CZ20023951A3 - Substituované bicyklické deriváty pro léčení abnormálního buničného růstu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových bicyklických derivátů, které jsou použitelné při léčbě abnormálního buněčného růstu u savců, jakým je například rakovinný buněčný růst. Vynález se rovněž týká způsobu použití těchto sloučenin při léčbě abnormálního buněčného růstu u savců, zejména u lidí, a farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že se buňky mohou stát karcinogenními v důsledku transformace části své DNA do onkogenu (tj . genu, který po aktivaci vede ke tvorbě maligních nádorových buněk). Mnoho onkogenů kóduje proteiny, kterými .jsou aberantní tyrosinkinázy schopné způsobit buněčnou transformaci. Alternativně může rovněž vést k proliferačním poruchám nadměrná exprese normální protoonkogenní tyrosinkinázy, a v některých případech může vést k poruchám maligního fenotypu.

Receptorové tyrosinkinázy jsou enzymy, které přemostí buněčnou membránu a vykazují extracelulární vazebnou doménu pro růstové faktory, jakým je například epidermální růstový faktor, transmembránovou doménu a intracelulární část, která v proteinech působí jako kináza na tyrosinových zbytcích specifických pro fosforyláty a která tak ovlivňuje buněčnou proliferaci. Další receptorové tyrosinkinázy

01-3306-02-Ma zahrnují c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr a VEGFR. Je známo, že se tyto kinázy často aberantně exprimují v běžných typech lidské rakoviny, jakou je například rakovina prsu, gastrointestinální rakovina, například střeva, rakovina rekta nebo rakovina žaludku, leukémie a rakovina vaječníků a bronchiální nebo pankreatická rakovina. Rovněž se ukázalo, že receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), který vykazuje tyrosinkinázovou aktivitu, je utlumen a/nebo exprimován v nadbytku u většiny typů lidské rakoviny, jakými jsou například mozkové nádory, plicní nádory, nádory plochých buněk, nádory močového měchýře, žaludeční nádory, prsní nádory, nádory hlavy a krku, nádory jícnu, gynekologické nádory a nádory štítné žlázy.

Zjistilo se tedy, že inhibitory receptoru tyrosinkináz jsou použitelné jako selektivní inhibitory růstu savčích rakovinových buněk. Například erbstatin, inhibitor tyrosinkinázy, selektivně tlumí růst atymických lysých myší, do nichž byl translantován lidský karcinom prsní žlázy, který exprimuje tyrosinkinázu receptoru růstového faktoru (EGFR) ale bez vlivu na růst dalšího karcinomu, který neexprimuje EGF receptor. Sloučeniny podle vynálezu, které jsou selektivními inhibitory určitých receptorových tyrosinkináz, jsou tedy použitelné při léčbě abnormálního buněčného růstu u savců, zejména rakovinového růstu. Kromě inhibiční schopnosti vůči receptorovým tyrosinkinázám mohou sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazovat inhibiční účinky proti celé řadě dalších nereceptorových tyrosinkináz (např.: lek, src, abl) nebo serin/threoninkináz (např.: cykllnově dependentní kinázy).

Ukázalo se, že i různé další sloučeniny, jakými jsou například deriváty styrenu, vykazují tyrosinkinázové inhibiční vlastnosti. V nedávné době se pět evropských

01-3306-02-Ma • · · • · • · patentových publikací, konkrétně EP 0 566 226 Al (publikováno 20. října 1993), EP 0 602 851 Al (publikováno 22. června 1994), EP 0 635 507 Al (publikováno

25. ledna 1995), EP 0 635 498 Al (publikováno

25. ledna 1995) a EP 0 520 722 Al (publikováno

30. prosince 1992), týkalo určitých bicyklických derivátů, zejména chinazolínových derivátů, vykazujících protirakovinové vlastnosti, které jsou výsledkem jejich schopnosti inhibovat tyrosinkinázu. Stejně tak se mezinárodní patentová přihláška WO 92/20642 (publikováno

26. listopadu 1992) týká určitých bis-mono a bicyklických arylových a heteroarylových sloučenin jako inhibitorů tyrosinkinázy, které jsou použitelné při inhibici abnormální buněčné proliferace. Mezinárodní patentové přihlášky W0 96/16960 (publikováno 6. června 1996), WO 96/09294 (publikováno 6. března 1996), WO 97/30034 (publikováno 21. srpna 1997), WO 98/02434 (publikováno 22. ledna 1998), WO 98/02437 (publikováno 22. ledna 1998) a WO 98/02438 (publikováno 22. ledna 1998) se rovněž týkají substituovaných bicyklických heteroaromatických derivátů jako inhibitorů tyrosinkinázy, které jsou použitelné pro stejný účel. Dalšími patentovými přihláškami, které se týkají protirakovinových sloučenin, jsou patentové přihlášky US 09/488 350 (podáno 20. ledna 2000) a US 09/488 378 (podáno 20. ledna 2000), jejichž obsahy jsou zde uvedeny formou odkazů.

01-3306-02-Ma

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce 1

a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a proléčiv, kde:

m znamená celé číslo od 0 do 3; p znamená celé číslo od 0 do 4;

každé R¹ a R² se nezávisle zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

R³ znamená -(CR¹R²) _t(čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus), kde t znamená celé číslo od 0 do 5, uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenové jádro nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, -(CR¹R²) _t-zbytek uvedené R³ skupiny případně zahrnuje dvojnou vazbu uhlík-uhlík nebo trojnou vazbu, kde t znamená celé číslo od 2 do 5, přičemž uvedené R³ skupiny, včetně všech výše uvedených případných kondenzovaných kruhů, jsou případně substituovány 1 až 5 R⁸ skupinami;

R⁴ znamená - (CR¹⁶R¹⁷)m-C=C-(CR¹⁶R¹⁷) tR⁹, - (CR¹⁶R¹⁷)m-C=C- (CR¹⁶R¹⁷)t-R⁹, - (CR^1SR¹⁷) m-C=C- (CR¹⁶R¹⁷) kR¹³, - (CR¹⁶R¹⁷) m-C=C- (CR¹⁶R¹⁷) kR¹³ nebo - (CR¹⁶R¹⁷) tR⁹, kde je místem navázání na R⁹ atom uhlíku R⁹ skupiny, každé k znamená celé číslo od 1 do 3, každé t znamená celé číslo od 0 do 5 a každé m znamená celé číslo od 0 do 3;

01-3306-02-Ma

každé R⁵ se nezávisle zvolí z atomu halogenu, hydroxyskupiny, -NR¹R², alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylové skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny, -NR⁶C(O)R¹, -C(O)NR⁶R⁷, -SO₂NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)NR⁷R¹ a -NR⁶C(O)OR⁷;

každé R⁶, R^Sa a R⁷ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CR^Jt(C6-Cx0aryl) a - (CR¹R²) t (čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus) , kde t znamená celé číslo od 0 do 5, 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku heterocyklické skupiny jsou případně substituovány oxozbytkem (=0), alkylovou skupinou, arylovou skupinou a heterocyklické zbytky uvedené R⁶ a R⁷ skupiny jsou případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -NR¹R², trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

nebo R⁶ a R⁷ nebo R^ea a R⁷, pokud jsou navázány na atom dusíku (včetně možnosti, kdy jsou navázány na stejný atom dusíku nebo dva samostatné blízké atomy dusíku, které jsou vzájemně propojeny například pomocí -C(0) nebo -S0₂-) , lze brát dohromady tak, že tvoří čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklický kruh, který může zahrnovat 1 až 3 další heteročásti, kromě atomu dusíku, na který jsou navázány R⁶, R^6a a R⁷, zvolené z atomu dusíku, NÍR¹), atomu kyslíku a atomu síry za předpokladu, že nejsou dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry přímo vzájemně na sebe navázány;

každé R⁸ se nezávisle zvolí z oxozbytku (=0) , atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethoxyskupiny, trifluormethylové skupiny, azidoskupiny, hydroxy01-3306-02-Ma ····· * · · ······ • · · · · · · 9 9 · ft··· ··· ·· « • ·· ······ · • · ··· ··«· ··· ··· 999 99 99 99 skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷, -NR⁶SO₂NR⁷R¹,

-NR⁶C (O)NR¹R⁷, -NR⁶C(O)OR⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶OR⁷,

-SO₂NR^sR⁷, -S (0) j-(Ci-C6alkyl) , kde j znamená celé číslo od 0 do 2, - (CR^²) t- (C₆-C₁₀aryl) , - (CR^R²) t (čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus), - (CR^-R²) qC (O) (CR¹R²) _t (C_s-Ci_Oaryl) ,

- (CR^R²) qC (O) (CR¹R²) t (čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus) , - (CR¹R²)tO(CR¹R²)g(C6-C₁₀aryl) , - (CR^²) t0 (CR^²) g(čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus), -(CR¹R²)qS(O)j(CR¹R²) t (Cg-Cioaryl) a - (CR^R²) qS (O) j (CR¹R²) t (čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus), kde j znamená 0, 1 nebo 2, q a t každý nezávisle znamená celé číslo od 0 do 5, 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku heterocyklických zbytků uvedených R⁸ skupin jsou případně substituované oxozbytkem (=0), přičemž alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina a heterocyklus uvedených R⁸ skupin jsou případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, -OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR^S, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷,

-C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶OR⁷, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, -(CR¹R²)t(C6- CiOaryl) a - (CR¹R²) t (čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus), kde t znamená celé číslo od 0 do 5;

R⁹ znamená nearomatický monocyklický kruh, kondenzovaný nebo přemostěný bicyklický kruh nebo spirocyklický kruh, kde uvedený kruh obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku, z nichž se 0 až 3 atomy uhlíku případně nahradí heterozbytkem nezávisle zvoleným z atomu dusíku, atomu kyslíku, S(O)j, kde j znamená celé číslo od 0 do 2, a -NR¹ za předpokladu,

01-3306-02-Ma

že dva atomy kyslíku, dva S(O)j zbytky, atom kyslíku a S (O) j zbytek, atom dusíku a atom síry, nebo atom dusíku a atom kyslíku nejsou na sebe v uvedeném kruhu přímo navázány, a kde jsou atomy uhlíku uvedeného kruhu případně substituovány 1 nebo 2 R⁸ skupinami;

každé R¹¹ se nezávisle zvolí ze substituentů jmenovaných v definici R⁸ s tou výjimkou, že R¹¹ neznamená oxozbytek (=0);

R¹² znamená R⁶, -OR⁶, -0C(0)R⁶, -OC(O)NR⁶R⁷, -OCO₂R⁶,

-S(O)jR⁶, -S(O)jNR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR^sC(0)R⁷, -NR⁶SO2R⁷, -NR⁶C(0)NR^6aR⁷, -NR⁶SO2NR^6aR⁷, -NR⁶CO₂R⁷, CN, -C(O)R⁶ nebo atom halogenu, kde j znamená celé číslo od 0 do 2;

R¹³ znamená -NR¹R¹⁴ nebo -OR¹⁴;

R¹⁴ znamená atom vodíku, R¹⁵, -C(O)R¹⁵, -SO2R¹⁵, -C(0)NR^1SR⁷, -SO2NR¹⁵R⁷ nebo -CO₂R¹⁵;

R¹⁵ znamená R¹⁸, - (CR¹R²) t (C6-Ci0aryl) , - (CR¹R²) t (čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus), kde t znamená celé číslo od 0 do 5, 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku heterocyklické skupiny jsou případně substituovány oxozbytkem (=0), a arylový a heterocyklický zbytek uvedených R¹⁵ skupin je případně substituován 1 až 3 R⁸ substituenty;

každé R¹⁶ a R¹⁷ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a -CH20H, nebo R¹⁶ a R¹⁷ brané společně znamenají -CH2CH₂- nebo -CH₂CH₂CH₂-;

R¹⁸ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde není žádný atom uhlíku navázán na atom dusíku nebo atom kyslíku nebo na S(O)j, kde j znamená celé číslo od 0 do 2, přičemž alkylová skupina je případně substituována R¹²;

a kde kterýkoliv z výše uvedených substituentů zahrnujících CH₃ (methylovou skupinu), CH₂ (methylenovou skupinu) nebo CH (methinovou skupinu), která není navázána na atomu halogenu, SO nebo S0₂ skupině nebo na atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomu síry, je případně

01-3306-02-Ma • ···· · ·· ·· ···· • · · · · · · ·· · • · · · « · · · · · • » · ····· « • · · · · ···· ··· ··· ··· ·· tt tt substituován skupinou zvolenou z hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a -NR¹R².

U specifického provedení vynálezu R³ znamená - (CR³!!²) t (čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus), kde t znamená celé číslo od 0 do 5; uvedená heterocyklické skupina je případně kondenzovaná na benzenové jádro nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, a uvedené R³ skupiny, včetně všech výše uvedených případných kondenzovaných kruhů, jsou případně substituovány 1 až 3 R⁸ skupinami.

Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují ty sloučeniny, kde R³ znamená - (CR^²) _t (čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus) , kde t znamená celé číslo od 0 do 5, a uvedené R³ skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 R⁸ skupinami.

Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují ty sloučeniny, kde se R³ zvolí z

a

01-3306-02-Ma

kde jsou uvedené R³ skupiny případně substituovány 1 až 3 R⁶ skupinami.

Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují ty sloučeniny, kde R³ znamená pyridin-3-ylovou skupinu případně substituovanou 1 až 3 R⁸ skupinami.

Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují ty sloučeniny, kde je následující strukturní část sloučeniny obecného vzorce 1

zvolena z množiny sestávající z

3-methyl-4-(pyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(pyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(pyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (pyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(pyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(pyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- chlor-4-(6-methylpyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-methoxy-4-(6-methylpyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(6-methylpyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methoxy-4-(6-methylpyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methyl-4-(6-methylpyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (6-methylpyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-methyl-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny, 3-chlor-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methoxy-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

01-3306-02-Ma

4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4- (6-methylpyridin-3-yloxy) fenylaminoskupiny,

4- (6-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(pyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(pyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (pyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(2-methylpyrimidin-5-yloxy) fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(2-methylpyrimidin-5-yloxy) fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(2-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(2-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(2-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (2-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(4-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(4-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(4-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny, 2-methyl-4-(4-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4- (4-methylpyrimidin-5-yloxy) fenylaminoskupiny,

4- (4-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(2-methylpyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny, 3-chlor-4-(2-methylpyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(2-methylpyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(2-methylpyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(2-methylpyridin-4-yloxy) fenylaminoskupiny

4- (2-methylpyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(pyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(pyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

01-3306-02-Ma

3- methoxy-4-(pyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(pyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(pyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (pyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(2-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny, 3-methoxy-4-(2-methylpyrimidin-4-yloxy) fenylaminoskupiny,

3- chlor-4-(2-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(2-methylpyrimidin-4-yloxy) fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4- (2-methylpyrimidin-4-yloxy) fenylaminoskupiny,

4- (2-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4- (6-methylpyrimidin-4-yloxy) fenylaminoskupiny,

3-methoxy-4-(6-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- chlor-4-(6-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(6-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(6-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (6-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(pyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-methoxy-4-(pyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- chlor-4-(pyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(pyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(pyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (pyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- chlor-4-(3-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny, 3-methoxy-4-(3-methylpyrazin-2-yloxy) fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(3-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny, 2-methoxy-4- (3-methylpyrazin-2-yloxy) fenylaminoskupiny,

2- methyl-4-(3-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (3-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- chlor-4-(5-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny, 3-methoxy-4-(5-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-methyl-4-(5-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny, 2-methoxy-4-(5-methylpyrazin-2-yloxy) fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(5-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

01-3306-02-Ma

4-(5-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(6-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny, 3-methoxy-4-(6-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(6-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny, 2-methoxy-4-(6-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methyl-4-(6-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (6-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(pyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(pyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(pyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(pyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(pyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (pyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(6-methylpyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny, 3-chlor-4-(6-methylpyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(6-methylpyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny, 2-methyl-4-(6-methylpyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(6-methylpyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (6-methylpyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(6-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny, 3-chlor-4-(6-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(6-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny, 2-methyl-4-(6-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(6-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (6-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(3-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(3-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(3-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny, 2-methyl-4-(3-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(3-methylpyridazin-4-yloxy) fenylaminoskupiny,

4- (3-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(pyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(pyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny, • ··*· · ·· ·· ···· ·· · ······ · • · ·· · · · · · ·

01-3306-02-Ma • ··· · · · · ··· 44 44 44

3- methoxy-4-(pyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(pyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(pyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (pyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- chlor-4- (1-methyl-líí-pyrazol-4-yloxy) fenylaminoskupiny,

3-methoxy-4- (1-methyl-líí-pyrazol-4-yloxy) fenylaminoskupiny,

3- methyl-4- (1-methyl-líí-pyrazol-4-yloxy) fenylaminoskupiny, 2-methoxy-4- (1-methyl-líí-pyrazol-4-yloxy) fenylaminoskupiny,

2- methyl-4- (1-methyl-líí-pyrazol-4-yloxy) fenylaminoskupiny a

4- (l-methyl-líí-pyrazol-4-yloxy) fenylaminoskupiny.

Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují ty sloučeniny, kde R⁴ znamená -(CR¹⁶R¹⁷)-C=C- (CR¹⁶R¹⁷) _tR⁹, kde m znamená celé číslo od 0 do 3 a t znamená celé číslo od 0 do 5.

Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují ty sloučeniny, kde R⁴ znamená -(CR^lsR¹⁷)m-C=C- (CR^1SR¹⁷) tR⁹, kde m znamená celé číslo od 0 do 3 a t znamená celé číslo od 0 do 5, kde je R⁹ zvoleno z 3-piperidinylové skupiny a 4-piperidinylové skupiny, přičemž každá z nich je případně substituována 1 nebo 2 R⁸ skupinami.

Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují ty sloučeniny, kde R⁴ znamená -(CR¹⁶R¹⁷)m-C=C- (CR¹⁶R¹⁷) t-R⁹, kde m znamená celé číslo od 0 do 3 a t znamená celé číslo od 0 do 5.

Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují ty sloučeniny, kde R⁴ znamená -(CR¹⁶R¹⁷)_m-C=C- (CR¹⁶R¹⁷) t-R⁹, kde m znamená celé číslo od 0 do 3 a t znamená celé číslo od 0 do 5 a kde je R⁹ zvoleno z

3- piperidinylové skupiny a 4-piperidinylové skupiny (případně substituované 1 nebo 2 R⁸ skupinami).

01-3306-02-Ma • φφφφ φ ·* φφ φφφφ • Φ φ φφφφ φ φ · • φφφ · · · · φ · • · * φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ Φ·· φφφ φφ φφ φφ

Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují ty sloučeniny, kde R⁴ znamená - (CR¹⁶R¹⁷) m-C=C- (CR¹⁶R¹⁷) kR¹³, kde k znamená celé číslo od 1 do 3 a m znamená celé číslo od 0 do 3.

Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují ty sloučeniny, kde R⁴ znamená -(CR¹⁶R¹⁷)m-CsC- (CR^1SR¹⁷) kR¹³/ kde k znamená celé číslo od 1 do 3 a m znamená celé číslo od 0 do 3 a kde R¹³ znamená -NR¹R¹⁴, kde R¹⁴ je zvoleno z -C(O)R¹⁵, -SO2R¹⁵ a C(O)NR¹⁵R⁷.

Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují ty sloučeniny, kde R⁴ znamená -(CR¹⁶R¹⁷)_m-C=C- (CR¹⁶R¹⁷) kR¹³/ kde k znamená celé číslo od 1 do 3 a m znamená celé číslo od 0 do 3.

Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují ty sloučeniny, kde R⁴ znamená -(CR¹⁶R¹⁷)m-C=C- (CR¹⁶R¹⁷) kR¹³/ kde k znamená celé číslo od 1 do 3 a m znamená celé číslo od 0 do 3 a kde R¹³ znamená -NRTť¹⁴, kde R¹⁴ je zvoleno z -C(O)R¹⁵, -SO2R¹⁵ a -C(O)NR¹⁵R⁷.

Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují ty sloučeniny, kde R⁴ znamená - (CR^1SR¹⁷) m-C=C- (CR¹⁶R¹⁷) kR¹³ nebo - (CR¹⁶R¹⁷) m-C=C-(CR¹⁶R¹⁷) kR¹³, kde k znamená celé číslo od 1 do 3 a m znamená celé číslo od 0 do 3, R¹³ znamená -NR¹R¹⁴ nebo -OR¹⁴, R¹⁴ znamená R¹⁵, R¹⁵ znamená R¹⁸ a R¹⁸ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou -OR⁶, -S(O)jR⁶, -NR^SR⁷, -NR⁶C(O)R⁷,

-NR⁶SO2R⁷, -NR^sCO2R⁷, CN, -C(O)R⁶ nebo atomem halogenu.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny, které jsou zvolené z množiny sestávající z:

(±)-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;

01-3306-02-Ma

2-methoxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid;

( + )-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;

2-methoxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(2-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid;

[3-methyl-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;

[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;

2-methoxy-N- (3-{4- [3-methyl-4- (6-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid;

2-fluor-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid;

E-2-methoxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamid;

[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;

2-methoxy-N- (l-{4- [3-methyl-4- (6-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-ylethynyl}cyklopropyl)acetamid;

E-N- (3-{4- [3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)-2-methoxyacetamid;

N-(3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid;

N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid;

E-N-(3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)acetamid;

E-2-ethoxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamid;

1-ethyl-3-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina;

01-3306-02-Ma piperazin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid;

(+)-2-hydroxymethylpyrrolidin-l-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid;

2-dimethylamino-N- (3-{4- [3-methyl-4- (pyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid;

E-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)methansulfonamid;

isoxazol-5-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid;

1-(1,l-dimethyl-3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-3-ethylmočovina;

a farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva a solváty uvedených sloučenin.

Vynález se rovněž týká způsobu léčby abnormálního buněčného růstu u savce, včetně člověka, který zahrnuje podání sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo proléčiva savci v množství, které je účinné při léčbě abnormálního buněčného růstu. U jednoho provedeni tohoto způsobu je abnormálním buněčným růstem rakovina, například včetně rakoviny plic, rakoviny kostí, rakoviny slinivky, rakoviny kůže, rakoviny hlavy nebo krku, kožního nebo intraokulárního melanomu, rakoviny dělohy, rakoviny vaječníků, rakoviny konečníku, rakoviny anální oblasti, rakoviny žaludku, rakoviny střev, rakoviny prsu, karcinomu vejcovodů, karcinomu endometria, karcinomu krčku, karcinomu vagíny, karcinomu vulvy, Hodgkinsonovy choroby, rakoviny » · · ·

01-3306-02-Ma ί . : ί : . ϊ ί ’ • · · · · ··· ··· ·*· ··· «· ·· ·· jícnu, rakoviny tenkého střeva, rakoviny endokrinního systému, rakoviny štítné žlázy, rakoviny příštítné žlázy, rakoviny adrenální žlázy, sarkomu měkké tkáně, rakoviny močové trubice, rakoviny penisu, rakoviny prostaty, chronické nebo akutní leukémie, lymfomů lymfocytů, rakoviny močového měchýře, rakoviny ledvin nebo močovodu, karcinomu ledvinových buněk, karcinomu ledvinné pánvičky, novotvarů centrální nervové soustavy (CNS), primárního CNS lymfomu, tumorů páteře a míchy, gliomu mozkového kmene, adenomu hypofýzy, nebo kombinace jedné nebo více uvedených druhů rakoviny. U dalšího provedení uvedeného způsobu je abnormálním buněčným růstem benigní proliferační onemocnění, například psoriáza, benigní prostatická hypertrofie nebo restinóza.

Vynález se rovněž týká způsobu léčby abnormálního buněčného růstu u savce, který zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo proléčiva savci v množství, které je účinné při léčbě abnormálního buněčného růstu, v kombinaci s protinádorovým činidlem zvoleným z množiny sestávající z mitotických inhibitorů, alkylačních činidel, antimetabolitů, interkalárních antibiotik, inhibitorů růstového faktoru, inhibitorů buněčného cyklu, enzymů, inhibitorů topoisomerázy, modifikátorů biologické odezvy, protilátek, cytotoxik, antihormonů a antiandrogenů.

Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice pro léčbu abnormálního buněčného růstu u savce, včetně člověka, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1, jak je definován výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo proléčiva, v množství, které je účinné při léčbě abnormálního buněčného růstu, a farmaceuticky přijatelný nosič. U jednoho provedení kompozice je uvedeným

01-3306-02-Ma

abnormálním buněčným růstem rakovina, například včetně rakoviny plic, rakoviny kostí, rakoviny slinivky, rakoviny kůže, rakoviny hlavy nebo krku, kožního nebo intraokulárního melanomu, rakoviny dělohy, rakoviny vaječníků, rakoviny konečníku, rakoviny anální oblasti, rakoviny žaludku, rakoviny střev, rakoviny prsu, karcinomu vejcovodů, karcinomu endometria, karcinomu krčku, karcinomu vagíny, karcinomu vulvy, Hodgkinsonovy choroby, rakoviny jícnu, rakoviny tenkého střeva, rakoviny endokrinního systému, rakoviny štítné žlázy, rakoviny příštítné žlázy, rakoviny adrenální žlázy, sarkomu měkké tkáně, rakoviny močové trubice, rakoviny penisu, rakoviny prostaty, chronické nebo akutní leukémie, lymfomů lymfocytů, rakoviny močového měchýře, rakoviny ledvin nebo močovodu, karcinomu ledvinových buněk, karcinomu ledvinné pánvičky, novotvarů centrální nervové soustavy (CNS), primárního CNS lymfomu, tumorů páteře a míchy, gliomu mozkového kmene, adenomu hypofýzy, nebo kombinace jedné nebo více uvedených druhů rakoviny. U dalšího provedení uvedeného způsobu je buněčným růstem benigní například psoriáza, benigní proliferační prostatická abnormálním onemocnění, hypertrofie nebo restinóza.

Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice pro léčbu abnormálního buněčného růstu u savce, včetně člověka, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1, jak je definován výše, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo proléčivo v množství, které je účinné při léčbě abnormálního buněčného růstu, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem a protinádorovým činidlem zvoleným z množiny sestávající z mitotických inhibitorů, alkylačních činidel, antimetabolitů, interkalárních antibiotik, inhibitorů růstového faktoru, inhibitorů buněčného cyklu, enzymů,

01-3306-02-Ma inhibitorů topoisomerázy, modifikátorů biologické odezvy, protilátek, cytotoxik, antihormonů a antiandrogenů.

Vynález se rovněž týká způsob léčby poruchy spojované s angiogenezi u savce, včetně člověka, přičemž tento způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1, jak je definován výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo proléčiva v množství, které je účinné pro léčbu uvedené poruchy. Takové poruchy zahrnují rakovinové nádory, jakými jsou například melanom; oční poruchy, jakými jsou například makulární degenerace související s věkem, syndrom předpokládané oční histoplazmózy a retinální neovaskularizace způsobená proliferační diabetickou retinopatií; kloubní revmatizmus; poruchy ztráty kostní hmoty, jakými jsou například osteoporóza, Pagetova choroba, maligní humorální hyperkalcemie, hyperkalcemie způsobená tumory metastatickými ke kosti a osteoporóza vyvolaná léčbou glukokortikoidy; koronární restenózu; a určité mikrobiální infekce, včetně infekcí souvisejících s mikrobiálními patogeny zvolenými z adenovirů, hantavirů, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis a ze skupiny A Streptococcus.

Vynález se rovněž týká způsobu (a farmaceutické kompozice pro tento způsob) léčby abnormálního buněčného růstu u savce, přičemž tento způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo proléčiva a jedné nebo více látek zvolených z antiangiogenních činidel, inhibitorů transdukce signálu a antiproliferačních činidel, přičemž jejich množství jsou společně účinná při léčbě uvedeného abnormálního buněčného růstu.

• · · · · ·

01-3306-02-Ma

Antiangiogenní činidla, jakými jsou například inhibitory MMP-2 (matrix-metalloproteináza 2), inhibitory MMP-9 (matrix-metalloproteináza 9) a inhibitory COX-II (cyklooxygenáza II), lze použít ve spojení se sloučeninou obecného vzorce 1 ve zde popsaných způsobech a farmaceutických kompozicích. Příklady použitelných inhibitorů COX-II zahrnují CELEBRET (alecoxib), valdecoxib a rofecoxib. Příklady použitelných inhibitorů matrix-metalloproteinázy

j sou popsány ve	WO 96/33172	(publikováno 24.	října 1996),
ve WO 96/27583	(publikováno	7. března 1996),	v evropské
patentové	přihlášce	Č. 97304971.1	(podáno
8. července 1997), v evropské patentové	přihlášce
Č. 99308617.2	(podáno 29.	října 1999) , ve	WO 98/07697
(pub1ikováno 2 6	. února 1998)	, ve WO 98/03516	(publikováno
29. ledna 1998),	ve	WO 98/34918	(pub1ikováno
13. srpna 1998),	ve	WO 98/34915	(publikováno
13. srpna 1998),	ve	WO 98/33768	(publikováno
6. srpna 1998),	ve	WO 98/30566	(publikováno

16. července 1998), v evropské patentové publikaci 606 046 (publikováno 13. července 1994), v evropské patentové publikaci 931 788 (publikováno 28. července 1999), ve WO 90/05719 (publikováno 31. května 1990), ve WO 99/52910 (publikováno 21. října 1999), ve WO 99/52889 (publikováno

21. října 1999), ve WO 99/29667

17. června 1999), v PCT mezinárodní

č. PCT/IB98/01113 (podáno 21. července 1998), v evropské patentové přihlášce č. 99302232.1 (podáno 25. března 1999), v britské patentové přihlášce GB 9912961.1 (podáno 3. června 1999), v US patentové přihlášce (Provisional) č. 60/148,464 (podáno 12. srpna 1999), v patentu (uděleno 26. ledna 1999), v patentu (uděleno 19. ledna 1999) a v evropské (publikováno přihlášce

US 5 863 949

US 5 861 510 patentové publikaci 780 386 (publikováno 25. června 1997),

01-3306-02-Ma

jejichž obsahy jsou zde zabudovány formou odkazů. Výhodnými MMP-2 a MMP-9 inhibitory jsou inhibitory, které mají malou nebo žádnou inhibiční aktivitu vůči MMP-1. Výhodnější jsou ty inhibitory, které selektivně inhibují MMP-2 a/nebo MMP-9 a nikoliv ostatní matrix-metalloproteinázy (tj. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11,

MMP-12 a MMP-13).

Některé specifické příklady MMP inhibitorů použitelných v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu jsou AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 a sloučeniny uvedené v následujícím seznamu:

kyselina 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionová;

kyselina 3-exo-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino] -8-oxa-bicyklo[3.2.1]oktan-3-karboxylová, hydroxyamid;

kyselina (2R,3R)-1-[4-(2-chlor-4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylová, hydroxyamid;

kyselina 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylová, hydroxyamid;

kyselina 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl](1-hydroxykarbamoylcyklobutyl)amino]propionová;

kyselina 4-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylová, hydroxyamid;

kyselina 3-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-3-karboxylová, hydroxyamid;

kyselina (2R,3R)-1-[4-(4-fluor-2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylová, hydroxyamid;

kyselina 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl](1-hydroxykarbamoyl-1-methylethyl)amino]propionová;

01-3306-02-Ma

« · · · ·· «· kyselina 3-[ [4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl] (4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionová;

kyselina 3-exo-3- [4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2.1]oktan-3-karboxylová, hydroxyamid;

kyselina 3-endo-3-[4-(4-fluorfenoxy)-benzensulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2.1]oktan-3-karboxylová, hydroxyamid; a kyselina 3-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydrofuran- 3-karboxylová, hydroxyamid;

a farmaceuticky přijatelné soli, solváty a proléčiva uvedených sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a proléčiva lze rovněž používat v kombinaci s inhibitory transdukce signálu, jakými jsou například činidla, která mohou inhibovat odezvy EGFR (receptoru epidermálního růstového faktoru), jakými jsou například EGFR protilátky, EGF protilátky a molekuly, které jsou inhibitory EGFR; inhibitory VEGF (vaskulární endotelovy růstový faktor); a inhibitory erbB2 receptoru, jakými jsou například organické molekuly nebo protilátky, které se vážou na erbB2 receptor, například HERCEPTIN (Genentech, lne. of South San Francisco, California, USA).

(publikováno 9 22. ledna 1998) 5. května 1998)

Inhibitory EGFR jsou například popsány ve WO 95/19970 (publikováno 27. července 1995), ve WO 98/14451 dubna 1998), ve WO 98/02434 (publikováno a v patentu US 5 747 498 (uděleno Činidla inhibující EGFR zahrnují neomezujícím způsobem monoklonální protilátky C225 a anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), sloučeniny ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex lne. of Annandale, New Jersey, USA) a OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse « · · · ···

01-3306-02-Ma

Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) a EGF fúzní toxin (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts).

VEGF Inhibitory, například SU-5416 a SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA), lze rovněž kombinovat

Inhibitory se sloučeninou j sou popsány obecného například vzorce 1

VEGF ve WO 99/24440 (publikováno 20. května 1999), v PCT mezinárodní přihlášce PCT/IB99/00797 (podáno 3. května 1999), ve WO 95/21613 srpna 1995), ve WO 99/61422 (publikováno v patentu US 5 834 504 (uděleno ve WO 98/50356 (publikováno v patentu US 5 883 113 (uděleno v patentu v patentu ve (publikováno 17

2. prosince 1999),

10. listopadu 1998) 12. listopadu 1998) 16. března 1999), 23. března 1999),

11. srpna 1998),

4. března 1999),

12. září 1997),

26. června 1997),

3. prosince 1998),

US 5 886 020

US 5 792 783 WO 99/10349 ve WO 97/32856 ve WO 97/22596 ve WO 98/54093 ve WO 98/02438 (uděleno (uděleno (publikováno (publikováno (publikováno (publikováno (publikováno

22. ledna 1998), ve WO 99/16755 (publikováno 8. dubna 1999) a ve WO 98/02437 (publikováno 22. ledna 1998), přičemž obsahy těchto dokumentů jsou zde zabudovány formou odkazů. Dalšími příklady některých specifických VEGF inhibitorů jsou IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); anti-VEGF monoklonální protilátka od společnosti Genentech, Inc. of South San Francisco, California; a angiozym, syntetický ribozym od společnosti Ribozyme (Boulder, Colorado) a Chiron (Emeryville, California).

V kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1 lze podávat inhibitory erbB2 receptoru, jakými jsou například GW-282974 (Glaxo Welcome plc), a monoklonální protilátky AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. od společnosti The

01-3306-02-Ma

Woodlands, Texas, USA) a 2B-1 (Chiron). Takové erbB2 inhibitory zahrnují inhibitory popsané ve WO 98/02434

(publikováno	22. ledna 1998), ve WO 99/35146	(publikováno
15.	července	1999),	ve WO 99/35132	(publikováno
15.	července	1999),	ve WO 98/02437	(publikováno
22 .	ledna 1998),	ve WO 97/13760	(publikováno
17.	dubna 1997),	ve WO 95/19970	(pub1ikováno
27.	července	1995),	v patentu US 5 587 458 (uděleno
24 .	prosince	1996)	a v patentu US 5 877	305 (uděleno

2. března 1999), přičemž obsahy jednotlivých dokumentů jsou zde uvedeny formou odkazů. Inhibitory erbB2 receptorů použitelné v rámci vynálezu jsou rovněž popsány v patentové (Provisional) přihlášce US č. 60/117 341, podáno

27. ledna 1999, a v patentové (Provisional) přihlášce US č. 60/117 346, podáno 27. ledna 1999, přičemž obsahy obou dokumentů jsou zde uvedeny formou odkazů.

Další antiproliferační činidla, která lze použít se sloučeninami podle vynálezu, zahrnují inhibitory enzymu farnesylproteintransferázy a tyrosinkinázy PDGFr, včetně nárokovaných v následujících US 09/221946 (podáno 2.

9. února 200 0) ;

inhibitory receptorové sloučenin popsaných a patentových přihláškách (podáno 28. prosince 1998); US 09/454058 prosince 1999); US 09/501163 (podáno

US 09/539930 (podáno 31. března 2000);

US 09/202796 (podáno 22. května 1997); US 09/384339 (podáno 26. srpna 1999); a US 09/383755 (podáno 26. srpna 1999); a sloučenin popsaných a nárokovaných v následujících patentových (Provisional) přihláškách US 60/168207 (podáno

30. listopadu 1999); US 60/170119

10. prosince 1999); US 60/177718 (podáno 21. US 60/168217 (podáno 30. listopadu 1999) a (podáno 1. května 2000), přičemž obsahy (podáno ledna 2000);

US 60/200834 jednotlivých

01-3306-02-Ma

přihlášek a „Provisional přihlášek jsou zde uvedeny formou odkazů.

Sloučeninu obecného vzorce 1 lze rovněž použit s dalším činidly použitelnými při léčbě abnormálního buněčného růstu nebo rakoviny, například s činidly, která jsou schopna zesilovat protinádorové imunitní odezvy, přičemž takovými činidly jsou například CTLA4 (cytotoxické lymfocytové antigenové 4) protilátky, a s dalšími činidly, která jsou schopna blokovat CTLA4; a s antiproliferačními činidly, jakými jsou například další inhibitory farnesylproteintransferázy, například inhibitory farnesylproteintransferázy popsané v odkazech citovaných ve výše uvedené části týkající se „dosavadního stavu techniky. Specifické CTLA4 protilátky, které lze použít v rámci vynálezu, zahrnují protilátky popsané v patentové (Provisional) přihlášce US 60/113 647 (podáno 23. prosince 1998), jejíž obsah je zde uveden formou odkazu.

Výraz „abnormální buněčný růst, jak je zde použit, není-li stanoveno jinak, označuje buněčný růst, který je nezávislý na normálních regulačních mechanismech (např., ztráta kontaktní inhibice). Abnormální růst zahrnuje: (1) abnormální růst nádorových buněk (nádorů), které proliferují exprimací mutované tyrosinkinázy nebo nadměrnou expresí receptorové tyrosinkinázy; (2) abnormální růst benigních a maligních buněk dalších proliferačních onemocnění, při kterých dochází k aberantní aktivaci tyrosinkinázy; (4) abnormální růst veškerých nádorů, které proliferují receptorovými tyrosinkinázami; (5) abnormální růst veškerých nádorů, které proliferují aberantní aktivací serin/threoninkinázy; a (6) abnormální růst benigních a maligních buněk u dalších proliferačních onemocnění, u kterých dochází k aberantní aktivaci serin/threoninkinázy.

• 0 · ·

000 >000

01-3306-02-Ma

Výraz „léčba, jak je zde použit, není-li stanoveno jinak, znamená reverzní, zmírňující, inhibiční vývoj nebo prevenci poruchy nebo stavu, v souvislosti se kterými je výraz „léčba použit, nebo znamená reverzní, zmírňující, inhibiční vývoj nebo prevenci jednoho nebo více příznaků této poruchy nebo stavu.

Výraz „atom halogenu, jak je zde použit, není-li stanoveno jinak, zahrnuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Výhodným atomem halogenu je atom fluoru a atom chloru.

Výraz „alkylová skupina, jak je zde použit, není-li stanoveno jinak, zahrnuje nasycené jednovazné uhlovodíkové radikály mající přímý, cyklický (včetně mono- nebo multicyklického) nebo větvený zbytek. Je zřejmé, že uvedená alkylová skupina, aby zahrnovala cyklické zbytky, musí obsahovat alespoň tři atomy uhlíku.

Výraz „cykloalkylová skupina, jak je zde použit, není-li stanoveno jinak, zahrnuje nasycené jednovazné uhlovodíkové radikály mající cyklické (včetně mono- nebo multicyklických) zbytky.

Výraz „alkenylová skupina, jak je zde použit, není-li stanoveno jinak, zahrnuje alkylové skupiny, jak jsou definovány výše, které mají alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.

Výraz „alkynylová skupina, jak je zde použit, není-li stanoveno jinak, zahrnuje alkylové skupiny, jak jsou definovány výše, které mají alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík.

• · · · φ

·Φ·

·· ····

01-3306-02-Ma

Výraz „arylová skupina, jak je zde použit, není-li stanoveno jinak, zahrnuje organický radikál odvozený z aromatického uhlovodíku odtržením jednoho atomu vodíku, jakým je například fenylová skupina nebo naftylová skupina.

Výraz „alkoxyskupina, jak je zde použit, není-li stanoveno jinak, zahrnuje O-alkylové skupiny, kde alkylová skupina má výše definovaný význam.

Výraz „čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus, jak je zde použit, není-li stanoveno jinak, zahrnuje aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů, z nichž se každý zvolí z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, přičemž každá heterocyklické skupina má ve svém kruhovém systému 4 až 10 atomů. Nearomatické heterocyklické skupiny zahrnují skupiny, které mají ve svém kruhovém systému pouze 4 atomy, ale aromatické heterocyklické skupiny musí mít ve svém kruhovém systému alespoň 5 atomů. Heterocyklické skupiny zahrnují benzenové kondenzované kruhové systémy a kruhové systémy substituované jedním nebo více oxozbytky. Příkladem čtyřčlenné heterocyklické skupiny je azetidinylová skupina (odvozená od azetídinu). Příkladem pětičlenné heterocyklické skupiny je thiazolylová skupina a příkladem desetičlenné heterocyklické skupiny je chinolinylová skupina. Příklady nearomatických heterocyklických skupin jsou pyrrolidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydrothienylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrothiopyranylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, thioxanylová skupina, piperazinylová skupina, azetidinylová skupina, oxetanylová skupina, thietanylová skupina, homopiperidinylová skupina, oxepanylová skupina, thiepanylová skupina, oxazepinylová skupina, diazepinylová skupina, thiazepinylová skupina,

01-3306-02-Ma ·· ···· ·· 99

1,2,3,6-tetrahydropyridinylová skupina, 2-pyrrolinylová skupina, 3-pyrrolinylová skupina, indolinylová skupina,

Jí-pyr any lová skupina, 4íí-pyranylová skupina, dioxanylová skupina, 1,3-dioxolanylová skupina, pyrazolinylová skupina, dithianylová skupina, dithiolanylová skupina, dihydropyranylová skupina, dihydrothienylová skupina, dihydrofuranylová skupina, pyrazolidinylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, 3-azabicyklo[3.1.0]hexanylová skupina, 3-azabicyklo[4.1.0]heptanylová skupina, 3H- indolylová skupina a chinolizinylová skupina. Příklady aromatických heterocyklických skupin jsou pyridinylová skupina, imidazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, pyrazinylová skupina, tetrazolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyrrolylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, indolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzofuranylová skupina, cinnolinylová skupina, indazolylová skupina, indolizinylová skupina, ftalazinylová skupina, pyridazinylová skupina, triazinylová skupina, isoindolylová skupina, pteridinylová skupina, purinylová skupina, oxadiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, furazanylová skupina, benzofurazanylová skupina, benzothiofenylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, naftyridinylová skupina a furopyridinylinylová skupina. Uvedené skupiny, které jsou odvozeny od sloučenin výše uvedeného seznamu, mohou být navázány tam, kde je to možné, přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku. Například skupinou odvozenou od pyrrolu může být pyrrol-1-ylová skupina (N-navázání) nebo pyrrol-3-ylová skupina (C-navázání).

01-3306-02-Ma

Výraz „Me znamená ethylovou skupinu a „Ac methylovou skupinu, „Et znamená znamená acetylovou skupinu.

Ve výše uvedené definici X¹ se mohu -(CR¹R²)_m- a (CR¹⁶R¹⁷)k zbytky a další podobné zbytky, které jsou naznačeny výše ve svých definicích R¹, R², R¹⁶ a R¹⁷, v případě každého opakování dolního indexu (tj . m, k atd.) vyššího než 1 lišit. Takže -(CR¹R²)_tn- může, v případě že m znamená 2, zahrnovat -CH₂C(Me)(Et)-.

Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl (soli), jak je zde použit, není-li stanoveno jinak, zahrnuje soli kyselinových nebo bazických skupin, které mohou být ve sloučeninách podle vynálezu přítomny. Sloučeniny podle vynálezu, které jsou bazické povahy, jsou schopny tvořit širokou škálu solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, které lze použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin takových basických sloučenin jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli kyselin, tj . soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jakými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, bisulfát, fosfát, kyselý fosfát, isonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, tartrát, pantothenát, bitartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukuronát, sacharát, formiát, benzoát, glutamát, methansulf onát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát [tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoát)]. Sloučeniny podle vynálezu, které zahrnují bazický zbytek, jakou je například aminoskupina, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s různými aminokyselinami, kromě výše zmíněných kyselin.

·· · ·

·· ···· • · · • · ·

01-3306-02-Ma

Sloučeniny podle vynálezu, které jsou kyselinové povahy, jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmakologický přijatelnými kationty. Příklady takových solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, a zejména vápenaté, hořečnaté, sodné a draselné soli sloučenin podle vynálezu.

Určité funkční skupiny obsažené ve sloučeninách podle vynálezu mohou být substituovány bioisosterickými skupinami, tj . skupinami, které mají podobné prostorové nebo elektronové požadavky jako mateřská skupina ale vykazují odlišné nebo zlepšené fyzikálně chemické nebo jiné vlastnosti. Vhodné příklady jsou odborníkům v daném oboru známy a zahrnují neomezujícím způsobem zbytky popsané v Patini a kol., Chem. Rev, 1996, 96, str. 3147 až 3176 a ve zde uvedených odkazech.

Sloučeniny podle vynálezu mají asymetrická centra a proto existují v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Vynález se týká použití všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin podle vynálezu a jejich směsí a všech farmaceutických kompozic a způsobů léčby, které je mohou využívat nebo obsahovat.

Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou rovněž existovat jako tautomery. Vynález se týká použití všech těchto tautomerů a jejich směsí.

Vynález rovněž zahrnuje isotopicky značené sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a proléčiva, která jsou identická se sloučeninami obecného vzorce 1, ale ve skutečnosti mají jeden nebo více atomů nahrazených atomem, který má atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo jiné než jakou je atomová hmotnost nebo

• ·

0

01-3306-02-Ma hmotnostní číslo zpravidla se vyskytující v přírodě. Příklady isotopů, které lze zabudovat do sloučenin podle vynálezu, zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jakými jsou například ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷0, ³⁵S, ¹⁸F, respektive ³⁶C1. Sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, které obsahují výše zmíněné isotopy a/nebo další isotopy dalších atomů, spadají do rozsahu vynálezu. Určité isotopicky značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny, do kterých se zabudují radioaktivní isotopy, jakými jsou například ³H a ¹⁴C, jsou použitelné při lékařských testech a/nebo testech distribuce ve tkáni.

Tritiované, tj . ³H isotopy, a isotopy uhlíku 14, tj . ¹⁴C isotopy, jsou zvláště výhodné pro svou snadnou přípravu a detekovatelnost. Určité terapeutické výhody plynoucí z vyšší metabolické stability, například zvýšení in vivo poločasu života nebo redukci dávkových požadavků, může potom rovněž poskytnout substituce těžšími isotopy, jakými jsou například deuterium, tj . ²H, a mohou být tedy za určitých okolností výhodné. Isotopicky značené sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu a jejich proléčiva lze obecně připravit prováděním postupů popsaných v níže uvedených reakčních schématech a/nebo v části týkající se příkladných provedení vynálezu, při nichž se namísto isotopicky neznačeného reakčního činidla použije snadno dostupné isotopicky značené reakční činidlo.

Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující proléčiva sloučenin obecného vzorce 1 a způsoby léčby bakteriálních infekcí, které spočívají v podání proléčiv sloučenin obecného vzorce 1. Sloučeniny obecného vzorce 1, které mají volné aminoskupiny, amidoskupiny,

01-3306-02-Ma hydroxyskupiny nebo karboxylové skupiny, lze převést na proléčiva. Proléčiva zahrnují sloučeniny, ve kterých je aminokyselinový zbytek nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (např. dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků kovalentně navázán přes amidovou nebo esterovou vazbu na volnou aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu odvozenou z karboxylové kyseliny sloučenin obecného vzorce 1.. Aminokyselinové zbytky zahrnují neomezujícím způsobem 20 přirozeně se vyskytujících aminokyselin běžně označovaných symboly s třemi písmeny a rovněž zahrnují 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin, kyselinu gama-aminobutyrovou, citrullinhomocystein, homoserin, ornithin a methioninsulf on. Do rozsahu vynálezu rovněž spadají další typy proléčiv. Volné karboxylové skupiny lze například derivovat jako amidy nebo alkylestery. Volné hydroxyskupiny lze derivovat za použití skupin zahrnujících neomezujícím způsobem hemisukcináty, fosfátestery, dimethylaminoacetáty a fosforyloxymethyloxykarbonyly, jak je naznačeno v

Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, str. 115. Do rozsahu vynálezu dále spadají karbamátová proléčiva hydroxyskupin a aminoskupin, jakými jsou karbonátová proléčiva, sulfonátestery a sulfátestery hydroxyskupin. Do rozsahu vynálezu rovněž spadají derivace hydroxyskupin na (acyloxy)methylethery a (acyloxy)ethylethery, kde může být acylovou skupinou alkylesterová skupina, případně substituovaná skupinami zahrnujícími neomezujícím způsobem etherovou funkční skupinu, aminovou funkční skupinu a funkční skupinu odvozenou z karboxylové kyseliny, nebo kde je acylovou skupinou výše popsaný ester aminokyseliny. Proléčiva tohoto typu jsou popsána v J. Med. Chem. 1996, 39, str. 10. Volné aminy lze rovněž derivovat na amidy, sulfonamidy nebo fosfonamidy. Všechny tyto zbytky proléčiv

01-3306-02-Ma

mohou mít v sobě zabudovány skupiny zahrnující neomezujícím způsobem etherovou funkční skupinu, aminovou funkční skupinu a funkční skupinu odvozenou od karboxylových kyselin.

• ···· · ·· ·· ···· ·· · ······ · • ··· · · · · · ·

01-3306-02-Ma • · · · ···· ··· ·· ·· ··

Reakční schéma 1

01-3306-02-Ma

Obecné syntetické metody, které lze použít pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jsou poskytnuty v patentu US 5 747 498 (uděleno 5. května 1998), v patentové přihlášce US 08/953078 (podáno 17. října 1997), ve WO 98/02434 (publikováno 22. ledna 1998), ve WO 98/02438 (publikováno 22. ledna 1998), ve WO 96/40142 (publikováno 19. prosince 1996), ve WO 96/09294

6. března 1996), ve 30. ledna 1997), ve 27. července 1995) a (publikováno (publikováno (publikováno (publikováno ve

WO 97/03069 WO 95/19774

WO 97/13771

17. dubna 1997). Další postupy jsou popsány v patentových přihláškách US 09/488 350 (podáno 20. ledna 2000) a US 09/488 378 (podáno 20. ledna 2000) . Obsahy uvedených patentů a patentových přihlášek jsou zde zabudovány formou odkazů. Určité výchozí materiály lze připravit odborníkům v daném oboru známými postupy, a stejně tak lze provádět i určité syntetické modifikace. Standardní postup pro přípravu 6-jodchinazolinonu je popsán v Stevenson, Τ. Μ. , Kazmierczak, F., Leonard, N. J., J. Org. Chem. 1986, 51, 5, str. 616. Způsoby navázání kyseliny borité za katalýzy palladia jsou popsány v Miyaura, Ν., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7, str. 513. Způsoby navázání podle Hecka za katalýzy palladia jsou popsány v Heck a kol. Organic Reactions, 1982, 27, str. 345 nebo v Cabri a kol. Acc. Chem. Res. 1995, 28, str. 2. Způsob navázání koncových alkynů na arylhalogenidy lze například nalézt v Castro a kol. J. Org. Chem. 1963, 28, str. 3136. nebo v Sonogashira a kol. Synthesis, 1977, str. 777. Syntézu koncového alkynu lze provádět za použití vhodně substituovaných a/nebo chráněných aldehydů způsobem popsaným v Colvin, E. W. J. a kol. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977, str. 869; v Gilbert, J. C. a kol. J. Org.

01-3306-02-Ma	• • · • • • • · · 36	• · · · · • · · • · · · • ·	• · · · · · · • · · · • · · · · • · · · · ·· ·· ··
Chem. , 47 , str. 10 ,	1982	; v Hauske, J	. R. a	kol. Tet.
Lett., 33, 26, 1992,	str.	3715; v Ohira,	S. a kol	. J. Chem.
Soc. Chem. Commun.,	9, 1992, str. 721;	Trošt,	Β. M. J.
Amer. Chem. Soc., 119, 4,	1997, str. 698	; nebo v	Marshall,
J. A. a kol. J. Org.	Chem.	, 62, 13, 1997,	str. 4313.
Alternativně	lze	koncové alkyny	připravit
dvoustupňovým postupem.	Nejprve	se ke	vhodně

substituovanému a/nebo chráněnému aldehydu přidá lithiový aniont TMS (trimethylsilyl) acetylenu způsobem popsaným v Nakatani, K. a kol. Tetrahedron, 49, 9, 1993, str. 1901.

Pro izolaci meziproduktu, jakým je koncový alkylen lze následně použít způsob odstranění ochranné skupiny pomocí báze, který je například popsán v Malacria, M.; Tetrahedron, 33, 1977, str. 2813; nebo v White, J. D. a kol. Tet. Lett., 31, 1, 1990, str. 59.

Výchozí materiály, jejichž syntéza není výše konkrétně popsána, jsou buď komerčně dostupné nebo je lze připravit za použití odborníkům v daném oboru známých metod.

U všech reakcí diskutovaných nebo naznačených ve výše uvedených reakčních schématech není tlak, pokud není konkrétně uveden, pro danou reakci významný. Zpravidla jsou přijatelné tlaky přibližně od 0,5 kPa do přibližně 5 kPa a okolní tlak, tj. přibližně 1 kPa, je považován za výhodný.

Pokud jde o výše uvedené reakční schéma 1, lze sloučeninu obecného vzorce 1 připravit navázáním sloučeniny obecného vzorce D, ve kterém mají R⁴ a R⁵ výše definované významy, na amin obecného vzorce E,kde R¹, R³a R¹¹ výše uvedené významy, v bezvodém rozpouštědle, zejména v rozpouštědle zvoleném z DMF (N, N-dimethylformamid), DME (ethylenglykoldimethylether), DCE (dichlorethan), terč.01-3306-02-Ma

R., Saldana, Μ., Walls, str. 147; nebo ve výše butanolu a fenolu, nebo ve směsi uvedených rozpouštědel, při teplotě, která se pohybuje v rozmezí přibližně od 50 °C do 150 °C, přičemž reakce probíhá 1 h až 48 h. Heteroaryloxyaniliny obecného vzorce E lze připravit odborníkům v daném oboru známými způsoby, například redukcí odpovídajících nitro meziproduktů. Redukci aromatických nitroskupin lze provádět způsoby naznačenými v Brown, R. Κ. , Nelson, N. A. J. Org. Chem. 1954, str. 5149; v Yuste, F. , Tet. Lett. 1982, 23, 2, zmiňované WO 96/09294. Vhodné heteroaryloxynitrobenzenové deriváty lze připravit z halogenovaných nitrobenzenových prekurzorů nukleofilní záměnou, při které se halogenid nahradí vhodným alkoholem způsobem popsaným v Dinsmore, C. J. a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 10, 1997, str. 1345; v Loupy, A. a kol.,

Synth. Commun., 20, 18, 1990, str. 2855; nebo v Brunelle, D. J. , Tet. Lett., 25, 32, 1984, str. 3383. Sloučeniny obecného vzorce E, kde R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku lze připravit redukční aminaci mateřského anilinu pomocí R¹CH(O). Sloučeninu obecného vzorce D lze připravit ošetřením sloučenin obecného vzorce C, kde Z¹ znamená aktivační skupinu, jakou je například atom bromu, atom jodu,-N₂ nebo -OTf (což je -OSO₂CF₃) , nebo prekurzoru aktivační skupiny, jakým je například NO₂, NH₂ nebo OH, vazebným partnerem, jakým je například koncový alkyn, koncový alken, vinylhalogenid, vinylstannan, vinylboran, alkylboran nebo s reakčním činidlem na bázi alkylzinku nebo alkenylzinku. Sloučeninu obecného vzorce C lze připravit ošetřením sloučeniny obecného vzorce B chloračním reakčním činidlem, jakým je například POC1₃, SOC1₂ nebo C1C(O)C(O)Cl/DMF v halogenovaném rozpouštědle při teplotě, která se pohybuje přibližně od 60 °C do 150 °C a ošetření trvá přibližně 2 h až 24 h. Sloučeniny obecného vzorce B • · ··

01-3306-02-Ma lze připravit ze sloučenin obecného vzorce A, kde má Z¹ výše popsaný význam a Z² znamená NH₂, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo OH, některým z postupů popsaných ve výše uvedené WO 95/19774.

Libovolnou sloučeninu obecného vzorce 1 lze převést na další sloučeninu obecného vzorce 1 standardními úpravami na R⁴ skupině. Tyto úpravy jsou odborníkům v daném oboru známy a zahrnují a) odstranění ochranné skupiny metodami naznačenými v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley and Sons, New York, 1991; b) náhradu odstupující skupiny (halogenidu, mesylátu, tosylátu atd.) primárním nebo sekundárním aminem, thiolem nebo alkoholem za vzniku sekundárního nebo terciálního aminu, thioetheru, respektive etheru; c) ošetření fenyl (substituovaný fenyl) karbamátů primárním nebo sekundárním aminem za vzniku odpovídající močoviny, viz například Thavonekham, B a kol. Synthesis (1997) , 10, str. 1189; d) redukci propargyl- nebo homopropargylalkoholů nebo pomocí N-BOC chráněných primárních aminů na odpovídající B-allylové nebo B-homoallylové deriváty pomocí nátriumbis(2-methoxyethoxy)aluminumhydridů (červeň-Al) způsobem popsaným v Denmark, S. E.; Jones, Τ. K. J. Org. Chem. (1982) 47, str. 4595 až 4597 nebo v van Benthem, R. A. Τ. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994), str. 368 až 370; e) redukci alkynů na odpovídající Z-alkenové deriváty pomocí plynného vodíku a Pd katalyzátoru způsobem popsaným v Tomassy, B. a kol. Synth. Commun. (1998), 28, str. 1201; f) ošetření primárních a sekundárních aminů isokyanátem, kyselým chloridem (nebo jiným aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny), alkyl/arylchlorformiátem nebo sulfonylchloridem za vzniku odpovídající močoviny, amidu, karbamátů nebo • · · · • · · • · * • · ·

01-3306-02-Ma sulfonamidů; g) redukční aminaci primárního nebo sekundárního aminu za použití R/^CHÍO); a h) ošetření alkoholů isokyanátem, kyselým chloridem (nebo dalším aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny), alkyl/arylchlorformiátem nebo sulfonylchloridem za vzniku odpovídajícího karbamátu, esteru, karbonátu nebo esteru sulfonové kyseliny.

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít asymetrické atomy uhlíku. Diastereomerní směsi lze separovat na jejich jednotlivé diastereomery na základě jejich rozdílných fyzikálně chemických vlastnosti odborníkům v daném oboru známými metodami, například chromatografií nebo frakční krystalizací. Enantiomery lze separovat převedením enantiomerních směsí na diastereomerní směs reakcí s vhodnou opticky aktivní sloučeninou (např. alkoholem), separací diastereomerů a převedením (např. hydrolýzou) jednotlivých diastereomerů na odpovídající čisté enantiomery. Všechny tyto isomery, včetně diastereomerních směsí a čistých enantiomerů, jsou považovány za součást vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce 1, které jsou zásadité povahy, jsou schopné tvořit s různými anorganickými a organickými kyselinami širokou škálu různých solí. Tyto soli musí být sice farmaceuticky přijatelné pro podání živočichům, nicméně v praxi je často žádoucí nejprve izolovat sloučeninu obecného vzorce 1 z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a následně tuto sůl jednoduchým způsobem převést zpět na volnou bazickou sloučeninu působením alkalického reakčního činidla a získanou volnou bázi teprve následně převést na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl kyseliny. Adiční soli kyselin připravené z bazických sloučenin podle vynálezu se

01-3306-02-Ma

snadno připraví reakcí bazické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené anorganické nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je například methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná sůl v pevném stavu. Požadovanou sůl kyseliny lze rovněž vysrážet z roztoku vodné báze v organickém rozpouštědle přidáním vhodné anorganické nebo organické kyseliny do uvedeného roztoku.

bazické soli farmakologický

Sloučeniny obecného vzorce 1, které jsou kyselinové povahy, jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmakologický přijatelnými kationty. Příklady takových solí zahrnují soli alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, a zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se připravují běžnými technikami. Chemické báze, které lze použít jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí podle vynálezu, jsou ty báze, které s kyselinovými sloučeninami obecného vzorce 1 tvoří netoxické bazické soli. Tyto netoxické zahrnují soli odvozené z takových přijatelných kationtů, jakými jsou sodík, draslík, vápník a hořčík atd. Tyto soli lze snadno připravit reakcí odpovídajících kyselinových sloučenin s vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologický přijatelné kationty a následným odpařením výsledného roztoku dosucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně je lze rovněž připravit smísením nižších alkanolových roztoků kyselinových sloučenin s alkoxidem požadovaného alkalického kovu a následně odpařením výsledného roztoku dosucha stejným způsobem jako v předchozím případě. V obou případech se pro zajištění kompletní reakce a maximálního výtěžku požadovaného finálního produktu výhodně použijí

01-3306-02-Ma ···· · ·· · · ···· • ······ φ »·· · · · · · · stechiometrická množství reakčních složek. Vzhledem k tomu, že jediná sloučenina podle vynálezu může obsahovat více než jednu kyselinovou nebo bazi-ckou část, mohou sloučeniny podle vynálezu v jediné sloučenině obsahovat jednu, dvě nebo tři soli.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory erbB rodiny onkogenních a protoonkogenních proteintyrosinkináz, zejména erbB2, a jsou tedy uzpůsobeny pro terapeutické použití jako antiproliferační činidla (například protirakovinová) u savců, zejména u lidí. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště použitelné při prevenci a léčbě široké škály různých lidských hyperproliferačních poruch, jakými jsou například maligní a benigní nádory jater, ledvin, močového měchýře, prsu, žaludku, vaječníků, konečníku, prostaty, slinivky, plic, vulvy, štítné žlázy, hepatické karcinomy, sarkomy, glioblastomy, nádory hlavy a krku a další hyperplastické stavy, jakými jsou například benigní hyperplazie kůže (například psoriáza) a benigní hyperplazie prostaty (BPH). Kromě toho se dá očekávat, že sloučenina podle vynálezu bude účinná proti určitému rozsahu leukémií a lymfoidních malignancí.

Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž použitelné při léčbě dalších poruch, na kterých se podílejí interakce mezi aberantním expresním ligandem a receptorem nebo aktivace nebo signalizační události související s různými proteintyrosinkinázami. Tyto poruchy mohou zahrnovat neuronové poruchy, gliové poruchy, astrocytové poruchy, poruchy hypothalamů, a stejně tak další glandulární poruchy, makrofágové poruchy, epiteliální poruchy, poruchy stromatu a poruchy týkající se dutiny blastocysty, na kterých se podílejí aberantní funkce, exprese, aktivace nebo

01-3306-02-Ma

signalizace erbB tyrosinkináz. Kromě toho mohou mít sloučeniny podle vynálezu terapeutické využití při zánětlivých, angiogenních a imunologických poruchách, na kterých se podílejí jak identifikované, tak ještě neidentifikované tyrosinkinázy, které jsou inhibovány sloučeninami podle vynálezu.

In vitro aktivitu sloučenin obecného vzorce 1 lze určit následujícím postupem.

Test c-erbB2 kinázy je podobný testu již popsanému v Schrang a kol. Anal. Biochem. 211, 1993, str. 233 až 239. 96Jamkové plotny Nunc MaxiSorp se potáhnou inkubací prováděnou přes noc při 37 °C se 100 ml na jamku 0,25 mg/ml Póly (Glu, Tyr) 4:1 (PGT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) v PBS (fosfátem pufrovaný solný roztok). Přebytek PGT se odstraní odsátím a plotna se třikrát propláchne proplachovacím pufrem (0,1% Tween 20 v PBS) . Reakce kinázy se provádí v 50 ml 50 mM HEPES (pH 7,5) obsahujících 125 mM chloridu sodného, 10 mM chloridu hořečnatého, 0,1 mM orthovanadátu sodného, 1 mM ATP, 0,48 mg/ml (24 ng/jamka) c-erbB2 intracelulární domény. Intracelulární doména erbB2 tyrosinkinázy (aminokyseliny 674 až 1255) se exprimuje jako GST fúzní protein v bakuloviru a purifikuje navázáním na glutathionem potažené kuličky a eluací. Přidá se sloučenina v DMSO (dimethylsulfoxid), čímž se získá finální koncentrace DMSO přibližně 2,5 %. Fosforylace se zahájí přidáním ATP (adenosintrifosfát) a probíhá 6 min při teplotě místnosti za konstantního protřepávání. Reakce kinázy je ukončena odsátím reakční směsi a následným propláchnutím proplachovacím pufrem (viz výše). Fosforylovaný PGT se měřil po 2 5 min inkubace s 50 ml na jamku HRP-konjugovaný PY54 (Oncogene Science Inc. Uniondale, NY) antifosfotyrosinové protilátky naředěné do

01-3306-02-Ma ··· ·· ♦ ·

0,2 mg/ml v blokačním pufru (3% BSA a 0,05% Tween 20 v PBS). Protilátka se odstraní odsátím a plotna se čtyřikrát propláchne proplachovacím pufrem. Vývoj kolorimetrického signálu se způsobí přidáním TMB Microwell peroxidázového substrátu (Kirkegaard and Perry, Gaithersburg, MD) , 50 ml na jamku, a zastaví přidáním 0,09M kyseliny sírové, 50 ml na jamku. Fosfotyrosin se stanoví měřením absorbance při 450 nm. Kontrolním signálem je zpravidla 0,6 až 1,2 jednotek absorbance, přičemž v jamkách bez PGT substrátu není v podstatě žádné pozadí, a během desetiminutové inkubace je přímo závislý na čase. Jako inhibitory jsou identifikovány sloučeniny, které redukují signálu oproti signálu, který je naměřen v jamkách bez inhibitoru a určí se IC₅₀ hodnoty, které odpovídají koncentraci sloučeniny potřebné pro 50% inhibici. Zde uvedené příklady sloučenin, které odpovídají obecnému vzorci 1 mají IC₅₀ hodnoty <10 μΜ proti erbB2 kináze.

Aktivity sloučenin obecného vzorce 1 in vivo lze určit jako míru inhibice růstu nádoru testovanou sloučeninou v porovnání s kontrolní sloučeninou. Inhibiční účinky různých sloučenin na růst nádoru se měří metodou podle Corbetta T. H. a kol., „Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with Notě on Carcinogen Structure, Cancer Res., 35, str. 2434 až 2439 (1975) a Corbett Τ. Η. , a kol., „A Mouše Colon-tumor Model for Experimental Therapy, Cancer Chemother. Rep. (část 2) , 5, str. 169 až 186 (1975) s mírnými modifikacemi. Nádory se indukují subkutánní (sc) injekcí 1 až 5 milionům log fáze kultivovaných nádorových buněk (buňky myší FRE-ErbB2 nebo lidské buňky karcinomu vaječníků SK-OV3) suspendovaných v 0,1 ml RPMI 164 0 média do levého boku. Po uplynutí

01-3306-02-Ma ····· · ·· ······ • · · · · · · · · · • ··· · · · · · · • ·· ··«··· · • · · · · ···· ··· ··· ··· ·· ·· ·· dostatečně dlouhé doby pro to, aby se stal nádor rozeznatelným (velikost 100 mm³ až 150 mm³/průměr 5 mm až 6 mm) se testovaná zvířata (atymické samičky myší) ošetřily testované sloučeniny (formulované v koncentraci 10 mg/ml až 15 mg/ml v 5 Gelucire) intraperitoneální (ip) nebo orální (po) cestou, a to jednou nebo dvakrát denně po dobu 7 až 10 po sobě jdoucích dnů. Ve snaze určit protinádorový účinek se nádor změří v mm pomocí Vernierova kaliperu, přičemž měření se provádí ve směru dvou průměrů a velikost nádorů (mm³) se vypočte za použití rovnice:

velikost nádoru (mm³) = (délka x [šířka]²)/2, metodou podle Geran, R. I. a kol. „Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems, třetí vydání, Cancer Chemother, Rep. , 3, str. 1 až 104 (1972) . Výsledky jsou vyjádřeny jako procentická inhibice podle rovnice:

inhibice (β) = (TuWkontrola^-TuWtest) /luWkontrola 3C 100 S .

Implantace nádoru do boku poskytuje reprodukovatelnou závislost dávka/odezva pro širokou škálu různých chemoterapeutických činidel a způsob měření (průměr nádoru) je spolehlivou metodou pro určení rychlosti růstu nádoru.

Podání sloučeniny podle vynálezu (dále jen „účinná(é) sloučenina(y)) lze realizovat libovolným způsobem, který umožní dopravu sloučenin do místa účinku. Tyto metody zahrnují orální cesty, intraduodenální cesty, parenterální injekci (včetně intravenózní, subkutánní, intramuskulární, intravaskulární nebo infúze), topický a rektální způsob podání.

01-3306-02-Ma

Množství podané účinné sloučeniny bude záviset na léčeném objektu, závažnosti poruchy nebo stavu, rychlosti podání, schopnosti a povaze uvedené sloučeniny a úsudku lékaře, který uvedenou účinnou sloučeninu předepisuje. Nicméně obecně se účinná dávka pohybuje v rozmezí přibližně od 0,001 mg do 100 mg na 1 kg tělesné hmotnosti na den, výhodně přibližně od 1 mg/kg/den do 35 mg/kg/den, a to v jediné dávce nebo v dělených dávkách. V případě osoby s tělesnou hmotností 70 kg by toto množství činilo přibližně 0,05 g/den až přibližně 7 g/den, výhodně přibližně 0,2 g/den až přibližně 2,5 g/den. V některých případech mohou být více než odpovídající dávky nižší než spodní mez výše zmíněného rozmezí, zatímco v jiných případech lze použít i vyšší dávky bez toho, že by způsobovaly jakýkoliv škodlivý vedlejší účinek za předpokladu, že se tyto vyšší dávky nejprve rozdělí na několik menších dávek, které se následně podávaj i v průběhu celého dne.

Účinnou složku lze podávat jako samostatnou terapii nebo může být součástí terapie podání současně jedné nebo více dalších protinádorových látek, jakými jsou například látky zvolené z mytotických inhibitorů, například vinblastine; alkylačních činidel, například cis-platiny, karboplatiny a cyklofosfamidu; antimetabolitů, například 5-fluorouracil, cytosine arabinoside a hydroxymočovina nebo například jeden z výhodných antimetabolitů popsaný v evropské patentové přihlášce č. 239362, jakým je například kyselina N- (5- [17- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N- methylamino]-2-thenoyl)-1-glutamová;

inhibitorů růstového faktoru; inhibitorů buněčného cyklu; interkalačních antibiotik, například adriamycinu a bieomycinu; enzymů, například interferonu; a antihormonů, například antiestrogenů, jakým je například Nolvadex • · · · · • · · • ···

• · ·

01-3306-02-Ma (tamoxifen), nebo například antiandrogenů, jakým je například Casodex (4¹-kyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid). Takové společné léčby lze dosáhnout způsobem současného, následného nebo samostatného dávkování jednotlivých složek léčby.

Farmaceutická kompozice může mít například formu vhodnou pro orální podání, což je tableta, kapsle, pilulka, prášek, přípravky s dlouhodobým uvolňováním, roztok, suspenze; vhodnou pro parenterální injekci, což je sterilní roztok, suspenze nebo emulze; vhodnou pro topické podání, což je mast nebo krém; nebo vhodnou pro rektální podání, což je čípek. Farmaceutická kompozice může mít jednotkovou dávkovou formu vhodnou pro jedno podání přesných dávek. Farmaceutická kompozice bude obsahovat běžný farmaceutický nosič nebo excipient a jako účinnou složku sloučeninu podle vynálezu. Kromě toho může obsahovat další lékařská nebo farmaceutická činidla, nosiče, adjuvansy atd.

Příklady forem pro parenterální podání zahrnují roztoky nebo suspenze účinných sloučenin ve sterilních vodných roztocích, například ve vodném roztoku propylenglykolu nebo v roztocích dextrózy. Pokud je to žádoucí, potom mohou být tyto dávkové formy vhodně pufrovány.

Vhodné farmaceutické nosiče zahrnují inertní ředidla nebo plniva, vodu a různá organická rozpouštědla. Pokud je to žádoucí, mohou farmaceutické kompozice obsahovat další složky, jakými jsou například ochucovadla, pojivá, excipienty apod. V případě orálního podání tedy tablety obsahující různé excipienty, jako je například kyselina citrónová, mohou být použity s různými desintegračními ···· • ·· » · · · · • · • · • · • · *

01-3306-02-Ma činidly, jakými jsou například škrob, kyselina alginová a určité komplexní silikáty, a s vazebnými činidly, jakými jsou například sacharóza, želatina a arabská guma. Pro účely tabletace se často dále používají lubrikační činidla, jakými jsou například stearát hořečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastek. Pevné kompozice podobného typu lze rovněž použít v měkkých a tvrdých plněných želatinových kapslích. Výhodné materiály pro tyto účely zahrnují laktózu nebo mléčný cukr a polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Pokud jsou pro orální podání žádoucí vodné suspenze nebo elixíry, potom lze účinnou sloučeninu obsaženou v těchto suspenzích nebo elixírech kombinovat s různými sladidly nebo ochucovadly, barvícími složkami nebo barvivý a pokud je to žádoucí, s emulgačními činidly nebo suspendačními činidly a to vše následně s ředidly, jakými jsou voda, ethanol, propylenglykol, glycerin nebo jejich kombinace.

Způsoby přípravy různých farmaceutických kompozic se specifickým množstvím účinné složky jsou odborníkům v daném oboru známé nebo se stanou zřejmými, viz například Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. vydání (1975).

Níže uvedené příklady a přípravky dále ilustrují sloučeniny podle vynálezu a způsoby přípravy těchto sloučenin. Je tedy zřejmé, že následující příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky. Molekuly s jediným chirálním centrem uvedené v následujících příkladech existují, není-li stanoveno jinak, ve formě racemické směsi. Molekuly se dvěma nebo více chirálními centry existují, není-li stanoveno jinak, jako racemická směs

01-3306-02-Ma diastereomerů. Jednotlivé enantiomery a/nebo diastereomery lze získat odborníkům v daném oboru známými metodami.

Pokud je v následujících způsobech přípravy použita HPLC chromatografie, potom se, není-li stanoveno jinak, provádí za následujících obecných podmínek. Použitou kolonou je kolona ZORBAX RXC18 (vyrobena společností Hewlett Packard) o délce 150 mm a vnitřním průměru 4,6 mm. Pro vzorky se použil systém Hewlett Packard-1100. Použije se gradientovy rozpouštědlový způsob , počínaje 100% octanem amonným/kyselina octová jako pufr (0,2M) a po 10 min konče 100% acetonitrilem. V systému následně proběhne proplachovací cyklus sestávající z l,5min propláchnutí 100% acetonitrilem a následného 3min propláchnutí 100% pufrovacím roztokem. Průtok během této periody je konstantní, a to 3 ml/min.

V následujících příkladech „Et znamená ethylovou skupinu, „AC znamená acetylovou skupinu, „Me znamená methylovou skupinu, „ETOAC nebo „ETOAc znamená ethylacetátovou skupinu, „THF znamená tetrahydrofuran a „Bu znamená butylovou skupinu.

Příklady provedení vynálezu

Způsob A: Syntéza [3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)aminu (1):

Kyselina 4-(4-chlorchinazolin-6-ylethynyl)piperidin-1-karboxylová, terc.butylester:

Směs kyseliny 4-ethynylpiperidin-l-karboxylové, terc.butylesteru (1,12 g, 5,35 mmol), 4-chlor-6-jodchinazolinu (1,35 g, 4,65 mmol), dichlorbis(trifenylfosfin)• Φ Φ ·

01-3306-02-Ma

palladia(II) (0,16 g, 0,23 mmol), jodidu měďného (0,044 g, 0,23 mmol) a diisopropylaminu (0,47 g, 4,65 mmol) v bezvodém THF (20 ml) se 2 h míchá při teplotě místnosti a pod dusíkem. Po zahuštění se zbytek rozpustí v CH₂C1₂ (100 ml) , propláchne vodným roztokem NH₄C1 a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a po zahuštění poskytne surový produkt ve formě hnědého oleje. Chromatografickou

purifikací na	silikagelu za použití 20% EtOAc v	hexanu se
získá 1,63 g	(94% výtěžek) titulní sloučeniny	ve	formě
lepivého, žlutého oleje: ’Ή NMR (CDC13) δ 1,45	(s,	9H) ,
1,67-1,75 (m,	2H), 1,87-1,92 (m, 2H), 2,84	(m,	1H) ,
3,20-3,26 (m,	2H) , 3,78 (br d, 2H) , 7,88 (dd,	1H) ,	7,97
(d, 1H), 8,26	(d, 1H) , 9,00 (s, 1H) .

[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin:

Kyselina 4- (4-chlorchinazolin-6-ylethynyl)piperidin-1-karboxylová, terč.butylester (80 mg, 0,21 mmol) a 3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy) fenylamin (43 mg, 0,21 mmol) se vzájemně smísí v terč.butanolu (1 ml) a dichlorethanu (1 ml) a 20 min zahřívají v uzavřené lahvičce na 90 °C. Reakční směs se ochladí a ochlazenou směsí se nechá 5 min probublávat HCI (plynný). Potom se přidá EtOAc a po tomto přidání se objeví žlutá sraženina. Sraženina se jímá a po vysušení poskytne požadovaný produkt, tj. [3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin, ve formě žluté pevné látky (96 mg, 95% výtěžek): ^XH NMR (CDCls) δ 2,01 (m, 2H) , 2,22 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,75 (dd, 3H, JI = 8,7, J2 = 8,7 Hz), 8,06 (dd, J = 8,7 Hz), 8,10 (dd, JI = J2 = 8,7 Hz), 8,17 * ···· · ·· ·· ···· *· · ··«··· ·

01-3306-02-Ma i *”· · X 5 S . 2 í • · · · · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·· (m, 1H) , 8,60 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,80 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H); MS: M+l, 436,6.

Způsob B: Syntéza 2-chlor-N- (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamidu (2):

2-Chlor-N-[3-(4-chlorchinazolin-6-yl)prop-2-ynyl]acetamid:

2-Chlor-N-prop-2-ynylacetamid (385 mg; 2,93 mmol) a

4-chlor-6-jodchinazolin (850 mg; 1 ekviv.) se rozpustí v bezvodém THF a diisopropylaminu (296 mg; 0,41 ml; 1 ekviv.). Do této směsi se přidá 0,04 ekviv. jodidu měďného (22 mg) a Pd(PPh₃)₂Cl₂ (82 mg). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou (přibližně 20 h) . Rozpouštědlo se následně odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v CH₂C1₂. Tento roztok se přemístí do dělící nálevky a jednou propláchne nasyceným roztokem NH₄C1 a solankou, vysuší nad bezvodým Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstraní za vakua. Produkt se purifikuje chromatografií na silikagelu, kdy se jako eluční soustava použije 1:1 směs hexanů a EtOAc a jímají se frakce s Rf = 0,25. Získá se 2-chlor-N-[3-(4-chlorchinazolin-6-yl)prop-2-ynyl]acetamid ve formě ne zcela bílé pevné látky (454 mg; 53% výtěžek) : ¹H NMR (400 MHz; CDC1₃) δ 4,12 (2H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,2 Hz), 7,91-7,93 (1H, dd, J = 2, 6,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,34 (1H, d,

J = 1,6 Hz), 9,03 (1H, s).

Irms (M+): 294,0,

296,0, 298,1.

01-3306-02-Ma

- Chlor-N- (3-{4- [3-methyl-4- (pyridin-3-yloxy) fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid:

Směs 2-chlor-N- [3-(4-chlorchinazolin-6-yl)prop-2-ynyl]acetamidu (0,90 g, 3,05 mmol) a 3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylaminu (0,61 g, 3,05 mmol) v terc.BuOH/DCE (5,0/5,0 ml) se 40 min vaří pod zpětným chladičem pod dusíkem a zahustí. Zbytek se rozpustí v MeOH (2,0 ml) a za intenzivního míchání se přidá do EtOAc, čímž dojde k vysrážení HCl soli produktu ve formě bronzově hnědé pevné látky, která se jímá vakuovou filtrací, propláchne EtOAc a po dalším vysušení poskytne 1,24 g (82% výtěžek) 2-chlor-N-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamidu: -“Ή NMR (CD₃OD) δ 2,27 (s, 3H) ,

4,09 (S, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 7,07 (d, ÍH) , 7,51 (m, 2H) ,

7,60 (d, ÍH) , 7,70 (s, ÍH) , 7,78 (d, ÍH) , 8,05 (d, ÍH) ,

8,32 (m, 2H) , 8,67 (s, ÍH) , 8,75 (s, ÍH) ; MS m/z (MH⁺)

458,0.

Způsob C: Syntéza 2-dimethylamino-N-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamidu (3):

2-Dimethylamino-N- (3-(4- [3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid:

Do roztoku 2-chlor-N- (3-(4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamidu (99 mg, 0,20 mmol) v MeOH (5 ml) se přidá roztok dimethylaminu v THF (2 ml, 4,0 mmol). Výsledný roztok se 1 h vaří pod zpětným chladičem a pod dusíkem. Po zahuštění se zbytek dále suší, rozpustí v MeOH (1,0 ml) a 3 min se na něj působí plynným HCl. Výsledný roztok se za intenzivního

01-3306-02-Ma

míchání přidá do EtOAc, čímž se vysráží HCI sůl produktu ve formě žluté pevné látky, která se jímá vakuovou filtrací, propláchne EtOAc a po dalším sušení poskytne 110 mg (99%

výtěžek)	titulní sloučeniny: XH NMR	(CD3OD) δ 2,30	(s,	3H) ,
2,96	(s,	6H) , 4,03 (s,	2H) , 4,37	(S, 2H) , 7,27	(d,	1H) ,
7,72	(dt	, 1H), 7,81 (m,	1H), 7,84	(d, 1H) , 8,03	(dd,	1H) ,
8,06	(d,	1H) , 8,13 (dd,	1H), 8,59	(d, 1H) , 8,68	(s,	1H) ,
8,81	(s,	1H), 8,84 (s, 1H); MS m/z	(MH+) 467,3.

Způsob D: Syntéza 1-(3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-3-methylmočoviny (4):

1-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-3-methylmočovina:

Směs fenylesteru kyseliny (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)karbamové (0,1 g, 0,18 mmol) připraveného způsobem B, methylaminu (2,0M methanolovy roztok, 1 ml, 2 mmol) a DMSO (0,5 ml) se míchá přes noc při 80 °C. Rozpouštědla se odstraní za vakua (GeneVac HT-8) a zbytek se opět rozpustí v MeOH (přibližně 1 ml) . Plynný HCI se nechá probublávat roztokem a EtOAc, což vede k vysrážení požadovaného produktu. Filtrací se získá titulní sloučenina (80 mg, 90%

výtěžek)	ve formě	žluté	pevné látky: 1H NMR	(400 MHz,
CD3OD) δ	2,72 (3H,	S) , 2	,76 (3H, s) , 4,19 (2H,	s), 7,49
(1H, d,	J = 9 Hz) ,	7,84	(1H, d, J = 2 Hz) , 7,86	(1H, d,
J = 2 Hz)	, 7,92 (1H,	d, J	= 9 Hz), 8,12 (2H, m, J	= 2 Hz),

8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,60 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,74 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,87 (1H, s) ; LRMS (M⁺) : 473,0, 475,0, 476,0.

01-3306-02-Ma

Způsob E: Syntéza 3-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-en-l-olu (5):

3-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-en-l-ol:

Do roztoku 0,56 g (1,47 mmol) 3-{4-[3-methyl-4-(pyridin- 3 -yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-yn-1-olu (připraveného způsobem B) v 6 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 0,73 ml 65% hmotn. toluenového roztoku nátriumbis(2-methoxyethoxy)aluminumhydridu (červeň-Al,

2,3 5 mmol) v 1 ml THF. Reakční směs se 3 h míchá při teplotě místnosti. Po ochlazení na 0 °C se přidá dalších 0,73 ml červeň-Al roztoku v 1 ml THF. Po 1 h míchání při teplotě místnosti se směs ochladí po kapkách přidaným 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltrují a po odpaření poskytnou 650 mg. Chromatografie na 90 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí 96:4:0,1 chloroformu ku methanolu ku koncentrovanému hydroxidu amonnému poskytne 268 mg titulní

sloučeniny: 1	H NMR	(d6	DMSO): δ	9,79 (S, 1),	8,57	(m, 2),
8,35 (m, 2),	8,01	(m,	1), 7,80	(m, 3), 7,41	(m,	1), 7,29
(m, 1), 7,07	(d, J	= 8	,7 Hz, 1)	, 6,77 (d, J =	16,2	: Hz, i),
6,67 (m, 1),	5,04	(t,	J = 5,6	Hz, 1), 4,23	(m,	2), 2,23

(s, 3) .

Způsob F: Syntéza [3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl][6-(3-morfolin-4-ylpropenyl)chinazolin-4-yl]aminu (6) :

[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl][6-(3-morfolin-4-ylpropenyl)chinazolin-4-yl]amin:

• · · ·

01-3306-02-Ma

Do suspenze 0,035 g (0,091 mmol) 3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-en-l-olu v 0,5 ml methylenchloridu a 1 ml ethylendichloridu se přidá 1 ml thionylchloridu. Reakční směs se 1 h ohřívá na 100 °C a po odpaření rozpouštědel se získá [6-(3-chlorpropenyl)chinazolin-4-yl] [3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl]amin [MS: M⁺ 403,1], který se rozpustí v THF a použije přímo v následující reakci. Do roztoku [6-(3-chlorpropenyl)chinazolin-4-yl][3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl]aminu se přidá 0,10 ml morfolinu a 0,044 ml triethylaminu. Směs se ohřívá 16 h na 85 °C, ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi 10% vodný roztok uhličitanu draselného a ethylacetát. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem a sloučené organické vrstvy se suší a po odpaření rozpouštědel poskytnou 57 mg materiálu. Produkt se purifikuje na silikagelové přípravné desce, za použití eluční soustavy tvořené 96:4:0,1 směsí chloroformu ku methanolu ku koncentrovanému hydroxidu amonnému a poskytne 26 mg titulní sloučeniny: ^XH NMR (CDC1₃) δ 8,71 (s, 1) ,

8,33 (m, 2), 7,94 (s, 1), 7,80 (m, 2), 7,69 (s, 1), 7,58 (m, 1), 7,20 (m, 1), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1), 6,68 (d, J = 15,8 Hz, 1), 6,46 (m, 1), 3,79 (m, 4), 3,26 (m, 2), 2,63 (m, 4), 2,25 (s, 3).

Způsob G: Syntéza E-N- (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamidu (7):

terc.Butylester kyseliny E-(3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-ylJallyl)karbamové:

Do roztoku 7,53 ml 65% hmotn. toluenového roztoku nátriumbis(2-methoxyethoxy)aluminumhydridu (červeň-Al,

24,2 mmol) v 90 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 5,0 g

01-3306-02-Ma

terc.butylesteru kyseliny (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)karbamové ve formě pevné látky. Reakční směs se 2 h míchá při 0 °C, ochladí 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy se suší a odpařováním zbaví rozpouštědel. Surový materiál se purifikuje na 115 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené 80% ethylacetátem ku hexanům a poskytne 4,42 g terc.butylesteru kyseliny E-(3-(4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)karbamové: ^XH NMR (CDC1₃) δ 8,66 (s, 1), 8,24 (m, 1), 8,03 (m, 2), 7,77-7,65 (m, 3), 7,13 (m, 2), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1) , 6,54 (d, 1), 6,35 (m, 1), 4,9 (m, 1), 3,90 (m, 2), 2,52 (S, 3), 1,46 (S, 9) .

E-[6-(3-aminopropenyl)chinazolin-4-yl][3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl]amin:

Do roztoku 4,42 g terc.butylesteru kyseliny E-(3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)karbamové ve 21 ml tetrahydrofuranu se přidá 21 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se 3 h hodiny ohřívá na 60 °C, ochladí na teplotu místnosti a alkalizuje 10% vodným roztokem uhličitanu draselného. Do vodné směsi se přidá methylenchlorid a vysráží se pevná látka. Tato pevná látka se odfiltruje a po vysušení poskytne 2,98 g E-[6-(3-aminopropenyl)chinazolin-4-yl][3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy) fenyl] aminu: ¹H NMR (d₆ DMSO) δ 8,62 (s, 1), 8,53 (m, 1), 8,26 (m, 2), 7,99 (m, 1), 7,89 (m, 1),

7,77 (m, 1), 7,30 (m, 3), 6,67 (m, 2), 3,44 (m, 2), 2,47 (s, 3) .

• · · ·

01-3306-02-Ma

E-N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamid:

Směs 14,4 μΐ (0,25 mmol) kyseliny octové a 40,3 mg (0,33 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu ve 2 ml methylenchloridu se 10 min míchá a ošetří 100,3 mg E-[6-(3-aminopropenyl)chinazolin-4-yl][3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl]aminu. Reakční směs se nechá přes noc míchat při teplotě místnosti. Sraženina, která se vytvoří, se odfiltruje a chromatograficky purifikuje na silikagelu za použití elučního gradientu 6% až 10% methanol ku chloroformu, čímž se získá 106 mg titulní sloučeniny: t.t. 254 °C až 256 °C; NMR (d₆ DMSO) δ 9,88 (s, 1), 8,58 (s, 1), 8,48 (m, 1), 8,20 (m, 3), 7,95 (m, 1), 7,83 (m, 1),

7, 71 (d, J = 8,7 Hz, 1), 7,24 (m, 2), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1), 6,61 (d, J = 16,2 Hz, 1), 6,48 (m, 1), 3,90 (m, 2).

Způsob H: Kyselina E-2S-methoxymethylpyrrolidin-l-karboxylová, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid (8) :

Do míchaného roztoku 0,125 g (0,31 mmol) E-[6-(3-aminopropenyl)chinazolin-4-yl][3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl]aminu (připraveného způsobem G) v 1 ml dichlormethanu se při 0 °C přidá 60,3 μΐ (0,34 mmol) Hunigovy báze a následně po kapkách roztok 48,2 μΐ (0,34 mmol) 4-chlorfenylchlorformiátu v 1 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 30 min a následně se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 2 ml dimethylsulfoxidu a přidá se 123 μΐ (0,94 mmol) bezvodého (5)-(+)-2-(methoxymethyl)pyrrolidinu. Reakční směs se 3 h míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do 10% uhličitanu draselného a extrahuje ethylacetátem. Organická

01-3306-02-Ma vrstva se několikrát propláchne vodou a dvakrát solankou.

Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným a redukuje za vzniku surového materiálu. Tento materiál se purifikuje na 90 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené 96:4:0,1 směsí chloroformu ku methanolu ku

hydroxidu amonnému	a	poskytne	75 mg (0,14	mmol)	titulní
sloučeniny: '“Ή NMR	(d6	DMSO) δ	9,83 (s, 1) ,	8,56	(s, 2),
8,21 (d, 1), 7,95	(d,	1), 7,80	(d, 1), 7,50	(d,	1), 7,25

(m, 2), 7,01 (d, 1), 6,63 (d, 1), 6,53 (m, 1), 3,95 (m, 2), 3,40 (dd, 1), 3,28 (s, 3), 2,49 (s, 3), 2,24 (s, 3), 1,85 (m, 4) .

Způsob I: E-2-Hydroxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)isobutyramid (9):

Do roztoku 0,170 g (0,42 mmol) E-[6-(3-aminopropenyl)chinazolin-4-yl] [3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy) fenyl] aminu (připraveného postupem G) v 1 ml dichlormethanu se při 0 °C přidá 65 μΐ (0,47 mmol) triethylaminu a následně roztok 65 μΐ (0,45 mmol) 2-acetoxyisobutyrylchloridu v 1 ml dichlormethanu. Reakční směs se 1 h míchá při 0 °C. Směs se ochladí po kapkách přidaným 10% uhličitanem draselným. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem a sloučené organické vrstvy se propláchnou solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří. Surový materiál se purifikuje na 90 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené 96:4:0,1 směsí chloroformu ku methanolu ku hydroxidu amonnému za vzniku 2-acetoxy-N- (3{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin- 6 -yl } allyl ) isobutyramidu. Do roztoku tohoto materiálu ve 2 ml methanolu se po kapkách přidá roztok 41 mg (3,02 mmol) uhličitanu draselného v 0,5 ml vody. Roztok se

01-3306-02-Ma h míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a chloroform. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje chloroformem a sloučené organické vrstvy se propláchnou solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a po odpaření poskytnou 100 mg titulní sloučeniny (47% výtěžek): hí NMR (d₆ DMSO) δ 9,78 (s, 1), 8,50 (s, 1), 8,48 (S, 1), 8,15 (d, 1), 7,95 (m, 2), 7,65 (m, 3), 7,21 (m, 2), 6,96 (d, 1), 6,56 (dt, 1), 3,92 (t, 2), 2,46 (s, 3), 2,1.

Způsob J: Syntéza kyseliny Z-cyklopropankarboxylové, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amidu

Z-[6-(3-Aminopropenyl)chinazolin-4-yl][3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl]amin:

Roztok kyseliny (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)karbamové, terc.butylesteru (1 g, 2,01 mmol) se vyjme v methanolu (20 ml) , přidá se palladium na uhlíku (50 mg) a výsledná suspenze se podrobí osmihodinové hydrogenaci při tlaku 0,27 MPa. Potom se suspenze přefiltruje přes vložku celíte a filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku Z-alkenové sloučeniny. Ta se vyjme v methanolu a přidá se HCI (plynný) . Odpařením rozpouštědla se následně získá Z-[6-(3-aminopropenyl) chinazolin-4-yl][3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl]amin ve formě hydrochloridové soli. Tato sůl se vyjme v CH₂C1₂ a míchá se společně s Na₂CO₃, přefiltruje a po odpaření rozpouštědla poskytne přibližně 700 mg volného aminu: ^TH NMR (CD₃OD) δ 8,49 (s, 1), 8,31 (s, 1) ,

8,07 (m, 1), 7,78 (S, 2H), 7,72 (m, IH), 7,67 (s, IH), 7,58 (d, J = 10,5 Hz, IH) , 7,25 (m, 2H) , 6,99 (m 2H) , 5,88 (m, IH), 3,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); MS: M+l, 399,3.

» · · · »

»♦·

01-3306-02-Ma

Kyselina Z-cyklopropankarboxylová, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid

Z-[6-(3-Aminopropenyl)chinazolin-4-yl][3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl]amin (100 mg, 0,25 mmol) se vyjme v DMF (3 ml) , přidá se HATU (143 mg, 0,38 mmol) a kyselina cyklopropankarboxylová, (36 mg, 0,42 mmol) a výsledný roztok se nechá 18 h míchat. Potom se přidá voda, reakční směs se extrahuje methylenchloridem, organický extrakt se propláchne solankou a suší nad bezvodým Na₂SO₄. Po zahuštění za vakua se surový materiál podrobí purifikaci na preparativní HPLC (reverzní fáze, 5% až 40% CH₃CN-H₂O) , čímž se získá 46 mg titulní sloučeniny: ¹H NMR (CD₃OD) δ

8.77 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 8,00 (m, 1H) ,

7.77 (m, 3H) , 7,55 (m, 2H) , 7,07 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6,76 (d, J = 13 Hz, 1H) , 5,95 (m, 1H) , 4,2 (br nerozlišené m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 2,3 (s, 3H) , 1,59 (br nerozlišené m, 1H) , 1,16 (br nerozlišené m, 1H) , 0,79 (m, 3H) ; MS: M+1

466,3 .

Následující příklady se připravily za použití výše popsaných způsobů.

* φ··· · φφ φφ φφφφ ·· · ···♦·♦ φ •φφφ φφφ φφφ

01-3306-03-Ma

Tabulka I φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ

Příklad δ.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
10	( + ) [3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	436,0	4,48
11	1-(3-{4- [3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3 -yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-3-cyklopropylmočovina	D	499,0	5,74
12	N- (3-{7-Chlor-4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-acetamid	B	492,0	6,07
13	N-(3-(7-Chlor-4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-acetamid	B	472,2	5,79
14	Exo-6-Hydroxymethyl-3 -azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	D	555,0	5,19
15	1-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-3-(2-fluorethyl)močovina	D	505,0	5,65
16	1-(3-{4[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-3 -(2-hydroxyethyl)močovina	D	503,0	4,98
17	3-{4[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolinylethynyl)piperidin-3-ol	A	452,0	4,01
18	2- (2-Hydroxyethylsulfanyl)-N-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin- 3- yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	C	500,0	4,87

01-3306-03-Ma ·♦·

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
19	N-(3-{4-[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-(2-hydroxyethylsulfanyl)acetamid	C	520,0	5,15
20	(±)[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl](6-morfolin-2-ylethynylchinazolin-4-yl) amin	A	438,0	4,29
21	2-Kyano-JV- (3- {4- [3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-acetamid	B	448,9	5,18
22	N-(3-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)butyramid	B	452,0	5,61
23	Pentanová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	B	466,0	6,02
24	2-Methoxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	454,0	5,24
25	N-(4-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy}fenylamino]chinazolin-6-yl}-but-3-ynyl) acetamid	B	438,1	5,11
26	[6-(4-Aminobut-l-ynyl)chinazolin-4-yl]-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl] amin	A	396,1	4,04
27	N-(3-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-methylsulfanylacetamid	B	470,2	5,50
28	3-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-yn-l-ol	B	383,0	4,97

·· ····

01-3306-03-Ma • ···<··· · ♦ *· · · ♦ · · · • · ······ 1 • ··« ···· ··* ··· ·· ·· ··

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
29	[6-(3-Methoxy-prop-l-ynyl)chinazolin-4-yl]-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl]amin	B	397,3	6,23
30	4-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-fenylamino]chinazolin-6-yl}-but-3-yn-l-ol	B	397,1	5,17
31	2-Methyl-4-(4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl)-but-3-yn-2-ol	B	411,0	5,62
32	(3-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)karbamová kyselina, methylester	B	440,3	5,61
33	N-(3-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)methansulfonamid	B	460,0	5,38
34	N-(3-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl)prop-2-ynyl) acetamid	Β, I	424,11	4,94
35	[3-Methoxy-4-(pyridin-3-yloxy) fenyl] (6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	452,0	4,10
36	2-Chlor-N- (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	458,0	5,52
37	2-Methylamino-JW- (3-{4- [3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	C	453,1	4,08
38	2-Dimethylamino-N-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	C	467,3	4,15

01-3306-03-Ma

Příklad δ.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
39	(±)(6-Piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl) [4-(pyridin-3-yloxy)fenyl]amin	A	422,1	4,13
40	[3-Methoxy-4-(pyridin-3-yloxy) fenyl](6-piperidin-4-chinazolin-4-yl)amin	A	452,1	4,11
41	[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy) fenyl] (6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	456,1	4,57
42	[3-Fluor-4-(pyridin-3-yloxy) fenyl] (6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)-amin	A	440,1	4,38
43	(6-Piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)[4-(pyridin-3-yloxy)fenyl]amin	A	422,1	4,11
44	2-Methoxy-N- (3-{4-[3-methoxy-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	470,3	4,87
45	N- (3-{4-[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2- me t hoxyac e t ami d	B	474,2	5,48
46	N-(3-{4-[3-Fluor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-methoxyacetamid	B	1458,3	5,23
47	[3-Methyl-4-(pyridin-2-yloxy) fenyl] (6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	436,0	4,52,
48	2,2-Dimethyl-N- (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl}propionamid	A	452,3	5,60
49	N-(3-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)isobutyramid	B	466,3	6,01

• ••1

·· ···· • · · • · ·

01-3306-03-Ma

Příklad £.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
50	{β-[3-(2-Methoxy-ethoxy}prop-1-ynyl]chinazolin-4-yl}[methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl]amin	B	441,1	6,11
51	2-Diethylamino-JV- (3-{4- [3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	C	495,1	4,45
52	(±)[3-Methyl-4-(2-methylpyridin-3 -yloxy) fenyl] (6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)-amin	A	450,0	4,47
53	[3-Methyl-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)-fenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	450,0	4,39
54	2-Methoxy-JV- (3-{4-[3-methyl-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	468,0	5,33
55	2-(2-Methoxyethoxy)-N-(3 -{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	498,3	5,34
56	(+)-Tetrahydrofuran-2-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy) -fenylamino]chinazolin-6yl}prop-2-ynyl)amid	B	480,0	5,45
57	( + )-4,4-Dimethyl-5-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-ylethynyl}oxazolidin-2-on	B	466,0	5,70
58	{6-[4-(2-Methoxyethoxy)but-1-ynyl]chinazolin-4-yl}-[3 -methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl]amin	B	455,3	6,23

01-3306-03-Ma

•	• ·· ·· · • ·	• •	• · • · • ·	···· • •
•	• ·	•	• ·	• ·
	··· ··		• ·	··

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
59	4-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-ylethynyl}piperidin-4-ol	A	452,0	3,82
60	l-Methyl-4-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-ylethynyl}piperidin-4-ol	B	466,1	4,03
61	(+)[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)-fenyl](6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	450,0	4,52
62	[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)-fenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	450,0	4,49
63	2-Methoxy-27- (3-{4 - [3-methyl -4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	468,8	5,38
64	[6-(4-Methoxybut-l-ynyl)chinazolin-4-yl]-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl]amin	B	411,2	6,30
65	(+)[4-(2-Chlorpyridin-3-yloxy) -3-methylfenyl](6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	470,0	4,89
66	Cyklopropankarboxylové kyselina, (4-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl)but-3-ynyl)amid	B	464,3	5,63
67	[4-(2-Chlorpyridin-3-yloxy)-3-methylfenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl) amin	A	470,0	4,86

01-3306-03-Ma

0000 * «0 · 0 • · ·

0 0 • · · »·· ·« ·· 0000 • * 0

0 0 • 0 0 • 0 0 ·

0· 00

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
68	N- (3-{4- [4-(2-Chlorpyridin-3-yloxy)-3-methylfenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-methoxy-acetamid	B	4 8 8 ,0	5,84
69	N-(4-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}but-3-ynyl)-2-methylsulfanylacetamid	B	484,2	5,64
70	[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy) fenyl]-[6-(4-methoxybut-1-ynyl)chinazolin-4-yl] amin	B	431,1	6,67
71	(±)-4-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl)but-3-yn-1,2-diol	A	413,1	4,31
72	(±)[3-Methyl-4-(pyridin-4-yloxy)fenyl](6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl) amin	A	434,1	3,88
73	(3-Methyl-4-(pyridin-4-yloxy) fenyl] (6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	436,1	3,91
74	2-Methoxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-4-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	452,0	4,71
75	2,2-Difluor-N- (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	460,2	5,63
76	N-(3 -{4-[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2,2-difluoracetamid	B	482,2, 480,1	5,92

01-3306-03-Ma

Příklad δ.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
77	R-Pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	A	479,1	4,22
78	(±)-Tetrahydrofuran-3karboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin- 6 -yl} -prop- 2 -ynyl) amid	B	500,0	5,39
79	Cyklopropankarboxylová kyselina, (4-(4-[3-chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}-but-3-ynyl)amid	B	484,0	5,92
80	; (4-{4-[3-Chlor-4-(pyridin- -3-yloxy)fenylamino]chinazolin- 6-yl}but- 3 -ynyl) -2-methylsulfanylacetamid	B	505,4	5,91
81 ;	1-(3-(4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-3-fenylmočovina	D	501,1	6,17
; 82	1-Cyklohexyl-3-(3-(4-(3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)f enylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	507,2	6,24
83	1 - (3 - (4 -(3-Chlor-4-(pyridin- ; -3-yloxy)<enylamino ]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-3- cykl ohexylmočovina	D	528,1	6,49
84	2 -Hydroxy-N- (4 - {4 - [3 -methyl -4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl)-but-3-ynyl)acetamid	A	454,2	4,78
85	E-3-(4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-fenylamino]chinazol in- 6 -yl } prop- 2- en- l-ol	E	385,1	4,71

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
86	E- [3-Methyl'-4- (pyridin-3-yloxy) fenyl]-[6-(3-morfolin-4-ylpropenyl)chinazolin-4-yl]amin	F	454,1	4,14
87	2-Methansulfonyl-N- (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	502,0	5,00
88	N- (3-{4-[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-methansulfonylacetamid	B	522,0	5,28
89	(3-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop~2-ynyl)thiokarbamová kyselina, S-methylester	BI	456,2	6,02
90	(3-{4-[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-thiokarbamová kyselina, S-methylester	B	476,1	6,29
91	[4-(2-Methyl-pyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)-amin	A	436,1	4,24
92	( + }-[4-(2-Methyl-pyridin-3-yloxy)fenyl}-(6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl) amin	A	436,0	4,85
93	N-(3-{4-[4-(2-Methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	424,1	4,85
94	N~(3-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]-chinazolinyl }prop-2 -ynyl) -2-oxopropionámid	B	452,1	5,64

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
95	N- (3-{4-[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-oxopropionamid	B	474,3, 472,3	5,93
96	N- (3-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)malonová kyselina, ethylester	B	496,2	5,56
97	N-(3-{4-[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl}malonová kyselina, ethylester	B	516,0	5,84
98	N- (1,l-Dimethyl-3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino)chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2,2,2-trifluoracetamid	B	506,0	6,76
99	(±)-N- (l-Hydroxymethyl-3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	454,1	4,47
100	(+)[3-Ethynyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	446,1	4,33
101	[3-Ethynyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl}-(6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	446,1	4,27
102	3-{4-[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-yn-l-ol	B	403,1	5,43
103	( + )-N-(l-Hydroxymethyl-3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl) acetamid	B	468,1	4,66

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
104	( + )-N-(3-{4-[3-Chlor-4(pyridin-3-yloxy)-fenylamino] chinazolin-6-yl} -1 -hydroxymethylprop-2-ynyl)acetamid	b	474,0	4,78
105	2,2-Difluor-N- (3- (4- [3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	474,2	5,83
106	2-Methansulfonyl-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	516,0	5,20
107	2-Fluor-N-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2 -ynyl)acetamid	B	441,8	5,27
108	N- (3-{4-[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-fluoracetamid	B	461,9	5,55
109	2-Fluor-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	456,2	5,47
110	N-(3-{4-[3-Ethynyl-4-(pyridin-3-yloxy)-fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-methoxy-acetamid	B	464,1	5,16
111	2-Methoxy-N- (3-{4- [4- (2-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	454,2	5,15
112	[4-(2-Chlorpyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4 -yl) amin	A	456,1	4,64,

01-3306-03-Ma • · · · · « * · · · I ► · · · · * · · · · 4 * · · · · « ·· ·· ··

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
113	(±)[4-(2-Chlorpyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl) amin	A	456,0	4,67
114	N-(3-{4-[4-(2-Chlorpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin6-yl}prop-2-ynyl)-2-methoxyacetamid	B	474,0	5,54
115	N-(3-{4-[4-(2-Chlor-pyridin3-yloxy)- fenylamino]chinazolin-6yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	444,0	5,25
116	N- (3-{4-[3-Ethynyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	434,1	4,88
117	1-(2-Chlorethyl)-3-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	487,2	5,46
118	(±)(3-Fluor-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenyl] (6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	454,1	4,57
119	(3-Fluor-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl) amin	A	454,1	4,56
120	N-(3-{4-[3-Fluor-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	442,1	5,19
121	N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	458,0	5,48

• · · · · ·

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
122	[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	470,0	4,78
123	( + )[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	470,0	4,80
124	Kyselina octová, 3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynylester	B	425,1	6,34
125	3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-yn-1-ol	B	397,2	5,31
126	Kyselina octová, 3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazol in- 6 -yl} prop-2 -ynylester	B	439,1	6,57
127	Kyselina octová, 3-{4-[3-chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynylester	B	445,1	6,66
128	2-Hydroxy-N- (3-(4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	A	454,2	4,81
129	N- (3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	438,0	5,20
130	R-Pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	A	493,0	4,42

• · · ·

01-3306-03-Ma *

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
131	2-(2-Hydroxyethyísulfanyl)-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	C	513,9	5,07
132	(±) -2-Methansulf inyl-17- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy}fenylamino]chinazolin-6-yl}-prop-2-ynyl)acetamid	B	499,9	4,71
133	(3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynylthiokarbamová kyselina, S-methylester	B	469,9	6,25
134	(±)-Tetrahydrofuran-3karboxylová kyselina, (3-{4[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)-fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	B	494,0	5,31
135	17- (3- {4 - [3-Methyl-4- (6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-oxopropionamid	B	465,9	5,87
136	J7- (3-{4- [3-Methyl-4- (6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop~2-ynyl)malonová kyselina, ethylester	B	510,0	5,77
137	(6-Piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)[4-(pyridin-2-yloxy)fenyl]amin	A	422,2	3,48
138	(+)(6-Piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl) [4-(pyridin-2-yloxy)fenyl]amin	A	422,2	3,51

• · · ·

Μ·

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
139	N- (3-{4-[4-(Pyridin-2-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	410,1	3,81
140	2-Methylamino-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	C	467,0	4,26
141	2-Dimethylamino-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	C	481,0	4,26
142	(±)-N- (3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl) -1-hydroxymethyl-prop-2-ynyl)acetamid	B	488,0	4,99
143	N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-dimethylaminoacetamid	C	501,0	4,83
144	N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-methoxyacetamid	B	488,0	5,79
145	N- (3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-fluoracetamid	B	476,0	5,79
146	N- (3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2,2-difluoracetamid	B	494,0	6,14
147	E-3-{4-[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-en-l-ol	E	405,1	5,04
148	2-Methoxy-N- (3-(4-[4-(pyridin-2-yloxy)-fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	440,8	4,05

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
149	l-Ethyl-3-(3-{4-[3-methyl-4(6-methylpyridin-3yloxy)fenylamino]chinazolin6 - yl}prop-2-ynyl)močovina	D	467,2	5,36
150	1-(3-{4-[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-3-ethylmočovina	D	473,2	5,45
151	l-Ethyl-3-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	453,1	5,16
152	1-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-3-ethylmočovina	D	487,1	5,60
153	( + ) -2-Hydroxy-N- (3-{4- [3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl}propionamid	A	454,1	4,79
154	N- (3-{4- [3-Methyl-4- (2-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-oxopropionamid	B	466,1	5,85
155	N- (3-{4-[3-Methyl-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	438,1	5,18
156	(±) -2-Hydroxy-N- (3- (4- [3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl}propionamid	A	468,0	4,98
157	(±)-N- (3-{4-[3-Chlor-4-(6methylpyridin-3-yloxy}fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-hydroxy-propionamid	A	488,0	5,32
158	N- (3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamid	C	536,2	4,46

• · 0 · ·· 0000

01-3306-03-Ma ···

Příklad δ.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
159	2-[Bis-(2-methoxy-ethylamino]-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	C	569,1	5,93
160	2-(2-Hydroxyethylamino) -N-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	C	483,0	4,11
161	N- (3-{4-[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-dimethylaminoacetamid	c	487,0	4,65
162	N- (3-{4-[3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)-fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-methylaminoacetamid	c	473,0	4,42
163	N- (3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-methylaminoacetamid	c	487,1	4,60
164	N- (3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2 -hydroxyace tamid	A	474,0	5,13
165	1-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl) -3 -isopropylmočovina	D	501,8	5,98
166	1-Isopropyl-3-(3-{4-[3-methyl-4 -(6-methylpyridin-3 -yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	481,0	5,69
167	Morfolin-4-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	D	509,1	5,27

• · ··

01-3306-03-Ma

Příklad S.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
168	N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-morfolin-4-yl-acetamid	C	643,3	5,64
169	N-(3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-morfolin-4-ylacetamid	C	522,8	5,37
170	[6-(3-Aminoprop-l-ynyl)-chinazolin-4-yl][3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl}amin	A	396,3	4,05
171	E-[6-(3 -Aminopropeny1)chinazolin-4-yl]-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl]amin	G	398,2	3,87
172	E-[6-(3 -Aminopropenyl)chinazolin-4-yl]-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl]amin	G	418,0	4,26
173	2-Hydroxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)isobutyramid	A	468,1	5,04
174	2-Hydroxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)isobutyramid	A	482,1	5,24
175	N- (3-(4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2 -hydroxy-i sobutyrami d	A	502,0, 504,0	5,55
176	[6-(3-Aminoprop-l-ynyl)chinazolin-4-yl](3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl]amin	A	416,2	4,25

·· ···· • · · • · * • · ·

9 9 9

99

01-3306-03-Ma ···· ·♦· ♦ * ·

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
177	N- (3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-(2,2,2-trifluorethylamino)acetamid	C	535,3	5,99
178	1,l-Dimethyl-3-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	467,3	5,36
179	3-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-1,1-diethylmočovina	D	515,0	6,32
180	3-(3-(4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin- 3 -yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-1,1-dimethylmočovina	D	487,1	5,70
181	E-N- (3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)acetamid	G	440,3	4,74
182	E-2-Methoxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamid	G	470,1	5,05
183	Morfolin-4-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	D	529, 0	5,58
184	Pyrrolidin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	D	513,0	6,00
185	1-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-3-methylmočovina	D	473,0	5,37

···· ·· ··

01-3306-03-Ma ··· • ·· ♦ * · · • · ·

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
186	1-(3-{4- [3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-3-propylmočovina	D	501,0	6,03
187	1- terč.Butyl-3-(3-{4-[ 3 -chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	515,0	6,56
188	2S-Hydroxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy}fenylamino]chinazolin-6-yl}p rop-2-ynyl}propionamid	B	468,0	4,95
189	1-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin- 3 -yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-3-(2,2,2-trifluorethyl)močovina	D	540,7	6,19
190	(+)-Azetidin-2-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	A	465,2	4,21
191	(+)-Azetidin-2-karboxylová kyselina, (3 - {4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	A	479,3	4,41
192	(+)-Azetidin-2-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	A	499,3	4,70
193	1-Hydroxycyklopropankarboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	B	480,0	5,20
194	N- (3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl}propionamid	B	452,1	5,55

01-3306-03-Ma «··· ·· · • ··· • · · • · • · · ·· · ·· ····

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
195	N- (3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)butyramid	B	466,1	5,88
196	17- (3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)isobutyramid	B	466,1	5,88 1
197	2-Ethoxy-N- (3-(4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B,	482,1	5,89
198	N- (3-{4- [3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-methylsulfanylacetamid	B	484,0	5,76
199	Cyklopropankarboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	B	464,1	5,76
200	Cyklobut ankarboxy1ová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	B	478,1	6,07
201	[6-(3-Aminoprop-1-ynyl)chinazolin-4-yl]-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl]amin	A	382,1	4,02
202	Isoxa zo1-5 -karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	B	491,0	5,78
203	27-Methy 1-17- (3- {4- [3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	452,5	5,79

01-3306-03-Ma • ΦΦ

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
204	2-Methoxy-27- (1-methyl-3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	481,9	5,86
205	27- (1,1 -Dimethyl-3- {4- [ 3 -methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	466,2	5,82
206	22?-Hydroxy-27- (3-{4- [3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynylJpropionamid	B	468,0	4,95
207	E-Cyklopropankarboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	G	466,1	5,41
208	E-27- (3-{4 - [3-Methyl-4- (6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)propionamid	G	454,1	5,07
209	E-2-Ethoxy-M- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamid	G	484,0	5,54
210	E- ( + ) -2-Methoxy-27- (3-{4- [3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)propionamid	G	484,1	5,45
211	E-2-Fluor-27- (3-{4- [3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamid	G	458,1	5,48
212	2-Methoxy-27- (l-{4- [3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-ylethynyl)cyklobutyl)acetamid	B	508,0	6,17

01-3306-03-Ma »··· ··« ·· >···

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
213	N-(1-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-ylethynyl)cyklobutyl)acetamid	B	478,0	5,90
214	E-N- (3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)-2-fluoracetamid	G	478,0	5,55
215	E-Cyklopropankarboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	G	485,7	5,77
216	[6-(1-Aminocyklobutylethynyl)-chinazolin-4-yl]-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl]amin	A	436,0	4,87
217	(±)-2-Methoxymethylpyrrolidin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	D	-537,1	6,13
218	Piperazin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	D	508,1	4,28
219	3-(3-(4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)1-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)močovina	D	531,0	5,41
220	[6-(1-Aminocyklopropy1ethynyl)chinazolin-4-yl] -[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl]amin	A	422,1	5,11

0000

000

0

01-3306-03-Ma ·· 0« 0000

0 0 0 · • · · 0 0 • · · 0 · · • · 0 0 0 ·

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
221	E-3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-en-l-ol	E	399,2	4,93
222	N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-(2-methoxyethoxy)acetamid	B	532,0	5,86
223	N- (3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)2-oxopropionamid	B	486,0	6,17
224	N- (3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-(2-hydroxyethylsulfanyl)acetamid	C	534,0	5,57
225	N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-methylsulfanylacetamid	B	504,0	6,04
226	Pyrrolidin-2E-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	A	513,4	4,86
227	Pyrrolidin-2E-karboxy1ová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	A	499, 0	4,45
228	(+)-2-Methansulfinyl-N-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	486,1	4,52

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
229	( + )-2-Methansulfinyl-N- (3-{4[3-chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	506,0	4,81
230	(+)-Tetrahydrofuran-3-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	B	480,1	5,11
231	2-Hydroxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	A	440,3	4,60
232	2-Ethoxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	467,9	5,62
233	[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy) fenyl] (6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	436,6	4,35
234	Cyklobutankarboxy1ová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	B	464,0	5,78
235	Cyklopropankarboxy1ová kyselina, (3 -{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	B	450,0	5,44
236	[3-Methyl-4-(pyridin-2-yloxy) fenyl](6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	436,0	4,64
237	(6-Azetidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl]amin	A	407,9	4,10

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
238	17-(1, l-Dimethyl-3-{4- [3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-methoxyacetamid	B	481,9	5,96
239	2-[4-(3-{4 - [3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl-prop-2-ynyl}piperazin-l-yl]ethanol	A	495,4	4,10
240	( + )-2-Methoxy-N- (l-methyl-3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	467,9	5,57
241	[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy) fenyl] (6-piperidin-3R-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	436,0	4,48
242	[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy) fenyl] (6-piperidin-3S-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	436,0	4,48
243	( + )[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy) fenyl] (6-pyrrolidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	422,0	4,30

Tabulka II

Příklad δ.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
244	1-(2-Methoxy-ethyl)-1-methyl-3-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	511,1	5,61
245	(+)-2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	D	523,1	5,19

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
246	(±)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}-prop-2-ynyl)amid	D	509,1	4,75
247	cis- a trans-2,5-Dimethylpyrrolidin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	D	521,1	6,38, 6,28
248	1-Isobutyl-1-methy1-3-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)-fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	509,1	6,45
249	N-(1-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-ylethynyl}cyklopropyl)acetamid	B	464,0	5,46
250	2-Methoxy-N- (l-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-ylethynyl}cyklopropyl)acetamid	B	5,76	493,7
251	E-N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)propionamid	G	474,0	5,53
252	E-N- (3-{4-[3-Chlor-4-(6methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)-2-methoxypropionamid	G	504,0	5,67

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
253	E-N- (3-{4- [3-Chlor-4- (6-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)-2-methoxy-acetamid	G	489,7	5,52
254	E-N- (3-{4 - [3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)-2-ethoxyacetamid	G	504,0	5,89
255	(3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}-prop-2-ynyl)karbamová kyselina, terč.butylester	B	496,3	7,11
256	2- (í?) -Hydroxy-N- (3-{4- [3methyl-4-(6-methyl-pyridin- 3- yloxy)fenyl-amino]chinazolin-6-yl}-prop-2-ynyl)propionamid	B	468,0	5,04
257	Cyklobutankarboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazo-lin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	B	498,0, 500,0	6,36
258	N- (3-{4- [3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl)-prop-2-ynyl}propionamid	B	472,0 474,0	5,86
259	Cyklopropankarboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazo-lin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	B	484,0 486,0	6,06
260	N- (3-{4 - [3-Chlor-4 - (6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino}chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-isobutyramid	B	486.1 488.1	6,17

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
261	( + ) -N- (3-{4- [3-Chlor-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-2-methoxypropionamid	B	502,0 504,0	6,00
262	(±)-2-Methoxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}-prop-2-ynyl)propionamid	B	482,1	5,73
263	5-Oxo-pyrrolidin-2R-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino)chinazolin- 6 -yl}prop-2 -ynyl) amid	B	507,1	4,73
264	E-1-Hydroxycyklopropankarboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	I	482,0	4,65
265	E-23-Hydroxy-N- (3-{4- [3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazol in- 6 -yl } allyl) propionamid	I	470,1	4,56
266	E-2R-Hydroxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin- 6 -yl }allyl)propionamid	I	470,1	4,60
267	E-2-Hydroxy-N- (3-(4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamid	I	456,1	4,51
268	l-Kyanomethyl-3-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}-prop-2-ynyl)močovina	D	478,1	5,26

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
269	l-Cyklobutyl-3-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}-prop-2-ynyl)močovina	D	492,8	5,90
270	1,1,3-Trimethyl-3-(3-{4-[3,methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}-prop-2-ynyl)močovina	D	481,1	6,30
271	1- (3-{4 - [3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-1,3,3-trimethylmočovina	D	501,1	6,52
272	1-Ethyl-l-(2-hydroxyethyí) 3-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	511,1	5,20
273	(+)-3-Dimethylaminopyrrolidin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	D	536,1	4,40
274	Morfolin-4-karboxylová kyselina, (l-methyl-3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl)-prop-2-ynyl)amid	D	523,4	5,58
275	Exo-6-Amino-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan-3-karboxy-lová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl) prop-2-ynyl)amid	D	520,9	4,28

• · · · · · • ·

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
276	Exo-6-Hydroxymethyl-3 -azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	D	535,1	4,98
277	(3-{4- [3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	439,8	4,81
278	E-N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)-2-hydroxyacetamid	1	476,0	4,86
279	Piperazin-1-karboxylová kyselina, (1,l-dimethyl-3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	D	536,1	4,74
280	1-(1,l-Dimethyl-3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}-prop-2-ynyl)-3-ethylmočovina	D	495,3	6,11
281	Morfolin-4-karboxylová kyselina, (1,l-dimethyl-3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	D	537,3	6,02
282	1,3-Dimethyl-1-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}-prop-2-ynyl)močovina	D	467,1	5,51

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
283	N- (3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl)-1,1-dimethyl-prop-2-ynyl)-2-hydroxyacetamid	B	5,02, 5,04	5,74
284	N- (1,l-Dimethyl-3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}-prop-2-ynyl)-2-hydroxyacet amid	B	482,2	5,46
285	E-l,l-Diethyl-3-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)močovina	H	497,1	5,72
286	E-Pyrrolidin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	H	495,1	5,40
287	E-l-Ethyl-3-(3-{4-[3-methyl -4-(6-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)močovina	H Z	469,1	4,80
288	E-Morfolin-4-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	,H	511,1	4,75
289	(+)-1-Ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-3-(l-methyl-3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	525,1	5,51
290	(±)-l-Ethyl-3-(l-methyl-3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	481,1	5,68

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
291	4-Methylpiperazin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	D	522,3	4,44
292	N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl)-prop-2-ynyl)-2-kyanoacetamid	B	483,1	5,73
293	2-Kyano-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	463,1	5,44
294	E-N- (3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)-2-methylsulfanylacetamid	G	486,3	5,33
295	E-5-0xotetrahydrofuran-2R-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	G	510,2	5,58
296	E-N- (3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)methansulfonamid	G	476,0	5,36
. 297	(±)-5-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-ylethynyl)morfolin-3-on	B	466,1	5,22
298	E-N- (3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yljallyl)-2S-hydroxypropionamid	I	490,1	5,06

• · · · » · • » · · »

01-3306-03-Ma

Příklad δ.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
299	E-1-Hydroxycyklopropankarboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	I	502,2	5,24
300	E-N- (3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)-2-hydroxyisobutyramid	1	504,2	5,24
301	(+)-E-N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)-2-hydroxypropionamid	1	490,0	5,07
302	2E-Amino-N- (3-{4-[3-chlor-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)propionamid	A	487,1	4,54
303	2E-Amino-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)propionamid	A	467,2	4,35
304	(±)-4-{4- [3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-ylethynyl}oxazolidin-2 -on		452,2	5,40
305	(±)-E-3,3,3-Trifluor-2 -hydroxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)propionamid	I	524,1	5,52
306	( + )-E-2-Hydroxy-3-methyl-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)butyramid	I	498,2	5,49
307	(+)-2-Methoxymethylpyrrolidin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2 -ynyl)amid	D	557,1	6,42

♦ ···

···· > · · r 9 9 ► 9 · ► 9 9 9

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
308	(+)-2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}-prop-2-ynyl)amid	D	543,2	5,61
309	(±)-1-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-3-(1,2-dimethylpropyl)močovina	D	529,2	6,87
310	(( + )-1-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)močovina	D	529,2	6,89
311	(+)-1-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2 -yny1)-3 -(1-hydroxymethylpropyl)močovina	D	531,1	5,41
312	1-(3-{4 - [3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolinyl}prop-2-ynyl)-3-(1-ethylpropyl)močovina	D	529,1	6,63
313	(+)-1-sek.Butyl-3-(3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	515,1	6,32
314	(±)-1-(1/1-Dimethylpropyl) -3-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	509,2	6,60
315	(±) -1-(1-Hydroxymethylpropyl)-3-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	511,2	5,13

» »··» · ·· ·· ···· ♦ · · · · · · ·· · • ··· · · · · · · • ·· ··*··» · • · ··» · · · · ··· ··· ··· ·· ·· 99

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
316	1-(1-Ethylpropyl)-3-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin- 3 -yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	509,3	6,35
317	(+)-1-sek.Butyl-3-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-y)oxy)fenylamino]chinazolin- 6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	495,3	6,07
318	Azet idin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl)prop-2-ynyl)amid	D	479,2	5,46
319	1-(1,2-Dimethyl-propyl)-3-(3-{4-[3-methyl-4-(6methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yljprop-2-ynyl)močovina	D	509,2	6,36
320	Piperidin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	D	507,3	6,21
321	E-Pyridin-2 -karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	G	503,3	6,11
322	E-2-Isopropoxy-JV- (3- {4- [3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamid	G	498,3	5,94
323	E-N- (3-{4- [3-Methyl-4- (6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)benzensulfonamid	G	538,1	6,51

• ·*·· · ·· 11 ···« ·· · ······ · • ··· · · · · · ·

01-3306-03-Ma • · 1 1111 ··· 11 11 11

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
324	E-Ethansulfonová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	G	490,3	5,62
325	E-IH-Imidazol-4-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	G	492,3	5,53
326	E-Isoxazol-5-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	G	493,2	5,41
327	E-Pyrrolidin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	H	515,2	5,77
328	E-Morfolin-4-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	H	531,1	5,20
329	E-N- (3-{4- [3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl)allyl)-2-methylsulfanylacetamid	G	506,1	5,81
330	E-5-Oxotetrahydrofuran-2R-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	G	530,2	5,44

01-3306-03-Ma

Příklad, fi.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
331	E-N- (3-{4-[3-Chlor-4-(6methylpyridin-3 yloxy)fenylamino]chinazolin6-yl)-allyl)-2cyklopropylmethoxy-acetamid	G	530,2	6,34
332	(±) -E-N- (3- {4- [3-Chlor-4- (6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)-2-hydroxy-3-methylbutyramid	I	518,2	5,73
333	E-N- (3-{4- [3-Chlor-4- (6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl)allyl)methansulfonamid	G	496,1	5,72
334	E-2R-Hydroxymet hy 1 pyrro1idin-1-karboxy1ová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	H	525,2	4,91
335	E-2S-Hydroxymethylpyrrolidin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	H	525,2	4,92
336	E-2-Cyklopropylmethoxy-T7- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyr idin- 3 -yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamid	G	510,3	6,00
337	E-1 -1 sopropyl - 3- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy}fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)močovina	H	483,2	5,33
338	Azetidin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	D	499,2	5,73

»·Μ ···

01-3306-03-Ma

Příklad č.	Název	Metoda	'LRMS	HPLC RT
339	Piperazin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	D	528,2	4,65
340	2-Methoxy-N- (3-(7-methoxy-4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2ynyl)acetamid	B	498,2	5,47
341	N- (3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]-7-methoxychinazolin-6-yl}prop-2ynyl)-2-methoxy-acetamid	B	518,2	5,76
342	3-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl)prop-2-ynyl)-1-(2-methoxyethyl)-1-methylmočovina	D	531,2	5,92
343	N-(3-{7-Methoxy-4-(3-methyl4-(6-methylpyridin-3yloxy)fenylamino]chinazolin6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	468,2	5,21
344	N- (3-{4- [3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]-7-methoxychinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	488,2	5,50
345	1,l-Diisopropyl-3-(3-{7-methoxy-4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina	D	553,3	6,79,
346	(+)-2-Methyl-piperidin-l-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl)-prop-2-ynyl)amid	D	521,3	6,53

• · · · · ·

01-3306-03-Ma « · · · • · <· · · ··· ··

Příklad č.	Název	Metoda	- LRMS	HPLC RT
347	E-Azet idin-2 S-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	G	481,3	4,10
348	E 1-Aminocyklopropankarboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	G	481,3	4,40
349	E-2-Amino-W- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)isobutyramid	G	483,3	4,12
350	E-5-Oxopyrrolidin-2R-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyr idin- 3 -yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	G	509,2	4,45
351	E-2R-Amino-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazol in- 6 -yl } allyl) propionamid	G	469,3	4,09
352	E-2S-Amino-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)propionamid	G	469,3	4,09
353	E-5-Oxopyrrolidin-2R-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)amid	G	509,2	4,42
354	E-Isoxazol-5-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino}chinazolin-6-yl}-allyl)amid	G	513,0	5,86

0000

01-3306-03-Ma

100 • 00 00 ···· ·· 0 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 • · · · · 0 · 000 00 00 00

Příklad č.	Název	Metoda	LRMS	HPLC RT
355	E-3- (3-{4- [3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl)allyl)-1,1-diethylmočovina	H	51,7,2	6,11
356	E-Pyridin-2-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	G	523,1	6,47
357	N-(3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)methansulfonamid	B	474,2	5,66
358	N- (3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl)prop-2-ynyl)methansulfonamid	B	494,1	5,93

Tabulka III

Příklad č.	Název	Metoda	Hmotová spektrometrie	RT
359	Z-Cyklopropankarboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)amid	J	466,3	4,65
360	Z-N- (3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-ylJallyl)acetamid	J	440,3	5,56
361	Z-N- (3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)isobutyramid	J	468,3	6,75

• · · ·

01-3306-03-Ma

101

Příklad č.	Název	Metoda	Hmotová spektrometrie	RT
362	3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-yny1)karbamová kyselina, methylester	B	454,3	5,93
363	(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)karbamová kyselina, methylester	B	474,2, 476,2	6,20
364	3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)karbamová kyselina, terc.butylester	B	517,3	7,34
365	E- (3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)karbamová kyselina, terc.butylester	G	4982	7,01
366	3-Methylpyridin-2-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid	G	517,2	6,39
367	E-N- (3-{4- [3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)benzensulfonamid	G	558,2	6,83
368	2-Fluor-2V- (3-{4- [3-methyl-4-(2-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	457,2	4,92

• · · · · ·

01-3306-03-Ma

102

Příklad č.	Název	Metoda	Hmotová spektrometrie	RT
369	[3-Methyl-4-(2-methyl-pyrimidin-5-yloxy)fenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	451,5	4,09
370	2-Methoxy-JV- (3- (4- [3-methyl-4- (2-methyl-pyrimidin-5-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid	B	469,3	4,86
371	J57-2-Methoxy-.1V- (3- (4- [3-methyl-4-(2-methyl-pyrimidin-5-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)acetamid	G	471,3	4,71
372	2-Methoxy-JV- (3- (4- [3-methyl-4-(pyrimidin-5-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}-prop-2-ynyl)acetamid	B	455,4	4,79
373	N-(3-{4-[3-Methyl-4-(pyrimidin-5-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)isobutyramid	B	453,1	5,16
374	3-Methylisoxazol-5-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(pyrimidin-5-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid	B	492,1 '	5,2 7
375	N- (3-{4-[3-Methyl-4-(pyrimidin-5-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)methansulfonamid	B	461,1	4,92

• · · · • · · • ·

01-3306-03-Ma

103

Příklad č.	Název	Metoda	Hmotová spekt romet r i e	RT
376	(±)[3-Methyl-4-(pyrimidin-5-yloxy)-fenyl](6-piperidin- 3 -ylethynylchinazolin-4-yl)amin	A	43 7,2	4,016
377	2 -Methoxy-27-methyl-N- (3 - { 4 -[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop~2-ynyl)acetamid	B	468,3	5,52
378	E-N- (3- {4 - [3-Methyl-4- (pyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamid	G	426,2	5,02
379	E-2-Methoxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl)allyl)acetamid	G	456,2	5,27
380	E-(3-{4-[3-Methyl-4-(pyridin- 3 -yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)karbamová kyselina, methylester	G	442,3	5,60
381	E-N- (3-{4- [3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)methansulfonamid	G	462,0	5,29
382	E-Cyklopropankarboxylové kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)amid	G	452,2	5,48
383	E-Pyridin-2 -karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)amid	G	489,1	6,15
384	E-l-Ethyl-3-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)močovina	H	455,3	5,16

» · · · »

01-3306-03-Ma

104

Použitím způsobů A až J a vhodných výchozích materiálů (připravených podle v daném oboru známé metodologie) lze připravit následující sloučeniny, které jsou součástí vynálezu:

Z-2-methoxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamid;

E-2-(2-fluorethoxy)-N- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyr idin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamid;

Z-N- (3-{4- [3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)-2-fluoracetamid;

2-hydroxy-27- (l-{4- [3-methyl-4- (6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-ylethynyl}cyklopropyl)acetamid;

E-2-methoxy-M- (3-(4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)isobutyramid;

l-ethyl-3-(l-{4- [3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-ylethynyl}cyklopropyl)močovina;

l-ethyl-3-[1-(2-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}ethyl)cyklopropyl]močovina;

kyselina 3-methoxyazetidin-l-karboxylová, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid;

N-(3-{7-(2-methoxyethoxy)-4-[3-methyl-4-(6-methylpyr idin- 3 -yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid;

kyselina E-l-methoxycyklopropankarboxylová, (3-{4- [3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid;

N- (3-{4-[3-methyl-4-(2-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid;

(±)-E-l-(2-fluorethyl)-3-(l-methyl-3-(4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)močovina;

01-3306-03-Ma

105

E-N- [1-(2-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}vinyl)cyklopropyl]methansulfonamid;

kyselina (+)-B-tetrahydrofuran-3-karboxylová, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid;

kyselina B-morfolin-4-karboxylová, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid;

N- [1-(2-{4- [3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}ethyl)cyklopropyl]methansulfonamid;

kyselina (+)-B-tetrahydrofuran-2-karboxylová, (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)amid;

kyselina (±)-ethansulfonová, (l-methyl-3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}-prop-2 -ynyl)amid;

kyselina (+)-pyridin-2-karboxylová, (l-methyl-3-(4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-ylcxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid;

a farmaceuticky přijatelné soli, solváty a proléčiva uvedených sloučenin.

Claims (21)

1. Sloučenina obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo proléčivo, kde:

m znamená celé číslo od 0 do 3; p znamená celé číslo od 0 do 4;

každé R¹ a R² se nezávisle zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

R³ znamená - (CR^²) _t (čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus) , kde t znamená celé číslo od 0 do 5, uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenové jádro nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, -(CR¹R²) _t-zbytek uvedené R³ skupiny případně zahrnuje dvojnou vazbu uhlík-uhlík nebo trojnou vazbu, kde t znamená celé číslo od 2 do 5, přičemž uvedené R³ skupiny, včetně všech výše uvedených případných kondenzovaných kruhů, jsou případně substituovány 1 až 5 R⁸ skupinami;

R⁴ znamená - (CR¹⁶R¹⁷) m-C=C-(CR^1SR¹⁷) tR⁹, -(CR¹⁶R¹⁷)m-C=C- (CR¹⁶R¹⁷)tR⁹, - (CR¹⁶R¹⁷)m-OC- (CR¹⁶R¹⁷)kR¹³, -(CR¹⁶R¹⁷)m-C=C- (CR¹⁶R¹⁷) rR¹³ nebo - (CR¹⁶R¹⁷) tR⁹/ kde je místem navázání na R⁹ atom uhlíku R⁹ skupiny, každé k znamená celé číslo od 1 do « · · «

01-3306-03-Ma

107

3, každé t znamená celé číslo od 0 do 5 a každé m znamená celé číslo od 0 do 3;

každé R⁵ se nezávisle zvolí z atomu halogenu, hydroxyskupiny, -ΝΗ^Ή², alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylové skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trif luormethoxyskupiny, -NR^SC(O)R¹, -C(O)NR^SR⁷, -SO₂NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)NR⁷R¹ a -NR⁶C(O)OR⁷;

každé R⁶, R^6a a R⁷ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CR^Jt(C6-CiOaryl) a - (CR¹R²) t (čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus) , kde t znamená celé číslo od 0 do 5, 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku heterocyklické skupiny jsou případně substituovány oxozbytkem (=0), alkylovou skupinou, arylovou skupinou a heterocyklické zbytky uvedené R⁶ a R⁷ skupiny jsou případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -ΝΗ^², trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

nebo R⁶ a R⁷ nebo R^6a a R⁷, pokud jsou navázány na stejný atom dusíku, lze brát dohromady tak, že tvoří čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklický kruh, který může zahrnovat 1 až 3 další heteročásti kromě atomu dusíku, na který jsou navázány R⁶, R^6a a R⁷ substituenty zvolené z atomu dusíku, NÍR¹), atomu kyslíku a atomu síry za předpokladu, že nejsou dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry přímo vzájemně na sebe navázány;

každé R⁸ se nezávisle zvolí z oxozbytku (=0) , atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethoxyskupiny, trifluormethylové skupiny, azidoskupiny, hydroxy···· • · · ·

01-3306-03-Ma • ··· . : : • ·· «... • · · • Φ · • · · 108 ······ ···*«»* ♦ · · · ♦ · ·· skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až

6 atomy uhlíku, alkynylová skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷, -NR⁶SO₂NR⁷R^X,

-NR⁶C(O)NR^XR⁷, -NR⁶C(O)OR⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -nr⁶r⁷, -NR⁶OR⁷,

-SO₂NR⁶R⁷, -S (O) j (Ci-Cgalkyl) , kde j znamená celé číslo od 0 do 2, - (CR^XR²) t (C6-Cioaryl) , - (CR^XR²) t (čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus) , - (CR^XR²) qC (O) (CR^XR²) t (C_s-Ci_Oaryl) ,

- (CR^XR²) qC (0) (CR^XR²) t (čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus), - (CR¹R²) t0 (CR¹R²) q (C₆-C₁₀aryl) , - (CR^XR²) t0 (CR^XR²) q(čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus), -(CR^xR²)qS(O)j(CR^XR²) t (C₆-C₁₀aryl) a - (CR^XR²) qS (0) j (CR^XR²) t (čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus), kde j znamená 0, 1 nebo 2, q a t každý nezávisle znamená celé číslo od 0 do 5, 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku heterocyklických zbytků uvedených R⁸ skupin jsou případně substituované oxozbytkem (=0), přičemž alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina a heterocyklus uvedených R⁸ skupin jsou případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, -OR⁶, -C(0)R⁶, -C(0)0R^s, -OC(O)R⁶, -NR^SC(O)R⁷,

-C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR^SOR⁷, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, -(CR^xR²)t(C6-CiOaryl) a - (CR^XR²) t (čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus) , kde t znamená celé číslo od 0 do 5;

R⁹ znamená nearomatický monocyklický kruh, kondenzovaný nebo přemostěný bicyklický kruh nebo spirocyklický kruh, kde uvedený kruh obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku, z nichž se 0 až 3 atomy uhlíku případně nahradí heterozbytkem nezávisle zvoleným z atomu dusíku, atomu kyslíku, S(O)j, kde j znamená celé číslo od 0 do 2, a -NR¹- za předpokladu, • · · ♦

01-3306-03-Ma

109 že dva atomy kyslíku, dva S(O)j zbytky, atom kyslíku a S (O) j zbytek, atom dusíku a atom síry, nebo atom dusíku a atom kyslíku nejsou na sebe v uvedeném kruhu přímo navázány, a kde jsou atomy uhlíku uvedeného kruhu případné substituovány 1 nebo 2 R⁸ skupinami;

každé R¹¹ se nezávisle zvolí ze substituentů jmenovaných v definici R⁸ s tou výjimkou, že R¹¹ neznamená oxozbytek (=0);

R¹² znamená R⁶, -OR⁶, -OC(O)R⁶, -OC(O)NR⁶R⁷, -OCO₂R⁶,

-S(O)jR⁶, -S(O)jNR^sR⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(0)R⁷, -NR⁶SO2R⁷, -NR⁶C(O)NR^6aR⁷, -NR⁶SO2NR^5aR⁷, -NR⁶CO₂R⁷, CN, -C(O)R⁶ nebo atom halogenu, kde j znamená celé číslo od 0 do 2;

R¹³ znamená -NR¹R¹⁴ nebo -OR¹⁴; R¹⁴ znamená atom vodíku, R¹⁵, -C(0)R¹⁵, -SO₂R¹⁵, -C(0)- NR^1SR⁷, - SO₂NR¹⁵R⁷ nebo -CO₂R¹⁵; R¹⁵ znamená R¹⁸, - (CR^JtíCg-Cxoaryl) , - (CR^-R²) _t (čtyř-

členný až desetičlenný heterocyklus), kde t znamená celé číslo od 0 do 5, 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku heterocyklické skupiny jsou případně substituovány oxozbytkem (=0), a arylový a heterocyklický zbytek uvedených R¹⁵ skupin je případně substituován 1 až 3 R⁸ substituenty;

každé R¹⁶ a R¹⁷ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a -CH20H nebo R¹⁶ a R¹⁷ brané společně znamenají -CH2CH₂- nebo -CH₂CH₂CH₂-;

R¹⁸ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde není žádný atom uhlíku navázán na atom dusíku nebo atom kyslíku nebo na S(O)j, kde j znamená celé číslo od 0 do 2, přičemž alkylová skupina je případně substituována R¹²;

a kde kterýkoliv z výše uvedených substituentů zahrnujících CH₃ (methylovou skupinu), CH₂ (methylenovou skupinu) nebo CH (methinovou skupinu), která není navázána na atomu halogenu, S0 nebo S0₂ skupině nebo na atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomu síry, je případně

01-3306-03-Ma

110 ♦ ·· substituován skupinou zvolenou z hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a -NR¹R².

2. Sloučenina podle nároku 1, kde R³ znamená -(CR^Jt(čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus), kde t znamená celé číslo od 0 do 5, přičemž uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenové jádro nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, a uvedené R³ skupiny, včetně všech výše uvedených případných kondenzovaných kruhů, jsou případně substituovány 1 až 3 R⁸ skupinami.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde R³ znamená -(CR¹R²)_t(čtyřčlenný až desetičlenný heterocyklus), kde t znamená celé číslo od 0 do 5, a uvedené R³ skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 R⁸ skupinami.

4. Sloučenina podle nároku 1, kde je R³ zvoleno z a

• · · · ···· • φ φ φ

01-3306-03-Ma

111 přičemž uvedené R³ skupiny jsou případně substituovány 1 až

3 R⁸ skupinami.

5. Sloučenina podle nároku 1, kde R³ znamená pyridin-3-ylovou skupinu, která je případně substituována 1 až 3 R⁸ skupinami.

6. Sloučenina podle nároku 1 zahrnující sloučeniny, kde je následující strukturní část sloučeniny obecného vzorce 1 zvolena z množiny sestávající z

3-methyl-4-(pyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(pyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(pyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (pyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(pyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(pyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- chlor-4-(6-methylpyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-methoxy-4-(6-methylpyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(6-methylpyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methoxy-4-(6-methylpyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methyl-4-(6-methylpyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (6-methylpyridin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-methyl-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methoxy-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny, ····

01-3306-03-Ma

112

2- methyl-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (6-methylpyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(pyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(pyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(pyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (pyridin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(2-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(2-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(2-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(2-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(2-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (2-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(4-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(4-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(4-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny, 2-methyl-4-(4-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(4-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (4-methylpyrimidin-5-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(2-methylpyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny, 3-chlor-4-(2-methylpyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(2-methylpyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny, 2-methyl-4-(2-methylpyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(2-methylpyridin-4-yloxy) fenylaminoskupiny

4- (2-methylpyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(pyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

01-3306-03-Ma

0 ·

113 • ····

00 0 • 0·· • 0 0

0 ·

000 00«

3-chlor-4-(pyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(pyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(pyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(pyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (pyridin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(2-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny, 3-methoxy-4-(2-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- chlor-4-(2-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(2-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(2-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (2-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(6-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny, 3-methoxy-4-(6-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- chlor-4-(6-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(6-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(6-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (6-methylpyrimidin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(pyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-methoxy-4-(pyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- chlor-4-(pyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(pyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(pyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (pyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- chlor-4-(3-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny, 3-methoxy-4-(3-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(3-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny, 2-methoxy-4-(3-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methyl-4-(3-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (3-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- chlor-4-(5-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny, 3-methoxy-4-(5-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-methyl-4-(5-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny, 2-methoxy-4-(5-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny, • · « · »«· ♦

01-3306-03-Ma • « ··* ·11

114

2- methyl-4-(5-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

4-(5-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- chlor-4-(6-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny, 3-methoxy-4-(6-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(6-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methoxy-4-(6-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methyl-4-(6-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (6-methylpyrazin-2-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(pyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(pyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(pyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(pyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(pyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (pyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(6-methylpyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-chlor-4-(6-methylpyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(6-methylpyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny, 2-methyl-4-(6-methylpyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(6-methylpyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (6-methylpyridazin-3-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(6-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny, 3-chlor-4-(6-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(6-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny, 2-methyl-4-(6-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(6-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (6-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(3-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny, 3-chlor-4-(3-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(3-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny, 2-methyl-4-(3-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(3-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (3-methylpyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methyl-4-(pyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny, ··« ·

01-3306-03-Ma J ;

*·· ···

115

3-chlor-4-(pyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- methoxy-4-(pyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2-methyl-4-(pyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

2- methoxy-4-(pyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

4- (pyridazin-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3- chlor-4-(1-methyl-lfí-pyrazol-4-yloxy)fenylaminoskupiny,

3-methoxy-4- (1-methyl-lfí-pyrazol-4-yloxy) fenylaminoskupiny,

3- methyl-4- (1 -methyl-lfí-pyrazol-4-yloxy) fenylaminoskupiny, 2-methoxy-4- (1-methyl-lfí-pyrazol-4-yloxy) fenylaminoskupiny,

2- methyl-4- (1-methyl-lfí-pyrazol-4-yloxy) fenylaminoskupiny a

4- (1-methyl-lfí-pyrazol-4-yloxy) fenylaminoskupiny.

7. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁴ znamená

- (CR^1SR¹⁷)m-C=C- (CR¹⁶R¹⁷) tR⁹, kde m znamená celé číslo od 0 do 3, a t znamená celé číslo od 0 do 5.

8. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁴ znamená

- (CR¹⁶R¹⁷) m-C=C-(CR¹⁶R¹⁷) tR⁹, kde m znamená celé číslo od 0 do 3, a t znamená celé číslo od 0 do 5 a kde je R^{9 *} zvoleno z

3- piperidinylové skupiny a 4-piperidinylové skupiny, přičemž každá z nich je případně substituována 1 nebo 2 R^{8 *} skupinami.

9. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁴ znamená

- (CR¹⁶R¹⁷) m-C=C- (CR^ieR¹⁷) t-R⁹, kde m znamená celé číslo od 0 do 3, a t znamená celé číslo od 0 do 5.

10. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁴ znamená

- (CR¹⁶R¹⁷) m-C=C-(CR^1SR¹⁷) t-R⁹, kde m znamená celé číslo od 0 do 3, a t znamená celé číslo od 0 do 5 a kde je R⁹ zvoleno ze 3-piperidinylové skupiny a 4-piperidinylové skupiny (případně substituované 1 nebo 2 R⁸ skupinami).

··*

01-3306-03-Ma

116

11. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁴ znamená

- (CR¹⁶R¹⁷)m-C=C- (CR¹⁶R¹⁷) kR¹³, kde k znamená celé číslo od 1 do 3 a m znamená celé číslo od 0 do 3.

12. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁴ znamená

- (CR¹⁶R¹⁷) m-C=C-(CR¹⁶R¹⁷) kR¹³, kde k znamená celé číslo od 1 do 3 a m znamená celé číslo od 0 do 3 a kde R¹³ znamená -NR^-R¹⁴, kde R¹⁴ je zvoleno z -C(O)R¹⁵, -SO2R¹⁵ a -C(O)NR¹⁵R⁷.

13. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁴ znamená

- (CR¹⁶R¹⁷)_m-C=C- (CR¹⁶R¹⁷)rR¹³, kde k znamená celé číslo od 1 do 3 a m znamená celé číslo od 0 do 3.

14. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁴ znamená

- (CR¹⁶R¹⁷)m-C=C-(CR¹⁶R¹⁷)kR¹³, kde k znamená celé číslo od 1 do 3 a m znamená celé číslo od 0 do 3 a kde R¹³ znamená -NRV⁴, kde R¹⁴ je zvoleno z -C(O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵ a -C(O)NR¹⁵R⁷.

15. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁴ znamená

- (CR¹⁶R¹⁷) m-C=C- (CR¹⁶R¹⁷)kR¹³ nebo - (CR¹⁶R¹⁷) m-C=C- (CR¹⁶R¹⁷) kR¹³, kde k znamená celé číslo od 1 do 3 a m znamená celé číslo od 0 do 3, R¹³ znamená -NR¹R¹⁴ nebo -OR¹⁴, R¹⁴ znamená R¹⁵, R¹⁵ znamená R¹⁸ a R¹⁸ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou -OR⁶, -S(O)jR⁶, -NR⁶R⁷,

-NR⁶C(O)R⁷, -NR⁶S02R⁷, -NR^sCO2R⁷, CN, -C(O)R⁶ nebo atomem halogenu.

16. Sloučenina podle nároku 1 zvolená z množiny sestávající z:

(+)-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;

2-methoxy-N- (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid;

• fl · ·

01-3306-03-Ma

117 ··· ··· (±)-3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl](6-pipe ridin-3-ylethynylchinazolin-4 ~yl)amin;

2-methoxy-IV- (3-{4 - [3-methyl-4- (2-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid;

[3-methyl-4-(2-methylpyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;

[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;

2-methoxy-JV- (3- {4- [3-methyl-4- (6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid;

2-fluor-JV- (3-{4- [3-methyl-4- (6-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid;

E-2-methoxy-M- (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yl oxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamid;

[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenyl](6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4 -yl) amin;

2-methoxy-N- (1- {4 - [3-methyl-4- (6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-ylethynyl}cyklopropyl)acetamid;

E-N- (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)-2-methoxyacetamid;

N- (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid;

N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl)prop-2-ynyl)acetamid;

E-N- (3-{4-[3-chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)acetamid;

E-2-ethoxy-2V- (3-{4- [3-methyl-4- (6-methylpyridin-3-yloxy) fenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamid;

l-ethyl-3-(3-{4- [3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)močovina;

• · • » ♦

01-3306-03-Ma • ♦ ··

118 piperazin-1-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yljprop-2-ynyl)amid;

(±)-2-hydroxymethylpyrrolidin-l-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid;

2-dimethylamino-W- (3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)acetamid;

E-N- (3-{4- [3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino] chinazolin-6-yl}allyl)methansulfonamid;

isoxazol-5-karboxylová kyselina, (3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)amid;

1-(1,l-dimethyl-3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-ynyl)-3-ethylmočovina;

a farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva a solváty uvedených sloučenin.

17. Způsob léčby abnormálního buněčného růstu u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny podle nároku 1 savci v množství, které je účinné při léčbě abnormálního buněčného růstu.

18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že abnormálním buněčným růstem je rakovina.

19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se rakovina zvolí z rakoviny plic, rakoviny kostí, rakoviny slinivky, rakoviny kůže, rakoviny hlavy nebo krku, kožního nebo intraokulárního melanomu, rakoviny dělohy, rakoviny vaječníků, rakoviny konečníku, rakoviny anální oblasti, rakoviny žaludku, rakoviny střev, rakoviny prsu, karcinomu • · · · • ·

01-3306-03-Ma ; · . ί ί ί . J · · ··«...·

119 vejcovodů, karcinomu endometria, karcinomu krčku, karcinomu vagíny, karcinomu vulvy, Hodgkinsonovy choroby, rakoviny jícnu, rakoviny tenkého střeva, rakoviny endokrinního systému, rakoviny štítné žlázy, rakoviny příštítné žlázy, rakoviny adrenální žlázy, sarkomu měkké tkáně, rakoviny močové trubice, rakoviny penisu, rakoviny prostaty, chronické nebo akutní leukémie, lymfomů lymfocytů, rakoviny močového měchýře, rakoviny ledvin nebo močovodu, karcinomu ledvinových buněk, karcinomu ledvinné pánvičky, novotvarů centrální nervové soustavy (CNS), primárního CNS lymfomu, tumorů páteře a míchy, gliomu mozkového kmene, adenomu hypofýzy, nebo kombinace jedné nebo více uvedených druhů rakoviny.

20. Způsob léčby abnormálního buněčného růstu u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny podle nároku 1 savci v množství, které je účinné při léčbě abnormálního buněčného růstu v kombinaci s protinádorovým činidlem zvoleným z množiny sestávající z mitotických inhibitorů, alkylačních činidel, antimetabolitů, interkalárních antibiotik, inhibitorů růstového faktoru, radiace, inhibitorů buněčného cyklu, enzymů, inhibitorů topoisomerázy, modifikátorů biologické odezvy, protilátek, cytotoxik, antihormonů a antiandrogenů.

21. Farmaceutická kompozice pro léčbu abnormálního buněčného růstu u savce, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství, které je účinné při léčbě abnormálního buněčného růstu, a farmaceuticky přijatelný nosič.