ES2315834T3 - Derivados de quinazolina. - Google Patents

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ES2315834T3 ES05701999T ES05701999T ES2315834T3 ES 2315834 T3 ES2315834 T3 ES 2315834T3 ES 05701999 T ES05701999 T ES 05701999T ES 05701999 T ES05701999 T ES 05701999T ES 2315834 T3 ES2315834 T3 ES 2315834T3
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Craig Steven AstraZeneca R & D Reims HARRIS
Laurent F. A. AstraZeneca R & D Reims HENNEQUIN
C. T. AstraZeneca R & D Alderley HALSALL
Janet Elizabeth AstraZeneca R & D Alderley PEASE
Peter Mark AstraZeneca R & D Alderley SMITH
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Abstract

Un derivado de quinazolina de la fórmula I ** ver fórmula** en la que p es 1 o 2 cada R 1 , que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi(C2-6) o de un grupo de la fórmula: Q 1- X 1 - en la que X 1 es un enlace directo o es O, y Q 1 es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R1 están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R 8 ), CO, CH(OR 8 ), CON(R 8 ), N(R 8 )CO, SO2N(R 8 ), N(R 8 )SO2, CH=CH y C-C, en donde R 8 es hidrógeno o alquilo(C1-6), y en la que cualquier grupo CH 2=CH- ó HC=C- en un sustituyente R 1 lleva opcionalmente en la posición CH 2= o HC- terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1- 6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo(C1-6) o de un grupo de la fórmula: Q 2 - X 2- en la que X 2 es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R 9 )CO, en donde R 9 es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q 2 es heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), y en la que cualquier grupo CH 2 ó CH 3 dentro de un sustituyente R 1 , distinto a un grupo CH 2 dentro de un anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH 2 ó CH 3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1- 6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, oxo, tioxo, formilo, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6) oxi, alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoílo, alcano(C1-6)sulfonilamino y N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X 3 - Q 3 en la que -X 3 es un enlace directo o se selecciona de O; S, SO, SO2; N(R 10 ), CO, CH(OR 10 ), CON(R 10 ), N(R 10 ) CO, SO2N(R 10 ), N(R 10 )SO2, C(R 10 )2O, C(R 10 )2S y C(R 10 )2N(R 10 ), en donde R 10 es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q 3 es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R 1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes R 11 , que pueden ser los mismos o diferentes, y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R 1 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, a es 1, 2, 3, 4 ó 5; cada R 2 , que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi(C2-6), alquiniloxi(C2-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1- 6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)oxi, alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoílo, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino y un grupo de la fórmula: -X 4 - R 12 en la que X 4 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R 13 ), en donde R 13 es hidrógeno o alquilo(C1-6), y R 12 es halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6) o alcoxi(C1-6)carbonilamino-alquilo(C1-6); m es 1 ó 2; cada uno de R 3 y R 3a , que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-6), o R 3 y R 3a junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo(C3-7), y en la que cualquier R 3 o R 3a lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R 14 , que pueden ser los mismos o diferentes; R 4 se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), carbamoílo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)carbamoilo, alcanoílo(C2-6), alcoxi(C1-6)carbonilo y alquil(C1-6)sulfonilo, y en la que un sustituyente R 4 lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R 15 , que pueden ser los mismos o diferentes; R 5 y R 5a , que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-4), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo (C1-4), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-4), y en la que cualquier CH2 ó CH3, distinto a un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R 5 ó R 5a lleva opcionalmente en cada dicho CH 2 ó CH 3 uno o más sustituyentes R 16 , que pueden ser los mismos o diferentes, y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R 5 ó R 5a lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-4)-alcanoílo(C2-4) y alquil(C1-4)sulfonilo, y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R 5 ó R 5a lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, o R 5 y R 5a junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-4)-alcanoílo(C2-4) y alquil(C1-4) sulfonilo, y en la que cualquier grupo heterociclilo formado por R 5 y R 5a , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; Z es O ó S; q es 1 ó 2; cada R 6 , que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6) y alquinilo(C2-6), y en la que R 6 lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R 17 , que pueden ser los mismos o diferentes; cada R 7 , que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-6), a condición de que cuando R 7 es heterociclilo o heteroarilo y q es 1, R 7 está enlazado al carbono que lleva R 6 y el grupo R 5a R 5 NC(Z) mediante un carbono anular, y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R 7 están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R 18 ), CO, CH(OR 18 ), CON(R 18 ), N(R 18 )CO, SO2N(R 18 ), N(R 18 )SO2, CH=CH y C-C, en donde R 18 es hidrógeno o alquilo(C1- 6), y en la que cualquier grupo CH2=CH- o HC=C- dentro de un sustituyente R 7 lleva opcionalmente en la posición CH2= o HC- terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo, alcoxi(C1-6)carbonilo, Nalquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) y di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6) o de un grupo de la fórmula: Q 4 - X 5- en la que X 5 es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R 19 )CO, en donde R 19 es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q 4 es arilo, aril-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), y en la que cualquier grupo CH 2 o CH 3 dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R 7 lleva opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH 2 o CH 3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, oxo, tioxo, formilo, alcoxi(C1-6), alquil (C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, NR 32 R 33 , alcoxi(C1-6)carbonilo, C(O)NR 34 R 35 , alcanoílo (C2- 6), alcanoil(C2-6)oxi, alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoílo, N,N-di- [alquil(C1-6)]sulfamoílo, alcano(C1-6)sulfonilamino y N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X 6- Q 5 en la que X 6 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R 20 ), CO, CH(OR 20 ), CON(R 20 ), N(R 20 ) CO, SO2N(R 20 ), N(R 20 )SO2, C(R 20 )2O, C(R 20 )2S y N(R 20 )C(R 20 )2, en donde R 20 es hidrógeno o alquilo(C1-6) y Q 5 es arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3- 7)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), en donde cada uno de R 32 , R 33 , R 34 y R 35 , que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6) y alquinilo(C2-6), y en donde cualquiera de R 32 , R 33 , R 34 y R 35 lleva opcionalmente en carbono uno o más sustituyentes R 36 , que pueden ser los mismos o diferentes, y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R 7 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes R 21 , que pueden ser los mismos o diferentes, y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R 7 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; o R 6 y R 7 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo(C3-7), ci

Description

Derivados de quinazolina.
La invención se refiere a determinados derivados de quinazolina nuevos, o a sales aceptables farmacéuticamente de estos, que poseen actividad antitumoral y son por consiguiente útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para el uso en la prevención o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para las enfermedades que resultan de la regulación anormal de la proliferación celular, tal como la psoriasis y el cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de DNA y la proliferación celular. Hasta la fecha, los compuestos usados en tales tratamientos son generalmente tóxicos para las células, sin embargo sus efectos mejorados sobre células de división rápida tales como las células tumorales pueden ser beneficiosos. Actualmente se están desarrollando métodos alternativos a estos agentes antitumorales citotóxicos, por ejemplo inhibidores selectivos de rutas de señalización celular. Es probable que estos tipos de inhibidores tengan el potencial de mostrar una selectividad de acción mejorada contra las células tumorales y por tanto es probable que reduzcan la probabilidad de que la terapia posea efectos secundarios indeseados.
Las células eucarióticas están continuamente respondiendo a muchas señales extracelulares diversas que permiten la comunicación entre células dentro de un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, que incluyen proliferación, diferenciación, apóptosis y motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores solubles, que incluyen factores de crecimiento así como factores paracrinos y endocrinos. Mediante la unión a receptores transmembrana específicos, estos ligandos integran la señal extracelular a las rutas de señalización intracelular, transduciendo por tanto la señal a través de la membrana plasmática y permitiendo a la célula individual responder a sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señales utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que están implicadas en la promoción de estas diversas respuestas celulares. El estado de fosforilación de las proteínas diana es regulado por cinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la regulación de aproximadamente un tercio de todas las proteínas codificadas por el genoma de los mamíferos. Como la fosforilación es un mecanismo regulatorio tan importante en el proceso de transducción de señales, no es sorprendente por tanto que las aberraciones en estas rutas intracelulares den como resultado un crecimiento y diferenciación celular anormales y por tanto promuevan la transformación celular (revisado en Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3 459-465).
Se ha mostrado ampliamente que varias de estas tirosina cinasas son mutadas a formas constitutivamente activas y/o cuando están sobreexpresadas dan como resultado la transformación de diversas células humanas. Estas formas mutadas y sobreexpresadas de la cinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos (revisado en Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Como las tirosina cinasas juegan papeles fundamentales en la proliferación y diferenciación de diversos tejidos, se ha centrado mucho la atención sobre estas enzimas en el desarrollo de nuevas terapias anticancerosas. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos - tirosina cinasas receptoras y no receptoras, p.ej. Receptores EGF y la familia SRC respectivamente. A partir de los resultados de un gran número de estudios, que incluyen el Proyecto Genoma Humano, se han identificado aproximadamente 90 tirosina cinasas en el genoma humano, de estas 58 son del tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Estas pueden ser compartimentadas en 20 subfamilias de tirosina cinasas receptoras y 10 no receptoras (Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).
Las tirosina cinasas receptoras son de particular importancia en la transmisión de señales mitogénicas que inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, que atraviesan la membrana plasmática de la célula, poseen un dominio de unión extracelular para sus ligandos específicos (tales como el factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) para el Receptor EGF). La unión del ligando da como resultado la activación de la actividad enzimática de las cinasas receptoras que es codificada por la porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila aminoácidos de tirosina claves en proteínas diana, dando como resultado la transducción de señales proliferativas a través de la membrana plasmática de la célula.
Se sabe que la familia erbB de tirosina cinasas receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, están implicadas frecuentemente en la dirección de la proliferación y supervivencia de células tumorales (revisado en Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo en el que esto puede ser llevado a cabo es mediante la sobreexpresión del receptor a nivel de la proteína, generalmente como resultado de amplificación de genes. Esto se ha observado en muchos cánceres humanos comunes (revisado en Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25) tales como el cáncer de mama (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer. 198858, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 y revisado en Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLCs) incluyendo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850) así como otros cánceres de pulmón (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254), cáncer esofágico (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), cáncer de próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), de cabeza y cuello (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) o pancreático (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188). Como más tejidos tumorales humanos son ensayados en cuanto a la expresión de la familia erbB de tirosina cinasas receptoras, se espera que su extendida prevalencia e importancia será potenciada adicionalmente en el futuro.
Como consecuencia de la desregulación de uno o más de estos receptores, está ampliamente extendida la creencia de que muchos tumores se hacen clínicamente más agresivos y por tanto se correlacionan con una prognosis más pesimista para el paciente (Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673). Además de estos hallazgos clínicos, una abundante información preclínica sugiere que la familia erbB de tirosina cinasas receptoras está implicada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los receptores erbB, y que el EGFR o erbB2, cuando se transfectan en células no tumorales, tienen la capacidad de transformar estas células. Este potencial tumorigénico ha sido verificado adicionalmente, ya que ratones transgénicos que sobreexpresan erbB2 desarrollan espontáneamente tumores en la glándula mamaria. Además de esto, varios estudios preclínicos han demostrado que se pueden inducir efectos antiproliferativos eliminando una o más actividades de la erbB mediante inhibidores de molécula pequeña, negativos dominantes o anticuerpos inhibitorios (revisado en Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550). Así, se ha reconocido que los inhibidores de estas tirosina cinasas receptoras deben ser valiosos como inhibidores selectivos de la proliferación de células cancerosas en los mamíferos (Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19 6550-6565).
Recientemente, el inhibidor de molécula pequeña de la tirosina cinasa EGFR Iressa (también conocido como gefitinib, y ZD1834) ha sido aprobado para el uso en el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas. Además, los hallazgos que usan anticuerpos inhibitorios contra EGFR y erbB2 (c-225 y trastuzumab respectivamente) han demostrado ser beneficiosos en la clínica para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados (revisado en Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
Se ha detectado una amplificación y/o actividad de miembros de las tirosina cinasas receptoras erbB, y por tanto se ha sugerido que juegan un papel en varios trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), hiperplasia prostática benigna (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 3273, 73), aterosclerosis y restenosis (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549). Se espera, por consiguiente, que los inhibidores de las tirosina cinasas receptoras erbB serán útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos no malignos de proliferación celular excesiva.
Las solicitudes de patente internacionales WO 94/27965, WO 95/03283, WO 96/09294, WO 96/30347, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/03069, WO 97/30034, WO 97/30035, WO 97/3004.4, WO 97/38983, WO 97/38994, WO 98/02434, WO 98/13354, WO 99/06387, WO 99/35132, WO 00/51991, WO 00/55141, WO 00/56720, WO 01/21596, WO 01/98277, WO 02/18351, WO 02/18372, WO 02/41582, WO 02/92577, WO 02/92578, WO 03/82290, WO 03/ 82831, EP 520 722, EP 566 226, EP 602 851, EP 635 507 y EP 837 063 describen que ciertos derivados de quinazolina que llevan un sustituyente en la posición 4 y un sustituyente en la posición 5, 6 y/o 7 poseen actividad inhibitoria de la tirosina cinasa receptora.
La solicitud de patente internacional WO 00/20402 describe que ciertos derivados de quinazolina que llevan un grupo 3-carboxamidoanilino en la posición 4 sobre la quinazolina son inhibidores de citocinas.
Los autores de la invención han encontrado ahora que, sorprendentemente, ciertos derivados de quinazolina sustituidos en la posición 6 con ciertos derivados de amida poseen una potente actividad antitumoral. Los compuestos de la presente invención también poseen una alta potencia celular. Muchos de los compuestos acordes con la invención también poseen propiedades farmacodinámicas y físicas favorables, que pueden proporcionar ventajas en, por ejemplo, la formulación y administración del compuesto a pacientes. Además, algunos de los compuestos de la invención son inactivos o sólo débilmente activos en el ensayo hERG descrito en la presente memoria.
Sin el deseo de sugerir que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los compuestos proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de uno o más de la familia erbB de tirosina cinasas receptoras que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales. En particular, se cree que los compuestos de la presente invención proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de la tirosina cinasa receptora EGFR.
De manera general, los compuestos de la presente invención poseen una potente actividad inhibitoria contra la familia de tirosina cinasas receptoras erbB, por ejemplo por inhibición de tirosina cinasas receptoras EGF y/o erbB2 y/o erbB4, mientras que poseen una actividad inhibitoria menos potente contra otras cinasas. Además, generalmente los compuestos de la presente invención poseen sustancialmente mejor potencia contra la tirosina cinasa EGFR que contra la tirosina cinasa erbB2. Por consiguiente, puede ser posible administrar un compuesto acorde con la presente invención a una dosis que es suficiente para inhibir la tirosina cinasa EGFR mientras que no tiene efecto significativo sobre las tirosina cinasas erbB2 (u otras). La inhibición selectiva proporcionada por los compuestos acordes con la presente invención puede proporcionar tratamientos para dolencias mediadas por tirosina cinasa EGFR, mientras que reduce los efectos secundarios indeseables que pueden estar asociados con la inhibición de otras tirosina cinasas.
Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un derivado de la quinazolina de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que:
p es 1 ó 2;
cada R^{1}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(C1-6), alqueniloxi(C2-6), alquiniloxi(C2-6) o de un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace directo o es O, y Q^{1} es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{8}), CO, CH(OR^{8}), CON(R^{8}), N(R^{8})CO, SO_{2}N(R^{8}), N(R^{8})SO_{2}, CH=CH y C\equivC, en donde R^{8} es hidrógeno o alquilo(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) y di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6) o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{9})CO, en donde R^{9} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{2} es heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, oxo, tioxo, formilo, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)oxi, alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoílo, alcano(C1-6)sulfonilamino y N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
en la que X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{10}), CO, CH(OR^{10}), CON(R^{10}), N(R^{10})CO, SO_{2}N(R^{10}), N(R^{10})SO_{2}, C(R^{10})_{2}O, C(R^{10})_{2}S y C(R^{10})_{2}N(R^{10}),
en la que R^{10} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{3} es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{11}, que pueden ser los mismos o diferentes,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo,
a es 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), alcoxi(C1-6), alqueniloxi(C2-6), alquiniloxi(C2-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)oxi, alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoílo, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino y un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{12}
en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{13}), en donde R^{13} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y R^{12} es halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6) o alcoxi(C1-6)carbonilamino-alquilo(C1-6);
m es 1 ó 2;
cada uno de R^{3} y R^{3a}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-6), o
R^{3} y R^{3a}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo(C3-7),
y en la que cualquier R^{3} o R^{3a} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{14}, que pueden ser los mismos o diferentes;
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), carbamoílo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoílo(C2-6), alcoxi(C1-6)carbonilo y alquil(C1-6)sulfonilo,
y en la que un sustituyente R^{4} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{15}, que pueden ser los mismos o diferentes;
R^{5} y R^{5a}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-4), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-4), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-4),
y en la que cualquier CH_{2} o CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} en un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{5} o R^{5a} lleva opcionalmente en cada dicho CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes R^{16}, que pueden ser los mismos o diferentes, y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{5} ó R^{5a} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-4)-alcanoílo(C2-4) y alquil(C1-4)sulfonilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{5} ó R^{5a} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo,
o R^{5} y R^{5a}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-4)-alcanoílo(C2-4) y alquil(C1-4)sulfonilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo formado por R^{5} y R^{5a} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
Z es O ó S;
q es 1 ó 2;
cada R^{6}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6) y alquinilo(C2-6),
y en la que R^{6} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{17}, que pueden ser los mismos o diferentes;
\newpage
cada R^{7}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-6), a condición de que cuando R^{7} es heterociclilo o heteroarilo y q es 1, R^{7} está enlazado al carbono que lleva R^{6} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z) mediante un carbono anular,
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{7} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{18}), CO, CH(OR^{18}), CON(R^{18}), N(R^{18})CO, SO_{2}N(R^{18}), N(R^{18})SO_{2}, CH=CH y C\equivC, en donde R^{18} es hidrógeno o alquilo(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- ó HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente en la posición terminal CH_{2}= ó HC\equiv un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) y di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6) o de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{5}-
en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{19})CO, en donde R^{19} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{4} es arilo, aril-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier CH_{2} o CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, oxo, tioxo, formilo, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, NR^{32}R^{33}, alcoxi(C1-6)carbonilo, C(O)NR^{34}R^{35}, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)oxi, alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoílo, alcano(C1-6)sulfonilamino y N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-Q^{5}
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{20}), CO, CH(OR^{20}), CON(R^{20}), N(R^{20})CO, SO_{2}N(R^{20}), N(R^{20})SO_{2}, C(R^{20})_{2}O, C(R^{20})_{2}S y N(R^{20})C(R^{20})_{2},
en donde R^{20} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{5} es arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
en donde cada uno de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6) y alquinilo(C2-6), y en donde cualquiera de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{36}, que pueden ser los mismos o diferentes,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{7} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo(C3-7), cicloalquenilo(C3-7) o heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{22}, que pueden ser los mismos o diferentes,
y en la que cualquier grupo heterociclilo formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, o R^{4} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{24}, que pueden ser los mismos o diferentes;
cada R^{11}, R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, mercapto, sulfamoílo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), alcoxi(C1-6), alquenil(C2-6)oxi, alquinil(C2-6)oxi, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, N-alquil(C1-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)oxi, alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, un grupo de la fórmula:
-X^{7}-R^{25}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{26}) y C(O), en donde R^{26} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y R^{25} es halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), carboxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonilamino-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)oxi-alquilo(C1-6) o alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), y de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-Q^{6}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O, SO_{2} N(R^{31}) y CO, en donde R^{31} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{6} es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo(C1-4) y alcoxi(C1-4),
y en donde R^{11}, R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{29}, que pueden ser los mismos o diferentes;
cada uno de R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi(C1-6) y NR^{27}R^{28}, en donde R^{27} y R^{28}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, formilo, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4) y alcanoílo(C2-4),
y en donde cualquiera de R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{30}, que pueden ser los mismos o diferentes;
R^{29}, R^{30} y R^{36}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de halógeno, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, vinilo, alilo y etinilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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En una realización, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3a}, R^{6}, R^{7}, Z, a, p y m tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria;
q es 1;
q es 1;
R^{5a} es hidrógeno; y
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4) y alquinilo(C2-4);
y en la que R^{5} lleva opcionalmente en carbono uno o más sustituyentes R^{16}, que pueden ser los mismos o diferentes, en donde R^{16} es como se definió anteriormente en la presente memoria;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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En esta memoria descriptiva, el término genérico "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y terc-butilo, y grupos cicloalquilo(C3-7) tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente, las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente y las referencias a grupos cicloalquilo individuales tales como "ciclopentilo" son específicas para ese anillo de 5 miembros solamente. Una convención análoga se aplica para otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi(C1-6) incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi, alquil(C1-6)amino incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y di-[alquil(C1-6)]amino incluye dimetilamino, dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y N-ciclohexil-N-etilamino.
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Es de entender que ciertos de los compuestos de la fórmula I definida anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, o como isómeros geométricos (isómeros E y Z). La invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas o isómeros geométricos que posean la actividad mencionada anteriormente. Es de entender además que, en los nombres de los compuestos quirales, (R,S) denota cualquier mezcla escalémica o racémica, mientras que (R) y (S) denotan los enantiómeros. En ausencia de (R,S), (R) ó (S) en el nombre, se debe entender que el nombre se refiere a cualquier mezcla escalémica o racémica, en la que una mezcla escalémica contiene los enantiómeros R y S en cualesquiera proporciones relativas y una mezcla racémica contiene los enantiómeros R y S en la relación 50:50. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándar de química orgánica muy conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De manera similar, la actividad mencionada anteriormente puede ser evaluada usando las técnicas de laboratorio clásicas referidas de aquí en adelante.
Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos anteriormente y en adelante incluyen los señalados a continuación.
Un valor adecuado para cualquier sustituyente cuando es cicloalquilo(C3-7) o para un grupo cicloalquilo(C3-7) dentro de un sustituyente es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.1]heptilo, y un valor adecuado para un sustituyente cuando es cicloalquenilo(C3-7) o para un grupo cicloalquenilo(C3-7) dentro de un sustituyente es, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.
Donde se hace referencia en la presente memoria a, por ejemplo, R^{3} y R^{3a} junto con el átomo de carbono al que están unidos formando un anillo cicloalquilo(C3-7), el anillo así formado es un grupo cicloalquilideno(C3-7), por ejemplo un grupo ciclopropilideno de la fórmula:
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2 
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en la que * representa los enlaces del grupo ciclopropilideno a la quinazolina y el grupo NR^{4}.
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Un valor adecuado para "arilo" en la presente memoria es el de anillos hidrocarbonados aromáticos tales como fenilo o naftilo.
Un valor adecuado para "heteroarilo" en la presente memoria es un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico aromático de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que pueden, a menos que se especifique de otro modo, estar enlazados a carbono o a nitrógeno. Particularmente, "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1, 2 ó 3 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno, que pueden, a menos que se especifique de otro modo; estar enlazados a carbono o a nitrógeno. Los ejemplos de valores adecuados de anillos heteroarilo incluyen, por ejemplo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indolilo, benzotienilo, dibenzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo o naftiridinilo.
Un valor adecuado para el término "heterociclilo" usado en la presente memoria es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros saturado (es decir, sistemas anulares con el grado máximo de saturación) o parcialmente saturados (es decir, sistemas anulares que retienen algún grado de insaturación, pero no todo) con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que, a menos que se especifique de otro modo, pueden estar enlazados a carbono o a nitrógeno. Un grupo heterociclilo particular incluye, por ejemplo, un anillo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente saturado o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros saturado o parcialmente saturado con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que pueden, a menos que se especifique de otro modo, estar enlazados a carbono o a nitrógeno. Un grupo heterociclilo más particular es un anillo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente saturado con 1 ó 2 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno, que pueden, a menos que se especifique de otro modo, estar enlazados a carbono o a nitrógeno. Los ejemplos de valores adecuados de grupos heterociclilo incluyen oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, decahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolinilo o isoindolinilo, particularmente tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,4-oxazepanilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo o piperazinilo, más particularmente tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotien -3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolino, morfolin-2-ilo, piperidino, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo o piperazin-1-ilo. Un átomo de nitrógeno o azufre dentro de un grupo heterociclilo puede estar oxidado para dar el correspondiente óxido de N ó S, por ejemplo 1,1-dioxotetrahidrotienilo, 1-oxotetrahidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo ó 1-oxotetrahidrotiopiranilo. Un valor adecuado para dicho grupo que lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo ó 2,6-dioxopiperidinilo.
Un valor adecuado para "heterociclil-alquilo(C1-6)" como se usa en la presente memoria es, por ejemplo, heterociclilmetilo, 2-heterocicliletilo y 3-heterociclilpropilo. La invención comprende valores adecuados correspondientes para sustituyentes cuando, por ejemplo, en vez de un grupo heterociclil-alquilo(C1-6), está presente un grupo heteroaril-alquilo(C1-6), un grupo aril-alquilo(C1-6), un grupo cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6) o cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6).
Cuando R^{5} y R^{5a}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo, el grupo así formado es un anillo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado (es decir, sistemas anulares con el grado máximo de saturación) o parcialmente saturados (es decir, sistemas anulares que retienen algún grado de insaturación, pero no todo), anillo que contiene 1 heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, anillo que está enlazado al grupo C=Z en la fórmula I mediante un nitrógeno anular. Los ejemplos de grupos heterociclilo formados por R^{5} y R^{5a}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, incluyen los grupos heterociclilo monocíclicos que contienen nitrógeno que mencionados anteriormente que contienen al menos 1 heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo, morfolino, homopiperidino. Los anillos heterociclilo así formados pueden estar sustituidos como se definió anteriormente en la presente memoria.
Cuando R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo(C3-7), cicloalquenilo(C3-7) o heterociclilo, el anillo así formado está enlazado al grupo NR^{4} en la fórmula I mediante un átomo de carbono anular, y el grupo amida o tiamida R^{5a}R^{5}NC(Z) está unido al mismo átomo de carbono anular. Por ejemplo, cuando R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo(C3-7), el sustituyente en la posición 6 en el anillo de quinazolina así formado en la fórmula I cuando q es 1 y R^{5a} es hidrógeno es de la fórmula:
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3 
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en la que es 1 a 5 y el grupo cicloalquilo(C3-7) está opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. De manera similar, cuando R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo, el sustituyente en la posición 6 en el anillo de quinazolina en la fórmula I así formado es cuando q es 1 y R^{5a} es hidrógeno, de la fórmula:
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4 
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en la que HET es un grupo heterociclilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo adecuados son como se definieron anteriormente, y el grupo heterociclilo HET está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{22} como se definió anteriormente. Los valores particulares para HET incluyen anillos heterociclilo monocíclicos no aromáticos de 4, 5 ó 6 miembros que contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo.
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Cuando R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo, el grupo amida o tioamida [NR^{a}C(Z)] forma parte de la estructura anular del grupo heterociclilo así formado, grupo heterociclilo que está enlazado a NR^{4} mediante un átomo de carbono anular. Por ejemplo, cuando R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forma un grupo heterociclilo, R^{5a} es hidrógeno y q es 1, el sustituyente en la posición 6 en la fórmula I así formado es de la fórmula Ia:
5
en la que A es un grupo heterociclilo que incorpora el grupo NHC(Z) en el anillo, y en la que el grupo heterociclilo A está opcionalmente sustituido con uno o más R^{23} como se definió anteriormente en la presente memoria. En una realización de la invención, el grupo NH en el grupo heterociclilo A está sin sustituir. El grupo heterociclilo A es un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros saturado (es decir, sistemas anulares con el grado máximo de saturación) o parcialmente saturados (es decir, sistemas anulares que retienen algún grado de insaturación, pero no todo) con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de grupos heterociclilo que pueden ser formados por R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z) junto con el átomo de carbono al que están unidos
incluyen:
6
en donde los anillos anteriores llevan opcionalmente en un átomo de carbono anular uno o más R^{23} como se definió anteriormente en la presente memoria y en donde 600 representa el punto de unión al grupo [C(R^{6})(R^{7})]_{q-1}N(R^{4}) en la fórmula I. En una realización R^{5a} en el anillo es hidrógeno.
Cuando R^{4} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo heterociclilo, el anillo así formado incorpora el nitrógeno del grupo NR^{4} y el grupo NR^{5a}C(Z) en la estructura del anillo. El grupo heterociclilo así formado A es un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 (tal como de 5 a 10) miembros saturado (es decir, sistemas anulares con el grado máximo de saturación) o parcialmente saturados (es decir, sistemas anulares que retienen algún grado de insaturación, pero no todo) con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, anillo que lleva opcionalmente uno o más R^{24}. En una realización R^{5a} en el grupo NR^{5a}C(Z) en el anillo así formado es hidrógeno, de tal modo que el anillo así formado contiene un grupo en el anillo de la fórmula
R^{5}NHC(Z).
Por ejemplo, cuando R^{4} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo heterociclilo el sustituyente en la posición 6 en la fórmula I así formado cuando q es 1 y R^{5a} es hidrógeno es de la fórmula Ib:
7
en la que el grupo heterociclilo B lleva opcionalmente uno o más R^{24} como se definió anteriormente en la presente memoria. En una realización, el grupo NH en el heterociclilo B está sin sustituir.
Los valores adecuados para cualquiera de los sustituyentes en la presente memoria (por ejemplo uno de los grupos 'R) o para diversos grupos dentro de tales sustituyentes incluyen:
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8
9
Como se entenderá, las referencias en la presente memoria al grupo anilino en la quinazolina de la fórmula I se refieren al grupo situado en la posición 4 del anillo de quinazolina de la fórmula:
10
Cuando en la presente memoria los sustituyentes opcionales se eligen de "uno o más" grupos, se debe entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes que se eligen de dos o más de los grupos especificados.
Cuando, como se definió anteriormente en la presente memoria, un grupo CH2=CH- ó HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{7} lleva en la posición CH_{2}= ó HC\equiv terminal un sustituyente de la fórmula Q^{4}-X^{5}- y X^{5} es N(R^{19})CO, el grupo N(R^{19}) está unido a Q^{4} y el grupo carbonilo está unido en el grupo CH_{2}= ó HC\equiv terminal. La misma convención se aplica a otros grupos definidos en la presente memoria. Por ejemplo, cuando un CH_{3}, dentro de un sustituyente R^{7}, está sustituido con un grupo de la fórmula -X^{6}-Q^{5} y X^{6} es C(R^{20})_{2}O, el grupo C(F^{20})_{2} está unido al carbono del grupo CH_{3} para dar un grupo CH_{2} C(R^{20})_{2} y el oxígeno está unido al grupo Q^{5} para dar un grupo CH_{2} C(R^{20})_{2}OQ^{5}.
Como se definió anteriormente en la presente memoria, los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de, por ejemplo, un sustituyente R^{1} puede estar opcionalmente separado por la inserción en la cadena de un grupo tal como O, CON(R^{8}), N(R^{8}) ó C\equivC. Por ejemplo, la inserción de un grupo CC en la cadena de etileno dentro de un grupo 2-morfolinoetoxi da lugar a un grupo 4-morfolinobut-2-iniloxi y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH en la cadena de etileno dentro de un grupo 3-metoxipropoxi da lugar a, por ejemplo, un grupo 2-(2-metoxiacetamido)etoxi. Es de entender que el término cadena de alquileno(C2-6) se refiere a cualquier grupo CH_{2}CH_{2} dentro de, por ejemplo, un sustituyente R^{1} ó R^{7} e incluye, por ejemplo, cadenas de alquileno dentro de un grupo alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquenilo(C2-6), alquenil(C2-6)oxi, alquinilo(C2-6) y alquinil(C2-6)oxi. Por ejemplo, la inserción de un grupo N(CH_{3}) entre el tercer y cuarto átomos de carbono en un grupo hex-5-eniloxi en R^{1} da lugar a un grupo 3-(N-metil-N-alilamino)propoxi.
Cuando, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de, por ejemplo, un sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente tal como un grupo de la fórmula Q^{2}-X^{2}- en la que X^{2} es, por ejemplo, NHCO y Q^{2} es un grupo heterociclil-alquilo(C1-6), los sustituyentes R^{1} adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos N-[heterociclil-alquil(C1-6)]carbamoilvinilo tales como N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoilvinilo o grupos N-[heterociclil-alquil(C1-6)]carbamoiletinilo tales como N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoiletinilo.
Cuando se hace referencia en la presente memoria a un grupo CH_{2} ó CH_{3} que lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6), hay adecuadamente 1 ó 2 sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) presentes en cada dicho grupo CH_{2}, y hay adecuadamente 1, 2 ó 3 tales sustituyentes presentes en cada dicho grupo CH_{3}.
Donde se hace referencia en la presente memoria a cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} que lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un sustituyente como los definidos en la presente memoria, los sustituyentes adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclil-alcoxi(C1-6) sustituidos con hidroxi, tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, grupos heterociclil-alquil(C1-6)amino sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropilamino y 2-hidroxi-3-morfolinopropilamino, y grupos alcanoílo(C2-6) sustituidos con hidroxi tales como hidroxiacetilo, 2-hidroxipropionilo y 2-hidroxibutirilo.
Donde se hace referencia en la presente memoria a "cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un grupo heterociclilo, que lleva opcionalmente un sustituyente", es de entender que tal declaración está presente solamente para distinguir entre sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en, por ejemplo, un grupo CH_{3} en un grupo alquilo de sustituyentes que pueden estar presentes en átomos de carbono de un grupo heterociclilo. Por consiguiente, es de entender que esta declaración no excluye otros sustituyentes que están presentes en átomos de carbono anulares en un grupo heterociclilo cuando se declara en la presente memoria que dicho grupo heterociclilo también puede llevar opcionalmente uno o más sustituyentes. Por ejemplo, si R^{1} es 3-(pirrolidin-1-il)propoxi y en la presente memoria se expresa que un grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de, por ejemplo, un sustituyente R^{1}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un grupo heterociclilo, lleva opcionalmente un sustituyente hidroxi, y que cualquier grupo heterociclilo dentro de R^{1} lleva opcionalmente un sustituyente alquilo, entonces el sustituyente hidroxi opcional puede estar presente en un CH_{2} del grupo propoxi para dar por ejemplo un grupo 2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi. De manera similar, un grupo alquilo tal como metilo puede estar presente en el anillo pirrolidinilo para dar, por ejemplo, un grupo 3-(3-metilpirrolidin-1-il)propoxi. Igualmente, el grupo propoxi puede estar sustituido por un grupo hidroxi y el anillo pirrolidinilo puede estar sustituido por un grupo metilo para dar, por ejemplo, un grupo 2-hidroxi-3-(3-metilpirrolidin-1-il)propoxi.
Para evitar dudas, cuando se hace referencia en la presente memoria a un CH_{2} que lleva opcionalmente un sustituyente oxo, un grupo CH_{2} está sustituido por O para dar un grupo C(O).
El derivado de quinazolina de la fórmula I está sin sustituir en la posición 2 en el anillo de quinazolina.
Es de entender que ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Es de entender que la invención abarca todas las tales formas solvatadas que exhiban un efecto inhibitorio sobre una tirosina cinasa receptora erbB.
Es de entender también que ciertos compuestos de la Formula I pueden exhibir polimorfismo, y que la invención abarca todas las tales formas que exhiban un efecto inhibitorio sobre una tirosina cinasa receptora erbB.
Es de entender también que la invención se refiere a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la Fórmula I que exhiban un efecto inhibitorio sobre una tirosina cinasa receptora erbB.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la fórmula I que es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalino-térreo tal como una sal de calcio o magnesio o una sal de amonio o una sal con una base orgánica tal como: metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
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Los nuevos compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptable, en los que, a menos que se establezca de otro modo, cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3a}, R^{4}, R^{5}, R^{5a}, R^{6}, R^{7}, a, m, p, q y Z tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria o en los párrafos (a) a (ccccc) a continuación:
(a)
R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(C1-6), alquenil(C2-6)oxi, alquinil(C2-6)oxi, o de un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
\quad
en la que X^{1} es un enlace directo o es O, y Q^{1} es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, N(R^{8}), CON(R^{8}), N(R^{8})CO, CH=CH y C\equivC, en donde R^{8} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y en donde cualquier grupo CH_{2}=CH- ó HC=C- dentro de un sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en la posición CH_{2}= ó HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoílo, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]-carbamoílo, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) y di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6) o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
\quad
en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{9})CO, en donde R^{9} es hidrógeno o alquilo(C1-6),
\quad
y Q^{3} es heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carbamoílo, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, o de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
\quad
en la que X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{10}), CON(R^{10}), N(R^{10})CO y C(R^{10})_{2}O, en donde R^{10} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{3} es heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), o de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-R^{25}
\quad
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{26}), en donde R^{26} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y R^{25} es halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6),
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(b)
R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(C1-6), alquenil(C2-6)oxi, alquinil(C2-6)oxi, o de un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
\quad
en la que X^{1} es un enlace directo o es O, y Q^{1} es heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
\quad
y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, N(R^{8}), CON(R^{8}), N(R^{8})CO, CH=CH y C\equivC, en donde R^{8} es hidrógeno o alquilo(C1-6),
\quad
y en donde cualquier grupo CH_{2}=CH- ó HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en la posición CH_{2}= ó HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoílo, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]-carbamoílo, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) y di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6)
\quad
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carbamoílo, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, o de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
\quad
en la que X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{10}), CON(R^{10}), N(R^{10})CO y C(R^{10})_{2}O, en donde R^{10} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{3} es heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, ciano, amino, carbamoílo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), o de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-R^{25}
\quad
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, C(O) y N(R^{26}), en donde R^{26} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y R^{25} es halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) y di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(c)
p es 1, R^{1} está situado en la posición 5 ó 7 (particularmente la posición 7) y R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(C1-6), alquenil(C2-6)oxi y alquinil(C2-6)oxi,
\quad
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, N(R^{8}), CON(R^{8}), N(R^{8})CO, CH=CH y C\equivC, en donde R^{8} es hidrógeno o alquilo(C1-6),
\quad
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carbamoílo, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo;
(d)
p es 1, R^{1} está situado en la posición 5 ó 7 (particularmente la posición 7) y R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, 2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi, ciclopropilmetoxi, 2-ciclopropiletoxi, viniloxi, aliloxi, etiniloxi, 2-propiniloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrofurfuriloxi, tetrahidrofuran-3-ilmetoxi, 2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi, 3-(tetrahidrofuran-2-il)propoxi, 2-(tetrahidrofuran-3-il)etoxi, 3-(tetrahidrofuran-3-il)propoxi, tetrahidropiranilmetoxi, 2-tetrahidropiraniletoxi, 3-tetrahidropiranilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, pirrolidin-1-il, morfolino, piperidino y piperazin-1-ilo,
\quad
y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, N(CH_{3}), CH=CH y C\equivC (por ejemplo O, NH ó N(CH_{3})),
\quad
y cuando R^{1} es un grupo viniloxi, aliloxi, etiniloxi o 2-propiniloxi, el sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en la posición CH_{2}= ó HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de \underbar{N}-metilcarbamoílo, \underbar{N}-etilcarbamoílo, \underbar{N}-propilcarbamoílo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo y 4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
\quad
en la que X^{2} es un enlace directo o es NHCO ó N(CH_{3})CO y Q^{2} es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,
\quad
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono (distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo) o cualquier grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carbamoílo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y metoxi, y cualquier grupo piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, o piperazin-1-ilo dentro de un sustituyente R^{1} está opcionalmente \underbar{N}-sustituido con 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, acetilo, hidroxiacetilo, metoxiacetilo, propionilo, 2-hidroxipropionilo, 2-metoxipropionilo, o metilsulfonilo,
\quad
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(e)
p es 1, R^{1} está situado en la posición 7 y R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(C1-6), cicloalquil(C3-7)-oxi y cicloalquil(C3-7)-alcoxi(C1-6),
\quad
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, oxo, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]-amino, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, \underbar{N}-alquil-(C1-6)sulfamoílo y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]sulfamoílo, alcano(C1-6)sulfonilamino y \underbar{N}-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino;
(f)
p es 1, R^{1} está situado en la posición 7 y R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(C1-6), cicloalquil(C3-7)-oxi y cicloalquil(C3-7)-alcoxi(C1-6),
\quad
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes fluoro o bromo, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)amino y di-[alquil(C1-4)]amino;
(g)
p es 1, R^{1} está situado en la posición 7 y R^{1} es alcoxi(C1-6)
\quad
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes fluoro o bromo, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)amino y di-[alquil(C1-4)]amino;
(h)
p es 1, R^{1} está situado en la posición 7 y R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(C1-6), cicloalquil(C3-7)-oxi y cicloalquil(C3-7)-alcoxi(C1-6),
\quad
y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un átomo de O,
\quad
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes fluoro o bromo, o un sustituyente seleccionado de hidroxi y alcoxi(C1-3);
(i)
p es 1, R^{1} está situado en la posición 7 y R^{1} se selecciona de hidrógeno, alcoxi(C1-6), ciclopropil-alcoxi(C1-4), ciclobutil-alcoxi(C1-4), ciclopentil-alcoxi(C1-4), ciclohexil-alcoxi(C1-6), tetrahidrofuranil-alcoxi(C1-4) y tetrahidropiranil-alcoxi(C1-4),
\quad
y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un átomo de O,
\quad
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes fluoro o bromo, o un sustituyente seleccionado de hidroxi y alcoxi(C1-3);
(j)
p es 1, R^{1} está situado en la posición 7 y R^{1} se selecciona de hidrógeno, alcoxi(C1-6), ciclopropilmetoxi y 2-ciclopropiletoxi,
\quad
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes fluoro o bromo, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, metoxi y etoxi;
(k)
p es 1, R^{1} está situado en la posición 7 y R^{1} se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, ciclopropilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi;
(l)
p es 1, R^{1} está situado en la posición 7 y R^{1} se selecciona de alcoxi(C1-3), hidroxi-alcoxi(C2-3) y alcoxi(C1-3)-alcoxi(C2-3), por ejemplo R^{1} se selecciona de metoxi, etoxi, isopropiloxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxi-etoxi;
(m)
p es 1, R^{1} está situado en la posición 7 y R^{1} se selecciona de hidrógeno y alcoxi(C1-3);
(n)
R^{1} es hidrógeno;
(o)
p es 1, R^{1} está situado en la posición 7 y R^{1} es alcoxi(C1-3) (por ejemplo metoxi, etoxi o isopropiloxi);
(p)
cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), alcoxi(C1-6); alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)amino, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)oxi y un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{12}
\quad
en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{13}), en donde R^{13} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y R^{12} es halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo-(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6);
(q)
cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, amino, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)amino y di-[alquil(C1-4)]amino;
(r)
cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4) y alcoxi(C1-4);
(s)
cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno (por ejemplo fluoro, cloro o bromo) y alquinilo(C2-4) (por ejemplo etinilo);
(t)
cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo;
(u)
cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo;
(v)
cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi y etinilo;
(w)
cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno (particularmente fluoro, cloro y bromo);
(x)
a es 1, 2 ó 3 y un R^{2} está en la posición meta (3) en el grupo anilino;
(y)
a es 1, 2 ó 3 (particularmente 1 ó 2) y cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, es como se definió en cualquiera de (p) a (w) anteriormente;
(z)
a es 1, 2 ó 3, un R^{2} está en la posición meta (3) en el grupo anilino y es halógeno (por ejemplo cloro o bromo), y cuando a es 2 ó 3 el (los) otro(s) grupo(s) R^{2}), que pueden ser los mismos o diferentes, son como se definió en cualquiera de (p) a (w) anteriormente;
(aa)
a es 1, 2 ó 3, cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, es halógeno (por ejemplo seleccionado de fluoro, cloro y bromo), y en donde un R^{2} está en la posición meta (3) en el grupo anilino;
(bb)
a es 1 ó 2, cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, es halógeno (particularmente fluoro, cloro o bromo) y en donde un R^{2} está en la posición 3 y el otro R^{2} está en la posición 2 ó 4 en el grupo anilino;
(cc)
a es 2, cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, es halógeno (particularmente fluoro, cloro o bromo, más particularmente fluoro o cloro) y en donde un R^{2} está en la posición 3 y el otro R^{2} está en la posición 2 en el grupo anilino;
(dd)
a es 1 ó 2, un R^{2} está en la posición 3 en el grupo anilino y es cloro, y cuando a es 2 el (los) otro(s) grupo(s) R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de fluoro, cloro y bromo;
(ee)
el grupo anilino en la posición 4 en el anillo de quinazolina en la fórmula I se selecciona de 3-cloro-4-fluoroanilino, 3,4-difluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5-cloroanilino, 3-bromoanilino, 3-metilanilino y 3-etinilanilino;
(ff)
el grupo anilino en la posición 4 en el anillo de quinazolina en la fórmula I se selecciona de 3-cloro-2-fluoroanilino, 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-cloro-2,4-difluoroanilino, 3-cloro-2,6-difluoroanilino y 3-cloro-5-fluoroanilino;
(gg)
el grupo anilino en la posición 4 en el anillo de quinazolina en la fórmula I se selecciona de 3-cloro-2-fluoroanilino, 3-cloro-4-fluoroanilino y 3-bromo-2-fluoroanilino;
(hh)
el grupo anilino en la posición 4 en el anillo de quinazolina en la fórmula I es 3-cloro-4-fluoroanilino;
(ii)
el grupo anilino en la posición 4 en el anillo de quinazolina en la fórmula I es 3-cloro-2-fluoroanilino;
\global\parskip0.990000\baselineskip
(jj)
el grupo anilino en la posición 4 en el anillo de quinazolina en la fórmula I es 3-bromo-2-fluoroanilino;
(kk)
el grupo anilino en la posición 4 en el anillo de quinazolina en la fórmula I es 3-etinilanilino;
(ll)
m es 1;
(mm)
m es 2;
(nn)
cada uno de R^{3} y R^{3a}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3), o
\quad
R^{3} y R^{3a}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
\quad
y en donde cualquier R^{3} o R^{3a} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{14}, que pueden ser los mismos o diferentes;
\quad
en donde R^{14} se selecciona de halógeno, amino, hidroxi, ciano, alcoxi(C1-3) y NR^{27}R^{28}, en donde R^{27} y R^{28}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, alquilo(C1-3), alquenilo(C2-3) y alquinilo(C2-3);
\quad
y en donde cualquier átomo de carbono no unido a nitrógeno, oxígeno o azufre en cualquiera de R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{30}, que pueden ser los mismos o diferentes como se definió anteriormente en la presente memoria;
(oo)
cada uno de R^{3} y R^{3a}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3),
\quad
y en donde cualquier R^{3} ó R^{3a} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, amino, hidroxi, ciano, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, hidroxietilamino y metoxietilamino;
(pp)
R^{3a} es hidrógeno y R^{3} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3), y en donde R^{3} lleva opcionalmente un sustituyente, seleccionado de fluoro, cloro, amino, hidroxi, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino;
(qq)
R^{3a} es hidrógeno y R^{3} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3), y en donde R^{3} lleva opcionalmente un sustituyente, seleccionado de fluoro, cloro, amino, hidroxi, metoxi, etoxi, a condición de que cuando m es 2 un R^{3} es hidrógeno;
(rr)
m es 1 ó 2 (particularmente, m es 1), cada R^{3a} es hidrógeno y cuando m es 1 R^{3} se selecciona de metilo y etilo, y cuando m es 2 un R^{3} es hidrógeno y el otro R^{3} se selecciona de metilo y etilo, y en donde R^{3} lleva opcionalmente en carbono un sustituyente, seleccionado de fluoro, hidroxi y metoxi;
(ss)
m es 1 y R^{3} y R^{3a}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y metilo (por ejemplo R^{3} y R^{3a} son ambos hidrógeno o R^{3a} es hidrógeno y R^{3} es metilo);
(tt)
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), carbamoílo, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), y alquil(C1-6)sulfonilo,
\quad
y en donde un sustituyente R^{4} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{15}, como se definió anteriormente en la presente memoria, que pueden ser los mismos o diferentes;
(uu)
R^{4} se selecciona de alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), carbamoílo, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), y alquil(C1-6)sulfonilo,
\quad
y en donde un sustituyente R^{4} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{15}, como se definió anteriormente en la presente memoria, que pueden ser los mismos o diferentes;
(vv)
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), carbamoílo, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), y alquil(C1-6)sulfonilo,
\quad
y en donde un sustituyente R^{4} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{15}, que pueden ser los mismos o diferentes, en donde R^{15} se selecciona de halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi(C1-6) y NR^{27}R^{28}, en donde R^{27} y R^{28}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4) y alquinilo(C2-4),
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
y en donde R^{15} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi y etoxi;
(vv)
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), carbamoílo, \underbar{N}-alquil(C1-4)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-4)]carbamoílo, alcanoílo(C2-4), y alquil(C1-4)sulfonilo,
\quad
y en donde R^{4} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{15}, que pueden ser los mismos o diferentes, en donde R^{15} se selecciona de halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi(C1-3) y NR^{27}R^{28}, en donde R^{27} y R^{28}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo(C1-3), y en donde cualquier átomo de carbono no unido a nitrógeno u oxígeno en cualquier sustituyente R^{15} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, metoxi y etoxi;
(ww)
R^{4} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, alilo, etinilo, 2-propinilo, carbamoilmetilo, \underbar{N}-metilcarbamoilmetilo, \underbar{N}-etilcarbamoilmetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoilmetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoilmetilo, cianometilo, 2-hidroxietilo, 2-aminoetilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-cianoetilo, 2-carbamoiletilo, 2-(\underbar{N}-metilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N}-etilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoil)etilo, acetilo, propionilo, hidroxiacetilo, metoxiacetilo, etoxiacetilo, aminoacetilo, \underbar{N}-metilaminoacetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminoacetilo, \underbar{N}-etilaminoacetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilaminoacetilo, \underbar{N}-(2-hidroxietil)aminoacetilo, \underbar{N}-(2-metoxietil)aminoacetilo, 3-hidroxipropionilo, 2-hidroxipropionilo, 3-metoxipropionilo, 2-metoxipropionilo, 3-aminopropionilo, 3-(\underbar{N}-metilamino)propionilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propionilo, 3-(\underbar{N}-etilamino)propionilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dietilamino)propionilo, 3-[\underbar{N}-(2-hidroxietil)amino]propionilo, 3-[\underbar{N}-(2-metoxietil)amino]propionilo, carbamoílo, \underbar{N}-metilcarbamoílo, \underbar{N}-etilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoílo, metilsulfonilo y etilsulfonilo;
(xx)
R^{4} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-aminoetilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, cianoetilo, alilo, 2-propinilo, acetilo, propionilo, hidroxiacetilo, metoxiacetilo, etoxiacetilo, aminoacetilo, \underbar{N}-metilaminoacetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminoacetilo, \underbar{N}-etilaminoacetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilaminoacetilo, \underbar{N}-(2-hidroxietil)aminoacetilo, \underbar{N}-(2-metoxietil)aminoacetilo, 3-hidroxipropionilo, 2-hidroxipropionilo, 3-metoxipropionilo, 2-metoxipropionilo, 3-aminopropionilo, 3-(\underbar{N}-metilamino)propionilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propionilo, 3-(\underbar{N}-etilamino)propionilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dietilamino)propionilo, 3-[\underbar{N}-(2-hidroxietil)amino]propionilo, 3-[\underbar{N}-(2-metoxietil)amino]propionilo, carbamoílo, \underbar{N}-metilcarbamoílo, \underbar{N}-etilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoílo y metilsulfonilo;
(yy)
R^{4} es alquilo(C1-4), en donde R^{4} lleva opcionalmente en cualquier carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, metoxi, ciano, amino, metilamino y dimetilamino;
(zz)
R^{4} es alquilo(C1-4), en donde R^{4} lleva opcionalmente en cualquier carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3, particularmente 1) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi(C1-3) y ciano;
(aaa)
R^{4} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, butilo, 2-cianoetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo y 3-metoxiprop-2-ilo;
(bbb)
R^{4} es hidrógeno;
(ccc)
R^{4} es alquilo(C1-3), en donde R^{4} lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono no unido a nitrógeno un sustituyente seleccionado de fluoro, hidroxi y metoxi;
(ddd)
R^{4} es metilo o etilo;
(eee)
R^{4} es metilo;
(fff)
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), heterociclilo, cicloalquilo(C3-7), heterociclil-alquilo(C1-4) y cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-4),
\quad
y en donde cualquier CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{5} lleva opcionalmente en cada dicho CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano y alcoxi(C1-3), amino, alquil(C1-3)amino y di-[alquil(C1-3)]amino,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo en R^{5} es un anillo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N y que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-4)-alcanoílo(C2-4) y alquil(C1-4)sulfonilo;
(ggg)
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranil-alquilo(C1-4) y tetrahidropiranil-alquilo(C1-4),
\quad
y en donde cualquier CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{5} lleva opcionalmente en cada dicho CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano y alcoxi(C1-3),
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{5} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(hhh)
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4) y alquinilo(C2-4),
\quad
y en donde R^{5} lleva opcionalmente en carbono uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi(C1-3), amino, alquil(C1-3)amino y di-[alquil(C1-3)]amino;
(iii)
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4) y alquinilo(C2-4), y en donde R^{5} lleva opcionalmente en carbono uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre hidroxi y alcoxi(C1-3);
(jjj)
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-3), alquenilo(C2-3) y alquinilo(C2-3),
\quad
y en donde R^{5} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, hidroxi, ciano, metoxi y etoxi;
(kkk)
R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, butilo, alilo, vinilo, etinilo, 2-propinilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 2-hidroxietilo y 2-metoxietilo;
(lll)
R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo;
(mmm)
R^{5} se selecciona de hidrógeno y metilo;
(nnn)
R^{5} es hidrógeno;
(ooo)
R^{5a} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-4), y R^{5} es como se definió en cualquiera de (fff) a (nnn);
(ppp)
R^{5a} se selecciona de hidrógeno y metilo y R^{5} es como se definió en cualquiera de (fff) a (nnn);
(qqq)
R^{5a} es hidrógeno y R^{5} es como se definió en cualquiera de (fff) a (nnn);
(rrr)
R^{5} y R^{5a} son ambos hidrógeno;
(sss)
R^{6} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-4), y en donde R^{6} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{17}, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi(C1-3), amino, alquil(C1-3)amino y di-[alquil(C1-3)]amino;
(ttt)
R^{6} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-4), y en donde R^{6} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{17}, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, metoxi, ciano, amino, metilamino y dimetilamino;
(uuu)
R^{6} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, alilo, 2-propinilo, cianometilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, aminometilo, \underbar{N}-metilaminometilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometilo, 2-aminoetilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo y 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo;
(vvv)
R^{6} es hidrógeno o metilo;
(www)
R^{6} es hidrógeno;
(xxx)
R^{6} es alquilo(C1-3) (por ejemplo R^{6} es metilo);
(yyy)
Z es O;
\global\parskip0.930000\baselineskip
(zzz)
Z es S;
(aaaa)
R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), hetero-arilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-6), a condición de que cuando R^{7} es heterociclilo o heteroarilo y q es 1, R^{7} está enlazado al carbono que lleva R^{6} y al grupo R^{5a}R^{5}NC(Z) mediante un carbono anular,
\quad
y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{7} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, N(R^{18}), CON(R^{18}), N(R^{18})CO, CH=CH y C\equivC, en donde R^{18} es hidrógeno o alquilo(C1-6),
\quad
y en donde cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoílo, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) y di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6) o de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{5}-
\quad
en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{19})CO, en donde R^{19} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{4} es heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
\quad
y en donde cualquier CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{7}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino y di-[alquil(C1-6)]amino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-Q^{5}
\quad
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de O, S, N(R^{20}), CON(R^{20}), N(R^{20})CO y C(R^{20})_{2}O, en donde R^{20} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{5} es arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
\quad
y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{7} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes, como se definió anteriormente en la presente memoria, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo(C3-7) o heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{22}, que pueden ser los mismos o diferentes, como se definió anteriormente en la presente memoria,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
\quad
o R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, como se definió anteriormente en la presente memoria;
(bbbb)
R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-6), a condición de que cuando R^{7} es heterociclilo y q es 1, R^{7} está enlazado al carbono que lleva R^{6} y al grupo R^{5a}R^{5}NC(Z) mediante un carbono anular,
\quad
y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{7} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, N(R^{18}), CON(R^{18}), N(R^{18})CO, CH=CH y CC, en donde R^{18} es hidrógeno o alquilo(C1-6),
\quad
y en donde cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoílo, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) y di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6) o de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{5}-
\quad
en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{19})CO, en donde R^{19} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{4} es heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
y en donde cualquier CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{7}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino y di-[alquil(C1-6)]amino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-Q^{5}
\quad
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de O, S, N(R^{20}), CON(R^{20}), N(R^{20})CO y C(R^{20})_{2}O, en donde R^{20} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{5} es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{7} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes, como se definió anteriormente en la presente memoria,
\global\parskip0.970000\baselineskip
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
\quad
o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo(C3-7), cicloalquenilo(C3-7) o heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{22}, que pueden ser los mismos o diferentes, como se definió anteriormente en la presente memoria,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
\quad
o R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, como se definió anteriormente en la presente memoria;
(cccc)
R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-6), a condición de que cuando R^{7} es heterociclilo o heteroarilo y q es 1, R^{7} está enlazado al carbono que lleva R^{6} y al grupo R^{5a}R^{5}NC(Z) mediante un carbono anular,
\quad
y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{7} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, N(R^{18}), CON(R^{18}), N(R^{18})CO; CH=CH y C\equivC, en donde R^{18} es hidrógeno o alquilo(C1-6),
\quad
y en donde cualquier CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{7}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino y di-[alquil(C1-6)]amino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-Q^{5}
\quad
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de O, S, N(R^{20}), CON(R^{20}), N(R^{20})CO y C(R^{20})_{2}O, en donde R^{20} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{5} es arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
\quad
y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{7} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) R^{21}, en donde cada R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoílo, formilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil-(C1-6)]amino, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil-(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)amino y \underbar{N}-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, un grupo de la fórmula:
-X^{7}-R^{25}
\quad
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{26}) y C(O), en donde R^{26} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y R^{25} es halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), \underbar{N}-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6) o alcanoil(C2-6)-alquilo(C1-6),
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
y de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-Q^{6}
\quad
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{31}) y CO, en donde R^{31} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{6} es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo(C1-4) y alcoxi(C1-4),
\quad
y en donde cualquier R^{21} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, vinilo, alilo y etinilo,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo;
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo(C3-6) o heterociclilo, grupo heterociclilo que es un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo formado por R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{22}, que pueden ser los mismos o diferentes, como se definió anteriormente en la presente memoria, y en donde cualquier grupo heterociclilo formado por R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo,
\quad
o R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo, grupo heterociclilo que es un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo formado por R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, como se definió anteriormente en la presente memoria (en una realización particular R^{5a} es hidrógeno en el grupo NR^{5a} C(Z) en el anillo así formado);
(dddd)
R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-6), a condición de que cuando R^{7} es heterociclilo o heteroarilo y q es 1, R^{7} está enlazado al carbono que lleva R^{6} y al grupo R^{5a}R^{5}NC(Z) mediante un carbono anular,
\quad
y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{7} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, N(R^{18}), CON(R^{18}), N(R^{18})CO, CH=CH y C\equivC, en donde R^{18} es hidrógeno o alquilo(C1-6),
\quad
y en donde cualquier CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{7}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino y di-[alquil(C1-6)]amino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-Q^{5}
\quad
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de O, S, N(R^{20}), CON(R^{20}), N(R^{20})CO y C(R^{20})_{2}O, en donde R^{20} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{5} es arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
\quad
y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{7} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) R^{21}, en donde cada R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoílo, formilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]-carbamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)amino y \underbar{N}-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, un grupo de la fórmula:
-X^{7}-R^{25}
\quad
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{26}) y C(O), en donde R^{26} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y R^{25} es halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), \underbar{N}-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6) o alcanoil(C2-6)-alquilo(C1-6),
\quad
y de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-Q^{6}
\quad
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{31}) y CO, en donde R^{31} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{6} es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo(C1-4) y alcoxi(C1-4),
\quad
y en donde cualquier R^{21} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, vinilo, alilo y etinilo,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo;
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo(C3-6) o heterociclilo, grupo heterociclilo que es un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo formado por R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{22}, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)sulfonilo, alquil(C1-4)amino, di-[alquil(C1-4)]amino, \underbar{N}-alquil(C1-4)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-4)]carbamoílo y alcanoílo(C2-4),
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo,
\quad
y en donde cualquier R^{22} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, vinilo, alilo y etinilo;
(eeee)
R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-6), a condición de que cuando R^{7} es heterociclilo y q es 1, R^{7} está enlazado al carbono que lleva R^{6} y al grupo R^{5a}R^{5}NC(Z) mediante un carbono anular,
\quad
y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{7} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, N(R^{18}), CH=CH y C\equivC, en donde R^{18} es hidrógeno o alquilo(C1-4),
\quad
y en donde cualquier CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{7}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino y di-[alquil(C1-6)]amino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-Q^{5}
\quad
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de O, S, N(R^{20}), CON(R^{20}), N(R^{20})CO y C(R^{20})_{2}O, en donde R^{20} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{5} es arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
\quad
y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{7} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) R^{21}, en donde cada R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoílo, formilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)amino y \underbar{N}-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, un grupo de la fórmula:
-X^{7}-R^{25}
\quad
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{26}) y C(O), en donde R^{26} es hidrógeno o alquilo(C1-4), y R^{25} es halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), \underbar{N}-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6) o alcanoil(C2-6)-alquilo(C1-6),
\quad
y de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-Q^{6}
\quad
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{31}) y CO, en donde R^{31} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{6} es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo(C1-4) y alcoxi(C1-4),
\quad
y en donde cualquier R^{21} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, vinilo, alilo y etinilo,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo;
(ffff)
R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-4)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-4)]amino-alquilo(C1-6), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-6), heterociclilo que es un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 a 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre,
\quad
a condición de que cuando R^{7} es heterociclilo y q es 1, R^{7} está enlazado al carbono que lleva R^{6} y al grupo R^{5a}R^{5}NC(Z) mediante un carbono anular,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{7} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo;
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo(C3-6), cicloalquenilo(3-6) o heterociclilo, heterociclilo que es un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 a 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{22}, que pueden ser los mismos o diferentes,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo,
\quad
y en donde cada R^{21} y R^{22}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, ciano, hidroxi, carbamoílo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)sulfonilo, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), hidroxi-alcanoílo(C2-6), alcoxi(C1-4)-alcanoílo(C2-6), carbamoil-alquilo(C1-6), \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-6)]-carbamoil-alquilo(C1-6);
\quad
o R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo de la fórmula:
11
\quad
en la que Z es O, R^{6} es como se definió anteriormente en la presente memoria (particularmente R^{6} es hidrógeno o alquilo(C1-4), por ejemplo R^{6} es hidrógeno),
\quad
R^{5a} es hidrógeno o alquilo(C1-4) (por ejemplo R^{5a} es hidrógeno o metilo, particularmente R^{5a} es hidrógeno),
\quad
n es 0, 1 ó 2 y cada R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de alquilo(C1-4);
(gggg)
R^{7} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, 1-metilpropilo, vinilo, isopropenilo, alilo, etinilo, 2-propinilo, fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-(ciclopropil)etilo, 2-(ciclobutil)etilo, 2-(ciclopentil)etilo, 2-(ciclohexil)etilo, 2- ó 3-furanilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2- ó 3-tienilo, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 3-indolilo, 2- ó 3-furanilmetilo, 2- ó 3-pirrolilmetilo, 2- ó 3-tienilmetilo, 1-,2-, 4- ó 5-imidazolilmetilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilmetilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilmetilo, 2-, 3- ó 4-piridilmetilo, 3-indolilmetilo, 2-(2- ó 3-furanil)etilo, 2-(2- ó 3-pirrolil)etilo, 2-(2- ó 3-tienil)etilo, 2-(1-, 2-, 4- ó 5-imidazolil)etilo, 2-(3-, 4- ó 5-isoxazolil)etilo, 2-(2-, 4- ó 5-oxazolil)etilo, 2-(2-, 3- ó 4-piridil)etilo, 2-(3-indolil)etilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, homopiperidin-2-ilo, homopiperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo, homopiperazin-2-ilo, homopiperazin-3-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranimetilo, azetidin-1-ilmetilo, azetidin-2-ilmetilo, azetidin-3-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, piperidinometilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, piperazinometilo, piperazin-2-ilmetilo, piperazin-3-ilmetilo, homopiperidin-1-ilmetilo, homopiperidin-2-ilmetilo, homopiperidin-3-ilmetilo, homopiperidin-4-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-2-ilmetilo, homopiperazin-3-ilmetilo, morfolinometilo, morfolin-2-ilmetilo, morfolin-3-ilmetilo, tiomorfolin-2-ilmetilo, tiomorfolin-3-ilmetilo, 2-(tetrahidrofuranil)etilo, 2-(tetrahidropiranil)etilo, 2-(azetidin-1-il)etilo, 2-(azetidin-2-il)etilo, 2-(azetidin-3-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-2-il)etilo, 2-(pirrolidin-3-il)etilo, 2-(piperidino)etilo, 2-(piperidin-2-il)etilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 2-(piperazino)etilo, 2-(piperazin-2-il)etilo, 2-(piperazin-3-il)etilo, 2-(homopiperidin-1-il)etilo, 2-(homopiperidin-2-il)etilo, 2-(homopiperidin-3-il)etilo, 2-(homopiperidin-4-il)etilo, 2-(homopiperazin-1-il)etilo, 2-(homopiperazin-2-il)etilo, 2-(homopiperazin-3-il)etilo, 2-(morfolino)etilo, 2-(morfolin-2-il)etilo, 2-(morfolin-3-il)etilo, 2-(tiomorfolin-2-il)etilo, 2-(tiomorfolin-3-il)etilo, 2-(azetidin-1-il)propilo, 3-(azetidin-2-il)propilo, 3-(azetidin-3-il)propilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, 3-(pirrolidin-2-il)propilo, 3-(pirrolidin-3-il)propilo, 3-(piperidino)propilo, 3-(piperidin-2-il)propilo, 3-(piperidin-3-il)propilo, 3-(piperidin-4-il)propilo, 3-(piperazino)propilo, 3-(piperazin-2-il)propilo, 3-(piperazin-3-il)propilo, 3-(homopiperidin-1-il)propilo, 3-(homopiperidin-2-il)propilo, 3-(homopiperidin-3-il)propilo, 3-(homopiperidin-4-il)propilo, 3-(homopiperazin-1-il)propilo, 3-(homopiperazin-2-il)propilo, 3-(homopiperazin-3-il)propilo, 3-(morfolino)propilo, 3-(morfolin-2-il)propilo y 3-(morfolin-3-il)propilo,
\quad
y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{7} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, NH, N(CH_{3}), CH=CH y C\equivC,
\quad
y en donde cualquier CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{7}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-3) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alcoxi(C1-3), alquil(C1-3)sulfonilo, alquil(C1-3)amino y di-[alquil(C1-3)]amino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-Q^{5}
\quad
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de O, S, NH, CONH, NHCO y CH_{2}O, en donde Q^{5} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidino, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazino, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, morfolino, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, azetidin-1-ilmetilo, azetidin-2-ilmetilo, azetidin-3-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, piperidinometilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, piperazinometilo, morfolinometilo, morfolin-2-ilmetilo, morfolin-3-iletilo, 2-(tetrahidrofuranil)etilo, 2-(tetrahidropiranil)etilo, 2-(azetidin-1-il)etilo, 2-(azetidin-2-il)etilo, 2-(azetidin-3-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-2-il)etilo, 2-(pirrolidin-3-il)etilo, 2-(piperidino)etilo, 2-(piperidin-2-il)etilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 2-(piperazino)etilo ó 2-(morfolino)etilo,
\quad
y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{7} lleva opcionalmente, 2 ó 3 sustituyentes R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilo(C1-3), vinilo, alilo, etinilo, 2-propinilo, alcoxi(C1-3), alquil(C1-3)sulfonilo, alquil(C1-3)amino, di-[alquil(C1-3)]amino, \underbar{N}-alquil(C1-3)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-3)]carbamoílo, alcanoílo(C2-3), un grupo de la fórmula:
-X^{7}-R^{25}
\quad
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, NH y C(O), en donde R^{25} es halógeno-alquilo(C1-3), hidroxi-alquilo(C1-3), alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-3), ciano-alquilo(C1-3), amino-alquilo(C1-3), alquil(C1-3)amino-alquilo(C1-3), di-[alquilo(C1-3)]amino-alquilo(C1-3), carbamoil-alquilo(C1-3), \underbar{N}-alquil(C1-3)carbamoil-alquilo(C1-3) o \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-3)]carbamoil-alquilo(C1-3), y de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-Q^{6}
\quad
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O, NH y CO, en la que Q^{6} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidino, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazino, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, morfolino, azetidin-1-ilmetilo, azetidin-2-ilmetilo, azetidin-3-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, piperidinometilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, piperazinometilo, morfolinometilo, morfolin-2-ilmetilo, morfolin-3-ilmetilo, 2-(azetidin-1-il)etilo, 2-(azetidin-2-il)etilo, 2-(azetidin-3-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-2-il)etilo, 2-(pirrolidin-3-il)etilo, 2-(piperidino)etilo, 2-(piperidin-2-il)etilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 2-(piperazino)etilo ó 2-(morfolino)etilo,
\quad
y en la que Q^{6} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi,
\quad
y en donde cualquier R^{21} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, vinilo, alilo y etinilo,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo;
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo (particularmente un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidin-4-ilo o tetrahidopiran-4-ilo), grupo que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilo(C1-3), vinilo, alilo, etinilo, 2-propinilo, alcoxi(C1-3), alquil(C1-3)sulfonilo, alquil(C1-3)amino, di-[alquil(C1-3)]amino, \underbar{N}-alquil(C1-3)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-3)]carbamoílo, alcanoílo(C2-3), un grupo de la fórmula:
-X^{7}-R^{25}
\quad
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, NH y C(O), en la que R^{25} es halógeno-alquilo(C1-3), hidroxi-alquilo(C1-3), alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-3), ciano-alquilo(C1-3), amino-alquilo(C1-3), alquil(C1-3)amino-alquilo(C1-3), di-[alquilo(C1-3)]amino-alquilo(C1-3), carbamoil-alquilo(C1-3), \underbar{N}-alquil(C1-3)carbamoil-alquilo(C1-3) o \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-3)]carbamoil-alquilo(C1-3),
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo,
\quad
o R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo de la fórmula:
12
\quad
en la que Z es O ó S (particularmente Z es O), R^{6} es como se definió anteriormente en la presente memoria (particularmente R^{6} es hidrógeno o alquilo(C1-3), más particularmente hidrógeno),
\quad
R^{5a} es hidrógeno,
\quad
n es 0, 1 ó 2 y cada R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de fluoro, cloro, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilo(C1-3), alcoxi(C1-3), alquil(C1-3)amino, di-[alquil(C1-3)]amino, \underbar{N}-alquil(C1-3)carbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-3)]carbamoílo, alcanoílo(C2-3) y un grupo de la fórmula:
-X^{7}-R^{25}
\quad
en la que X^{7} es un enlace directo o es O, y R^{25} es halógeno-alquilo(C1-3), hidroxi-alquilo(C1-3), alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-3), ciano-alquilo(C1-3), amino-alquilo(C1-3), alquil(C1-3)amino-alquilo(C1-3), di-[alquilo(C1-3)]amino-alquilo(C1-3), carbamoil-alquilo(C1-3), \underbar{N}-alquil(C1-3)carbamoil-alquilo(C1-3) o \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-3)]carbamoil-alquilo(C1-3),
(hhhh)
R^{7} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, 1-metilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, homopiperidin-2-ilo, homopiperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo, homopiperazin-2-ilo, homopiperazin-3-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, azetidin-1-ilmetilo, azetidin-2-ilmetilo, azetidin-3-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, piperidinometilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, piperazinometilo, piperazin-2-ilmetilo, piperazin-3-ilmetilo, homopiperidin-1-ilmetilo, homopiperidin-2-ilmetilo, homopiperidin-3-ilmetilo, homopiperidin-4-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-2-ilmetilo, homopiperazin-3-ilmetilo, morfolinometilo, morfolin-2-ilmetilo, morfolin-3-ilmetilo, tiomorfolin-2-ilmetilo, tiomorfolin-3-ilmetilo, 2-(tetrahidrofuranil)etilo, 2-(tetrahidropiranil)etilo, 2-(azetidin-1-il)etilo, 2-(azetidin-2-il)etilo, 2-(azetidin-3-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-2-il)etilo, 2-(pirrolidin-3-il)etilo, 2-(piperidino)etilo, 2-(piperidin-2-il)etilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 2-(piperazino)etilo, 2-(piperazin-2-il)etilo, 2-(piperazin-3-il)etilo, 2-(homopiperidin-1-il)etilo, 2-(homopiperidin-2-il)etilo, 2-(homopiperidin-3-il)etilo, 2-(homopiperidin-4-il)etilo, 2-(homopiperazin-1-il)etilo, 2-(homopiperazin-2-il)etilo, 2-(homopiperazin-3-il)etilo, 2-(morfolino)etilo, 2-(morfolin-2-il)etilo, 2-(morfolin-3-il)etilo, 2-(tiomorfolin-2-il)etilo, 2-(tiomorfolin-3-il)etilo, 2-(azetidin-1-il)propilo, 3-(azetidin-2-il)propilo, 3-(azetidin-3-il)propilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, 3-(pirrolidin-2-il)propilo, 3-(pirrolidin-3-il)propilo, 3-(piperidino)propilo, 3-(piperidin-2-il)propilo, 3-(piperidin-3-il)propilo, 3-(piperidin-4-il)propilo, 3-(piperazino)propilo, 3-(piperazin-2-il)propilo, 3-(piperazin-3-il)propilo, 3-(homopiperidin-1-il)propilo, 3-(homopiperidin-2-il)propilo, 3-(homopiperidin-3-il)propilo, 3-(homopiperidin-4-il)propilo, 3-(homopiperazin-1-il)propilo, 3-(homopiperazin-2-il)propilo, 3-(homopiperazin-3-il)propilo, 3-(morfolino)propilo, 3-(morfolin-2-il)propilo y 3-(morfolin-3-il)propilo,
\quad
y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{7} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, NH, N(CH_{3}), CH=CH y C=C,
\quad
y en donde cualquier CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes fluoro, cloro, metilo o etilo o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-Q^{5}
\quad
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de O, S y, en la que Q^{5} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidino, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazino, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, morfolino, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, azetidin-1-ilmetilo, azetidin-2-ilmetilo, azetidin-3-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, piperidinometilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, piperazinometilo, morfolinometilo, morfolin-2-ilmetilo, morfolin-3-ilmetilo, 2-(tetrahidrofuranil)etilo, 2-(tetrahidropiranil)etilo, 2-(azetidin-1-il)etilo, 2-(azetidin-2-il)etilo, 2-(azetidin-3-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-2-il)etilo, 2-(pirrolidin-3-il)etilo, 2-(piperidino)etilo, 2-(piperidin-2-il)etilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 2-(piperazino)etilo o 2-(morfolino)etilo,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{7} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo, vinilo, alilo, etinilo, 2-propinilo, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, \underbar{N}-metilcarbamoílo, \underbar{N}-etilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoílo, carbamoilmetilo, \underbar{N}-metilcarbamoilmetilo, \underbar{N}-etilcarbamoilmetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoilmetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoilmetilo, cianometilo, 2-hidroxietilo, 2-aminoetilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-cianoetilo, 2-carbamoiletilo, 2-(\underbar{N}-metilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N}-etilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoil)etilo, 2-hidroxietoxi, 2-aminoetoxi, 2-(\underbar{N}-metilamino)etoxi, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, acetilo, propionilo, hidroxiacetilo, metoxiacetilo, etoxiacetilo, aminoacetilo, \underbar{N}-metilaminoacetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminoacetilo, \underbar{N}-etilaminoacetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilaminoacetilo, \underbar{N}-(2-hidroxietil)aminoacetilo, \underbar{N}-(2-metoxietil)aminoacetilo, 3-hidroxipropionilo, 2-hidroxipropionilo, 3-metoxipropionilo, 2-metoxipropionilo, 3-aminopropionilo, 3-(\underbar{N}-metilamino)propionilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propionilo, 3-(\underbar{N}-etilamino)propionilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dietilamino)propionilo, 3-[\underbar{N}-(2-hidroxietil)amino]propionilo, 3-[\underbar{N}-(2-metoxietil)amino]propionilo, y de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-Q^{6}
\quad
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O, NH y CO, en la que Q^{6} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidino, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazino, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, morfolino, azetidin-1-ilmetilo, azetidin-2-ilmetilo, azetidin-3-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, piperidinometilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, piperazinometilo, morfolinometilo, morfolin-2-ilmetilo, morfolin-3-ilmetilo, 2-(azetidin-1-il)etilo, 2-(azetidin-2-il)etilo, 2-(azetidin-3-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-2-il)etilo, 2-(pirrolidin-3-il)etilo, 2-(piperidino)etilo, 2-(piperidin-2-il)etilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 2-(piperazino)etilo ó 2-(morfolino)etilo,
\quad
y en la que Q^{6} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo;
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidin-4-ilo o tetrahidopiran-4-ilo, grupo que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, carbamoílo, metilsulfonilo, acetilo, metilamino, dimetilamino, \underbar{N}-metilcarbamoílo, \underbar{N}-etilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoílo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, hidroxiacetilo, metoxiacetilo,
\quad
o R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo de la fórmula:
13
\quad
en donde R^{6} y R^{5a} son hidrógeno,
\quad
n es 0, 1 ó 2 y cada R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de fluoro, cloro, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, metoximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-hidroxietoxi y 2-metoxietoxi;
(iiii)
R^{7} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, 1-metilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, homopiperidin-2-ilo, homopiperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo, homopiperazin-2-ilo, homopiperazin-3-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, azetidin-1-ilmetilo, azetidin-2-ilmetilo, azetidin-3-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, piperidinometilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, piperazinometilo, piperazin-2-ilmetilo, piperazin-3-ilmetilo, homopiperidin-1-ilmetilo, homopiperidin-2-ilmetilo, homopiperidin-3-ilmetilo, homopiperidin-4-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-2-ilmetilo, homopiperazin-3-ilmetilo, morfolinometilo, morfolin-2-ilmetilo, morfolin-3-ilmetilo, tiomorfolin-2-ilmetilo, tiomorfolin-3-ilmetilo, 2-(tetrahidrofuranil)etilo, 2-(tetrahidropiranil)etilo, 2-(azetidin-1-il)etilo, 2-(azetidin-2-il)etilo, 2-(azetidin-3-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-2-il)etilo, 2-(pirrolidin-3-il)etilo, 2-(piperidino)etilo, 2-(piperidin-2-il)etilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 2-(piperazino)etilo, 2-(piperazin-2-il)etilo, 2-(piperazin-3-il)etilo, 2-(homopiperidin-1-il)etilo, 2-(homopiperidin-2-il)etilo, 2-(homopiperidin-3-il)etilo, 2-(homopiperidin-4-il)etilo, 2-(homopiperazin-1-il)etilo, 2-(homopiperazin-2-il)etilo, 2-(homopiperazin-3-il)etilo, 2-(morfolino)etilo, 2-(morfolin-2-il)etilo, 2-(morfolin-3-il)etilo, 2-(tiomorfolin-2-il)etilo, 2-(tiomorfolin-3-il)etilo, 2-(azetidin-1-il)propilo, 3-(azetidin-2-il)propilo, 3-(azetidin-3-il)propilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, 3-(pirrolidin-2-il)propilo, 3-(pirrolidin-3 il)propilo, 3-(piperidino)propilo, 3-(piperidin-2-il)propilo, 3-(piperidin-3-il)propilo, 3-(piperidin-4-il)propilo, 3-(piperazino)propilo, 3-(piperazin-2-il)propilo, 3-(piperazin-3-il)propilo, 3-(homopiperidin-1-il)propilo, 3-(homopiperidin-2-il)propilo, 3-(homopiperidin-3-il)propilo, 3-(homopiperidin-4-il)propilo, 3-(homopiperazin-1-il)propilo, 3-(homopiperazin-2-il)propilo, 3-(homopiperazin-3-il)propilo, 3-(morfolino)propilo, 3-(morfolin-2-il)propilo y 3-(morfolin-3-il)propilo,
\quad
y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{7} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, NH, N(CH_{3}), CH=CH y C\equivC,
\quad
y en donde cualquier CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes fluoro, cloro, metilo o etilo o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-Q^{5}
\quad
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de O, S y NH, en la que Q^{5} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidino, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazino, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, morfolino, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, azetidin-1-ilmetilo, azetidin-2-ilmetilo, azetidin-3-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, piperidinometilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, piperazinometilo, morfolinometilo, morfolin-2-ilmetilo, morfolin-3-ilmetilo, 2-(tetrahidrofuranil)etilo, 2-(tetrahidropiranil)etilo, 2-(azetidin-1-il)etilo, 2-(azetidin-2-il)etilo, 2-(azetidin-3-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-2-il)etilo, 2-(pirrolidin-3-il)etilo, 2-(piperidino)etilo, 2-(piperidin-2-il)etilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 2-(piperazino)etilo ó 2-(morfolino)etilo,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{7} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo, vinilo, alilo, etinilo, 2-propinilo, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, \underbar{N}-metilcarbamoílo, \underbar{N}-etilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoílo, carbamoilmetilo, \underbar{N}-metilcarbamoilmetilo, \underbar{N}-etilcarbamoilmetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoilmetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoilmetilo, cianometilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-hidroxietilo, 2-aminoetilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-cianoetilo, 2-carbamoiletilo, 2-(\underbar{N}-metilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N}-etilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoil)etilo, 2-hidroxietoxi, 2-aminoetoxi, 2-(\underbar{N}-metilamino)etoxi, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, acetilo, propionilo, hidroxiacetilo, metoxiacetilo, etoxiacetilo, aminoacetilo, \underbar{N}-metilaminoacetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminoacetilo, \underbar{N}-etilaminoacetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilaminoacetilo, \underbar{N}-(2-hidroxietil)aminoacetilo, \underbar{N}-(2-metoxietil)aminoacetilo, 3-hidroxipropionilo, 2-hidroxipropionilo, 3-metoxipropionilo, 2-metoxipropionilo, 3-aminopropionilo, 3-(\underbar{N}-metilamino)propionilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propionilo, 3-(\underbar{N}-etilamino)propionilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dietilamino)propionilo, 3-[\underbar{N}-(2-hidroxietil)amino]propionilo, 3-[\underbar{N}-(2-metoxietil)amino]propionilo, y de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-Q^{6}
\quad
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O, NH y CO, en la que Q^{6} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidino, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazino, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, morfolino, azetidin-1-ilmetilo, azetidin-2-ilmetilo, azetidin-3-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, piperidinometilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, piperazinometilo, morfolinometilo, morfolin-2-ilmetilo, morfolin-3-ilmetilo, 2-(azetidin-1-il)etilo, 2-(azetidin-2-il)etilo, 2-(azetidin-3-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-2-il)etilo, 2-(pirrolidin-3-il)etilo, 2-(piperidino)etilo, 2-(piperidin-2-il)etilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 2-(piperazino)etilo ó 2-(morfolino)etilo,
\quad
y en la que Q^{6} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo,
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidopiran-3-ilo o tetrahidopiran-4-ilo, grupo que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, carbamoílo, acetilo, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, \underbar{N}-metilcarbamoílo, \underbar{N}-etilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoílo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, hidroxiacetilo y metoxiacetilo,
(jjjj)
R^{7} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-6),
\quad
y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{7} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, y N(R^{18}) en donde R^{18} es hidrógeno o alquilo(C1-3),
\quad
y en donde R^{7} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes fluoro, cloro o alquilo(C1-3) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, cicloalquilo(C3-6), cicloalquil(C3-6)oxi, alcoxi(C1-3), alquil(C1-3)sulfonilo, alquil(C1-3)amino y di-[alquil(C1-3)]amino,
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidopiran-3-ilo o tetrahidopiran-4-ilo, grupo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, oxo, metilo, etilo, metoxi y etoxi,
\quad
o R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo de la fórmula:
14
\quad
en donde R^{6} es hidrógeno,
\quad
R^{5a} es hidrógeno,
\quad
n es 0, 1 ó 2 y cada R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de fluoro, cloro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
(kkkk)
R^{7} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, isopropoximetilo, 2-isopropoxietilo, 3-isopropoxipropilo, (2-hidroxietoxi)metilo, (2-metoxietoxi)metilo, (2-etoxietoxi)metilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(2-etoxietoxi)etilo, ciclopropiloximetilo y 2-(ciclopropiloxi)etilo;
(llll)
R^{7} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3) sustituido por un grupo seleccionado de azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidino, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazino, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, homopiperidin-1-ilo, homopiperidin-2-ilo, homopiperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo, homopiperazin-1-ilo, homopiperazin-2-ilo, homopiperazin-3-ilo, morfolino, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, NR^{32}R^{33}, C(O)NR^{34}R^{35}, alcanoil(C2-3)amino, \underbar{N}-alquil(C1-3)-alcanoil(C2-3)amino, y un grupo de la fórmula:
-X^{6}-Q^{5}
\quad
en la que X^{6} se selecciona de O y N(R^{20}), en donde R^{20} es hidrógeno o metilo y Q^{5} se selecciona de azetidin-1-il-alquilo(C1-3), azetidin-2-il-alquilo(C1-3), azetidin-3-il-alquilo(C1-3), pirrolidin-1-il-alquilo(C1-3), pirrolidin-2-il-alquilo(C1-3), pirrolidin-3-il-alquilo(C1-3), piperidino-alquilo(C1-3), piperidin-2-il-alquilo(C1-3), piperidin-3-il-alquilo(C1-3), piperidin-4-il-alquilo(C1-3), piperazino-alquilo(C1-3), piperazin-2-il-alquilo(C1-3), piperazin-3-il-alquilo(C1-3), homopiperidin-1-il-alquilo(C1-3), homopiperidin-2-il-alquilo(C1-3), homopiperidin-3-il-alquilo(C1-3), homopiperidin-4-il-alquilo(C1-3), homopiperazin-1-il-alquilo(C1-3), homopiperazin-2-il-alquilo(C1-3), homopiperazin-3-il-alquilo(C1-3), morfolino-alquilo(C1-3), morfolin-2-il-alquilo(C1-3), morfolin-3-il-alquilo(C1-3),
\quad
en donde cada uno de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-3), alquenilo(C2-3) y alquinilo(C2-3), y en donde cualquiera de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{36}, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, hidroxi, ciano, metoxi y etoxi,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R^{7} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo, vinilo, alilo, etinilo, 2-propinilo, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, \underbar{N}-metilcarbamoílo, \underbar{N}-etilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoílo, carbamoilmetilo, \underbar{N}-metilcarbamoilmetilo, \underbar{N}-etilcarbamoilmetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoilmetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoilmetilo, cianometilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-hidroxietilo, 2-aminoetilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-cianoetilo, 2-carbamoiletilo, 2-(\underbar{N}-metilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N}-etilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoil)etilo, 2-hidroxietoxi, 2-aminoetoxi, 2-(\underbar{N}-metilamino)etoxi, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, acetilo, propionilo, hidroxiacetilo, metoxiacetilo, etoxiacetilo, aminoacetilo, \underbar{N}-metilaminoacetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminoacetilo, \underbar{N}-etilaminoacetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilaminoacetilo, \underbar{N}-(2-hidroxietil)aminoacetilo, \underbar{N}-(2-metoxietil)aminoacetilo, 3-hidroxipropionilo, 2-hidroxipropionilo, 3-metoxipropionilo, 2-metoxipropionilo, 3-aminopropionilo, 3-(\underbar{N}-metilamino)propionilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propionilo, 3-(\underbar{N}-etilamino)propionilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dietilamino)propionilo, 3-[\underbar{N}-(2-hidroxietil)amino]propionilo, 3-[\underbar{N}-(2-metoxietil)amino]propionilo, y de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-Q^{6}
\quad
en la que X^{8} es CO, en la que Q^{6} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, azetidin-1-ilmetilo, azetidin-2-ilmetilo, azetidin-3-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, piperidinometilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, piperazinometilo, morfolinometilo, morfolin-2-ilmetilo, morfolin-3-ilmetilo, 2-(azetidin-1-il)etilo, 2-(azetidin-2-il)etilo, 2-(azetidin-3-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-2-il)etilo, 2-(pirrolidin-3-il)etilo, 2-(piperidino)etilo, 2-(piperidin-2-il)etilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 2-(piperazino)etilo ó 2-(morfolino)etilo,
\quad
y en la que Q^{6} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo;
(mmmm)
R^{7} es alquilo(C1-3) (por ejemplo metilo o etilo) sustituido por un grupo seleccionado de azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidino, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazino, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, homopiperidin-1-ilo, homopiperidin-2-ilo, homopiperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo, homopiperazin-1-ilo, homopiperazin-2-ilo, homopiperazin-3-ilo, morfolino, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, NR^{32}R^{33} y C(O)NR^{34}R^{35},
\quad
en donde cada uno de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3), y en donde cualquiera de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes fluoro o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, metoxi y etoxi,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R^{7} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo, vinilo, alilo, etinilo, 2-propinilo, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, \underbar{N}-metilcarbamoílo, \underbar{N}-etilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoílo, carbamoilmetilo, \underbar{N}-metilcarbamoilmetilo, \underbar{N}-etilcarbamoilmetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoilmetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoilmetilo, cianometilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-aminoetilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-cianoetilo, 2-carbamoiletilo, 2-(\underbar{N}-metilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N}-etilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoil)etilo, acetilo, propionilo, hidroxiacetilo, metoxiacetilo, etoxiacetilo, aminoacetilo, \underbar{N}-metilaminoacetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminoacetilo, \underbar{N}-etilaminoacetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilaminoacetilo, 3-hidroxipropionilo, 2-hidroxipropionilo, 3-metoxipropionilo, 2-metoxipropionilo, 3-aminopropionilo, 3-(\underbar{N}-metilamino)propionilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propionilo, 3-(\underbar{N}-etilamino)propionilo y 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dietilamino)propionilo,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo;
(nnnn)
R^{7} es alquilo(C1-3) (por ejemplo metilo o etilo) sustituido por un grupo seleccionado de azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidino, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazino, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, homopiperidin-1-ilo, homopiperidin-2-ilo, homopiperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo, homopiperazin-1-ilo, homopiperazin-2-ilo, homopiperazin-3-ilo, morfolino, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carbamoílo, \underbar{N}-metilcarbamoílo, \underbar{N}-etilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoílo,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R^{7} lleva opcionalmente en un nitrógeno anular un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, allilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, carbamoilmetilo, \underbar{N}-metilcarbamoilmetilo, \underbar{N}-etilcarbamoilmetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoilmetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoilmetilo, cianometilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-cianoetilo, 2-carbamoiletilo, 2-(\underbar{N}-metilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N}-etilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoil)etilo, 2-(-\underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoil)etilo, acetilo, propionilo, hidroxiacetilo, metoxiacetilo, etoxiacetilo, aminoacetilo, \underbar{N}-metilaminoacetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminoacetilo, \underbar{N}-etilaminoacetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dietilaminoacetilo, 3-hidroxipropionilo, 2-hidroxipropionilo, 3-metoxipropionilo, 2-metoxipropionilo, 3-aminopropionilo, 3-(\underbar{N}-metilamino)propionilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propionilo, 3-(\underbar{N}-etilamino)propionilo y 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dietilamino)propionilo,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R^{7} está opcionalmente sustituido en carbono por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, \underbar{N}-metilcarbamoílo, \underbar{N}-etilcarbamoílo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoílo, y \underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoílo,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo;
(oooo)
R^{7} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, metoximetilo, isopropiloximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-(metilamino)etilo, dimetilaminometilo, 2-(dimetilamino)etilo, pirrolidin-3-ilo y 1-metilpirrolidin-3-ilo,
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopent-3-en-1-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, grupo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-3)-alcanoílo(C2-4), alquil(C1-4)sulfonilo, carbamoil-alquilo(C1-4), \underbar{N}-alquil(C1-4)carbamoil-alquilo(C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-4)]carbamoil-alquilo(C1-4),
\quad
o R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{6} es hidrógeno, y R^{5a} se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo (particularmente R^{5a} es hidrógeno);
\quad
n es 0, 1 ó 2 y cada R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, es metilo (particularmente n es 0);
(pppp)
R^{7} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, metoximetilo, isopropiloximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-(metilamino)etilo, dimetilaminometilo, 2-(dimetilamino)etilo, pirrolidin-3-ilo y 1-metilpirrolidin-3-ilo,
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopent-3-en-1-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo,
\quad
grupo que formado por R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente en un átomo de nitrógeno disponible un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, metilsulfonilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, \underbar{N}-metilcarbamoilmetilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoilmetilo, 2-(\underbar{N}-metilcarbamoil)etilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoil)etilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoil)prop-2-ilo, acetilo, propionilo, hidroxiacetilo, metoxiacetilo, etoxiacetilo, 3-hidroxipropionilo, 2-hidroxipropionilo, 3-metoxipropionilo y 2-metoxipropionilo,
\quad
grupo que formado por R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente en un átomo de carbono disponible 1 ó 2 sustituyentes metilo;
(qqqq)
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo(C3-7), cicloalquenilo(C3-7) o heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2, ó 3) sustituyentes R^{22}, que pueden ser los mismos o diferentes), como se definió anteriormente en la presente memoria,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
\quad
o R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo de la fórmula:
16
\quad
en la que R^{6} es hidrógeno, y R^{5a} se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo (particularmente R^{5a} es hidrógeno);
\quad
n es 0, 1 ó 2 y cada R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, es metilo (particularmente n es 0);
(rrrr)
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopent-3-en-1-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, grupo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-3)-alcanoílo(C2-4), alquil(C1-4)sulfonilo, carbamoil-alquilo(C1-4), \underbar{N}-alquil(C1-4)carbamoil-alquilo(C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil(C1-4)]carbamoil-alquilo(C1-4);
(ssss)
R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo de la fórmula:
17
\quad
en la que Z es O, R^{6} es como se definió anteriormente en la presente memoria (particularmente R^{6} es hidrógeno o alquilo(C1-3), más particularmente R^{6} es hidrógeno), R^{5a} es como se definió anteriormente en la presente memoria (particularmente R^{5a} es hidrógeno), n es 0, 1 ó 2 (particularmente n es 0) y cada R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, es como se definió anteriormente en la presente memoria (por ejemplo R^{23} es metilo);
(tttt)
R^{7} es como se definió en cualquiera de (aaaa) a (ssss) anteriormente excepto que R^{7} no es hidrógeno;
(uuuu)
R^{6} es hidrógeno y R^{7} es como se definió en cualquiera de (aaaa) a (ssss) anteriormente;
(wwww)
R^{7} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3) (por ejemplo R^{7} es metilo o etilo);
\global\parskip0.950000\baselineskip
(xxxx)
R^{6} y R^{7}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4) y alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-4) (particularmente R^{6} y R^{7} no son ambos hidrógeno);
(yyyy)
R^{6} es hidrógeno o metilo (particularmente hidrógeno), R^{7} se selecciona de alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4) y alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-4) (por ejemplo R^{7} es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-hidroxietilo ó 2-metoxietilo), y R^{4} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3) (por ejemplo R^{4} es metilo);
(zzzz)
R^{6} es hidrógeno y R^{7} se selecciona de metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-hidroxietilo y 2-metoxietilo, o R^{6} y R^{7} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo ciclopropilo; y R^{4} es hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo (por ejemplo R^{4} es metilo);
(aaaaa)
R^{5a} es hidrógeno o alquilo(C1-3), y R^{5} se selecciona de alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-4), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-4), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C1-4) y alquilo(C1-4) sustituido por uno o más (por ejemplo 1 ó 2) sustituyentes R^{16} como se definió anteriormente en la presente memoria, que pueden ser los mismos o diferentes,
\quad
y en donde cualquier CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{5} ó R^{5a} lleva opcionalmente en cada dicho CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes R^{16} como se definió anteriormente en la presente memoria, que pueden ser los mismos o diferentes,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{5} ó R^{5a} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-4)-alcanoílo(C2-4) y alquil(C1-4)sulfonilo,
\quad
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{5} ó R^{5a} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(bbbbb)
R^{5a} es hidrógeno o alquilo(C1-3) (por ejemplo R^{5a} es hidrógeno), y R^{5} se selecciona de hidroxi-alquilo(C2-4), alcoxi(C1-3)-alquilo(C2-4), alquenilo(C2-4) y alquinilo(C2-4); y
(ccccc)
R^{5a} es hidrógeno, R^{5} es hidrógeno o metilo y R^{4} es alquilo(C1-4).
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización particular de la presente invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en la que:
p es 1 y R^{1} está situado en la posición 7;
R^{1} se selecciona de alcoxi(C1-6), cicloalquil(C3-7)oxi y cicloalquil(C3-7)-alcoxi(C1-6),
y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un átomo de O,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes fluoro o bromo, o un sustituyente seleccionado de hidroxi y alcoxi(C1-3);
a es 1, 2 ó 3;
cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno (por ejemplo fluoro, cloro o bromo) y alquinilo(C2-3);
m es 1 ó 2;
R^{3a} es hidrógeno;
R^{3} se selecciona de hidrógeno y alquiloC1-4), o
R^{3} y R^{3a} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo(C3-6),
y en donde cualquier R^{3} o R^{3a} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{14}, que pueden ser los mismos o diferentes;
R^{4} se selecciona de alquilo(C1-6),
y en donde un sustituyente R^{4} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{15}, que pueden ser los mismos o diferentes;
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R^{5a} es hidrógeno o alquilo(C1-3) (por ejemplo R^{5a} es hidrógeno);
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-4), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-4), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-4),
y en donde cualquier CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{5} lleva opcionalmente en cada dicho CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes R^{16}, que pueden ser los mismos o diferentes,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{5} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-4)-alcanoílo(C2-4) y alquil(C1-4)sulfonilo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{5} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
o R^{5} y R^{5a}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino o piperazin-1-ilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-4)-alcanoílo(C2-4) y alquil(C1-4)sulfonilo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo formado por R^{5} y R^{5a} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
Z es O;
q es 1;
cada R^{6}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-4), y en donde R^{6} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{17}, que pueden ser los mismos o diferentes (por ejemplo R^{6} es hidrógeno);
cada R^{7}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-6), a condición de que cuando R^{7} es heterociclilo, R^{7} está enlazado al carbono que lleva R^{6} y al grupo R^{5a}R^{5}NC(Z) mediante un carbono anular,
y en donde cualquier CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi(C1-6), NR^{32}R^{33}, C(O)NR^{5a}R^{35} y alcanoílo(C2-6),
en donde cada uno de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6) y alquinilo(C2-6), y en donde cualquiera de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{36}, que pueden ser los mismos o diferentes,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{7} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo(C3-7), cicloalquenilo(C3-7) o heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{22}, que pueden ser los mismos o diferentes,
y en donde cualquier grupo heterociclilo formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
o R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes;
cada R^{21}, R^{22} y R^{24}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, mercapto, sulfamoílo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), alcoxi(C1-6), alquenil(C2-6)oxi, alquinil(C2-6)oxi, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, N-alquil(C1-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)oxi, alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, alquil(C1-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoílo, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, un grupo de la fórmula:
-X^{7}-R^{25}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{26}) y C(O), en donde R^{26} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y R^{25} es halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), carboxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonilamino-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)oxi-alquilo(C1-6) o alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6),
y de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-Q^{6}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O, SO_{2} N(R^{31}) y CO, en donde R^{31} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{6} es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo(C1-4) y alcoxi(C1-4),
y en donde R^{21}, R^{22} y R^{23} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{29}, que pueden ser los mismos o diferentes;
cada uno de R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, hidroxi, ciano y alcoxi(C1-4),
y en donde cualquiera de R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{30}, que pueden ser los mismos o diferentes;
R^{29}, R^{30} y R^{36}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de halógeno, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, vinilo, alilo y etinilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Otra realización es un derivado de quinazolina de la fórmula I en la que:
p es 1;
R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(C1-6), cicloalquil(C3-7)oxi y cicloalquil(C3-7)-alcoxi(C1-6),
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un átomo de O,
y en la que cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes fluoro o bromo, o un sustituyente seleccionado de hidroxi y alcoxi(C1-3);
a es 1, 2 ó 3;
cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4) y alcoxi(C1-4);
m es 1 ó 2 (por ejemplo m es 1);
R^{3a} es hidrógeno;
R^{3} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3), y en donde R^{3} lleva opcionalmente en carbono un sustituyente, seleccionado de fluoro, hidroxi y metoxi (por ejemplo R^{3} es hidrógeno o metilo);
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4) y alquil(C1-4)sulfonilo (por ejemplo R^{4} se selecciona de alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4) y alquil(C1-4)sulfonilo, tal como metilo);
q es 1;
R^{5a} es hidrógeno;
R^{5} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3);
Z es O;
R^{6} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3) (por ejemplo R^{6} es hidrógeno);
R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-6), a condición de que cuando R^{7} es heterociclilo o heteroarilo, R^{7} está enlazado al carbono que lleva R^{6} y al grupo R^{5}NHC(Z) mediante un carbono anular,
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{7} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, N(R^{18}), CON(R^{18}), N(R^{18})CO, CH=CH y C\equivC, en donde R^{18} es hidrógeno o alquilo(C1-6),
y en la que cualquier CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{7}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino y di-[alquil(C1-6)]amino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-Q^{5}
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de O, S, N(R^{20}), CON(R^{20}), N(R^{20})CO y C(R^{20})_{2}O, en donde R^{20} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{5} es arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{7} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) R^{21}, en donde cada R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoílo, formilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)amino y N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, un grupo de la fórmula:
-X^{7}-R^{25}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{26}) y C(O), en donde R^{26} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y R^{25} es halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6) o alcanoil(C2-6)-alquilo(C1-6),
y de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-Q^{6}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{31}) y CO, en donde R^{31} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{6} es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo(C1-4) y alcoxi(C1-4),
y en la que cualquier R^{21} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, vinilo, alilo y etinilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo;
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo(C3-6) o heterociclilo, grupo heterociclilo que es un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo formado por R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{22}, que pueden ser los mismos o diferentes, como se definió anteriormente en la presente memoria, y en donde cualquier grupo heterociclilo formado por R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo,
o R^{7} y el grupo R^{5}NHC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo, grupo heterociclilo que es un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo formado por R^{7} y el grupo R^{5}NHC(Z) junto con el átomo de carbono al que están unidos lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, como se definió anteriormente en la presente memoria (en realizaciones particulares, el grupo NHC(Z) en el anillo así formado no está sustituido);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Los valores particulares para R^{7} en esta realización son cualquiera de los grupos definidos anteriormente en uno cualquiera de los párrafos (aaaa) a (pppp). Particularmente, R^{7} en esta realización se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, isopropoximetilo, 2-isopropoxietilo, 3-isopropoxipropilo, (2-hidroxietoxi)metilo, (2-metoxietoxi)metilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, ciclopropiloximetilo y 2-(ciclopropiloxi)etilo. Aún más particularmente, R^{7} en esta realización se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, isopropoximetilo, 2-isopropoxietilo, (2-hidroxietoxi)metilo, (2-metoxietoxi)metilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, ciclopropiloximetilo y 2-(ciclopropiloxi)etilo.
Otro valor para R^{7} en esta realización es metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, metoximetilo, isopropiloximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-(metilamino)etilo, dimetilaminometilo, 2-(dimetilamino)etilo, pirrolidin-3-ilo y 1-metilpirrolidin-3-ilo,
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopent-3-en-1-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo,
grupo que formado por R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente en un átomo de nitrógeno disponible un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, metilsulfonilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, N-metilcarbamoilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 3-(N,N-dimetilcarbamoil)prop-2-ilo, acetilo, propionilo, hidroxiacetilo, metoxiacetilo, etoxiacetilo, 3-hidroxipropionilo, 2-hidroxipropionilo, 3-metoxipropionilo y 2-metoxipropionilo,
grupo que formado por R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente en un átomo de carbono disponible 1 ó 2 sustituyentes metilo;
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En esta realización los valores particulares para el grupo anilino en la posición 4 en el anillo de quinazolina en la fórmula I incluyen 3-cloro-4-fluoroanilino, 3,4-difluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5-cloroanilino, 3-bromoanilino, 3-metilanilino y 3-etinilanilino.
Valores adicionales en esta realización para el grupo anilino en la posición 4 en el anillo de quinazolina en la fórmula I en esta realización incluyen, por ejemplo, 3-cloro-2-fluoroanilino, 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-cloro-2,4-difluoroanilino, 3-cloro-2,6-difluoroanilino y 3-cloro-5-fluoroanilino. Particularmente el grupo anilino es 3-cloro-2-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino ó 3-bromo-2-fluoroanilino.
Otra realización es un derivado de quinazolina de la fórmula I en la que:
p es 1, R^{1} está situado en la posición 7;
R^{1} se selecciona de alcoxi(C1-3), hidroxi-alcoxi(C2-3) y alcoxi(C1-3)-alcoxi(C2-3) (por ejemplo R^{1} se selecciona de metoxi, etoxi, isopropiloxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxi-etoxi);
a 1, 2 ó 3;
cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de fluoro, cloro y bromo;
m es 1 ó 2 (por ejemplo m es 1);
R^{3a} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o alquilo(C1-3) (por ejemplo R^{3} es hidrógeno o metilo, particularmente R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es alquilo(C1-4), en donde R^{4} lleva opcionalmente en cualquier carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3, particularmente 1) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi(C1-3) y ciano (por ejemplo R^{4} es metilo, etilo o isopropilo);
R^{5a} es hidrógeno o alquilo(C1-3) (por ejemplo R^{5a} es hidrógeno);
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4) y alquinilo(C2-4);
y en la que R^{5} lleva opcionalmente en carbono uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de hidroxi y alcoxi(C1-3) (particularmente R^{5} se selecciona de metilo, etilo y isopropilo);
q es 1 ó 2 (particularmente q es 1);
Z es O;
R^{6} es hidrógeno o alquilo(C1-3) (particularmente R^{6} es hidrógeno);
R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-4)]amino-alquilo(C1-6) y un grupo heterociclilo seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, grupo heterociclilo que está enlazado al átomo de carbono que lleva R^{6} mediante un carbono anular cuando q es 1, y en donde dicho grupo heterociclilo lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-3)-alcanoílo(C2-4), alquil(C1-4)sulfonilo, carbamoil-alquilo(C1-4), N-alquil(C1-4)carbamoil-alquilo(C1-4) y N,N-di-[alquil(C1-4)]carbamoil-alquilo(C1-4),
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, azetidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo, grupo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), alcoxi(1C)-alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-3)-alcanoílo(C2-4), alquil(C1-4)sulfonilo, carbamoil-alquilo(C1-4), N-alquil(C1-4)carbamoil-alquilo(1C) y N,N-di-[alquil(C1-4)]carbamoil-alquilo(C1-4),
o R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo de la fórmula:
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18 
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en la que R^{6} es hidrógeno, y R^{5a} se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo (particularmente R^{5a} es hidrógeno);
y n es 0, 1 ó 2 y cada R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, es metilo (particularmente n es 0); y
el grupo anilino en la posición 4 en el anillo de quinazolina en la fórmula I se selecciona de 3-cloro-2-fluoroanilino, 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-cloro-2,4-difluoroanilino, 3-cloro-2,6-difluoroanilino y 3-cloro-5-fluoroanilino (por ejemplo el grupo anilino es 3-cloro-2-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino ó 3-bromo-2-fluoroanilino);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta realización un valor particular para R^{7} es uno de los valores que se definieron anteriormente en la presente memoria distintos al hidrógeno (por ejemplo R^{7} es alquilo(C1-4)).
\newpage
Otra realización de la presente invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I de la fórmula Ic:
19
en la que:
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alcoxi(C1-3), ciclopropilmetoxi y 2-ciclopropiletoxi (particularmente R^{1} es alcoxi(C1-3)),
y en la que cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes fluoro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, metoxi y etoxi;
R^{2a} es halógeno (por ejemplo fluoro, cloro o bromo, particularmente R^{2a} es cloro o bromo);
R^{2b} y R^{2c} se seleccionan entre hidrógeno y halógeno (por ejemplo fluoro, cloro o bromo), a condición de que R^{2b} y R^{2c} no sean ambos halógeno;
R^{3a} es hidrógeno;
R^{3} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3), y en donde R^{3} lleva opcionalmente en carbono un sustituyente, seleccionado de fluoro, hidroxi y metoxi (por ejemplo R^{3} es hidrógeno o metilo);
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4) y alquil(C1-4)sulfonilo (por ejemplo R^{4} se selecciona de alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4) y alquil(C1-4)sulfonilo, particularmente R^{4} es alquilo(C1-4)
R^{5} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3);
R^{6} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3);
R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-6), a condición de que cuando R^{7} es heterociclilo o heteroarilo, R^{7} está enlazado al carbono que lleva R^{6} y al grupo R^{5}NHC(Z) mediante un carbono anular,
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{7} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, N(R^{18}), CON(R^{18}), N(R^{18})CO; CH=CH y C\equivC, en donde R^{18} es hidrógeno o alquilo(C1-6),
y en la que cualquier CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{7}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino y di-[alquil(C1-6)]amino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-Q^{5}
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de O, S, N(R^{20}), CON(R^{20}), N(R^{20})CO y C(R^{20})_{2}O, en donde R^{20} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{5} es arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{7} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) R^{21}, en donde cada R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoílo, formilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)amino y N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, un grupo de la fórmula:
-X^{7}-R^{25}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{26}) y C(O), en donde R^{26} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y R^{25} es halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6) o alcanoil(C2-6)-alquilo(C1-6),
-X^{8}-Q^{6}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{31}) y CO, en donde R^{31} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{6} es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo(C1-4) y alcoxi(C1-4),
y en la que cualquier R^{21} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, vinilo, alilo y etinilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo;
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo(C3-6) o heterociclilo, grupo heterociclilo que es un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en la que el grupo formado por R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{22}, que pueden ser los mismos o diferentes, como se definió anteriormente en la presente memoria, y en la que cualquier grupo heterociclilo formado por R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo,
o R^{7} y el grupo R^{5}NHC(O), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo, grupo heterociclilo que es un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en la que el grupo formado por R^{7} y el grupo R^{5}NHC(O) junto con el átomo de carbono al que están unidos lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, como se definió anteriormente en la presente memoria (en realizaciones particulares, el grupo NHC(O) en el anillo así formado no está sustituido);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta realización los valores particulares para R^{1} en los compuestos de la fórmula Ic son hidrógeno, metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, ciclopropilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Por ejemplo R^{1} es hidrógeno o alcoxi(C1-3). Más particularmente R^{1} es alcoxi(C1-3) tal como metoxi.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula Ic R^{2a} se selecciona de cloro y bromo; y uno de R^{2b} y R^{2c} es hidrógeno y el otro de R^{2b} y R^{2c} se selecciona de hidrógeno, fluoro y cloro.
En una realización adicional, el grupo anilino en los compuestos de la fórmula Ic es 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino y 3-cloro-2-fluoroanilino, particularmente 3-cloro-2-fluoroanilino.
Un valor particular para R^{4} en los compuestos de la fórmula Ic es alquilo(C1-3) tal como metilo.
Un valor particular para R^{5} en los compuestos de la fórmula Ic es hidrógeno o metilo.
Un valor particular para R^{6} en los compuestos de la fórmula Ic es hidrógeno o metilo, más particularmente hidrógeno.
Un compuesto particular de la fórmula Ic es uno en el que uno de R^{6} ó R^{7} no es hidrógeno.
Son valores particulares para R^{7} en los compuestos de la fórmula Ic cualquiera de los grupos definidos anteriormente en uno cualquiera de los párrafos (aaaa) a (pppp). Particularmente, R^{7} en esta realización se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, isopropoximetilo, 2-isopropoxietilo, 3-isopropoxipropilo, (2-hidroxietoxi)metilo, (2-metoxietoxi)metilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, ciclopropiloximetilo y 2-(ciclopropiloxi)etilo. Más particularmente, en esta realización R^{7} no es hidrógeno. Por ejemplo, R^{7} en esta realización se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, isopropoximetilo, 2-isopropoxietilo, (2-hidroxietoxi)metilo, (2-metoxietoxi)metilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, ciclopropiloximetilo y 2-(ciclopropiloxi)etilo.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula Ic, R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo(C3-6), cicloalquenilo(3-6) o heterociclilo, heterociclilo que es un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 a 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{22}, que pueden ser los mismos o diferentes,
y en donde cualquier grupo heterociclilo formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo,
y en donde cada R^{22}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, ciano, hidroxi, carbamoílo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)sulfonilo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), hidroxi-alcanoílo(C2-6), alcoxi(C1-4)-alcanoílo(C2-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6) y N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6);
o R^{7} y el grupo R^{5}HNC(O), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo de la fórmula:
20
en la que R^{6} es como se definió anteriormente en la presente memoria (particularmente R^{6} es hidrógeno o alquilo(C1-4), por ejemplo R^{6} es hidrógeno),
n es 0, 1 ó 2 y cada R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de alquilo(C1-4) (particularmente n es 0).
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Otra realización de la presente invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I de la fórmula Ic como se definió anteriormente en la presente memoria, en el que:
R^{1} se selecciona de hidrógeno y alcoxi(C1-3); Más particularmente R^{1} es alcoxi(C1-3) tal como metoxi.
R^{2a} es cloro, R^{2b} es fluoro y R^{2c} es hidrógeno, o;
R^{2a} es cloro, R^{2b} es hidrógeno y R^{2c} es fluoro (por ejemplo 4-fluoro);
R^{4} es alquilo(C1-3) tal como metilo;
R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo (particularmente R^{5} es hidrógeno o metilo);
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} es como se definió anteriormente en la presente memoria en relación al compuesto de la fórmula Ic, en particular R^{7} se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, isopropoximetilo, 2-isopropoxietilo, (2-hidroxietoxi)metilo, (2-metoxietoxi)metilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, ciclopropiloximetilo y 2-(ciclopropiloxi)etilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta realización los valores particulares incluyen que R^{2a} es cloro, R^{2b} es fluoro y R^{2c} es hidrógeno.
En esta realización un valor particular para R^{7} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, metoximetilo, isopropiloximetilo, 2-hidroxietilo y 2-metoxietilo.
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Otra realización particular es un derivado de quinazolina de la fórmula I de la fórmula Ic como se definió anteriormente en la presente memoria, en el que:
R^{1} se selecciona de alcoxi(C1-3), hidroxi-alcoxi(C2-3) y alcoxi(C1-3)-alcoxi(C2-3) (por ejemplo R^{1} se selecciona de metoxi, etoxi, isopropiloxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi);
R^{2a} se selecciona de fluoro, cloro y bromo;
uno de R^{2b} y R^{2c} se selecciona de fluoro, cloro y bromo, y el otro de R^{2b} y R^{2c} es hidrógeno;
R^{3a} es hidrógeno;
R^{3} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3);
R^{4} es alquilo(C1-3);
R^{5} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3);
R^{6} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3) (particularmente R^{6} es hidrógeno);
R^{7} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, metoximetilo, isopropiloximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-(metilamino)etilo, dimetilaminometilo, 2-(dimetilamino)etilo, pirrolidin-3-ilo y 1-metilpirrolidin-3-ilo,
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopent-3-en-1-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, grupo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-3)-alcanoílo(C2-4), alquil(C1-4)sulfonilo, carbamoil-alquilo(C1-4), N-alquil(C1-4)carbamoil-alquilo(C1-4) y N,N-di-[alquil(C1-4)]carbamoil-alquilo(C1-4),
o R^{7} y el grupo R^{5}NHC(O), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo de la fórmula:
21
en la que R^{6} es hidrógeno,
n es 0, 1 ó 2 y cada R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, es metilo (particularmente n es 0);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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En esta realización un valor particular para R^{7} se selecciona de metilo, etilo e isopropilo, o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo; y el grupo anilino en los compuestos de la fórmula Ic se selecciona de 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino y 3-cloro-2-fluoroanilino, particularmente 3-cloro-2-fluoroanilino ó 3-bromo-2-fluoroanilino.
Otra realización es un derivado de quinazolina de la fórmula I de la fórmula Id:
22
en la que:
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona de alcoxi(C1-3), hidroxi-alcoxi(C2-3) y alcoxi(C1-3)-alcoxi(C2-3) (por ejemplo R^{1} se selecciona de metoxi, etoxi, isopropiloxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi);
R^{3a} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o alquilo(C1-3) (por ejemplo R^{3} es hidrógeno o metilo, particularmente R^{3} es hidrógeno;
o R^{3} y R^{3a}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo;
R^{4} se selecciona de metilo, etilo e isopropilo (particularmente R^{4} es metilo o etilo, más particularmente R^{4} es metilo);
R^{5} se selecciona de hidrógeno y metilo (particularmente R^{5} es hidrógeno);
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, metoximetilo, isopropiloximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-(metilamino)etilo, dimetilaminometilo, 2-(dimetilamino)etilo, pirrolidin-3-ilo y 1-metilpirrolidin-3-ilo;
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopent-3-en-1-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo,
grupo que formado por R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente en un átomo de nitrógeno disponible un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, metilsulfonilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, N-metilcarbamoilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 3-(N,N-dimetilcarbamoil)prop-2-ilo, acetilo, propionilo, hidroxiacetilo, metoxiacetilo, etoxiacetilo, 3-hidroxipropionilo, 2-hidroxipropionilo, 3-metoxipropionilo y 2-metoxipropionilo,
grupo que formado por R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente en un átomo de carbono disponible 1 ó 2 sustituyentes metilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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En un compuesto particular de la fórmula Id, R^{3a} es hidrógeno; R^{3} es hidrógeno o alquilo(C1-3) y R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen cualquiera de los valores definidos anteriormente en relación al compuesto de la fórmula Id.
Otra realización es un derivado de quinazolina de la fórmula I de la fórmula Id como se definió anteriormente en la presente memoria, en el que:
R^{1} se selecciona de alcoxi(C1-3) y alcoxi(C1-3)-alcoxi(C2-3) (por ejemplo R^{1} se selecciona de metoxi y 2-metoxietoxi);
R^{3a} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o metilo (particularmente R^{3} es hidrógeno);
R^{4} se selecciona de metilo y etilo (particularmente R^{4} es metilo);
R^{5} se selecciona de hidrógeno y metilo (particularmente R^{5} es hidrógeno);
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} se selecciona de metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo, pirrolidin-3-ilo y 1-metilpirrolidin-3-ilo;
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclopent-3-en-1-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, grupo que formado por R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente en un átomo de nitrógeno disponible un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, 2-hidroxietilo y 2-metoxietilo (particularmente metilo y 2-metoxietilo); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Otra realización es un derivado de quinazolina de la fórmula I de la fórmula Id como se definió anteriormente en la presente memoria, en el que:
R^{1} se selecciona de alcoxi(C1-3) y alcoxi(C1-3)-alcoxi(C2-3) (por ejemplo R^{1} se selecciona de metoxi y 2-metoxietoxi);
R^{3a} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o metilo (particularmente R^{3} es hidrógeno);
R^{4} se selecciona de metilo, etilo e isopropilo (particularmente R^{4} es metilo);
R^{5} se selecciona de hidrógeno y metilo (particularmente R^{5} es hidrógeno);
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} es metilo
o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Un compuesto particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la fórmula I seleccionado de:
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metilglicinamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metil-D-alaninamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metil-L-alaninamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metil-L-serinamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-D-alaninamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)glicinamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2},O-dimetil-L-serinamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2},O-dimetil-D-serinamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2},O-dimetil-L-homoserinamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2},O-dimetil-L-serinamida; y
N^{2}-({4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metil-D-alaninamida;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la fórmula I seleccionado de:
3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-isopropilazetidina-3-carboxamida;
3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilazetidina-3-carboxamida;
1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]ciclopropanocarboxamida;
3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpiperidina-3-carboxamida;
1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]ciclopent-3-eno-1-carboxamida;
4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N,1-dimetilpiperidina-4-carboxamida;
4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpiperidina-4-carboxamida;
N^{2}-{[4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-6-il]metil}-N^{2}-metil-D-alaninamida;
3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-(2-metoxietil)azetidina-3-carboxamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-etil-D-alaninamida;
2-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-2-(1-metilpirrolidin-3-il)acetamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{1},N^{2}-dimetil-D-alaninamida;
1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]ciclopropanocarboxamida; y
N^{2}-(1-{4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}etil)-N^{2}-metil-D-alaninamida;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, se puede preparar mediante cualquier proceso conocido que sea aplicable a la preparación de compuestos relacionados químicamente. Se puede encontrar también información sobre la preparación de los materiales de partida necesarios o compuestos relacionados (que se pueden adaptar para formar materiales de partida necesarios) en las siguientes patentes y publicaciones de solicitudes, los contenidos de las secciones de procedimientos relevantes de las cuales se incorporan en la presente memoria por referencia: WO 95/03283, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, WO01/66099, EP 520 722, EP 566 226, EP 602 851 y
EP 635 507.
Tales procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado de quinazolina de la fórmula I, se proporcionan como un rasgo adicional de la invención, y se ilustran mediante las siguientes variantes de procedimiento representativas, en las que, a menos que se exprese de otro modo, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3a}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{1}, a, m, p y Z tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe junto con las variantes del proceso representativas siguientes y en los Ejemplos adjuntos. Alternativamente, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la experiencia habitual de un químico orgánico.
Procedimiento (a)
La reacción de un compuesto de fórmula II:
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23 
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3a}, a, m y p son como se definieron anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, con un compuesto de la fórmula III:
24
en la que R^{4}, R^{5}, R^{5a}, R^{6}, R^{7}, q y Z tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario; o
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Procedimiento (b)
La reacción de un compuesto de la fórmula IV:
25
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3a}, a, m y p son como se definieron anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, y L^{1} es un grupo saliente adecuado, con un compuesto de la fórmula III como se definió anteriormente en la presente memoria; o
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Procedimiento (c)
Para la preparación de aquellas quinazolinas de la fórmula I en las que Z es O, el acoplamiento de un compuesto de la fórmula V, o un derivado reactivo del mismo:
26
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3a}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, a, m y p son como se definieron anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, con una amina de la fórmula VI, o sal de la misma:
VINHR^{5}R^{5a}
en la que R^{5} y R^{5a} son como se definieron anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario; o
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Procedimiento (d)
La aminación reductiva de un derivado de quinazolina de la fórmula I que contiene un grupo NH con un aldehído o cetona apropiado; o
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Procedimiento (e)
Para la preparación de aquellos derivados de quinazolina de la fórmula I en los que R^{1} está enlazado al anillo de la quinazolina por un átomo de oxígeno, por acoplamiento de un compuesto de la fórmula VII:
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27 
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en la que R^{2}, R^{3}, R^{3a}, R^{4}, R^{5}, R^{5a} R^{6}, R^{7}, a, m y p son como se definieron anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, con un compuesto de la fórmula R^{1'}OH, en la que R^{1'} O es uno de los grupos enlazados por oxígeno definidos anteriormente en la presente memoria para R^{1} (por ejemplo Q^{1}-O-) excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario; o
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Procedimiento (f)
La reacción de un compuesto de la fórmula VII como se definió anteriormente en la presente memoria con un compuesto de la fórmula R^{1'} L^{3}, en la que R^{1'} O es uno de los grupos enlazados por oxígeno definidos anteriormente en la presente memoria para R^{1} (por ejemplo cuando R^{1} es alcoxi(C1-3)alcoxi(C2-4), R^{1'} es alcoxi(C1-3)alquilo(C2-4)) excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, y L^{3} es un grupo desplazable adecuado; y a partir de entonces, si es necesario:
(i)
convertir un derivado de quinazolina de la fórmula I en otro derivado de quinazolina de la fórmula I;
(ii)
retirar cualquier grupo protector que esté presente por medios convencionales;
(iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
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Las condiciones específicas para las reacciones anteriores son como sigue:
Procedimiento (a)
La reacción de aminación reductiva se lleva a cabo adecuadamente en presencia de un agente reductor, en particular un ácido de Lewis tal como un compuesto de boro, o hidrógeno. Los ejemplos particulares de agentes reductores adecuados incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio o borohidruro soportado en polímero. La reacción se efectúa adecuadamente en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano (THF), diclorometano, 1,2-dicloroetano, o un alcohol alquílico tal como metanol o etanol. Se emplean adecuadamente temperaturas moderadas, por ejemplo de entre 0-60ºC, y convenientemente a temperatura ambiente. La reacción también se puede realizar en presencia de un agente secante o deshidratante, típicamente sulfato de magnesio o tamices moleculares, ya que esto ayuda a que avance la reacción.
Si se desea, se pueden emplear formas ópticamente activas o resueltas de compuestos de la fórmula III, para producir compuestos ópticamente activos de la fórmula I.
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Preparación de los materiales de partida para el Procedimiento (a)
Los compuestos de la fórmula II se pueden preparar usando métodos convencionales, por ejemplo oxidando un compuesto de fórmula IIa:
28
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3a}, a, m y p son como se definieron anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, R^{3'} es como se definió anteriormente en la presente memoria para R^{3} y R^{3a'} es hidrógeno, y después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales. La reacción de oxidación se lleva a cabo adecuadamente en presencia de un agente oxidante adecuado tal como óxido de manganeso o perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP/N) junto con N-óxido de metilmorfolina. Alternativamente se puede usar una oxidación bajo condiciones Swern (p.ej. oxidación promovida por activación con cloruro de oxalilo de dimetilsulfóxido (DMSO) tras la adición de una base tal como trietilamina). La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, metanol, dioxano, diclorometano, 1,2 dicloroetano o tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo convenientemente a temperaturas moderadas, por ejemplo de entre 0-50ºC, y se emplean convenientemente temperaturas ambientales. La reacción se continúa durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que tenga lugar la oxidación. Si fuera necesario, el producto puede ser separado usando cromatografía en columna, por ejemplo en una columna de sílice.
Los compuestos de fórmula IIa en la que R^{3'} es hidrógeno se pueden preparar, por ejemplo, por reducción de un compuesto de fórmula IIb:
29
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3a}, a, m y p son como se definieron anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, y L^{2} es hidroxi o un grupo desplazable adecuado (por ejemplo alcoxi(C1-6) o halógeno tal como cloro), y después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales si fuera necesario.
La reducción se lleva a cabo adecuadamente usando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio (LiAlH_{4}), hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), borohidruro de sodio (NaBH_{4}) ó BH_{3}S(CH_{3})_{2}. Un agente reductor particular que se puede usar en este procedimiento es Red-Al, un compuesto de fórmula IIc
IIc([CH_{2}OCH_{2}OCH_{2})_{2}AlH_{2}]Na
que es obtenible como una disolución, por ejemplo de 65-70% en peso en disolventes orgánicos tales como hexano o tolueno. La reacción se efectúa adecuadamente en un disolvente orgánico tal como THF, a temperaturas bajas o moderadas, por ejemplo de entre -100-60ºC. Al final de la reacción con Red-AL, la reacción puede ser calmada, por ejemplo, usando hidrogenotartrato de sodio en agua.
Los compuestos de fórmula IIa en la que R^{3'} es alquilo(C1-6) también se pueden preparar, por ejemplo, por adición de un alquil(C1-6)litio o alquil(C1-6)- reactivo de Grignard a un compuesto de fórmula IIb definido anteriormente en la presente memoria en el que L^{2} es un grupo desplazable adecuado (por ejemplo alcoxi(C1-6)). La adición se lleva a cabo adecuadamente usando un reactivo de alquil(C1-6)-metal tal como metil-litio, bromuro de metilmagnesio o cloruro de isopropilmagnesio. Un reactivo metálico particular es el bromuro de metilmagnesio. Adecuadamente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano o éter dietílico y a temperaturas bajas o moderadas, por ejemplo de entre -100 y 60ºC. Después de la reacción, se puede calmar cualquier reactivo en exceso, por ejemplo usando hidrogenotartrato de sodio en agua.
Los compuestos de fórmula IIb en los que m es 1 y L^{2} es alcoxi(C1-6) se pueden preparar por hidrocarboxilación de un compuesto de fórmula IId:
30
en la que R^{1}, R^{2}, p y a son como se definieron anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, y L es un grupo saliente adecuado, y después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.
La reacción de hidrocarboxilación se puede llevar a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IId con monóxido de carbono y un alcohol alquílico (C1-6), en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio, que está combinado adecuadamente con un donador de electrones fuerte, tal como difenilfosfinopropano y una base tal como trietilamina. La reacción se lleva a cabo adecuadamente en presencia de un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida (DMF), para dar un compuesto de fórmula IIb en la que L^{2} es alcoxi(C1-6). La hidrocarboxilación se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, por ejemplo hasta aproximadamente 70ºC. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo a presión elevada en un recipiente de presión adecuado, tal como un autoclave, por ejemplo a una presión de entre 100 y 1500 kPa (1 y 15 bares), por ejemplo 1300 kPa (13 bares).
Los grupos salientes adecuados, L, en la fórmula IId incluyen, por ejemplo, un grupo alquil- o aril-sulfoniloxi (tal como trifluorometanosulfoniloxi o tosilato) o halógeno (tal como cloro, bromo o yodo).
Los compuestos de fórmula IId en los que L es halógeno se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIe:
31
en la que R^{1}, R^{2}, p y a son como se definieron anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, con un agente de halogenación, y después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira si fuera necesario por medios convencionales. Los agentes de halogenación adecuados incluyen, por ejemplo, HCl, HBr, tribromuro de fósforo o cloruro de tionilo. Si se requiere, la halogenación se puede llevar a cabo en un disolvente inerte adecuado tal como diclorometano.
Los compuestos de la fórmula IId en los que L es un grupo alquil- o aril-sulfoniloxi se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula IIe con un ácido o anhídrido de ácido sulfónico tal como anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (anhídrido tríflico). La reacción se lleva a cabo adecuadamente en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, THF ó 1,2-dicloroetano, en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina o 4-dimetilaminopiridina. Se emplean adecuadamente temperaturas bajas, por ejemplo de entre -20 y 20ºC, y tal como aproximadamente 0ºC:
Los compuestos de fórmula IIb en los que m es 2, R^{3}' y R^{3a'} son hidrógeno y L^{2} es alquilo(C1-6) se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IId en la que L es un grupo saliente tal como un grupo triflato, con un compuesto de fórmula IIf:
32
en la que R^{3} y R^{3a} son como se definieron anteriormente en la presente memoria, R es alquilo(C1-6) y tms es un grupo trimetilsililo, en presencia de un catalizador de paladio, usando un método análogo al que se describe en J. Organic Chemistry 1991, 56(1) p261.
Alternativamente, un compuesto de fórmula IIa en la que m es 2 y R^{3'} y R^{3a'} son hidrógeno, se puede preparar por reducción de un compuesto de fórmula IIg:
33
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3a}, a y p son como se definieron anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, y después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales si fuera necesario.
Las condiciones adecuadas para la reducción del compuesto de fórmula IIg son análogas a las descritas anteriormente para la reducción del compuesto de fórmula IIb.
Los compuestos de fórmula IIg en los que R^{3} y R^{3a} son hidrógeno se pueden preparar sometiendo un compuesto de fórmula IIh:
34
en la que R^{1}, R^{2}, p y a son como se definieron anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, a una homologación de Amdt-Eistert, como se describe por ejemplo en H. Meier et al., Chem Int Ed. Engl., 1975, 14, 32, y después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales si fuera necesario.
\newpage
La reacción de homologación de Arndt-Eistert comprende:
i)
formación de cloruro de ácido (por ejemplo, usando (COCl)_{2}/\underbar{N},\underbar{N}-dimetilformamida/CH_{2}Cl_{2} a entre 0ºC y temperatura ambiente);
ii)
formación de diazocetona (por ejemplo, usando diazometano o TMS diazometano/éter dietílico/te- trahidrofurano a 0ºC-temperatura ambiente; y
iii)
redisposición de Wolff usando H_{2}O, y calor en presencia de un catalizador de Ag_{2}O.
Los compuestos de fórmula IIh se preparan adecuadamente por hidrólisis de un compuesto de fórmula IIb en el que m es 1 y L^{2} es alcoxi(C1-6). La hidrólisis se puede llevar a cabo adecuadamente usando un alcohol alquílico tal como metanol, en presencia de una base tal como hidróxido de sodio o de litio en un disolvente orgánico tal como THF. Se emplean adecuadamente para la hidrólisis temperaturas que oscilan desde temperaturas ambientales hasta temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de fórmula II en los que m es 1 y R^{3} y R^{3a} son hidrógeno también se pueden preparar, por ejemplo, por hidroformilación de un compuesto de fórmula IId como el definido anteriormente en la presente memoria. La reacción de hidroformilación se lleva a cabo adecuadamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IId con monóxido de carbono y un agente reductor tal como trioctilsilano o trietilsilano, en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio, que está combinado adecuadamente con un donador de electrones fuerte, tal como difenilfosfinopropano y una base tal como trietilamina. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, por ejemplo de aproximadamente 25 a aproximadamente 80ºC, por ejemplo aproximadamente 70ºC. La reacción se lleva a cabo opcionalmente a presión elevada en un recipiente de presión adecuado, tal como un autoclave, por ejemplo a una presión de entre 100 y 1500 kPa (1 y 15 bares), tal como aproximadamente 1300 kPa (13 bares). La reacción se lleva a cabo adecuadamente en presencia de un disolvente inerte tal como un disolvente aprótico polar, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsul-
fóxido.
Los compuestos de la fórmula II en los que m es 1, R^{3a} es hidrógeno y R^{3} es alquilo(C1-6) sustituido opcionalmente por R^{14} como se definió anteriormente en la presente memoria también se pueden preparar acoplando un compuesto de la fórmula IId, en el que L es un grupo saliente adecuado tal como triflato, con un compuesto de la fórmula IIg:
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35 
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en la que Pg es un grupo protector de hidroxi adecuado (por ejemplo terc-butilo) y R^{3''} es alquilo(1-5C) sustituido opcionalmente por R^{14}, y después de eso retirar el grupo protector Pg. La reacción se realiza adecuadamente en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio, por ejemplo acetato de paladio, que está combinado adecuadamente con un donador de electrones fuerte, tal como 1,3-(difenilfosfino)propano. La reacción se realiza adecuadamente en un disolvente o diluyente inerte tal como un disolvente aprótico polar, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo favorablemente a temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 80ºC. Después de la reacción de acoplamiento, el grupo protector se retira por medios convencionales, por ejemplo cuando Pg es un grupo alquilo por hidrólisis con ácido.
Los compuestos de fórmula III, IIc, IIe, IIf y IIg usados en los procedimientos anteriores son compuestos disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía, o se pueden preparar por procedimientos estándar conocidos en la técnica o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos por métodos convencionales, por ejemplo como ilustran los Ejemplos de la presente memoria. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula IIe se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 1:
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Esquema de Reacción 1
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en el que R^{1}, R^{2}, p y a son como se definieron anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, Pg es un grupo protector de hidroxi.
(i) reacción adecuadamente en un disolvente prótico inerte (tal como un alcanol, por ejemplo isopropanol), un disolvente aprótico (tal como dioxano) o un disolvente aprótico dipolar (tal como N,N-dimetilacetamida) en presencia de un ácido, por ejemplo, cloruro de hidrógeno gas en éter dietílico o dioxano, o ácido clorhídrico.
Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en uno de los disolventes inertes anteriores, convenientemente en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio. Las reacciones anteriores se llevan a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 150ºC, adecuadamente a o cerca de la temperatura de reflujo del disolvente de reacción.
(ii) la escisión de Pg se puede realizar bajo condiciones estándar para tales reacciones. Por ejemplo, cuando Pg es un grupo alcanoílo tal como acetilo, se puede escindir por calentamiento en presencia de una disolución metanólica de amoniaco.
(iii) escisión de Pg, bajo condiciones análogas a (ii).
(iv) acoplamiento de anilina bajo condiciones análogas a (iii).
Los compuestos de fórmula IIi son conocidos o se pueden preparar usando procedimientos conocidos para la preparación de compuestos análogos por procedimientos que se seleccionan de técnicas químicas estándar que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares, o técnicas que son análogas a los procedimientos descritos en los Ejemplos. Por ejemplo, las técnicas químicas estándar son como se describen en Houben Weyl. A modo de ejemplo, el compuesto de la fórmula IIj en el que el R^{1} es 7-metoxi, Lg es cloro y Pg es acetilo se puede preparar usando el procedimiento ilustrado en el Esquema de Reacción 2:
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Esquema de Reacción 2
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El Esquema de Reacción 2 puede ser generalizado por el experto para aplicarse a compuestos dentro de la presente memoria descriptiva que no estén ilustrados de manera específica (por ejemplo para introducir un sustituyente distinto a metoxi en la posición 7 en el anillo de quinazolina).
Los compuestos de la fórmula III en los que Z es O se pueden preparar usando métodos convencionales para la conversión de aminoácidos en amidas, por ejemplo usando el procedimiento ilustrado en el Esquema de Reacción 3
Esquema de Reacción 3
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en el que R^{4}, R^{5}, R^{5a}, R^{6}, R^{7} y q son como se definieron anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, Pg^{2} es un grupo protector de amino adecuado, por ejemplo terc-butoxicarbonilo.
También se pueden usar otras conversiones ácido a amida para preparar compuestos de la fórmula III, y son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, por acoplamiento de un ácido carboxílico de la fórmula IIIa, o un derivado reactivo del mismo, con una amina de la fórmula NHR^{5a}R^{5}, o una sal de la misma. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como un agente de acoplamiento peptídico adecuado, por ejemplo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) ó tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N,'N'-tetrametiluronio (TBTU); o una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de 1-[3-(dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, collidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un éster tal como acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 120ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
Por el término "derivado reactivo" del ácido carboxílico de la fórmula IIIa se quiere decir un derivado de ácido carboxílico que reaccionará con la amina de la fórmula NHR^{5a}R^{5} para dar la correspondiente amida. Un derivado reactivo adecuado de un ácido carboxílico de la fórmula IIIa es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol o N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo, una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como difenilfosforilazida; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo.
Los compuestos de la fórmula III en los que R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo heterociclilo monocíclico que contiene un grupo NH se pueden preparar, por ejemplo, por el procedimiento ilustrado en el Esquema de Reacción 4:
Esquema de Reacción 4
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en el que A es un grupo heterociclilo monocíclico que contiene un grupo NH anular, R^{4} es como se definió anteriormente en la presente memoria y boc es terc-butoxicarbonilo. Como se verá, se pueden usar grupos protectores alternativos para proteger los átomos de nitrógeno en el Esquema de Reacción 4.
Si se requiere, se pueden hacer modificaciones adicionales de grupos funcionales a los compuestos de fórmula IIIa o fórmula III (o la amida protegida con Pg^{2} formada después de la etapa 1 en el Esquema de Reacción 3) para dar compuestos adicionales de la fórmula III. Tales modificaciones de grupos funcionales son bien conocidas en la técnica, por ejemplo alquilación(C1-6) de un grupo hidroxi o amino con un agente de alquilación adecuado, como se ilustra en adelante en la presente memoria en los ejemplos, para dar, por ejemplo, un correspondiente sustituyente alcoxi(C1-6) o alquil(C1-6)amino.
Condiciones de Reacción para el Procedimiento (b)
Un grupo saliente adecuado, L, en el compuesto de fórmula IV es, por ejemplo, un grupo alquilo o arilsulfoniloxi (tal como mesilato, triflato o tosilato) o halógeno tal como cloro. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, collidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio. De manera general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente orgánico inerte tal como diclorometano, dicloroetano, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida. Adecuadamente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas en el intervalo de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 200ºC, convenientemente en o cerca del punto de ebullición del disolvente usado.
Preparación de los materiales de partida para el procedimiento (b)
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar por métodos convencionales, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIa como el descrito anteriormente, con un agente de halogenación (tal como cloruro de tionilo) o un ácido o anhídrido de ácido alquil- o arilsulfónico usando un procedimiento análogo al descrito anteriormente para la preparación de compuestos de la fórmula IId descritos anteriormente en la presente memoria. La preparación de compuestos de la fórmula IIa es como se describe anteriormente en la presente memoria. Alternativamente, un compuesto de fórmula IIa se puede preparar por la reducción de un compuesto de la fórmula II. Las condiciones de reacción adecuadas son bien conocidas, por ejemplo como se describe anteriormente en la presente memoria en relación con la reducción de un compuesto de fórmula IIb.
Condiciones de Reacción para el Procedimiento (c)
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo adecuadamente bajo condiciones análogas a las usadas para la preparación de compuestos de la fórmula III. Por ejemplo, el compuesto de fórmula V se acopla con la amina de la fórmula VI en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU). Alternativamente, se puede usar un agente de acoplamiento de carbodiimida tal como hidrocloruro de 1-[3-(dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada como se mencionó anteriormente en la presente memoria, tal como una base de amina orgánica, por ejemplo di-isopropiletilamina o N-metilmorfolina. La reacción se lleva a cabo adecuadamente en un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un disolvente halogenado o un disolvente aprótico dipolar como se definió anteriormente en la presente memoria. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 120ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura
ambiente.
Por el término "derivado reactivo" del ácido de la fórmula V se quiere decir un derivado de ácido carboxílico que reaccionará con la amina de la fórmula VI para dar la correspondiente amida. Los derivados reactivos adecuados de la función ácido carboxílico son como se describieron anteriormente en relación con la preparación de compuestos de la fórmula III.
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Preparación de los materiales de partida para el Procedimiento (c)
Los compuestos de la fórmula V se pueden preparar usando métodos convencionales, por ejemplo como se ilustra en el Esquema de Reacción 5:
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Esquema de Reacción 5
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en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3a}, R^{4}, R^{5}, R^{5a} R^{6}, R^{7}, a, m y p son como se definieron anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, y Lg^{1} es un grupo saliente adecuado, por ejemplo halógeno (tal como cloro), un grupo alquil o arilsulfoniloxi (tal como mesilato, triflato o tosilato).
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Notas para el Esquema de Reacción 5
Etapas (i) y (iii)
Condiciones análogas al procedimiento (a)
Etapa (ii): condiciones análogas al procedimiento (b). En la etapa (b) el ácido carboxílico de la fórmula Vc se puede proteger mediante un grupo protector de carboxi adecuado tal como alquilo(C1-4). El grupo protector se puede retirar después usando métodos convencionales, tal como hidrólisis alcalina.
Los compuestos de las fórmulas Vb y Vc se conocen o se pueden preparar usando técnicas convencionales o procedimientos análogos a los descritos en la técnica anterior o como se ilustra en los ejemplos de la presente memoria.
Condiciones de Reacción para el Procedimiento (d)
Las condiciones de aminación reductiva adecuadas son bien conocidas en la técnica, por ejemplo, como se describe en relación al procedimiento (a) de la presente memoria. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, que contiene un grupo NH (por ejemplo cuando R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo piperid-4-ilo) se hace reaccionar con un aldehído o cetona apropiado para dar un grupo N(alquilo) anular opcionalmente sustituido. Los aldehídos y cetonas apropiados serán evidentes, por ejemplo para la producción de aquellos derivados de quinazolina de la Fórmula I en los que Q^{a} contiene un N-metilo anular, el correspondiente compuesto que contiene un grupo N-H anular se puede hacer reaccionar con paraformaldehído o formaldehído acuoso en presencia de un agente reductor adecuado. De manera similar, para dar un grupo N(alquilo) anular opcionalmente sustituido se usa un aldehído o cetona adecuado, por ejemplo acetaldehído, propionaldehído, alcoxi(C1-4)acetaldehído, tal como metoxiacetaldehído, o acetona (para dar un grupo isopropilo).
Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un agente reductor hidruro, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino y aluminio tal como hidruro de litio y aluminio o, adecuadamente, un borohidruro de metal alcalino tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano y éter dietílico para los agentes reductores más potentes tales como hidruro de litio y aluminio, y, por ejemplo, cloruro de metileno o un disolvente prótico tal como metanol y etanol para los agentes reductores menos potentes tales como triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La reacción se realiza adecuadamente en condiciones ácidas en presencia de un ácido adecuado tal como cloruro de hidrógeno o ácido acético, también se puede usar un amortiguador para mantener el pH en el nivel deseado durante la reacción. Cuando el agente reductor es ácido fórmico la reacción se lleva a cabo convenientemente usando una disolución acuosa del ácido fórmico. La reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, -20 a 100ºC, tal como -10 a 50ºC, convenientemente, a o cerca de la temperatura ambiente.
Condiciones de reacción para el Procedimiento (e)
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente bajo condiciones de Mitsunobu. Las condiciones de Mitsunobu adecuadas son bien conocidas e incluyen, por ejemplo, la reacción en presencia de una fosfina terciaria adecuada y un di-alquilazodicarboxilato en un disolvente orgánico tal como THF, o, adecuadamente, diclorometano, y en el intervalo de temperatura de 0ºC a 100ºC, por ejemplo 0ºC a 60ºC, pero adecuadamente a o cerca de la temperatura ambiente. Una fosfina terciaria adecuada incluye, por ejemplo, tri-n-butilfosfina o particularmente tri-fenilfosfina. Un di-alquilazodicarboxilato adecuado incluye, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o adecuadamente azodicarboxilato de di-terc-butilo (DTAD). Los detalles de las reacciones de Mitsunobu están contenidos en Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656 y Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164.
Preparación de los materiales de partida para el procedimiento (e)
El compuesto de fórmula VII usado como material de partida se puede preparar, por ejemplo, mediante la escisión de un derivado de quinazolina de la fórmula I, en el que R^{1} es, por ejemplo, metoxi. La reacción de escisión se puede llevar a cabo convenientemente por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para tal transformación. Una reacción de escisión particularmente adecuada es el tratamiento de un derivado de quinazolina de la fórmula I en el que R^{1} es un grupo alcoxi(C1-6) con un haluro de metal alcalino tal como yoduro de litio o bromuro de magnesio en presencia de piridina (por ejemplo hidrocloruro de piridinio), o 2,4,6-collidina (2,4,6-trimetilpiridina). La reacción se lleva a cabo adecuadamente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 170ºC, particularmente a temperatura elevada, por ejemplo 120 a 170ºC, por ejemplo aproximadamente 130ºC.
Condiciones de reacción para el Procedimiento (f)
Un grupo saliente adecuado representado por L^{3} en el compuesto de la fórmula R^{1'}L^{3} es, por ejemplo, halógeno, tal como cloro o bromo. La reacción se realiza adecuadamente bajo condiciones análogas a las del procedimiento (b) descrito anteriormente en la presente memoria.
El derivado de quinazolina de la fórmula I se puede obtener a partir de los procedimientos anteriores en la forma de la base libre, o, alternativamente, se puede obtener en la forma de una sal, una sal de adición de ácido. Cuando se desea obtener la forma de base libre a partir de una sal del compuesto de la Fórmula I, la sal se puede tratar con una base adecuada, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o por tratamiento con amoniaco, por ejemplo usando una disolución metanólica de amoniaco tal como amoniaco 7N en metanol.
Los grupos protectores usados en los procedimientos anteriores se pueden elegir en general entre cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico experto como apropiados para la protección del grupo en cuestión, y se pueden introducir por métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden eliminar por cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o conocido por el químico experto, según sea apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos de manera que se efectúe la eliminación del grupo protector con la mínima alteración de otros grupos en cualquier lugar de la molécula.
A continuación se proporcionan ejemplos específicos de grupos protectores por conveniencia, en los que "inferior", como, por ejemplo, en alquilo inferior, significa que el grupo al cual se le aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. De manera similar, cuando se proporcionan a continuación ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores, éstos no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y de métodos de desprotección no específicamente mencionados está, por supuesto, dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o arilalifático que forma ésteres o de un silanol que forma ésteres (conteniendo preferiblemente dicho alcohol o silanol 1-20 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo(1-12C) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo y terc-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo y isobutoximetilo); grupos aciloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquil inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo) y grupos alquenilo(C2-6) (por ejemplo, alilo). Los métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, escisión catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo).
Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos [alcanoil inferior]oxialquilo (por ejemplo pivaloiloximetilo); grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo metilideno) y grupos bencilideno y bencilideno sustituido.
Los métodos apropiados para la eliminación de grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotolíticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo. Por ejemplo un grupo protector terc-butoxicarbonilo puede ser retirado de un grupo amino por una hidrólisis catalizada por ácido usando ácido trifluoroacético.
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Se remite al lector a Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, de J. March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para una orientación general sobre las condiciones de reacción y reactivos, y a Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, de T. Green et al., también publicado por John Wiley & Son, para una orientación general sobre los grupos protectores. Se apreciará que ciertos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir por reacciones de sustitución aromática estándar o generar por modificaciones de grupos funcionales convencionales, bien antes o bien inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales están incluidos en el aspecto de los procedimientos de la invención. Por ejemplo, convirtiendo un derivado de quinazolina de la fórmula I en otro derivado de quinazolina de la fórmula I como se menciona en los procedimientos descritos anteriormente. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts la introducción de un grupo alcanoílo(C2-6) en un grupo NH haciendo reaccionar la quinazolina de fórmula I con un haluro de alcanoílo(C2-6), o mediante un acoplamiento de amida usando condiciones análogas a las del procedimiento (c); la introducción de un grupo alquil(C1-6)sulfonilo en un grupo NH haciendo reaccionar la quinazolina de fórmula I con un haluro de alquil(C1-6)sulfonilo; y la introducción de un grupo halógeno. Una modificación funcional particular útil en la presente invención es la alquilación de un grupo NH en un derivado de quinazolina de la fórmula I para introducir, por ejemplo, un grupo R^{4}. La alquilación se puede conseguir usando un agente de alquilación adecuado, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de amino a alquilamino, por ejemplo, un haluro de alquilo o haluro de alquilo sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo(C1-6) o un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo(C1-6) sustituido, convenientemente en presencia de una base adecuada tal y como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en un disolvente o diluyente inerte adecuado tal y como se ha definido anteriormente en la presente memoria y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 10 a 140ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente. Una reacción de alquilación conveniente adicional, adecuada para introducir, por ejemplo, un grupo alquilo R^{4} en un derivado de quinazolina de la fórmula I es mediante una reacción de aminación reductiva adecuada con el correspondiente aldehído o cetona. Por ejemplo, para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I
en los que R^{4} es metilo, el compuesto correspondiente de fórmula I que contiene un grupo N-H se puede hacer reaccionar con formaldehído en presencia de un agente reductor adecuado. Un agente reductor adecuado y las condiciones de reacción son como se describió anteriormente en relación al procedimiento (a).
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Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácido, se puede obtener, por ejemplo, por reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado usando un procedimiento convencional.
Como se menciona anteriormente en la presente memoria, algunos de los compuestos acordes con la presente invención pueden contener uno o más centros quirales, y por tanto pueden existir como estereoisómeros (por ejemplo cuando R^{6} y R^{7} no son los mismos). Los estereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, p.ej., cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser aislados por separación de un racemato, por ejemplo por cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diastereoisómeros pueden ser aislados por separación debido a las diferentes propiedades físicas de los diastereoisómeros, por ejemplo, por cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía por desorción súbita. Alternativamente, se pueden preparar estereoisómeros particulares por síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales bajo condiciones que no causarán racemización o epimerización, o por derivatización, con un reactivo quiral. Cuando se aísla un estereoisómero específico, se aísla adecuadamente sustancialmente exento de otros estereoisómeros, por ejemplo, conteniendo menos de 20%, particularmente menos de 10% y más particularmente menos de 5% en peso de otros estereoisómeros.
En la sección anterior que se refiere a la preparación del derivado de quinazolina de la Fórmula I, la expresión "disolvente inerte" se refiere a un disolvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de una manera que afecte de manera adversa al rendimiento del producto deseado.
Los expertos en la materia apreciarán que, con objeto de obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y, en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas individuales del procedimiento mencionadas anteriormente en el presente documento se pueden efectuar en un orden diferente, y/o las reacciones individuales se pueden efectuar en una fase diferente de la ruta global (es decir, se pueden efectuar las transformaciones químicas sobre intermedios diferentes a los asociados anteriormente en el presente documento con una reacción particular).
Ensayos Biológicos
Las actividades inhibitorias de los compuestos se evaluaron en ensayos de proteína tirosina cinasa no basados en células, así como en ensayos de proliferación basados en células, antes de evaluar su actividad in vivo en estudios de Xenoinjerto.
a) Ensayos de fosforilación de la proteína tirosina cinasa
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la fosforilación de un sustrato polipeptídico que contiene tirosina por la enzima tirosina cinasa EGFR.
Se clonaron fragmentos intracelulares recombinantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (números de accesión X00588, X03363 y L07868 respectivamente) y se expresaron en el sistema baculovirus/Sf21. Se prepararon lisados de estas células por tratamiento con tampón de lisis en hielo (ácido N-2-hidroxietilpiperizina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 1%, MgCl_{2} 1,5 mM, ácido etilenglicol-bis(\beta-aminoetileter) N',N',N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, más inhibidores de proteasa, y después se aclararon por centrifugación.
La actividad de la cinasa constitutiva de estas proteínas recombinantes se determinó por su capacidad de fosforilar un péptido sintético (constituido por un copolímero aleatorio de Ácido Glutámico, Alanina y Tirosina en la relación de 6:3:1). Específicamente, se recubrieron inmunoplacas Maxisorb^{TM} de 96 pocillos con péptido sintético (0,2 \mug de péptido en 200 \mul de una solución salina tamponada con fosfato (PBS) e incubada a 4ºC durante una noche). Las placas se lavaron en HEPES 50 mM, pH 7,4, a temperatura ambiente para retirar cualquier exceso de péptido sintético sin unir. Las actividades de EGFR ó erbB2 se evaluaron por incubación en placas recubiertas de péptido durante 20 minutos a temperatura ambiente en HEPES 100 mM, pH 7,4, a temperatura ambiente, trifosfato de adenosina (ATP) a concentración Km para la enzima respectiva, MnCl_{2} 10 mM, Na_{3}V0_{4} 0,1 mM, DL-ditiotreitol (DTT) 0,2 mM, Triton X-100 al 0,1%, con el compuesto de ensayo en DMSO (concentración final de 2,5%). Las reacciones se terminaron mediante la retirada de los componentes líquidos del ensayo seguido del lavado de las placas con PBS-T (suero salino tamponado con fosfato con Tween 20 al 0,5%).
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El producto fosfo-peptídico, inmovilizado, de la reacción fue detectado por métodos inmunológicos. En primer lugar, las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con anticuerpos primarios anti-fosfotirosina que fueron creados en el ratón (4G10 de Upstate Biotechnology). Después de un lavado extenso, las placas se trataron con anticuerpos secundarios de oveja anti-ratón conjugados con Peroxidasa de Rábano Picante (HRP) (NXA931 de Amersham) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de un lavado adicional, se midió colorimétricamente la actividad de HRP en cada pocillo de la placa usando cristales de sal diamónica de 2,2'-Azino-di-[3-etilbenzotiazolina-sulfonato(6)] (ABTS^{TM} de Roche) como sustrato.
La cuantificación del desarrollo del color y por lo tanto la actividad enzimática se consiguió mediante la medición de la absorbancia a 405 nm en una lectora de microplacas de Molecular Devices ThermoMax. La inhibición de la cinasa para un compuesto dado se expresó como un valor de IC_{50}. Este fue determinado mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la fosforilación en este ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los valores de control positivos (vehículo más ATP) y negativos (vehículo menos ATP).
b) Ensayo de proliferación de células KB dirigida por EGFR
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la proliferación de células KB (carcinoma naso-faríngeo humano obtenidas de la American Type Culture Collection (ATCC)).
Se cultivaron células KB en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía suero de cuero cabelludo fetal al 10%, glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2}. Se recogieron las células de los matraces usando Tripsina/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA). La densidad de células se midió usando un hemocitómetro, y la viabilidad se calculó usando una disolución de azul tripán antes de ser sembradas a una densidad de 1,25x10^{3} células por pocillo de una placa de 96 pocillos en DMEM que contenía suero tratado con carbón vegetal al 2,5%, glutamina 1 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en 7,5% de CO_{2} y se dejó sedimentar durante 4 horas.
Después de la adhesión a la placa, las células se tratan con o sin EGF (concentración final de 1 ng/ml) y con o sin compuesto a un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido (DMSO) (0,1% final) antes de la incubación durante 4 días. Después del periodo de incubación, el número de células se determinó por adición de 50 \mul de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (patrón de 5 mg/ml) durante 2 horas. Después se retiró la disolución de MTT inclinando la placa, se golpeó suavemente la placa para secarla y se disolvieron las células tras la adición de 100 \mul de DMSO.
La absorbancia de las células solubilizadas se leyó a 540 nm usando un lector de microplacas ThermoMax de Molecular Devices. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor de IC_{50}. Este fue determinado mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la proliferación. El intervalo de proliferación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más EGF) y negativo (vehículo menos EGF).
c) Ensayo de fosforilación celular de EGFR
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la fosforilación de EGFR en células KB (carcinoma naso-faríngeo humano obtenidas de la American Type Culture Collection (ATCC).
Se cultivaron células KB en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía suero de cuero cabelludo fetal al 10%, glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2}. Se recogieron las células de los matraces usando Tripsina/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA). La densidad de células se midió usando un hemocitómetro, y la viabilidad se calculó usando una disolución de azul tripán antes de ser sembradas a una densidad de 2x10^{5} células por pocillo de una placa de 6 pocillos en DMEM que contenía suero tratado con carbón vegetal al 2,5%, glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en 7,5% de CO_{2} y se dejó sedimentar durante 72 horas.
Después del periodo de incubación de 72 horas, el suero purificado que contenía los medios se sustituyó después con medio libre de suero (DMEM que contenía glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales) y se incubó a 37ºC en 7,5% de CO_{2} durante 72 horas. Después de este periodo de incubación, las células fueron tratadas con o sin compuesto a un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido (DMSO) (0,1% final) en DMEM libre de suero. Después de la incubación durante 1,5 horas a 37ºC en 7,5% de CO_{2}, las células fueron tratadas con EGF (concentración final de 1 \mug/ml) e incubadas a 37ºC en 7,5% de CO_{2} durante 3 minutos. Después se retiró el medio y se lavaron las células dos veces en baño de hielo de suero salino tamponado con fosfato antes de la lisis de las células con 1ml de tampón de lisis en baño de hielo que contenía NaCl_{2} 120 mM, HEPES 25 mM, pH 7,6, B-Glicerofosfato 5 mM, MgCl_{2} 2,5 mM, EGTA 1 mM, EDTA 0,2 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM, Triton X-100 al 1%, NaF 100 mM, DTT 1 mM, PMSF 1 mM, 10 \mug/ml de Leupeptina y 10 \mug/ml de Benzamidina. Los lisados fueron centrifugados en una microfuga a 13000 rpm durante 15 minutos y los sobrenadantes se tomaron antes del análisis por Elisa sandwich.
Se recubrieron inmunoplacas Nunc Maxisorb F96 con anticuerpo de captura de EGFR (sc-120, Santa Cruz Biotechnology, Inc.) por incubación a una concentración de 0,16 \mug/ml en 100 \mul de tampón carbonato/bicarbonato 50 mM, pH 9,6. Se incubaron las placas a 4ºC durante una noche con una acción de agitación suave. Después de la incubación durante una noche, las placas se lavaron extensamente con PBS que contenía Tween al 0,05% antes de bloquear con Superblock (Pierce). Después se añadieron 100 \mul de lisado a cada pocillo y se incubó durante una noche a 4ºC antes de un lavado extenso con PBS que contenía Tween al 0,05%.
Después la EGFR inmovilizada fue sondada con un anticuerpo conjugado con HRP anti-fosfotirosina (4G10, Upstate Biotechnology Inc.) a una dilución de 1 en 800 en PBS que contenía Tween al 0,05% más 0,5% de albúmina de suero bovino. Después de un lavado adicional, la actividad de HRP en cada pocillo de la placa se midió colorimétricamente usando Tetrametilbencidina (TMB) de Bushranger (Roche Applied Sciences) en tampón fosfato-citrato-perborato que contenía DMSO al 10% como sustrato. Esta reacción fue detenida por la adición de 100 ul de H_{2}SO_{4} 1M después de 12 minutos y cuantificada por medida de la absorbancia a 450 nm usando un lector de microplacas ThermoMax de Molecular Devices.
La inhibición de la fosforilación de EGFR para un compuesto dado se expresó como un valor IC_{50}. Este fue determinado mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la fosforilación en este ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más EGF) y negativo (vehículo menos EGF).
d) Ensayo de células con fosfo-erbB2 clon 24
Este ensayo de inmunofluorescencia de punto final mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la fosforilación de erbB2 en una línea celular derivada de MCF7 (carcinoma de mama) que se generó por transfección de células MCF7 con el gen erbB2 de longitud completa usando métodos estándar para dar una línea celular que sobreexpresa la proteína erbB2 de tipo salvaje de longitud completa (de aquí en adelante células "Clon 24").
Se cultivaron células clon 24 en Medio de Crecimiento (medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) exento de rojo fenol que contenía suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM y 1,2 mg/ml de G418) en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2} a 37ºC. Se recogieron las células de matraces T75 lavando una vez en PBS (suero salino tamponado con fosfato, pH 7,4, Gibco No. 10010-015) y se recogieron usando 2 ml de una disolución de Tripsina (1,25 mg/ml)/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA) (0,8 mg/ml). Se resuspendieron las células en Medio de Crecimiento. La densidad de células se midió usando un hemocitómetro y la viabilidad se calculó usando una disolución de azul tripán antes de ser diluidas adicionalmente en Medio de Crecimiento y sembradas a una densidad de 1x10^{4} células por pocillo (en 100 ul) en placas de 96 pocillos de fondo transparente (Packard, No. 6005182).
3 días después, se retiró el Medio de Crecimiento de los pocillos y se reemplazó por 100 ul de Medio de Ensayo (DMEM exento de rojo fenol, glutamina 2 mM, 1,2 mg/ml de G418) bien con o bien sin compuesto inhibidor de erbB. Se devolvieron las placas al incubador durante 4 h y después se añadieron 20 \mul de una disolución de formaldehído al 20% en PBS a cada pocillo, y se dejó la placa a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta disolución fijativa se retiró con una pipeta multicanal, se añadieron 100 \mul de PBS a cada pocillo y después se retiraron con una pipeta multicanal, y después se añadieron 50 \mul de PBS a cada pocillo. Después se sellaron las placas y se almacenaron durante hasta 2 semanas a 4ºC.
La inmunotinción se realizó a temperatura ambiente. Los pocillos se lavaron una vez con 200 \mul de PBS/Tween 20 (preparada añadiendo 1 sobrecito de polvo seco de PBS/Tween (Sigma, No. P3563) a 1 L de H_{2}O doblemente destilada) usando un lavador de placas, después se añadieron 200 \mul de Solución Bloqueante (leche descremada seca Marvel (Nestle) al 5% en PBS /Tween 20) y se incubó durante 10 minutos. La Solución Bloqueante se retiró usando un lavador de placas y se añadieron 200 \mul de Triton X-100/PBS al 0,5% para permeabilizar las células. Después de 10 minutos, la placa se lavó con 200 \mul de PBS/Tween 20 y después se añadieron 200 \mul de Solución Bloqueante una vez más y se incubó durante 15 minutos. Después de la retirada de la Solución Bloqueante con un lavador de placas, se añadieron a cada pocillo 30 \mul de anticuerpo policlonal IgG de conejo anti-fosfo ErbB2 (epítopo fosfo-Tyr 1248, SantaCruz, No. SC-12352-R), diluido 1:250 en Solución Bloqueante, y se incubó durante 2 horas. Después se retiró esta solución de anticuerpo primario de los pocillos usando un lavador de placas seguido de dos lavados con 200 \mul de PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. Después se añadieron a cada pocillo 30 \mul de anticuerpo secundario de cabra IgG anticonejo Alexa-Fluor 488 (Molecular Probes, No. A-11008), diluido 1:750 en Solución Bloqueante. A partir de entonces, donde fue posible, se protegieron las placas de la exposición a la luz, en esta fase sellándolas con cinta de respaldo negra. Las placas se incubaron durante 45 minutos, y después la solución de anticuerpo secundario se retiró de los pocillos seguido de dos lavados con 200 ul de PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. Después se añadieron 100 \mul de PBS a cada placa, se incubaron durante 10 minutos y después se retiraron usando un lavador de placas. Después se añadieron 100 \mul más de PBS a cada placa y después, sin incubación prolongada, se retiraron usando un lavador de placas. Después se añadieron 50 \mul de PBS a cada pocillo y las placas se volvieron a sellar con cinta de respaldo negra y se almacenaron durante hasta 2 días a 4ºC antes del análisis.
La señal de fluorescencia en cada pocillo se midió usando un Acumen Explorer Instrument (Acumen Bioscience Ltd.), un lector de placas que se puede usar para cuantificar rápidamente rasgos de imágenes generadas por barrido con láser. El instrumento se ajustó para medir el número de objetos fluorescentes por encima de un valor umbral prefijado, y esto proporcionó una medida del estado de fosforilación de la proteína erbB2. Los datos de fluorescencia de respuesta a la dosis obtenidos con cada compuesto fueron exportados a un paquete de software adecuado (tal como Origin) para realizar un análisis de ajuste de curvas. La inhibición de la fosforilación de erbB2 se expresó como un valor de IC_{50}. Este fue determinado mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la señal de fosforilación de erbB2.
e) Ensayo de Xenoinjerto In vivo
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir el crecimiento de un tumor LoVo (adenocarcinoma colorrectal obtenido del ATCC) en ratones suizos atímicos hembra (Alderley Park, genotipo nulnu).
Se criaron ratones suizos atímicos hembra (genotipo nulnu) y se mantuvieron en Alderley Park en aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Se alojaron los ratones en una instalación protectora con ciclos de luz/oscuridad de 12 h y se proveyeron de alimentos y agua esterilizados ad libitum. Todos los procedimientos fueron realizados sobre ratones de al menos 8 semanas de edad. Se establecieron xenoinjertos de células tumorales LoVo (adenocarcinoma colorrectal obtenido del ATCC) en el flanco trasero de ratones donadores mediante inyecciones subcutáneas de 1x10^{7} células cultivadas recientemente en 100 \mul de medio libre de suero por animal. En el día 5 post-implante, se distribuyeron aleatoriamente los ratones en grupos de 7 antes del tratamiento con el compuesto o vehículo control, que se administró una vez al día a 0,1 ml/10 g de peso corporal. El volumen del tumor se evaluó dos veces a la semana mediante mediciones con un calibre Vernier bilateral, usando la fórmula (longitud x anchura) x \surd(longitud x anchura) x (\pi/6), donde longitud fue el diámetro más largo a través del tumor, y anchura fue la perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento desde el comienzo del estudio se calculó por comparación de los cambios medios en el volumen del tumor para los grupos de control y los tratados, y la significancia estadística entre los dos grupos se evaluó usando un test t de Student.
f) Ensayo de inhibición del canal de potasio codificado por hERG
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la corriente de cola que fluye a través del canal de potasio codificado por el gen humano relacionado con eter-a-go-go (hERG). Los compuestos de ensayo que son activos en el ensayo hERG pueden dar lugar a cambios del ECG (electrocardiograma) in vivo. Por consiguiente, se prefiere que los compuestos sean inactivos o sólo débilmente activos en el ensayo hERG.
Se cultivaron células del riñón embrionario humano (HEK) que expresan el canal codificado por hERG en Medio Eagle Mínimo Esencial (EMEM; Sigma-Aldrich, número de catálogo M2279), suplementado con suero de cuero cabelludo fetal al 10% (Labtech International; número de producto 4-101-500), suplemento libre de suero M1 al 10% (Egg Technologies; número de producto 70916) y 0,4 mg/ml de Geneticina G418 (Sigma-Aldrich; número de catálogo G7034). Uno o dos días antes de cada experimento, las células fueron despegadas de los matraces de cultivo tisular con Accutase (TCS Biologicals) usando métodos de cultivo tisular estándar. Después se pusieron sobre cubreobjetos de vidrio descansando en los pocillos de una placa de 12 pocillos y se cubrieron con 2 ml del medio de crecimiento.
Para cada célula registrada, se colocó un cubreobjetos de vidrio que contenía las células en el fondo de una cámara Perspex que contenía solución de baño (véase más adelante) a temperatura ambiente (\sim20ºC). Esta cámara se fijó a la plataforma de un microscopio de contraste de fases, invertido. Inmediatamente después de colocar el cubreobjetos en la cámara, se perfundió solución de baño en la cámara desde un reservorio alimentado por gravedad durante 2 minutos a una velocidad de \sim 2 ml/min. Después de este tiempo, se detuvo la perfusión.
Una pipeta patch hecha de vidrio de borosilicato (GC120F, Harvard Apparatus), que usaba un émbolo de micropipeta P-97 (Sutter Instrument Co.), se llenó con solución para pipeta (véase más adelante). La pipeta se conectó a la plataforma principal del amplificador de pinzamiento zonal (Axopatch 200B, Axon Instruments) mediante un alambre de plata/cloruro de plata. La plataforma de tierra se conectó al electrodo de tierra. Este consistía en un alambre de plata/cloruro de plata encastrado en 3% de agar constituido con cloruro de sodio al 0,85%.
La célula se registró en la configuración celular entera de la técnica de pinzamiento zonal. Después de la conexión'', que se hizo a un potencial basal de -80 mV (ajustado por el amplificador), y un ajuste apropiado de controles de resistencia y capacitancia en serie, se usó un software de electrofisiología (Clampex, Axon Instruments) para fijar un potencial basal (-80 mV) y para entregar un protocolo de voltaje. Este protocolo se aplicó cada 15 segundos y consistió en una etapa de 1 s a +40 mV seguido de una etapa de 1 s a -50 mV. La respuesta de corriente a cada protocolo de voltaje impuesto fue filtrada en paso bajo por el amplificador a 1 kHz. Después, la señal filtrada fue adquirida, en línea, digitalizando esta señal analógica del amplificador con un convertidor analógico a digital. Después, la señal digitalizada fue capturada en un ordenador que ejecutaba el software Clampex (Axon Instruments). Durante el potencial basal y la etapa a +40 mV la corriente fue muestreada a 1 kHz. Después la velocidad de muestreo se fijó a 5 kHz para el resto del protocolo de voltaje.
Las composiciones, pH y osmolaridad de la solución baño y pipeta se tabulan a continuación.
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La amplitud de la corriente de cola del canal de potasio codificado por hERG después de la etapa de +40 mV a -50 mV se registró en línea mediante el software Clamper (Axon Instruments). Después de la estabilización de la amplitud de la corriente de cola, se aplicó a la celda la solución baño que contenía el vehículo para la sustancia de ensayo. Suponiendo que la aplicación del vehículo no tenía efecto significativo sobre la amplitud de la corriente de cola, se construyó después una curva del efecto acumulativo de la concentración para el compuesto.
El efecto de cada concentración de compuesto de ensayo fue cuantificado expresando la amplitud de la corriente de cola en presencia de una concentración dada de compuesto de ensayo como porcentaje del de en presencia de vehículo.
La potencia del compuesto de ensayo (IC_{50}) se determinó ajustando los valores de porcentaje de inhibición que constituyen la concentración-efecto a una ecuación Hill de cuatro parámetros usando un paquete de ajuste de datos estándar. Si el nivel de inhibición visto a la concentración más alta de ensayo no excedió de 50%, no se produjo ningún valor de potencia y se citó un valor de porcentaje de inhibición a esa concentración.
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Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como se esperaba, en general la actividad poseída por los compuestos de la Fórmula I se puede demostrar a las siguientes concentraciones o dosis en uno o más de los ensayos anteriores (a), (b), (c) y (d):
Ensayo (a):- IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-1 \muM;
Ensayo (b):- IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-5 \muM;
Ensayo (b):- IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-5 \muM;
Ensayo (d):- IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,01-5 \muM;
Ensayo (e):- actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día;
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No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable en el Ensayo (e) a la dosis efectiva para los compuestos ensayados de la presente invención. De acuerdo con esto, no se esperan efectos toxicológicos adversos cuando un compuesto de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, se administre en los intervalos de dosificación definidos a continuación en la presente memoria.
A modo de ejemplo, usando el Ensayo (a) (para la inhibición de la fosforilación de la proteína tirosina cinasa EGFR) y el Ensayo (b) el ensayo de las células KB descritos anteriormente, los compuestos representativos descritos en los Ejemplos de la presente memoria dieron los resultados de IC_{50} mostrados a continuación en la Tabla A:
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TABLA A
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Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas para chupar, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, pomadas, geles o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa u oleosa, estéril, para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo del anfitrión tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación propuesta para administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más propiamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1a 30 mg) compuesta con una apropiada y conveniente cantidad de excipientes que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un derivado de quinazolina de la fórmula I variará naturalmente según la naturaleza y gravedad de las dolencias, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, según principios de medicina bien conocidos.
En el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I para fines terapéuticos o profilácticos se administrará generalmente de tal modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, dada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, en particular en forma de comprimidos. Típicamente, las formas farmacéuticas unitarias contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g de un compuesto de esta invención.
Los autores de la invención han encontrado que los compuestos de la presente invención poseen propiedades antiproliferativas, tales como propiedades anticancerosas, que se cree que surgen de su actividad inhibitoria de la tirosina cinasa receptora de la familia erbB, particularmente la inhibición de la tirosina cinasa (erbB1) receptora EGF. Además, ciertos de los compuestos acordes con la presente invención poseen sustancialmente mejor potencia contra la tirosina cinasa receptora EGF, que contra otras enzimas tirosina cinasas, por ejemplo erbB2. Tales compuestos poseen suficiente potencia contra la tirosina cinasa receptora EGF para que se puedan usar en una cantidad suficiente para inhibir la tirosina cinasa receptora EGF, mientras que demuestran poca, o significativamente menor, actividad contra otras enzimas tirosina cinasas tales como erbB2. Tales compuestos son susceptibles de ser útiles para la inhibición selectiva de la tirosina cinasa receptora EGF y son susceptibles de ser útiles para el tratamiento eficaz de, por ejemplo, tumores dirigidos por EGF.
Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o dolencias médicas mediadas, solo o en parte, por tirosina cinasas receptoras erbB (especialmente tirosina cinasa receptora EGF), es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibitorio de la tirosina cinasa receptora erbB en un animal de sangre caliente necesitado de tal tratamiento. Por tanto, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de células malignas caracterizado por la inhibición de uno o más de la familia erbB de tirosina cinasas receptoras. Particularmente, los compuestos de la invención se pueden usar para producir un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico y/o antiinvasivo mediado solo o en parte por la inhibición de las tirosina cinasas receptoras erbB. Particularmente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de aquellos tumores, particularmente tumores sólidos, que sean sensibles a la inhibición de una o más de las tirosina cinasas receptoras erbB, tales como tirosina cinasas receptoras EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente tirosina cinasas receptoras EGF) que están implicadas en las etapas de transducción de señales que dirigen la proliferación y supervivencia de estas células tumorales. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la psoriasis, hiperplasia prostática benigna (BPH), aterosclerosis y restenosis y/o cáncer proporcionado un efecto antiproliferativo, particularmente en el tratamiento de cánceres sensibles a las tirosina cinasas receptoras erbB. Tales tumores benignos o malignos pueden afectar a cualquier tejido, e incluyen tumores no sólidos tales como leucemia, mieloma múltiple o linfoma, y también tumores sólidos, por ejemplo cánceres del conducto biliar, de huesos, vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval.
Según este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
Según un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Así, según este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que sean sensibles a la inhibición de tirosina cinasas receptoras erbB, tales como tirosina cinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que dirigen la proliferación de células tumorales.
Un método para la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de uno o más de la familia erbB de tirosina cinasas receptoras, tales como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que sean sensibles a la inhibición de tirosina cinasas receptoras erbB, tales como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la provisión de un efecto inhibitorio de la tirosina cinasa EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR).
Un método para proporcionar un efecto inhibitorio de una tirosina cinasa EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR) puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente
memoria.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la provisión de un efecto inhibitorio de la tirosina cinasa EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR).
Según un rasgo adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la provisión de un efecto inhibitorio selectivo de la tirosina cinasa EGFR.
Un método para proporcionar un efecto inhibitorio selectivo de la tirosina cinasa EGFR puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la provisión de un efecto inhibitorio selectivo de la tirosina cinasa EGFR.
Por un "efecto inhibitorio selectivo de la tirosina cinasa EGFR" se quiere decir que el derivado de quinazolina de la Formula I es más potente contra la tirosina cinasa receptora EGF que lo es contra otras cinasas. En particular, algunos de los compuestos acordes con la invención son más potentes contra la tirosina cinasa receptora EGF que lo son contra otras tirosina cinasas tal como otras tirosina cinasas receptoras erbB, tal como erbB2. Por ejemplo, un inhibidor selectivo de la cinasa EGFR acorde con la invención es al menos 5 veces, particularmente al menos 10, más particularmente al menos 100 veces más potente contra la tirosina cinasa receptora EGF que lo es contra la tirosina cinasa erbB2, determinado a partir de los valores IC_{50} relativos en ensayos adecuados. Por ejemplo, comparando el valor IC_{50} del ensayo celular de fosforilación de EGFR (ensayo (c) anterior, una medida de la actividad inhibitoria de la tirosina cinasa EGFR) con el valor IC_{50} del ensayo celular fosfo-erbB2 Clon 24 (una medida de la actividad inhibitoria de la tirosina cinasa erb-B2) para un compuesto de ensayo dado como los descritos anterior-
mente.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de las vías biliares, óseo, de vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de próstata, renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval).
Un método para tratar un cáncer (por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de las vías biliares, óseo, de vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de próstata, renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de las vías biliares, óseo, de vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de próstata, renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval).
Como se mencionó anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo de, entre otras cosas, el huésped tratado, la ruta de administración y la gravedad de la enfermedad que se trata.
El tratamiento antiproliferativo/efecto inhibitorio de la tirosina cinasa definido anteriormente en la presente memoria se puede aplicar como una única terapia o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo, cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores descendentes de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, niloutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasteride;
(iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de las metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno urocinasa);
(iv) inhibidores de la función de factores de crecimiento, por ejemplo dichos inhibidores incluyen anticuerpos frente a factores de crecimiento, anticuerpos frente a receptores de factores de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesilo transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina cinasa de la familia EGFR tales como ^{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento celular antiendotelial vascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);
(vi) agentes que causan daño vascular, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y
WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii) métodos de terapia génica, que incluyen por ejemplo propuestas para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, métodos de GDEPT (tratamiento de profármacos enzimáticos dirigidos a los genes) tales como las que utilizan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima bacteriana nitrorreductasa y métodos para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia génica de multirresistencia a fármacos; y
(ix) métodos de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo métodos ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, métodos para disminuir la anergia de células T, métodos que utilizan células inmunitarias transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocinas, métodos que utilizan líneas celulares tumorales transfectadas con citocinas y métodos que utilizan anticuerpos anti-
idiotípicos.
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Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de asociación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de administración descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de administración homologado.
Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se ha definido anteriormente en la presente memoria y un agente antitumoral adicional como se ha definido anteriormente en la presente memoria para el tratamiento conjunto del cáncer.
Aunque los compuestos de la Fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para el uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de las tirosina proteincinasas receptoras erbB. Así, son útiles como patrones farmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
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La invención será ilustrada ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se exprese de otro modo:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio o sulfato de sodio anhidros; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4.000 Pascales; 4,5-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía significa cromatografía instantánea en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se llevó a cabo en placas de gel de sílice;
(iv) en general, el curso de las reacciones fue seguido de TLC y/o LCMS (espectroscopía de masas acoplada a cromatografía de líquidos) analítica, y los tiempos de reacción se dan para ilustración solamente;
(v) los productos finales presentaron datos satisfactorios de espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN) y/o espectros de masas;
(vi) los rendimientos se dan para ilustración solamente y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo de los procesos diligente; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
(vii) cuando se dan, los datos NMR están en la forma de valores delta para protones de diagnóstico principal, dados en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a la frecuencia de operación del aparato de NMR usado (300 ó 400 MHz), usando dimetilsulfóxido de perdeuterio (DMSO-d_{6}) como disolvente a menos que se indique de otro modo; se utilizaron las abreviaturas siguientes: s, singulete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; a, ancho;
(viii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se usan unidades y símbolos del SI;
(ix) las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v)
(x) los espectros de masas (MS) se ejecutaron usando un LC-MS de electropulverización Waters o Micromass en modo ión positivo o negativo; se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se indican los iones que indican la masa principal y, a menos que se exprese de otro modo, el ión de masa citado es (MH)^{+};
(xi) donde se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo previo, las cantidades usadas son la relación milimolar equivalente a las usadas en el ejemplo previo;
(xii) se han utilizado las abreviaturas siguientes:
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina
DMF
N,N-dimetilformamida;
DMSO
dimetilsulfóxido;
DTAD
azodicarboxilato de di-terc-butilo
EtOAc
acetato de etilo
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
NMP
N-metilpirrolidinona
THF
tetrahidrofurano.
(xiii) Las columnas SCX y NH_{2} usadas para purificar compuestos en los ejemplos son cartuchos para la extracción en fase sólida que contienen diversos sorbentes diferentes unidos a sílice. Las columnas NH_{2} están funcionalizadas con una cadena lateral de aminopropilo que las hace una resina de intercambio aniónico débil (pKa 9,8). Las columnas SCX están funcionalizadas con una cadena lateral de ácido bencenosulfónico que las hace una resina de intercambio catiónico fuerte (véase Handbook of Sorbent Extraction Technology (ISBN 0-9616096-0-5)); y
(xiv) donde la forma disponible en el mercado o derivada de la bibliografía del material de partida aminoácido usado en los ejemplos era una sal, se generó la base libre mediante el uso de una columna SCX. Se cargó una disolución de la sal en metanol en una columna SCX y se lavó con metanol. Después se eluyó la columna con disolución metanólica saturada de amoniaco. Se combinaron fracciones apropiadas y se evaporaron para proporcionar la forma de base libre que se usó como tal sin purificación adicional.
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(xv) donde los ejemplos se refieren a una purificación por LCMS preparativa (sistema ácido estándar) se usaron las condiciones siguientes:
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Las fracciones deseadas se reunieron y se evaporaron a sequedad. Los sólidos resultantes se secaron a peso constante, a alto vacío, a 60ºC durante 12 horas para proporcionar el compuesto deseado como la base libre.
(xiv) donde los ejemplos se refieren a una purificación por LCMS preparativa (sistema básico estándar) se usaron las condiciones siguientes:
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Las fracciones deseadas se reunieron y se evaporaron a sequedad. Al residuo resultante se le añadió tolueno y el disolvente se evaporó de nuevo a sequedad. Esta etapa se repitió y los sólidos resultantes se secaron a peso constante, a alto vacío, a 60ºC durante 12 horas para proporcionar el compuesto deseado como la base libre.
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Ejemplo 1 N^{2}-({4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metilglicinamida 
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Se agitó una mezcla de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído (200 mg, 0,60 mmol), N-metilglicinamida (80 mg, 0,90 mmol) y tamices moleculares de 3 \ring{A} en ácido acético al 5% en diclorometano (12 ml) y a ella se le añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (192 mg, 0,90 mmol) a lo largo de 0,5 horas. Después de la adición final la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, se absorbió sobre una columna SCX, se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco 7N en metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron. El material resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con mezclas crecientemente polares de metanol/cloruro de metileno (2/98 a 5/95) para dar el producto del título (140 mg, 57%) como un sólido blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,28 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,22 (s, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,36 (s a, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 8,44 (s, 2H), 9,79 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 404.
El material de partida 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído se preparó como sigue:
Una suspensión de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-hidroxi-7-etoxiquinazolina (800 mg, preparada como se describe en el Ejemplo de Referencia 2 de la solicitud de patente internacional WO 03/82831 en cloruro de metileno (150 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió piridina (1,5 ml). Después se añadió gota a gota anhídrido tríflico (507 \mul) y la disolución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 18 horas la mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a presión reducida. Después los residuos se trituraron con cloruro de metileno para dar trifluorometanosulfonato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo como un sólido blanco, que se recogió por filtración y se secó (880 mg, 79%);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 4,13 (s, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 11,7 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 452.
Un recipiente de alta presión se cargó con trifluorometanosulfonato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo (10 g, 22,1 mmol), acetato de paladio (II) (700 mg, 3,12 mmol), trietilamina (7,6 ml, 54,5 mmol), 1,3-bis difenilfosfinopropano (1,46 g, 3,54 mmol), trioctilsilano (13,2 ml, 29,4 mmol) y N,N-dimetilformamida (110 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC en una atmósfera de monóxido de carbono (1300 kPa) durante 3 horas. Se enfrió la mezcla y la capa inferior de N,N-dimetilformamida se separó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en metanol, se filtró, se lavó con isohexano y se secó para dar 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído (3,0 g, 41%) como un sólido naranja pálido;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 4,07 (s, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,51 (t, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,45 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 332.
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Ejemplo 2 N^{2}-({4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metil-D-alaninamida
47
Se acopló 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con N^{2}-metil-D-alaninamida (descrita en 108732-07-6P. J. Med. Chem., 1995 38(21), 4244), usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,21 (d, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,25 (q, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 7,11 (s a, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,29 (dt, 1H), 7,39 (s a, 1H), 5,57 (m, 2H), 8,43 (m, 2H), 9,79 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 418.
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Ejemplo 3 N^{2}-({4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metil-L-alaninamida
48
Se acopló 4-[3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con N^{2}-metil-L-alaninamida (55988-12-0P. J. Med. Chem., 1995 38(21), 4244) usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,21 (d, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,25 (q, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 7,11 (s a, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,29 (dt, 1H), 7,39 (s a, 1H), 5,57 (m, 2H), 8,43 (m, 2H), 9,79 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 418.
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Ejemplo 4 N^{2}-({4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metil-L-serinamida
49
Se acopló 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con N^{2}-metil-L-serinamida (166186-98-7P. J. Med. Chem., 1995, 38(21), 4244) usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar el producto del título;
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Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 2,31 (s, 3H), 3,26 (t, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,86 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,50 (t, 1H), 7,15 (s a, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,29 (dt, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,50 (dt, 1H), 7,56 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,77 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 434.
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Ejemplo 5 N^{2}-({4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-D-alaninamida 
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50 
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Se acopló 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con D-alaninamida usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,22 (d, 3H), 2,38 (s a, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,06 (s a, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,42 (s a, 1H), 7,55 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,82 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 404.
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Ejemplo 6 N^{2}-({4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)glicinamida 
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51 
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Se acopló 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con glicinamida usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 2,55 (s a, 1H), 3,16 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,14 (s a, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,41 (s a, 1H), 7,51 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,84 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 390.
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Ejemplo 7 N^{2}-({4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2},O-dimetil-L-serinamida 
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52 
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Se acopló 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con N^{2},O-dimetil-L-serinamida usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 2,28 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,42 (t, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,52(m, 3H), 8,37 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,83 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M-H)^{-} 446.
La N^{2},O-dimetil-L-serinamida usada como material de partida se preparó como sigue:
Se lavó hidruro de sodio (2,1 g, 52,4 mmol) con isohexano en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano (20 ml) y la suspensión se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió lentamente una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-O-metil-L-serina (material de partida obtenido, por ejemplo, convirtiendo la sal de diciclohexilamina en la base libre como se describió anteriormente en el preámbulo a los Ejemplos) (2,5 g, 11,4 mmol) y agua (41 \mul, 2,28 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación durante 20 minutos y se añadió lentamente sulfato de dimetilo (3,3 ml, 35,3 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas y se trató con hidróxido de amonio concentrado (15 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas más, después se acidificó con ácido clorhídrico 2M, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Los residuos se disolvieron en metanol, se absorbieron sobre una columna NH_{2}, se lavaron con metanol y se eluyeron con amoniaco 7N en metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar N-(terc-butoxicarbonil)-N,O-dimetil-L-serina (1,5 g, 56%) como un aceite incoloro, viscoso;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}, 100ºC) 1,40 (s, 9H), 2,77 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 4,51 (m, 1H).
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La N-(terc-butoxicarbonil)-N,O-dimetil-L-serina (1,5 g, 6,43 mmol) y trietilamina (0,99 ml, 7,07 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se enfriaron a entre -15 y -17ºC. Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (0,68 ml, 7,07 mmol) seguido de hidróxido de amonio concentrado (12 ml). La mezcla se agitó a entre 0 y 5ºC durante 2 horas. Se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio y se separaron las capas. La capa acuosa se reextrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Los residuos se disolvieron en dioxano (10 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en metanol, se absorbió sobre una columna SCX, se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco 7N en metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar N^{2},O-dimetil-L-serinamida (576 mg, 68%) como un sólido blanco, cristalino;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,92 (s a, 1H); 2,21 (s, 3H); 2,98 (t, 1H); 3,21 (s, 3H); 3,37 (m, 2H); 7,07 (s a, 1H); 7,30 (s a, 1H).
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Ejemplo 8 N^{2}-({4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2},O-dimetil-D-serinamida 
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Se acopló 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con N^{2},O-dimetil-D-serinamida usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 2,28 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,42 (t, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,52(m, 3H), 8,37 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,83 (s, 1H);
Espectro de masas: (M-H)^{-} 446.
El material de partida N^{2},O-dimetil-D-serinamida se preparó como sigue:
Se disolvió N-(terc-butoxicarbonil)-D-serina (5,0 g, 54,4 mmol) en acetona (100 ml) y se añadieron óxido de plata (I) (19,8 g, 85,3 mmol) y yoduro de metilo (12,1 ml, 85,3 mmol). Después de 10 minutos se formó un gel y se añadió más acetona hasta que se agitó la mezcla. La mezcla se agitó durante una noche, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con cloruro de metileno para dar N-terc-butoxicarbonil)-O-metil-D-serinato de metilo (2,07 g, 36%) como un aceite incoloro;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,37 (s, 9H), 3,22 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 7,12 (d, 1H).
El N-terc-butoxicarbonil)-O-metil-D-serinato de metilo (2,0 g, 85,7 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (40 ml) y agua (20 ml) y se añadió hidróxido de litio monohidrato (1,8 g, 42,9 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida para retirar la mayor parte del tetrahidrofurano y después se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. La disolución se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar N-(terc-butoxicarbonil)-O-metil-D-serina (1,9 g, 100%) como un aceite incoloro;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,37 (s, 9H), 3,23 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 12,60 (s a, 1H).
La N^{2},O-dimetil-D-serinamida se preparó metilando N-(terc-butoxicarbonil)-O-metil-D-serina usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 7 para la metilación de N-(terc-butoxicarbonil)-O-metil-L-serina, para dar N-(terc-butoxicarbonil)-N,O-dimetil-D-serina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}, 100ºC) 1,40 (s, 9H), 2,77 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 4,51 (m, 1H).
La N-(terc-butoxicarbonil)-N,O-dimetil-D-serina se convirtió en la correspondiente amida, seguido de la retirada del grupo protector del nitrógeno usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 7 para la preparación de N^{2},O-dimetil-L-serinamida, para dar N^{2},O-dimetil-D-serinamida;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,92 (s a, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,98 (t, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 7,07 (s a, 1H), 7,30 (s a, 1H).
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Ejemplo 9 N^{2}-({4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2},O-dimetil-L-homoserinamida 
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\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con N^{2},O-dimetil-L-homoserinamida de manera análoga a la de la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2},O-dimetil-L-homoserinamida;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,91 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,27 (t, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 7,07 (s a, 1H), 720 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,38 (s a, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,77 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 462.
La N^{2},O-dimetil-L-homoserinamida usada como material de partida se preparó metilando N-(terc-butoxicarbonil)-O-metil-L-homoserina usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 7 para la metilación de N-(terc-butoxicarbonil)-O-metil-L-serina, para dar N-(terc-butoxicarbonil)-N,O-dimetil-L-homoserina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}, 100ºC) 1,40 (s, 9H), 1,91 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 4,44 (m, 1H).
La N-(terc-butoxicarbonil)-N,O-dimetil-L-homoserina se convirtió en la correspondiente amida, seguido de la retirada del grupo protector del nitrógeno usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 7 para la preparación de N^{2},O-dimetil-L-serinamida, para dar N^{2},O-dimetil-L-homoserinamida;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,58 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,80 (s a, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,84 (dd, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 6,93 (s a, 1H), 7,27 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]piperidin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con 3-amino-piperidin-2-ona (preparada convirtiendo hidrocloruro de 3-amino-piperidin-2-ona en la forma de base libre) usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,54 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 273 (s a, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,84 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,53 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,80 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 430.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidin-2-ona
57
3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]piperidin-2-ona (160 mg, 0,37 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 10), para-formaldehído (112 mg, 3,72 mmol) y sulfato de magnesio (90 mg, 0,74 mmol) se agitaron en metanol (15 ml) y se añadió cianoborohidruro de sodio (94 mg, 1,49 mmol). La mezcla se calentó a 50ºC durante 1,5 horas, se enfrió, se filtró y se concentró a presión reducida. El material resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con mezclas crecientemente polares de metanol/cloruro de metileno (2/98 a 5/95) para dar el producto del título (101 mg, 61%) como un sólido blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,77 (m, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,29 (dd, 1H), 3,95 (s, 5H), 7,18 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,40 (s a, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,76 (s, 1H);
Espectro de masas: (M+H)^{+} 444.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]pirrolidin-2-ona
58
Se acopló 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con 3-amino-pirrolidin-2-ona (Synthesis, 1978, 615) usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,79 (m, 1H); 2,36 (m, 2H); 3,14 (m, 1H); 3,22 (m, 2H); 3,90 (d, 1H); 3,95 (d, 1H); 3,98 (s, 3H); 7,21 (s, 1H); 7,28 (dt, 1H); 7,48 (dt, 1H); 7,55 (dt, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,79 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-pirrolidin-2-ona
59
Se metiló 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]-pirrolidin-2-ona (preparada como se describe en el Ejemplo 12) por reacción con para-formaldehído en presencia de cianoborohidruro de sodio, usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10 para dar el compuesto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 2,06 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,49 (t, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,94 (m, 4H), 7,20 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,84 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 430.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 14 N^{2}-({4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2},O-dimetil-L-serinamida
60
Se acopló 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con N^{2},O-dimetil-L-serinamida (preparada como se describe en el Ejemplo 7) usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} + CD_{3}COOD) 2,25 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,41 (t, 1H), 3,65-3,90 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,40(m, 1H), 7,70-7,85 (m, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,53 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 448.
El material de partida 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído se preparó como sigue:
Se hizo reaccionar 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ol (descrito en la patente de EE.UU. 5.770.599, Ejemplo 1) con anhídrido tríflico usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, para dar trifluorometanosulfonato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 4,14 7,51 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 11,13 (s, 3H), (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 452; (M-H)^{-} 450.
El trifluorometanosulfonato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-etoxiquinazolin-6-ilo se redujo en una atmósfera de monóxido de carbono usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, para dar 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 4,03 (s, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,73-7,90 (m, 1H), 8,08-8,22 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 10,42 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 332; (M-H)^{-} 330.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 N^{2}-({4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metil-D-alaninamida
61
Se acopló 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con N^{2}-metil-D-alaninamida usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título;
\global\parskip1.000000\baselineskip
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1, 18 (d, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,20-3,35 (m, 1H + H_{2}O), 3,68 (q, 2H); 3,93 (s, 3H), 7,10 (s a, 1H), 7,20 (s, 1H); 7,32-7,50 (m, 2H), 7,70-7,85 (m, 1H), 8,05-8,15 (m, 1H), 8,43 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 9,70 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 418.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-4-carboxamida
62
Se disolvió ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}me-
til)(metil)amino]piperidina-4-carboxílico (280 mg, 0,49 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N, N',N'-tetrametiluronio (278 mg, 0,73 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (425 \mul, 2,44 mmol). Después de unos minutos, se añadió cloruro de amonio (39 mg, 0,73 mmol) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera (x2), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con 2% de metanol en diclorometano para dar un sólido blanco;
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 573.
Este se agitó en cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (15 ml) durante 2 horas, se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en metanol, se absorbió sobre una columna Isolute SCX, se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco en metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para dar el producto del título (110 mg, 48%);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6} + D_{2}O) 1,77 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,64 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,92 (s, 3H); 7,16 (s, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,49 (m, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,38 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 473.
El ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-4-carboxílico usado como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con ácido 4-amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino)piperidina-4-carboxílico;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,39 (s, 9H); 1,70 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 3,43 (m, 4H); 3,76 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 7,19 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,55 (t, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 9,78 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 560.
Se hizo reaccionar el ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]piperidina-4-carboxílico con para-formaldehído usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 11 para dar ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-4-carboxílico;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,39 (s, 9H); 1,80 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 3,18 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,94 (s, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,56 (t, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 9,73 (s, 1H); 12,70 (s a, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 574.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 4-[((4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il)metil)(metil)amino]-1-metilpiperidina-4-carboxamida
63
Se hizo reaccionar 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-4-carboxamida (Ejemplo 16) con paraformaldehído usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 11 para dar 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpiperidina-4-carboxamida;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,80 (m, 2H); 2,03-2,17 (m, 10H); 2,66 (m, 2H); 3,64 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 7,08 (s, 1H); 7,17 (m, 2H); 7,30 (t, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,57 (m, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,68 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 487.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-glicoloilpiperidina-4-carboxamida
64
Se añadió trietilamina (360 \mul, 2,58 mmol) a una suspensión agitada, enfriada (0ºC) de 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-piperidina-4-carboxamida (300 mg, 0,63 mmol) (Ejemplo 16) en NMP (5 ml). Después se añadió gota a gota cloruro de acetoxiacetilo (100 \mul, 0,93 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente a lo largo de un periodo de 2 horas. Después esto se repartió entre una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar acetato de 2-{4-(aminocarbonil)-4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetilo como una película seca (250 mg).
Espectro de masas: (M+H)^{+} 573.
Este se disolvió en amoniaco 7M en metanol (5 ml) y se dejó reposar durante una noche. La disolución resultante se evaporó a sequedad y los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con amoniaco 7M en metanol/cloruro de metileno (16/84). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron. Los residuos se trituraron con éter dietílico para dar el producto del título como un sólido blanco (191 mg, 57%);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,70-1,90 (m, 2H), 1,96-2,06 (d, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,05-3,24 (m, 1H), 3,15 (d, 1H), 3,54-3,68 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,97-4,10 (m, 3H), 4,40 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 3H), 7,43-7,57 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,67 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 531.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-(2-hidroxietil)piperidina-4-carboxamida
65
Se añadió 2-bromoetanol (47 \mul, 0,66 mmol) a una suspensión agitada de 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-4-carboxamida (250 mg, 0,53 mmol) (Ejemplo 16) y carbonato de potasio anhidro (150 mg, 1,08 mmol) en 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno (Sulfolane) (5 ml). La mezcla se calentó a 90ºC durante 3 horas y se repartió entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se evaporó. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con amoniaco 7M en metanol/cloruro de metileno (16/84). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron hasta una espuma. Esta se trituró con éter dietílico para dar el producto del título como un sólido blanco (43 mg, 16%);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6} + CD_{3}COOD) 2,13-2,21 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,26-2,33 (m, 2H), 3,13-3,17 (t, 2H), 3,17-3,25 (m, 2H), 3,42-3,49 (m, 2H), 3,71-3,77 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,58-7,63 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,39 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 517.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N,1-dimetilpiperidina-4-carboxamida
66
Se disolvió ácido 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpiperidina-4-carboxílico (50 mg, 0,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N', N'-tetrametiluronio (59 mg, 0,15 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (89 \mul, 0,51 mmol). Después de unos minutos, se añadió hidrocloruro de metilamina (10 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se absorbió sobre una columna Isolute SCX, se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco en metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con 5% de amoniaco 7N en metanol/diclorometano, para dar el producto del título (40 mg, 77%) como un sólido blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,82 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,13 (m, 8H); 2,65 (m, 5H); 3,60 (s, 2H); 3,94 (s, 3H); 7,18 (s, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,58 (m, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,73 (s, 1H); 9,68 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 501.
El ácido 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpiperidina-4-carboxílico usado como material de partida se preparó como sigue:
El ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-4-carboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 16) se desprotegió tratando el compuesto con cloruro de hidrógeno en dioxano, usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 7 para dar ácido 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-4-carboxílico;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6} + CD_{3}COOD) 2,06 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 3,04 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,75 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 7,21 (s, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,54 (m, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,42 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 474.
Se hizo reaccionar el ácido 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-4-carboxílico con paraformaldehído usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 11 para dar ácido 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpiperidina-4-carboxílico;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6} + CD_{3}COOD) 2,04 (m, 2H); 2,17 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,45-2,55 (m, 3H + DMSO); 2,68 (m, 2H); 3,06 (m, 2H); 3,72 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,57 (t, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,42 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 488.
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Ejemplo 21 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N,N,1-trimetilpiperidina-4-carboxamida 
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67 
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Se acopló ácido 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpiperidina-4-carboxílico (Ejemplo 20) con hidrocloruro de dimetilamina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 20 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}, 100ºC) 1,93 (m, 2H); 2,17 (m, 10H); 2,72 (m, 2H); 3,09 (s, 6H); 3,72 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 7,19 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,60 (s a, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,42 (s a, 1H); 9,40 (s a, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 514.
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Ejemplo 22 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-isopropilpiperidina-4-carboxamida 
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68 
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Se calentó hidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(clorometil)-7-metoxi-quinazolin-4-amina (Ejemplo 62, preparación de materiales de partida) (200 mg, 0,52 mmol), 1-isopropil-4-(metilamino)piperidina-4-carboxamida (113 mg, 0,57 mmol) y carbonato de potasio (157 mg, 1,13 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (5 ml) a 80ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se absorbió sobre una columna SCX, se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco 3,5M en metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con mezclas crecientemente polares de metanol/diclorometano (2/98-5/95) para dar el producto del título (37 mg, 14%);
\newpage
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 0,94 (d, 6H); 1,77 (m, 2H); 2,18 (m, 7H); 2,62 (m, 1H); 2,72 (m, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,53 (m, 2H); 8,35 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 9,69 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 515.
La 1-isopropil-4-(metilamino)piperidina-4-carboxamida usada como material de partida se preparó como sigue:
Se puede desproteger 1-bencil-4-(metilamino)piperidina-4-carboxamida (J Med Chem., 1998, 41(25), 5084) por hidrogenación usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 74 para dar 4-(metilamino)piperidina-4-carboxamida; Espectro ^{1}H NMR: 1,35 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 1,93 (s a, 1H); 2,06 (s, 3H), 2,59 (m, 2H); 2,71 (m, 2H); 6,81 (s, 1H); 7,14 (s, 1H).
Se calentó a reflujo 4-(metilamino)piperidina-4-carboxamida (250 mg, 1,59 mmol), carbonato de potasio (264 mg, 1,91 mmol) y 2-bromopropano (0,179 ml, 1,91 mmol) en acetonitrilo (10 ml) durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con amoniaco en metanol/diclorometano (90/10) para dar 1-isopropil-4-(metilamino)piperidina-4-carboxamida (153 mg, 48%) como un sólido blanco.
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 0,92 (d, 6H); 1,45 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 1,86 (s, 1H); 2,06 (s, 3H); 2,38 (m, 4H); 2,59 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,15 (s, 1H).
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Ejemplo 23 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-(2-metoxietil)piperidina-4-carboxamida 
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69 
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Se acopló hidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(clorometil)-7-metoxiquinazolin-4-amina con 1-(2-metoxietil)-4-(metilamino)piperidina-4-carboxamida usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 22 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6} + CD_{3}COOD) 1,93 (m, 2H); 2,13 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,44 (m, 2H); 2,69 (t, 2H); 2,97 (m, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,49 (t, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 7,19 (s, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,57 (t, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,42 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 531.
La 1-(2-metoxietil)-4-(metilamino)piperidina-4-carboxamida usada como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló 4-carbamoil-4-metilaminopiperidina con éter 2-bromoetilmetílico usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 22 para dar 1-(2-metoxietil)-4-(metilamino)piperidina-4-carboxamida como un sólido blanco cristalino;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,44 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,89 (s, 1H); 2,05 (s, 3H); 2,28-2,44 (m, 6H); 3,21 (s, 3H); 3,38 (t, 2H); 6,84 (s, 1H); 7,16 (s, 1H).
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Ejemplo 24 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]-N-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida
70
Se acopló ácido 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico con metilamina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 20 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) \delta 0,82 (t, 3H); 1,70-1,88 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 2H), 2,50-2,80 (m, 5H), 3,20-3,45 (m, 2H), 3,70-3,85 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,41 (s, 2H), 9,61 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 502.
El material de partida, ácido 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}metil)(etil)amino]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, se preparó como sigue:
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con ácido 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-carboxílico usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar ácido 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,62-1,74 (m, 2H), 1,92-2,03 (m, 2H), 3,46-3,56 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,76-3,85 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 1H), 7,43-7,57 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,81 (s a, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 461.
Se añadió HCl 1M en éter dietílico (1,4 ml) a una suspensión agitada de ácido 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (0,66 g, 1,43 mmol), acetaldehído (1,6 ml, 28,6 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (0,34 g, 2,83 mmol) en metanol (10 ml). Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,36 g, 5,71 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 40ºC durante 4 horas. Después la mezcla de reacción se filtró y se evaporó. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con amoniaco 7M en metanol/cloruro de metileno (16784). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron. La goma resultante se trituró con éter dietílico para dar ácido 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico como un sólido blanco (440 mg, 63%);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) \delta 0,79 (t, 3H), 1,71-1,84 (m, 2H), 2,07-2,11 (d, 2H), 2,67-2,76 (q, 2H), 3,23-3,33 (t, 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 3,89-3,95 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,52-7,57 (dd, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,41 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 489.
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Ejemplo 25 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida 
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71 
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Se acopló ácido 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico con hidrocloruro de metilamina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 20 para dar el producto del título:
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) \delta1,73-1,90 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,67 (d, 3H), 3,23-3,47 (m, 2H + H_{2}O), 3,58 (s, 2H), 3,73-3,90 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,70 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 488.
El material de partida, ácido 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico se preparó como sigue:
Se acopló ácido 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico con paraformaldehído usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 11 para dar ácido 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,70-1,89 (m, 2H), 2,05-2,19 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,10-3,60 (m, 2H + H_{2}O), 3,70 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,40-7,60 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,76 (s a, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 475.
\newpage
Ejemplo 26 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (Procedimiento (c))
Se acopló ácido 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 25) con cloruro de amonio usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título:
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6} + CD_{3}COOD) 1,70-1,90 (m, 2H + CDH_{2}COOH), 2,00-2,17 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,10-7,35 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 2H), 837 (s, 1H), 8,43 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 474.
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Ejemplo 27 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-ciclopropanocarboxamida 
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72 
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Se acopló ácido 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]ciclopropanocarboxílico con cloruro de amonio usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,07 (s, 4H); 2,28 (s, 3H); 3,83 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 7,08 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,52 (m, 2H); 8,31 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,77 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 430.
El ácido 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]ciclopropanocarboxílico usado como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con ácido 1-aminociclopropanocarboxílico usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar ácido 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]ciclopropanocarboxílico;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 0,90-1,00 (m, 2H); 1,10-1,20 (m, 2H); 3,93 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 7,14 (s, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,40-7,55 (m, 2H); 8,29 (s, 1H); 8,40 (s, 1H);.
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 417.
Se hizo reaccionar ácido 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]ciclopropanocarboxílico con paraformaldehído usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 11 para dar ácido 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]ciclopropanocarboxílico;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,08 (m, 2H); 1,21 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,08 (s, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,52 (m, 2H); 8,21 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,73 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 431.
\newpage
Ejemplo 28 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N-metilciclopropanocarboxamida 
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73 
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Se acopló ácido 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 27) con hidrocloruro de metilamina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 20 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 0,90-1,15 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,63 (d, 3H); 3,75 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,40-7,60 (m, 2H); 7,80 (m, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,70 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 444.
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Ejemplo 29 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{1},N^{2}-dimetil-D-alaninamida 
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74 
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Se acopló N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-metil-D-alanina con hidrocloruro de metilamina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 20 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,61 (d, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,66 (d, 3H); 3,31 (c, 1H); 3,64 (d, 1H); 3,73 (d, 1H); 3,97 (s, 3H); 7,22 (s, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,82 (m, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,76 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 432.
La N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-metil-D-alanina usada como material de partida se preparó como sigue: se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con N-metil-D-alanina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-metil-D-alanina; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,30 (d, 3H); 2,34 (s, 3H); 3,47 (c, 1H); 3,81 (d, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 7,19 (s, 1H); 7,27 (t, 1H); 7,49 (m, 2H); 8,37 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,86 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 419.
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Ejemplo 30 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{1},N^{1},N^{2}-trimetil-D-alaninamida 
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75 
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Se suspendió N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-metil-D-alanina (100 mg, 0,24 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 29), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida (69 mg, 0,36 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (48 mg, 0,36 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). Se añadió N-metilmorfolina (121 mg, 1,19 mmol) seguido de hidrocloruro de dimetilamina (29 mg, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (5/95) para dar el producto del título (10 mg);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,15 (d, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,82 (s, 3H); 3,03 (s, 3H); 3,66 (d, 1H); 3,73 (d, 1H); 3,83 (c, 1H); 3,94 (s, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,56 (m, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,77 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+Na)^{+} 468.
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Ejemplos 31 a 39
(Procedimiento (c))
Los compuestos de la fórmula:
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76 
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en la que el grupo NR^{5}R^{5a} es como se muestra en la Tabla 1 a continuación, se prepararon acoplando la sal hidrocloruro de una amina de la fórmula NHR^{5}R^{5a} usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 20 para dar el compuesto del título.
TABLA 1
77
78 
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Ejemplo 39 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]ciclopent-3-eno-1-carboxamida
79
Se acopló ácido 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]ciclopent-3-eno-1-carboxílico con cloruro de amonio usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 2,09 (s, 3H); 2,58 (d, 2H); 2,88 (d, 2H); 3,51 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 5,69 (s, 2H); 7,21 (s, 2H); 7,31 (t, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,58 (t, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 9,75 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 456.
El ácido 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]ciclopent-3-eno-1-carboxílico usado como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con ácido 1-aminociclopent-3-enocarboxílico usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar ácido 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]ciclopent-3-eno-1-carboxílico;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 2,63 (d, 2H); 2,93 (d, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 5,68 (s, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,27 (t, 1H); 7,50 (m, 2H); 8,45 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 10,09 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 443.
Se metiló ácido 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]ciclopent-3-eno-1-carboxílico por reacción con paraformaldehído usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 11 para dar 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]ciclopent-3-eno-1-carboxílico;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 2,21 (s, 3H); 2,62 (d, 2H); 2,99 (d, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 5,71 (s, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,52 (m, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,77 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 457.
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Ejemplos 40 y 41
(Cis) (1s,3R,4S)-1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-3,4-dihidroxiciclopentanocarboxamida; y (trans) (1r,3R,4S)-1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}me- til)(metil)amino]-3,4-dihidroxiciclopentanocarboxamida 
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80 
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Se añadió 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]ciclopent-3-eno-1-carboxamida (100 mg, 0,22 mmol, Ejemplo 39) en acetona (3 ml) a tetróxido de osmio (10 \mul de una disolución al 2,5% en peso en agua) y N-metilmorfolina (28 mg, 0,24 mmol) en agua (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con 5% de amoniaco 3,5N en metanol/diclorometano para dar, en orden de elución, Isómero 1 (cis) (1s,3R,4S)-1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-3,4-dihidroxiciclopentanocarboxamida (48 mg, 45%) como un sólido blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,98 (dd, 2H); 2,14 (m, 5H); 3,53 (s, 2H); 3,94 (m, 5H); 4,52 (d, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,54 (m, 3H); 8,41 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 9,76 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 490; y
Isómero 2 (trans) (1r,3R,4S-1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-3,4-dihidroxiciclopentanocarboxamida (32 mg, 30%) como un sólido blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,92 (dd, 2H); 2,13 (m, 5H); 3,62 (s, 2H); 3,87 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,45 (d, 2H); 7,05 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,31 (m, 2H); 7,26 (m, 2H); 8,42 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,75 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 490.
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Ejemplo 42 N^{3}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-\beta-alaninamida
81
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con \beta-alaninamida usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 2,15 (s a, 1H); 2,28 (t, 2H); 2,78 (t, 2H); 3,82 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 6,83 (s a, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,49 (m, 3H); 8,35 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,80 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 403.
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Ejemplo 43 N^{3}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{3}-metil-\beta-alaninamida
82
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con N^{3}-metil-\beta-alaninamida usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 2,27 (s, 3H); 2,33 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,94 (s, 3H); 6,88 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,25 (dt, 1H); 7,48 (m, 3H); 8,35 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,80 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 418.
La N^{3}-metil-\beta-alaninamida usada como material de partida se preparó como sigue:
Se metiló N-(terc-butoxicarbonil)-\beta-alanina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 7 para dar N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-\beta-alanina-
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,37 (s, 9H); 2,30 (t, 2H); 2,75 (s, 3H); 3,32 (t, 2H).
La N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-\beta-alanina se convirtió en una amida y se desprotegió usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 7 para dar N^{3}-metil-\beta-alaninamida;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 2,16 (t, 2H); 2,24 (s, 3H); 2,61 (t, 2H), 6,68 (s a, 1H); 7,31 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-(2-cianoetil) glicinamida
83
Se acopló N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-cianoetil)glicina con cloruro de amonio usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 2,84 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,27 (s, 2H); 3,93 (s, 2H); 4,07 (s, 3H); 7,32 (s, 2H); 7,39 (m, 2H); 7,59 (t, 1H); 7,66 (t, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,80 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 443.
La N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-ciano-etil)glicina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con N-(2-cianoetil)glicina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-cianoetil)glicina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 2,70 (t, 2H); 3,04 (t, 2H); 3,40 (s, 2H); 3,95 (m, 5H); 7,20 (s, 1H); 7,27 (t, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,55 (t, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,69 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 444.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 N^{2}-butil-N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)glicinamida
84
Se acopló N-butil-N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)glicina con cloruro de amonio usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 0,82 (t, 3H); 1,27 (m, 2H); 1,47 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 3,02 (s, 2H); 3,74 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,50 (t, 1H); 7,58 (t, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 9,74 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 446.
La N-butil-N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)glicina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con N-butilglicina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar N-butil-N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)glicina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 0,83 (t, 3H); 1,27 (m, 2H); 1,46 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,33 (s, 2H); 3,95 (s, 5H); 7,20 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,55 (m, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 9,82 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-(2-morfolin-4-iletil)-L-alaninamida
85
Se acopló N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-morfolin-4-iletil)-L-alanina con cloruro de amonio usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,18 (d, 3H); 2,28 (m, 4H); 2,38 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,60 (m, 2H); 3,42 (c, 1H); 3,48 (m, 4H); 3,76 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 7,08 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,71 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 517.
La N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-morfolin-4-iletil)-L-alanina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con (2-morfolin-4-iletil)amina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]metil}quinazolin-4-amina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 2,14 (s a, 1H); 2,31 (m, 4H); 2,42 (t, 2H); 2,66 (t, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,85 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 7,21 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,54 (t, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,77 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 446.
86
Se disolvió N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]metil}quinazolin-4-amina (200 mg, 0,45 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió trietilamina (0,075 ml, 0,54 mmol). Se añadió gota a gota O-trifluorometanosulfonil-D-lactato de etilo (135 mg, 0,54 mmol) (Journal of the American Chemical Society, 125(14), 4166-4173; 2003) en diclorometano (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con 2,5% de metanol/diclorometano para dar un aceite amarillo (230 mg). Este se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (5 ml), agua (2,5 ml) y metanol (unas gotas) y se añadió hidróxido de litio monohidrato (75 mg, 1,79 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 2N, se concentró, se disolvió en metanol y se absorbió sobre una columna Isolute SCX. Después de lavar con metanol, el producto se eluyó con amoniaco 7N en metanol. Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y evaporaron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con mezclas crecientemente polares de amoniaco 7N en metanol/diclorometano (12/88-15/85) para dar N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-morfolin-4-iletil)-L-alanina (154 mg, 66%) como una espuma blanca. Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,28 (d, 3H); 2,31 (m, 5H); 2,46 (m, 1H); 2,79 (m, 2H); 3,49 (m, 4H); 3,57 (c, 1H); 3,86 (d, 1H); 3,91 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 7,19 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,55 (m, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 9,74 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 518.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil}-N^{2}-(2-pirrolidin-1-iletil)-L-alaninamida 
\vskip1.000000\baselineskip
87 
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Se acopló N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-L-alanina con cloruro de amonio usando un procedimiento análogo a la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,18 (d, 3H); 1,60 (m, 4H); 2,35 (m, 4H); 2,60 (m, 4H); 3,40 (c, 1H); 3,75 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,70 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 501.
La N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-L-alanina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con (2-pirrolidin-1-iletil)amina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-{[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]metil}quinazolin-4-amina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,66 (m, 4H); 2,40 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,67 (t, 2H); 3,85 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 7,21 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,51 (m, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,78 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 430.
La N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-{[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]metil}-quinazolin-4-amina se acopló con O-trifluorometanosulfonil-D-lactato de etilo y se hidrolizó usando un método análogo a los descritos para las etapas equivalentes en el Ejemplo 46 para dar N({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-L-alanina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,27 (d, 3H); 1,83 (m, 4H); 2,86 (m, 8H); 3,44 (c, 1H); 3,84 (d, 1H); 3,94 (d, 1H); 4,01 (s, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,63 (m, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,78 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 502.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-(2-pirrolidin-1-iletil)-D-alaninamida
88
Se acopló N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-D-alanina con cloruro de amonio usando un procedimiento análogo a la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,18 (d, 3H); 1,60 (m, 4H); 2,35 (m, 4H); 2,60 (m, 4H); 3,40 (c, 1H); 3,75 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,70 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 501.
La N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-D-alanina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-{[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]metil}quinazolin-4-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 47) con O-trifluorometanosulfonil-L-lactato de etilo y se hidrolizó usando métodos análogos a los descritos para las etapas equivalentes en el Ejemplo 46 para dar N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-D-alanina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,27 (d, 3H); 1,83 (m, 4H); 2,86 (m, 8H); 3,44 (c, 1H); 3,84 (d, 1H); 3,94 (d, 1H); 4,01 (s, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,63 (m, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,78 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 502.
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Ejemplo 49 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-[2-(dimetilamino)etil]-L-alaninamida
89
Se acopló N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-L-alanina con cloruro de amonio usando un procedimiento análogo a la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,18 (d, 3H); 2,07 (s, 6H); 2,39 (m, 2H); 2,56 (m, 2H); 3,41 (c, 1H); 3,75 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,59 (m, 2H); 8,41 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,69 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M-H)^{-} 473.
La N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-L-alanina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con N,N-dimetiletano-1,2-diamina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar N'-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N,N-dimetiletano-1,2-diamina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 2,12 (s, 6H); 2,37 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 3,85 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 7,21 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,51 (m, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 9,78 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 404.
La N'-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N,N-dimetiletano-1,2-diamina se acopló con O-trifluorometanosulfonil-D-lactato de etilo y se hidrolizó usando métodos análogos a los descritos para las etapas equivalentes en el Ejemplo 46 para dar N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-L-alanina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,24 (d, 3H); 2,36 (s, 6H); 2,63 (m, 2H); 2,77 (m, 1H); 2,86 (m, 1H); 3,41 (c, 1H); 3,80 (d, 1H); 3,89 (d, 1H); 3,96 (s, 3H); 7,21 (s, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,60 (t, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,71 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 476.
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Ejemplo 50 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-(2-metoxietil)-L-alaninamida 
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-metoxietil)-L-alanina con cloruro de amonio usando un procedimiento análogo a la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,18 (d, 3H); 2,68 (m, 2H); 3,18 (s, 3H); 3,44 (m, 3H); 3,77 (m, 2H); 3,97 (s, 3H); 7,07 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,59 (t, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,70 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M-H)^{-} 460.
La N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-metoxietil)-L-alanina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con éter aminoetilmetílico usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-{[(2-metoxietil)amino]metil}quinazolin-4-amina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 2,15 (s a, 1H); 2,76 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,46 (t, 2H); 3,85 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 7,21 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,51 (m, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,78 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 391.
La N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-{[(2-metoxietil)amino]metil}quinazolin-4-amina se acopló con O-trifluorometanosulfonil-D-lactato de etilo y se hidrolizó usando métodos análogos a los descritos para las etapas equivalentes en el Ejemplo 46 para dar N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-metoxietil)-L-alanina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,28 (d, 3H); 2,85 (t, 2H); 3,13 (s, 3H); 3,34 (m, 2H); 3,56 (c, 1H); 3,93 (m, 5H); 7,18 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,57 (m, 1H); 8,41 (m, 2H); 9,70 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 463.
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Ejemplo 51 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-(2-metoxietil)-D-alaninamida 
\vskip1.000000\baselineskip
91 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-metoxietil)-D-alanina con cloruro de amonio usando un procedimiento análogo a la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,18 (d, 3H); 2,68 (m, 2H); 3,18 (s, 3H); 3,44 (m, 3H); 3,77 (m, 2H); 3,97 (s, 3H); 7,07 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,59 (t, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,70 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 462.
La N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-metoxietil)-D-alanina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-{[(2-metoxietil)amino]metil}-quinazolin-4-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 50) con O-trifluorometanosulfonil-L-lactato de etilo y se hidrolizó usando métodos análogos a los descritos para las etapas equivalentes en el Ejemplo 46 para dar N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-(2-metoxietil)-D-alanina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,28 (d, 3H); 2,85 (t, 2H); 3,13 (s, 3H); 3,34 (m, 2H); 3,56 (c, 1H); 3,93 (m, 5H); 7,18 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,57 (m, 1H); 8,41 (m, 2H); 9,70 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 463.
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Ejemplo 52
(Procedimiento (c))
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]-D-alaninamida 
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]-D-alanina con cloruro de amonio usando un procedimiento análogo a la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,07 (d, 3H); 1,24 (d, 3H); 2,99 (m, 1H); 3,18 (m, 4H); 3,47 (m, 2H); 3,83 (d, 1H); 3,89 (d, 1H); 3,97 (s, 3H); 6,98 (m, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,30 (dt, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,60 (m, 2H); 8,37 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,64 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 476.
\newpage
La N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il)metil)-N-[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]-D-alanina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con S-(+)-1-metoxi-2-propilamina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-({[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]amino}metil)quinazolin-4-amina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,03 (d, 3H); 2,07 (s a, 1H); 2,85 (m, 1H); 3,24 (m, 5H); 3,81 (d, 1H); 3,92 (d, 1H); 3,97 (s, 3H); 7,21 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,54 (t, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,76 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 405.
La N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-({[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]amino}metil)quinazolin-4-amina se acopló con O-trifluorometanosulfonil-L-lactato de etilo y se hidrolizó usando métodos análogos a los descritos para las etapas equivalentes en el Ejemplo 46 para dar N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]-D-alanina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,08 (d, 3H); 1,32 (d, 3H; 3,04 (m, 1H); 3,14 (s, 3H); 3,22 (dd, 1H); 3,43 (dd, 1H); 3,69 (c, 1H); 3,96 (m, 4H); 4,05 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,60 (t, 1H); 8,43 (m, 2H); 9,64 (s a, 1H); 12,01 (s a, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 477.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]-L-alaninamida 
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-[(1S-2-metoxi-1-metiletil]-L-alanina con cloruro de amonio usando un procedimiento análogo a la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}HNMR: (DMSO-d_{6}) 1,09 (d, 3H); 1,23 (d, 3H); 2,99 (m, 1H); 3,21 (s, 3H); 3,25 (dd, 1H); 3,50 (m, 2H); 3,82 (d, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,05 (d, 1H); 7,01 (m, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,31 (dt, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,61 (dt, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,64 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 476.
La N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilmetil)-N-[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]-L-alanina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-({[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]amino} metil)quinazolin-4-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 52) con O-trifluorometanosulfonil-D-lactato de etilo y se hidrolizó usando métodos análogos a los descritos para las etapas equivalentes en el Ejemplo 46 para dar N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]-L-alanina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,08 (d, 3H); 1,30 (d, 3H); 3,09 (m, 1H); 3,16 (s, 3H); 3,23 (dd, 1H); 3,39 (dd, 1H); 3,06 (c, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,98 (d, 1H); 4,10 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,61 (m, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 9,57 (s a, 1H); 12,13 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 477.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-etil-L-alaninamida 
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-etil-L-alanina con cloruro de amonio usando un procedimiento análogo a la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,07 (t, 3H); 1,17 (d, 3H); 2,53 (m, 2H); 3,40 (c, 1H); 3,68 (d, 1H); 3,74 (d, 1H); 3,96 (s, 3H); 7,08 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,58 (m, 1H); 8,43 (s, 2H); 9,73 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+Na)^{+} 454.
La N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-etil-L-alanina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con etilamina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-[(etilamino)metil]-7-metoxiquinazolin-4-amina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,09 (t, 3H); 2,63 (c, 2H); 3,83 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,27 (t, 1H); 7,50 (m, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 9,77 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 361.
La N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-[(etilamino)metil]-7-metoxiquinazolin-4-amina se acopló con O-trifluorometanosulfonil-D-lactato de etilo y se hidrolizó usando métodos análogos a los descritos para las etapas equivalentes en el Ejemplo 46 para dar N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-etil-L-alanina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,03 (t, 3H); 1,29 (d, 3H); 2,71 (c, 2H); 3,56 (c, 1H); 3,86 (d, 1H); 3,94 (m, 4H); 7,19 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,56 (m, 1H); 8,41 (m, 2H); 9,76 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 433.
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Ejemplo 55 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-etil-D-alaninamida 
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95 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-etil-D-alanina (preparada como se describe en el Ejemplo 54) con cloruro de amonio usando un procedimiento análogo a la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,07 (t, 3H); 1,17 (d, 3H); 2,53 (m, 2H); 3,40 (c, 1H); 3,68 (d, 1H); 3,74 (d, 1H); 3,96 (s, 3H); 7,08 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,30 (m, 1H; 7,42 (s, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,58 (m, 1H); 8,43 (s, 2H); 9,73 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+Na)^{+} 454.
La N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-etil-D-alanina usada como material de partida se preparó como sigue: Se acopló N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-[(etilamino)metil]-7-metoxiquinazolin-4-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 54) con O-trifluorometanosulfonil-L-lactato de etilo y se hidrolizó usando métodos análogos a los descritos para las etapas equivalentes en el Ejemplo 46 para dar N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-etil-D-alanina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,03 (t, 3H); 1,29 (d, 3H); 2,71 (c, 2H); 3,56 (c, 1H); 3,86 (d, 1H); 3,94 (m, 4H); 7,19 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,56 (m, 1H); 8,41 (m, 2H); 9,76 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 433.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 N^{2}-({4[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-isopropil-L-alaninamida 
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil-N-isopropil-L-alanina con cloruro de amonio usando un procedimiento análogo a la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,08 (t, 6H); 1,20 (d, 3H); 2,97 (m, 1H); 3,41 (c, 1H); 3,78 (d, 1H); 3,87 (d, 1H); 3,97 (s, 3H); 7,04 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,31 (t, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,58 (m, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 9,70 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 446.
La N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-isopropil-L-alanina usada como material de partida se preparó como sigue: Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con isopropilamina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-[(isopropilamino)metil]-7-metoxiquinazolin-4-amina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,07 (d, 6H); 1,90 (s a, 1H); 2,80 (m, 1H); 3,83 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,50 (m, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 9,76 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 375.
La N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-[(isopropilamino)metil]-7-metoxiquinazolin-4-amina se acopló con O-trifluorometanosulfonil-D-lactato de etilo y se hidrolizó usando métodos análogos a los descritos para las etapas equivalentes en el Ejemplo 46 para dar N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-isopropil-L-alanina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,08 (d, 6H); 1,31 (d, 3H); 3,10 (m, 1H); 3,63 (c, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,02 (s, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,59 (m, 1H); 8,42 (s, 2H); 9,68 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 447.
\newpage
Ejemplo 57 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil-N^{2}-isopropil-D-alaninamida 
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil-N-isopropil-D-alanina con cloruro de amonio usando un procedimiento análogo a la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del
título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,08 (t, 6H); 1,20 (d, 3H); 2,97 (m, 1H); 3,41 (c, 1H); 3,78 (d, 1H); 3,87 (d, 1H); 3,97 (s, 3H); 7,04 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,31 (t, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,58 (m, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 9,70 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 446.
La N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-isopropil-D-alanina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-[(isopropilamino)metil]-7-metoxiquinazolin-4-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 56) con O-trifluorometanosulfonil-L-lactato de etilo y se hidrolizó usando métodos análogos a los descritos para las etapas equivalentes en el Ejemplo 46 para dar N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N-isopropil-D-alanina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,08 (d, 6H); 1,31 (d, 3H); 3,10 (m, 1H); 3,63 (c, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,02 (s, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,59 (m, 1H); 8,42 (s, 2H); 9,68 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 N-^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-3-(dimetilamino)-N^{2}-metil-L-alaninamida 
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló N-({14-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-3-(dimetilamino)-N-metil-L-alanina con cloruro de amonio usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 2,21 (s, 6H); 2,30 (s, 3H); 2,76 (m, 2H); 3,36 (t, 1H); 3,82 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 7,01 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,51 (m, 3H); 8,33 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 9,77 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 461.
\newpage
La N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-3-(dimetilamino)-N-metil-L-alanina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-L-alanina (Tetrahedron Letters (1993), 34(20), 3201-4) usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-L-alanina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,32 (s, 9H); 3,26 (m, 3H); 3,86 (d, 1H); 3,97 (m, 4H); 6,73 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,27 (t, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,54 (t, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,86 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 520.
La 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}metil)-L-alanina se desprotegió usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 7 para dar 3-amino-N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-L-alanina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} + CD_{3}COOD) 2,96 (dd, 1H); 3,04 (dd, 1H); 3,18 (t, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,98(d, 1H); 4,01 (s, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,59 (t, 1H); 8,47 (m, 2H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 420.
La 3-amino-N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-L-alanina se hizo reaccionar con paraformaldehído usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 11 para dar N-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-3-(dimetilamino)-N-metil-L-alanina;
Espectro ^{1}HNMR: (DMSO-d_{6}) 2,40 (s, 3H); 2,43 (s, 6H); 2,74 (dd, 1H); 2,30 (t, 1H); 3,51 (dd, 1H); 3,93 (m, 5H); 7,19 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,51 (m, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 9,80 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 59, 60 y 61
(Procedimiento (e))
Los compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{1} es como se muestra en la Tabla 2 a continuación se prepararon como sigue:
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (DTAD) sólido (0,063 g, 0,273 mmol, 2,2 equivalentes molares) a una disolución de trifenilfosfina (0,073 g, 0,73 mmol, 2,2 equivalentes molares) y el alcohol R^{1}OH en THF (0,5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se dejó reposar durante 30 minutos. La disolución amarilla pálida resultante se añadió a N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-hidroxi-quinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metil-D-alaninamida (0,050 g, 0,134 mmol, Ejemplo 2) en THF (0,5 ml) y la disolución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró y se purificó por LCMS preparativa (sistema ácido estándar) para proporcionar los compuestos de los títulos como sólidos blancos.
TABLA 2
100 
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida, N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-hidroxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metil-D-alaninamida, se preparó como sigue:
Se añadió N^{2}-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metil-D-alaninamida, Ejemplo 2 (0,200 g, 0,480 mmol) sólida a lo largo de un periodo de 1 minuto a una disolución agitada de yoduro de litio anhidro (0,121 g, 2,40 mmol) en 2,4,6-collidina a 130ºC, agitada previamente durante 30 minutos a 130ºC. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3 horas, se enfrió, se concentró y se purificó por LCMS preparativa (sistema ácido estándar) para proporcionar N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-hidroxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metil-D-alaninamida (0,094 g, 48,7%) como una espuma naranja pálido;
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 404.
\newpage
Ejemplo 62 N^{2}-{[4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-6-il]metil}-N^{1},N^{1},N^{2}-trimetilglicinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DTAD sólido (0,050 g, 0,22 mmol) a una disolución de trifenilfosfina (0,057 g, 0,22 mmol) y 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,032 g, 0,16 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se dejó reposar durante 30 minutos. La disolución amarilla pálida resultante se añadió a N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-hidroxiquinazolin-6-il}metil)-N^{1},N^{1}-dimetilglicinamida (0,030 g, 0,072 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y la disolución naranja resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (1 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la disolución naranja resultante se dejó reposar durante 1 hora, se concentró y se purificó por LCMS preparativa (sistema ácido estándar) para dar el producto del título (0,03 g, 83%) como una espuma blanca;
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 501.
El material de partida, N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-hidroxiquinazolin-6-il}metil)-N^{1},N^{1}-dimetilglicinamida, se preparó como sigue:
103
Se añadió borohidruro de sodio (0,046 g, 1,21 mmol) a una suspensión agitada de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído (0,20 g, 0,604 mmol) en metanol (1 ml) a 0ºC, a lo largo de un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos y se concentró a sequedad. El sólido gris resultante se lavó con agua (2 x 1 ml) y se secó hasta peso constante a alto vacío a 40ºC para proporcionar {4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metanol (0,2 g, 100%) como un sólido gris;
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 334.
El {4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metanol (0,20 g, 0.604 mmol) se añadió a cloruro de tionilo puro (1 ml) a lo largo de un periodo de 5 minutos. La disolución resultante se agitó durante 30 minutos, se concentró a sequedad y el residuo se sometió a una destilación azeotrópica con tolueno (2 x 10 ml). El sólido resultante se trituró con acetonitrilo (5 ml), se filtró y se secó hasta peso constante en una estufa de vacío a 40ºC para dar la sal hidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(clorometil)-7-metoxiquinazolin-4-amina (0,21 g, 100%) como un sólido blanco;
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 352.
La N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(clorometil)-7-metoxiquinazolin-4-amina (0,21 g, 0,60 mmol) se añadió a una disolución agitada de N^{1},N^{1},N^{2}-trimetilglicinamida (Me_{2}N-Gly-Nme) (0,348 g, 1,81 mmol) y DIPEA (0,234 g, 1,81 mmol) en dimetilformamida (1 ml) a 140ºC, a lo largo de un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se purificó por LCMS preparativa (sistema ácido estándar) para dar N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{1},N^{1}-dimetilglicinamida (0,193 g, 74,2%) como un sólido blanco.
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 2,27 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,85 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 432. Se añadió la N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il)metil)-N^{1},N^{1}-dimetilglicinamida (0,150 g, 0,348 mmol) a lo largo de un periodo de 1 minuto a una disolución agitada de yoduro de litio anhidro (0,232 g, 1,74 mmol) en 2,4,6-collidina (0,5 ml) a 130ºC, agitada previamente durante 30 minutos a 130ºC. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 horas, se enfrió, se concentró y se purificó por LCMS preparativa (sistema ácido estándar) para proporcionar N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-hidroxi-quinazolin-6-il}metil)-N^{1},N^{1}-dimetilglicinamida (0,080 g, 55,2%) como una espuma naranja;
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 418.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 N^{2}-{[4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-({1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-6-il]metil}-N^{1},N^{1},N^{2}-trimetilglicinamida
104
Se añadió DIPEA (0,048 g, 0,15 mmol) y ácido láctico (0,014 g, 0,15 mmol) a una disolución agitada de N^{2}-{[4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-6-il]metil{-N^{1},N^{1},N^{2}-trimetilglicinamida (0,05 g, 0,100 mmol, Ejemplo 62) en diclorometano a temperatura ambiente (0,048 g, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se concentró y se purificó por LCMS preparativa (sistema ácido estándar) para dar el compuesto del título (0,0317 g, 55,3%) como un sólido blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,30 (d, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,47-7,56 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,81 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 573.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-(ciclopropilmetil)piperidina-4-carboxamida
105
Se añadió DIPEA (0,068 g, 0,522 mmol) y bromuro de ciclopropilmetilo (0,035 g, 0,260 mmol) a una disolución agitada de hidrocloruro de 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-4-carboxamida (0,10 g, 0,172 mmol) en dimetilformamida (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 5 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se purificó por LCMS preparativa (sistema ácido estándar) para dar el producto del título (0,0253 g, 27,8%) como un sólido blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 0,00 (m, 2H), 0,41 (m, 2H), 0,76 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 2,03-2,13 (m, 7H), 2,81 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,47-7,53 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,70 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 527.
El material de partida, hidrocloruro de 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)
(metil)amino]piperidina-4-carboxamida, se preparó como sigue:
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,556 g, 2,55 mmol) en una porción a una suspensión agitada de la 4-(metilamino)piperidina-4-carboxamida (0,40 g, 2,55 mmol) (intermedio en el Ejemplo 22) y trietilamina (0,284 g, 2,51 mmol) en diclorometano (5 ml) a -78ºC. La suspensión resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Esta se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó hasta peso constante para dar 4-(aminocarbonil)-4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco, (0,532 g, 81,2%);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,39 (s, 9H), 1,47 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 3,14 (s a, 2H), 3,49 (m, 2H), 7,00 (s a, 1H), 7,26 (t, 1H).
Se añadió hidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(clorometil)-7-metoxiquinazolin-4-amina (0,30 g, 0,775 mmol) a lo largo de un periodo de 40 minutos a una disolución agitada de 4-(aminocarbonil)-4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,498 g, 1,93 mmol) y DIPEA (0,50 g, 3,89 mmol) en DMF (1 ml) a 120ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se enfrió, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetonitrilo para proporcionar 4-(aminocarbonil)-4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,35 g, 79%) como una espuma blanca;
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 573.
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una disolución agitada de 4-(aminocarbonil)-4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,35 g, 0,612 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 1 hora, se concentró a sequedad y el residuo se redisolvió en diclorometano (1 ml). Después se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (1 ml) para dar un precipitado blanco. Este se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico (2 x 10 ml) y se secó hasta peso constante para dar hidrocloruro de 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-piperidina-4-carboxamida (0,35 g, 100%), como un sólido blanco; Espectro de Masas: (M+H)^{+} 473.
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Ejemplo 65 1-acetil-4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-4-carboxamida.
106
Se añadió cloruro de acetilo (7 \mul, 0,094 mmol) a una disolución agitada de hidrocloruro de 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-4-carboxamida (0,05 g, 0,085 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 64) y trietilamina (53 \mul, 0,38 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con mezclas crecientemente polares de diclorometano/metanol (100/0-90/10) para dar el producto del título (0,039 g, 91%) como un sólido amarillo pálido;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,75-1,98 (m, 2H), 2,05 (m, 5H), 2,19 (s, 3H), 3,32-3,75 (m, 6H), 3,94 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,80 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 515.
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Ejemplo 66 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-(metilsulfonil)piperidina-4-carboxamida 
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107 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (7,5 \mul, 0,094 mmol) a una disolución agitada de hidrocloruro de 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-4-carboxamida (0,05 g, 0,085 mmol) y trietilamina (53 \mul, 0,38 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró y se purificó por LCMS preparativa (sistema básico estándar) para dar el producto del título (0,0107 g, 23%) como un sólido blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,98 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,52-7,53 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,70 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 551.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 4[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidina-4-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (0,120 g, 0,92 mmol) y ácido L-láctico (0,083 g, 0,92 mmol) a una disolución agitada de hidrocloruro de 4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-4-carboxamida (0,10 g, 0,184 mmol) en dimetilformamida a temperatura ambiente. Se añadió tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,295 g, 0,92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se concentró y se purificó por LCMS preparativa (sistema básico estándar) para dar el producto del título (0,044 g, 43,4%) como un sólido blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,29 (d, 3H), 1,91 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,20 (m, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,49-7,57 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,73 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 545.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpiperidina-3-carboxamida
109
Se añadió N-metilmorfolina (0,02 g, 0,20 mmol) y tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,076 g, 0,20 mmol) a una disolución agitada de ácido 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpiperidina-3-carboxílico (0,020 g, 0,04 mmol) en diclorometano presaturado con amoniaco anhidro (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se concentró y se purificó por LCMS preparativa (sistema básico estándar) para dar el producto del título como un sólido blanco (0,011 g, 56%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,37 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 7,11 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,49-7,56 (m, 3H), 8,30 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,73 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 487.
El material de partida, ácido 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpiperidina-3-carboxílico, se preparó como sigue:
Se añadió ácido 3-amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (Pharmacore, o se puede preparar usando metodología análoga a la descrita para la preparación de ácido 4-amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico en J. Org. Chem. 1996,61, 7650-7651, 0,221 g, 0,906 mmol) y tamices moleculares 4\ring{A} (aprox. 200 mg) a una suspensión rápidamente agitada de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído (0,20 g, 0,604 mmol) en una mezcla de 5% en volumen de ácido acético en diclorometano (2 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,192 g, 0,906 mmol) a lo largo de un periodo de 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en diclorometano (1 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por LCMS preparativa (sistema hidrófilo ácido) para proporcionar el compuesto intermedio ácido 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]piperidina-3-carboxílico como una espuma blanca;
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 560. La espuma se disolvió en formaldehído acuoso (1 ml) y se añadió ácido acético (0,1 ml) seguido de cianoborohidruro de sodio (100 mg) a 0ºC. La mezcla de reacción se purificó directamente por LCMS preparativa (sistema ácido) para dar ácido 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpiperidina-3-carboxílico (0,03 g, 10,2%) como una espuma blanca;
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 488.
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Ejemplo 69 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpirrolidina-3-carboxamida
110
Se añadió N-metilmorfolina (0,08 g, 0,80 mmol) y tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,304 g, 0,80 mmol) a una disolución agitada de ácido 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpirrolidina-3-carboxílico (0,075 g, 0,16 mmol) en diclorometano presaturado con amoniaco anhidro (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se concentró y se purificó por LCMS preparativa (sistema básico estándar) para dar el producto del título como un sólido blanco (0,030 g, 40%);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,94 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (m, 4H), 2,31-2,36 (m, 2H), 2,84 (t, 1H), 2,96 (dd, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,51-7,58 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,77 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 473.
El material de partida, ácido 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpirrolidina-3-carboxílico, se preparó como sigue:
Se acopló 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con ácido 3-amino-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico (disponible en el mercado, o se puede preparar usando metodología análoga a la descrita para la preparación de ácido 4-amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico en J. Org. Chem. 1996, 61, 7650-7651). El producto resultante se desprotegió y metiló por reacción con formaldehído acuoso usando métodos análogos a los descritos para las etapas equivalentes en el Ejemplo 68 para dar ácido 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpirrolidina-3-carboxílico como una espuma amarilla pálida;
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 474.
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Ejemplo 70 2-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-2-(1-metilpirrolidin-3-il)acetamida
111
Se añadió N-metilmorfolina (0,159 g, 1,55 mmol) y tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,590 g, 1,55 mmol) a una disolución agitada de ácido [({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino](1-metilpirrolidin-3-il)acético (0,150 g, 0,31 mmol) en diclorometano presaturado con amoniaco anhidro (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se concentró y se purificó por LCMS preparativa (sistema básico estándar) para dar el producto del título como un sólido blanco (0,065 g, 44%);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,34 (m, 0,5H), 1,80 (m, 1H), 1,94 (m, 0,5H), 2,15 (m, 0,5H), 2,22 (m, 5,5H), 2,40 (m, 2H), 2,50-2,67 (m, 3H), 3,03 (dd, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,43-7,57 (m, 3H), 8,28 (m, 1H), 8,43 (m, 1H), 9,76 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 487.
El material de partida, ácido [({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino](1-metilpirrolidin-3-il)acético, se preparó como sigue:
112
Se acopló 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con ácido amino[1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]acético, se desprotegió y metiló por reacción con formaldehído acuoso usando métodos análogos a los descritos para las etapas equivalentes en el Ejemplo 68 para dar ácido [({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino](1-metilpirrolidin-3-il)acético como una espuma amarilla pálida;
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 488.
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Ejemplo 71 N^{2}-{[4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-6-il]metil}-D-alaninamida 
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113 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (0,032 g, 0,25 mmol) a una suspensión agitada de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-6-carbaldehído (0,10 g, 0,27 mmol) e hidrocloruro de D-alaninamida (H-D-Ala-NH_{2}.HCl) (0,031 g, 0,25 mmol) en metanol (1 ml). La disolución resultante se agitó durante 10 minutos y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,053 g, 0,25 mmol) a lo largo de un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos adicionales, se concentró y se purificó por LCMS preparativa (sistema básico estándar) para dar el producto del título como un sólido amarillo (0,10 g, 84%);
Espectro ^{1}HNMR: (DMSO-d_{6}) 1,24 (d, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,61-3,74 (m, 3H), 3,74 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,36 (s a, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 8,41 (s, 2H), 9,80 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 448.
El material de partida, 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi) quinazolina-6-carbaldehído se preparó como sigue:
Se añadió cuidadosamente bromuro de magnesio anhidro (3,66 g, 19,9 mmol) a una disolución agitada de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído (2,0 g, 6,04 mmol) en piridina (30 ml) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se calentó a 130ºC durante 16 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a sequedad para dar un sólido amarillo. Este se suspendió en agua (100 ml), se recogió por filtración y se lavó varias veces con agua. El sólido amarillo resultante se secó hasta peso constante en una estufa de vacío a 40ºC para dar 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-hidroxiquinazolina-6-carbaldehído, (1,93 g, 100%);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 318.
Se añadió éter 2-cloroetilmetílico (0,967 g, 6,2 mmol) a una suspensión agitada de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-hidroxiquinazolina-6-carbaldehído (1,0 g, 3,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,30 g, 9,45 mmol) en dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se calentó a 90ºC durante 8 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró y se purificó por LCMS preparativa (sistema básico estándar) para dar 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-6-carbaldehído como un sólido amarillo pálido (0,150 g, 15%);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 376.
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Ejemplo 72 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-O-isopropil-L-serinamida 
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114 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de la base libre de O-isopropil-L-serinamida {H-Ser(O-iPr)-NH_{2}} (0,132 g, 0,72 mmol) en metanol (1 ml) (liberada con DIPEA de la sal hidrocloruro (0,093 g, 0,72 mmol) se añadió a una suspensión agitada de4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído (0,20 g, 0,60 mmol) y tamices moleculares en una mezcla de ácido acético en diclorometano (5 ml, 5% en volumen). La disolución naranja resultante se calentó a 60ºC durante 10 minutos y se concentró a 2 ml. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,140 g, 0,66 mmol) a lo largo de un periodo de 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos adicionales, se concentró y se purificó por LCMS preparativa (sistema ácido estándar) para dar el producto del título como un sólido blanco, (0,172 g, 62%);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,10 (m, 6H), 3,20 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,78-3,88 (dd, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,21 (s, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,45-7,54 (m, 3H), 8,35 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,80 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 462.
El material de partida, hidrocloruro de O-isopropil-L-serinamida {H-Ser(O-iPr)-NH_{2}.HCl} se preparó como sigue:
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115 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 16 gotas de jeringuilla de dietileterato de trifluoruro de boro (catalizador) a una disolución agitada de (2S)-aziridina-1,2-dicarboxilato de 1-bencil 2-metilo (0,50 g, 2,1 mmol) en isopropanol/diclorometano (30 ml, 1:2) a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml), se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml), agua (5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar N-[(benciloxi)carbonil]-O-isopropil-L-serinato de metilo como un aceite incoloro transparente, (0,432 g, 68%);
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,09 (m, 6H), 3,56 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 7,38 (m, 5H).
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (0,078 g, 1,86 mmol) a una disolución agitada de N-[(benciloxi)carbonil]-O-isopropil-L-serinato de metilo (0,432 g, 1,47 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/agua (10 ml, 1:1) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se acidificó con una disolución acuosa al 10% p/v de hidrogenosulfato de potasio y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar N-[(benciloxi)carbonil]-O-isopropil-L-serina como un aceite incoloro transparente, (0,346 g, 84%);
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,14 (m, 6H), 3,64 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,62 (d, 1H), 7:36 (m, 5H).
La N-[(benciloxi)carbonil]-O-isopropil-L-serina (0,346 g, 1,23 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y la disolución resultante se enfrió hasta -10ºC. Se añadió N-metilmorfolina (0,189 g, 1,84 mmol), seguido de cloroformiato de isobutilo (0,21 g, 1,48 mmol) a lo largo de un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a -10ºC y se añadió amoniaco acuoso (aproximadamente 500 \mul) en una porción y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La suspensión resultante se concentró y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (5 ml), una disolución acuosa al 10% p/v de hidrogenosulfato de potasio, bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml) y agua (5 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar [(1S)-2-amino-1-(isopropoximetil)-2-oxoetil]carbamato de bencilo como un sólido blanco, (0,340 g, 100%);
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,15 (m, 6H), 3,66 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,43 (s a, 1H), 5,72 (s a, 1H), 6,54 (s a, 1H), 7,35 (m, 5H).
Se añadió un catalizador de Pd-C al 10% (0,03 g) a una disolución de [(1S)-2-amino-1-(isopropoximetil)-2-oxoetil]carbamato de bencilo (0,340 g, 1,23 mmol) en etanol (5 ml). La suspensión resultante se expuso a 101 kPa (1 atmósfera) de hidrógeno durante 30 minutos. El catalizador se retiró por filtración y los filtrados se evaporaron a sequedad. El aceite resultante se disolvió en éter dietílico (10 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno 4,0M en dioxano (1 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó hasta peso constante a 40ºC en una estufa de vacío para dar hidrocloruro de O-isopropil-L-serinamida como un sólido blanco (0,132 g, 60%);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,17 (m, 6H), 3,60 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 7,43-7,59 (t a, 2H), 7,88 (s a, 1H), 7,98 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-O-isopropil-N^{2}-metil-L-serinamida 
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116 
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Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio sólido (0,076 g, 0,36 mmol) seguido rápidamente de formaldehído acuoso (1 ml) a una disolución agitada de N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-O-isopropil-L-serinamida (0,15 g, 0,32 mmol, Ejemplo 72) en una mezcla de ácido acético en diclorometano (5 ml, 5% v/v) en presencia de tamices moleculares de 4 \ring{A}. Después de 10 minutos la mezcla de reacción se concentró y se purificó por LCMS preparativa (sistema ácido estándar) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,063 g, 42%);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,19 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,20 (s, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,48-7,55 (m, 3H), 8,35 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,82 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 476.
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Ejemplo 74 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]azetidina-3-carboxamida
117
Se añadió gota a gota una disolución de ácido clorhídrico concentrado (5 ml) en 1,4-dioxano (25 ml) a una disolución de 3-(aminocarbonil)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (303 mg, 0,56 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, después se concentró a presión reducida. Después los residuos se trituraron con una mezcla de metanol/diclorometano/éter dietílico para dar la sal hidrocloruro de 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]azetidina-3-carboxamida como un sólido (330 mg, 100%);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 2,19 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,95 (d a, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,13 (d a, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,75 (s a, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,92 (s a, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,80 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 445.
La preparación del material de partida, 3-(aminocarbonil)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo, fue como sigue:
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) a una disolución de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(clorometil)-7-metoxiquinazolin-4-amina (160 mg, 0,41 mmol preparada como se describe en el Ejemplo 62) en dimetilformamida (1 ml). Después de 5 minutos de agitación, la mezcla de reacción se hizo homogénea y se añadió 3-(aminocarbonil)-3-(metilamino)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (98 mg, 0,43 mmol). Después de 30 minutos de agitación a 80ºC, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con mezclas crecientemente polares de metanol/diclorometano (0/100-5/95) para dar 3-(aminocarbonil)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (100 mg, 44%);
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,46 (s, 9H), 2,39 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,17 (d, 2H), 4,25 (d a, 2H), 5,47 (s a, 1H), 6,79 (s a, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,66 (s a, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,49 (s a, 1H), 8,75 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 545.
El material de partida, 3-(aminocarbonil)-3-(metilamino)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo, se preparó como sigue:
118
Se añadió metilbencilamina (1,42 ml, 11 mmol) y ácido acético (0,63 ml, 11 mmol) en 2 ml de agua a una disolución de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 8.77 mmol) en éter dietílico (1,5 ml). Después de cinco minutos, se añadió una disolución de cianuro de sodio (451 mg, 9,21 mmol) en 1 ml de agua, y la mezcla se calentó a 60ºC durante 15 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (x2), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5/95) para dar 3-[bencil(metil)amino]-3-cianoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo pálido (2,52 g, 96%);
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,46 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 4,00 (d, 2H), 4,17 (d, 2H), 7,26-7,35 (m, 5H).
Se añadió gota a gota una disolución 1M de hidróxido de sodio (12,5 ml, 12,5 mmol) a 0ºC a una disolución de 3-[bencil(metil)amino]-3-cianoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 2,66 mmol) en etanol (25 ml). Después se añadió peróxido de hidrógeno al 30% en peso (1 ml) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, la capa acuosa restante se extrajo con acetato de etilo (x2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, para proporcionar 3-(aminocarbonil)-3-[bencil(metil)amino]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (702 mg, 87%) como un sólido blanco, usado sin ninguna purificación adicional en la siguiente etapa;
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 4,07 (d, 2H), 4,22 (d a, 2H), 5,51 (s a, 1H), 6,70 (s a, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 320.
Se añadió paladio en carbón vegetal al 10% en peso (160 mg) en acetato de etilo (2 ml) a una disolución de 3-[bencil(metil)amino]-3-(aminocarbonil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,57 mmol) en etanol (45 ml). Después de la adición de unas gotas de cloruro de hidrógeno saturado en diclorometano, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 200 kPa (2 bares) de hidrógeno durante 3 horas. La filtración del catalizador y la concentración a presión reducida proporcionaron 3-(aminocarbonil)-3-(metilamino)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (335 mg, 93%) como un sólido blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,44 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 3,71 (d, 2H), 4,29 (d a, 2H), 5,51 (s a, 1H), 6,95 (s a, 1H).
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Ejemplo 75 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]azetidina-3-carboxamida 
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119 
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Se añadió en porciones N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(clorometil)-7-metoxi-quinazolin-4-amina (360 mg, 0,93 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 62) a lo largo de 2 horas a una disolución de 3-(aminocarbonil)-3-(etilamino)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (294 mg, 1,21 mmol) y diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,79 mmol) en DMF (1 ml) a 120ºC. El producto resultante se purificó por HPLC preparativa (condiciones básicas estándar) para dar 3-(aminocarbonil)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido (100 mg, 19%);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 559.
Este se disolvió en 1,4-dioxano (3 ml) y se añadió gota a gota una disolución de ácido clorhídrico concentrado (5 ml) en 1,4-dioxano (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se concentró a presión reducida. Después los residuos se trituraron con una mezcla de metanol/diclorometano/éter dietílico para dar una sal hidrocloruro de 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]azetidina-3-carboxamida como un sólido (89 mg, 100%);
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,16 (t, 3H), 2,59 (q, 2H), 3,41 (d, 2H), 3,76 (d, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,47 (s a, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,72 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 459.
\newpage
El material de partida, 3-[bencil(etil)amino]-3-cianoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo, se preparó de manera análoga a las etapas equivalentes en el Ejemplo 74 pero usando etilbencilamina en lugar de metilbencilamina;
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,13 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,54 (m, 2H), 3,71 (d, 2H), 4,29 (d a, 2H), 5,48 (s a, 1H), 6,96 (s a, 1H).
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Ejemplo 76 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilazetidina-3-carboxamida 
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120 
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Se agitó a temperatura ambiente la sal hidrocloruro de 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]azetidina-3-carboxamida, Ejemplo 74 (100 mg, 0,19 mmol) y formaldehído (51 \mul de una disolución acuosa al 37% en peso, 0,63 mmol) en ácido acético al 5% en 1,2-dicloroetano (2 ml) en presencia de tamices moleculares de 3A. Se añadió en partes triacetoxiborohidruro de sodio (89 mg, 0,42 mmol) a lo largo de 0,5 horas. Después de la adición final, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto resultante se purificó en HPLC preparativa (condiciones básicas estándar) para dar el producto del título (50 mg, 53%) como un polvo blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,35 (s a, 2H), 3,65 (d, 2H), 3,96-4,01 (m, 5H), 5,33 (s a, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,77 (s a, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,55 (s a, 1H), 8,74 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 459.
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Ejemplo 77 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]-1-metilazetidina-3-carboxamida 
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121 
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Se acopló la sal hidrocloruro de 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]azetidina-3-carboxamida (Ejemplo 75) con formaldehído acuoso usando el mismo método que para la etapa equivalente en el Ejemplo 76 para dar 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]-1-metilazetidina-3-carboxamida (55%) como un polvo blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,03 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,83 (q, 2H), 3,37 (s a, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 5,41 (s a, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,95 (s a, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,76 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 473.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-isopropilazetidina-3-carboxamida
122
Se acopló la sal hidrocloruro de 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]azetidina-3-carboxamida, Ejemplo 74, con acetona usando el mismo método que para la etapa equivalente en el Ejemplo 76 para dar el producto del título (50 mg, 50%) como un polvo blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 0,95 (d, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,49 (s a, 1H), 3,24 (s a, 2H), 3,63 (d, 2H), 3,97 (m, 5H), 5,32 (s a, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,54 (s a, 1H), 8,73 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 487.
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Ejemplo 79 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]-1-[3-(dimetilamino)-1-metil-3-oxopropil]azetidina-3-carboxamida
123
Se acopló la sal hidrocloruro de 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]azetidina-3-carboxamida, Ejemplo 75, con N,N-dimetilacetoacetamida usando la misma metodología que para la etapa equivalente en el Ejemplo 76 para dar el producto del título (58 mg, 50%) como un polvo blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,05 (d, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,33 (s a, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,51 (s a, 1H), 7,87 (s a, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,72 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 558.
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Ejemplo 80 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-(2-hidroxietil)azetidina-3-carboxamida
124
Una disolución de la sal hidrocloruro de 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)
(metil)amino]azetidina-3-carboxamida (100 mg, 0,19 mmol, Ejemplo 74), diisopropiletilamina (100 \mul, 0,58 mmol), 2-cloroetanol (60 \mul, 0,58 mmol) y yoduro de potasio (32 mg, 0,19 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) se calentó en un microondas a 160ºC durante 20 minutos. La purificación del producto resultante en HPLC preparativa (condiciones básicas estándar) dio el producto del título (10 mg, 11%) como un sólido blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 2,40 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 5,41 (s a, 1H), 6,79 (s a, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,52 (s a, 1H), 8,74 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 489.
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Ejemplo 81 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-(2-metoxietil)azetidina-3-carboxamida
125
Una disolución de la sal hidrocloruro de 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}me-
til)(metil)amino]azetidina-3-carboxamida (55 mg, 0,11 mmol, Ejemplo 74), diisopropiletilamina (84 \mul, 0,48 mmol), éter 2-cloroetilmetílico (29 \mul, 0,32 mmol) y yoduro de potasio (18 mg, 0,11 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) se calentó e un microondas a 145ºC durante 30 minutos. La purificación del producto en bruto en HPLC preparativa (condiciones básicas estándar) dio el producto del título (20 mg, 36%) como un sólido blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 2,41 (s, 3H), 2,76 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,36 (d, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,66 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 5,38 (s a, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,42 (s a, 1H), 7,87 (s a, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,75 (m, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 503.
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Ejemplo 82 1-acetil-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]azetidina-3-carboxamida
126
Se añadió diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,63 mmol) y después HATU (95 mg, 0,25 mmol) a una disolución de ácido acético (18 \mul, 0,31 mmol) en diclorometano (1 ml). Después de 10 minutos, se añadió la sal hidrocloruro de 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]azetidina-3-carboxamida (100 mg, 0,21 mmol, Ejemplo 74) y se agitó la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Después de la retirada del disolvente, el producto resultante se disolvió en dimetilformamida y se purificó en HPLC preparativa (condiciones básicas estándar) para dar el producto del título como un polvo (52 mg, 51%);
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,92 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,18-4,27 (m, 3H), 4,55 (d, 1H), 5,80 (s a, 1H), 6,94 (s a, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,96 (s a, 2H), 8,34 (s a, 1H), 8,72 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 487.
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Ejemplo 83 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]ciclopropanocarboxamida
127
Se acopló ácido 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]ciclopropanocarboxílico con cloruro de amonio usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 16 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 0,98 (t, 3H), 1,07 (m, 4H); 2,45-2,60 (m, 2H + DMSO), 3,76 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,08 (s a, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,28 (dd, 1H), 7,42-7,60 (m, 3H), 8,29 (s, 1H), 8,42 (s, 1H); 9,71 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 444.
El ácido 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]ciclopropanocarboxílico usado como material de partida se preparó como sigue:
Se hizo reaccionar ácido 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe en el Ejemplo 27) con acetaldehído usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 24 para dar ácido 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]ciclopropanocarboxílico;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 0,90 (t, 3H); 0,95-1,30 (m, 4H); 2,90 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,08 (s, 2H); 7,12 (s, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,40-7,60 (m, 2H); 8,20 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 9,65 (s a, 1H), 12,18 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 445.
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Ejemplo 84 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]-N-metilciclopropanocarboxamida
128
Se acopló ácido 1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]ciclopropanocarboxílico (Ejemplo 83) con hidrocloruro de metilamina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 20 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 0,90-1,15 (m, 7H); 2,40-2,60 (m, 2H + DMSO); 2,62 (d, 3H); 3,70 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 7,22 (s, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,40-7,60 (m, 2H); 7,92 (m, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,68 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 458.
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Ejemplo 85 (3S)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]piperidin-2-ona
129
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con (3S)-3-aminopiperidin-2-ona (preparada a partir de L-ornitina según el método en Synthesis 1978, 614) usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,54 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 2,73 (s a, 1H); 3,05 (dd, 1H); 3,13 (m, 2H); 3,84 (d, 1H); 3,93 (d, 1H); 3,98 (s, 3H); 7,21 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,53 (m, 2H); 8,35 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,80 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 430.
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Ejemplo 86 (3S)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidin-2-ona
130
Se disolvió (3S)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]piperidin-2-ona (165 mg, 0,38 mmol, Ejemplo 85) en formaldehído acuoso al 37% (2 ml) y se añadió ácido acético (0,22 ml, 3,84 mmol) y acetato de sodio (315 mg, 3,84 mmol). La mezcla se enfrió hasta -10ºC y se añadió cianoborohidruro de sodio (24 mg, 0,38 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se purificó por HPLC de fase inversa para dar el producto del título (114 mg, 67%) como un sólido blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,77 (m, 3H); 2,02 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 3,09 (m, 2H); 3,29 (dd, 1H); 3,95 (s, 5H); 7,18 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,40 (s a, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,55 (m, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,76 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 444.
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Ejemplo 87 (3R)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]piperidin-2-ona
131
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con (3R)-3-aminopiperidin-2-ona (preparada a partir de R-ornitina según el método en Synthesis 1978, 614) usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,54 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 2,73 (s a, 1H); 3,05 (dd, 1H); 3,13 (m, 2H); 3,84 (d, 1H); 3,93 (d, 1H); 3,98 (s, 3H); 7,21 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,53 (m, 2H); 8,35 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,80 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 430.
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Ejemplo 88 (3R)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidin-2-ona 
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132 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar (3R)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]piperidin-2-ona (Ejemplo 87) con formaldehído acuoso al 37% usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 86 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,77 (m, 3H); 2,02 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 3,09 (m, 2H); 3,29 (dd, 1H); 3,95 (s, 5H); 7,18 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,40 (s a, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,55 (m, 1H); 835 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,76 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 444.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 89 y 89.1
(R ó S)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N-metil-1-(metilsulfonil)piperidina-3-carboxamida
(Isómero 1)
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133 
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Se disolvió 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N-metilpiperidina-3-carboxamida (Ejemplo 89.1, Isómero 1) (100 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (2,5 ml) y se añadió diisopropiletilamina (54 \mul, 0,31 mmol). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (19 \mul, 0,25 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 hora, se absorbió sobre una columna Isolute SCX, se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco en metanol. Las fracciones apropiadas se concentraron y los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (2/98) para dar el producto del título (Isómero 1) (70 mg, 60%) como un sólido blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,67 (m, 1H); 1,92 (m, 2H); 2,07 (m, 1H); 2,21 (s, 3H); 2,66 (d, 3H); 2,88 (s, 3H); 3,03 (m, 1H); 3,21 (m, 1H); 3,34 (d, 1H); 3,52 (d, 1H); 3,62 (d, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,96 (s, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,30 (dt, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,62 (m, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,57 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)+ 565,5
\newpage
El compuesto del Ejemplo 89.1 (Isómero 1) se preparó como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
134 
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El ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}piperidina-3-carboxílico se resolvió por resolución por HPLC quiral {Merck 50 mm 16 \mum Kromasil Chirose 2 No. CT9014, éter terc-butilmetílico/isopropanol (90/10). El primer enantiómero eluido (800 mg, 1,71 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}piperidina-3-carboxílico (Isómero 1), se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se añadió piperidina (0,85 ml, 8,55 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado blanco resultante se retiró por filtración. Los filtrados se concentraron y los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con amoniaco saturado en metanol/diclorometano (25/75). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron con los sólidos filtrados y se evaporaron para dar ácido 3-amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (Isómero 1) (339 mg, 81%);
Espectro ^{1}H NMR: (D_{2}O) 1,44 (s, 9H); 1,63 (m, 1H); 1,79 (d, 1H); 1,97 (d, 1H); 2,10 (m, 1H); 2,88 (t, 1H); 3,33 (d, 1H); 4,09 (m, 2H).
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con ácido 3-amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (Isómero 1) usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 1 para dar ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)amino]piperidina-3-carboxílico (Isómero 1);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} + d4 AcOH) 1,27 (s, 9H); 1,46 (m, 1H); 1,92 (m, 3H); 3,08 (m, 1H); 3,52 (m, 2H); 3,72 (m, 2H); 3,86 (d, 1H); 3,96 (s, 3H); 7,19 (s, 1H); 7,28 (dt, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,56 (m, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,43 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 560.5.
El ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}metil)amino]piperidina-3-carboxílico (Isómero 1) (400 mg, 0,71 mmol) se disolvió en ácido acético al 5% en diclorometano (25 ml) y se añadió formaldehído acuoso al 37% (5 ml). La mezcla se agitó rápidamente y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (151 mg, 071 mmol). A lo largo de un periodo de 5 horas, se añadieron 3 equivalentes adicionales de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se separaron las capas y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con amoniaco al 10% en metanol/diclorometano, dio ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-3-carboxílico (Isómero 1) (364 mg, 85%) como un sólido blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 100ºC) 1,27 (s, 9H); 1,47 (m, 1H); 1,86 (m, 1H); 2,01 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 3,30 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,63 (d, 1H); 3,74 (d, 1H); 3,81 (d, 1H); 3,88 (d, 1H); 3,96 (s, 3H); 7,19 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,65 (m, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,41 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 574.5.
El ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-3-carboxílico (Isómero 1) se desprotegió usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 7 para dar 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-3-carboxílico (Isómero 1);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} + d4 AcOH) 1,63 (m, 1H); 1,81 (m, 2H); 2,03 (m, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,94 (m, 1H); 3,08 (m, 2H); 3,38 (d, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,86 (d, 1H); 3,69 (s, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,28 (dt, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,56 (t, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,43 (s, 1H). Espectro de Masas: (M+H)^{+} 474.4.
Se acopló ácido 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]piperidina-3-carboxílico (Isómero 1) con hidrocloruro de metilamina usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 20 para dar 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N-metilpiperidina-3-carboxamida (Ejemplo 89.1 Isómero 1);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,43 (m, 1H); 1,66 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,73 (d, 3H); 2,84 (m, 2H); 3,28 (d, 1H); 3,69 (d, 1H); 3,78 (d, 1H); 4,00 (s, 3H); 7,24 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,79 (m, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,75 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 487,3.
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Ejemplos 90 y 90.1
(S ó R)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N-metil-1-(metilsulfonil)piperidina-3-carboxamida
(Isómero 2)
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135 
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Se acopló 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N-metilpiperidina-3-carboxamida (Ejemplo 90.1, Isómero 2) con cloruro de metanosulfonilo usando un método análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 89 para dar (S ó R)-3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N-metil-1-(metilsulfonil)piperidina-3-carboxamida (Ejemplo 90, Isómero 2);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,67 (m, 1H); 1,92 (m, 2H); 2,07 (m, 1H); 2,21 (s, 3H); 2,66 (d, 3H); 2,88 (s, 3H); 3,03 (m, 1H); 3,21 (m, 1H); 3,34 (d, 1H); 3,52 (d, 1H); 3,62 (d, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,96 (s, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,30 (dt, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,62 (m, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,57 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 565.
La 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N-metilpiperidina-3-carboxamida (Ejemplo 90.1, Isómero 2) se preparó como sigue:
El ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil}amino}piperidina-3-carboxílico se resolvió por resolución por HPLC quiral {Merck 50 mm 16 \mum Kromasil Chirose 2 No. CT9014, éter terc-butilmetílico/isopropanol (90/10). El segundo enantiómero eluido (800 mg, 1,71 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}piperidina-3-carboxílico (Isómero 2) se desprotegió usando un procedimiento análogo al descrito para la etapa equivalente en el Ejemplo 89 para dar ácido 3-amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (Isómero 2);
Espectro ^{1}H NMR: (D_{2}O) 1,44 (s, 9H); 1,63 (m, 1H); 1,79 (d, 1H); 1,97 (d, 1H); 2,10 (m, 1H); 2,88 (t, 1H); 3,33 (d, 1H); 4,09 (m, 2H).
Se acopló 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina-6-carbaldehído con ácido 3-amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (Isómero 2), después se trató usando métodos análogos a los descritos en las etapas equivalentes en el Ejemplo 89 para dar 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N-metilpiperidina-3-carboxamida (Ejemplo 90.1, Isómero 2);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,43 (m, 1H); 1,66 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,73 (d, 3H); 2,84 (m, 2H); 3,28 (d, 1H); 3,69 (d, 1H); 3,78 (d, 1H); 4,00 (s, 3H); 7,24 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,79 (m, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,75 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 487.
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Ejemplo 91 N^{2}-(1-{4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}etil)-N^{2}-metilglicinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
136
Se acopló hidrocloruro de 6-(1-cloroetil)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxiquinazolin-4-amina con N-metilglicinamida usando un método análogo al descrito en la etapa equivalente en el Ejemplo 62 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,38 (d, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,82 (d, 1H); 2,97 (d, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,24 (c, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,51 (m, 1H); 7,56 (m, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 9,80 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 418.
El material de partida, hidrocloruro de 6-(1-cloroetil)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxiquinazolin-4-amina, se preparó como sigue:
137 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió trifluorometanosulfonato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo, (descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida), (3 g, 6,64 mmol) en dimetilformamida (21 ml) y se añadió éter n-butilvinílico (4,3 ml, 33,2 mmol), trietilamina (2,3 ml, 16,6 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (438 mg, 1,06 mmol) y acetato de paladio (223 mg, 1 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas, se dejó enfriar y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió ácido clorhídrico acuoso 2M (24 ml) y se agitó la mezcla durante 0,5 horas. La mezcla se basificó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se suspendió en metanol y se filtró para dar 1-{4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}etanona (1,7 g, 74%) como un sólido amarillo pálido;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 2,62 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 7,27 (m, 2H); 7,49 (t, 2H); 8,48 (s, 1H); 8,72 (s, 1H); 10,19 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 346.
138
La 1-{4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}etanona se redujo con borohidruro de sodio usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa equivalente en el Ejemplo 62 para dar 1-{4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}etanol;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,38 (d, 3H); 3,95 (s, 3H); 5,12 (m, 1H); 5,28 (d, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,45 (m, 2H); 8,39 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,93 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 348.
139
Se hizo reaccionar el 1-{4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}etanol con cloruro de tionilo usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa equivalente en el Ejemplo 62 para dar hidrocloruro de 6-(1-cloroetil)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxiquinazolin-4-amina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,97 (d, 3H); 4,07 (s, 3H); 5,66 (c, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,56 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,04 (s, 1H).
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Ejemplo 92 N^{2}-(1-{4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}etil)-N^{2}-metil-D-alaninamida 
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140
Se acopló hidrocloruro de 6-(1-cloroetil)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxiquinazolin-4-amina (descrito en el Ejemplo 91) con N^{2}-metil-D-alaninamida usando un método análogo al descrito en la etapa equivalente en el Ejemplo 62 para dar N^{2}-(1-{4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}etil)-N^{2}-metil-D-alaninamida como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,03 y 1,08 (ambos d, 1,5H); 1,38 (d, 3H); 2,06 y 2,22 (ambos s, 1,5H); 3,13 y 3,51 (ambos q, 0,5H); 3,97 (s, 3H); 4,31 (m, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,23 (m, 1.5H); 7,44 (s, 0.5H); 7,53 (m, 2H); 8,44 (m, 1.5H); 8,60 (s, 0.5H); 9,77 y 9,80 (ambos s, 0,5H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 432.
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Ejemplo 93 (3S)-3-[(1-{4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}etil)amino]pirrolidin-2-ona (mezcla 1:1 de diastereoisómeros) 
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141
Se acopló hidrocloruro de 6-(1-cloroetil)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxiquinazolin-4-amina (descrito en el Ejemplo 91) con (3S)-3-aminopirrolidin-2-ona (preparada a partir de ácido (2S)-2,4-diaminobutanoico según el método en Synthesis 1978, 614) usando un método análogo al descrito en la etapa equivalente en el Ejemplo 62 para dar (3S)-3-[(1-{4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}etil)amino]pirrolidin-2-ona como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros;
\newpage
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,42 y 1,46 (ambos d, 1,5H); 1,71 y 1,81 (ambos m, 0,5H); 2,09 y 2,31 (ambos m, 0,5H); 3,00 (t, 0.5H); 3,11 (m, 1.5H); 3,23 (t, 1H); 4,03 (s, 3H); 4,27 y 4,52 (ambos m, 0,5H); 7,25 y 7,27 (ambos s, 0,5H); 7,34 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,74 y 7,77 (ambos s, 0,5H); 8,49 (m, 2H); 9,79 y 9,88 (ambos s, 0,5H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 430.
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Ejemplo 94 (3S)-3-[(1-{4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}etil)(metil)amino]pirrolidin-2-ona (como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros) 
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142 
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Se hizo reaccionar (3S)-3-[(1-{4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}etil)amino]pirrolidin-2-ona (mezcla 1:1 de diastereóisomeros, Ejemplo 93) con formaldehído acuoso al 37% usando un método análogo al descrito en la etapa equivalente en el Ejemplo 85 para dar el producto del título;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,41 (m, 3H); 1,97 (m, 2H); 2,18 y 2,21 (ambos s, 1,5H); 3,10 (m, 2H); 3,57 (c, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,43 y 4,56 (ambos q, 0,5H); 7,20 (s, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,54 (m, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,48 (m, 1H); 9,84 (s, 1H).
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 444.
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Ejemplo 95 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{1},2-dimetilalaninamida 
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143 
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Se acopló N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(clorometil)-7-metoxiquinazolin-4-amina con N^{1},2-dimetilalaninamida usando un método análogo al descrito en la etapa equivalente en el Ejemplo 62 para dar el producto del título (0,12 g, 49,1%);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 432.
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Ejemplo 96 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{1},N^{2},2-trimetilalaninamida
144
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio sólido (0,2 g, 0,94 mmol) a una disolución agitada de N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{1},2-dimetilalaninamida (0,12 g, 0,28 mmol, Ejemplo 95) en una mezcla de ácido acético/diclorometano (10 ml, 5% v/v) y en presencia de tamices moleculares de tipo 4 \ring{A}, seguido rápidamente de formaldehído acuoso (1 ml). Después de 10 minutos la mezcla de reacción se concentró y se purificó por LCMS preparativa (sistema básico estándar) para dar el producto del título como un sólido blanco (0,085 g, 69%);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,24 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 8,44 (m, 2H), 9,78 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 446.
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Ejemplo 97 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-2-metilalaninamida
145
Se acopló N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(clorometil)-7-metoxiquinazolin-4-amina (0,2 g, 0,568 mmol) con hidrocloruro de 2-metilalaninamida usando un método análogo al descrito en la etapa equivalente en el Ejemplo 62 para dar el producto del título (0,12 g, 49,1%);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 418.
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Ejemplo 98 N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2},2-dimetilalaninamida
146
Se acopló N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-2-metilalaninamida (Ejemplo 97) con formaldehído acuoso usando un método análogo al descrito en la etapa equivalente en el Ejemplo 96 para dar el producto del título como un sólido blanco (0,078 g, 76%);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,11 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 8,44 (m, 2H), 9,76 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 432.
Los materiales de partida, N^{1},2-dimetilalaninamida y 2-metilalaninamida, usados en los Ejemplos 95 y 97 se prepararon a partir de ácido 2-aminoisobutírico (de Aldrich) siguiendo el procedimiento a continuación:
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (6,98 g, 32,0 mmol) a una disolución agitada de ácido 2-aminoisobutírico (3 g; 29,13 mmol) en metanol/trietilmina (10/90) (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC/30 minutos, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo se recogió en diclorometano (100 ml), se lavó con hidrogenosulfato de potasio al 10%, agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad para dar N-(terc-butoxicarbonil)-2-metilalanina (2,87 g, 49%) como un sólido blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 6H), 1,53 (s, 9H), 5,2 (s a, 1H).
Se disolvió N-(terc-butoxicarbonil)-2-metilalanina (2,87 g, 14,13 mmol) en THF (20 ml) y se enfrió hasta -10ºC (acetona/hielo). Se añadió N-metilmorfolina (2,14 g, 21,2 mmol) seguido de cloroformiato de iso-butilo (2,12 g, 15,5 mmol, 1,1 equivalentes) a lo largo de un periodo de 3 minutos. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 10 minutos, se dividió en dos mitades iguales (aproximadamente 12 ml cada una). Una muestra se trató con metilamina en THF (5 ml de disolución 2,0M) y la mezcla resultante se evaporó a sequedad. Los residuos se redisolvieron en diclorometano (30 ml), se lavaron con agua, hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se vaporaron a sequedad para dar N^{2}-(terc-butoxicarbonil)-N^{1},2-dimetilalaninamida (0,67 g, 42,6%), que se usó sin purificación adicional;
Espectro de ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 6H), 1,37 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 6,57 (s a, 1H), 6.93 (s a, 1H).
La segunda alícuota se trató con amoniaco acuoso (2 ml) acuoso usando un método análogo al descrito anteriormente para dar N^{2}-(terc-butoxicarbonil)-2-metilalaninamida, (0,83 g, 57,6%),
Espectro de ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 1,24 (s, 6H), 1,37 (s, 9H), 6,46 (s a, 1H), 6,68 (s a, 1H), 7,02 (s a, 1H).
La N^{2}-(terc-butoxicarbonil)-N^{1},2-dimetilalaninamida se desprotegió usando un método análogo al descrito en la etapa equivalente en el Ejemplo 7 para dar hidrocloruro de N^{1},2-dimetilalaninamida como un sólido blanco cristalino que se usó sin purificación adicional.
La N^{2}-(terc-butoxicarbonil)-2-metilalaninamida se desprotegió usando un método análogo al descrito anteriormente para dar hidrocloruro de 2-metilalaninamida.
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Ejemplo 99 Hidrocloruro de 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N-metilazetidina-3-carboxamida 
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147 
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Se añadió gota a gota una disolución de HCl/1,4-dioxano (1/5) (2 ml) a una disolución de 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-3-[(metilamino)carbonil]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (310 mg, 0,56 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, después se concentró a presión reducida. Tres trituraciones en metanol/diclorometano/éter dietílico proporcionaron el aislamiento de una sal hidrocloruro de 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N-metilazetidina-3-carboxamida como un sólido (336 mg, 100%).
Espectro ^{1}HNMR: (DMSO d_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,71 (d, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,13 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,66 (t, 1H), 8,31 (s a, 1H), 8,90 (s a, 2H), 9,27 (s, 1H), 9,75 (s a, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 459.
\newpage
El material de partida, 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-3-[(metilamino)carbonil]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo, se preparó como sigue:
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148 
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Se añadió hidruro de sodio dispersión al (60% en aceite mineral) (351 mg, 8,78 mmol) a una disolución de 3-(aminocarbonil)-3-[bencil(metil)amino]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (descrito en el Ejemplo 74) (1,4 g, 4,39 mmol) en dimetilformamida (14 ml) a 0ºC). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,44 ml, 7,02 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche, se evaporó y los residuos se purificaron por HPLC preparativa (condiciones básicas estándar) para dar 3-[bencil(metil)amino]-3-[(metilamino)carbonil]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido (460 mg, 31%).
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 2,87 (d, 3H), 3,56 (s, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,20 (s a, 2H), 6,80 (s a, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,35 (m, 2H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 334.
Se añadió paladio al 10% en peso sobre carbón vegetal (160 mg) en acetato de etilo (2 ml) a una disolución de-3-[bencil(metil)amino]-3-[(metilamino)carbonil]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (580 mg, 1,74 mmol) en etanol (45 ml). Después de la adición de unas gotas de cloruro de hidrógeno saturado en diclorometano, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 300 kPa (3 bares) de hidrógeno durante 3 horas. La filtración del catalizador y la concentración a presión reducida dio 3-(metilamino)-3-[(metilamino)carbonil]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (395 mg, 93%) como un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,43 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,68 (d, 2H), 4,27 (s a, 2H), 7,05 (s a, 1H).
Se añadió diisopropiletilamina (0,55 ml, 3,10 mmol) a una disolución de 3-(metilamino)-3-[(metilamino)carbonil]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (301 mg, 1,24 mmol) en DMF (0,5 ml). Después de 5 minutos de agitación, la mezcla de reacción se hizo homogénea y se calentó hasta 85ºC. Se añadió en porciones N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(clorometil)-7-metoxiquinazolin-4-amina (400 mg, 1,03 mmol) a lo largo de 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con DMF 2 ml) y se purificó por HPLC preparativa (condiciones básicas estándar) para proporciona 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-3[(metilamino)carbonil]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (235 mg, 41%) como un sólido blanco.
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 2,90 (d, 3H), 3,78 (s a, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,10 (d, 2H), 4,25 (s a, 2H), 6,84 (s a, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,60 (s a, 1H), 7,78 (s a, 1H), 8,53 (s a, 1H), 8,75 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 559.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 3-[{(4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-isopropil-N-metilazetidina-3-carboxamida 
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149 
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La sal hidrocloruro de 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N-metilazetidina-3-carboxamida (110 mg, 0,22 mmol, Ejemplo 99), acetona (23 \mul, 0,31 mmol) y diisopropiletilamina (78 \mul, 0,45 mmol) en ácido acético al 5% en 1,2-dicloroetano (2 ml) con tamices moleculares de 3 \ring{A}, y se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (95 mg, 0,45 mmol) a lo largo de 0,5 horas. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto resultante se purificó en HPLC preparativa (condiciones básicas estándar) para dar el producto del título (52 mg, 47%) como un polvo blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 0,98 (d, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,25 (s a, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,78 (s a, 1H), 8,00 (s a, 1H), 8,54 (s a, 1H), 8,73 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 501.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N,1-dimetilazetidina-3-carboxamida 
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150 
\vskip1.000000\baselineskip
La sal hidrocloruro de 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N-metilazetidina-3-carboxamida (110 mg, 0,22 mmol, Ejemplo 99), formaldehído (54 \mul de una disolución acuosa al 37% en peso, 0,67 mmol) y diisopropiletilamina (78 \mul, 0,45 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en ácido acético al 5% en 1,2-dicloroetano (2 ml) con tamices moleculares de 3 \ring{A}. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (95 mg, 0,45 mmol) a lo largo de 0,5 horas. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y los residuos se purificaron por HPLC preparativa (condiciones básicas estándar) para dar el producto del título (68 mg, 65%) como un polvo blanco.
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 2,40 (s, 3H), 2,45 (m, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,39 (s a, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,44 (s a, 1H), 7,84 (s a, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,51 (s a, 1H), 8,74 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 473.
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Ejemplo 102 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-(metilsulfonil)azetidina-3-carboxamida 
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151 
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Se añadió diisopropiletilamina (72 \mul, 0,41 mmol) y después cloruro de sulfonilo (11 \mul, 0,14 mmol) a una disolución de la sal hidrocloruro de 3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]azetidina-3-carboxamida (Ejemplo 74) (60 mg, 0,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, después se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó en HPLC preparativa (condiciones básicas estándar) para dar el producto del título (20 mg, 33%) como un polvo blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 2,17 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 4,11 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,60 (s a, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,75 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 523.

Claims (21)

1. Un derivado de quinazolina de la fórmula I:
152
en la que:
p es 1 ó 2;
cada R^{1}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(C1-6), alqueniloxi(C2-6), alquiniloxi(C2-6) o de un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace directo o es O, y Q^{1} es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R1 están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{8}), CO, CH(OR^{8}), CON(R^{8}), N(R^{8})CO, SO_{2}N(R^{8}), N(R^{8})SO_{2}, CH=CH y C\equivC, en donde R^{8} es hidrógeno o alquilo(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- ó HC=C- en un sustituyente R^{1} lleva opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) y di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6) o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{9})CO, en donde R^{9} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{2} es heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, oxo, tioxo, formilo, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)oxi, alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoílo, alcano(C1-6)sulfonilamino y N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
en la que -X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O; S, SO, SO_{2}; N(R^{10}), CO, CH(OR^{10}), CON(R^{10}), N(R^{10})CO, SO_{2}N(R^{10}), N(R^{10})SO_{2}, C(R^{10})_{2}O, C(R^{10})_{2}S y C(R^{10})_{2}N(R^{10}), en donde R^{10} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{3} es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes R^{11}, que pueden ser los mismos o diferentes,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo,
a es 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), alcoxi(C1-6), alqueniloxi(C2-6), alquiniloxi(C2-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)oxi, alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoílo, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino y un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{12}
en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{13}), en donde R^{13} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y R^{12} es halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6) o alcoxi(C1-6)carbonilamino-alquilo(C1-6);
m es 1 ó 2;
cada uno de R^{3} y R^{3a}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-6), o
R^{3} y R^{3a} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo(C3-7),
y en la que cualquier R^{3} o R^{3a} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{14}, que pueden ser los mismos o diferentes;
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), carbamoílo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)carbamoilo, alcanoílo(C2-6), alcoxi(C1-6)carbonilo y alquil(C1-6)sulfonilo,
y en la que un sustituyente R^{4} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{15}, que pueden ser los mismos o diferentes;
R^{5} y R^{5a}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-4), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-4), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-4),
y en la que cualquier CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{5} ó R^{5a} lleva opcionalmente en cada dicho CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes R^{16}, que pueden ser los mismos o diferentes,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{5} ó R^{5a} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-4)-alcanoílo(C2-4) y alquil(C1-4)sulfonilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{5} ó R^{5a} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo,
o R^{5} y R^{5a} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-4)-alcanoílo(C2-4) y alquil(C1-4)sulfonilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo formado por R^{5} y R^{5a}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
Z es O ó S;
q es 1 ó 2;
cada R^{6}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6) y alquinilo(C2-6),
y en la que R^{6} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{17}, que pueden ser los mismos o diferentes;
cada R^{7}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-6), a condición de que cuando R^{7} es heterociclilo o heteroarilo y q es 1, R^{7} está enlazado al carbono que lleva R^{6} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z) mediante un carbono anular,
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{7} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{18}), CO, CH(OR^{18}), CON(R^{18}), N(R^{18})CO, SO_{2}N(R^{18}), N(R^{18})SO_{2}, CH=CH y C\equivC, en donde R^{18} es hidrógeno o alquilo(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC=C- dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) y di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6) o de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{5}-
en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{19})CO, en donde R^{19} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{4} es arilo, aril-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, oxo, tioxo, formilo, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, NR^{32}R^{33}, alcoxi(C1-6)carbonilo, C(O)NR^{34}R^{35}, alcanoílo (C2-6), alcanoil(C2-6)oxi, alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoílo, alcano(C1-6)sulfonilamino y N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-Q^{5}
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{20}), CO, CH(OR^{20}), CON(R^{20}), N(R^{20})CO, SO_{2}N(R^{20}), N(R^{20})SO_{2}, C(R^{20})_{2}O, C(R^{20})_{2}S y N(R^{20})C(R^{20})_{2}, en donde R^{20} es hidrógeno o alquilo(C1-6) y Q^{5} es arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
en donde cada uno de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6) y alquinilo(C2-6), y en donde cualquiera de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} lleva opcionalmente en carbono uno o más sustituyentes R^{36}, que pueden ser los mismos o diferentes,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{7} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo(C3-7), cicloalquenilo(C3-7) o heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{22}, que pueden ser los mismos o diferentes,
y en la que cualquier grupo heterociclilo formado por R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes;
o R^{4} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{24}, que pueden ser los mismos o dife-
rentes;
cada R^{11}, R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, mercapto, sulfamoílo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), alcoxi(C1-6), alquenil(C2-6)oxi, alquinil(C2-6)oxi, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, N-alquil(C1-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)oxi, alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, alquil(C1-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoílo, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, un grupo de la fórmula:
-X^{7}-R^{25}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{26}) y C(O), en donde R^{26} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y R^{25} es halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), carboxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonilamino-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)-alquilo(C1-6), alcanoil(C2-6)oxi-alquilo(C1-6) o alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6),
y de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-Q^{6}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O, SO_{2} N(R^{31}) y CO, en donde R^{31} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{6} es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6), que lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo(C1-4) y alcoxi(C1-4),
y en la que R^{11}, R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{29}, que pueden ser los mismos o diferentes;
cada uno de R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi(C1-6) y NR^{27}R^{28}, en donde R^{27} y R^{28}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, formilo, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4) y alcanoílo(C2-4),
y en donde cualquiera de R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} lleva opcionalmente en carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{30}, que pueden ser los mismos o diferentes;
R^{29}, R^{30} y R^{36}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de halógeno, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, vinilo, alilo y etinilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un derivado de quinazolina de la fórmula (I) según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
q es 1;
R^{5a} es hidrógeno; y
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4) y alquinilo(C2-4);
y en la que R^{5} lleva opcionalmente en carbono uno o más sustituyentes R^{16}, que pueden ser los mismos o diferentes, en donde R^{16} es como se definió en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un derivado de quinazolina de la fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es O.
4. Un derivado de quinazolina de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{4} es alquilo(C1-4) y en el que R^{4} lleva opcionalmente en carbono uno o más sustituyentes R^{15}, que pueden ser los mismos o diferentes, en donde R^{15} se selecciona de halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi(C1-3).
5. Un derivado de quinazolina de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que m es 1; R^{3a} es hidrógeno y R^{3} es hidrógeno o alquilo(C1-4).
6. Un derivado de quinazolina de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que m es 1; q es 1; Z es O; R^{5a} es hidrógeno, y R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4) y alquinilo(C2-4),
y en donde R^{5} lleva opcionalmente en carbono uno o más sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de hidroxi y alcoxi(C1-3).
\newpage
7. Un derivado de quinazolina de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno de R^{6} y R^{7} no es hidrógeno.
8. Un derivado de quinazolina de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{7} se selecciona de alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3-7), cicloalquenil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo y heterociclil-alquilo(C1-6), a condición de que cuando R^{7} es heterociclilo o heteroarilo y q es 1, R^{7} está enlazado al carbono que lleva R^{6} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z) mediante un carbono anular,
y en el que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R^{7} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, N(R^{18}), CON(R^{18}), N(R^{18})CO, CH=CH y C\equivC, en donde R^{18} es hidrógeno o alquilo(C1-6),
y en el que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoílo, N-alquil(C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) y di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6) o de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{5}-
en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{19})CO, en donde R^{19} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{4} es heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
y en el que cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino y di-[alquil(C1-6)]amino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-Q^{5}
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de O, S, N(R^{20}), CON(R^{20}), N(R^{20})CO y C(R^{20})_{2}O, en donde R^{20} es hidrógeno o alquilo(C1-6), y Q^{5} es cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-6),
y en el que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{7} lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes R^{21}, que pueden ser los mismos o diferentes, como se define en la reivindicación 1,
y en el que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{7} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo(C3-7), cicloalquenilo(C3-7) o heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más sustituyentes R^{22}, que pueden ser los mismos o diferentes, como se definió en la reivindicación 1,
y en el que cualquier grupo heterociclilo formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos, lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
o R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo, grupo que lleva opcionalmente uno o más sustituyentes R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, como se definió en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un derivado de quinazolina de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{7} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, metoximetilo, isopropiloximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-(metilamino)etilo, dimetilaminometilo, 2-(dimetilamino)etilo, pirrolidin-3-ilo y 1-metilpirrolidin-3-ilo,
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopent-3-en-1-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, grupo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-3)-alcanoílo(C2-4), alquil(C1-4)sulfonilo, carbamoil-alquilo(C1-4), N-alquil(C1-4)carbamoil-alquilo(C1-4) y N,N-di-[alquil(C1-4)]carbamoil-alquilo(C1-4),
o R^{7} y el grupo R^{5a}R^{5}NC(Z), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo de la fórmula:
153
en la que R^{6} es hidrógeno, y R^{5a} se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo;
n es 0, 1 ó 2; y cada R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, es metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un derivado de quinazolina de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es hidrógeno.
11. Un derivado de quinazolina de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que a es 1, 2 ó 3 y cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona de halógeno y alquinilo(C2-4).
12. Un derivado de quinazolina de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que p es 1, R^{1} está situado en la posición 7 y R^{1} se selecciona de alcoxi(C1-3), hidroxi-alcoxi(C2-3) y alcoxi(C1-3)-alcoxi(C2-3).
13. Un derivado de quinazolina de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el grupo anilino en la posición 4 en el anillo de quinazolina en la fórmula (I) se selecciona de 3-cloro-2-fluoroanilino, 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-cloro-2,4-difluoroanilino, 3-cloro-2,6-difluoroanilino y 3-cloro-5-fluoroanilino.
14. Un derivado de quinazolina de la fórmula (I) según la reivindicación 1, de la fórmula Ic:
154
en la que:
R^{1} se selecciona de alcoxi(C1-3), hidroxi-alcoxi(C2-3) y alcoxi(C1-3)-alcoxi(C2-3);
R^{2a} se selecciona de fluoro, cloro y bromo;
uno de R^{2b} y R^{2c} se selecciona de fluoro, cloro y bromo, y el otro de R^{2b} y R^{2c} es hidrógeno;
R^{3a} es hidrógeno;
R^{3} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3);
R^{4} es alquilo(C1-3);
R^{5} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3);
R^{6} se selecciona de hidrógeno y alquilo(C1-3);
R^{7} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, metoximetilo, isopropiloximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-(metilamino)etilo, dimetilaminometilo, 2-(dimetilamino)etilo, pirrolidin-3-ilo y 1-metilpirrolidin-3-ilo,
o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopent-3-en-1-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, grupo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-4), alcanoílo(C2-4), hidroxi-alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-3)-alcanoílo(C2-4), alquil(C1-4)sulfonilo, carbamoil-alquilo(C1-4), N-alquil(C1-4)carbamoil-alquilo(C1-4) y N,N-di-[alquil(C1-4)]carbamoil-alquilo(C1-4),
o R^{7} y el grupo R^{5}NHC(O), junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo de la fórmula:
155
en la que R^{6} es hidrógeno,
n es 0, 1 ó 2 y cada R^{23}, que pueden ser los mismos o diferentes, es metilo (particularmente n es 0);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un derivado de quinazolina de la fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado de:
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metilglicinamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metil-D-alaninamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metil-L-alaninamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metil-L-serinamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-D-alaninamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)glicinamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2},O-dimetil-L-serinamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2},O-dimetil-D-serinamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2},O-dimetil-L-homoserinamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2},O-dimetil-L-serinamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-metil-D-alaninamida;
3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-isopropilazetidina-3-carboxamida;
3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilazetidina-3-carboxamida;
1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]ciclopropanocarboxamida;
3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpiperidina-3-carboxamida;
1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]ciclopent-3-eno-1-carboxamida;
4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-N,1-dimetilpiperidina-4-carboxamida;
4-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-metilpiperidina-4-carboxamida;
N^{2}-{[4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-6-il]metil}-N^{2}-metil-D-alaninamida;
3-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-1-(2-metoxietil)azetidina-3-carboxamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)-N^{2}-etil-D-alaninamida;
2-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(metil)amino]-2-(1-metilpirrolidin-3-il)acetamida;
N^{2}-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinozalin-6-il}metil)-N^{1},N^{2}-dimetil-D-alaninamida;
1-[({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}metil)(etil)amino]ciclopropanocarboxamida; y
N^{2}-(1-{4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}etil)-N^{2}-metil-D-alaninamida;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para uso como medicamento.
18. Uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
19. Uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para proporcionar un efecto inhibitorio selectivo de la tirosina cinasa EGFR en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
20. Uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
21. Un procedimiento para la preparación de un derivado de quinazolina de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, procedimiento que comprende:
Procedimiento (a)
La reacción de un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
156 
\newpage
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3a}, a, m y p son como se definieron en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, con un compuesto de la fórmula III:
157
en la que R^{4}, R^{5}, R^{5a}, R^{6}, R^{7}, q y Z son como se definieron en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario; o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento (b)
La reacción de un compuesto de la fórmula IV:
158
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3a}, a, m y p son como se definieron en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, y L^{1} es un grupo saliente adecuado, con un compuesto de la fórmula III como se definió en el Procedimiento (a); o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento (c)
Para la preparación de aquellas quinazolinas de la fórmula I en las que Z es O, el acoplamiento de un compuesto de la fórmula V, o un derivado reactivo del mismo:
159
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3a}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, a, m y p son como se definieron en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, con una amina de la fórmula VI, o sal de la misma:
VINHR^{5}R^{5a}
en la que R^{5} y R^{5a} son como se definieron anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario; o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento (d)
La aminación reductiva de un derivado de quinazolina de la fórmula I que contiene un grupo NH con un aldehído o cetona apropiado; o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento (e)
Para la preparación de aquellos derivados de quinazolina de la fórmula I en los que R^{1} está enlazado al anillo de la quinazolina por un átomo de oxígeno, por acoplamiento de un compuesto de la fórmula VII:
160
en la que R^{2}, R^{3}, R^{3a}, R^{4}, R^{5}, R^{5a} R^{6}, R^{7}, a, m y p son como se definieron en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, con un compuesto de la fórmula R^{1'}OH, en la que R^{1'} O es uno de los grupos enlazados por oxígeno definidos para R^{1} en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario; o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento (f)
La reacción de un compuesto de la fórmula VII como se definió en el procedimiento (e) con un compuesto de la fórmula R^{1'}L^{3}, en donde R^{1'}O es uno de los grupos enlazados por oxígeno definidos para R^{1} en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si fuera necesario, y L^{3} es un grupo desplazable adecuado;
y a partir de entonces, si es necesario:
i)
convertir un derivado de quinazolina de la fórmula I en otro derivado de quinazolina de la fórmula I;
ii)
retirar cualquier grupo protector que esté presente por medios convencionales;
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable del derivado de quinazolina de la fórmula I.
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