KR100861486B1 - 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

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KR100861486B1 KR1020037011020A KR20037011020A KR100861486B1 KR 100861486 B1 KR100861486 B1 KR 100861486B1 KR 1020037011020 A KR1020037011020 A KR 1020037011020A KR 20037011020 A KR20037011020 A KR 20037011020A KR 100861486 B1 KR100861486 B1 KR 100861486B1
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물은 우수한 티로신-특이적 단백질 키네이즈 저해 활성을 갖고, 의약 또는 각종 암, 동맥경화에 기인한 질환, 또는 건선의 예방 또는 치료 등에 유용하다:
Figure 112003030950026-pct00219

Description

퀴나졸린 유도체{Quinazoline derivatives}
본 발명은 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 티로신-특이적 단백질 키네이즈(이하, 티로신 키네이즈) 저해 활성을 갖는 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 상기 퀴나졸린 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물, 상기 퀴나졸린 유도체를 포함하는 티로신 키네이즈 저해제, 및 항암제 및 동맥경화에 기초한 질환 및 건선 등과 같은 티로신 키네이즈 활성의 항진에 기인한 질환의 치료 및/또는 예방약에 관한 것이다.
암의 화학요법에 있어서, DNA 합성의 저해나 세포분열을 직접 저해하는 약제가 많이 사용되고 있다. 이들 약제는 세포독성으로서 작용하고, 급속하게 분열하는 암세포에 대해 유효한 경우가 있지만, 많은 경우, 그 세포독성이 암세포에 한정되지 않기 때문에, 정상 세포에 대해서도 강한 독성을 나타내어, 그 결과 이와같은 약제를 사용하는 화학요법에서는 부작용이 문제가 되고 있는 것이 현실이다. 상기 이외의 메카니즘으로 작용하는 별도의 접근으로서는 암세포에 대한 증식억제의 선택성을 높인 방법이 알려져 있다.
티로신 키네이즈는 단백질중의 티로신 잔기를 인산화하는 효소이지만, 세포 의 분화, 증식이나 세포내 정보전달계에 있어 중요하고 중심적인 기능을 수행하는 것으로 널리 알려져 있다. 동시에 티로신 키네이즈 활성의 억제의 실패는 세포의 분화, 증식이나 세포내 정보전달기구의 이상을 초래하여 많은 질환의 발병에 직접적으로 관여하는 것으로 생각된다. 예컨대, 동맥경화 [Am. J. Physiol., 1991, 260(4-part 1), C721-C730; Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 192(3), 1319-1326. etc.] 및 건선 [J. Invest. Deruatol., 1990, 95, 75-95] 이외에, 티로신 키네이즈 활성은 정상세포에 비하여 빈번하게 종양세포에서 검출된다는 것이 발견되었다 [세포, 1987, 50, 823]. 특히 HER2(ErbB2 또는 Neu라고도 부름), EGF 수용체 등의 증식인자 수용체 티로신 키네이즈(이하, 수용체 티로신 키네이즈라 기재함)은 암의 형성에 크게 관여하는 것이 명백하게 되었고, 인간 암에서 수용체 티로신 키네이즈 활성이 항진하는 것도 발견되었다 [Cancer Res., 1991, 51, 4430-4435; Cancer Res., 1992, 52, 3636-3641; Cancer Chemother. Pharmacol., 1993, 32 , 1-19 등]. 또한 이들 수용체 티로신 키네이즈는 뇌, 폐, 위, 장, 췌장, 머리 및 목 부분, 식도, 방광, 신장, 전립선, 난소, 유방, 자궁, 갑상선 등, 많은 종양에 과다하게 발현하고 있는 것이 보고되었다 [Med. Bull., 1991, 47, 87; Expert. Opin. Invest. Drugs, 1994, 3(6), 577-595; JP-A-5-208911]. 또한 암의 전이에 깊이 관여하는 혈관신생에 있어서도, EGF 수용체가 관여하는 것으로 나타났다 [J. Biol. Chem., 1995, 912, 895-898; Cancer Res., 1995, 55, 3772-3776]. 또한 수용체 티로신 키네이즈를 저해하는 약제가 상기 질환의 예방 또는 치료약 뿐만 아니라, 새로운 작용기전을 갖는 많은 암종에 적용하면 부작용의 적은 함암제로서 유용하다고 생각되었다. 지금까지 다양한 티로신 키네이즈 저해제들이 연구되고, JP-A-6-73025호 공보, JP-A-5-208911호 공보, 일본특허 제2994165호 공보, JP-공개 평12-508657호 공보 및 Diane H. Boschelli의 최근 논문 [Drugs of the Future 1999 24(5), 515-537]에 개시도어 있지만, 아직 실용화 되지는 못했다.
EGF 수용체, HER2, ErbB3 및 ErbB4의 4종의 수용체는 모두 ErbB 패밀리에 속하고, 이들 수용체는 헤테로컴플렉스를 형성하고, 세포내 정보전달에 상호작용하는 것으로 나타났다 [J. Clin. Oncol. 2001 19(18s), 32s-40s]. 예컨대, EGF 수용체 및 HER2의 공 발현에 의해 EGF 수용체 단복에 의한 암발현을 더욱 가속화하는 것으로 알려졌다 [세포 1987 58, 287-292]. 그래서 유방암, 구강암, 폐암 등에 있어서, EGF 수용체 및 HER2의 공발현이 있으면 예후 불량인 것으로 한 보고가 있다 [Clin. Cancer Res. 1999 5, 4164-4174]. 또한 유방암에 있어서, EGF 수용체 및 HER2의 공발현은 내분비요법 저항성과 관련있다는 보고도 있다 [J. Steroid Biochem. 1989 34, 123-131].
본 발명은 EGF 수용체 티로신 키네이즈를 저해하는 약제 및 EGF 수용체 티로신 키네이즈 및 HER2 티로신 키네이즈의 모두를 저해하는 약제를 발견하는 것을 목적으로 하였다. EGF 수용체 및 HER2의 듀얼 저해제는 단독의 키네이즈 밖에 작용하지 않는 약제에 비하여 적응 질환이 넓고 유효할 뿐만 아니라, 듀얼 저해제의 상승작용에 의해서도 강력한 치료효과를 얻을 수 있는 점에서 우수하다.
본 발명의 화합물은 지속적인 효소저해작용을 갖고, 종래에서 보고된 가역적인 저해제에 비하여 우수한 치료효과를 얻을 수 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 수행한 결과, 특정 구조의 퀴나졸린 유도체가 강력한 티로신 키네이즈 저해활성과 암세포증식억제작용을 갖는 것을 발견하고 본 발명에 이르렀다.
즉, 본 발명의 요지는
(1) 하기 일반식 (I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물:
Figure 112003030950026-pct00001

여기서, n은 0∼3의 정수이고,
R1은 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-C5 알킬기, C1-C5 알콕시기, -S(O)f R13(여기서, f는 0-2의 정수이고, R13은 C1-C5 알킬기임), -NR14R15(여기서, R14 및 R 15는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C5 알킬기, C1-C5 알카노일기 또는 C1-C5 알킬설포닐기임), C 2-C5 알케닐기, C2-C5 알키닐 기 또는 C1-C5 알카노일기이고,
R2 및 R3의 한 쪽은 R27SO2NH-(여기서, R27은 모폴리노기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기, (R28SO2)2N-(여기서, R 28은 모폴리노기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기임), C1-C5 알콕시기, CH3COCH2CONH-, CH3 SCH2CH2CONH-, NCCH2CONH-,
Figure 112003030950026-pct00002
(여기서, X는 -C(O)- 또는 SO2-이고, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 할로겐 원자, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄), 또는
Figure 112003030950026-pct00003
(여기서, R7은 수소원자, 할로겐 원자, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R2 및 R3의 다른 한 쪽은
Figure 112003030950026-pct00004
{여기서, a) R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, b) R8 및 R9는 각각 독립적으로 히드록시기 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기, c) R8 및 R9는 함께 C=O를 나타내거나, d) R8 및 R9은 함께 환을 형성하고, -O-, -S-, 또는 -NR10(여기서, R10은 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기임)를 임의로 경유하여 C3-C8 사이클로알킬렌을 나타내고, m은 0-3의 정수이고, R11 및 R12 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기이고, Y는 수소 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기, C1-C5 알카노일옥시기, -N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19(여기서, R16은 a) 수소 원자 또는 b) 시아노기 또는 C1-C5 알콕시기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기이고, R17 및 R18 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기이고, u 및 j는 각각 0 또는 1이고, v는 1-5의 정수이고, R19 은 수소 원자, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C5 알콕시기, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기이고, 단 (1) u 및 j가 함께 0을 나타내는 경우, v는 2-5의 정수를 나타내고, (2) R19 가 시아노기를 나타낼 경우, j는 0을 나타냄},
Figure 112003030950026-pct00005
{여기서, p 및 q는 각각 독립적으로 2 또는 3의 정수이고, Z는 -O- 또는 -S(O)g-이고 여기서, g는 0-2의 정수이고, 카보닐기 또는 -NR20-(여기서, R20 은 a) 수소 원자, b) C1-C5 알킬설포닐기, c) C1-C5 알카노일기, d) C1-C5 알콕시카보닐기 또는 e) 시아노기, 히드록시기 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄)를 나타냄} 또는
Figure 112003030950026-pct00006
{여기서, r 및 t는 각각 독립적으로 1-3의 정수이고, k는 0 또는 1이고, W는 수소 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기, C1-C5 알카노일옥시기, 카복실기, 시아노기, 디(C1-C5 알킬)아미노기, 모폴리노기, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-C 1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 CONR21R22(여기서, R21 및 R22 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기임)을 나타냄}을 나타낸다.
(2) 하기 일반식 (I)의 (1) 기재의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물:
Figure 112003030950026-pct00007
여기서, n은 1 또는 2의 정수이고,
R1은 할로겐원자, 시아노기, C1-C5 알킬기, C1-C5 알콕시기, -S(O)fR13(여기서, f는 0-2의 정수이고, R13은 C1-C5 알킬기임), -NR14R 15(여기서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C5 알킬기, C1-C5 알카노일기 또는 C 1-C5 알킬설포닐기임), C2-C5 알키닐기이고,
R2 및 R3의 한 쪽은 R27SO2NH-(여기서, R27은 모폴리노기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기,(R28SO2)2N-(여기서, R 28은 모폴리노기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기임), C1-C5 알콕시기, CH3COCH2CONH-, CH3 SCH2CH2CONH-, NCCH2CONH-,
Figure 112003030950026-pct00008
(여기서, X는 -C(O)- 또는 SO2-이고, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 할로겐 원자, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄), 또는
Figure 112003030950026-pct00009
(여기서, R7은 C1-C5 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R2 및 R3의 다른 한 쪽은
Figure 112003030950026-pct00010
{여기서, a) R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, b) R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기이고, m은 0-3의 정수이고, R11 및 R12 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기이고, Y는 수소 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기, C1-C5 알카노일옥시기, -N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19(여기서, R16은 수소 원자 또는 시아노기 또는 C1-C5 알콕시기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기이고, R17 및 R18 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기이고, u 및 j는 각각 0 또는 1이고, v는 1-5의 정수이고, R19은 수소 원자, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C5 알콕시기, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기이고, 단 (1) u 및 j가 함께 0을 나타내는 경우, v는 2-5의 정수를 나타내고, (2) R19 가 시아노기를 나타낼 경우, j는 0을 나타냄},
Figure 112003030950026-pct00011
{여기서, p 및 q는 각각 독립적으로 2 또는 3의 정수이고, Z는 -O-, 카보닐기 또는 -NR20-(여기서, R20은 수소 원자, C1-C5 알킬설포닐기, C1-C5 알카노일기, C1-C5 알콕시카보닐기 또는 시아노기 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬 기를 나타냄)를 나타냄} 또는
Figure 112003030950026-pct00012
{여기서, r 및 t는 각각 독립적으로 1-3의 정수이고, k는 0 또는 1이고, W는 수소 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기, C1-C5 알카노일옥시기, 카복실기, 시아노기, 디(C1-C5 알킬)아미노기, 모폴리노기 또는 CONR21R22(여기서, R21 및 R22 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기임)을 나타냄}을 나타낸다.
(3) 하기 일반식 (I)의 (1) 또는(2) 기재의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물:
Figure 112003030950026-pct00013
여기서, n은 0∼3의 정수이고,
R1은 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, C1-C5 알킬기, C1-C5 알콕시기, -S(O)fR13(여기서, f는 0-2의 정수이고, R 13은 C1-C5 알킬기임), - NR14R15(여기서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소원자, C 1-C5 알킬기, C1-C5 알카노일기 또는 C1-C5 알킬설포닐기임), C2-C5 알케닐기, C 2-C5 알키닐기 또는 C1-C5 알카노일기이고,
R2는
Figure 112003030950026-pct00014
(여기서, X는 -C(O)- 또는 SO2-이고, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 할로겐 원자, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄), 또는
Figure 112003030950026-pct00015
(여기서, R7은 할로겐 원자, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R3은
Figure 112003030950026-pct00016
{여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기이거나, R8 및 R9는 함께 C=O를 나타내거나, R8 및 R9은 함께 환을 형성하고, -O-, -S-, 또는 -NR10(여기서, R10은 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기임)를 임의로 경유하여 C3-C8 사이클로알킬렌을 나타내고, m은 0-3의 정수이고, R11 및 R12 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기이고,
Y는 수소 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기, C1-C5 알카노일옥시기, -N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19(여기서, R16은 수소 원자 또는 시아노기 또는 C1-C5 알콕시기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기이고, R17 및 R18 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기이고, u 및 j는 각각 0 또는 1이고, v는 1-5의 정수이고, R19 은 수소 원자, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C5 알콕시기, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기이고, 단 u 및 j가 함께 0이면, v는 2-5의 정수임},
Figure 112003030950026-pct00017
{여기서, p 및 q는 각각 독립적으로 2 또는 3의 정수이고, Z는 -O- 또는 -S(O)g-이고 여기서, g는 0-2의 정수이고, 카보닐기 또는 -NR20-(여기서, R20 은 수소 원자, 또는 시아노기, 히드록시기 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄)를 나타냄} 또는
Figure 112003030950026-pct00018
{여기서, r 및 t는 각각 독립적으로 1-3의 정수이고, k는 0 또는 1이고, W는 수소 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기, C1-C5 알카노일옥시기, 카복실기, 시아노기, 디(C1-C5 알킬)아미노기, 모폴리노기, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-C 1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 -CONR21R22(여기서, R21 및 R22 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기임)을 나타냄}을 나타낸다.
(4) 하기 화학식 (1a)인 상기 (1) 내지(3)의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물:
Figure 112003030950026-pct00019
(5) 약학적으로 허용되는 염이 토실산(tosic 산) 염인 상기(4)의 화합물.
(6) 하기 화학식 (1a)의 화합물의 토실산 염의 결정:
Figure 112003030950026-pct00020
(7) 분말 X-선 회절 패턴에 있어 하기의 특징적 흡수 피크(2θ)중에서 어느 것 1, 어느 것 2, 어느 것 3, 어느 것 4, 어느 것 5, 어느 것 6, 또는 모든 피크를 갖는 상기(6)의 결정.
특징적 피크(2θ, ±0.2°)
3.3°, 6.6°, 7.5°, 9.4°, 13.9°, 17.4°, 19.1°
(8) 수화물이 1/2 수화물인 상기(4)의 화합물.
(9) 하기 화학식 (1a)의 화합물의 1/2 수화물의 결정:
Figure 112003030950026-pct00021
(10) 분말 X-선 회절 패턴에 있어 하기의 특징적 흡수 피크(2θ)중에서 어느 것 1, 어느 것 2, 어느 것 3, 어느 것 4, 어느 것 5, 어느 것 6, 또는 모든 피크를 갖는 상기(9)의 결정.
특징적 피크(2θ, ±0.2°)
7.1°, 10.6°, 11.9°, 12.2°, 13.8°, 17.3°, 18.4°
(11) 상기(1) 내지(10)중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
(12) 상기(1) 내지(10)중 어느 하나의 화합물을 유효성분으로 하는 티로신-특이적 단백질 키네이즈 저해제.
(13) 티로신-특이적 단백질 키네이즈가 EGF 수용체 티로신-특이적 단백질 키네이즈인 상기(12)의 저해제.
(14) 티로신-특이적 단백질 키네이즈가 EGF 수용체 티로신-특이적 단백질 키네이즈 및 HER2 티로신-특이적 단백질 키네이즈인 상기(12) 또는(13)의 저해제.
(15) 상기(1) 내지(10)중 어느 하나의 화합물을 유효성분으로 하는 티로신-특이적 단백질 키네이즈 활성의 항진에 기인하는 질환에 대한 치료 및/또는 예방제.
(16) 항암제 또는 동맥경화에 기인한 질환 또는 건선에 대한 치료 및/또는 예방을 위한 상기(15)의 치료 및/또는 예방제이다.
이하 본 발명에 있어 이들을 간단히 「티로신 키네이즈 저해제」라고도 말한다.
도 1은 화합물 1a·1/2 H2O A 형 결정체의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 2는 화합물 1a·2TsOH A 형 결정체의 XRD 패턴을 나타낸다.
이하, 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.
본 발명의 화합물은 상기 화학식 (I)의 퀴나졸린 유도체이다.
상기 화학식 (I)의 각 치환기에 있어서, 정의된 할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있고; C1-C5 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소-프로필기, n-부틸기, 이소-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기 등을 들 수 있고; C1-C5 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소-프로폭시기, n-부툭시기, 이소-부툭시기, sec-부툭시기, tert-부툭시기, n-펜톡시기, 네오펜톡시기 등을 들 수 있고; C2-C5 알케닐기, 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-메틸프로펜-1-일기, 2-부테닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기 등을 들 수 있고; C2-C5 알키닐기, 에티닐기, 1- 프로피닐기, 1-부티닐기, 1-펜티닐기 등을 들 수 있고; C1-C5알카노일기로서는, 포밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소발레릴기, 발레릴기 등을 들 수 있다.
본 발명의 퀴나졸린 유도체는 공지의 방법에 의해 대응하는 산 또는 염기로 염으로 변환된다.
염으로서는 예컨대, 염산염, 황산염, 탄산염, 인산염 등의 무기산염, 또는 포름산염, 초산염, 프로피온산염, 락테이트, 옥살레이트 푸마레이트 말레에이트, 시트레이트, 타르타레이트, 벤조에이트, 프탈레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 이세티오네이트, 글루투로네이트, 글루코네이트 등의 유기산과의 염을 들 수 있다. 또한 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속과의 염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알킬리 토금속과의 염, 또는 암모늄염, 약리학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸아민, 트리에틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시에틸아민), 리신 및 알기닌 등)을 들 수 있다.
본 발명의 퀴나졸린 유도체는 다양한 입체적 구조를 가질 수 있다. 예컨대, 비대칭 탄소원자를 중심으로 생각할 경우, 그의 절대배위는 (S)-체,(R)-체의 어느 것이어도 좋고, 또는 라세믹체인 것도 좋다. 순수한 형태의 광학이성질체 또는 디아스테레오이성체, 이들의 이성체의 임의의 혼합물, 또는 라세믹체 등은 어느 것도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한 화학식 (I)의 퀴나졸린 유도체는 예컨대, 수화물과 같은 용매화 혹은 비용매화의 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 항암활성을 갖는 모든 이 종류의 용매화물을 포함한다.
이하, 표 1∼9에 본 발명의 화합물의 바람직한 구체예를 나타낸다. 여기서 Me은 메틸기를, Et는 에틸기를, Pr는 프로필기를 나타낸다.
표 1
Figure 112003030950026-pct00022
Figure 112003030950026-pct00023
Figure 112003030950026-pct00024
Figure 112003030950026-pct00025
Figure 112003030950026-pct00026
Figure 112003030950026-pct00027
Figure 112003030950026-pct00028
Figure 112003030950026-pct00029
Figure 112003030950026-pct00030

상기 화학식 (I)의 화합물중, R2 및 R3 의 어느 것의 하나가 아미드 결합을 포함하는 화합물은 예컨대 하기와 같은 루트로서 제조될 수 있다(식 1)
Figure 112003030950026-pct00031
[여기서, R31 은
Figure 112003030950026-pct00032
(여기서, 각각 기호는 상기와 같다)를 나타내고, 또는 R31 은 퀴나졸린 환의 6-위 또는 7-위의 어느 한 쪽에 결합하고, -NH2 및 -NO2 는 다른 한 쪽에 결합하고, 다른 기호는 상기와 같다.]
화합물 (I')을 예컨대 테트라히드로푸란(이하, THF로 기재함), 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 헵탄 등의 탄화수소용매, 디메틸포름아미드(이하, DMF로 기재함), 디메틸 설폭사이드(이하, DMSO로 기재함), 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성 용매중 메탄올, tert-부탄올, 물 등의 프로톤성 극성 용매 또는 이들 혼합용매중, 0∼10 당량의 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(이하, DMAP로 기재함) 등의 함질소염기 또는 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기염기의 존재하에, 또는 비존재하에, 대응하는 설폰산 클로라이드, 설폰산 무수물, 산클로라이드 또는 산무수물을 -20℃∼+200℃에서 5분간∼48시간 반응시키는 방법 또는 반응하는 설폰산, 또는 카복실산으로 예컨대, 디사이클로헥실카보디이미드류, 카보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴 아지드 등의 활성화제를 공존시켜 축합반응에 의해 화합물 (I)을 제조할 수 있다. 또는 2-할로에틸설포닐 할라이드와 화합물 (I')을 과량의 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에, 또는 염기로 처리하는 것에 의해 비닐설폰아미드체가 또는 화합물 (I')과 디케텐을 톨루엔, 아세토니트릴 등의 용매중에서 반응시키는 것에 의해 아세틸아세토아미드체를 제조할 수 있다.
화합물 (I')는 대응하는 니트로화합물 (I'')를 THF, 디에틸 에테르 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 헵탄 등의 탄화수소계 용매, DMF, 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성용매중, 메탄올, 에탄올, 물 등의 프로톤성 극성 용매 또는 이들의 혼합 용매중, 0.1∼10 당량의 염산, 황산 등의 미네랄 산, 초산 등의 유기산의 존재하, 또는 비존재하에, 1∼50당량의 환원철, 아연분말, 또는 염화틴 등에서 +20℃∼+200℃의 온도에서 5분간∼48시간 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있고, 1∼10당량의 FeCl3 등의 철염 존재하에, 히드라진을 5분간∼48시간을 반응시키는 방법 또는 예컨대, LiAlH4, NaBH4, NaAlH2(OCH2CH2OMe) 2 등의 금속착화합물, NaH 등의 금속 수소화물에 의해 환원방법에 의해 제조하여도 좋다.
상기 화학식 (I'), (I'') 및 (I)의 화합물은 또한 하기와 같은 방법으로 제 조할 수 있다.
Figure 112003030950026-pct00033
{여기서, P는 아미노기, 니트로기, 알콕시기, 또는 설폰아미드, 아크릴아미드 등과 같은 아미드기를 나타내고, Q는 할로겐 원자, 트리플루오로메탄설포닐 (OTf) 등의 이탈기를 나타내고, P' 및 Q는 퀴나졸린 유도체 환의 6-위 또는 7-위에 결합하고; M은 수소원자, Li, MgBr, SnR3 또는 B(OR)2이고; M은 수소원자, Li, MgBr, SnR3, AlR2, B(OR)2, ZrCp2Cl(여기서 R은 수소원자 또는 저급 알킬기, Cp는 사이클로펜타디에닐기를 나타냄) 등의 금속 원자(단) 또는 Br, I 등의 할로겐 원자를 나타내고; 그외는 상기의 정의와 같다).
화합물 (I'')와 화합물 (III) 또는 화합물 (III')을 예컨대, THF, 디에틸 에테르 등의 에테르계 용매, 톨우엔등의 탄화수소계 용매, DMF, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성용매중, 메탄올, tert-부탄올, 물 등의 프로톤성 극성용매 또는 이들의 혼합물중, 0∼10당량의 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘 등의 함질소염기 또는 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 불화세슘 등의 무기염기, 0.001∼0.5 당량의 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2 등과 같은 팔라듐 착체, 0.001∼0.5 당량의 CuI 등의 구리 화합물의 존재하, 또는 비존재하에 +20℃∼+200℃에서 5분간∼48시간 반응시키는 것에 의해 화합물 (I'), (I'') 또는 (I)을 제조할 수 있다. 이 때 화합물 (III)(M = H)을 THF, 디에틸 에테르 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매중에서 예컨대, 부틸리튬등과 같은 알킬리튬, 에틸 마그네슘 브로마이드 등의 그리그나드 반응제를 작용시켜 제조할 수 있는 아세틸라이드 (III) [M = Li, MgX(X는 할로겐 원자임)]을 사용하여도 좋고, 또한 추가적으로, 염화트리알킬틴 화합물, 염화아연이나 트리알콕시보론 화합물과 작용시켜 제조할 수 있는 (III) [M=SnR3, ZnCl, B(OR')2](여기서, R은 저급 알킬기, R'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄)을 사용하는 것도 가능하다. 또는 (III')(M'는 Br, I)의 경우, 이 (III')(M'= Br, I) 및 (II')을 예컨대, THF, 디에틸 에테르 등의 에테르계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, DMF, DMSO, 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성용매중, 메탄올, tert-부탄올, 물 등의 프로톤성 극성용매 또는 이들의 혼합 용매중, 0∼10 당량의 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘 등의 함질소염기 또는 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 불화세슘 등의 무기염기, 0.001∼0.5 당량의 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, Pd/C 등의 팔라듐 착체의 존재하, 0.5∼5 당량의 헥사메틸디틴 또는 비스(피나콜레이트)디보란을 공존시키는 것에 의해서도 화학식 (I'), (I'') 또는 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 또는 (III') (M=Br, I)을 예컨대, THF, 디에틸 에테르 등의 에테르계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매중, n-부틸리튬, tert-부틸리튬 등으로 리티에이션(litiation)하여 (III')(M= Li)으로 한 후, 0.001-0.5 당량의 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2 등과 같은 팔라듐 착체와 함께 (II')와 반응시켜도 제조할 수 있다.
화합물 (II')(P' = NH2)에서 화합물 (II')(P'= NH2)에로의 변환방법은 상술한 화합물 (I'')에서 (I')로의 환원방법을 사용할 수 있고, (II')(P' = NH2)에서 (II')(P'는 설폰아미드, 아크릴아미드 등과 같은 아미드기임)에로의 변환방법은 상술한 화합물 (I')에서 (I)로의 축합반응을 사용할 수 있다.
또한 상기 일반식 (I)의 화합물중, R2 또는 R3 의 어느 것의 하나가 알콕시기인 화합물도 화합물 (II')(P'은 C1-C5 알콕시기을 나타냄)과 화합물 (III) 또는 화합물 (III')과의 반응으로 제조할 수 있다(식 2).
또는 상기 화학식 (I') 또는 (I'')의 화합물중에 R3 이
Figure 112003030950026-pct00034
(여기서, Y, R8, R9, R11, R12 및 m은 상기와 같음)인 화합물은 상기 화학식 (I') 및 (I'')의 화합물중 R3 가
Figure 112003030950026-pct00035
(여기서, Y, R8, R9, R11, R12 및 m은 상기와 같음)인 화합물을 예컨대, THF, 디에틸 에테르 등의 에테르계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소, DMF, 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성용매, 메탄올, tert-부탄올, 물 등의 프로톤성 극성용매 또는 이들의 혼합용매중, 0.0001-0.5 당량의 Pd/BaSO4, PtO2, Pd/C 등을 촉매로하여 접촉수소첨가환원에 의한 방법이나 예컨대, 0.1-5 당량의 LiAlH4, (I-Bu)2AlH, 디보란을 이용한 히드로메탈화 반응, 계속해서 가수분해를 행하는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
다음으로, 화합물 (III) 및 (III')의 제조법을 상술한다.
화합물 (III')은 예컨대, 반응하는 에세틸렌 화합물 (III)(M = H)를 THF, 디에틸 에테르 등의 에테르계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, DMF, 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성용매중 또는 이들의 혼합용매중, 또는 무용매에서 -30℃∼+150℃의 온도에서 예컨대, LiAlH4, (I-Bu)2AlH, R3SnH, Cp 2Zr(H) Cl, Cp2TiCl2-RMgX(Cp는 사이클로펜타디에닐기, R은 저급 알킬기이고 X는 할로겐 원자임)을 사용하는 히드로메탈화 반응에 의해 제조할 수 있다. 또한 이들을 예컨대, 요오드, N-요오도석신이미드, N-브로모석신이미드 등의 할로겐화제로 보족하는 것에 의해 화합물 (III')(M'= Br, I)로 변환할 수 있다.
Figure 112003030950026-pct00036
{여기서, R23 은
Figure 112003030950026-pct00037
(여기서, 각각 기호는 상기와 같음)을 나타내고, X1 및 X2 는 동시에 또는 한 쪽이 브롬 원자 또는 염소 원자를 나타냄}.
화합물 (III)(M=H)는 예컨대, 식 3에서 나타난 것과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 즉, 대응하는 알콜을 산화하여 제조할 수 있는 알데히드로디클로로메탄, 4염화탄소 등 적당한 용매중, 예컨대, 각각 0.1∼10 당량의 카본 테트라클로라이드 및 트리페닐포스핀 -20 내지 +50℃에서 5분 내지 48 시간 반응시키는 방법이나 THF, 디에틸 에테르 등의 용매 또는 이들의 혼합 용매중, 예컨대, (EtO)2P(O)CCl3 과 n-부틸리튬 등과 같은 유기 리튬 화합물로 -100℃ 내지 +100℃에서 5분 내지 48 시간 처리후, 가수분해하는 방법으로 화합물 III을 제조할 수 있다. 필요에 따라 화합물중의 관능기를 보호하여 그 변환을 행할 수도 있다.
Figure 112003030950026-pct00038
(여기서, R24 는 수소 원자 또는 트리알킬실릴기이고, M1 은 Li, MgBr 또는 CeCl3 등과 같은 금속 원자(단)을 나타내고, R27 은 수소 원자, C1-C5 알킬기 또는 C1-C5 알카노일기, R25 및 R26 각각은 R16-(CR17R18)v-(CO)j-R19 (여기서, 각 기호는 상기와 같음)을 나타내거나 R25 및 R26 는 함께 환을 형성한다)
Figure 112003030950026-pct00039
(여기서, 각 기호는 상기와 같다), 또는
Figure 112003030950026-pct00040
(여기서, 각 기호는 상기와 같다)를 나타낸다.)
특히 화합물 (III)(m=0, M=H, Y는 이미 정의된 것과 같고, 단 Y=H인 경우를 제외함)의 제조의 경우(식 4)에는 대응하는 케톤 또는 알데히드에 에티닐 마그네슘 할라이드, 리튬 트리메틸실릴아세틸리드 또는 이들을 예컨대, CeCl3과 반응시켜 제조할 수 있는 에티닐세슘 화합물 등과 같은 에티닐화제를 THF, 디에틸 에테르, 톨루엔 등의 적당한 용매중 -100℃ 내지 +100℃에서 5분 내지 48 시간동안 반응시키는 것에 의해 알콜 화합물 (III)(m=0, M=H, Y=OH)을 제조할 수 있다. 아실화된 화합물 또는 에테르 화합물 (III)(m=0, M=H, Y=C1-C5 알콕시기, 또는 C1-C 5 알카노일기)은 상기 아실화 화합물을 무수초산 등과 같은 산 무수물, 산 클로라이드(예, 아 세트산 클로라이드 등) 등과 같은 아실화제 또는 알킬 할라이드, 알킬메탄설포네이트 등과같은 알킬화제를 디클로로메탄, 톨루엔, 아세토니트릴 등과 같은 적당한 용매중 피리딘, 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 또는 이들 염기를 용매 겸용으로 사용하여 0℃ 내지 150℃에서 5분 내지 48 시간동안 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 여기에서, 케톤에 에틸화제를 반응시킨 후, 알콜 화합물를 단리하지 않고, 그 장소에서 생성된 알콕사이드를 산 무수물, 산 클로라이드 등의 아실화제 또는 알킬화제로 직접 포접하는 방법도 사용할 수 있다. 또한 상기 알콜 화합물을 산 무수물 또는 산 클로라이드를 아세토니트릴, 톨루엔, THF 등과 같은 적절한 용매중에서, 0.0001 내지 0.5 당량의 Sc(OTf)3 및 BF3·Et2 과 같은 적합한 루이스 산의 존재하에서 -30℃ 내지 120℃에서 반응시키는 방법에 의해 아실화 화합물를 제조할 수 있다. 리튬 트리메틸아세틸리아드를 사용한 경우는 통상의 방법에 의해 탈 트리메틸실릴화 처리를 필요에 따라, 아실화 공정 또는 에테르화 공정 전 또는 후에 행하여도 좋다.
아실화 화합물를 예컨대, THF, 디클로로메탄, 톨루엔, 아세토니트릴 등의 적당한 용매중, 0.001 당량 내지 0.5 당량의 CuCl, CuI 또는 구리 분말 등과 같은 구리 화합물의 존재하에 대응하는 아민을 0℃ 내지 +100℃에서 5분 내지 48 시간 반응시키는 것에 의해 (III) {m=0, M=H, Y=NR25R26, 여기서, NR25, R 26 는 상기 정의와 같음}을 제조할 수 있다. 이 방법으로 제조할 수 있는 (III) {m=0, M=H, Y=NHR16, 여기서, R16 은 상기 정의와 같음}에 대하여 THF, 디에틸 에테르 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 헵탄 등의 탄화수소계 용매, DMF, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 비 프로폰성 극성 용매, 메탄올, tert-부탄올, 물 등의 프로폰성 극성 용매 또는 이들의 혼합 용매중, 0 내지 10 당량의 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, DMAP 등과 같은 질소 함유 염기 또는 소듐 카보네이트, 포타슘 수소 카보네이트 등의 무기염기의 존재하, 또는 비존재하에서, 대응하는 카복실산 클로라이드 또는 산 무수물을 -20℃∼+200℃에서 5분간 내지 48시간 반응시키는 방법, 또는 대응하는 카복실산과 예컨대, 디사이클로헥실카보디이미드 등과 같은 카보디이미드류, 카보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드 등과 같은 축합제를 공존시켜 축합반응에 의해 (III) {m=0, M=H, Y=N(R16)-(CO)(CR17R18)v-(CO) j-R19 여기서, R16 내지 R19, j 및 v는 상기 정의와 같음}을 제조할 수 있다.
화합물 (III)(m=1 내지 3, M=H, Y=-NR25R26; R25, R26 은 상기 정의와 같고, 단 Y=H인 경우는 제외함)의 제조의 경우는, 대응하는 화합물 (III) 중 Y가 염소, 브롬 등과 같은 할로겐 원자 또는 톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트 등과 같은 이탈기인 화합물을 예컨대, 아세토니트릴, THF, DMF 등의 적당한 용매중, 대응하는 0.5-100 당량의 아민을 포타슘 카보네이트, 디이소프로필에틸아민, 소듐 하이드라이드 등의 염기의 존재하, 또는 비존재하에서, -20℃ 내지 +150℃에서 5분 내지 72 시간동안 반응시키는 것에 의해 (III) {m=1 내지 3, M=H, Y=NR25R26 여기서, NR 25, R26 은 상기 정의와 같음}을 제조할 수 있다. 또한 이 방법으로 제조할 수 있는 (III) {m=1 내지 3, M=H, Y=NHR16 여기서, R16 은 상기 정의와 같음}에 대해서, 상기 (III) {m=0, M=H, Y=NHR16 여기서, R16 은 상기 정의와 같음}의 경우에서 이용하는 것과 같은 축합반응에 의해, 화합물 (III) {m=1 내지 3, M=H, Y=N(R16)-(CO)(CR17R 18)v-(CO)j-R19 여기서, R16 내지 R19, j 및 v는 상기 정의와 같음}을 제조할 수 있다.
본 발명의 퀴나졸린 유도체는 티로신 키네이즈 활성의 항진으로 기인하는 질환에 대한 치료 및/또는 예방제, 즉, 항암제 또는 동맥경화 작용에 기인한 질환(예컨대, 허혈성 심질환 또는 급성 관상동맥증후군 등)이나 건선에 대한 치료 및/또는 예방제으로서 사용할 수 있다.
상기 화학식 (I)의 본 발명의 화합물을 상기 목적으로 사용하기 위해서는, 통상 전식적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다. 투여량은 연령, 체중, 질환상태, 치료효과, 투여방법, 처리시간 등에 의해 다르다. 통상 성인 1인 당 1회 1 mg 내지 5 g의 범위에서 1일 1회에서 수회 경구투여하거나, 성인 1인 당 1회 1 mg 내지 5 g의 범위에서 1일 1회에서 수회 비경구투여하거나, 또는 1일 1시간 내지 24시간의 범위로 정맥내로 직접 투여한다. 물론 상기와 같이, 투여량은 각종 조건에 따라 변화하기 때문에, 상기 투여량 보다 적은 양으로 충분하 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 투여할 필요가 있는 경우도 있다.
본 발명의 화합물을 투여할 때에는 경구투여를 위한 고체조성물, 액체조성물 또는 그외의 조성물, 비경구투여를 위한 주사제, 외용제, 첩부제, 좌약 등으로 사용할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 의약적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 일부분으로서 투여할 수 있다. 상기 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상을 동시 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
경구투여를 위한 고체조성물에는 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 과립제 등을 포함한다. 캅셀제에는 경질 및 연질 캅셀가 포함된다. 이와같은 고체 조성물에 있어서, 하나 이상의 활성물질이 적어도 하나의 불활성인 희석제, 예컨대, 락토오즈, 만니톨, 글루코스, 히드록시프로필 셀룰로즈, 미결정셀룰로스, 스타치, 폴리비닐 피롤리돈 및 메타마그네슘 실리케이트 알루미네이트와 혼합된다. 조성물은 통상 방법에 따라 불활성인 희석제 이외의 첨가물 예컨대, 활택제(예, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트), 붕해제(예, 칼슘 셀룰로즈 글루콜레이트), 안정화제(예, 락토오즈) 및 용해보조제(예, 그루타민 산, 아스파르트산)를 포함할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴 히드록시프로필 셀롤로오즈, 히드록시프로필메틸셀롤로오즈 프탈레이트 등 위장 용해성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수 있다. 또는 2 이상의 층으로 피막하여도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수할 수 있는 물질의 캅셀도 포함된다.
경구투여를 위한 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 용액제, 에멀젼, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예컨대, 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글 리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 면실유, 에이피오즈 아메라카나 오일, 옥수수 배 오일, 올리브 오일, 캐스터 오일, 및 참깨 오일, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄 지방 산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물 등을 포함하여도 좋다. 이와같은 불황성인 희석제 이외에 이 조성물은 또한 숩윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 포함할 수 잇다.
현탁액은 활성 화합물이외에 연탁제 예컨대, 에톡실 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미결정 셀롤로오즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 또는 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
경구투여를 위한 이외의 조성물로서는 하나 이상의 활성 물질을 포함하고, 이들 자체 공지의 방법에 의해 처방되는 스프레이제가 포함된다. 이들 조성물은 불활성인 희석제 이외에 소듐 수소설파이트와 같은 안정제와 등장성을 부여하기 위한 완충제, 예컨대, 소듐 클로라이드, 소듐 시트레이트 및 스트레이트를 포함할 수 있다. 스프레이제의 제조방법은 예컨대, USP 제2868691 및 3095355호 공보에 기대되어 있다.
본 발명에 의해 비경구 투여를 위한 주사용 조성물로서는 생리학적으로 허용되는 멸균한 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성 용액제, 현탁제로서는 예컨대, 주사용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수성 용액제, 현탁제로서는 예컨대, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 에탄올, 폴리솔베이트 80 등이 있다. 이와 같은 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예, 락토오즈) 및 용해보조제(예, 글루탐산, 아스파르트산)와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 이들은 예컨대, 박테리아 보유 필터를 통한 여과, 멸균제의 배합 또는 조사에 의한 무균화한다. 이들 또는 무균의 고체 조성물을 제조할 때, 예컨대, 동결건조품의 사용 전에 무균화 수 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수 있다.
비경구투여를 위한 이외의 조성물로서는 하나 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상의 방법에 의한 처방되는 외용액제, 연고, 도포제, 좌제 및 페사리(pessary) 등이 포함된다.
이하 본 발명에 대한 합성예 및 실시예를 들어 상세히 설명하지만, 그 요지를 초과하지 않는 한 이하에 한정되는 것은 아니다. 이들에 있어 특히 기재하지 않는 한, 각 조작은 이하와 같다.
1) 반응조작은 주위온도, 즉, 18-25℃에서, 불활성 가스, 예컨대, 질소 분위기하에서 행하였다;
2) 농축은 감압하 로타리 증발기에 의해, 건조는 예컨대, 무수 소듐 설페이트상에서 수행하고, 건조제를 여과에 의해 제거하였다;
3) 정제에는 예컨대, 재결정, 현탁상태로 교반을 행하는 현탁-세척(suspension-washing), 승화, 또는 컬럼 크로마토그라피(플러싱 방법에 의해)을 사용하였다. 컬럼 크로마토그라피는 적당한 전개액, 예컨대, 클로로포름- 메탄올 등을 사용하여 실시하였다;
4) 상기 화학식 (I)의 목적 생성물의 구조는 프로톤(1H 또는 1H) 핵자기공명 (NMR)(300 MHz 또는 270 MHz, 특히 기재하지 않는 한 300 MHz) 및/또는 매스 스펙트럼 법으로 확인하였다: 1H NMR은 특히 지정하지 않는 한, 중(deuterated)디메틸 설폭사이드(DMSO-d6, DMSO-d6) 또는 중클로로포름(CDCl3, CDCl3 )중에서 측정하고, 화학 쉬프트치는 테트라메틸실란(TMS)을 기준으로 한 델타치(d ppm)로 나타내고, 피크 다중도는 하기에 따라 나타내었다: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br, broad peak.
5) 하기 기호를 사용하였다: n-헥산(Hex 또는 헥산); Ac 아세틸기; Ms 메탄설포닐기; Tf 트리플루오로메탄설포닐기; EDC 1-[3-(디에틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드.
6) 분말 X-ray 회벌 패턴은 이하의 조건에서 측정하였다.
Diffractometer: PHILIPS PW1700
Target: Cu
Monochro.: 흑연
Tube Voltage: 40 kV
Tube Current: 30 mA
Divergence Slit: 1°
Receiving Slit: 0.2 mm
Scatter Slit: 1°
Range: 3-40°2θ
<합성예 1. 1-(1,1-디메틸-2-프로피닐)-4-메틸피페라진(4a)>
THF(480 mL)중의 아세트산 1,1-디메틸-2-프로피닐 에스테르(2-메틸-3-부틴-2-일 아세테이트)(51.5 g, 408.2 mmol), 구리 클로라이드 (I)(2.02 g, 20.4 mmol), 트리에틸아민(56.6 mL, 408.2 mmol) 및 1-메틸피페라진(54.3 mL, 489.9 mmol)을 2시간동안 환류하에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, tert-부틸메틸 에테르(200 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 생성물을 희석 염산으로 추출하였다. 6N 수성 소듐 하이드록사이드 용액을 수성층이 염기성을 나타낼 때까지 얼음 냉각하에서 교반하면서 추출물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(500 mL x 1, 150 mL x 3)으로 추출하였다. 추출물을 14% 수성 암모니아, 그 후 포화 식염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 생성된 밤색 고체를 승화(60℃/5-6 토르)에 의해 정제하여 표제화합물을 무색 결정으로 얻었다(49.07 g, 72%).
Figure 112003030950026-pct00041
4a: 1H NMR(CDCl3) δ ppm: 1.40(s, 6H), 2.28(s, 1H), 2.28(s, 3H), 2.49(br s, 4H), 2.69(br s, 4H).
<합성예 2 N 4 -(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-[3-메틸-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-부티닐]-4,6-퀴나졸린디아민(2a)>
1) 7-클로로-6-니트로-3H-퀴나졸린-4-온 및 7-클로로-8-니트로-3H-퀴나졸린-4-온 및 DMF(0.7 mL)의 혼합물(약 3 : 1, 52.0 g; Leonard 등, J. Org. Chem. 1975, 40, 356-363에 기술됨)을 티오닐 클로라이드(200 mL)에 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 4 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조하기 위해 농축하고, 톨루엔(150 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 농축하였다. 이 단계를 2번 반복하고, 디클로로메탄(280 mL)을 상기 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 현탁액에 이소프로판올중의 3-클로로-4-플루오로아닐린(36.9 g, 253.6 mmol)의 용액(760 mL)을 적가하였다. 디클로로메탄(300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 20분간 교반하였다. 헥산(600 mL)을 얼음냉각하에서 첨가하고, 20℃에서 계속하여 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 헥산(200 mL x 2)으로 세척하고, 감압하에서 전조하였다. 얻어진 고체를 메탄올(1 L)-물(120 mL)에 넣고, 트리에틸아민(30 mL)을 얼음냉각하에서 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후에, 침전물을 여과하여 수집하고, 물(700 mL x 2)로 세척하였다. 조정제물 (65 g)을 가열하면서 아세토니트릴(1.2 L)로 현탁-세척하고, 여과하여 수집하여 목적하는 (7-클로로-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아민(54.6 g, 67%)을 얻었다.
2) DMF중의 (7-클로로-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아민(14.2 g, 40.1 mmol), 1-(1,1-디메틸-2-프로피닐)-4-메틸피페라진(4a)(10.0 g, 60.1 mmol), 구리 요오드 (I)(380 mg), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.39 g)의 용액(70 mL)에 50℃에서 15분 동안 질소를 통과시킨 후, 트리에틸아민(13.9 mL, 100.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 오일 배스에서 140℃의 온도에서 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 수성 소듐 수소 카보네이트(300 mL)를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출하고, 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 걸어(클로로포름-메탄올; 에틸 아세테이트-메탄올) 목적하는 (3-클로로-4-플루오로페닐)-{7-[3-메틸-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-부티닐]-6-니트로-4-퀴나졸리닐}아민(3a)의 니트로 화합물(7.25 g, 37%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00042
3a: 1H NMR(CDCl3) δ ppm: 1.54(s, 6H), 2.28(s, 3H), 2.53(s, 4H), 2.82(s, 4H), 7.21(t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59(m, 1H), 7.99(m, 1H), 8.08(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.81(s, 1H).
3) 에탄올(100 mL)-물(50 mL)중의 니트로 화합물 3a(3.69 g, 7.64 mmol), 아세트산(5 mL) 및 철 분말(1.71 g, 30.6 mmol)의 현탁액을 20 분동안 환류하였다. 10% 수성 소듐 카보네이트 용액(90 mL)을 얼음냉각하에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 셀라이트로 여과하였다. 잔류물을 에탄올 (150 mL x 3)로 세척하고, 여과물을 농축하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하여 수집하였다. 생성물을을 물로 세척하고, 감압하에 건조하여 목적하는 아미노 형태, N 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)- 7-[3-메틸-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-부티닐]-4,6-퀴나졸린디아민(2a)(3.02 g, 87%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00043
2a: 1H NMR(CDCl3) δ ppm: 1.55(s, 6H), 2.30(s, 3H), 2.53(br s, 4H), 2.80(br s, 4H), 4.53(br s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.17(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.93(dd, J = 2.5, 6.5 Hz, 1H), 8.58(s, 1H).
<합성예 3 (7-브로모-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아민>
1) THF중의 2,5-디브로모-1-니트로벤젠(4.32 g, 15.4 mmol)의 용액(250 mL)을 -105℃로 냉각하고, 0.88 M 페닐리튬/THF 용액(19.8 mL, 17.4 mmol)을 천천히 적가하였다. 30분 후에, DMF(5.4 mL, 69.6 mmol)를 천천히 적가하고, 온도를 천천히 -20℃로 상승하였다. 희석 수성 황산 용액(100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(80 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 농축하고, 생성된 밤색 고체(5.66 g)를 아세톤(50 mL)에 용해하였다. Jones 시약(20 mL)을 상기 용액에 얼음냉각하에서 천천히 첨가하고, 온도를 천천히 실온으로 상승하였다. 이소프로판올을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 2 mol/L 수성 소듐 하이드록사이드 용액(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 농축된 염산을 침전물을 산성화하기 위해 첨가하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 잔류물을 물로 세척하고, 4-브로모-2-니트로벤조산(1.95 g, 52%)을 얻엇다.
Figure 112003030950026-pct00044
1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 7.80(br s, 1H), 7.98(br s, 1H), 8.25(br s, 1H), 14.1(br s, 1H).
2) 4-브로모-2-니트로벤조산(1.80 g, 7.83 mmol)에 0.88N 수성 소듐 하이드록사이드 용액(10 mL), 철 (III) 클로라이드(133 mg) 및 이소프로필 알콜(0.7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 혼합물을 교반하면서, 히드라진(1.1 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 2 시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하였다. 침전된 고체를 물로 세척하여 4-브로모안트라닐산(1.73 g, 96%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00045
1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 6.62(dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 6.95(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.5 Hz, 1H).
3) 프름아미딘 아세테이트(1.96 g, 18.9 mmol) 및 2-메톡시에탄올(25 mL) 을 4-브로모안트라닐산(1.63 g, 7.55 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 7 시간동안 가열하였다. 프름아미딘 아세테이트(1.45 g)을 첨가하고, 혼합물을 추가적으로 6 시간동안 환류하였다. 희석 수성 암모니아 용액(30 mL)를 첨가하고, 잠시 교반한 후에, 생성물을 여과하여 수집하고, 건조하여 목적하는 7-브로모-3H-퀴나졸린-4-온(1.67 g, 98%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00046
1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 7.69(dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H), 7.89(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14(br s, 1H).
농축된 황산(3 mL) 및 발연 질산(3 mL)의 혼합된 용액에 7-브로모-3H-퀴나졸린-4-온(1.67 g, 7.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 오일 배스에서 95℃ 내지 100℃의 온도에서 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 생성물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조하여 약 5.6 : 1의 혼합물의 목적하는 7-브로모-6-니트로-3H-퀴나졸린-4-온 및 7-브로모-8-니트로-3H-퀴나졸린-4- 온(1.3 g, 65%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00047
7-브로모-6-니트로-3H-퀴나졸린-4-온
1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 8.15(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.61(s, 1H).
상기 혼합물(1.26 g)을 합성예 2-1)과 동일한 방법으로 (7-브로모-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아민(1.38 g, 74%)로 전환하였다.
Figure 112003030950026-pct00048
(7-브로모-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아민
1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 7.46(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77(m, 1H), 8.13(m, 1H), 8.25(s, 1H), 8.73(s, 1H), 9.33(s, 1H), 10.37(br s, 1H).
<합성예 4 (7-브로모-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아민 하이드로클로라이드>
1) DMF(500 mL)중의 2,5-디브로모니트로벤젠(80 g, 285 mmol)의 용액에 구리 시아나이드 (I)(38 g, 427 mmol)를 첨가하고, 100℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 한 후에, 톨루엔(750 mL)-물(1250 mL)을 첨가하였다. 그 후, 셀라이트(50 g)를 첨가하고, 충분히 교반한 후에, 불용물을 여과하였다. 여과물을 분배하고, 유기층을 계속해서 물(500 mL), 1% 수성 암모니아(250 mL x 2), 물(250 mL) 및 포화 식염수(500 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트으로 전조한 후에, 용매를 감압하여서 증발하여 주된 구성물로 2-시아노-5-브로모니트로벤젠을 포함하는 황색 고체(61.4 g)를 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트(270 mL)에 용해하고, 백금 옥사이드 모노하이드레이트(330 mg, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 용개의 안쪽을 수소 치환한 후, 수소분위기하에서 41.5 시간동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL) 및 그후 에탄올(100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 증발하고, 건조한 후에, 에테르(250 mL)에 현탁하였다. 현탁액을 환류하에서 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과하여 수집하여 4-브로모안트라닐릭 아미드(40 g, 186 mmol, 65%)를 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00049
2-시아노-5-브로모니트로벤젠
1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 8.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21(dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 8.57(d, J = 1.8 Hz, 1H)
Figure 112003030950026-pct00050
4-브로모안트라닐릭 아미드
1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 6.61(dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 6.81(br s, 2H), 6.89(d, J = 1.8 Hz), 7.17(br s, 1H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79(br s, 1H).
2) 1)에서 얻은 4-브로모안트라닐릭 아미드(40 g, 186 mmol)를 에탄올(400 mL)에 용해하였다. 여기에 소듐 메톡사이드(54.2 g, 93 mmol)를 얼음냉각하에서 교반하면서 첨가하고, 그 후 에틸 포메이트(60.1 mL, 744 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 환류하에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(500 mL)을 첨가하고, 그 후 아세트산(40 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하였다 및 물(200 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 건조하여 7-브로모-3H-퀴나졸린-4-온(35 g, 156 mmol, 84%)을 얻었다.
7-브로모-3H-퀴나졸린-4-온
1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 7.68(dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.88(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14(s, 1H).
3) 2)에서 얻은 7-브로모-3H-퀴나졸린-4-온(35 g, 156 mmol)을 황산(56 mL)에 용해하고, 오일 배스에서 90℃에서 교반하였다. 여기에 발연 질산(56 mL)을 반응 혼합물을 120℃ 이하의 온도로 유지하면서 소량 적가하였다. 첨가 종료후, 혼합물을 추가적으로 90℃로 가열하면서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 물(1.5 L)을 부었다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물(500 mL)로 세척하였다. 건조하여 7-브로모-6-니트로-3H-퀴나졸린-4-온 및 7-브 로모-8-니트로-3H-퀴나졸린-4-온의 혼합물(약 3:1, 37 g)을 얻었다. 여기에 티오닐 클로라이드(205 mL) 및 DMF(2.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하기 위해 건조하였다. 여기에 디클로로메탄(370 mL)을 첨가하고, 이소프로판올(1.1 L)중의 3-클로로-4-플루오로아닐린(21.9 g, 151 mmol)의 용액믈 실온에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 추가적으로 4 시간동안 교반하였다. 헥산(1.1 L)반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과하여 수집하였다. 건조하여 (7-브로모-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아민 하이드로클로라이드(42.7 g, 98.4 mmol, 72%)를 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00051
(7-브로모-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아민 하이드로클로라이드
1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 7.52(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81(m, 1H), 8.15(m, 1H), 8.33(s, 1H), 8.86(s, 1H), 9.54(s, 1H), 11.16(br s, 1H).
4) DMSO(400 mL)중의 (7-브로모-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아민 하이드로클로라이드(42.0 g, 96.8 mmol), 1-(1,1-디메틸-2-프로피닐)-4-메틸피페라진(4a)(19.3 g, 116 mmol) 및 트리에틸아민(47.2 mL, 339 mmol)의 용액에 대해 감압하에서 탈기후에 질소 치환의 조작을 3회 수행하고, 구리 요오드 (I)(460.8 mg, 2.4 mmol), 트리페닐포스핀(2.53 g, 9.6 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세 테이트(543 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 9 시간동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(750 mL) 및 1% 수성 암모니아 용액(1.5 L)에 붓고, 셀라이트(50 g)를 첨가하고, 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 유기층을 식염수(500 mL×2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발하고, 에틸 아세테이트-메탄올 혼합된 용매(10:1, 130 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 침전물을 여과하여 수집하였다. 여과된 생성물을 아세토니트릴(100 mL)로 현탁-세척하고, 니트로 화합물 3a(23.3 g, 48.3 mmol, 50%)을 얻었다.
<실시예 1>
합성예 2의 방법으로얻은 아미노 화합물 2a(6.08 g, 13.4 mmol), 아크릴산(1.38 mL, 20.1 mmol), 트리에틸아민(2.8 mL, 20.1 mmol) 및 EDC(3.86 g, 20.1 mmol)의 DMF(100 mL) 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 아크릴산(0.46 mL, 6.71 mmol), 트리에틸아민(0.93 mL, 6.71 mmol) 및 EDC(1.29 g, 6.71 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가적으로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 소듐 수소 카보네이트(300 mL)에 붓고, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 물 및 물-에탄올로 세척하고, 건조하였다. 조정제물을 물-에탄올에서 가온하면서 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 건조하여 목적하는 화합물 1a(3.41 g, 50%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00052
1a: 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.44(s, 6H), 2.15(s, 3H), 2.35(br s, 4H), 2.64(br s, 4H), 5.85(d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.33(d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 10.3, 16.9 Hz, 1H), 7.47(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84(br s, 2H), 8.20(br d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.64(s, 1H), 8.69(s, 1H), 9.88(s, 1H), 10.01(s, 1H).
<실시예 2>
합성예 3의 방법으로 얻은 (7-브로모-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아민과 1-(1,1-디메틸-2-프로피닐)모폴린(4b)를 사용하여 합성예 2-2) 3)과 같은 방법으로 아미노 화합물 2b를 얻었다. 화합물 2b를 실시예 1과 같은 방법으로 화합물 1b 를 얻었다.
또한 반응에 사용한 4b는 합성예 3과 같은 방법으로 1-메틸피페라진의 대신으로 몰폴린을 사용하여 제조하였다.
Figure 112003030950026-pct00053
1b(수율 87%): 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.43(s, 6H), 2.61(m, 4H), 4.18(m, 4H), 5.84(d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.33(d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 10.2, 16.9 Hz, 1H), 7.44(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80-8.00(m, 2H), 7.95(m, 1H), 8.60-8.70(m, 2H), 9.85-9.90(m, 2H).
Figure 112003030950026-pct00054
2b(수율 79%): 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.47(s, 6H), 2.64(m, 4H), 3.65(m, 4H), 5.55(m, 2H), 7.43(t, J = 9.2 Hz), 7.52(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.82(m, 1H), 8.20(m 1H), 8.39(m 1H), 9.64(s, 1H).
Figure 112003030950026-pct00055
4b(수율 73%): 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.39(s, 6H), 2.31(s, 1H), 2.64(t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.75(t, J = 4.7 Hz, 4H).
<합성예5. 7-브로모- N 4 -(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,6-퀴나졸린디아민(5)>
환원 철(84.2 g, 1.51 mol) 및 1.5 mol/L 염산(605 mL)을 에탄올(2.5 L)에 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 90℃로 가열하였다. 이 혼합물에 (7-브로모-6-니트 로-4-퀴나졸리닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아민을 매 30분마다 4번(각 시간당 30 g) 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 5 시간동안 가열하고, 내부 온도를 50℃로 하였다. 2N 수성 소듐 하이드록사이드 용액(450 mL) 및 1N 수성 소듐 하이드록사이드 용액으로 pH를 7-8으로 하고, 혼합물을 잠시 교반하였다. 에틸 아세테이트(1 L) 및 셀라이트(300 g)를 첨가하고, 잠시 교반한 후에, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 잔류물을 THF-에틸 아세테이트(1:1, 1 L)로 세척하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 물(1 L)을 상기 농축물에 첨가하고, 생성물을 여과하여 수집하고, 감압하에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(108.76 g, 98%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00056
5: 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 5.77(s, 2H), 7.43(t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.80(m, 1H), 7.94(s, 1H), 8.18(dd, J =6.9, 2.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 9.72(s, 1H).
<합성예 6> [4-(1,1-디메틸-2-프로피닐)-1-피페라지닐]아세토니트릴(4c)의 합성
1-(1,1-디메틸-2-프로피닐)피페라진(350 mg, 2.3 mmol) 및 포타슘 카보네이트(480 mg, 3.45 mmol)의 메틸 에틸 케톤(MEK)의 현탁액(10 mL)에 브로모아세토니 트릴(0.176 mL, 2.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MEK로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 흰색 고체로서 얻었다(0.439 g, 정량적).
Figure 112003030950026-pct00057
4c: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.40(s, 6H), 2.31(s, 1H), 2.68(br s, 8H), 3.52(s, 2H).
<실시예 3>
1) 트리에틸아민(15 mL) 및 DMF(3.5 mL)을 화합물 5(1.0 g, 2.72 mmol) 및 [4-(1,1-디메틸-2-프로피닐)-1-피페라지닐]아세토니트릴(4c)(624 mg, 3.26 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물에 대해 감압하에서 탈기, 질소치환 조작을 3회 시행하고, 트리페닐포스핀(35 mg, 0.16 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트(18 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 증발하였다. 수성 소듐 수소 카보네이트를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 계속하여 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트-메 탄올)하여 목적하는 커플링 화합물 2c(1.07 g, 82%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00058
2c: 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.48(s, 6H), 2.56(br s, 4H), 2.70(br s, 4H), 3.73(s, 2H), 5.54(s, 2H), 7.42(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.81(m, 1H), 8.20(dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 9.64(s, 1H).
2) 화합물 2c(500 mg, 1.04 mmol), 아크릴산(0.36 mL, 5.2 mmol), 트리에틸아민(0.22 mL, 1.56 mmol) 및 EDC(297 mg, 1.56 mmol)의 DMF(7 mL) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발하고, 수성 소듐 수소 카보네이트(70 mL)내로 부었다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 물 및 물-에탄올로 세척하였다. 침전된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름-메탄올)하고, 얻어진 고체를 물-에탄올에서 재결정하여 목적하는 화합물 1c(338 mg, 61%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00059
1c: 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.44(s, 6H), 2.50(br s, 4H), 2.67(br s, 4H), 3.71(s, 2H), 5.84(d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.32(d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.56(dd, J =16.9, 10.1 Hz, 1H),7.46(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84(br s, 2H), 8.18(br d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.63(s, 1H), 8.67(s, 1H), 9.89(s, 1H), 9.99(s, 1H).
<실시예 4-25>
7-브로모-N 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,6-퀴나졸린디아민(5) 및 대응하는 아세틸렌 화합물 4 을 출발물질로 사용하여 실시예 3고 ㅏ같은 방법으로 이하에 나타낸 것과 같이 아민체 2 및 화합물 1 을 제조하였다(식 5). 각각 스펙트럼 데이타를 표 10에 나타내었다.
Figure 112003030950026-pct00060
표 10
Figure 112003030950026-pct00061
표 10 (계속)
Figure 112003030950026-pct00062
표 10 (계속)
Figure 112003030950026-pct00063
표 10 (계속)
Figure 112003030950026-pct00064
표 10 (계속)
Figure 112003030950026-pct00065
표 10 (계속)
Figure 112003030950026-pct00066
표 10 (계속)
Figure 112003030950026-pct00067
표 10 (계속)
Figure 112003030950026-pct00068

<합성예 7-12> 아세틸렌 4의 합성
상기 실시예 3-25중, 출발물질로서 사용한 아세틸렌 화합물 4 은 하기 하기 합성예에 나타난 경우를 제외하고, 합성예 1의 방법에 준하여 합성하였다. 또한 경우에 따라, 대응하는 염산염(4N 염산-에틸 아세테이트)으로 교환한 것을 사용하였다. 수율 및 1H NMR 스펙트럼 데이타를 표에 나타내었다.
<합성예 7>
4g: 에티닐 마그네슘 클로라이드의 0.5 M THF 용액(360 mL, 180 mmol)을 얼음냉각하에서 교반하고, 1,3-디에톡시아세톤(21.93 g, 150 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 얼음냉각하에서 30분동안 교반하고, 무수초산(18.4 mL, 195 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응이 종료한 후에, 수성 암모늄 클로라이드 용액를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 소듐 수소 카보네이트 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 농축하여 아세트산 1,1-bis-에톡시메틸-2-프로피닐 에스테르(31.36 g, 97%)를 얻었다.
아세트산 1,1-bis(에톡시메틸)-2-프로피닐 에스테르(15.00 g, 70 mmol), 1-메틸피페라진(8.41 g, 84 mmol), 구리 클로라이드 (I)(350 mg) 및 트리에틸아민(9.7 mL, 70 mmol)를 THF(150 mL)에 용해하고, 혼합물을 환류하에서 2 시간동안 가열하였다. 반응이 종료한 후에, 반응 혼합물에 t BuOMe를 첨가하고, 혼합물을 3N 염산으로 추출하였다. 추출물을 6N 수성 소듐 하이드록사이드 용액으로 중화후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 7% 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 농축하여 표제 화 합물 4g(15.30 g, 86%)을 얻었다.
<합성예 8>
4o: 1-(1,1-디메틸-2-프로피닐)피페리딘-4-올 4k [출발물질로서 4-히드록시피페리딘을 사용하여 합성예 1의 방법에 준하여 합성; 수율 54%](6.0 g, 36.0 mmol)을 THF(100 mL)에 용해하고, NaH(1.73 g) 및 메틸 요오드(7.7 g)를 첨가하였다. 혼합물을 1일동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하였다. 4N 염산-에틸 아세테이트(9 mL)를 얼음냉각하에서 적가하고, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 건조하여 4o ·HCl(4.0 g, 51%)을 얻었다.
<합성예 9>
4m: 4-(1,1-디메틸-2-프로피닐)피페라진[출발물질로서 피페라진을 과량(2.5 당량)으로 사용하여 합성예 1의 방법에 준하여 합성; 수율 42%](6.0 g, 40.0 mmol) 및 피리딘(3.50 mL)의 디클로로메탄 용액(60 mL)을 얼음냉각하에서 교반하고, 메탄설포닐 클로라이드(5.6 g)을 첨가하였다. 혼합물을 점차 실온으로 가온하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 수성 황산 구리 용액, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 유기층을 농축하여 화합물 4m(7.80 g, 85%)을 연한-황색 고체로서 얻었다.
<합성예 10>
4r: 1-(1,1-디메틸-2-프로피닐)피페라진(5.0 g, 33 mmol), 2-클로로에틸 메 틸 에테르(4.7 g, 50 mmol), 소듐 요오드(35.0 g, 233 mmol) 및 포타슘 카보네이트(9.2 g, 66 mmol)을 메틸 에틸 케톤(150 mL)에 현탁하고, 반응 혼합물을 환류하에서 3일간 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 3N 염산으로 추출하였다. 추출물을 6N 수성 소듐 하이드록사이드 용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하였다. 4N 염산-에틸 아세테이트(17.0 mL)를 첨가하고, 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 감압하에 건조하여 화합물 4r(7.44 g, 79%)을 연한-황색 결정으로 얻었다.
<합성예 11>
4s: 1-(1,1-디메틸-2-프로피닐)피페라진(5.0 g, 33 mmol) 및 아크릴로니트릴(2.6 g, 49 mmol)을 메탄올(50 mL)에 용해하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 55℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 감압하에 건조하여 화합물 4s(6.51 g, 96%)을 황색을 띈 흰색 결정으로 얻었다.
<합성예 12>
4v: 톨루엔-4-설폰산 3-부티닐 에스테르(4.0 g, 17.8 mmol), 모폴린(2.94 mL, 26.7 mmol) 및 포타슘 카보네이트(2.96 g, 21.4 mmol)의 아세토니트릴 현탁액(40 mL)을 2.5 시간동안 환류하였다. 냉각한 후에, 혼합물을 여과하고, 잔류물을 t BuOMe(20 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축하고, t BuOMe(40 mL)을 첨가하 였다. 생성물을 3N 염산(30 mL x 1, 10 mL x 1)으로 세척하였다. 6N 수성 소듐 하이드록사이드 용액을 염기성을 나타날 때까지 상기 추출물에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(40 mL x 1, 20 mL x 1)으로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 농축하여 화합물 4v(2.44 g, 98%)을 오일로서 얻었다. 상기 오일 4v(3.94 g, 28.2 mmol)을 디에틸 에테르(20 mL)에 용해하고, 4N 염산-에틸 아세테이트(7.8 mL, 31.2 mmol)를 얼음 배스에서 교반하면서 교반하였다. 실온에서 30분동안 교반한 후에, 침전물을 여과하여 수집하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조하여 화합물 4v ·HCl(3.78 g, 76%)를 흰색 고체로서 얻었다.
<실시예 26>
1) 트리에틸아민(5.5 mL, 40 mmol)의 에탄올 용액(30 mL)에 디메틸아민 하이드로클로라이드(3.26 g, 40 mmol), 티탄 테트라이소프록사이드(11.8 mL, 40 mmol) 및 1-(1,1-디메틸-2-프로피닐)피페리딘-4-온(4l)(3.3 g, 20 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 7 시간동안 교반한 후에, NaBH4(1.13 g, 30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 암모니아(80 mL)내로 붓고, 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 잔류물을 디클로로메탄(30 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 분별하고, 건조하고, 실리카겔 컬럼(20 g)을 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 얻어진 고체를 감압하에서 승화하여(오일 배스 온도는 약 100℃/0.1 mmHg) [1-(1,1-디메틸-2-프로피닐)- 4-피페리디닐]디메틸아민(4aa)을 무색 결정으로서 얻었다.
2) 7-브로모-N 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,6-퀴나졸린디아민(5)(557 mg, 1.52 mmol), 화합물 4aa(383 mg, 1.97 mmol) 및 트리에틸아민(12 mL)의 DMF(2.4 mL) 용액에 대하여 감압하에 탈기, 질소치환 조작을 3회 수행하고, 트리페닐포스핀 (24 mg, 0.09 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트(10 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 용매를 감압하에서 증발하고, 수성 소듐 수소 카보네이트를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 계속해서 물(x 3) 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발하여 아미노 화합물 2aa을 얻었다.
3) 아미노 화합물 2aa(690 mg, 1.43 mmol), 아크릴산(0.49 mL, 7.2 mmol), 트리에틸아민(0.30 mL, 2.15 mmol) 및 EDC(410 mg, 2.15 mmol)의 DMF(8 mL) 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 계속해서 물(x 3) 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증발하였다. 조정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름-메탄올-트리에틸아민)하고, 얻어진 조정제물을 물-에탄올로 재결정하여 목적하는 화합물 1aa(127 mg, 16%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00069
1aa: 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32(br d, 2H), 1.44(s, 6H), 1.76(br d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.99(m, 1H), 2.15(br s, 8H), 3.10(br d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.84(d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.33(d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.56(dd, J =17.0, 10.1 Hz, 1H), 7.46(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84(br s, 2H), 8.19(br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.63(s, 1H), 8.66(s, 1H), 9.91(s, 1H), 9.99(s, 1H).
<실시예 27>
1) 합성예 4 개지의 방법에 준하여 제조한 (7-브로모-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아민 하이드로클로라이드를 물-메탄올중의 트리에틸아민으로 처리하여 얻은 (7-브로모-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아민(3.0 g, 7.55 mmol)과 합성예 1의 방법에 준하여 제조한 아세틸렌 4ab(1.76 g, 9.06 mmol) 및 트리에틸아민(60 mL)의 DMF 용액(9 mL)에 대하여 감압하에 탈기, 질소치호나 조작을 3회 시행하고, 트리페닐포스핀(118 mg, 0.46 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트(51 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 용매를 감압하에서 증발하고, 수성 소듐 수소 카보네이트 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층 을 계속하여 물(x 3) 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발하여 니트로 화합물 3ab를 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00070
3ab: 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.48(s, 6H), 1.66(m, 4H), 1.95(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.79(br d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.97(m, 1H), 7.48(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 7.88(s, 1H), 8.16(br d, J = 7.0Hz, 1H), 8.73(s, 1H), 9.45(s, 1H), 10.45-10.55(br s, 1H).
Figure 112003030950026-pct00071
4ab [합성예 1의 방법에 따라 합성; 수율 69%]: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.31(s, 6H), 1.45-1.72(m, 4H), 1.77-1.93(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.70-2.95(m, 3H), 3.10(s, 1H).
2) 니트로 화합물 3ab, 1N 염산(22.5 mL, 22.5 mmol) 및 철 분말(2.09 g, 37.5 mmol)의 에탄올(70 mL) 혼합액을 1.5 시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 50℃로 하고, 1N 수성 소듐 하이드록사이드 용액(22.5 mL, 22.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트로 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 농축하였다. 수성 소듐 수소 카보네이트를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이 트로 추출하였다. 유기층을 계속하여 물(x 3) 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발하였다. 잔류물을 아세토니트릴에서 현탁화하고, 혼합물을 환류하에서 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 하고, 상기 잔류물을 여과하여 수집하여 목적하는 아미노 화합물 2ab(2.78 g, 76%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00072
2ab: 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.50(s, 6H), 1.66(m, 4H), 1.92(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.79(br d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.99(m, 1H), 5.53(s, 2H), 7.42(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.80(m, 1H), 8.21(dd, J =7.0, 2.4 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 9.63(s, 1H).
3) 아미노 화합물 2ab 을 실시예 26 - 3)과 동일한 방법으로 목적하는 화합물 1ab(수율 33%)로 변환하였다.
Figure 112003030950026-pct00073
1ab: 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.46(s, 6H), 1.63(m, 4H), 1.86(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.74(br d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.92(m, 1H), 5.85(d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.33(d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.56(dd, J =17.0, 10.0 Hz, 1H), 7.46(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.81(m, 1H), 8.18(br d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.66(s, 1H), 9.88(s, 1H), 9.99(s, 1H).
<실시예 28>
츨발물질로서 합성예 12와 동일한 방법으로 1-메틸피페라진 및 톨루엔-4-설폰산 3-부티닐 에스테르에서 합성한 4ac(수율 80%)과 (7-브로모-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아민을 사용하여 상기 실시예 27과 동일한 방법으로 화합물 3ac, 2ac 및 1ac 로 변환하였다.
Figure 112003030950026-pct00074
4ac: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.97(t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.28(s, 3H), 2.38(dt, J = 2.6, 7.7 Hz, 2H), 2.46(br s, 4H), 2.53(br s, 4H), 2.61(t, J = 7.7 Hz, 2H).
Figure 112003030950026-pct00075
3ac: 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.13(s, 3H), 2.33(br s, 4H), 2.47(br s, 4H), 2.59-2.73(m, 4H), 7.48(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79(m, 1H), 7.90(s, 1H), 8.14(dd, J = 6.8,2.4 Hz, 1H), 8.72(s, 1H), 9.38(s, 1H), 10.42(br s, 1H).
Figure 112003030950026-pct00076
2ac: 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.16(s, 3H), 2.36(br s, 4H), 2.47(br s, 4H), 2.60(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.72(t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.86(s, 2H), 7.42(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.81(m, 1H), 8.20(dd, J =6.8, 2.7 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 9.60(s, 1H).
Figure 112003030950026-pct00077
1ac: 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.15(s, 3H), 2.32(br s, 4H), 2.46(br s, 4H), 2.60-2.69(m, 4H), 5.86(d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.35(d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.65(dd, J =17.0, 10.0 Hz, 1H), 7.45(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81(br s, 2H), 8.16(br d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.78(s, 1H), 9.86(s, 1H), 10.00(s, 1H).
<실시예 29>
화합물 2a(2.40 g, 5.3 mmol) 및 10% 팔라듐 카본(170 mg)의 THF(15 mL)-에탄올(15 mL) 혼합물을 수소분위기하에서 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(클로로포름-메탄올)하여 아미노 화합물 [m/z = 455(M+1)](1.69 g, 70%)을 얻었다. 상기 아미노 화합물(330 mg, 0.73 mmol), EDC(278 mg, 1.45 mmol), 아크릴산(99 mL) 및 트리에틸아민(200 mL)의 DMF 용액(2 mL)을 밤새 실온에서 교반하였다. 수성 소듐 수소 카보네이트(40 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL x 1, 20 mL x 1)로 추출하였다. 추출물을 건조하고, 농축하였다. 얻어진 조정제물을 실리카겔 컬럼(클로로포름-메탄올-트리에틸아민)하고, 아세토니트릴로 현탁-세척하여 목적하는 화합물 1ad(200 mg, 54%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00078
1ad: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.96(s, 6H), 1.99(s, 3H), 2.00-2.25(m, 4H), 2.25-2.60(m, 4H), 5.73(d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.81(d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.30(d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.48(d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 10.4, 16.9 Hz, 1H), 7.45(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80-7.92(m, 1H), 7.90(s, 1H), 8.20(dd, J = 2.2, 6.7 Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 9.80(s, 1H), 9.92(s, 1H).
<실시예 30>
화합물 4ac(333 mg, 2.18 mmol), 트리부틸틴 하이드라이드(764 mg, 2.62 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부틸로니트릴(4 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2 시간동안 교반하였다. 상기 용액에 화합물 5(670 mg, 1.80 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트(10 mg), 트리페닐포스핀(24 mg), DMF(1.3 mL) 및 트리에틸아민(7 mL)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 Pd2(dba)3(dba = 디벤질리덴아세톤)(15 mg)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 4 시간동안 교반하였다. 냉각한 후에, 수성 포타슘 플루오라이드 용액(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 잠시 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(50 mL x 1, 20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름-메탄올-트리에틸아민)하여 목적 생성물을 포함하는 오일(1.02 g)을 얻었다. 상기 오일(500 mg), EDC(345 mg, 1.8 mmol), 아크릴산(0.123 mL, 1.8 mmol), 트리에틸아민(0.25 mL, 1.8 mmol) 및 DMF(4.0 mL)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응을 수행하였다. 조정제물을 컬럼 크로마토그라피(클로로포름-메탄올-트리에틸아민)하고, 소량의 아세토니트릴을 첨가하여 얻어진 오일(180 mg)을 결정화하였다. 아세토니트릴(4 mL)을 추가적으로 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하여 수집하여 목적하는 화합물 1ae(95 mg, 이론 수율 21%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00079
1ae: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.14(s, 3H), 2.10-2.50(m, 12H), 5.82(dd, J = 1.5, 10.2 Hz, 1H), 6.29(dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H), 6.52(dt, J = 6.0, 15.8 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 10.2, 17.1 Hz, 1H), 6.67(d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.42(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 7.90(s, 1H), 8.15(dd, J = 2.6, 6.8 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.56(s, 1H), 9.88(s, 1H), 10.03(s, 1H).
<실시예 31> 1a·2 토실레이트(1a·2 TsOH)
화합물 1a(10.00 g)을 에탄올-에틸 아세테이트 용액(1:7, 140 mL)에 첨가하고, 교반하였다. 이것을 여과하고 [에탄올-에틸 아세테이트(1:7, 10 mL)로 세척] , 얻어진 용액에 p-톨루엔설폰산(TsOH)·1수화물(7.37 g)을 에탄올-에틸 아세테이트 용액(1:7, 20 mL)에 용해하고, 여과[에탄올-에틸 아세테이트(1:7, 10 mL)로 세척]하여 얻어진 용액을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 3 시간동안 교반한 후에, 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 감압하에 70℃에서 5 시간동안 건조하여 표제 화합물을 연한-황색 결정(15.96 g)으로서 얻었다.
1a ·2TsOH: 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.49(s, 6H), 2.27(s, 6H), 2.59(m, 2H), 2.81(s, 3H), 3.06(m, 2H), 3.28(m, 2H), 3.48(m, 2H), 5.91(d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.38(d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.62(dd, J = 10.2Hz, 16.9Hz, 1H), 7.10(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57(t, J = 9.0Hz, 1H), 7.72(m, 1H), 7.93(s, 1H), 8.05(dd, J = 2.5Hz, 6.8Hz, 1H), 8.88(s, 1H), 8.94(s, 1H), 9.39(br s, 1H), 10.10(s, 1H), 11.32(br s, 1H).
<실시예 32> 1a ·트리하이드로클로라이드(1a ·3HCl)
화합물 1a(1.549 g)을 THF(40 mL)에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 여과하였다 [THF(6.5 mL)로 세척]. 얻어진 용액을 얼음냉각하고, 4N 염산-에틸 아세테이트 용액(2.37 mL)을 적가하였다. 혼합물을 얼음냉각하에서 5 시간동안 교반하고, 생성물을 여과하여 수집하고, 감압하에 건조하여 표제 화합물을 황색 고체(1.89 g)로서얻었다.
1a ·3HCl: 1H NMR(DMSO-d6)δ ppm : 1.75(s, 6H), 2.86(s, 3H), 3.25 - 3.90(m, 8H), 5.90(dd, J = 1.9, 10.3 Hz, 1H), 6.39(dd, J = 1.9, 17.0 Hz, 1H), 6.86(dd, J = 10.3, 17.0 Hz, 1H), 7.58(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74(m, 1H), 8.04(dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.97(s, 1H), 9.05(s, 1H), 10.47(s, 1H).
<실시예 33> 1a ·디하이드로클로라이드(1a ·2HCl)
THF(38 mL)에 화합물 1a(1.27 g)을 첨가하고 용해하고 4N 염산-에틸 아세테이트 용액(1.28 mL)을 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 여과하여 수집하였다. 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(1.17 g) 얻었다. 이 조결정(0.16 g)을 이소프로판올 (IPA)-THF(1:1, 10 mL)에서 현탁하고, 오일 배스에서 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 생성물을 여과하여 수집하고, 감압하에 건조하여 표제 화합물을 결정 분말(78 mg)로서 얻었다.
1a ·2HCl: 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.55(s, 6H), 2.80(s, 3H), 2.90-3.80(m, 8H), 5.90(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.70(dd,, 1H), 7.55(t, 1H), 7.75(m, 1H), 8.05(dd, 1H), 8.08(s, 1H), 8.91(s, 2H), 10.30(s, 1H).
원소분석:(계산치) (C27H30Cl3FN6O ·0.1IPA ·0.5H 2O) C, 55.11; H, 5.39; Cl, 17.88; N, 14.13;(분석치) C, 55.26; H, 5.19; Cl, 17.72; N, 14.12.
<실시예 34> 1a ·하이드로클로라이드(1a ·HCl)
화합물 1a(150 mg)를 THF(3 mL)에 첨가하고, 생성된 용액을 얼음냉각하였다. 4N 염산-에틸 아세테이트 용액(81 mL)을 교반하면서 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 생성물을 여과하여 수집하고, 감압하에 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(140 mg)로서 얻었다.
1a ·HCl: 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.45(s, 6H), 2.78(s, 3H), 2.61(m, 2H), 3.02(m, 2H), 3.10-3.75(m, 4H), 5.85(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.70(dd, 1H), 7.58(t, 1H), 6.80(m, 1H), 7.92(s, 1H), 8.20(m, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 10.10(br. 3H).
<실시예 35> 1a ·디메실레이트(1a ·2MsOH)
THF(30 mL)에 화합물 1a(1.50 g)을 첨가하고 용해하고, 3N 메탄설폰산 (MsOH)-THF 용액(1.99 mL)을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, THF(15 mL)을 첨가하고, 생성물을 여과하여 수집하고, 감압하에 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(1.98 g)로서 얻었다.
1a ·2MsOH: 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.48(s, 6H), 2.34(s, 6H), 2.81(s, 3H), 2.40-2.70(m, 2H), 2.90-3.80(m, 6H), 5.90(dd, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.55(m, 1H), 7.54(t, 1H), 7.75(m, 1H), 7.95(s, 1H), 8.10(m, 1H), 8.84(s, 1H), 8.87(br, 1H) 10.04(s, 1H).
<실시예 36> 1a ·토실레이트(1a ·TsOH)
화합물 1a(1.00 g)을 에틸 아세테이트(70 mL)에 용해하고, 0.25N p-톨루엔설폰산-에틸 아세테이트 용액(8.27 mL)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 2 시간동안 실온에서 교반한 후에, 생성물을 여과하여 수집하고, 감압하에 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(1.23 g)로서 얻었다.
1a ·TsOH: 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.46(s, 6H), 2.28(s, 3H), 2.50(m, 2H), 2.80(s, 3H), 3.06(m, 2H), 3.20-3.70(m, 4H), 5.90(d, 1H), 6.38(d, 1H), 6.60(dd,, 1H), 7.10(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40-7.60(m, 3H), 7.80(m, 1H), 7.92(s, 1H), 8.10(m, 1H), 8.70(s, 1H), 8.79(s, 1H), 9.35(br, 1H), 9.98(s, 1H), 10.20(br, 1H).
<실시예 37> 1a·에탄디설포네이트 [1a·(CH 2 SO 3 H) 2 ]
화합물 1a(100 mg)을 아세톤(4 mL)에 용해하고, 0.5N 에탄디설포네이트-아세톤 용액(0.4 mL)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다.
밤새 실온에서 교반한 후에, 생성물을 여과하여 수집하고, 감압하에 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(89 mg)로서 얻었다.
1a ·(CH2SO3H)2: 1H NMR(DMSO-d6)δ ppm: 1.46(s, 6H), 2.60(m, 2H), 2.70-2.90(m, 7H), 2.90-3.80(m, 6H), 5.90(d, 1H), 6.38(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 7.50(t, 1H), 7.80(m, 1H), 7.97(s, 1H), 8.12(m, 1H), 8.76(s, 2H), 9.40(br, 1H), 10.03(s, 1H), 10.50(br, 1H).
<실시예 38> 1a ·디에탄디설포네이트 [1a ·2(CH 2 SO 3 H) 2 ]
화합물 1a(100 mg)를 아세톤(2 mL)에 용해하고, 0.5N 에탄디설포네이트-아세 톤 용액(0.8 mL)을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에, 생성물을 여과하여 수집하고, 감압하에 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(122 mg)로서 얻었다.
1a ·2(CH 2 SO 3 H) 2 : 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.60(d, J = 2.6, 6H), 2.70-3.00(m, 13H), 3.20(m. 2H), 3.60(m, 4H), 5.40(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 7.60(t, 1H), 7.70(m, 1H), 8.00(s, 1H), 8.10(d, 1H), 8.92(s, 1H), 9.00(s, 1H), 9.80(br, 1H), 10.20(s, 1H).
<실시예 39> 1a ·디벤젠설포네이트(1a ·2PhSO 3 H)
화합물 1a(100 mg)을 아세톤(3 mL)에 용해하고, 0.5N 벤젠설폰산-아세톤 용액(0.8 mL)을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에, 생성물을 여과하여 수집하고, 감압하에 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(60 mg)로서 얻었다.
1a ·2PhSO3H: 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.49(s, 6H), 2.60(m, 2H), 2.81(s, 3H), 3.10(m, 2H), 3.30(d, 2H) 3.50(d, 2H), 5.90(d, 1H), 6.39(d, 1H), 6.60(dd, 1H) 7.32(m, 6H), 7.60(m, 5H), 7.75(m, 1H), 7.92(s, 1H), 8.07(m,, 1H), 8.88(s, 1H), 8.96(s, 1H), 9.40(br, 1H), 10.10(s, 1H).
<실시예 40> 1a ·1/2수화물(1a ·1/2H 2 O) A형 결정체의 제조(1)
아세톤(126 mL)을 화합물 1a(9.00 g)에 첨가하고, 혼합물을 내부온도 53℃에서 가열하면서 교반하였다. 고체가 완전히 용해한 후에, 용액을 내부 온도 24℃까지 7 시간엘 걸쳐 냉각하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 여과 잔류물을 아세톤으로 세척하고, 감압하에 80℃에서 4 시간동안 건조하여 표제 화합물을 연한-황색 결정(7.32 g, 81%)으로서 얻었다.
이 결정의 XRD 패턴을 도 1에 나타내고, 이 결정을 A형 결정체로 하였다.도 1에 나타낸 특징적 피크는 하기와 같다.
특징적 피크(2θ, ±0.2°)
7.1°, 10.6°, 11.9°, 12.2°, 13.8°, 17.3°, 18.4°
IR(KBr) n cm-1: 3376, 2809, 1676, 1628, 1562, 1535, 1497, 1421, 1213, 1177.
융점: 131-133℃
원소분석:(계산치 C27H28ClFN6O ·1/2H2O) C, 62.85; H, 5.66; N, 16.29;(분석치) C, 62.68; H, 5.58; N, 16.14.
<실시예 41> 1a ·1/2H 2 O A형 결정체의 제조(2)
톨루엔(3.0 mL)을 화합물 1a(150 mg)에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 69 시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 잔류물을 톨루엔으로 세척하고, 감압하에 60℃에서 6 시간동안 건조하여 표제 화합물을 연한-황색을 띈 흰색 결정(131 mg, 87%)으로 얻었다. 이 결정의 XRD 패턴은 A형 결정체를 나타내었다.
<실시예 42> 1a ·1/2H 2 O A형 결정체의 제조(3)
THF(1.0 mL)를 화합물 1a(150 mg)에 첨가하고, 혼합물을 내부온도 약 70℃로 가열하였다. 고체의 용해를 종료한 후에, 헵탄(1.3 mL)을 점차 교반하면서 첨가하고, 용액을 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 여과 잔류물을 THF-헵탄(1:2)으로 세척하고, 감압하에 60℃에서 6 시간동안 건조하여 표제 화합물 을 연한-황색을 띈 흰색 결정(90.5 mg, 59%)으로 얻었다. 이 결정의 XRD 패턴은 A형 결정체를 나타내었다.
원소분석:(계산치 C27H28ClFN6O ·1/2H2O) C, 62.85; H, 5.66; N, 16.29;(분석치) C, 62.68; H, 5.58; N, 16.14.
<실시예 43> 1a ·1/2H 2 O A형 결정체의 제조(4)
에틸 아세테이트(2.0 mL)를 화합물 1a(200 mg)에 첨가하고, 혼합물을 내부 온도 약 70℃로 가열하였다. 고체의 용해를 종료한 후에, 헵탄(3.0 mL)을 교반하면서 점차 첨가하고 용액을 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 여과 잔류물을 에틸 아세테이트-헵탄(1:2)로 세척하고, 감압하에 60℃에서 6 시간동안 건조하여 표제 화합물을 연한-황색을 띈 흰색 결정(119 mg, 79%)으로 얻었다. 이 결정의 XRD 패턴은 A형 결정체를 나타내었다.
<실시예 44> 1a ·2TsOH A형 결정체의 제조(1)
에탄올(3.41 L)을 실시예 31의 방법으로 얻어진 조 결정(568.23 g)에 첨가하고, 혼합물을 내부 온도 70℃로 가열하면서 교반하였다. 고체의 용해를 종료한 후에, 용액을 내부 온도 26℃로 교반하면서(약 90 rpm의 속도) 16 시간에 걸쳐 냉각하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 여과 잔류물을 에탄올로 세척하고, 감압하에 60℃에서 20 시간동안 건조하고, 75℃에서 12 시간동안 건조하여 표제 화합물 을 연한-황색 결정(488.57 g, 85%)으로서 얻었다. 이 결정의 XRD 패턴을 도 2에 나타내고, 본 결정을 A형 결정체로 하였다. 도 2에 나타난 특징적 피크는 하기와 같다.
특징적 피크(2θ, ±0.2°)
3.3°, 6.6°, 7.5°, 9.4°, 13.9°, 17.4°, 19.1°
융점: 208.5-210℃
원소분석: [계산치 C41H44ClFN6O7S2 ·1/2H 2O(1a ·2TsOH ·1/2H2O)] C, 57.23; H, 5.27; N, 9.77;S, 7.45(분석치) C, 57.05; H, 5.09; N, 9.74.; S,7.45
<실시예 45> 1a ·2TsOH A형 결정체의 제조(2)
이소프로필 알콜(5.0 mL)을 실시예 31의 방법으로 얻어진 조 결정(148 mg)에 첨가하고, 혼합물을 내부 온도 80℃로 가열하면서 교반하였다. 고체의 용해를 종료한 후에, 용액을 실온으로 교반하면서 냉각하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 여과 잔류물을 이소프로필 알콜로 세척하고, 감압하에 60℃에서 6 시간동안 건조하여 표제 화합물을 연한-황색 결정(133 mg, 90%)으로 얻었다. 이 결정의 XRD 패턴은 A형 결정체를 나타내었다.
<실시예 46> 1a ·2TsOH A형 결정체의 제조(3)
THF(8.0 mL)를 실시예 31의 방법으로 얻어진 조 결정(107 mg)에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 65 시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 잔류물을 THF로 세척하고, 감압하에 60℃에서 3 시간동안 건조하여 표제 화합물을 연한-황색 결정(97 mg, 90%)으로 얻었다. 이 결정의 XRD 패턴은 A형 결정체를 나타내었다.
<실시예 47> 1a ·2TsOH A형 결정체의 제조(4)
아세토니트릴(6.5 mL)을 실시예 31의 방법으로 얻어진 조 결정(147 mg)에 첨가하고, 혼합물을 내부 온도 약 70℃로 교반하면서 가온하였다. 고체의 용해를 종료한 후에, 용액을 교반하면서 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 여과 잔류물을 아세토니트릴로 세척하고, 감압하에 60℃에서 6 시간동안 건조하여 표제 화합물을 연한-황색 결정(113 mg, 77%)으로서 얻었다. 이 결정의 XRD 패턴은 A형 결정체를 나타내었다.
<실시예 48> 1a ·2TsOH A형 결정체의 제조(5)
에탄올(2.5 mL)을 실시예 31의 방법으로 얻어진 조 결정(158 mg)에 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 내부 온도 약 80℃로 가온하였다. 고체의 용해를 종료한 후에, 에틸 아세테이트(8.0 mL)를 교반하면서 적가하고, 용액을 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 여과 잔류물을 에탄올:에틸 아세테이트(1:5)로 세척하고, 감압하에 60℃에서 6 시간동안 건조하여 표제 화합물을 연한-황색 결정(125 mg, 79%)으로 얻었다. 이 결정의 XRD 패턴은 A형 결정체를 나타내었다.
<실시예 49> 1a ·3HCl ·4H 2 O A형 결정체의 제조(1)
메탄올(310 mL)을 실시예 32의 방법으로 얻어진 조 결정(12.73 g)에 첨가하고, 혼합물을 오일 배스에서 약 70℃의 온도로 교반하면서 가온하였다. 고체의 용해를 종료한 후에, 에틸 아세테이트(120 mL)를 교반하면서 같은 온도에서 점차 첨가하고, 용액을 점차 교반하면서 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 감압하에 50℃에서 4 시간동안 건조하였다. 얻어진 결정을 유봉으로 분쇄하고, 실온에서 3일간 75% 습도조건하에서 유지하여 표제 화합물(10.00 g)을 무색 결정으로 얻었다. 이 결정의 XRD 패턴을 측정하고, 이 결정 형태를 A형 결정체로 하였다.
원소분석: [계산치 C27H39Cl4FN6O5(1a ·3HCl ·4H2O)] C, 47.10; H, 5.71; N, 12.21; Cl, 20.60;(분석치) C, 47.29; H, 4.67; N, 12.31; Cl, 20.45.
수분 분석(Karl-Fisher 방법):(계산치) 10.46%;(분석치) 10.20%(수분기화-전량적정법); 10.15%(용량적정법).
<실시예 50> 1a ·3HCl ·4H 2 O A형 결정체의 제조(2)
메탄올(17 mL)을 실시예 32의 방법으로 얻어진 조 결정(0.400 g)에 첨가하고, 혼합물을 오일 배스에서 교반하면서 약 70℃로 가온하였다. 고체의 용해를 종료한 후에, 용액을 교반하면서 점차 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 감압하에 80℃에서 7 시간동안 건조하여 표제 화합물(0.242 g)을 연한-황색 결정으로서 얻었다. 이 결정의 XRD 패턴은 A형 결정체를 나타내었다.
<실시예 51> 1a ·3HCl ·4H 2 O A형 결정체의 제조(3)
물(8.0 mL)을 실시예 32의 방법으로 얻어진 조 결정(0.400 g)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 고체의 용해를 종료한 후에, 아세톤(50 mL)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 감압하에 80℃에서 7 시간동안 건조하여 표제 화합물을 무색 결정(0.143 g)으로 얻었다. 이 결정의 XRD 패턴은 A형 결정체를 나타내었다.
<실시예 52> 1a ·3HCl ·4H 2 O A형 결정체의 제조(4)
아세토니트릴(6 mL)을 실시예 32의 방법으로 얻어진 조 결정(0.400 g) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 얻어진 결정을 감압하에 80℃에서 7 시간동안 건조하여 표제 화합물(0.300 g)을 무색 결정으로 얻었다. 이 결정의 XRD 패턴은 A형 결정체를 나타내었다.
<실시예 53> 1a ·3HCl ·4H 2 O A형 결정체의 제조(5)
물(2.0 mL)을 실시예 32의 방법으로 얻어진 조 결정(0.400 g)에 첨가하고, 혼합물을 오일 배스에서 교반하면서 70℃로 가열하였다. 고체의 용해를 종료한 후에, 상기 용액을 아세톤(30 mL)에 적가하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 감압하에 80℃에서 7 시간동안 건조하여 표제 화합물을 무색 결정(0.313 g)으로 얻었다. 이 결정의 XRD 패턴은 A형 결정체를 나타내었다.
<실시예 54> 1a ·H 2 SO 4
1a(1.09 g, 2.15 mmol)에 에틸 아세테이트(80 mL)를 첨가하여 용해하고, 농축된 황산(0.68 ml L, 12.5 mmol)에 에틸 아세테이트를 첨가한 전량을 25 mL로 한 용액(4.31 mL, 2.15 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 결정을 에틸 아세테이트로 세척하고, 60℃에서 4 시간동안 감압하에 건조하여 연한-황색 조 결정(1.27 g, 97.8%)을 얻었다.
1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.45(s, 6H), 2.79(s, 3H), 2.90-3.50(m, 8H), 5.86(dd, 1H), 6.34(dd, 1H), 6.59(dd, 1H), 7.46(t, 1H), 7.80-7.86(m, 1H), 7.92(s, 1H), 8.18(dd, 1H), 8.63(s, 1H), 8.69(s, 1H), 9.95(s, 1H), 10.01(br s, 1H).
<실시예 55> 1a ·1.5H 2 SO 4 ·H 2 O
1a(1.08 g, 2.14 mmol)에 에틸 아세테이트(80 mL)를 첨가하여 용해하고, 농축된 황산(0.68 ml L, 12.5 mmol)에 에틸 아세테이트를 첨가한 전량을 25 mL로 한 용액(6.42 mL, 3.21 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 결정을 에틸 아세테이트로 세척하고, 70℃에서 3 시간동안 감압하에 건조하여 황색 조 결정(1.34 g, 95.9%)을 얻었다. 상기 조결정(889 mg, 1.36 mmoL)에 메탄올(44.4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 용해하기 위해 가열하였다. 실온에서 3 시간동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 얻어진 결정을 메탄올로 세척하고, 감압하에 70 ℃에서 2 시간동안 건조하여 황색 결정(604 mg, 68.0%)을 얻었다.
1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.42(s, 6H), 2.46-2.64(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.95-3.11(m, 2H), 3.16-3.34(m, 2H), 3.40-3.54(m, 2H), 5.89(dd, 1H), 6.36(dd, 1H), 6.61(dd, 1H), 7.52(t, 1H), 7.73-7.79(m, 1H), 7.94(s, 1H), 8.10(dd, 1H), 8.80(s, 2H), 10.04(s, 1H), 10.75(br s, 1H).
원소분석:(계산치 1a ·1.5H2SO4 ·H2O) C, 48.25; H, 4.95; N, 12.50; S, 7.16;(분석치) C, 48.47; H, 4.95; N, 12.56; S, 7.11.
<합성예 13> 트리플루오로메탄설폰산 4-(3-아세틸페닐아미노)-7-메톡시-6-퀴나졸리닐 에스테르(6a)의 합성
1) 아세트산 4-클로로-7-메톡시-6-퀴나졸리닐 에스테르 [USP 제 5,770,599 및 5,770,603호에 기술](3.74 g, 14.8 mmol) 및 3-아미노아세토페논(2.0 g, 14.8 mmol)의 이소프로판올 용액(200 mL)을 환류하에서 5 시간동안 가열하였다. 냉각한 후에, 침전물을 여과하여 수집하여 아세트산 4-(3-아세틸페닐아미노)-7-메톡시-6-퀴나졸리닐 에스테르 하이드로클로라이드(4.78 g, 모노하이드로클로라이드로서 수율 83%)를 얻었다. 이 화합물(3.0 g, 7.74 mmol)의 메탄올 용액(100 mL)에 28% 수성 암모니아(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하고, 그 후 환류하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 감압하에 건조하여 1-[3-(6-히드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐아미노)페닐]에탄온(2.07 g, 87%)을 얻었다.
2) 1-[3-(6-히드록시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐아미노)페닐]에탄온(870 mg, 2.8 mmol) 및 피리딘(0.34 mL, 4.2 mmol)의 아세토니트릴 용액(20 mL)을 얼음 배스상에서 교반하고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.57 mL, 3.4 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 점차 실온으로 가온하고, 실온에서 2 시간 교반한 후에, 혼합물을 농축하였다. 수성 소듐 수소 카보네이트를 잔류물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 생성물을 여과하고, 감압하에 건조하여 표제 화합물 6a(1.20 g, 98%)를 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00080
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.65(s, 3H), 4.06(s, 3H), 7.40(s, 1H), 7.53(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76(br d, J =7.8 Hz, 1H), 7.72-7.83(m, 1H), 7.91(br s, 1H), 8.16(br d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.24(t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.75(s, 1H).
<합성예 14> 트리플루오로메탄설폰산 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-퀴나졸리닐 에스테르(6b)의 합성
4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올을 이용하고, 합 성예 13-2)와 동일한 방법으로, 목적하는 6-트리플레이트 화합물 6b 을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00081
6b: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.07(s, 3H), 7.45(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.76(m, 1H), 8.09(dd, J = 2.5, 6.8 Hz, 1H), 8.64(s, 1H), 8.68(s, 1H), 9.94(s, 1H).
<합성예 15> 트리플루오로메탄설폰산 4-(3-메톡시페닐아미노)-7-메톡시-6-퀴나졸리닐 에스테르(6c)의 합성
4-(3-메톡시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올을 사용하고, 합성예 13-2)와 동일한 방법으로, 목적하는 6-트리플레이트 화합물 6c(정량적)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00082
6c: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.79(s, 3H), 4.06(s, 3H), 6.75(m, 1H), 7.34(m, 2H), 7.44(m, 1H), 7.51(m, 1H), 8.61(s, 1H), 8.74(s, 1H), 9.84(br s, 1H).
<합성예 16> 트리플루오로메탄설폰산 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)- 6-메톡시-7-퀴나졸리닐 에스테르(6d) 의 합성
1) 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 하이드로클로라이드 [Hennequin 등, J. Med. Chem. 1999, 42(26), 5369-5389에서 기술] 및 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여, 상기 Hennequin 등의 기재의 방법 또는 합성예 13의 방법으로 7-벤질옥시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아민 하이드로클로라이드(수율 83%)를 얻었다. 트리플루오로아세트산(7 mL)을 상기 화합물(412 mg)에 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 90 분 가열하였다. 냉각한 후에, 반응 혼합물을 얼음 물에 부었다. 침전물을 여과하여 수집하고, 여과 잔류물을 메탄올에 용해하고, 희석 수성 암모니아를 알칼리화때까지 첨가하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조하여 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-올(정량적)를 얻었다. 이 화합물을 합성예 13-2)와 같은 방법으로 반응을 수행하였다. 반응종료후, 반응 혼합물을 1N 수성 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 수성 소듐 수소 카보네이트 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 7-트리플레이트 화합물 6d(66%)를 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00083
6d: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.09(s, 3H), 7.49(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78(m, 1H), 7.91(s, 1H), 8.10(dd, J = 2.5, 6.8 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.61(s, 1H), 9.92(s, 1H).
<합성예 17> 트리플루오로메탄설폰산 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-에톡시-6-퀴나졸리닐 에스테르(6e)의 합성
1) 6,7-디에톡시-3H-퀴나졸린-4-온(120.9 g, 516 mmol)를 메탄설폰산(723 mL)에 첨가하고, L-methionine(88.53 g, 593 mmol)를 10분에 걸쳐 내부 온도 59 내지 71℃에서 점차 첨가하였다. 80℃ 내지 104℃에서 11 시간 교반한 후에, 혼합물을 냉각하였다. 물(3 L) 및 그 후 48% 수성 소듐 하이드록사이드 용액(930 g)을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물(200 mL x2)로 세척하여 7-에톡시-6-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온(97.45 g, 473 mmol, 92%)을 얻었다.
2) 7-에톡시-6-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온(106.4 g, 516 mmol)을 무수초산 (825 mL)에 첨가하고, 혼합물을 내부 온도 88℃에서 교반하였다. 피리딘(107 mL)을 10분동안 적가하고, 혼합물을 그 후 내부 온도 98℃ 내지 103℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 냉각후, 얼음 물(3 L)를 첨가하고, 생성물을 여과하여 수집하고, 물(50 mL x 4)로 세척하였다. 메탄올(400 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드(100 mL) 을 결정에 첨가하고, 혼합물을 5 분동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 처음 여과로 얻어진 결정과 혼합하여 목적하는 아세트산 7-에톡시-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일 에스테르(49.3 g, 39%)를 얻었다.
3) 상기 에스테르 화합물(60.14 g, 242 mmol)에 내부 온도 16℃ 내지 21℃에 서 티오닐 클로라이드(810 mL) 및 DMF(16.8 mL)를 적가하고, 혼합물을 내부 온도 63℃ 내지 65℃에서 2 시간동안 교반하였다. 냉각한 후에, 반응 혼합물을 농축하고 톨루엔(500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 상기 단계를 두번 반복하였다. 잔류물을 클로로포름(300 mL)에 용해하고, 포화 수성 소듐 수소 카보네이트(250 mL x 1, 300 mL x 1)로 세척하고 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 아세트산 4-클로로-7-에톡시-6-퀴나졸리닐 에스테르(29.2 g, 45%)를 얻었다.
4) 이소프로판올(250 mL) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린(5.86 g, 40.3 mmol)를 아세트산 4-클로로-7-에톡시-6-퀴나졸리닐 에스테르(10 g, 40.3 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 오일 배스에서 90℃의 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 냉각한 후에, 생성물을 여과하여 수집하고, 건조하고, 메탄올(120 mL)을 첨가하였다. 28% 수성 암모니아(12 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반한 후에, 물(200 mL)을 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고, 물(100 mL)로 세척하고, 감압하에 건조하여 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-올(10.65 g, 79%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.44(t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.34(q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.19(s, 1H), 7.41(t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.83(m, 1H), 8.22(dd, J = 2.5, 6.9 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 9.48(s, 1H), 9.60(br s, 1H).
5) 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-올(10.5 g, 31.5 mmol)의 아세토니트릴 용액(350 mL)을 얼음 배스상에서 교반하고, 피리딘(4.13 mL, 51.1 mmol) 및 무수 트리플루오로메탄설폰산(7.95 mL, 47.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 약 절반양으로 될 때까지 농축하고, 물(700 mL) 및 메탄올(200 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 감압하에 건조하여 표제 화합물 6e(9.8 g, 67%)을 흰색 고체로서 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00084
6e: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.42(t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.35(q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.48(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.76(m, 1H), 8.11(m, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.98(s, 1H).
<실시예 56>
6-트리플레이트 화합물 6b(5.63 g, 12.46 mmol) 및 화합물 4a(2.49 g, 14.95 mmol)의 DMF 용액(20 mL)에 10 분간 질소를 버블링한 후. 트리에틸아민(4.30 mL, 31.15 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(283 mg) 및 구리 요오드 (I)(95 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(클로로포름-메탄올)으로 정제하고, 아세토니트릴-물에서 재결정하여 목적하는 커플링 화합물 1ba(2.71 g, 46%)를 흰색 결정으 로서 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00085
1ba: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.52(s, 6H), 2.32(s, 3H), 2.57(br s, 4H), 2.85(br s, 4H), 3.98(s, 3H), 7.16(t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.61(m, 1H), 7.97(dd, J = 2.6, 6.6 Hz, 1H), 8.06(br s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.65(s, 1H).
<실시예 57>
6-트리플레이트 화합물 6b 및 화합물 4c를 사용하여 실시예 56과 동일한 방법으로, 화합물 1bb(수율 66%)를 흰색-연한 핑크 결정 분말로서 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00086
1bb: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.52(s, 6H), 1.87(s, 3H), 2.60-2.80(m, 8H), 3.54(s, 2H), 3.98(s, 3H), 7.17(t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.54(m, 1H), 7.60(br s, 1H), 7.94(dd, J = 2.6, 6.5 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 8.67(s, 1H).
<실시예 58>
6-트리플레이트 화합물 6b 및 4-(1,1-디메틸-2-프로피닐)피페라진(합성예 9 참조)를 사용하고, 실시예 56와 동일한 방법으로 수행하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 클로로포름-수성 소듐 수소 카보네이트로 분별하였다. 유기층을 감압하에서 농축하였다. 조정제물을 아세토니트릴에서 현탁하고, 교반하고, 얻어진 고체 여과하여 수집하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 목적하는 화합물 1bc(수율 73%)를 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00087
1bc: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.45(s, 6H), 2.83(br s, 4H), 3.11(br s, 4H), 3.97(s, 3H), 7.22(s, 1H), 7.42(t, J =9.1 Hz, 1H), 7.81(m, 1), 8.16(m, 1H), 8.56(s, 1H), 8.58(s, 1H), 9.83(s, 1H).
4-(1,1-디메틸-2-프로피닐)피페라진(출발물질로서 피페라진을 과량(2.5 당량)으로 사용하고, 합성예 1과 같은 방법으로 합성, 수율 42%): 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.39(s, 6H), 2.30(s, 1H), 2.61(br s, 4H), 2.93(m, 4H).
<실시예 59>
화합물 1bc(200 mg, 0.44 mmol), 프로필 브로마이드(40 mL, 0.44 mmol) 및 포타슘 카보네이트(183 mg, 1.32 mmol)의 DMF 용액(5 mL)을 60 내지 70℃로 가온하면서 교반하였다. 프로필 브로마이드를 계속하여 첨가하고(16 mL x 2), 총 3 시간동안 가열하면서 교반한 후에, 에틸 아세테이트 및 수성 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하였다. 유기층을 건조하고, 용매를 감압하에서 증발하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름-메탄올)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 농축하고, 아세토니트릴-물로 현탁하고, 교반한 후에, 생성물을 여과하여 수집하여 목적하는 화합물 1bd(173 mg, 79%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00088
1bd: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.85(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.30-1.50(m, 2H), 1.42(s, 6H), 2.21(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.41(br s, 4H), 2.69(br s, 4H), 3.97(s, 3H), 7.22(s, 1H), 7.44(t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.83(m, 1H), 8.18(dd, J = 2.4, 6.9 Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 8.57(s, 1H), 9.86(br s, 1H).
<실시예 60>
화합물 1bc 및 이소부틸 요오드를 사용하고, 실시예 59과 동일한 방법으로, 화합물을 목적하는 화합물 1be(수율 48%)로 전환하였다.
Figure 112003030950026-pct00089
1be: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.85(d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.43(s, 6H), 1.76(m, 1H), 2.04(m, 2H), 2.39(br s, 4H), 2.70(br s, 4H), 2.70(br s, 4H), 4.02(s, 3H), 7.22(s, 1H), 7.44(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84(m, 1H), 8.19(m, 1H), 8.57(s, 2H), 9.86(s, 1H).
<실시예 61>
화합물 4a(0.44 g, 2.65 mmol)의 디클로로메탄 용액(5 mL)을 얼음냉각하에서 교반하고, 1,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(pin-BH)의 THF 1M 용액(2.7 mL, 2.7 mmol) 및 RhCl(PPh3)3(25 mg)를 상기에 첨가하였다. 실온에서 7 시간 교반한 후에, 1M THF 용액(2.7 mL, 2.7 mmol)의 pin-BH을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 1M THF 용액(2.7 mL, 2.7 mmol)의 pin-BH을 첨가하였다. 9 시간 교반한 후에, 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 수성 소듐 수소 카보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(40 mL x1, 10 mL x 1)로 추출하고, 건조하고, 농축하였다. 화합물 6d(452 mg, 1.0 mmol), PdCl2(dppf) ·CH2Cl2 [dppf = 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센](27 mg, 0.03 mmol), 2M 수성 소듐 카보네이트 용액(4.5 mL) 및 DMF(6 mL)를 얻 어진 오일(1.08 g)에 첨가하였다. 상기 혼합액에 대해 탈기, 질소치환의 조작을 수회 반복한 후에, 80℃ 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물(30 mL)을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 농축하여 목적하는 1bf(115 mg, 25%)를 오일로서 얻었다. 이것을 디에틸 에테르(4 mL)에 용해하고, 4N 염산/에틸 아세테이트(61 mL)를 얼음냉각하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 잠시 교반하고, 침전물을 여과하여 수집하여 1bf·하이드로클로라이드(68 mg, 모노하이드로클로라이드로서 수율 55%)를 연한-황색 분말로서 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00090
1bf · HCl: 1H NMR(300MHz, CDCl3+D2O) δ ppm: 1.50(s, 6H), 2.70(s, 3H), 2.80-3.60(m, 8H), 3.97(s, 3H), 6.67(d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.90(d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.12(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.71(m, 1H), 8.02(dd, J = 2.4, 6.6 Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 8.72(s, 1H), 9.70(br s, 1H).
<실시예 62>
화합물 6a 및 화합물 4a를 사용하고, 실시예 56과 동일한 방법으로, 목적물 인 화합물 1bg(수율 59%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00091
1bg: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.53(s, 6H), 2.31(s, 3H), 2.55(br s, 4H), 2.65(s, 3H), 2.84(br s, 4H), 3.99(s, 3H), 7.20(s, 1H), 7.52(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74(br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78(br s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.16(dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 8.69(s, 1H).
<실시예 63>
화합물 6c 및 화합물 4a를 이용하고, 실시예 56과 동일한 방법으로, 목적물인 화합물 1bh(수율 68%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00092
1bh: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.43(s, 6H), 2.16(s, 3H), 2.37(br s, 4H), 2.69(br s, 4H), 3.78(s, 3H), 3.96(s, 3H), 6.70(dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.28(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42-7.55(m, 2H), 8.54(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.72(br s, 1H).
<실시예 64, 65>
화합물 6d 및 화합물 4a 및 4c를 이용하고, 실시예 56과 동일한 방법으로, 이들을 목적물인 화합물 1bi, 1bj, 각각으로 전환하였다.
<실시예 64>
Figure 112003030950026-pct00093
1bi: 수율 78%; 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.43(s, 6H), 2.18(s, 3H), 2.40(br s, 4H), 2.68(br s, 4H), 4.00(s, 3H), 7.47(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.81(m, 1H), 7.88(s, 1H), 8.13(dd, J = 2.7, 6.6 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 9.77(s, 1H).
<실시예 65>
Figure 112003030950026-pct00094
1bj: 수율 78%; 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.44(s, 6H), 2.56(br s, 4H), 2.73(br s, 4H), 3.73(s, 2H), 4.00(s, 3H), 7.47(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.81(m, 1H), 7.88(s, 1H), 8.13(dd, J = 2.4, 6.9 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 9.77(s, 1H).
<실시예 66>
실시예 3의 방법으로 얻어진 아미노 화합물 2c(700 mg, 1.46 mmol)의 피리딘(7 mL) 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각하고, 메탄설포닐 클로라이드(125 mL, 1.61 mmol)를 점차 적가하였다. 반응 용기를 얼음 배스에 넣고 자연 승온하고, 반응 혼합물을 수성 소듐 수소 카보네이트에 부었다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 찬 물로 세척하였다. 얻어진 조정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름-메탄올)하고, 얻어진 화합물을 아세토니트릴로 현탁-세턱하였다. 생성물을 여과하여 수집하고, 감압하에 건조하여 목적하는 화합물 1ca(552 mg, 68%)를 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00095
1ca: 수율 68%; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.48(s, 6H), 2.55(br s, 4H), 2.74(br s, 4H), 3.12(s, 3H), 3.73(s, 2H), 7.47(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 7.85(s, 1H), 8.13(dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.62(s, 1H), 10.09(s, 1H).
<실시예 67-77>
실시예 66와 동일한 방법으로, 화합물을 대응하는 아미노 화합물 2로부터 합성하였다.
<실시예 67>
Figure 112003030950026-pct00096
1cb: 수율 24%; 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.20(s, 3H), 2.40(br s, 4H), 2.60(br s, 4H), 3.11(s, 3H), 3.61(s, 2H), 7.47(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79(m, 1H), 7.86(s, 1H), 8.12(dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.60(s, 1H), 10.07(s, 1H).
<실시예 68>
Figure 112003030950026-pct00097
1cc: 수율 45%; 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.59(m, 4H), 3.13(s, 3H), 3.63(m, 6H), 7.47(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79(m, 1H), 7.89(s, 1H), 8.13(dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.62(s, 1H), 10.10(s, 1H).
<실시예 69>
Figure 112003030950026-pct00098
1cd: 수율 32%; 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.55(s, 6H), 2.40(m, 4H), 3.00(m, 4H), 3.12(s, 3H), 7.47(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79(m, 1H), 7.88(s, 1H), 8.12(br d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.62(s, 1H), 10.10(s, 1H).
<실시예 70>
Figure 112003030950026-pct00099
1ce: 수율 49%; 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.25-2.80(m, 8H), 3.11(s, 3H), 3.58(br s, 4H), 7.44(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79(m, 2H), 8.11(m, 2H), 8.43(s, 1H), 8.58(s, 1H), 10.06(s, 1H).
<실시예 71>
Figure 112003030950026-pct00100
1cf: 수율 54%; 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.02(s, 6H), 2.05(s, 3H), 2.18(br s, 4H), 2.51(br s, 4H), 3.06(s, 3H), 5.89(d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.67(d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.47(t, J = 9.0Hz, 1H), 7.81(m, 1H), 7.95(s, 1H), 8.14(br d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.99(s, 1H).
<실시예 72>
Figure 112003030950026-pct00101
1cg: 수율 62%; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.46(s, 6H), 2.20(s, 3H),2.43(br s, 4H), 2.71(br s, 4H), 3.10(s, 3H), 7.46(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79(m, 1H), 7.82(s, 1H), 8.13(dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.60(s, 1H), 10.06(s, 1H).
<실시예 73>
Figure 112003030950026-pct00102
1ch: 수율 29%; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.46(s, 6H), 2.35(q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50(br s, 4H), 2.72(br s, 4H), 3.09(s, 3H), 7.46(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81(br s, 2H), 8.12(dd, J = 2.4, 6.5 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.59(s, 1H), 10.04(s, 1H).
<실시예 74>
Figure 112003030950026-pct00103
1ci: 수율 56%; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.45(s, 6H), 1.82(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.70(m, 4H), 2.91(m, 4H), 3.06(s, 3H), 7.45(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77(br s, 2H), 8.11(br d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.55(s, 1H), 9.98(s, 1H).
<실시예 75>
Figure 112003030950026-pct00104
1cj: 수율 46%; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δppm: 1.49(s, 6H), 1.71(m, 4H), 2.03(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.85(br d J = 11.3 Hz, 2H), 3.00(m, 1H), 3.07(s, 3H), 7.46(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.80(m, 1H), 8.12(br d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.58(s, 1H), 10.02(s, 1H).
<실시예 76>
Figure 112003030950026-pct00105
1ck: 수율 24%; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.17(s, 3H), 2.36(br s, 4H), 2.50(br s, 4H), 2.69(m, 4H), 3.10(s, 3H), 7.46(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80(br s, 2H), 8.13(dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.59(s, 1H), 10.06(s, 1H).
<실시예 77>
Figure 112003030950026-pct00106
1cl: 수율 31%; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.47(s, 6H), 2.87(t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.11(s, 3H), 3.26(s, 6H), 3.25-3.51(m, 4H), 7.47(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 7.84(s, 1H), 8.13(dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.62(s, 1H), 9.40-9.60(br s, 1H), 10.09(s, 1H).
<실시예 78>
1) 프름아미딘 아세테이트(4.51 g, 43.3 mmol) 및 메톡시에탄올(60 mL)를 5-브로모-4-니트로안트라닐산(JP-A-2000-169451에 기술)(5.65 g, 21.7 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 4 시간동안 환류하였다. 반응액이 약 200 mL가 될 때까지 물을 첨가하고, 석출물을 여과하고, 물로 세척하였다. 침전물을 감압하에 건조하여 6-브로모-7-니트로-3H-퀴나졸린-4-온(5.21g, 64%)을 얻었다. 6-브로모-7-니트로-3H-퀴나졸린-4-온(1.34 g, 5.0 mmol)의 톨루엔 용액(20 mL)에 포스포러스 옥시클로라이드(0.70 mL, 7.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.29 mL, 7.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5 시간동안 교반하였다. 3-클로로-4-플루오로아닐린(1.09 g, 7.5 mmol)의 이소프로판올 용액(5 mL)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산(30 mL)에 붓고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 생성물을 여과하여 수집하고, 건조하였다. 이 화합물에 환원 철(1.10 g, 20.0 mmol), 1N 염산(10 mL) 및 에탄올(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 환류하였다. 1N 수성 소듐 하이드록사이드 용액(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30 분 교반하였다. 포화 식염수을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴(10 mL)로 현탁-세척하여 6-브로모-N 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,7-퀴나졸린디아민(5')(987 mg, 54%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00107
5' 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.24(br s, 2H), 7.00(s, 1H), 7.42(br t, 1H), 7.79(br s, 1H), 8.17(br s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.68(s, 1H), 9.64(s, 1H).
2) 상기 화합물 5 및 화합물 4a 를 이용하고, 실시예 3과 동일한 방법으로, N 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[3-메틸-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-부티닐]-4,7-퀴나졸린디아민(2a')(수율 68%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00108
2a': 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.47(s, 6H), 2.67(s, 3H), 5.99(s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.38(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 8.15(dd, J = 2.6, 6.8 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.44(s, 1H), 9.65(br s, 1H).
3) 2a'(200 mg, 0.44 mmol)의 피리딘 용액(4 mL)에 메탄설포닐 클로라이드(80 mL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4.5 시간동안 교반하였다. 그 후, 메탄설포닐 클로라이드(80 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 메탄설포닐 클로라이드(80 mL, 1.0 mmol)를 추가적으로 첨가하고, 6 시간 후에 혼합물을 농축하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하고, 건조하고, 농축하였다. 얻어진 고체를 아세토니트릴로 현탁-세척하 고, 여과하여 수집하여 화합물 1cg'(145 mg, 55%)를 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00109
1cg': TOF 매스: m/z = 609 [M+1];
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.41(s, 6H), 2.11(s, 3H), 2.33(br s, 4H), 2.66(br s, 4H), 3.61(s, 6H), 7.46(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78(m, 1H), 8.02(s, 1H), 8.11(m, 1H), 8.66(s, 1H), 8.74(s, 1H), 10.20(br s, 1H).
<실시예 79>
합성예 2의 방법으로 얻어진 아미노 화합물 2a(453 mg, 1.00 mmol), 3-메틸티오프로피온산 클로라이드(152 mg, 1.20 mmol) 및 트리에틸아민(167 mL, 1.20 mmol)의 DMF(4.5 mL) 용액을 실온에서 19 시간 교반하고, 그 후 40℃에서 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 소듐 수소 카보네이트(100 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수(100 mL x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(메틸렌 클로라이드-메탄올)하고, 에틸 아세테이트에서 재결정하여 목적하는 커플링 화합물 1af(120 mg, 22%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00110
1af: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.46(s, 6H), 2.12(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.38(br s, 4H), 2.67(br s, 4H), 2.74-2.83(m, 4H), 7.46(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80-7.85(m, 2H), 8.17(dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 8.62(br s, 2H), 9.66(s, 1H), 10.03(s, 1H).
<실시예 80>
합성예 2의 방법으로 얻어진 아미노 화합물 2a(452 mg, 1.00 mmol), 테트론산(126 mg, 1.50 mmol), 소듐 수소 카보네이트(423 mg, 5.00 mmol) 및 HATU(701 mg, 1.84 mmol)의 DMF(1.0 mL) 용액을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 소듐 수소 카보네이트(100 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(메틸렌 클로라이드-메탄올)하고, 에틸 아세테이트로 현 탁-세척하여 목적하는 커플링 화합물 1ag(71 mg, 14%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00111
1ag: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.45(s, 6H), 2.06(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.37(br s, 4H), 2.67(br s, 4H), 7.46(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81-7.85(m, 2H), 8.19(dd, J = 6.3, 1.8 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.63(s, 1H), 9.98(s, 1H), 10.26(s, 1H).
<실시예 81>
합성예 2의 방법으로 얻어진 아미노 화합물 2a(452 mg, 1.00 mmol), 및 케톤 다이머(220 mg, 2.61 mmol)의 톨루엔(15 mL) 용액을 실온에서 1.5 시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(메틸렌 클로라이드-메탄올)하여 목적하는 커플링 화합물 1ah(110 mg, 20%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00112
1ah: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.46(s, 6H), 2.21(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.44(br s, 4H), 2.67(br s, 4H), 3.17(s, 2H), 7.45(t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.78-7.83(m, 2H), 8.14(dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.71(s, 1H), 9.93(s, 1H), 10.01(s, 1H).
<실시예 82>
합성예 2의 방법으로 얻어진 아미노 화합물 2a(452 mg, 1.00 mmol), 시아노아세트산(425 mg, 5.00 mmol), 트리에틸아민(209 mL, 1.50 mmol) 및 EDC(288 mg, 1.5 mmol)의 DMF(5.0 mL) 용액을 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 소듐 수소 카보네이트(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발하고. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(메틸렌 클로라이드-메탄올) 하고, 추가적으로 메탄올에서 재결정하여 목적하는 커플링 화합물 1ai(189 mg, 37%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00113
1ai: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.46(s, 6H), 2.34(s, 3H), 2.64(br s, 4H), 2.74(br s, 4H), 4.14(s, 2H), 7.46(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80-7.86(m, 2H), 8.19(dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.64(s, 1H), 10.10(s, 1H), 10.31(s, 1H).
<실시예 83>
합성예 2의 방법으로 얻어진 아미노 화합물 2a(905 mg, 2.00 mmol) 및 2-클로로에탄설포닐 클로라이드(840 mL, 8.00 mmol)의 피리딘(5.0 mL) 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수(300 mL x 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(메틸렌 클로라이드-메탄올) 하고, 추가적으로 pTLC(메틸렌 클로라이드-메탄올)하여 목적하는 커플링 화합물 1aj(9 mg, 0.8%)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00114
1aj: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.46(s, 6H), 2.29(s, 3H), 2.55(br s, 4H), 2.77(br s, 4H), 5.75(s, 1H), 5.91(d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.01(d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.85(dd, J = 16.4, 9.9 Hz), 7.45(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74-7.83(m, 2H), 8.13(dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.57(s, 1H), 10.00(s, 1H).
<실시예 84-87>
7-브로모-6-니트로-3H-퀴나졸린-4-온 및 7-브로모-8-니트로-3H-퀴나졸린-4-온의 혼합물(약 3:1) 및 다양한 아닐린을 출발물질로 사용하고, 합성예 2-1)의 방법, 실시예 3-1)(화합물 4a도 동시에 사용)의 방법, 합성예 5의 방법, 및 실시예 3-2)의 방법에 따라 화합물 1ak - 1an 를 합성하였다(식 6).
Figure 112003030950026-pct00115
여기서, R1 은 m-OMe, m-CN, p-NMe2, m-Me 등과 같은 치환체를 나타낸다.
<실시예 84>
아닐린으로 3-메톡시아닐린을 사용하여 화합물을 목적하는 화합물 1ak(수율 40%)로 전환하였다.
Figure 112003030950026-pct00116
1ak: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.42(s, 6H), 2.15(s, 3H), 2.35(br s, 4H), 2.63(br s, 4H), 3.78(s, 3H), 5.83(dd, J = 10.3, 1.7 Hz, 1H), 6.32(dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 6.57(dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.72(dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.29(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.55(m, 2H), 7.81(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.71(s, 1H), 9.81(s, 1H), 9.83(s, 1H).
<실시예 85>
아닐린으로 3-아미노벤조니트릴을 사용하여 화합물을 목적하는 화합물 1al(수율 11%)로 전환하였다
Figure 112003030950026-pct00117
1al: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.43(s, 6H), 2.14(s, 3H), 2.34(br s, 4H), 2.63(br s, 4H), 5.84(dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 6.33(dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 7.57-7.64(m, 2H), 7.85(s, 1H), 8.16(d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.71(s, 1H), 9.88(s, 1H), 10.12(s, 1H).
<실시예 86>
아닐린으로 N,N'-디메틸벤젠-1,4-디아미노벤젠을 사용하여 화합물을 목적하는 화합물 1am(수율 72%)로 전환하였다.
Figure 112003030950026-pct00118
1am: 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.42(s, 6H), 2.14(s, 3H), 2.35(br s, 4H), 2.63(br s, 4H), 2.90(s, 6H), 5.82(br d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.31(br d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.57(dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.76(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.56(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.63(s, 1H), 9.70(s, 1H), 9.82(s, 1H).
<실시예 87>
아닐린으로 m-토릴아민을 사용하여 화합물을 목적하는 화합물 1an(수율 63%)로 전환하였다.
Figure 112003030950026-pct00119
1an: 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.42(s, 6H), 2.14(s, 3H), 2.34(br s, 7H), 2.62(br s, 4H), 5.83(dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 6.31(dd, J = 17.3, 1.9 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 17.3, 10.0 Hz, 1H), 6.96(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.63(br s, 2H), 7.80(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.81(s, 1H), 9.84(s, 1H).
<실시예 88>
합성예 17에서 제조한 트리플레이트 화합물 6e(1.00 g, 2.15 mmol)에 화합물 4b(395 mg, 2.58 mmol), 트리에틸아민(16 mL) 및 DMF(4 mL)를 첨가하고, 탈기, 질소치환의 조작을 반복한 후, 팔라듐 (II) 아세테이트(48.2 mg) 및 트리페닐포스핀(67.9 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5 시간 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 5% 수성 소듐 수소 카보네이트 및 포화 식염수을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조 및 농축한 후에, 잔류물을 정제하여[실리카겔 컬럼 크로마토그라피, 에탄올-물로 현탁-세척 및 THF-물에서 재결정화] 목적하는 커플링 화합물 1bk(434 mg, 43%)을 무색 결정으로서 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00120
1bk: 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.51(s, 6H), 1.53(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.80(m, 4H), 3.80(m, 4H), 4.18(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 7.17(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40(br s, 1H), 7.54(m, 1H), 7.92(s, 1H), 7.95(dd, J = 2.6, 6.3 Hz, 1H), 8.68(s, 1H).
<실시예 89-111>
트리플레이트 화합물 6e 및 다양한 화합물 4를 사용하고, 실시예 97과 동일한 방법으로, 화합물 1bl -1bah 를 합성하였다. 화합물의 구조, 수율 및 스펙트럼 데이타를 하기에 나타내었다.
<실시예 89>
Figure 112003030950026-pct00121
1bl(수율 70%): 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.51(s, 6H), 1.51(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.43(s, 3H), 2.82(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39(s, 3H), 3.54(t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.17(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.15(s, 1H), 7.16(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52(br s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.92(s, 1H), 7.95(dd, J = 2.7, 6.5 Hz, 1H), 8.66(s, 1H).
<실시예 90>
Figure 112003030950026-pct00122
1bm(수율 53%): 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.51(s, 6H), 1.53(t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.42(s, 3H), 2.59(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01(t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.21(q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.16(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.54(br s, 1H), 7.56(m, 1H), 8.00(dd, J = 2.6, 6.3 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.67(s, 1H).
<실시예 91>
Figure 112003030950026-pct00123
1bn(수율 55%): 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.40-1.60(m, 11H), 1.60-1.75(m, 4H), 2.74(m, 4H), 4.19(q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.17(t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 7.34(br s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.91(br s, 1H), 7.95(dd, J = 2.7, 6.5 Hz, 1H), 8.67(s, 1H).
<실시예 92>
Figure 112003030950026-pct00124
1bo ·nHCl [1bo 를 메탄올-에틸 아세테이트(1:2)중 염산/에틸 아세테이트(3 당량)으로 연산염화함](수율 41% when n = 3): 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.48(t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.82(br s, 6H), 2.89(s, 6H), 2.92(br s, 3H), 3.70(br s), 4.30(q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.47(s, 1H), 7.55(t, J =9.0 Hz, 1H), 7.83(m, 1H), 8.11(dd, J = 2.6, 2.7 Hz, 1H), 8.94(s, 1H), 9.52(br s, 1H).
<실시예 93>
Figure 112003030950026-pct00125
1bp(수율 48%): 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.43-1.47(m, 3H), 1.43(s, 6H), 2.15(s, 3H), 2.37(br s, 4H), 2.71(br s, 4H), 4.21(q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 7.44(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82(m, 1H), 8.20(dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.56(s, 1H), 9.84(s, 1H).
<실시예 94>
Figure 112003030950026-pct00126
1bq(수율 23%): 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.52(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.55(s, 6H), 1.79(m, 4H), 1.97(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.90(m, 2H), 3.01(m, 1H), 4.19(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 7.36(br s, 1H), 7.53(m, 1H), 7.86(s, 1H), 7.94(dd, J = 2.7, 6.5 Hz, 1H), 8.67(s, 1H).
<실시예 95>
Figure 112003030950026-pct00127
1br(수율 55%): 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.00-1.20(m, 6H), 1.40-1.60(m, 9H), 2.80(q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.18(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.16(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.38(br s, 1H),7.51(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.94(dd, J = 2.7, 6.5 Hz, 1H), 8.66(s, 1H).
<실시예 96>
Figure 112003030950026-pct00128
1bs(수율 31%): 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.53(s, 6H), 1.53(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.73(m, 4H), 2.88(m, 4H), 3.53(s, 2H), 4.19(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.13(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.39(br s, 1H), 7.53(m, 1H), 7.93(s, 1H), 7.95(dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.67(s, 1H).
<실시예 97>
Figure 112003030950026-pct00129
1bt(수율 14%): 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.26(m, 1H), 1.50(m, 2H), 1.53(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.77(m, 5H), 2.17(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.57(br s, 4H), 2.88(br s, 4H), 4.19(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.15(s, 1H), 7.17(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65(m, 1H), 8.01(m, 2H), 8.17(s, 1H), 8.65(s, 1H).
<실시예 98>
Figure 112003030950026-pct00130
1bu(수율 48%): 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.52(s, 6H), 1.52(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.96(t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.37(s, 6H), 3.51(t, J = 6.8 Hz, 4H), 4.18(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.16(s, 1H), 7.17(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44(br s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.90(s, 1H), 7.96(dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.66(s, 1H).
<실시예 99>
Figure 112003030950026-pct00131
1bv(수율 23%): 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.44(m, 11H), 1.77(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.99(m, 2H), 3.40-3.50(m, 1H), 4.21(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.58(d, J = 4.3 Hz, 1H),7.17(s, 1H), 7.43(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84(m, 1H), 8.20(dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.56(s, 1H), 9.83(s, 1H).
<실시예 100>
Figure 112003030950026-pct00132
1bw(수율 50%): 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.50(s, 6H),1.52(t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.88(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.65(m, 4H), 2.97(m, 4H), 4.18(q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.15(s, 1H), 7.16(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56(m, 1H), 7.72(br s, 1H), 7.96(dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 8.65(s, 1H).
<실시예 101>
Figure 112003030950026-pct00133
1bx(수율 59%): 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.51(s, 6H), 1.53(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.49(m, 4H), 2.58(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.99(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.68(m, 4H), 4.20(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.48(br s, 1H), 7.54(m, 1H), 7.92(s, 1H), 7.94(dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.68(s, 1H).
<실시예 102>
Figure 112003030950026-pct00134
1by(수율 76%): 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.23(t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.50(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 2.50-2.60(br s, 4H), 2.89(br s, 4H), 3.57-3.82(m, 8H), 4.16(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.11(s, 1H), 7.15(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62(m, 1H), 7.99(dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.62(s, 1H).
<실시예 103>
Figure 112003030950026-pct00135
1bz(수율 64%): 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.14(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.52(s, 6H), 1.53(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.46(q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50-2.60(br s, 4H), 2.88(br s, 4H), 4.19(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 7.16(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67(m, 1H), 8.00(dd, J = 2.7, 6.5 Hz, 1H), 8.17(br s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.64(s, 1H).
<실시예 104>
Figure 112003030950026-pct00136
1baa(수율 76%): 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.49(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.51(s, 6H), 2.10(s, 3H),2.74(m, 4H), 3.53(m, 2H), 3.68(m, 2H), 4.14(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.15(s, 1H), 7.16(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58(m, 1H), 7.92(br s, 1H), 7.96(dd, J = 2.4, 6.5 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 8.66(s, 1H).
<실시예 105>
Figure 112003030950026-pct00137
1bab(수율 47%): 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.14(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50(s, 6H), 1.52(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.68(m, 2H), 2.75(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13(m, 2H), 3.71(s, 3H), 4.19(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.16(s, 1H), 7.16(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68(m, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.98(dd, J = 2.7, 6.5 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 8.67(s, 1H).
<실시예 106>
Figure 112003030950026-pct00138
1bac(수율 8%): 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.53(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 2.49(br s, 4H), 2.64(br s, 4H), 2.73(m, 4H), 4.21(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.16(s, 1H), 7.17(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54(m, 1H), 7.58(br s, 1H), 7.95(dd, J = 2.7, 6.5 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 8.65(s, 1H).
<실시예 107>
Figure 112003030950026-pct00139
1bad(수율 65%): 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.44(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47(s, 6H), 2.83(br s, 4H), 2.89(s, 3H), 3.17(br s, 4H), 4.22(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18(s, 1H), 7.44(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82(m, 1H), 8.20(dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.57(s, 2H), 9.83(s, 1H).
<실시예 108>
Figure 112003030950026-pct00140
1bae(수율 39%): 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.44(s, 6H), 1.46(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.50(br s, 4H), 2.54(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.67(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.73(br s, 4H), 4.21(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18(s, 1H), 7.44(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82(m, 1H), 8.20(dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.57(s, 2H), 9.84(s, 1H).
<실시예 109>
Figure 112003030950026-pct00141
1baf(수율 49%): 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.45(m, 11H), 1.89(m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.98(m, 2H), 3.16(m, 1H), 3.23(s, 3H), 4.22(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18(s, 1H), 7.44(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83(m, 1H), 8.20(dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.56(s, 1H), 9.83(s, 1H).
<실시예 110>
Figure 112003030950026-pct00142
1bag(수율 64%): 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97(t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.42(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.71(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.35(br s, 4H), 2.69(br s, 4H), 4.21(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 7.44(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81(m, 1H), 8.17(dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.55(s, 1H), 9.87(s, 1H).
<실시예 111>
Figure 112003030950026-pct00143
1bah(수율 29%): 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.43(s, 6H), 1.45(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.42 -2.52(m, 4H), 2.44(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.71(br s, 4H), 3.22(s, 3H), 3.41(t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.21(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 7.44(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83(m, 1H), 8.20(dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.56(s, 1H), 8.57(s, 1H), 9.84(s, 1H).
<합성예 18> 트리플루오로메탄설폰산 7-에톡시-4-[3-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)페닐아미노]-6-퀴나졸리닐 에스테르(6f)의 합성
이소프로판올(10 mL)-디클로로메탄(2 mL)을 아세트산 4-클로로-7-에톡시-6-퀴나졸리닐 에스테르(400 mg, 1.50 mmol)에 교반하면서 첨가하고, 4-(3-아미노페닐)-2-메틸-3-부틴-1-올(290 mg, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 후에, 헥산(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 이소프로판올(10 mL)-디클로로메 탄(2 mL)을 잔류물에 첨가하고, 헥산(30 mL)을 천천히 적가하였다. 혼합물을 얼음냉각하에서 15 분간 교반하였다. 생성물을 여과하여 수집하고, 감압하에 건조하여 아세트산 {7-에톡시-4-[3-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)페닐아미노]-6-퀴나졸리닐 에스테르(547 mg, 83%)를 황색 고체로서 얻었다.
상기 에스테르 화합물(513 mg, 1.16 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해하고, 28% 수성 암모니아(1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 30분간 교반한 후에, 생성물을 여과하여 수집하고, 감압하에 건조하여 7-에톡시-4-[3-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)페닐아미노]퀴나졸린-6-올(392 mg, 93%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00144
1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.44(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48(s, 6H), 4.24(q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.51(s, 1H), 7.08(d, J =7.8 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.34(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.88(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 8.47(s, 1H), 9.37(s, 1H), 9.56(br s, 1H).
합성예 13-2)과 동일한 방법으로, 상기 화합물을 표제 화합물(6f)(정량적)로 전환하였다.
Figure 112003030950026-pct00145
6f: 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.46(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48(s, 6H), 4.41(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.35(d, J =7.6 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.51(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.96(s, 1H), 11.19(br s, 1H).
<실시예 112>
화합물 6f 및 화합물 4c를 사용하고, 실시예 88과 같은 방법으로, 커플링 화합물을 얻었다(수율 76%). 이 커플링 화합물(565 mg, 1.05 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(299 mg, 5.33 mmol)의 톨루엔 현탁액(21 mL)을 80℃에서 1시간동안 교반하고, 환류하에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트)하였다. 얻어진 고체를 에탄올-물에서 재결정하여 화합물 1bai(162 mg, 32%)를 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00146
1bai : 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.40-1.50(m, 9H), 2.56(br s, 4H), 2.77(br s, 4H), 3.72(s, 2H), 4.20(s, 1H), 4.21(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 7.22(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40(t, J =8.0 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07(m, 1H), 8.56(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.78(br s, 1H).
<실시예 113-117>
트리플레이트 화합물 6f 및 각종의 화합물 4을 사용하고, 실시예 112와 동일한 방법으로, 화합물 1baj-1ban를 합성하였다. 화합물의 구조 및 스펙트럼 데이타를 하기에 나타내었다.
<실시예 113>
Figure 112003030950026-pct00147
1baj : 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.44(s, 6H), 1.45(t, J =7.1 Hz, 3H), 2.71(m, 4H), 3.65(m, 4H), 4.21(s, 1H), 4.22(q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.18(s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.40(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90(d, 1H), 8.07(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.79(s, 1H).
<실시예 114>
Figure 112003030950026-pct00148
1bak : 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.53(s, 6H), 2.01(s, 3H), 2.81(br s, 4H), 3.55(br s, 4H), 4.21(d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.21(s, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.24(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.67(s, 1H), 9.91(br s, 1H).
<실시예 115>
Figure 112003030950026-pct00149
1bal : 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.42(t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49(s, 6H), 1.52-1.90(m, 6H), 2.11(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.77(br d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.95(s, 1H), 4.21(s, 1H), 4.22(q, 2H), 7.17(s, 1H), 7.21(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07(br s, 1H), 8.56(s, 2H), 9.78(br s, 1H).
<실시예 116>
Figure 112003030950026-pct00150
1bam : 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.52(s, 6H), 1.52(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.31(s, 3H), 2.55(br s, 4H), 2.87(br s, 4H), 3.09(s, 1H), 4.19(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.15(s, 1H), 7.28(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.36(t, 1H), 7.80(d, 1H), 7.91(br s, 1H), 7.96(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.66(s, 1H).
<실시예 117>
Figure 112003030950026-pct00151
1ban : 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.44(m, 9H), 2.15(s, 6H), 2.25-2.40(m, 5H), 2.62(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21(s, 1H), 4.22(q, 2H), 7.17(s, 1H), 7.22(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.79(br s, 1H).
<실시예 118-130>
실시예 66과 같은 방법으로 대응하는 아미노 화합물 2로부터 합성하였다.
<실시예 118>
Figure 112003030950026-pct00152
1cm: 수율 57%; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33(m, 1H), 1.63(m, 7H), 2.00(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.44(br s, 4H), 2.71(br s, 4H), 3.10(s, 3H), 7.46(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79(m, 1H), 7.83(s, 1H), 8.12(dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.60(s, 1H), 10.06(s, 1H).
<실시예 119>
Figure 112003030950026-pct00153
1cn: 수율 62%; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.44(s, 6H), 2.30(s, 3H), 2.38(s, 6H), 2.61(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.83(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.99(s, 3H), 7.45(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.79(m, 1H), 8.11(dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.54(s, 1H), 9.97(s, 1H).
<실시예 120>
Figure 112003030950026-pct00154
1co: 수율 41%; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.13(t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.17(s, 3H), 2.39(br s, 4H), 2.75(br s, 4H), 3.08(s, 3H), 3.52(q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.67(m, 4H), 7.45(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78(m, 1H), 7.82(s, 1H), 8.11(dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.59(s, 1H), 10.07(s, 1H).
<실시예 121>
Figure 112003030950026-pct00155
1cp: 수율 56%; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.45(s, 6H), 2.34(s, 3H), 2.71(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.12(s, 3H), 3.26(s, 3H), 3.43(t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.47(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81(m, 1H), 7.84(s, 1H), 8.13(dd, J = 2.6, 6.9 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.62(s, 1H), 10.08(s, 1H).
<실시예 122>
Figure 112003030950026-pct00156
1cq: 수율 63%; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.48(s, 6H), 2.78(br s, 4H), 2.87(s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.15(br s, 4H), 7.46(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79(m, 1H), 7.87(s, 1H), 8.12(dd, J = 2.4, 7.0 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.61(s, 1H), 9.57(br s, 1H),10.09(s, 1H).
<실시예 123>
Figure 112003030950026-pct00157
1cr: 수율 55%; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.93(t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.74(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.41(br s, 4H), 2.68(br s, 4H), 3.08(s, 3H), 7.45(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77(m, 1H), 7.81(s, 1H), 8.10(dd, J = 2.4, 7.0 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.58(s, 1H), 10.04(s, 1H).
<실시예 124>
Figure 112003030950026-pct00158
1cs: 수율 49%; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.42(m, 2H), 1.46(s, 6H), 1.89(m, 2H), 2.37(m, 2H), 2.97(m, 2H), 3.10(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.00-4.00(m, 1H), 7.46(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79(m, 1H), 7.83(s, 1H), 8.11(dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 8.61(s, 1H), 10.08(s, 1H).
<실시예 125>
Figure 112003030950026-pct00159
1ct: 수율 34%; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.47(s, 6H), 1.99(s, 3H), 2.61(br s, 2H), 2.68(br s, 2H), 3.09(s, 3H), 3.44(br s, 4H), 7.45(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78(m, 1H), 7.84(s, 1H), 8.11(dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 8.60(s, 1H), 10.08(s, 1H).
<실시예 126>
Figure 112003030950026-pct00160
1cu: 수율 69%; 1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H), 2.50 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.59(s, 3H), 7.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.83(s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 10.09 (s, 1H).
<실시예 127>
Figure 112003030950026-pct00161
1cv: 수율 53%; 1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.46 (s, 6H), 2.50 (br s, 6H), 2.69 (br s, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.43(m, 2H), 7.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.84(s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).
<실시예 128>
Figure 112003030950026-pct00162
1cw: 수율 48%; 1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.47 (s, 6H), 2.50-2.58 (m, 6H), 2.65-2.70 (m, 6H), 3.12 (s, 3H), 7.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.84(s, 1H), 8.14 (dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9,59 (br s, 1H),10.10 (s, 1H).
<실시예 129>
Figure 112003030950026-pct00163
1cx: 수율 45%; 1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.48 (s, 6H), 1.74 (br s, 4H), 2.76 (br s, 4H), 3.12(s, 3H), 7.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.84(s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4, 7.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
<실시예 130>
Figure 112003030950026-pct00164
1cy: 수율 42%; 1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.48 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.88(s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4, 7.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
<실시예 131>
실시예 78에서 합성한 N4-(3-클로로-4-플푸오로페닐플루오로페닐)- 6-[3-메틸-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-부티닐]-4,7-퀴나졸린 디아민 (2a')를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 1a'로 변환하였다. 조생성물을 3일간 방치하고, 화합물 1a'(약 0.9 당량의 DMF 포함)를 침상 결정(수율 20%)으로 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00165
1a': 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.48(s, 6H), 1.99(s, 3H), 2.15(br s, 4H), 2.68(br s, 4H), 5.88(d, J =10.4 Hz, 1H), 6.36(d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.61(dd, J =10.4, 17.1 Hz, 1H), 7.46(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84(m, 1H), 8.20(dd, J = 2.5, 6.8 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.67(s, 1H), 9.38(s, 1H), 9.99(s, 1H).
<실시예 132>
출발물질로서 합성예 7 과 동일한 방법으로 4-옥소테트라히드로피란을 이용하여 합성한 4ao(수율 60%)와 7-브로모-N 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,6-퀴나졸린디아민을 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 2ao 및 1ao로 변환하였다.
Figure 112003030950026-pct00166
4ao: 수율 60%; 1H NMR(270MHz, CDCl3) δ ppm: 1.60-1.71(m, 2H), 1.87-1.93(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.40(s, 1H), 2.49(br s, 4H), 2.67(br s, 4H), 3.64-3.74(m, 2H), 3.90-3.96(m, 2H).
Figure 112003030950026-pct00167
2ao: 수율 정량적; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.53-1.65(m, 2H), 2.04-2.12(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.37(br s, 4H), 2.64(br s, 4H), 3.60(m, 2H), 3.88(m, 2H), 5.53(s, 2H), 7.41(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.81(m, 1H), 8.20(dd, J =6.8, 2.7 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 9.64(s, 1H).
Figure 112003030950026-pct00168
1ao: 수율 31%; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.55(m, 2H), 2.01(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.36(br s, 4H), 2.63(br s, 4H), 3.61(m, 2H), 3.84(m, 2H), 5.84(d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.32(d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.55(dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 7.46(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85(m, 1H), 7.90(s, 1H), 8.20(br d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.64(s, 1H), 8.65(s, 1H), 9.96(s, 1H), 10.00(s, 1H).
<실시예 133>
실시예 25의 방법으로 얻어진 아크릴아미드 화합물 1z(300 mg, 1.46 mmol)의 디클로로메탄 용액(4.5 mL)을 0℃ 내지 5℃로 냉각하고, 트리플루오로아세트산(TFA)(4.5 mL)을 첨가하였다. 그 대로 1.5 시간 교반한 후에, 용매를 감압하에서 증발하고. 잔류물을 디에틸 에테르로 현탁-세척하고, 여과 하여 수집하여 목적하는 화합물 1ap ·nTFA(50 mg)을 얻었다.
Figure 112003030950026-pct00169
1ap·nTFA : 1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.46(s, 6H), 2.86(br s, 4H), 3.14(br s, 4H), 5.87(d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.34(d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 7.50(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77(m, 1H), 7.92(s, 1H), 8.11(m, 1H), 8.57(br s, 2H), 8.75(s, 1H), 8.77(s, 1H), 10.01(s, 1H), 10.53(br s, 1H).
<실시예 134>
4-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소부틸산(0.69 g, 10.0 mmol), N-메틸프로파질아민(2.00 g, 10.0 mmol), EDC(2.88 g, 15.0 mmol) 및 트리에틸아민(2.1 mL, 15.0 mmol)의 DMF 용액(30 mL)을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(40 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄(40 mL x 3)으로 추출하였다. 추출물을 수성 소듐 수소 카보네이트 및 포화 식염수로 세척하고, 감압하에서 농축하여 N-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-N-(2-프로피닐)부틸아미드(4aq)의 DMF 용액(10.00 g)을 얻었다.
이 4aq의 DMF 용액 및 7-브로모-N 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,6-퀴나졸린 디아민을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법으로, 화합물을 1aq로 전환하였다.
Figure 112003030950026-pct00170
1aq:수율 7%; 1H NMR(300MHz, 354K, DMSO-d6) δ ppm: 2.18(s, 3H), 2.27(m, 4H), 2.60(m, 4H), 3.02(s, 3H), 3.44(m, 4H), 4.48(s, 2H), 5.80(dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 6.33(dd, J = 16.8, 1.5 Hz, 1H), 6.60(m, 1H), 7.38(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82(m, 1H), 7.86(s, 1H), 8.12(m, 1H), 8.57(s, 1H), 8.78(s, 1H), 9.55(br s, 1H), 9.82(br s, 1H);
LC-MS: m/z = 592(M+ +1).
<실시예 135>
합성예 7과 같은 방법으로, 1,3-디에톡시아세톤 대신에 tert-부틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트를, 또한 1-메틸피페라진 대신에 디에틸아민을 사용하여 합성한 4ar(수율 97%)과 7-브로모-N 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,6-퀴나졸린디아민을 사용하여 실시예 3-1)과 같은 방법을 행하여 2ar(R = H)를 얻었다. 이것을 얼음냉각하에서 디클로로메탄중의 1당량의 di-tert-부틸 디카복실레이트(Boc2O)와 30분간 반응시키고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 화합물 2ar(R = Boc; 총 수율 85%)을 얻었다. 화합물 2ar(R = Boc)를 실시예 3-2)의 방법으로 1ar'으로 유도하고, 실시예 142 기재의 방법에 의해 1ar 로 전환하였다.
Figure 112003030950026-pct00171
4ar: 수율 97%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.06(t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.44(s, 9H), 1.44-1.69(m, 2H), 1.80-2.00(m, 2H), 2.32(s, 1H), 2.67(q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.96-3.19(m, 2H), 3.77-4.09(m, 2H).
Figure 112003030950026-pct00172
2ar(R = Boc): 수율 85%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.12(t, J= 7.1 Hz, 6H), 1.47(s, 9H), 1.65-1.81(m, 2H), 1.91-2.11(m, 2H), 2.78(q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.07-3.27(m, 2H), 3.83-4.09(m, 2H), 4.47(br s, 2H), 6.98(s, 1H), 7.15(t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24(br s, 1H), 7.54(m, 1H), 7.86(s, 1H), 7.93(dd, J = 2.5, 6.4 Hz, 1H), 8.58(s, 1H).
Figure 112003030950026-pct00173
1ar': 수율 63%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.04(br t, 6H), 1.41(s, 9H), 1.52(m, 2H), 2.02(br d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.71(br q, 4H), 3.12(m, 2H), 3.82(br d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.82(d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.31(d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.51(dd, 10.2, 16.9 Hz, 1H), 7.45(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84(m, 1H), 8.19(dd, J = 2.6, 6.8 Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.64(s, 1H), 9.98(br s, 2H).
Figure 112003030950026-pct00174
1ar ·nTFA: 수율 76%(n = 3); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.29(br s, 6H), 2.03-2.24(m, 2H), 3.05-3.65(m, 10H), 5.90(d, J = 10. 0 Hz, 1H), 6.38(d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 10.0, 17.0 Hz, 1H), 7.49(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 8.16(dd, J = 2.3, 7.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.66-9.02(m, 2H), 8.70(s, 1H), 8.74(s, 1H), 10.34(s, 2H).
<실시예 136>
아세토니트릴중 프로파질아민과 에틸 이소니페코티네이트를 탄산 칼륨의 존재하에 얼음냉각 내지 실온에서 반응시켜 얻어진 화합물 4cz 와 7-브로모-N 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,6-퀴나졸린디아민을 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 화합물 1-{3-[6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-퀴나졸리닐]-2-프로피닐}-4-피페리딘카복실산 에틸 에스테르( 2cz)를 얻었다(수율 73%). 화합물 2cz 를 실시예 66과 같은 방법으로 반응을 수행하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하였다. 얻어진 고체를 에탄올중의 약 3 당량의 2N 수성 소듐 하이드록사이드 용액으로 실온에서 2 시간 처리한 후, 중화하여 침전울을 얻었다. 생성물을 여과하여 수집하고, 아세토니트릴로 현탁-세척하여 화합물 1cz 를 연한-황색 고체로서 얻었다(수율 57%).
Figure 112003030950026-pct00175
4cz: 수율 78%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.25(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65-1.87(m, 2H), 1.87-2.06(m, 2H), 2.02-2.37(m, 4H), 2.86(m, 2H), 3.30(d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.13(q, J = 7.1 Hz, 2H).
Figure 112003030950026-pct00176
2cz: 수율 73%.
Figure 112003030950026-pct00177
1cz: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.46-1.67(m, 2H), 1.76-1.91(m, 2H), 2.16-2.39(m, 3H), 2.80-2.94(m, 2H), 3.08(s, 3H), 3.75(s, 2H), 7.46(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72-7.83(m, 1H), 7.85(s, 1H), 8.11(br d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.35(br s, 1H), 8.58(s, 1H), 10.02(br s, 1H).
<실시예 137>
3-메톡시프로핀 및 7-브로모-N 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,6-퀴나졸린디아민을 사용하고, 실시예 3과 같은 방법으로, 화합물을 N 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-메톡시-1-프로피닐)퀴나졸린-4,6-디아민으로 전환하였다.
실시예 75에 기술된 방법에 따라, [메탄설포닐 클로라이드] 대신에 2-(4-모폴리노)에탄설포닐 클로라이드를 사용] 하여 화합물 1caa를 합성하였다.
Figure 112003030950026-pct00178
1caa: 수율 10%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.38-2.41(m, 4H), 2.89(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.38(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50(s, 3H), 3.61-3.68(m, 4H), 4.44(s, 2H), 7.20(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52-7.56(m, 2H), 7.92-7.95(m, 2H), 8.05(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.73(s, 1H).
<실시예 138>
화합물 2t(실시예 20)를 실시예 1 의 방법[아크릴산 대신에 4-(4-모폴리노)-2-부티오익산을 사용]에 의해 1as 로 전환하였다.
Figure 112003030950026-pct00179
1as: 수율 17%; 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.47(br s, 8H), 1.72(br s, 6H), 2.11(br s, 4H), 2.72(br s, 6H), 7.45(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81-7.85(m, 2H), 8.18(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.61(s, 1H), 9.62(s, 1H), 9.96(s, 1H).
<실험예 1. 본 발명의 티로신 키네이즈 저해제의 평가>
(1) EGFR 티로신 키네이즈 저해 작용
(방법) 인간편평상피암 유래의 A431 세포주(Institute of Development, Aging and Cancer 제공, Tohoku University, 세포 Resource Center for Biomedical Research)로부터 부분저긍로 정제한 EGF 수용체를 사용하고, Linda J. Pike 등의 티로신 키네이즈 활성측정방법(Proceedings of the National Academy of Science of the U.S.A., 1982, 79, 1433)을 개량하여 수행하였다. 상세한 방법은 이하와 같다.
A431 세포를 10% 소태아혈청(FBS)을 함유하는 Dulbecco's Modified Eagle 배 지(DMEM)중에서 37℃, 5% 탄산가스하에서 배양하고, 이 세포를 10 mM N-2-히드록시에틸피페라지노-N'-2-에탄설폰산(Hepes) 완충액(pH 7.4), 0.25 M 수크로즈 및 0.1 mM EDTA를 함유하는 용액중에서 균질화한 후, 3000 G에서 5 분간 원심분리하였다. 상청액을 100,000 G에서 30분간 원심분리를 행하여 A431 세포막 분획을 얻고, 이것을 표소원으로 하는 부분 정제 EGF 수용체로 하여 측정에 사용하였다.
상기 A431 세포막 분획(10 내지 15 μg), 30 mM Hepes 버퍼(pH 7.7), 2 mM MnCl2, 100 mM Na3VO4 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해한 피검물질의 반응 혼합물(최종 농도 1% DMSO)에 100 ng의 EGF를 첨가한 후, 합성 기질 안지오텐신 II(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) 50μg, 아데노신 트리포스페이트(γ-32P-표지된 화합물 37 KBq를 포함) 최종농도 10 mM를 첨가하여 반응을 개시하였다. 이대 용량은 60 μL로 하였다.
반응은 얼음냉각중에서 30분간 행하고, 10 mg/mL 소태아 혈청 알부민 6 μL와 25 μL의 20% 트리클로로아세트산을 첨가하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 얼음중에 30 분간 방치하였다.
그후 5000 G로 2분간 원심분리 한 후, 상청액을 40 μL 샘플링하여 P81 포스포셀룰로즈 페이퍼에 흡착하였다. 이것을 0.75% 수성 인산에 5분간 담가 세정하는 조작을 4번 반복한 후에 페이퍼를 취하고, 액체 신틸레이션 카운터로 32P 카운트를 측정하고, 그 값을 A로 하였다.
동시에 피검물질을 첨가하지 않은 반응, 피검물질 및 EGF를 같이 첨가하지 않은 반응의 카운트도 측정하고, 각각 B 및 C로 하였다.
이들의 값으로부터 티로신 키네이즈 저해율은 하기의 식에 의해 구하였다.
저해율(%) = 100 - {(A-C)/(B-C)} x 100
피검물질의 첨가농도를 변화하여 얻은 저해율로부터 IC50 값(50% 저해농도)를 산출하였다.
표 11
Figure 112003030950026-pct00180
Figure 112003030950026-pct00181
(2) HER2 티로신 키네이즈 저해 작용
(방법)
세포는 659 번째의 발린을 글루타민산으로 치환하는 것에 의해 구조적으로 활성화시킨 변이 c-erbB2 로 형질전환한 NIH3T3 마우스 섬유아세포주(Institute of Development, Aging and Cancer 제공, Tohoku University 세포 Resource Center for Biomedical Research)를 사용하였다. 이하 A4세로라고 한다. 이 세포주는 10% FBS 첨가 DMEM/F12 혼합배지(이하, 복합 배지)에 의해 37℃, 5% CO2, 95% 공기에서 플라스틱 디쉬중에 배양유지하였다.
복합 배지에 현탁시킨 A4 세포를 12-웰 플레이트에 3x105/웰로 접종하고, 콘플루언트 세포를 화합물과 함께 37℃에서 2 시간동안 배양하였다. 세포를 PBS로 한번 세척하고, 라이시스 버퍼(60 mM 트리스(pH 6.8), 2% SDS, 10% 글리세롤, 5% 베타-머카토에탄올, 0.001% 브로모페놀 블루)에 재현탁하고, 초음파처리한 것을 전체 세포 라이세이트로 하여 웨스턴 블롯법에 이용하였다.
전체 세포 라이세이트(단백질 함량 25 mg)을 7.5% SDS-폴리아크릴아미드 전기영동에 걸고, PVDF 막에 전사하였다. 막을 블록킹한후, 0.1% 트윈 20 첨가 트리스 버퍼중에서 항포스포티로신 마우스 모노클로날 항체와 배양하고, 이어서 HRP-표지된 항마우스 2차 항체로 처리하였다. 막을 화학발광시약으로 처리하고, 케미루미네슨스를 루미노 CCD 카메라로 찰영하고, 전자매체에 기록하였다. 얻어진 인산화 시그날을 덴시토미터로 정량화하고, 화합물 비첨가시의 시그날을 100% 콘트롤로 하고, 백그라운드 시그날을 0%로 하여 화합물에 의한 인산화저해를 % 콘트롤로서 평가하였다.
표 12.
화합물 0.1μM에서 % 콘트롤 1μM에서 % 콘트롤
1a 85 1
1f 61 31
1ap 74 24
1l 16 5
1ac 9 3
(3) 인비트로 암세포증식 저해 작용
(방법)
각종 인간암세포주에 대한 증식저해시험은 XTT 방법으로 행하였다. 상세한 방법은 이하와 같다. 10% FBS 첨가 RPMI1640 배지에 현탁시킨 세포를 96-웰 플레이트에 5,000/100 μ1 웰로 접종하였다. 동시에 약제를 3배 비로 100 μM 내지 0.04 μM 8종류로 희석한 배지를 100 μl/웰로 접종하였다. 저농도에서 저해 활성이 발견된 화합물에 대해 보다 낮은 용량으로 시험을 행하였다. 그 후 25 μM 의 페나진 메토설페이트를 첨가한 1 mg/ml의 XTT 시약(SIGMA제)를 50 μl/웰 첨가하고, 또한 약 4시간 37℃에서 배양한 생 세포를 염색시켜 흡광광도계(OD 490 nm)로 비색정량하였다.
용량저해곡선에서 IC50 값 (세포증식을 50% 저해하는 농도)을 산출하여 저해활성의 지표로 하였다.
(4) 인비보 제암효과
(방법)
Balb/c 암컷 누드 마우스(Balb/cAJcl-nu 마우스, Clea Japan, Inc., 구입시 5-주령)의 등부분 피하에 PBS로 현탁시킨 인간 표피암세포 A431 (5 x 106/100 ml)를 이식하고, 7일전후 경과시켜 이식종양의 평균체적이 거의 100 mm3 로 된 시점에서 각 군의 평균 종양체적값이 일정하게 되도록 1군 4마리씩 군을 나누었다. 종양체적값은 카리퍼(caliper)로 긴 직경 및 짧은 직경을 측정하고[(짧은 직경)2 x 긴 직경/2] = 종양체적[mm3]으로 하였다. 군 불할을 행한 날부터 14일간 연일 약제를 1일 1회 강제 경구투여하고, 대조군의 마우스에는 약물을 투여하지 않았다. 투여개시일의 종양체적값을 1로 한 상대 종양증식율을 대조군과 약제처리군에서 산출하였다. 콘트롤의 제암효과 (%) = (약제처리군의 최종일의 상대 종양증식율 - 1)/(대조군의 최종일의 상대종양증식율 - 1) x 100
(결과)
화합물 1a, 화합물 1f 및 화합물 1a·2TsOH는 용량의존적인 항암효과를 나타내었다. 이들의 결과에서 본 발명 화합물이 항암제로서 유용한 것을 명백히 알 수 있다.
표 13. A431 종양에 대한 항암효과
약제 투여량[mg/kg] 상대종양증식율 % 콘트롤
대조 - 9.40 100
화합물 1a 0.3 6.47 65.1
화합물 1a 1 4.93 46.8
화합물 1a 3 2.70 20.3

표 14. A431 종양에 대한 항암효과
약제 투여량[mg/kg] 상대종양증식율 % 콘트롤
대조 - 5.76 100
화합물 1f 1 5.63 97.2
화합물 1f 10 1.09 1.8
화합물 1a·2TsOH 1 2.95 41.0

(5) 변이원성 시험
(평가 방법)
화합물 1a 및 1A(JP-T-2000-508657호 공보 실시예 24 기재 화합물*)의 돌연변이 유발성을 검토하기 위해 살로넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium) TA100, TA98, TA2637 및 대장균(Escherichia coli) WP2uvrA를 이용하여 복귀 돌연변이 시험(프레인큐베이션 방법)을 실시하였다. 각 화합물을 50(화합물 1A에 대해 78.1) 내지 5000 μg/플레이트의 용량범위로 래트 간 유래 S9mix 의 공종하 및 비공존하에서 37℃에서 20분간 전처리한 후, 건한천과 함께 최소 글루코스 한천 배지상에서 층화하였다. 37℃에서 약 48 시간 배양한 후, 플레이트상에 출현한 복귀변이 콜로니 수를 계측하였다. 처리 플레이트에서 복귀변이 콜로니 수가 용량의존적으로 증가하고, 용매대조값의 2배 이상이 된 경우를 양성으로 판정하였다.
(결과)
화합물 1a 는 모든 균주에 대해서도 용매 대조치의 2배를 초과하는 복귀변이 콜로니의 증가를 유발하지 않았다. 한편 화합물 1A 는 TA98 및 TA2637에 있어서, 대사활성화의 유무에 관계없이, 용매대조치의 2배를 초과하는 복귀변이 콜로니 수의 병백한 증가를 유발하였다.
이상의 결과에서, 화합물 1a 는 변이원성 음성, 화합물 1A는 변이원성 양성으로 결론내릴 수 있다:
*
Figure 112003030950026-pct00182
본 발명의 화합물 (I)은 강력한 티로신 키네이즈 저해 활성(암 세포 증식억제작용)을 갖기 때문에 항암제 뿐만 아니라 동맥경화에 기인한 질환 및 건선에 대한 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
본 발명은 일본에 출원한 특허출원 제45827/2001호 및 제353525/2001호를 기초로 하며, 이들의 내용은 본 명세서에 전부 포함되어 있다.

Claims (27)

  1. 하기 일반식 (I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물:
    Figure 112007014275437-pct00183
    여기서, n은 0∼3의 정수이고,
    R1은 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-C5 알킬기, C1-C5 알콕시기, -S(O)fR13(여기서, f는 0-2의 정수이고, R13은 C1-C5 알킬기임), -NR14R15(여기서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C5 알킬기, C1-C5 알카노일기 또는 C1-C5 알킬설포닐기임), C2-C5 알케닐기, C2-C5 알키닐기 또는 C1-C5 알카노일기이고,
    R2 및 R3의 한 쪽은 R27SO2NH-(여기서, R27은 모폴리노기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기, (R28SO2)2N-(여기서, R28은 모폴리노기에 의해 임의로 치환된 C1-C5알킬기임), C1-C5 알콕시기, CH3COCH2CONH-, CH3SCH2CH2CONH-, NCCH2CONH-,
    Figure 112007014275437-pct00184
    (여기서, X는 -C(O)- 또는 SO2-이고, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 할로겐 원자, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄), 또는
    Figure 112007014275437-pct00185
    (여기서, R7은 수소원자, 할로겐 원자, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    R2 및 R3의 다른 한 쪽은
    Figure 112007014275437-pct00186
    {여기서, a) R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, b) R8 및 R9는 각각 독립적으로 히드록시기 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기, c) R8 및 R9는 함께 C=O를 나타내거나, d) R8 및 R9은 함께 환을 형성하고, -O-, -S-, 또는 -NR10(여기서, R10은 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기임)를 임의로 경유하여 C3-C8 사이클로알킬렌을 나타내고, m은 0-3의 정수이고, R11 및 R12 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기이고, Y는 수소 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기, C1-C5 알카노일옥시기, -N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19(여기서, R16은 a) 수소 원자 또는 b) 시아노기 또는 C1-C5 알콕시기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기이고, R17 및 R18 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기이고, u 및 j는 각각 0 또는 1이고, v는 1-5의 정수이고, R19 은 수소 원자, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C5 알콕시기, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기이고, 단 (1) u 및 j가 함께 0을 나타내는 경우, v는 2-5의 정수를 나타내고, (2) R19 가 시아노기를 나타낼 경우, j는 0을 나타냄},
    Figure 112007014275437-pct00187
    {여기서, p 및 q는 각각 독립적으로 2 또는 3의 정수이고, Z는 -O- 또는 -S(O)g-이고 여기서, g는 0-2의 정수이고, 카보닐기 또는 -NR20-(여기서, R20 은 a) 수소 원자, b) C1-C5 알킬설포닐기, C) C1-C5 알카노일기, d) C1-C5 알콕시카보닐기 또는 e) 시아노기, 히드록시기 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄)를 나타냄} 또는
    Figure 112007014275437-pct00188
    {여기서, r 및 t는 각각 독립적으로 1-3의 정수이고, k는 0 또는 1이고, W는 수소 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기, C1-C5 알카노일옥시기, 카복실기, 시아노기, 디(C1-C5 알킬)아미노기, 모폴리노기, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 CONR21R22(여기서, R21 및 R22 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기임)을 나타냄}을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식 (I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물:
    Figure 112007014275437-pct00189
    여기서, n은 1 또는 2의 정수이고,
    R1은 할로겐원자, 시아노기, C1-C5 알킬기, C1-C5 알콕시기, -S(O)fR13(여기서, f는 0-2의 정수이고, R13은 C1-C5 알킬기임), -NR14R15(여기서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C5 알킬기, C1-C5 알카노일기 또는 C1-C5 알킬설포닐기임), C2-C5 알키닐기이고,
    R2 및 R3의 한 쪽은 R27SO2NH-(여기서, R27은 모폴리노기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기,(R28SO2)2N-(여기서, R28은 모폴리노기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기임), C1-C5 알콕시기, CH3COCH2CONH-, CH3SCH2CH2CONH-, NCCH2CONH-,
    Figure 112007014275437-pct00190
    (여기서, X는 -C(O)- 또는 SO2-이고, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 할로겐 원자, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄), 또는
    Figure 112007014275437-pct00191
    (여기서, R7은 C1-C5 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    R2 및 R3의 다른 한 쪽은
    Figure 112007014275437-pct00192
    {여기서, a) R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, b) R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기이고, m은 0-3의 정수이고, R11 및 R12 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기이고, Y는 수소 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기, C1-C5 알카노일옥시기, -N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19(여기서, R16은 수소 원자 또는 시아노기 또는 C1-C5 알콕시기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기이고, R17 및 R18 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기이고, u 및 j는 각각 0 또는 1이고, v는 1-5의 정수이고, R19은 수소 원자, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C5 알콕시기, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기이고, 단 (1) u 및 j가 함께 0을 나타내는 경우, v는 2-5의 정수를 나타내고, (2) R19 가 시아노기를 나타낼 경우, j는 0을 나타냄},
    Figure 112007014275437-pct00193
    {여기서, p 및 q는 각각 독립적으로 2 또는 3의 정수이고, Z는 -O-, 카보닐기 또는 -NR20-(여기서, R20은 수소 원자, C1-C5 알킬설포닐기, C1-C5 알카노일기, C1-C5 알콕시카보닐기 또는 시아노기 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄)를 나타냄} 또는
    Figure 112007014275437-pct00194
    {여기서, r 및 t는 각각 독립적으로 1-3의 정수이고, k는 0 또는 1이고, W는 수소 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기, C1-C5 알카노일옥시기, 카복실기, 시아노기, 디(C1-C5 알킬)아미노기, 모폴리노기 또는 CONR21R22(여기서, R21 및 R22 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기임)을 나타냄}을 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 일반식 (I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물:
    Figure 112008011169741-pct00195
    여기서, n은 0∼3의 정수이고,
    R1은 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, C1-C5 알킬기, C1-C5 알콕시기, -S(O)fR13(여기서, f는 0-2의 정수이고, R13은 C1-C5 알킬기임), -NR14R15(여기서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C5 알킬기, C1-C5 알카노일기 또는 C1-C5 알킬설포닐기임), C2-C5 알케닐기, C2-C5 알키닐기 또는 C1-C5 알카노일기이고,
    R2는
    Figure 112008011169741-pct00196
    (여기서, X는 -C(O)- 또는 SO2-이고, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 할로겐 원자, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄), 또는
    Figure 112008011169741-pct00197
    (여기서, R7은 할로겐 원자, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    R3은
    Figure 112008011169741-pct00198
    {여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기이거나, R8 및 R9는 함께 C=O를 나타내거나, R8 및 R9은 함께 환을 형성하고, -O-, -S-,또는 -NR10(여기서, R10은 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기임)를 임의로 경유하여 C3-C8 사이클로알킬렌을 나타내고, m은 0-3의 정수이고, R11 및 R12 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기이고,
    Y는 수소 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기, C1-C5 알카노일옥시기, -N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19(여기서, R16은 수소 원자 또는 시아노기 또는 C1-C5 알콕시기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기이고, R17 및 R18 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기이고, u 및 j는 각각 0 또는 1이고, v는 1-5의 정수이고, R19 은 수소 원자, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C5 알콕시기, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기를 나타냄},
    Figure 112008011169741-pct00199
    {여기서, p 및 q는 각각 독립적으로 2 또는 3의 정수이고, Z는 -O- 또는 -S(O)g-이고 여기서, g는 0-2의 정수이고, 카보닐기 또는 -NR20-(여기서, R20 은 수소 원자, 또는 시아노기, 히드록시기 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄)를 나타냄} 또는
    Figure 112008011169741-pct00200
    {여기서, r 및 t는 각각 독립적으로 1-3의 정수이고, k는 0 또는 1이고, W는 수소 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기, C1-C5 알카노일옥시기, 카복실기, 시아노기, 디(C1-C5 알킬)아미노기, 모폴리노기, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 -CONR21R22(여기서, R21 및 R22 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기임)을 나타냄}을 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, n 은 1 또는 2이고, R1 은 할로겐 원자, 시아노기, C1-C5 알킬기, C1-C5 알콕시기, -NR14R15(여기서, R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C5 알킬기, C1-C5 알카노일기 또는 C1-C5 알킬설포닐기임), C2-C5 알키닐기 또는 C1-C5 알카노일기인, 일반식 (I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물.
  5. 제1항에 있어서, n 은 1 또는 2이고, R1 은 할로겐 원자, 시아노기, C1-C5 알킬기, C1-C5 알콕시기, -NR14R15(여기서, R14 및 R15는 C1-C5 알킬기임), C2-C5 알키닐기 또는 C1-C5 알카노일기인, 일반식 (I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물.
  6. 제1항에 있어서, n은 2이고, R1 은 할로겐 원자인 일반식 (I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물.
  7. 제1항에 있어서, n은 1이고, R1 은 C1-C5 알콕시기, C2-C5 알키닐기 또는 C1-C5 알카노일기인 일반식 (I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3의 한 쪽은 R27SO2NH-(여기서, R27 은 모폴리노기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기임), (R28SO2)2N-(여기서, R28 는 C1-C5 알킬기임), C1-C5 알콕시기, CH3COCH2CONH-, CH3SCH2CH2CONH-, NCCH2CONH-,
    Figure 712008002084787-pct00201
    (여기서, X는 -C(O)- 또는 SO2-이고 R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기임), 또는
    Figure 712008002084787-pct00202
    (여기서, R7 은 모폴리노기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기임)를 나타내고,
    R2 및 R3 의 다른 쪽은 제1항에 기재된 치환기인 일반식 (I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3 의 한 쪽은 R27SO2NH-(여기서, R27 은 C1-C5 알킬기임), C1-C5 알콕시기, 또는
    Figure 712008002084787-pct00203
    (식중, X 는 -C(O)-이고, R4, R5 및 R6 은 각각 수소 원자임)을 나타내고,
    R2 및 R3 의 다른 한 쪽은 제1항에서 R2 및 R3 의 다른 한 쪽에서 기재된 치환기인 일반식 (I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물.
  10. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3 의 한 쪽은 제1항에서 R2 및 R3 에 기재된 치환기이고,
    R2 및 R3 의 다른 한 쪽은
    Figure 712008002084787-pct00204
    {여기서, a) R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, b) R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기, 또는 d) R8 및 R9는 함께 환을 형성하고, -O- 또는 -NR10(여기서, R10은 수소 원자임)를 임의로 경유하여 C3-C8 사이클로알킬렌을 나타내고, m은 0 또는 1이고, R11 및 R12 은 각각 독립적으로 수소 원자이고, Y는 C1-C5 알콕시기, -N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19(여기서, R16은 a) 수소 원자 또는 b) C1-C5 알콕시기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기이고, R17 및 R18 은 각각 독립적으로 수소 원자이고, u 및 j는 각각 0 또는 1이고, v는 2이고, R19 은 수소 원자, 시아노기, C1-C5 알콕시기, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기이고, 단 (1) u 및 j가 함께 0을 나타내는 경우, v는 2를 나타내고, (2) R19 가 시아노기를 나타낼 경우, j는 0을 나타냄},
    Figure 712008002084787-pct00205
    {여기서, p 및 q는 각각 독립적으로 2 또는 3의 정수이고, Z는 -O- 또는 -NR20-(여기서, R20 은 a) 수소 원자, b) C1-C5 알킬설포닐기, C) C1-C5 알카노일기, d) C1-C5 알콕시카보닐기 또는 e) 시아노기 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄)를 나타냄} 또는
    Figure 712008002084787-pct00206
    {여기서, r 및 t는 각각 독립적으로 1 또는 2이고, k는 0 이고, W는 수소 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기, C1-C5 알카노일옥시기, 카복실기를 나타냄}을 나타내는 일반식 (I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물.
  11. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3 의 한 쪽은 제1항에서 R2 및 R3 에 기재된 치환기이고,
    R2 및 R3 의 다른 한 쪽은
    Figure 712008002084787-pct00207
    {여기서, a) R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, b) R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기이거나, d) R8 및 R9는 함께 환을 형성하고, -O- 또는 -NR10(여기서, R10은 수소 원자임)를 임의로 경유하여 C3-C8 사이클로알킬렌을 나타내고, m은 0 또는 1이고, R11 및 R12 은 수소 원자이고, Y는 C1-C5 알콕시기, -N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19(여기서, R16은 a) 수소 원자 또는 b) C1-C5 알콕시기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬기이고, R17 및 R18 은 각각 독립적으로 수소 원자이고, u 및 j는 각각 0 또는 1이고, v는 2이고, R19 은 수소 원자, 시아노기, C1-C5 알콕시기, 모폴리노기, 4-C1-C5 알킬피페라진-1-일 또는 디(C1-C5 알킬)아미노기이고, 단 (1) u 및 j가 함께 0을 나타내는 경우, v는 2를 나타내고, (2) R19 가 시아노기를 나타낼 경우, j는 0을 나타냄},
    Figure 712008002084787-pct00208
    {여기서, p 및 q는 각각 독립적으로 2 또는 3의 정수이고, Z는 -O- 또는 -NR20-(여기서, R20 은 a) 수소 원자, b) C1-C5 알킬설포닐기, c) C1-C5 알카노일기, d) C1-C5 알콕시카보닐기 또는 e) 시아노기 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄)를 나타냄} 또는
    Figure 712008002084787-pct00209
    {여기서, r 및 t는 각각 독립적으로 1 또는 2이고, k는 0 이고, W는 수소 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기, C1-C5 알카노일옥시기, 카복실기를 나타냄}을 나타내는, 일반식 (I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물.
  12. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3 의 한 쪽은 제1항에서 R2 및 R3 에 기재된 치환기이고,
    R2 및 R3 의 다른 한 쪽은
    Figure 712008002084787-pct00210
    {여기서, a) R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 b) R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기이고, m은 0 또는 1이고, R11 및 R12 은 각각 수소 원자이고,
    Y는
    Figure 712008002084787-pct00211
    {여기서, p 및 q는 각각 2이고, Z는 -NR20-(여기서, R20 은 시아노기 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C5 알킬기를 나타냄)를 나타냄}을 나타내는 일반식 (I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물.
  13. 제1항에 있어서,
    n은 2이고,
    R1은 할로겐원자이고,
    R2는
    Figure 112008011169741-pct00212
    (식중, X 는 -C(O)-이고, R4, R5 및 R6 은 각각 수소 원자임)을 나타내고,
    R3은
    Figure 112008011169741-pct00213
    {여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C5 알킬기이고, m은 0 또는 1이며, Y는 -N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19(여기서, R16은 C1-C5 알킬기이고, R17 및 R18 은 각각 독립적으로 수소 원자이고, u 및 j는 각각 0 이고, v는 2이고, R19 은 디(C1-C5 알킬)아미노기를 나타냄},
    Figure 112008011169741-pct00214
    {여기서, p 및 q는 각각 2이고, Z는 -NR20-(여기서, R20 은 수소원자, -CO- 또는 C1-C5 알킬기를 나타냄)를 나타냄}를 나타내는 일반식 (I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 광학활성 화합물, 그의 라세메이트 또는 그의 디아스테레오머 혼합물.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (1a)인 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물:
    Figure 112008011169741-pct00215
  15. 제14항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 토실산과의 염인 퀴나졸린 유도체.
  16. 하기 화학식 (1a)의 화합물의 토실산 염의 결정:
    Figure 112003030950026-pct00216
  17. 제16항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에 있어 하기의 특징적 흡수 피크(2θ)중에서 어느 하나, 두개, 세개, 네개, 다섯개, 여섯개 또는 모든 피크를 갖는 상기(6)의 결정.
    특징적 피크(2θ, ±0.2°)
    3.3°, 6.6°, 7.5°, 9.4°, 13.9°, 17.4°, 19.1°
  18. 제14항에 있어서, 수화물이 1/2 수화물인 퀴나졸린 유도체.
  19. 하기 화학식 (1a)의 화합물의 1/2 수화물의 결정:
    Figure 112003030950026-pct00217
  20. 제19항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에 있어 하기의 특징적 흡수 피크(2θ)중에서 어느 하나, 두개, 세개, 네개, 다섯개, 여섯개 또는 모든 피크를 갖는 상기(9)의 결정.
    특징적 피크(2θ, ±0.2°)
    7.1°, 10.6°, 11.9°, 12.2°, 13.8°, 17.3°, 18.4°
  21. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (1f)인 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물:
    Figure 112008011169741-pct00218
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 퀴나졸린 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암, 건선, 허혈성 심질환 및 급성 관상동맥증후군으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 포함하는, 암, 건선, 허혈성 심질환 및 급성 관상동맥증후군으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료용 약제.
  27. 삭제
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SI1667991T1 (sl) 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
PL1667992T3 (pl) * 2003-09-19 2007-05-31 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny
DE602004004811T2 (de) * 2003-09-19 2007-11-22 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20070043010A1 (en) * 2003-09-25 2007-02-22 Astrazeneca Uk Limited Quinazoline derivatives
US20050171172A1 (en) * 2003-11-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as PDGFR modulators
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1690856A4 (en) * 2003-11-28 2007-09-05 Aveo Pharmaceuticals Inc CHINAZOLINE DERIVATIVE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
ES2315834T3 (es) 2004-02-03 2009-04-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
UA85706C2 (en) 2004-05-06 2009-02-25 Уорнер-Ламберт Компани Ллси 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides
WO2006025490A1 (ja) * 2004-09-01 2006-03-09 Mitsubishi Pharma Corporation 分子シャペロン機能調節剤
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
PT1854789E (pt) 2005-02-23 2013-10-23 Shionogi & Co Derivado de quinazolina possuindo actividade inibidora de tirosina-cinase
WO2006090163A1 (en) 2005-02-26 2006-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2006106721A1 (ja) * 2005-03-30 2006-10-12 Shionogi & Co., Ltd. チロシンキナーゼ阻害作用を有するピリミジン誘導体
DE602006018331D1 (de) 2005-09-20 2010-12-30 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
JP2009529045A (ja) * 2006-03-03 2009-08-13 アベオ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ７−アルキニル−４−アミノキナゾリンを合成する方法及び関連した中間体
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP2118075A1 (de) 2007-02-06 2009-11-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP5336516B2 (ja) 2008-02-07 2013-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スピロ環式複素環化合物、該化合物を含む医薬品、その使用及びその製造方法
ES2444128T3 (es) 2008-05-13 2014-02-24 Astrazeneca Ab Nueva SAL-554
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US9126952B2 (en) * 2010-03-16 2015-09-08 Merck Patent Gmbh Morpholinylquinazolines
KR20200003933A (ko) * 2011-03-04 2020-01-10 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
WO2012155339A1 (zh) * 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
JP6353788B2 (ja) 2012-01-13 2018-07-04 エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド 抗がん剤としての複素環式化合物およびその使用
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
CN103254143B (zh) * 2013-04-26 2015-10-07 浙江工业大学 4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉类化合物及制备和应用
WO2014177038A1 (en) 2013-04-28 2014-11-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aminoquinazoline derivatives and their salts and methods of use thereof
EP3019496B1 (en) 2013-07-11 2019-09-11 ACEA Therapeutics, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US10533011B2 (en) 2015-10-09 2020-01-14 ACEA Therapeutics, Inc. Pharmaceutical salts, physical forms, and compositions of pyrrolopyrimidine kinase inhibitors, and methods of making same
EP3574906A4 (en) * 2017-01-30 2021-01-20 Shionogi & Co., Ltd. SOLID PREPARATION WITH CHINAZOLINE DERIVATIVE
BR112019020840A2 (pt) 2017-04-07 2020-04-28 Acea Therapeutics Inc sais farmacêuticos, formas físicas e composições de inibidores da pirrolopirimidina quinase e métodos de produção dos mesmos
WO2019233459A1 (zh) * 2018-06-08 2019-12-12 江苏威凯尔医药科技有限公司 人表皮生长因子受体抑制剂及其制备方法和应用
CN110577514B (zh) * 2018-06-08 2022-07-05 江苏威凯尔医药科技有限公司 人表皮生长因子受体抑制剂及其制备方法和应用
US20220298120A1 (en) * 2019-08-15 2022-09-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10152477A (ja) 1996-10-17 1998-06-09 Pfizer Inc アミノキナゾリン誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3134236B2 (ja) 1992-01-30 2001-02-13 株式会社林原生物化学研究所 α−グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸高含有物の製造方法とその製造のための分離システム
JP2994165B2 (ja) 1992-06-26 1999-12-27 ゼネカ・リミテッド キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
JP3370340B2 (ja) 1996-04-12 2003-01-27 ワーナー―ランバート・コンパニー チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) * 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
EE200200710A (et) * 2000-06-22 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Asendatud bitsüklilised derivaadid ebanormaalse rakukasvu raviks
EP1690856A4 (en) * 2003-11-28 2007-09-05 Aveo Pharmaceuticals Inc CHINAZOLINE DERIVATIVE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10152477A (ja) 1996-10-17 1998-06-09 Pfizer Inc アミノキナゾリン誘導体

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DE60237145D1 (de) 2010-09-09

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