CN117209469A

CN117209469A - 作为clk抑制剂的化合物及其应用

Info

Publication number: CN117209469A
Application number: CN202310681124.XA
Authority: CN
Inventors: 郑国闯; 全旭; 刘琪; 高尚; 周峰; 赵波; 潘涛; 张小猛
Original assignee: Nanjing Shenghe Pharmaceutical Research And Development Co ltd
Current assignee: Nanjing Shenghe Pharmaceutical Research And Development Co ltd
Priority date: 2022-06-10
Filing date: 2023-06-09
Publication date: 2023-12-12

Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及一类作为CLK抑制剂的化合物及其应用，具体地，本发明提供式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗与CLK相关的疾病的用途。

Description

作为CLK抑制剂的化合物及其应用

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及作为CLK抑制剂的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗与CLK相关的疾病的用途。

背景技术

mRNA的可变剪接，通常包括内含子保留和外显子跳跃等方式，使真核生物基因的表达变得更加复杂丰富，增加了蛋白质功能的多样性。研究表明，超过90％的人类基因转录成Pre-mRNA后会发生可变剪接，其中就包括肿瘤等疾病的相关基因。肿瘤相关基因异常的可变剪接会影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、肿瘤转移、血管生成和化学/放射治疗抗性等多种过程，常被作为肿瘤发生发展的标志。mRNA的可变剪接过程通常会受到剪接复合体的精确调控，CLKs在其中扮演着非常重要角色。

CLKs全称为细胞分裂周期样激酶(Cell division cycle-Like Kinases)，共有CLK1、CLK2、CLK3和CLK4四个成员，属于CMGC激酶家族的一部分。作为一种双特异性激酶，其首先会通过对自身酪氨酸残基的自磷酸化而被激活，随后会磷酸化剪接因子SRSFs(Serine/arginine-Rich Splicing Factor)的丝氨酸/苏氨酸残基使其激活，并调控其亚细胞定位。活化的SRSF可作为反式作用因子结合Pre-mRNA上的顺式作用元件，进而促进剪接复合体(Splicing Complex)组装。

CLKs在人体中广泛表达，但成员之间在不同组织中的表达水平各有差异。研究表明，CLKs与许多癌症的发生发展有着紧密联系，如结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胆管癌、乳腺癌和三阴乳腺癌等。在前列腺癌PC3和DU145细胞系中，CLK抑制剂可显著抑制肿瘤细胞的增殖，并促进其凋亡。在非小细胞肺癌中，CLK2在肿瘤组织中的表达量明显高于正常组织，且与患者的不良预后相关。CLK3在肝癌组织中的表达明显上调，在体外敲低CLK3可显著抑制肝细胞癌细胞的生长、侵袭和迁移，在体内也可以抑制肿瘤的发展。在结直肠癌SW480细胞中敲除CLK3可显著抑制SW480移植瘤在小鼠体内的增殖。

综上，CLKs与结直肠癌等肿瘤疾病的发生发展有确切的相关性，具有作为肿瘤靶向治疗靶点的潜力，CLK抑制剂也非常有望成为临床肿瘤治疗的新手段。因此，需要开发更安全、有效的CLK抑制剂以满足临床诊疗的实际需求。

发明内容

本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，

其中，

环A选自芳基和杂芳基；

R¹选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、单烷基氨基烷氧基、双烷基氨基烷氧基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、环烷基磺酰基、杂环基酰基、杂环基磺酰基、环烷基烷基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；

R²选自卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基和环烷基；

R³选自卤素、羟基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C_1-6烷基氨基、双C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基氨基酰基、C_1-6烷基酰基氨基、C_1-6烷基酰基、氨基酰基、C_3-8环烷基氨基酰基、C_3-8环烷基C_1-6烷基氨基酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、C_3-8环烷基、C_3-8杂环基、C_6-12芳基和C_5-12杂芳基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、氨基、单C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基酰基氨基、C_1-6烷基酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C_1-6烷基氨基酰基、双C_1-6烷基氨基、烯基、炔基、卤代C_1-6烷基酰基、羟基C_1-6烷基酰基、C_3-8环烷基、C_3-8杂环基、C_6-12芳基、C_5-12杂芳基、氧代基团的基团取代；

n选自0、1、2、3和4。

在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：

环A选自C_6-8芳基和5-8元杂芳基；

进一步优选地，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基。

R¹选自C_6-12芳基、5-12元杂芳基、C_3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C_6-12芳基、5-12元杂芳基、C_3-12环烷基和3-12元杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基酰基氨基、C_1-6烷基酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C_1-6烷基氨基酰基、双C_1-6烷基氨基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-6烷基酰基、羟基C_1-6烷基酰基、C_3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、C_3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代；

进一步优选地，R¹选自C_6-8芳基、5-8元杂芳基、C_3-8环烷基和3-8元杂环基，所述C_6-8芳基、5-8元杂芳基、C_3-8环烷基和3-8元杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷氧基、羟基C_1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C_1-3烷基氨基、C_1-3烷基酰基氨基、C_1-3烷基酰基、C_1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C_1-3烷基氨基酰基、双C_1-3烷基氨基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-3烷基酰基、羟基C_1-3烷基酰基、C_3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、C_3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代；

更进一步优选地，R¹选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基，所述基团任选被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷氧基、羟基C_1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C_1-3烷基氨基、C_1-3烷基酰基氨基、C_1-3烷基酰基、C_1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C_1-3烷基氨基酰基、双C_1-3烷基氨基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-3烷基酰基、羟基C_1-3烷基酰基、C_3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、C_3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代。

R²选自卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、羟基卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、3-12元杂环基和C_3-12环烷基；

进一步优选地，R²选自卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、羟基卤代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷氧基、3-8元杂环基和C_3-8环烷基；

更一步优选地，R²选自氟、氯、溴、碘、羟基、羧基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、、3-6元杂环基和C_3-6环烷基。

R³选自卤素、羟基、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷氧基、羟基C_1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3烷基氨基酰基、C_1-3烷基酰基氨基、C_1-3烷基酰基、氨基酰基、C_3-8环烷基氨基酰基、C_3-8环烷基C_1-3烷基氨基酰基、C_1-3烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-3烷基氨基磺酰基、C_3-8环烷基、C_1-3烷基C_3-8环烷基、C_1-3烷基C_3-8杂环基、C_6-12芳基和C_5-12杂芳基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷氧基、羟基C_1-3烷氧基、氨基、单C_1-3烷基氨基、C_1-3烷基酰基氨基、C_1-3烷基酰基、C_1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C_1-3烷基氨基酰基、双C_1-3烷基氨基、烯基、炔基、卤代C_1-3烷基酰基、羟基C_1-3烷基酰基、C_3-8环烷基、C_3-8杂环基、C_6-12芳基、C_5-12杂芳基、氧代基团的基团取代；

进一步优选地，R³选自C_1-3烷基氨基、C_3-8环烷基、C_3-8杂环基、C_1-3烷基C_3-8环烷基、C_1-3烷基C_3-8杂环基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、C_1-3烷基氨基、C_1-3烷氧基、C_3-6环烷基、卤代C_1-3烷基、C_1-3烷基酰基氨基的基团取代。

在一些实施方案中，本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(I)具有以下通式(IIa)的结构，

其中，环A、R²、R³和n具有以上通式(I)所述的定义，R⁴、R⁵各自独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基酰基氨基、C_1-6烷基酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C_1-6烷基氨基酰基、双C_1-6烷基氨基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-6烷基酰基、羟基C_1-6烷基酰基、C_3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷C_1-6烷基、3-12元杂环氧基、3-12元杂环C_1-6烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团。

在一些具体的实施方案中，根据本发明的式(IIa)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，其中R⁴、R⁵各自独立地选自氢、卤素、羟基、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷氧基、羟基C_1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C_1-3烷基氨基、C_1-3烷基酰基氨基、C_1-3烷基酰基、C_1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C_1-3烷基氨基酰基、双C_1-3烷基氨基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-3烷基酰基、羟基C_1-3烷基酰基、C_3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷C_1-3烷基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环C_1-3烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团；

进一步优选地，R⁴、R⁵各自独立地选自氢、卤素、羟基、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷基酰基、羟基C_1-3烷基酰基、C_3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、卤代C_1-3烷氧基、羟基C_1-3烷氧基、C_3-8环烷基、3-8元杂环基；

更进一步优选地，R⁴、R⁵各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷基酰基、羟基C_1-3烷基酰基、卤代C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷基酰基、羟基C_1-3烷基酰基、C_3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、卤代C_1-3烷氧基、羟基C_1-3烷氧基、C_3-8环烷基、3-8元杂环基。

在一些优选的实施方案中，根据本发明的式(I)或式(IIa)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，其中：

选自/>R²选自卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、羟基卤代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷氧基、3-8元杂环基和C_3-8环烷基，n选自0、1和2。

在一些实施方案中，本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(I)具有以下通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的结构，

其中，R²、R³、R⁴、R⁵和n具有以上通式(IIa)所述的定义。

在一些优选的实施方案中，根据本发明的式(I)、式(IIa)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，其中：

R³选自 R⁶、R⁷各自独立地选自氢、氨基、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、C_3-6环烷基氨基、C_1-3烷基氨基、卤素、3-6元杂环基、单C_1-3烷基氨基、双C_1-3烷基氨基。

在一些具体的实施方案中，根据本发明的式(I)、式(IIa)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，其中：

R³选自

在一些具体的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：

R¹选自

本发明提供以下具体化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药：

另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药。

在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药及包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗与CLK相关的疾病。

在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。

可以将本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药与可药用载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。

第三方面，本发明提供本发明式(I)、式(IIa)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗与CLK相关的疾病的方法以及在制备治疗与CLK相关的疾病的药物中的用途。

在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明式(I)、式(IIa)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗与CLK相关的疾病的方法以及在制备治疗与CLK相关的疾病的药物中的用途，其中所述的CLK相关的疾病包括但不限于：癌症、增殖性疾病、血液疾病或代谢疾病。在一些实施方案中，本发明所述的CLK相关的疾病为癌症。

在一些实施方案中，本发明所述的CLK相关的疾病包括但不限于：胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤。

术语定义

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氧的同位素包括¹⁶O和¹⁸O等。

本发明的“异构体”是指原子组成及连接方式相同，而其三维空间排列不同的分子，包括但不限于非对映体，对映异构体，顺反异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀D、L或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或L是指化合物是左旋的，前缀(+)或D是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但其立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。

依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。

所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。本发明的“卤代”是指被氟、氯、溴或碘取代。

本发明的“烷基”指直链或支链的饱和脂肪烃基团，优选含1至6个碳原子的直链或支链基团，进一步优选含有1至3个碳原子的直链或支链基团，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。

本发明的“羰基”、“酰基”均指-C(O)-。

本发明的“磺酰基”是指-S(O)₂-。

本发明的“磺酰胺基”是指-S(O)₂NH-。

本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基。

本发明的“羟基烷基”是指至少被一个羟基取代的烷基。

本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。

本发明的“环烷基”是指环状的饱和烃基。合适的环烷基可以为取代或未取代的具有3-12个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

本发明的“杂环基”是指具有1至4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的3-至12-元非芳香族环系统的基团(“3-12元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价许可。杂环基基团或者可以是单环的(“单环杂环基”)或者是融合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(又称“二环杂环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的，其中，所述的二环杂环基包括但不限于苯并氮杂环基、苯并氧杂环基、苯并硫杂环基、苯并二氮杂环基、苯并二氧杂环基、苯并二硫杂环基、苯并氧氮杂环基、苯并硫氮杂环基。合适的杂环基包括但不限于哌啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、二氢喹唑啉基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢苯并氧杂环己烯基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基和四氢异喹啉基等。杂环基的每个实例可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。

本发明的“芳基”是指可以包含单环或稠合多环的芳香体系，优选包含单环或稠合双环的芳香体系，其含有6个至12个碳原子，优选含有约6至约10个碳原子。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基、茚满基。芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。

本发明的“杂芳基”是指至少有一个碳原子被杂原子替代的芳基，优选由5-12个原子构成(5-12元杂芳基)，进一步优选由5-10个原子组成(5-10元杂芳基)，所述的杂原子为O、S、N。所述杂芳基包括但不限于咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、异吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、咪唑并吡啶基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基等。杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。

本发明的“环烷基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的至少一个氢原子已被本文定义的环烷基基团取代。

本发明的“杂环基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的至少一个氢原子已被本文定义的杂环基基团取代。

本发明的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。

本发明的“溶剂化物”在常规意义上是指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂(如水)组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂化物通常被称作水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量等。

具有化学式(I)的化合物的体内作用可以部分地由在给予具有化学式(I)的化合物之后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。如上所述，具有化学式(I)的化合物的体内作用也可以经由前体化合物(“前药”)代谢来发挥。本发明的“前药”是指在生物体中的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明化合物的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明化合物的化合物等。

本发明的“结晶”是指其内部结构是在三维上规律地重复构成原子(或其集团)而形成的固体，有别于不具有这种规律的内部结构的无定形固体。

本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本发明所述的化合物，包括对应的异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种可药用载体和/或另一种或多种药物的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。所述组合物通常用于制备治疗和/或预防由一种或多种激酶介导的疾病的药物。

本发明的“可药用载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含所有的溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。

本发明的“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细阐述，但本发明不限于这些实施例。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。

实施例1：N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

步骤1、3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯的制备

将化合物1-甲基哌嗪(428mg,4.26mmol)，3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(500mg,2.13mmol)加入到吡啶(10mL)中，将反应置于80℃油浴搅拌反应3小时，反应完全后，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解，有机相水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物538mg。ESI-MS m/z:299.1[M+H]⁺.

步骤2、3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸的制备

将化合物3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(538mg,1.8mmol)加入到甲醇(10ml)，水(10ml)的混合溶剂中，再加入氢氧化锂(172mg,7.2mmol)，室温搅拌反应4小时，反应完全后，减压浓缩。在浓缩物中加入甲醇(10mL)溶解，并用稀盐酸(2M)调节pH至4左右，柱层析纯化得标题化合物400mg。ESI-MS m/z:285.1[M+H]⁺.

步骤3、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺的制备

将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(7g,33.78mmol)加入到1,4-二氧六环(50mL)，水(10mL)的混合溶液中，加入6-溴异喹啉-3-胺(5g,22.67mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(1.6g,2.252mmol)和碳酸钾(7.8g,56.3mmol)，氩气保护，油浴锅100℃反应12小时。反应完全后，减压浓缩，柱层析纯化得标题化合物4.6g。ESI-MS m/z:225.3[M+H]⁺.

步骤4、N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(100mg,0.45mmol)，3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(190mg,0.67mmol)，2-氯-1-甲基吡啶碘化物(342mg,1.34mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg,0.045mmol)，N,N-二异丙基乙胺(288mg,2.23mmol)，加入到无水N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中，室温搅拌反应2小时，反应完全后，减压浓缩，柱层析纯化得标题化合物52mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.34(s,1H),9.15(s,1H),8.61(s,1H),8.47-8.29(m,3H),8.18-8.11(m,2H),8.08(d,1H,J＝8.5Hz),7.99(d,1H,J＝7.5Hz),7.90-7.79(m,2H),3.92(s,3H),3.22-2.60(m,8H),2.49(s,3H).ESI-MS m/z:491.35[M+H]⁺.

实施例2：3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将原料1-甲基哌嗪替换为4-二甲氨基哌啶，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.30(s,1H),9.14(s,1H),8.61(s,1H),8.40-8.39(m,3H),8.15-8.12(m,2H),8.08(d,1H,J＝8.5Hz),7.97(d,1H,J＝7.6Hz),7.85-7.79(m,2H),3.92(s,3H),3.75-3.72(m,2H),2.43-2.35(m,3H),2.30(s,6H),1.86-1.85(m,2H),1.52-1.49(m,2H).ESI-MS m/z:519.3[M+H]⁺.

实施例3：3-((4-环丙基哌嗪-1-基)磺酰基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将原料1-甲基哌嗪替换为环丙基哌嗪，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.08(s,1H),8.93(s,1H),8.39(s,1H),8.17-8.13(m,3H),7.92(d,2H,J＝11.3Hz),7.87(d,1H,J＝8.3Hz),7.72(d,1H,J＝7.3Hz),7.61(d,2H,J＝7.8Hz),3.71(s,3H),2.72-2.70(m,4H),2.30-2.28(m,4H),1.42(s,1H),0.17-0.16(m,2H),0.01-0.00(m,2H).ESI-MS m/z:517.3[M+H]⁺.

实施例4：3-(N，N-二甲基氨磺酰)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将原料1-甲基哌嗪替换为二甲胺，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.31(s,1H),9.14(s,1H),8.61(s,1H),8.40-8.38(m,3H),8.15-8.12(m,2H),8.08(d,1H,J＝8.5Hz),7.97(d,1H,J＝7.8Hz),7.85-7.78(m,2H),3.92(s,3H),2.69(s,6H).ESI-MS m/z:436.1[M+H]⁺.

实施例5：N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-(吗啉磺酰)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将原料1-甲基哌嗪替换为吗啉，制得标题化合物。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.31(s,1H),9.14(s,1H),8.61(s,1H),8.41 -8.36(m,3H),8.15-8.12(m,2H),8.08(d,1H,J＝8.6Hz),7.96(d,1H,J＝7.9Hz),7.86-7.81(m,2H),3.92(s,3H),3.67-3.65(m,4H),2.97-2.95(m,4H).ESI-MS m/z:478.2[M+H]⁺.

实施例6：3-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将原料1-甲基哌嗪替换为2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.30(s,1H),9.14(s,1H),8.61(s,1H),8.37-8.35(m,3H),8.15-8.07(m,3H),7.95(d,1H,J＝7.8Hz,),7.86-7.78(m,2H),4.36-4.34(m,1H),3.92(s,3H),3.43-3.41(m,2H),2.97-2.95(m,4H),2.55-2.45(m,4H),2.37(t,J＝5.8Hz,2H).ESI-MS m/z:520.2[M+H]⁺.

实施例7：3-((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)磺酰基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将原料1-甲基哌嗪替换为4-甲基哌啶-4-醇，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.31(s,1H),9.14(s,1H),8.61(s,1H),8.42-8.36(m,3H),8.13(d,2H,J＝11.3Hz),8.08(d,1H,J＝8.5Hz),7.96(d,1H,J＝7.4Hz),7.83(d,2H,J＝7.9Hz),4.25(s,1H),3.92(s,3H),3.43-3.40(m,2H),2.62-2.58(m,2H),1.59-1.45(m,4H),1.09(s,3H).ESI-MS m/z:506.2

[M+H]⁺.

实施例8：N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将原料3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯替换为4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.15(s,1H),9.13(s,1H),8.61(s,1H),8.39(s,1H),8.27(d,2H,J＝8.2Hz),8.17(s,1H),8.12(s,1H),8.07(d,1H,J＝8.6Hz),7.87(d,2H,J＝8.2Hz),7.82(d,1H,J＝8.5Hz),3.91(s,3H),2.96-2.94(m,4H),2.40-2.36(m,4H),2.13(s,3H).ESI-MS m/z:491.2[M+H]⁺.

实施例9：N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((7-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

步骤1、2-((3-(甲氧基羰基)苯基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的制备

向3-甲氧基羰基苯磺酰氯(510mg,2.21mmol)的吡啶(5mL)溶液中缓慢加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(500mg,2.21mmol)，加入完毕后，反应体系于80℃搅拌过夜。反应完毕后减压浓缩得到标题化合物900mg。ESI-MS m/z:425.2[M+H]⁺.

步骤2、3-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)磺酰基)苯甲酸甲酯盐酸盐的制备

向2-((3-(甲氧基羰基)苯基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(0.90g,2.21mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢加入盐酸二氧六环(20mL)，反应体系于室温搅拌2小时。反应完毕后，减压浓缩得到标题化合物900mg。ESI-MS m/z:325.1[M+H]⁺.

步骤3、3-((7-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)磺酰基)苯甲酸甲酯的制备

向3-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)磺酰基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.30g,0.833mmol)的甲醇(20mL)溶液中缓慢加入多聚甲醛(83.40mg,0.925mmol)，再加入氰基硼氢化钠(581.80mg,9.26mmol)，加入完毕后，反应体系于室温搅拌过夜。反应完毕后用饱和氯化铵水溶液淬灭，减压浓缩柱层析得到标题化合物430mg。ESI-MS m/z:339.2[M+H]⁺.

步骤4、3-((7-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)磺酰基)苯甲酸的制备

向3-((7-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(0.43g,1.271mmol)的甲醇(4mL)溶液中缓慢加入氢氧化锂(121.7mg,5.08mmol)和水(4mL)，加入完毕后，反应体系于室温搅拌2小时。反应完毕后，减压浓缩除去甲醇，将混悬液用稀盐酸调pH值为3，减压浓缩，柱层析得到标题化合物300mg。ESI-MS m/z:325.1[M+H]⁺.

步骤5、N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((7-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

向3-((7-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)磺酰基)苯甲酸(93.90mg,0.29mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中缓慢加入2-氯-1-甲基吡啶碘化物(222mg,0.87mmol)、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(65mg,0.29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(189.30mg,1.45mmol)，加入完毕后，反应体系于室温搅拌过夜。反应完毕后，柱层析得到标题化合物15mg。¹H NMR(400MHz,MeOD):δ9.04(s,1H),8.61(s,1H),8.47(s,1H),8.37(d,1H,J＝7.3Hz),8.19(s,1H),8.12-8.02(m,4H),7.88-7.84(m,1H),7.80(d,1H,J＝8.6Hz),3.98(s,3H),3.70-3.65(m,4H),3.12-3.10(m,2H),2.86(s,3H),2.62-2.60(m,2H),1.95-1.77(m,4H).ESI-MS m/z:531.3[M+H]⁺.

实施例10：4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

步骤1、3-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯的制备

将20mL水冷却至0℃，逐滴加入氯化亚砜(3.2mL,44.34mmol)，滴毕室温反应12小时，加入氯化亚铜(14.6mg,0.15mmol)作为溶液1。向三颈烧瓶中加入3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯(500mg,2.95mmol)，氩气保护，冷至0℃，逐滴加入浓盐酸(2.46mL,29.5mmol)，转至-5℃，逐滴加入亚硝酸钠(238.6mg,3.46mmol)的水(1.5mL)溶液(滴加时间大于5分钟)作为溶液2，搅拌10分钟后，将溶液1逐滴加入溶液2。搅拌反应3小时，反应完毕后，过滤，水洗，滤饼烘干得到标题化合物513mg。ESI-MS m/z:234.1[M+H]⁺.

步骤2、4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯的制备

向3-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯(350mg,1.39mmol)的吡啶(4mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(138.8mg,1.39mmol)，80℃油浴搅拌反应2小时。反应完全后，减压浓缩，得到标题化合物647mg。ESI-MS m/z:317.1[M+H]⁺.

步骤3、4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸的制备

将4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(647mg)加入到甲醇(6mL)，水(6mL)的混合溶液中，0℃下加入氢氧化锂(195.93mg,8.18mmol)，室温搅拌反应12小时。反应完全后，减压浓缩，加水稀释，乙酸乙酯萃取，水相用稀盐酸调pH至4-5，抽滤得到滤饼，烘干得到标题化合物109mg。ESI-MS m/z:303.1[M+H]⁺.

步骤4、4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

向4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(80mg,0.27mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(58.8mg，0.265mmol)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物(203mg,0.79mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.22mL,1.32mmol)和4-二甲氨基吡啶(3.2mg,0.027mmol)，室温搅拌12小时。反应完全后，减压浓缩，柱层析纯化得标题化合物32mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.33(s,1H),9.14(s,1H),8.59(s,1H),8.49-8.41(m,2H),8.39(s,1H),8.15-8.12(m,2H),8.08(d,1H,J＝8.5Hz),7.82(d,1H,J＝8.4Hz),7.70-7.65(m,1H),3.92(s,3H),3.17-3.15(m,4H),2.40-2.37(m,4H),2.17(s,3H).ESI-MSm/z:509.2[M+H]⁺.

实施例11：2-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例10的制备方法，不同的是将步骤1中的原料3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯替换为3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.32(s,1H),9.10(s,1H),8.58(s,1H),8.39(s,1H),8.17(s,1H),8.13-8.12(m,1H),8.07(d,1H,J＝8.4Hz),8.03-8.01(m,1H),7.94-7.90(m,1H),7.82(d,1H,J＝8.6Hz),7.56-7.53(m,1H),3.91(s,3H),3.17-3.14(m,4H),2.48-2.36(m,4H),2.23(s,3H).ESI-MS m/z:509.2[M+H]⁺.

实施例12：3-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例10的制备方法，不同的是将步骤1中的原料3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯替换为3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.38(s,1H),9.14(s,1H),8.60(s,1H),8.39(s,1H),8.26(d,1H,J＝8.8Hz),8.22(s,1H),8.16(s,1H),8.12(s,1H),8.08(d,1H,J＝8.4Hz),7.83(d,2H,J＝8.3Hz),3.91(s,3H),3.05-3.02(m,4H),2.39-2.35(m,4H),2.15(s,3H).ESI-MS m/z:509.2[M+H]⁺.

实施例13：3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实例10的制备方法，不同的是将步骤2中的原料1-甲基哌嗪替换为N,N-二甲基哌啶-4-胺，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.33(s,1H),9.14(s,1H),8.59(s,1H),8.48-8.37(m,3H),8.13(d,2H,J＝11.1Hz),8.08(d,1H,J＝8.4Hz),7.82(d,1H,J＝8.5Hz),7.70-7.63(m,1H),3.91(s,3H),3.76-3.73(m,2H),2.70-2.64(m,2H),2.33(s,1H),2.17(s,6H),1.83-1.80(m,2H),1.47-1.37(m,2H).ESI-MS m/z:537.2[M+H]⁺.

实施例14：3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例10的制备方法，不同的是将步骤1中的原料3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯替换为3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯，将步骤2中的原料1-甲基哌嗪替换为N,N-二甲基哌啶-4-胺，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.41(s,1H),9.14(s,1H),8.66-8.52(m,2H),8.49-8.34(m,2H),8.16 -8.08(m,3H),7.84-7.78(m,2H),3.92(s,3H),3.78-3.75(m,2H),2.81-2.68(m,3H),2.18(s,6H),1.84-1.81(m,2H),1.44-1.36(m,2H).ESI-MS m/z:603.6[M+H]⁺.

实施例15：3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例10的制备方法，不同的是将步骤1中的原料3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯替换为3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，将步骤2中的原料1-甲基哌嗪替换为N,N-二甲基哌啶-4-胺，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.51(s,1H),9.15(s,1H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.51(d,1H,J＝8.0Hz),8.40(s,1H),8.20(d,1H,J＝8.2Hz),8.17(s,1H),8.12(s,1H),8.09(d,1H,J＝8.4Hz),7.84(d,1H,J＝8.5Hz),3.92(s,3H),3.82-3.79(m,2H),2.85-2.82(m,2H),2.51(s,1H),2.26(s,6H),1.88-1.86(m,2H),1.46-1.44(m,2H).ESI-MS m/z:587.2[M+H]⁺.

实施例16：3-((4-环丙基哌嗪-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例10的制备方法，不同的是将步骤2中的原料1-甲基哌嗪替换为1-环丙基哌嗪，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.30(s,1H),9.13(s,1H),8.58(s,1H),8.41(d,1H,J＝4.3Hz),8.38(s,1H),8.14-8.07(m,3H),7.82(d,1H,J＝8.6Hz),7.68-7.63(m,1H),3.91(s,3H),3.10-3.08(m,4H),2.62-2.59(m,4H),1.66(s,1H),0.41-0.39(m,2H),0.27-0.24(m,2H).ESI-MS m/z:535.1[M+H]⁺.

实施例17：4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例10的制备方法，不同的是将步骤2中的原料1-甲基哌嗪替换为1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.30(s,1H),9.13(s,1H),8.58(s,1H),8.46 -8.36(m,3H),8.13(d,2H,J＝11.6Hz),8.07(d,1H,J＝8.4Hz),7.82(d,1H,J＝8.5Hz),7.72-7.64(m,1H),3.91(s,3H),3.24-3.16(m,4H),2.71-2.67(m,6H).ESI-MS m/z:577.2[M+H]⁺.

实施例18：4-甲氧基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

步骤1、3-(氯磺酰基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备

向4-甲氧基苯甲酸甲酯(1g,6.02mmol)中加入氯磺酸(3ml)，室温反应24小时。反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，得到标题化合物1.3g。ESI-MS m/z:264.9[M+H]⁺.

步骤2、4-甲氧基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯的制备

向3-(氯磺酰基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(750mg,2.84mmol)的吡啶溶液(15mL)中加入1-甲基哌嗪(284mg,2.84mmol)，80℃反应12小时。反应完全后，减压浓缩，得标题化合物900mg。ESI-MS m/z:329.1[M+H]⁺.

步骤3、4-甲氧基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸的制备

制备方法同实施例10的步骤3，不同的是将原料4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯替换为4-甲氧基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯，制得标题化合物600mg。ESI-MS m/z:315.1[M+H]⁺.

步骤4、4-甲氧基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例10的步骤4，不同的是将4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸替换为4-甲氧基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸，制得标题化合物50mg。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.13(s,1H),8.55(s,1H),8.44(s,1H),8.39-8.37(m,2H),8.14-8.08(m,4H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.92(s,3H),3.31-3.28(m,4H),2.76-2.68(m,4H),2.46(s,3H).ESI-MS m/z:521.4[M+H]⁺.

实施例19：3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例18的制备方法，不同的是将步骤1中的原料4-甲氧基苯甲酸甲酯替换为4-甲基苯甲酸甲酯，将步骤2中的原料1-甲基哌嗪替换为N,N-二甲基哌啶-4-胺，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.22(s,1H),9.14(s,1H),8.60(s,1H),8.46(s,1H),8.39(s,1H),8.27(d,J＝6.9Hz,1H),8.13 -8.04(m,3H),7.82(d,1H,J＝8.3Hz),7.64(d,1H,J＝7.5Hz),3.92(s,3H),3.86-3.76(m,2H),3.10-2.91(m,2H),2.73-2.70(m,1H),2.64(s,3H),2.59(s,6H),2.08-1.91(m,2H),1.62-1.49(m,2H).ESI-MS m/z:533.3[M+H]⁺.

实施例20：3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-甲氧基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例18的制备方法，不同的是将步骤2中的原料1-甲基哌嗪替换为N,N-二甲基哌啶-4-胺，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.00(s,1H),8.86(s,1H),8.64(s,1H),8.44(s,1H),8.26(s,1H),8.19(d,1H,J＝8.1Hz),7.85-7.83(m,2H),7.73(s,1H),7.58(d,1H,J＝8.4Hz),7.09(d,1H,J＝8.7Hz),4.03 -3.95(m,8H),3.03-2.97(m,1H),2.73-2.67(m,2H),2.54(s,6H),2.04-2.01(m,2H),1.73-1.61(m,2H).ESI-MS m/z:549.2[M+H]⁺.

实施例21：4-氯-3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

步骤1、4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯的制备

向4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酸(1g,2.01mmol)中加入二氯亚砜(5ml)，75℃反应1小时。反应液减压浓缩，加入甲醇(10ml)，室温反应1小时。反应完全后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，得到标题化合物1.02g。ESI-MS m/z:270.1[M+H]⁺.

步骤2、4-氯-3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯的制备

制备方法同实施例10的步骤2，不同的是将原料3-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯和1-甲基哌嗪替换为4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯和N,N-二甲基哌啶-4-胺，得标题化合物。ESI-MS m/z:361.1[M+H]⁺.

步骤3、4-氯-3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酸的制备

制备方法同实施例10的步骤3，不同的是将原料4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯替换为4-氯-3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯，制得标题化合物。ESI-MS m/z:361.1[M+H]⁺.

步骤4、4-氯-3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例10的步骤4，不同的是将原料4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸替换为4-氯-3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酸，制得标题化合物。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.38(s,1H),9.14(s,1H),8.59(s,2H),8.39(s,1H),8.30(d,1H,J＝8.2Hz),8.15 -8.12(m,2H),8.08(d,1H,J＝8.5Hz),7.89(d,1H,J＝8.3Hz),7.83(d,1H,J＝8.4Hz),3.92-3.88(m,4H),2.89-2.81(m,4H),2.33(s,6H),1.98-1.95(m,2H),1.53-1.47(m,2H).ESI-MS m/z:553.2[M+H]⁺.

实施例22：N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)异烟酰胺的制备

步骤1、2-(苄硫基)异烟酸甲酯的制备

向1L三颈瓶中加入氢化钠(1.934g,48.35mmol)，四氢呋喃(200ml)，氩气保护，冰浴下滴加苄硫醇(5.68ml,48.35mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，冰浴下搅拌30分钟，滴加2-氟异烟酸甲酯(5g,32.23mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，0℃反应3小时。反应完毕后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到标题化合物7.64g。ESI-MS m/z:260.2[M+H]⁺.

步骤2、2-(氯磺酰基)异烟酸甲酯的制备

向2-(苄硫基)异烟酸甲酯(3.82g,14.75mmol)的二氯甲烷/水(58ml/16ml)溶液中加入醋酸(8ml),0℃下滴加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(8.7g,44.2mmol)的二氯甲烷(33ml)溶液，室温搅拌过夜。反应完毕后，加水稀释，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到标题化合物9.2g。ESI-MS m/z:236.0[M+H]⁺.

步骤3、2-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)异烟酸甲酯的制备

向2-(氯磺酰基)异烟酸甲酯(9g,38.19mmol)的吡啶(25ml)溶液中加入1-甲基哌嗪(5ml,38.19mmol)，80℃搅拌过夜。反应完毕后，减压浓缩，柱层析得到标题化合物1.076g。ESI-MS m/z:300.27[M+H]⁺.

步骤4、2-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)异烟酸的制备

向2-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)异烟酸甲酯(1.03g，3.44mmol)的甲醇/水(4ml/1ml)溶液中加入氢氧化锂(330mg，13.76mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后，减压浓缩，加水稀释，用稀盐酸调pH至4-5，减压浓缩，加少量甲醇打浆，有固体析出，过滤，干燥得到标题化合物611mg。ESI-MS m/z:286.1[M+H]⁺.

步骤5、N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)异烟酰胺的制备

向2-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)异烟酸(100mg,0.35mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(8mL)溶液中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(71mg,0.32mmol)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物(244mg,0.96mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.28ml,1.59mmol)和4-二甲氨基吡啶(4mg,0.03mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后，减压浓缩，柱层析得到标题化合物91mg。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.55(s,1H),9.15(s,1H),8.99(d,1H,J＝4.6Hz),8.61(s,1H),8.46(s,1H),8.40(s,1H),8.27(d,1H,J＝3.5Hz),8.18(s,1H),8.13-8.09(m,2H),7.84(d,1H,J＝8.1Hz),3.92(s,3H),2.70-2.59(m,4H),2.50(s,3H),2.42-2.25(m,4H).ESI-MS m/z:492.2[M+H]⁺.

实施例23：N-(6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)异烟酰胺的制备

步骤1 6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺的制备

向6-溴异喹啉-3-胺(266.6mg,1.20mmol)的1,4-二氧六环(5mL)/水(1mL)溶液中加入1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(350mg,1.43mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(87.4mg,0.12mmol)和碳酸钾(330.3mg,2.4mmol)。氩气保护，100℃下反应过夜。反应完毕后，减压浓缩，柱层析得到标题化合物245mg。ESI-MS m/z:261.3[M+H]⁺.

步骤2N-(6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)异烟酰胺的制备

向6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(83mg,0.32mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5ml)溶液中加入2-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)异烟酸(100mg,0.35mmol)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物(244mg,0.96mmol)、N,N-二异丙基乙胺(206mg,1.59mmol)和4-二甲氨基吡啶(4mg,0.03mmol)，室温过夜。反应完毕后，柱层析得到标题化合物42mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.60(s,1H),9.21(s,1H),8.98(d,2H,J＝5.9Hz),8.66(s,1H),8.54(s,1H),8.44(s,1H),8.38(s,1H),8.26(d,1H,J＝3.6Hz),8.16(d,1H,J＝8.5Hz),7.97-7.90(m,2H),3.24-3.21(m,4H),2.38-2.35(m,4H),2.16(s,3H).ESI-MS m/z:528.2[M+H]⁺.

实施例24：N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备

步骤1、6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-胺的制备

将化合物6-溴异喹啉-3-胺(500mg,2.24mmol)，加入到N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，再加入1,2-二甲基-1H-咪唑(323mg,3.36mmol)，双乙腈氯化钯(II)(58mg,0.22mmol)，醋酸钾(440mg,4.48mmol)，氩气保护，微波150℃反应2小时。反应结束后，抽滤，减压浓缩，柱层析得到标题化合物300mg。ESI-MS m/z:239.2[M+H]⁺

步骤2、N-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)-3-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备

将化合物6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-胺(100mg,0.42mmol)，3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸(167mg,0.504mmol)，2-氯-1-甲基吡啶碘化物(322mg,1.26mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg,0.042mmol)，N,N-二异丙基乙胺(271mg,2.1mmol)，加入到N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中，室温搅拌反应2小时。反应结束，减压浓缩，柱层析得到标题化合物30mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.38(s,1H),9.24(s,1H),8.68(s,1H),8.53-8.39(m,2H),8.16(d,1H,J＝8.3Hz),8.02(s,1H),7.75-7.64(m,2H),7.19(s,1H),3.92-3.84(m,2H),3.69(s,3H),3.13-3.03(m,2H),2.68-2.66(m,1H),2.61(s,6H),2.42(s,3H),2.10-2.04(m,2H),1.69-1.60(m,2H).ESI-MS m/z:551.1[M+H]⁺.

实施例25：N-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备

步骤1、6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺的制备

将1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(189mg,0.8mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)，水(1mL)的混合溶液中,加入6-溴异喹啉-3-胺(150mg，0.67mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(49mg，0.067mmol)和碳酸钾(232mg,1.68mmol)，氩气保护，微波100℃反应2小时。反应完全后，减压浓缩，柱层析得到标题化合物246mg。ESI-MS m/z:251.2[M+H]⁺.

步骤2、N-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备

向6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(80mg,0.32mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸(127mg,0.38mmol)，2-氯-1-甲基吡啶碘化物(204mg,0.79mmol),N,N-二异丙基乙胺(206.5mg,1.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(4mg,0.03mmol)，室温反应2小时。反应完全后，减压浓缩，柱层析得到标题化合物34mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.33(s,1H),9.14(s,1H),8.59(s,1H),8.50(s,1H),8.47-8.38(m,2H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),8.07(d,1H,J＝8.5Hz),7.85(d,1H,J＝8.3Hz),7.69-7.65(m,1H),3.85-3.68(m,3H),2.67(m,2H),2.13(s,6H),1.81-1.78(m,2H),1.47-1.33(m,2H),1.15-1.08(m,2H),1.07-0.97(m,2H).ESI-MS m/z:563.3[M+H]⁺.

实施例26：3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

步骤1、6-(1-(甲基-D3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺的制备

将1-(甲基-D3)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(170mg,0.8mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)，水(1mL)的混合溶液中,加入6-溴异喹啉-3-胺(150mg，0.67mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(49mg,0.067mmol)和碳酸钾(232mg,1.68mmol)，氩气保护，微波100℃反应2小时。反应完全后，减压浓缩，柱层析纯化得标题化合物133mg。ESI-MS m/z:228.1[M+H]⁺.

步骤2、3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-(甲基-D3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

向6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(100mg,0.41mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸(174.8mg,0.53mmol)，2-氯-1-甲基吡啶碘化物(280.8mg,1.1mmol),N,N-二异丙基乙胺(323.8mg,2.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应2小时。反应完全后，减压浓缩，柱层析纯化得标题化合物20mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.33(s,1H),9.14(s,1H),8.59(s,1H),8.44-8.42(m,3H),8.15-8.07(m,3H),7.82(d,1H,J＝8.0Hz),7.70-7.65(m,1H),3.77(d,2H,J＝9.7Hz),2.67-2.64(m,3H),2.25(s,6H),1.87-1.85(m,2H),1.48-1.45(m,2H).ESI-MS m/z:539.22[M+H]⁺.

实施例27：3-((4-乙酰氨基哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

步骤1、4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备

向4-(甲氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(500mg,2.01mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入乙酰氯(473mg,6.03mmol)、三乙胺(610mg,6.03mmol)。室温反应3小时。反应完毕后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，干燥有机相，减压浓缩，得到标题化合物0.64g。ESI-MS m/z:291.4[M+H]⁺.

步骤2、N-甲基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺的制备

向4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(640mg,2.21mmol)的甲醇溶液(12mL)中加入钯/碳(10％)(213mg)，氢气置换三次，室温反应过夜。反应完毕后，过滤，减压浓缩得到标题化合物300mg。ESI-MS m/z:157.2[M+H]⁺.

步骤3、4-氟-3-((4-(N-甲基乙酰胺)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯的制备

向4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(200mg,1.28mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入3-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯(340mg,1.35mmol)，80℃加热反应过夜。反应完毕后，减压浓缩，得到标题化合物500mg。ESI-MS m/z:373.1[M+H]⁺.

步骤4、4-氟-3-((4-(N-甲基乙酰胺)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酸的制备

向4-氟-3-((4-(N-甲基乙酰胺)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(300mg,0.81mmol)的甲醇(5mL)和水(5mL)的混合溶液中加入氢氧化锂(97mg,4.05mmol)，室温反应4小时。反应完毕后，减压浓缩，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，水相用1M盐酸调pH至3-4，有白色固体析出。抽滤，烘干得到标题化合物300mg。ESI-MS m/z:359.2[M+H]⁺.

步骤5、3-((4-乙酰氨基哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

向4-氟-3-((4-(N-甲基乙酰胺)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酸(224mg,0.63mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(100mg,0.45mmol)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物(302mg,1.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(288mg,2.23mmol)和4-二甲氨基吡啶(6mg,0.05mmol)，室温反应4小时。反应完毕后，柱层析得标题化合物32mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.32(s,1H),9.14(s,1H),8.59(s,1H),8.50-8.41(m,2H),8.39(s,1H),8.14(s,1H),8.12(s,1H),8.08(d,1H,J＝8.5Hz),7.82(d,1H,J＝8.5Hz),7.71-7.64(m,1H),3.91(s,3H),3.87-3.84(m,1H),2.78-2.64(m,7H),1.97(d,3H,J＝8.5Hz),1.57-1.54(m,2H).ESI-MS m/z:565.2[M+H]⁺.

实施例28：3-((4-(环丙基(甲基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

步骤1、叔丁基4-(环丙基氨基)哌啶-1-羧酸盐的制备

向4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g,25.09mmol)的乙醇(20mL)溶液中，加入冰醋酸(20mL)，环丙胺(1.43g,25.09mmol)，搅拌半小时，加入氰基硼氢化钠(3.15g,50.19mmol)，室温反应4小时。反应结束后，用氯化铵饱和水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到标题化合物5.13g。ESI-MS m/z:141.3[M+H]⁺.

步骤2、4-(环丙基(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备

向叔丁基4-(环丙基氨基)哌啶-1-羧酸盐(5.13g,21.35mmol)的甲醇溶液(50ml)中加入多聚甲醛(1.93g,21.35mmol)，氰基硼氢化钠(13.42g,213.48mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取，减压浓缩，得到标题化合物2g。ESI-MS m/z:155.3[M+H]⁺.

步骤3、N-环丙基-N-甲基哌啶-4-胺三氟乙酸盐的制备

向4-(环丙基(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g,7.87mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(4mL)，室温反应2小时。反应完成后，减压浓缩，得到标题化合物373mg。ESI-MS m/z:155.3[M+H]⁺.

步骤4、3-((4-(环丙基(甲基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯的制备

向N-环丙基-N-甲基哌啶-4-胺三氟乙酸盐(373mg,1.39mmol)的吡啶溶液(10ml)中加入3-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯(613.36mg,2.42mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，减压浓缩，得到标题化合物522mg。ESI-MS m/z:371.2[M+H]⁺.

步骤5、3-((4-(环丙基(甲基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸的合成

将3-((4-(环丙基(甲基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯(522mg,1.41mmol)加入甲醇(5ml)，水(5ml)的混合溶液中，再加入氢氧化锂(135.06mg,5.64mmol)，室温反应2小时。调节pH至3-4，产物析出，抽滤得到固体，烘干得到标题化合物60mg。ESI-MSm/z:257.2[M+H]⁺.

步骤6、3-((4-(环丙基(甲基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

向3-((4-(环丙基(甲基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸(60mg,0.234mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2ml)溶液中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(52.29mg,0.234mmol)，2-氯-1-甲基吡啶碘化物(179.48mg,0.703mmol)，N,N-二异丙基乙胺(151.21mg,1.170mmol)，4-二甲氨基吡啶(2.86mg,0.023mmol)，室温反应过夜。反应完毕后，柱层析得到标题化合物15mg。¹H NMR(400MHz,MeOD):δ9.01(s,1H),8.56(s,1H),8.49(d,1H,J＝4.6Hz),8.35-8.33(m,1H),8.18(s,1H),8.03-7.99(m,3H),7.78(d,1H,J＝8.3Hz),7.54(t,1H,J＝9.2Hz),4.05-4.03(m,2H),3.93(s,3H),3.17-3.11(m,1H),2.82-2.65(m,5H),2.51(s,1H),2.19-2.16(m,2H),1.82-1.74(m,2H),0.84-0.80(m,2H),0.76(s,2H).ESI-MS m/z:563.3[M+H]⁺.

实施例29：3-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

步骤1、3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯的制备

向3-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯(0.20g,0.79mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中缓慢加入4-叔丁氧羰基氨基哌啶(158.50mg,0.79mmol)，加入完毕后，反应体系于室温搅拌2小时。反应完毕后，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物250mg。ESI-MSm/z:317.1[M+H]⁺.

步骤2、3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸的制备

向3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯(0.25g,0.60mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中缓慢加入氢氧化锂(57.50mg,2.40mmol)和水(6mL)，加入完毕后，反应体系于室温搅拌2小时。反应完毕后，减压浓缩，稀盐酸调pH值为3，减压浓缩，有固体析出，过滤得滤饼，干燥得到标题化合物260mg。ESI-MS m/z:303.1[M+H]⁺.

步骤3、(1-((2-氟-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备

向3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸(80mg,0.20mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)溶液中缓慢加入2-氯-1-甲基吡啶碘化物(152mg,0.60mmol)，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(44.60mg,0.20mmol)、4-二甲氨基吡啶(2.40mg,0.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(128.50mg,0.99mmol)，加入完毕后，反应体系于室温搅拌过夜。反应完毕后，加水有固体析出，过滤得滤饼，干燥得到标题化合物90mg。ESI-MS m/z:609.3[M+H]⁺.

步骤4、3-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

向(1-((2-氟-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.09g,0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢加入4M盐酸/二氧六环(5mL)，加入完毕后，反应体系于室温搅拌2小时。反应完毕后，加入碳酸钾(4.15g,30mmol)于室温搅拌1小时后，抽滤，滤饼柱层析得到标题化合物23mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.32(s,1H),9.14(s,1H),8.59(s,1H),8.46-8.38(m,3H),8.13(d,2H,J＝10.0Hz),8.08(d,1H,J＝8.5Hz),7.82(d,1H,J＝9.1Hz),7.70-7.64(m,1H),3.91(s,3H),3.70-3.67(m,2H),2.78-2.67(m,3H),1.86-1.82(m,2H),1.41-1.33(m,2H).ESI-MS m/z:509.2[M+H]⁺.

实施例30：3-((4-(环丙氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

步骤1、3-((1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯的制备

向3-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯(350mg,1.39mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(218mg,1.53mmol)，碳酸氢钠(291mg,3.46mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，水洗，二氯甲烷萃取，减压浓缩得到标题化合物450mg。ESI-MS m/z:360.2[M+H]⁺.

步骤2、3-((1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸的制备

向3-((1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯(450mg,1.25mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(6mL)的混合溶液中加入氢氧化锂(120mg,5.00mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后，减压浓缩，加水稀释，乙酸乙酯萃取，水相用稀盐酸调pH至4-5，有白色固体析出，干燥得到标题化合物339mg。ESI-MS m/z:344.3[M+H]⁺.

步骤3、3-((1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

向3-((1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸(170mg,0.49mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(92mg,0.41mmol)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物(262.1mg,1.02mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.365mL,2.04mmol)和4-二甲氨基吡啶(5.1mg,0.04mmol)，室温搅拌3小时。反应完毕后，加水，有固体析出，抽滤，干燥得到标题化合物158mg。ESI-MS m/z:552.5[M+H]⁺.

步骤4、4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-氧代哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

冰浴下向3-((1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺(100mg,0.18mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(6mL)，室温搅拌1小时。反应完毕后，减压浓缩得标题化合物91mg。ESI-MS m/z:508.5[M+H]⁺.

步骤5、3-((4-(环丙氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

向4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-氧代哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酰胺(91mg,0.18mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入环丙胺4滴和三乙酰氧基硼氢化钠(114.5mg,0.54mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后，饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩，柱层析得到标题化合物33mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.32(s,1H),9.14(s,1H),8.59(s,1H),8.44-8.39(m,2H),8.15-8.12(m,3H),8.07(d,1H,J＝8.5Hz),7.82(d,1H,J＝8.4Hz),7.66(t,1H,J＝9.2Hz),3.91(s,3H),2.79(t,2H,J＝10.7Hz),2.67(m,2H),2.33(s,1H),2.07(s,1H),1.90(d,2H,J＝11.5Hz),1.34(m,2H),0.37(d,2H,J＝4.7Hz),0.20-0.18(m,2H).ESI-MS m/z:549.3[M+H]⁺.

实施例31：3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-N-(6-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

步骤1、3-溴-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶的制备

向六氢吡啶(0.96g,11.289mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢加入5-溴吡啶-3-甲醛(2.00g,10.752mmol)，三乙酰基硼氢化钠(3.41g,16.128mmol)，加入完毕后，反应体系于室温搅拌2小时。反应完毕后，加入1M的氢氧化钠水溶液(50mL)于室温搅拌1小时。再加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物2.1g。ESI-MS m/z:255.1[M+H]⁺.

步骤2、(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)硼酸的制备

向反应瓶中加入3-溴-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶(0.40g,1.57mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液，再加入联硼酸频那醇酯(0.99g,3.92mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(57.40mg,0.08mmol)，醋酸钾(0.46g,4.70mmol)，加入完毕后氩气保护，90℃微波反应2小时。反应完毕后抽滤，减压浓缩，柱层析得标题化合物450mg。ESI-MS m/z:221.2[M+H]⁺.

步骤3、6-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)异喹啉-3-胺的制备

向反应瓶中加入二氧六环(9mL)，(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)硼酸(177.5mg,0.81mmol)，6-溴异喹啉-3-胺(120mg,0.54mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(39.40mg,0.05mmol)，碳酸钾(185.90mg,1.345mmol)，水(1.8mL)，加入完毕后氩气保护，95℃反应过夜。反应完毕后抽滤，减压浓缩，柱层析得标题化合物150mg。ESI-MS m/z:319.2[M+H]⁺.

步骤4、3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-N-(6-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

向6-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)异喹啉-3-胺(65.26mg,0.21mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中缓慢加入2-氯-1-甲基吡啶碘化物(157.20mg,0.62mmol)、3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(70mg,0.25mmol)、N,N-二异丙基乙胺(132.60mg,1.03mmol)，反应体系于室温搅拌过夜。反应完毕后，柱层析得标题化合物26mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.44(s,1H),9.32(s,1H),9.16(s,1H),8.78(s,1H),8.72(s,1H),8.40(d,3H,J＝10.1Hz),8.28(d,1H,J＝8.6Hz),8.13(s,1H),8.02-7.94(m,2H),7.87-7.81(m,1H),4.48-4.25(m,2H),3.12-2.75(m,8H),2.33(s,3H),2.26-2.13(m,4H),1.75-1.55(m,4H),1.50-1.34(m,2H).ESI-MS m/z:585.3[M+H]⁺.

实施例32：N-(6-(6-(环丙氨基)吡嗪-2-基)异喹啉-3-基)-3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

步骤1、6-溴-N-环丙基吡嗪-2-胺的制备

向2,6-二溴吡嗪(1g,4mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入环丙胺(1.46ml,21mmol)，室温搅拌1小时。反应完毕后，减压浓缩，柱层析得到标题化合物212mg。ESI-MS m/z:214.1[M+H]⁺.

步骤2、6-(6-(环丙氨基)吡嗪-2-基)异喹啉-3-胺的制备

向6-溴-N-环丙基吡嗪-2-胺(120mg,0.56mmol)的1,4-二氧六环/水(5ml/0.5ml)溶液中加入(3-氨基异喹啉-6-基)硼酸(110mg,0.59mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(41mg,0.06mmol)和碳酸钾(155mg,1.12mmol)，氩气保护，100℃下微波反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤除去催化剂，柱层析得到标题化合物90mg。ESI-MS m/z:278.2[M+H]⁺.

步骤3、N-(6-(6-(环丙氨基)吡嗪-2-基)异喹啉-3-基)-3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

向6-(6-(环丙氨基)吡嗪-2-基)异喹啉-3-胺(33mg,0.12mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酸(37mg,0.12mmol)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物(91mg,0.36mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.1ml,0.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.5mg,0.01mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后，过滤，减压浓缩，柱层析得到标题化合物26mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.40(s,1H),9.28(s,1H),8.74(s,1H),8.66(s,1H),8.61(s,1H),8.42(s,2H),8.28(d,1H,J＝8.2Hz),8.21(d,1H,J＝8.3Hz),8.06(s,1H),7.98(d,1H,J＝7.1Hz),7.84(d,1H,J＝7.6Hz),7.48(s,1H),3.83-3.71(m,2H),3.44-3.35(m,2H),2.83-2.73(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.36(s,6H),1.97-1.84(m,2H),1.62-1.46(m,2H),0.90-0.75(m,2H),0.6-0.46(m,2H).ESI-MS m/z:572.3[M+H]⁺.

实施例33：N-(6-(6-(环丙氨基)吡嗪-2-基)异喹啉-3-基)-3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例32，不同的是将步骤3中的原料3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酸替换为3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.42(s,1H),9.27(s,1H),8.71(s,1H),8.65(s,1H),8.61(s,1H),8.47(d,2H,J＝6.6Hz),8.27(d,1H,J＝8.4Hz),8.21(d,1H,J＝8.5Hz),8.06(s,1H),7.68(t,1H,J＝9.2Hz),7.48(s,1H),3.83-3.73(m,2H),2.81-2.74(m,1H),2.71-2.63(m,2H),2.30(s,6H),2.04-1.94(m,1H),1.92-1.83(m,2H),1.53-1.41(m,2H),0.89-0.78(m,2H),0.59-0.47(m,2H).ESI-MS m/z:590.2[M+H]⁺.

实施例34：3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例32中的步骤2-3，不同的是将步骤2中的原料6-溴-N-环丙基吡嗪-2-胺替换为2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪，制得标题化合物11mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.48(s,1H),9.87(s,1H),9.36(s,1H),9.26(s,1H),8.90(s,1H),8.82(s,1H),8.48(s,2H),8.34(s,1H),8.15(s,1H),7.71(d,1H,J＝8.5Hz),3.82-3.78(m,2H),2.72-2.64(m,3H),2.38(s,6H),1.98-1.87(m,2H)1.61-1.45(m,2H).ESI-MS m/z:603.2[M+H]⁺.

实施例35：3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例32中的步骤2-3，不同的是将步骤2中的原料6-溴-N-环丙基吡嗪-2-胺替换为4-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.34(s,1H),9.15(s,1H),8.60(s,1H),8.46(s,3H),8.16(s,2H),8.09(d,1H,J＝8.4Hz),7.83(d,1H,J＝8.4Hz),7.68(t,1H,J＝8.7Hz),4.79-4.61(m,2H),4.56-4.40(m,4H),3.91-3.75(m,2H),3.55-3.42(m,2H),2.72-2.62(m,2H),2.35(s,6H),1.97-1.85(m,2H),1.63-1.42(m,2H).ESI-MS m/z:593.3[M+H]⁺.

实施例36：N-(6-(6-(异丙基氨基)吡嗪-2-基)异喹啉-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰)苯甲酰胺的制备

步骤1、6-溴-N-异丙基吡嗪-2-胺的制备

将化合物6-溴吡嗪-2-胺(917mg,5.27mmol)，加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再加入2-碘丙烷(1.08g,6.32mmol)，氢氧化钾(591mg,10.54mmol)，搅拌反应3小时，反应结束后，加入乙酸乙酯溶解。有机溶液用水洗两次后，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯得到标题化合物500mg。ESI-MS m/z:216.0[M+H]⁺.

步骤2、(3-氨基异喹啉-6-基)硼酸的制备

将化合物6-溴异喹啉-3-胺(400mg,1.79mmol)，联硼酸频那醇酯(545mg,2.15mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(130mg,0.18mmol)，醋酸钾(527mg,5.37mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氩气保护，100℃搅拌反应12小时，反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析得到标题化合物400mg。ESI-MS m/z:189.1[M+H]⁺.

步骤3、6-(6-(异丙基氨基)吡嗪-2-基)异喹啉-3-胺的制备

将化合物6-溴-N-异丙基吡嗪-2-胺(248mg,1.15mmol)，(3-氨基异喹啉-6-基)硼酸(216mg,1.15mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(84mg,0.115mmol)，碳酸钾(318mg,2.3mmol)，加入到二氧六环(5ml)，水(0.5mL)中，氩气保护，100℃搅拌反应12小时，反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析得到标题化合物270mg。ESI-MS m/z:280.2[M+H]⁺.

步骤4、N-(6-(6-(异丙基氨基)吡嗪-2-基)异喹啉-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰)苯甲酰胺的制备

将化合物3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(90mg,0.32mmol)，6-(6-(异丙基氨基)吡嗪-2-基)异喹啉-3-胺(97mg,0.35mmol)，2-氯-1-甲基吡啶碘化物(267mg,1.05mmol)，4-二甲氨基吡啶(4mg,0.032mmol)，N,N-二异丙基乙胺(205mg,1.59mmol)，加入到无水N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中，室温搅拌反应2小时，反应结束后，减压浓缩，柱层析得到标题化合物13mg，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.42(s,1H),9.27(s,1H),8.74(s,1H),8.63(s,1H),8.48(s,1H),8.42(d,2H,J＝12.2Hz),8.26(d,1H,J＝8.7Hz),8.20(d,1H,J＝8.6Hz),7.98(d,1H,J＝7.9Hz),7.94(s,1H),7.85(t,1H,J＝7.7Hz),7.15(d,1H,J＝7.1Hz),4.26-4.17(m,1H),3.09-2.82(m,4H),2.51(s,3H),2.41-2.18(m,4H),1.27(d,6H,J＝6.4Hz).ESI-MS m/z:546.3[M+H]⁺.

实施例37：3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

步骤1、2-溴-6-异丙氧基吡嗪的制备

将异丙醇(278mg,4.62mmol)加入到四氢呋喃(20mL)中，氩气保护，降温至0℃加入氢化钠(60％)(336mg,8.4mmol)，搅拌反应30分钟，加入2,6-二溴吡嗪(1g,4.2mmol)，搅拌反应2小时，反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，水洗两次，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得到标题化合物790mg。ESI-MS m/z:217.0[M+H]⁺.

步骤2、(3-氨基异喹啉-6-基)硼酸的制备

将化合物6-溴异喹啉-3-胺(400mg,1.79mmol)，联硼酸频那醇酯(545mg,2.15mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(131mg,0.18mmol)，醋酸钾(527mg,5.37mmol)溶于二氧六环(10ml)中，氩气保护，100℃搅拌反应12小时，反应结束后，抽滤，减压浓缩，柱层析得到标题化合物400mg。ESI-MS m/z:189.1[M+H]⁺.

步骤3、6-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)异喹啉-3-胺的制备

将化合物2-溴-6-异丙氧基吡嗪(250mg,1.15mmol)，(3-氨基异喹啉-6-基)硼酸(216mg,1.15mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(84mg,0.115mmol)，磷酸钾(610mg,2.88mmol)，加入到二氧六环/水(5mL/0.5mL)中，氩气保护，100℃搅拌反应12小时，反应结束，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析得到标题化合物300mg。ESI-MS m/z:281.39[M+H]⁺.

步骤4、3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

将化合物3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸(106mg,0.32mmol)，6-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)异喹啉-3-胺(60mg,0.22mmol)，2-氯-1-甲基吡啶碘化物(164mg,0.64mmol)，4-二甲氨基吡啶(3mg,0.021mmol)，N,N-二异丙基乙胺(138mg,1.07mmol)，加入到无水N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中，室温搅拌反应2小时，反应结束后，减压浓缩，制备分离得到标题化合物51mg。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.46(s,1H),9.31(s,1H),9.03(s,1H),8.76(d,J＝9.4Hz,2H),8.55–8.42(m,2H),8.35–8.22(m,3H),7.71(t,J＝9.2Hz,1H),5.59–5.45(m,1H),3.94–3.84(m,2H),3.16–2.88(m,2H),2.69–2.66(m,1H),2.61(s,6H),2.07–1.97(m,2H),1.67–1.55(m,2H),1.43(d,J＝6.0Hz,6H).ESI-MS m/z:593.57[M+H]⁺.

实施例38：3-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(6-(异丙基氨基)吡嗪-2-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例37，不同的是将步骤3中的原料3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酸替换为3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.42(s,1H),9.27(s,1H),8.72(s,1H),8.63(s,1H),8.51-8.38(m,3H),8.25(d,1H,J＝8.3Hz),8.20(d,1H,J＝8.6Hz),7.94(s,1H),7.69(t,1H,J＝9.3Hz),7.15(d,1H,J＝7.1Hz),4.27-4.17(m,1H),3.84-3.74(m,2H),2.73-2.62(m,2H),2.32(s,6H),2.06-1.94(m,1H),1.93-1.83(m,2H),1.55-1.42(m,2H),1.26(d,6H,J＝6.4Hz).ESI-MS m/z:592.3[M+H]⁺.

实施例39：N-(6-(5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备

步骤1、4-溴-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑的制备

向4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(0.5g,27.76mmol)的二氯甲烷(15mL)中加入3,3-二氟氮芥盐酸盐(540mg,41.64mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(883mg,41.64mmol)。室温反应3小时。反应完毕后，加1M氢氧化钠(10ml)水溶液淬灭，萃取，分液，浓缩有机相得到标题化合物0.8g。ESI-MS m/z:266.1[M+H]⁺.

步骤2、6-(5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺的制备

向4-溴-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑(140mg,0.53mmol)的二氧六环/水(10/2ml)溶液中加入(3-氨基异喹啉-6-基)硼酸(148mg,0.79mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(39mg,0.053mmol)和碳酸钾(183mg,1.32mmol)。氩气保护，100℃微波反应2小时，反应完毕后，减压浓缩，柱层析得标题化合物98mg。ESI-MS m/z:330.1[M+H]⁺.

步骤3、N-(6-(5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备

/>

向3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸(80mg,0.24mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入6-(5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(66mg,0.20mmol)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物(137mg,0.606mmol)、N,N-二异丙基乙胺(130mg,1.01mmol)和4-二甲氨基吡啶(3mg,0.02mmol)，室温过夜反应。反应完毕后。制备分离得到标题化合物22mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.35(s,1H),9.21(s,1H),8.63(s,1H),8.45(dd,2H,J＝12.2,5.4Hz),8.13(d,1H,J＝5.8Hz),8.02(s,1H),7.81(s,1H),7.76-7.70(m,1H),7.67(d,1H,J＝9.3Hz),4.06(s,2H),3.95(s,3H),3.85-3.76(m,2H),3.60(t,4H,J＝12.2Hz),2.75-2.62(m,3H),2.34(s,6H),1.95-1.84(m,2H),1.56-1.14(m,2H).ESI-MS m/z:642.1[M+H]⁺.

实施例40：3-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例39的制备方法，不同的是将步骤1中的原料3,3-二氟氮芥盐酸盐替换为吡咯烷，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.33(s,1H),9.19(s,1H),8.59(s,1H),8.43(m,2H),8.13-8.04(m,2H),7.82(s,1H),7.76(d,1H,J＝8.5Hz),7.66(t,1H,J＝9.3Hz),3.93(s,3H),3.85(s,2H),3.79-3.68(m,2H),2.73-2.62(m,3H),2.48-2.44(m,4H),2.13(s,6H),1.83-1.74(m,2H),1.73-1.59(m,4H),1.47-1.35(m,2H).ESI-MS m/z:620.3[M+H]⁺.

实施例41：3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例39的制备方法，不同的是将步骤1中的原料3,3-二氟氮芥盐酸盐替换为六氢吡啶，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.33(s,1H),9.19(s,1H),8.60(s,1H),8.46(d,1H,J＝6.7Hz),8.16(s,1H),8.14(s,1H),8.10(d,1H,J＝8.5Hz),7.84(s,1H),7.77(d,1H,J＝8.2Hz),7.68(t,1H,J＝9.3Hz),3.93(s,3H),3.86-3.79(m,2H),3.70-3.65(m,2H),2.67(t,4H,J＝11.6Hz),2.44-2.40(m,6H),2.39-2.36(m,3H),1.97-1.90(m,2H),1.57-1.45(m,6H),1.43-1.35(m,2H).ESI-MS m/z:634.3[M+H]⁺.

实施例42：N-(6-(1-甲基-5-(吗啉甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例39的制备方法，不同的是将步骤1中的原料3,3-二氟氮芥盐酸盐替换为吗啉，步骤3中原料3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸替换为3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.33(s,1H),9.20(s,1H),8.63(s,1H),8.42-8.31(m,2H),8.16-8.07(m,2H),7.95(d,1H,J＝7.7Hz),7.89-7.80(m,2H),7.77(d,1H,J＝8.2Hz),3.94(s,3H),3.75(s,2H),3.62-3.50(m,4H),2.06-2.92(m,4H),2.45-2.30(m,8H),2.15(s,3H).ESI-MS m/z:590.3[M+H]⁺.

实施例43：3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1H)-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

步骤1、1-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1H-吡唑的制备

向4-四氢吡喃基甲磺酸酯(1g,5.43mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中缓慢加入1-甲基-5-羟基吡唑(0.49g,5.04mmol)、碳酸钾(1.39g,10.09mmol)，加入完毕后，反应体系于80℃搅拌反应过夜。反应完毕后，减压浓缩，加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物1.2g。ESI-MS m/z:183.2[M+H]⁺.

步骤2、6-(1-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺的制备

向反应瓶中加入1-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1H-吡唑(350mg,1.92mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(8mL)溶液，再加入6-溴异喹啉-3-胺(285.60mg,1.28mmol)、双乙腈氯化钯(II)(33.00mg,0.13mmol)和醋酸钾(251mg,2.56mmol)，氩气保护，150℃微波反应2小时。反应完毕后抽滤，滤液减压浓缩，柱层析得到标题化合物93mg。ESI-MS m/z:325.2[M+H]⁺.

步骤3、3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1H)-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

向6-(1-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(93.00mg,0.287mmol)的N,N-二甲基苯胺(1.5mL)溶液中缓慢加入2-氯-1-甲基吡啶碘化物(219.90mg,0.86mmol)、3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸(94.80mg,0.287mmol)、4-二甲氨基吡啶(3.50mg,0.03mmol)和N,N-二异丙基乙胺(185.50mg,1.44mmol)，加入完毕后，反应体系于室温搅拌过夜。反应完毕后，柱层析得到标题化合物103mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.34(s,1H),9.16(s,1H),8.58(s,1H),8.46(d,2H,J＝6.7Hz),8.13(d,1H,J＝5.7Hz),8.09(d,1H,J＝9.9Hz),7.96(s,1H),7.84(d,1H,J＝8.5Hz),7.71-7.65(m,1H),4.29-4.22(m,1H),3.86-3.78(m,4H),3.75(s,3H),3.25-3.22(m,2H),2.68-2.65(m,2H),2.42(s,6H),2.34-2.32(m,1H),1.96-1.86(m,4H),1.75-1.66(m,2H),1.57-1.47(m,2H).ESI-MS m/z:637.3[M+H]⁺.

实施例44：N-(6-(5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备

步骤1、(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮的制备

向4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(300mg,1.463mmol)的N,N-二甲基苯胺(4mL)溶液中缓慢加入2-氯-1-甲基吡啶碘化物(1.12g,4.39mmol)、3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(189.60mg,1.463mmol)、4-二甲氨基吡啶(17.80mg,0.146mmol)和N,N-二异丙基乙胺(945.60mg,7.32mmol)，反应体系于室温搅拌过夜。反应完毕后，减压浓缩，柱层析得到标题化合物240mg。ESI-MS m/z:280.0[M+H]⁺.

步骤2、(4-(3-氨基异喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮的制备

向反应瓶中加入(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(100mg,0.357mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液，再加入(3-氨基异喹啉-6-基)硼酸(100mg,0.535mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(26mg,0.04mmol)，磷酸钾(189.50mg,0.89mmol)和水(1mL)，加入完毕后氮气保护，90℃微波反应2小时。反应完毕后抽滤，减压浓缩，柱层析得到标题化合物90mg。ESI-MS m/z:344.2[M+H]⁺.

步骤3、N-(6-(5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备

向(4-(3-氨基异喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(90mg,0.262mmol)的N,N-二甲基苯胺(1.5mL)溶液中缓慢加入2-氯-1-甲基吡啶碘化物(201mg,0.79mmol)、3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸(86.60mg,0.262mmol)、4-二甲氨基吡啶(3.20mg,0.026mmol)和N,N-二异丙基乙胺(169.50mg,1.31mmol)，反应体系于室温搅拌过夜。反应完毕后，柱层析得到标题化合物44mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.40(s,1H),9.24(s,1H),8.64(s,1H),8.46(d,2H,J＝6.4Hz),8.19-8.12(m,2H),8.00(s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.60(d,1H,J＝8.5Hz),4.64-4.45(m,2H),3.96(s,3H),3.94-3.85(m,2H),3.84-3.75(m,2H),2.70-2.64(m,3H),2.35(s,6H),1.93-1.84(m,2H),1.58-1.44(m,2H).ESI-MS m/z:656.3[M+H]⁺.

实施例45：N-(6-(5-环丙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备

步骤1、5-环丙氧基-1-甲基-1H-吡唑的制备

向1-甲基-5-羟基吡唑(1g,10.19mmol)的N,N-二异丙基乙胺(20mL)溶液中加入溴代环丙烷(1.84g,15.29mmol)、碳酸铯(16.60g,50.97mmol)，反应体系于100℃搅拌过夜。反应完毕后，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物1.4g。ESI-MS m/z:139.1[M+H]⁺.

步骤2、6-(5-环丙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺的制备

向反应瓶中加入5-环丙氧基-1-甲基-1H-吡唑(350.00mg,2.533mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(8mL)溶液，再加入6-溴异喹啉-3-胺(376.70mg,1.69mmol)、双乙腈氯化钯(II)(131mg,0.504mmol)，醋酸钾(663mg,6.76mmol)，加入完毕后氮气保护，150℃反应过夜。反应完毕后抽滤，减压浓缩，柱层析得到标题化合物50mg。ESI-MS m/z:281.2[M+H]⁺.

步骤3、N-(6-(5-环丙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备

向6-(5-环丙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(50.00mg,0.178mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)溶液中缓慢加入2-氯-1-甲基吡啶碘化物(136.60mg,0.535mmol)、3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸(58.90mg,0.178mmol)、4-二甲氨基吡啶(2.17mg,0.018mmol)和N,N-二异丙基乙胺(115.00mg,0.89mmol)，加入完毕后，反应体系于室温搅拌过夜，柱层析得到标题化合物8mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.35(s,1H),9.16(s,1H),8.59(s,1H),8.46(d,J＝6.8Hz,2H),8.15–8.10(m,1H),8.07(s,1H),7.96(s,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.71–7.64(m,1H),4.19-4.12(m,1H),3.85-3.77(m,2H),3.75(s,3H),2.70-2.64(m,3H),2.25(s,6H),1.89-1.81(m,2H),1.49-1.42(m,2H),0.87-0.81(m,2H),0.63-0.55(m,2H).ESI-MS m/z:593.3[M+H]⁺.

实施例46：3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例45的制备方法，不同的是将步骤1中的原料溴代环丙烷替换为4-甲基苯磺酸甲酯，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.29(s,1H),9.07(s,1H),8.52(d,2H,J＝11.6Hz),8.47-8.33(m,3H),8.00(s,2H),7.66(t,1H,J＝9.0Hz),3.81-3.69(m,2H),3.63(s,3H),3.41(s,3H),2.75-2.61(m,2H),2.23-2.16(m,1H),2.13(s,6H),1.87-1.70(m,2H),1.52-1.34(m,2H).ESI-MS m/z:567.59[M+H]⁺.

实施例47：N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备

步骤1 4-((3-(甲氧羰基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备

在0℃和氩气保护的条件下，向1H-吡咯-3-羧酸甲酯(440mg,3.52mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)中，加入氢化钠(140.96mg,3.52mmol)，搅拌0.5小时后，加入4-(氯磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g,7.07mmol)，继续搅拌0.5小时，撤去冰浴，室温搅拌0.5小时。反应完毕后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱层析得到标题化合物2.4g。ESI-MS m/z:373.3[M+H]⁺.

步骤2 1-(哌啶-4-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备

向4-((3-(甲氧羰基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.4g,6.46mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入三氟乙酸溶液(5.16g,45.24mmol)，常温下反应2小时。反应完毕后，减压浓缩，柱层析得到标题化合物1.17g。ESI-MS m/z:273.3[M+H]⁺.

步骤3甲基1-((1-甲基哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸酯的制备

向1-(哌啶-4-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.17g,4.314mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入多聚甲醛(1.55g,17.26mmol)、氰基硼氢化钠(2.71g,43.14mmol)室温反应0.5小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，有固体析出，抽滤，得到滤液，减压浓缩，柱层析得到标题化合物924.91mg。ESI-MS m/z:287.3[M+H]⁺.

步骤4 1-((1-甲基哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备

向甲基1-((1-甲基哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸酯(924.91mg,3.23mmol)甲醇溶液(5ml)中加入氢氧化锂水溶液(309.43mg,5ml)，常温下反应2小时。反应完毕后，调节pH至3-4，产物析出，抽滤得到固体，烘干得到标题化合物360mg。ESI-MS m/z:273.3[M+H]⁺.

步骤5N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备

向1-((1-甲基哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(124mg,0.467mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5ml)溶液中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(120mg,0.467mmol)，1-甲基咪唑(130.76mg,1.604mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(153mg,0.549mmol)，室温反应过夜。反应结束后，柱层析得到标题化合物24mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.70(s,1H),9.09(s,1H),8.55(s,1H),8.37(s,1H),8.21(s,1H),8.10(d,2H,J＝2.9Hz),8.04(d,1H,J＝8.4Hz),7.78(d,1H,J＝8.1Hz),7.30(s,1H),7.02(s,1H),3.91(s,3H),3.74-3.68(m,1H),2.84-2.82(m,2H),2.13(s,3H),1.91-1.82(m,4H),1.66-1.53(m,2H).ESI-MS m/z:479.3[M+H]⁺.

实施例48：3-((4-(环丙氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例47的制备方法，不同的是将步骤1中的原料1H-吡咯-3-羧酸甲酯替换为2,5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.21(s,1H),9.08(s,1H),8.53(s,1H),8.37(s,1H),8.11(s,2H),8.04(d,1H,J＝8.3Hz),7.78(d,1H,J＝8.1Hz),6.81(s,1H),3.92(s,3H),3.66-3.46(m,1H),2.92-2.81(m,2H),2.74(s,3H),2.38(s,3H),2.16(s,3H),2.05-1.87(m,2H),1.84-1.64(m,4H).ESI-MS m/z:401.2[M+H]⁺.

实施例49：2-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备

制备方法同实施例47的制备方法，不同的是将步骤1中的原料1H-吡咯-3-羧酸甲酯替换为2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.37(s,1H),9.09(s,1H),8.55(s,1H),8.37(s,1H),8.11(d,2H,J＝5.1Hz),8.04(d,1H,J＝8.5Hz),7.79(d,1H,J＝8.4Hz),7.16(d,1H,J＝3.3Hz),7.12(d,1H,J＝3.2Hz),3.91(s,3H),3.72-3.64(m,1H),2.92-2.83(m,2H),2.78(s,3H),2.19(s,3H),2.04-1.97(m,2H),1.83-1.76(m,2H),1.75-1.66(m,2H).ESI-MS m/z:493.2[M+H]⁺.

实施例50：4-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备

制备方法同实施例47的制备方法，不同的是将步骤1中的原料1H-吡咯-3-羧酸甲酯替换为4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.62(s,1H),9.08(s,1H),8.55(s,1H),8.36(s,1H),8.22(d,1H,J＝1.9Hz),8.10(d,2H,J＝6.5Hz),8.03(d,1H,J＝8.5Hz),7.77(d,1H,J＝8.5Hz),7.09(s,1H),3.91(s,3H),3.69-3.59(m,1H),2.92-2.80(m,2H),2.71-2.61(m,2H),2.28(s,3H),2.15(s,3H),1.90-1.82(m,2H,J＝15.2Hz),1.63-1.57(m,2H).ESI-MS m/z:493.2[M+H]⁺.

实施例51：N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备

步骤1、甲基1-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸酯的制备

将1H-吡咯-3-羧酸甲酯(126mg,1.01mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液氩气保护，冰浴下，分三次加入NaH(60％)(81mg,2.01mmol)，搅拌30分钟，加入4-甲基哌嗪-1-磺酰氯(300mg，1.51mmol)，室温反应1小时。反应结束后，加大量水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩得到标题化合物300mg。ESI-MS m/z:288.4[M+H]⁺.

步骤2、甲基1-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备

将甲基1-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸酯(300mg,1.045mmol)加入四氢呋喃(5mL)，水(5mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂(100mg,4.18mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩溶剂，加水稀释，柱层析得到标题化合物230mg。ESI-MS m/z:274.1[M+H]⁺.

步骤3、N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备

向甲基1-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(117mg,0.43mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(64mg，0.29mmol)、1-甲基咪唑(82mg,0.99mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(200mg,0.71mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，柱层析得到标题化合物36mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.68(s,1H),9.10(s,1H),8.55(s,1H),8.38(s,1H),8.24(s,1H),8.13-8.07(m,2H),8.04(d,1H,J＝8.6Hz),7.78(d,1H,J＝8.5Hz),7.31(s,1H),6.97(s,1H),3.91(s,3H),3.21-3.11(m,4H),2.40-2.34(m,4H),2.16(s,3H).ESI-MS m/z:480.2[M+H]⁺.

实施例52：N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备

步骤2 1-(哌啶-4-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备

向4-((3-(甲氧羰基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.4g,6.46mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入三氟乙酸溶液(5.16g,45.24mmol)，室温下反应2小时。反应完毕后，减压浓缩，柱层析得到标题化合物1.17g。ESI-MS m/z:273.3[M+H]⁺.

步骤3甲基1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸酯的制备

向1-(哌啶-4-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(350mg,1.28mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入溴甲基环丙烷(208.21mg,1.54mmol)、碳酸铯(837.52mg,2.57mmol)，80℃反应12小时。反应完毕后，抽滤，减压浓缩滤液，柱层析得到标题化合物178mg。ESI-MS m/z:327.3[M+H]⁺.

步骤4 1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备

向甲基1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸酯(178mg,0.55mmol)的甲醇溶液(2ml)中加入氢氧化锂水溶液(52.31mg,2ml)，室温下反应2小时。反应完毕后，调节pH至3-4，柱层析得到标题化合物105mg。ESI-MS m/z:313.3[M+H]⁺.

步骤5 1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)磺酰基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备

向1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(105mg,0.337mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2ml)溶液中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(60mg,0.268mmol)，1-甲基咪唑(77.01mg,0.938mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(90.35mg,0.322mmol)，室温反应过夜。反应结束后，柱层析得到标题化合物15mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.69(s,1H),9.06(s,1H),8.51(s,1H),8.34(s,1H),8.18(s,1H),8.07(d,2H,J＝4.3Hz),8.01(d,1H,J＝8.5Hz),7.75(d,1H,J＝8.4Hz),7.27(s,1H),6.98(s,1H),3.87(s,3H),3.78-3.66(m,1H),3.08-2.91(m,2H),2.20-2.05(m,2H),2.01-1.77(m,4H),1.63-1.45(m,2H),1.29-1.12(m,2H),0.81-0.66(m,1H),0.45-0.33(m,2H).ESI-MSm/z:519.2[M+H]⁺.

实施例53：N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备

步骤2 1-(哌啶-4-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备

步骤3甲基1-((1-异丙基哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸酯的制备

向1-(哌啶-4-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(440mg,1.62mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入2-溴丙烷(398.01mg,3.24mmol)、碳酸铯(1.054g,3.24mmol)，在80℃氩气保护条件下，反应12小时。反应完毕后，抽滤，减压浓缩滤液，柱层析得到标题化合物357mg。ESI-MS m/z:315.3[M+H]⁺.步骤4 1-((1-异丙基哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备

向甲基1-((1-异丙基哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸酯(357mg,1.137mmol)甲醇溶液(5ml)中加入氢氧化锂水溶液(108.92mg,5ml)，常温下反应2小时。反应完毕后，调节pH至3-4，柱层析得到标题化合物80mg。ESI-MS m/z:301.3[M+H]⁺.

步骤5 1-((1-异丙基哌啶-4-基)磺酰基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备

向1-((1-异丙基哌啶-4-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(80mg,0.267mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2ml)溶液中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(60mg,0.267mmol)，1-甲基咪唑(76.63mg,0.933mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(89.78mg,0.32mmol)，室温反应过夜。反应结束后，柱层析得到标题化合物13mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.71(s,1H),9.10(s,1H),8.55(s,1H),8.38(s,1H),8.21(s,1H),8.10(d,2H,J＝4.0Hz),8.04(d,1H,J＝8.4Hz),7.79(d,1H,J＝8.4Hz),7.30(s,1H),7.02(s,1H),3.91(s,3H),3.79-3.6(m,1H,),2.96-2.81(m,2H),2.76-2.65(m,1H),2.24-2.08(m,2H),1.94-1.82(m,2H),1.62-1.44(m,2H),0.91(d,6H,J＝6.2Hz).ESI-MS m/z:507.2[M+H]⁺.

实施例54：4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((5-甲基六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例10的制备方法，不同的是将步骤2中的原料N-甲基哌嗪替换为2-甲基八氢吡咯[3,4-c]吡咯，以及将步骤2中的吡啶替换为碳酸氢钠，制得标题化合物。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.39(s,1H),9.19(s,1H),8.64(s,1H),8.52-8.47(m,2H),8.45(s,1H),8.19(d,2H,J＝10.1Hz),8.13(d,1H,J＝8.4Hz),7.88(d,1H,J＝8.4Hz),7.73(t,1H,J＝8.9Hz),3.97(s,3H),3.53-3.46(m,4H),3.05-3.03(m,2H),2.85-2.73(m,2H),2.44(s,3H),2.3-2.18(m,2H).ESI-MS m/z:535.1[M+H]⁺.

实施例55：4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((2-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬-7-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例10的制备方法，不同的是将步骤1中的原料2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯、3-(氯磺酰基)氟苯甲酸甲酯分别替换为2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯、3-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯，以及将吡啶替换为碳酸氢钠，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.31(s,1H),9.14(s,1H),8.58(s,1H),8.47-8.40(m,2H),8.39(s,1H),8.13(d,2H,J＝10.9Hz),8.08(d,1H,J＝8.4Hz),7.82(d,1H,J＝8.2Hz),7.65(t,1H),3.91(s,3H),3.15-3.09(m,4H),3.02-2.93(m,4H),2.26(s,3H),1.78-1.69(m,4H).ESI-MS m/z:549.3[M+H]⁺.

实施例56：4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((7-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例10的制备方法，不同的是将步骤1中的原料3-(氯磺酰基)氟苯甲酸甲酯换为3-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯，以及将吡啶替换为碳酸氢钠，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.34(s,1H),9.14(s,1H),8.59(s,1H),8.50-8.43(m,2H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),8.12(s,1H),8.08(d,1H,J＝8.5Hz),7.82(d,1H,J＝8.4Hz),7.76-7.68(m,1H),3.91(s,3H),3.70-3.59(m,4H),3.12-2.96(m,2H),2.35-2.31(m,2H),2.26(s,3H),1.66-1.54(m,4H).ESI-MS m/z:549.2[M+H]⁺.

实施例57：4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((6-甲基-2,6-二氮螺环[3.3]庚烷-2-基)磺酰)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例9的制备方法，不同的是将步骤1中的原料2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯、3-甲氧基羰基苯磺酰氯分别替换为2-Boc-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐、3-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯，以及将吡啶替换为碳酸氢钠，制得标题化合物。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.34(s,1H),9.14(s,1H),8.59(s,1H),8.47(s,2H),8.39(s,1H),8.13(d,2H,J＝10.0Hz),8.08(d,1H,J＝8.4Hz),7.83(d,1H,J＝8.3Hz),7.75-7.67(m,1H),4.14-4.06(m,4H),4.00-3.92(m,4H),3.92(s,3H),2.61(s,3H).ESI-MS m/z:521.2[M+H]⁺.

实施例58：3-([1,4'-双哌啶]-1'-基磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例10的制备方法，不同的是将步骤2中的原料N-甲基哌嗪替换为4-哌啶基哌啶，以及将步骤2中的吡啶替换为碳酸氢钠，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.33(s,1H),9.14(s,1H),8.59(s,1H),8.49-8.41(m,2H),8.39(s,1H),8.13(d,2H,J＝10.4Hz),8.08(d,1H,J＝8.5Hz),7.82(d,1H,J＝8.4Hz),7.71-7.64(m,1H),3.92(s,3H),3.86-3.78(m,2H),2.71-2.64(m,1H),2.64-2.52(m,6H),1.88-1.75(m,2H),1.58-1.43(m,6H),1.41-1.34(m,2H).ESI-MS m/z:577.6[M+H]⁺.

实施例59：4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)磺酰)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例10的制备方法，不同的是将步骤2中的原料N-甲基哌嗪替换为4-(吡咯烷-1-基)哌啶，以及将步骤2中的吡啶替换为碳酸氢钠，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.34(s,1H),9.14(s,1H),8.59(s,1H),8.50-8.37(m,3H),8.14(d,2H,J＝9.4Hz),8.08(d,1H,J＝6.9Hz),7.83(d,1H,J＝6.6Hz),7.69(t,1H),3.92(s,3H),3.87-3.70(m,4H),2.89(s,1H),2.77-2.65(m,4H),2.10-1.98(m,2H),1.90-1.74(m,4H),1.66-1.53(m,2H).ESI-MS m/z:563.6[M+H]⁺.

实施例60：3-(N-环丙基氨磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例10的制备方法，不同的是将步骤2中的原料N-甲基哌嗪替换为环丙胺，以及将步骤2中的吡啶替换为碳酸氢钠，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.25(s,1H),9.14(s,1H),8.59(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.0Hz),8.43(d,1H,J＝3.8Hz),8.39(d,2H,J＝9.0Hz),8.19-8.11(m,2H),8.08(d,1H,J＝8.4Hz),7.83(d,1H,J＝8.4Hz),7.64(t,1H,J＝9.2Hz),3.92(s,3H),2.34-2.30(m,1H),0.57-0.48(m,2H),0.46-0.40(m,2H).ESI-MS m/z:466.1[M+H]⁺.

实施例61：4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-吗啉哌啶-1-基)磺酰)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例10的制备方法，不同的是将步骤2中的原料N-甲基哌嗪替换为4-(4-哌啶基)吗啉，以及将步骤2中的吡啶替换为碳酸氢钠，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.33(s,1H),9.14(s,1H),8.59(s,1H),8.48-8.41(m,2H),8.39(s,1H),8.13(d,2H,J＝10.1Hz),8.08(d,1H,J＝8.5Hz),7.82(d,1H,J＝7.4Hz),7.67(t,1H,J＝9.1Hz),3.91(s,3H),3.82-3.73(m,2H),3.57-3.48(m,4H),2.69-2.61(m,2H),2.45-2.39(m,4H),2.33(s,1H),1.90-1.76(m,2H),1.46-1.38(m,2H).ESI-MS m/z:479.62[M+H]⁺.

实施例62：3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例32中的步骤2-3，不同的是将步骤2中的原料6-溴-N-环丙基吡嗪-2-胺替换为4-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):11.40(s,1H),9.28(s,1H),8.65(s,1H),8.47(d,J＝4.6Hz,2H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.91(s,1H),7.73–7.65(m,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),4.09(s,3H),3.90-3.79(m,2H),2.71-2.63(m,3H),2.50(s,6H),2.01-1.91(m,2H),1.62-1.48(m,2H).ESI-MS m/z:605.2[M+H]⁺.

实施例63：N-(6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例25的制备方法，不同的是将步骤1中的原料1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替换为1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.35(s,1H),9.19(s,1H),8.63(s,1H),8.50-8.39(m,2H),8.13(d,1H,J＝7.1Hz),7.93(s,1H),7.81(s,1H),7.73-7.64(m,2H),3.84(s,3H),3.82-3.76(m,2H),2.71-2.62(m,2H),2.61-2.55(m,1H),2.51(s,3H),2.35(s,6H),1.95-1.85(m,2H),1.58-1.42(m,2H).ESI-MS m/z:593.57[M+H]⁺.

实施例64：4-氟-N-(6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例25的制备方法，不同的是将步骤1中的原料1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替换为1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，步骤2中的原料3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸替换为4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.11(s,1H),8.94(s,1H),8.68(s,1H),8.40(d,1H,J＝4.4Hz),8.22(s,1H),7.89(d,1H,J＝8.7Hz),7.83(s,1H),7.58(s,1H),7.52(d,1H,J＝8.4Hz),7.33(t,1H,J＝9.0Hz),3.98(s,3H),3.62-3.35(m,4H),2.95-2.73(m,4H),2.51(s,3H).ESI-MS m/z:577.3[M+H]⁺.

实施例65：3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例25的制备方法，不同的是将步骤1中的原料1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替换为1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.40(s,1H),9.25(s,1H),8.62(s,1H),8.44(dd,2H,J＝13.2,5.4Hz),8.38(s,1H),8.18(d,1H,J＝8.5Hz),7.95(s,1H),7.67(t,1H,J＝9.3Hz),7.60(d,1H,J＝8.7Hz),4.01(s,3H),3.79-3.67(m,2H),2.74-2.59(m,3H),2.17(s,6H),1.87-1.74(m,2H),1.51-1.34(m,2H).ESI-MS m/z:605.45[M+H]⁺.

实施例66：N-(6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例25的制备方法，不同的是将步骤1中的原料1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替换为1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.34(s,1H),9.17(s,1H),8.62(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.8Hz),8.22–8.04(m,3H),7.95(s,1H),7.68(t,2H,J＝9.1Hz),3.84(s,3H),3.82-3.76(m,2H),2.74-2.59(m,3H),2.44(s,3H),2.40(s,6H),1.97-1.89(m,2H),1.59-1.45(m,2H).ESI-MS m/z:551.3[M+H]⁺.

实施例67：3-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟-N-(6-(6-(异丙基氨基)吡嗪-2-基)异喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例36的制备方法，不同的是将步骤4中的原料3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸替换为2-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)异烟酸，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.64(s,1H),9.28(s,1H),9.00(d,1H,J＝4.7Hz),8.74(s,1H),8.65(s,1H),8.48(s,2H),8.27(d,2H,J＝7.5Hz),8.21(d,1H,J＝8.5Hz),7.94(s,1H),7.14(d,1H,J＝7.2Hz),4.26-4.18(m,1H),2.91-2.58(m,4H),2.51(s,3H),2.44-2.23(m,4H),1.26(d,6H,J＝6.4Hz).ESI-MS m/z:547.3[M+H]⁺.

实施例68：4-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-3-((4-(甲氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酰胺的制备

制备方法同实施例29的制备方法，不同的是将步骤1中的4-叔丁氧羰基氨基哌啶替换为甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):9.02(s,1H),8.56(s,1H),8.49(d,1H,J＝4.7Hz),8.43(s,1H),8.39-8.32(m,1H),8.18(s,1H),8.09-7.98(m,3H),7.79(d,1H,J＝8.4Hz),7.59-7.51(m,1H),4.10-4.00(m,2H),3.97(s,3H),3.32-3.31(s,1H),3.21-3.07(m,1H),2.86-2.74(m,2H),2.69(s,3H),2.24-2.13(m,2H),1.73-1.56(m,2H).ESI-MS m/z:523.2[M+H]⁺.

比较例1

参照专利申请WO2017/189829中关于实施例10描述的方法制备以上式A的比较例1的化合物，并通过氢谱和质谱鉴定。

实验例1CLK2/3酶活评价

1.实验材料

1.1实验试剂及仪器实验仪器：ECHO(Labcyte 550)；Envision 2104multi-labelReader(PerkinElmer,Oct-04)；

实验试剂：ADP-Glo Kinase Assay(Promega,V9102)；CLK2(Signalchem,C58-11G-10)；CLK3(Carna,04-128)。

1.2化合物溶液的配制

所有化合物均用DMSO配制成10mM的储存液。随后，从最高起始浓度10μM起，用DMSO4倍稀释10个浓度梯度，1000g离心1min用于后续实验。

2实验方法

2.1 1x激酶缓冲液的配制

将1倍体积的5x酶缓冲液加入4倍体积的蒸馏水中，配制成1x激酶缓冲液，即50μM的DTT溶液。

2.2化合物筛选

通过Echo向384孔板中加入DMSO或待测化合物溶液，密封检测板，1000g离心1min。用1x激酶缓冲液配制2x CLK2/3，向384孔检测板中加入2.5μL2x CLK2/3，384孔板1000g离心30s，室温静置10min。

用1x激酶缓冲液制备2x MBP和ATP混合液，向384孔板中加入2.5μL MBP和ATP混合液，开始反应。将板1000g离心30s，密封检测板，室温静置120min。向384孔板中加4μL ADP-Glo试剂，室温孵育40min后加入8μL激酶检测试剂，室温孵育40min。最后，用Envision 2104读板器读取发光信号值。

3数据分析

3.1计算抑制率(％)

使用GraphPad Prism 6.0软件计算IC₅₀并绘制化合物的剂量反应曲线。抑制率计算公式如下：％inhibition＝100-(Signal_cmpd-Signal_{Ave_PC})/(Signal_{Ave_VC}-Signal_{Ave_PC})×100。

3.2计算IC₅₀并绘制化合物的效应-剂量曲线

用GraphPad 6.0化合物对应浓度的抑制率和浓度对数值拟合为非线性回归(剂量反应-可变斜率)，计算IC₅₀。实验结果见表1。

Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((Log IC50-X)*HillSlope))

X:log of inhibitor concentration；Y:％Inhibition.

实验结果表明，本发明的化合物对CLK2/3酶具有较好的抑制活性。

实验例2化合物体外细胞活性评价

1.实验材料

实验细胞：人结直肠癌细胞SW480购于南京科佰生物科技有限公司。

受试化合物：以上实施例制备的本发明的化合物，每个化合物用DMSO配制成20mM母液，使用完全培养基稀释药物，药物终浓度以3.333基稀为起始最高浓度，按1:2梯度依次稀释至3个浓度梯度：3.333μM、1.111μM、0.3704μM，继续按1:1梯度依次稀释至6个浓度梯度，0.1851μM、0.0925μM、0.0463μM、0.0231μM、0.0116μM、0.0058μM。

试剂：DMEM(Gibco,12430054)；Fetal Bovine Serum(Gibco,10099-141)；青链霉素(Gibco,15140-122)；CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega,G7571)。

2.实验方法

2.1细胞复苏：

从液氮罐中取出SW480细胞冻存管置于37℃水浴锅中，轻轻摇动使其尽快解冻。解冻后取出冻存管，用酒精棉球消毒后旋开盖子，吸出细胞液注入离心管，并加入1mL含10％FBS的DMEM培养基，混匀后置于离心机中，1000rpm，离心5min。之后弃上清液，加入完全培养基重悬细胞。以适宜浓度接种于培养皿中。置37℃，5％CO₂培养箱中培养。

2.2细胞培养和传代：

细胞生长至汇合度约80-90％，吸弃原有培养液(DMEM培养基+10％FBS+1％青链霉素)，加入1mL的PBS将残余培养基洗净后吸弃，加入1mL胰蛋白酶消化液消化2-3min，镜下观察细胞伪足回缩变圆但细胞还未成片脱落，此时吸弃胰酶并用1-2mL完全培养基终止消化，轻轻吹打并收集细胞悬液，1000rpm，离心5min。去除上清，用完全培养基重悬细胞，按所需密度接种于培养皿中，置于37℃，5％CO₂培养箱中培养，视细胞生长情况每2-3天换一次培养液或进行传代。

2.3实验步骤：

实验第1天：

SW480细胞传代后以对应的密度重悬于完全培养基中，接种于96孔培养板内：96孔板最外面一圈36个孔以200μL PBS填充，以防边缘培养基蒸发较快导致内部板孔的培养条件差异过大；其余60个孔进行铺板；每孔含3000个细胞的100μL完全培养基，每个浓度设2个复孔。放入5％CO₂培养箱内37℃培养24h。

实验第2天：

SW480细胞在原培养基(100μL)的基础上，加入100μL的(2x)药物，每个浓度组设置两个复孔，继续放入5％CO₂培养箱培养4天。

实验第5天：

SW480细胞处理4天后，提前30min将CellTiter-Glo Luminescent CellViabillity Assay取出，平衡至室温。吸弃孔内培养基，使用完全培养基1:1(等体积)稀释Celltiter-Glo reagent，每孔加入150μL稀释后Celltiter-Glo reagent，室温振荡2min。继续室温孵育10min后，每孔取100μL检测化学发光信号，振荡，Read进样检测条件为500ms。根据酶标仪导出的A.U.值，计算每个孔相对于溶剂对照孔的抑制率：Inhibition(％)＝100-(A.U.实验孔-A.U.空白孔)/(A.U.溶剂对照孔-A.U.空白孔)*100。根据不同药物浓度及其所对应的抑制率，使用GraghPad 6.0软件拟合四参数逻辑S型曲线，分析数据并得出IC₅₀值。实验结果见表1：

表1

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注：“NA”表示无活性；“/”表示未测试

实验结果表明，本发明的化合物对人结直肠癌细胞SW480细胞具有良好的抑制活性。

尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims

1.一种通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，

其中，

环A选自芳基和杂芳基；

R³选自卤素、羟基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C_1-6烷基氨基、双C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基氨基酰基、C_1-6烷基酰基氨基、C_1-6烷基酰基、氨基酰基、C_3-8环烷基氨基酰基、C_3-8环烷基C_1-6烷基氨基酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、C_3-8环烷基、C_3-8杂环基、C_6-12芳基和C_5-12杂芳基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、氨基、单C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基酰基氨基、C_1-6烷基酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C_1-6烷基氨基酰基、双C_1-6烷基氨基、烯基、炔基、卤代C_1-6烷基酰基、羟基C_1-6烷基酰基、C_3-8环烷基、C_3-8杂环基、C_6-12芳基、C_5-12杂芳基、氧代基团的基团取代；和

n选自0、1、2、3和4。

2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中环A选自C_6-8芳基和5-8元杂芳基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R¹选自C_6-8芳基、5-8元杂芳基、C_3-8环烷基和3-8元杂环基，所述C_6-8芳基、5-8元杂芳基、C_3-8环烷基和3-8元杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷氧基、羟基C_1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C_1-3烷基氨基、C_1-3烷基酰基氨基、C_1-3烷基酰基、C_1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C_1-3烷基氨基酰基、双C_1-3烷基氨基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-3烷基酰基、羟基C_1-3烷基酰基、C_3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、C_3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代。

4.根据权利要求1-3之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R²选自卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、羟基卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、3-12元杂环基和C_3-12环烷基。

5.根据权利要求1-4之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R³选自卤素、羟基、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷氧基、羟基C_1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3烷基氨基酰基、C_1-3烷基酰基氨基、C_1-3烷基酰基、氨基酰基、C_3-8环烷基氨基酰基、C_3-8环烷基C_1-3烷基氨基酰基、C_1-3烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-3烷基氨基磺酰基、C_3-8环烷基、C_1-3烷基C_3-8环烷基、C_1-3烷基C_3-8杂环基、C_6-12芳基和C_5-12杂芳基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷氧基、羟基C_1-3烷氧基、氨基、单C_1-3烷基氨基、C_1-3烷基酰基氨基、C_1-3烷基酰基、C_1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C_1-3烷基氨基酰基、双C_1-3烷基氨基、烯基、炔基、卤代C_1-3烷基酰基、羟基C_1-3烷基酰基、C_3-8环烷基、C_3-8杂环基、C_6-12芳基、C_5-12杂芳基、氧代基团的基团取代。

6.根据权利要求1-5之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(I)具有以下通式(IIa)的结构，

其中，环A、R²、R³和n具有以上通式(I)所述的定义，R⁴、R⁵各自独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基酰基氨基、C_1-6烷基酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C_1-6烷基氨基酰基、双C_1-6烷基氨基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-6烷基酰基、羟基C_1-6烷基酰基、C_3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷C_1-6烷基、3-12元杂环氧基、3-12元杂环C_1-6烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团；优选地，其中选自/>R²选自卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、羟基卤代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷氧基、3-8元杂环基和C_3-8环烷基，n选自0、1和2。

7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(IIa)具有以下通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)的结构，

其中R²、R³、R⁴、R⁵和n具有通式(IIa)所述的定义；

优选地，R³选自其中R⁶、R⁷各自独立地选自氢、氨基、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、C_3-6环烷基氨基、C_1-3烷基氨基、卤素、3-6元杂环基、单C_1-3烷基氨基、双C_1-3烷基氨基。

8.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中所述化合物为选自以下的化合物：

9.一种药物组合物，其包含权利要求1至8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。

10.权利要求1-8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗与CLK相关的疾病的药物中的应用。