m,1H),4.38-4.41(m,1H),4.04-4.09(m,1H),3.83-3.89(m,2H),3.63-3.76(m,4H),3.25-3.28(m,2H),3.03-3.10(m,1H),2.78-2.85(m,2H),2.67-2.76(m,2H),2.56-2.62(m,2H),2.04-2.24(m,5H),2.01(s,3H),1.90-1.96(m,1H),1.71-1.86(m,2H),1.54-1.64(m,2H),1.38-1.48(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝545
实施例11:(R)-1-乙酰基-N-(2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0002554016610000261
步骤1:1-乙酰基-N-(1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)哌啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002554016610000262
将7'-氨基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(200mg，1.06mmol)，(1-乙酰基哌啶-4-羧酸(206mg，1.16mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(604mg，1.59mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(214mg，2.12mmol)于室温下反应2小时。LCMS监测反应完全后，反应液倒入10mL水中，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，干燥旋干的粗品经柱层析分离纯化得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝342.
步骤2:(R)-1-乙酰基-N-(2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)哌啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002554016610000263
将1-乙酰基-N-(1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)哌啶-4-甲酰胺(120mg，0.350mmol)溶解于5mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中，0℃下分批加入氢化钠(21.0mg，0.530mmol)，搅拌20min后加入(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(80.0mg，0.420mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)，移至室温反应过夜。反应液倒入10mL饱和氯化铵溶液中淬灭，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂得粗品经prep-HPLC制备分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.09(s,1H),7.72-7.74(m,1H),7.04-7.09(m,3H),6.92-6.94(m,1H),4.77-4.78(m,1H),4.38-4.41(m,1H),3.99-4.06(m,1H),3.77-3.88(m,2H),3.60-3.64(m,2H),3.52–3.55(m,2H),3.41-3.45(m,2H),3.20-3.25(m,2H),3.03-3.09(m,2H),2.80-2.90(m,2H),2.67-2.72(m,2H),2.52–2.62(m,3H),2.01(s,3H),1.76-1.83(m,2H),1.54-1.65(m,2H),1.40-1.48(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝531.
实施例12:(R)-N-(2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0002554016610000271
步骤1:N-(1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002554016610000272
将7'-氨基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(190mg,1.01mmol)，四氢吡喃-4-甲酸(156mg，1.20mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(570mg，1.50mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，室温加入N,N-二异丙基乙胺(258mg，2.02mmol)，室温反应2h。反应完全后，水(10mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，过柱分离纯化得到250mg黄色固体。LC-MS m/z:[M+H]+＝301.
步骤2:(R)-N-(2'-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002554016610000273
将N-(1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(250mg，0.830mmol)溶解于5mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(67mg，1.67mmol)，0℃下继续反应1小时；然后加入(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(159mg，0.83mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)。室温搅拌反应过夜，反应液倒入10mL饱和氯化铵溶液中淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂得粗品经prep-HPLC制备分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,1H),7.69(s,1H),7.27(s,1H),7.06(d,3H),6.93(d,1H),6.76(d,1H),3.95-4.09(m,3H),3.72-3.82(m,2H),3.51-3.62(m,2H),3.36-3.50(m,4H),2.85(s,3H),2.39-2.71(m,5H),1.77-1.88(m,4H),0.95(d,4H).LC-MS m/z:[M+H]+＝490.
按照本发明实施例1的合成方法，利用不同市售原料合成实施例13-34的化合物，这些化合物的表征参数如表1所示：
表1
Figure BDA0002554016610000281
Figure BDA0002554016610000291
Figure BDA0002554016610000301
实验例1化合物体外激酶活性评价
1.实验材料
化合物：以上实施例制备的本发明的化合物，每个化合物用DMSO配制成10mM母液，最终稀释为10个浓度进行检测，终浓度为10000.00nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.46nM、41.15nM、13.72nM、4.57nM、1.52nM、0.51nM。
试剂与耗材：PRMT5，购自于Active Motif公司，货号为31921；多肽底物H4(1-21)S1ac，购自于吉尔生化(上海)有限公司，货号为342095；[3H]-SAM，购自于PerkinElmer公司，货号为NET155V001MC；SAM，购自于Sigma，货号为A7007-100MG；SAH，购自于Sigma公司，货号为A9384-25MG；DTT，购自于生工生物工程(上海)股份有限公司，货号为A620058-0005。Corning-3657，购自于Corning公司，货号为3657；Echo Qualified 384-Well，购自于Labcyte公司，货号为P-05525；FlashPlate，购自于Perkin Elmer，货号为SMP410J001PK。
仪器：闪烁计数仪，购自于PerkinElmer公司，型号为MicroBeta2；超声波纳升液体处理系统，购自于Labcyte公司，型号为Echo 550。
2.实验方法
2.1.反应缓冲液和反应终止液配制：1倍反应缓冲液体成分为10mM Tris-HCl,pH8.0；0.01％Tween-20；1mM DTT。反应终止液成分为125μM的3H-SAM溶液。
2.2化合物配制
2.2.1化合物稀释
化合物用100％DMSO溶解成10mM母液，再将化合物在Echo384孔板上稀释到所需要的浓度。
2.2.2转移化合物到384反应板
用Echo550仪器从上述稀释好Echo384孔板中转移250nL化合物到384孔反应板中。
2.3酶学反应
2.3.1配制1.67倍酶溶液
将PRMT5加入1倍反应缓冲液，形成1.67倍酶溶液。
2.3.2配制2.5倍的底物溶液
将多肽底物和[3H]-SAM加入1倍反应缓冲液，形成2.5倍底物溶液(终浓度分别为100nM和250nM)。
2.3.3向384孔板中加入酶溶液
向384孔反应板孔中加入15μL的1.67倍酶溶液。对于无酶活对照孔，用15μL的1倍反应缓冲液替代酶溶液。1000rpm离心1min，室温下孵育15分钟。
2.3.4向384孔板中加入底物溶液启动酶学反应
向384孔反应板每孔中加入10μL的2.5倍底物溶液。1000rpm离心1min。25℃反应60分钟。
2.3.5酶学反应的终止
向384孔反应板每孔中加入5μL的反应终止液终止反应。从试验板中每孔取25uL转移到Flashplate中，在室温下放置1h。然后用0.1％的Tween-20溶液洗Flashpate板3次。
2.4MicroBeta 2读取数据
2.4抑制率计算
从Microbeta 2上复制数据。把数据转化成抑制率数据。其中最大值是指DMSO对照的转化率，最小值是指无酶活对照的转化率。抑制率(％)＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)×100％。
将数据导入GraphPad，并使用“log(inhibitor)vs.response--Variable slope”进行曲线拟合，得到IC50。部分化合物的IC50结果见表2。
表2
Figure BDA0002554016610000311
Figure BDA0002554016610000321
“-”表示未测
从以上实验结果可以看出，本发明化合物对PRMT5的IC50值在nM水平，对PRMT5表现出显著的抑制活性。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
Figure FDA0002554016600000011
其中，
环A选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
Cy选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基和双烷基氨基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷基酰基、氨基酰基和烷基氨基酰基；
X1、X2、X3分别独立地选自N和C(R6)，其中R6选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基；和
L选自-NH-、-S-、-O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2-、-C(O)-和-NHC(O)NH-。
2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中环A选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中Cy选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-6烷基酰基、羟基C1-6烷基酰基、C3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代。
4.根据权利要求1-3之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基和双C1-6烷基氨基。
5.根据权利要求1-3之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R5选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基。
6.根据权利要求1-3之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(I)具有以下通式(Ia)的结构，
Figure FDA0002554016600000021
其中，Cy、L和环A具有权利要求1-3中所述的定义。
7.根据权利要求6所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中Cy选自
Figure FDA0002554016600000022
Figure FDA0002554016600000023
8.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中所述化合物为选自以下的化合物：
Figure FDA0002554016600000031
Figure FDA0002554016600000041
9.一种药物组合物，其包含权利要求1至8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。
10.权利要求1-8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗PRMT5介导的疾病的药物中的应用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112645946A (zh) * 2019-10-12 2021-04-13 南京圣和药业股份有限公司 作为prmt5抑制剂的取代三环类化合物及其应用
WO2022206964A1 (zh) * 2021-04-02 2022-10-06 海思科医药集团股份有限公司 Prmt5抑制剂及其用途
WO2023232025A1 (en) * 2022-05-31 2023-12-07 Hutchmed Limited Tricyclic compounds and uses thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023223099A2 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Hangzhou Unogen Biotech, Ltd. Prmt5 inhibitors and methods of treatment

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014100695A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2014100716A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2017153515A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Ctxt Pty Limited Tetrahydroisoquinolines as prmt5-inhibitors
WO2018161922A1 (zh) * 2017-03-09 2018-09-13 中国科学院上海药物研究所 一种具有prmt5抑制活性的化合物及其制备和应用
WO2019094311A1 (en) * 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019173804A1 (en) * 2018-03-09 2019-09-12 Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc. Inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5), pharmaceutical products thereof, and methods thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014100695A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2014100716A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2017153515A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Ctxt Pty Limited Tetrahydroisoquinolines as prmt5-inhibitors
WO2018161922A1 (zh) * 2017-03-09 2018-09-13 中国科学院上海药物研究所 一种具有prmt5抑制活性的化合物及其制备和应用
WO2019094311A1 (en) * 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019173804A1 (en) * 2018-03-09 2019-09-12 Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc. Inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5), pharmaceutical products thereof, and methods thereof

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112645946A (zh) * 2019-10-12 2021-04-13 南京圣和药业股份有限公司 作为prmt5抑制剂的取代三环类化合物及其应用
CN112645946B (zh) * 2019-10-12 2024-03-12 南京圣和药业股份有限公司 作为prmt5抑制剂的取代三环类化合物及其应用
WO2022206964A1 (zh) * 2021-04-02 2022-10-06 海思科医药集团股份有限公司 Prmt5抑制剂及其用途
WO2023232025A1 (en) * 2022-05-31 2023-12-07 Hutchmed Limited Tricyclic compounds and uses thereof

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