JP2024511389A - キナーゼ薬剤耐性変異に関連する疾患を治療するための複素環式化合物の使用及び方法 - Google Patents
キナーゼ薬剤耐性変異に関連する疾患を治療するための複素環式化合物の使用及び方法 Download PDFInfo
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Abstract
【化１】TIFF2024511389000047.tif6334本発明は、個体におけるRET(Rearranged during transfection)薬剤耐性変異に関連する疾患又は病状を治療又は治療を補助するための医薬の製造における式Iの複素環式化合物の使用、及び前記複素環式化合物を使用する治療方法に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、個体におけるＲＥＴ（Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）薬剤耐性変異に関連する疾患又は病状を治療又は治療を補助するための医薬の製造における複素環式化合物の使用、及び前記複素環式化合物を使用する治療方法に関する。
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化反応を触媒する酵素である。タンパク質のリン酸化は、細胞シグナル伝達の過程を媒介することにより、細胞の生存、増殖、分化、アポトーシス及び代謝などの細胞の生理的活動を調節する。プロテインキナーゼの機能障害は、腫瘍、自己免疫疾患、炎症応答、中枢神経系疾患、心血管疾患及び糖尿病などを含む多くの疾患と密接に関連している。
ＲＥＴは、がん原遺伝子であり、それがコードするＲＥＴタンパク質は膜貫通受容体型チロシンタンパク質キナーゼであり、システインリッチカドヘリン様細胞外ドメイン（リガンドに結合するために用いられる）、膜貫通ドメイン及びチロシンキナーゼ活性を有する細胞内ドメインの三つの部分から構成される。活性化されたＲＥＴタンパク質はＲＡＳ／ＲＡＦ／ＥＲＫ経路、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路及びＪＮＫ経路を含む複数の下流シグナル伝達経路を活性化することができ、それにより細胞増殖、遊走及び分化をもたらす。ＲＥＴ遺伝子の変化（変異又は融合）及び野生型ＲＥＴ遺伝子の異常な発現は、ＲＥＴタンパク質の異常な活性化をもたらし、発がんの主要なメカニズムの一つであるシグナル伝達経路の過剰な活性化をもたらす。異常に活性化されたＲＥＴタンパク質は複数のシグナル伝達経路を介して様々な腫瘍細胞の増殖及び浸潤に関与し、腫瘍の発生と進行に影響を及ぼす。ＲＥＴ遺伝子変化は下流のカスケード反応に対してより顕著であり、そのうちＲＥＴ遺伝子変異は主に甲状腺髄様がん及び甲状腺乳頭がんに関連し、ＲＥＴ遺伝子融合は主に非小細胞肺がん及び慢性骨髄性白血病に関連する。従って、ＲＥＴ活性の阻害は医学的に大きな価値を有する（ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ，２０１４，１４（３）：１７３－１８６）。
ＲＥＴ阻害剤は様々な（例えば腫瘍、過敏性腸症候群など）を治療及び予防する大きな潜在能力を有し、現在、２つの化合物（セルペルカチニブ（Ｓｅｌｐｅｒｃａｔｉｎｉｂ又はＬＯＸＯ－２９２とも呼ばれる）及びプラルセチニブ（Ｐｒａｌｓｅｔｉｎｉｂ又はＢＬＵ－６６７とも呼ばれる））がすでに認可され市販されており、且つ複数の化合物が臨床試験の段階にある。しかしながら、臨床研究において、ＲＥＴ阻害剤の長期投与後にＲＥＴ薬剤耐性変異が発生し（Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｎ及びＶ７３８Ａなど）、それにより治療効果が低下しやすく、再発しやすく予後が悪いなどの良くない状況が表れることが発見されており（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｈｏｒａｃｉｃＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０２０，１５（４），５４１－５４９；Ａｎｎａｌｓｏｆｏｎｃｏｌｏｇｙ：ｏｆｆｉｃｉａｌｊｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０２１，３２（２），２６１－２６８；Ａｎｎａｌｓｏｆｏｎｃｏｌｏｇｙ：ｏｆｆｉｃｉａｌｊｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０２０，３１（１２），１５９９－１６００；Ａｎｎａｌｓｏｆｏｎｃｏｌｏｇｙ：ｏｆｆｉｃｉａｌｊｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０２０，３１（１２），１７２５－１７３３など）、従ってＲＥＴ薬剤耐性変異に関連する疾患に有効な化合物の開発は良好な応用の見通しを有する。
一態様において、本発明は、個体におけるＲＥＴ薬剤耐性変異（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｎ、及びＶ７３８Ａから選択される１つ又は複数の変異）に関連する疾患又は病状の治療又は治療を補助するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体又はそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、又は前記化合物の安定同位体誘導体、代謝物、又はプロドラッグの使用を提供し、
ここで、
Ｒ１は４～１０員ヘテロシクリル基及び５～１０員ヘテロアリール基から選択され、前記ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ヒドロキシ基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基およびＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、４～１０員ヘテロシクリル基および５～１０員ヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ヒドロキシ基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基およびＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基およびＣ３－６シクロアルキル基から選択され、且つ
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選択される。
Ｒ１は４～１０員ヘテロシクリル基及び５～１０員ヘテロアリール基から選択され、前記ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ヒドロキシ基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基およびＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、４～１０員ヘテロシクリル基および５～１０員ヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ヒドロキシ基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基およびＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基およびＣ３－６シクロアルキル基から選択され、且つ
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、個体におけるＲＥＴ薬剤耐性変異（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｎ、及びＶ７３８Ａから選択される１つ又は複数の変異）に関連する疾患又は病状の治療又は治療を補助するための医薬の製造における、化合物１、前記化合物１の立体異性体、互変異性体又はそれらの混合物、前記化合物１のＮ－オキシド、前記化合物１の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、又は前記化合物１の安定同位体誘導体、代謝物、又はプロドラッグの使用を提供し、前記化合物１は、
の構造を有し、
例えば、前記化合物１の薬学的に許容される塩は化合物１のフマル酸塩である。
例えば、前記化合物１の薬学的に許容される塩は化合物１のフマル酸塩である。
別の態様において、本発明は、個体におけるＲＥＴ薬剤耐性変異（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｎ、およびＶ７３８Ａから選択される１つ又は複数の変異）に関連する疾患又は病状の治療又は治療を補助するための、前記式Ｉの化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体又はそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、又は溶媒和物、又は前記化合物の安定同位体誘導体、代謝物、又はプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は個体におけるＲＥＴ薬剤耐性変異（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｎ、及びＶ７３８Ａから選択される１つ又は複数の変異）に関連する疾患又は病状の治療又は治療を補助する方法を提供し、それは、有効量の前記式Ｉの化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、又はそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、又は溶媒和物、又は前記化合物の安定同位体誘導体、代謝物、又はプロドラッグを前記個体に投与するステップを含む。
別の態様において、本発明は、ＲＥＴ薬剤耐性変異（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６ＮおよびＶ７３８Ａから選択される１つ又は複数の変異）に関連する異常なＲＥＴ活性を調節（例えば低下又は阻害）するための医薬の製造における、前記式Ｉの化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体又はそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体又は溶媒和物、又は前記化合物の安定同位体誘導体、代謝物又はプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、ＲＥＴ薬剤耐性変異（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６ＮおよびＶ７３８Ａから選択される１つ又は複数の変異）に関連する異常なＲＥＴ活性を調節（例えば低下又は阻害）するための、前記式Ｉの化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体又はそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体又は溶媒和物、又は前記化合物の安定同位体誘導体、代謝物又はプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、ＲＥＴ薬剤耐性変異（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６ＮおよびＶ７３８Ａから選択される１つ又は複数の変異）に関連する異常なＲＥＴ活性を調節（例えば低下又は阻害）する方法を提供し、それは、有効量の前記式Ｉの化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、又はそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、又は溶媒和物、又は前記化合物の安定同位体誘導体、代謝物、又はプロドラッグを投与するステップを含む。
前記化合物はＲＥＴ薬物耐性変異に対して良好な阻害作用を有し、かつ良好な薬物動態、安全性などの性質を有する。
定義
以下に別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本願の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有するものとする。本明細書で使用される技術に対する言及は、当業者に明らかな技術への変形又は同等の技術への置換を含む、当分野で一般に理解されている技術に対する言及であることを意図している。以下の用語は当業者によく理解されていると考えられるが、以下の定義は、本発明をよりよく説明するために記載される。
以下に別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本願の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有するものとする。本明細書で使用される技術に対する言及は、当業者に明らかな技術への変形又は同等の技術への置換を含む、当分野で一般に理解されている技術に対する言及であることを意図している。以下の用語は当業者によく理解されていると考えられるが、以下の定義は、本発明をよりよく説明するために記載される。
「含む」、「包含する」、「有する」、「含有」又は「関する」という用語及び本明細書におけるその他の類語は、包括的（ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ）又は開放形式であり、列挙されていない他の要素又は方法ステップが必ずしも存在するとは限らないが、それらを排除しない（すなわち、これらの用語は、「実質的に……からなる」及び「……からなる」という用語も包含する）。
本明細書中で使用される場合、「アルキル基」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素として定義される。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～１２個、例えば１～６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書中で使用される場合、「Ｃ１－６アルキル基」及び「Ｃ１－４アルキル基」という用語はそれぞれ、１～６個の炭素原子及び１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の基（例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基又はｎ－ヘキシル基）を指し、１つ又は複数（例えば１～３個）の適切な置換基、例えばハロゲンで選択的に任意に置換される（この場合該基は「ハロアルキル基」と呼ばれる）（例えばＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｃｌ５、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３など）。「Ｃ１－４アルキル基」は、１～４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素鎖（すなわちメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基）を指す。
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアルキル基」は、任意に置換されたアルキル基を指し、それは炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リン又はそれらの組み合わせから選択される１つ又は複数の骨格鎖原子を有する。数値範囲（例えば、Ｃ１－６ヘテロアルキル基）は、鎖中の炭素の数を示すことができ、この例では１～６個の炭素原子を含む。例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３基はＣ３ヘテロアルキル基と呼ばれる。分子の残りの部分への結合は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子又は炭素原子を介して行われてもよい。
本明細書中で使用される場合、「ハロアルキル基」という用語は１個又は複数（例えば１～３個）の同一又は異なるハロゲン原子で置換されたアルキル基を指し、「Ｃ１－６ハロアルキル基」及び「Ｃ１－４ハロアルキル基」という用語はそれぞれ、１～６個の炭素原子及び１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、例えば－ＣＦ３、－Ｃ２Ｆ５、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３などを指す。
本明細書中で使用される場合、「ヒドロキシアルキル基」という用語は、アルキル基中の水素原子が１個又は複数のヒドロキシ基で置換され形成された基を指し、例えばＣ１－４ヒドロキシアルキル基又はＣ１－３ヒドロキシアルキル基であり、例としてヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨなどを含むがこれに限定されない。
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ基」という用語は、アルキル基（上記定義されている）の任意の妥当な位置に酸素原子を挿入した基、例えばＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基又はＣ１－３アルコキシ基を指す。Ｃ１－６アルコキシ基の代表例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基、－ＣＨ２－ＯＣＨ３などを含むがこれらに限定されず、前記アルコキシ基は１個又は複数（例えば１～３個）の同じ又は異なる置換基で任意に置換される。
本明細書中で使用される場合、「縮環」又は「縮合環」という用語は、互いに２つの隣接する原子を共有する２つ以上の環状構造によって形成される環系を指す。
本明細書中で使用される場合、「スピロ環」という用語は、１つの環原子を互いに共有する２つ以上の環状構造によって形成される環系を指す。
本明細書中で使用される場合、「架橋環」という用語は、互いに直接結合していない２つの原子を共有する２つ以上の環状構造によって形成される環系を指す。
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は不飽和の非芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環基を指し、単環式のアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基など）、およびスピロ環、縮環（縮合環）又は架橋環系（すなわち、ビシクロ［１．１．１］ペンチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基などのスピロシクロアルキル基、縮環（縮合環）アルキル基および架橋シクロアルキル基）を含む多環式のアルキル基を含むが、これらに限定されない。本発明において、シクロアルキル基は１個又は複数（例えば１～３個）の同じ又は異なる置換基で任意に置換される。シクロアルキル基上の炭素原子は、オキソ（ｏｘｏ）基で任意に置換される（すなわちＣ＝Ｏを形成する）。「Ｃ３－６シクロアルキル基」という用語は、３～６個の環構成炭素原子を有するシクロアルキル基を指し、それは単環式のアルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基であってもよく、二環式のアルキル基、例えばＣ５－８スピロ環アルキル基、Ｃ５－８架橋環アルキル基、Ｃ５－８縮合環アルキル基、Ｃ５－６スピロ環アルキル基、Ｃ５－６架橋環アルキル基又はＣ５－６縮合環アルキル基であってもよい。
本明細書中で使用される場合、「シクロアルコキシ基」という用語は、－Ｏ－シクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基は上記定義されたとおりである。シクロアルコキシ基の代表例としては、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル基」又は「複素環」という用語は、２個又は２個以上（例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個）の炭素原子、及び１個又は複数（例えば１個、２個、３個又は４個）のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば縮環、スピロ環又は架橋環）の基を指し、前記ヘテロ原子は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子を含むがこれらに限定されず、前記ヘテロシクリル基上の炭素原子及びヘテロ原子はオキソ基で任意に置換される（例えばＣ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成する）。
本明細書中で使用される場合、「４～１０員ヘテロシクリル基」という用語は、４～１０個の環原子を含有するヘテロシクリル基を指し、４～９員ヘテロシクリル基、４－８員ヘテロシクリル基、４～７員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロシクリル基、３～８員ヘテロシクリル基、３～７員ヘテロシクリル基、４～７員含窒素ヘテロシクリル基、４～７員含酸素ヘテロシクリル基、４～７員含硫黄ヘテロシクリル基、５－６員含窒素ヘテロシクリル基、５～６員含酸素ヘテロシクリル基、５～６員含硫黄ヘテロシクリル基などを含むがこれらに限定されず、前記「含窒素ヘテロシクリル基」、「含酸素ヘテロシクリル基」及び「含硫黄ヘテロシクリル基」はそれぞれ、酸素、窒素及び硫黄から選択される１個又は複数の他のヘテロ原子を任意選択的にさらに含有する。４～１０員ヘテロシクリル基の例として、オキシラニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピロリドニル基（例えば
）、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、トリチアニル基（ｔｒｉｔｈｉａｎｙｌ）を含むがこれらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロアリール環」という用語は１個又は複数の同じ又は異なるヘテロ原子を含有する単環式又は多環式芳香族基を指し、単環式のヘテロアリール基及び少なくとも１つのヘテロアリール環（少なくとも１つのヘテロ原子を含有する香族環系）を含有する二環式又は多環式環系を含み、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子、例えば５、６、７、８、９又は１０個の環原子が含まれてもよい。前記ヘテロ原子は酸素、窒素又は硫黄であってもよい。前記ヘテロアリール基上的炭素原子及びヘテロ原子はオキソ基で任意に置換される（例えばＣ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成する）。
本明細書中で使用される場合、「５～１０員ヘテロアリール基」又は「５～１０員ヘテロアリール環」という用語は、５～１０個（例えば５～６個）の環原子を含有するヘテロアリール基（ヘテロアリール環）を指し、５～１０員含窒素ヘテロアリール基、５～１０員含酸素ヘテロアリール基、５～１０員含硫黄ヘテロアリール基、５－６員含窒素ヘテロアリール基、５～６員含酸素ヘテロアリール基、５～６員含硫黄ヘテロアリール基などを含む。前記「含窒素ヘテロアリール基」、「含酸素ヘテロアリール基」及び「含硫黄ヘテロアリール基」という用語は、それぞれ、酸素、窒素及び硫黄から選択される１個又は複数の他のヘテロ原子を任意選択的にさらに含有する。例として、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基など、又はピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基など、及びこれらの基を含有する５－１０員縮環基を含むが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール基」という用語は、縮環構造を包含し、前記縮環構造と他の基との結合点は縮環構造中の任意の環上にあってもよい。従って、本発明のヘテロアリール基は（モノ）ヘテロアリール基－（モノ）ヘテロアリール基、（モノ）ヘテロアリール基－（単環式）アリール基、（モノ）ヘテロアリール基－（モノ）ヘテロシクリル基及び（モノ）ヘテロアリール基－（モノ）シクロアルキル基、例えば５～６員（モノ）ヘテロアリール基－５－６員（モノ）ヘテロアリール基、５～６員（モノ）ヘテロアリール基－フェニル基、５～６員（モノ）ヘテロアリール基－５～６員（モノ）ヘテロシクリル基又は５～６員（モノ）ヘテロアリール基－Ｃ４－６（モノ）シクロアルキル基（例えば５～６員ヘテロアリール基－シクロブチル基、５～６員ヘテロアリール基－シクロペンチル基又は５～６員ヘテロアリール基－シクロヘキシル基）であってもよいがこれらに限定されず、例としてインドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾール、キノリニル基、イソキノリニル基、
などであるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン化」又は「ハロゲン」基という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを含むと定義される。
「置換される」という用語は、指定された原子上の１個又は複数（例えば、１個、２個、３個、又は４個）の水素が、指定された基の選択によって置き換えられることを指すが、現在の状況下での指定された原子の通常の原子価を超えることはなく、置換は安定な化合物を形成する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
置換基が「任意に……置換される」と記載されている場合、置換基は（１）非置換であっても、又は（２）置換されてもよい。置換基の炭素が、置換基リストのうちの１つ又は複数で選択的に置換されると記載されている場合、炭素上の１個又は複数の水素（存在する任意の水素の程度まで）は、独立して選択された任意選択の置換基によって個々に及び／又は一緒に置換されていてもよい。置換基の窒素が、置換基リストのうちの１つ又は複数で任意に置換されると記載されている場合、窒素上の１個又は複数の水素（存在する任意の水素の程度まで）は、独立して選択された任意選択の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい。
置換基が「独立して選択される」と記載される場合、各置換基は他とは独立して選択される。従って、各置換基は、別の（他の）置換基と同じであっても又は異なっていてもよい。
本明細書中で使用される場合、「１個又は複数」という用語は、合理的な条件下で１個、又は２個、３個、４個、５個又は１０個などの１個を越えることを指す。
他に示されない限り、本明細書中で使用される場合、置換基の結合点は、置換基の任意の適切な位置によるものであってもよい。
置換基への結合が、環中の２つの原子を連結する結合を横切ることが示される場合、このような置換基は、該置換可能な環中の任意の環原子に結合されてもよい。
本発明はさらに、１つ又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界において優勢な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、本発明の化合物と同一である、薬学的に許容される全ての同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に包含されることに適した同位体の例として以下を含むが、これらに限定されない。水素の同位体（例えば重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ））、炭素の同位体（例えば１１Ｃ、１３Ｃ及１４Ｃ）、塩素の同位体（例えば３６Ｃｌ）、フッ素の同位体（例えば１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例えば１２３Ｉ及１２５Ｉ）、窒素の同位体（例えば１３Ｎ及１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば１５Ｏ、１７Ｏ及１８Ｏ）、リンの同位体（例えば３２Ｐ）、及び硫黄の同位体（例えば３５Ｓ）である。同位体標識された本発明の特定の化合物（例えば、放射性同位体を組み込んだもの）は、薬物および／または基質の組織分布研究（例えば分析）において有用である。放射性同位体の三重水素（すなわち３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち１４Ｃ）は、取り込みの容易さおよび検出の容易さから、該目的のために特に有用である。用陽電子放出同位体（例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及１３Ｎ）を用いた置換は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において、基質の受容体占有率を調べるために用いることができる。同位体標識された本発明の特定の化合物は、以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することによって、添付のスキームおよび／または実施例および調製に記載されるものと類似の方法によって調製されてもよい。本発明の薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化溶媒が同位体置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン－ｄ６又はＤＭＳＯ－ｄ６が含まれる。
「立体異性体」という用語は、少なくとも１つの不斉中心によって形成される異性体を意味する。１つ又は複数（例えば１つ、２つ、３つまたは４つ）の不斉中心を有する化合物において、それはエキソ／メソ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを生成することができる。特定の個々の分子はまた、幾何異性体（シス／トランス）として存在してもよい。同様に、本発明の化合物は、迅速な平衡状態にある構造的に異なる２つ以上の形態（一般に互変異性体と呼ばれる）の混合物として存在してもよい。互変異性体の代表例として、ケト－エノール互変異性体、フェノール－ケト互変異性体、ニトロソ－オキシム互変異性体、イミン－エナミン互変異性体などを含む。例えば、ニトロソ－オキシムは以下の互変異性形態で溶液中に平衡状態で存在してもよい。
なお、本願の範囲は、任意の割合（例えば６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）の全てのこのような異性体又はその混合物を包含する。
本明細書中では、実線（
）、実線くさび形（
）又は破線くさび形（
）を使用して、本発明の化合物の化学結合を示す。不斉炭素原子への結合を示すために実線を使用することは、該炭素原子における全ての可能な立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示す。不斉炭素原子への結合を示すために実線または破線のくさび形を使用することは、示された立体異性体が存在することを表す。ラセミ混合物中に存在する場合、実線および破線のくさび形を使用して、絶対立体化学ではなく相対立体化学を定義する。他に示されない限り、本発明の化合物は、立体異性体（シスおよびトランス異性体、光学異性体（例えば、ＲおよびＳエナンチオマー）、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体およびそれらの混合物を含む）の形態として存在してもよいことが意図される。本発明の化合物は、１つ以上のタイプの異性を示すことができ、且つそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物およびジアステレオマー対）から構成される。
本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または結晶多形を包含し、それらは、単一の結晶多形または２つ以上の結晶多形の任意の割合の混合物であってもよい。
共結晶とは、薬学的に活性な分子が、水素結合、π－πスタッキング、ファンデルワールス力、および他の非共有結合により結合して、他の生理学的に許容される酸、塩基、塩、非イオン性化合物分子と同じ結晶格子中で結合していることを指す。
なお、本発明の特定の化合物は、治療に用いるために遊離形態で、または適切な場合、その薬学的に許容される誘導体として存在してもよい。本発明において、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、Ｎ－オキシド、代謝物又はプロドラッグを含むがこれらに限定されず、それを必要とする患者へ投与した後に、本発明の化合物又はその代謝物又は残留物を直接的又は間接的に提供することができる。従って、本明細書中で「本発明の化合物」に言及する場合、化合物の上記各誘導体形式も包含することが意図される。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。例えばヘキサフルオロリン酸塩、メグルミン塩などである。適切な塩の総説はＳｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。
本明細書中で使用される場合、「エステル」という用語は、本願の各式の化合物から誘導されるエステルを指し、それは生理学的に加水分解可能なエステル（生理学的条件下で加水分解して、遊離酸またはアルコール形態の本発明の化合物を放出することができる）を含む。本発明の化合物は、それ自体エステルであってもよい。
本発明の化合物は、溶媒和物（好ましくは水和物）の形態で存在することができ、本発明の化合物は、化合物の結晶格子の構成要素として極性溶媒、特に、例えば、水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在することができる。
当業者には理解されるように、窒素が酸化物に酸化するために利用可能な孤立電子対を必要とするので、全ての窒素含有複素環がＮ－オキシドを形成することができるわけではない。当業者であれば、Ｎ－オキシドを形成することができる窒素含有複素環を認識する。当業者はまた、第三級アミンがＮ－オキシドを形成できることを認識する。複素環及び第三級アミンのＮ－オキシドの合成方法は当業者に良く知られており、過酢酸及びｍ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）のような過酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドのようなアルキルヒドロペルオキシド、過ホウ酸ナトリウム及びジメチルビスオキシランのようなジオキシラン（ｄｉｏｘｉｒａｎｅ）で複素環及び第三級アミンを酸化することを含むがこれらに限定されない。Ｎ－オキシドを調製するためのこれらの方法は文献において広く記載され総説されており、例えば、Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｖｏｌ． ７， ｐｐ ７４８－７５０；Ａ． Ｒ． ＫａｔｒｉｔｚｋｙとＡ． Ｊ． Ｂｏｕｌｔｏｎ， Ｅｄｓ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；及びＧ． Ｗ． Ｈ． ＣｈｅｅｓｅｍａｎとＥ． Ｓ． Ｇ． Ｗｅｒｓｔｉｕｋ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｖｏｌ． ２２， ｐｐ ３９０－３９２， Ａ． Ｒ． ＫａｔｒｉｔｚｋｙとＡ． Ｊ． Ｂｏｕｌｔｏｎ， Ｅｄｓ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照されたい。
本発明の化合物の代謝産物、すなわち、本発明の化合物を投与した時にインビボで形成される物質も本発明の範囲内である。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、酵素分解などから生じる。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を産生するのに十分な時間、哺乳動物と接触させる方法によって得られる化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を含む。
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含み、それ自体が薬理学的な活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物の特定の誘導体であり、身体の中または上に投与された場合、例えば、加水分解切断によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換されてもよい。一般的に、このようなプロドラッグは、体内で所望の治療活性化合物に容易に変換される前記化合物の官能基誘導体である。プロドラッグの使用に関する他の情報は、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４卷、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ （Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉとＶ． Ｓｔｅｌｌａ）を参照されたい。本発明のプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、「プロ－部分（ｐｒｏ－ｍｏｉｅｔｙ）（例えば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている）」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって調製されてもよい。
本発明はまた、保護基を含む本発明の化合物を包含する。本発明の化合物を調製する任意のプロセスにおいて、任意の関連する分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合があり、それによって本発明の化合物の化学的に保護された形態を形成する。従来の保護基によって実現することができ、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１に記載の保護基であり、これらの参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。保護基は、当分野で公知の方法を使用して、その後の適切な段階で除去することができる。
「約」という用語は、記載された数値の±１０％以内、好ましくは±５％以内、より好ましくは±２％以内を意味する。
本発明における「薬学的に許容されるキャリア」という用語は、治療剤と共に投与され、且つ合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的な利益／リスク比に対応する他の問題又は合併症なしに、ヒトおよび／または他の動物の組織と接触させるのに適している希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。
本発明の医薬組成物において使用することができる薬学的に許容されるキャリアとしては、滅菌液体を含むがこれらに限定されない。適切な薬学的に許容されるキャリアの例として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９９０）に記載がある。
本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、それらは適切な経路で投与することができる。
これらの投与経路のために、本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物は、適切な剤形で投与することができる。
本明細書中で使用される「有効量」という用語は、投与後に、治療を受ける状態の１つ又は複数の症状をある程度緩和する化合物の量を指す。
投薬レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調節することができる。例えば、単回ボーラス投与してもよく、いくつかの分割用量を経時的に投与してもよく、または治療の緊急性によって示されるように、用量を比例的に減少または増加させてもよい。注意すべき点として、投与量の値は、軽減される病状の種類および重症度に応じて変化させることができ、且つ単回または複数回用量が含まれてもよい。さらに、任意の特定の個体について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および組成物を投与するかまたはその投与を監督する者の専門的な判断に従って、経時的に調節されるべきである。
投与される本発明の化合物の量は、治療を受ける個体、状態または病状の重症度、投与の速度、化合物の扱い、および処方する医師の判断に依存する。一般に、有効用量は、約０．０００１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。場合によっては、上記の範囲の下限未満の用量レベルで十分であり得るが、他の場合、より高い用量が、何らかの有害な副作用を引き起こすことなく採用され得る。その条件として、より高い用量はまず、１日を通して投与されるいくつかのより低い用量に分割される。
医薬組成物中の本発明の化合物の含有量または用量は約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇであってもよい。
本明細書で使用される場合、他に説明がない限り、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、この用語が適用される状態又は病状、またはそのような状態又は病状の１つもしくは複数の症状を逆転させ、緩和し、阻害する進展、または、そのような状態又は病状の１つもしくは複数の症状を予防することを意味する。
本明細書で使用される「個体」は、ヒトまたは非ヒト動物を含む。例としてのヒト個体には、疾患（例えば、本明細書に記載される疾患）を有するヒト個体（患者と呼ばれる）または正常な個体が含まれる。本発明における「非ヒト」は全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば鳥類、両生類、爬虫類）および哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、家畜および／または馴化動物（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、１つ又は複数の追加の治療剤または予防剤（例えばがん又は腫瘍疾患を治療するための他の医薬）と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、１種または複数の追加の治療剤または予防剤（例えばがん又は腫瘍疾患を治療するための他の医薬物）を投与することをさらに含むことができる。
製薬における使用及び治療方法
いくつかの実施形態において、本発明は、個体におけるＲＥＴ薬剤耐性変異（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｎ、及びＶ７３８Ａから選択される１つ又は複数の変異）に関連する疾患又は病状の治療又は治療を補助するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体又はそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、又は前記化合物の安定同位体誘導体、代謝物、又はプロドラッグの使用を提供し、
ここで、
Ｒ１は４～１０員ヘテロシクリル基及び５～１０員ヘテロアリール基から選択され、前記ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ヒドロキシ基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基およびＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、４～１０員ヘテロシクリル基および５～１０員ヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ヒドロキシ基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基およびＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基およびＣ３－６シクロアルキル基から選択され、且つ
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、個体におけるＲＥＴ薬剤耐性変異（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｎ、及びＶ７３８Ａから選択される１つ又は複数の変異）に関連する疾患又は病状の治療又は治療を補助するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体又はそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、又は前記化合物の安定同位体誘導体、代謝物、又はプロドラッグの使用を提供し、
Ｒ１は４～１０員ヘテロシクリル基及び５～１０員ヘテロアリール基から選択され、前記ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ヒドロキシ基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基およびＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、４～１０員ヘテロシクリル基および５～１０員ヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ヒドロキシ基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基およびＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基およびＣ３－６シクロアルキル基から選択され、且つ
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明に係る前記式Ｉの化合物、化合物の立体異性体、互変異性体又はそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、又は溶媒和物、又は前記化合物の安定同位体誘導体、代謝物、又はプロドラッグにおいて、前記式Ｉの化合物は化合物１であり、
であり、
例えば、前記化合物の薬学的に許容される塩は化合物１のフマル酸塩である。
例えば、前記化合物の薬学的に許容される塩は化合物１のフマル酸塩である。
いくつかの実施形態において、本発明は、個体におけるＲＥＴ薬剤耐性変異（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｎ、およびＶ７３８Ａから選択される１つ又は複数の変異）に関連する疾患又は病状の治療又は治療を補助するための、前記式Ｉの化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体又はそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、又は溶媒和物、又は前記化合物の安定同位体誘導体、代謝物、又はプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は個体におけるＲＥＴ薬剤耐性変異（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｎ、及びＶ７３８Ａから選択される１つ又は複数の変異）に関連する疾患又は病状の治療又は治療を補助する方法を提供し、それは、有効量の前記式Ｉの化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、又はそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、又は溶媒和物、又は前記化合物の安定同位体誘導体、代謝物、又はプロドラッグを前記個体に投与するステップを含む。
特定の実施形態において、前記ＲＥＴの薬剤耐性変異に関連する疾患または病状は、薬剤耐性疾患であり、好ましくは、薬剤耐性がんまたは腫瘍または過敏性腸症候群であり、前記がんまたは腫瘍は、例えば、進行がんまたは腫瘍又は転移性がんまたは腫瘍であり、前記がんまたは腫瘍は、好ましくは、肺がん（例えば非小細胞肺がん）、乳がん、頭頸部がん、直腸がん、肝臓がん、リンパがん、甲状腺がん（例えば、甲状腺髄様がんまたは甲状腺乳頭がん）、結腸がん、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経膠腫、脳腫瘍または肉腫である。
特定の実施形態において、前記薬剤耐性疾患はセルペルカチニブ及び／又はプラルセチニブに対して薬剤耐性である疾患である。
特定の実施形態において、前記薬剤耐性疾患はセルペルカチニブ及び／又はプラルセチニブに対して薬剤耐性である非小細胞肺がん（例えば、ＲＥＴ融合陽性非小細胞肺がん）、甲状腺髄様がん（例えば、進行性または転移性甲状腺髄様がん）、または甲状腺がん（例えば、進行性または転移性ＲＥＴ融合陽性甲状腺がん）である。
特定の実施形態において、本発明は、ＲＥＴ薬剤耐性変異（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６ＮおよびＶ７３８Ａから選択される１つ又は複数の変異）に関連する異常なＲＥＴ活性を調節（例えば低下又は阻害）するための医薬の製造における、前記式Ｉの化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体又はそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体又は溶媒和物、又は前記化合物の安定同位体誘導体、代謝物又はプロドラッグの使用を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、ＲＥＴ薬剤耐性変異（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６ＮおよびＶ７３８Ａから選択される１つ又は複数の変異）に関連する異常なＲＥＴ活性を調節（例えば低下又は阻害）するための、前記式Ｉの化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体又はそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体又は溶媒和物、又は前記化合物の安定同位体誘導体、代謝物又はプロドラッグを提供する。
特定の実施形態において、本発明は、ＲＥＴ薬剤耐性変異（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６ＮおよびＶ７３８Ａから選択される１つ又は複数の変異）に関連する異常なＲＥＴ活性を調節（例えば低下又は阻害）する方法を提供し、それは、有効量の前記式Ｉの化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、又はそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、又は溶媒和物、又は前記化合物の安定同位体誘導体、代謝物、又はプロドラッグを投与するステップを含む。
いくつかの実施形態において、前記ＲＥＴ薬剤耐性変異はＧ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ及びＧ８１０Ｃから選択される１つ又は複数の変異である。
いくつかの実施形態において、前記ＲＥＴ薬剤耐性変異はＲＥＴ溶媒フロント（ｓｏｌｖｅｎｔ ｆｒｏｎｔ）変異及びＲＥＴヒンジ領域変異から選択される１つ又は複数の変異である。
いくつかの実施形態において、前記薬剤耐性変異はＲＥＴ溶媒フロント変異である。
いくつかの実施形態において、前記ＲＥＴ薬剤耐性変異は８１０変異、例えばＧ８１０変異である。
いくつかの好ましい実施形態において、前記ＲＥＴ薬剤耐性変異はＧ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ及びＧ８１０Ｃから選択される１つ又は複数の変異である。
いくつかの実施形態において、前記化合物は式Ｉ－Ａに示す構造を有し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１及びＸ２は式Ｉについて上記定義したとおりである。
いくつかの実施形態において、前記化合物は式Ｉ－Ｂに示す構造を有し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１及びＸ２は式Ｉについて上記定義したとおりである。
特定の実施形態において、本発明が提供する式Ｉ、式Ｉ－Ａ及び式Ｉ－Ｂの化合物の使用において、Ｒ１は５－１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は独立して、ヒドロキシ基、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基およびＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換される。
特定の実施形態において、本発明が提供する式Ｉ、式Ｉ－Ａ及び式Ｉ－Ｂの化合物の使用において、Ｒ１は５－６員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は独立して、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換される。
特定の実施形態において、本発明が提供する式Ｉ、式Ｉ－Ａ及び式Ｉ－Ｂの化合物の使用において、Ｒ１はピラゾリル基であり、前記ピラゾリル基は独立して、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基（例えばメチル基）及びＣ３－６シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基）から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換される。
特定の実施形態において、本発明が提供する式Ｉ、式Ｉ－Ａ及び式Ｉ－Ｂの化合物の使用において、Ｒ１はメチル基で置換されたピラゾリル基（例えば５－メチル－１Ｈ－ピラゾリル－３－イル又は１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル－４－イル）又はシクロプロピル基で置換されたピラゾリル基（例えば５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾリル－３－イル）である。
特定の実施形態において、本発明が提供する式Ｉ、式Ｉ－Ａ及び式Ｉ－Ｂの化合物の使用において、Ｒ２はハロゲン（例えばＣｌ）、Ｃ１－６アルキル基（例えばメチル基）及び５－６員ヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及びＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換される。
特定の実施形態において、本発明が提供する式Ｉ、式Ｉ－Ａ及び式Ｉ－Ｂの化合物の使用において、Ｒ２は５－６員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は独立して、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及びＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換される。
特定の実施形態において、本発明が提供する式Ｉ、式Ｉ－Ａ及び式Ｉ－Ｂの化合物の使用において、Ｒ２は５員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は独立して、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及びＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換される。
特定の実施形態において、本発明が提供する式Ｉ、式Ｉ－Ａ及び式Ｉ－Ｂの化合物の使用において、Ｒ２はピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基又はチアゾリル基であり、それはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、
、シクロプロピル基及び－Ｏ－シクロプロピル基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換される。
特定の実施形態において、本発明が提供する式Ｉ、式Ｉ－Ａ及び式Ｉ－Ｂの化合物の使用において、Ｒ３はＨ、Ｃ１－６アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基から選択される。
特定の実施形態において、本発明が提供する式Ｉ、式Ｉ－Ａ及び式Ｉ－Ｂの化合物の使用において、Ｒ３はＨ及びＣ１－６アルキル基から選択される。
特定の実施形態において、本発明が提供する式Ｉ、式Ｉ－Ａ及び式Ｉ－Ｂの化合物の使用において、Ｒ３はＨ又はメチル基である。
特定の実施形態において、本発明が提供する式Ｉ、式Ｉ－Ａ及び式Ｉ－Ｂの化合物の使用において、Ｘ１はＣＨ又はＮであり、好ましくは、Ｘ１はＮである。
特定の実施形態において、本発明が提供する式Ｉ、式Ｉ－Ａ及び式Ｉ－Ｂの化合物の使用において、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、好ましくは、Ｘ２はＣＨである。
特定の実施形態において、本発明が提供する式Ｉの化合物の使用において、Ｘ３はＣＨ又はＮであり、好ましくは、Ｘ３はＮである。
本発明は、上記の実施形態の任意の組み合わせを包含する。
いくつかの実施形態において、前記化合物は以下を含むがこれらに限定されさない。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、
である。
いくつかの実施形態において、前記薬学的に許容される塩はフマル酸塩である。
いくつかの実施形態において、前記化合物の薬学的に許容される塩は、
である。
特定の実施形態において、本発明の化合物はＷＯ ２０２０／１６８９３９ Ａ１に説明された方法で製造される。
実施例
以下、実施例を参照して本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
以下、実施例を参照して本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
本明細書で使用される略語は、以下の意味を有する。
本発明の化合物は、分取ＴＬＣ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣおよび／またはフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー）によって単離精製され、その構造は、１Ｈ ＮＭＲおよび／またはＭＳによって確認される。反応のモニタリングは、ＴＬＣまたはＬＣ－ＭＳを用いて行った。
１Ｈ ＮＭＲ分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ超伝導核磁気共鳴分光計（型番ＡＶＡＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ ＭＨｚ）を用いて行った。
ＬＣ／ＭＳはＡｇｌｉｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ／Ａｇｌｉｅｎｔ ６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅを使用した。
ＴＬＣは、固定相としてシリカゲルＧＦ ２５４を使用した。
カラムクロマトグラフィーは、一般的に２００～３００メッシュのシリカゲル（青島海洋）を固定相として使用する。
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用した。
Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔ １２６０モデル、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９モデル及びＧｅＬａｉ ３５００モデルクロマトグラフを使用する。
ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置を用いてマイクロ波反応を実施した。
以下の実施例において、特記しない限り、反応温度は室温（１５～３０℃）である。
本願で使用される試薬は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ又は特伯化学などの会社から入手可能である。
実施例１：２－（６－（６－（（６－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物９）
第１ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（化合物１ｃ）
１００ｍＬの一口フラスコに化合物１ａ（１．５０ｇ）及び１ｂ（１．７７ｇ）を順に加え、さらにＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（５．８３ｇ）を順に加え、且つ窒素保護下で９０℃に加熱して２０ｈ撹拌する。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ＥＡで抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に減圧濃縮し、且つシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）、化合物１ｃ（２．０３ｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
１００ｍＬの一口フラスコに化合物１ａ（１．５０ｇ）及び１ｂ（１．７７ｇ）を順に加え、さらにＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（５．８３ｇ）を順に加え、且つ窒素保護下で９０℃に加熱して２０ｈ撹拌する。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ＥＡで抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に減圧濃縮し、且つシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）、化合物１ｃ（２．０３ｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第２ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（化合物１ｄ）
１００ｍＬの一口フラスコに化合物１ｃ（２．０３ｇ）、Ｂ２（ｐｉｎ）２（４．０１ｇ）、ＫＯＡｃ（１．５５ｇ）、１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６４４．６７ｍｇ）を順に加え、窒素保護下で９０℃に加熱して反応させる。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ＥＡ（４０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に乾燥するまで減圧濃縮し、且つシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）、化合物１ｄ（２．１１ｇ）を得る。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
１００ｍＬの一口フラスコに化合物１ｃ（２．０３ｇ）、Ｂ２（ｐｉｎ）２（４．０１ｇ）、ＫＯＡｃ（１．５５ｇ）、１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６４４．６７ｍｇ）を順に加え、窒素保護下で９０℃に加熱して反応させる。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ＥＡ（４０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に乾燥するまで減圧濃縮し、且つシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）、化合物１ｄ（２．１１ｇ）を得る。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第３ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（化合物１ｆ）
化合物１ｅ（９５０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５０．０ｍＬ）に溶解し、化合物１ｄ（２．１１ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１５ｇ）及び水（５．０ｍＬ）を順に加え、さらにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４７７．８３ｍｇ）を加え、且つ窒素保護下で９０℃に加熱して１４ｈ反応させる。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ＥＡ（６０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に乾燥するまで減圧濃縮し、化合物１ｆ（５８７．０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物１ｅ（９５０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５０．０ｍＬ）に溶解し、化合物１ｄ（２．１１ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１５ｇ）及び水（５．０ｍＬ）を順に加え、さらにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４７７．８３ｍｇ）を加え、且つ窒素保護下で９０℃に加熱して１４ｈ反応させる。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ＥＡ（６０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に乾燥するまで減圧濃縮し、化合物１ｆ（５８７．０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第４ステップ：２－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１ｇ）
化合物１ｆ（１．３６ｇ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶解し、さらにＴＦＡ（２０．０ｍＬ）を加え、且つ窒素保護下で室温にて反応させる。反応終了後、反応液を乾燥するまで減圧濃縮し、且つＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離精製し、化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（５８７．０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物１ｆ（１．３６ｇ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶解し、さらにＴＦＡ（２０．０ｍＬ）を加え、且つ窒素保護下で室温にて反応させる。反応終了後、反応液を乾燥するまで減圧濃縮し、且つＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離精製し、化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（５８７．０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第５ステップ：６－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（１ｊ）
化合物１ｈ（１５０ｍｇ）、１ｉ（９９ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（３３４ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に加え、８０°Ｃまで加熱して１４ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで生成物の生成を検出する。反応終了後に室温まで冷却し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×３）、有機層を合わせて水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を乾燥するまで減圧濃縮し、シリカゲルプレートクロマトグラフィーで分離精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、目標化合物１ｊ（２３ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物１ｈ（１５０ｍｇ）、１ｉ（９９ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（３３４ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に加え、８０°Ｃまで加熱して１４ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで生成物の生成を検出する。反応終了後に室温まで冷却し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×３）、有機層を合わせて水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を乾燥するまで減圧濃縮し、シリカゲルプレートクロマトグラフィーで分離精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、目標化合物１ｊ（２３ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第６ステップ：２－（６－（６－（（６－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物９）
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）及び化合物１ｊ（２３ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔ３Ｎ（８ｍｇ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２６ｍｇ）を順に加え、室温で２０ｈ反応させた後に反応液を乾燥するまで減圧濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離精製し、化合物９（５ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）及び化合物１ｊ（２３ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔ３Ｎ（８ｍｇ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２６ｍｇ）を順に加え、室温で２０ｈ反応させた後に反応液を乾燥するまで減圧濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離精製し、化合物９（５ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１‐８．７４（ｍ，１Ｈ），８．４７－８．４１（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．８２‐３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６６‐３．５１（ｍ，４Ｈ），２．６０‐２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２：２－（６－（６－（４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１４）
第１ステップ：１－（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル）－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール（１４ｃ）および１－（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール（１４ｄ）
丸底フラスコに１４ａ（４７２ｍｇ）、１４ｂ（１ｇ）、ＣｕＩ（８３１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エチレンジアミン（３８４ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２７ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を順に加え、Ｎ２保護下で１１５℃に加熱して３ｈ反応させる。ＬＣ－ＭＳで原料の完全な転化を検出した後、室温まで冷却し、２０ｍＬの水を加えて希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物１４ｃ及び１４ｄの混合物（１．１ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップの反応に直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
丸底フラスコに１４ａ（４７２ｍｇ）、１４ｂ（１ｇ）、ＣｕＩ（８３１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エチレンジアミン（３８４ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２７ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を順に加え、Ｎ２保護下で１１５℃に加熱して３ｈ反応させる。ＬＣ－ＭＳで原料の完全な転化を検出した後、室温まで冷却し、２０ｍＬの水を加えて希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物１４ｃ及び１４ｄの混合物（１．１ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップの反応に直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第２ステップ：４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンズアルデヒド（１４ｅ）及び４－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンズアルデヒド（１４ｆ）
前のステップの１４ｃ及び１４ｄの混合物（９３０ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、さらに３７％ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）を滴下し、室温で１８ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで原料の完全な転化を検出する。一部の溶媒を減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを約９に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液を減圧濃縮し、シリカゲルプレートクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離精製して化合物１４ｅ（ＴＬＣ－極性の低い化合物）（４００ｍｇ）及び１４ｆ（ＴＬＣ－極性の高い化合物）（２０ｍｇ）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
前のステップの１４ｃ及び１４ｄの混合物（９３０ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、さらに３７％ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）を滴下し、室温で１８ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで原料の完全な転化を検出する。一部の溶媒を減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを約９に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液を減圧濃縮し、シリカゲルプレートクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離精製して化合物１４ｅ（ＴＬＣ－極性の低い化合物）（４００ｍｇ）及び１４ｆ（ＴＬＣ－極性の高い化合物）（２０ｍｇ）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第３ステップ：２－（６－（６－（４－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１４）
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）及び化合物１４ｅ（２６ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔ３Ｎ（８ｍｇ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２６ｍｇ）を順に加え、加えた後に室温で１６ｈ反応させる。反応終了後に反応液を乾燥するまで減圧濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離精製し化合物１４（２２ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）及び化合物１４ｅ（２６ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔ３Ｎ（８ｍｇ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２６ｍｇ）を順に加え、加えた後に室温で１６ｈ反応させる。反応終了後に反応液を乾燥するまで減圧濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離精製し化合物１４（２２ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｂｒ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２‐３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６４‐３．４７（ｍ，４Ｈ），２．５９‐２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．００‐１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９５‐０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７５‐０．６９（ｍ，２Ｈ）．
実施例３：２－（６－（６－（４－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１５）
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）及び化合物１４ｆ（２０ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔ３Ｎ（８ｍｇ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２６ｍｇ）を順に加え、加えた後に室温で１６ｈ反応させる。反応終了後に反応液を乾燥するまで減圧濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離精製し化合物１５（１２ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）及び化合物１４ｆ（２０ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔ３Ｎ（８ｍｇ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２６ｍｇ）を順に加え、加えた後に室温で１６ｈ反応させる。反応終了後に反応液を乾燥するまで減圧濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離精製し化合物１５（１２ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７９（ｂｒ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４５（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｂｒ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６６‐３．５３（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９８‐０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７５‐０．６９（ｍ，２Ｈ）．
実施例４：２－（６－（６－（（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミンのフマル酸塩（化合物１－Ａ）
化合物１（５ｇ）を２００ｍＬのＴＨＦに溶解し、撹拌し、完全に溶解するのを待った後にフマル酸１．５６ｇを徐々に加え、２０～４５ｏＣの条件下で４６ｈ反応させる。反応終了後に濾過しＴＨＦで洗浄し、固体湿品７．０６ｇを得る。次いで４０～４５ｏＣで真空乾燥し固体粉末４．７８ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４３（ｂｒ，３Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５：２－（１－（５－（（３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（化合物２４）
第１ステップ：メチル１－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（化合物２４ｂ）
化合物１６ａ（２．５３ｇ）及び２４ａ（１．５２ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（３７９．２９ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．０１ｇ）及びＣｕＩ（４０９．７４ｍｇ）を順に加え、窒素保護下で９０ｏＣに加熱して２ｈ反応させる。反応終了後に室温まで冷却し、反応液中に水（６０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、且つＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ且つ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に減圧濃縮し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～５：１）化合物２４ｂ（１．５９ｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物１６ａ（２．５３ｇ）及び２４ａ（１．５２ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（３７９．２９ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．０１ｇ）及びＣｕＩ（４０９．７４ｍｇ）を順に加え、窒素保護下で９０ｏＣに加熱して２ｈ反応させる。反応終了後に室温まで冷却し、反応液中に水（６０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、且つＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ且つ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に減圧濃縮し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～５：１）化合物２４ｂ（１．５９ｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第２ステップ：２－（１－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（化合物２４ｃ）
化合物２４ｂ（２００ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、ドライアイス－エタノール浴中に１５ｍｉｎ置いて冷却する。次いでＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（３Ｎ、０．６５ｍＬ）少しずつ滴下し、該温度を保持して１５ｍｉｎ反応させた後、室温まで昇温して反応を４ｈ継続させる。反応終了後に反応液中に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加えて反応を停止させ、さらに水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、化合物２４ｃ（２００ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物２４ｂ（２００ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、ドライアイス－エタノール浴中に１５ｍｉｎ置いて冷却する。次いでＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（３Ｎ、０．６５ｍＬ）少しずつ滴下し、該温度を保持して１５ｍｉｎ反応させた後、室温まで昇温して反応を４ｈ継続させる。反応終了後に反応液中に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加えて反応を停止させ、さらに水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、化合物２４ｃ（２００ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第３ステップ：６－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物２４ｄ）
化合物２４ｃ（２００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、次いで塩酸（２Ｎ、４．５ｍＬ）を加え、２５℃で１２ｈ反応させる。反応終了後に反応液中に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨを７～８に調整し、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ且つ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に減圧濃縮し化合物２４ｄ（１６５ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物２４ｃ（２００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、次いで塩酸（２Ｎ、４．５ｍＬ）を加え、２５℃で１２ｈ反応させる。反応終了後に反応液中に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨを７～８に調整し、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ且つ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に減圧濃縮し化合物２４ｄ（１６５ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第４ステップ：２－（１－（５－（（３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（化合物２４）の調製
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩を塩基性条件下でＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィーにより精製し（精製条件：Ｃ１８逆相カラムで、移動相は０．５％の炭酸水素アンモニウム水溶液及びＣＨ３ＣＮであり、勾配は０％ＣＨ３ＣＮで５ｍｉｎ溶出し、０％～１００％ＣＨ３ＣＮで２５ｍｉｎ勾配溶出し、４５％～６５％ＣＨ３ＣＮで生成物を受け取る）、濃縮後に凍結乾燥して遊離アミン１ｇを得る。
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩を塩基性条件下でＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィーにより精製し（精製条件：Ｃ１８逆相カラムで、移動相は０．５％の炭酸水素アンモニウム水溶液及びＣＨ３ＣＮであり、勾配は０％ＣＨ３ＣＮで５ｍｉｎ溶出し、０％～１００％ＣＨ３ＣＮで２５ｍｉｎ勾配溶出し、４５％～６５％ＣＨ３ＣＮで生成物を受け取る）、濃縮後に凍結乾燥して遊離アミン１ｇを得る。
次いで、化合物２４ｄ（５０．５ｍｇ）および化合物１ｇ（３０ｍｇ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で室温にて１ｈ撹拌する。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０１ｍｇ）を加え、室温を保持して一晩反応させる。反応完了後に反応液中に水（６０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、且つＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ且つ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液を減圧濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離精製し化合物２４（１２ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｂｒ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．４１（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）．
実施例６：２－（６－（６－（（６－（３－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物２８）
第１ステップ：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（化合物２８ｂ）
化合物２８ａ（７８５ｍｇ）、１６ａ（２０００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（７６６ｍｇ）、ＣｕＩ（１６６０ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（８５００ｍｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に加え、窒素保護下で１１０℃に加熱して１２ｈ反応させる。反応終了後に室温まで冷却し、反応液中に水を加えて反応を停止させ、且つＥＡで抽出する。有機相を合わせ且つ水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝７：３）化合物２８ｂ（２０１０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物２８ａ（７８５ｍｇ）、１６ａ（２０００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（７６６ｍｇ）、ＣｕＩ（１６６０ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（８５００ｍｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に加え、窒素保護下で１１０℃に加熱して１２ｈ反応させる。反応終了後に室温まで冷却し、反応液中に水を加えて反応を停止させ、且つＥＡで抽出する。有機相を合わせ且つ水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝７：３）化合物２８ｂ（２０１０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第２ステップ：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－（３－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（化合物２８ｃ）
化合物２８ｂ（６００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に加え、－７０℃に冷却し、窒素保護下でｎ－ブチルリチウム２．５ＭのＴＨＦ溶液１．６ｍＬを滴下し、引き続き－７０℃で１ｈ反応させた後、Ｎ－フルオロビスベンゼンスルホンアミドのＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を滴下し、滴下が終了した後に引き続き－７０℃で１２ｈ反応させる。反応終了後に反応液に水を加えて反応を停止させ、ＥＡで抽出し、有機相を合わせ且つ水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１７：３）化合物２８ｃ（８０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物２８ｂ（６００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に加え、－７０℃に冷却し、窒素保護下でｎ－ブチルリチウム２．５ＭのＴＨＦ溶液１．６ｍＬを滴下し、引き続き－７０℃で１ｈ反応させた後、Ｎ－フルオロビスベンゼンスルホンアミドのＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を滴下し、滴下が終了した後に引き続き－７０℃で１２ｈ反応させる。反応終了後に反応液に水を加えて反応を停止させ、ＥＡで抽出し、有機相を合わせ且つ水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１７：３）化合物２８ｃ（８０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第３ステップ：６－（３－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物２８ｄ）
濃塩酸（１２Ｎ，２ｍＬ）を化合物２８ｃ（８０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合溶媒に滴下し、室温で８ｈ反応させた後に飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で反応液のｐＨを１０以下に調整した後、ＥＡで抽出し、有機相を合わせ且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過した後に濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）化合物２８ｄ（５５ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
濃塩酸（１２Ｎ，２ｍＬ）を化合物２８ｃ（８０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合溶媒に滴下し、室温で８ｈ反応させた後に飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で反応液のｐＨを１０以下に調整した後、ＥＡで抽出し、有機相を合わせ且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過した後に濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）化合物２８ｄ（５５ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第４ステップ：２－（６－（６－（（６－（３－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物２８）
化合物１ｇ（３０ｍｇ）及び化合物２８ｄ（２０ｍｇ）をＤＭＡＣ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１ｈ反応させた後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７０ｍｇ）を加え、引き続き室温で１２ｈ反応させる。反応終了後に酢酸エチルで反応液を希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液を減圧濃縮し、Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで分離精製し化合物２８（８ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物１ｇ（３０ｍｇ）及び化合物２８ｄ（２０ｍｇ）をＤＭＡＣ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１ｈ反応させた後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７０ｍｇ）を加え、引き続き室温で１２ｈ反応させる。反応終了後に酢酸エチルで反応液を希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液を減圧濃縮し、Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで分離精製し化合物２８（８ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５－８．４２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７：２－（６－（６－（（６－（フラン－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物２９）
第１ステップ：６－（フラン－２－イル）ニコチンアルデヒド（２９ｂ）
丸底フラスコに２９ａ（３１２ｍｇ）、１ｈ（２００ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（３４１ｍｇ，）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６２ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）を加え、窒素保護下で９５℃に加熱して２ｈ反応させる。反応終了後に室温まで冷却し、Ｆｌａｓｈシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝８７％：１３％）化合物２９ｂ（１５０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
丸底フラスコに２９ａ（３１２ｍｇ）、１ｈ（２００ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（３４１ｍｇ，）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６２ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）を加え、窒素保護下で９５℃に加熱して２ｈ反応させる。反応終了後に室温まで冷却し、Ｆｌａｓｈシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝８７％：１３％）化合物２９ｂ（１５０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第２ステップ：２－（６－（６－（（６－（フラン－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物２９）の調製
化合物１ｇ（３０ｍｇ）及び化合物２９ｂ（２１ｍｇ）をＤＭＡ（１ｍＬ）に加え、室温で２ｈ反応させた後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７０ｍｇ）を加え、引き続き室温で１６ｈ反応させる。反応終了後にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接分離精製し化合物２９（３０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物１ｇ（３０ｍｇ）及び化合物２９ｂ（２１ｍｇ）をＤＭＡ（１ｍＬ）に加え、室温で２ｈ反応させた後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７０ｍｇ）を加え、引き続き室温で１６ｈ反応させる。反応終了後にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接分離精製し化合物２９（３０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７‐７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），３．８２‐３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．５９‐２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８：２－（４－フルオロ－１－（５－（（３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オールのフマル酸塩（化合物３０－Ａ）
第１ステップ：４－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（３０ｂ）
化合物３０ａ（３．０ｇ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、さらにＮＩＳ（８．３６ｇ）を加え、窒素保護下で８０℃に加熱して一晩反応させる。反応終了後に室温まで冷却し、反応液中に水（６０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、且つＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝７：１）化合物３０ｂ（７２０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物３０ａ（３．０ｇ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、さらにＮＩＳ（８．３６ｇ）を加え、窒素保護下で８０℃に加熱して一晩反応させる。反応終了後に室温まで冷却し、反応液中に水（６０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、且つＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝７：１）化合物３０ｂ（７２０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第２ステップ：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－（４－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（３０ｃ）
化合物１６ａ（７０５ｍｇ）及び３０ｂ（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ）を加え、窒素保護下で１１０℃に加熱して１６ｈ反応させる。反応終了後に室温まで冷却し、反応液中に水（６０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、且つＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝９：１）化合物３０ｃ（７２０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物１６ａ（７０５ｍｇ）及び３０ｂ（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ）を加え、窒素保護下で１１０℃に加熱して１６ｈ反応させる。反応終了後に室温まで冷却し、反応液中に水（６０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、且つＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝９：１）化合物３０ｃ（７２０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第３ステップ：メチル１－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（３０ｄ）
化合物３０ｃ（２５０ｍｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した後、ＭｅＯＮａ（１６０ｍｇ）、ギ酸メチル（７２１ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３ｍｇ）を順に加え、窒素保護下で３５℃に加熱して２ｈ反応させる。反応終了後に室温まで冷却し、反応液をそのまま濃縮し、且つシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）化合物３０ｄ（１５０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物３０ｃ（２５０ｍｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した後、ＭｅＯＮａ（１６０ｍｇ）、ギ酸メチル（７２１ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３ｍｇ）を順に加え、窒素保護下で３５℃に加熱して２ｈ反応させる。反応終了後に室温まで冷却し、反応液をそのまま濃縮し、且つシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）化合物３０ｄ（１５０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第４ステップ：２－（１－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（３０ｅ）
化合物３０ｄ（１８０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に加え、－７８℃のドライアイスエタノール浴中に１５ｍｉｎ置いて冷却した後、ＭｅＭｇＢｒのエーテル溶液（３Ｎ、０．９５ｍＬ）を徐々に滴下し、滴下が完了した後に保温して１５ｍｉｎ反応させ、次いで室温まで昇温して４ｈ反応させる。反応終了後に反応液中に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加えて反応を停止させ、さらに水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液を減圧濃縮し粗化合物３０ｅ（１４５ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップの反応に直接使用する。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物３０ｄ（１８０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に加え、－７８℃のドライアイスエタノール浴中に１５ｍｉｎ置いて冷却した後、ＭｅＭｇＢｒのエーテル溶液（３Ｎ、０．９５ｍＬ）を徐々に滴下し、滴下が完了した後に保温して１５ｍｉｎ反応させ、次いで室温まで昇温して４ｈ反応させる。反応終了後に反応液中に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加えて反応を停止させ、さらに水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液を減圧濃縮し粗化合物３０ｅ（１４５ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップの反応に直接使用する。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第５ステップ：６－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（３０ｆ）
化合物３０ｅ（３００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した後、塩酸（２Ｎ，１５ｍＬ）を加え、氷浴下で２ｈ反応させた後、反応液中に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨを７～８に調整し、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）、化合物３０ｆ（２００ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物３０ｅ（３００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した後、塩酸（２Ｎ，１５ｍＬ）を加え、氷浴下で２ｈ反応させた後、反応液中に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨを７～８に調整し、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）、化合物３０ｆ（２００ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第６ステップ：２－（４－フルオロ－１－（５－（（３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（化合物３０）
化合物１ｇ（４６ｍｇ）及び化合物３０ｆ（４５ｍｇ）をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気下で室温にて１ｈ反応させた後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０１ｍｇ）を加え、室温を保持し一晩反応させる。反応完了後に反応液中に水（６０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、且つＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ且つ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液を減圧濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離精製し化合物３０（１０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物１ｇ（４６ｍｇ）及び化合物３０ｆ（４５ｍｇ）をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気下で室温にて１ｈ反応させた後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０１ｍｇ）を加え、室温を保持し一晩反応させる。反応完了後に反応液中に水（６０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、且つＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。有機相を合わせ且つ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液を減圧濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離精製し化合物３０（１０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第７ステップ：２－（４－フルオロ－１－（５－（（３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オールのフマル酸塩（化合物３０－Ａ）
化合物３０（１１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解した後、フマル酸（４６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で室温にて一晩撹拌する。反応終了後に濾過し且つＴＨＦで洗浄し、真空乾燥後にフマル酸塩１１５ｍｇを得る。
化合物３０（１１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解した後、フマル酸（４６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で室温にて一晩撹拌する。反応終了後に濾過し且つＴＨＦで洗浄し、真空乾燥後にフマル酸塩１１５ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７３（ｂｒ，２Ｈ），９．６６（ｂｒ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．５９‐２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．
実施例９：２－（６－（６－（（５－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物３１）
第１ステップ：２－（６－（６－（（５－クロロピラジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（３１ｂ）
化合物１ｇ（１５０ｍｇ）及び化合物３１ａ（７１ｍｇ）をＤＭＡＣ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１ｈ反応させた後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５１ｍｇ）を加え、引き続き室温で１２ｈ反応させる。反応終了後に酢酸エチルを加えて反応液を希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濾過し、濾液を減圧濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣで分離精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）化合物３１ｂ（１１０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物１ｇ（１５０ｍｇ）及び化合物３１ａ（７１ｍｇ）をＤＭＡＣ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１ｈ反応させた後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５１ｍｇ）を加え、引き続き室温で１２ｈ反応させる。反応終了後に酢酸エチルを加えて反応液を希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濾過し、濾液を減圧濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣで分離精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）化合物３１ｂ（１１０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
第２ステップ：２－（６－（６－（（５－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物３１）
化合物３１ｂ（３０ｍｇ）及び化合物３０ａ（１０６ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ）を加え、９０℃に加熱して１ｈ撹拌する。反応終了後に室温まで冷却し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水で洗浄した後に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液を減圧濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離精製し化合物３１（３０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
化合物３１ｂ（３０ｍｇ）及び化合物３０ａ（１０６ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ）を加え、９０℃に加熱して１ｈ撹拌する。反応終了後に室温まで冷却し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水で洗浄した後に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液を減圧濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離精製し化合物３１（３０ｍｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９９（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ，１Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，６Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
分離方法：
実施例６の化合物２８はＢｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣを使用して分離精製した以外、他の実施例の化合物のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製はいずれもＡｇｌｉｅｎｔ １２６０モデル、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９モデル又はＧｅＬａｉ ３５００モデルのＨＰＬＣで実施され、カラム温度はいずれも２５℃であり、検出波長は２１４ｎｍ、２５４ｎｍ又は２８０ｎｍであり、他の分離条件は以下の表に示すとおりである。
実施例６の化合物２８はＢｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣを使用して分離精製した以外、他の実施例の化合物のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製はいずれもＡｇｌｉｅｎｔ １２６０モデル、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９モデル又はＧｅＬａｉ ３５００モデルのＨＰＬＣで実施され、カラム温度はいずれも２５℃であり、検出波長は２１４ｎｍ、２５４ｎｍ又は２８０ｎｍであり、他の分離条件は以下の表に示すとおりである。
生物学的評価
実験例１：ＲＥＴ阻害実験
実験方法：ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ）の説明に従って、本発明の化合物による薬剤耐性変異型ＲＥＴ酵素（ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｒ、ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｓ及びＲＥＴ－Ｇ８１０Ｃ）活性の阻害作用を測定した。３つの薬剤耐性変異型ＲＥＴ酵素とそれぞれ異なる濃度の試験化合物（化合物の阻害率試験において、ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｒ及びＲＥＴ－Ｇ８１０Ｃについては、化合物の濃度は３００、１０００ｎＭであり、ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｓについては、化合物の濃度は３０、３００ｎＭである。化合物のＩＣ５０試験において、ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｒ及びＲＥＴ－Ｇ８１０Ｃについては、化合物の濃度は１～１００００ｎＭであり、ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｓについては、化合物の濃度は０．１～１００００ｎＭであり、いずれも９種類の濃度である。）を、室温下で３０ｍｉｎプレインキュベートした後、基質及びアデノシン三リン酸 （ＡＴＰ）を加えて反応を開始した。ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｒ及びＲＥＴ－Ｇ８１０Ｓについては、室温下で９０ｍｉｎインキュベートし、ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｃについては、室温下で１２０ｍｉｎインキュベートした。ＴＫ抗体－クリプテート及びストレプトアビジン－ＸＬ６６５を添加し、室温下で６０ｍｉｎインキュベートした後に検出を行った。溶媒群（ＤＭＳＯ）を陰性対照とし、緩衝液群（ＲＥＴ酵素を含まない）をブランク対照として、異なる濃度の化合物の相対阻害活性パーセント（すなわち阻害率）を以下の式に従って計算した。
実験例１：ＲＥＴ阻害実験
実験方法：ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ）の説明に従って、本発明の化合物による薬剤耐性変異型ＲＥＴ酵素（ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｒ、ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｓ及びＲＥＴ－Ｇ８１０Ｃ）活性の阻害作用を測定した。３つの薬剤耐性変異型ＲＥＴ酵素とそれぞれ異なる濃度の試験化合物（化合物の阻害率試験において、ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｒ及びＲＥＴ－Ｇ８１０Ｃについては、化合物の濃度は３００、１０００ｎＭであり、ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｓについては、化合物の濃度は３０、３００ｎＭである。化合物のＩＣ５０試験において、ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｒ及びＲＥＴ－Ｇ８１０Ｃについては、化合物の濃度は１～１００００ｎＭであり、ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｓについては、化合物の濃度は０．１～１００００ｎＭであり、いずれも９種類の濃度である。）を、室温下で３０ｍｉｎプレインキュベートした後、基質及びアデノシン三リン酸 （ＡＴＰ）を加えて反応を開始した。ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｒ及びＲＥＴ－Ｇ８１０Ｓについては、室温下で９０ｍｉｎインキュベートし、ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｃについては、室温下で１２０ｍｉｎインキュベートした。ＴＫ抗体－クリプテート及びストレプトアビジン－ＸＬ６６５を添加し、室温下で６０ｍｉｎインキュベートした後に検出を行った。溶媒群（ＤＭＳＯ）を陰性対照とし、緩衝液群（ＲＥＴ酵素を含まない）をブランク対照として、異なる濃度の化合物の相対阻害活性パーセント（すなわち阻害率）を以下の式に従って計算した。
相対阻害活性パーセント＝１－（異なる濃度の化合物群－ブランク対照）／（陰性対照－ブランク対照）＊１００％
異なる濃度の化合物の相対阻害活性パーセントを化合物濃度に対してプロットし、４パラメータモデルに従って曲線をフィッティングし、以下の式によってＩＣ５０値を計算した。
異なる濃度の化合物の相対阻害活性パーセントを化合物濃度に対してプロットし、４パラメータモデルに従って曲線をフィッティングし、以下の式によってＩＣ５０値を計算した。
ｙ＝ｍｉｎ＋（ｍａｘ－ｍｉｎ）／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）＾（－Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ））
式において、ｙは相対阻害活性パーセントであり、ｍａｘおよびｍｉｎはそれぞれフィッティング曲線の最大値および最小値であり、ｘは化合物の対数濃度であり、Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅは曲線の傾きである。
式において、ｙは相対阻害活性パーセントであり、ｍａｘおよびｍｉｎはそれぞれフィッティング曲線の最大値および最小値であり、ｘは化合物の対数濃度であり、Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅは曲線の傾きである。
実験結果は表１～７に示すとおりである。
表５及び表６から明らかなように、本発明の化合物はＲＥＴ－Ｇ８１０Ｃ酵素に対して顕著な阻害作用を有する。
表７から明らかなように、本発明の化合物１－ＡはＲＥＴ－Ｇ８１０Ｒ酵素、ＲＥＴ－Ｇ８１０Ｓ酵素及びＲＥＴ－Ｇ８１０Ｃ酵素に対して顕著な阻害作用を有する。
実験例２：３つのＲＥＴ（Ｇ８１０）変異細胞に対する化合物の増殖阻害作用
実験の目的：３つのＢａＦ３細胞系（Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＧ８１０Ｒ、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＧ８１０Ｓ、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＧ８１０Ｃ）に対する化合物のインビトロ増殖阻害効果を評価する。
実験の目的：３つのＢａＦ３細胞系（Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＧ８１０Ｒ、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＧ８１０Ｓ、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＧ８１０Ｃ）に対する化合物のインビトロ増殖阻害効果を評価する。
実験方法：対数増殖期の３つのＢａ／Ｆ３細胞（Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＧ８１０Ｒ、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＧ８１０Ｓ、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＧ８１０Ｃ）をそれぞれ収集し、９６ウェルプレートに、２０００個／９５μｌ／ウェルで接種する。５μｌのＢＬＵ－６６７、Ｌｏｘｏ－２９２及び化合物１－Ａ溶液をそれぞれ９６ウェルプレートに加え（最終濃度：１．５２～１００００ｎＭ）、さらに陰性対照ウェル（試験化合物を加えない）、及びブランク対照ウェル（細胞を加えない）を設置する。３７℃、５％ＣＯ２で、３日間培養した後に５０μｌ／ウェルのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を加え、細胞を溶解し、マイクロプレートリーダーでＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ信号値を検出し、阻害率％を計算する。
阻害率％＝［１－（化合物群の検出信号平均値－ブランク対照の信号平均値）／（陰性対照の信号平均値－ブランク対照の信号平均値）］＊１００％である。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０の「ｌｏｇ（ａｇｏｎｉｓｔ） ｖｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ（ｆｏｕｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）」４パラメータ式を用いて阻害率％に対してフィッティングを行い、ＩＣ５０を計算した。
実験結果：表８に示すとおりであり、結果から分かるように、化合物１－ＡのＢａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＧ８１０Ｒ、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＧ８１０Ｓ、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＧ８１０Ｃ細胞に対する増殖阻害作用はいずれもＢＬＵ－６６７及びＬｏｘｏ－２９２より優れている。
実験例３：マウスにおける化合物の薬効試験
実験の目的：Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＧ８１０Ｒ皮下腫瘍担持ＢＡＬＢ／ｃ Ｎｕｄｅマウスモデルにおける化合物のインビボ薬効を研究する。
実験の目的：Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＧ８１０Ｒ皮下腫瘍担持ＢＡＬＢ／ｃ Ｎｕｄｅマウスモデルにおける化合物のインビボ薬効を研究する。
薬物の調製：化合物１－Ａ、ＢＬＵ－６６７、Ｌｏｘｏ－２９２は０．５％メチルセルロース（ＭＣ）を溶媒として均一な懸濁溶液に調製し、ＰＯ（胃内注入）、ＢＩＤ投与に用いる。
腫瘍の測定：週に２回、腫瘍の直径をノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ ＝ ０．５×ａ×ｂ２であり、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径を示す。化合物の腫瘍抑制治療効果をＴＧＩ（％）で評価した。ＴＧＩ （％）は腫瘍増殖抑制率を反映する。ＴＧＩ（％）＝［（１－（投薬群の投与終了時の平均腫瘍容積－投薬群の投与開始時の平均腫瘍容積））／（ 溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍容積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍容積）］×１００％。結果を表９および図１に示す。
統計分析：統計分析は、Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄ ８．０ソフトウェアを使用して、実験終了時の相対腫瘍体積に基づいて分析した。２つの群および群間の比較をｔｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡで分析し、ｐ＜０．０５を有意差とみなした。
実験結果：実験においてマウスは死亡しなかった。Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＧ８１０Ｒモデルにおいて、同等の３０ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物１－Ａと対照化合物ＢＬＵ－６６７、Ｌｏｘｏ－２９２の腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ（％））はそれぞれ７２．３７％、２９．７８％及び２．６９％であり、化合物１－Ａの腫瘍抑制効果は対照化合物ＢＬＵ－６６７及びＬｏｘｏ－２９２より優れており、対照化合物ＢＬＵ－６６７及びＬｏｘｏ－２９２に対し、ｐはいずれも＜０．０５であることを示している。
上記実施例は本願の解決手段を何ら限定するものではない。本明細書に記載されるものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかである。そのような修正も、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本願に引用される各参考文献（全ての特許、特許出願、定期刊行物の記事、書籍及び任意の他の開示を含む）は、いずれも全体として参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (17)
-
Ｒ１は４～１０員ヘテロシクリル基及び５～１０員ヘテロアリール基から選択され、前記ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ヒドロキシ基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基およびＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、４～１０員ヘテロシクリル基および５～１０員ヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ヒドロキシ基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基およびＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基およびＣ３－６シクロアルキル基から選択され、且つ
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選択され、個体におけるＲＥＴ薬剤耐性変異（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｎ、及びＶ７３８Ａから選択される１つ又は複数の変異）に関連する疾患又は病状の治療又は治療を補助するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体又はそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、又は前記化合物の安定同位体誘導体、代謝物、又はプロドラッグの使用。 - 前記ＲＥＴの薬剤耐性変異に関連する疾患または病状は、薬剤耐性疾患であり、好ましくは、薬剤耐性がんまたは腫瘍または過敏性腸症候群であり、前記がんまたは腫瘍は、例えば、進行がんまたは腫瘍又は転移性がんまたは腫瘍であり、前記がんまたは腫瘍は、好ましくは、肺がん（例えば非小細胞肺がん）、乳がん、頭頸部がん、直腸がん、肝臓がん、リンパがん、甲状腺がん（例えば、甲状腺髄様がんまたは甲状腺乳頭がん）、結腸がん、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経膠腫、脳腫瘍または肉腫であり、
好ましくは、前記薬剤耐性疾患はセルペルカチニブ及び／又はプラルセチニブに対して薬剤耐性である疾患であり、
好ましくは、前記薬剤耐性疾患はセルペルカチニブ及び／又はプラルセチニブに対して薬剤耐性である非小細胞肺がん（例えば、ＲＥＴ融合陽性非小細胞肺がん）、甲状腺髄様がん（例えば、進行性または転移性甲状腺髄様がん）、または甲状腺がん（例えば、進行性または転移性ＲＥＴ融合陽性甲状腺がん）である、請求項１に記載の使用。 - ＲＥＴ薬剤耐性変異（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｃ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６ＮおよびＶ７３８Ａから選択される１つ又は複数の変異）に関連する異常なＲＥＴ活性を調節（例えば低下又は阻害）するための医薬の製造における、請求項１に定義される式Ｉの化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体またはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体又は溶媒和物、又は前記化合物の安定同位体誘導体、代謝物またはプロドラッグの使用。
- 前記ＲＥＴ薬剤耐性変異はＲＥＴ溶媒フロント変異、例えば８１０変異であり、好ましくはＧ８１０変異である、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ＲＥＴ薬剤耐性変異はＧ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ及びＧ８１０Ｃから選択される１つ又は複数の変異である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ＲＥＴ薬剤耐性変異はＧ８１０Ｒ変異である、請求項５に記載の使用。
- 前記ＲＥＴ薬剤耐性変異はＧ８１０Ｓ変異である、請求項５に記載の使用。
- 前記ＲＥＴ薬剤耐性変異はＧ８１０Ｃ変異である、請求項５に記載の使用。
- Ｒ１は５－１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は独立して、ヒドロキシ基、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基およびＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、
好ましくは、Ｒ１は５－６員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は独立して、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、
好ましくは、Ｒ１はピラゾリル基であり、前記ピラゾリル基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基（例えばメチル基）及びＣ３－６シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基）から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、
好ましくは、Ｒ１はメチル基で置換されたピラゾリル基（例えば５－メチル－１Ｈ－ピラゾリル－３－イル又は１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル－４－イル）又はシクロプロピル基で置換されたピラゾリル基（例えば５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾリル－３－イル）である、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用。 - Ｒ２はハロゲン（例えばＣｌ）、Ｃ１－６アルキル基（例えばメチル基）及び５－６員ヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－４ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及びＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、
好ましくは、Ｒ２は５－６員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は独立して、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及びＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、
好ましくは、Ｒ２は５員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は独立して、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及びＣ３－６シクロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、
好ましくは、Ｒ２はピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基又はチアゾリル基であり、それはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、
- Ｒ３はＨ、Ｃ１－６アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基から選択され、
好ましくは、Ｒ３はＨ及びＣ１－６アルキル基から選択され、
好ましくは、Ｒ３はＨ又はメチル基である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用。 - Ｘ１はＣＨ又はＮであり、好ましくは、Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＣＨ又はＮであり、好ましくは、Ｘ２はＣＨであり、及び／又は、
Ｘ３はＣＨ又はＮであり、好ましくは、Ｘ３はＮである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用。 - 前記化合物は式Ｉ－Ａ又は式Ｉ－Ｂに示す構造を有し、
- 前記化合物は、
- 前記薬学的に許容される塩はフマル酸塩である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物は、
- 前記化合物の薬学的に許容される塩は、
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