JP6791979B2 - 含窒素ヘテロ環化合物、製造方法、中間体、組成物及び応用 - Google Patents
含窒素ヘテロ環化合物、製造方法、中間体、組成物及び応用 Download PDFInfo
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Description
Gは、N又はC−CNであり、
Eは、
前記Eにおいて、F1、F2及びF3は、独立してN又はCR19であり、
前記Eにおいて、jは0、1又は2であり(jが1である場合、Eが
前記Eにおいて、各R12は、独立してハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、ハロアルコキシ基(前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはC1〜C6アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である)、アジド基、−SR18、−OR15、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−NR15C(=O)OR18、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−NR15SO2R18、−SO2NR15R14、−NR14C(=O)R15、−C(=O)NR15R14、−NR14C(=O)NR15R13、−NR14SO2NR15R13、−NR14C(=N−CN)NR15R13、−NR15R14、アルキル基(例えば、C1〜C6アルキル基、また、例えば、C1〜C4アルキル基、さらに、例えば、メチル基又はエチル基)、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、−S(=O)p(アルキル基)、−S(=O)p(CR13R14)q−アリール基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロ環アルキル基、−O(CR13R14)q−アリール基、−NR15(CR13R14)q−アリール基、−O(CR13R14)q−ヘテロアリール基、−NR15(CR13R14)q−ヘテロアリール基、−O(CR13R14)q−ヘテロ環基又は−NR15(CR13R14)q−ヘテロ環基であり、
前記R12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、ハロアルコキシ基(前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはC1〜C6アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である)、アジド基、−NR15SO2R18、−SO2NR15R13、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−NR15C(=O)OR18、−NR13C(=O)R15、−C(=O)NR15R13、−NR15R13、−NR14C(=O)NR15R13、−NR14SO2NR15R13、−NR14C(=N−CN)NR15R13、−OR15、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアン基、ニトロ基、アジド基、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくは、フルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、−NR15R13及び−OR15から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Eにおいて、各R19は、独立してH、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、ハロアルコキシ基(前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはC1〜C6アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である)、アジド基、−SR18、−OR15、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−NR15C(=O)OR18、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−NR15SO2R18、−SO2NR15R14、−NR14C(=O)R15、−C(=O)NR15R14、−NR14C(=O)NR15R13、−NR14SO2NR15R13、−NR14C(=N−CN)NR15R13、−NR15R14、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、−S(O)p(アルキル基)、−S(O)p(CR13R14)q−アリール基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロ環アルキル基、−O(CR13R14)q−アリール基、−NR15(CR13R14)q−アリール基、−O(CR13R14)q−ヘテロアリール基、−NR15(CR13R14)q−ヘテロアリール基、−O(CR13R14)q−ヘテロ環基又は−NR15(CR13R14)q−ヘテロ環基であり、
前記R19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、ハロアルコキシ基(前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはC1〜C6アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である)、アジド基、−NR15SO2R18、−SO2NR15R13、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−NR15C(=O)OR18、−NR13C(=O)R15、−C(=O)NR15R13、−NR15R13、−NR14C(=O)NR15R13、−NR14SO2NR15R13、−NR14C(=N−CN)NR15R13、−OR15、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアン基、ニトロ基、アジド基、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくは、フルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、−NR15R13及び−OR15から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各R2は、独立してハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、ハロアルコキシ基(前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはC1〜C6アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である)、アジド基、−SR18、−OR15、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−NR15C(=O)OR18、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−NR15SO2R18、−SO2NR15R14、−NR14C(=O)R15、−C(=O)NR15R14、−NR14C(=O)NR15R13、−NR14SO2NR15R13、−NR14C(=N−CN)NR15R13、−NR15R14、アルキル基(例えば、C1〜C6アルキル基であり、前記「C1〜C6アルキル基」は、例えば、C1〜C4アルキル基であり、前記「C1〜C4アルキル基」は、例えば、メチル基又はエチル基である)、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、−S(O)p(アルキル基)、−S(O)p(CR13R14)q−アリール基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロ環アルキル基、−O(CR13R14)q−アリール基、−NR15(CR13R14)q−アリール基、−O(CR13R14)q−ヘテロアリール基、−NR15(CR13R14)q−ヘテロアリール基、−O(CR13R14)q−ヘテロアリール基又は−NR15(CR13R14)q−ヘテロアリール基であり、
前記R2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−NR15SO2R18、−SO2NR15R13、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−NR15C(=O)OR18、−NR13C(=O)R15、−C(=O)NR15R13、−NR15R13、−NR14C(=O)NR15R13、−NR14SO2NR15R16、−NR14C(=N−CN)NR15R13、−OR15、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、飽和及び部分不飽和ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアン基、ニトロ基、アジド基、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくは、フルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和及び部分不飽和シクロアルキル基、飽和及び部分不飽和ヘテロ環基、−NR15R13及び−OR15から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各R3は、独立してZ、「N、O、S、SO及びSO2から選択された1〜4つのヘテロ原子を含み、−M1−M2−M3−M4又は−M1−M5で置換される5〜6員のヘテロ環」(前記5〜6員のヘテロ環は、C1〜C4アルキル基で置換され、前記5〜6員のヘテロ環は、例えば、ピロリル基、チエニル基又はフラニル基であり、また、例えば、1−メチル−ピロール−2−イル、ピロール−2−イル、ピロール−1−イル、チオフェン−2−イル又はフラン−2−イルである)、−M1−M2−M3−M4又は−M1−M5で置換されるアリール基(前記「アリール基」は、例えば、C6〜C10アリール基であり、前記C6〜C10アリール基は、例えば、フェニル基である)、−(CR13R14)s−C≡C−(CR13R14)t−R4、−(CR13R14)s−C=C−(CR13R14)t−R4、−(CR13R14)s−C≡C−(CR13R14)k−R5、−(CR13R14)s−C=C−(CR13R14)k−R5、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアン基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基(例えば、C2〜C6アルケニル基、前記C2〜C6アルケニル基は、例えば、エチレン基である)、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基(例えば、N及びOから選択された1〜2つのヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環基、また、例えば、ジヒドロピリジル基、さらに、例えば、3,6−ジヒドロピリジン−4(2H)−イル又は5,6−ジヒドロピリジン−4(2H)−イル)、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環アルキル基、アリール基(例えば、C6〜C10アリール基、前記C6〜C10アリール基は、例えば、フェニル基である)、アリールアルキル基、ヘテロアリール基(例えば、N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基、また、例えば、イソオキサゾリル基、ピリダジル基、ピロリル基、フラニル基又はピリジル基、さらに、例えば、イソオキサゾリル−5−イル、ピリダジン−3−イル、ピロール−1−イル、ピロール−3−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、ピリジン−4−イル又はピリジン−3−イル)、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−OR15、−NR15R16、−NR15OR16、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)SR18、−NR15C(=O)R16、−NR15SO2R18、−SO2NR15R16、−SR15、−SOR15、−SO2R15、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)OR15、−OSO2R15、−OSO2NR15R13、−OC(=O)NR15R13、−C(=O)NR15R16、−NR15C(=O)NR16R17、−NR15SO2NR16R17、−NR15C(=S)NR16R17、−NR15C(=S)R16、−NR15C(=N−CN)NR16R17、−NR15C(=N−CN)R16、−S(O)p(CR13R14)q−アリール基、−O(CR13R14)q−アリール基、−NR15(CR13R14)q−アリール基、−O(CR13R14)q−ヘテロアリール基、−NR13(CR13R14)q−ヘテロアリール基、−O(CR13R14)q−ヘテロ環基又は−NR15(CR13R14)q−ヘテロ環基であり、
前記R3において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、オキソ、シアン基、ニトロ基、アルキル基(例えば、C1〜C6アルキル基、前記「C1〜C6アルキル基」は、例えば、C1〜C4アルキル基であり、前記「C1〜C4アルキル基」は、例えば、メチル基又はエチル基である)、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−OR15、−NR15R16、−NR15OR16、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)R16、−NR15SO2R18、−SO2NR15R16、−SR15、−SOR15、−SO2R15、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)OR15、−OSO2R15、−OSO2NR15R13、−OC(=O)NR15R13、−C(=O)NR15R16、−NR15C(=O)NR16R17、−NR15SO2NR16R17、−NR15C(=S)NR16R17、−NR15C(=S)R16、−NR15C(=N−CN)NR16R17、−NR15C(=N−CN)R16、−(C1〜C4アルキル基)NRaRb及び−NR15C(=O)CH2ORaから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記R3において、M1は、C1〜C4アルキリデン基(例えば、−CH2−又は−CH2CH2−)であり、−CH2−は、−C(=O)−基(例えば−C(=O)−又は−CH2C(=O)−)で置換されてもよく、M2は、−NRe−、−O−又は−CReRf−であり、M3は、C1〜C4アルキリデン基(メチレン基、エチリデン基又はプロピリデン基)であり、M4は、−CN、−NReS(=O)0−2Rf、−S(=O)0〜2NRgRh、−C(=O)NRgRh、−S(=O)0〜2Rf、−CO2Rf、−P(=O)ReRf、−NReP(=O)ReRf又は−P(=O)RfNRgRhであり、さらに、M5は、−OH又は−NRgRhであり、各Re、Rf、Rg及びRhは、独立してH、C1〜C6アルキル基(例えば、C1〜C4アルキル基、前記C1〜C4アルキル基は、例えばメチル基又はエチル基である)、C3〜C6アルキル基又はアリール基(例えばC6〜C10アリール基、また、例えばフェニル基)であり、又は、Rg及びRhは、それらが結合された窒素原子と共にN、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つのヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ環基(また、例えばピペラジニル基又は
前記R3において、前記Zは、
前記Zにおいて、W及びVは、独立して−O−、−NR6−、−S−、−SO−、−SO2−、−CR7R8−、−CR8R9−又は−C(=O)−であり、
条件は、Wが−O−、−NR6−、−S−、−SO−又は−SO2−である場合、Vが−CR7R8−又は−CR8R9−であることと、
Vが−O−、−NR6−、−S−、−SO−又は−SO2−である場合、Wが−CR7R8−又は−CR8R9−であることであり、
前記Zにおいて、各R8、R8a及びR9は、独立してH、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、アルキル基(例えばC1−C6アルキル基、前記「C1〜C6アルキル基」は、例えば、イソプロピル基、メチル基又はエチル基である)、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記R8、R8a及びR9において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、−OR15、−NR15R16、−SR15、−SOR15、−SO2R15、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、ハロアルコキシ基(前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはC1〜C6アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である)、アジド基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Zにおいて、R7は、H、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環アルキル基、−NR15SO2R16、−SO2NR15R16、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)R16、−C(=O)NR15R16、−NR15R16、−NR15C(=O)NR16R17、−OR15、−S(=O)R15、−SO2R15又は−SR15であり、
前記R7において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、ハロアルコキシ基(前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはC1〜C6アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である)、アジド基、−NR15SO2R16、−SO2NR15R16、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)R16、−C(=O)NR15R16、−NR15R16、−NR15C(=O)NR16R17、−OR15、−S(=O)R15、−SO2R15、−SR15アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Zにおいて、R8及びR8aは、それらが結合された原子と共に3〜6員の炭素環(例えばシクロペンチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基)、又は、3−10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基(例えばN、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つの1種又は多種のヘテロ原子を含有する4〜6員のヘテロ環基、また、例えばオキサヘキサノイル−4−イル、ピペリジン−4−イル又はアゼチジニル−3−イル)を形成し、前記炭素環及びヘテロ環基は、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、クロロ、臭素又はヨウ素)、アルキル基(例えばC1〜C6アルキル基、また、例えばC1〜C4アルキル基、さらに、例えばメチル基又はエチル基)、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、ハロアルコキシ基(前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはC1〜C6アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である)、アジド基、アリール基、−C(=O)OR15、−C(=O)R15、−OR15、−NR15R16、−SR15、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Zにおいて、R7及びR8は、それらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、N、O、S、SO、SO2及びNR6から選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含み、前記シクロアルキル基及びヘテロ環基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、ハロアルコキシ基(前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはC1〜C6アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である)、アジド基、アリール基、−OR15、−NR15R16、−SR15、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Zにおいて、R8及びR9は、それらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基(例えば3〜6員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、また、例えばシクロブチル基)又はヘテロ環基(例えばN、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つの1種又は多種のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ環基、また、例えばアザヘキサン−4−イル、オキサヘキサノイル−4−イル、ピペリジン−4−イル又はアゼチジニル−3−イル)を形成し、前記ヘテロ環基は、N、O、S、SO、SO2及びNR6から選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含み、前記シクロアルキル基及びヘテロ環基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基(例えばC1〜C6アルキル基、また、例えばC1〜C4アルキル基、さらに、例えばメチル基又はエチル基)、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、ハロアルコキシ基(前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはC1〜C6アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である)、アジド基、アリール基、−C(=O)OR15、−C(=O)R15、−OR15、−NR15R16、−SR15、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記R3において、各R4は、独立してH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記ヘテロ環基は、N、O、S、SO、SO2及びNR6から選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含み、
前記R4において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、ハロアルコキシ基(前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはC1〜C6アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である)、アジド基、オキソ、−OR15、−NR15R16、−NR15OR16、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)R16、−SO2NR15R16、−SR15、−SOR15、−SO2R15、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−OC(=O)OR15、−OSO2R15、−OSO2NR15R13、−C(=O)NR15R16、−NR15C(=O)NR16R17、−NR15SO2R18、−NR15SO2NR16R17、−NR15C(=S)NR16R17、−NR15C(=S)R16、−NR15C(=N−CN)NR16R17、−NR15C(=N−CN)R16、−(C1〜C4アルキル基)NRaRb及び−NR15C(=O)CH2ORaから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記R3において、各R5は、独立して−NR15R13、−NR15OR16、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)R16、−NR15C(=O)NR16R17、−NR15SO2R18、−NR15SO2NR16R17、−OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)OR15、−OSO2R15、−OSO2NR15R13、−OC(=O)NR15R13であり、
各R13及びR14は、独立してH又はアルキル基(例えばC1〜C6アルキル基、また、例えばC1〜C4アルキル基、さらに、例えばメチル基又はエチル基)であり、又は、R13及びR14は、それらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基(例えばC3〜C6シクロアルキル基、また、例えばシクロプロピル基又はシクロブチル基)、又は、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基は、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えばフッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、ハロアルコキシ基(前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはC1〜C6アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である)、アジド基、オキソ、−ORa、−NRaRb、−NRaORb、−NRaCO2Rb、−NRaCORb、−SO2NRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−S−S−Ra、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、−OSO2Ra、−OSO2NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−C(=O)NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc及び−NRaC(=O)NRbRcから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各R15、R16及びR17は、独立してH、アルキル基(例えばC1〜C6アルキル基、また、例えば、C1〜C4アルキル基、さらに、例えば、メチル基、エチル基、
前記R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、アルキル基(例えばC1〜C6アルキル基、前記C1〜C6アルキル基は、例えばメチル基又はエチル基である)、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基(例えばC3〜C6シクロアルキル基、また、例えば、シクロプロピル基)、C1〜C6アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基(例えばN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基、また、例えば、ピルロリジニル基,さらに、例えば、ピルロリジニル−2−イル)、アリール基、ヘテロアリール基(例えばN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基、また、例えば、ピリジル基、さらに、例えば、ピリジン−3−イル)、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えばフッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、ハロアルコキシ基(前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはC1〜C6アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である)、オキソ、シアン基、−ORa、−NRaRb、−NRaORb、−NRaCO2Rb、−NRaCORb、−SO2NRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−S−S−Ra、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、−OSO2Ra、−OSO2NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−C(=O)NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRbRc、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc、−OC(=O)NRaRb、−C(=O)−CRa=CRaRb、−C(=O)−C=C−(CRaRb)1〜3NRaRb、−(CH2)1〜3C(=O)NRa、−C(=O)(CH2)1〜3ORa及び−(CRaRb)1〜3NRaRbから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、R15、R16及びR17のいずれか2つは、それらが結合された原子と共にヘテロ環(例えばN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基、N及びOから選択された第2のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロ環基又は
又は、R13及びR15は、それらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えばフッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、ハロアルコキシ基(前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはC1−C6アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である)、アジド基、オキソ、−ORa、−NRaRb、−NRaORb、−NRaCO2Rb、−NRaCORb、−SO2NRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−S−S−Ra、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)ORa、−OSO2Ra、−OSO2NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc及び−NRaC(=O)NRbRcから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各R18は、独立してH、−CF3、アルキル基(例えばC1〜C6アルキル基、また、例えば、C1〜C4アルキル基、さらに、例えば、メチル基又はエチル基)、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基(例えばC6〜C10アリール基、また、例えば、フェニル基)、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又はヘテロ環アルキル基(例えば4〜6員のヘテロ環アルキル基、前記ヘテロ環基は、N、O、及びSO2から独立して選択された1つ又は2つの環ヘテロ原子を有し、前記アルキル基は、C1〜C4アルキル基であり、また、例えば、
前記R18において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基及びヘテロ環アルキル基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基(例えばC3−C6シクロアルキル基、また、例えば、シクロプロピル基)、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、オキソ、−ORa、−NRaRb、−NRaORb、−NRaCO2Rb、−NRaCORb、−SO2NRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−S−S−Ra、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、−OSO2Ra、−OSO2NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−C(=O)NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRbRc、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRcから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、R15及びR18は、それらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えばフッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、ハロアルコキシ基(前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはC1〜C6アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である)、アジド基、オキソ、−ORa、−NRaRb、−NRaORb、−NRaCO2Rb、−NRaCORb、−SO2NRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−S−S−Ra、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、−OSO2Ra、−OSO2NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−C(=O)NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc及び−NRaC(=O)NRbRcから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
R6は、独立してH、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくは、フルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、アルキル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記R6において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、−OR15、−SR15、−SOR15、−SO2R15、ハロアルキル基(前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えばフッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である)、ハロアルコキシ基(前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が1つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはC1〜C6アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である)、アジド基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ra、Rb及びRcは、独立してH、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、アルキル基(例えばC1〜C6アルキル基、また、例えば、メチル基又はt−ブチル基)、アルケニル基(例えばC2〜C6アルケニル基、また、例えば、エチレン基)、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基(例えばC3〜C6シクロアルキル基、また、例えば、シクロプロピル基)、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
又は、−NRaRbは、1〜2つの環窒素原子を有し、かつC1〜C3アルキル基で置換された5〜6員のヘテロ環(例えば、
又は、−NRbRcは、1〜2つの環窒素原子を有する5〜6員のヘテロ環を形成し、
mは、1、2、3又は4(mが1である場合、好ましくは、前記化合物Iは、
nは、1、2、3又は4(nが1である場合、好ましくは、前記化合物Iは、
qは、0、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1又は2であり、
sは、0、1、2又は3であり、
kは、1、2又は3であり、さらに、
tは、0、1、2、3、4又は5である。
Gは、Nであり、
Eは、
前記Eにおいて、F1、F2及びF3は、独立してN又はCR19であり、
前記Eにおいて、jは、0又は1であり、
前記Eにおいて、各R12は、独立してハロゲン、−OR15、アルキル基であり、
前記Eにおいて、各R19は、独立してHであり、
各R2は、独立してハロゲン、ハロアルキル基又はアルキル基(例えばメチル基)であり、
前記R2において、前記ハロアルキル基及びアルキル基は、1つまたは複数の−OR15で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各R3は、独立してZ、「N、O、S、SO及びSO2から選択された1〜4つのヘテロ原子を含み、−M1−M2−M3−M4又は−M1−M5で置換される5〜6員のヘテロ環」、−M1−M2−M3−M4又は−M1−M5で置換されるアリール基、−(CR13R14)s−C=C−(CR13R14)k−R5、ハロゲン、アルケニル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、ヘテロアリール基、−OR15、−NR15R16、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)R16、−OC(=O)R15、−NR15C(=O)NR16R17又は−NR15C(=S)NR16R17であり、
前記R3において、前記アルケニル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、アルキル基、−NR15R16、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)R16、−C(=O)R15、−C(=O)NR15R16、−NR15C(=O)NR16R17、−(C1−C4アルキル基)NRaRb及び−NR15C(=O)CH2ORaから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記R3において、M1は、C1〜C4アルキリデン基であり、M2は、−NRe−であり、M3は、C1〜C4アルキリデン基であり、M4は、−NReS(=O)0〜2Rf、−S(=O)0〜2NRgRh又は−S(=O)0〜2Rfであり、さらに、M5は、−OH又は−NRgRhであり、各Re、Rf、Rg及びRhは、独立してH又はC1〜C6アルキル基であり、又は、Rg及びRhは、それらが結合された窒素原子と共にN、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つのヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ環基を形成し、存在する任意の環窒素原子がC1〜C4アルキル基又は−S(=O)pアルキル基で置換されてもよく、
前記R3において、前記Zは、
前記Zにおいて、W及びVは、独立して−O−、−NR6−、−S−又は−CR8R9であり、
条件は、Wが−O−、−NR6−、−S−、−SO−又は−SO2−である場合、Vが−CR7R8−又は−CR8R9−であることと、
Vが−O−、−NR6−、−S−、−SO−又は−SO2−である場合、Wが−CR7R8−又は−CR8R9−であることであり、
前記Zにおいて、各R8、R8a及びR9は、独立してH又はアルキル基であり、
前記R8、R8a及びR9において、前記アルキル基は、1つまたは複数の−OR15で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Zにおいて、R8及びR8aは、それらが結合された原子と共に3〜6員の炭素環、又は、3〜10員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロ環基を形成し、前記炭素環及びヘテロ環基は、ハロゲン、アルキル基、−C(=O)OR15又は−C(=O)R15から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Zにおいて、R8及びR9は、それらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、前記シクロアルキル基及びヘテロ環基は、アルキル基、−C(=O)OR15及び−C(=O)R15から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記R3において、各R5は、独立して−NR15R13、−NR15C(=O)R16又は−NR15C(=O)NR16R17であり、
各R13及びR14は、独立してH又はアルキル基であり、
各R15、R16及びR17は、独立してH、アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロアリール基、ORa又は−C(=O)Raであり、
前記R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリール基は、アルキル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、C1〜C6アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロアリール基、ハロゲン、シアン基、−ORa、−NRaRb、−NRaCO2Rb、−SO2Ra、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)−CRa=CRaRb、−C(=O)−C=C−(CRaRb)1〜3NRaRb及び−(CH2)1〜3C(=O)NRaから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
R15、R16及びR17のいずれか2つは、それらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、
各R18は、独立してアルキル基、アリール基又はヘテロ環アルキル基であり、
前記R18において、前記アルキル基、アリール基及びヘテロ環アルキル基は、1つまたは複数の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各R6は、独立してHであり、
各Ra、Rb及びRcは、独立してH、ハロゲン、アルキル基又はアルケニル基であり、
mは、1又は2であり、
nは、1又は2(例えば1)であり、
pは、2であり、
sは、0であり、
kは、1である。
好ましくは、Eは、
式I化合物のいくつかの実施形態では、各R3は、独立して−NR15C(=O)R16である。R16の例は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、−NRaRb、ハロゲンで置換されてもよい。
式I化合物の他の実施形態では、各R3は、独立して−NR15C(=O)R16であり、R15は、H又はメチル基であり、かつR16は、C2〜C6アルケニル基を表し、シアン基と−(CRaRb)1〜3NRaRbの1つまたは複数で置換されてもよい。R3の具体的な例は、
式I化合物の他の実施形態では、各R3は、独立して−NR15C(=O)R16であり、R15は、H又はメチル基であり、かつR16は、C1−C6アルキル基を表し、C1〜C6アルキル基及び−ORaから独立して選択された1つまたは複数の基で置換される。いくつかの実施形態では、Raは、H又はC1〜C6アルキル基である。R3の具体的な例は、
式I化合物のいくつかの実施形態では、各R3は、独立してハロゲンである。R3の具体的な例は、臭素である。
式I化合物のいくつかの実施形態では、各R3は、独立してZであってもよい。いくつかの実施形態では、Zは、
式I化合物のいくつかの実施形態では、mは、2である。
式I化合物のいくつかの実施形態では、mが2である場合、各R3は、独立して−OR15又は−OC(=O)R15であり、各R15は、独立してC1〜C6アルキル基であるか、又はN及びOから選択された1〜2つのヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、1つまたは複数のC1〜C6アルキル基で置換されてもよい。R15の例は、CH3−、CH3CH2−、モルホリニル基又はピペラジニル基を含む。いくつかの実施形態では、前記ヘテロ環は、C1〜C6アルキル基で置換される。具体的な例は、
いくつかの実施形態では、mが2である場合、各R3は、独立してOR15及び−NR15C(=O)R16であり、各R15は、独立してH、メチル基又はエチル基であり、かつ各R16は、C2〜C6アルケニル基を表し、前記C2〜C6アルケニル基は、NRaRbで置換されてもよい。R3の例は、CH3O−、CH3CH2O−、及び−NR15C(=O)−CH=CHCH2R16cを含み、R16cは、−NCH3CH3を表す。具体的な例は、
式I化合物のいくつかの実施形態では、mが2である場合、1つのR3は、Zであり、別のR3は、ハロゲンである。具体的な例は、
EGFR/ErbB2間の選択性に対して、上記各置換基は、さらに以下が好ましい。
化合物7の製造方法は、パラジウム触媒の存在下で、化合物6と「ホウ酸、オレフィン又は有機スズ化合物」とをカップリング反応させて、化合物7を得るステップを含み、
4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルアニリン、
4−(イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルアニリン、
3−フルオロ−4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)アニリンのいずれか1つの化合物である。
N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミンのいずれか1つの化合物である。
1−(1−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピル−2−アミノ)−3−(4−((−4−(イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−アミノ)チオウレア、
1−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−トルエン)アミノ)キナゾリン−6−アミノ)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチル−2−n−プロピル−2−アミノ)チオウレアのいずれか1つの化合物である。
例を挙げて本発明を説明するために、以下の実施例を提供する。しかしながら、理解すべきこととして、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、単に本発明を実施する方法を示唆するに過ぎない。当業者は、説明した化学反応を容易に変更して、本発明の複数の他の化合物を製造することができ、かつ本発明の化合物を製造する代替的な方法が本発明の範囲内にあると認められることを理解すべきである。例えば、当業者にとって明らかな変更、例えば、妨害基を適切に保護すること、前記それらの当分野に既知のものとは異なる他の適切な試薬を用いること、及び/又は反応条件の通常の変更を行うことにより、例示しない本発明の化合物の合成を成功裏に行うことができる。或いは、本明細書に開示されたか又は当分野に既知の他の反応が本発明の他の化合物の製造に適用性を有することを発見することができる。
ステップA:(E)−N’−(2−シアノ−4−ニトロフェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミドの製造:2−アミノ−5−ニトロベンジルシアニド(11.5g、2.91mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(40mL)に溶解し、100度まで加熱して2時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、15.1gの浅黄色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:4−クロロ−6−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリミジンの製造:4,6−ジクロロピリミジン(1.5g、10.07mmol)を30mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、2−メチル−4−ニトロフェノール(1.5g、9.81mmol)及び炭酸カリウム固体(1.5g、10.87mmol)を添加し、80℃に加熱して一晩撹拌する。反応が終了した後に、40mLの酢酸エチルを添加して撹拌し、濾過し、濾液に対して溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して2.3gの浅黄色の固体を得て、収率が88.46%である。
ステップA:2−クロロ−6−ピリミジニルヒドラジンの製造:2,6−ジクロロピリミジン(25g,167.81mmol)を350mLのイソプロパノールに溶解し、室温で撹拌しながらヒドラジン一水和物(29.5g、503.44mmol、85%)を滴下し、滴下過程で、放熱し、かつ白色の固体を析出させ、滴下を完了して室温で1時間撹拌する。減圧して溶媒を除去し、残留物に水(50mL)を加えて30分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させて22.4gの白色の固体を得て、収率が92.3%である。
ステップA:(E)−N’−(4−ブロモ−2−シアノフェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミドの製造:6−(4−アミノ−2−メチルフェノキシ)ピリミジン−4−アミン(100mg、0.462mmol)及び2−シアノ−4−(3−1−ヒドロキシ−2−メチルイソプロピル−2−イル)チオウレアフェニル−N,N,−ジメチルホルムイミドアミド(147mg、0.460mmol)を2mLの酢酸イソプロピルに懸濁させ、氷酢酸(0.5mL)を添加し、この混合物を室温で48時間撹拌する。固体を析出させ、減圧濾過して、130mgの茶色の固体を得て、収率が57.3%である。
ステップA:(E)−(3−シアノ−4−(((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)フェニル)カルバミン酸フェニルの製造:(E)−N’−(4−アミノ−2−シアノフェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(1.0g、5.32mmol)及び炭酸水素ナトリウム固体(500mg、5.95mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に混合し、反応液を0℃に冷却する。クロロギ酸フェニル(780mg、5mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)溶液に溶解し、上記反応をさらに滴下し、氷水浴を維持して30分間反応する。さらに、室温で10分間反応して、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、直接的に濾過し、濾液を濃縮させてカラムクロマトグラフィーで分離して1.2gの生成物を得て、収率が73.26%である。
ステップA:(R,E)−N’−(2−シアノ−4−(3−(1−ヒドロキシプロピル−2−)チオウレア)フェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミドの製造:N’−(4−アミノ−2−シアノフェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(500mg、2.656mmol)を5mLのテトラヒドロフランに懸濁させ、−8度でチオカルボニルジイミダゾール(713mg、4.001mmol)を添加し、反応液を−5〜−8度で30分間撹拌して、(R)−2−アミノ−1−プロパノール(260mg、3.462mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1mL)を滴下し、最後に反応液を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して800mgの橙色の固体を得て、収率が98.6%である。
ステップA:実施例7の方法によって対応するチオウレアを製造し、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールで(R)−2−アミノ−1−プロパノールを代替する。
実施例6の方法によって製造され、N−メチルピペラジンでモルホリンを代替する。LC−MS:510.9[M+H]検出値、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ9.46(m,1H)、8.48〜8.40(m,3H)、7.79〜7.70(m,4H)、7.22(d,1H,J=8Hz)、6.97(m,1H)、3.68(t,4H,J=4Hz)、2.58(t,4H,J=4Hz)、2.40(s,3H)、2.28(s,3H)。
ステップA:(2−アミノ−2−メチルプロピル)カルバミン酸t−ブチルの製造:2−メチルプロパン−1,2−ジアミン(0.843g、9.56mmol)を40mLのジクロロメタンに溶解し、氷浴で炭酸ジ−t−ブチル(0.74g、4.2mmol)のジクロロメタン溶液(37mL)を約1時間徐々に滴下する。混合物を室温で18時間撹拌して、反応液を分液漏斗に転移し、飽和食塩水(50mL)で1回洗浄し、水相をジクロロメタン(30mL)でさらに2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて0.681gの浅黄色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:(E)−N’−(2−シアノ−4−(3−(1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)チオウレア)フェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミドの製造:実施例11の方法によって製造され、2−アミノ2−メチル−1,3−プロピレングリコールで(2−アミノ−2−メチルプロピル)カルバミン酸t−ブチルを代替する。
ステップA:(E)−N’−(2−シアノ−4−((4−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−4,5−オキサゾリン−2−イル)アミノ)フェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミドの製造:(E)−N’−(2−シアノ−4−(3−(1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)チオウレア)フェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(600mg、1.79mmol)を40mLのテトラヒドロフランに溶解し、それぞれ水酸化ナトリウム水溶液(1N、0.75mL)及びp−トルエンスルホニルクロリド(380mg、1.99mmol)を添加する。混合物を18度で3.5時間撹拌して、飽和食塩水(10mL)で1回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて540mgの白色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:N,N’−ジt−ブトキシカルボニルアリルアミンの製造:アリルアミン(1.9g、33.28mmol)をアセトニトリル(13ml)に溶解し、ジメチルアミノピリジン(40.6mg、0.33mmol)を添加して、ジt−ブトキシカルボニル(8g、36.70mmol)を添加し、室温で5h撹拌して、反応液を減圧して蒸発乾燥させる。13mlのアセトニトリルを添加して残留物を溶解して、ジメチルアミノピリジン(40.6mg、0.33mmol)及びジt−ブトキシカルボニル(8g、36.70mmol)アセトニトリル溶液(5ml)を順次添加し、60度に加熱して、48時間撹拌する。室温で自然冷却し、反応液にジクロロメタン(50ml)を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄し、水相をジクロロメタン(20ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム(20ml)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで1時間乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離し精製することにより、(石油エーテル:酢酸エチル=90:10),2gの無色の油状物を得て、収率が23%である。
ステップA:(E)−N’−(2−シアノ−4−ヨードフェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミドの製造:2−シアノ−4−ヨードアニリン(1g、4.1mmol)を1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメチルアミン(2mL)に懸濁させ、この反応物を90度で1時間加熱した後に、反応液を減圧下で蒸発乾燥させて1.2gの茶色の油状物を得て、収率が98%である。
ステップD:N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−(5−(((2−(メチルスルフォニル)エチル)アミノ)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミンの製造:5−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−ホルムアルデヒド(187mg、0.40mmol)、2−メチルスルホニルエチルアミノ塩酸塩(64mg、0.40mmol)を5mLのジクロロメタン及び2mLのメタノールからなる混合溶液中に混合し、混合物を18度で2.5時間撹拌する。続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(76mg、1.21mmol)を添加し、混合物を16時間連続して撹拌する。混合物を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して17mgの橙色の固体を得て、収率が7.4%である。LC−MS:570.8[M+H]検出値、1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.82(s,1H)、9.67(s,1H)、8.58〜8.54(m,3H)、8.16(m,1H)、7.96(d,1H,J=8.0Hz)、7.80〜7.72(m,3H)、7.20(d,1H,J=8.0Hz)、7.13(s,1H)、6.64(d,1H,J=16.0Hz)、6.55〜6.48(m,1H)、3.99(t,2H,J=5.4Hz)、3.88(s,2H)、3.36(s,3H)、2.20(s,3H)。
ステップA:N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−ニトロキナゾリン−4−アミンの製造:4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルアニリン(0.5g、2mmol)、4−クロロ−6−ニトロキナゾリン(0.522g、2.4mmol)をイソプロパノール(40ml)に懸濁させ、室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物を飽和炭酸ナトリウム水溶液中に30分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、乾燥させて700mgの茶色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:N−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3,c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミドの製造:実施例16の方法によって製造され、3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸で2−フルオロアクリル酸を代替し、室温で36時間撹拌する。LC−MS:484.9[M+H]検出値、1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.43(s,1H)、8.69(m,1H)、8.50(s,1H)、8.42(s,1H)、7.73〜7.68(m,4H)、7.18〜7.16(d,1H,J=8.0Hz)、6.94(s,1H)、2.64(s,2H)、2.24(s,3H)、1.41(s,6H)。
ステップA:1−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−3−(2−アミノ−2−メチルプロピル)チオウレアの製造:チオカルボニルジイミダゾール(165mg、0.93mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、−10度に冷却して、N4−[3−メチル−4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4,6−ジアミン(225mg、0.59mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(8mL)及びトリエチルアミン(0.5mL)を滴下し、0度を維持して2時間連続して撹拌して、2−メチルプロパン−1,2−ジアミン(123mg、1.40mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2mL)を滴下し、室温に上げて16時間連続して撹拌する。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)を添加し、ジクロロメタン(50mL)で抽出して、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧し濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を酸性分取HPLCで分離し精製することにより、55mgの黄色の固体を得て、収率が18.3%である。LC−MS:515.9[M+H]検出値、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 10.84(s,1H)、9.82(s,1H)、9.67(s,1H)、8.58(m,2H)、8.48(s,1H)、8.33(s,2H)、7.98(d,1H,J=8.0Hz)、7.89〜7.66(m,3H)、7.19(d,1H,J=8.0Hz)、7.13(s,1H)、3.74(s,2H)、2.20(s,3H)、1.26(s,6H)。
ステップA:7−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンの製造:2−フルオロ−4−ニトロ−フェノール(1000mg、6.36mmol)、7−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(984mg、6.36mmol)及び炭酸水素ナトリウム(700mg、8.33mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に懸濁させ、95度で16時間撹拌する。室温に冷却し、反応液に酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)を添加し、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL×3)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥させる。濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して300mgの淡黄色の固体を得て、収率が17.1%である。
ステップA:(E)−4−ニトロフェニル−(3−シアノ−4−(((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)フェニル)カルバメートの製造:100mLの三口反応フラスコにおいて、(E)−N’−(4−アミノ−2−シアノフェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(540mg、2.87mmol)及びジクロロメタン(30mL)を混合し、氷浴で約0度に冷却し、撹拌しながら4−ニトロフェニルクロロ炭酸塩(630mg、3.13mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)を滴下し、反応中に0度を維持して2時間撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してクエンチを行い、ジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し少量のジクロロメタンが残るまで濃縮する時に固体を析出させ、固体を濾過して400mgの生成物を得て、収率が39.45%であり、次の反応に直接使用する。
ステップA:N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−(フラン−2−イル)−キナゾリン−4−アミンの製造:N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミン(100mg、0.20mmol)、フラン−2−ホウ酸(39mg、0.35mmol)、エチルジイソプロピルアミン(150mg、1.16mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン付加物(50mg)をテトラヒドロフラン(3mL)に混合し、反応物を80度に加熱して18時間撹拌する。濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩水でさらに洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過する。溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで製造し分離して25.80mgの生成物を得て、収率が29.4%である。LC−MS:435.9[M+H]検出値、1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.45(s,1H)、8.75(d,1H,J=4.0Hz)、8.52(s,1H)、8.44(s,1H)、8.21(d,1H,J=8.0Hz)、7.83〜7.69(m,4H)、7.21(d,1H,J=8.0Hz)、7.05(s,1H)、6.96(s,1H)、6.63(dd,1H,J=8.0,4.0Hz)、2.28(s,3H)。
ステップA:N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−(5−((4−(メタンスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミンの製造:5−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−ホルムアルデヒド(105mg、0.23mmol)及び1−(メチルスルフォニル)ピペラジン(56 mg、0.34mmol)をメタノール(5mL)及びジクロロメタン(1.5mL)に添加する。さらに、4滴の酢酸及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(145mg、0.68mmol)を添加する。反応液を室温で24時間撹拌して、濃縮して残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して粗生成物を得て、粗生成物を酸性分取液体クロマトグラフィーで精製して黄色の固体(22mg、0.036mmol)を得て、収率が16%である。LC−MS:612.3[M+H]検出値、1H NMR(400MHz,DMSO) δ 10.01(s,1H)、9.68(d,J=1.2Hz,1H)、8.79(s,1H)、8.59(s,1H)、8.58(s,1H)、8.17(dd,J=8.0,4.0Hz,1H)、7.84〜7.77(m,3H)、7.22(d,J=8.0Hz,1H)、7.13(d,J=4.0 Hz,1H)、7.10(d,J=4.0Hz,1H)、6.56(d,J=4.0Hz,1H)、3.70(s,2H)、3.15(t,J=4.0Hz,4H)、2.88(s,3H)、2.58(t,J=4.0Hz,4H)、2.21(s,3H)。
ステップA:N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−7−メトキシ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)アミンの製造:N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−7−メトキシ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)アミン(97mg、0.18mmol)、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩(38mg、0.23mmol)、HATU(96mg、0.25mmol)及びN、N−ジイソプロピルエチルアミン(126mg、 0.97mmol)をジクロロメタン(5mL)に添加する。反応液を室温で48時間撹拌して、濃縮して残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して粗生成物を得て、粗生成物を酸性分取液体クロマトグラフィーで精製して黄色の固体(15mg、0.025mmol)を得て、収率が14%である。LC−MS:610.3[M+H]検出値、1H NMR(400MHz,DMSO) δ 9.68(s,1H)、9.49(s,1H)、8.59(s,1H)、8.48(s,1H)、8.22(s,2H)、7.99(s,1H)、7.72(s,1H)、7.24(s,1H)、7.20(d,J= 9.2Hz,1H)、7.11(s,1H)、6.64〜6.63(m,1H)、4.83〜4.81(m, 1H)、3.96(s,3H)、3.88〜3.86(m,2H)、3.60〜3.57(m,2H)、3.06(d,J=4.8Hz,2H)、2.55(s,3H)、2.18(d,J=12.0Hz,6H)、2.05〜2.03 (m,2H)、1.72〜1.70(m,2H).
実施例24
実施例7の方法によって製造され、1−アミノ−2−プロパノールを用いて(R)−2−アミノ−1−プロパノールを代替する。LC−MS:468.2[M+H]+検出値、1H NMR(400MHz,DMSO) δ 9.67(d,J=1.2Hz,1H)、9.57(s,1H)、8.58(s,1H)、8.48(s,1H)、8.15(s,1H)、7.83(s,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、7.67(d,J=8.0Hz,1H)、7.17(d,J=8.8Hz,1H)、7.11(d,J=1.2Hz,1H)、4.80〜4.78(m,1H)、3.77〜3.75(m,1H)、3.23〜3.21(m,1H)、2.19(s,3H)、1.37(d,J=6.4Hz,3H)。
ステップA:4−(アミノメチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの製造:0℃で、1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(500mg、2mmol)のメタノール(4mL)溶液にアンモニア水(6mL)を添加する。反応液を室温に上げ、かつ16時間撹拌して、減圧濃縮して無色の油状物(530mg、2.3mmol)を得て、収率が100%である。精製を必要とせず、次の反応に直接使用する。
ステップA:3−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの製造:0℃で、3−エトキシカルボニル−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルアゼチジン(300mg、1.23mmol)のエタノール(8mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(140mg、3.68mmol)を添加し、混合物を室温にさせ、かつ80℃に加熱して16時間還流する。反応液を減圧濃縮して残留物を得て、かつ飽和食塩水に懸濁させ、得られた水溶液を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して無色の油状物(290mg、1.4mmol)を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:3−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−オールの製造:0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(308mg、8.1mmol)を1−アミノ−3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボン酸エチルエステル(430mg、2.7mmol)のエタノール(10mL)溶液に添加し、反応液を室温にさせ、かつ80℃に加熱して16時間反応させる。反応液を減圧濃縮し乾燥させ、かつ混合溶媒(ジクロロメタン/メタノール=10/1)に懸濁させ、混合液を30分間撹拌して濾過し、減圧濃縮して無色の油状物粗生成物(320mg、2.7mmol)を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:N4−(4−[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの製造:トリフルオロ酢酸(0.3mL)を2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−8−カルボン酸t−ブチルエステル(80mg、0.13mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に添加する。反応液を室温で1.5時間撹拌してジメチルスルホキシドで希釈し、減圧濃縮してトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物を分取液相クロマトグラフーで分離して黄色の固体(29mg、0.055mmol)を得て、収率が43%である。LC−MS:523.2[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 9.68(d,J=1.2Hz,1H)、8.59(s,2H)、8.54(s,1H)、8.25(s,1H)、8.15(s,1H)、7.82(s,1H)、7.77(d,J=9.2Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.19(d,J=8.8Hz,1H)、7.12(d,J=1.2Hz,1H)、3.58(s,2H)、3.25(s,2H)、3.13〜3.10(m,2H)、2.19(s,3H)、2.09〜2.08(m,2H)、2.00〜1.90(m,2H)。
実施例23の縮合方法によって製造される。LC−MS:549.2[M+H]+検出値。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.45(s,1H)、8.49(s,1H)、8.44(s,1H)、8.34(d,J=2.0Hz,1H)、7.81〜7.66(m,4H)、7.20(d,J=8.8Hz,1H)、6.95(d,J=1.2Hz,1H)、6.42〜6.35(m,1H)、6.29〜6.25(m,1H)、5.77(dd,J=10.0,2.0Hz,1H)、4.63(s,2H)、4.54(s,2H)、4.36−4.28(m,2H)、2.26(s,3H)。
ステップA:N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(2−メチル−7−オキサ−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−5−エン−6−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの製造:N4−(4−[[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(7−オキサ−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−5−エン−6−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン(50mg、0.1mmol)及び40%のホルムアルデヒド水溶液(15mg、0.2mmol)をエタノール(5mL)に溶解する。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.29mmol)を添加し、かつ室温で16時間撹拌する。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、さらに減圧濃縮して残留物を得る。残留物を分取TLCで分離して粗生成物を得て、さらに分取HPLC分離し精製して黄色の固体(7.5mg、0.01mmol)を得て、収率が15%である。LC−MS:509.2[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.47(s,1H)、8.50(s,1H)、8.45(s,1H)、8.41(d,J=2.0Hz,1H)、7.98(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)、7.79〜7.76(m,2H)、7.71(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.23(d,J=8.8Hz,1H)、6.95(d,J=1.2Hz,1H)、4.62(s,2H)、4.38(d,J=11.2Hz,2H)、4.29(d,J=11.2Hz,2H)、2.99(s,3H)、2.28(s,3H)。
実施例30の方法によって製造される。LC−MS:537.3[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.46(s,1H)、8.49(s,1H)、8.44(s,1H)、8.27(s,1H)、7.78〜7.73(m,3H)、7.64(d,J=7.2Hz,1H)、7.21(d,J=8.4Hz,1H)、6.95(s,1H)、3.80(s,2H)、3.40〜3.36(m,2H)、3.25〜3.21(m,2H)、2.85(s,3H)、2.28(s,3H)、2.26〜2.24(m,2H)、2.18〜2.15(m,2H)。
ステップA:2−[4−[7−メトキシ−4−[3−メチル−4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)アニリノ]キナゾリン−6−イル]オキシ−1−ピペリジル]−N−メチルアセトアミドの製造:7−メトキシ−N−[3−メチル−4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)フェニル]−6−(4−ピペリジニルオキシ)キナゾリン−4−アミン(65mg、0.13mmol)及び炭酸カリウム(60mg、0.43mmol)をアセトニトリル(3mL)に混合し5分間撹拌し、pH試験紙で反応液のpH値を酸性と検出する。したがって、反応液にトリエチルアミン(20mg、0.20mmol)を添加して、反応液のpH値を約8−9と検出する。次に2−クロロ−N−メチルアセトアミド(11mg、0.10mmol)を添加し、最終的反応液をアルゴン保護で16時間加熱還流する。反応液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物を酸性分取HPLCで分離精製することにより(グラジエント:5−25%のアセトニトリル:水、0.1%ギ酸含有)5.19mgの浅黄色の固体を得て、収率が7.0%である。LC−MS:569.9[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.47(s,1H)、8.47〜8.45(m,2H)、7.91(s,1H)、7.71(s,1H)、7.66(d,1H,J=8.0Hz)、7.23〜7.20(m,2H)、6.96(s,1H)、4.77(m,1H)、4.04(s,3H)、3.43(m,2H)、3.15(m,2H)、2.91〜2.86(m,2H)、2.83(s,3H)、2.27(s,3H)、2.24−2.20(m,2H)、2.11(m,2H)。
ステップA:(Z)−4−クロロ−6−ヒドラゾノ−5−メチル−1,6−ジヒドロピリミジンの製造:4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン(1g、6.14mmol)をイソプロパノール(13mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(1.2g、15mmol、64%)を滴下する。この反応液を8度で16時間撹拌して、減圧濃縮して白色の固体を得る。次に白色の固体に水(20mL)を加えて、混合物を8度で30分間撹拌し、濾過し、973mgの灰白色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:(3−アミノフェニル)ホウ酸の製造:3−ニトロボロン酸(1g、5.99mmol)をメタノール(15mL)に溶解し、ラネーニッケル(0.2g)を添加し、混合物を15psiの水素ガスバルーンの保護で、室温にて20時間撹拌する。濾過し、濾液を減圧濃縮して0.82gの粗生成物の茶色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−(3−アミノフェニル)キナゾリン−4−アミンの製造:3−アミノフェニルボロン酸(28mg、0.20mmol)、6−ヨード−N−[3−メチル−4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン(100mg、0.20mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(10mg、0.012mmol)及びDIEA(78mg、0.60mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)に混合し、混合物をアルゴン保護で16時間還流撹拌する。濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム分離及び分取液相分離により精製して8.66mgの黄色の固体を得て、収率が9.3%である。LC−MS:461.8[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.44(s,1H)、8.63(d,1H,J=4.0Hz)、8.55(s,1H)、8.43(s,1H)、8.14(dd,1H,J=8.0,4.0Hz)、7.84(d,1H,J=8.0Hz)、7.78(m,1H)、7.73(dd,1H,J=8.0,4.0Hz)、7.26(t,1H,J=8.0Hz)、7.20(d,1H,J=12.0Hz)、7.16〜7.14(m,2H)、6.96(s,1H)、6.81(dd,1H,J=8.0,4.0Hz)、2.27(s,3H)。
ステップA:(2−(メチルスルファミド)エチル)カルバミン酸t−ブチルの製造:N−(2−アミノエチル)カルバミン酸t−ブチル(1g、6.24mmol)を乾燥したジクロロメタン(10mL)に溶解し、氷浴でDIEA(0.947g、9.36mmol)を添加して、メタンスルホニルクロリド(1.07g、9.34mmol)を滴下する。混合物を8℃に昇温させ、3時間撹拌する。反応液をそれぞれ水(10mL)及び飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して1.5gの粗生成物の橙色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:N−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−2−シアノアセトアミドの製造:N−[3−メチル−4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4,6−ジアミン(140mg、0.36mmol)、2−シアノ酢酸(42mg、0.49mmol)及び2−エトキシ−2H−キノリン−1−ギ酸エチル(140mg、0.57mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に混合し、混合物を100℃で16時間撹拌する。反応液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物を分取液相分離により精製して18.82mgの黄色の固体を得て、収率が11.5%である。LC−MS:451.9[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO) δ 10.72(s,1H)、9.92(s,1H)、9.68(s,1H)、8.74(s,1H)、8.59(s,1H)、8.55(s,1H)、7.85〜7.81(m,2H)、7.79(d,1H,J=4.0Hz)、7.73(dd,1H,J=12.0,4.0Hz)、7.19(d,1H,J=8.0Hz)、7.14(s,1H)、4.03(s,2H)、2.19(s,3H)。
ステップA:(3−((エトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ホウ酸の製造:3−(アミノフェニル)ホウ酸(80mg、0.58mmol)、2−フルオロアクリル酸(53mg、0.59mmol)及び2−エトキシ−2H−キノリン−1−ギ酸エチル(217mg、0.88mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解する。混合物をアルゴン保護で100℃に加熱して16時間撹拌する。反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL*3)で抽出する。有機相を合わせ飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより、100mgの橙色の油状物を得て、2つの類似の分子量の化合物からなり、(3−((エトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ホウ酸を含む混合物である。
実施例16の方法によって製造され、5−メチルイソオキサゾール−4−ギ酸を用いて2−フルオロアクリル酸を代替し、100℃で16時間撹拌する。LC−MS:493.8[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO) δ 12.728(s,1H)、11.35(s,1H)、9.69(s,1H)、8.84(s,1H)、8.61(m,3H)、7.78(d,1H,J=8.0Hz)、7.69(s,1H)、7.62(d,1H,J=8.0Hz)、7.29〜7.25(m,2H)、2.23(s,3H)、2.09(s,3H)。
ステップA:4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イル酢酸エステルの製造:4−クロロ−7−メトキシキナゾリン−6−イル酢酸エステル(2000mg、7.92mmol)、3−メチル−4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)アニリン(1668mg、15mmol、64%)及び炭酸ナトリウム(1470mg、13.87mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に混合し、反応液を80℃で16時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮して3620mgの茶色がかった黒色の固体を得て、収率が100%であり、次の反応に直接使用する。
実施例23の縮合方法によって製造され、10℃で18時間撹拌する。LC−MS:553.9[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO) δ 9.68(s,1H)、9.49(s,1H)、8.59(s,1H)、8.48(s,1H)、8.14(s,1H)、7.99(m,1H)、7.72(s,1H)、7.24(s,1H)、7.20(d,1H,J=12.0Hz)、7.11(s,1H)、6.86(dd,1H,J=16.0,8.0Hz)、6.13(dd,1H,J=20.0,4.0Hz)、5.70(dd,1H,J=12.0,4.0Hz)、4.83(m, 1H)、3.96(s,3H)、3.87(m,2H)、3.50(m,2H)、2.20(s,3H)、2.05(m,2H)、1.72(m,2H)。
実施例23の縮合方法によって製造され、28℃で17時間撹拌する。LC−MS:571.9[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO) δ 10.68(s,1H)、9.69(s,1H)、8.80(s,1H)、8.61(s,1H)、8.12(s,1H)、7.64(d,1H,J=4.0Hz)、7.59(dd,1H,J=8.0,4.0Hz)、7.30〜7.27(m,2H)、7.21(s,1H)、5.29(dd,1H,J=8.0, 4.0Hz)、5.24(dd,1H,J=64.0,4.0Hz)、4.88(m, 1H)、4.02(s,3H)、3.79(m,2H)、3.56(m,2H)、2.23(s,3H)、2.11(m,2H)、1.82(m,2H)。
実施例7の方法によって製造され、3−アミノ−2,2−ジフルオロプロピル−1−オールで(R)−2−アミノ−1−プロパノールを代替する。LC−MS:503.8[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.47(s,1H)、8.50〜8.44(m,3H)、7.81〜7.68(m,4H)、7.22(dd,1H,J=8.0,4.0Hz)、6.96(dd,1H,J=8.0,4.0Hz)、4.42(t,2H,J=12.0Hz)、3.84(t,2H,J=12.0Hz)、2.28(s,3H)。
実施例7の方法によって製造され、(1−アミノシクロブチル)メタノールの塩酸塩で(R)−2−アミノ−1−プロパノールを代替する。LC−MS:494.2[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO) δ 9.66(s,2H)、8.58(s,1H)、8.48(s,1H)、8.04(br,s,1H)、7.83(s,1H)、7.80(d,1H,J=12.0Hz)、7.68(d,1H,J=8.0Hz)、7.18(d,1H,J=8Hz)、7.11(s,1H)、4.43(s,2H)、2.31〜2.29(m,2H)、2.18〜2.15(m,5H)、1.64(m,2H)。
実施例7の方法によって製造され、(2R)−2−アミノ−3−メチルブチル−1−オールで(R)−2−アミノ−1−プロパノールを代替する。LC−MS:496.2[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO) δ 9.67(s,1H)、9.57(s,1H)、8.59(s,1H)、8.48(s,1H)、8.05(br,s,1H)、7.84(s,1H)、7.80(d,1H,J=8.0Hz)、7.67(d,1H,J=8.0Hz)、7.18(d,1H,J=12.0Hz)、7.12(d,1H,J=8.0Hz)、4.43(t,1H,J=8.0Hz)、4.13(t,1H,J=8.0Hz)、2.19(s,3H)、1.75〜1.67(m,1H)、0.95(d,3H,J=4.0Hz)、0.89(d,3H,J=4.0Hz)。
ステップA:4−(アミノメチル)テトラヒドロピラン−4−オールの製造:2,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタン(190mg、1.70mmol)をメタノール(3.5mL)に溶解し、0℃に冷却し、濃アンモニア水(4.3mL)を滴下し、反応液を28℃に昇温させ、16時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて218mgの粗生成物の黄色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:(4−アミノテトラヒドロピラン−4−イル)メタノールの製造:4−アミノテトラヒドロピラン−4−カルボン酸(200mg、1.38mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に懸濁させ、0℃に冷却し、ボラン−テトラヒドロフラン溶液(2.8mL、0.69mmol)を滴下し、反応液を28℃に昇温させ、16時間撹拌する。反応液にメタノール(5mL)を添加し、溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、この操作を3回繰り返す。187mgの粗生成物の茶色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:1−((t−ブトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロシクロブチル−1−カルボン酸エチルの製造:1−((t−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−オキソシクロブチルカルボン酸エチル(500 mg,1.94 mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解し、窒素ガスの保護でDUST(1.6g、9.9mmol)を滴下する。反応液を28℃で16時間撹拌する。反応液を氷浴で冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH値が8−9になるまで中和する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(10mL)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて560mgの粗生成物の茶色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:(E)−1−(3−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アリル)−3−エチル尿素の製造:6−[(E)−3−アミノプロピル−1−アルケニル]−N−[3−メチル−4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミノのトリフルオロ酢酸塩粗生成物(180mg、0.42mmol)をジクロロメタン(1.8mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)の混合溶媒に溶解し、イソシアン酸エチル(45mg、0.64mmol)を添加し、混合物を24℃で16時間撹拌する。反応液にイソシアン酸エチル(100mg)を添加し、混合物を24℃で5時間撹拌する。反応液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム及び分取液相で分離精製することにより、12.24mgの白色の固体を得て、収率が5.8%である。LC−MS:496.3[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO) δ 9.86(s,1H)、9.68(s,1H)、8.59(s,1H)、8.57(s,1H)、8.55(s,1H,)、7.97(d,1H,J=8.0Hz)、7.81〜7.78(m,2H)、7.74(d,1H,J=8.0Hz)、7.21(d,1H,J=8.0Hz)、7.14(s,1H)、6.67〜6.63(m,1H)、6.58〜6.53(m,1H)、6.16(d,1H,J=4.0Hz)、5.93(d,1H,J=4.0Hz)、3.90(t,2H,J=8.0Hz)、3.06(m,2H)、2.20(s,3H)、1.03(t,3H,J=4.0Hz)。
ステップA:[3−(エチルアミノホルムアミド)フェニル]ホウ酸の製造:3−アミノフェニルボロン酸(100mg、0.73mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、イソシアン酸エチル(52mg、0.73mmol)を徐々に添加し、混合物を14℃で16時間撹拌する。沈殿物を生成し、沈殿物を濾取し、81mgの白色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:(E)−N−(3−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)アクリルアミドの製造:N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−(3−アミノフェニル)キナゾリン−4−アミン(80mg、0.21mmol)、(E)−3−(ピリジン−3−イル)アクリル酸(52mg、0.35mmol)及びEDCI(83mg、0.43mmol)をピリジン(1mL)に混合し、混合物を50℃に加熱して16時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をジクロロメタン及びメタノール(1:1、10mL)でスラリー化し3時間撹拌し、沈殿物を生成し、濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄して、56.32mgの浅黄色の固体を得て、収率が52.5%である。LC−MS:592.3[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO) δ 10.48(s,1H)、10.02(s,1H)、9.68(s,1H)、8.85(s,2H)、8.64(s,1H)、8.61(d,1H,J=4.0Hz)、8.59(s,1H)、8.17(s,1H)、8.14(d,1H,J=8.0Hz)、8.08(dd,1H,J=8.0,4.0Hz)、7.92(d,1H,J=8.0Hz)、7.83(s,1H)、7.81(m,1H)、7.78(s,1H)、7.68(d,1H,J=16.0Hz)、7.62(d,1H,J=8.0Hz)、7.57(d,1H,J=8.0Hz)、7.51(dd,1H,J=8.0,4.0Hz)、7.22(d,1H,J=8.0Hz)、7.01(s,1H)、6.99(d,1H,J=16.0Hz)、2.21(s,3H)。
ステップA:2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル))ベンゾニトリルの製造:2−アミノ−5−ブロモキシニル(1000mg、5.08mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビス(1,3,2−ジオキサボロラン)(1930mg、7.60mmol)、酢酸カリウム(1490mg、15.18mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(21mg)を1,4−ジオキサン(15mL)に混合し、反応液をアルゴン保護で、80℃で16時間撹拌する。濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物に酢酸エチル(10mL)及び飽和食塩水(10mL)を添加し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより1400mgの白色の固体得て、収率が100%である。
実施例23の縮合方法によって製造され、12℃で16時間撹拌する。LC−MS:479.3[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO) δ 9.84(s,1H)、9.66(s,1H)、8.58〜8.55(m,3H)、8.49(s,1H)、7.99(d,1H,J=4.0Hz)、7.80〜7.78(m,2H)、7.74(d,1H,J=4.0Hz)、7.20(d,1H,J=8.0Hz)、7.12(s,1H)、6.88(d,1H,J=12.0Hz)、6.57〜6.54(m,1H)、6.32(dd,1H,J=12.0,8.0Hz)、6.17(d,1H,J=16.0Hz)、5.65(d,1H,J=8.0Hz)、4.05(s,2H)、2.19(s,3H)。
ステップA:N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの製造:5−ブロモピリジン−2−アミン(200mg、1.16mmol)、アクリル酸(208mg、2.89mmol)、及びEDCI(554mg、2.89mmol)をピリジン(2mL)に混合し、反応液を50℃に加熱して16時間撹拌する。反応液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより118mgの白色の固体を得て、収率が45%である。
実施例54の方法によって製造され、4−ブロモピリジン−2−アミンで5−ブロモピリジン−2−アミンを代替する。LC−MS:516.2[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 10.90(s,1H)、10.13(s,1H)、9.68(s,1H)、8.97(s,1H)、8.68(s,1H)、8.66(s,1H)、8.59(s,1H)、8.53(d,J=5.2Hz,1H)、8.22(d,J=8.2Hz,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,1H)、7.80〜7.79(m,2H)、7.67(dd,J=5.2,1.2Hz, 1H)、7.24(d,J=8.4Hz,1H)、7.15(s,1H)、6.68(dd,J=17.2,10.4Hz,1H)、6.38(dd,J=16.8,1.2Hz,1H)、5.85(dd,J=10.4,1.6Hz,1H)、2.22(s,3H)。
実施例54の方法によって製造され、5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−アミンで5−ブロモピリジン−2−アミンを代替する。LC−MS:530.3[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 10.85(s,1H)、9.87(s,1H)、9.67(s,1H)、8.66(s,1H)、8.63(s,1H)、8.59(s,1H)、8.22(d,J=8.0Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、7.89(d,J=8.8Hz,1H)、7.86〜7.83(m,3H)、7.22(d,J=8.4Hz,1H)、7.13(s,1H)、6.68(dd,J=16.8,10.4Hz,1H)、6.36(d,J=17.2Hz,1H)、5.82(d,J=10.0Hz,1H)、2.53(s,3H)、2.21(s,3H)。
実施例16の方法によって製造され、N,N−ジメチル−2−クロトン酸で2−フルオロアクリル酸を代替し、アルゴン保護で、室温にて38時間撹拌する。LC−MS:495.9[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.42(s,1H)、8.79(s,1H)、8.53(s,1H)、8.40(s,1H)、7.81〜7.71(m,4H)、7.19(d,1H,J=8.0Hz)、6.99〜6.94(m,2H)、6.53(d,1H,J=16.0Hz)、3.70(d,2H,J=8.0Hz)、2.70(s,6H)、2.28(s,3H)。
ステップA:N−[3−シアノ−4−[(E)−ジメチルアミノメチレンアミノ]フェニル]プロピル−2−エチレンアミドの製造:N’−(4−アミノ−2−シアノフェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(300mg、1.59mmol)、アクリル酸(114mg、1.58mmol)、HATU(909mg、2.39mmol)及びDIEA(0.78mL)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に混合し、混合物を28℃で16時間撹拌する。反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL*3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより、213mgの黄色の油状物を得て、収率が55.16%である。
実施例15の方法によって製造され、ジメチルアミン塩酸塩で2−メチルスルフォニルエチルアミノ塩酸塩を代替する。LC−MS:492.9[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.46(s,1H)、8.75(s,1H)、8.52(s,1H)、8.44(s,1H)、8.21(d,1H,J=8Hz)、7.82〜7.80(m,2H)、7.75(d,1H,J=8Hz)、7.21(d,1H,J=8Hz)、7.02(s,1H)、6.96(s,1H)、6.60(s,1H)、3.82(s,2H)、2.49(s,6H)、2.28(s,3H)。
ステップA:(5−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−イル)メタノールの製造:50mLのフラスコにおいて、5−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ) キナゾリン−6−イル)フラン−2−ホルムアルデヒド(80mg、0.17mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(100mg、1.59mmol)を3mLのジクロロメタンに添加する。反応において室温で18時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー製造し分離して18.5mgの生成物を得て、収率が23.1%である。LC−MS:466.9[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 10.01(s,1H)、9.69(s,1H)、8.81(s,1H)、8.59〜8.58(m,2H)、8.19(d,1H,J=8.0Hz)、7.81(m,3H)、7.23〜7.08(m,3H)、6.53(d,1H,J=4.0Hz)、5.34(s,1H)、4.55(s,2H)、2.22(s,3H)。
実施例15の方法によって製造され、N−メチルピペリジンで2−メチルスルフォニルエチルアミノ塩酸塩を代替する。LC−MS:547.9[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.46(s,1H)、8.75(s,1H)、8.52(s,1H)、8.44(s,1H)、8.21(d,1H,J=8Hz)、7.84〜7.74(m,3H)、7.23(d,1H,J=8Hz)、7.02〜3.97(m,2H)、6.53(s,1H)、3.77(s,2H)、2.84〜2.50(m,8H)、2.45(s,3H)、2.29(s,3H)。
ステップA:5−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−3−ホルムアルデヒドの製造:実施例15の方法によって、4−ホルミルフラン−2−ボロン酸で5−ホルミル−2−フランボロン酸を代替する。
実施例15の方法によって製造され、S−チオモルホリン−1,1−ジオキシドで2−メチルスルフォニルエチルアミノ塩酸塩を代替する。LC−MS:583.8[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.46(s,1H)、8.73(s,1H)、8.52(s,1H)、8.44(s,1H)、8.21(d,1H,J=8Hz)、7.84〜7.72(m,3H)、7.22(d,1H,J=8Hz)、7.01(s,1H)、6.97(s,1H)、6.54(s,1H)、3.90(s,2H)、3.17〜3.14(m,8H)、2.28(s,3H)。
実施例15の方法によって製造され、S−チオモルホリン−1,1−ジオキシドで2−メチルスルフォニルエチルアミノ塩酸塩を代替する。LC−MS:583.8[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.98(s,1H)、9.68(s,1H)、8.87(s,1H)、8.59(s,2H)、8.19(d,1H,J=8Hz)、7.83〜7.81(m,4H)、7.22(d,1H,J=8Hz)、7.15(d,2H,J=8Hz)、3.63(s,2H)、3.14(m,4H)、2.96(m,4H)、2.22(s,3H)。
実施例15の方法によって製造され、2−アミノエタンスルホンアミドで2−メチルスルフォニルエチルアミノ塩酸塩を代替する。LC−MS:571.8[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.95(s,1H)、9.68(s,1H)、8.80(s,1H)、8.58(s,1H)、8.19(d,1H,J=8Hz)、7.83〜7.79(m,4H)、7.22(d,1H,J=8Hz)、7.13(s,1H)、7.09(s,1H)、3.87(s,2H)、3.22〜3.19(m,2H)、3.05〜3.01(m,2H)、2.28(s,3H)。
ステップA:(E)−(3−シアノ−4−(((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)フェニル)カルバミン酸フェニルの製造:(E)−N’−(4−アミノ−2−シアノフェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(1.0g、5.32mmol)及び炭酸水素ナトリウム固体(500mg、5.95mmol)混合物を30mLのテトラヒドロフランに添加し、反応液を0℃に冷却する。クロロギ酸フェニル(780mg、5mmol)を10mLのテトラヒドロフラン溶液に溶解し、上記反応をさらに滴下し、氷水浴を維持して30分間反応する。さらに室温で10分間反応させて、反応液に水を直接的に加え、かつ酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、直接的に濾過し、濾液を濃縮させてカラムクロマトグラフィーで精製して1.2gの生成物を得て、収率が73.26%である。
ステップA:(E)−N’−(2−シアノ−4−(3−(5−メチルイソオキサゾール−3−)カルバミド)フェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミドの製造:(E)−(3−シアノ−4−(((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)フェニル)カルバミン酸フェニル(250mg、0.708mmol)を5mLのテトラヒドロフランに溶解し、5−メチル−3−アミノイソオキサゾール(150mg、1.529mmol)を添加する。反応させて、65℃に加熱して18時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して150mgの固体生成物を得て、収率が67.9%である。
ステップA:3−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)ベンズアルデヒドの製造:実施例15の方法によって製造され、3−ホルミルフェニルボロン酸で5−ホルミル−2−フランボロン酸を置換する。
ステップA:3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルバミン酸t−ブチルの製造:100mLの三口反応フラスコに5−メチル−3−アミノ−1H−ピラゾール(1.0g、10.3mmol)、トリエチルアミン(2.7g、26.7mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン(50mg)及びジオキサン(20mL)を添加し混合し、氷浴条件で約0℃に冷却し、撹拌しながら二炭酸ジ−t−ブチル(3.1g、14.2mmol)を滴下し、反応において室温に上昇させ18時間撹拌する。反応が終了した後に直接的に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、810mgの生成物を得て、収率が39.9%である。
ステップA:1−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)カルバミドの製造:1つのシールド管において3−(3−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)カルバミド)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルバミン酸t−ブチル(80mg、0.13mmol)を添加し、かつ2mLの10%のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を添加し、室温で4時間反応させる。反応が終了した後に、直接的に減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー製造し分離して生成物を得て、26.74mgの浅黄色の固体であり、収率が40.0%である。LC−MS:507.9[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 11.99(s,1H)、9.80(s,1H)、9.68(s,1H)、9.60(br,s,1H)、9.21(s,1H)、8.59(s,1H)、8.52(s,1H)、8.43(s,1H)、8.04〜8.02(m,1H)、7.79〜7.75(m,3H)、7.19(d,1H,J=8.0Hz)、7.13(s,1H)、6.02(s,1H)、2.22(s,3H)、2.20(s,3H)。
実施例16の方法によって製造され、N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−(3−アミノフェニル)キナゾリン−4−アミンでN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)キナゾリン−4,6−ジアミンを代替し、100℃で18時間反応させる。LC−MS:532.8[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 10.48(s,1H)、10.04(s,1H)、9.68(s,1H)、8.86(s,1H)、8.61〜8.59(m,2H)、8.20(s,1H)、8.14(d,1H,J=8.0Hz)、7.81(d,1H,J=8.0Hz)、7.68〜7.65(m,3H)、7.59〜7.57(m,1H)、7.55〜7.53(m,1H)、7.22(d,1H,J=8.0Hz)、7.15(s,1H)、5.84〜5.71(dd,1H,J=48.0,4.0Hz)、5.51〜5.46(dd,1H,J=16.0,4.0Hz)、2.21(s,3H)。
ステップA:(1−アミノ−シクロプロピル)メタノールの製造:100mLの反応フラスコに1−アミノシクロプロパンカルボン酸(2.0g、19.8mmol)及び20mLのテトラヒドロフランを添加し、反応において、0℃に冷却しバッチで添加し(1.4g、36.8mmol)、次にヨード(5.0g、19.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下する。滴下を完了し反応させ、還流条件になるまで加熱し18時間反応させる。反応が終了した後に、反応液を清澄化するまでメタノールを滴下し、濃縮乾燥させて20mLの20%の水酸化ナトリウムを添加して洗浄し、かつジクロロメタンで抽出する。抽出された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮して粗生成物を製造して次の反応に直接使用する。
ステップA:(E)−N’−(2−シアノ−4−(3−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)カルバミド)フェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミドの製造:トリホスゲン(320mg、1.08mmol)を5mLのテトラヒドロフランに溶解し、1,5−ジメチル−1Hピラゾール−3−アミン(110mg、0.99mmol)を添加し、アルゴン保護で反応させ65℃に加熱して18時間撹拌する。さらに(E)−N’−(4−アミノ−2−シアノフェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(250mg、1.33mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(400mg、3.10mmol)を添加し、反応させ65℃に加熱して18時間撹拌する。反応が終了した後に炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過した後に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して39mgの固体生成物を得て、収率が12.1%である。
ステップA:(E)−N’−(2−シアノ−4−(3−(4−メチルオキサゾリル−2−イル)カルバミド)フェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミドの製造:トリホスゲン(900mg、3.03mmol)を5mLのジクロロメタンに溶解し、4−メチル−2−アミノオキサゾール(310mg、3.16mmol)を添加し、アルゴン保護で反応させ65℃に加熱して18時間撹拌する。さらに(E)−N’−(4−アミノ−2−シアノフェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(540mg、2.87mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(520mg、4.03mmol)を添加し、反応させ65℃に加熱して18時間撹拌する。反応が終了した後に炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過した後に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して114mgの固体生成物を得て、収率が12.7%である。
実施例51の方法によって製造され、アクリル酸(230mg、3.20mmol)で(E)−3−(ピリジン−3−イル)アクリル酸を代替し、アルゴン保護で反応させ60℃で18時間撹拌する。LC−MS:515.2[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 10.36(s,1H)、10.03(s,1H)、9.68(s,1H)、8.85(s,1H)、8.63〜8.59(d,2H,J=16.0Hz)、8.13(m,2H)、7.89〜7.75(m,4H)、7.60〜7.54(m,2H)、7.22(d,1H,J=8.0Hz)、7.14(s,1H)、6.51〜6.47(m,1H)、6.34〜6.30(m,1H)、5.82(d,1H,J=12.0Hz)、2.21(s,3H)。
実施例51の方法によって製造され、(E)−4−(ジメチルアミノ)−2−クロトン酸で(E)−3−(ピリジン−3−イル)アクリル酸を代替し、アルゴン保護で60℃にて18時間撹拌する。LC−MS:572.3[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 10.31(s,1H)、10.02(s,1H)、9.68(s,1H)、8.84(s,1H)、8.63(s,1H)、8.59(s,1H)、8.15〜8.10(m,2H)、7.91(d,1H,J=8.0Hz)、7.83〜7.81(m,2H)、7.73(d,1H,J=8.0Hz)、7.60(d,1H,J=8.0Hz)、7.54〜7.50(m,1H)、7.22(d,1H,J=12.0Hz)、7.14(s,1H)、6.83〜6.76(m,1H)、6.35(d,1H,J=16.0Hz)、3.19〜3.18(m,2H)、2.26(s,6H)、2.21(s,3H)。
実施例15の方法によって製造され、3−フルオロフェニルボロン酸で5−ホルミル−2−フランボロン酸を代替する。LC−MS:464.2[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 10.01(s,1H)、9.69(s,1H)、8.90(s,1H)、8.63(s,1H)、8.59(s,1H)、8.26(d,1H,J=8.0Hz)、7.90〜7.78(m,5H)、7.65〜7.62(m,1H)、7.32〜7.22(m,2H)、7.15(s,1H)、2.22(s,3H)。
ステップA:7−(2−クロロ−4−ニトロ−フェノキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンの製造:2−クロロ−4−ニトロ−フェノール(1000mg、5.76mmol)、7−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(900mg、5.82mmol)及び炭酸水素ナトリウム(630mg、8.33mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に懸濁させ、95度で16時間撹拌する。室温に冷却し、反応液に酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)を添加し、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL×3)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥させる。濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して300mgの淡黄色の固体を得て、収率が18.9%である。
実施例15の方法によって製造され、5−ホルミル−2−チオフェンボロン酸で5−ホルミル−2−フランボロン酸を代替する。LC−MS:586.8[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 10.02(s,1H)、9.68(s,1H)、8.81(s,1H)、8.60(d,J=5.6Hz,2H)、8.15〜8.13(m,2H)、7.95〜7.65(m,3H)、7.68(d,J=3.6Hz,1H)、7.30(s,1H)、7.23(d,J=8.4Hz,1H)、7.14(s,1H)、4.34(s,2H)、3.60〜3.20(m,4H)、3.12(s,3H)、2.21(s,3H)。
ステップA:N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−(1H−ピロール−3−イル)キナゾリン−4−アミンの製造:N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミン(150mg、0.30mmol)、(1−(トリイソプロピルシラン)−1H−ピロール−3−イル)ボロン酸(81mg、0.30mmol)、トリエチルアミン(60mg、0.59mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン付加物(10mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁させ、反応物を80度に加熱して48時間撹拌する。濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、酸性分取HPLCで分離精製することにより、15mgの固体を得て、収率が11.4%である。LC−MS:435.9[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 9.46(s,1H)、8.58(s,1H)、8.50(s,1H)、8.44(s,1H)、8.30〜8.09(m,1H)、7.85〜7.68(m,3H)、7.40(s,1H)、7.23(d,J=8.4Hz,1H)、6.97(s,1H)、6.88(s,1H)、6.75(s,1H)、2.29(s,3H)。
実施例19の方法によって製造され、2−トリフルオロメチル−4−ニトロ−フェノールで2−フルオロ−4−ニトロ−フェノールを代替し、炭酸ナトリウムで炭酸水素ナトリウムを代替する。LC−MS:535.8[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 9.84(s,1H)、9.70(s,1H)、8.63(s,1H)、8.54(s,1H)、8.42(s,1H)、8.31(d,J=8.4Hz,1H)、8.03(s,1H)、7.71〜7.69(m,2H)、7.46〜7.44(m,2H)、7.19(s,1H)、4.08(s,2H)、1.28(s,6H)。
ステップA:N−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−2−クロロアセトアミドの製造:N−[4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル]キナゾリン−4,6−ジアミン(150mg、0.39mmol)、クロロアセチルクロリド(222mg、1.96mmol)及びトリエチルアミン(198mg、1.96mmol)をジクロロメタン(5ml)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、室温で16時間撹拌する。ジクロロメタン(50ml)を反応液に添加して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)、水(50ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で順次洗浄する。無水硫酸ナトリウムで2時間乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取クロマトグラフーで分離精製することにより、60mgの浅黄色の固体を得て、収率が33.4%である。LC−MS:461.8[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 10.61(s,1H)、9.87(s,1H)、9.64(d,J=1.2Hz,1H)、8.70(d,J=2.0Hz,1H)、8.55(s,1H)、8.50(s,1H)、7.91〜7.58(m,4H)、7.14(d,J=8.8Hz,1H)、7.09(d,J=1.2Hz,1H)、4.33(s,2H)、2.14(s,3H)。
ステップA:(E)−N’−(2−シアノ−4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミドの製造:(E)−N’−(2−シアノ−4−ヨードフェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(300mg、1.00mmol)、1H−ピロール(140mg、2.08mmol)、リン酸トリカリウム(530mg、2.50mmol)、ヨウ化銅(230mg、1.21mmol)及びN,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(110mg、1.25mmol)をメチルベンゼン(10mL)に懸濁させ、反応物を80度に加熱して16時間撹拌する。濾過し、シリカゲルカラムで分離精製することにより、220mgの固体を得て、収率が92.05%である。
実施例16の方法によって製造され、メタクリル酸で2−フルオロアクリル酸を代替し、80度で16時間撹拌する。LC−MS:453.9[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 10.14(s,1H)、9.83(s,1H)、9.67(d,J=1.2Hz,1H)、8.78(d,J=2.0Hz,1H)、8.58(s,1H)、8.54(s,1H)、7.96〜7.88(m,1H)、7.86〜7.67(m,3H)、7.17(d,J=8.8Hz,1H)、7.12(d,J=1.2Hz,1H)、5.93(s,1H)、5.61(s,1H)、2.18(s,3H)、2.01(s,3H)。
ステップA:(E)−N−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−2−シアノ−3−シクロプロピルアクリルアミドの製造:N−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−2−シアノアセトアミド(200mg、0.83mmol)及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド(200mg、0.83mmol)をエタノール(35ml)に溶解し、ピペリジニウムアセタート(200mg、0.83mmol)を添加し、室温で4時間撹拌し、濾過し、少量のエタノールで濾過ケーキを洗浄し、真空乾燥させて100mgの黄土色の固体を得て、収率が25.6%である。LC−MS:504.00[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 10.38(s,1H)、9.87(s,1H)、9.69(s,1H)、8.73(s,1H)、8.59(d,J=8.4Hz,2H)、7.93(d,J=8.8Hz,1H)、7.88〜7.73(m,3H)、7.30〜7.16(m,2H)、7.14(s,1H)、2.21(s,3H)、2.10〜1.98(m,1H)、1.48〜1.24(m,2H)、1.14〜1.00(m,2H)。
ステップA:(E)−N’−(2−シアノ−4−(3−ホルミル−1H−ピロール−1−イル)フェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミドの製造:実施例83の方法によって製造され、1H−ピロール−3−ホルムアルデヒドで1H−ピロールを代替し、110度で16時間撹拌する。
実施例7の方法によって製造され、(1−アミノシクロペンタン)メタノールで(R)−2−アミノ−1−プロパノールを代替する。LC−MS:507.9[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 9.44(s,1H)、8.50(s,1H)、8.43(s,1H)、8.20(d,J=1.7Hz,1H)、7.84〜7.64(m,4H)、7.19(d,J=8.6Hz,1H)、6.94(s,1H)、4.40(s,2H)、2.26(s,3H)、2.00〜1.92(m,2H)、1.92〜1.76(m,4H)、1.77〜1.57(m,2H)。
ステップA:4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)アミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イル酢酸エステルの製造:4−クロロ−7−メトキシキナゾリン−6−イル酢酸エステル(421mg、1.67mmol)、4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−フルオロアニリン(250mg、1.02mmol)、炭酸カリウム(400mg、2.89mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に懸濁させ、室温で4時間撹拌する。濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、300mgの白色の固体を得て、収率が63.77%である。
実施例19の方法によって製造され、2−ヒドロキシメチル−4−ニトロ−フェノールで2−フルオロ−4−ニトロ−フェノールを代替し、100度で16時間撹拌する。LC−MS:498.2[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 9.64(s,2H)、8.56(s,1H)、8.45(s,1H)、8.01(s,2H)、7.89(s,2H)、7.64(s,2H)、7.15(d,J=8.8Hz,1H)、7.09(s,1H)、5.23(t,J=5.2Hz,1H)、4.48(d,J=5.6Hz,2H)、4.06(s,2H)、1.27(s,6H)。
実施例7の方法によって製造され、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールで(R)−2−アミノ−1−プロパノールを代替する。LC−MS:482.2[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 9.44(d,J=1.2Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.42(s,1H)、8.19(s,1H)、7.86〜7.65(m,3H)、7.59(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.19(d,J=8.8Hz,1H)、6.94(d,J=1.2Hz,1H)、3.65(s,2H)、2.26(s,3H)、1.52(s,6H)。
実施例7の方法によって製造され、(S)−2−アミノ−3−メチルブタン−1−オールで(R)−2−アミノ−1−プロパノールを代替する。LC−MS:496.3[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 9.46(d,J=1.2Hz,1H)、8.48(s,1H)、8.44(s,1H)、8.18(s,1H)、7.85〜7.69(m,3H)、7.65(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.21(d,J=8.8Hz,1H)、6.96(d,J=1.2Hz,1H)、4.47(t,J=8.8Hz,1H)、4.34〜4.22(m,1H)、4.06〜3.90(m,1H)、2.28(s,3H)、1.96〜1.80(m,1H)、1.14〜0.83(m,6H)。
実施例88の方法によって製造され、4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−クロルアニリンで4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−フルオロアニリンを代替する。LC−MS:574.2[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 9.45(d,J=1.2Hz,1H)、8.51(s,1H)、8.47(s,1H)、8.14(d,J=2.4Hz,1H)、7.90(s,1H)、7.82(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.39(d,J=8.8Hz,1H)、7.24(s,1H)、7.11(d,J=1.2Hz,1H)、6.84(dd,J=16.8,10.8Hz,1H)、6.24(dd,J=16.8,2.0Hz,1H)、5.78(dd,J=10.8,2.0Hz,1H)、4.03(s,3H)、4.00〜3.83(m,2H)、3.83〜3.57(m,3H)、2.16〜2.02(s,2H)、2.02〜1.86(s,2H)、1.74−1.52(m,1H)。
ステップA:(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−2−オキソエチル)リン酸ジエチルの製造:N−[4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル]キナゾリン−4,6−ジアミン(270mg、0.70mmol)、2−(ジエトキシホスホリル)酢酸(276mg、1.41mmol)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボニルジイミン塩酸塩(472mg、3.04mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(545mg、4.22mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(5ml)に順次溶解し、50度に加熱して16時間撹拌する。室温に冷却し、水(100ml)及び酢酸エチル(100ml)を反応液に添加し、均一に振り、静置分層を行って、有機層を得て、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで2時間乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、350mgの粘状の固体を得て、収率が88.6%である。
ステップA:(R,E)−N−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−3−(1−メチルピロリジン−2−イル)アクリルアミドの製造:(R,E)−N−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−3−(ピロリジン−2−イル)アクリルアミド(90mg、0.18mmol)及び37%のホルムアルデヒド水溶液(216mg)をメタノール(5ml)に溶解し、室温で1時間撹拌する。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(266mg、1.25mmol)を反応液にバッチで添加し、室温で16時間撹拌する。減圧濃縮して粗生成物を得て、分取HPLC分離し精製して80mgの淡黄色の固体を得て、収率が86.6.8%である。LC−MS:522.3[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 9.46(s,1H)、8.81(s,1H)、8.53(s,1H)、8.44(s,1H)、8.30(s,1H)、7.97〜7.62(m,4H)、7.21(d,J=8.8Hz,1H)、7.08〜6.86(m,2H)、6.62(d,J=14.8Hz,1H)、4.05〜3.88(m,1H)、3.76〜3.60(m,1H)、3.25〜3.05(m,1H)、2.86(d,J=3.6Hz,3H)、2.50〜2.35(m,1H)、2.27(s,3H)、2.32〜2.12(m,2H)、2.12〜1.96(m,1H)。
ステップA:N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(7−オキシ−2,5−ジアザスピロ[3.4]デカン−5−エン−6−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの合成の製造:6−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)オキシ)−7−オキサ−2,5−ジアザスピロ[3.4]デカ−5−エン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(100mg、0.17mmol)を8%のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液(5ml)に溶解し、室温で4時間撹拌する。減圧濃縮して粗生成物を得て、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、30mgの淡黄色の固体を得て、収率が36.07%である。LC−MS:495.2[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 9.46(s,1H)、8.71(s,1H)、8.57(s,1H)、8.46(s,1H)、8.29〜8.05(m,1H)、7.96〜7.60(m,3H)、7.38〜7.18(m,1H)、7.01(s,1H)、4.70(s,2H)、4.40〜4.35(m,4H)、2.31(s,3H)。
実施例93の方法によって製造され、(S)−2−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルで(R)−2−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを代替する。LC−MS:508.25[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 9.47(s,1H)、8.81(s,1H)、8.54(s,1H)、8.45(s,1H)、8.42(s,1H)、8.06〜7.66(m,4H)、7.23(d,J=8.8Hz,1H)、7.07(dd,J=15.2,7.6Hz,1H)、6.97(s,1H)、6.59(d,J=15.2Hz,1H)、4.38(q,J=7.6Hz,1H)、3.56〜3.38(m,2H)、2.49〜2.34(m,1H)、2.29(s,3H)、2.35〜2.10(m,2H)、2.09〜1.90(m,1H)。
実施例94の方法によって製造される。LC−MS:522.3[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 10.44(s,1H)、9.83(s,1H)、9.67(s,1H)、8.81(s,1H)、8.56(s,1H)、8.53(s,1H)、7.99〜7.64(m,4H)、7.18(d,J=8.8Hz,1H)、7.12(s,1H)、6.75(dd,J=15.2,8.0Hz,1H)、6.39(d,J=15.2Hz,1H)、2.60〜2.22(m,4H)、2.16(s,3H)、2.07〜2.04(m,2H)、1.88〜1.71(m,2H)、1.72〜1.51(m,2H)。
ステップA:N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−クロロフェニル)−6−ニトロキナゾリン−4−アミンの製造:4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−クロルアニリン(200mg、0.76mmol)及び(E)−N’−(2−シアノ−4−ニトロフェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(220mg、1.01mmol)を酢酸(1.2mL)、酢酸イソプロピル(3.6mL)の混合溶媒に溶解し、反応物を室温で48時間撹拌する。大量の固体生成物を析出させ、直接的に濾過し、濾過ケーキを少量の酢酸イソプロピルで洗浄して290mgの純粋な生成物を得て、収率が91.6%である。
ステップA:(E)−3−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アクリル酸の製造:原料のN−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミン(500mg、1.01mmol)、アクリル酸(110mg、1.53mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(20mg、0.19mmol)、トリエチルアミン(510mg、5.04mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、80℃に加熱して、16h撹拌する。珪藻土で濾過し、減圧し濃縮し乾燥させる。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)で溶解し、撹拌しながら水溶液(10ml)を徐々に滴下し、大量の固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを少量の水で洗浄し、真空で乾燥させて440mgの灰白色の固体を得て、次のステップに直接使用する。
ステップA及びB:実施例33の方法によって製造され、4,5,6−トリクロロピリミジンで4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジンを代替し、8℃で2時間撹拌する。
ステップA:(R)−4−(クロロホルミル)−3−メチルピペラジン−1−t−ブチルカーボネートの製造:トリホスゲン(148mg、0.50mmol)を乾燥したジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、0度に冷却し、ピリジン(118mg、1.49mmol)、及び(3R)−3−メチルピペラジン−1−t−ブチルカーボネート(100mg、0.50mmol)を滴下し、反応液を11度に徐々にさせ、3時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して131mgの黄色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:7−(2−メチル−4−ニトロフェニルオキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−8−オールの製造:この化合物が実施例100のステップCで得られた副生成物である。
ステップA:2,2−ジフルオロマロンアミドの製造:2,2−ジフルオロマロン酸エチル(0.5g、2.55mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、氷浴でアンモニアのエタノール溶液(5.1mL、2mmol/L)を添加し、混合物を15度にさせ、16時間撹拌する。沈殿物を生成する。反応液を減圧濃縮して345mgの粗生成物の白色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:(E)−N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−(3−(ジメチルアミノ)プロピル−1−エン−1−イル)キナゾリン−4−アミンの製造:6−[(E)−3−アミノプロピル−1−アルケニル]−N−[3−メチル−4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミンのトリフルオロ酢酸塩粗生成物(200mg、0.47mmol)、ホルムアルデヒド水溶液(192mg、37%、2.37mmol)をエタノール(2mL)に混合し、混合物を25度で10分間撹拌して、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(302mg、1.41mmol)を添加し、最終的反応液を25度で16時間撹拌する。反応液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム及び分取液相分離し精製して12.22mgの黄色の固体を得て、収率が5.7%である。LC−MS:453.2[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.43(s,1H)、8.53(s,1H)、8.48(s,1H)、8.42(s,1H,)、8.04(d,1H,J=8.0Hz)、7.77〜7.72(m,3H)、7.18(d,1H,J=8.0Hz)、7.08(d,1H,J=12.0Hz)、6.94(s,1H)、6.62〜6.55(m,1H)、3.97(d,2H,J=8.0Hz)、2.94〜2.81(m,6H)、2.25(s,3H)。
実施例15の方法によって製造され、N−メチル−2−メチルスルホニルエチルアミンで2−メチルスルフォニルエチルアミノ塩酸塩を代替する。LC−MS:584.8[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.97(s,1H)、9.69(s,1H)、8.79(s,1H)、8.59(d,2H,J=8Hz)、8.17(d,1H,J=8Hz)、7.84〜7.79(m,3H)、7.22(d,1H,J=8Hz)、7.15(s,1H)、7.10(s,1H)、6.58(s,1H)、3.72(s,2H)、3.35〜3.33(m,2H)、3.07(s,3H)、2.86〜2.84(m,2H)、2.30(s,3H)、2.21(s,3H)。
ステップA:1−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−トルエン)アミノ)キナゾリン−6−アミノ)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピル−2−アミノ)チオウレアの製造:実施例7の方法によって製造され、2−シアノ−4−(3−1−ヒドロキシ−2−メチルイソプロピル−2−)チオウレアフェニル−N,N,−ジメチルホルムイミドアミドで(R,E)−N’−(2−シアノ−4−((4−メチル−4,5−オキサゾリン−2−イル)アミノ)フェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミドを代替する。LC−MS:515.9[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.74(s,1H)、9.66(s,1H)、8.58〜8.57(d,1H,J=4Hz)、8.39(s,1H)、7.87〜7.73(m,3H)、7.49(s,1H)、7.20〜7.13(m,3H)、6.66(s,1H)、3.25(m,2H)、1.92(s,3H)、1.48(s,6H)。
ステップA:(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−)カルバミン酸t−ブチルの製造:250mLの反応フラスコにおいて、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(4.5g、50.56mmol)、炭酸水素ナトリウム(8.4g、100mmol)及び炭酸ナトリウム(10.6g、100mmol)を添加して混合し、かつジオキサン及び水の混合溶液(160mL、3:1)を添加し、氷水浴で反応液の温度を約0℃に下げ、かつ二炭酸ジ−t−ブチル(13.1g、59.82mmol)を滴下した(5mL)ジオキサン溶液を撹拌しながら添加し、反応において、応滴下を終了し、反応を6時間連続して撹拌する。反応が終了した後に、減圧濃縮しジオキサンを除去し、さらに酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルカラム分取クロマトグラフィーで分離して8.2gの生成物を得て、収率が85.77%である。
ステップA:7−クロロ−3−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンの製造:反応フラスコに4−クロロ−6−ピリミジニルヒドラジン(1.5g、3.47mmol)及びオルト酢酸トリエチル(20mL)を添加し、かつ少量のp−トルエンスルホン酸(5mg)を添加し、反応において、130℃に昇温させて18時間撹拌する。後にp−トルエンスルホン酸(10mg)を追加し、反応において、140℃に昇温させて18時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム分取クロマトグラフィーで分離して1.0gの生成物を得て、収率が57.18%である。
ステップA:(E)−N’−(2−シアノ−4−(3−(シクロプロピルメチル)カルバミド)フェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミドの製造:(E)−(3−シアノ−4−(((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)フェニル)カルバミン酸フェニル(530mg、1.50mmol)を5mLのテトラヒドロフランに溶解し、シクロプロパンメチルアミン(400mg、5.63mmol)を添加する。反応させて、65℃に加熱して18時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して260mgの固体生成物を得て、収率が60.7%である。
ステップA:(E)−(3−シアノ−4−(((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)フェニル)カルバミン酸シクロプロパンメチルの製造:氷水浴の冷却条件で、水素化ナトリウム(57mg、2.38mmol)を3mLの無水テトラヒドロフランに添加し、アルゴン保護でシクロプロピルカルビノール(240mg、3.33mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、かつ氷水浴で維持し30分間撹拌する。次に(E)−(3−シアノ−4−(((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)フェニル)カルバミン酸フェニル(150mg、0.43mmol)を添加し、反応において、室温で18時間撹拌する。反応が終了した後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して120mgの固体生成物を得て、収率が98.8%である。
実施例19の方法によって製造され、2,3−ジメチル−4−ニトロ−フェノールで2−フルオロ−4−ニトロ−フェノールを代替し、炭酸ナトリウムで炭酸水素ナトリウムを代替し、80度で16時間撹拌する。LC−MS:495.9[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 9.67(s,1H)、9.40(s,1H)、8.58(s,1H)、8.29(s,1H)、8.18(s,1H)、7.99(s,1H)、7.63(s,2H)、7.26(d,J=8.4Hz,1H)、7.14(s,1H)、7.06(d,J=8.4Hz,1H)、4.06(s,2H)、2.14(s,6H)、1.28(s,6H)。
実施例86の方法によって製造され、1H−ピロール−2−ホルムアルデヒドで1H−ピロール−3−ホルムアルデヒドを代替する。LC−MS:570.8[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 9.46(s,1H)、8.65(s,1H)、8.52(s,1H)、8.45(s,1H)、8.05〜7.94(m,2H)、7.82(d,J=2.4Hz,1H)、7.79〜7.73(m,1H)、7.23(d,J=8.8Hz,1H)、7.10〜7.18(m,1H)、6.97(d,J=1.2Hz,1H)、6.58〜6.48(m,1H)、6.44〜6.32(m,1H)、4.13(s,2H)、3.33〜3.26(m,2H)、3.24〜3.17(m,2H)、2.94(s,3H)、2.29(s,3H)。
実施例7の方法によって製造され、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールで(R)−2−アミノ−1−プロパノールを代替する。LC−MS:515.8[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 9.44(d,J=1.2Hz,1H)、8.52(s,1H)、8.42(s,1H)、7.89(d,J=8.8Hz,1H)、7.85〜7.73(m,2H)、7.71(d,J=8.4Hz,1H)、7.19(d,J=8.8Hz,1H)、6.94(d,J=1.2Hz,1H)、3.71(s,2H)、2.26(s,3H)、1.27(s,6H)。
ステップA:N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの製造:(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4,5]デカ−2−エン−8−カルバミン酸t−ブチル(300mg、0.22mmol)を10mLの無水ジクロロメタンに溶解し、さらに1mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で封管中で18時間撹拌し、TLCで反応が完全であると検出する。4%のアミノエタノール溶液をアルカリ性になるまで添加し、濃縮し乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで分離して230mgの粗生成物を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:2−(メタンスルホニル)アセトアルデヒドの製造:50mLのフラスコにおいて2−(メタンスルホニル)エタノール(500mg、4.03mmol)を10mLの無水ジクロロメタンに溶解し、氷水浴でDess−Martin試薬(2.5g、5.90mmol)をバッチで添加する。アルゴン保護で反応させ室温で18時間撹拌する。反応が終了した後、直接的に濾過し、濾過ケーキを少量の無水ジクロロメタンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:4−(3−ブロモフェニル)チオモルホリン−1,1−ジオキシドの製造:50mLのフラスコにおいて1,3−ジブロモベンゼン(1.6g、6.81mmol)、チオモルホリンジオキシド(300mg、2.22mmol)、BINAP(300mg、0.48mmol)、炭酸セシウム(2.5g、23.67mmol)及び酢酸パラジウム(150mg)を10mLの無水メチルベンゼンに溶解する。アルゴン保護で90℃に加熱して18時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に濾過し、濾液に対して溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して90mgの生成物を得て、次の反応に直接使用する。
ステップA:N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキホウ酸エステル−2−イル)キナゾリン−4−アミンの製造:N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−ヨード−キナゾリン−4−アミン(1.0g、4.04mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキシボリナン(2.0g、7.88mmol)、酢酸カリウム(600mg、6.12mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(300mg) を25mLのN,N−ジメチルホルムアミドに添加する。アルゴン保護で90℃に加熱して18時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、炭酸水素ナトリウムで洗浄し酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して生成物を得て、1.5gの灰色の固体であり、収率が75.0%である。
ステップA:(E)−N’−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)−2−シアノフェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミドの製造:6−ブロモ−3−ピリダジンアミン(77mg、0.44mmol)、(E)−N’−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(120mg、0.40mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン付加物(32mg、0.04mmol)及び炭酸セシウム(391mg、1.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)及び水(0.8mL)に溶解し、得られた混合物をアルゴン保護で、85℃で4時間反応させる。反応液を濾過し、濃縮して残留物を得て、カラムクロマトグラフィーで分離して90mgの黄色の固体を得て、収率が84%である。
実施例118の方法によって製造され、4−ブロモ−5−メチルイソオキサゾール−3−アミンで6−ブロモ−3−ピリダジンアミンを代替する。LC−MS:466.2[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 10.07(s,1H)、9.67(s,1H)、8.67(s,1H)、8.59(s,1H)、8.51(s,1H)、7.87(s,2H)、7.77〜7.75(m,2H)、7.22(d,1H,J=8.4Hz)、7.15(s,1H)、5.59(s,2H)、2.37(s,3H)、2.19(s,3H)。
実施例117の方法によって製造され、3−ブロモ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルバミン酸t−ブチルで4−ブロモ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルバミン酸t−ブチルを代替する。LC−MS:503.3[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 9.68(s,1H)、8.66(s,1H)、8.60(s,1H)、8.56(s,1H)、8.09(d,1H,J=8.4Hz)、7.81(d,1H,J=8.8Hz)、7.75〜7.73(m,2H)、7.25(d,1H,J=8.8Hz)、7.16(s,1H)、7.09〜6.91(m,1H)、6.64(d,1H,J=13.6Hz)、6.21(t,1H,J=16.0Hz)、5.76(d,1H,J=9.2Hz)、4.64(s,2H)、3.79〜3.77(m,2H)、2.45〜2.40(m,2H)、2.22(s,3H)。
ステップA:N6−(4,4−ジメチル−1,5−ジヒドロイミダゾ−2−イル)−N4−[3−メチル−4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4,6−ジアミンの製造:氷水浴で冷却し、2−クロロ−3−エチル−1,3−ベンゾオキサゾリウムテトラフルオロボラート(177mg、0.66mmol)を1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−[4−[3−メチル−4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)アニリノ]キナゾリン−6−イル]チオウレア(140mg、0.27ml)のアセトニトリル溶液(12mL)に添加する。室温に昇温させ、16時間撹拌する。トリエチルアミン(2mL)を反応液に添加し、室温で1時間撹拌する。減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を酸性分取HPLC分離し精製して25mgの淡黄色の固体を得て、収率が19.1%である。LC−MS:480.9[M+H]検出値。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 9.66(s,2H)、8.58(s,1H)、8.53(s,1H)、8.25(s,1H)、8.15(s,1H)、7.91−7.77(m,2H)、7.74(d,1H,J=8.0Hz)、7.56(d,1H,J=8.0Hz)、7.18(d,1H,J=8.0Hz)、7.11(s,1H)、3.30(s,2H)、2.19(s,3H)、1.30(s,6H)。
実施例23の縮合方法によって製造され、25℃で16時間撹拌する。LC−MS:493.2[M+H]検出値。1H−NMR(400MHz,DMSO) δ 9.92(s,1H)、9.66(s,1H)、8.58〜8.57(m,2H)、8.44(d,1H,J=4.0Hz)、8.00(d,1H,J=12.0Hz)、7.79(s,1H)、7.75(d,1H,J=8.0Hz)、7.21(d,1H,J=8.0Hz)、7.12(s,1H)、6.68(d,1H,J=16.0Hz)、6.53(dd,1H,J=16.0,8.0Hz)、3.99(d,2H,J=8.0Hz)、2.20(s,3H)、1.65〜1.60(m,1H)、1.26−1.23(m,2H)、0.74〜0.71(m,2H)。
ステップA:(E)−N’−(2−シアノ−4−(5−ホルミル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)フェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミドの製造:(E)−N’−(2−シアノ−4−ヨードフェニル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(330mg、1.10mmol)、1−メチル−1H−ピロール−2−ホルムアルデヒド(242mg、2.22mmol)、炭酸カリウム(310mg、2.24mmol)、酢酸パラジウム(30mg、0.13mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(15mL)に懸濁させ、反応物を135度に加熱して16時間撹拌する。濾過し、シリカゲルカラムで分離精製することにより、100mgの固体を得て、収率が32.3%である。
実施例16の方法によって製造され、アクリル酸で2−フルオロアクリル酸を代替する。LCMS:438.9[M+H]検出値。1H−NMR(DMSO−d6): δ 10.52(s,1H)、9.86(s,1H)、9.68(s,1H)、8.83(s,1H)、8.59(s,1H)、8.55(s,1H)、8.20(s,1H)、7.92(d,1H,J=9.6Hz)、7.81(s,1H)、7.75(dd,1H,J=8.0,2.2Hz)、7.19(d,1H,J=8.0Hz)、7.13(s,1H)、6.55(dd,1H,J=16.0,8.0Hz)、6.36(d,1H,J=16.0Hz)、5.85(dd,1H,J=8.0,4.0Hz)、2.16(s,3H)。
ステップA:N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−7−フルオロキナゾリン−4,6−ジアミンの製造:N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン−4−アミン(150mg、0.35mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、ラネーニッケル(50mg)を添加し、アルゴンガスで3回置換し、水素ガスバルーンの環境で、室温にて16時間撹拌する。珪藻土で濾過し、減圧し濃縮して100mgの茶色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
実施例19の方法によって製造され、2,6−ジメチル−4−ニトロ−フェノールで2−フルオロ−4−ニトロ−フェノールを代替し、炭酸ナトリウムで炭酸水素ナトリウムを代替し、80度で16時間撹拌する。LCMS:495.9[M+H]検出値。1H−NMR(DMSO): δ 9.65(s,1H)、9.52(s,1H)、8.58(s,1H)、8.48(s,1H)、8.16(s,1H)、8.03(s,1H)、7.67〜7.66(m,3H)、7.07(s,1H)、4.08(s,2H)、2.13(s,6H)、1.29(s,6H)。
ステップA:N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−7−エトキシ−6−ニトロキナゾリン−4−アミンの製造:N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン−4−アミン(200mg、0.47mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に懸濁させ、0度に冷却する。ナトリウムエトキシド(120mg、1.76mmol)をエタノール(470mg、10.2mmol)に溶解し、溶液を製造する。0oC維持し、製造されたナトリウムエトキシド・エタノール溶液を上記反応物に滴下し、最後の混合物を室温にさせ2時間撹拌して、上記粗生成物(800mg)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を滴下する。反応液を室温にさせ18時間撹拌し、減圧濃縮して粗生成物の茶色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
実施例16の方法によって製造され、2−オキソプロピオン酸で2−フルオロアクリル酸を代替し、50℃で16時間撹拌する。LCMS:455.8[M+H]検出値。1H−NMR(CDCl3): δ 9.83(s,1H)、9.16(s,1H)、8.65(s,1H)、8.59(s,1H)、8.24(s,1H)、8.02(d,1H,J=12.0Hz)、7.99(s,1H)、7.78(d,1H,J=8.0Hz)、7.74(s,1H)、7.68(d,1H,J=8.0Hz)、7.04(d,1H,J=8.0Hz)、6.80(s,1H)、2.51(s,3H)、2.17(s,3H)。
ステップA:2−アミノ−1−ブタノールの製造:100mLの三口反応フラスコに1−アミノシクロプロパンカルボン酸メチル(800mg、6.96mmol)及び20mLのテトラヒドロフランを添加し、アルゴン保護で反応させ0oCに冷却し、水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液(15mL、7.5mmol)を滴下する。滴下を完了し、反応において室温で18時間撹拌する。反応が終了しクエンチし、珪藻土を添加し濾過して無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し濃縮した800mgの粗生成物を得て、次の反応に直接使用する。
実施例A
EGFR/ErbB2酵素触媒実験
まず、キナーゼに必要な1×反応緩衝液を製造し、脱イオン水でHTRF kinEASE−TK kit中の5×Enzymatic buffer(HEPES 20mM PH7.0、NaN3 0.1%、BSA 0.05%、オルトバナジン酸ナトリウム0.5mM)を1倍希釈するとともに、50nMのSupplement Enzymatic buffer(SEB reagent)、1mMのMnCl2、5mMのMgCl2、1mMのDTTを添加する。第2のステップは、5×化合物の製造であり、10mMの試験化合物保存溶液を取り、96穴の化合物の穴プレートにおいて、DMSOで化合物を複数のステップで希釈し、初期濃度100×の化合物を得て、次にこの濃度の化合物を第1の濃度とし、DMSOで3倍の段階希釈を行い、共に10個の濃度希釈する。次にそれぞれ1μlの段階希釈液を19μlの1×反応緩衝液に添加し、5×化合物を製造し使用に備える。続いて、96穴プレートから2μlの5×化合物を384穴プレートに転移する。化合物なし対照穴に、1μlのDMSOに19μlの1×反応緩衝液を添加するという2μlの液体を添加する。空白対象穴に2μlの250mMのEDTAを添加する。第3のステップの反応段階において、1×反応緩衝液でキナーゼ、基質(TK Substrate−biotin)、ATPをそれぞれ2.5×の酵素/基質混合液及び2.5×ATP溶液に製造する。ErbB2キナーゼの最終濃度は、0.06ng/μlであり、ATP最終濃度は、4μMであり、EGFRキナーゼの最終濃度は、0.06units/μlであり、ATP最終濃度は、1.65μMであり、384穴プレートに4μlの2.5×の酵素/基質混合液を添加し、室温で5分間培養し、さらに、各穴に4μlの2.5×ATP溶液を添加し、室温で30分間反応させる。第4のステップの反応終了段階において、HTRF Detection bufferで2×のTK Antibody−Eu(K)とSa−XL665の混合液を製造し、TK Antibody−Eu(K)の用量が検出穴当たり5μlである。酵素反応を30分間行って、384穴プレートに10μlの上記液体を添加し、室温で1時間反応させる。EnVisionTMにデータ測定を行い、337nM波長のレーザーを励起光として選択し、RFU665nM及びRFU620nMを測定し、RFU665nM/RFU620nM×10000を最後のデータとして分析する。
細胞株の体外増殖阻害実験
1、細胞培養及び接種では、実験の1日目、正常に培養した細胞をその指数増殖状態で消化し分散して、細胞密度をBT−474 8.8×104cells/mLに調整し、N87を6.6×104cells/mLに調整し、穴当たり90μlで96穴の細胞培養プレートに接種し、接種を完了してマイクロプレートを37℃で、5%のCO2の条件で置いて一晩培養し、2、薬物添加による細胞処理では、実験の2日目、培養器からマイクロプレートを取り出し、マイクロプレートの各穴に10×化合物を添加し、各穴に10μL添加し、投薬濃度当たり2つの重複穴があり、各化合物で、共に9個の投薬濃度がある。細胞株によって、各化合物の初期濃度が異なり、完了後に、マイクロプレートを37℃で、5%のCO2の条件で置いて72h培養し、3、データの収集では、マイクロプレートを培養器から取り出し、室温で30分間平衡させる。各穴に室温で平衡した100μlのCellTiter−Glo(登録商標) LUMinescent Cell Viability Assay反応液を添加し、1300rpmで室温にて2分間振動して、マイクロプレートをHERAEUS Multifuge X1R遠心分離機に入れて、2000rpmで1分間遠心分離し、室温で10分間平衡させて、EnVisionTM上で蛍光信号値を測定する。
以下では、得られたデータがいずれも上記の効果実施例に係る方法によって測定され、かつ実施例の化合物の試験データが挙げられる。以下の表において「−−」が試験していないことを表す。
体系が100μLのヒト肝ミクロソーム(最終濃度0.2mg・mL−1)で直接阻害インキュベーションを行い、陽性対照体系がNADPH(最終濃度1mmol・L−1)、陽性阻害薬混合物(ケトコナゾール0.01〜10μmol・L−1、キニジン0.01〜10μmol・L−1、スルファフェナゾール0.1〜100μmol・L−1、トラニルシプロミンが1〜1000μmol・L−1であり、α−ナフトフラボン0.01〜10μmol・L−1)、及び基質混合物(最終濃度がミダゾラム10μmol・L−1、テストステロン100μmol・L−1、デキストロメトルファン10μmol・L−1、ジクロフェナク20μmol・L−1、S−メフェニトイン50μmol・L−1、フェナセチン100μmol・L−1である)を含み、20minのインキュベーションを行って反応を終了する。試験化合物群において、陽性阻害薬を0.1〜100μmol・L−1の試験化合物に置き換える。内部標準チニダゾール0.1μg・mL−1を含有するアセトニトリル1:3で反応を終了し、10min回転し、6000×gで10min遠心分離し、50μLの上澄液を96穴プレートにサンプリングする。基質代謝産物の相対生成量を測定することにより酵素の相対的活性を表し、試験化合物の酵素に対する抑制率=(1−試験化合物の酵素の相対的活性/陰性対照酵素の相対的活性)×100%であり、濃度及び抑制率に基づいてIC50を計算する。
体系が100μLのヒト肝ミクロソーム(最終濃度0.2mg・mL−1)で直接阻害インキュベーションを行い、陽性対照体系がNADPH(最終濃度1mmol・L−1)、陽性阻害薬混合物(ケトコナゾール0.05〜50μmol・L−1、モンテルカストナトリウム0.001〜1μmol・L−1)、及び基質混合物(最終濃度がアンフェプラモン50μmol・L−1及びパクリタキセル5μmol・L−1である)を含み、37℃で20minのインキュベーションを行って反応を終了する。試験化合物群において、陽性阻害薬を0.1〜100μmol・L−1の試験化合物に置き換える。内部標準チニダゾール0.1μg・mL−1を含有するアセトニトリル1:3で反応を終了し、10min回転し、6000×gで10min遠心分離し、50μLの上澄液を96穴プレートにサンプリングする。基質代謝産物の相対生成量を測定することにより酵素の相対的活性を表し、試験化合物の酵素に対する抑制率=(1−試験化合物の酵素の相対的活性/陰性対照酵素の相対的活性)×100%であり、濃度及び抑制率に基づいてIC50を計算する。
雄性SDラットを5匹とし、体重を180−220gとする。ラット実験前に12−16時間絶食し、水を飲むことができる。2匹に3mg/kgの投薬溶液(3mL/kg、1mg/mL)を静脈注射で投与し、それぞれ投薬前及び投薬後の2、5、15、30、60、90、120、240、360、480、720、1440minにラット静脈叢から0.4mLの血を採り予めヘパリン化遠心分離管(10μLのヘパリンナトリウム溶液/管)に入れる。3匹に6mg/kgの投薬懸濁液(8mL/kg、0.75mg/mL)を胃内投与し、それぞれ投薬前及び投薬後の5、15、30、60、90、120、240、360、480、720、1440minにラット静脈叢から0.4mLの血を採り予めヘパリン化遠心分離管(10μLのヘパリンナトリウム溶液/管)に入れる。血液サンプルを8000rpmで5min遠心分離し、血漿を採って遠心分離管に入れて−20℃で保存し使用に備える。
本発明者らは、同時に2種のHER2高発現のヌードマウス移植腫瘍モデルを確立する。
Claims (17)
- 式Iに示される含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体又はその溶媒和物であって、
Gは、N又はC−CNであり、
Eは、
前記Eにおいて、F1、F2及びF3は、独立してN又はCR19であり、
前記Eにおいて、jは0、1又は2であり、
前記Eにおいて、各R12は、独立してハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−SR18、−OR15、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−NR15C(=O)OR18、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−NR15SO2R18、−SO2NR15R14、−NR14C(=O)R15、−C(=O)NR15R14、−NR14C(=O)NR15R13、−NR14SO2NR15R13、−NR14C(=N−CN)NR15R13、−NR15R14、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、−S(=O)p(アルキル基)、−S(=O)p(CR13R14)q−アリール基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロ環アルキル基、−O(CR13R14)q−アリール基、−NR15(CR13R14)q−アリール基、−O(CR13R14)q−ヘテロアリール基、−NR15(CR13R14)q−ヘテロアリール基、−O(CR13R14)q−ヘテロ環基又は−NR15(CR13R14)q−ヘテロ環基であり、
前記R12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−NR15SO2R18、−SO2NR15R13、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−NR15C(=O)OR18、−NR13C(=O)R15、−C(=O)NR15R13、−NR15R13、−NR14C(=O)NR15R13、−NR14SO2NR15R13、−NR14C(=N−CN)NR15R13、−OR15、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアン基、ニトロ基、アジド基、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、−NR15R13及び−OR15から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Eにおいて、各R19は、独立してH、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−SR18、−OR15、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−NR15C(=O)OR18、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−NR15SO2R18、−SO2NR15R14、−NR14C(=O)R15、−C(=O)NR15R14、−NR14C(=O)NR15R13、−NR14SO2NR15R13、−NR14C(=N−CN)NR15R13、−NR15R14、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、−S(O)p(アルキル基)、−S(O)p(CR13R14)q−アリール基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロ環アルキル基、−O(CR13R14)q−アリール基、−NR15(CR13R14)q−アリール基、−O(CR13R14)q−ヘテロアリール基、−NR15(CR13R14)q−ヘテロアリール基、−O(CR13R14)q−ヘテロ環基又は−NR15(CR13R14)q−ヘテロ環基であり、
前記R19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−NR15SO2R18、−SO2NR15R13、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−NR15C(=O)OR18、−NR13C(=O)R15、−C(=O)NR15R13、−NR15R13、−NR14C(=O)NR15R13、−NR14SO2NR15R13、−NR14C(=N−CN)NR15R13、−OR15、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアン基、ニトロ基、アジド基、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、−NR15R13及び−OR15から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各R2は、独立してハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−SR18、−OR15、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−NR15C(=O)OR18、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−NR15SO2R18、−SO2NR15R14、−NR14C(=O)R15、−C(=O)NR15R14、−NR14C(=O)NR15R13、−NR14SO2NR15R13、−NR14C(=N−CN)NR15R13、−NR15R14、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、−S(O)p(アルキル基)、−S(O)p(CR13R14)q−アリール基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロ環アルキル基、−O(CR13R14)q−アリール基、−NR15(CR13R14)q−アリール基、−O(CR13R14)q−ヘテロアリール基、−NR15(CR13R14)q−ヘテロアリール基、−O(CR13R14)q−ヘテロ環基又は−NR15(CR13R14)q−ヘテロ環基であり、
前記R2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−NR15SO2R18、−SO2NR15R13、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−NR15C(=O)OR18、−NR13C(=O)R15、−C(=O)NR15R13、−NR15R13、−NR14C(=O)NR15R13、−NR14SO2NR15R16、−NR14C(=N−CN)NR15R13、−OR15、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、飽和及び部分不飽和ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアン基、ニトロ基、アジド基、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和及び部分不飽和シクロアルキル基、飽和及び部分不飽和ヘテロ環基、−NR15R13及び−OR15から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各R3は、独立してZ、C1〜C4アルキル基置換もしくは非置換の「N、O、S、SO及びSO2から選択された1〜4つのヘテロ原子を含み、−M1−M2−M3−M4又は−M1−M5で置換された5〜6員のヘテロ環」、−M1−M2−M3−M4又は−M1−M5で置換されたアリール基、−(CR13R14)s−C≡C−(CR13R14)t−R4、−(CR13R14)s−C=C−(CR13R14)t−R4、−(CR13R14)s−C≡C−(CR13R14)k−R5、−(CR13R14)s−C=C−(CR13R14)k−R5、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−OR15、−NR15R16、−NR15OR16、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)SR18、−NR15C(=O)R16、−NR15SO2R18、−SO2NR15R16、−SR15、−SOR15、−SO2R15、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)OR15、−OSO2R15、−OSO2NR15R13、−OC(=O)NR15R13、−C(=O)NR15R16、−NR15C(=O)NR16R17、−NR15SO2NR16R17、−NR15C(=S)NR16R17、−NR15C(=S)R16、−NR15C(=N−CN)NR16R17、−NR15C(=N−CN)R16、−S(O)p(CR13R14)q−アリール基、−O(CR13R14)q−アリール基、−NR15(CR13R14)q−アリール基、−O(CR13R14)q−ヘテロアリール基、−NR13(CR13R14)q−ヘテロアリール基、−O(CR13R14)q−ヘテロ環基又は−NR15(CR13R14)q−ヘテロ環基であり、
前記R3において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン、オキソ、シアン基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−OR15、−NR15R16、−NR15OR16、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)R16、−NR15SO2R18、−SO2NR15R16、−SR15、−SOR15、−SO2R15、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)OR15、−OSO2R15、−OSO2NR15R13、−OC(=O)NR15R13、−C(=O)NR15R16、−NR15C(=O)NR16R17、−NR15SO2NR16R17、−NR15C(=S)NR16R17、−NR15C(=S)R16、−NR15C(=N−CN)NR16R17、−NR15C(=N−CN)R16、−(C1〜C4アルキル)NRaRb及び−NR15C(=O)CH2ORaから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記R3において、M1は、C1〜C4アルキリデン基であり、−CH2−は、−C(=O)−基で任意に置換され、M2は、−NRe−、−O−又は−CReRf−であり、M3は、C1〜C4アルキリデン基であり、M4は、−CN、−NReS(=O)0~2Rf、−S(=O)0~2NRgRh、−C(=O)NRgRh、−S(=O)0~2Rf、−CO2Rf、−P(=O)ReRf、−NReP(=O)ReRf又は−P(=O)RfNRgRhであり、さらに、M5は、−OH又は−NRgRhであり、各Re、Rf、Rg及びRhは、独立してH、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基又はアリール基であり、又は、Rg及びRhは、それらが結合された窒素原子と共にN、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つのヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ環基を形成し、存在する環窒素原子は、C1〜C4アルキル基又は−S(=O)pアルキル基で任意に置換され、かつ前記環は、任意に、1つ又は2つのオキソ又はチオ置換基を有し、
前記R3において、前記Zは、
前記Zにおいて、W及びVは、独立して−O−、−NR6−、−S−、−SO−、−SO2−、−CR7R8−、−CR8R9−又は−C(=O)−であり、
条件は、Wが−O−、−NR6−、−S−、−SO−又は−SO2−である場合、Vが−CR7R8−又は−CR8R9−であること、および
Vが−O−、−NR6−、−S−、−SO−又は−SO2−である場合、Wが−CR7R8−又は−CR8R9−であることであり、
前記Zにおいて、各R8、R8a及びR9は、独立して、H、ハロアルキル基、アルキル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記R8、R8a及びR9において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、−OR15、−NR15R16、−SR15、−SOR15、−SO2R15、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Zにおいて、R7は、H、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環アルキル基、−NR15SO2R16、−SO2NR15R16、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)R16、−C(=O)NR15R16、−NR15R16、−NR15C(=O)NR16R17、−OR15、−S(=O)R15、−SO2R15又は−SR15であり、
前記R7において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−NR15SO2R16、−SO2NR15R16、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)R16、−C(=O)NR15R16、−NR15R16、−NR15C(=O)NR16R17、−OR15、−S(=O)R15、−SO2R15、−SR15アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Zにおいて、R8及びR8aは、それらが結合された原子と共に3〜6員の炭素環、又は、3〜10員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロ環基を形成し、前記炭素環及びヘテロ環基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、−C(=O)OR15、−C(=O)R15、−OR15、−NR15R16、−SR15、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Zにおいて、R7及びR8は、それらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、N、O、S、SO、SO2及びNR6から選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含み、前記シクロアルキル基及びヘテロ環基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、−OR15、−NR15R16、−SR15、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Zにおいて、R8及びR9は、それらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、N、O、S、SO、SO2及びNR6から選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含み、前記シクロアルキル基及びヘテロ環基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、−C(=O)OR15、−C(=O)R15、−OR15、−NR15R16、−SR15、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記R3において、各R4は、独立してH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記ヘテロ環基は、N、O、S、SO、SO2及びNR6から選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含み、
前記R4において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、オキソ、−OR15、−NR15R16、−NR15OR16、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)R16、−SO2NR15R16、−SR15、−SOR15、−SO2R15、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R13、−OC(=O)OR15、−OSO2R15、−OSO2NR15R13、−C(=O)NR15R16、−NR15C(=O)NR16R17、−NR15SO2R18、−NR15SO2NR16R17、−NR15C(=S)NR16R17、−NR15C(=S)R16、−NR15C(=N−CN)NR16R17、−NR15C(=N−CN)R16、−(C1〜C4アルキル基)NRaRb及び−NR15C(=O)CH2ORaから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記R3において、各R5は、独立して−NR15R13、−NR15OR16、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)R16、−NR15C(=O)NR16R17、−NR15SO2R18、−NR15SO2NR16R17、−OR15、−OC(=O)R15、−OC(=O)OR15、−OSO2R15、−OSO2NR15R13、−OC(=O)NR15R13であり、
各R13及びR14は、独立してH又はアルキル基であり、又は、R13及びR14は、それらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、又は、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基は、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、オキソ、−ORa、−NRaRb、−NRaORb、−NRaCO2Rb、−NRaCORb、−SO2NRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−S−S−Ra、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、−OSO2Ra、−OSO2NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−C(=O)NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc及び−NRaC(=O)NRbRcから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各R15、R16及びR17は、独立してH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、−C(=O)Ra、ORa、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、C1〜C6アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、オキソ、シアン基、−ORa、−NRaRb、−NRaORb、−NRaCO2Rb、−NRaCORb、−SO2NRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−S−S−Ra、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、−OSO2Ra、−OSO2NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−C(=O)NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRbRc、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc、−OC(=O)NRaRb、−C(=O)−CRa=CRaRb、−C(=O)−C=C−(CRaRb)1~3NRaRb、−(CH2)1~3C(=O)NRa、−C(=O)(CH2)1~3ORa及び−(CRaRb)1~3NRaRbから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、R15、R16及びR17のいずれか2つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、N、O、S、SO、SO2及びNR6から選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ環は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、−ORa、−NRaRb、−SRa、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、R13及びR15は、それらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、オキソ、シアン基、−ORa、−NRaRb、−NRaORb、−NRaCO2Rb、−NRaCORb、−SO2NRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−S−S−Ra、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)ORa、−OSO2Ra、−OSO2NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc、−C(=O)(CH2)1~3ORa及び−(CRaRb)1~3NRaRb並びに−NRaC(=O)NRbRcから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各R18は、独立してH、−CF3、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記R18において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基及びヘテロ環アルキル基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、オキソ、−ORa、−NRaRb、−NRaORb、−NRaCO2Rb、−NRaCORb、−SO2NRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−S−S−Ra、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、−OSO2Ra、−OSO2NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−C(=O)NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRbRc、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRcから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、R15及びR18は、それらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、オキソ、−ORa、−NRaRb、−NRaORb、−NRaCO2Rb、−NRaCORb、−SO2NRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−S−S−Ra、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、−OSO2Ra、−OSO2NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−C(=O)NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc及び−NRaC(=O)NRbRcから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各R6は、独立してH、ハロアルキル基、アルキル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記R6において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、−OR15、−SR15、−SOR15、−SO2R15、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ra、Rb及びRcは、独立してH、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
又は、−NRaRbは、1〜2つの環窒素原子を有し、かつC1〜C3アルキル基で任意に置換された5〜6員のヘテロ環を形成し、
又は、−NRbRcは、1〜2つの環窒素原子を有する5〜6員のヘテロ環を形成し、
mは、1、2、3又は4であり、
nは、0、1、2、3又は4であり、
qは、0、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1又は2であり、
sは、0、1、2又は3であり、
kは、1、2又は3であり、さらに、
tは、0、1、2、3、4又は5である含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体又はその溶媒和物。 - jが1である場合、Eは、
R12がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
各R12が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
各R12が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
各R12が独立してハロアルコキシ基である場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
各R12が独立してハロアルコキシ基である場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
R12がアルキル基である場合、前記アルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
前記R12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
前記R12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
前記R12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
各R19が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
各R19が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
各R19が独立してハロアルコキシ基である場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
各R19が独立してハロアルコキシ基である場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
前記R19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
前記R19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
前記R19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
前記R19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
前記R2がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
前記R2がアルキル基である場合、前記アルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
前記R2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
前記R2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
前記R2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
前記R3がC1〜C4アルキル基置換又は非置換の「N、O、S、SO及びSO2から選択された1〜4つのヘテロ原子を含み、−M1−M2−M3−M4又は−M1−M5で置換された5〜6員のヘテロ環」である場合、前記5〜6員のヘテロ環は、ピロリル基、チエニル基又はフラニル基であり、
前記R3が−M1−M2−M3−M4又は−M1−M5で置換されたアリール基である場合、前記「アリール基」は、C6〜C10アリール基であり、
前記R3がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
前記R3がアルケニル基である場合、前記アルケニル基は、C2〜C6アルケニル基であり、
前記R3が飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基である場合、前記飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基は、N及びOから選択された1〜2つのヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環基であり、
前記R3がアリール基である場合、前記アリール基は、C6〜C10アリール基であり、
前記R3がヘテロアリール基である場合、前記ヘテロアリール基は、N及びOから選択された1〜2つのヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基であり、
前記R3において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が1つまたは複数のハロゲンで独立して置換される場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
前記R3において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が1つまたは複数のアルキル基で独立して置換される場合、前記アルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
前記M1におけるC1〜C4アルキリデン基は、−CH2−又は−CH2CH2−であり、
前記M3におけるC1〜C4アルキリデン基は、メチレン基、エチリデン基又はプロピリデン基であり、
各Re、Rf、Rg及びRhが独立してC1〜C6アルキル基である場合、前記C1〜C6アルキル基は、C1〜C4アルキル基であり、
各Re、Rf、Rg及びRhが独立してアリール基である場合、前記アリール基がC6〜C10アリール基であり、
Rg及びRhはそれらが結合された窒素原子と共にN、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つのヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ環基を形成する場合、前記N、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つのヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ環基は、ピペラジニル基又は
Rg及びRhはそれらが結合された窒素原子と共にN、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つのヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ環基を形成し、かつ存在する環窒素原子がC1〜C4アルキル基で置換される場合、前記C1〜C4アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
Rg及びRhはそれらが結合された窒素原子と共にN、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つのヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ環基を形成し、かつ存在する環窒素原子が−S(=O)pアルキル基で置換される場合、前記−S(=O)pアルキル基におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
各R8、R8a及びR9が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
各R8、R8a及びR9が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
各R8、R8a及びR9が独立してアルキル基である場合、前記アルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
前記R8、R8a及びR9において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R8、R8a及びR9において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
前記R8、R8a及びR9において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R8、R8a及びR9において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
前記R7において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R7において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
前記R7において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R7において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
R8及びR8aはそれらが結合された原子と共に3〜6員の炭素環を形成する場合、前記3〜6員の炭素環は、シクロペンチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基であり、
R8及びR8aはそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成する場合、前記3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基は、N、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する4〜6員のヘテロ環基であり、
R8及びR8aはそれらが結合された原子と共に3〜6員の炭素環又は3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロゲンで独立して置換される場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
R8及びR8aはそれらが結合された原子と共に3〜6員の炭素環又は3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が1つまたは複数のアルキル基で独立して置換される場合、前記アルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
R8及びR8aはそれらが結合された原子と共に3〜6員の炭素環又は3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
R8及びR8aはそれらが結合された原子と共に3〜6員の炭素環又は3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
R8及びR8aはそれらが結合された原子と共に3〜6員の炭素環又は3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
R8及びR8aはそれらが結合された原子と共に3〜6員の炭素環又は3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
R7及びR8はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
R7及びR8はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
R7及びR8はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
R7及びR8はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
R8及びR9はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成する場合、前記3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基は、3〜6員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基であり、
R8及びR9はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成する場合、前記3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基は、N、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ環基であり、
R8及びR9はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のアルキル基で独立して置換される場合、前記アルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
R8及びR9はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
R8及びR9はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
R8及びR9はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
R8及びR9はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
前記R4において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R4において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
前記R4において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R4において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
R13及びR14におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
R13及びR14はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成する場合、前記飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基は、C3〜C6シクロアルキル基であり、
R13及びR14が独立してアルキル基であり、又は、R13及びR14はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成し、かつ前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
R13及びR14が独立してアルキル基であり、又は、R13及びR14はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成し、かつ前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
R13及びR14が独立してアルキル基であり、又は、R13及びR14はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成し、かつ前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
R13及びR14が独立してアルキル基であり、又は、R13及びR14はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成し、かつ前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
R15、R16及びR17が独立してアルキル基である場合、前記アルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
R15、R16及びR17が独立してアルケニル基である場合、前記アルケニル基は、C2〜C6アルケニル基であり、
R15、R16及びR17が独立してヘテロアルキル基である場合、前記ヘテロアルキル基は、C1〜C6アルコキシ基、
R15、R16及びR17が独立して飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基である場合、前記飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基は、C3〜C6シクロアルキル基であり、
R15、R16及びR17が独立して飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基である場合、前記飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基は、N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基であり、
R15、R16及びR17が独立してヘテロアリール基である場合、前記ヘテロアリール基は、N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基であり、
R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のアルキル基で独立して置換される場合、前記アルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基で独立して置換される場合、前記飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基は、C3〜C6シクロアルキル基であり、
R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のC1〜C6アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基で独立して置換される場合、前記C1〜C6アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基における「飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基」は、N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基であり、
R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のヘテロアリール基で独立して置換される場合、前記ヘテロアリール基は、N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基であり、
R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロゲンで独立して置換される場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
R15、R16及びR17のいずれか2つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成する場合、前記ヘテロ環は、N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基、N及びOから選択された第2のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロ環又は
R15、R16及びR17のいずれか2つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のアルキル基で置換される場合、前記アルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
R15、R16及びR17のいずれか2つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
R15、R16及びR17のいずれか2つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
R15、R16及びR17のいずれか2つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
R15、R16及びR17のいずれか2つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
R13及びR15はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
R13及びR15はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
R13及びR15はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
R13及びR15はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
各R18が独立してアルキル基である場合、前記アルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
各R18が独立してアリール基である場合、前記アリール基は、C6〜C10アリール基であり、
各R18が独立してヘテロ環アルキル基である場合、前記ヘテロ環アルキル基におけるヘテロ環基は、N、O、及びSO2から独立して選択された1つ又は2つの環ヘテロ原子を有するヘテロ環基であり、
各R18が独立してヘテロ環アルキル基である場合、前記ヘテロ環アルキル基におけるアルキル基は、C1〜C4アルキル基であり、
前記R18において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基で独立して置換される場合、前記飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基は、C3〜C6シクロアルキル基であり、
R15及びR18はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
R15及びR18はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
R15及びR18はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
R15及びR18はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
前記R6がハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R6がハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
前記R6において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R6において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
前記R6において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記R6において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基であり、
Ra、Rb及びRcが独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
Ra、Rb及びRcが独立してアルキル基である場合、前記アルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
Ra、Rb及びRcが独立してアルケニル基である場合、前記アルケニル基は、C2〜C6アルケニル基であり、
Ra、Rb及びRcが独立して飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基である場合、前記飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基は、C3〜C6シクロアルキル基であり、
−NRaRbが1〜2つの環窒素原子を有し、かつC1〜C3アルキル基で任意に置換された5〜6員のヘテロ環を形成する場合、1〜2つの環窒素原子を有する前記5〜6員のヘテロ環は、
mが1である場合、前記化合物Iは、
mが2である場合、前記化合物Iは、
nが1である場合、前記化合物Iは、
nが2である場合、前記化合物Iは、
- 各R12が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」は、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基であり、
各R12が独立してハロアルコキシ基である場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
R12がアルキル基であり、アルキル基がC1〜C6アルキル基である場合、前記C1〜C6アルキル基は、C1〜C4アルキル基であり、
前記R12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基であり、
前記R12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
前記R12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基であり、
各R19が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
各R19が独立してハロアルコキシ基である場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
前記R19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
前記R19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
前記R19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
前記R2がアルキル基であり、アルキル基がC1〜C6アルキル基である場合、前記C1〜C6アルキル基は、C1〜C4アルキル基であり、
前記R2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基であり、
前記R2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
前記R2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
前記R3がC1〜C4アルキル基置換又は非置換の「N、O、S、SO及びSO2から選択された1〜4つのヘテロ原子を含み、−M1−M2−M3−M4又は−M1−M5で置換される5〜6員のヘテロ環」である場合、前記C1〜C4アルキル基置換又は非置換の「N、O、S、SO及びSO2から選択された1〜4つのヘテロ原子を含み、−M1−M2−M3−M4又は−M1−M5で置換される5〜6員のヘテロ環」は、1−メチル−ピロール−2−イル、ピロール−2−イル、ピロール−1−イル、チオフェン−2−イル又はフラン−2−イルであり、
前記R3が飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基であり、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基がN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基である場合、前記N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基は、ジヒドロピリジル基であり、
前記R3がヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基がN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基である場合、前記N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基は、イソオキサゾリル基、ピリダジニル基、ピロリル基、フラニル基又はピペリジル基であり、
前記R3において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が1つまたは複数のアルキル基で独立して置換され、アルキル基がC1〜C6アルキル基である場合、前記C1〜C6アルキル基は、C1〜C4アルキル基であり、
各Re、Rf、Rg及びRhが独立してC1〜C6アルキル基であり、C1〜C6アルキル基がC1〜C4アルキル基である場合、前記C1〜C4アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
Rg及びRhはそれらが結合された窒素原子と共にN、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つのヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ環基を形成し、N、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つのヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ環基がピペラジニル基である場合、前記ピペラジニル基は、ピペラジン−1−イルであり、
Rg及びRhはそれらが結合された窒素原子と共にN、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つのヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ環基を形成し、かつ存在する環窒素原子が−S(=O)pアルキル基で置換され、−S(=O)pアルキル基におけるアルキル基がC1〜C6アルキル基である場合、前記C1〜C6アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
各R8、R8a及びR9が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
各R8、R8a及びR9が独立してアルキル基であり、アルキル基がC1〜C6アルキル基である場合、前記C1〜C6アルキル基は、イソプロピル基、メチル基又はエチル基であり、
前記R8、R8a及びR9において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
前記R8、R8a及びR9において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
前記R7において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
前記R7において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
R8及びR8aはそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基がN、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する4〜6員のヘテロ環基である場合、前記N、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する4〜6員のヘテロ環基は、オキサヘキサノイル−4−イル、ピペリジン−4−イル又はアゼチジン−3−イルであり、
R8及びR8aはそれらが結合された原子と共に3〜6員の炭素環又は3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が1つまたは複数のアルキル基で独立して置換され、アルキル基がC1〜C6アルキル基である場合、前記C1〜C6アルキル基は、C1〜C4アルキル基であり、
R8及びR8aはそれらが結合された原子と共に3〜6員の炭素環又は3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
R8及びR8aはそれらが結合された原子と共に3〜6員の炭素環又は3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
R7及びR8はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
R7及びR8はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
R8及びR9はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成し、3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基が3〜6員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基である場合、前記3〜6員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基は、シクロブチル基であり、
R8及びR9はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基がN、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ環基である場合、前記N、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ環基は、アザヘキサン−4−イル、オキサヘキサノイル−4−イル、ピペリジン−4−イル又はアゼチジン−3−イルであり、
R8及びR9はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のアルキル基で独立して置換され、アルキル基がC1〜C6アルキル基である場合、前記C1〜C6アルキル基は、C1〜C4アルキル基であり、
R8及びR9はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
R8及びR9はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
前記R4において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
前記R4において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
R13及びR14におけるアルキル基がC1〜C6アルキル基である場合、前記C1〜C6アルキル基は、C1〜C6アルキル基であり、
R13及びR14はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成し、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基がC3〜C6シクロアルキル基である場合、前記C3〜C6シクロアルキル基は、シクロプロピル基又はシクロブチル基であり、
R13及びR14が独立してアルキル基であり、又は、R13及びR14はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成し、かつ前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
R13及びR14が独立してアルキル基であり、又は、R13及びR14はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成し、かつ前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
R15、R16及びR17が独立してアルキル基であり、アルキル基がC1〜C6アルキル基である場合、前記C1〜C6アルキル基は、C1〜C4アルキル基であり、
R15、R16及びR17が独立してアルケニル基であり、アルケニル基がC2〜C6アルケニル基である場合、前記C2〜C6アルケニル基は、エチレン基又はプロピレン基であり、
R15、R16及びR17が独立してヘテロアルキル基であり、ヘテロアルキル基がC1〜C6アルコキシ基である場合、前記C1〜C6アルコキシ基は、エトキシ基であり、
R15、R16及びR17が独立して飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基であり、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基がN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基である場合、前記N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基は、テトラヒドロピリミニジル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピロリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はピペリジル基であり、
R15、R16及びR17が独立してヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基がN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基である場合、前記N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基は、オキサゾリル基、ピラゾリル基又はイソオキサゾリル基であり、
R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のアルキル基で独立して置換され、アルキル基がC1〜C6アルキル基である場合、前記C1〜C6アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のC1〜C6アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基で独立して置換され、C1〜C6アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基における「飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基」がN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基である場合、前記N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基は、ピロリジニル基であり、
R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のヘテロアリール基で独立して置換され、ヘテロアリール基がN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基である場合、前記N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基は、ピリジル基であり、
R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
R15、R16及びR17のいずれか2つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、ヘテロ環がN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基である場合、前記N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基は、モルホリニル基又はピペラジニル基であり、
R15、R16及びR17のいずれか2つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
R15、R16及びR17のいずれか2つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
R13及びR15はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
R13及びR15はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
各R18が独立してアルキル基であり、アルキル基がC1〜C6アルキル基である場合、前記C1〜C6アルキル基は、C1〜C4アルキル基であり、
各R18が独立してヘテロ環アルキル基である場合、前記ヘテロ環アルキル基は、
R15及びR18はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
R15及びR18はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が1つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
前記R6がハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
前記R6において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
前記R6において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
Ra、Rb及びRcが独立してアルキル基であり、アルキル基がC1〜C6アルキル基である場合、前記C1〜C6アルキル基は、メチル基又はt−ブチル基であることを特徴とする請求項2に記載の含窒素ヘテロ環化合物。 - R12がアルキル基であり、アルキル基がC1〜C6アルキル基であり、C1〜C6アルキル基がC1〜C4アルキル基である場合、前記C1〜C4アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
前記R2がアルキル基であり、アルキル基がC1〜C6アルキル基であり、C1〜C6アルキル基がC1〜C4アルキル基である場合、前記C1〜C4アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
前記R3が飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基であり、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基がN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基である場合、前記N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基は、3,6−ジヒドロピリジン−4(2H)−イル又は5,6−ジヒドロピリジン−4(2H)−イルであり、
前記R3がヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基がN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基である場合、前記N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基は、イソオキサゾール−5−イル、ピリダジン−3−イル、ピロール−1−イル、ピロール−3−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、ピリジン−4−イル又はピリジン−3−イルであり、
前記R3において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が1つまたは複数のアルキル基で独立して置換され、アルキル基がC1〜C6アルキル基であり、C1〜C6アルキル基がC1〜C4アルキル基である場合、前記C1〜C4アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
R8及びR8aはそれらが結合された原子と共に3〜6員の炭素環又は3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が1つまたは複数のアルキル基で独立して置換され、アルキル基がC1〜C6アルキル基であり、C1〜C6アルキル基がC1〜C4アルキル基である場合、前記C1〜C4アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
R8及びR9はそれらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が1つまたは複数のアルキル基で独立して置換され、アルキル基がC1〜C6アルキル基であり、C1〜C6アルキル基がC1〜C4アルキル基である場合、前記C1〜C4アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
R13及びR14におけるアルキル基がC1〜C6アルキル基であり、C1〜C6アルキル基がC1〜C4アルキル基である場合、前記C1〜C4アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
R15、R16及びR17が独立してアルキル基であり、アルキル基がC1〜C6アルキル基であり、C1〜C6アルキル基がC1〜C4アルキル基である場合、前記C1〜C4アルキル基は、メチル基、エチル基、
R15、R16及びR17が独立してアルケニル基であり、アルケニル基がC2〜C6アルケニル基であり、C2〜C6アルケニル基がプロペニル基である場合、前記プロペニル基は、プロペン−1−イル又はプロペン−2−イルであり、
R15、R16及びR17が独立して飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基であり、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基がN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基である場合、前記N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基は、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル、ピペラジン−1−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル、モルホリン−1−イル又はピペリジン−4−イルであり、
R15、R16及びR17が独立してヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基がN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基である場合、前記N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基は、オキサゾール−2−イル、ピラゾール−3−イル、イソオキサゾール−3−イル又はイソオキサゾール−4−イルであり、
R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のC1〜C6アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基で独立して置換され、C1〜C6アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基における「飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基」がN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基である場合、前記N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基は、ピロリジン−2−イルであり、
R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が1つまたは複数のヘテロアリール基で独立して置換され、ヘテロアリール基がN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基である場合、前記N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロアリール基は、ピリジン−3−イルであり、
R15、R16及びR17のいずれか2つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、ヘテロ環がN及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基である場合、前記N及びOから選択された1〜2つのヘテロ環原子を含有する5〜6員のヘテロ環基は、モルホリン−4−イル又はピペラジン−1−イルであり、
各R18が独立してアルキル基であり、アルキル基がC1〜C6アルキル基であり、C1〜C6アルキル基がC1〜C4アルキル基である場合、前記C1〜C4アルキル基は、メチル基又はエチル基であることを特徴とする請求項3に記載の含窒素ヘテロ環化合物。 - Aは、−O−であり、
及び/又は、Gは、Nであり、
及び/又は、Eは、
及び/又は、前記Eにおいて、F1、F2及びF3が独立してN又はCR19であり、
及び/又は、前記Eにおいて、jは、0又は1であり、
及び/又は、前記Eにおいて、各R12は、独立してハロゲン、−OR15、アルキル基であり、
及び/又は、前記Eにおいて、各R19は、独立してHであり、
及び/又は、各R2は、独立してハロゲン、ハロアルキル基又はアルキル基であり、
及び/又は、前記R2において、前記ハロアルキル基及びアルキル基は、1つまたは複数の−OR15で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
及び/又は、各R3は、独立してZ、「N、O、S、SO及びSO2から選択された1〜4つのヘテロ原子を含み、−M1−M2−M3−M4又は−M1−M5で置換される5〜6員のヘテロ環」、−M1−M2−M3−M4又は−M1−M5で置換されるアリール基、−(CR13R14)s−C=C−(CR13R14)k−R5、ハロゲン、アルケニル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、ヘテロアリール基、−OR15、−NR15R16、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)R16、−OC(=O)R15、−NR15C(=O)NR16R17又は−NR15C(=S)NR16R17であり、
及び/又は、前記R3において、前記アルケニル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、アルキル基、−NR15R16、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)R16、−C(=O)R15、−C(=O)NR15R16、−NR15C(=O)NR16R17、−(C1〜C4アルキル基)NRaRb及び−NR15C(=O)CH2ORaから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
及び/又は、前記R3において、M1は、C1〜C4アルキリデン基であり、M2は、−NRe−であり、M3は、C1〜C4アルキリデン基であり、M4は、−NReS(=O)0~2Rf、−S(=O)0~2NRgRh又は−S(=O)0~2Rfであり、さらに、M5は、−OH又は−NRgRhであり、各Re、Rf、Rg及びRhは、独立してH又はC1〜C6アルキル基であり、又は、Rg及びRhは、それらが結合された窒素原子と共にN、O、S、SO及びSO2から選択された1〜3つのヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ環基を形成し、存在する任意の環窒素原子がC1〜C4アルキル基又は−S(=O)pアルキル基で任意に置換され、
及び/又は、前記R3において、前記Zは、
及び/又は、前記Zにおいて、W及びVは、独立して−O−、−NR6−、−S−又は−CR8R9であり、
条件は、Wが−O−、−NR6−、−S−である場合、Vが−CR7R8−又は−CR8R9−であることと、
Vが−O−、−NR6−、−S−である場合、Wが−CR7R8−又は−CR8R9−であることであり、
及び/又は、前記Zにおいて、各R8、R8a及びR9は、独立してH又はアルキル基であり、
及び/又は、前記R8、R8a及びR9において、前記アルキル基は、1つまたは複数の−OR15で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
及び/又は、前記Zにおいて、R8及びR8aは、それらが結合された原子と共に3〜6員の炭素環、又は、3〜10員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記炭素環及びヘテロ環基は、ハロゲン、アルキル基、−C(=O)OR15又は−C(=O)R15から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
及び/又は、前記Zにおいて、R8及びR9は、それらが結合された原子と共に3〜10員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、前記シクロアルキル基及びヘテロ環基は、アルキル基、−C(=O)OR15及び−C(=O)R15から選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
及び/又は、前記R3において、各R5は、独立して−NR15R13、−NR15C(=O)R16又は−NR15C(=O)NR16R17であり、
及び/又は、各R13及びR14は、独立してH又はアルキル基であり、
及び/又は、各R15、R16及びR17は、独立してH、アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロアリール基、ORa又は−C(=O)Raであり、
及び/又は、前記R15、R16及びR17において、前記アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリール基は、アルキル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、C1〜C6アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロアリール基、ハロゲン、シアン基、−ORa、−NRaRb、−NRaCO2Rb、−SO2Ra、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)−CRa=CRaRb、−C(=O)−C=C−(CRaRb)1~3NRaRb及び−(CH2)1~3C(=O)NRaから選択された1つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
及び/又は、R15、R16及びR17のいずれか2つは、それらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、
及び/又は、各R18は、独立してアルキル基、アリール基又はヘテロ環アルキル基であり、
及び/又は、前記R18において、前記アルキル基、アリール基及びヘテロ環アルキル基は、1つまたは複数の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
及び/又は、各R6は、独立してHであり、
及び/又は、各Ra、Rb及びRcは、独立してH、ハロゲン、アルキル基又はアルケニル基であり、
及び/又は、mは、1又は2であり、
及び/又は、nは、1又は2であり、
及び/又は、pは、2であり、
及び/又は、sは、0であり、
及び/又は、kは、1であることを特徴とする請求項1に記載の含窒素ヘテロ環化合物。 - s及びtは、同時に0ではなく、
及び/又は、Aは、−O−であり、
及び/又は、Gは、Nであり、
及び/又は、F1、F2及びF3は、独立してN又はCHであり、
及び/又は、jは、0であり、
及び/又は、nは、1又は2であり、
及び/又は、各R2は、独立してハロゲン、−CN、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、C1〜C4−アルキル基、C1〜C4−アルコキシ基、又はシクロアルキル基であり、
及び/又は、mは、1又は2であり、
及び/又は、各R3は、独立して−NR15C(=O)NR16R17、−NR15C(=O)OR18、−NR15C(=O)R16、ハロゲン、−NR15C(=S)NR16R17、Z、−(CR13R14)s−C=C−(CR13R14)kR5、OR15又は−OC(=O)R15であることを特徴とする請求項1に記載の含窒素ヘテロ環化合物。 - スキーム1〜5、8及び9の少なくとも一項であり、
スキーム1は、化合物3’とカルボン酸とをアミド化反応させて、化合物4を得るステップを含み、又は、スキーム1は、チオ試薬又はカルボニルジイミダゾールの存在下で、化合物3’とアミン又はアルコールとを置換反応させて、化合物4を得るステップを含み、ここで、前記チオ試薬はチオカルボニルジイミダゾールであり、
スキーム2は、有機溶媒中で、パラジウム触媒、ホスフィン配位子及びアルカリの存在下で、化合物6とR15NH2とをカップリング反応させて、化合物31を得るステップを含み、又は、スキーム2は、パラジウム触媒の存在下で、化合物6と「ホウ酸、オレフィン又は有機スズ化合物」とをカップリング反応させて、化合物7を得るステップを含み(ここで、A、E、n、R 2 、R 3 及びR 15 の定義は、請求項1〜8の少なくとも一項に記載のとおりである)、
- 前記化合物3は、
前記化合物3’は、
前記化合物6は、N−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミンであり、
前記化合物9は、1−(1−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピル−2−アミノ)−3−(4−((−4−(イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−アミノ)チオウレア、又は、1−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−トルエン)アミノ)キナゾリン−6−アミノ)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチル−2−n−プロピル−2−アミノ)チオウレアであることを特徴とする請求項10に記載の化合物。 - 4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルアニリン、4−(イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルオキシ)−3−メチルアニリン、又は、3−フルオロ−4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イルオキシ)アニリンである、請求項12に記載の化合物。
- EGFR及び/又はErbB2受容体チロシンキナーゼを阻害することにより治療される疾患に用いられる請求項1〜8の少なくとも一項に記載の含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体又はその溶媒和物。
- 前記「EGFR及び/又はErbB2受容体チロシンキナーゼを阻害することにより治療される疾患」は、ErbB2受容体チロシンキナーゼを選択的に阻害することにより治療される疾患であることを特徴とする請求項14に記載の含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体又はその溶媒和物。
- ErbB2受容体チロシンキナーゼを選択的に阻害することにより治療される前記疾患は、乳癌又は胃癌であることを特徴とする請求項15に記載の含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体又はその溶媒和物。
- 医薬組成物であって、請求項1〜8の少なくとも一項に記載の含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体又はその溶媒和物、及び少なくとも1種の薬用補助材料を含む医薬組成物。
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