KR100953246B1 - 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체 - Google Patents

수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 A가 비시클릭 고리의 5, 6, 7 또는 8 위치에 존재하는 탄소들 중 하나 이상의 탄소에 결합되고 비시클릭 고리는 2개 이하의 독립적인 R3기에 의해 치환된 화학식 I의 퀴나졸린 유사체를 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제I형 수용체 티로신 키나아제 억제제로서 사용하는 방법 및 암과 같은 과다증식성 질환의 치료에 사용하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112006010646041-pct00147
제I형 수용체 티로신 키나아제, 퀴나졸린 유사체, 과다증식성 질환

Description

수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체 {QUINAZOLINE ANALOGS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS}
본 출원은 2003년 8월 14일에 출원된 미국 특허 출원 제10/642,440호의 일부계속(CIP) 출원으로, 2004년 3월 10일 출원된 미국 가출원 제60/551,718호를 우선권으로 주장하고 있으며, 이들은 각각 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주한다.
본 발명은 제I형 수용체 티로신 키나아제 및 관련 키나아제의 신규한 억제제, 상기 억제제를 함유하는 제약 조성물, 및 상기 억제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 억제제는 포유동물, 특히 인간에서 암 및 염증과 같은 과다증식성 질환을 치료하는 데 유용하다.
제I형 수용체 티로신 키나아제 족은 밀접하게 관련된 4가지 수용체로 이루어져 있다: EGFR(ErbB1 또는 HER1), ErbB2(HER2), ErbB3(HER) 및 ErbB4(HER4) (문헌 [Riese and Stern, Bioessays (1998)20:41-48], [Olayioye et al., EMBO Journal (2000)19:3159-3167] 및 [Schlessinger, Cell (2002)110:669-672] 참조). 이들은 세포외 리간드 결합 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 함유하는 단일 경로 막횡단 당단백질이다. 또한, 모든 수용체는 세포내 활성인 티로신 키나아제 도메인을 함유하며 키나아제 도메인이 효소 활성은 나타내지 않는 ErbB3만은 예외이다. 이들 수용체는 활성화되면 세포외 신호를 사이토졸을 통해 핵으로 전달한다. 활성화 과정은 리간드가 다수의 상이한 호르몬 중 어느 하나에 의해 수용체의 세포외 도메인에 결합함으로써 개시된다. 리간드 결합시, 동종이량체화 또는 이종이량체화가 유도되어 티로신 키나아제 도메인의 활성화 및 세포내 신호전달 도메인 상에서의 티로신 인산화를 일으킨다. ErbB2에 대한 리간드는 공지된 바가 없고 ErbB3은 활성 키나아제 도메인이 결핍되어 있기 때문에, 이들 수용체는 반응을 유도하려면 이종이량체화되어야 한다. 이어서, 포스포티로신이 필수 보조인자를 자극하여 ras/raf/MEI/MAPK 및 PI3K/AKT 경로를 비롯한 여러 상이한 신호전달 케스케이드로 개시한다. 세포내 신호전달 도메인은 어느 경로가 활성화되느냐에 따라 달라지기 때문에 정확한 신호 유도는 어떠한 리간드가 존재하느냐에 따라 달라질 것이다. 이러한 신호전달 경로는 아팝토시스의 억제를 통해 세포 증식 및 세포 생존 둘 모두를 유도한다.
여러 연구자들이 발생 및 암에서의 EGFR 및 ErbB2의 역할을 입증하였다 (문헌 [Salomon, et al., Crit . Rev. Oncol . Hematol . (1995)19:183-232], [Klapper, et al., Adv . Cancer Res. (2000)77, 25-79] 및 [Hynes and Stern, Biochim . Biophys. Acta (1994)1198:165-184] 참조). 두경부 및 폐의 편평상피 암종은 높은 수준의 EGFR을 나타낸다. 또한, 구조적으로 활성인 EGFR이 신경교종, 유방암 및 폐암에서 발견되었다. ErbB2의 과다발현은 모든 유방암의 대략 30％에서 발생한 다. 이는 또한 결장암, 난소암, 방광암, 위암, 식도암, 폐암, 자궁암 및 전립선암을 비롯한 다른 인간 암과도 연관되어 있다. ErbB2의 과다발현은 또한 전이 및 조기 재발을 비롯한 인간 암에서의 불량한 예후와 관련되어 있다.
제I형 티로신 키나아제 수용체 족은 항암 연구가 활발하게 진행되어온 영역이다 (문헌 [Mendelsohn and Baselga, Oncogene (2000)19:6550-6565] 및 [Normanno et al., Endocrine-Related Cancer (2003)10:1-21] 참조). EGFR 및 ErbB2 신호전달 경로의 여러 억제제가 암 치료에 중요한 효능을 나타낸다는 것이 입증되었다. 항-ErbB2 모노클로날 항체의 인간화된 형태인 헤르셉틴은 1998년에 미국에서 유방암에 사용하도록 승인되었다. 이레사(Iressa) 및 타르세바(Tarceva)는 상업적으로 이용가능할 것으로 예상되는 EGFR의 소분자 억제제이다. 또한, 제I형 티로신 키나아제 수용체 신호전달 경로의 중단을 목적으로 하는 여러 다른 항체 및 소분자가 임상 및 전임상 단계에서 개발 중에 있다. 예를 들어, EGFR의 세포외 도메인에 대한 인간화된 항체인 IMC-225의 효능이 입증되었으며, 곧 승인될 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 제I형 수용체 티로신 키나아제를 억제하는 화합물, 이들 화합물을 제조하는 방법 및 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 화합물은 일반적으로 퀴나졸린 유사체로 지칭되며, 제I형 수용체 티로신 키나아제의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환에 대한 치료제로서의 용도를 갖는다. 이들은 또한 세린 억제제, 트레오닌 억제제 및 이중 특이성 키나아제 억제제로서 작용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다.
Figure 112006010646041-pct00001
상기 식에서,
A는 상기 비시클릭 고리의 5, 6, 7 또는 8 위치에 존재하는 탄소들 중 하나 이상의 탄소에 결합되고 상기 비시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 독립적인 R3기에 의해 치환되며;
X는 N, CH, CF 또는 C-CN이고;
A는 Q 또는 Z이고;
Q는
Figure 112006010646041-pct00002
이고;
R1은 치환되거나 비치환된, 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R2는 H 또는 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬, 알릴, 치환된 벤질이고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키 닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)R6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5 또는 SR6이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)CR6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -NR4C(NCN)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R10은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)R6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5 또는 SR6이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)CR6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -NR4C(NCN)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 g는 1 내지 3이고 각각의 R10은 동일하거나 또는 상이할 수 있거나, 또는
하나 이상의 상기 R10기는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 연결되어 O, S, SO, SO2 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 3 내지 10-원 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 완성하고, 이 때 각각의 고리 탄소는 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR8, NR6R8, SR6, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 단 상기 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않고;
Z는
Figure 112006010646041-pct00003
,
Figure 112006010646041-pct00004
이고,
여기서, R6 = H이면 Z는 추가로
Figure 112006010646041-pct00005
및
Figure 112006010646041-pct00006
를 포함하고,
Z는 하나 이상의 R8 또는 R9기를 포함하며, 이 때 상기 R8 및 R9기는 동일하거나 상이한 원자에 결합될 수 있고;
W 및 V는 CR7R8, CR8R9, O, NR6, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 독립적 으로 선택되며,
Y는 S, SO, SO2, CR7CR8 및 CR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고,
단, W가 O, NR6, S, SO 또는 SO2이면 V는 CR8R9이고,
V가 O, NR6, S, SO 또는 SO2이면 W 및 Y는 각각 CR8R9이고;
R4는 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R5는 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 부분적으로 불포화된 헤테로고리이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, OR6, NR4R6, SR6, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R6, R8 및 R9는 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, (CH2)0-4C3-C10 시클로알 킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, OR6, NR6R8, SR6, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 부분적으로 불포화된 헤테로고리, -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)R6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5 또는 SR6이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)CR6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -NR4C(NCN)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 연결되어 O, S, SO, SO2 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 3 내지 10-원 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 완성할 수 있고, 여기서 각각의 고리 탄소는 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR8, NR6R8, SR6, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 단 상기 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않거나; 또는
R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 연결되어 O, S, SO, SO2 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 3 내지 10-원 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 완성할 수 있고, 여기서 각각의 고리 탄소는 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR8, NR6R8, SR6, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 단 상기 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 연결되어 O, S, SO, SO2 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 3 내지 10-원 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 완성할 수 있고, 여기서 각각의 고리 탄소는 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR8, NR6R8, SR6, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 단 상기 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 연결되어 O, S, SO, SO2 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 3 내지 10-원 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 완성할 수 있고, 여기서 각각의 고리 탄소는 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR8, NR6R8, SR6, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 단 상기 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않거나; 또는
R6 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 연결되어 O, S, SO, SO2 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 3 내지 10-원 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 완성할 수 있고, 여기서 각각의 고리 탄소는 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR8, NR6R8, SR6, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 단 상기 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않거나; 또는
R8 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 연결되어 O, S, SO, SO2 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 3 내지 10-원 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 완성할 수 있고, 여기서 각각의 고리 탄소는 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR8, NR6R8, SR6, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 단 상기 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않는다.
또한, 본 발명은 화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 전구약물, 제약상 활성인 대사물 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 이 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법도 기재되어 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함한, 제I형 수용체 티로신 키나아제, 예컨대 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, VEGFR2, Flt3 및 FGFR의 활성을 억제하는 화합물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 절단가능한 전구약물을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 제I형 수용체 티로신 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 절단가능한 전구약물을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 제I형 수용체 키나아제의 생성을 억제하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 절단가능한 전구약물을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 제I형 수용체 키나아제 억제 효과를 제공하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 소정의 상기 제I형 수용체 키나아제-매개성 상 태의 치료 또는 예방에 유효한 화합물 (화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 절단가능한 전구약물임) 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 제I형 수용체 키나아제 매개성 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 제I형 수용체 키나아제 매개성 상태는 과다증식성 장애, 예컨대 두경부암, 폐암, 유방암, 결장암, 난소암, 방광암, 위암, 신장암, 피부암, 췌장암, 백혈병, 임파종, 식도암, 자궁암 또는 전립선암, 다른 종류의 과다증식성 장애를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 다른 공지된 치료제와 함께 사용하는 것이 유리할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 전구약물, 제약상 활성인 대사물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 제제를 유효량으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 이점 및 신규한 특징은 그 일부가 하기 발명의 상세한 설명 부분에 나열되어 있으며, 다른 일부는 하기 설명을 조사하면 당업자에게 명백해 지거나 본 발명의 실시에 의해 수득될 수 있을 것이다. 본 발명의 이점은 첨부된 청구범위에서 특별히 언급하고 있는 수단, 조합, 조성물 및 방법에 의해 인지되고 달성될 수 있다.
본원에 포함되며 본 명세서의 일부를 형성하는 첨부된 도면은 본 발명의 비- 제한적 실시양태를 설명하는 것이며, 발명의 상세한 설명 부분과 함께 본 발명의 원리를 설명하기 위해 제공된 것이다.
도면에서,
도 1은 이미노 아미딘의 제조에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 2는 이미노 아미딘의 제조에 대한 또다른 반응식을 도시하고 있다.
도 3은 이미노 아미딘의 제조에 대한 또다른 반응식을 도시하고 있다.
도 4는 이미노 아미딘의 제조에 대한 또다른 반응식을 도시하고 있다.
도 5는 옥사졸린의 제조에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 6은 옥사졸린의 제조에 대한 또다른 반응식을 도시하고 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 제I형 수용체 티로신 키나아제, 예컨대 EGFR(HER1), ErbB2(HER2), ErbB3(HER3), ErbB4(HER4), VEGFR2, Flt3 및 FGFR을 억제하는 데 유용하다. 화학식 I의 화합물은 또한 세린, 트레오닌 및 이중 특이성 키나아제, 예컨대 Raf, MEK 및 p38의 억제제로서 유용할 수 있다. 상기 화합물은 제I형 수용체 티로신 키나아제 신호전달 경로 및 세린, 트레오닌 및 이중 특이성 키나아제 경로의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환에 대한 치료제로서의 용도를 갖는다. 일반적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006010646041-pct00007
상기 식에서,
A는 상기 비시클릭 고리의 5, 6, 7 또는 8 위치에 존재하는 탄소들 중 하나 이상의 탄소에 결합되고 상기 비시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 독립적인 R3기에 의해 치환되며;
X는 N, CH, CF 또는 C-CN이고;
A는 Q 또는 Z이고;
Q는
Figure 112006010646041-pct00008
이고;
R1은 치환되거나 비치환된, 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R2는 H 또는 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)R6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5 또는 SR6이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)CR6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -NR4C(NCN)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R10은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)R6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5 또는 SR6이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)CR6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -NR4C(NCN)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 g는 1 내지 3이고 각각의 R10은 동일하거나 또는 상이할 수 있거나, 또는
하나 이상의 상기 R10기는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 연결되어 O, S, SO, SO2 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 3 내지 10-원 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 완성하고, 이 때 각각의 고리 탄소는 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR8, NR6R8, SR6, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 단 상기 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않고;
Z는
Figure 112006010646041-pct00009
,
Figure 112006010646041-pct00010
이고,
여기서, R6 = H이면 Z는 추가로
Figure 112006010646041-pct00011
및
Figure 112006010646041-pct00012
를 포함하고,
Z는 하나 이상의 R8 또는 R9기를 포함하며, 이 때 상기 R8 및 R9기는 동일하거나 상이한 원자에 결합될 수 있고;
W 및 V는 CR7R8, CR8R9, O, NR6, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
Y는 S, SO, SO2, CR7CR8 및 CR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고,
단, W가 O, NR6, S, SO 또는 SO2이면 V는 CR8R9이고,
V가 O, NR6, S, SO 또는 SO2이면 W 및 Y는 각각 CR8R9이고;
R4는 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R5는 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 부분적으로 불포화된 헤테로고리이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, OR6, NR4R6, SR6, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R6, R8 및 R9는 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, (CH2)0-4C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, OR6, NR6R8, SR6, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 부분적으로 불포화된 헤테로고리, -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)R6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5 또는 SR6이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)CR6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -NR4C(NCN)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 연결되어 O, S, SO, SO2 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 3 내지 10-원 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 완성할 수 있고, 여기서 각각의 고리 탄소는 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR8, NR6R8, SR6, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 단 상기 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않거나; 또는
R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 연결되어 O, S, SO, SO2 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 3 내지 10-원 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 완성할 수 있고, 여기서 각각의 고리 탄소는 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR8, NR6R8, SR6, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 단 상기 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 연결되어 O, S, SO, SO2 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 3 내지 10-원 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 완성할 수 있고, 여기서 각각의 고리 탄소는 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR8, NR6R8, SR6, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 단 상기 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 연결되어 O, S, SO, SO2 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 3 내지 10-원 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 완성할 수 있고, 여기서 각각의 고리 탄소는 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR8, NR6R8, SR6, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 단 상기 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않거나; 또는
R6 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 연결되어 O, S, SO, SO2 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 3 내지 10-원 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 완성할 수 있고, 여기서 각각의 고리 탄소는 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR8, NR6R8, SR6, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 단 상기 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않거나; 또는
R8 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 연결되어 O, S, SO, SO2 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 3 내지 10-원 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 완성할 수 있고, 여기서 각각의 고리 탄소는 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR8, NR6R8, SR6, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 단 상기 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 상기 알킬 라디칼은 독립적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
"알킬렌"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등이 있다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 등이 있으며, 상기 알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 별법으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 12개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 상기 알케닐렌 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 그 예로는 에테닐렌, 프로페닐렌 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 에티닐, 프로피닐 등이 있으나, 이에 한정되지는 않으며, 상기 알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐렌"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 12개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 상기 알키닐렌 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알릴"은 RC=CHCHR의 화학식을 갖는 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 상기 정의된 임의의 치환기이며, 상기 알릴은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클릭 탄화수소 라디칼을 나타내고, 상기 시클로알킬은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "시클로알킬"은 비시클릭 및 트리시클릭 시클로알킬 구조체 또한 포함할 수 있으며, 상기 비시클릭 및 트리시클릭 구조체는 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬을 포함할 수 있다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 노르보란 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, 상기 탄소 원자 중 하나 이상이 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된, 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 헤테로원자는 상기 라디칼의 중간 또는 말단에 있을 수 있음). 상기 헤테로알킬 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로알킬"은 알콕시 및 헤테로알콕시 라디칼을 포괄한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 원자를 가지며, 상기 고리 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소인, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클릭 라디칼을 나타내고, 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다. "헤테로시클로알킬"은 또한 헤테로고리 라디칼이 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클로알킬 고리의 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피라닐, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페라진, 프탈이미드, 및 이들의 유도체가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, 상기 탄소 원자 중 하나 이상이 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된, 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 등이 있으며, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 상기 헤테로원자는 라디칼의 중간 또는 말단에 있을 수 있음). 헤테로알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 별법으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 에티닐, 프로피닐 등이 있으나, 이에 한정되지는 않으며, 상기 탄소 원자 중 하나 이상은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 헤테로원자는 라디칼의 중간 또는 말단에 있을 수 있음). 상기 헤테로알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로알릴"은 RC=CHCHR의 화학식을 갖는 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 상기 정의된 임의의 치환기이며, 상기 탄소 원자 중 하나 이상은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 헤테로원자는 라디칼의 중간 또는 말단에 있을 수 있음). 상기 헤테로알릴은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 원자를 갖는 1가 방향족 탄화수소 모노시클릭 라디칼, 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 나타내고, 이는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, 아릴이라는 용어에는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 이들의 유도체가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 헤테로원자가 N, O 또는 S로부터 선택되고 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 1가 모노시클릭 방향족 라디칼 또는 폴리시클릭 방향족 라디칼을 나타낸다. 상기 방향족 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 그 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 티아졸릴, 및 이들의 유도체가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 치환기를 지칭한다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물의 다양한 잔기 또는 관능기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 목적에 적합한 치환기의 예로는 할로, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Gn-시클로알킬, Gn-헤테로시클로알킬, Gn-OR, Gn-NO2, Gn-CN, Gn-CO2R, Gn-(C=O)R, Gn-O(C=O)R, Gn-0-알킬, Gn-OAr, Gn-SH, Gn-SR, Gn-SOR, Gn-SO2R, Gn-S-Ar, Gn-SOAr, Gn-SO2Ar, 아릴, 헤테로아릴, Gn-Ar, Gn-(C=O)NR2R3, Gn-NR2R3, Gn-NR(C=O)R, Gn-SO2NR2R3, PO3H2 및 SO3H2가 있으나, 이에 한정되지는 않으며; 여기서, G는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬렌, 또는 각각 2 내지 4개의 탄소를 갖는 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 치환되거나 비치환될 수 있고; n은 0 또는 1이고; R1, R2 및 R3은 독립적으로 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Gn-시클로알킬, 또는 Gn-헤테로시클로알킬이며; Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Gn-시클로알킬, Gn-헤테로시클로알킬, Ar, R1, R2 및 R3은 추가로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물은 개별 (R)-입체이성질체 또는 (S)-입체이성질체 또는 이들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에서 특정 화합물에 대한 기재 및 명명은 개별 거울상이성질체 및 그의 혼합물, 라세미체 등을 포함하는 것으로 한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 라세미체 및 분할된 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 화합물도 포함한다. 입체화학의 결정 방법 및 입체이성질체의 분리 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다 (문헌 ["Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992]의 제4장의 논의 참조).
본 발명은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이들 화합물의 용매화물, 제약상 허용되는 전구약물, 제약상 활성인 대사물 및 제약상 허용되는 염 또한 포함한다.
용어 "용매화물"은 어떤 분자와 하나 이상의 용매 분자의 응집체를 나타낸다.
"제약상 허용되는 전구약물"은 생리학적 조건하에 또는 가용매분해에 의해 명시된 화합물 또는 그러한 화합물의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있는 화합물이다.
"제약상 활성인 대사물"은 명시된 화합물 또는 그의 염의 체내 대사를 통해 생성되는 약리학상 활성인 생성물이다. 화합물의 대사물은 당업계에 공지된 통상의 기술을 이용하여 확인할 수 있고, 그의 활성은 본원에 기재된 시험 등을 이용하여 측정할 수 있다.
화합물의 전구약물 및 활성 대사물은 당업계에 공지된 통상의 기술을 이용하여 확인할 수 있다. 다양한 형태의 전구약물이 당업계에 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는, 예를 들어 문헌 a) [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 [Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)], b) [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)], c) [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992)], d) [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988)] 및 e) [N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984)]을 참조한다.
"제약상 허용되는 염"은 명시된 화합물의 유리 산 및 유리 염기의 생물학적 유효성을 보유하고 생물학적으로나 기타 다른 면에서 바람직하지 못한 것은 아닌 염이다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성이거나 충분히 염기성이거나 또는 둘다인 관능기를 가질 수 있으며, 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예로는 본 발명의 화합물과 무기 또는 유기 산 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 염, 예컨대 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로멘조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 토실레이트, 베실레이트, 아세테이트 및 만델레이트가 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 제약상 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들어 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파히드록시산, 예를 들어 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예를 들어 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 예로는 아미노산, 예를 들어 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 하기 기재된 반응 경로 및 합성 반응식에 따라 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질을 사용하여 당업계에서 이용가능한 기술로 제조될 수 있다.
본 발명의 치료 측면
치료상 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하여 제I형 수용체 티로신 키나아제 및(또는) 세린, 트레오닌 및(또는) 이중 특이성 키나아제의 조정 또는 조절에 의해 매개되는 질환을 치료할 수 있다. "유효량"은, 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 투여되는 경우에 하나 이상의 제I형 수용체 티로신 키나아제 및(또는) 세린, 트레오닌 및(또는) 이중 특이성 키나아제의 활성에 의해 매개되는 질환의 치료를 수행하는데 충분한 화합물의 양을 의미하는 것이다. 따라서, 예를 들어, 화학식 I으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염, 활성 대사물 또는 전구약물의 치료상 유효량은 하나 이상의 제I형 수용체 티로신 키나아제 및(또는) 세린, 트레오닌 및(또는) 이중 특이성 키나아제의 활성을 조정, 조절 또는 억제하여 이 활성에 의해 매개되는 질환 상태가 감소되거나 완화되도록 하는데 충분한 양이다.
이러한 양에 상응하는 대상 제제의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료가 필요한 포유동물의 특성 (예, 체중)과 같은 인자들에 따라 달라지게 되지만, 당업자라면 통상적으로 결정할 수 있다. "치료하는"은 적어도 부분적으로는 하나 이상의 제I형 수용체 티로신 키나아제 및(또는) 세린, 트레오닌 및(또는) 이중 특이성 키나아제의 활성에 의해 영향을 받는 인간 등의 포유동물의 질환 상태를 적어도 경감시키는 것을 의미하는 것이며, 특히 포유동물이 질환 상태에 걸리기 쉬운 것으로 밝혀졌지만 아직 질환에 걸린 것으로 진단되지는 않은 경우에 그 포유동물에서 해당 질환 상태의 발병 예방; 질환 상태의 조정 및(또는) 억제; 및(또는) 질환 상태의 완화를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생체내 절단가능한 전구약물을, 인간을 비롯한 포유동물의 치료 처치 (예방 처치를 포함함)에 사용하기 위해서는, 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로서 제제화하는 것이 통상적이다. 본 발명의 이러한 측면에 따라, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생체내 절단가능한 전구약물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용으로 적합한 형태 (예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용으로 적합한 형태 (예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입(inhalation) 투여용으로 적합한 형태 (예를 들어, 미분된 분말 또는 액상 에어로졸), 취입(insufflation) 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 미분된 분말) 또는 비경구 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 직장 투여용 좌제)일 수 있다. 예를 들어, 경구용 조성물은 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및(또는) 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제형에 적합한 제약상 허용되는 부형제의 예로는 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산 등이 있다. 정제 제제를 코팅시키지 않거나 또는 코팅시켜, 위장관 내에서의 상기 제형의 붕해 및 이후의 활성 성분의 흡수를 변형시키거나 또는 상기 제형의 안정성 및(또는) 외관을 개선시킬 수 있으며, 어떤 경우에서든지 당업계에 공지된 통상적인 코팅제 및 절차를 이용한다.
경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 함께 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있다.
수성 현탁액제는 일반적으로 미분된 형태의 활성 성분을 1종 이상의 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 산화알킬렌과 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이이트와 함께 함유한다. 수성 현탁액제는 1종 이상의 보존제 (예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 항산화제 (예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및(또는) 감미제 (예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)를 함유할 수도 있다.
유성 현탁액제는 활성 성분을 식물성 오일 (예컨대, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일) 또는 미네랄 오일 (예컨대, 액상 파라핀) 중에 현탁시켜서 제제화할 수 있다. 유성 현탁액제는 증점제, 예컨대 밀랍, 경화 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수도 있다. 상기 언급한 바와 같은 감미제, 및 향미제를 첨가하여 미감이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 상기 조성물을 보존할 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액제를 제조하기에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와 함께 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제의 예로는 상기에서 이미 언급된 것들을 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제가 존재할 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물은 수중유 에멀젼 형태일 수도 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액상 파라핀 또는 이들 중 임의의 것들의 혼합물 형태일 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어 천연 고무, 예컨대 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무, 천연 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수도 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스와 함께 제조할 수 있으며, 점활제(demulcent), 보존제, 향미제 및(또는) 착색제를 함유할 수도 있다.
제약 조성물은 멸균된 주입가능한 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수도 있으며, 상기 언급한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 1종 이상 사용하여 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 멸균된 주입가능한 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중 멸균된 주입가능한 용액제 또는 현탁액제, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액제일 수도 있다.
통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며, 따라서 직장내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 좌제 제제를 제조할 수 있다. 적합한 부형제로는, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
국소 제제, 예를 들어 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제는 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 절차를 이용하여 활성 성분을 국소적으로 허용되는 통상의 비히클 또는 희석제와 제제화함으로써 얻을 수 있다.
취입 투여용 조성물은 예를 들어 평균 입경 30 ㎛ 이하의 입자를 함유하는 미분된 분말, 활성 성분 단독, 또는 생리학상 허용되는 1종 이상의 담체, 예를 들어 락토스로 희석된 활성 성분을 포함하는 분말 자체의 형태일 수 있다. 이후, 취입용 분말은, 예를 들어 공지된 제제인 나트륨 크로모글리케이트의 취입에 사용되는 것과 같은 터보-흡입 장치를 사용하여 활성 성분 1 내지 50 mg을 함유하는 캡슐에 함유되도록 하는 것이 편리하다.
흡입 투여용 조성물은 활성 성분을 미분된 고체 또는 액적 함유 에어로졸로서 분배하도록 하는 통상적인 가압 에어로졸 형태일 수 있다. 통상적인 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있으며, 에어로졸 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 하는 것이 편리하다.
제제에 관한 추가의 정보에 대하여는, 문헌 [Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press, 1990]을 참조한다.
1종 이상의 부형제와 배합하여 단일 투여 형태를 생성할 때의 본 발명 화합물의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 분명히 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제제는 예를 들어 전체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량％로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 배합된 활성 성분 0.5 mg 내지 2 g을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로 활성 성분 약 1 mg 내지 약 500 mg을 함유할 것이다. 투여 경로 및 투여 요법에 관한 추가의 정보에 대하여는, 문헌 [Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press, 1990]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적의 투여량 크기가 공지된 의학 원리에 따른 상태의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 달라질 것임은 당연하다.
화학식 I의 화합물은 주로 온혈 동물 (인간 포함)에 사용되는 치료제로 유용하지만, 이들 화합물은 또한 제I형 수용체 티로신 키나아제 및(또는) 세린, 트레오닌 및(또는) 이중 특이성 키나아제를 제어할 필요가 있는 어떠한 경우에도 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 생물학적 시험의 개발 및 새로운 약학 제제의 연구에 사용되는 약학적 표준물로서 유용하다.
본 발명 화합물의 활성을 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 제I형 수용체 티로신 키나아제 및(또는) 세린, 트레오닌,및(또는) 이중 특이성 키나아제 억제에 대하여 분석할 수 있다. 시험관내 분석은 상기 키나아제 활성의 억제를 측정하는 분석을 포함한다. 다른 시험관내 분석은 키나아제에 결합하는 억제제의 능력을 정량하며, 결합에 앞서 억제제를 방사성 표지하고, 억제제/키나아제 복합체를 단리하고, 결합된 방사성 표지의 양을 측정하거나, 또는 새로운 억제제를 공지된 방사성 리간드와 인큐베이션하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정할 수 있다. 이들 분석 및 시험관내 및 세포 배양 분석에 유용한 다른 분석은 당업자들에게 공지되어 있다.
본 발명을 특정하여 세부적으로 기재하고 예시하였지만, 본 명세서의 개시 내용은 단지 예시에 불과하며 당업자라면 하기하는 특허청구의 범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나지 않고도 본 발명의 일부를 조합한 수많은 변화를 재구성할 수 있다.
생물학적 실시예
EGFR / ErbB2 효소 분석법
써모 랩시스템스 임뮬론(Thermo LabSystems Immulon) 4HBX 96-웰 플레이트에 PBS (인산염 완충 염수) 중 0.25 mg/mL 폴리 (Glu, Tyr) 4:1 (PGT) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미컬 컴파니(Sigma Chemical Co.))을 웰 당 100 ㎕씩 가하여 실온에서 밤새 인큐베이션하여 상기 플레이트를 코팅하였다. 잉여량의 PGT는 흡인시켜 제거하고, 상기 플레이트를 세척 완충액 (PBS 중 0.1％ Tween 20)로 3회 세척하였다. 키나아제 반응은 125 mM 염화나트륨, 24 mM 염화마그네슘, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 15 μM ATP (아데노신 트리포스페이트) 및 0.3 유닛/mL EGFR (표피 성장 인자 수용체) (미국 펜실바니아주 플리마우스 미팅 소재의 바이오몰 리써치 래버러토리스, 인크.(BIOMOL Research Laboratories, Inc.))를 함유하는 50 mM HEPES (pH 7.3) 100 ㎕ 중에서 수행하였다. DMSO (디메틸술폭시드) 중의 상기 화합물을 가하여 최종 DMSO 농도를 약 1％로 만들었다. ATP를 첨가하고 30분 동안 실온에서 인큐베이션함으로써 인산화가 개시되었다. 키나아제 반응은, 반응 혼합물을 흡인한 후에 세척 완충액 (상기 참조)로 세척하여 종결시켰다. 인산화된 PGT는, HRP에 접합된 PY20 항-포스포티로신 항체 (미국 캘리포니아주 사우쓰 샌프란시스코 소재의 지메드 래버러토리스, 인크.(Zymed Laboratories, Inc.))를 PBS 중 3％ BSA 및 0.05％ Tween 20 중에서 0.2 ㎍/mL로 희석시킨 것을 웰 당 100 ㎕ 가하여 30분 동안 인큐베이션함으로써 검출되었다. 항체를 흡인시켜 제거하고, 플레이트를 세척 완충액으로 세척하였다. TMB 마이크로웰 퍼옥시다제 기질(TMB Microwell Peroxidase Substrate) (미국 매릴랜드주 게이터스버그 소재의 키르베가아드 앤드 페리(Kirkegaard and Perry))를 웰 당 100 ㎕씩 가하여 비색 신호를 전개시키고, 1 M 인산을 웰 당 100 ㎕씩 가하여 중단시켰다. 포스포티로신 측정은 450 nm에서의 흡광도로 수행하였다.
상기한 바와 같이, ErbB2 키나아제로는 EGFR 대신 250 ng/mL erbB2 세포내 도메인을 사용하였다. ErbB2 티로신 키나아제의 세포내 도메인 (아미노산 691 내지 1255)은 바큘로바이러스에서 his-태그가 부착된 단백질로서 발현되었고, 이것을 니켈 킬레이팅, 이온 교환 및 크기 배제 크로마토그래피로 정제하였다.
본 발명의 화합물의 IC50은 1 nM 미만 내지 50 mM이다.
제조예
본 발명의 화합물의 제조예를 도 1 내지 도 6에 나타내었다.
도 1은 본 발명의 이미노 아미딘 화합물의 합성을 예시한다. 히드라존 (3)은 알데히드 (1)과 히드라진 (2)를 축합시키는 표준 방법으로 제조할 수 있다. 이것은 소정 범위의 유기 용매 중에서 수행할 수 있다. 상기 축합은 DCM 및 IPA의 혼합 용매 시스템 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 이미노 아미딘 (5)를 형성하기 위한 커플링은 THF 및 IPA의 용매 혼합물 중의 히드라존 (3)을 약 50℃에서 이미데이트 (4)의 존재하에 가열하여 수행될 수 있다.
도 2는 본 발명의 이미노 아미딘 화합물의 다른 합성법을 예시한다. 이 경로에서는 아미드 (6)을 벤젠 또는 DCM 등과 같은 적합한 유기 용매 중의 POCl3으로 처리하여 이미도일 클로라이드 중간체를 형성한다. 이어서, 히드라존 (3)을 상기 혼합물에 첨가하여 목적하는 이미노 아미딘 (5)를 생성한다. 이러한 커플링에는 약간의 승온 (45℃ 내지 90℃)이 필요할 수 있다.
도 3 및 도 4는 이미노 아미딘 (7)을 제조한 후에 알데히드 (1)과 축합시키는, 본 발명의 이미노 아미딘 화합물의 합성법을 약술한다. 도 3에서, 적합한 유기 용매 중에서 히드라진 (2)를 이미데이트 (4)와 커플링시켜 이미노 아미딘 (7)을 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 이미노 아미딘 (7)을 THF 및 IPA 또는 EtOH 등과 같은 적합한 유기 용매 중에서 알데히드 (1)와 실온에서 축합시키거나 약간의 승온 (45℃ 내지 90℃)에서 축합시켜 목적하는 이미노 아미딘 (5)를 제공할 수 있다. 도 4에서, 이미노 아미딘 (7)은 적합한 유기 용매 중에서 히드라진 (2)를 티오이미데이트 (8)과 커플링시켜 제조할 수 있다. 도 3에서와 같이, 생성된 이미노 아미딘 (7)을 이후에 THF 및 IPA 또는 EtOH 등과 같은 적합한 유기 용매 중에서 알데히드 (1)과 실온에서 축합시키거나 약간의 승온 (45℃ 내지 90℃)에서 축합시켜 목적하는 이미노 아미딘 (5)를 제공할 수 있다.
화학식 I의 옥사졸린 화합물은 도 5에 약술된 바와 같이 제조할 수 있다. 아닐린 (9)를 THF와 DCE의 혼합물 등과 같은 적합한 유기 용매 중에서 티오CDI와 축합시킬 수 있다. 생성된 중간체를 단리하지 않은 채 아미노 알콜 (10)로 계내(in situ) 처리한다. 부가 반응은 실온 또는 약간의 승온 (45℃ 내지 90℃)에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 생성된 티오우레아 (11)을 단리하여 정제 없이 사용할 수 있다. 목적하는 옥사졸린 (12)는 도 5에 약술된 여러 경로 중 하나를 이용하여 티오우레아 (11)로부터 제조할 수 있다. 티오우레아 (11)을 THF와 물의 혼합물 중에서 실온에서 토실 클로라이드 및 NaOH로 처리할 수 있다. 별법으로, 티오우레아 (11)을 예를 들어 THF, DMF, DCM 또는 DCE 등과 같은 적합한 유기 용매 중에서 EDCI, DCC, DCI 등의 각종 카르보디이미데이트로 실온 또는 약간의 승온 (45℃ 내지 90℃)에서 처리할 수 있다.
도 6은 본 발명의 옥사졸린 화합물에 대한 다른 접근법을 예시한다. 아닐린 (9)를 DMF, MeCN, 디옥산, 피리딘, IPA 또는 DCM 등과 같은 유기 용매 중에서 NaH 또는 Et3N 등의 염기와 함께 또는 이러한 염기 없이 디페닐 N-시아노카르본이미데이트 (13)와 실온 또는 약간의 승온 (45℃ 내지 120℃)에서 커플링시켜, 시아노 이소우레아 (14)를 생성할 수 있다. 시아노 이소우레아 (14)는, 아닐린 (9) 및 디페닐 N-시아노카르본이미데이트 (13)을 THF/DCE/tBuOH의 혼합물 중에서 80 내지 90℃에서 커플링시켜 형성하는 것이 바람직하다. 옥사졸린 (12)는 THF 및 IPA 등을 비롯한 각종 유기 용매 중에서 아미노 알콜 (10) 및 시아노 이소우레아 (14)를 커플링시켜 제조할 수 있다. (10)과 (14)의 커플링은 THF 및 IPA의 혼합물 중에서 승온 (45℃ 내지 120℃)에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명을 예시하기 위해, 하기 실시예를 포함시켰다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 다만 본 발명을 실시하는 방법을 제안하기 위한 것에 불과함을 이해해야 한다. 당업자라면 본원에 기술된 화학 반응을 쉽게 채택하여 본 발명의 다수의 다른 퀴나졸린 유사체를 제조할 수 있으며 본 발명 화합물의 제조를 위한 다른 방법들도 본 발명의 범위 내에 포함됨을 알 것이다. 예를 들어, 예시되지 않은 본 발명 화합물의 합성은 당업자에게 자명한 변형법에 의해, 예를 들어 방해가 되는 기를 적절하게 보호하고, 본원에 기재된 것들 이외에 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하고(하거나) 반응 조건에 통상적인 변형을 가함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 별법으로, 본원에 개시되어 있거나 당업계에 공지된 다른 반응들이 본 발명의 다른 화합물 제조에 적용할 수 있음이 인식된다.
하기 실시예에서, 달리 지시되지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도를 나타낸다. 시약은 알드리치 케미컬 컴퍼니(Aldrich Chemical Company), 랜캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브리지(Maybridge)와 같은 시판 공급업체로부터 구입하였으며, 달리 지시되지 않는 한 추가의 정제없이 사용하였다.
하기 기술된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 포지티브 압력하에 또는 무수 용매 중 건조 튜브 (달리 지시되지 않는다면)를 사용하여 수행되었으며, 반응 플라스크에는 주사기를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격벽을 통상적으로 설치하였다. 유리제품은 오븐 건조하고(하거나) 가열 건조하였다.
실리카 겔 컬럼을 갖는 바이오타제(Biotage) 시스템 (제조사: 다이액스 코포레이션(Dyax Corporation)) 또는 실리카 SepPak 카트리지 (워터스(Waters)) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다.
400 MHz에서 작동하는 배리언(Varian) 기기 상에서 1H-NMR 스펙트럼을 기록하였다. 기준 표준물로서 클로로포름 (7.25 ppm)을 사용하여 1H-NMR 스펙트럼을 CDCl3 용액으로 수득하였다 (ppm으로 보고함). 필요에 따라서는 다른 NMR 용매를 사용하였다. 피크 다중선을 보고할 때, 다음과 같은 약어를 사용하였다: s (단일피크), d (이중피크), t (삼중피크), m (다중피크), br (넓은 피크), dd (이중피크들의 이중피크), dt (삼중피크들의 이중피크).
실시예 1
Figure 112006010646041-pct00013
(E)-2- 메톡시 -N-((4-(3- 메틸 -4- 페녹시페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 메틸렌아미노 )아세트아미딘의 제조
단계 A: DCM:IPA (6 mL)의 1:1 혼합물 중 4-(3-메틸-4-페녹시페닐아미노)-퀴나졸린-6-카르브알데히드 (250 mg, 0.70 mmol)의 용액에 히드라진 (50 mg, 1.00 mmol)을 첨가함으로써 (6-히드라조노메틸퀴나졸린-4-일)-(3-메틸-4-페녹시페닐)아민을 제조하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 감압하에 과량의 히드라진 및 용매를 제거하여, 이후에 정제하지 않고 사용하는 목적하는 히드라존을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 B: DCM:IPA (4 mL)의 1:1 혼합물 중 Et3N (20 mg, 0.19 mmol)과 2-메톡시아세트이미드산 메틸 에스테르 (20 mg, 0.20 mmol)의 교반된 혼합물에 (6-히드라조노메틸퀴나졸린-4-일)-(3-메틸-4-페녹시페닐)아민 (30 mg, 0.081 mmol)을 첨가함으로써 (E)-2-메톡시-N-((4-(3-메틸-4-페녹시페닐아미노)퀴나졸린-6-일)메틸렌아미노)아세트아미딘을 제조하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 16 시간 동안 교반하였다. 농축하고 및 칼럼 크로마토그래피 (10:8:1 EtOAc:헥산:MeOH)로 정제하여, 목적하는 생성물 (16 mg, 45％)을 수득하였 다.
Figure 112006010646041-pct00014
적절한 퀴나졸린-6-알데히드, 히드라진 및 이미데이트를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 하기 화합물 (실시예 2 내지 5)을 제조하였다.
실시예 2
Figure 112006010646041-pct00015
(E)-2- 메톡시 -N- 메틸 -N-((4-(3- 메틸 -4- 페녹시페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 메틸렌아미노 ) 아세트아미딘
Figure 112006010646041-pct00016
실시예 3
Figure 112006010646041-pct00017
(E)-N-((4-(4-(3- 플루오로벤질옥시 )-3- 클로로페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 메틸 렌아미노 )-2- 메톡시아세트아미딘
Figure 112006010646041-pct00018
실시예 4
Figure 112006010646041-pct00019
(E)-N-(4-(3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 ) 페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 메틸렌아미노 -2- 메톡시아세트아미딘
Figure 112006010646041-pct00020
실시예 5
Figure 112006010646041-pct00021
(E)-N-((4-(4-(3- 플루오로벤질옥시 )-3- 클로로페닐아미노 )- 퀴나졸린 -6-일)- 메틸렌아미노 )- 아세트아미딘
Figure 112006010646041-pct00022
실시예 6
Figure 112006010646041-pct00023
N4 -[3- 클로로 -4-(3- 플루오로벤질옥시 )- 페닐 ]- N6 -(4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)-퀴나졸린-4,6-디아민의 제조
단계 A: N-4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-디아민 (0.63 g, 1.60 mmol) 및 디페닐 N-시아노카본이미데이트 (1.0 g, 4.20 mmol)을 THF (20 mL), DCE (10 mL) 및 t-BuOH (10 mL) 중에서 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 80 내지 90 ℃에서 3 시간 동안 교반함으로써, N-4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-페닐]-N6-(2-페닐-N-시아노-이소우레아)-퀴나졸린-4,6-디아민을 제조하였다. 추가로 디페닐 N-시아노카본이미데이트 0.40 g을 첨가하였다. 80 내지 90 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. DCM (100 mL)을 첨가하고, 소결 유리 깔대기를 통해 여과함으로써 고체를 단리하고, 건조하여, 황갈색 물질 0.67 g (77.6％)을 수득하였다.
단계 B: 1:1 THF:이소프로필 알콜 (2 mL) 중 N-4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-페닐]-N6-(2-페닐-N-시아노이소우레아)-퀴나졸린-4,6-디아민 (30 mg, 0.056 mmol)의 혼합물에 2-아미노에탄올 (10 mg, 0.164 mmol)을 첨가하고, 100 ℃에서 20 시간 동안 가열함으로써 N4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-페닐]-N6-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)-퀴나졸린-4,6-디아민을 제조하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 5％ MeOH)로 정제하여, 목적하는 생성물을 백색 고체 (19 mg, 74％)로서 수득하였다
Figure 112006010646041-pct00024
실시예 7
Figure 112006010646041-pct00025
N4 -[3- 클로로 -4-(3- 플루오로벤질옥시 )- 페닐 ]- N6 -(3a,4,6,6a- 테트라히드로푸로[3,4-d]옥사졸 -2-일)-퀴나졸린-4,6-디아민의 제조
1:1 THF:DCM (8 mL) 중 N4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-디아민 (60 mg, 0.152 mmol)의 교반된 용액에 티오CDI (27 mg, 0.152 mmol)를 첨가함으로써, N4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-페닐]-N6-(3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d]옥사졸-2-일)-퀴나졸린-4,6-디아민을 제조하였다. 3 시간 후, 2-아미노-시클로펜탄올 (30 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 티오우레아를 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 조 티오우레아를 THF (10 mL) 중에 현탁시키고, 물 중 1 M NaOH (0.38 mL)를 첨가한 후, THF 중 1 M TsCl (0.17 mL) 용액을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 희석시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (10:5:1 EtOAc:헥산:MeOH)로 정제하여, 목적하는 생성물 (50 mg, 65％)을 수득하였다.
Figure 112006010646041-pct00026
적절한 퀴나졸린-6-아닐린 및 아미노 알콜을 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 하기 화합물 (실시예 8 내지 56)을 제조하였다.
실시예 8
Figure 112006010646041-pct00027
N4 -[3- 클로로 -4-(3- 플루오로벤질옥시 )- 페닐 ]- N6 -(3,8- 디옥사 -1- 아자 - 스피로[4.5]데크 -1-엔-2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00028
실시예 9
Figure 112006010646041-pct00029
N6 -(3,8- 디옥사 -1- 아자 - 스피로[4.5]데크 -1-엔-2-일)- N4 -[3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 )- 페닐 ]- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00030
실시예 10
Figure 112006010646041-pct00031
2-{4-[3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 )- 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6- 일아미노 }-3a,4,6,6a-테트라히드로피롤로[3,4-d]옥사졸-5-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112006010646041-pct00032
실시예 11
Figure 112006010646041-pct00033
N4 -[3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 )- 페닐 ]- N6 -(4,5,6,6a- 테트라히드로 -3 aH - 피롤로[3,4-d]옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
염화메틸렌 중 TFA를 사용하여 표준 BOC 탈보호화 방법에 의해 2-{4-[3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일아미노}-3a,4,6,6a-테트라히드로피롤로[3,4-d]옥사졸-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 N4-[3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-페닐]-N6-(4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-피롤로[3,4-d]옥사졸-2-일)-퀴나졸린-4,6-디아민을 제조하였다.
Figure 112006010646041-pct00034
실시예 12
Figure 112006010646041-pct00035
1-(2-{4-[3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 )- 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6- 일아미노 }-3a,4,6,6a- 테트라히드로피롤로[3,4-d]옥사졸 -5-일)- 에타논
피리딘 및 염화메틸렌의 혼합물 중 아세트산 무수물을 사용하여 표준 아세틸화 방법에 의해 N4-[3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-페닐]-N6-(4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-피롤로[3,4-d]옥사졸-2-일)-퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 1-(2-{4-[3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일아미노}-3a,4,6,6a-테트라히드로피롤로[3,4-d]옥사졸-5-일)-에타논을 제조하였다.
Figure 112006010646041-pct00036
실시예 13
Figure 112006010646041-pct00037
N4 -[3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 )- 페닐 ]- N6 -(3-옥사-1,8- 디아자 - 스피로[4.5]데크 -1-엔-2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
염화메틸렌 중 TFA를 사용하여 표준 BOC 탈보호화 방법에 의해 2-{4-[3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일아미노}-3-옥사-1,8디아자-스피로[4.5]데크-1-엔-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 N4-[3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-페닐]-N6-(3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-2-일)-퀴나졸린-4,6-디아민을 제조하였다.
Figure 112006010646041-pct00038
실시예 14
Figure 112006010646041-pct00039
1-(2-{4-[3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 )- 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6- 일아미노 }-3-옥사-1,8- 디아자스피로[4.5]데크 -1-엔-8-일)- 에타논
피리딘 및 염화메틸렌의 혼합물 중 아세트산 무수물을 사용하여 표준 아세틸화 방법에 의해 N4-[3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-페닐]-N6-(3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-2-일)-퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 1-(2-{4-[3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일아미노}-3-옥사-1,8-디아자-스피로[4.5]데크-1-엔-8-일)-에타논을 제조하였다.
실시예 15
Figure 112006010646041-pct00040
N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2-일)- N4 -[3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 )- 페닐 ]- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00041
실시예 16
Figure 112006010646041-pct00042
N4 -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(1-옥사-3,8- 디아자스피로[4.5]데크 -2-엔-2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
염화메틸렌 중 TFA를 사용하여 표준 BOC 탈보호화 방법에 의해 2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일아미노}-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 N4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-N6-(1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-2-일)-퀴나졸린-4,6-디아민을 제조하였다.
Figure 112006010646041-pct00043
실시예 17
Figure 112006010646041-pct00044
1-(2-{4-[3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 )- 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6- 일아미노 }-1-옥사-3,8- 디아자스피로[4.5]데크 -2-엔-8-일)- 에타논
염화메틸렌 중 TFA를 사용하여 표준 BOC 탈보호화 방법을 수행한 후에, 피리딘 및 염화메틸렌의 혼합물 중 아세트산 무수물을 사용하여 표준 아세틸화 방법을 수행함으로써 2-{4-[3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일아미노}-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 1-(2-{4-[3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일아미노}-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데크-2-엔-8-일)-에타논을 제조하였다.
Figure 112006010646041-pct00045
실시예 18
Figure 112006010646041-pct00046
(4- 메틸 -2-{4-[3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 )- 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6- 일아미노 }-4,5- 디히드로옥사졸 -4-일)-메탄올
Figure 112006010646041-pct00047
실시예 19
Figure 112006010646041-pct00048
N4 -[3- 클로로 -4-(3- 플루오로벤질옥시 )- 페닐 ]- N6 -(1,8- 디옥사 -3- 아자 - 스피로[4.5]데크 -2-엔-2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00049
실시예 20
Figure 112006010646041-pct00050
N6 -(1,8- 디옥사 -3- 아자스피로[4.5]데크 -2-엔-2-일)- N4 -[3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 )- 페닐 ]- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00051
실시예 21
Figure 112006010646041-pct00052
N4 -[3- 클로로 -4-(티아졸-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(5- 메틸 -4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00053
실시예 22
Figure 112006010646041-pct00054
N4 -[3- 클로로 -4-(티아졸-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2-일)-퀴나졸린-4,6-디아민
Figure 112006010646041-pct00055
실시예 23
Figure 112006010646041-pct00056
N6 -(5,5-디메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- N4 -[3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 )- 페닐 ]- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00057
실시예 24
Figure 112006010646041-pct00058
N4 -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00059
실시예 25
Figure 112006010646041-pct00060
N4 -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(4- 메틸 -4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00061
실시예 26
Figure 112006010646041-pct00062
N4 -[3- 클로로 -4-(티아졸-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(1,8- 디옥사 -3- 아자 - 스피로[4.5]데크 -2-엔-2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00063
실시예 27
Figure 112006010646041-pct00064
N4 -[3- 클로로 -4-(3- 플루오로벤질옥시 )- 페닐 ]- N6 -(5- 메틸 -4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00065
실시예 28
Figure 112006010646041-pct00066
N4 -[3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 )- 페닐 ]- N6 -(3a,4,6,6a- 테트라히드로푸로[3,4-d]옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00067
실시예 29
Figure 112006010646041-pct00068
(1 RS ,5SR)-1-(5- 메틸 -2-(4-(3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 ) 페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6- 일아미노 )-4,5- 디히드로옥사졸 -5-일)에탄올
Figure 112006010646041-pct00069
실시예 30
Figure 112006010646041-pct00070
N6 -(4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- N4 -[3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 )- 페닐 ]- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00071
실시예 31
Figure 112006010646041-pct00072
(2-{4-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6- 일아미노 }-4- 메틸 -4,5- 디히드로 - 옥사졸 -4-일)-메탄올
Figure 112006010646041-pct00073
실시예 32
Figure 112006010646041-pct00074
(1 RS ,5SR)-1-(2-(4-(3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6- 일아미노 )-5- 메틸 -4,5- 디히드로옥사졸 -5-일)에탄올
Figure 112006010646041-pct00075
실시예 33
Figure 112006010646041-pct00076
N4 -[3- 클로로 -4-(티아졸-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00077
실시예 34
Figure 112006010646041-pct00078
(1 RS ,5SR)-1-(2-(4-(4-(3- 플루오로벤질옥시 )-3- 클로로페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6- 일아미노 )-5- 메틸 -4,5- 디히드로옥사졸 -5-일)에탄올
Figure 112006010646041-pct00079
실시예 35
Figure 112006010646041-pct00080
N6 -(5- 메틸 -4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- N4 -[3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 )- 페닐 ]- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00081
실시예 36
Figure 112006010646041-pct00082
N4 -[3- 클로로 -4-(티아졸-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(4- 메톡시 -4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00083
실시예 37
Figure 112006010646041-pct00084
N4 -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(1,8- 디옥사 -3- 아자 - 스피로[4.5]데크 -2-엔-2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00085
실시예 38
Figure 112006010646041-pct00086
N6 -(4- 메틸 -4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- N4 -[3- 메틸 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 )- 페닐 ]- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00087
실시예 39
Figure 112006010646041-pct00088
N4 -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00089
실시예 40
Figure 112006010646041-pct00090
N4 -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(4- 메틸 -4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00091
실시예 41
Figure 112006010646041-pct00092
N4 -[3- 클로로 -4-(티아졸-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(3a,4,6,6a- 테트라히드로푸로[3,4-d]옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00093
실시예 42
Figure 112006010646041-pct00094
N4 -[3- 메틸 -4-(티아졸-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(3a,4,6,6a- 테트라히드로푸로[3,4-d]옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00095
실시예 43
Figure 112006010646041-pct00096
N4 -[3- 클로로 -4-(티아졸-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(1,8- 디옥사 -3- 아자 - 스피로[4.5]데크 -2-엔-2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00097
실시예 44
Figure 112006010646041-pct00098
N4 -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(5- 메틸 -4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00099
실시예 45
Figure 112006010646041-pct00100
N4 -[3- 클로로 -4-(3- 플루오로벤질옥시 )- 페닐 ]- N6 -(4- 메틸 -4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00101
실시예 46
Figure 112006010646041-pct00102
N4 -[3- 클로로 -4-(티아졸-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(4,5,6,6a- 테트라히드로 -3 aH - 피롤로[3,4-d]옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
염화메틸렌 중 TFA를 사용하여 표준 BOC 탈보호화 방법에 의해 2-{4-[3-클로로-4-(티아졸-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일아미노}-3a,4,6,6a-테트라히드로-피롤로[3,4-d]옥사졸-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 N4-[3-클로로-4-(티아졸-2-일메톡시)-페닐]-N6-(4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-피롤로[3,4-d]옥사졸-2-일)-퀴나졸린-4,6-디아민을 제조하였다.
Figure 112006010646041-pct00103
실시예 47
Figure 112006010646041-pct00104
N4 -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(4,5,6,6a- 테트라히드로 -3 aH - 피롤로[3,4-d]옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
염화메틸렌 중 TFA를 사용하여 표준 BOC 탈보호화 방법에 의해 2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일아미노}-3a,4,6,6a-테트라히드로-피롤로[3,4-d]옥사졸-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 N4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-N6-(4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-피롤로[3,4-d]옥사졸-2-일)-퀴나졸린-4,6-디아민을 제조하였다.
Figure 112006010646041-pct00105
실시예 48
Figure 112006010646041-pct00106
(2-{4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로벤질옥시 )- 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6- 일아미노 }-4- 메틸 -4,5- 디히드로 - 옥사졸 -4-일)-메탄올
Figure 112006010646041-pct00107
실시예 49
Figure 112006010646041-pct00108
N4 -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(6-옥사-4- 아자 - 스피로[2.4]헵트 -4-엔-5-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00109
실시예 50
Figure 112006010646041-pct00110
(2-{4-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐아미노 ]- 퀴나졸린 -6- 일아미노 }-4- 히드록시메틸 -4,5- 디히드로 - 옥사졸 -4-일)-메탄올
Figure 112006010646041-pct00111
실시예 51
Figure 112006010646041-pct00112
(R)-1-((S)-2-(4-(3- 클로로 -4-(티아졸-2- 일메톡시 ) 페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6- 일아미노 )-4,5- 디히드로옥사졸 -4-일)에탄올
염화메틸렌 중 TFA를 사용하여 표준 탈보호화 방법에 의해 (1R,4S)-N6-[4-(1-tert-부톡시에틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일]-N4-[3-클로로-4-(티아졸-2-일메톡시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 (R)-1-((S)-2-(4-(3-클로로-4-(티아졸-2-일메톡시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일아미노)-4,5-디히드로옥사졸-4-일)에탄올을 제조하였다.
Figure 112006010646041-pct00113
실시예 52
Figure 112006010646041-pct00114
(R)- N4 -[3- 클로로 -4-(티아졸-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(4- 메틸 -4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
(R)-2-아미노프로판-1-올을 사용하여 제조하였다.
Figure 112006010646041-pct00115
실시예 53
Figure 112006010646041-pct00116
(S)- N4 -[3- 클로로 -4-(티아졸-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(4- 메틸 -4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
(S)-2-아미노-프로판-1-올을 사용하여 제조하였다.
Figure 112006010646041-pct00117
실시예 54
Figure 112006010646041-pct00118
(S)- N4 -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(5- 메틸 -4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
(S)-1-아미노-프로판-2-올을 사용하여 제조하였다.
Figure 112006010646041-pct00119
실시예 55
Figure 112006010646041-pct00120
(R)- N4 -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- N6 -(5- 메틸 -4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
(R)-1-아미노-프로판-2-올을 사용하여 제조하였다
Figure 112006010646041-pct00121
실시예 56
Figure 112006010646041-pct00122
N4 -[4-(5- 클로로피리딘 -3- 일옥시 )-3- 메틸 - 페닐 ]- N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2-일)- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00123
실시예 57
Figure 112006010646041-pct00124
N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2-일)- N4 -[3- 메틸 -4-(피리딘-3- 일옥시 )- 페닐 ]- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00125
실시예 58
Figure 112006010646041-pct00126
N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2-일)- N4 -[4-(5- 플루오로 -피리딘-3- 일옥시 )-3- 메틸 - 페닐 ]- 퀴나졸린 -4,6- 디아민
Figure 112006010646041-pct00127
상기 실시예에서 사용된 아미노 알콜은 공지된 화합물이거나, 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 59
Figure 112006010646041-pct00128
(4- 아미노테트라히드로피란 -4-일)-메탄올의 제조
THF (30 mL) 중 4-아미노테트라히드로피란-4-카르복실산 히드로클로라이드 (2.0 g, 11.0 mmol)의 교반된 혼합물에 0 ℃에서 LAH (99％, 1.2 g)를 소량씩 첨가 함으로써 (4-아미노-테트라히드로피란-4-일)-메탄올을 제조하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, Na2SO4ㆍ10H2O (4 g)를 소량씩 첨가함으로써 조심스럽게 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 실온으로 가온하고, 셀라이트를 통해 여과하여, 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 60
Figure 112006010646041-pct00129
4- 아미노메틸 -4- 히드록시피페리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 4-아미노메틸-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다 (문헌 [Bourrain et al Bioorg . Med . Chem . Lett . 9(23):3369-3374(1999)]). MeOH (4 mL) 중 1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.50 g, 2.3 mmol)의 용액에 0 ℃에서 농축된 수성 NH4OH (6 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각기로부터 분리하고, 실온으로 가온하였다. 7 시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 61
Figure 112006010646041-pct00130
4- 아미노메틸테트라히드로 -피란-4-올의 제조
1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄으로부터 4-아미노메틸-테트라히드로-피란-4-올을 제조하였다. 0 ℃에서 농축된 수성 NH4OH (4.3 mL)에 1,6-디옥사-스피로[2.5]옥탄 (0.19 g, 1.7 mmol)의 MeOH (3.5 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 10％ MeOH, 2％ Et3N)로 정제하여, 목적하는 생성물 90 mg (41％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 62
Figure 112006010646041-pct00131
(2 RS ,3SR)-1-아미노-2- 메틸부탄 -2,3- 디올의 제조
아세트산 1,2-디메틸-알릴 에스테르로부터 (2RS,3SR)-1-아미노-2-메틸부탄-2,3-디올을 제조하였다. 염화메틸렌 (500 mL) 중 아세트산 1,2-디메틸알릴 에스테르 (6.80 g, 53.1 mmol)의 교반된 용액에 mCPBA (17 g, 69 mmol)를 서서히 첨가하였다. 4 시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (펜탄 중 20％ 디에틸 에테르; 반복)에 의해 정제하여, (1RS,2-SR)-아세트산 1-(-2-메틸옥시라닐)-에틸 에스테르 (3.45 g, 45％)를 수득하였다. 소량의 (1RS,2-SR)-아세트산 1-(-2-메틸옥시라닐)-에틸 에스테르를, 라세미체 물질의 상대적인 화학량론을 확인하면서 MeOH 중 K2CO3로 처리함으로써, (2RS,3SR)-3,4-에폭시-3-메틸-2-부탄올 (문헌 [JACS (1990) 112(13):5285])로 전환하였다. MeOH (12 mL) 중 아세트산 (R*)-1-((S*)-2-메틸-옥시라닐)-에틸 에스테르 (1.70 g, 11.8 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (1.54 g, 11.1 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 20 mL 농축된 수성 NH4OH에 첨가 깔대기를 통해 서서히 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 20％ MeOH, 2％ Et3N)로 정제하여, 목적하는 생성물 0.97 g (69％)을 담황색 오일로서 수득하였다.
실시예 63
N 4 -[3- 클로로 -4-(3- 플루오로벤질옥시 )- 페닐 ]- N 6 -4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2-일)-N 6 -메틸퀴나졸린-4,6-디아민의 제조
단계 A: N4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-페닐]-퀴나졸린-4,6-디아민 (1.09 g, 2.76 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.0 g, 3.3 당량)의 용액을 t-BuOH:DCE (1:1) 중 밀봉된 튜브 중에서 20 분 동안 90 내지 95 ℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (60％ EtOAc/헥산)로 정제하여, 황색 고체 (670 mg, 49％)를 수득하였다.
단계 B: 단계 A에서 정제한 물질을 THF (5 내지 10 mL) 중 0 ℃에서 용해하고, LAH (THF 중 1.0 M 용액, 1 당량)를 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. 반응물을 THF로 희석시키고, 과량의 황산나트륨 10수화물을 소량씩 첨가함으로써 켄칭하였다. 반응물을 여과하고, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (100％ EtOAc)로 정제하여, 황색 고체를 수득하였다.
단계 C: 단계 B에서 정제한 물질 (63 mg, 0.15 mmol)을 THF (3 mL) 중에 용해하고, 2-클로로에틸 이소시아네이트 (32 ㎕, 2.4 당량)를 첨가하였다. 중침전물이 형성될 때까지 50 ℃에서 반응물을 가열하였다. 진공 여과함으로써 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (26 mg, 33％).
단계 D: 단계 C로부터의 물질을 MeCN (2 mL) 중에 용해하고, 알루미나 상의 40％ KF (130 mg, 18 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류시키고, MeCN으로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 처리하여 N4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-페닐]-N6-(4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-N6-메틸-퀴나졸린-4,6-디아민 (6 mg, 25％)을 수득하였다.
본 발명의 추가의 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112006010646041-pct00132
Figure 112006010646041-pct00133
Figure 112006010646041-pct00134
Figure 112006010646041-pct00135
Figure 112006010646041-pct00136
Figure 112006010646041-pct00137
Figure 112006010646041-pct00138
본 명세서 및 하기 특허청구범위에서 사용되는 "포함하다 (comprise)", "포함하는 (comprising)", "포함하다 (include)", "포함하는 (including)" 및 "포함물 (includes)"이란 용어는 상술하는 특징, 수, 성분 또는 단계의 존재 여부를 특정하기 위한 것으로, 1개 이상의 다른 특징, 수, 성분 단계 또는 기의 존재 여부 또는 첨가 여부를 제한하려는 것은 아니다.

Claims (106)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 712010000175734-pct00169
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