KR20230156767A - 퀴나졸린계 화합물, 조성물 및 퀴나졸린계 화합물의 적용 - Google Patents
퀴나졸린계 화합물, 조성물 및 퀴나졸린계 화합물의 적용 Download PDFInfo
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Abstract
퀴나졸린계 화합물, 조성물 및 퀴나졸린계 화합물의 적용, 특히 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 중수소화 유도체, 이의 조성물, 및 티로신 키나제 억제제 역할을 하는 약물의 제조에서의 이의 적용이 제공된다. 상기 화합물은 EGFR, HER2 키나제 및 그들의 엑손 20 돌연변이 및 EGFRviii 돌연변이에 대해 양호한 억제 활성을 갖는다.
화학식 I
화학식 I
Description
본 개시내용은 제약 기술 분야에 속하며, 퀴나졸린계 화합물, 조성물 및 이의 적용에 관한 것이다.
표피 성장 인자 수용체(ErbB) 티로신 키나제는 여러 경로를 통해 세포 증식, 이동, 분화, 아폽토시스(apoptosis) 및 세포 이동을 조절할 수 있다. ErbB 계열 구성원 및 그들의 리간드 중 일부는 일반적으로 여러 형태의 악성 종양에서 과발현, 증폭 또는 돌연변이되어 중요한 치료 표적이 된다. 이 단백질 키나제 계열은 ErbB1/EGFR/HER1, ErbB2/HER2, ErbB3/HER3 및 ErbB4/HER4를 포함하며, 이 중 EGFR 및 HER2는 비소세포폐암(non-small cell lung cancer) 및 유방암(breast cancer)의 약물 개발을 위한 중요한 표적이다(Dienstmann R., et. al., (2001) Personalizing Therapy with Targeted Agents in Non-Small Cell Lung Cancer. ONCOTARGET. 2(3), 165.; Mitri Z., et. al. (2012) The HER2 Receptor in Breast Cancer: Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy., Chemotherapy Research & Practice., Volum 2012 (23), 743193.). 현재, 여러 세대의 EGFR 및 HER2 키나제 억제제도 시판되고 있다.
그러나, EGFR 및 HER2의 발현은 안정적이지 않고 유전자의 빈번한 증폭과 재배열이 발생하고, 이는 종양 세포 표면에서 항원 표현형을 변화시킨다. EGFR 및 HER2의 상이한 돌연변이에 대한 기존 표적 약물의 효능은 크게 다르며, 여기서 Ins20에 대한 억제 능력이 가장 약해 Ins20 돌연변이는 현재 여러 세대의 표적 약물이 거의 효과가 없는 약물 내성 돌연변이가 된다. EGFR 및 HER2 유전자의 엑손 20 돌연변이는 유사한 위치에서 발생하지만, 많은 유형의 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이가 있고, 그 중 122 종류가 발견되었으며; 대조적으로, HER2 유전자 엑손 20 삽입 돌연변이의 유형은 더 적으며 가장 흔한 것은 전체 돌연변이 수의 거의 70%를 차지하는 A775_G776insYVMA 부위이다. 통계는 또한 NSCLC 환자의 약 3%가 HER2 돌연변이를 수반하고, 여기서 약 90%는 HER2 유전자의 엑손 20 돌연변이체 유형을 갖는 환자이다는 것을 보여준다. 이러한 EGFR/HER2 엑손 20 돌연변이 환자의 경우, 기존 표적 TKI 약물의 효능은 매우 제한적이다.
한편, EGFR/HER2 Ins20 돌연변이를 표적으로 하는 소수의 연구 프로젝트도 있다. 포지오티닙은 한미(Hanmi)에 의해 개발된 광범위한 스펙트럼의 HER 억제제이다. 임상 데이터는 포지오티닙이 EGFR/HER2 엑손 20 돌연변이에도 특정 효과를 갖지만 높은 비율의 부작용을 갖는다는 것을 보여준다. 동시에, 시판되는 피로티닙도 관련 엑손 20 돌연변이에 대한 임상 연구를 진행 중이다.
또한, 최근에는 정상 조직의 세포 표면이 아닌 종양 세포의 표면에서만 발현되는 표피 성장 인자 수용체 EGFR의 돌연변이체 부류인 EGFRvIII도 식별되었으며, 또한 매우 흔한 EGFR 돌연변이체이다. EGFR의 온전한 구조와 대조적으로, EGFRvIII의 세포 외 리간드 결합 영역을 인코딩(encoding)하는 엑손 2-7이 결실되어 엑손 1 및 8이 연결되고 이 결합 부위에서 새로운 글리신이 생성되도록 하는 801-염기쌍 결실을 초래하여 아미노산 6-273의 결실을 유발하고, 따라서 리간드 EGF에 결합하는 능력의 상실을 유발한다. 리간드 결합의 부재하에 EGFRvIII은 이량체화(dimeriaztion) 및 자가인산화(auto phosphorylation)에 의해 조절되지 않은 방식으로 티로신 키나제를 구조적으로 활성화하여 다운스트림 신호전달을 유도하고 종양 세포 증식을 자극한다. 따라서, EGFRvIII에 대한 새로운 분자적 표적 치료제의 개발은 종양 환자에게 보다 효과적이고 비용 효율적인 치료 옵션을 제공할 수 있으며, 충족되지 않은 거대한 임상적 요구가 있다.
화학 구조의 관점에서 보면, 상기 언급된 포지오티닙 및 피로티닙뿐만 아니라 시판 중인 많은 TKI 약물은 모두 퀴나졸린 또는 퀴놀린의 구조에서 유래된 것이다. 아래 도면에 도시된 바와 같이, 퀴나졸린 또는 퀴놀린을 통해 TKI 억제제를 작제(constructing)할 때, 아닐린계 그룹이 일반적으로 4-위치에 도입되고, 6-위치 및 7-위치에서 치환이 동시에 이루어진다. 아래 도면에 도시된 피로티닙, 네라티닙 및 포지오티닙은 모두 7-위치에서 알콕시 그룹으로 치환되며, 6-위치에도 치환체를 갖는다. 그러나, 5-위치에서 치환에 의해 TKI 억제제를 작제하려는 시도는 거의 없다. 본 출원에서는, 일련의 퀴나졸린 화합물은 5-위치에 치환체를 도입하고 7-위치에서 치환체를 제거함으로써 합성되었으며, 이는 HER2 및 이의 엑손 20 돌연변이에 대해 우수한 억제 활성을 나타내고 HER2 엑손 20 돌연변이의 치료에 사용될 것으로 기대된다.
현재 시판되는 소분자 HER2 억제제 중 어느 것도 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 효과적으로 침투할 수 없으며, 뇌 전이가 HER2 양성 유방암 환자의 약 50%에서 발생한다는 점을 언급할 가치가 있다. 본 출원의 일부 화합물이 혈액-뇌 장벽을 효과적으로 침투할 수 있고 HER2 양성 종양에 대해 매우 강력한 억제 효과를 가질 수 있다는 사실을 감안하여, 본 출원의 화합물은 또한 HER2 양성 유방암으로부터의 뇌 전이가 있는 환자의 치료에 사용될 것으로 기대된다.
본 개시내용의 한 양태는 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 중수소화 유도체(deuterated derivative)를 제공한다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
Z는 -NH- 또는 -O-이고;
T1은 -(CH2)n-이며, 여기서 n은 0 내지 3의 정수이고;
R1은 수소, 하이드록시, 4원 내지 7원 헤테로지환족(heteroalicyclic) 그룹 또는 -NRaRb이고,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬 치환된 C1-C6 알킬이고;
4원 내지 7원 헤테로지환족 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로지환족 그룹이고, 여기서 헤테로지환족 그룹은 치환되지 않거나, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬아실, 하이드록시, 시아노, 아미노아실, 일- 또는 이치환된 C1-C3 아미노아실, C1-C3 알콕시 치환된 C1-C3 알킬, 하이드록시 치환된 C1-C3 알킬 중 하나 또는 두 개로 치환되고;
L은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시 치환된 C1-C6 알킬, 또는 -(CH2)m-R5이고,
R5는 C3-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로지환족 그룹이고, m은 0 내지 3의 정수이고,
4원 내지 6원 헤테로지환족 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로지환족 그룹이고;
T2는 -M-(CH2)p-이며, 여기서 M은 O, S 또는 NH이고, p는 0 내지 2의 정수이고,
R3은 페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 피롤릴로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬, C2-C3 알키닐, C2-C3 알케닐 및 -NR'R"로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되며,
R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이다.
대안적인 구현예에 따라, Z는 -NH-이다.
대안적인 구현예에 따라, T1은 -(CH2)n-이며, 여기서 n은 0 내지 2의 정수이고,
R1은 수소, 4원 내지 6원 헤테로지환족 그룹 또는 -NRaRb이고,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 하이드록시 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 치환된 C1-C3 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬 치환된 C1-C3 알킬이고;
4원 내지 6원 헤테로지환족 그룹은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 티오모르폴리닐이고, 상기 그룹은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알데히드 그룹, 아세틸, 프로피오닐, 하이드록시, 시아노, 아미노아실, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 이소프로폭시메틸, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및 하이드록시프로필 중 하나 또는 두 개로 치환된다.
여전히 대안적으로, T1은 -(CH2)n-이며, 여기서 n은 0 또는 1이고;
R1은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 메틸사이클로프로필아미노, 에틸사이클로프로필아미노, 프로필사이클로프로필아미노, 이소프로필사이클로프로필아미노, 메틸사이클로부틸아미노, 에틸사이클로부틸아미노, 프로필사이클로부틸아미노, 이소프로필사이클로부틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 1-에틸피롤리딘-2-일, 1-프로필피롤리딘-2-일, 1-이소프로필피롤리딘-2-일, 1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-메톡시프로필)피롤리딘-2-일, 1-(2-에톡시에틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-에톡시프로필)피롤리딘-2-일, 1-(2-하이드록시메틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-하이드록시프로필)피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-에틸피페라진-4-일, 1-프로필피페라진-4-일, 1-이소프로필피페라진-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일 또는 티오모르폴리닐이다.
여전히 대안적으로, R1은 1-메틸피롤리딘-2-일, 1-에틸피롤리딘-2-일, 1-프로필피롤리딘-2-일, 1-이소프로필피롤리딘-2-일, 1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-메톡시프로필)피롤리딘-2-일, 1-(2-에톡시에틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-에톡시프로필)피롤리딘-2-일, 1-(2-하이드록시메틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일 또는 1-(2-하이드록시프로필)피롤리딘-2-일이다.
또 다른 대안적인 구현예에 따라, L은 -O- 또는 -NH-이고;
R2는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시 치환된 C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시 치환된 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)m-R5이고,
R5는 C3-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로지환족 그룹이고, m은 0, 1 또는 2이고,
4원 내지 6원 헤테로지환족 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로지환족 그룹이다.
여전히 대안적으로, L은 -O-이고;
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 3,3-디플루오로프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-3-메틸부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일이다.
또 다른 대안적인 구현예에서, T2는 -O-(CH2)p-이고, 여기서 p는 0 또는 1이고;
R3은 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고, 상기 페닐, 피리딜 및 피리미딜은 치환되지 않거나, 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, 프로필, 프로폭시, 이소프로필, 이소프로폭시, 시아노, 하이드록시, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로에틸 및 2,2-디플루오로에틸로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된다.
여전히 대안적으로, T2는 -O-(CH2)p-이며, 여기서 p는 1이고;
R3은 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 5-메틸피리딘-2-일, 5-메톡시피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-메톡시피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-2-일, 3-메톡시피리딘-2-일, 6-플루오로피리딘-2-일, 또는 6-클로로피리딘-2-일이다.
대안적인 구현예에 따라, R4는 수소, 불소, 염소, 메틸, 메톡시이고, 여전히 대안적으로, 수소, 불소, 염소이다.
대안적인 구현예에 따라, 본 출원은 다음 화학식으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 티오모르폴리닐이고, 상기 그룹은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알데히드 그룹, 아세틸, 프로피오닐, 하이드록시, 시아노, 아미노아실, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 이소프로폭시메틸, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및 하이드록시프로필 중 하나 또는 둘로 치환되고;
R2는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시 치환된 C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시 치환된 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)m-R5이고,
R5는 C3-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로지환족 그룹이고, m은 0, 1 또는 2이고,
4원 내지 6원 헤테로지환족 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로지환족 그룹이고;
R3은 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고, 상기 페닐, 피리딜 및 피리미딜은 치환되지 않거나, 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, 프로필, 프로폭시, 이소프로필, 이소프로폭시, 시아노, 하이드록시, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로에틸 및 2,2-디플루오로에틸로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되고;
R4는 수소, 불소, 염소, 메틸, 메톡시이다.
여전히 대안적으로, R1은 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 1-에틸피롤리딘-2-일, 1-프로필피롤리딘-2-일, 1-이소프로필피롤리딘-2-일, 1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-메톡시프로필)피롤리딘-2-일, 1-(2-에톡시에틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-에톡시프로필)피롤리딘-2-일, 1-(2-하이드록시메틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일 또는 1-(2-하이드록시프로필)피롤리딘-2-일이고;
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 3,3-디플루오로프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-3-메틸부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 또는 에톡시부틸이고;
R3은 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 5-메틸피리딘-2-일, 5-메톡시피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-메톡시피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-2-일, 3-메톡시피리딘-2-일, 6-플루오로피리딘-2-일 또는 6-클로로피리딘-2-일이고;
R4는 불소 또는 염소이다.
여전히 대안적으로, R1은 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 1-에틸피롤리딘-2-일, 1-프로필피롤리딘-2-일, 1-이소프로필피롤리딘-2-일, 1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-메톡시프로필)피롤리딘-2-일, 1-(2-에톡시에틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-에톡시프로필)피롤리딘-2-일, 1-(2-하이드록시메틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일 또는 1-(2-하이드록시프로필)피롤리딘-2-일이고;
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 3,3-디플루오로프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-3-메틸부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 또는 에톡시부틸이고;
R3은 피리딘-2-일이고;
R4는 염소이다.
여전히 대안적으로, R1은 1-메틸피롤리딘-2-일, 1-에틸피롤리딘-2-일, 1-이소프로필피롤리딘-2-일이고;
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 2,2-디플루오로에틸이고;
R3은 피리딘-2-일이고;
R4는 염소이다.
본 출원에 관련된 예시적인 화합물은 아래에 나열되어 있다:
본 출원의 또 다른 양태는 본 출원에 기재된 화합물, 이의 입체이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 중수소화 유도체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 출원의 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 다른 치료제를 함유할 수 있다.
본 출원은 또한 티로신 키나제 HER2와 관련된 질환, 특히 티로신 키나제 HER2의 엑손 20 돌연변이와 관련된 질환의 치료를 위한 의약(medicament)의 제조에서 화합물, 이의 입체이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 중수소화 유도체의 용도에 관한 것이다.
상기 질환은 대안적으로 암(cancer) 또는 자가 면역 질환(autoimmune disease), 특히 안구 안저 질환(ocular fundus disease), 안구 건조증(xerophthalmia), 건선(psoriasis), 백반증(leucoderma), 피부염(dermatitis), 원형 탈모증(alopecia areata), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 대장염(colitis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 크론병(Crohn's disease), 죽상 동맥 경화증(atherosclerosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 간 섬유증(liver fibrosis), 골수섬유증(myelofibrosis), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 유방암(breast cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 신경교종(glioma), 교모세포종(glioblastoma), 난소암(ovarian cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 흑색종(melanoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 전립선암(prostate cancer), 방광암(bladder cancer), 백혈병(leukemia), 위암(gastric cancer), 간암(liver cancer), 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 갑상선암(thyroid cancer), 만성 과립구 백혈병(chronic granulocytic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myelocytic leukemia), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 식도암(esophageal cancer), 뇌종양(brain tumor), B-세포 및 T-세포 림프종(B-cell and T-cell lymphoma), 림프종(lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 담즙 암육종(biliary carcinosarcoma) 또는 담관암(cholangiocarcinoma)이다.
본 개시내용은 또한 이를 필요로 하는 환자(인간 또는 다른 포유동물, 특히 인간)에게 본 출원에 기재된 화합물 또는 이의 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, HER2와 같은 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 HER2와 같은 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 상태는 상기 언급한 것들을 포함한다.
본 개시내용의 전술한 및 다른 목적, 특징 및 기타 장점은 도면과 함께 다음의 상세한 설명으로부터 보다 명확하게 이해될 것이며, 여기서
도 1은 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 네라티닙의 효과를 도시하고;
도 2는 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 피로티닙의 효과를 도시하고;
도 3은 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 본 출원의 실시예 4의 화합물의 효과를 도시하고;
도 4는 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 본 출원의 실시예 8의 화합물의 효과를 도시하고;
도 5는 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 본 출원의 실시예 9의 화합물의 효과를 도시하고;
도 6은 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 본 출원의 실시예 11의 화합물의 효과를 도시하고;
도 7은 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 본 출원의 실시예 24의 화합물의 효과를 도시하고;
도 8은 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 본 출원의 실시예 29의 화합물의 효과를 도시하고;
도 9는 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 본 출원의 실시예 33의 화합물의 효과를 도시한다.
도 1은 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 네라티닙의 효과를 도시하고;
도 2는 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 피로티닙의 효과를 도시하고;
도 3은 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 본 출원의 실시예 4의 화합물의 효과를 도시하고;
도 4는 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 본 출원의 실시예 8의 화합물의 효과를 도시하고;
도 5는 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 본 출원의 실시예 9의 화합물의 효과를 도시하고;
도 6은 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 본 출원의 실시예 11의 화합물의 효과를 도시하고;
도 7은 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 본 출원의 실시예 24의 화합물의 효과를 도시하고;
도 8은 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 본 출원의 실시예 29의 화합물의 효과를 도시하고;
도 9는 시간 경과에 따른 종양 보유 마우스의 T/C 값에 대한 본 출원의 실시예 33의 화합물의 효과를 도시한다.
달리 특정되지 않는 한, 본 출원(명세서 및 청구범위 포함)에서 사용되는 다음 용어는 이하 제공된 정의를 갖는다. 본 출원에서, "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 특정되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는(comprising)" 및 다른 형태, 예를 들어, "포함하는(including)", "함유하는(containing)" 및 "갖는(having)"의 사용은 제한되지 않는다. 본원에 사용된 장 제목은 단지 조직화 목적을 위한 것이며 기재된 주제에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다.
달리 특정되지 않는 한, 알킬 그룹은 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 및 분지형 탄화수소 그룹을 지칭하며, 용어 C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 유사하게, C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실 및 2-메틸펜틸 등을 포함한다.
예를 들어, 용어 "C1-C3 알콕시 C1-C6 알킬티오" 또는 "하이드록시 치환된 C1-C6 알킬"에서와 같이, "알킬"과 같은 치환체 용어가 다른 치환체 용어와 함께 사용되는 경우, 연결 치환체 용어(예: 알킬 또는 알킬티오)는 2가 모이어티를 포함하도록 의도되고, 여기서 부착 지점은 연결 치환체를 통해 이루어진다. "C1-C3 알콕시 C1-C6 알킬티오"의 예는 메톡시메틸티오, 메톡시에틸티오 및 에톡시프로필티오 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "하이드록시 치환 C1-C6 알킬"의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및 하이드록시이소프로필 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
알콕시 그룹은 이전에 기재된 선형 또는 분지형 알킬 그룹과 -O-에 의해 형성된 알킬-O- 그룹, 예를 들어, 메톡시, 에톡시 등이다. 유사하게, 알킬티오 그룹은 이전에 기재된 선형 또는 분지형 알킬 그룹과 -S-에 의해 형성된 알킬-S- 그룹, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 등이다.
알케닐 및 알키닐 그룹은 선형 또는 분지형 알케닐 또는 알키닐 그룹을 포함하며, 용어 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐은 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 그룹을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 그룹을 지칭한다.
용어 "할로알킬", 예를 들어, "C1-C6 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 모이어티의 하나 이상의 탄소 원자 위에 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자를 갖는 그룹을 지칭한다. "C1-C6 할로알킬"의 예는 -CF3 (트리플루오로메틸), -CCl3(트리클로로메틸), 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 헥사플루오로이소프로필 등이 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 유사하게, 용어 "C1-C6 할로알콕시"는 C1-C6 할로알킬과 -O-에 의해 형성된 할로알킬-O- 그룹을 지칭하고, 이는, 예를 들어, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시 등일 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 특정된 수의 탄소 원자를 함유하는 비방향족의 포화된 사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "(C3-C6)사이클로알킬"은 3 내지 6개의 환 탄소 원자를 갖는 비방향족 사이클릭 탄화수소 환을 지칭한다. 예시적인 "(C3-C6)사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "아릴"은 6 내지 12개의 탄소 환 원자를 함유하고 적어도 하나의 방향족 환을 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 라디칼을 포함하는 그룹 또는 모이어티를 지칭한다. "아릴"의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐 및 디하이드로인데닐(인다닐)이다. 일반적으로, 본 개시내용의 화합물에서, 아릴은 페닐이다.
달리 특정되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로지환족 그룹"은 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어지는 치환되지 않거나, 치환된 안정한 4원 내지 7원 비방향족 모노사이클릭 포화 환 시스템을 지칭하며, 여기서 N 또는 S 헤테로원자는 무작위로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는 또한 무작위로 4원화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 1,3-디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 1,4-옥사티올라닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 모르포리닐 및 티오모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼(5 내지 10개의 환 원자 함유)을 함유하는 그룹 또는 모이어티를 나타낸다. 상기 용어는 또한 헤테로사이클로알킬 환 모이어티에 융합된 아릴 환 모이어티 또는 사이클로알킬 환 모이어티에 융합된 헤테로아릴 환 모이어티를 함유하는 바이클릭 헤테로사이클릭 아릴을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 그것은 치환되지 않거나, 치환된 안정한 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 환 시스템을 나타내며, 또한 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성된 9개 또는 10개의 환 원자를 갖는 치환되지 않거나, 치환된 벤젠 융합 헤테로방향족 환 시스템 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 환 시스템을 나타낼 수 있으며, 여기서 N 및 S 헤테로원자는 산화될 수 있고, N 헤테로원자는 또한 4원화될 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 연결하여 안정한 구조를 형성할 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예시적인 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 옥소-피리딜(피리딜-N-옥사이드), 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 인다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 디하이드로벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 디하이드로벤즈이소티아졸릴, 인다졸릴, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딜, 벤조트리아졸릴, 트리아졸로피리딜, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 1,5-나프티리디닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐 및 프테리딜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "카르보닐"은 -C(O)- 그룹을 지칭한다. 용어 "할로겐" 및 "할로"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 치환체를 지칭한다. "옥소"는 이중 결합을 갖는 산소 모이어티를 지칭하며; 예를 들어, "옥소"는 탄소 원자에 직접 부착되어 카르보닐 모이어티(C=O)를 형성할 수 있다. "하이드록시"는 라디칼 -OH를 지칭하도록 의도된다. 본원에 사용된 용어 "시아노"는 그룹 -CN을 지칭한다.
용어 "중수소화 유도체"는 본 출원의 화합물에서 임의로 하나 이상의 수소 원자의 중수소화로 수득된 유도체를 지칭한다.
용어 "각각 독립적으로"는 하나 이상의 치환체가 다수의 가능한 치환체로부터 선택되는 경우, 그러한 치환체는 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체, 결정성 형태 또는 프로드럭(prodrug) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 용매화된 형태 또는 비용매화된 형태로 존재할 수 있음이 명백하다. 예를 들어, 용매화된 형태는 수용성 형태일 수 있다. 본 개시내용은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태를 모두 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "이성체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물을 지칭하며, 입체이성체 및 호변이성체와 같은 다양한 이성체 형태를 포함할 수 있다. "입체이성체"는 공간에서의 원자 배열만 상이한 이성체이다. 본원에 기재된 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 따라서 절대 입체화학에 따라 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 거울상 이성체, 부분입체이성체 및 기타 입체이성체 형태를 생성할 수 있다. 본원에 개시된 화학적 실체, 약제학적 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 그들 사이의 개입 혼합물을 포함하여 이러한 가능한 이성체를 모두 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나 종래의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물의 광학 활성은 키랄 크로마토그래피 및 편광법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 방법으로 분석될 수 있으며, 다른 이성체에 대한 하나의 입체이성체의 우세 정도가 결정될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 개별 입체이성체(또는 이성체-농축 혼합물)는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 분해될 수 있다. 예를 들어, 이러한 분해는 (1) 부분입체이성체 염, 복합체 또는 다른 유도체의 형성; (2) 예를 들어, 효소적 산화 또는 환원에 의한 입체이성체 특이적 시약과의 선택적 반응; 또는 (3) 키랄 환경에서, 예를 들어, 키랄 리간드와 결합된 실리카와 같은 키랄 지지체 상에서 또는 키랄 용매의 존재하에 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 당업자는 목적하는 입체이성체가 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학적 실체로 전환되는 경우, 목적하는 형태를 유리시키기 위해 추가 단계가 필요하다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 특정 입체이성체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭 합성에 의해 또는 비대칭 변환에 의해 하나의 거울상 이성체를 다른 거울상 이성체로 전환함으로써 합성될 수 있다.
본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합을 함유하는 경우, 달리 특정되지 않는 한 화합물이 다양한 시스- 또는 트랜스-이성체를 포함한다는 것을 의미한다.
"호변이성체(Tautomer)"는 호변이성체화를 통해 서로 상호전환 가능한 구조적으로 상이한 이성체이다. "호변이성체화"는 이성체화의 한 형태이며, 산-염기 화학의 하위 집합으로 간주될 수 있는 양성자성 변화(prototropic change) 또는 양성자 전달 호변이성체화(proton transfer tautomerization)를 포함한다. "양성자성 변화 호변이성체화" 또는 "양성자 전달 호변이성체화"는 결합 수준 변환을 수반하는 양성자의 이동을 포함하며, 이는 종종 단일 결합과 인접한 이중 결합의 교환이다. 호변이성체화가 가능한 경우(예: 용액에서), 호변이성체는 화학적 평형에 도달할 수 있다. 호변이성체의 한 예는 케토-에놀 호변이성체화(keto-enol tautomerization)이다.
활성 성분으로서의 본 개시내용의 화합물 및 이를 제조하는 방법은 모두 본 개시내용에 포함된다. 또한, 일부 화합물의 결정 형태는 다형체로서 존재할 수 있으며, 이러한 형태도 또한 본 개시내용에 포함될 수 있다. 추가로, 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 일반적인 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 또한 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
본 개시내용의 화합물은 치료를 위해 유리 형태(free form)로 사용되거나, 적절한 경우, 치료를 위해 약제학적으로 허용되는 염 또는 기타 유도체 형태로 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물에 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율을 갖는 본 개시내용의 화합물의 유기 및 무기 염을 지칭한다. 아민, 카르복실산, 포스포네이트 및 기타 유형의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에게 익히 공지되어 있다. 염은 본 개시내용의 화합물을 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 과염소산 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산, 말론산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 적절한 유리 염기 또는 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 또는, 염은 당업계에 익히 공지된 방법, 예를 들어, 이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 베실레이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 라우릴 설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세롤 포스페이트, 글리코네이트, 헤미설페이트, 헥사노에이트, 하이드로요오디드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 메실레이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙테이트, 퍼설페이트, 퍼-3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 설페이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 염을 포함한다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트로부터 형성된 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온의 적합한 무독성 염을 포함한다.
또한, 본원에 사용된 용어 "프로드럭"은 화합물이 생체내에서 본 개시내용의 화합물로 전환될 수 있음을 의미한다. 이러한 변환은 혈액 내 프로드럭의 가수분해 또는 혈액 또는 조직 내 모 화합물로의 효소적 전환에 의해 영향을 받는다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 키나제 억제제(소분자, 폴리펩티드, 항체 등), 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 항염증제, 항진균제, 항생제 및 항혈관 과증식 화합물로부터 선택된 추가 활성제; 및 임의의 약제학적으로 허용되는 담체(carrier), 보조제(adjuvant) 또는 부형제(excipient)를 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 단독으로 또는 본 개시내용의 다른 화합물 중 하나 이상 또는 다른 제제 중 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있다. 병용 투여시, 치료제는 동시에 또는 상이한 시간에 순차적으로 투여되도록 제형화될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 조성물로서 투여될 수 있다. "병용 요법"이란, 각각의 제제가 약물의 최적 효과를 달성할 목적으로 동시에 공동 투여되거나 순차적으로 투여되는 방식으로 어느 경우든 본 개시내용의 화합물을 다른 제제와 병용하여 사용함을 지칭한다. 공동 투여는 동시 전달을 위한 투여 형태뿐만 아니라 각 화합물에 대한 개별 투여 형태를 포함한다. 따라서, 본 개시내용의 화합물의 투여는 당업계에 공지된 다른 요법, 예를 들어, 암의 증상을 개선시키기 위해 암 치료에 사용되는 방사선 요법 또는 세포 증식 억제제, 세포독성제, 기타 항암제 등과 조합될 수 있다. 투여 순서는 본 개시내용에서 제한되지 않는다. 본 개시내용의 화합물은 다른 항암제 또는 세포독성제 전, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 성분을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염을 약제학적 담체와 긴밀하게 혼합할 수 있으며, 이는 종래의 약제학적 제형화 기술에 따라 수행된다. 담체는 상이한 투여 방식(예: 경구 또는 비경구 투여)을 위해 설계된 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 적합한 담체는 당업계에 익히 공지되어 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체 중 일부에 대한 설명은 미국 약학 협회(American Pharmaceutical Association)와 영국 약학회(Pharmaceutical Society of Great Britain)가 공동으로 발행한 약제학적 부형제의 핸드북(Handbook of Pharmaceutical Excipients)에서 발견될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 다음과 같은 형태, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 서방성 형태, 용액 또는 현탁액; 비경구 주사용 형태, 예를 들어, 투명 용액, 현탁액, 에멀젼; 또는 국소 적용용 형태, 예를 들어, 연고, 크림; 또는 직장 투여용 좌제로서 형태를 가질 수 있다. 약제학적 성분은 또한 정확한 용량으로 단일 투여하기 위한 단위 투여 형태로 제공될 수도 있다. 약제학적 성분은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제 및 본 개시내용에 따라 제조된 활성 성분으로서 화합물을 포함할 것이며, 다른 의학적 또는 약제학적 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수도 있다.
치료용 화합물은 사람 이외의 포유동물에게도 투여될 수 있다. 포유동물에 대한 약물 용량은 동물의 종 및 이의 질환 상태 또는 이의 장애 상태에 따라 달라진다. 치료용 화합물은 캡슐, 볼러스, 정제 또는 액체 형태로 동물에게 투여될 수 있다. 치료용 화합물은 주사 또는 주입에 의해 동물에게 도입될 수도 있다. 이러한 약물 형태는 표준 수의학 관행을 준수하는 전통적인 방식으로 제조된다. 대안으로, 약제학적 합성 약물을 동물 사료와의 혼합물로 동물에게 공급될 수 있어 농축 사료 첨가제 또는 프리믹스는 통상의 동물 사료를 혼합하여 제조될 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 본 개시내용의 화합물을 함유하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 개시내용은 또한 티로신 키나제 EGFR 및 HER2와 관련된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체의 용도를 포함하며, 여기서 질환은 암(본원의 다른 곳에서 언급된 바와 같이, 비고형 종양(non-solid tumor), 고형 종양(solid tumor), 원발성 또는 전이성 암(primary or metastatic cancer)을 포함하고 하나 이상의 다른 요법에 내성이거나 불응성인 암을 포함함)일 수 있고, 특히 폐암 또는 유방암일 수 있다.
실시예
본 개시내용은 또한 상응하는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 화합물을 제조하기 위해 다음 방법을 포함하여 다양한 합성 방법이 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체 또는 수화물은 아래에 기재된 방법, 유기 화학 합성 기술 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자에 의해 이해되는 이들 방법의 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 대안적인 방법은 이하에 기재된 방법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 목적, 기술적 해결책 및 장점을 보다 명확하게 하기 위해, 본 개시내용은 구체적인 실시예와 함께 아래에서 추가로 상세히 기재될 것이다. 여기에 기재된 구체적인 실시예는 본 개시내용을 설명하기 위해 사용된 것일 뿐이며, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실시예에서 특정 기술 또는 조건이 지시되지 않는 경우, 당해 기술 분야 문헌 또는 제품 사양에 기재된 기술 또는 조건을 따라야 한다. 제조업체가 사용된 시약 또는 기구에 대해 표시하지 않은 경우, 시약 또는 기구는 모두 상업적으로 이용 가능한 통상적인 제품이다. 본원에 사용된 용어 "및/또는"은 하나 이상의 관련된 나열 항목의 임의의 및 모든 조합을 포함한다. 실시예는 본 발명을 보다 잘 설명하기 위해 아래에 제공되며, 모든 온도는 달리 언급되지 않는 한 ℃를 지칭한다. 본 개시내용에서 일부 화합물의 명칭은 Chemdraw에 의해 생성되고 번역된다.
중간체의 합성
중간체 1.
(R,E)-3-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일)아크릴산
단계 1): 3급-부틸 (R)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성;
3급-부틸 (R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(4g, 20mmol)와 데스-마틴 시약(8.5g, 20mmol)을 빙수 욕 중 디클로로메탄(70ml)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 세척하고, 건조시키고 농축시켜 오일 4g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2): 3급-부틸 (R,E)-2-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성;
트리에틸 포스포노아세테이트(3.6mL, 18.1mmol)를 25℃에서 THF(15mL) 중의 NaH(782mg, 19.6mmol)의 용액에 적가했다. 0.5시간 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, THF(60mL) 중의 Boc-L-프롤린(3g, 15.1mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 0℃에서 2시간 더 교반한 다음, 물을 추가하여 켄칭시켰다. 수성상을 DCM으로 여러 번 역추출하고, 결합된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 생성되는 황색 오일(4g, 정량적)을 추가 정제 없이 직접 사용했다. LCMS: 270[M + H]+.
단계 3): 에틸 (R,E)-3-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일)아크릴레이트의 합성;
3급-부틸 (R,E)-2-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.27g, 1mmol)를 디클로로메탄(4ml) 중 트리플루오로아세트산(1ml)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 농축하여 황색 오일을 수득했다. 황색 오일을 아세토니트릴(10ml) 중의 브로모에틸 메틸 에테르(0.3g, 2mmol) 및 탄산칼륨(0.45g, 3mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하여 12시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세 번 세척했다. 유기상을 건조시키고 농축하여 0.12g의 담황색 오일을 수득했다; LC-MS:228[M+H]+.
단계 4): (R,E)-3-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일)아크릴산의 합성;
에틸 (R,E)-3-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일)아크릴레이트(0.12g, 0.5mmol) 및 수산화나트륨(0.04g, 1mmol)을 메탄올(1ml)과 물(1ml)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성상을 묽은 염산으로 pH 4-5로 조정하고 농축시키고 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 세척하고 여과했다. 여액을 농축시킨 다음, 아세토니트릴로 슬러리화하여 백색 고체로 생성물을 수득했다; LC-MS: 200[M+H]+.
중간체 2. (R,E)-3-(1-사이클로부틸피롤리딘-2-일)아크릴산
단계 1): 에틸 (R,E)-3-(1-사이클로부틸피롤리딘-2-일)아크릴레이트의 합성
3급-부틸 (R,E)-2-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.27g, 1mmol)를 디클로로메탄(3ml) 중 트리플루오로아세트산(1ml)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 교반하여 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 농축하여 황색 오일을 수득했다. 황색 오일, 사이클로부틸-1-온(0.1g, 1.5mmol)을 1,2-디클로로에탄에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 수소화시아노붕소나트륨(0.13g, 2mmol)을 첨가하여 반응시켰다. 반응의 완료 후, pH를 8-9로 조정하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 물로 세척하고 건조시키고 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물을 수득했다.
단계 2): (R,E)-3-(1-사이클로부틸피롤리딘-2-일)아크릴산의 합성
에틸 (R,E)-3-(1-사이클로부틸피롤리딘-2-일)아크릴레이트(0.12g, 0.5㎜ol) 및 수산화나트륨(0.04g, 1㎜ol)을 메탄올(1ml)과 물(1ml)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성상을 묽은 염산으로 pH 4-5로 조정하고 농축시키고 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 세척하고 여과했다. 여액을 농축시킨 다음, 아세토니트릴로 슬러리화하여 생성물을 백색 고체로 수득했다; LC-MS:196[M+H]+.
아크릴로일 클로라이드 중간체의 합성
아크릴로일 클로라이드 중간체는 옥살릴 클로라이드의 존재하에 상응하는 아크릴산 화합물을 반응시킴으로써 합성되었다. (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드의 합성을 예로서 아래에 예시하였고, 나머지 아크릴로일 클로라이드 중간체는 동일한 방법으로 합성했다.
(R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴산(150mg, 1mmol), 옥살릴 클로라이드(1.05mmol) 및 DMF(1방울)를 빙수 욕의 조건하에 무수 디클로로메탄(2ml)에 각각 첨가하고, 혼합물을 교반하여 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 농축하여 고체를 수득하였고, 이는 반응의 다음 반응에서 직접 사용될 수 있다.
다음 아실 클로라이드 중간체는 상응하는 산으로부터 합성했다:
실시예 1. (E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드
단계 1): 5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
2-아미노-6-클로로벤조산(17.2g, 100mmol) 및 포름아미딘 아세테이트(15.6g, 150mmol)를 각각 에탄올(150mL)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 가열하여 환류시키고, 교반하여 24시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 14g의 백색 고체를 수율 78%로 수득했다; MS:181[M+H]+.
단계 2): 5-클로로-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온(7.2g, 40mmol)을 진한 황산(40mL)에 용해시키고, 질산칼륨(4.2g, 41.6mmol) 분말을 0℃에서 배치(batch)로 첨가했다. 혼합물을 교반하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 생성물을 분쇄된 얼음에 배치로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하여 담황색 고체를 수득했다. 생성 되는 고체를 에탄올에 첨가했다. 혼합물을 환류시킨 다음, 냉각시키고 여과하여 8.6g의 생성물을 백색 고체로서 95% 수율로 수득했다.
단계 3): 4,5-디클로로-6-니트로퀴나졸린의 합성
5-클로로-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온(4.5g, 20mmol)을 디클로로설폭사이드(45mL)에 첨가하고, DMF(2mL)를 첨가했다. 혼합물을 80℃로 가열하여 환류 반응시켰다. 생성물이 완전히 용해되면, 혼합물을 2시간 동안 더 반응시킨 다음, 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 다시 농축하여 4.9g의 생성물을 백색 고체로서 수득했다.
단계 4): 5-클로로-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민의 합성
4,5-디클로로-6-니트로퀴나졸린(4.9g, 20mmol)을 무수 아세토니트릴에 첨가하고, 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린(7g, 30mmol) 및 트리에틸아민(3g, 30mmol)을 각각 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 50℃로 가열하여 5시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 메탄올로 세척하여 6.5g의 생성물을 백색 고체로서 74% 수율로 수득했다; MS:442[M+H]+.
단계 5): N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-5-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민의 합성
5-클로로-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민(4.4g, 10mmol)을 0℃에서 DMF(15mL)와 나트륨 메톡사이드 용액(메탄올 중 30% 나트륨 메톡사이드, 15mL)의 혼합 용액에 첨가한다. 혼합물을 교반하여 2시간 동안 반응시키고, 얼음을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고 건조시켜 4.1g의 생성물을 황색 고체로서 94% 수율로 수득했다; MS:438[M+H]+.
단계 6): N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-5-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민의 합성
N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-5-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민(2.2g, 5mmol)을 에탄올에 첨가하고, 철 분말 및 염화암모늄 수용액을 첨가했다. 혼합물을 50℃로 가열하여 2시간 동안 반응시킨 후, 냉각시키고, 여과하고, 다량의 디클로로메탄으로 세정했다. 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축하여 2g의 생성물을 연한 보라색 고체로서 98% 수율로 수득했다: MS:408[M+H]+.
단계 7): (E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드의 합성
N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-5-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민(40mg, 0.1mmol)을 NMP 용액(1mL)에 첨가하고, 0℃에서 디클로로메탄(1mL) 중의 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일 클로라이드(24mg, 0.15mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 교반하여 30분 동안 반응시키고, 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨으로 pH 9로 조정한 다음, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축하여 오일을 수득했다. 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 18mg의 생성물을 백색 고체로서 수득했다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H). MS:519[M+H]+.
실시예 2. (E)-N-(4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질옥시)페닐)아미노)-5-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드
화합물은 실시예 1의 단계 4)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 대신에 3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)아닐린이 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.14 (m, 4H), 6.81 (dt, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.11 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H). MS:536[M+H]+.
실시예 3. (E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)부트-2-엔아미드
화합물은 실시예 1의 단계 7)에서 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일 클로라이드 대신에 (E)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)부트-2-엔오일 클로라이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.93 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.87 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 5H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (dd, J = 20.5, 10.0Hz, 2H). MS:559[M+H]+.
실시예 4. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
단계
1) 내지 단계 6): 실시예 1 참조;
단계 7): N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-5-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민(40mg, 0.1mmol)을 NMP 용액에 첨가하고, 디클로로메탄(1mL) 중 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드(26mg)의 용액을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 교반하여 30분 동안 반응시킨 후, 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨으로 pH 9로 조정한 다음, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축하여 오일을 수득했다. 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 24mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 15.3, 7.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.01 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.58 (d, J = 12.3 Hz, 1H). MS:545[M+H]+.
실시예 5. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-에톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신 나트륨 에톡사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 2H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 4H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.74 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS:559[M+H]+.
실시예 6. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-(2-하이드록시에톡시)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 2-하이드록시에톡사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.78 - 5.59 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.08 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.87 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.75 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.74 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 17.2 Hz, 1H). MS:575[M+H]+.
실시예 7. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-(2-플루오로에톡시)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 2-플루오로에톡사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.74 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 1H). MS:577[M+H]+.
실시예 8. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 2-메톡시에톡사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 4H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H). MS:589[M+H]+.
실시예 9. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-(3-메톡시프로폭시)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 3-메톡시프로폭사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 8.63 - 8.57 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H). MS:603[M+H]+.
실시예 10. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-(3-플루오로프로폭시)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 3-플루오로프로폭사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.60 (dt, J = 4.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 6H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.75 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 18.2 Hz, 1H). MS:591[M+H]+.
실시예 11. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-(2,2-디플루오로에톡시)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 2,2-디플루오로에톡사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 2H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 6.55 - 6.36 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.39 (t, J = 15.8 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 1H). MS:595[M+H]+.
실시예 12. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 3,3,3-트리플루오로프로폭사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 11.7 Hz, 3H), 2.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.75 (ddt, J = 12.1 Hz, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H). MS:627[M+H]+.
실시예 13. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-프로폭시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 프로폭사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.75 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.00 (dt, J = 13.0, 8.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.65 (m, 4H), 1.57 (dt, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS:573[M+H]+.
실시예 14. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5- 이소부톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신 나트륨 이소부톡 사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 9.5, 7.0 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 5H), 2.01 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.74 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS:587[M+H]+.
실시예 15. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 2-메틸 -2-하이드록시프로폭사이드가 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.20 - 8.09 (m, 2H), 7.89 (td, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.26 (s, 6H). MS:603[M+H]+.
실시예 16. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 3-메틸-3-하이드록시부톡사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 4H), 2.01 (q, J = 5.6, 4.5 Hz, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.15 (s, 6H). MS:617[M+H]+.
실시예 17. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-(3-하이드록시프로폭시)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 3-하이드록시프로폭사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.68 - 8.57 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 15.3, 7.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.97 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.67 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.26 (br, 4H), 2.01 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 3H), 1.77 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H). MS:589[M+H]+.
실시예 18. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질옥시)페닐)아미노)-5-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-이소프로필피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 4)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 대신에 3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)아닐린이 원료로 사용되고, 단계 7)에서 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드 대신 (R,E)-3-(1-이소프로필피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 7.18 (td, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.76-6.60 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.75 (br, 3H), 1.09 (br, 7H). MS:590[M+H]+.
실시예 19. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질옥시)페닐)아미노)-5-에톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-에틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 4)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 대신에 3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)아닐린이 사용되고, 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 에톡사이드가 사용되고, 단계 7)에서 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드 대신 (R,E)-3-(1-에틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (br, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 7.60 - 7.42 (m, 3H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.27 - 1.93 (m, 3H), 1.78 (s, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H). MS:590[M+H]+.
실시예 20. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-에톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-에틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 에톡사이드가 사용되고, 단계 7)에서 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드 대신에 (R,E)-3-(1-에틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 2H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.64 (m, 1H), 6.56 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.27 - 2.94 (m, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.25 (s, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS:573[M+H]+.
실시예 21. (R,E)-N-(5-에톡시-4-((3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 4)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 대신에 3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린이 사용되고, 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 에톡사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.03 (dq, J = 13.7, 8.6, 8.1 Hz, 1H), 1.77 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS:543[M+H]+.
실시예 22. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-((6-메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)아미노)-5-에톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 4)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 대신에 3-클로로-4-((6-메틸피리딘-2-일)메톡시)아닐린이 사용되고, 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 에톡사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 14.4, 8.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.49 (br, 3H), 2.25 (br, 4H), 2.03 (dq, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.62 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS:573[M+H]+.
실시예 23. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-(4-메톡시부톡시)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 4-메톡시부톡사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.23 (s, 4H), 2.01 (d, J = 13.1, 7.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.75 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 3H). MS:617[M+H]+.
실시예 24. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-이소프로필피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 동일한 반응에 대해 단계 7)에서 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드 대신에 (R,E)-3-(1-이소프로필피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드가 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 - 9.92 (m, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.78 (br, 1H), 6.63 (br, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.90 (br, 2H), 2.00 (br, 2H), 1.76 (br, 3H), 1.09 (br, 7H). MS:573[M+H]+.
실시예 25. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 단계 7)에서 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드 대신에 (R,E)-3-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 3.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.25 (s, 2H), 1.98 (dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.55 (t, J = 10.1 Hz, 1H). MS:589[M+H]+.
실시예 26. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질옥시)페닐)아미노)-5-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-(2-메톡시에틸))피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 4)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 대신에 3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)아닐린이 원료로서 사용되고, 단계 7)에서 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드 대신에 (R,E)-3-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (td, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.42 - 2.17 (m, 2H), 1.97 (q, J = 8.7, 8.2 Hz, 1H), 1.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55 (s, 1H). MS:606[M+H]+.
실시예 27. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-((6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)페닐)아미노)-5-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 4)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 대신에 3-클로로-4-((6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)아닐린이 원료로서 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 - 6.57 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.24 (br, 4H), 2.01 (br, 1H), 1.75 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H). MS:575[M+H]+.
실시예 28. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질옥시)페닐)아미노)-5-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-에틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 4)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 대신에 3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)아닐린이 원료로서 사용되고, 단계 7)에서 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드 대신에 (R,E)-3-(1-에틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 7.18 (td, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.31 - 3.07 (m, 1H), 2.83 (d, J = 29.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.12 (m, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.10 (s, 3H). MS:576[M+H]+.
실시예 29. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-에틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 단계 7)에서 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드 대신에 (R,E)-3-(1-에틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.60 (dt, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS:559[M+H]+.
실시예 30. (R,E)-N-(4-((3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 4)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 대신에 3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린이 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 13.5, 2.6 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.26 (s, 4H), 2.04 (s, 1H), 1.77 (s, 2H), 1.62 (s, 1H). MS:529[M+H]+.
실시예 31. (R,E)-N-(5-(2-하이드록시에톡시)-4-((4-페닐옥시페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 4)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 대신에 4-페닐옥시아닐린이 사용되고, 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 2-하이드록시에톡사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 - 6.98 (m, 5H), 6.69 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.76 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 13.0, 8.2, 5.6 Hz, 1H), 1.74 (td, J = 8.8, 4.5 Hz, 2H), 1.59 (td, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H). MS:526[M+H]+.
실시예 32. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-((3-메톡시프로필)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 3-메톡시프로필아민이 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.90 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (q, J = 11.3, 7.4 Hz, 3H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 6.94 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.22 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.33 (q, J = 4.1, 3.0 Hz, 1H), 2.16 - 1.95 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H). MS:602[M+H]+.
실시예 33. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-(메톡시-d3)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 트리듀테로옥사이드가 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.93 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.04 (dd, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.22 (br, 4H), 2.01 (dt, J = 13.2, 8.2 Hz, 1H), 1.74 (td, J = 9.0, 5.5 Hz, 2H), 1.59 (dd, J = 12.3, 9.4 Hz, 1H). MS:548[M+H]+.
실시예 34. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-(메톡시-d3)퀴나졸린-6-일)-3-(1-에틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 트리듀테로옥사이드가 사용되고, 단계 7)에서 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드 대신에 (R,E)-3-(1-에틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.71 (dd, J = 13.0, 7.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 2H), 1.99 (dd, J = 12.8, 6.9 Hz, 1H), 1.75 (q, J = 8.1, 7.6 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS:562[M+H]+.
실시예 35. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-(메톡시-d3)퀴나졸린-6-일)-3-(1-이소프로필피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 트리듀테로옥사이드가 사용되고, 단계 7)에서 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드 대신에 (R,E)-3-(1-이소프로필피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 15.3, 7.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 12.1, 7.4 Hz, 1H), 1.70 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.55 (q, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS:576[M+H]+.
실시예 36. (E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-(메톡시-d3)퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드
화합물은 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 트리듀테로옥사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.60 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.80 (dt, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.09 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H). MS:522[M+H]+.
실시예 37. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-사이클로프로폭시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 사이클로프로폭사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 24.5, 8.4 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 6.90 - 6.74 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.30 (tt, J = 6.3, 3.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 (br, 1H), 3.17 (br, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 12.6, 8.2 Hz, 1H), 2.17 - 1.87 (m, 3H), 0.98 (br, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H). MS:571[M+H]+.
실시예 38. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-(사이클로프로필메톡시)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리돈-2-일)아크릴아미드
화합물은 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 사이클로프로필메톡사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 3H), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 9.7, 7.2 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 0.55 - 0.45 (m, 2H), 0.28 - 0.19 (m, 2H). MS:585[M+H]+.
실시예 39. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-사이클로부톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 사이클로부톡사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.89 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 8.64 - 8.57 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 9.6, 7.1 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 10.0, 8.3 Hz, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 6H), 2.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.37 (t, J = 10.5 Hz, 1H). MS:585[M+H]+.
실시예 40. (E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 테트라하이드로푸란-3-올레이트가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.60 (dt, J = 4.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.68 (td, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.26 - 2.01 (m, 7H), 1.75 (dd, J = 12.0, 9.0 Hz, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 1H). MS:601[M+H]+.
실시예 41. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-5-사이클로프로폭시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리돈-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 4)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 대신에 3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)아닐린이 사용되고, 단계 5)에서 나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 사이클로프로폭사이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 3H), 7.20 (td, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.26 (tt, J = 6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.33 (tq, J = 8.6, 4.1, 3.5 Hz, 1H), 2.16 - 1.84 (m, 2H), 0.97 (tq, J = 5.7, 3.3 Hz, 2H), 0.67 - 0.60 (m, 2H). MS:588[M+H]+.
실시예 42. (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-사이클로부틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
화합물은 실시예 4의 단계 7)에서 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드 대신에 (R,E)-3-(1-사이클로부틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.54 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.12 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.0 (s, 1H), 1.93 (s, 5H), 1.75 (s, 2H), 1.62 (s, 3H). MS: 585 [M+H]+.
실시예 43. (E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드
화합물은 실시예 4의 단계 7)에서 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드 대신에 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔오일 클로라이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.60 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.75 (m, 1H), 6.60 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 5.7, 1.7 Hz, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 1.73 (br, 4H). MS: 545 [M+H]+.
실시예 44. (E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-5-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔아미드
화합물은 실시예 4의 단계 7)에서 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴로일 클로라이드 대신에 (E)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔오일 클로라이드가 반응에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.60 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 15.5, 6.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.12 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.38 (s, 4H), 1.54 (p, J = 5.5 Hz, 4H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 2H). MS: 559 [M+H]+.
본 출원의 화합물의 생화학적 활성, 약리학적 특성 등을 특성화하기 위해, 본 출원의 화합물 뿐만 아니라 피로티닙, 네라티닙 및 대조군 화합물 1 및 2를 다음과 같이 검정하였다. 그들 중, 피로티닙과 대조군 화합물 2의 합성은 중국 특허 CN102471312에 기재되어 있으며, 대조군 화합물 1은 대조군 화합물 2의 R 배열의 입체이성체이다.
대조군 화합물 1: 대조군 화합물 2:
검정예 1. 소분자 화합물에 의한 EGFRWT 및 HER2 키나제 활성의 억제 검정
시약 및 소모품: ULightTM-표지된 Ploy GT 펩티드(Perkin Elmer, Cat. No. TRF-0100-M); ULightTM-표지된 JAK-1(Try1023) 펩티드(Perkin Elmer, Cat. No. TRF-0121-M); Eu-W1024-표지된 항-포스포티로신 항체(PT66)(Perkin Elmer, Cat. No. AD0068); 10x 검출 완충액(Perkin Elmer, Cat. No. CR97-100); Her2 키나제(Carna Biosciences, Cat. No. 08-016); EGFR 키나제(Carna Biosciences, Cat. No. 08-115); HEPES(GIBCO, Cat. No. 15630-080); EGTA(Sigma, Cat. No. 03777-10G); EDTA(Sigma, Cat. No. EDS-100G); MgCl2(Sigma, Cat. No. 63069-100ML); DTT(Sigma, Cat. 43816-10ML); Tween-20(Sigma, Cat. No. P7949-100ML); DMSO(Life Science, Cat. No. 0231-500ML), 384-웰 플레이트(Perkin Elmer, Cat. No. 607290); 다작용성 플레이트 판독기(Perkin Elmer, Cat. No. Envision)
화합물 용액의 제조: 검정 화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM 스톡 용액을 형성했다. 사용하기 전에, 화합물을 DMSO에서 0.25mM로 희석한 다음(희석액 최종 농도의 100배), 3배 농도 구배 희석을 실시하여 총 11개의 농도를 수득했다. 용액을 완충액으로 희석하여 화합물이 첨가될 때 최종 농도의 4배의 희석액으로 희석했다.
HER2 키나제 검정: 완충액을 제조하고, 완충액을 사용하여 40nM 4X Her2 키나제 용액, 40μM 4X ATP 용액 및 400nM 4ХULightTM-표지된 Ploy GT 펩티드 기질 용액을 제조했다. 제조가 완료된 후, 효소를 희석에 의해 미리 제조된 상이한 농도의 화합물과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 정치시켰다. 각 농도는 이중으로 수행되었다. 상응하는 기질 및 ATP를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 120분 동안 반응시켰다(음성 및 양성 대조군 사용). 반응 완료 후, PT66 검출 항체를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 배양한 후, Envision으로 검출했다.
EGFRWT 키나제 검정: 완충액을 제조하고, 완충액을 사용하여 3.48nM 4X EGFR 키나제 용액, 600μM 4X ATP 용액 및 400nM 4xULightTM-표지된 JAK-1(Try1023) 펩티드 기질 용액을 제조했다. 제조가 완료된 후, 효소를 희석에 의해 미리 제조된 상이한 농도의 화합물과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 정치시켰다. 각 농도는 이중으로 수행되었다. 상응하는 기질 및 ATP를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 120분 동안 반응시켰다(음성 및 양성 대조군 사용). 반응 완료 후, PT66 검출 항체를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 배양한 후, Envision으로 검출했다.
데이터 계산: 웰 판독치 및 억제율은 Excel을 사용하여 계산하였으며, 여기서 웰 판독치 = 10000*(웰 EU665 값)/(웰 EU615 값)이고, 억제율 = [(양성 대조군 웰의 판독치 - 검정 웰의 판독치)/(양성 대조군 웰의 판독치 - 음성 대조군 웰의 판독치)]*100%이다. 화합물 농도 및 상응하는 억제율은 IC50 값을 계산하기 위한 처리를 위해 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)에 입력하였다.
EGFRWT 및 HER2 티로신 키나제에 대한 본 출원의 화합물의 억제 활성의 검정 결과는 표 1에 나열되어 있으며, 여기서 A는 IC50이 10nM 이하임을 나타내고, B는 IC50이 10nM 초과, 100nM 이하임을 나타내고, C는 IC50이 100nM 초과, 1000nM 이하임을 나타내고, NT는 관련 결과가 없음을 나타낸다.
[표 1]
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 출원의 모든 화합물은 HER2 및 EGFR 키나제를 모두 억제할 수 있다. 특히 HER2 키나제의 경우, 본 출원의 화합물은 전체적으로 매우 우수한 억제 활성을 나타내고, HER2 키나제에 의해 매개되는 종양 및 기타 질환의 치료에 사용될 수 있다.
검정예 2. 소분자 화합물에 의한 세포 증식의 억제 검정
본 출원은 CTG 방법에 의해 시험관내 배양된 BT474, NCI-N87, Ba/F3-EGFR-VIII 및 Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMA 및 Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD 세포주에 대한 본 개시내용의 화합물의 시험관내 항증식 활성을 조사하였다.
시약 및 소모품: RPMI1640(ThermoFisher, Cat. No. C11875500BT); 태아 소 혈청(Hyclone, Cat. No. SV30087.03); 0.25% 트립신-EDTA(ThermoFisher, Cat. No. 25200-072); 페니실린-스트렙토마이신(Hyclone, Cat. No. SV30010); DMSO (Amresco, Cat. No. 0231-500ML); CTG 검정 키트(Promega, Cat. No. G924C); 96-웰 플레이트(Corning, Cat. No. 3603); 다작용성 플레이트 판독기(Perkin Elmer, Cat. No. Envision)
세포주: BT474(중국과학원 세포은행 유래), NCI-N87(ATCC 유래), Ba/F3-EGFR-VIII, Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMA 및 Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD(모두 KYinno Biotechnology (Beijing) Co, Ltd.로부터 유래); 상기 모든 세포는 배양 과정에서 10% 태아 소 혈청, 100U/mL 페니실린 및 100μg/mL 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI1640 배지와 함께 배양했다.
특정 검정 방법:
1. 검정 화합물을 DMSO로 용해시켜 스톡 용액을 형성하고, 구배 희석을 수행한 다음, 상응하는 배지로 희석하여 5배 작업 농도를 갖는 용액을 수득했다.
2. 로그 성장 단계의 세포는 배양 배지로 희석하여 특정 세포 밀도로 조정하고, 80μL의 세포 현탁액을 96 웰 플레이트에 첨가하여 BT474, NCI-N87, Ba/F3-EGFR-VIII, Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMA 및 Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD의 세포의 플레이팅 밀도가 모두 3000 세포/웰이 되도록 하였다. Ba/F3-EGFR-VIII, Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMA 및 Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD의 세포는 다음 단계(화합물에 의한 처리)에 직접 사용한 반면, BT474 및 NCI-N87은 37℃, 5% 이산화탄소 가스 배양기에서 밤새 배양하여 벽에 부착시킨 후 화합물로 처리해야 했다.
3. 세포로 접종된 96-웰 플레이트의 각 웰에 20μL의 화합물 용액을 첨가했다. 검정된 화합물의 최고 농도는 10μM, 4배 연속 희석, 총 9개 농도 및 중복 웰이었다. 화합물이 없는 대조군도 설정했다.
4. 세포를 72시간 더 배양한 후 CTG 검정 키트를 사용하여 세포 생존율을 검출했다. 신호 값은 다작용성 플레이트 판독기(Perkin Elmer)로 판독했다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 용량-반응 곡선을 생성하고 IC50을 계산했다.
BT474, NCI-N87, Ba/F3-EGFR-VIII, Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMA 및 Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD의 세포에 대한 본 개시내용의 대표적인 화합물의 항증식 활성의 검정 결과는 표 2에 나열되어 있으며, 여기서 A는 IC50이 1nM 이하임을 나타내고, B는 IC50이 1nM 초과, 5nM 이상임을 나타내고, C는 IC50이 5nM 초과, 10nM 이하임을 나타내고, D는 IC50이 10nM 초과, 100nM 이하임을 나타내고, NT는 관련 결과가 없음을 나타낸다.
[표 2]
표 2의 결과는 본 출원의 화합물이 모두 상기 검정된 다양한 세포주에 대해 우수한 항종양 증식 활성을 나타낸다는 것을 보여준다. 특히 Ba/F3 HER2 A775-G776sYAMA 세포의 경우, 본 출원의 화합물은 기존 약물인 네라티닙 및 피로티닙보다 몇 배 또는 심지어 수십 배 더 양호한 활성을 나타낸다.
검정예 3. 소분자 화합물의 약동학 검정
이 검정에서, 본 출원의 화합물의 약동학적 특성은 SD 래트(rat)에게 본 출원의 화합물 중 일부를 단일 경구 투여 및 정맥내 주사로 투여한 후 검정하였다.
(i) 사용된 시약, 기기 및 동물
[표 3]
[표 4]
[표 5]
(ii) 샘플 제형의 제조
1. 정맥내(IV) 주사 그룹: 적절한 양의 검정 화합물을 칭량하고, 적절한 용적의 비히클(DMSO/솔루톨/H2O = 5/10/85 v/v/v(실시예 9의 비히클은 말레산의 2배 몰의 DMSO/솔루톨/H2O = 5/10/85 v/v/v였다))에 완전히 용해시켰다. 혼합물을 교반하고, 와동시키고/시키거나 초음파 처리했다. 용액이 수득되면, 비히클을 최종 용적으로 서서히 첨가하여 표적 농도를 달성했다. 용액을 와동시키고, 초음파 처리하여 균질한 용액을 수득했다. 용액을 0.22μm PVDF 막을 통해 여과시켰다.
2. 경구(PO) 그룹: 적절한 양의 검정 화합물을 칭량하고, 적절한 용적의 비히클(DMSO/솔루톨/H2O = 5/10/85 v/v/v(실시예 9의 비히클은 말레산의 2배 몰의 DMSO/솔루톨/H2O = 5/10/85 v/v/v였다))에 완전히 용해시켰다. 혼합물을 교반하고, 와동시키고/시키거나 초음파 처리했다. 용액이 수득되면, 비히클을 최종 용적으로 서서히 첨가하여 표적 농도를 달성했다. 용액을 와동시키고, 초음파 처리하여 균질한 용액을 수득했다.
(iii) 래트의 투여 및 샘플링
동물은 체중에 따라 무작위로 그룹으로 나누고, 각 그룹의 동물의 체중은 그룹화 후 비교 가능했다(평균 체중의 ±20%를 초과하지 않음). 한편, IV 그룹은 금식하지 않았고, PO 그룹은 밤새 금식(12시간 초과)한 후 약물 투여 2시간 후에 음식을 제공했다. 모든 동물은 물에 자유롭게 접근할 수 있었다. 투여 섭생 및 약동학적 샘플링 섭생은 각각 아래 표 6과 표 7에 제시되어 있다.
[표 6]
[표 7]
래트는 상기 섭생에 따라 투여하고, 혈액 및 뇌 조직 샘플을 소정의 시점에 수집하고 처리했다(수집 및 처리는 당업계의 통상적인 방법에 따라 수행됨).
(iv) 샘플의 분석
6배 용적의 아세토니트릴을 전혈 샘플에 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 와동시킨 후, 4℃, 4500rpm에서 15분 동안 원심분리했다. 상청액을 초순수로 2배 희석하고 샘플을 LC/MS로 분석했다.
뇌 조직을 칭량하고, 4배 균질화 용액(아세토니트릴/물= 1/1 v/v)을 첨가하여 균질화했다. 6배 용적의 아세토니트릴을 각각 뇌 조직 균질화물에 첨가하고 혼합물을 1분 동안 와동시킨 다음, 4℃, 4500rpm에서 15분 동안 원심분리했다. 상청액을 초순수로 2배 희석하고, 샘플을 LC/MS로 분석했다.
(v) 데이터 분석:
약동학적 매개변수는 WinNonlin 소프트웨어를 사용하여 계산했다. 하기 약동학적 매개변수를 혈장 약물 농도-시간 데이터로부터 계산하였다: CL(클리어런스); Vd(겉보기 분포 용적); T1/2(제거 반감기 시간); Cmax(피크 농도); Tmax(피크까지의 시간); AUC(혈장 약물 농도-시간 곡선하 면적); MRT(평균 체류 시간); F%(생체이용률).
검정 결과는 이하 표 8 내지 11에 제시되어 있고, 이는 각각 정맥내 주사 및 경구 투여하에 피로티닙, 네라티닙, 대조군 화합물 1 및 2, 및 본 출원의 화합물 중 일부의 각 약동학적 매개변수 값을 제공한다. 결과는, 대조군 화합물 1 및 2가 경구 투여될 때 거의 흡수되지 않고 효과적인 약동학 데이터를 수득하기 위해 측정될 수 없는 반면; 본 출원의 모든 화합물은 우수한 약동학적 특성을 나타내며 생체이용률의 관점에서 피로티닙 및 네라티닙보다 우수하다는 것을 나타낸다.
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
한편, 아래 표 11-1에 제시된 바와 같이, 본 출원의 화합물은 혈액-뇌 장벽을 침투하는 우수한 능력을 나타내고, 뇌/혈액 비율은 피로티닙 및 네라티닙에 비해 현저히 증가된다. 이는 또한 본 출원의 화합물이 EGFR 및 HER2 키나제에 대한 우수한 억제 활성을 가질 뿐만 아니라, 혈액-뇌 장벽을 침투하는 우수한 능력을 가지므로 본 출원의 화합물은 EGFR 및/또는 HER2 키나제 매개 관련 종양, 특히 뇌 전이에 적용될 것으로 예상된다.
[표 11-1]
검정예 4. 종양을 보유하는 마우스에서 소분자 화합물의 효능 검정
이 검정에서, 본 출원의 일부 화합물은 종양 성장에 미치는 본 출원의 화합물의 영향을 연구하기 위해 Ba/F3 ERBB2 A775_G776insYVMA의 누드 마우스 종양 보유 모델에 경구 투여했다.
[표 12]
[표 13]
시약: RPMI1640(ThermoFisher, Cat. No. C11875500BT); 태아 소 혈청(Hyclone, Cat. No. SV30087.03); 0.25% 트립신-EDTA(ThermoFisher, Cat. No. 25200072); 페니실린-스트렙토마이신(Hyclone, Cat. No. SV30010); DSMO(Life Science, Cat. No. 0231-500ML); 솔루톨(Sigma, 70142-34-6 -1kg)
검정 화합물의 제조: 검정할 화합물의 적절한 중량을 칭량하고 적절한 용적의 비히클(DMSO)에 완전히 용해시켰다. 혼합물을 와동시키거나 초음파 처리했다. 그런 다음, 적당량의 솔루톨을 첨가하고 잘 혼합했다. 마지막으로, 멸균된 식수를 첨가하고, 혼합물을 교반하거나 와동시켜 혼합하여 균질한 용액 또는 현탁액을 수득했다.
방법: 모든 검정은 동물 복지 위원회의 승인과 동의를 받았다. 로그 성장 기간의 Ba/F3 ERBB2 A775_G776insYVMA를 면역결핍 누드 마우스(BALB/c 누드, 암컷, 6 내지 7주령, 체중 18±2g)의 오른쪽 등에 4x106 세포/래트로 피하 접종했다. 종양이 150-200mm3로 성장된 후, 동물을 무작위로 치료군과 대조군으로 나누었다. 치료군의 경우, 각 검정 화합물의 용액이 제공되었고, 대조군의 경우, 검정 화합물이 없는 비히클 용액이 제공되었다. 치료군과 대조군 모두 약 2주 동안 하루에 한 번 투여했다. 각 검정 품목의 투여량은 30mg/kg(유효 화합물 농도 기준)이었고, 검정 화합물은 모두 사용하기 위해 새로 제조되었다. 검정 동안, 로딩된 종양의 직경은 일주일에 두 번 측정하고, 마우스는 동시에 칭량하였다. 종양 용적(TV)은 다음 식으로 계산했다: TV = 1/2 x a x b2, 여기서 a 및 b는 각각 길이와 너비를 나타낸다. 상대적 종양 용적(RTV)은 측정된 결과에 기초하여 다음 식에 의해 계산했다: RTV = Vt/V0, 여기서 V0은 그룹화 및 투여시 측정된 종양 용적이고 Vt는 각 측정에서 종양 용적이다. 항종양 활성의 평가 지수는 다음 식에 의해 계산된 상대적 종양 증식률 T/C(%)이었다: T/C(%) = (TRTV/CRTV) x 100%, TRTV: 투여 그룹의 RTV; CRTV: 대조군의 RTV. T 및 C는 각각 투여군과 대조군에서 특정 시점에서의 평균 종양 용적을 나타낸다.
검정 결과는 아래 표 14와 도 1-9에 제시되어 있다. 표와 도면에 제시된 바와 같이, 네라티닙 및 피로티닙은 30mg/kg의 투여량에서 특정 종양 억제 효과를 나타내며, 14일째에 T/C 값은 각각 45.9%와 38.3%이다. 본 출원의 실시예 4, 실시예 8, 실시예 9, 실시예 11, 실시예 24, 실시예 29 및 실시예 33의 화합물은 30mg/kg의 투여량에서 유의한 종양 억제 효과를 가지며, 여기서 실시예 4 및 실시예 24의 화합물의 T/C 값은 14일째에 각각 2.6% 및 12.4%이고, 실시예 8, 실시예 9 및 실시예 11의 화합물의 T/C 값은 각각 15일째에 5.83%, 3.85% 및 5.71%이며, 실시예 29 및 실시예 33의 화합물의 T/C 값은 각각 11일째에 18.7% 및 12.4%이다. 상기 Ba/F3 HER2 A775-G776sYAMA 세포의 증식 활성 검정 결과와 조합하면, 본 출원의 화합물은 HER2(HER2 A775_G776insYVMA)의 엑손 20 삽입 돌연변이에 대해 피로티닙 및 네라티닙보다 우수한 시험관내 항종양 세포 증식 활성을 가질 뿐만 아니라, Ba/F3 ERBB2 A775_G776insYVMA의 누드 마우스 종양 보유 모델에서 네라티닙 및 피로티닙보다 훨씬 우수한 항종양 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있다. 검정된 모든 화합물은 유의한 종양 수축을 달성한 반면, 네라티닙 및 피로티닙 그룹의 종양은 동일한 투여량(30mg/kg)에서 여전히 유의한 성장을 유지한다.
[표 14]
모든 검정 결과를 종합하면, 본 출원은 퀴나졸린의 5-위치에 치환체를 도입하고 7-위치에서 치환체를 제거함으로써 일련의 화합물을 합성한다는 것을 알 수 있다. 본 출원의 화합물은 HER2 및 EGFR 키나제 뿐만 아니라 BT474, NCI-N87, Ba/F3-EGFR-VIII, Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMA 및 Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD 세포의 증식에 대해 양호 내지 우수한 억제 활성을 나타낸다. 특히, Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMA 세포 모델의 경우, 본 출원의 화합물은 모두 생체내 세포 증식 억제 검정 및 시험관내 종양 보유 모델 검정에서 네라티닙 및 피로티닙보다 유의하게 우수한 효과를 나타낸다. 또한, 본 출원의 화합물은 또한 약동학 검정에서 우수한 약동학적 특성을 나타낸다. 본 출원의 화합물의 전반적인 성능은 네라티닙, 피로티닙 및 대조군 화합물 1 및 2보다 유의하게 더 우수하며, 본 출원의 화합물은 HER2, EGFR 키나제 또는 이의 엑손 20 돌연변이 또는 기타 변이에 의해 매개되는 관련 질환의 치료에 적용될 수 있다.
상기 언급된 구현예는 본 개시내용의 대안적인 구현예이다. 당업자의 경우, 본 개시내용의 원리로부터 벗어나지 않고 본 개시내용의 구현예에 대해 몇 가지 개선 및 변형이 이루어질 수 있으며, 이러한 개선 및 변형도 또한 본 개시내용의 보호 범위 내에 있는 것으로 간주되어야 한다는 점을 지적해야 한다.
Claims (15)
- 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 중수소화 유도체(deuterated derivative):
화학식 I
상기 화학식 I에서,
Z는 -NH- 또는 -O-이고;
T1은 -(CH2)n-이며, 여기서 n은 0 내지 3의 정수이고;
R1은 수소, 하이드록시, 4원 내지 7원 헤테로지환족(heteroalicyclic) 그룹 또는 -NRaRb이고,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬 치환된 C1-C6 알킬이고;
4원 내지 7원 헤테로지환족 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로지환족 그룹이고, 여기서 헤테로지환족 그룹은 치환되지 않거나, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬아실, 하이드록시, 시아노, 아미노아실, 일- 또는 이치환된 C1-C3 아미노아실, C1-C3 알콕시 치환된 C1-C3 알킬, 및 하이드록시 치환된 C1-C3 알킬 중 하나 또는 두 개로 치환되고;
L은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시 치환된 C1-C6 알킬, 또는 -(CH2)m-R5이고,
R5는 C3-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로지환족 그룹이고, m은 0 내지 3의 정수이고,
4원 내지 6원 헤테로지환족 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로지환족 그룹이고;
T2는 -M-(CH2)p-이며, 여기서 M은 O, S 또는 NH이고, p는 0 내지 2의 정수이고,
R3은 페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 피롤릴로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬, C2-C3 알키닐, C2-C3 알케닐 및 -NR'R"로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되며,
R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이다. - 제1항에 있어서, Z가 -NH-인, 화합물, 이의 입체이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 중수소화 유도체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, T1이 -(CH2)n-이며, 여기서 n은 0 내지 2의 정수이고,
R1이 수소, 4원 내지 6원 헤테로지환족 그룹 또는 -NRaRb이고,
Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 하이드록시 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 치환된 C1-C3 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬 치환된 C1-C3 알킬이고;
4원 내지 6원 헤테로지환족 그룹이 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 티오모르폴리닐이고, 상기 그룹은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알데히드 그룹, 아세틸, 프로피오닐, 하이드록시, 시아노, 아미노아실, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 이소프로폭시메틸, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및 하이드록시프로필 중 하나 또는 두 개로 치환되거나, 또는
T1이 -(CH2)n-이며, 여기서 n은 0 또는 1이고;
R1이 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 메틸사이클로프로필아미노, 에틸사이클로프로필아미노, 프로필사이클로프로필아미노, 이소프로필사이클로프로필아미노, 메틸사이클로부틸아미노, 에틸사이클로부틸아미노, 프로필사이클로부틸아미노, 이소프로필사이클로부틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 1-에틸피롤리딘-2-일, 1-프로필피롤리딘-2-일, 1-이소프로필피롤리딘-2-일, 1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-메톡시프로필)피롤리딘-2-일, 1-(2-에톡시에틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-에톡시프로필)피롤리딘-2-일, 1-(2-하이드록시메틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-하이드록시프로필)피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-에틸피페라진-4-일, 1-프로필피페라진-4-일, 1-이소프로필피페라진-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일 또는 티오모르폴리닐인, 화합물, 이의 입체이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 중수소화 유도체. - 제1항 또는 제2항에 있어서, L이 -O- 또는 -NH-이고;
R2가 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시 치환된 C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시 치환된 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)m-R5이고,
R5가 C3-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로지환족 그룹이고, m은 0, 1 또는 2이고,
4원 내지 6원 헤테로지환족 그룹이 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로지환족 그룹이거나, 또는
L이 -O-이고;
R2가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 3,3-디플루오로프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-3-메틸부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 테트라하이드로푸란-2-일 또는 테트라하이드로푸란-3-일인, 화합물, 이의 입체이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 중수소화 유도체. - 제1항 또는 제2항에 있어서, T2가 -O-(CH2)p-이고, 여기서 p는 0 또는 1이고;
R3이 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고, 상기 페닐, 피리딜 및 피리미딜은 치환되지 않거나, 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, 프로필, 프로폭시, 이소프로필, 이소프로폭시, 시아노, 하이드록시, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로에틸 및 2,2-디플루오로에틸로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
T2가 -O-(CH2)p-이며, 여기서 p는 1이고;
R3이 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 5-메틸피리딘-2-일, 5-메톡시피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-메톡시피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-2-일, 3-메톡시피리딘-2-일, 6-플루오로피리딘-2-일 또는 6-클로로피리딘-2-일인, 화합물, 이의 입체이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 중수소화 유도체. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이거나; 또는 R4가 수소, 불소 또는 염소인, 화합물, 이의 입체이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 중수소화 유도체.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음 구조식을 갖는, 화합물, 이의 입체이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 중수소화 유도체:
상기 식에서,
R1은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 티오모르폴리닐이고, 상기 그룹은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알데히드 그룹, 아세틸, 프로피오닐, 하이드록시, 시아노, 아미노아실, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 이소프로폭시메틸, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및 하이드록시프로필 중 하나 또는 둘로 치환되고;
R2는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시 치환된 C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시 치환된 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)m-R5이고,
R5는 C3-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로지환족 그룹이고, m은 0, 1 또는 2이고,
4원 내지 6원 헤테로지환족 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로지환족 그룹이고;
R3은 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고, 상기 페닐, 피리딜 및 피리미딜은 치환되지 않거나, 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, 프로필, 프로폭시, 이소프로필, 이소프로폭시, 시아노, 하이드록시, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로에틸 및 2,2-디플루오로에틸로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되고;
R4는 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이다. - 제7항에 있어서,
R1이 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 1-에틸피롤리딘-2-일, 1-프로필피롤리딘-2-일, 1-이소프로필피롤리딘-2-일, 1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-메톡시프로필)피롤리딘-2-일, 1-(2-에톡시에틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-에톡시프로필)피롤리딘-2-일, 1-(2-하이드록시메틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일 또는 1-(2-하이드록시프로필)피롤리딘-2-일이고;
R2가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 3,3-디플루오로프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-3-메틸부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 또는 에톡시부틸이고;
R3이 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 5-메틸피리딘-2-일, 5-메톡시피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-메톡시피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-2-일, 3-메톡시피리딘-2-일, 6-플루오로피리딘-2-일, 또는 6-클로로피리딘-2-일이고;
R4가 불소 또는 염소이거나; 또는
R1이 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 1-에틸피롤리딘-2-일, 1-프로필피롤리딘-2-일, 1-이소프로필피롤리딘-2-일, 1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-메톡시프로필)피롤리딘-2-일, 1-(2-에톡시에틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-에톡시프로필)피롤리딘-2-일, 1-(2-하이드록시메틸)피롤리딘-2-일, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일, 또는 1-(2-하이드록시프로필)피롤리딘-2-일이고;
R2가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 3,3-디플루오로프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-3-메틸부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 또는 에톡시부틸이고;
R3이 피리딘-2-일이고;
R4가 염소인, 화합물, 이의 입체이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 중수소화 유도체. - 제8항에 있어서,
R1이 1-메틸피롤리딘-2-일, 1-에틸피롤리딘-2-일, 또는 1-이소프로필피롤리딘-2-일이고;
R2가 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 또는 2,2-디플루오로에틸이고;
R3이 피리딘-2-일이고;
R4가 염소인, 화합물, 이의 입체이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 중수소화 유도체. - 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 중수소화 유도체:
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 중수소화 유도체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 또한 하나 이상의 다른 치료제를 함유하는, 약제학적 조성물.
- 티로신 키나제 HER2와 관련된 질환의 치료를 위한 의약(medicament)의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 중수소화 유도체의 용도.
- 제13항에 있어서, 상기 티로신 키나제 HER2와 관련된 질환이 티로신 키나제 HER2의 엑손 20의 돌연변이와 관련된 질환인, 용도.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 질환이 암(cancer) 또는 자가 면역 질환(autoimmune disease), 특히 안구 안저 질환(ocular fundus disease), 안구 건조증(xerophthalmia), 건선(psoriasis), 백반증(leucoderma), 피부염(dermatitis), 원형 탈모증(alopecia areata), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 대장염(colitis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 크론병(Crohn's disease), 죽상 동맥 경화증(atherosclerosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 간 섬유증(liver fibrosis), 골수섬유증(myelofibrosis), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 유방암(breast cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 신경교종(glioma), 교모세포종(glioblastoma), 난소암(ovarian cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 흑색종(melanoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 전립선암(prostate cancer), 방광암(bladder cancer), 백혈병(leukemia), 위암(gastric cancer), 간암(liver cancer), 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 갑상선암(thyroid cancer), 만성 과립구 백혈병(chronic granulocytic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myelocytic leukemia), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 식도암(esophageal cancer), 뇌종양(brain tumor), B-세포 및 T-세포 림프종(B-cell and T-cell lymphoma), 림프종(lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 담즙 암육종(biliary carcinosarcoma) 또는 담관암(cholangiocarcinoma)인, 용도.
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