JP5032851B2 - キナゾリン誘導体 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、抗腫瘍活性を保有し、それ故にヒト又は動物の身体の治療の方法に有用である、ある種の新規キナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、前記キナゾリン誘導体の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及び、治療上の方法における、例えば、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療に使用の医薬品の製造におけるその使用に関する。
細胞増殖の異常な調節より生じる、乾癬及び癌のような疾患への今日の治療方式の多くは、ＤＮＡ合成と細胞増殖を阻害する化合物を利用する。今日まで、そのような治療に使用される化合物は、細胞に対して概して有毒であるが、腫瘍細胞のような急速に分裂する細胞に対するその増強された効果は、有益であり得る。これら細胞傷害性の抗腫瘍剤に代わるアプローチ、例えば、細胞シグナル伝達経路の選択阻害剤が現在開発されている。これらのタイプの阻害剤は、腫瘍細胞に対して増強された作用選択性を表示する潜在能力を有する可能性があるので、望まれない副作用を保有する療法の確率を低下させる可能性がある。
真核細胞は、生物内の細胞間の情報伝達を可能にする多くの多様な細胞外シグナルへ絶えず応答している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス、及び運動性が含まれる、細胞中の多種多様な物理的応答を調節する。細胞外シグナルは、増殖因子、並びに近傍分泌及び内分泌因子が含まれる、多種多様な可溶性因子の形態をとる。特定の膜貫通受容体へ結合することによって、これらのリガンドは、細胞外シグナルを細胞内シグナル伝達経路へ統合し、故に、形質膜を通してこのシグナルを伝達し、個々の細胞がその細胞外シグナルへ応答することを可能にする。これらシグナル伝達プロセスの多くは、これらの多様な細胞応答の推進に関与するタンパク質のリン酸化の可逆プロセスを利用する。標的タンパク質のリン酸化状態は、哺乳動物ゲノムによりコードされるすべてのタンパク質の約１／３の調節の原因となる特定のキナーゼ及びホスファターゼにより調節される。リン酸化がシグナル伝達プロセスにおいてかくも重要な調節機序であるので、これら細胞内経路における逸脱が異常な細胞増殖及び分化をもたらして、細胞の形質転換を促進することは、驚きではない（Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465 に概説されている）。
いくつかのこれらチロシンキナーゼが構成的に活性な形態へ突然変異する、及び／又は過剰発現されるとき、多様なヒト細胞の形質転換をもたらすことが広く示されてきた。これらのキナーゼの突然変異型及び過剰発現型は、ヒト腫瘍の高い比率で存在する（Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248 に概説されている）。チロシンキナーゼは、多様な組織の増殖及び分化において根本的な役割を担うので、新規な抗癌療法の開発においてこれらの酵素に多大な注目が集中してきた。この酵素のファミリーは、２つの群−受容体チロシンキナーゼと非受容体チロシンキナーゼ（例えば、それぞれＥＧＦ受容体とＳＲＣファミリー）へ分けられる。ヒトゲノムプロジェクトが含まれる数多くの研究の成果より、ヒトゲノムにおいて約９０のチロシンキナーゼが同定され、このうち５８が受容体型であり、３２が非受容体型である。これらは、２０の受容体チロシンキナーゼと１０の非受容体チロシンキナーゼのサブファミリーへ細分化することができる（Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557）。
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を始動させる変異原性シグナルの伝達において特に重要である。これらの大きな糖タンパク質は、細胞の形質膜を貫通し、その特定リガンド（ＥＧＦ受容体の表皮増殖因子（ＥＧＦ）のような）への細胞外結合ドメインを保有する。リガンドの結合は、この受容体の細胞内部分によりコードされる、受容体のキナーゼ酵素活性の活性化をもたらす。この活性が標的タンパク質中の重要なチロシンアミノ酸をリン酸化し、細胞の形質膜を越える増殖シグナルの伝達をもたらす。
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、及びｅｒｂＢ４が含まれる、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーは、腫瘍細胞の増殖及び生存を推進することにしばしば関与することが知られている（Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159 に概説されている）。このことが達成され得る１つの機序は、一般的には遺伝子増幅の結果として、この受容体がタンパク質レベルで過剰発現されることによる。このことは、乳癌（Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73、及び Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183 に概説されている）、腺癌（Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850）並びに他の肺癌（Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603）が含まれる非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254）、食道癌（Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142）、結腸、直腸、又は胃の癌のような胃腸癌（Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554）、前立腺癌（Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866）、白血病（Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174）、卵巣癌（Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420）、頭頚部癌（Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599）、又は膵臓癌（Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188）のような、多くの一般的なヒト癌において観察されてきた（Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25 に概説されている）。より多くのヒト腫瘍組織について受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの発現が検査されるにつれて、その広範な広がりと重要性が将来さらに高まると期待されている。
１以上のこれら受容体の誤調節の結果として、多くの腫瘍が臨床的により攻撃的になり、患者のより不良な予後に相関すると広く信じられている（Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673）。これらの臨床知見に加え、豊富な前臨床情報は、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーが細胞の形質転換に関与することを示唆する。これには、多くの腫瘍細胞系が１以上のｅｒｂＢ受容体を過剰発現する、そして、ＥＧＦＲ又はｅｒｂＢ２が非腫瘍細胞へトランスフェクトされるときにこれらの細胞を形質転換する能力を有するという観察事実が含まれる。この腫瘍形成ポテンシャルは、ｅｒｂＢ２を過剰発現するトランスジェニックマウスが乳腺において腫瘍を自然発症することでさらに確証されている。このことに加え、いくつかの前臨床試験により、低分子阻害剤、優性ネガティブ又は阻害抗体により１以上のｅｒｂＢ活性をノックアウトすることによって抗増殖効果を引き起こし得ることが証明された（Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550 に概説されている）。このように、これら受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択阻害剤として有用なはずであると認識されている（Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565）。
最近、低分子ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ、及びＺＤ１８３４としても知られる）が進行性の非小細胞肺癌の治療における使用に承認された。さらに、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２に対する阻害抗体（それぞれ、ｃ−２２５とトラスツマブ）を使用した知見は、選択された固形腫瘍の治療に臨床上有益であることを証明した（Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565 に概説されている）。
ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼのメンバーの増幅及び／又は活性は、乾癬（Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）（Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73）、アテローム硬化症及び再狭窄（Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549）のようないくつかの非悪性増殖障害でも検出され、ある役割をそこで担うことが示唆されてきた。故に、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、これらや他の過剰細胞増殖の非悪性障害の治療に有用であることが期待されている。
特許出願ＷＯ９４／２７９６５、ＷＯ９５／０３２８３、ＷＯ９６／０９２９４、ＷＯ９６／３０３４７、ＷＯ９６／３３９７７、ＷＯ９６／３３９７８、ＷＯ９６／３３９７９、ＷＯ９６／３３９８０、ＷＯ９６／３３９８１、ＷＯ９７／０３０６９、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３００４４、ＷＯ９７／３８９８３、ＷＯ９７／３８９９４、ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９８／１３３５４、ＷＯ９９／０６３８７、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ００／５１９９１、ＷＯ００／５５１４１、ＷＯ００／５６７２０、ＷＯ０１／２１５９６、ＷＯ０１／９８２７７、ＷＯ０２／１８３５１、ＷＯ０２／１８３７２、ＷＯ０２／４１８８２、ＷＯ０２／９２５７７、ＷＯ０２／９２５７８、ＷＯ０３／８２２９０、ＷＯ０３／８２８３１、ＥＰ５２０７２２、ＥＰ５６６２２６、ＥＰ６０２８５１、ＥＰ６３５５０７、及びＥＰ８３７０６３は、置換基を４位に、そして置換基を５、６及び／又は７位に担うある種のキナゾリン誘導体が受容体チロシンキナーゼ阻害活性を保有することを開示する。
特許出願ＷＯ００／２０４０２は、３−カルボキサミドアニリノ基をキナゾリンの４位に担うある種のキナゾリン誘導体がサイトカイン阻害剤であることを開示する。
今回我々は、驚くべきことに、ある種のアミド誘導体で６位を置換するある種のキナゾリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を保有することを見出した。本発明の化合物は、高い細胞効力も保有する。本発明による化合物の多くは、好ましい薬物動態及び物理特性も保有し、それは、例えば、該化合物の製剤化と患者への送達において利点を提供する可能性がある。さらに、本発明の化合物の中には、本明細書に記載するｈＥＲＧアッセイにおいて不活性であるか又はごく弱い活性しかないものがある。
本発明で開示する化合物が単一の生物学的プロセスに対する効果によるだけで薬理活性を保有すると示唆するつもりはなく、本化合物は、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達工程に関与する、１以上のｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼの阻害により抗腫瘍効果をもたらすと考えられている。特に、本発明の化合物は、ＥＧＦＲ受容体チロシンキナーゼの阻害により抗腫瘍効果をもたらすと考えられている。
一般に、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼファミリーに対して、例えばＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４受容体チロシンキナーゼの阻害により強力な阻害活性を保有するが、一方で他のキナーゼに対してはさほど強力な阻害活性を保有しない。さらに、全般に、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼに対するよりも、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対して実質的により優れた効力を保有する。故に、ＥＧＦＲチロシンキナーゼを阻害するには十分であるが、ｅｒｂＢ２（又は他の）チロシンキナーゼに対しては有意な効果がない用量で本発明による化合物を投与することが可能であるかもしれない。本発明による化合物によって提供されるこの選択的な阻害は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼにより仲介される状態への治療法を提供する一方で、他のチロシンキナーゼの阻害と関連し得る望まれない副作用を抑えることができる。
本発明の第一の側面によれば、式Ｉ：
Figure 0005032851
［式中：
ｐは、１又は２であり；
それぞれのＲ１は、同じでも異なってもよく、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシより、又は式：
Ｑ１−Ｘ１−
｛式中、Ｘ１は、直結合であるか又はＯであり、Ｑ１は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ８）、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ（ここでＲ８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、 そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位置に、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、又は、式：
Ｑ２−Ｘ２−
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか又はＣＯ及びＮ（Ｒ９）ＣＯより選択され、ここでＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、ホルミル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は、式：
−Ｘ３−Ｑ３
｛式中、Ｘ３は、直結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１０）２Ｓ及びＣ（Ｒ１０）２Ｎ（Ｒ１０）より選択され、ここでＲ１０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ１の置換基内のどのヘテロシクリル基も、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１、２又は３）のＲ１１置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ１の置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担い；
ａは、１、２、３、４又は５であり；
それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及び式：
−Ｘ４−Ｒ１２
｛式中、Ｘ４は、直結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１３）より選択され、ここでＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ１２は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ３及びＲ３ａのそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより選択されるか、又は
Ｒ３とＲ３ａは、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−７Ｃ）シクロアルキル環を形成し、
そしてここで、どのＲ３又はＲ３ａも、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ１４置換基を随意に担い；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニルより選択され、
そしてここで、Ｒ４置換基は、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ１５置換基を随意に担い；
Ｒ５とＲ５ａは、同じでも異なってもよく、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここで、Ｒ５又はＲ５ａ置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３に、同じでも異なってもよい１以上のＲ１６置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ５又はＲ５ａの置換基内のどのヘテロシクリル基も、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ５又はＲ５ａ置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う、
又は、Ｒ５とＲ５ａは、それらが付く窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル基を形成し、該基は、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ５及びＲ５ａとそれらが付く窒素原子と一緒に形成されるどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担い；
Ｚは、Ｏ又はＳであり；
ｑは、１又は２であり；
それぞれのＲ６は、同じでも異なってもよく、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、及び（２−６Ｃ）アルキニルより選択され、
そしてここで、Ｒ６は、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ１７置換基を随意に担い；
それぞれのＲ７は、同じでも異なってもよく、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｒ７がヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ｑが１である場合、Ｒ７は、Ｒ６とＲ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）基を担う炭素へ環炭素により連結し、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１８）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１８）、ＣＯＮ（Ｒ１８）、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）、Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃ（ここでＲ１８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位置に、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、又は、式：
Ｑ４−Ｘ５−
｛式中、Ｘ５は、直結合であるか又はＣＯ及びＮ（Ｒ１９）ＣＯより選択され、ここでＲ１９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、ホルミル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＲ３２Ｒ３３、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ５
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ２０）、ＣＯＮ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ２０）２Ｏ、Ｃ（Ｒ２０）２Ｓ、及びＮ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２０）２より選択され、ここでＲ２０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
ここで、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５のそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、及び（２−６Ｃ）アルキニルより選択され、そしてここで、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５のいずれも、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ３６置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７の置換基内のどのアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２１置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う；
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、又はヘテロシクリル基を形成し、該基は、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２２置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素原子と一緒に形成されるどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う；
又は、Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、ヘテロシクリル基を形成し、該基は、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２３置換基を随意に担う、
又は、Ｒ４と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、ヘテロシクリル基を形成し、該基は、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２４置換基を随意に担い；
それぞれのＲ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、式：
−Ｘ７−Ｒ２５
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又はＯ、Ｎ（Ｒ２６）及びＣ（Ｏ）より選択され、ここでＲ２６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−−６Ｃ）アルキルである｝の基より、及び式：
−Ｘ８−Ｑ６
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又はＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ３１）、及びＣＯより選択され、ここでＲ３１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それは、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基を随意に担う｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２９置換基を随意に担い；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７のそれぞれは、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、及びＮＲ２７Ｒ２８より選択され、ここでＲ２７とＲ２８は、同じでも異なってもよく、水素、ホルミル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、及び（２−４Ｃ）アルカノイより選択され、 そしてここで、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７のいずれも、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ３０置換基を随意に担い；
Ｒ２９、Ｒ３０、及びＲ３６は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、及びエチニルより選択される］のキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、ａ、ｐ、及びｍが上記に定義される意味のいずれも有し；
ｑが１であり；
Ｒ５ａが水素であり；そして
Ｒ５が、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、及び（２−４Ｃ）アルキニルより選択され、
そしてここで、Ｒ５は、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上のＲ１６置換基を随意に担い、ここでＲ１６は、上記に定義される通りである、式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
本明細書において、一般用語「アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基と、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような（３−７Ｃ）シクロアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキルへの言及は分岐鎖バージョンだけに特定され、「シクロペンチル」のような個別のシクロアルキル基への言及は５員環だけに特定される。同様の慣例が他の一般用語に適用され、例えば（１−６Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、シクロプロプロピルオキシ及びシクロペンチルオキシが含まれ、（１−６Ｃ）アルキルアミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノ及びシクロヘキシルアミノが含まれ、そしてジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノが含まれる。
上記に定義される式Ｉの化合物のあるものは、１以上の不斉炭素原子のために光学活性型又はラセミ型で、又は幾何異性体（Ｅ及びＺ−異性体）として存在し得ると理解されたい。本発明には、その定義において、上記の活性を保有するそのようなあらゆる光学活性型又はラセミ型又は幾何異性体が含まれる。さらに、キラル化合物の名称において、（Ｒ，Ｓ）があらゆるスケール（scalamic）又はラセミ混合物を示すのに対し、（Ｒ）及び（Ｓ）は、エナンチオマーを示すと理解されたい。名称に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）又は（Ｓ）がない場合、その名称はあらゆるスケール又はラセミ混合物を意味し、ここでスケール混合物はＲ及びＳエナンチオマーをあらゆる相対比率で含有し、ラセミ混合物はＲ及びＳエナンチオマーを５０：５０の比で含有すると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば、光学的に活性な出発材料からの合成によるか、又はラセミ型の分割により行うことができる。同様に、上記の活性は、下記に述べる標準実験技術を使用して評価することができる。
上記及び下記に述べる一般基に適した意義には、以下に示すものが含まれる。
（３−７Ｃ）シクロアルキルである場合のあらゆる置換基に、又はある置換基内の（３−７Ｃ）シクロアルキルに適した意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、（３−７Ｃ）シクロアルケニルである場合の置換基に、又はある置換基内の（３−７Ｃ）シクロアルケニルに適した意義は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプテニルである。
例えば、それらが付く炭素原子と一緒に（３−７Ｃ）シクロアルキル環を本明細書において形成するＲ３及びＲ３ａへ本明細書において言及される場合、そのように形成される環は、（３−７Ｃ）シクロアルキリデン基、例えば、式：
Figure 0005032851
［式中、＊は、シクロプロピリデン基からキナゾリン及び基：ＮＲ４への結合を表す］のシクロプロピリデン基である。
本明細書の「アリール」に適した意義は、フェニル又はナフチルのような芳香族の炭化水素環である。
本明細書の「ヘテロアリール」に適した意義は、酸素、窒素、及びイオウより選択される５つまでの環ヘテロ原子があり、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得る、芳香族の５若しくは６員単環式環又は芳香族の９若しくは１０員二環式環である。特に、「ヘテロアリール」は、窒素、イオウ、又は酸素より選択される１、２又は３の環ヘテロ原子があり、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得る、芳香族の５若しくは６員単環式環を意味する。ヘテロアリール環の好適な意義の例には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ジベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、又はナフチリジニルが含まれる。
本明細書に使用する用語「ヘテロシクリル」に適した意義は、酸素、窒素、及びイオウより選択される５つまでのヘテロ原子があり、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和（即ち、最大の飽和度のある環系）又は部分飽和（即ち、完全ではないがいくらかの不飽和度を保持する環系）の３〜１０員単環式又は二環式環である。特別なヘテロシクリル基には、例えば、酸素、窒素、及びイオウより選択される５つまでのヘテロ原子があり、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和又は部分飽和の４、５又は６員単環式環、又は飽和又は部分飽和の９若しくは１０員二環式環が含まれる。さらに特別なヘテロシクリル基は、窒素、イオウ、又は酸素より選択される１又は２のヘテロ原子があり、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和又は部分飽和の４、５又は６員単環式である。ヘテロシクリル基の好適な意義の例には、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、デカヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、又はイソインドリニル、特に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニル、より特に、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、ピペリジノ、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、又はピペラジン−１−イルが含まれる。ヘテロシクリル基内の窒素又はイオウ原子は、酸化されて、対応するＮ又はＳオキシド、例えば１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、又は１−オキソテトラヒドロチオピラニルとなってよい。１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担うそのような基に適した意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、又は２，６−ジオキソピペリジニルである。
本明細書に使用する「ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル」に適した意義は、例えば、ヘテロシクリルメチル、２−ヘテロシクリルエチル、及び３−ヘテロシクリルプロピルである。本発明は、例えば、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基ではなく、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリール−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキルが存在するときの置換基に適した対応の意義を含む。
Ｒ５とＲ５ａが、それらが付く窒素原子と一緒にヘテロシクリル基を形成する場合、そのように形成される基は、飽和（即ち、最大の飽和度のある環系）又は部分飽和（即ち、完全ではないがいくらかの不飽和度を保持する環系）の４〜７員単環式環であり、該環は、１の窒素ヘテロ原子と随意に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１、２又は３の追加ヘテロ原子を含有し、該環は、式Ｉ中の基：Ｃ＝Ｚへ環窒素により連結する。Ｒ５とＲ５ａによりそれらが付く窒素原子と一緒に形成されるヘテロシクリル基の例には、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含有する、上記に言及される窒素含有単環式ヘテロシクリル基、例えば、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペリジノが含まれる。そのように形成されるヘテロシクリル環は、上記に定義されるように置換されてよい。
Ｒ６とＲ７が、それらが付く炭素原子と一緒に（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、又はヘテロシクリル基を形成する場合、そのように形成される環は、式Ｉ中のＮＲ４基へ環炭素原子により連結して、アミド又はチオチオアミド基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）は、同じ環炭素原子へ付く。例えば、Ｒ６とＲ７が、それらが付く炭素原子と一緒に（３−７Ｃ）シクロアルキル基を形成する場合、そのように形成される式Ｉ中のキナゾリン環の６位の置換基は、ｑが１であり、Ｒ５ａが水素である場合、式：
Figure 0005032851
［式中、ｔは、１〜５であり、（３−７Ｃ）シクロアルキルキは、上記に定義されるように随意に置換される］のものである。同様に、Ｒ６とＲ７が、それらが付く炭素原子と一緒にヘテロシクリル基を形成する場合、そのように形成される式Ｉ中のキナゾリン環の６位の置換基は、ｑが１であり、Ｒ５ａが水素である場合、式：
Figure 0005032851
［式中、ＨＥＴは、ヘテロシクリル基である］のものである。好適なヘテロシクリル基の例は、上記に定義される通りであり、ヘテロシクリル基：ＨＥＴは、上記に定義されるように、１以上のＲ２２置換基により随意に置換される。ＨＥＴの特別な意義には、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する、４、５又は６員の非芳香族の単環式ヘテロシクリル環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルが含まれる。
Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）が、それらが付く炭素原子と一緒にヘテロシクリル基を形成する場合、アミド又はチオアミド基：［ＮＲａＣ（Ｚ）］は、そのように形成されるヘテロシクリル基の環構造の一部を形成し、該ヘテロシクリル基は、環炭素原子によりＮＲ４へ連結する。例えば、Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）が、それらが付く炭素原子と一緒にヘテロシクリル基を形成し、Ｒ５ａが水素であり、ｑが１である場合、そのように形成される式Ｉ中の６位の置換基は、式Ｉａ：
Figure 0005032851
［式中、Ａは、基：ＮＨＣ（Ｚ）を環に取り込むヘテロシクリルであり、ヘテロシクリル基：Ａは、上記に定義されるように、１以上のＲ２３により随意に置換される］のものである。本発明の１つの態様において、ヘテロシクリル基：Ａ中のＮＨ基は、未置換である。ヘテロシクリル基：Ａは、酸素、窒素、及びイオウより選択される５つまでのヘテロ原子のある、飽和（即ち、最大の飽和度のある環系）又は部分飽和（即ち、完全ではないがいくらかの不飽和度を保持する環系）の４〜１０員の単環式又は二環式環である。Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）により、それらが付く炭素原子と一緒に形成され得るヘテロシクリル基の例には：
Figure 0005032851
［式中、上記の環は、上記に定義されるように、環炭素原子上に、１以上のＲ２３を随意に担い、そして式中、
Figure 0005032851
は、式Ｉ中の基：［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］ｑ−１Ｎ（Ｒ４）への付加点を表す］が含まれる。ある態様において、環中のＲ５ａは、水素である。
Ｒ４と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）が、それらが付く原子と一緒にヘテロシクリル基を形成する場合、そのように形成される環は、ＮＲ４基とＮＲ５ａＣ（Ｚ）基の窒素を環構造に取り込む。そのように形成されるヘテロシクリル基：Ａは、酸素、窒素、及びイオウより選択される５つまでのヘテロ原子のある、飽和（即ち、最大の飽和度のある環系）又は部分飽和（即ち、完全ではないがいくらかの不飽和度を保持する環系）の４〜１０（５〜１０のような）員の単環式又は二環式環であり、該環は、１以上のＲ２４を随意に担う。ある態様において、そのように形成される環のＮＲ５ａＣ（Ｚ）基中のＲ５ａは、水素であり、そのように形成される環は、環中に式：Ｒ５ＮＨＣ（Ｚ）の基を含有する。
例えば、Ｒ４と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）が、それらが付く原子と一緒にヘテロシクリル基を形成する場合、そのように形成される式Ｉ中の６位の置換基は、ｑが１であり、Ｒ５ａが水素である場合、式Ｉｂ：
Figure 0005032851
［式中、ヘテロシクリル基：Ｂは、上記に定義されるように、１以上のＲ２４を随意に担う］のものである。ある態様において、ヘテロシクリル：Ｂ中のＮＨ基は、未置換である。
本明細書の置換基（例えば、「Ｒ」基の１つ）のいずれにも、又はそのような置換基内の様々な基に適した意義には：
ハロゲノに：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
（１−６Ｃ）アルキルに：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル；
（２−８Ｃ）アルケニルに：ビニル、イソプロペニル、アリル、及びブト−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルに：エチニル、２−プロピニル、及びブト−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシに：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシに：ビニルオキシ及びアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシに：エチニルオキシ及び２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオに：メチルチオ、エチルチオ、及びプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルに：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルに：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノに：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ；
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノに：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルに：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルに：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルに：アセチル、プロピオニル、ブチリル、及びイソブチリル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシに：アセトキシ及びプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに：アセトアミド及びプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに：Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルに：Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルに：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに：メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ及びＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、及び３−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、及び３−メチルアミノプロピル；
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、及び３−ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルに：クロロメチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、及び３−クロロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルに：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルに：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び３−メトキシプロピル；
カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルに：カルボキシメチル及び２−カルボキシエチル； シアノ−（１−６Ｃ）アルキルに：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、及び３−シアノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチル、及び３−メチルチオプロピル； （１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチル、及び３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチル、及び３−メチルスルホニルプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、及び２−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ−メチルアセトアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル、及び２−（Ｎ−メチルプロピオンアミド）エチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、及び２−メトキシカルボニルアミノエチル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルに：アセトキシメチル、２−アセトキシエチル、及び２−プロピオニルオキシエチル；
カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルに：カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、及び３−カルバモイルプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキルに：アセチルメチル及び２−アセチルエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、及び３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、及び３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル； ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルに：ヒドロキシアセチル、３−ヒドロキシプロピオニル、及び２−ヒドロキシプロピオニル；そして
（１−６Ｃ）アルコキシ（２−６Ｃ）アルカノイルに：メトキシアセチル、エトキシアセチル、イソプロピルオキシアセチル、２−メトキシプロピオニル、及び３−メトキシプロピオニルが含まれる。
理解されるように、式Ｉのキナゾリン中のアニリノ基への本明細書における言及は、式：
Figure 0005032851
のキナゾリン環の４位に位置する基を意味する。
本明細書において随意の置換基が「１以上の」基より選択される場合、この定義には、特定される基の１つより選択される置換基、又は特定される基の２以上より選択される置換基がすべて含まれると理解されたい。
上記に定義されるように、Ｒ７置換基内のＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基が末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位置に式：Ｑ４−Ｘ５−の置換基を担い、Ｘ５がＮ（Ｒ１９）ＣＯである場合、Ｎ（Ｒ１９）基は、Ｑ４へ付き、カルボニル基は、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡基へ付く。同じ慣例が、本明細書において定義される他の基へ適用される。例えば、Ｒ７置換基内のＣＨ３が式：−Ｘ６−Ｑ５の基により置換されて、Ｘ６がＣ（Ｒ２０）２Ｏである場合、Ｃ（Ｒ２０）２基は、ＣＨ３基の炭素へ付いて、ＣＨ２Ｃ（Ｒ２０）２基を生じ、酸素は、Ｑ５基へ付いて、ＣＨ２Ｃ（Ｒ２０）２ＯＱ５基を生じる。
上記に定義されるように、例えば、Ｒ１置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）、又はＣ≡Ｃのような基の該鎖中への挿入によって随意に分離されてよい。例えば、２−モルホリノエトキシ基内のエチレン鎖中へのＣ≡Ｃ基の挿入は、４−モルホリノブト−２−イニルオキシ基を生じ、そして例えば、３−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖中へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば、２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を生じる。用語（２−６Ｃ）アルキレン鎖は、例えば、Ｒ１又はＲ７置換基内のあらゆるＣＨ２ＣＨ２基を意味し、例えば、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニル、及び（２−６Ｃ）アルキニルオキシ基内のアルキレン鎖が含まれると理解されたい。例えば、Ｒ１中のヘクス−５−エニルオキシ基の第三及び第四炭素原子の間へのＮ（ＣＨ３）基の挿入は、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）プロポキシ基を生じる。
上記に定義されるように、例えば、Ｒ１置換基内のＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基が、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位置に式：Ｑ２−Ｘ２−（ここでＸ２は、例えば、ＮＨＣＯであり、Ｑ２は、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基である）の基のような置換基を随意に担う場合、そのように形成される好適なＲ１置換基には、例えば、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルビニルのようなＮ−［ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルビニル基、又はＮ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルエチニルのようなＮ−［ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルエチニル基が含まれる。
本明細書において、１以上のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基をそれぞれのＣＨ２又はＣＨ３基に随意に担う前記ＣＨ２又はＣＨ３基への言及がなされる場合、好適には、１又は２のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基がそれぞれの前記ＣＨ２基に存在して、好適には、１、２又は３のそのような置換基がそれぞれの前記ＣＨ３基に存在する。
上記に定義される置換基をそれぞれのＣＨ２又はＣＨ３基に随意に担う前記ＣＨ２又はＣＨ３基への言及がなされる場合、そのように形成される好適な置換基には、例えば、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ及び２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシのようなヒドロキシ−置換ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピルアミノ及び２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピルアミノのようなヒドロキシ−置換ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、及び、ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロピオニル、及び２−ヒドロキシブチリルのようなヒドロキシ−置換（２−６Ｃ）アルカノイル基が含まれる。
本明細書において「置換基を随意に担う、ヘテロシクリル基内のＣＨ２基以外のあらゆるＣＨ２又はＣＨ３基」への言及がなされる場合、そのような陳述は、例えば、アルキル基中のＣＨ３基に存在し得る随意の置換基を、ヘテロシクリル基の炭素原子上に存在し得る置換基を区別するためにのみ存在すると理解されたい。故に、本明細書においてヘテロシクリル基が１以上の置換基を随意に担ってもよいと述べられる場合、この陳述は、前記ヘテロシクリル基中の環炭素原子上に存在している他の置換基を排除しないと理解されたい。例えば、Ｒ１が３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシであり、本明細書において、例えば、Ｒ１置換基内のＣＨ２又はＣＨ３基が、ヘテロシクリル基内のＣＨ２基以外は、ヒドロキシ置換基を随意に担い、そしてＲ１内のどのヘテロシクリル基もアルキル置換基を随意に担うと述べられるならば、随意のヒドロキシ置換基は、プロポキシ基のＣＨ２上に存在して、例えば、２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ基を生じる場合がある。同様に、メチルのようなアルキル基がピロリジニル環に存在して、例えば、３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ基を生じる場合がある。同じように、プロポキシ基がヒドロキシ基により置換され、ピロリジニル環がメチル基により置換されて、例えば、２−ヒドロキシ−３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ基を生じる場合がある。
疑念の回避のために言えば、オキソ置換基を随意に担うＣＨ２への言及がなされる場合、ＣＨ２基は、Ｏにより置換されて、Ｃ（Ｏ）基を生じる。
式Ｉのキナゾリン誘導体は、キナゾリン環の２位で未置換である。
式Ｉのある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型でも存在し得ると理解されたい。本発明には、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果を明示するすべてのそうした溶媒和型が含まれると理解されたい。
また、式Ｉのある化合物が多型を明示する場合があること、そして本発明には、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果を明示するすべてのそうした型が含まれることも理解されたい。
また、本発明は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果を明示する、式Ｉの化合物のすべての互変異性型に関すると理解されたい。
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような無機酸又は有機酸との酸付加塩；又は、例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。 本発明の特別な新規化合物には、例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩が含まれ、ここで、他に述べなければ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｍ、ｐ、ｑ、及びＺのそれぞれは、上記又は下記のパラグラフ（ａ）〜（ｃｃｃｃｃ）に定義される意味のいずれも有する：
（ａ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシより、又は式：
Ｑ１−Ｘ１−
｛式中、Ｘ１は、直結合であるか又はＯであり、Ｑ１は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ（ここでＲ８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位置に、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、又は、式：
Ｑ２−Ｘ２−
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか又はＣＯ及びＮ（Ｒ９）ＣＯより選択され、ここでＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより、又は、式：
−Ｘ３−Ｑ３
｛式中、Ｘ３は、直結合であるか又はＯ、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、及びＣ（Ｒ１０）２Ｏより選択され、ここでＲ１０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ１の置換基内のどのヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルより、又は式：
−Ｘ７−Ｒ２５
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ２６）より選択され、ここでＲ２６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なってもよい、１、２又は３の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ１の置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を随意に担う；
（ｂ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシより、又は式：
Ｑ１−Ｘ１−
｛式中、Ｘ１は、直結合であるか又はＯであり、Ｑ１は、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ（ここでＲ８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位置に、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより、又は、式：
−Ｘ３−Ｑ３
｛式中、Ｘ３は、直結合であるか又はＯ、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、及びＣ（Ｒ１０）２Ｏより選択され、ここでＲ１０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ１の置換基内のどのヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルより、又は式：
−Ｘ７−Ｒ２５
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又はＯ、Ｃ（Ｏ）、及びＮ（Ｒ２６）より選択され、ここでＲ２６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なってもよい、１、２又は３の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ１の置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を随意に担う；
（ｃ）ｐは１であり、Ｒ１は、５又は７位（特に、７位）に位置して、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、及び（２−６Ｃ）アルキニルオキシより選択され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ（ここでＲ８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される置換基を随意に担う；
（ｄ）ｐは１であり、Ｒ１は、５又は７位（特に、７位）に位置して、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキシ、２−プロピニルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エトキシ、３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロポキシ、２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エトキシ、３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロポキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、２−テトラヒドロピラニルエトキシ、３−テトラヒドロピラニルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、及びピペラジン−１−イルより選択され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ（例えば、Ｏ、ＮＨ、又はＮ（ＣＨ３））より選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてＲ１が、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキシ、又は２−プロピニルオキシ基である場合、Ｒ１置換基は、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位置に、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、及び４−ジメチルアミノブチルより、又は式：
Ｑ２−Ｘ２−
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか又はＮＨＣＯ又はＮ（ＣＨ３）ＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、又は４−ピペラジン−１−イルブチルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、２つの炭素原子へ付くどのＣＨ２基も（ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は）、又はＲ１置換基内の炭素原子へ付くどのＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ及びジメチルアミノより選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ１の置換基内のどのヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルバモイル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びメトキシより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、Ｒ１置換基内のどのピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、又はピペラジン−１−イル基も、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセチル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル、プロピオニル、２−ヒドロキシプロピオニル、２−メトキシプロピオニル、又はメチルスルホニルで随意にＮ置換され、
そしてここで、Ｒ１の置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を随意に担う；
（ｅ）ｐは１であり、Ｒ１は、７位に位置して、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシ、及び（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を随意に担う；
（ｆ）ｐは１であり、Ｒ１は、７位に位置して、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシ、及び（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のフルオロ又はクロロ置換基、又はヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を随意に担う；
（ｇ）ｐは１であり、Ｒ１は、７位に位置して、Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルコキシであり、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のフルオロ又はクロロ置換基、又はヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を随意に担う；
（ｈ）ｐは１であり、Ｒ１は、７位に位置して、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシ、及び（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ原子の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のフルオロ又はクロロ置換基、又はヒドロキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される置換基を随意に担う；
（ｉ）ｐは１であり、Ｒ１は、７位に位置して、Ｒ１は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロプロピル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロブチル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロペンチル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロヘキシル−（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラヒドロフラニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、及びテトラヒドロピラニル−（１−４Ｃ）アルコキシより選択され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ原子の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のフルオロ又はクロロ置換基、又はヒドロキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される置換基を随意に担う；
（ｊ）ｐは１であり、Ｒ１は、７位に位置して、Ｒ１は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロプロピルメトキシ、及び２−シクロプロピルエトキシより選択され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のフルオロ又はクロロ置換基、又はヒドロキシ、メトキシ、及びエトキシより選択される置換基を随意に担う；
（ｋ）ｐは１であり、Ｒ１は、７位に位置して、Ｒ１は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエトキシより選択される；
（ｌ）ｐは１であり、Ｒ１は、７位に位置して、Ｒ１は、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ、及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−３Ｃ）アルコキシより選択され、例えば、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシ−エトキシより選択される；
（ｍ）ｐは１であり、Ｒ１は、７位に位置して、Ｒ１は、水素及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｎ）Ｒ１は、水素である；
（ｏ）ｐは１であり、Ｒ１は、７位に位置して、Ｒ１は、（１−３Ｃ）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はイソプロピルオキシ）である；
（ｐ）それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、及び式：
−Ｘ４−Ｒ１２
｛式中、Ｘ４は、直結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１３）より選択され、ここでＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ１２は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される；
（ｑ）それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される；
（ｒ）それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｓ）それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ（例えば、フルオロ、クロロ又はブロモ）及び（２−４Ｃ）アルキニル（例えば、エチニル）より選択される；
（ｔ）それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルより選択される；
（ｕ）それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルより選択される；
（ｖ）それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、及びエチニルより選択される； （ｗ）それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ（特に、フルオロ、クロロ、及びブロモ）より選択される；
（ｘ）ａは、１、２又は３であり、一方のＲ２は、アニリノ基のメタ（３）位にある；
（ｙ）ａは、１、２又は３（特に、１又は２）であり、それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、上記の（ｐ）〜（ｗ）のいずれにも定義される通りである；
（ｚ）ａは、１、２又は３であり、一方のＲ２は、アニリノ基のメタ（３）位にあり、ハロゲノ（例えば、クロロ又はブロモ）であり、そしてａが２又は３である場合、他方のＲ２基（複数）は、同じでも異なってもよく、上記の（ｐ）〜（ｗ）のいずれにも定義される通りである；
（ａａ）ａは、１、２又は３であり、それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ（例えば、フルオロ、クロロ、及びブロモより選択される）であり、そしてここで、一方のＲ２は、アニリノ基のメタ（３）位にある；
（ｂｂ）ａは、１又は２であり、それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ（特に、フルオロ、クロロ又はブロモ）であり、そしてここで、一方のＲ２は、アニリノ基の３位にあり、他方のＲ２は、その２又は４位にある；
（ｃｃ）ａは２であり、それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ（特に、フルオロ、クロロ又はブロモ、より特に、フルオロ又はクロロ）であり、そしてここで、一方のＲ２は、アニリノ基の３位にあり、他方のＲ２は、その２位にある；
（ｄｄ）ａは、１又は２であり、一方のＲ２は、アニリノ基の３位にあってクロロであり、そしてａが２である場合、他方のＲ２基（複数）は、同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、及びブロモより選択される；
（ｅｅ）式Ｉのキナゾリン環の４位にあるアニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３，４−ジフルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−フルオロ−５−クロロアニリノ、３−ブロモアニリノ、３−メチルアニリノ、及び３−エチニルアニリノより選択される；
（ｆｆ）式Ｉのキナゾリン環の４位にあるアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリノ、３−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ、及び３−クロロ−５−フルオロアニリノより選択される；
（ｇｇ）式Ｉのキナゾリン環の４位にあるアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、及び３−ブロモ−２−フルオロアニリノより選択される；
（ｈｈ）式Ｉのキナゾリン環の４位にあるアニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノである；
（ｉｉ）式Ｉのキナゾリン環の４位にあるアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノである；
（ｊｊ）式Ｉのキナゾリン環の４位にあるアニリノ基は、３−ブロモ−２−フルオロアニリノである；
（ｋｋ）式Ｉのキナゾリン環の４位にあるアニリノ基は、３−エチニルアニリノである；
（ｌｌ）ｍは１である；
（ｍｍ）ｍは２である；
（ｎｎ）Ｒ３及びＲ３ａのそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択される、又は
Ｒ３とＲ３ａは、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成し、
そしてここで、どのＲ３又はＲ３ａも、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば１、２又は３）のＲ１４置換基を随意に担い、
ここでＲ１４は、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びＮＲ２７Ｒ２８より選択され、ここでＲ２７とＲ２８は、同じでも異なってもよく、水素、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、及び（２−３Ｃ）アルキニルより選択され；
そしてここで、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７のいずれにおいても、窒素、酸素、又はイオウへ付かない炭素原子は、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上（例えば１、２又は３）のＲ３０置換基を随意に担う；
（ｏｏ）Ｒ３及びＲ３ａのそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここで、どのＲ３又はＲ３ａも、炭素上に、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、及びメトキシエチルアミノより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基を随意に担う；
（ｐｐ）Ｒ３ａは水素であり、Ｒ３は、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そしてここで、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、及びジエチルアミノより選択される置換基を随意に担う；
（ｑｑ）Ｒ３ａは水素であり、Ｒ３は、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そしてここで、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシより選択される置換基を随意に担う（但し、ｍが２である場合、一方のＲ３は水素である）；
（ｒｒ）ｍは、１又は２であり（特に、ｍは１である）、それぞれのＲ３ａは、水素であり、ｍが１である場合、Ｒ３は、メチル及びエチルより選択され、そしてｍが２である場合、一方のＲ３は水素であり、他方のＲ３は、メチル及びエチルより選択され、そしてここで、Ｒ３は、炭素上に、フルオロ、ヒドロキシ、及びメトキシより選択される置換基を随意に担う；
（ｓｓ）ｍは１であり、Ｒ３とＲ３ａは、同じでも異なってもよく、水素及びメチルより選択される（例えばＲ３とＲ３ａは、ともに水素であるか、又はＲ３ａは水素であり、Ｒ３はメチルである）；
（ｔｔ）Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニルより選択され、
そしてここで、Ｒ４置換基は、炭素上に、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ１５置換基を随意に担う；
（ｕｕ）Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニルより選択され、
そしてここで、Ｒ４置換基は、炭素上に、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ１５置換基を随意に担う；
（ｖｖ）Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニルより選択され、
そしてここで、Ｒ４置換基は、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ１５置換基を随意に担い、ここでＲ１５は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、及びＮＲ２７Ｒ２８より選択され、ここでＲ２７とＲ２８は、同じでも異なってもよく、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、及び（２−４Ｃ）アルキニルより選択され、
そしてここで、Ｒ１５は、炭素上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、及びエトキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基を随意に担う；
（ｖｖ）Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択され、
そしてここで、Ｒ４置換基は、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ１５置換基を随意に担い、ここでＲ１５は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びＮＲ２７Ｒ２８より選択され、ここでＲ２７とＲ２８は、同じでも異なってもよく、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そしてここで、どのＲ１５置換基においても窒素又は酸素へ付かない炭素原子は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、及びエトキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基を随意に担う；
（ｗｗ）Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−シアノエチル、２−カルバモイルエチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、アミノアセチル、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、Ｎ−エチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノアセチル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノアセチル、３−ヒドロキシプロピオニル、２−ヒドロキシプロピオニル、３−メトキシプロピオニル、２−メトキシプロピオニル、３−アミノプロピオニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオニル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピオニル、３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロピオニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、メチルスルホニル、及びエチルスルホニルより選択される；
（ｘｘ）Ｒ４は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、シアノエチル、アリル、２−プロピニル、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、アミノアセチル、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、Ｎ−エチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノアセチル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノアセチル、３−ヒドロキシプロピオニル、２−ヒドロキシプロピオニル、３−メトキシプロピオニル、２−メトキシプロピオニル、３−アミノプロピオニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオニル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピオニル、３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロピオニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、及びメチルスルホニルより選択される；
（ｙｙ）Ｒ４は（１−４Ｃ）アルキルであり、ここでＲ４は、どの炭素上でも、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基を随意に担う；
（ｚｚ）Ｒ４は（１−４Ｃ）アルキルであり、ここでＲ４は、どの炭素上にも、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３、特に１）の置換基を随意に担う；
（ａａａ）Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、２−シアノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、及び３−メトキシプロプ−２−イルより選択される；
（ｂｂｂ）Ｒ４は、水素である；
（ｃｃｃ）Ｒ４は（１−３Ｃ）アルキルであり、ここでＲ４は、窒素へ付かないどの炭素原子上にも、フルオロ、ヒドロキシ、及びメトキシより選択される置換基を随意に担う；
（ｄｄｄ）Ｒ４は、メチル又はエチルである；
（ｅｅｅ）Ｒ４は、メチルである；
（ｆｆｆ）Ｒ５は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、ヘテロシクリル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、ヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキル、及び（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここで、Ｒ５置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば１、２又は３）の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ５中のどのヘテロシクリル基も、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する４、５又は６員の単環式環であり、それは、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を随意に担う； （ｇｇｇ）Ｒ５は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル−（１−４Ｃ）アルキル、及びテトラヒドロピラニル−（１−４Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここで、Ｒ５置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば１、２又は３）の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ５置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を随意に担う；
（ｈｈｈ）Ｒ５は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、及び（２−４Ｃ）アルキニルより選択され、
そしてここで、Ｒ５は、炭素上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば１、２又は３）の置換基を随意に担う；
（ｉｉｉ）Ｒ５は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、及び（２−４Ｃ）アルキニルより選択され、
そしてここで、Ｒ５は、炭素上に、ヒドロキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば１、２又は３）の置換基を随意に担う；
（ｊｊｊ）Ｒ５は、水素、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、及び（２−３Ｃ）アルキニルより選択され、
そしてここで、Ｒ５は、炭素上に、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、及びエトキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば１、２又は３）の置換基を随意に担う；
（ｋｋｋ）Ｒ５は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、アリル、ビニル、エチニル、２−プロピニル、シアノメチル、２−シアノエチル、２−ヒドロキシエチル、及び２−メトキシエチルより選択される；
（ｌｌｌ）Ｒ５は、水素、メチル、及びエチルより選択される；
（ｍｍｍ）Ｒ５は、水素及びメチルより選択され；
（ｎｎｎ）Ｒ５は、水素である；
（ｏｏｏ）Ｒ５ａは、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択されて、Ｒ５は、（ｆｆｆ）〜（ｎｎｎ）のいずれにも定義される通りである；
（ｐｐｐ）Ｒ５ａは、水素及びメチルより選択されて、Ｒ５は、（ｆｆｆ）〜（ｎｎｎ）のいずれにも定義される通りである；
（ｑｑｑ）Ｒ５ａは水素であり、Ｒ５は、（ｆｆｆ）〜（ｎｎｎ）のいずれにも定義される通りである；
（ｒｒｒ）Ｒ５とＲ５ａは、ともに水素である；
（ｓｓｓ）Ｒ６は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され、そしてここで、Ｒ６は、炭素上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ１７置換基を随意に担う；
（ｔｔｔ）Ｒ６は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され、そしてここで、Ｒ６は、炭素上に、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ１７置換基を随意に担う；
（ｕｕｕ）Ｒ６は、水素、メチル、エチル、アリル、２−プロピニル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−アミノエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルより選択される；
（ｖｖｖ）Ｒ６は、水素又はメチルである；
（ｗｗｗ）Ｒ６は、水素である；
（ｘｘｘ）Ｒ６は、（１−３Ｃ）アルキルである（例えば、Ｒ６は、メチルである）；
（ｙｙｙ）Ｚは、Ｏである；
（ｚｚｚ）Ｚは、Ｓである；
（ａａａａ）Ｒ７は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｒ７がヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ｑが１である場合、Ｒ７は、Ｒ６とＲ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）基を担う炭素へ環炭素により連結し、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１８）、ＣＯＮ（Ｒ１８）、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃ（ここでＲ１８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位置に、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、又は、式：
Ｑ４−Ｘ５−
｛式中、Ｘ５は、直結合であるか又はＣＯ及びＮ（Ｒ１９）ＣＯより選択され、ここでＲ１９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ５
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか又はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２０）、ＣＯＮ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ、及びＣ（Ｒ２０）２Ｏより選択され、ここでＲ２０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７の置換基内のどのアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２１置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う；
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−７Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し、該基は、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２２置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素原子と一緒に形成されるどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う；
又は、Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、ヘテロシクリル基を形成し、該基は、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２３置換基を随意に担う；
（ｂｂｂｂ）Ｒ７は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｒ７がヘテロシクリルであり、ｑが１である場合、Ｒ７は、Ｒ６とＲ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）基を担う炭素へ環炭素により連結し、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１８）、ＣＯＮ（Ｒ１８）、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃ（ここでＲ１８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位置に、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、又は、式：
Ｑ４−Ｘ５−
｛式中、Ｘ５は、直結合であるか又はＣＯ及びＮ（Ｒ１９）ＣＯより選択され、ここでＲ１９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ５
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか又はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２０）、ＣＯＮ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ、及びＣ（Ｒ２０）２Ｏより選択され、ここでＲ２０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７の置換基内のどのヘテロシクリル基も、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２１置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う；
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、又はヘテロシクリル基を形成し、該基は、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２２置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素原子と一緒に形成されるどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う；
又は、Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、ヘテロシクリル基を形成し、該基は、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２３置換基を随意に担う；
（ｃｃｃｃ）Ｒ７は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｒ７がヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ｑが１である場合、Ｒ７は、Ｒ６とＲ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）基を担う炭素へ環炭素により連結し、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１８）、ＣＯＮ（Ｒ１８）、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃ（ここでＲ１８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ５
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか又はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２０）、ＣＯＮ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ、及びＣ（Ｒ２０）２Ｏより選択され、ここでＲ２０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７の置換基内のどのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２１を随意に担い、ここでそれぞれのＲ２１は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、式：
−Ｘ７−Ｒ２５
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｎ（Ｒ２６）、及びＣ（Ｏ）より選択され、ここでＲ２６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、及び、式：
−Ｘ８−Ｑ６
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｎ（Ｒ３１）、及びＣＯより選択され、ここでＲ３１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それは、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基を随意に担う｝の基より選択され、
そしてここで、どのＲ２１も、炭素上に、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、及びエチニルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２９置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担う；
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−６Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２のヘテロ原子がある、４〜７員の単環式、飽和又は部分飽和の単環式環であり、そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素と一緒に形成される基は、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２２置換基を随意に担い、そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素と一緒に形成されるどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担う、
又は、Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）は、それらが付く炭素原子と一緒にヘテロシクリル基を形成し、該複素環式基は、酸素、窒素、及びイオウより選択されるさらに１つのヘテロ原子を随意に含有する、４〜７員の単環式、飽和又は部分飽和の単環式環であり、そしてここで、Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）とそれらが付く炭素原子と一緒に形成される基は、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２３置換基を随意に担う（特別な態様において、Ｒ５ａは、そのように形成される環のＮＲ５ａＣ（Ｚ）基中の水素である）；
（ｄｄｄｄ）Ｒ７は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｒ７がヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ｑが１である場合、Ｒ７は、Ｒ６とＲ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）基を担う炭素へ環炭素により連結し、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１８）、ＣＯＮ（Ｒ１８）、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃ（ここでＲ１８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ５
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか又はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２０）、ＣＯＮ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ、及びＣ（Ｒ２０）２Ｏより選択され、ここでＲ２０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７の置換基内のどのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２１を随意に担い、ここでそれぞれのＲ２１は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、式：
−Ｘ７−Ｒ２５
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｎ（Ｒ２６）、及びＣ（Ｏ）より選択され、ここでＲ２６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、及び、式：
−Ｘ８−Ｑ６
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｎ（Ｒ３１）、及びＣＯより選択され、ここでＲ３１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それは、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基を随意に担う｝の基より選択され、
そしてここで、どのＲ２１も、炭素上に、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、及びエチニルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２９置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担う；
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−６Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２のヘテロ原子がある、４〜７員の単環式、飽和又は部分飽和の単環式環であり、そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素と一緒に形成される基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、及び（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２２置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素と一緒に形成されるどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担い、
そしてここで、どのＲ２２も、炭素上に、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、及びエチニルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基を随意に担う；
（ｅｅｅｅ）Ｒ７は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｒ７がヘテロシクリルであり、ｑが１である場合、Ｒ７は、Ｒ６とＲ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）基を担う炭素へ環炭素により連結し、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１８）、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃ（ここでＲ１８は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである）より選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ５
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか又はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２０）、ＣＯＮ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ、及びＣ（Ｒ２０）２Ｏより選択され、ここでＲ２０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７の置換基内のどのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２１置換基を随意に担い、ここでそれぞれのＲ２１は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、式：
−Ｘ７−Ｒ２５
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｎ（Ｒ２６）、及びＣ（Ｏ）より選択され、ここでＲ２６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、及び、式：
−Ｘ８−Ｑ６
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｎ（Ｒ３１）、及びＣＯより選択され、ここでＲ３１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それは、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基を随意に担う｝の基より選択され、
そしてここで、どのＲ２１も、炭素上に、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、及びエチニルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２９置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担う；
（ｆｆｆｆ）Ｒ７は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、該ヘテロシクリルは、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２のヘテロ原子がある、４〜６員の単環式、飽和又は部分飽和の単環式環であり、
但し、Ｒ７がヘテロシクリルであり、ｑが１である場合、Ｒ７は、Ｒ６とＲ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）基を担う炭素へ環炭素により連結し、
そしてここで、Ｒ７の置換基内のどのヘテロシクリル基も、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２１置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担う；
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、又はヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２のヘテロ原子がある、４〜６員の単環式、飽和又は部分飽和の単環式環であり、そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素と一緒に形成される基は、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２２置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素と一緒に形成されるどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担い、
そしてここで、それぞれのＲ２１とＲ２２は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルカノイル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルより選択される；
又は、Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、式：
Figure 0005032851
［式中、Ｚは、Ｏであり、Ｒ６は、上記に定義される通りであり（特に、Ｒ６は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、例えばＲ６は、水素である）、
Ｒ５ａは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり（例えばＲ５ａは、水素又はメチルであり、特にＲ５ａは、水素である）、
ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ２３は、同じでも異なってもよく、（１−４Ｃ）アルキルより選択される］の基より選択されるヘテロシクリル基を形成する；
（ｇｇｇｇ）Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ビニル、イソプロペニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−（シクロプロピル）エチル、２−（シクロブチル）エチル、２−（シクロペンチル）エチル、２−（シクロヘキシル）エチル、２又は３−フラニル、２又は３−ピロリル、２又は３−チエニル、２、４又は５−イミダゾリル、３、４又は５−イソオキサゾリル、２、４又は５−オキサゾリル、２、３又は４−ピリジル、３−インドリル、２又は３−フラニルメチル、２又は３−ピロリルメチル、２又は３−チエニルメチル、１、２、４又は５−イミダゾリルメチル、３、４又は５−イソオキサゾリルメチル、２、４又は５−オキサゾリルメチル、２、３又は４−ピリジルメチル、３−インドリルメチル、２−（２又は３−フラニル）エチル、２−（２又は３−ピロリル）エチル、２−（２又は３−チエニル）エチル、２−（１、２、４又は５−イミダゾリル）エチル、２−（３、４又は５−イソオキサゾリル）エチル、２−（２、４又は５−オキサゾリル）エチル、２−（２、３又は４−ピリジル）エチル、２−（３−インドリル）エチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ホモピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３−イル、ホモピペリジン−４−イル、ホモピペラジン−２−イル、ホモピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、アゼチジン−２−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジノメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジノメチル、ピペラジン−２−イルメチル、ピペラジン−３−イルメチル、ホモピペリジン−１−イルメチル、ホモピペリジン−２−イルメチル、ホモピペリジン−３−イルメチル、ホモピペリジン−４−イルメチル、ホモピペラジン−１−イルメチル、ホモピペラジン−２−イルメチル、ホモピペラジン−３−イルメチル、モルホリノメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、チオモルホリン−２−イルメチル、チオモルホリン−３−イルメチル、２−（テトラヒドロフラニル）エチル、２−（テトラヒドロピラニル）エチル、２−（アゼチジン−１−イル）エチル、２−（アゼチジン−２−イル）エチル、２−（アゼチジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−２−イル）エチル、２−（ピロリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジノ）エチル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、２−（ピペラジノ）エチル、２−（ピペラジン−２−イル）エチル、２−（ピペラジン−３−イル）エチル、２−（ホモピペリジン−１−イル）エチル、２−（ホモピペリジン−２−イル）エチル、２−（ホモピペリジン−３−イル）エチル、２−（ホモピペリジン−４−イル）エチル、２−（ホモピペラジン−１−イル）エチル、２−（ホモピペラジン−２−イル）エチル、２−（ホモピペラジン−３−イル）エチル、２−（モルホリノ）エチル、２−（モルホリン−２−イル）エチル、２−（モルホリン−３−イル）エチル、２−（チオモルホリン−２−イル）エチル、２−（チオモルホリン−３−イル）エチル、２−（アゼチジン−１−イル）プロピル、３−（アゼチジン−２−イル）プロピル、３−（アゼチジン−３−イル）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、３−（ピロリジン−２−イル）プロピル、３−（ピロリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジノ）プロピル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、３−（ピペラジノ）プロピル、３−（ピペラジン−２−イル）プロピル、３−（ピペラジン−３−イル）プロピル、３−（ホモピペリジン−１−イル）プロピル、３−（ホモピペリジン−２−イル）プロピル、３−（ホモピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ホモピペリジン−４−イル）プロピル、３−（ホモピペラジン−１−イル）プロピル、３−（ホモピペラジン−２−イル）プロピル、３−（ホモピペラジン−３−イル）プロピル、３−（モルホリノ）プロピル、３−（モルホリン−２−イル）プロピル、及び３−（モルホリン−３−イル）プロピルより選択され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−３Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ５
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか又はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、及びＣＨ２Ｏより選択され、ここでＱ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリノ、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、アゼチジン−２−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジノメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジノメチル、モルホリノメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、２−（テトラヒドロフラニル）エチル、２−（テトラヒドロピラニル）エチル、２−（アゼチジン−１−イル）エチル、２−（アゼチジン−２−イル）エチル、２−（アゼチジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−２−イル）エチル、２−（ピロリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジノ）エチル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、２−（ピペラジノ）エチル、又は２−（モルホリノ）エチルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７の置換基内のどのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、１、２又は３のＲ２１置換基を随意に担い、それは、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−３Ｃ）アルキル、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−３Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−３Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−３Ｃ）アルカノイル、式：
−Ｘ７−Ｒ２５
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又はＯ、ＮＨ、及びＣ（Ｏ）より選択され、ここでＲ２５は、ハロゲノ−（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキル、シアノ−（１−３Ｃ）アルキル、アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキル、ジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−３Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−３Ｃ）アルキル、又はＮ，Ｎ−ジ［（１−３Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−３Ｃ）アルキルである｝の基より、及び式：
−Ｘ８−Ｑ６
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又はＯ、ＮＨ、及びＣＯより選択され、ここでＱ６は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリノ、アゼチジン−１−イルメチル、アゼチジン−２−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジノメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジノメチル、モルホリノメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、２−（アゼチジン−１−イル）エチル、２−（アゼチジン−２−イル）エチル、２−（アゼチジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−２−イル）エチル、２−（ピロリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジノ）エチル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、２−（ピペラジノ）エチル、又は２−（モルホリノ）エチルであり、 そしてここで、Ｑ６は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を随意に担う｝の基より選択され、
そしてここで、どのＲ２１も、炭素上に、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、及びエチニルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２９置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担う、
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基（特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基）を形成し、該基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−３Ｃ）アルキル、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−３Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−３Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−３Ｃ）アルカノイル、式：
−Ｘ７−Ｒ２５
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又はＯ、ＮＨ、及びＣ（Ｏ）より選択され、ここでＲ２５は、ハロゲノ−（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキル、シアノ−（１−３Ｃ）アルキル、アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキル、ジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−３Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−３Ｃ）アルキル、又はＮ，Ｎ−ジ［（１−３Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−３Ｃ）アルキル｝の基より選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素と一緒に形成されるどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担う、
又は、Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、式：
Figure 0005032851
［式中、Ｚは、Ｏ又はＳであり（特にＺは、Ｏである）、Ｒ６は、上記に定義される通りであり（特に、Ｒ６は、水素又は（１−３Ｃ）アルキル、より特別には、水素である）、
Ｒ５ａは、水素であり、
ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ２３は、同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−３Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−３Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−３Ｃ）アルカノイル、及び式：
−Ｘ７−Ｒ２５
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又はＯであり、Ｒ２５は、ハロゲノ−（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキル、シアノ−（１−３Ｃ）アルキル、アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキル、ジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−３Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−３Ｃ）アルキル、又はＮ，Ｎ−ジ［（１−３Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−３Ｃ）アルキルである｝の基より選択される］の基より選択されるヘテロシクリル基を形成する；
（ｈｈｈｈ）Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ホモピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３−イル、ホモピペリジン−４−イル、ホモピペラジン−２−イル、ホモピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、アゼチジン−２−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジノメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジノメチル、ピペラジン−２−イルメチル、ピペラジン−３−イルメチル、ホモピペリジン−１−イルメチル、ホモピペリジン−２−イルメチル、ホモピペリジン−３−イルメチル、ホモピペリジン−４−イルメチル、ホモピペラジン−１−イルメチル、ホモピペラジン−２−イルメチル、ホモピペラジン−３−イルメチル、モルホリノメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、チオモルホリン−２−イルメチル、チオモルホリン−３−イルメチル、２−（テトラヒドロフラニル）エチル、２−（テトラヒドロピラニル）エチル、２−（アゼチジン−１−イル）エチル、２−（アゼチジン−２−イル）エチル、２−（アゼチジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−２−イル）エチル、２−（ピロリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジノ）エチル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、２−（ピペラジノ）エチル、２−（ピペラジン−２−イル）エチル、２−（ピペラジン−３−イル）エチル、２−（ホモピペリジン−１−イル）エチル、２−（ホモピペリジン−２−イル）エチル、２−（ホモピペリジン−３−イル）エチル、２−（ホモピペリジン−４−イル）エチル、２−（ホモピペラジン−１−イル）エチル、２−（ホモピペラジン−２−イル）エチル、２−（ホモピペラジン−３−イル）エチル、２−（モルホリノ）エチル、２−（モルホリン−２−イル）エチル、２−（モルホリン−３−イル）エチル、２−（チオモルホリン−２−イル）エチル、２−（チオモルホリン−３−イル）エチル、２−（アゼチジン−１−イル）プロピル、３−（アゼチジン−２−イル）プロピル、３−（アゼチジン−３−イル）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、３−（ピロリジン−２−イル）プロピル、３−（ピロリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジノ）プロピル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、３−（ピペラジノ）プロピル、３−（ピペラジン−２−イル）プロピル、３−（ピペラジン−３−イル）プロピル、３−（ホモピペリジン−１−イル）プロピル、３−（ホモピペリジン−２−イル）プロピル、３−（ホモピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ホモピペリジン−４−イル）プロピル、３−（ホモピペラジン−１−イル）プロピル、３−（ホモピペラジン−２−イル）プロピル、３−（ホモピペラジン−３−イル）プロピル、３−（モルホリノ）プロピル、３−（モルホリン−２−イル）プロピル、及び３−（モルホリン−３−イル）プロピルより選択され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のフルオロ、クロロ、メチル、又はエチル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ５
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｓ、及びＮＨより選択され、Ｑ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリノ、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、アゼチジン−２−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジノメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジノメチル、モルホリノメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、２−（テトラヒドロフラニル）エチル、２−（テトラヒドロピラニル）エチル、２−（アゼチジン−１−イル）エチル、２−（アゼチジン−２−イル）エチル、２−（アゼチジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−２−イル）エチル、２−（ピロリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジノ）エチル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、２−（ピペラジノ）エチル、又は２−（モルホリノ）エチルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７の置換基内のどのヘテロシクリル基も、１、２又は３のＲ２１置換基を随意に担い、それは同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−シアノエチル、２−カルバモイルエチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−ヒドロキシエトキシ、２−アミノエトキシ、２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、アミノアセチル、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、Ｎ−エチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノアセチル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノアセチル、３−ヒドロキシプロピオニル、２−ヒドロキシプロピオニル、３−メトキシプロピオニル、２−メトキシプロピオニル、３−アミノプロピオニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオニル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピオニル、３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロピオニルより、及び式：
−Ｘ８−Ｑ６
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又はＯ、ＮＨ、及びＣＯより選択され、Ｑ６は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリノ、アゼチジン−１−イルメチル、アゼチジン−２−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジノメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジノメチル、モルホリノメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、２−（アゼチジン−１−イル）エチル、２−（アゼチジン−２−イル）エチル、２−（アゼチジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−２−イル）エチル、２−（ピロリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジノ）エチル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、２−（ピペラジノ）エチル、又は２−（モルホリノ）エチルであり、
そしてここで、Ｑ６は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を随意に担う｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのヘテロシクリル基も１のオキソ置換基を随意に担う、
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成し、該基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、カルバモイル、メチルスルホニル、アセチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチルより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を随意に担う、
又は、Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、式：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ６とＲ５ａは、水素であり、
ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ２３は、同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエトキシ、及び２−メトキシエトキシより選択される］の基より選択されるヘテロシクリル基を形成する；
（ｉｉｉｉ）Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ホモピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３−イル、ホモピペリジン−４−イル、ホモピペラジン−２−イル、ホモピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、アゼチジン−２−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジノメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジノメチル、ピペラジン−２−イルメチル、ピペラジン−３−イルメチル、ホモピペリジン−１−イルメチル、ホモピペリジン−２−イルメチル、ホモピペリジン−３−イルメチル、ホモピペリジン−４−イルメチル、ホモピペラジン−１−イルメチル、ホモピペラジン−２−イルメチル、ホモピペラジン−３−イルメチル、モルホリノメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、チオモルホリン−２−イルメチル、チオモルホリン−３−イルメチル、２−（テトラヒドロフラニル）エチル、２−（テトラヒドロピラニル）エチル、２−（アゼチジン−１−イル）エチル、２−（アゼチジン−２−イル）エチル、２−（アゼチジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−２−イル）エチル、２−（ピロリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジノ）エチル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、２−（ピペラジノ）エチル、２−（ピペラジン−２−イル）エチル、２−（ピペラジン−３−イル）エチル、２−（ホモピペリジン−１−イル）エチル、２−（ホモピペリジン−２−イル）エチル、２−（ホモピペリジン−３−イル）エチル、２−（ホモピペリジン−４−イル）エチル、２−（ホモピペラジン−１−イル）エチル、２−（ホモピペラジン−２−イル）エチル、２−（ホモピペラジン−３−イル）エチル、２−（モルホリノ）エチル、２−（モルホリン−２−イル）エチル、２−（モルホリン−３−イル）エチル、２−（チオモルホリン−２−イル）エチル、２−（チオモルホリン−３−イル）エチル、２−（アゼチジン−１−イル）プロピル、３−（アゼチジン−２−イル）プロピル、３−（アゼチジン−３−イル）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、３−（ピロリジン−２−イル）プロピル、３−（ピロリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジノ）プロピル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、３−（ピペラジノ）プロピル、３−（ピペラジン−２−イル）プロピル、３−（ピペラジン−３−イル）プロピル、３−（ホモピペリジン−１−イル）プロピル、３−（ホモピペリジン−２−イル）プロピル、３−（ホモピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ホモピペリジン−４−イル）プロピル、３−（ホモピペラジン−１−イル）プロピル、３−（ホモピペラジン−２−イル）プロピル、３−（ホモピペラジン−３−イル）プロピル、３−（モルホリノ）プロピル、３−（モルホリン−２−イル）プロピル、及び３−（モルホリン−３−イル）プロピルより選択され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のフルオロ、クロロ、メチル、又はエチル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ５
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｓ、及びＮＨより選択され、Ｑ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリノ、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、アゼチジン−２−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジノメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジノメチル、モルホリノメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、２−（テトラヒドロフラニル）エチル、２−（テトラヒドロピラニル）エチル、２−（アゼチジン−１−イル）エチル、２−（アゼチジン−２−イル）エチル、２−（アゼチジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−２−イル）エチル、２−（ピロリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジノ）エチル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、２−（ピペラジノ）エチル、又は２−（モルホリノ）エチルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７の置換基内のどのヘテロシクリル基も、１、２又は３のＲ２１置換基を随意に担い、それは同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−シアノエチル、２−カルバモイルエチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−ヒドロキシエトキシ、２−アミノエトキシ、２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、アミノアセチル、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、Ｎ−エチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノアセチル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノアセチル、３−ヒドロキシプロピオニル、２−ヒドロキシプロピオニル、３−メトキシプロピオニル、２−メトキシプロピオニル、３−アミノプロピオニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオニル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピオニル、３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロピオニルより、及び、式：
−Ｘ８−Ｑ６
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又はＯ、ＮＨ、及びＣＯより選択され、Ｑ６は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリノ、アゼチジン−１−イルメチル、アゼチジン−２−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジノメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジノメチル、モルホリノメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、２−（アゼチジン−１−イル）エチル、２−（アゼチジン−２−イル）エチル、２−（アゼチジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−２−イル）エチル、２−（ピロリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジノ）エチル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、２−（ピペラジノ）エチル、又は２−（モルホリノ）エチルであり、
そしてここで、Ｑ６は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を随意に担う｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担う、
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成し、該基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、カルバモイル、アセチル、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、ヒドロキシアセチル、及びメトキシアセチルより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を随意に担う；
（ｊｊｊｊ）Ｒ７は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒ１８）（ここでＲ１８は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルである）より選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ７は、炭素上に、１以上（例えば、１、２又は３）のフルオロ、クロロ、又は（１−３Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、（３−６Ｃ）−シクロアルキル、（３−６Ｃ）−シクロアルキル−オキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を随意に担う、
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成し、該基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担う、
又は、Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、式：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ６は、水素であり、
Ｒ５ａは、水素であり、
ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ２３は、同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される］の基より選択されるヘテロシクリル基を形成する；
（ｋｋｋｋ）Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、イソプロポキシメチル、２−イソプロポキシエチル、３−イソプロポキシプロピル、（２−ヒドロキシエトキシ）メチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、（２−エトキシエトキシ）メチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（２−エトキシエトキシ）エチル、シクロプロピルオキシメチル、及び２−（シクロプロピルオキシ）エチルより選択される；
（ｌｌｌｌ）Ｒ７は、水素と、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３−イル、ホモピペリジン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−２−イル、ホモピペラジン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、（２−３Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−３Ｃ）アルキル−（２−３Ｃ）アルカノイルアミノより選択される基、及び、式：
−Ｘ６−Ｑ５
｛式中、Ｘ６は、Ｏ及びＮ（Ｒ２０）より選択され、ここでＲ２０は、水素又はメチルであり、Ｑ５は、アゼチジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、アゼチジン−２−イル−（１−３Ｃ）アルキル、アゼチジン−３−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピロリジン−２−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピロリジン−３−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（１−３Ｃ）アルキル、ピペリジン−２−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペリジン−３−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペリジン−４−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−２−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−３−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ホモピペリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ホモピペリジン−２−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ホモピペリジン−３−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ホモピペリジン−４−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ホモピペラジン−１−イル-−（１−３Ｃ）アルキル、ホモピペラジン−２−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ホモピペラジン−３−イル−（１−３Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、モルホリン−２−イル−（１−３Ｃ）アルキル、モルホリン−３−イル−（１−３Ｃ）アルキルより選択される｝の基により置換される（１−３Ｃ）アルキルより選択され、
ここで、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、及びＲ３５のそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、及び（２−３Ｃ）アルキニルより選択され、そしてここで、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、及びＲ３５のいずれも、炭素上に、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、及びエトキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ３６置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７内のどのヘテロシクリル基も、１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２１置換基を随意に担い、それは同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−シアノエチル、２−カルバモイルエチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−ヒドロキシエトキシ、２−アミノエトキシ、２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、アミノアセチル、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、Ｎ−エチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノアセチル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノアセチル、３−ヒドロキシプロピオニル、２−ヒドロキシプロピオニル、３−メトキシプロピオニル、２−メトキシプロピオニル、３−アミノプロピオニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオニル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピオニル、３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロピオニルより、及び、式：
−Ｘ８−Ｑ６
｛式中、Ｘ８は、ＣＯであり、Ｑ６は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、アゼチジン−２−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジノメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジノメチル、モルホリノメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、２−（アゼチジン−１−イル）エチル、２−（アゼチジン−２−イル）エチル、２−（アゼチジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−２−イル）エチル、２−（ピロリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジノ）エチル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、２−（ピペラジノ）エチル、又は２−（モルホリノ）エチルであり、
そしてここで、Ｑ６は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を随意に担う｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担う；
（ｍｍｍｍ）Ｒ７は、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３−イル、ホモピペリジン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−２−イル、ホモピペラジン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ＮＲ３２Ｒ３３、及びＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５より選択される基により置換される（１−３Ｃ）アルキル（例えば、メチル又はエチル）であり、
ここで、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、及びＲ３５のそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そしてここで、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、及びＲ３５のいずれも、炭素上に、１以上（例えば、１、２又は３）のフルオロ置換基、又はヒドロキシ、シアノ、メトキシ、及びエトキシより選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７内のどのヘテロシクリル基も、１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２１置換基を随意に担い、それは同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−シアノエチル、２−カルバモイルエチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、アミノアセチル、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、Ｎ−エチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチル、３−ヒドロキシプロピオニル、２−ヒドロキシプロピオニル、３−メトキシプロピオニル、２−メトキシプロピオニル、３−アミノプロピオニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、及び３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオニルより選択され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担う；
（ｎｎｎｎ）Ｒ７は、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３−イル、ホモピペリジン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−２−イル、ホモピペラジン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、アミノ、メチルアミノエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルより選択される基により置換される（１−３Ｃ）アルキル（例えば、メチル又はエチル）であり、 そしてここで、Ｒ７内のどのヘテロシクリル基も、環窒素上に、メチル、エチル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−シアノエチル、２−カルバモイルエチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、アミノアセチル、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、Ｎ−エチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチル、３−ヒドロキシプロピオニル、２−ヒドロキシプロピオニル、３−メトキシプロピオニル、２−メトキシプロピオニル、３−アミノプロピオニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、及び３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオニルより選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７内のどのヘテロシクリル基も、炭素上で、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルより選択される１又は２の置換基により随意に置換され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担う；
（ｏｏｏｏ）Ｒ７は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、イソプロピルオキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、ジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、ピロリジン−３−イル、及び１−メチルピロリジン−３−イルより選択される、
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペント−３−エン−１−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成し、該基は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担う、
又は、Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、式：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ６は、水素であり、Ｒ５ａは、水素、メチル、及びエチルより選択され（特に、Ｒ５ａは、水素である）；
ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ２３は、同じでも異なってもよく、メチルである（特に、ｎは０である）］の基より選択されるヘテロシクリル基を形成する；
（ｐｐｐｐ）Ｒ７は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、イソプロピルオキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、ジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、ピロリジン−３−イル、及び１−メチルピロリジン−３−イルより選択される、
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペント−３−エン−１−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イルｏｒテトラヒドロピラン−４−イル基を形成し、
Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素原子と一緒に形成される該基は、利用可能な窒素原子に、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、メチルスルホニル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロプ−２−イル、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、３−ヒドロキシプロピオニル、２−ヒドロキシプロピオニル、３−メトキシプロピオニル、及び２−メトキシプロピオニルより選択される置換基を随意に担い、
Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素原子と一緒に形成される該基は、利用可能な炭素原子に、１又は２のメチル置換基を随意に担う；
（ｑｑｑｑ）Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、又はヘテロシクリル基を形成し、該基は、上記に定義されるように、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２２置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素原子と一緒に形成されるどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う；
又は、Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、式：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ６は、水素であり、Ｒ５ａは、水素、メチル、及びエチルより選択され（特に、Ｒ５ａは、水素である）；
ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ２３は、同じでも異なってもよく、メチルである（特に、ｎは０である）］の基より選択されるヘテロシクリル基を形成する；
（ｒｒｒｒ）Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペント−３−エン−１−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成し、該基は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担う；
（ｓｓｓｓ）Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、式：
Figure 0005032851
［式中、ＺはＯであり、Ｒ６は、上記に定義される通りであり（特に、Ｒ６は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルであり、より特に、Ｒ６は水素である）、Ｒ５ａは、上記に定義される通りであり（特に、Ｒ５ａは水素である）、ｎは、０、１又は２であり（特に、ｎは０である）、それぞれのＲ２３は、同じでも異なってもよく、上記に定義される通りである（例えば、Ｒ２３はメチルである）］の基より選択されるヘテロシクリル基を形成する；
（ｔｔｔｔ）Ｒ７は、上記の（ａａａａ）〜（ｓｓｓｓ）のいずれにも定義される通りであるが、但し、Ｒ７は、水素ではない；
（ｕｕｕｕ）Ｒ６は水素であり、Ｒ７は、上記の（ａａａａ）〜（ｓｓｓｓ）のいずれにも定義される通りである；
（ｗｗｗｗ）Ｒ７は、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択される（例えば、Ｒ７は、メチル又はエチルである）；
（ｘｘｘｘ）Ｒ６とＲ７は、同じでも異なってもよく、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される（特に、Ｒ６とＲ７は、ともに水素ではない）；
（ｙｙｙｙ）Ｒ６は、水素又はメチル（特に、水素）であり、Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルより選択され（例えばＲ７は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２−ヒドロキシエチル、又は２−メトキシエチルである）、Ｒ４は、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択される（例えばＲ４は、メチルである）；
（ｚｚｚｚ）Ｒ６は水素であり、Ｒ７は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２−ヒドロキシエチル、及び２−メトキシエチルより選択される、又はＲ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成し；そしてＲ４は、水素、メチル、エチル、又はイソプロピルである（例えばＲ４は、メチルである）；
（ａａａａａ）Ｒ５ａは、水素又は（１−３Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）のＲ１６置換基により置換される、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここで、Ｒ５又はＲ５ａ置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３に、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上のＲ１６置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ５又はＲ５ａ置換基内のどのヘテロシクリル基も、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ５又はＲ５ａ置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を随意に担う；
（ｂｂｂｂｂ）Ｒ５ａは、水素又は（１−３Ｃ）アルキルであり（例えば、Ｒ５ａは水素である）、Ｒ５は、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、及び（２−４Ｃ）アルキニルより選択される；そして、
（ｃｃｃｃｃ）Ｒ５ａは水素であり、Ｒ５は、水素又はメチルであり、Ｒ４は（１−４Ｃ）アルキルである。
本発明の特別な態様は、式Ｉ［式中：
ｐは１であり、Ｒ１は、７位に位置し；
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシ、及び（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ原子の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のフルオロ又はクロロ置換基、又はヒドロキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される置換基を随意に担い；
ａは、１、２又は３であり、；
それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ（例えばフルオロ、クロロ又はブロモ）及び（２−３Ｃ）アルキニルより選択され；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ３ａは、水素であり；
Ｒ３は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される、又は
Ｒ３とＲ３ａは、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−６Ｃ）シクロアルキル環を形成し、
そしてここで、どのＲ３又はＲ３ａも、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ１４置換基を随意に担い；
Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここで、Ｒ４置換基は、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ１５置換基を随意に担い；
Ｒ５ａは、水素又は（１−３Ｃ）アルキルであり（例えば、Ｒ５ａは、水素である）；
Ｒ５は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここで、Ｒ５置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３に、同じでも異なってもよい１以上のＲ１６置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ５の置換基内のどのヘテロシクリル基も、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ５置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を随意に担う、
又は、Ｒ５とＲ５ａは、それらが付く窒素原子と一緒に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、又はピペラジン−１−イル基を形成し、該基は、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば１、２又は３）の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ５及びＲ５ａとそれらが付く窒素原子と一緒に形成されるどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を随意に担い；
Ｚは、Ｏであり；
ｑは、１であり；
それぞれのＲ６は、同じでも異なってもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され、そしてここで、Ｒ６は、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ１７置換基を随意に担い（例えば、Ｒ６は、水素である）；
それぞれのＲ７は、同じでも異なってもよく、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｒ７がヘテロシクリルである場合、Ｒ７は、Ｒ６及びＲ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）基を担う炭素へ環炭素により連結し、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を随意に担い、
ここで、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、及びＲ３５のそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、及び（２−６Ｃ）アルキニルより選択され、そしてここで、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、及びＲ３５のいずれも、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ３６置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７の置換基内のどのヘテロシクリル基も、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２１置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を随意に担う；
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、又はヘテロシクリル基を形成し、該基は、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２２置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素原子と一緒に形成されるどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基を随意に担う；
又は、Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、ヘテロシクリル基を形成し、該基は、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２３置換基を随意に担い；
それぞれのＲ２１、Ｒ２２、及びＲ２４は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、式：
−Ｘ７−Ｒ２５
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又はＯ、Ｎ（Ｒ２６）、及びＣ（Ｏ）より選択され、ここでＲ２６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、及び、式：
−Ｘ８−Ｑ６
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又はＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ３１）、及びＣＯより選択され、ここでＲ３１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それは、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基を随意に担う｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２９置換基を随意に担い；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７のそれぞれは、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択され、
そしてここで、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７のいずれも、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ３０置換基を随意に担い；
Ｒ２９、Ｒ３０、及びＲ３６は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、及びエチニルより選択される］のキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
別の態様は、式Ｉ［式中：
ｐは、１であり；
Ｒ１は、７位に位置し、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシ、及び（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ原子の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のフルオロ又はクロロ置換基、又はヒドロキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される置換基を随意に担い；
ａは、１、２又は３であり、；
それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択され；
ｍは、１又は２であり（例えば、ｍは、１である）；
Ｒ３ａは、水素であり；
Ｒ３は、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そしてここで、Ｒ３は、炭素上に、フルオロ、ヒドロキシ、及びメトキシより選択される置換基を随意に担い（例えば、Ｒ３は、水素又はメチルである）；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択され（例えば、Ｒ４は、メチルのように、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される）； ｑは、１であり；
Ｒ５ａは、水素であり；
Ｒ５は、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｚは、Ｏであり；
Ｒ６は、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され（例えば、Ｒ６は、水素である）； Ｒ７は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｒ７がヘテロシクリル又はヘテロアリールである場合、Ｒ７は、Ｒ６及びＲ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）基を担う炭素へ環炭素により連結し、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１８）、ＣＯＮ（Ｒ１８）、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃ（ここでＲ１８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ５
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか又はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２０）、ＣＯＮ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ、及びＣ（Ｒ２０）２Ｏより選択され、ここでＲ２０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７の置換基内のどのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２１を随意に担い、ここでそれぞれのＲ２１は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、式：
−Ｘ７−Ｒ２５
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又はＯ、Ｎ（Ｒ２６）、及びＣ（Ｏ）より選択され、ここでＲ２６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、及び、式：
−Ｘ８−Ｑ６
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又はＯ、Ｎ（Ｒ３１）、及びＣＯより選択され、ここでＲ３１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それは、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基を随意に担う｝の基より選択され、
そしてここで、どのＲ２１も、炭素上に、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、及びエチニルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２９置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担う；
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−６Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２のヘテロ原子のある、４〜７員の単環式、飽和又は部分飽和の単環式環であり、そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素と一緒に形成される基は、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２２置換基を随意に担い、そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素原子と一緒に形成されるどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担う、
又は、Ｒ７と基：Ｒ５ＮＨＣ（Ｚ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、ヘテロシクリル基を形成し、該複素環式基は、酸素、窒素、及びイオウより選択されるさらに１のヘテロ原子を随意に含有する、４〜７員の単環式、飽和又は部分飽和の単環式環であり、そしてここで、Ｒ７及び基：Ｒ５ＮＨＣ（Ｚ）とそれらが付く炭素原子と一緒に形成される基は、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２３置換基を随意に担う（特別な態様において、そのように形成される環において、ＮＨＣ（Ｚ）基は、置換されない）］のキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
この態様において、Ｒ７の特別な意義は、パラグラフ（ａａａａ）〜（ｐｐｐｐ）のいずれか１つにおいて上記に定義される基のいずれかである。特に、この態様におけるＲ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、イソプロポキシメチル、２−イソプロポキシエチル、３−イソプロポキシプロピル、（２−ヒドロキシエトキシ）メチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、シクロプロピルオキシメチル、及び２−（シクロプロピルオキシ）エチルより選択される。なおより特別には、この態様におけるＲ７は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、イソプロポキシメチル、２−イソプロポキシエチル、（２−ヒドロキシエトキシ）メチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、シクロプロピルオキシメチル、及び２−（シクロプロピルオキシ）エチルより選択される。
この態様におけるＲ７の別の意義は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、イソプロピルオキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、ジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、ピロリジン−３−イル、及び１−メチルピロリジン−３−イルであるか、
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペント−３−エン−１−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成し、
Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素原子と一緒に形成される該基は、利用可能な窒素原子に、メチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、メチルスルホニル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロプ−２−イル、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、３−ヒドロキシプロピオニル、２−ヒドロキシプロピオニル、３−メトキシプロピオニル、及び２−メトキシプロピオニルより選択される置換基を随意に担い、
Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素原子と一緒に形成される該基は、利用可能な炭素原子に、１又は２のメチル置換基を随意に担う。
この態様において、式Ｉのキナゾリン環の４位にあるアニリノ基の特別な意義には、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３，４−ジフルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−フルオロ−５−クロロアニリノ、３−ブロモアニリノ、３−メチルアニリノ、及び３−エチニルアニリノが含まれる。
この態様において、式Ｉのキナゾリン環の４位にあるアニリノ基のこの態様におけるさらなる意義には、例えば、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリノ、３−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ、及び３−クロロ−５−フルオロアニリノが含まれる。特に、アニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、又は３−ブロモ−２−フルオロアニリノである。
別の態様は、式Ｉ［式中：
ｐは１であり、Ｒ１は、７位に位置し；
Ｒ１は、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ、及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−３Ｃ）アルコキシより選択され（例えばＲ１は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシ−エトキシより選択される）；
ａは、１、２又は３であり；
それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、及びブロモより選択され；
ｍは、１又は２であり（例えば、ｍは１である）；
Ｒ３ａは、水素であり；
Ｒ３は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルであり（例えば、Ｒ３は、水素又はメチルであり、特に、Ｒ３は、水素である）；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキルであり、ここでＲ４は、どの炭素にも、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３、特に、１）の置換基を随意に担い（例えば、Ｒ４は、メチル、エチル、又はイソプロピルである）；
Ｒ５ａは、水素又は（１−３Ｃ）アルキルであり（例えば、Ｒ５ａは、水素である）；
Ｒ５は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、及び（２−４Ｃ）アルキニルより選択され、
そしてここで、Ｒ５は、炭素上に、ヒドロキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば１、２又は３）の置換基を随意に担い（特に、Ｒ５は、メチル、エチル、及びイソプロピルより選択される）；
ｑは、１又は２であり（特に、ｑは、１である）；
Ｚは、Ｏであり；
Ｒ６は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルであり（特に、Ｒ６は、水素である）；
Ｒ７は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニより選択されるヘテロシクリル基より選択され、該ヘテロシクリル基は、ｑが１である場合、Ｒ６を担う炭素原子へ環炭素により連結し、そしてここで、前記ヘテロシクリル基は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担う、
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニル基を形成し、該基は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担う、
又は、Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、式：
Figure 0005032851
｛式中、Ｒ６は、水素であり、Ｒ５ａは、水素、メチル、及びエチルより選択され（特に、Ｒ５ａは、水素である）、ｎは、０、１又は２であり、そしてそれぞれのＲ２３は、同じでも異なってもよく、メチルである（特に、ｎは、０である）｝の基より選択されるヘテロシクリル基を形成し、そして、
式Ｉのキナゾリン環の４位にあるアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリノ、３−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ、及び３−クロロ−５−フルオロアニリノより選択される（例えば、アニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、又は３−ブロモ−２−フルオロアニリノである）］のキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
この態様において、Ｒ７の特別な意義は、水素以外の、上記に定義されるような意義の１つである（例えば、Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキルである）。
本発明の別の態様は、式Ｉｃ：
Figure 0005032851
［式中：
Ｒ１は、水素、（１−３Ｃ）アルコキシ、シクロプロピルメトキシ、及び２−シクロプロピルエトキシより選択され（特に、Ｒ１は、（１−３Ｃ）アルコキシである）、
そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のフルオロ置換基、又はヒドロキシ、メトキシ、及びエトキシより選択される置換基を随意に担い；
Ｒ２ａは、ハロゲノであり（例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ、特に、Ｒ２ａは、クロロ又はブロモである）；
Ｒ２ｂとＲ２ｃは、水素及びハロゲノ（例えばフルオロ、クロロ、又はブロモ）より選択され（但し、Ｒ２ｂとＲ２ｃは、ともにハロゲノではない）；
Ｒ３ａは、水素であり；
Ｒ３は、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そしてここで、Ｒ３は、炭素上に、フルオロ、ヒドロキシ、及びメトキシより選択される置換基を随意に担い（例えば、Ｒ３は、水素又はメチルである）；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択され（例えばＲ４は、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択され、特に、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキルである）；
Ｒ５は、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ６は、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ７は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｒ７がヘテロシクリル又はヘテロアリールである場合、Ｒ７は、Ｒ６及びＲ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）基を担う炭素へ環炭素により連結し、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１８）、ＣＯＮ（Ｒ１８）、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃ（ここでＲ１８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ５
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか又はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２０）、ＣＯＮ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ、及びＣ（Ｒ２０）２Ｏより選択され、ここでＲ２０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７の置換基内のどのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２１を随意に担い、ここでそれぞれのＲ２１は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、式：
−Ｘ７−Ｒ２５
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又はＯ、Ｎ（Ｒ２６）、及びＣ（Ｏ）より選択され、ここでＲ２６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、及び、式：
−Ｘ８−Ｑ６
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又はＯ、Ｎ（Ｒ３１）、及びＣＯより選択され、ここでＲ３１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それは、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基を随意に担う｝の基より選択され、
そしてここで、どのＲ２１も、炭素上に、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、及びエチニルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２９置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ７置換基内のどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担う；
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−６Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２のヘテロ原子のある、４〜７員の単環式、飽和又は部分飽和の単環式環であり、そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素と一緒に形成される基は、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２２置換基を随意に担い、そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素原子と一緒に形成されるどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担う、
又は、Ｒ７と基：Ｒ５ＮＨＣ（Ｏ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、ヘテロシクリル基を形成し、該複素環式基は、酸素、窒素、及びイオウより選択されるさらに１のヘテロ原子を随意に含有する、４〜７員の単環式、飽和又は部分飽和の単環式環であり、そしてここで、Ｒ７及び基：Ｒ５ＮＨＣ（Ｏ）とそれらが付く炭素原子と一緒に形成される基は、上記に定義されるような、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２３置換基を随意に担う（特別な態様において、環中のＮＨＣ（Ｏ）基は、置換されない）］の式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
この態様において、式Ｉｃの化合物中のＲ１に特別な意義は、水素、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエトキシである。例えば、Ｒ１は、水素又は（１−３Ｃ）アルコキシである。より特別には、Ｒ１は、メトキシのような（１−３Ｃ）アルコキシである。
別の態様において、式Ｉｃの化合物中のＲ２ａは、クロロ及びブロモより選択され；そして、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの一方は水素であり、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの他方は、水素、フルオロ、及びクロロより選択される。
さらなる態様において、式Ｉｃの化合物中のアニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、及び３−クロロ−２−フルオロアニリノ、特に、３−クロロ−２−フルオロアニリノである。
式Ｉｃの化合物中のＲ４に特別な意義は、メチルのような（１−３Ｃ）アルキルである。
式Ｉｃの化合物中のＲ５に特別な意義は、水素又はメチルである。
式Ｉｃの化合物中のＲ６に特別な意義は、水素又はメチルであり、より特別には、水素である。
式Ｉｃの特別な化合物は、Ｒ６又はＲ７の一方が水素ではないものである。
式Ｉｃの化合物中のＲ７に特別な意義は、パラグラフ（ａａａａ）〜（ｐｐｐｐ）のいずれか１つにおいて上記に定義される基のいずれかである。特に、この態様におけるＲ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、イソプロポキシメチル、２−イソプロポキシエチル、３−イソプロポキシプロピル、（２−ヒドロキシエトキシ）メチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、シクロプロピルオキシメチル、及び２−（シクロプロピルオキシ）エチルより選択される。より特別には、この態様において、Ｒ７は、水素ではない。例えば、この態様におけるＲ７は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、イソプロポキシメチル、２−イソプロポキシエチル、（２−ヒドロキシエトキシ）メチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、シクロプロピルオキシメチル、及び２−（シクロプロピルオキシ）エチルより選択される。
別の態様において、式Ｉｃの化合物のＲ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６）シクロアルケニル、又はヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２のヘテロ原子がある、４〜６員の単環式、飽和又は部分飽和の単環式環であり、そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素と一緒に形成される基は、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２２置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素と一緒に形成されるどのヘテロシクリル基も、１のオキソ置換基を随意に担い、
そしてここで、それぞれのＲ２２は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルカノイル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルより選択される；
又は、Ｒ７と基：Ｒ５ＨＮＣ（Ｏ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、式：
Figure 0005032851
｛式中、Ｒ６は、上記に定義される通りであり（特に、Ｒ６は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、例えば、Ｒ６は、水素である）、
ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ２３は、同じでも異なってもよく、（１−４Ｃ）アルキルより選択される（特に、ｎは、０である）｝の基より選択されるヘテロシクリル基を形成する。
本発明の別の態様は、上記に定義される式Ｉｃ［式中：
Ｒ１は、水素及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される。より特別には、Ｒ１は、メトキシのような（１−３Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ２ａはクロロであり、Ｒ２ｂはフルオロであり、Ｒ２ｃは水素である、又は；
Ｒ２ａはクロロであり、Ｒ２ｂは水素であり、Ｒ２ｃはフルオロ（例えば、４−フルオロ）であり；
Ｒ４は、メチルのような（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ５は、水素、メチル、及びエチルより選択され（特に、Ｒ５は、水素又はメチルである）；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、式Ｉｃの化合物に関連して上記に定義される通りであり、特に、Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、イソプロポキシメチル、２−イソプロポキシエチル、（２−ヒドロキシエトキシ）メチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、シクロプロピルオキシメチル、及び２−（シクロプロピルオキシ）エチルより選択される］の式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
この態様において、特別な意義には、Ｒ２ａがクロロであり、Ｒ２ｂがフルオロであり、Ｒ２ｃが水素であることが含まれる。
この態様において、Ｒ７に特別な意義は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、イソプロピルオキシメチル、２−ヒドロキシエチル、及び２−メトキシエチルより選択される。
別の特別な態様は、上記に定義されるような式Ｉｃ［式中：
Ｒ１は、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ、及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−３Ｃ）アルコキシより選択され（例えばＲ１は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシより選択される）；
Ｒ２ａは、フルオロ、クロロ、及びブロモより選択され；
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの一方は、フルオロ、クロロ、及びブロモより選択され、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの他方は、水素であり；
Ｒ３ａは、水素であり；
Ｒ３は、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ４は、（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ５は、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ６は、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され（特に、Ｒ６は、水素である）；
Ｒ７は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、イソプロピルオキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、ジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、ピロリジン−３−イル、及び１−メチルピロリジン−３−イルより選択される、
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペント−３−エン−１−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成し、該基は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担う、
又は、Ｒ７と基：Ｒ５ＮＨＣ（Ｏ）は、は、それらが付く炭素原子と一緒に、式：
Figure 0005032851
｛式中、Ｒ６は、水素であり、
ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ２３は、同じでも異なってもよく、メチルである（特に、ｎは、０である）｝の基より選択されるヘテロシクリル基を形成する］の式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
この態様において、Ｒ７に特別な意義は、メチル、エチル、及びイソプロピルより選択されるか、又はＲ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成し；そして、式Ｉｃの化合物中のアニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、及び３−クロロ−２−フルオロアニリノ、特に、３−クロロ−２−フルオロアニリノ又は３−ブロモ−２−フルオロアニリノより選択される。
別の態様は、式Ｉｄ：
Figure 0005032851
［式中：
Ｒ１は、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ、及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−３Ｃ）アルコキシより選択され（例えば、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシより選択される）；
Ｒ３ａは、水素であり；
Ｒ３は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルである（例えば、Ｒ３は、水素又はメチルであり、特に、Ｒ３は、水素である）、
又は、Ｒ３とＲ３ａは、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ４は、メチル、エチル、及びイソプロピルより選択され（特に、Ｒ４は、メチル又はエチルであり、より特別には、Ｒ４は、メチルである）；
Ｒ５は、水素及びメチルより選択され（特に、Ｒ５は、水素である）；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、イソプロピルオキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、ジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、ピロリジン−３−イル、及び１−メチルピロリジン−３−イルより選択される；
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペント−３−エン−１−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成し、
該基は、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素原子と一緒に形成されて、利用可能な窒素原子に、メチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、メチルスルホニル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロプ−２−イル、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、３−ヒドロキシプロピオニル、２−ヒドロキシプロピオニル、３−メトキシプロピオニル、及び２−メトキシプロピオニルより選択される置換基を随意に担い、
該基は、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素原子と一緒に形成されて、利用可能な炭素原子に、１又は２のメチル置換基を随意に担う］の式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
式Ｉｄの特別な化合物において、Ｒ３ａは、水素であり；
Ｒ３は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、式Ｉｄの化合物に関連して上記に定義される意義のいずれも有する。
別の態様は、上記に定義される式Ｉｄ［式中：
Ｒ１は、（１−３Ｃ）アルコキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−３Ｃ）アルコキシより選択され（例えば、Ｒ１は、メトキシ及び２−メトキシエトキシより選択される）；
Ｒ３ａは、水素であり；
Ｒ３は、水素又はメチルであり（特に、Ｒ３は、水素である）；
Ｒ４は、メチル及びエチルより選択され（特に、Ｒ４は、メチルである）；
Ｒ５は、水素及びメチルより選択され（特に、Ｒ５は、水素である）；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ピロリジン−３−イル、及び１−メチルピロリジン−３−イルより選択される；
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロペント−３−エン−１−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、又はピペリジン−４−イル基を形成し、該基は、Ｒ６及びＲ７とそれらが付く炭素原子と一緒に形成されて、利用可能な窒素原子に、メチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、及び２−メトキシエチル（特に、メチル及び２−メトキシエチル）より選択される置換基を随意に担う］の式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
別の態様は、上記に定義される式Ｉｄ［式中：
Ｒ１は、（１−３Ｃ）アルコキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−３Ｃ）アルコキシより選択され（例えば、Ｒ１は、メトキシ及び２−メトキシエトキシより選択される）；
Ｒ３ａは、水素であり；
Ｒ３は、水素又はメチルであり（特に、Ｒ３は、水素である）；
Ｒ４は、メチル、エチル、及びイソプロピルより選択され（特に、Ｒ４は、メチルである）；
Ｒ５は、水素及びメチルより選択され（特に、Ｒ５は、水素である）；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、メチルである；
又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成する］の式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の特別な化合物は、例えば：
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチルグリシンアミド；
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミド；
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｌ−セリンアミド；
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｄ−アラニンアミド；
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）グリシンアミド；
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−セリンアミド；
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｄ−セリンアミド；
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−ホモセリンアミド；
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−セリンアミド；及び
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドより選択される式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の特別な化合物は、例えば：
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−イソプロピルアゼチジン−３−カルボキサミド；
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］シクロペント−３−エン−１−カルボキサミド；
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド；
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ２−｛［４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−イル］メチル｝−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミド；
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−エチル−Ｄ−アラニンアミド；
２−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−２−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｄ−アラニンアミド；
１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；及び
Ｎ２−（１−｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝エチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドより選択される式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であると知られているその方法によって製造してもよい。必要な出発材料や関連化合物の製造に関する情報（必要な出発材料を生成するために適用することができる）は、以下の特許及び出願の公開公報にも見出すことができて、その関連した製造セクションの内容は、参照により本明細書に組み込まれる：ＷＯ９５／０３２８３、ＷＯ９６／３３９７７、ＷＯ９６／３３９７８、ＷＯ９６／３３９７９、ＷＯ９６／３３９８０、ＷＯ９６／３３９８１、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３８９９４、ＷＯ０１／６６０９９、ＥＰ５２０７２２、ＥＰ５６６２２６、ＥＰ６０２８５１、及びＥＰ６３５５０７。
そのような方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体を製造するために使用される場合、本発明のさらなる特徴として提供されて、以下の代表的な変法（process variants）によって例示され、ここで、他に述べなければ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｍ、ｐ、及びＺは、上記に定義される意味のいずれも有する。必要な出発材料は、有機化学の標準手順によって入手することができる。そのような出発材料の製法は、以下の代表的な変法と付帯の実施例とともに記載される。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示するものと類似の手順によって入手可能である。
方法（ａ）：
式ＩＩ：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、ａ、ｍ、及びｐは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りである］の化合物の式ＩＩＩ：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、ｑ、及びＺは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物との反応；又は
方法（ｂ）
式ＩＶ：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、ａ、ｍ、及びｐは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りであり、Ｌ１は、好適な脱離基である］の化合物の、上記に定義される式ＩＩＩの化合物との反応；又は
方法（ｃ）：
ＺがＯである式Ｉのキナゾリンの製造では、式Ｖ：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｍ、及びｐは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りである］の化合物又はその反応性誘導体の、式ＶＩ：
ＮＨＲ５Ｒ５ａ ＶＩ
［式中、Ｒ５とＲ５ａは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りである］のアミン又はその塩とのカップリング；又は
方法（ｄ）：
ＮＨ基を含有する式Ｉのキナゾリン誘導体の、適切なアルデヒド又はケトンでの還元アミノ化；又は
方法（ｅ）：
Ｒ１がキナゾリン環へ酸素原子により連結している式Ｉのキナゾリン誘導体の製造では、式ＶＩＩ：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｍ、及びｐは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りである］の化合物を、式：Ｒ１’ＯＨ（式中、Ｒ１’Ｏは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記においてＲ１について定義される酸素連結基の１つ（例えば、Ｑ１−Ｏ−）である）の化合物とカップリングさせることによる；又は
方法（ｆ）
上記に定義される式ＶＩＩの化合物の、式：Ｒ１’Ｌ３｛式中、Ｒ１’Ｏは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、Ｒ１について上記に定義される酸素連結基の１つであり（例えば、Ｒ１が（１−３Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルコキシである場合、Ｒ１’は、（１−３Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルである）、Ｌ３は、好適な置換可能基である｝の化合物との反応；
そしてその後、必要ならば：
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を式Ｉの別のキナゾリン誘導体へ変換すること；
（ｉｉ）存在する保護基を慣用の手段により外すこと；
（ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成すること。
上記の反応の具体的な条件は、以下の通りである：
方法（ａ）
還元アミノ化反応は、好適には、還元剤、特に、ホウ素化合物のようなルイス酸、又は水素の存在下に行う。好適な還元剤の特別な例には、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、又はポリマー支持ホウ水素化物が含まれる。この反応は、好適には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、又は、メタノール又はエタノールのようなアルキルアルコールといった有機溶媒において行う。好適には、例えば、０〜６０℃、簡便には周囲温度という適度な温度を利用する。この反応は、反応を進めることに役立つ、乾燥又は脱水剤、典型的には、硫酸マグネシウム又は分子篩いの存在下に実施してもよい。
所望されるならば、式Ｉの光学活性化合物を生成するために、式ＩＩＩの化合物の光学活性型又は分割型を利用してよい。
方法（ａ）の出発材料の製法：
式ＩＩの化合物は、慣用法を使用して、例えば、式ＩＩａ：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、ａ、ｍ、及びｐは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りであり、Ｒ３’は、Ｒ３について上記に定義される通りであり、Ｒ３ａ’は、水素である］の化合物を酸化することによって製造してよく、そしてその後、存在する保護基を慣用の手段によって外す。この酸化反応は、好適には、メチルモルホリンＮ−オキシドと一緒の酸化マンガン又は過ルテン酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ／Ｎ）のような好適な酸化剤の存在下に行う。あるいは、Ｓｗｅｒｎ条件下での酸化を使用してよい（例えば、トリエチルアミンのような塩基の添加時に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の塩化オキサリル活性化によって促進される酸化）。この反応は、簡便には、不活性な溶媒又は希釈剤、例えば、塩化メチレン、メタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、又はテトラヒドロフランのような不活性な有機溶媒の存在下に行う。この反応は、好適には、例えば、０〜５０℃の適度な温度で行って、簡便には、周囲温度を好適にも利用する。この反応は、酸化が起こることを可能にするのに十分な時間の間継続する。必要ならば、生成物は、カラムクロマトグラフィーを使用して、例えば、シリカカラムで分離することができる。
Ｒ３’が水素である、式ＩＩａの化合物は、例えば、式ＩＩｂ：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、ａ、ｍ、及びｐは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りであり、Ｌ２は、ヒドロキシ、又は好適な置換可能基（例えば、（１−６Ｃ）アルコキシ、又はクロロのようなハロゲノ）である］の化合物の還元によって製造してよく、そしてその後、必要ならば、存在する保護基を慣用の手段によって外す。
この還元は、好適には、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ４）、又はＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２のような還元剤を使用して行う。この方法において使用し得る特別な還元剤は、Ｒｅｄ−Ａｌ、式ＩＩｃ：
（［ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ２）２ＡｌＨ２］Ｎａ ＩＩｃ
であり、これは、例えば、ヘキサン又はトルエンのような有機溶媒中６５〜７０％（ｗ／ｗ）の溶液として入手可能である。この反応は、好適には、ＴＨＦのような有機溶媒において、低いか又は適度な温度、例えば、−１００〜６０℃の温度で行う。Ｒｅｄ−ＡＬとの反応の終わりに、この反応物を、例えば、水中の酒石酸水素ナトリウムで不活性化してよい。
Ｒ３’が（１−６Ｃ）アルキルである式ＩＩａの化合物は、例えば、Ｌ２が好適な置換可能基（例えば、（１−６Ｃ）アルコキシ）である、上記に定義されるような式ＩＩｂの化合物への（１−６Ｃ）アルキルリチウム又は（１−６Ｃ）アルキルグルニャール試薬の添加によって製造してもよい。この添加は、好適には、メチルリチウム、臭化マグネシウムメチル、又は臭化マグネシウムイソプロピルのような（１−６Ｃ）アルキル金属試薬を使用して行う。特別な金属試薬は、臭化マグネシウムメチルである。好適には、この反応は、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような有機溶媒において、低いか又は適度な温度、例えば、−１００〜６０℃の温度で行う。反応に続いて、例えば、水中の酒石酸水素ナトリウムを使用して、過剰の試薬を不活性化してよい。
ｍが１であり、Ｌ２が（１−６Ｃ）アルコキシである式ＩＩｂの化合物は、式ＩＩｄ：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、及びａは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りであり、Ｌは、好適な脱離基である］の化合物のヒドロキシル化によって製造してよく、その後で、存在する保護基を慣用の手段によって外す。
ヒドロカルボキシル化反応は、例えば、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒（好適には、ジフェニルホスフィノプロパンのような強い電子ドナーとトリエチルアミンのような塩基とこれを組み合わせる）の存在下に、式ＩＩｄの化合物を一酸化炭素及び（１−６Ｃ）アルキルアルコールと反応させることによって行うことができる。この反応は、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような不活性溶媒の存在下に行って、Ｌ２が（１−６Ｃ）アルコキシである、式ＩＩｂの化合物を得る。ヒドロカルボキシル化は、室温でも、又は、例えば約７０℃までの上昇温度でも行ってよい。随意に、この反応は、オートクレーブのような好適な加圧容器において、上昇気圧、例えば、１〜１５、例えば、約１３バールの気圧で行ってよい。
式ＩＩｄ中の好適な脱離基、Ｌには、例えば、アルキル又はアリール−スルホニルオキシ基（トリフルオロメタンスルホニルオキシ又はトシラートのような）又はハロゲノ（クロロ、ブロモ、又はヨードのような）が含まれる。
Ｌがハロゲノである、式ＩＩｄの化合物は、例えば、式ＩＩｅ：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、及びａは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りである］の化合物をハロゲン化剤と反応させることによって製造してよく、その後で、必要ならば、存在する保護基を慣用の手段によって外す。好適なハロゲン化剤には、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、三臭化リン、又は塩化チオニルが含まれる。要求されるならば、ハロゲン化は、ジクロロメタンのような好適な不活性溶媒中で行ってよい。
Ｌがアルキル又はアリール−スルホニルオキシ基である、式ＩＩｄの化合物は、好適なスルホン酸、又は無水トリフルオロメタンスルホン酸（無水トリフル酸）のような三無水物と式ＩＩｅの化合物の反応によって製造することができる。この反応は、好適には、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下に、塩化メチレン、ＴＨＦ、又は１，２−ジクロロエタンのような不活性有機溶媒中で行う。好適には、例えば、−２０〜２０℃、そして約０℃のような低温を利用する。
ｍが２であり、Ｒ３’とＲ３ａ’が水素であり、Ｌ２が（１−６Ｃ）アルキルである、式ＩＩｂの化合物は、J. Organic Chemistry 1991, 56(1) p261 の記載に類似した方法を使用して、例えば、式ＩＩｄ（式中、Ｌは、トリフレート基のような脱離基である）の化合物を式ＩＩｆ：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ３とＲ３ａは、上記に定義される通りであり、Ｒは、（１−６Ｃ）アルキルであり、ｔｍｓは、トリメチルシリル基である］の化合物とパラジウム触媒の存在下に反応させることによって製造することができる。
あるいは、ｍが２であり、Ｒ３’とＲ３ａ’が水素である、式ＩＩａの化合物は、式ＩＩｇ：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、ａ、及びｐは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りである］の化合物の還元によって製造してよく、その後で、必要ならば、存在する保護基を慣用の手段によって外す。
式ＩＩｇの化合物の還元に適した条件は、式ＩＩｂの化合物の還元について上記に記載したものに類似している。
Ｒ３とＲ３ａが水素である、式ＩＩｇの化合物は、式ＩＩｈ：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、及びａは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りである］の化合物を、例えば、H. Meier et al., Chem Int Ed. Engl., 1975, 14, 32 により記載されるようなＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔホモロゲーションへ処すことによって製造してよく、その後で、必要ならば、存在する保護基を慣用の手段によって外す。
Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔホモロゲーション反応は：
ｉ）酸クロリド生成（例えば、（ＣＯＣｌ）２／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ＣＨ２Ｃｌ２を０℃〜室温で使用する；
ｉｉ）ジアゾケトン生成（例えば、ジアゾメタン又はＴＭＳジアゾメタン／ジエチルエーテル／テトラヒドロフランを０℃〜室温で使用する；及び
ｉｉｉ）Ｗｏｌｆｆ（ウォルフ）転位（Ｈ２Ｏと、Ａｇ２Ｏ触媒の存在下での加熱を使用する）を含む。
式ＩＩｈの化合物は、好適には、ｍが１であり、Ｌ２が（１−６Ｃ）アルコキシである、式ＩＩｂの化合物の加水分解によって製造する。加水分解は、好適には、ＴＨＦのような有機溶媒中の水酸化ナトリウム又はリチウムのような塩基の存在下に、メタノールのようなアルキルアルコールを使用して行ってよい。この加水分解には、好適には、周囲温度〜溶媒の還流温度に及ぶ温度を利用する。
ｍが１であり、Ｒ３とＲ３ａが水素である、式ＩＩの化合物は、例えば、上記に定義されるような式ＩＩｄの化合物のヒドロホルミル化によって製造してもよい。ヒドロホルミル化反応は、好適には、式ＩＩの化合物を、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒（好適には、ジフェニルホスフィノプロパンのような強い電子ドナーとトリエチルアミンのような塩基とこれを組み合わせる）の存在下に、式ＩＩｄの化合物を一酸化炭素とトリオクチルシラン又はトリエチルシランのような還元剤と反応させることによって行う。この反応は、周囲温度でも上昇温度でも、例えば、約２５〜約８０℃、例えば、約７０℃で行ってよい。この反応は、随意に、オートクレーブのような好適な加圧容器において、上昇気圧、例えば、約１３バールのように、１〜１５バールの気圧で行う。この反応は、好適には、極性の非プロトン溶媒のような不活性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドの存在下に行う。
ｍが１であり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３が上記に定義されるようなＲ１４によって随意に置換される（１−６Ｃ）アルキルである、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｄ［ここで、Ｌは、トリフレートのような好適な脱離基である］の化合物を式ＩＩｇ：
Figure 0005032851
［式中、Ｐｇは、好適なヒドロキシ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）であり、Ｒ３’’は、Ｒ１４により随意に置換される（１−５Ｃ）アルキルである］とカップリングさせること、そしてその後、保護基Ｐｇを外すことによって製造してよい。この反応は、好適には、パラジウム触媒のような好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム（好適には、１，３−（ジフェニルホスフィノ）プロパンのような強い電子ドナーとこれを組み合わせる）の存在下に実施する。この反応は、好適には、極性の非プロトン溶媒のような不活性溶媒又は希釈剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドにおいて実施する。この反応は、好ましくは、上昇温度で、例えば、約８０℃で行う。このカップリング反応に続いて、保護基を慣用の手段により外す（例えば、Ｐｇがアルキル基である場合は、加水分解による）。
上記の方法に使用する、式ＩＩＩ、ＩＩｃ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、及びＩＩｇの化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られる既知の化合物の標準法によって製造することができるか、又はそれらは、例えば、本明細書の実施例により例示されるように、既知の化合物より慣用法によって製造することができる。例えば、式ＩＩｅの化合物は、反応スキーム１に従って製造することができる：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、及びａは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りであり、Ｐｇは、ヒドロキシ保護基である］。
（ｉ）好適には、酸、例えば、ジエチルエーテル又はジオキサン中の塩化水素ガス、又は塩酸の存在下、不活性なプロトン溶媒（アルカノール、例えば、イソプロパノールのような）、非プロトン溶媒（ジオキサンのような）、又は双極性の非プロトン溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような）における反応。
あるいは、この反応は、簡便には、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下に、上記の不活性溶媒の１つにおいて行ってよい。上記の反応は、簡便には、例えば、０〜１５０℃の範囲の温度で、好適には、反応溶媒の還流温度又はその付近で行う。
（ｉｉ）Ｐｇの切断は、そのような反応の標準条件下で実施してよい。例えば、Ｐｇがアセチルのようなアルカノイル基である場合、それは、メタノール性アンモニア溶液の存在下に加熱することによって切断してよい。
（ｉｉｉ）（ｉｉ）に類似した条件下でのＰｇの切断。
（ｉｖ）（ｉｉｉ）に類似した条件下でのアニリンカップリング。
式ＩＩｉの化合物は、知られているか、又は類似の化合物の製造についての既知の方法を使用して、標準の化学技術、既知の構造的に似た化合物の合成に類似している技術、又は実施例に記載の手順に類似している技術より選択される手順によって、製造することができる。例えば、標準の化学技術は、Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌに記載される通りである。例を挙げると、Ｒ１が７−メトキシであり、Ｌｇがクロロであり、Ｐｇがアセチルである、式ＩＩｊの化合物は、反応スキーム２に例示する方法を使用して、製造することができる：
Figure 0005032851
反応スキーム２は、当業者により一般化されて、具体的には例示しない、本明細書内の化合物へ適用することができる（例えば、キナゾリン環の７位に、メトキシ以外の置換基を導入するために）。
ＺがＯである、式ＩＩＩの化合物は、アミノ酸のアミドへの変換の慣用法を使用して、例えば、反応スキーム３に例示する方法を使用することによって製造することができる：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、及びｑは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りであり、Ｐｇ２は、好適なアミノ保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである］。
他の酸からアミドへの変換も、式ＩＩＩの化合物を製造するのに使用してよく、当該技術分野でよく知られている。例えば、式ＩＩＩａのカルボン酸、又はその反応性誘導体を式：ＮＨＲ５ａＲ５のアミン、又はその塩とカップリングさせることである。このカップリング反応は、簡便には、好適なペプチドカップリング剤｛例えば、随意に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジメチルアミノピリジン、又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下にある、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）又はＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）；又は、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−［３−（ジメチルアミノプロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミドといった好適なカップリング剤の存在下に行う。
このカップリング反応は、簡便には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムである。
このカップリング反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、簡便には、周囲温度又はその付近で行う。
式ＩＩＩａのカルボン酸の用語、「反応性誘導体」は、式：ＮＨＲ５ａＲ５のアミンと反応して、対応するアミドを生じるカルボン酸誘導体を意味する。式ＩＩＩａのカルボン酸の好適な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、その酸と無機酸クロリド、例えば塩化チオニルの反応によって生成する塩化アシル；混合無水物、例えば、その酸とイソブチルクロロホルメートのようなクロロホルメートの反応によって生成する無水物；活性エステル、例えば、その酸と、ペンタフルオロフェノールのようなフェノール，トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなエステル、又は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールの反応によって生成するエステル；又は、アシルアジド、例えば、その酸とジフェニルホスホリルアジドのようなアジドの反応によって生成するアジド；アシルシアニド、例えば、その酸とジフェニルホスホリルシアニドのようなシアニドの反応により生成するシアニドである。
Ｒ６とＲ７とそれらが付く炭素原子と一緒に、ＮＨ基を含有する単環式ヘテロシクリル基を生成する、式ＩＩＩの化合物は、例えば、反応スキーム４に例示する方法によって製造することができる：
Figure 0005032851
［式中、Ａは、環ＮＨ基を含有する単環式ヘテロシクリル基であり、Ｒ４は、上記に定義される通りであり、ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである］。理解されるように、反応スキーム４において窒素原子を保護するのに、代わりの保護基を使用してよい。
求められるならば、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩの化合物（又は、反応スキーム３の工程１に従って生成される、Ｐｇ２保護化アミド）に対してさらなる官能基の修飾を行って、式ＩＩＩのさらなる化合物を得ることができる。そのような官能基修飾は当該技術分野でよく知られていて、例えば、実施例において下記に例示するように、ヒドロキシ又はアミノ基を好適なアルキル化剤で（１−６Ｃ）アルキル化して、例えば、対応する（１−６Ｃ）アルコキシ又は（１−６Ｃ）アルキルアミノ置換基を得る。
方法（ｂ）の反応条件
式ＩＶの化合物中の好適な脱離基、Ｌは、例えば、アルキル又はアリールスルホニルオキシ基（メシレート、トリフレート、又はトシラートのような）、又はクロロのようなハロゲノである。この反応は、簡便には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基には、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムが含まれる。一般に、この反応は、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような不活性有機溶媒において行う。好適には、この反応は、約０℃〜約２００℃の範囲の温度で、簡便には、使用する溶媒の沸点又はその付近で行う。
方法（ｂ）の出発材料の製法
式ＩＶの化合物は、上記に記載の式ＩＩｄの化合物の製造についての上記の記載に類似した方法を使用して、慣用法によって、例えば、上記に記載の式ＩＩａの化合物をハロゲン化剤（塩化チオニルのような）又は、アルキル又はアリールスルホン酸、又は酸無水物と反応させることによって製造することができる。式ＩＩａの化合物の製法は、上記に記載される通りである。あるいは、式ＩＩａの化合物は、式ＩＩの化合物の還元によって製造してよい。好適な還元条件はよく知られていて、例えば、式ＩＩｂの化合物の還元に関連して、本明細書に記載される通りである。
方法（ｃ）の反応条件
このカップリング反応は、好適には、式ＩＩＩの化合物の製造に使用するものに類似した条件の下で行う。例えば、式Ｖの化合物を、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）のような好適なカップリング剤の存在下に、式ＶＩのアミンとカップリングさせる。あるいは、１−［３−（ジメチルアミノプロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のようなカルボジイミドカップリング剤を使用してよい。このカップリング反応は簡便には、有機アミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような、上記に言及した塩基の存在下に行う。この反応は、好適には、不活性溶媒又は希釈剤、例えば、上記に記載したハロゲン化溶媒又は双極性の非プロトン溶媒において行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、例えば、周囲温度又はその付近で行う。
式Ｖの酸の用語、「反応性誘導体」は、式ＶＩのアミンと反応して、対応するアミドを生じるカルボン酸誘導体を意味する。カルボン酸官能基の好適な反応性誘導体は、式ＩＩＩの化合物の製法に関連して上記に記載される通りである。
方法（ｃ）の出発材料の製法
式Ｖの化合物は、例えば、反応スキーム５に例示されるように、慣用法を使用して製造することができる：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｍ、及びｐは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りであり、Ｌｇ１は、好適な脱離基、例えば、ハロゲノ（クロロのような）、アルキル又はアリールスルホニルオキシ基（メシレート、トリフレート、又はトシラートのような）である］。
反応スキーム５の註：
工程（ｉ）及び（ｉｉｉ）：方法（ａ）に類似の条件。
工程（ｉｉ）：方法（ｂ）に類似の条件。工程（ｂ）において、式Ｖｃのカルボン酸は、（１−４Ｃ）アルキルのような好適なカルボキシ保護基によって保護してよい。次いで、保護基は、アルカリ加水分解のような慣用法を使用して外すことができる。
式Ｖｂ及びＶｃの化合物は、知られているか、又は慣用の技術、又は先行技術の記載に類似した方法を使用して、又は本明細書の実施例に例示されるように、製造することができる。
方法（ｄ）の反応条件
好適な還元アミノ化条件は、例えば、本明細書の方法（ａ）に関連して記載されるように、当該技術分野でよく知られている。ＮＨ基を含有する、式Ｉのキナゾリン誘導体（例えば、Ｒ６とＲ７が、それらが付く炭素原子と一緒に、ピペリド−４−イル基を形成する場合）を適切なアルデヒド又はケトンと反応させて、随意に置換される環Ｎ（アルキル）基を得る。適切なアルデヒド及びケトンは明らかであり、例えば、Ｑａが環Ｎ−メチルを含有する式Ｉのキナゾリン誘導体の生成では、環Ｎ−Ｈ基を含有する対応の化合物を、好適な完全剤の存在下にパラホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド水溶液と反応させてよい。同様に、随意に置換される環Ｎ（アルキル）基を得るには、好適なアルデヒド又はケトン、例えば、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド，メトキシアセトアルデヒドのような（１−４Ｃ）アルコキシアセトキシアルデヒド、又はアセトン（イソプロピル基を得る）を使用する。
好適な還元剤は、例えば、ヒドリド還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのような水素化アルミニウムアルカリ金属、又は、好適には、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリエチルホウ水素化ナトリウム、トリメトキシホウ水素化ナトリウム、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのようなホウ水素化アルキル金属である。この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤（例えば、水素化アルムニウムリチウムのようなより強力な還元剤には、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテル、そして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム及びシアノホウ水素化ナトリウムのようなさほど強力でない還元剤には、塩化メチレン、又はメタノール及びエタノールのようなプロトン溶媒）において実施する。この反応は、好適には、塩酸又は酢酸のような好適な酸の存在下に酸性条件下で実施して、反応の間にｐＨを所望のレベルで維持するために、緩衝剤も使用してよい。還元剤がギ酸である場合、簡便に馬、ギ酸の水溶液を使用して、反応を行う。反応は、例えば、−１０〜５０℃のように、−２０〜１００℃の範囲の温度で、簡便には、周囲温度又はその付近で実施する。
方法（ｅ）の反応条件
このカップリング反応は、簡便には、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ（光延）条件下に行う。好適なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件は、よく知られていて、例えば、ＴＨＦ、又は好適には、ジクロロメタンのような有機溶媒中の好適な三級ホスフィン及びアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下、そして０℃〜１００℃の温度範囲、例えば、０℃〜６０℃、しかしながら、好適には周囲温度又はその付近での反応が含まれる。好適な三級ホスフィンには、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、又は特に、トリフェニルホスフィンが含まれる。好適なアゾジカルボン酸ジアルキルには、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、又は好適には、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＡＤ）が含まれる。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の詳細は、Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction（光延反応），D. L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 及び、Progress in the Mitsunobu Reaction（光延反応の進展），D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164 に含まれる。
方法（ｅ）の出発材料の製法
出発材料として使用する式ＶＩＩの化合物は、例えば、式Ｉ（式中、Ｒ１は、例えば、メトキシである）のキナゾリン誘導体の切断によって製造することができる。この切断反応は、簡便には、そのような変換について知られる多くの手順のいずれで行ってもよい。特に好適な切断反応は、Ｒ１が（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉのキナゾリン誘導体を、ピリジン（例えば、塩酸ピリジニウム）又は２，４，６−コリジン（２，４，６−トリメチルピリジン）の存在下にヨウ化リチウム又は臭化マグネシウムのようなハロゲン化アルキル金属で処理することである。この反応は、好適には、例えば１０〜１７０度の範囲の温度で、特に、上昇温度、例えば１２０〜１７０℃、例えば、ほぼ１３０℃で行う。
方法（ｆ）の反応条件
式：Ｒ１’Ｌ３の化合物中のＬ３により表される好適な脱離基は、例えば、クロロ又はブロモのようなハロゲノである。この反応は、好適には、上記に記載の方法（ｂ）に類似した条件の下で実施する。
式Ｉのキナゾリン誘導体は、上記の方法より、遊離塩基の形態で入手しても、あるいは、塩、酸付加塩の形態で入手してもよい。式Ｉの化合物の塩より遊離塩基を入手することが望まれる場合、塩は、好適な塩基、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムで処理しても、アンモニアで、例えば、メタノール中７Ｎアンモニアのようなメタノール性アンモニア溶液を使用して処理してもよい。
上記の方法に使用する保護基は、一般に、文献に記載されているか又は問題の基の保護に適切なものとして熟練化学者に知られている基のいずれより選択してよく、慣用法により導入することができる。保護基は、文献に記載されているか又は問題の基の保護に適切なものとして熟練化学者に知られているどの簡便な方法によって除去してもよく、そのような方法は、分子中の他所にある基をほとんど妨害せずに保護基の除去を実行するように選択される。
保護基の具体的な例を以下に便宜上示すが、ここで、例えば、低級アルキルにあるような「低級」は、それが適用される基が、好ましくは１〜４の炭素原子を有することを意味する。これらの例は、網羅的ではないと理解されよう。保護基の除去の方法の具体例を以下に示す場合、これらも同様に網羅的ではない。具体的には言及しない保護基の使用と脱保護の方法も、当然ながら、本発明の範囲内にある。
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族又はアリール脂肪族アルコールの、又はエステル形成シアノールの残基であり得る（前記アルコール又はシアノールは、好ましくは１〜２０の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖又は分岐鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属、又は酵素触媒による切断が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、及びアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、及び置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、及び２，４−ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル）；ジ４−アニシルメチル、及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；低級アルカノイルオキシアルキル基（例えば、ピバロイルオキシメチル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）、並びにベンジリデン及び置換ベンジリデン基が含まれる。
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去に特に適した方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する酸、塩基、金属、又は酵素触媒による加水分解、ベンジルのような基に対する水素化、そして２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する光分解が含まれる。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸を使用する酸触媒加水分解によってアミノ基より外すことができる。
読者には、反応条件及び試薬に関する一般ガイダンスとしては「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」第４版、J. March 著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（１９９２年刊行）が、そして保護基に関する一般ガイダンスとしては「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第２版、T. Green et al. 著（やはり、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ刊行）が参考になる。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に言及する方法に先立って、又はその直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよいと理解され、それ自体が本発明の方法の側面に含まれる。例えば、上記に記載の方法において言及されるように、式Ｉのキナゾリン誘導体を式Ｉの別のキナゾリン誘導体へ変換することである、そのような反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。そのような手順のための試薬及び反応条件は、化学の技術分野でよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入；例えば、ハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件下に使用するアシル基の導入；ハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件下に使用するアルキル基の導入；式Ｉのキナゾリンをハロゲン化（２−６Ｃ）アルカノイルと反応させることによるか、又は方法（ｃ）に類似した条件を使用するアミドカップリングによる、（２−６Ｃ）アルカノイル基のＮＨ基への導入：式Ｉのキナゾリンをハロゲン化（１−６Ｃ）アルキルスルホニルと反応させることによる（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基のＮＨ基の導入；及び、ハロゲノ基の導入が含まれる。本発明に有用な特別な官能基修飾は、例えば、Ｒ４基を導入するために、式Ｉのキナゾリン誘導体中のＮＨ基をアルキル化することである。アルキル化は、好適なアルキル化剤（例えば、アミノのアルキルアミノへのアルキル化について当該技術分野で知られているあらゆる薬剤、例えば、ハロゲン化アルキル又は置換アルキル、例えば、塩化、臭化又はヨウ化（１−６Ｃ）アルキル、又は塩化、臭化又はヨウ化置換（１−６Ｃ）アルキル）を、簡便には、上記に規定されるような好適な塩基の存在下に、上記に規定されるような好適な不活性溶媒又は希釈剤において、そして例えば、１０〜１４０℃の範囲の温度で、簡便には周囲温度又はその付近で使用して、達成することができる。例えば、アルキルＲ４基を式Ｉのキナゾリン誘導体へ導入するのに適したさらに簡便なアルキル化反応は、対応のアルデヒド又はケトンでの好適な還元アミノ化反応による。例えば、Ｒ４がメチルである式Ｉの化合物の生成では、Ｎ−Ｈ基を含有する式Ｉの対応化合物を好適な還元剤の存在下にホルムアルデヒドと反応させてよい。好適な還元剤と反応条件は、方法（ａ）に関連して上記に記載される通りである。
式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に許容される塩、例えば、酸付加塩が求められる場合、それは、例えば、慣用の手順を使用する、前記キナゾリン誘導体の好適な酸との反応によって入手することができる。
上記に言及されるように、本発明による化合物の中には、１以上のキラル中心を含有し得て、それ故に立体異性体として存在し得るものがある（例えば、Ｒ６とＲ７が同じでない場合）。立体異性体は、慣用の技術、例えば、クロマトグラフィー又は分画結晶化を使用して分離することができる．エナンチオマーは、例えば、分画結晶化、分割、又はＨＰＬＣによるラセミ体の分離によって単離することができる。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なる物理特性による分離によって、例えば、分画結晶化、ＨＰＬＣ、又はフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。あるいは、ラセミかもエピマー化も引き起こさない条件下でのキラル出発物質からのキラル合成によるか、又はキラル試薬での誘導化によって特別な立体異性体を作製してよい。特定の立体異性体を単離する場合、それは、好適には、他の立体異性体を実質的に含まずに単離し、例えば、２０％未満、特に１０％未満、そしてより特別には５％重量未満の他の立体異性体を含有する。
式Ｉのキナゾリン誘導体の製法に関連する上記のセクションにおいて、表現「不活性溶媒」は、所望される生成物の収率に悪影響を及ぼすやり方で出発材料、試薬、中間体、又は生成物と反応することがない溶媒を意味する。
当業者は、本発明の化合物を、代わりの、そして場合によってはより簡便なやり方で入手するためには、上記に言及した個別の方法工程を異なる順序で実施してよく、及び／又は、個別の反応を全体経路の異なる段階で実施してもよい（即ち、上記において特別な反応と関連したものとは異なる中間体に対して化学変換を実施してよい）ことを理解されよう。
生物学的アッセイ
非細胞ベースのタンパク質チロシンキナーゼアッセイ、並びに細胞ベースの増殖アッセイにおいて化合物の阻害活性を評価した後で、異種移植片試験においてそれらの in vivo 活性を評価した。
ａ）タンパク質チロシンキナーゼリン酸化アッセイ
この試験は、チロシン含有ポリペプチド基質のＥＧＦＲチロシンキナーゼ酵素によるリン酸化を阻害する、試験化合物の能力を測定する。
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、及びｅｒｂＢ４の組換え細胞内断片（それぞれ、受入れ番号：Ｘ００５８８、Ｘ０３３６３、及びＬ０７８６８）をクローニングして、バキュロウイルス／Ｓｆ２１系において発現させた。氷冷溶解緩衝液（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ７．５，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１０％グリセロール，１％ Ｔｒｉｔｏｎ−１００，１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ））＋プロテアーゼ阻害剤での処理によりこれらの細胞より溶解液を調製してから、遠心分離により澄明にした。
これら組換えタンパク質の構成的なキナーゼ活性を、合成ペプチド（グルタミン酸、アラニン、及びチロシンの６：３：１の比のランダム共重合体より作製される）をリン酸化する能力によって決定した。具体的には、ＭａｘｉｓｏｒｂＴＭ９６ウェル免疫プレートを合成ペプチド（２００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中０．２μｇのペプチド）でコートして、４℃で一晩インキュベートした。プレートを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）において室温で洗浄し、過剰な非結合の合成ペプチドを除去した。ＥＧＦＲ又はｅｒｂＢ２活性を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（室温でｐＨ７．４）、それぞれの酵素のＫｍ濃度でのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．２ｍＭ ＤＬ−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００において、ＤＭＳＯ中の試験化合物（最終濃度：２．５％）とともに、ペプチドコート済みプレートにおける室温で２０分間のインキュベーションによって評価した。アッセイの液体成分の除去により反応を止め、続いてこのプレートをＰＢＳ−Ｔ（リン酸緩衝化生理食塩水＋０．５％ Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。
この反応の固定化ホスホ−ペプチド産物を免疫学的方法によって検出した。はじめに、マウスにおいて産生した抗ホスホチロシン一次抗体（アップステート・バイオテクノロジー製の４Ｇ１０）とともに、プレートを室温で９０分間インキュベートした。十分な洗浄に続き、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役ヒツジ抗マウス二次抗体（アマーシャム製のＮＸＡ９３１）でプレートを室温で６０分間処理した。さらなる洗浄の後で、２２’−アジノ−ジ［３−エチルベンゾチアゾリンスルホネート（６）］二アンモニウム塩結晶（ロッシュ製のＡＢＴＳＴＭ）を基質として使用して、プレートの各ウェル中のＨＲＰ活性を比色定量により測定した。
発色とそれによる酵素活性の定量は、モレキュラー・デバイス・サーモマックス（Molecular Devices ThermoMax）マイクロプレートリーダーによる４０５ｎｍでの吸光度の測定によって行った。所与の化合物のキナーゼ阻害をＩＣ５０値として表した。これは、このアッセイにおいてリン酸化の５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定した。陽性（担体＋ＡＴＰ）及び陰性（担体−ＡＰＴ）対照の数値よりリン酸化の範囲を算出した。
ｂ）ＥＧＦＲ推進性のＫＢ細胞増殖アッセイ
このアッセイは、ＫＢ細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）より入手されるヒト鼻咽喉癌）の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
ＫＢ細胞を、３７℃で７．５％ ＣＯ２空気インキュベーターにおいて、１０％胎仔ウシ血清、２ｍＭグルタミン、及び非必須アミノ酸を含有するダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。トリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を使用して、ストックフラスコより細胞を採取した。血球計を使用して細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を使用して生存能力を算出した後で、３７℃、７．５％ ＣＯ２で、２．５％木炭処理血清、１ｍＭグルタミン、及び非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭにおいて９６ウェルプレートのウェルにつき１．２５ｘ１０３細胞の密度で細胞を播き、４時間静置した。
プレートへの吸着に続き、ＥＧＦ（最終濃度：１ｎｇ／ｍｌ）を含めるか又は含めずに、そしてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（最終０．１％）中の様々な濃度の化合物を含めるか又は含めないで細胞を処理した後で、４日間インキュベートする。このインキュベーション期間に続き、５０μｌの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）（ストック：５ｍｇ／ｍｌ）の２時間の添加により細胞数を定量した。次いで、ＭＴＴ溶液を吸引により除去し、プレートを穏やかに空気乾燥させて、１００μｌのＤＭＳＯの添加により細胞を溶かした。
モレキュラー・デバイス・サーモマックスのマイクロプレートリーダーを使用して、この可溶化細胞の吸光度を５４０ｎｍで読み取った。増殖の阻害をＩＣ５０値として表した。これは、増殖の５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定した。陽性（担体＋ＥＧＦ）及び陰性（担体−ＥＧＦ）対照の数値より増殖の範囲を算出した。
ｃ）細胞ＥＧＦＲリン酸化アッセイ
このアッセイは、ＫＢ細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）より入手されるヒト鼻咽喉癌）におけるＥＧＦＲのリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
ＫＢ細胞を、３７℃で７．５％ ＣＯ２空気インキュベーターにおいて、１０％胎仔ウシ血清、２ｍＭグルタミン、及び非必須アミノ酸を含有するダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。トリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を使用して、ストックフラスコより細胞を採取した。血球計を使用して細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を使用して生存能力を算出した後で、３７℃、７．５％ ＣＯ２で、２．５％木炭処理血清、１ｍＭグルタミン、及び非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭにおいて、６ウェルプレートのウェルにつき２ｘ１０５細胞の密度で細胞を播き、７２時間静置した。
この７２時間のインキュベーション期間に続き、次いで、木炭処理血清含有培地を無血清培地（２ｍＭグルタミンと非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ）で置き換えて、３７℃、７．５％ ＣＯ２で７２時間インキュベートした。このインキュベーション期間に続き、無血清ＤＭＥＭ中のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（最終０．１％）中の様々な濃度の化合物を含めるか又は含めないで細胞を処理した。３７℃、７．５％ ＣＯ２で１．５時間のインキュベーションに続き、細胞をＥＧＦ（１μｇ／ｍｌの最終濃度）で処理して、３７℃、７．５％ ＣＯ２で３分間インキュベートした。次いで、培地を除去し、細胞を氷冷リン酸緩衝化生理食塩水において２回洗浄した後で、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、５ｍＭ β−グリセロリン酸、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１００ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍｌ ロイペプチン、及び１０μｇ／ｍｌ ベンズアミドを含有する１ｍｌの氷冷溶解緩衝液で細胞を溶解させた。この溶解液を遠心分離管において１３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して、上清を採取した後で、サンドイッチＥｌｉｓａにより分析した。
Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｂ Ｆ９６免疫プレートを、１００μｌの５０ｍＭ炭酸塩／重炭酸塩緩衝液（ｐＨ９．６）中０．１６μｇ／ｍｌの濃度のＥＧＦＲ捕捉抗体（ｓｃ−１２０，Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）でインキュベーションによってコートした。このプレートを、穏やかに振り混ぜながら、４℃で一晩インキュベートした。一晩のインキュベーションに続き、このプレートを０．０５％ Ｔｗｅｅｎ含有ＰＢＳで十分洗浄した後で、Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（ピアス）で遮断した。次いで、１００μｌの溶解液を各ウェルへ加え、４℃で一晩インキュベートした後で、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ含有ＰＢＳで十分洗浄した。
次いで、固定したＥＧＦＲを、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ＋０．５％ウシ血清アルブミンを含有するＰＢＳに１：８００で希釈した抗ホスホチロシンＨＲＰ共役抗体（４Ｇ１０，Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）でプローブした。さらに洗浄した後で、１０％ ＤＭＳＯを含有するリン酸−クエン酸―過ホウ酸緩衝液中のＢｕｓｈｒａｎｇｅｒ（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）製テトラメチルベンチジン（ＴＭＢ）を基質として使用して、プレートの各ウェル中のＨＲＰ活性を比色法により測定した。この反応は、１２分後に１００μｌの１Ｍ Ｈ２ＳＯ４の添加により止めて、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＴｈｅｒｍｏＭａｘマイクロプレートリーダーを使用して、４５０ｎｍでの吸光度の測定によって定量した。
所定の化合物についてのＥＧＦＲリン酸化の阻害をＩＣ５０値として表した。これは、このアッセイにおいてリン酸化の５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定した。陽性（担体＋ＥＧＦ）及び陰性（担体−ＥＧＦ）対照の数値よりリン酸化の範囲を算出した。
ｄ）クローン２４ホスホ−ｅｒｂＢ２細胞アッセイ
この免疫蛍光エンドポイントアッセイは、全長の野生型ｅｒｂＢ２タンパク質を過剰発現する細胞系（以下、「クローン２４」細胞）を得るための標準法を使用して、全長ｅｒｂＢ２遺伝子でＭＣＦ７（乳癌）細胞をトランスフェクトすることによって産生したＭＣＦ７由来細胞系において、ｅｒｂＢ２のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
クローン２４細胞を増殖培地（１０％胎仔ウシ血清、２ｍＭグルタミン、及び１．２ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含有する、フェノールレッドを含まないダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ））において、７．５％ ＣＯ２空気インキュベーター中に３７℃で培養した。ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）、ギブコ、番号：１００１０−０１５）中で１回洗浄することによってＴ７５ストックフラスコより細胞を採取して、２ｍｇのトリプシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液を使用して採取した。この細胞を増殖培地に再懸濁させた。血球計を使用して細胞密度を測定して、トリパンブルー溶液を使用して生存度を計算した後で、増殖培地でさらに希釈して、１ｘ１０４細胞／ウェル（１００μｌ中）の密度で、透明底の９６ウェルプレート（パッカード、番号６００５１８２）へ播いた。
３日後、増殖培地をウェルより取り出して、ｅｒｂＢ阻害化合物を含むか又は含まない１００μｌのアッセイ培地（フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ、２ｍＭグルタミン、１．２ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８）で置き換えた。プレートをインキュベーターへ４時間戻してから、２０μｌのＰＢＳ中２０％ホルムアルデヒド溶液を各ウェルへ加え、プレートを室温に３０分間放置した。この定着性の溶液をマルチチャネルピペットで除去し、１００μｌのＰＢＳを各ウェルへ加えてからマルチチャネルピペットで除去し、次いで５０μｌのＰＢＳを各ウェルへ加えた。次いで、プレートを密封して、４℃で２週までの間保存した。
免疫染色は、室温で実施した。プレート洗浄器を使用して、２００μｌ ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０（１サシェのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ乾燥粉末（シグマ、番号Ｐ３５６３）を１Ｌの再蒸留Ｈ２Ｏへ加えることによって作製する）で１回ウェルを洗浄してから、２００μｌの阻止溶液（ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０中５％ Ｍａｒｖｅｌ乾燥スキムミルク（ネッスル））を加え、１０分間インキュベートした。プレート洗浄器を使用して阻止溶液を除去し、２００μｌの０．５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００／ＰＢＳを加えて、細胞を透過性にした。１０分後、２００μｌ ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０でプレートを洗浄してから、２００μｌの阻止溶液をもう一度加えて、１５分間インキュベートした。プレート洗浄器での阻止溶液の除去に続き、阻止用液で１：２５０希釈した、３０μｌのウサギポリクローナル抗ホスホＥｒｂＢ２ ＩｇＧ抗体（エピトープ、ホスホ−Ｔｙｒ１２４８、ＳａｎｔａＣｒｕｚ，番号ＳＣ−１２３５２−Ｒ）を各ウェルへ加えて、２時間インキュベートした。次いで、プレート洗浄器を使用してこの一次抗体溶液をウェルより除去して、続いてプレート洗浄器を使用して、２００μｌ ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０で２回洗浄した。次いで、阻止溶液で１：７５０希釈した、３０μｌのＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（モレキュラー・プローブス、番号Ａ−１１００８）を各ウェルへ加えた。これ以降は、可能であるときはいつでも、この段階で黒いバッキングテープで密封することによって、プレートを光曝露より保護した。このプレートを４５分間インキュベートしてから二次抗体溶液をウェルより除去し、続いてプレート洗浄器を使用して、２００μｌ ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０で２回洗浄した。次いで、１００μｌ ＰＢＳを各プレートへ加え、１０分間インキュベートしてから、プレート洗浄器を使用して除去した。次いで、さらに１００μｌのＰＢＳを各プレートへ加えてから、延長インキュベーションなしに、プレート洗浄器を使用して除去した。次いで、５０μｌのＰＢＳを各ウェルへ加え、プレートを黒いバッキングテープで再び密封して、分析の前に４℃で２日間まで保存した。
レーザースキャニングにより作成される画像の特徴を速やかに定量するために使用し得るプレートリーダーである、Ａｃｕｍｅｎ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ａｃｕｍｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）を使用して、各ウェルの蛍光シグナルを測定した。プレ設定閾値より高い経口物体の数を測定するようにこの機器を設定して、これによりｅｒｂＢ２タンパク質のリン酸化状態の測定値を得た．各化合物で得られた蛍光−用量応答データを好適なソフトウェアパッケージ（Ｏｒｉｇｉｎのような）へ入力して、曲線適合解析を実施した。ｅｒｂＢ２リン酸化の阻害をＩＣ５０値として表した。これは、ｅｒｂＢ２リン酸化シグナルの５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の計算によって決定した。
ｅ）in vivo 異種移植片アッセイ
このアッセイは、雌性スイス無胸腺マウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ Ｐａｒｋ，ｎｕ／ｎｕ遺伝型）におけるＬｏｖｏ腫瘍（ＡＴＣＣより入手される結直腸の腺癌）の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
雌性スイス無胸腺（ｎｕ／ｎｕ遺伝型）マウスを、Ａｌｄｅｒｌｅｙ Ｐａｒｋにおいて陰圧アイソレータ（ＰＦＩシステムズ社）で飼育して管理した。１２時間の明／暗周期の遮蔽施設にマウスを収容し、滅菌された食餌及び水を任意に提供した。すべての手順は、少なくとも８週齢のマウスに対して実施した。Ｌｏｖｏ腫瘍細胞（ＡＴＣＣより入手される結直腸の腺癌）異種移植片を、ドナーマウスの後脇腹に動物あたり１００μｌの無血清培地中１ｘ１０７個の新鮮培養細胞を皮下注射することによって確立した。移植から５日目に、マウスを７匹の群へ無作為化した後で、０．１ｍｌ／１０ｇ体重で１日１回投与する化合物又は担体対照で処理した。式：（長さｘ幅）ｘ√（長さｘ幅）ｘ（π／６）（ここで、「長さ」は腫瘍を横切る最長の直径であり、「幅」は対応する垂線である）を使用して、両側のノギス測定により、週２回、腫瘍体積を評価した。対照群と処置群について腫瘍体積の平均変化の比較により試験の開始からの増殖阻害を算出し、スチューデントのｔ検定を使用して、２つの群間の統計学的有意差を評価した。
ｆ）ｈＥＲＧコードカリウムチャネル阻害アッセイ
このアッセイは、ヒトのｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）によりコードされるカリウムチャネルを通して流れる末尾電流を阻害する試験化合物の能力を決定する。ｈＥＲＧアッセイにおいて活性がある試験化合物は、ＥＣＧ（心電図）変化を in vivo で生じる可能性がある。故に、化合物は、ｈＥＲＧアッセイにおいて不活性であるか、又はごく弱い活性であることが好ましい。
ｈＥＲＧコードチャネルを発現するヒト胚性腎（ＨＥＫ）細胞を、１０％胎仔ウシ血清（ラブテック・インターナショナル；製品番号４−１０１−５００）、１０％ Ｍ１ 無血清サプリメント（エッグ・テクノロジーズ；製品番号７０９１６）及び０．４ｍｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ Ｇ４１８（シグマ・アルドリッチ；カタログ番号 Ｇ７０３４）を補充した、イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ；シグマ・アルドリッチ カタログ番号 Ｍ２２７９）において増殖させた。各実験の１又は２日前に、標準的な組織培養法を使用して、Ａｃｃｕｔａｓｅ（ＴＣＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）で組織培養フラスコよりこの細胞を剥離した。次いで、１２穴プレートのウェル中にあるカバーガラス上にそれを置き、２ｍｌの増殖培地でカバーした。
それぞれの細胞を記録するために、細胞を含有するカバーガラスを、バス（bath）溶液（以下参照）を含有するＰｅｒｓｐｅｘチャンバの底に周囲温度（約２０℃）で置いた。このチャンバを反転位相差顕微鏡のステージへ固定した。カバーガラスをチャンバ中に置いた直後に、バス溶液を重力供給リザバーよりチャンバへ、約２ｍｌ／分の流速で２分間灌流した。この時間の後で、灌流を止めた。
Ｐ−９７マイクロピペットプーラ（puller）（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社）を使用して、ホウケイ酸塩のガラス管（ＧＣ１２０Ｆ，Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）より作製したパッチピペットをピペット溶液（下記参照）で満たした。このピペットをパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ，Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）のヘッドステージへ銀／塩化銀ワイヤーにより接続した。ヘッドステージ基部を接地電極へ接続した。これは、０．８５％塩化ナトリウムを補充した３％寒天中に埋め込まれた銀／塩化銀ワイヤーより構成された。
パッチクランプ技術の全体細胞配置において細胞を記録した。−８０ｍＶ（増幅器により設定する）の保持電位で行う「試運転（break-in）」と、直列抵抗及び電気容量の適正な調整の後で、電気生理学ソフトウェア（Ｃｌａｍｐｅｘ，Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して保持電位（−８０ｍＶ）を設定し、電圧プロトコルを送達した。このプロトコルは１５秒ごとに適用し、「＋４０ｍＶへの１秒ステップに続けて−５０ｍＶへの１秒ステップ」で構成された。それぞれの強制電圧プロトコルへの電流応答を、増幅器により１ｋＨｚで低域通過のフィルターにかけた。次いで、フィルター選択されたシグナルを、アナログ増幅器からのアナログシグナルをデジタル変換器へデジタル化することによってオンラインで獲得した。次いで、Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を動かすコンピュータで、デジタル化したシグナルを捕捉した。保持電位と＋４０ｍＶへのステップの間、１ｋＨｚで電流をサンプリングした。次いで、残りの電圧プロトコルの間、サンプリング速度を５ｋＨｚへ設定した。
バス溶液及びピペット溶液の組成、ｐＨ及びモル浸透圧濃度を以下に作表する。
Figure 0005032851
Figure 0005032851
＋４０ｍＶから−５０ｍＶへのステップに続くｈＥＲＧコードカリウムチャネルの末尾電流の振幅をＣｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によりオンラインで記録した。末尾電流の振幅の安定化に続き、試験化合物の担体を含有するバス溶液を細胞へ適用した。担体適用が末尾電流の振幅に有意な効果を及ぼさない条件で、化合物に対する累積濃度効果曲線を作成した。
ある一定濃度の試験化合物の存在下での末尾電流振幅を担体の存在下でのその百分率として表現することによって、各濃度の試験化合物の効果を定量化した。
標準的なデータ適合パッケージを使用する４変数Ｈｉｌｌ式へ濃度−効果を構成する阻害百分率値を適合させることによって、試験化合物の効力（ＩＣ５０）を決定した。最高の試験濃度で見られる阻害のレベルが５０％を超えない場合は効力値を求めず、その濃度での阻害百分率値を引用した。
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予期されるように、構造上の変化に従って変動するが、一般に、式Ｉの化合物により保有される活性は、上記試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）の１つ以上において、以下の濃度又は用量で明示することができる：
試験（ａ）：例えば、０．００１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：例えば、０．００１〜５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば、０．００１〜５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｄ）：例えば、０．０１〜５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｄ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性；
試験（ｅ）では、本発明の試験化合物の有効量で、生理学的に許容されない毒性を観察しなかった。従って、上記に定義されるような式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が以下に規定される投与量範囲で投与される場合、不都合な毒性学的効果はないと予測される。
例えば、試験（ａ）（ＥＧＦＲチロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害について）と試験（ｂ）、上記に記載するＫＢ細胞アッセイを使用すると、本明細書の実施例に記載する代表的な化合物は、以下の表Ａに示すＩＣ５０結果を与えた：
表Ａ
Figure 0005032851
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微砕性散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微砕性散剤として）、又は腸管外投与に（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られた慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤、及び／又は保存剤を含有してよい。
１以上の賦形剤と組み合わされて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変動する。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、全組成物の約５〜約９８重量％へ変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合されて、例えば０．５ｍｇ〜０．５ｇ（より好適には、０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）の活性剤を概して含有する。
式Ｉのキナゾリン誘導体の治療又は予防の目的への用量のサイズは、当然ながら、よく知られた医学の諸原理に従って、状態の本質及び重篤性、動物又は患者の年齢及び性別、及び投与の経路により変動するものである。
式Ｉのキナゾリン誘導体を治療又は予防の目的に使用する場合、それは、分割量で求められるならば、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が服用されるように概して投与される。一般に、非経口経路が利用される場合は、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が概して使用される。同様に、吸入による投与では、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用される。しかしながら、特に錠剤の形態での、経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有する。
我々は、本発明の化合物が抗癌特性のような抗増殖特性を保有することを見出したが、これは、そのｅｒｂＢファミリー受容体チロシンキナーゼ阻害活性、特にＥＧＦ受容体（ｅｒｂＢ１）チロシンキナーゼの阻害より生じると考えられる。さらに、本発明による化合物のあるものは、他のチロシンキナーゼ酵素、例えばｅｒｂＢ２に抗するよりも、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに抗する実質的に優れた効力を保有する。こうした化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する十分な効力を保有するので、ｅｒｂＢ２のような他のチロシンキナーゼ酵素に対してほとんど、又は有意により低い活性しか明示しない一方で、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用することができる。こうした化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの選択的な阻害に有用である可能性があり、例えばＥＧＦ推進性の腫瘍の有効な治療に有用である可能性がある。
従って、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ（特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）単独で又はそれに一部仲介される疾患又は医学的状態の治療に有用であることが期待される。即ち、本化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害効果をそのような治療の必要な温血動物においてもたらすために使用することができる。このように、本発明の化合物は、ｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼの１以上の阻害を特徴とする、悪性腫瘍細胞の治療のための方法を提供する。特に、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害単独で又はそれに一部仲介される抗増殖、及び／又はアポトーシス促進、及び／又は抗浸潤の効果をもたらすために使用することができる。特に、本発明の化合物は、これら腫瘍細胞の増殖及び生存を推進するシグナル伝達工程に関与する、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４受容体チロシンキナーゼ（特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）のような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの１以上の阻害に感受性がある腫瘍、特に固形腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される。従って、本発明の化合物は、抗増殖効果をもたらすことによって、乾癬、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、アテローム硬化症及び再狭窄、及び／又は癌の治療に、特にｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ感受性の癌の治療に有用であると期待される。こうした良性又は悪性の腫瘍はどの組織にも影響を及ぼす場合があり、白血病、多発性骨髄腫又はリンパ腫のような非固形腫瘍と、さらに固形腫瘍、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌が含まれる。
本発明のこの側面によれば、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が医薬品としての使用に提供される。
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩がヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生の使用に提供される。
従って、本発明のこの側面によれば、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において抗増殖効果を産生する方法が提供され、この方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達工程に関与する、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）のようなｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖及び／又は生存をもたらすシグナル伝達工程に関与する、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）のようなｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼの１以上の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療の方法が提供され、該方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達工程に関与する、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）のようなｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療における使用に提供される。
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害効果をもたらすことに使用の医薬品の製造における使用が提供される。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害効果をもたらす方法が提供され、該方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害効果をもたらすことの使用に提供される。
本発明のさらなる特徴によれば、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効果をもたらすことに使用の医薬品の製造における使用が提供される。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効果をもたらす方法が提供され、該方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効果をもたらすことの使用に提供される。
「選択的ＥＧＦＲキナーゼ阻害効果」は、式Ｉのキナゾリン誘導体が、他のキナーゼに対するよりもＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してより強力であることを意味する。特に、本発明による化合物の中には、ｅｒｂＢ２のような他のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼに対するよりもＥＧＦ受容体キナーゼに対してより強力であるものがある。例えば、本発明による選択的ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、好適なアッセイにおける相対ＩＣ５０値より決定されるように、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼに対するよりもＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、少なくとも５倍、特に、少なくとも１０倍、より特別には少なくとも１００倍強力である。例えば、上記に記載されるような所与の試験化合物について、細胞ＥＧＦＲリン酸化アッセイからのＩＣ５０値（上記の試験（ｃ）、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性阻害の尺度）をクローン２４ホスホ−ｅｒｂＢ２細胞アッセイからのＩＣ５０値（ｅｒｂ−Ｂ２チロシンキナーゼ阻害活性の尺度）と比較することによって。
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌より選択される癌）の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌より選択される癌）をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法が提供され、該方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌より選択される癌）の治療における使用に提供される。
上記のように、特別な疾患の療法的又は予防的治療に必要とされる用量のサイズは、とりわけ、治療される宿主、投与の経路、及び治療する疾患の重症度に依存して必然的に変動するものである。
上記に定義される抗増殖治療／チロシンキナーゼ阻害効果は、単独療法として適用しても、本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用の外科又は放射線療法又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツツマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの他の阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、並びに、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するもののような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４号に開示されるような化合物）と、他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３号に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
こうした併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離の投薬により行うことができる。そのような組合せ製品は、上記に記載される投与量範囲内にある本発明の化合物と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
本発明のこの側面によれば、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体と上記に定義される追加の抗腫瘍剤を含んでなる医薬製品が癌の併用治療に提供される。
式Ｉの化合物は、温血動物（ヒトが含まれる）における使用の治療薬剤として主に有用であるが、それらはまた、ｅｒｂＢ受容体チロシンタンパク質キナーゼの効果を阻害することが求められる場合はいつも有用である。従って、それらは、新たな生物学的試験の開発と新たな薬理学的薬剤の探索における使用のための薬理学的標準品として有用である。
これから本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、ここでは、他に述べなければ：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で、減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下にロータリーエバポレーターを使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）全般に、反応の経過は、ＴＬＣ及び／又は分析用ＬＣＭＳにより追跡し、反応時間は例示のためだけに示す；
（ｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを示した；
（ｉｖ）収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発により得ることができるものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示す場合、主要な診断プロトンについてデルタ値の形式で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、過重水素（perdeuterio）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して、使用するＮＭＲ機器の操作振動数（３００又は４００ＭＨｚ）で決定した；以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂ，ブロード；
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｉｘ）溶媒比率は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示す；
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ又はＭｉｃｒｏｍａｓｓ電子スプレーＬＣ−ＭＳを陽又は陰イオン形式で使用して実施した；ｍ／ｚの値を示す；全般に、元の質量を示すオンのみを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、（ＭＨ）＋である；
（ｘｉ）ある合成が先の実施例の記載に類似しているとして記載される場合、使用する量は、先の実施例に使用した量に対するミリモル濃度比の同等物である。
（ｘｉｉ）以下の略語を使用した：
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＤＴＡＤ アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
（ｘｉｉｉ）化合物を精製するために実施例において使用するＳＣＸ及びＮＨ２カラムは、多様な異なる結合シリカ吸着剤を含有する固相抽出カートリッジである。ＮＨ２カラムは、アミノプロピル側鎖が弱いアニオン交換樹脂（ｐＫａ ９．８）となるように機能化されている。ＳＣＸカラムは、ベンゼンスルホン酸側鎖が強いカチオン交換樹脂となるように機能化されている（「吸着剤抽出技術の手引き（Handbook of Sorbent Extraction Technology）」（ISBN 0-9616096-0-5）を参照のこと）；そして
（ｘｉｖ）実施例に使用するアミノ酸出発材料の市販又は文献由来の形態が塩である場合、ＳＣＸカラムの使用により遊離塩基を産生した。上記塩のメタノール溶液をＳＣＸカラム上へロードして、メタノールで洗浄した。次いで、カラムを飽和メタノール性アンモニア溶液で溶出させた。適切な分画を合わせて、蒸発させて遊離塩基型を得て、これをさらに精製せずにそのまま使用した。
（ｘｖ）実施例が分取用ＬＣＭＳ（標準の酸性系）による精製に言及する場合、以下の条件を使用した：
Figure 0005032851
所望される分画をプールして、蒸発乾固させた。生じる固形物を、高真空下に６０℃で１２時間、一定重量になるまで乾燥させて、所望される化合物を遊離塩基として得た。
（ｘｖｉ）実施例が分取用ＬＣＭＳ（標準の塩基性系）による精製に言及する場合、以下の条件を使用した：
Figure 0005032851
所望される分画をプールして、蒸発乾固させた。生じる残渣へトルエンを加え、この溶媒を再び蒸発乾固させた。この工程を繰返し、生じる固形物を、高真空下に６０℃で１２時間、一定重量になるまで乾燥させて、所望される化合物を遊離塩基として得た。
実施例１
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチルグリシンアミド
（方法（ａ））
Figure 0005032851
ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒド（２００ｍｇ，０．６０ミリモル）、Ｎ−メチルグリシンアミド（８０ｍｇ，０．９０ミリモル）、及び５％酢酸中３Ａ（オングストローム）分子篩いの混合物を撹拌して、それへトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１９２ｍｇ，０．９０ミリモル）を０．５時間にわたり少しずつ加えた。最後の添加後、この反応混合物を１時間撹拌し、濾過して、減圧で濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、ＳＣＸカラム上へ吸着させ、メタノールで洗浄して、メタノール中７Ｎアンモニアで溶出させた。適切な分画を合わせて、蒸発させた。生じる材料を、メタノール／塩化メチレン（２／９８〜５／９５）の極性が高まる混合物で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１４０ｍｇ，５７％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.28 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.22 (s, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.56 (t, 1H), 8.44 (s, 2H), 9.79 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 404。
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒド出発材料は、以下のように製造した：
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（８００ｍｇ，ＷＯ０３／８２８３１の参考実施例２に記載のように製造した）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）懸濁液を０℃へ冷やして、ピリジン（１．５ｍｌ）を加えた。次いで、無水トリフル酸（５０７μｌ）を滴下し、生じる溶液を撹拌し続けて、室温とした。１８時間後、この反応混合物を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧で蒸発させた。次いで、残渣を塩化メチレンで摩砕して、トリフルオロメタンスルホン酸４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イルを白い固形物として得て、これを濾過により採取して、乾燥させた（８８０ｍｇ，７９％）；1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 4.13 (s, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 11.7 (bs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 452。
高圧容器にトリフルオロメタンスルホン酸４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（１０ｇ，２２．１ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７００ｍｇ，３．１２ミリモル）、トリエチルアミン（７．６ｍｌ，５４．５ミリモル）、１，３−ビスジフェニルホスフィノプロパン（１．４６ｇ，３．５４ミリモル）、トリオクチルシラン（１３．２ｍｌ，２９．４ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）を入れた。この反応混合物を一酸化炭素気圧（１３バール）下に７０℃で３時間加熱した。この混合物を冷やし、下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド層を分離し、濾過して、減圧で濃縮した。残渣をメタノールに懸濁させ、濾過し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒド（３．０ｇ，４１％）を薄橙色の固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 4.07 (s, 3H), 7.29 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.51 (t, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.45 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 332。
実施例２
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミド
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをＮ２−メチル−Ｄ−アラニンアミド（108732-07-6P. J. Med. Chem., 1995 38(21), 4244 に記載されている）とカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.21 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.25 (q, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.11 (brs, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.29 (dt, 1H), 7.39 (brs, 1H), 5.57 (m, 2H), 8.43 (m, 2H), 9.79 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 418。
実施例３
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｌ−アラニンアミド
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをＮ２−メチル−Ｌ−アラニンアミド（55988-12-0P. J. Med. Chem., 1995 38(21), 4244）とカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.21 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.25 (q, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.11 (brs, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.29 (dt, 1H), 7.39 (brs, 1H), 5.57 (m, 2H), 8.43 (m, 2H), 9.79 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 418。
実施例４
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｌ−セリンアミド
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをＮ２−メチル−Ｌ−セリンアミド（166186-98-7P. J. Med. Chem., 1995, 38(21), 4244）とカップリングさせて、表題生成物を得た; 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 2.31 (s, 3H), 3.26 (t, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.86 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.50 (t, 1H), 7.15 (brs, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.29 (dt, 1H), 7.43 (brs, 1H), 7.50 (dt, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.77 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 434。
実施例５
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｄ−アラニンアミド
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをＤ−アラニンアミドとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.22 (d, 3H), 2.38 (brs, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.06 (brs, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.55 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 404。
実施例６
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）グリシンアミド
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをグリシンアミドとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 2.55 (brs, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.14 (brs, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.51 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.84 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 390。
実施例７
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−セリンアミド
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをＮ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−セリンアミドとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 2.28 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (t, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.79 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.52 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); 質量スペクトル: (M-H)- 446。
出発材料として使用するＮ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−セリンアミドは、以下のように製造した：
水素化ナトリウム（２．１ｇ，５２．４ミリモル）を窒素気体下にイソヘキサンで洗浄した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加えて、懸濁液を氷／水浴に冷やした。テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−セリン（実施例の前文において上記に記載のように、ジシクロヘキシルアミン塩を遊離塩基へ変換することによって得られる出発材料）（２．５ｇ，１１．４ミリモル）及び水（４１μｌ，２．２８ミリモル）の混合物をゆっくり加えた。生じる混合物を２０分間撹拌し続けて、硫酸ジメチル（３．３ｍｌ，３５．３ミリモル）をゆっくり加えた。この混合物を２時間撹拌して、濃水酸化アンモニウム（１５ｍｌ）で処理した。生じる混合物をさらに２時間撹拌してから、２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、減圧で濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、ＮＨ２カラム上へ吸着させ、メタノールで洗浄して、メタノール中７Ｎアンモニアで溶出させた。適切な分画を合わせて、減圧で蒸発させて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｏ−ジメチル−Ｌ−セリン（１．５ｇ，５６％）を粘稠な無色のオイルとして得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6, 100℃) 1.40 (s, 9H), 2.77 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 4.51 (m, 1H)。
Figure 0005032851
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｏ−ジメチル−Ｌ−セリン（１．５ｇ，６．４３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．９９ｍｌ，７．０７ミリモル）を−１５〜−１７℃へ冷やした。クロロギ酸エチル（０．６８ｍｌ，７．０７ミリモル）に続いて濃水酸化アンモニウム（１２ｍｌ）を滴下した。この混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルで再抽出して、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、減圧で濃縮した。残渣をジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、ジオキサン中４Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を加えて、この混合物を１時間撹拌した。この混合物を蒸発させて、残渣をメタノールに溶かし、ＳＣＸカラム上へ吸着させ、メタノールで洗浄して、メタノール中７Ｎアンモニアで溶出させた。適切な分画を合わせ、蒸発させて、Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−セリンアミド（５７６ｍｇ，６８％）を白い、結晶性の固形物として得た；
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.92 (brs, 1H); 2.21 (s, 3H); 2.98 (t, 1H); 3.21 (s, 3H); 3.37 (m, 2H); 7.07 (brs, 1H); 7.30 (brs, 1H)。
実施例８
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｄ−セリンアミド
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをＮ２，Ｏ−ジメチル−Ｄ−セリンアミドとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 2.28 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (t, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.79 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.52 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); 質量スペクトル: (M-H)- 446。
出発のＮ２，Ｏ−ジメチル−Ｄ−セリンアミド出発材料は、以下のように製造した：
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−セリン（５．０ｇ，５４．４ミリモル）をアセトン（１００ｍｌ）に溶かして、酸化銀（Ｉ）（１９．８ｇ，８５．３ミリモル）とヨウ化メチル（１２．１ｍｌ，８５．３ミリモル）を加えた。１０分後、ゲルが生じ、さらにアセトンを加えてから、この混合物を撹拌した。この混合物を一晩撹拌し、濾過して、減圧で濃縮した。生じる生成物を、塩化メチレンで溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｄ−セリン酸メチル（２．０７ｇ，３６％）を無色のオイルとして得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.37 (s, 9H), 3.22 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 7.12 (d, 1H)。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｄ−セリン酸メチル（２．０ｇ，８５．７ミリモル）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶かして、水（２０ｍｌ）と水酸化リチウム一水和物（１．８ｇ，４２．９ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、減圧で濃縮してほとんどのテトラヒドロフランを除去してから、濃塩酸の添加により酸性化した。この溶液を酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で蒸発させて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｄ−セリン（１．９ｇ，１００％）を無色のオイルとして得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.37 (s, 9H), 3.23 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 12.60 (brs, 1H)。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−セリンのメチル化についての実施例７の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｄ−セリンをメチル化することによって、Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｄ−セリンアミドを製造して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｏ−ジメチル−Ｄ−セリンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6, 100℃) 1.40 (s, 9H), 2.77 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 4.51 (m, 1H)。
Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−セリンアミドの製法についての実施例７の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｏ−ジメチル−Ｄ−セリンを対応のアミドへ変換し、窒素保護基の除去を続けて、Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｄ−セリンアミドを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.92 (brs, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.98 (t, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 7.07 (brs, 1H), 7.30 (brs, 1H)。
実施例９
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−ホモセリンアミド
Figure 0005032851
実施例１における同等の工程と類似して、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをＮ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−ホモセリンアミドとカップリングさせて、Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２，Ｏ−ジメチルＬ−ホモセリンアミドを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.91 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.27 (t, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.07 (brs, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.38 (brs, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.77 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 462。
出発材料として使用するＮ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−ホモセリンアミドは、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−セリンのメチル化についての実施例７の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリンをメチル化することによって製造して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｏ−ジメチル−Ｌ−ホモセリンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6, 100℃) 1.40 (s, 9H), 1.91 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 4.44 (m, 1H)。
Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−セリンアミドの製法についての実施例７の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｏ−ジメチル−Ｌ−ホモセリンを対応のアミドへ変換し、窒素保護基の除去を続けて、Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−ホモセリンアミドを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.58 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.80 (brs, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.84 (dd, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 6.93 (brs, 1H), 7.27 (brs, 1H)。
実施例１０
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−２−オン
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドを３−アミノ−ピペリジン−２−オン（３−アミノ−ピペリジン−２−オン塩酸塩を遊離塩基型へ変換することによって製造する）とカップリングさせて、表題化合物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.54 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.73 (brs, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.84 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.80 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 430。
実施例１１
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−２−オン
Figure 0005032851
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−２−オン（１６０ｍｇ，０．３７ミリモル、実施例１０に記載のように製造した）、パラ−ホルムアルデヒド（１１２ｍｇ，３．７２ミリモル）、及び硫酸マグネシウム（９０ｍｇ，０．７４ミリモル）をメタノール（１５ｍｌ）中で撹拌して、シアノホウ水素化ナトリウム（９４ｍｇ，１．４９ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃で１．５時間加熱し、冷やし、濾過して、減圧で濃縮した。生じる材料を、メタノール／塩化メチレン（２／９８〜５／９５）の極性が高まる混合物で溶出させるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１０１ｍｇ，６１％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.77 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.29 (dd, 1H), 3.95 (s, 5H), 7.18 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.40 (brs, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.76 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 444。
実施例１２
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］ピロリジン−２−オン
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドを３−アミノ−ピロリジン−２−オン（Synthesis, 1978, 615）とカップリングさせて、表題化合物を得た； 1 H NMR スペクトル:(DMSO d6) 1.79 (m, 1H); 2.36 (m, 2H); 3.14 (m, 1H); 3.22 (m, 2H); 3.90 (d, 1H); 3.95 (d, 1H); 3.98 (s, 3H); 7.21 (s, 1H); 7.28 (dt, 1H); 7.48 (dt, 1H); 7.55 (dt, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.79 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 416。
実施例１３
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピロリジン−２−オン
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例１０の記載に類似した方法を使用して、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］ピロリジン−２−オン（実施例１２に記載のように製造した）をシアノホウ水素化ナトリウムの存在下でのパラ−ホルムアルデヒドとの反応によってメチル化して、表題化合物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 2.06 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.49 (t, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.94 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)。質量スペクトル: (M+H)+ 430。
実施例１４
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−セリンアミド
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをＮ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−セリンアミド（実施例７に記載のように製造した）とカップリングさせて、表題化合物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6+ CD3COOD) 2.25 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.41 (t, 1H), 3.65-3.90 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.70-7.85 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.53 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 448。
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒド出発材料は、以下のように製造した：
実施例１、出発材料の製法の記載に類似した方法を使用して、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−オール（ＵＳ５，７７０，５９９，実施例１に記載されている）を無水トリフル酸と反応させて、トリフルオロメタンスルホン酸４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イルを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 4.14 (s, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 11.13 (bs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 452; (M-H)-450。
実施例１、出発材料の製法の記載に類似した方法を使用して、トリフルオロメタンスルホン酸４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イルを一酸化炭素の気体下に還元して、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 4.03 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.73-7.90 (m, 1H), 8.08-8.22 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 10.42 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 332; (M-H)-330。
実施例１５
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミド
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをＮ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドとカップリングさせて、表題化合物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.18 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.20 - 3.35 (m, 1H + H2O), 3.68 (q, 2H); 3.93 (s, 3H), 7.10 (bs, 1H), 7.20 (s, 1H); 7.32 - 7.50 (m, 2H), 7.70 - 7.85 (m, 1H), 8.05 - 8.15 (m, 1H), 8.43 (s, 1H); 8.52 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 418。
実施例１６
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸（２８０ｍｇ，０．４９ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かして、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（２７８ｍｇ，０．７３ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２５μｌ，２．４４ミリモル）を加えた。数分後、塩化アンモニウム（３９ｍｇ，０．７３ミリモル）を加え、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水（ｘ２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。ジクロロメタン中２％メタノールで溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白い固形物を得た；質量スペクトル: (M+H)+ 573。
これをジオキサン中４Ｍ塩酸（１５ｍｌ）において２時間撹拌し、減圧で濃縮し、残渣をメタノールに溶かし、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカラム上へ吸着させ、メタノールで洗浄して、メタノール中のアンモニアで溶出させた。適切な分画を合わせ、濃縮して、表題生成物（１１０ｍｇ，４８％）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6 + D2O) 1.77 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.64 (m, 2H); 2.95 (m, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.92 (s, 3H); 7.16 (s, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.49 (m, 2H); 8.32 (s, 1H); 8.38 (s, 1H)。質量スペクトル:(M+H)+ 473。
出発材料として使用する１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸は、以下のように製造した：
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドを４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸とカップリングさせて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.39 (s, 9H); 1.70 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 3.43 (m, 4H); 3.76 (s, 2H); 3.96 (s, 3H); 7.19 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.55 (t, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 9.78 (s, 1H)；質量スペクトル: (M+H)+560。
実施例１１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸をパラホルムアルデヒドと反応させて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.39 (s, 9H); 1.80 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 3.18 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.73 (s, 2H); 3.94 (s, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.56 (t, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 9.73 (s, 1H); 12.70 (brs, 1H)。質量スペクトル: (M+H)+ 574。
実施例１７
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
（方法（ｄ））
Figure 0005032851
実施例１１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド（実施例１６）をパラホルムアルデヒドと反応させて、４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミドを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.80 (m, 2H); 2.03-2.17 (m, 10H); 2.66 (m, 2H); 3.64 (s, 2H); 3.95 (s, 3H); 7.08 (s, 1H); 7.17 (m, 2H); 7.30 (t, 1H); 7.51 (m, 1H); 7.57 (m, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 9.68 (s, 1H)。質量スペクトル:(M+H)+ 487。
実施例１８
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−グリコロイルピペリジン−４−カルボキサミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド（３００ｍｇ，０．６３ミリモル）（実施例１６）のＮＭＰ（５ｍｌ）撹拌、冷却（０℃）懸濁液へトリエチルアミン（３６０μｌ，２．５８ミリモル）を加えた。次いで、塩化アセトキシアセチル（１００μｌ，０．９３ミリモル）を滴下して、この反応混合物を２時間の時間にわたり室温へ温めた。次いで、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間に分画した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液に続いて塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、酢酸２−｛４−（アミノカルボニル）−４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル（２５０ｍｇ）を乾燥フィルムとして得た。質量スペクトル: (M+H)+ 573。
これをメタノール中７Ｍアンモニア（５ｍｌ）に溶かして、一晩静置させた。生じる溶液を蒸発乾固させて、メタノール中７Ｍアンモニア／塩化メチレン（１６／８４）で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。所望される生成物を含有する分画を合わせて、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、表題生成物（１９１ｍｇ，５７％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.70-1.90 (m, 2H), 1.96-2.06 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.05-3.24 (m, 1H), 3.15 (d, 1H), 3.54-3.68 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.97-4.10 (m, 3H), 4.40 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.43-7.57 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+531。
実施例１９
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005032851
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド（２５０ｍｇ，０．５３ミリモル）（実施例１６）及び無水炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１．０８ミリモル）のテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（Ｓｕｌｆｏｌａｎｅ）（５ｍｌ）撹拌懸濁液へ２−ブロモエタノール（４７μｌ，０．６６ミリモル）を加えた。この混合物を９０℃で３時間加熱して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間に分画した。有機相を塩水で洗浄して、蒸発させた。メタノール中７Ｍアンモニア／塩化メチレン（１６／８４）で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。所望される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて、フォームとした。これをジエチルエーテルで摩砕して、表題生成物（４３ｍｇ，１６％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6 + CD3COOD) 2.13-2.21 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.26-2.33 (m, 2H), 3.13-3.17 (t, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.39 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 517。
実施例２０
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005032851
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かして、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（５９ｍｇ，０．１５ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９μｌ，０．５１ミリモル）を加えた。数分後、塩酸メチルアミン（１０ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカラム上へ吸着させ、メタノールで洗浄して、メタノール中のアンモニアで溶出させた。適切な分画を合わせて、濃縮した。５％メタノール中７Ｎアンモニア／ジクロロメタンで溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題生成物（４０ｍｇ，７７％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.82 (m, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.13 (m, 8H); 2.65 (m, 5H); 3.60 (s, 2H); 3.94 (s, 3H); 7.18 (s, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.58 (m, 2H); 8.32 (s, 1H); 8.73 (s, 1H); 9.68 (s, 1H)。質量スペクトル: (M+H)+501。
出発材料として使用する４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピペリジン−４−カルボン酸は、以下のように製造した：
実施例７における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸（実施例１６に記載のように製造した）を、ジオキサン中の塩酸でこの化合物を処理することによって脱保護して、４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6 + CD3COOD) 2.06 (m, 2H); 2.15 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 3.04 (m, 2H); 3.27 (m, 2H); 3.75 (s, 2H); 3.96 (s, 3H); 7.21 (s, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.54 (m, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.42 (S, 1H)。質量スペクトル:(M+H)+ 474。
実施例１１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸をパラ−ホルムアルデヒドと反応させて、４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピペリジン−４−カルボン酸を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6 + CD3COOD) 2.04 (m, 2H); 2.17 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 2.45-2.55 (m, 3H + DMSO); 2.68 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 3.72 (s, 2H); 3.95 (s, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.57 (t, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 488。
実施例２１
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチルピペリジン−４−カルボキサミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例２０における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（実施例２０）を塩酸ジメチルアミンとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6,100℃) 1.93 (m, 2H); 2.17 (m, 10H); 2.72 (m, 2H); 3.09 (s, 6H); 3.72 (s, 2H); 3.97 (s, 3H); 7.19 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.39 (t, 1H); 7.60 (brs, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.42 (brs, 1H); 9.40 (brs, 1H)。質量スペクトル:(M+H)+ 514。
実施例２２
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミド
（方法（ｂ））
Figure 0005032851
１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍｌ）中のＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（クロロメチル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩（実施例６２、出発材料の製法）（２００ｍｇ，０．５２ミリモル）、１−イソプロピル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（１１３ｍｇ，０．５７ミリモル）、及び炭酸カリウム（１５７ｍｇ，１．１３ミリモル）を８０℃で２時間加熱した。この混合物を冷やし、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカラム上へ吸着させ、メタノールで洗浄して、メタノール中３．５Ｍアンモニアで溶出させた。適切な分画を合わせて、蒸発させた。メタノール／ジクロロメタン（２／９８〜５／９５）の極性が高まる混合物で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題生成物（３７ｍｇ，１４％）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 0.94 (d, 6H); 1.77 (m, 2H); 2.18 (m, 7H); 2.62 (m, 1H); 2.72 (m, 2H); 3.65 (s, 2H); 3.95 (s, 3H); 7.05 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.53 (m, 2H); 8.35 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 9.69 (s, 1H)。質量スペクトル: (M+H)+ 515。
出発材料として使用する１−イソプロピル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミドは、以下のように製造した：
実施例７４における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、１−ベンジル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（J Med Chem., 1998, 41(25), 5084）を水素化によって脱保護して、４−（メチルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミドを得ることができる； 1 H NMR スペクトル: 1.35 (m, 2H); 1.68 (m, 2H); 1.93 (brs, 1H); 2.06 (s, 3H), 2.59 (m, 2H); 2.71 (m, 2H); 6.81 (s, 1H); 7.14 (s, 1H)。
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の４−（メチルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（２５０ｍｇ，１．５９ミリモル）、炭酸カリウム（２６４ｍｇ，１．９１ミリモル）、及び２−ブロモプロパン（０．１７９ｍｌ，１．９１ミリモル）を還流で１．５時間加熱した。この混合物を冷やし、濾過して、減圧で濃縮した。メタノール中のアンモニア／ジクロロメタン（９０／１０）で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１−イソプロピル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（１５３ｍｇ，４８％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 0.92 (d, 6H); 1.45 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 1.86 (s, 1H); 2.06 (s, 3H); 2.38 (m, 4H); 2.59 (m, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.15 (s, 1H)。
実施例２３
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
（方法（ｂ））
Figure 0005032851
実施例２２における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（クロロメチル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩を１−（２−メトキシエチル）−４−（メチルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミドとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6 + CD3COOD) 1.93 (m, 2H); 2.13 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 2.44 (m, 2H); 2.69 (t, 2H); 2.97 (m, 2H); 3.24 (s, 3H); 3.49 (t, 2H); 3.65 (s, 2H); 3.95 (s, 3H); 7.19 (s, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.57 (t, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.42 (s, 1H)。質量スペクトル: (M+H)+ 531。
出発材料として使用する１−（２−メトキシエチル）−４−（メチルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミドは、以下のように製造した：
実施例２２における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−カルバモイル−４−メチルアミノピペリジンを２−ブロモエチルメチルエーテルとカップリングさせて、１−（２−メトキシエチル）−４−（メチルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミドを白い結晶性の固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.44 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 1.89 (s, 1H); 2.05 (s, 3H); 2.28-2.44 (m, 6H); 3.21 (s, 3H); 3.38 (t, 2H); 6.84 (s, 1H); 7.16 (s, 1H)。
実施例２４
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例２０における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸をメチルアミンとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) d0.82 (t, 3H); 1.70-1.88 (m, 2H), 1.95-2.15 (m, 2H), 2.50-2.80 (m, 5H), 3.20-3.45 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.69 (m,1H), 8.41 (s, 2H), 9,61 (s, 1H)；質量スペクトル: (M+H)+ 502。
出発材料の４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸は、以下のように製造した：
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドを４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸とカップリングさせて、４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.62-1.74 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 3.46-3.56 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 1H), 7.43-7.57 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.81 (brs, 1H)。質量スペクトル: (M+H)+ 461。 ４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（０．６６ｇ，１．４３ミリモル）、アセトアルデヒド（１．６ｍｌ，２８．６ミリモル）、及び無水硫酸マグネシウム（０．３４ｇ，２．８３ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）撹拌懸濁液へジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌ（１．４ｍｌ）を加えた。シアノホウ水素化ナトリウム（０．３６ｇ，５．７１ミリモル）を加え、生じる混合物を４０℃で４時間加熱した。次いで、この反応混合物を濾過して、蒸発させた。メタノール中７Ｍアンモニア／塩化メチレン（１６／８４）で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。所望される生成物を含有する分画を合わせて、蒸発させた。生じるゴムをジエチルエーテルで摩砕して、４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４４０ｍｇ，６３％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) δ 0.79 (t, 3H), 1.71-1.84 (m, 2H), 2.07-2.11 (d, 2H), 2.67-2.76 (q, 2H), 3.23-3.33 (t, 2H), 3.80-3.88 (m, 2H), 3.89-3.95 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.52-7.57 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+489。
実施例２５
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例２０における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を塩酸メチルアミンとカップリングさせて、表題生成物を得た： 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) δ 1.73-1.90 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.67 (d, 3H), 3.23-3.47 (m, 2H + H2O), 3.58 (s, 2H), 3.73-3.90 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.65 (m,1H), 8.30 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 488。
出発材料の４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸は、以下のように製造した：
実施例１１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸をパラホルムアルデヒドとカップリングさせて、４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.70-1.89 (m, 2H), 2.05-2.19 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.10-3.60 (m, 2H + H2O), 3.70 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.40-7.60 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.76 (brs, 1H)。質量スペクトル: (M+H)+ 475。
実施例２６
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（方法（ｃ））
実施例１６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（実施例２５に記載のように製造した）を塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た： 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6 + CD3COOD) 1.70-1.90 (m, 2H + CDH2COOH), 2.00-2.17 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.10-7.35 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.43 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 474。
実施例２７
１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸を塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.07 (s, 4H); 2.28 (s, 3H); 3.83 (s, 2H); 3.97 (s, 3H); 7.08 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.29 (m, 2H); 7.52 (m, 2H); 8.31 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.77 (s, 1H)。質量スペクトル: (M+H)+ 430。
出発材料として使用する１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸は、以下のように製造した：
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドを１−アミノシクロプロパンカルボン酸とカップリングさせて、１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 0.90-1.00 (m, 2H); 1.10-1.20 (m, 2H); 3.93 (s, 2H); 3.96 (s, 3H); 7.14 (s, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.40-7.55 (m, 2H); 8.29 (s, 1H); 8.40 (s, 1H)；質量スペクトル: (M+H)+ 417。
実施例１１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸をパラ−ホルムアルデヒドと反応させて、１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.08 (m, 2H); 1.21 (m, 2H); 2.43 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 4.08 (s, 2H); 7.17 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.52 (m, 2H); 8.21 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 9.73 (s, 1H)；質量スペクトル: (M+H)+ 431。
実施例２８
１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例２０における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（実施例２７に記載のように製造した）を塩酸メチルアミンとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 0.90-1.15 (m, 4H); 2.25 (s, 3H); 2.63 (d, 3H); 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.40-7.60 (m, 2H); 7.80 (m, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 9.70 (s, 1H)；質量スペクトル: (M+H)+444。
実施例２９
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｄ−アラニンアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例２０における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニンを塩酸メチルアミンとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.61 (d, 3H); 2.22 (s, 3H); 2.66 (d, 3H); 3.31 (q, 1H); 3.64 (d, 1H); 3.73 (d, 1H); 3.97 (s, 3H); 7.22 (s, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.57 (m, 1H); 7.82 (m, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.76 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 432。
出発材料として使用するＮ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニンは、以下のように製造した：
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをＮ−メチル−Ｄ−アラニンとカップリングさせて、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.30 (d, 3H); 2.34 (s, 3H); 3.47 (q, 1H); 3.81 (d, 1H); 3.90 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 7.19 (s, 1H); 7.27 (t, 1H); 7.49 (m, 2H); 8.37 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 9.86 (brs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+419。
実施例３０
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルＤ−アラニンアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン（１００ｍｇ，０．２４ミリモル、実施例２９に記載のように製造した）、１−［３−（ジメチルアミノプロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ，０．３６ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８ｍｇ，０．３６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に懸濁させた。Ｎ−メチルモルホリン（１２１ｍｇ，１．１９ミリモル）に続き、塩酸ジメチルアミン（２９ｍｇ，０．３６ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌してから、減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（５／９５）で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題生成物（１０ｍｇ）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO- d6) 1.15 (d, 3H); 2.18 (s, 3H); 2.82 (s, 3H); 3.03 (s, 3H); 3.66 (d, 1H); 3.73 (d, 1H); 3.83 (q, 1H); 3.94 (s, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.56 (m, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.77 (s, 1H)。質量スペクトル: (M+Na)+ 468。
実施例３１〜３９
（方法（ｃ））
実施例２０における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、式：ＮＨＲ５Ｒ５ａのアミンの塩酸塩をカップリングすることによって、式：
Figure 0005032851
（式中、基：ＮＲ５Ｒ５ａは、以下の表１に示す通りである）の化合物を製造して、表題化合物を得た。
表１
Figure 0005032851
Figure 0005032851
Figure 0005032851
実施例３９
１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］シクロペント−３−エン−１−カルボキサミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］シクロペント−３−エン−１−カルボン酸を塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.09 (s, 3H); 2.58 (d, 2H); 2.88 (d, 2H); 3.51 (s, 2H); 3.95 (s, 3H); 5.69 (s, 2H); 7.21 (s, 2H); 7.31 (t, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.58 (t, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 9.75 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 456。
出発材料として使用する１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］シクロペント−３−エン−１−カルボン酸は、以下のように製造した：
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドを１−アミノシクロペント−３−エンカルボン酸とカップリングさせて、１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］シクロペント−３−エン−１−カルボン酸を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.63 (d, 2H); 2.93 (d, 2H); 3.91 (s, 2H); 3.97 (s, 3H); 5.68 (s, 2H); 7.21 (s, 1H); 7.27 (t, 1H); 7.50 (m, 2H); 8.45 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 10.09 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 443。
実施例１１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］シクロペント−３−エン−１−カルボン酸をパラホルムアルデヒドとの反応によりメチル化して、１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］シクロペント−３−エン−１−カルボン酸を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.21 (s, 3H); 2.62 (d, 2H); 2.99 (d, 2H); 3.73 (s, 2H); 3.95 (s, 3H); 5.71 (s, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.52 (m, 2H); 8.34 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 9.77 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 457。
実施例４０及び４１
（ｃｉｓ）（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド；及び
（ｔｒａｎｓ）（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005032851
アセトン（３ｍｌ）中の１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］シクロペント−３−エン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２２ミリモル，実施例３９）を水（３ｍｌ）中の四酸化オスミウム（２．５重量％水溶液の１０μｌ）及びＮ−メチルモルホリン（２８ｍｇ，０．２４ミリモル）へ加えて、室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧で濃縮して、残渣を酢酸エチルと塩水の間に分画した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。５％メタノール中３．５Ｎアンモニア／ジクロロメタンで溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、溶出の順に、異性体１：（ｃｉｓ）（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド（４８ｍｇ，４５％）を白い固形物として； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.98 (dd, 2H); 2.14 (m, 5H); 3.53 (s, 2H); 3.94 (m, 5H); 4.52 (d, 2H); 7.21 (s, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.54 (m, 3H); 8.41 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 9.76 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+490；そして
異性体２：（ｔｒａｎｓ）（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド（３２ｍｇ，３０％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.92 (dd, 2H); 2.13 (m, 5H); 3.62 (s, 2H); 3.87 (m, 2H); 3.96 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 7.05 (m, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.31 (m, 2H); 7.26 (m, 2H); 8.42 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.75 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 490。
実施例４２
Ｎ３−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−β−アラニンアミド
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをβ−アラニンアミドとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.15 (brs, 1H); 2.28 (t, 2H); 2.78 (t, 2H); 3.82 (s, 2H); 3.96 (s, 3H); 6.83 (brs, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.49 (m, 3H); 8.35 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.80 (s, 1H)；質量スペクトル: (M+H)+403。
実施例４３
Ｎ３−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ３−メチル−β−アラニンアミド
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをＮ３−メチル−β−アラニンアミドとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.27 (s, 3H); 2.33 (t, 2H); 2.65 (t, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.94 (s, 3H); 6.88 (s, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.25 (dt, 1H); 7.48 (m, 3H); 8.35 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 9.80 (s, 1H)。質量スペクトル: (M+H)+ 418。
出発材料として使用するＮ３−メチル−β−アラニンアミドは、以下のように製造した：
実施例７における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニンをメチル化して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−β−アラニンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.37 (s, 9H); 2.30 (t, 2H); 2.75 (s, 3H); 3.32 (t, 2H)。
実施例７における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−β−アラニンをアミドへ変換して、脱保護して、Ｎ３−メチル−β−アラニンアミドを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.16 (t, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.61 (t, 2H); 6.68 (brs, 1H); 7.31 (brs, 1H)。
実施例４４
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−（２−シアノエチル）グリシンアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−シアノエチル）グリシンを塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.84 (t, 2H); 2.95 (t, 2H); 3.27 (s, 2H); 3.93 (s, 2H); 4.07 (s, 3H); 7.32 (s, 2H); 7.39 (m, 2H); 7.59 (t, 1H); 7.66 (t, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 9.80 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 443。 出発材料として使用するＮ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−シアノエチル）グリシンは、以下のように製造した：
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをＮ−（２−シアノエチル）グリシンとカップリングさせて、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−シアノエチル）グリシンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.70 (t, 2H); 3.04 (t, 2H); 3.40 (s, 2H); 3.95 (m, 5H); 7.20 (s, 1H); 7.27 (t, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.55 (t, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.69 (brs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 444。
実施例４５
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）グリシンアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−ブチル−Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）グリシンを塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 0.82 (t, 3H); 1.27 (m, 2H); 1.47 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 3.02 (s, 2H); 3.74 (s, 2H); 3.96 (s, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.30 (m, 2H); 7.50 (t, 1H); 7.58 (t, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 9.74 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 446。
出発材料として使用するＮ−ブチル−Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）グリシンは、以下のように製造した：
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをＮ−ブチルグリシンとカップリングさせて、Ｎ−ブチル−Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）グリシンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 0.83 (t, 3H); 1.27 (m, 2H); 1.46 (m, 2H); 2.70 (t, 2H); 3.33 (s, 2H); 3.95 (s, 5H); 7.20 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.55 (m, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 9.82 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+447。
実施例４６
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｌ−アラニンアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程に類似した手順を使用して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｌ−アラニンを塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.18 (d, 3H); 2.28 (m, 4H); 2.38 (m, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.60 (m, 2H); 3.42 (q, 1H); 3.48 (m, 4H); 3.76 (s, 2H); 3.96 (s, 3H); 7.08 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.58 (t, 1H); 7.65 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.71 (s, 1H)；質量スペクトル: (M+H)+517。
出発材料として使用するＮ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｌ−アラニンは、以下のように製造した：
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドを（２−モルホリン−４−イルエチル）アミンとカップリングさせて、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝キナゾリン−４−アミンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.14 (brs, 1H); 2.31 (m, 4H); 2.42 (t, 2H); 2.66 (t, 2H); 3.55 (m, 4H); 3.85 (s, 2H); 3.97 (s, 3H); 7.21 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.54 (t, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.77 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 446。
Figure 0005032851
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝キナゾリン−４−アミン（２００ｍｇ，０．４５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かして、トリエチルアミン（０．０７５ｍｌ，０．５４ミリモル）を加えた。ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＯ−トリフルオロメタンスルホニル−Ｄ−乳酸エチル（１３５ｍｇ，０．５４ミリモル）（Journal of the American Chemical Society, 125(14), 4166-4173; 2003）を滴下して、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。２．５％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色いオイル（２３０ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（５ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）及びメタノール（数滴）の混合物に溶かして、水酸化リチウム一水和物（７５ｍｇ，１．７９ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、２Ｎ塩酸で中和し、濃縮し、メタノールに溶かして、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカラム上へ吸着させた。メタノールで洗浄後、生成物をメタノール中７Ｎアンモニアで溶出させた。所望される材料を含有する分画を合わせて、蒸発させた。メタノール中７Ｎアンモニア／ジクロロメタン（１２／８８〜１５／８５）の極性が高まる混合物で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｌ−アラニン（１５４ｍｇ，６６％）を白いフォームとして得た。 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.28 (d, 3H); 2.31 (m, 5H); 2.46 (m, 1H); 2.79 (m, 2H); 3.49 (m, 4H); 3.57 (q, 1H); 3.86 (d, 1H); 3.91 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 7.19 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.55 (m, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 9.74 (brs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 518。
実施例４７
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｌ−アラニンアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程に類似した手順を使用して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｌ−アラニンを塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.18 (d, 3H); 1.60 (m, 4H); 2.35 (m, 4H); 2.60 (m, 4H); 3.40 (q, 1H); 3.75 (s, 2H); 3.96 (s, 3H); 7.05 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.58 (t, 1H); 7.63 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.70 (s, 1H)。質量スペクトル: (M+H)+ 501。
出発材料として使用するＮ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｌ−アラニンは、以下のように製造した：
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドを（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミンとカップリングさせて、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝キナゾリン−４−アミンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.66 (m, 4H); 2.40 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.67 (t, 2H); 3.85 (s, 2H); 3.96 (s, 3H); 7.21 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.51 (m, 2H); 8.32 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.78 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 430。
実施例４６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝キナゾリン−４−アミンをＯ−トリフルオロメタンスルホニル−Ｄ−乳酸エチルとカップリングさせ、加水分解して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｌ−アラニンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.27 (d, 3H); 1.83 (m, 4H); 2.86 (m, 8H); 3.44 (q, 1H); 3.84 (d, 1H); 3.94 (d, 1H); 4.01 (s, 3H); 7.25 (s, 1H); 7.33 (t, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 9.78 (brs, 1H; 質量スペクトル:(M+H)+ 502。
実施例４８
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｄ−アラニンアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程に類似した手順を使用して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｄ−アラニンを塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.18 (d, 3H); 1.60 (m, 4H); 2.35 (m, 4H); 2.60 (m, 4H); 3.40 (q, 1H); 3.75 (s, 2H); 3.96 (s, 3H); 7.05 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.58 (t, 1H); 7.63 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.70 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 501。
出発材料として使用するＮ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｄ−アラニンは、以下のように製造した：
実施例４６における同等の工程に類似した方法を使用して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝キナゾリン−４−アミン（実施例４７に記載のように製造した）をＯ−トリフルオロメタンスルホニル−Ｌ−乳酸エチルとカップリングさせ、加水分解して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｄ−アラニンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.27 (d, 3H); 1.83 (m, 4H); 2.86 (m, 8H); 3.44 (q, 1H); 3.84 (d, 1H); 3.94 (d, 1H); 4.01 (s, 3H); 7.25 (s, 1H); 7.33 (t, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 9.78 (brs, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 502。
実施例４９
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｌ−アラニンアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程に類似した手順を使用して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｌ−アラニンを塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.18 (d, 3H); 2.07 (s, 6H); 2.39 (m, 2H); 2.56 (m, 2H); 3.41 (q, 1H); 3.75 (m, 2H); 3.96 (s, 3H); 7.05 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.59 (m, 2H); 8.41 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.69 (s, 1H); 質量スペクトル: (M-H)- 473。
出発材料として使用するＮ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｌ−アラニンは、以下のように製造した：
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンとカップリングさせて、Ｎ’−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.12 (s, 6H); 2.37 (t, 2H); 2.65 (t, 2H); 3.85 (s, 2H); 3.97 (s, 3H); 7.21 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.51 (m, 2H); 8.32 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 9.78 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 404。
実施例４６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ’−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンをＯ−トリフルオロメタンスルホニル−Ｄ−乳酸エチルとカップリングさせて、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｌ−アラニンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.24 (d, 3H); 2.36 (s, 6H); 2.63 (m, 2H); 2.77 (m, 1H); 2.86 (m, 1H); 3.41 (q, 1H); 3.80 (d, 1H); 3.89 (d, 1H); 3.96 (s, 3H); 7.21 (s, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.60 (t, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.71 (brs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 476。
実施例５０
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−（２−メトキシエチル）−Ｌ−アラニンアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程に類似した手順を使用して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｌ−アラニンを塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.18 (d, 3H); 2.68 (m, 2H); 3.18 (s, 3H); 3.44 (m, 3H); 3.77 (m, 2H); 3.97 (s, 3H); 7.07 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.59 (t, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.70 (s, 1H)。質量スペクトル: (M-H)- 460。
出発材料として使用するＮ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｌ−アラニンは、以下のように製造した：
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをアミノエチルメチルエーテルとカップリングさせて、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝キナゾリン−４−アミンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.15 (brs, 1H); 2.76 (t, 2H); 3.25 (s, 3H); 3.46 (t, 2H); 3.85 (s, 2H); 3.97 (s, 3H); 7.21 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.51 (m, 2H); 8.33 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.78 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+391。
実施例４６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝キナゾリン−４−アミンをＯ−トリフルオロメタンスルホニル−Ｄ−乳酸エチルとカップリングさせ、加水分解して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｌ−アラニンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.28 (d, 3H); 2.85 (t, 2H); 3.13 (s, 3H); 3.34 (m, 2H); 3.56 (q, 1H); 3.93 (m, 5H); 7.18 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.57 (m, 1H); 8.41 (m, 2H); 9.70 (brs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 463。
実施例５１
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−（２−メトキシエチル）−Ｄ−アラニンアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程に類似した手順を使用して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｄ−アラニンを塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.18 (d, 3H); 2.68 (m, 2H); 3.18 (s, 3H); 3.44 (m, 3H); 3.77 (m, 2H); 3.97 (s, 3H); 7.07 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.59 (t, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.70 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 462。
出発材料として使用するＮ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｄ−アラニンは、以下のように製造した：
実施例４６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝キナゾリン−４−アミン（実施例５０に記載のように製造した）をＯ−トリフルオロメタンスルホニル−Ｌ−乳酸エチルとカップリングさせ、加水分解して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｄ−アラニンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.28 (d, 3H); 2.85 (t, 2H); 3.13 (s, 3H); 3.34 (m, 2H); 3.56 (q, 1H); 3.93 (m, 5H); 7.18 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.57 (m, 1H); 8.41 (m, 2H); 9.70 (brs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 463。
実施例５２
（方法（ｃ））
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−Ｄ−アラニンアミド
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程に類似した手順を使用して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−Ｄ−アラニンを塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.07 (d, 3H); 1.24 (d, 3H); 2.99 (m, 1H); 3.18 (m, 4H); 3.47 (m, 2H); 3.83 (d, 1H); 3.89 (d, 1H); 3.97 (s, 3H); 6.98 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.30 (dt, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.60 (m, 2H); 8.37 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.64 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 476。 出発材料として使用するＮ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−Ｄ−アラニンは、以下のように製造した：
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをＳ−（＋）−１−メトキシ−２−プロピルアミンとカップリングさせて、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）キナゾリン−４−アミンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.03 (d, 3H); 2.07 (brs, 1H); 2.85 (m, 1H); 3.24 (m, 5H); 3.81 (d, 1H); 3.92 (d, 1H); 3.97 (s, 3H); 7.21 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.54 (t, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.76 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 405。
実施例４６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）キナゾリン−４−アミンをＯ−トリフルオロメタンスルホニル−Ｌ−乳酸エチルとカップリングさせ、加水分解して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−Ｄ−アラニンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.08 (d, 3H); 1.32 (d, 3H); 3.04 (m, 1H); 3.14 (s, 3H); 3.22 (dd, 1H); 3.43 (dd, 1H); 3.69 (q, 1H); 3.96 (m, 4H); 4.05 (d, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.60 (t, 1H); 8.43 (m, 2H); 9.64 (brs, 1H); 12.01 (brs, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 477。
実施例５３
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−Ｌ−アラニンアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程に類似した手順を使用して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−Ｌ−アラニンを塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.09 (d, 3H); 1.23 (d, 3H); 2.99 (m, 1H); 3.21 (s, 3H); 3.25 (dd, 1H); 3.50 (m, 2H); 3.82 (d, 1H); 3.97 (s, 3H); 4.05 (d, 1H); 7.01 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.31 (dt, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.51 (m, 1H); 7.61 (dt, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.64 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+476。
出発材料として使用するＮ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−Ｌ−アラニンは、以下のように製造した：
実施例４６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）キナゾリン−４−アミン（実施例５２に記載のように製造した）をＯ−トリフルオロメタンスルホニル−Ｄ−乳酸エチルとカップリングさせ、加水分解して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−Ｌ−アラニンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.08 (d, 3H); 1.30 (d, 3H); 3.09 (m, 1H); 3.16 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.39 (dd, 1H); 3.06 (q, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.98 (d, 1H); 4.10 (d, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.61 (m, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 9.57 (brs, 1H); 12.13 (brs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 477。
実施例５４
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−エチル−Ｌ−アラニンアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程に類似した手順を使用して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニンを塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.07 (t, 3H); 1.17 (d, 3H); 2.53 (m, 2H); 3.40 (q, 1H); 3.68 (d, 1H); 3.74 (d, 1H); 3.96 (s, 3H); 7.08 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.51 (m, 1H); 7.58 (m, 1H); 8.43 (s, 2H); 9.73 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+Na)+ 454。
出発材料として使用するＮ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニンは、以下のように製造した：
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをエチルアミンとカップリングさせて、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−［（エチルアミノ）メチル］−７−メトキシキナゾリン−４−アミンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.09 (t, 3H); 2.63 (q, 2H); 3.83 (s, 2H); 3.97 (s, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.27 (t, 1H); 7.50 (m, 2H); 8.33 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 9.77 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 361。
実施例４６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−［（エチルアミノ）メチル］−７−メトキシキナゾリン−４−アミンをＯ−トリフルオロメタンスルホニル−Ｄ−乳酸エチルとカップリングさせ、加水分解して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.03 (t, 3H); 1.29 (d, 3H); 2.71 (q, 2H); 3.56 (q, 1H); 3.86 (d, 1H); 3.94 (m, 4H); 7.19 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.56 (m, 1H); 8.41 (m, 2H); 9.76 (brs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+433。
実施例５５
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−エチル−Ｄ−アラニンアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程に類似した手順を使用して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン（実施例５４に記載のように製造した）を塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.07 (t, 3H); 1.17 (d, 3H); 2.53 (m, 2H); 3.40 (q, 1H); 3.68 (d, 1H); 3.74 (d, 1H); 3.96 (s, 3H); 7.08 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.51 (m, 1H); 7.58 (m, 1H); 8.43 (s, 2H); 9.73 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+Na)+ 454。
出発材料として使用するＮ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニンは、以下のように製造した：
実施例４６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−［（エチルアミノ）メチル］−７−メトキシキナゾリン−４−アミン（実施例５４に記載のように製造した）をＯ−トリフルオロメタンスルホニル−Ｌ−乳酸エチルとカップリングさせ、加水分解して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.03 (t, 3H); 1.29 (d, 3H); 2.71 (q, 2H); 3.56 (q, 1H); 3.86 (d, 1H); 3.94 (m, 4H); 7.19 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.56 (m, 1H); 8.41 (m, 2H); 9.76 (brs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+433。
実施例５６
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−イソプロピル−Ｌ−アラニンアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程に類似した手順を使用して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｌ−アラニンを塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.08 (t, 6H); 1.20 (d, 3H); 2.97 (m, 1H); 3.41 (q, 1H); 3.78 (d, 1H); 3.87 (d, 1H); 3.97 (s, 3H); 7.04 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.31 (t, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.58 (m, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 9.70 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 446。
出発材料として使用するＮ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｌ−アラニンは、以下のように製造した：
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをイソプロピルアミンとカップリングさせて、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−［（イソプロピルアミノ）メチル］−７−メトキシキナゾリン−４−アミンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.07 (d, 6H); 1.90 (brs, 1H); 2.80 (m, 1H); 3.83 (s, 2H); 3.97 (s, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.50 (m, 2H); 8.32 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 9.76 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 375。
実施例４６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−［（イソプロピルアミノ）メチル］−７−メトキシキナゾリン−４−アミンをＯ−トリフルオロメタンスルホニル−Ｄ−乳酸エチルとカップリングさせ、加水分解して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｌ−アラニンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.08 (d, 6H); 1.31 (d, 3H); 3.10 (m, 1H); 3.63 (q, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.02 (s, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.59 (m, 1H); 8.42 (s, 2H); 9.68 (brs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+447。
実施例５７
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−イソプロピル−Ｄ−アラニンアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程に類似した手順を使用して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｄ−アラニンを塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.08 (t, 6H); 1.20 (d, 3H); 2.97 (m, 1H); 3.41 (q, 1H); 3.78 (d, 1H); 3.87 (d, 1H); 3.97 (s, 3H); 7.04 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.31 (t, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.58 (m, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 9.70 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 446。
出発材料として使用するＮ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｄ−アラニンは、以下のように製造した：
実施例４６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−［（イソプロピルアミノ）メチル］−７−メトキシキナゾリン−４−アミン（実施例５６に記載のように製造した）をＯ−トリフルオロメタンスルホニル−Ｌ−乳酸エチルとカップリングさせ、加水分解して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｄ−アラニンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.08 (d, 6H); 1.31 (d, 3H); 3.10 (m, 1H); 3.63 (q, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.02 (s, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.59 (m, 1H); 8.42 (s, 2H); 9.68 (brs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+447。
実施例５８
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ２−メチル−Ｌ−アラニンアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンを塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.21 (s, 6H); 2.30 (s, 3H); 2.76 (m, 2H); 3.36 (t, 1H); 3.82 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 7.01 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.51 (m, 3H); 8.33 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 9.77 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+461。
出発材料として使用するＮ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンは、以下のように製造した：
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドを３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アラニン（Tetrahedron Letters (1993), 34(20), 3201-4）とカップリングさせて、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｌ−アラニンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.32 (s, 9H); 3.26 (m, 3H); 3.86 (d, 1H); 3.97 (m, 4H); 6.73 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.27 (t, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.54 (t, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.86 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+520。
実施例７における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｌ−アラニンを脱保護して、３−アミノ−Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｌ−アラニンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 + CD3COOD) 2.96 (dd, 1H); 3.04 (dd, 1H); 3.18 (t, 1H); 3.90 (d, 1H); 3.98 (d, 1H); 4.01 (s, 3H); 7.25 (s, 1H); 7.32 (t, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.59 (t, 1H); 8.47 (m, 2H); 質量スペクトル: (M+H)+420。
実施例１１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、３−アミノ−Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｌ−アラニンをパラホルムアルデヒドと反応させて、Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.40 (s, 3H); 2.43 (s, 6H); 2.74 (dd, 1H); 2.30 (t, 1H); 3.51 (dd, 1H); 3.93 (m, 5H); 7.19 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.51 (m, 2H); 8.33 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 9.80 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+462。
実施例５９、６０、及び６１
（方法（ｅ））
式：
Figure 0005032851
［式中、Ｒ１’は、以下の表２に示す通りである］の化合物は、以下のように製造した： トリフェニルホスフィン（０．０７３ｇ，０．２７３ミリモル、２．２モル当量）及びアルコール：Ｒ１ＯＨのＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液へ固体のアゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＡＤ）（０．０６３ｇ，０．２７３ミリモル，２．２モル当量）を室温で加え、この反応混合物を３０分間静置させた。生じる薄黄色い溶液をＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のＮ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミド（０．０５０ｇ，０．１３４ミリモル、実施例２）へ加え、生じる溶液を室温で１６時間静置させ、濃縮し、分取用ＬＣＭＳ（標準の酸性系）により精製して、表題化合物を白い固形物として得た。
表２
Figure 0005032851
表２への註：［１］：実施例６１では、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノールをＮ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドとカップリングさせた。生じるＮ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］キナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドを、この化合物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１００ｍｇ）と６０℃で１時間反応させることによって脱保護した。生成物を濃縮してから、分取用ＬＣＭＳ（標準の酸性系）により精製して、実施例６１：Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−ヒドロキシエトキシ）キナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドを得た。
出発材料のＮ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドは、以下のように製造した：
すでに１３０℃で３０分間撹拌した、無水ヨウ化リチウム（０．１２１ｇ，２．４０ミリモル）の２，４，６−コリジン撹拌溶液へ固体のＮ２−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミド：実施例２（０．２００ｇ，０．４８０ミリモル）を１３０℃で１分の時間にわたり加えた。この反応混合物を３時間撹拌し続け、冷やし、濃縮して、分取用ＬＣＭＳ（標準の酸性系）により精製して、Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミド（０．０９４ｇ，４８．７％）を薄橙色のフォームとして得た；質量スペクトル: (M+H)+ 404。
実施例６２
Ｎ２−｛［４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−６−イル］メチル｝−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド
（方法（ｅ））
Figure 0005032851
トリフェニルホスフィン（０．０５７ｇ，０．２２ミリモル）及び４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３２ｇ，０．１６ミリモル）のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液へ固体のＤＴＡＤ（０．０５０ｇ，０．２２ミリモル）を室温で加えて、この反応混合物を３０分間静置させた。生じる薄黄色い溶液をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のＮ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルグリシンアミド（０．０３０ｇ，０．０７２ミリモル）へ加え、生じる橙色の溶液を室温で２時間静置させた。この反応混合物を濃縮して、残渣をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、生じる橙色の溶液を１時間静置させ、濃縮し、分取用ＬＣＭＳ（標準の酸性系）により精製して、表題生成物（０．０３ｇ，８３％）を白いフォームとして得た；質量スペクトル: (M+H)+ 501。
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルグリシンアミドの出発材料は、以下のように製造した：
Figure 0005032851
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒド（０．２０ｇ，０．６０４ミリモル）のメタノール（１ｍｌ）撹拌懸濁液へホウ水素化ナトリウム（０．０４６ｇ，１．２１ミリモル）を０℃で５分の時間にわたり加えた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し続けて、濃縮乾固させた。生じる灰色の固形物を水（２ｘ１ｍｌ）で洗浄し、一定の重量になるまで４０℃の高真空で乾燥させて、｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メタノール（０．２ｇ，１００％）を灰色の固形物として得た；質量スペクトル: (M+H)+ 334。
｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メタノール（０．２０ｇ，０．６０４ミリモル）を純正の塩化チオニル（１ｍｌ）へ５分の時間にわたり加えた。生じる溶液を３０分間撹拌し、濃縮乾固させて、残渣をトルエン（２ｘ１０ｍｌ）との共沸蒸留へ処した。生じる固形物をアセトニトリル（５ｍｌ）で摩砕し、濾過し、一定の重量になるまで４０℃の真空オーブンで乾燥させて、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（クロロメチル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミンの塩酸塩（０．２１ｇ，１００％）を白い固形物として得た；質量スペクトル: (M+H)+ 352。
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド（Ｍｅ２Ｎ−Ｇｌｙ−Ｎｍｅ）（０．３４８ｇ，１．８１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．２３４ｇ，１．８１ミリモル）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）撹拌溶液へＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（クロロメチル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．２１ｇ，０．６０ミリモル）を１４０℃で５分の時間にわたり加えた。この反応混合物を５分間撹拌し、室温へ冷やし、分取用ＬＣＭＳ（標準の酸性系）により精製して、Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルグリシンアミド（０．１９３ｇ，７４．２％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.27 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 432。
すでに１３０℃で３０分間撹拌した、無水ヨウ化リチウム（０．２３２ｇ，１．７４ミリモル）の２，４，６−コリジン（０．５ｍｌ）撹拌溶液へ固体のＮ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルグリシンアミド（０．１５０ｇ，０．３４８ミリモル）を１３０℃で１分の時間にわたり加えた。この反応混合物を５時間撹拌し続け、冷やし、濃縮して、分取用ＬＣＭＳ（標準の酸性系）により精製して、Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルグリシンアミド（０．０８０ｇ，５５．２％）を橙色のフォームとして得た；質量スペクトル: (M+H)+ 418。
実施例６３
Ｎ２−｛［４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−（｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−６−イル］メチル｝−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド
（方法（ｅ））
Figure 0005032851
Ｎ２−｛［４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−６−イル］メチル｝−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド（０．０５ｇ，０．１００ミリモル、実施例６２）のジクロロメタン撹拌溶液へＤＩＰＥＡ（０．０４８ｇ，０．１５ミリモル）と乳酸（０．０１４ｇ，０．１５ミリモル）を室温で加え、この反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、分取用ＬＣＭＳ（標準の酸性系）により精製して、表題化合物（０．０３１７ｇ，５５．３％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.30 (d, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7,47-7.56 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.81 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 573。
実施例６４
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005032851
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．１０ｇ，０．１７２ミリモル）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）撹拌溶液へＤＩＰＥＡ（０．０６８ｇ，０．５２２ミリモル）とシクロプロピルメチルブロミド（０．０３５ｇ，０．２６０ミリモル）を加えた。この反応混合物を１００℃で５時間加熱し、室温へ冷やし、分取用ＬＣＭＳ（標準の酸性系）により精製して、表題生成物（０．０２５３ｇ，２７．８％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 0.00 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 0.76 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 7H), 2.81 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7,26 (t, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 527。
出発材料の４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩は、以下のように製造した：
４−（メチルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（０．４０ｇ，２．５５ミリモル）（実施例２２の中間体）及びトリエチルアミン（０．２８４ｇ，２．８１ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）撹拌懸濁液へ−７８℃で二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．５５６ｇ，２．５５ミリモル）を１分量で加えた。生じる懸濁液を室温まで温めた。この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。これをエーテルで摩砕し、濾過により採取し、一定の重量まで乾燥させて、４−（アミノカルボニル）−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３２ｇ，８１．２％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.39 (s, 9H), 1.47 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 3.14 (br s, 2H), 3.49 (m, 2H), 7.00 (brs, 1H), 7.26 (t, 1H)。
４−（アミノカルボニル）−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９８ｇ，１．９３ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．５０ｇ，３．８９ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）撹拌溶液へＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（クロロメチル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩（０．３０ｇ，０．７７５ミリモル）を１２０℃で４０分の時間にわたり加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、冷やし、濃縮し、アセトニトリルで溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（アミノカルボニル）−４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ，７９％）を白いフォームとして得た；質量スペクトル: (M+H)+ 573。
４−（アミノカルボニル）−４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ，０．６１２ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）撹拌溶液へトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を室温で加えた。生じる溶液を１時間撹拌し、濃縮乾固させ、残渣をジクロロメタン（１ｍｌ）に再び溶かした。次いで、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加えて、白い沈殿を得た。これを濾過により採取し，ジエチルエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、一定の重量まで乾燥させて、４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．３５ｇ，１００％）を白い固形物として得た；質量スペクトル: (M+H)+ 473。
実施例６５
１−アセチル−４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005032851
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．０５ｇ，０．０８５ミリモル、実施例６４に記載のように製造した）及びトリエチルアミン（５３μｌ，０．３８ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）撹拌溶液へ塩化アセチル（７μｌ，０．０９４ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１００／０〜９０／１０）の極性が高まる混合物で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（０．０３９ｇ，９１％）を薄黄色い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.75-1.98 (m, 2H), 2.05 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 3.32-3.75 (m, 6H), 3.94 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.80 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 515。
実施例６６
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005032851
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．０５ｇ，０．０８５ミリモル）及びトリエチルアミン（５３μｌ，０．３８ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル（７．５μｌ，０．０９４ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、分取用ＬＣＭＳ（標準の塩基性系）により精製して、表題生成物（０．０１０７ｇ，２３％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.98 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.52-7.53 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 551。
実施例６７
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005032851
４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．１０ｇ，０．１８４ミリモル）のジメチルホルムアミド撹拌溶液へＤＩＰＥＡ（０．１２０ｇ，０．９２ミリモル）とＬ−乳酸（０．０８３ｇ，０．９２ミリモル）を室温で加えた。Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（０．２９５ｇ，０．９２ミリモル）を加え、この反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、分取用ＬＣＭＳ（標準の酸性系）により精製して、表題生成物（０．０４４ｇ，４３．４％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.29 (d, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.20 (m, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.73 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 545。
実施例６８
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
無水アンモニアで予め飽和したジクロロメタン（２ｍｌ）中の３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸（０．０２０ｇ，０．０４ミリモル）の撹拌溶液へＮ−メチルモルホリン（０．０２ｇ，０．２０ミリモル）とＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（０．０７６ｇ，０．２０ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、分取用ＬＣＭＳ（標準の塩基性系）により精製して、表題生成物（０．０１１ｇ，５６％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.37 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.73 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+487。
出発材料の３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸は、以下のように製造した：
ジクロロメタン（２ｍｌ）中５％（ｖ／ｖ）酢酸の混合物中の４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒド（０．２０ｇ，０．６０４ミリモル）の迅速撹拌懸濁液へ３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（Pharmacore、又は J. Org. Chem. 1996, 61, 7650-7651 における４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の製法の記載に類似した方法論を使用して製造することができる；０．２２１ｇ，０．９０６ミリモル）と分子篩い４Ａ（約２００ｍｇ）を加えた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１９２ｇ，０．９０６ミリモル）を３時間の時間にわたり加えた。この反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かして、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、分取用ＬＣＭＳ（酸性の親水系）により精製して、中間体の３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸を白いフォームとして得た；質量スペクトル:(M+H)+ 560。このフォームをホルムアルデヒド水溶液（１ｍｌ）に溶かし、酢酸（０．１ｍｌ）に続いてシアノホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ）を０℃で加えた。この反応混合物を分取用ＬＣＭＳ（酸性系）により直接精製して、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸（０．０３ｇ，１０．２％）を白いフォームとして得た；質量スペクトル:(M+H)+ 488。
実施例６９
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピロリジン−３−カルボキサミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
無水アンモニアで予め飽和したジクロロメタン（２ｍｌ）中の３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピロリジン−３−カルボン酸（０．０７５ｇ，０．１６ミリモル）の撹拌溶液へＮ−メチルモルホリン（０．０８ｇ，０．８０ミリモル）とＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（０．３０４ｇ，０．８０ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、分取用ＬＣＭＳ（標準の塩基性系）により精製して、表題生成物（０．０３０ｇ，４０％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.94 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (m, 4H), 2.31-2.36 (m, 2H), 2.84 (t, 1H), 2.96 (dd, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.77 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+473。
出発材料３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピロリジン−３−カルボン酸は、以下のように製造した：
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドを３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（市販品を利用するか、又は J. Org. Chem. 1996, 61, 7650-7651 における４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の製法の記載に類似した方法論を使用して製造することができる）とカップリングさせた。実施例６８における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、生じる生成物を脱保護し、ホルムアルデヒド水溶液との反応によってメチル化して、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピロリジン−３−カルボン酸を薄黄色いフォームとして得た；質量スペクトル:(M+H)+ 474。
実施例７０
２−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−２−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
無水アンモニアで予め飽和したジクロロメタン（２ｍｌ）中の［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］（１−メチルピロリジン−３−イル）酢酸（０．１５０ｇ，０．３１ミリモル）の撹拌溶液へＮ−メチルモルホリン（０．１５９ｇ，１．５５ミリモル）とＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（０．５９０ｇ，１．５５ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、分取用ＬＣＭＳ（標準の塩基性系）により精製して、表題生成物（０．０６５ｇ，４４％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.34 (m, 0.5H), 1.80 (m, 1H), 1.94 (m, 0.5H), 2.15 (m, 0.5H), 2.22 (m, 5.5H), 2.40 (m, 2H), 2.50-2.67 (m, 3H), 3.03 (dd, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.43-7.57 (m, 3H), 8.28 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 9.76 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 487。
出発材料の［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］（１−メチルピロリジン−３−イル）酢酸は、以下のように製造した：
Figure 0005032851
実施例６８における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドをアミノ［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］酢酸とカップリングさせ、脱保護し、ホルムアルデヒド水溶液との反応によりメチル化して、［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］（１−メチルピロリジン−３−イル）酢酸を薄黄色いフォームとして得た；質量スペクトル: (M+H)+ 488。
実施例７１
Ｎ２−｛［４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−イル］メチル｝−Ｄ−アラニンアミド
（方法（ａ））
Figure 0005032851
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−カルバルデヒド（０．１０ｇ，０．２７ミリモル）及びＤ−アラニンアミド塩酸塩（Ｈ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２・ＨＣｌ）（０．０３１ｇ，０．２５ミリモル）のメタノール（１ｍｌ）撹拌懸濁液へＤＩＰＥＡ（０．０３２ｇ，０．２５ミリモル）を加えた。生じる溶液を１０分間撹拌して、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０５３ｇ，０．２５ミリモル）を１０分の時間にわたり加えた。この反応混合物をさらに１０分間撹拌し、濃縮し、分取用ＬＣＭＳ（標準の塩基性系）により精製して、表題生成物（０．１０ｇ，８４％）を黄色い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.24 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.61-3.74 (m, 3H), 3.74 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 7.11 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 8.41 (s, 2H), 9.80 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+448。
出発材料の４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−カルバルデヒドは、以下のように製造した：
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒド（２．０ｇ，６．０４ミリモル）のピリジン（３０ｍｌ）撹拌溶液へ固体の無水臭化マグネシウム（３．６６ｇ，１９．９ミリモル）を室温で慎重に加えた。生じる懸濁液を１３０℃で１６時間加熱し、室温へ冷やし、濃縮乾固させて、黄色い固形物を得た。これを水（１００ｍｌ）に懸濁させ、濾過により採取して、水で数回洗浄した。生じる黄色い固形物を４０℃の真空オーブンにおいて一定の重量まで乾燥させて、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシキナゾリン−６−カルバルデヒド（１．９３ｇ，１００％）を得た；質量スペクトル: (M+H)+ 318。
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシキナゾリン−６−カルバルデヒド（１．０ｇ，３．１ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１．３０ｇ，９．４５ミリモル）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）撹拌懸濁液へ２−クロロエチルメチルエーテル（０．９６７ｇ，６．２ミリモル）を室温で加えた。生じる懸濁液を９０℃で８時間加熱し、室温へ冷やし、濃縮し、分取用ＬＣＭＳ（標準の塩基性系）により精製して、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−カルバルデヒド（０．１５０ｇ，１５％）を薄黄色い固形物として得た；質量スペクトル: (M+H)+ 376。
実施例７２
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｏ−イソプロピル−Ｌ−セリンアミド
（方法（ａ））
Figure 0005032851
ジクロロメタン中の酢酸の混合物（５ｍｌ，５％ｖ／ｖ）中の４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒド（０．２０ｇ，０．６０ミリモル）及び分子篩いの撹拌懸濁液へＯ−イソプロピル−Ｌ−セリンアミド｛Ｈ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｉＰｒ）−ＮＨ２｝の遊離塩基（０．１３２ｇ，０．７２ミリモル）（塩酸塩（０．０９３ｇ，０．７２ミリモル）よりＤＩＰＥＡで遊離させる）のメタノール（１ｍｌ）懸濁液を加えた。生じる橙色の溶液を６０℃で１０分間加熱して、２ｍｌまで濃縮した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１４０ｇ，０．６６ミリモル）を１分の時間にわたり加えた。この反応混合物をさらに１０分間撹拌し、濃縮し、分取用ＬＣＭＳ（標準の酸性系）により精製して、表題生成物（０．１７２ｇ，６２％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.10 (m, 6H), 3.20 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.78-3.88 (dd, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.21 (s, 2H), 7,28 (t, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.80 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 462。
出発材料のＯ−イソプロピル−Ｌ−セリンアミド塩酸塩｛Ｈ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｉＰｒ）−ＮＨ２・ＨＣｌ｝は、以下のように製造した：
Figure 0005032851
（２Ｓ）−アジリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル（０．５０ｇ，２．１ミリモル）のイソプロパノール／ジクロロメタン（３０ｍｌ，１：２）撹拌溶液へ１６シリンジ滴のジエチルエーテル酸三フッ化ホウ素（触媒）を室温で加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−イソプロピル−Ｌ−セリン酸メチル（０．４３２ｇ，６８％）を無色澄明のオイルとして得た； 1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.09 (m, 6H), 3.56 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.60 (d, 1H), 7.38 (m, 5H)。
テトラヒドロフラン／水（１０ｍｌ，１：１）の混合物中のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−イソプロピル−Ｌ−セリン酸メチル（０．４３２ｇ，１．４７ミリモル）の撹拌溶液へ水酸化リチウム一水和物（０．０７８ｇ，１．８６ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、１０％（ｗ／ｖ）硫酸水素カリウム水溶液で酸性にして、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−イソプロピル−Ｌ−セリン（０．３４６ｇ，８４％）を無色澄明のオイルとして得た； 1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.14 (m, 6H), 3.64 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.62 (d, 1H), 7.36 (m, 5H)。
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−イソプロピル−Ｌ−セリン（０．３４６ｇ，１．２３ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、生じる溶液を−１０℃へ冷やした。Ｎ−メチルモルホリン（０．１８９ｇ，１．８４ミリモル）に続いて、イソブチルクロロホルメート（０．２１ｇ，１．４８ミリモル）を５分の時間にわたり加えた。この反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、アンモニア水（ほぼ５００μｌ）を１分量で加えて、この反応混合物を室温まで温めた。生じる懸濁液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５ｍｌ）、硫酸水素カリウムの１０（ｗ／ｖ）％水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、及び水（５ｍｌ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（イソプロポキシメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ベンジル（０．３４０ｇ，１００％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.15 (m, 6H), 3.66 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.43 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 7.35 (m, 5H)。
［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（イソプロポキシメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ベンジル（０．３４０ｇ，１．２３ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）溶液へ１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．０３ｇ）触媒を加えた。生じる懸濁液を１気圧の水素へ３０分間曝露した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させた。生じるオイルをジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶かし、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加えた。生じる沈殿を濾過により採取し、４０℃の真空オーブンにおいて一定の重量まで乾燥させて、Ｏ−イソプロピル−Ｌ−セリンアミド塩酸塩（０．１３２ｇ，６０％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.17 (m, 6H), 3.60 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 7.43-7.59 (br t, 2H), 7.88 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H)。
実施例７３
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｏ−イソプロピル−Ｎ２−メチル−Ｌ−セリンアミド
（方法（ｂ））
Figure 0005032851
ジクロロメタン中の酢酸の混合物（５ｍｌ，５％ｖ／ｖ）中のＮ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｏ−イソプロピル−Ｌ−セリンアミド（０．１５ｇ，０．３２ミリモル、実施例７２）の撹拌溶液へ、分子篩い４Ａ（オングストローム）の存在下に、固体のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０７６ｇ，０．３６ミリモル）に続いて、ホルムアルデヒド水溶液（１ｍｌ）を速やかに加えた。１０分後、この反応混合物を濃縮し、分取用ＬＣＭＳ（標準の酸性系）により精製して、表題化合物（０．０６３ｇ，４２％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.19 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.20 (s, 2H), 7,28 (t, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 476。
実施例７４
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−３−カルボキサミド
（方法（ｂ））
Figure 0005032851
３−（アミノカルボニル）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０３ｍｇ，０．５６ミリモル）の１，４−ジオキサン（６ｍｌ）溶液へ濃塩酸（５ｍｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）溶液を滴下した。この反応混合物を一晩撹拌してから、減圧で濃縮した。メタノール／ジクロロメタン／ジエチルエーテルの混合物で残渣を摩砕して、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−３−カルボキサミドの塩酸塩（３３０ｍｇ，１００％）を固形物として得た；1 H NMR スペクトル:(DMSO-d6) 2.19 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.95 (brd , 2H), 4.04 (s, 3H), 4.13 (brd, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.61 (s ,1H), 7.66 (s, 1H), 7.75 (brs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.92 (brs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.80 (brs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 445。
出発材料の３−（アミノカルボニル）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造は、以下の通りであった：
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（クロロメチル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン（１６０ｍｇ，０．４１ミリモル、実施例６２に記載のように製造した）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｌ，１．２４ミリモル）を加えた。５分の撹拌後、この反応混合物は均質になり、３−（アミノカルボニル）−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８ｍｇ，０．４３ミリモル）を加えた。８０℃で３０分の撹拌後、この反応混合物を室温へ冷やし、水を加えて、水層を酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（０／１００〜５／９５）の極性が高まる混合物で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３−（アミノカルボニル）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，４４％）を黄色い固形物として得た；1 H NMR スペクトル:(CDCl3) 1.46 (s, 9H), 2.39 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.17 (d, 2H), 4.25 (brd, 2H), 5.47 (brs, 1H), 6.79 (brs , 1H), 7.17 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.49 (brs, 1H), 8.75 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 545。
３−（アミノカルボニル）−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの出発材料は、以下のように製造した：
Figure 0005032851
３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，８．７７ミリモル）のジエチルエーテル（１．５ｍｌ）溶液へ２ｍｌの水中のメチルベンジルアミン（１．４２ｍｌ，１１ミリモル）及び酢酸（０．６３ｍｌ，１１ミリモル）を加えた。５分後、シアン化ナトリウム（４５１ｍｇ，９．２１ミリモル）の１ｍｌの水溶液を加えて、この混合物を６０℃で１５時間加熱した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチル（ｘ２）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。生じる残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（５／９５）で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−シアノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５２ｇ，９６％）を薄黄色いオイルとして得た；1 H NMR スペクトル:(CDCl3) 1.46 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 4.17 (d, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H)。
３−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−シアノアゼチジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ，２．６６ミリモル）のエタノール（２５ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（１２．５ｍｌ，１２．５ミリモル）を０℃で滴下した。次いで、３０重量％の過酸化水素（１ｍｌ）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。減圧での溶媒の除去後、残存する水層を酢酸エチル（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、３−（アミノカルボニル）−３−［ベンジル（メチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０２ｍｇ，８７％）を白い固形物として得て、さらに精製せずに次の工程に使用した；1 H NMR スペクトル:(CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 4.07 (d, 2H), 4.22 (brd, 2H), 5.51 (brs, 1H), 6.70 (brs, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H); 質量スペクトル: (M+H)+ 320。
３−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−（アミノカルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ，１．５７ミリモル）のエタノール（４５ｍｌ）溶液へ酢酸エチル（２ｍｌ）中の１０％（ｗｔ）パラジウム担持木炭（１６０ｍｇ）を加えた。ジクロロメタン中の飽和塩化水素の数滴の添加後、この反応混合物を２バールの水素下に、室温で３時間撹拌した。触媒の濾過と減圧での濃縮により、３−（アミノカルボニル）−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３５ｍｇ，９３％）を白い固形物として得た；1 H NMR スペクトル:(CDCl3) 1.44 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 3.71 (d, 2H), 4.29 (brd, 2H), 5.51 (brs, 1H), 6.95 (brs, 1H)。
実施例７５
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］アゼチジン−３−カルボキサミド
（方法（ｂ））
Figure 0005032851
３−（アミノカルボニル）−３−（エチルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９４ｍｇ，１．２１ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ，２．７９ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液へＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（クロロメチル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン（３６０ｍｇ，０．９３ミリモル、実施例６２に記載のように製造した）を１２０℃で２時間にわたり少しずつ加えた。生じる生成物を分取用ＨＰＬＣ（標準の塩基性条件）で精製して、３−（アミノカルボニル）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，１９％）を固形物として得た；質量スペクトル: (M+H)+ 559。これを１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かして、濃塩酸（５ｍｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）溶液を滴下した。この反応混合物を一晩撹拌して、減圧で濃縮した。メタノール／ジクロロメタン／ジエチルエーテルの混合物で残渣を摩砕して、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］アゼチジン−３−カルボキサミドの塩酸塩（８９ｍｇ，１００％）を固形物として得た；1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.16 (t, 3H), 2.59 (q, 2H), 3.41 (d, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.47 (brs, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.72 (s, 1H)；質量スペクトル: (M+H)+ 459。
３−［ベンジル（エチル）アミノ］−３−シアノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの出発材料は、メチルベンジルアミンの代わりにエチルベンジルアミンを使用すること以外は、実施例７４の同等の工程と同じように製造した；1 H NMR スペクトル:(CDCl3) 1.13 (t, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.54 (m, 2H), 3.71 (d, 2H), 4.29 (brd, 2H), 5.48 (brs, 1H), 6.96 (brs, 1H)。
実施例７６
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド
（方法（ｄ））
Figure 0005032851
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−３−カルボキサミドの塩酸塩（実施例７４，１００ｍｇ，０．１９ミリモル）とホルムアルデヒド（３７重量％水溶液の５１μｌ，０．６３ミリモル）を、３Ａ分子篩いの存在下に、１，２−ジクロロエタン中５％酢酸（２ｍｌ）において室温で撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８９ｍｇ，０．４２ミリモル）を０．５時間にわたり少しずつ加えた。最終の添加後、この反応混合物を減圧で濃縮した。生じる生成物を分取用ＨＰＬＣ（標準の塩基性条件）で精製して、表題生成物（５０ｍｇ，５３％）を白い粉末として得た；1 H NMR スペクトル:(CDCl3) 2.41 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.35 (brs, 2H), 3.65 (d, 2H), 3.96-4.01 (m, 5H), 5.33 (brs, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.25 (s ,1H), 7.47 (brs, 1H), 7.77 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.55 (brs , 1H), 8.74 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 459。
実施例７７
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド
（方法（ｄ））
Figure 0005032851
実施例７６の同等の工程と同じ方法を使用して、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］アゼチジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例７５）をホルムアルデヒド水溶液とカップリングさせて、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド（５５％）を白い粉末として得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.03 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.83 (q, 2H), 3.37 (brs, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 5.41 (brs, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.47 (brs, 1H), 7.95 (brs, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.76 (s, 1H) ; 質量スペクトル: (M+H)+ 473。
実施例７８
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−イソプロピルアゼチジン−３−カルボキサミド
（方法（ｄ））
Figure 0005032851
実施例７６の同等の工程と同じ方法を使用して、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例７４）をアセトンとカップリングさせて、表題生成物（５０ｍｇ，５０％）を白い粉末として得た；1 H NMR スペクトル:(CDCl3 ) 0.95 (d, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.49 (brs, 1H), 3.24 (brs, 2H), 3.63 (d, 2H), 3.97 (m, 5H), 5.32 (brs, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.24 (s ,1H), 7.65 (brs, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.54 (brs , 1H), 8.73 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 487。
実施例７９
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］−１−［３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−３−オキソプロピル］アゼチジン−３−カルボキサミド
（方法（ｄ））
Figure 0005032851
実施例７６の同等の工程と同じ方法論を使用して、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］アゼチジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例７５）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアセトアミドとカップリングさせて、表題生成物（５８ｍｇ，５０％）を白い粉末として得た；1 H NMR スペクトル:(CDCl3) 1.05 (d, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.33 (brs, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.87 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.72 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 558。
実施例８０
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Figure 0005032851
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−３−カルボキサミドの塩酸塩（１００ｍｇ，０．１９ミリモル、実施例７４）、ジイソプロピルエチルアミン（１００μｌ，０．５８ミリモル）、２−クロロエタノール（６０μｌ，０．５８ミリモル）、及びヨウ化カリウム（３２ｍｇ，０．１９ミリモル）のアセトニトリル（１．５ｍｌ）溶液をマイクロ波において１６０℃で２０分間加熱した。生じる生成物の分取用ＨＰＬＣ（標準の塩基性条件）での精製によって、表題生成物（１０ｍｇ，１１％）を白い固形物として得た；1 H NMR スペクトル:(CDCl3) 2.40 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.41 (brs, 1H), 6.79 (brs, 1H) , 7.18 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.52 (brs, 1H), 8.74 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 489。
実施例８１
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Figure 0005032851
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−３−カルボキサミドの塩酸塩（５５ｍｇ，０．１１ミリモル、実施例７４）、ジイソプロピルエチルアミン（８４μｌ，０．４８ミリモル）、２−クロロエチルメチルエーテル（２９μｌ，０．３２ミリモル）、及びヨウ化カリウム（１８ｍｇ，０．１１ミリモル）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）溶液をマイクロ波において１４５℃で３０分間加熱した。粗生成物の分取用ＨＰＬＣ（標準の塩基性条件）での精製によって、表題生成物（２０ｍｇ，３６％）を白い固形物として得た；1 H NMR スペクトル:(CDCl3) 2.41 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.36 (d, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 5.38 (brs, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.87 (brs, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.75 (m, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 503。
実施例８２
１−アセチル−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−３−カルボキサミド
Figure 0005032851
酢酸（１８μｌ，０．３１ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ，０．６３ミリモル）に次いで、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ，０．２５ミリモル）を加えた。１０分後、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−３−カルボキサミドの塩酸塩（１００ｍｇ，０．２１ミリモル、実施例７４）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の除去後、生じる生成物をジメチルホルムアミドに溶かし、分取用ＨＰＬＣ（標準の塩基性条件）で精製して、表題生成物（５２ｍｇ，５１％）を粉末として得た；1 H NMR スペクトル:(CDCl3) 1.92 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.70 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.18-4.27 (m, 3H), 4.55 (d, 1H), 5.80 (brs, 1H), 6.94 (brs, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.96 (brs, 2H), 8.34 (brs , 1H), 8.72 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 487。
実施例８３
１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例１６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸を塩化アンモニウムとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 0.98 (t, 3H), 1.07 (m, 4H); 2.45-2.60 (m, 2H + DMSO), 3.76 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.08 (bs, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.28 (dd, 1H), 7.42-7.60 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.42 (s, 1H); 9.71 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 444。
出発材料として使用する１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸は、以下のように製造した：
実施例２４における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（実施例２７に記載のように製造した）をアセトアルデヒドと反応させて、１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 0.90 (t, 3H); 0.95-1.30 (m, 4H); 2.90 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 4.08 (s, 2H); 7.12 (s, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.40-7.60 (m, 2H); 8.20 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 9.65 (bs, 1H), 12.18 (bs, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 445。
実施例８４
１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
（方法（ｃ））
Figure 0005032851
実施例２０における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、１−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（実施例８３）を塩酸メチルアミンとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 0.90-1.15 (m, 7H); 2.40-2.60 (m, 2H + DMSO); 2.62 (d, 3H); 3.70 (s, 2H), 3.99 (s, 3H); 7.22 (s, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.40-7.60 (m, 2H); 7.92 (m, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 9.68 (s, 1H). 質量スペクトル:(M+H)+ 458。
実施例８５
（３Ｓ）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−２−オン
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドを（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−２−オン（Synthesis 1978, 614 の方法に従って、Ｌ−オルニチンより製造した）とカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル:(DMSO d6) 1.54 (m, 1H); 1.68 (m, 1H); 1.84 (m, 1H); 2.16 (m, 1H); 2.73 (brs, 1H); 3.05 (dd, 1H); 3.13 (m, 2H); 3.84 (d, 1H); 3.93 (d, 1H); 3.98 (s, 3H); 7.21 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.53 (m, 2H); 8.35 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.80 (s, 1H)。質量スペクトル: (M+H)+ 430。
実施例８６
（３Ｓ）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−２−オン
（方法（ｄ））
Figure 0005032851
（３Ｓ）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−２−オン（１６５ｍｇ，０．３８ミリモル、実施例８５）を３７％ホルムアルデヒド水溶液（２ｍｌ）に溶かして、酢酸（０．２２ｍｌ，３．８４ミリモル）と酢酸ナトリウム（３１５ｍｇ，３．８４ミリモル）を加えた。この混合物を−１０℃へ冷やして、シアノホウ水素化ナトリウム（２４ｍｇ，０．３８ミリモル）を加えた。この混合物を１５分間撹拌してから、逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物（１１４ｍｇ，６７％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.77 (m, 3H); 2.02 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 3.09 (m, 2H); 3.29 (dd, 1H); 3.95 (s, 5H); 7.18 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.40 (brs, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.55 (m, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 9.76 (s, 1H)；質量スペクトル:(M+H)+ 444。
実施例８７
（３Ｒ）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−２−オン
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドを（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン（Synthesis 1978, 614 の方法に従って、Ｒ−オルニチンより製造した）とカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル(DMSO d6) 1.54 (m, 1H); 1.68 (m, 1H); 1.84 (m, 1H); 2.16 (m, 1H); 2.73 (brs, 1H); 3.05 (dd, 1H); 3.13 (m, 2H); 3.84 (d, 1H); 3.93 (d, 1H); 3.98 (s, 3H); 7.21 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.53 (m, 2H); 8.35 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.80 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 430。
実施例８８
（３Ｒ）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−２−オン
（方法（ｄ））
Figure 0005032851
実施例８６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、（３Ｒ）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−２−オン（実施例８７）を３７％ホルムアルデヒド水溶液と反応させて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.77 (m, 3H); 2.02 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 3.09 (m, 2H); 3.29 (dd, 1H); 3.95 (s, 5H); 7.18 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.40 (brs, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.55 (m, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 9.76 (s, 1H)。質量スペクトル:(M+H)+ 444。
実施例８９及び８９．１
（Ｒ又はＳ）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（異性体１）
Figure 0005032851
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例８９．１，異性体１）（１００ｍｇ，０．２１ミリモル）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶かして、ジイソプロピルエチルアミン（５４μｌ，０．３１ミリモル）を加えた。塩化メタンスルホニル（１９μｌ，０．２５ミリモル）を加え、この混合物を１時間撹拌し、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカラム上へ吸着させ、メタノールで洗浄して、メタノール中のアンモニアで溶出させた。適切な分画を濃縮し、メタノール／ジクロロメタン（２／９８）で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題生成物（異性体１）（７０ｍｇ，６０％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.67 (m, 1H); 1.92 (m, 2H); 2.07 (m, 1H); 2.21 (s, 3H); 2.66 (d, 3H); 2.88 (s, 3H); 3.03 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.34 (d, 1H); 3.52 (d, 1H); 3.62 (d, 1H); 3.79 (d, 1H); 3.96 (s, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.30 (dt, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.62 (m, 2H); 8.32 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.57 (s, 1H)。質量スペクトル:(M+H)+ 565.5。
実施例８９．１の化合物（異性体１）は、以下のように製造した：
Figure 0005032851
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸をキラルＨＰＬＣ分割｛Ｍｅｒｃｋ ５０ｍｍ １６μｍ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃｈｉｒｏｓｅ２ Ｎｏ．ＣＴ９０１４，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／イソプロパノール（９０／１０）｝により分割した。最初に溶出したエナンチオマー（８００ｍｇ，１．７１ミリモル）：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸（異性体１）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かして、ピペリジン（０．８５ｍｌ，８．５５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。生じる白い沈殿を濾過して取った。濾液を濃縮して、メタノール中の飽和アンモニア／ジクロロメタン（２５／７５）で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望される生成物を含有する分画を、濾過した固形物と合わせ、蒸発させて、３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（異性体１）（３３９ｍｇ，８１％）を得た； 1 H NMR スペクトル: (D2O) 1.44 (s, 9H); 1.63 (m, 1H); 1.79 (d, 1H); 1.97 (d, 1H); 2.10 (m, 1H); 2.88 (t, 1H); 3.33 (d, 1H); 4.09 (m, 2H)。
実施例１における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドを３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（異性体１）とカップリングさせて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（異性体１）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 + d4 AcOH) 1.27 (s, 9H); 1.46 (m, 1H); 1.92 (m, 3H); 3.08 (m, 1H); 3.52 (m, 2H); 3.72 (m, 2H); 3.86 (d, 1H); 3.96 (s, 3H); 7.19 (s, 1H); 7.28 (dt, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.56 (m, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.43 (s, 1H)。質量スペクトル: (M+H)+560.5。
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（異性体１）（４００ｍｇ，０．７１ミリモル）をジクロロメタン中５％酢酸（２５ｍｌ）に溶かして、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５ｍｌ）を加えた。この混合物を速やかに撹拌して、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５１ｍｇ，０．７１ミリモル）を加えた。５時間の時間にわたり、さらに３当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、層を分離させ、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、減圧で濃縮した。メタノール中１０％アンモニア／ジクロロメタンで溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーによって、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（異性体１）（３６４ｍｇ，８５％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 100℃) 1.27 (s, 9H); 1.47 (m, 1H); 1.86 (m, 1H); 2.01 (m, 2H); 2.30 (s, 3H); 3.30 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.63 (d, 1H); 3.74 (d, 1H); 3.81 (d, 1H); 3.88 (d, 1H); 3.96 (s, 3H); 7.19 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.40 (t, 1H); 7.65 (m, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+574.5。
実施例７における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（異性体１）を脱保護して、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（異性体１）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 + d4 AcOH) 1.63 (m, 1H); 1.81 (m, 2H); 2.03 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 2.94 (m, 1H); 3.08 (m, 2H); 3.38 (d, 1H); 3.58 (d, 1H); 3.86 (d, 1H); 3.69 (s, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.28 (dt, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.56 (t, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.43 (s, 1H)。 質量スペクトル:(M+H)+ 474.4。
実施例２０における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（異性体１）を塩酸メチルアミンとカップリングさせて、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例８９．１異性体１）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.43 (m, 1H); 1.66 (m, 1H); 1.84 (m, 1H); 2.11 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.58 (m, 1H); 2.73 (d, 3H); 2.84 (m, 2H); 3.28 (d, 1H); 3.69 (d, 1H); 3.78 (d, 1H); 4.00 (s, 3H); 7.24 (s, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.56 (t, 1H); 7.64 (t, 1H); 7.79 (m, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 9.75 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 487.3。
実施例９０及び９０．１
（Ｓ又はＲ）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（異性体２）
Figure 0005032851
実施例８９における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例９０．１，異性体２）を塩化メタンスルホニルとカップリングさせて、（Ｓ又はＲ）−３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例９０，異性体２）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.67 (m, 1H); 1.92 (m, 2H); 2.07 (m, 1H); 2.21 (s, 3H); 2.66 (d, 3H); 2.88 (s, 3H); 3.03 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.34 (d, 1H); 3.52 (d, 1H); 3.62 (d, 1H); 3.79 (d, 1H); 3.96 (s, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.30 (dt, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.62 (m, 2H); 8.32 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.57 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 565。
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例９０．１，異性体２）は、以下のように製造した：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸をキラルＨＰＬＣ分割｛Ｍｅｒｃｋ ５０ｍｍ １６μｍ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃｈｉｒｏｓｅ２ Ｎｏ．ＣＴ９０１４，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／イソプロパノール（９０／１０）｝により分割した。実施例８９の同等の工程の記載に類似した手順を使用して、二番目に溶出されたエナンチオマー（８００ｍｇ，１．７１ミリモル）：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸（異性体２）を脱保護して、３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（異性体２）を得た； 1 H NMR スペクトル: (D2O) 1.44 (s, 9H); 1.63 (m, 1H); 1.79 (d, 1H); 1.97 (d, 1H); 2.10 (m, 1H); 2.88 (t, 1H); 3.33 (d, 1H); 4.09 (m, 2H)。
実施例８９における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−カルバルデヒドを３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（異性体２）とカップリングさせてから処理して、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例９０．１，異性体２）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.43 (m, 1H); 1.66 (m, 1H); 1.84 (m, 1H); 2.11 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.58 (m, 1H); 2.73 (d, 3H); 2.84 (m, 2H); 3.28 (d, 1H); 3.69 (d, 1H); 3.78 (d, 1H); 4.00 (s, 3H); 7.24 (s, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.56 (t, 1H); 7.64 (t, 1H); 7.79 (m, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 9.75 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 487。
実施例９１
Ｎ２−（１−｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝エチル）−Ｎ２−メチルグリシンアミド
（方法（ｂ））
Figure 0005032851
実施例６２における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、６−（１−クロロエチル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩をＮ−メチルグリシンアミドとカップリングさせて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.38 (d, 3H); 2.23 (s, 3H); 2.82 (d, 1H); 2.97 (d, 1H); 3.97 (s, 3H); 4.24 (q, 1H); 7.16 (s, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.30 (m, 2H); 7.51 (m, 1H); 7.56 (m, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 9.80 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 418。
出発材料の６−（１−クロロエチル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩は、以下のように製造した：
Figure 0005032851
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例１、出発材料の製法に記載した）（３ｇ，６．６４ミリモル）をジメチルホルムアミド（２１ｍｌ）に溶かして、ｎ−ブチルビニルエーテル（４．３ｍｌ，３３．２ミリモル）、トリエチルアミン（２．３ｍｌ，１６．６ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４３８ｍｇ，１．０６ミリモル）、及び酢酸パラジウム（２２３ｍｇ，１ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却して、室温で一晩撹拌した。２Ｍ塩酸水溶液（２４ｍｌ）を加えて、この混合物を０．５時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。生じる固形物をメタノールに懸濁させ、濾過して、１−｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝エタノン（１．７ｇ，７４％）を薄黄色い固形物として得た； 1 H NMR (スペクトル): (DMSO d6) 2.62 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 7.27 (m, 2H); 7.49 (t, 2H); 8.48 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 10.19 (s, 1H)。質量スペクトル: (M+H)+346。
Figure 0005032851
実施例６２における同等の工程の記載に類似した手順を使用して、１−｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝エタノンをホウ水素化ナトリウムで還元して、１−｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝エタノールを得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.38 (d, 3H); 3.95 (s, 3H); 5.12 (m, 1H); 5.28 (d, 1H); 7.16 (s, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.45 (m, 2H); 8.39 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 9.93 (s, 1H)。質量スペクトル: (M+H)+ 348。
Figure 0005032851
実施例６２における同等の工程の記載に類似した手順を使用して、１−｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝エタノールを塩化チオニルと反応させて、６−（１−クロロエチル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.97 (d, 3H); 4.07 (s, 3H); 5.66 (q, 1H); 7.37 (m, 2H); 7.56 (m, 1H); 7.65 (m, 1H); 8.87 (s, 1H); 9.04 (s, 1H)。
実施例９２
Ｎ２−（１−｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝エチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミド
（方法（ｂ））
Figure 0005032851
実施例６２における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、６−（１−クロロエチル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩（実施例９１に記載）をＮ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドとカップリングさせて、Ｎ２−（１−｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝エチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドをジアステレオ異性体の１：１混合物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.03 及び 1.08 (ともに d, 1.5H); 1.38 (d, 3H); 2.06 及び 2.22 (ともに s, 1.5H); 3.13 及び 3.51 (ともに q, 0.5H); 3.97 (s, 3H); 4.31 (m, 1H); 7.07 (s, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.23 (m, 1.5H); 7.44 (s, 0.5H); 7.53 (m, 2H); 8.44 (m, 1.5H); 8.60 (s, 0.5H); 9.77 及び 9.80 (ともに s, 0.5H)。質量スペクトル: (M+H)+432。
実施例９３
（３Ｓ）−３−［（１−｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝エチル）アミノ］ピロリジン−２−オン（ジアステレオ異性体の１：１混合物）
（方法（ｂ））
Figure 0005032851
実施例６２における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、６−（１−クロロエチル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩（実施例９１に記載）を（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（Synthesis 1978, 614 の方法に従って、（２Ｓ）−２，４−ジアミノブタン酸より製造する）とカップリングさせて、（３Ｓ）−３−［（１−｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝エチル）アミノ］ピロリジン−２−オンをジアステレオ異性体の１：１混合物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.42 及び 1.46 (ともに d, 1.5H); 1.71 and 1.81 (ともに m, 0.5H); 2.09 及び 2.31 (ともに m, 0.5H); 3.00 (t, 0.5H); 3.11 (m, 1.5H); 3.23 (t, 1H); 4.03 (s, 3H); 4.27 及び 4.52 (ともに m, 0.5H); 7.25 及び 7.27 (ともに s, 0.5H); 7.34 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.74 及び 7.77 (ともに s, 0.5H); 8.49 (m, 2H); 9.79 及び 9.88 (ともに s, 0.5H); 質量スペクトル: (M+H)+ 430。
実施例９４
（３Ｓ）−３−［（１−｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝エチル）（メチル）アミノ］ピロリジン−２−オン（ジアステレオ異性体の１：１混合物として）
（方法（ａ））
Figure 0005032851
実施例８５における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、（３Ｓ）−３−［（１−｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝エチル）アミノ］ピロリジン−２−オン（実施例９３のジアステレオ異性体の１：１混合物）を３７％ホルムアルデヒド水溶液と反応させて、表題生成物を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.41 (m, 3H); 1.97 (m, 2H); 2.18 及び 2.21 (ともに s, 1.5H); 3.10 (m, 2H); 3.57 (q, 1H); 3.97 (s, 3H); 4.43 及び 4.56 (ともに q, 0.5H); 7.20 (s, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.54 (m, 1H); 7.61 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.48 (m, 1H); 9.84 (s, 1H)。質量スペクトル: (M+H)+ 444。
実施例９５
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ１，２−ジメチルアラニンアミド
（方法（ｂ））
Figure 0005032851
実施例６２における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（クロロメチル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミンをＮ１，２−ジメチルアラニンアミドとカップリングさせて、表題生成物（０．１２ｇ，４９．１％）を得た；質量スペクトル: (M+H)+ 432。
実施例９６
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ１，Ｎ２，２−トリメチルアラニンアミド
（方法（ｄ））
Figure 0005032851
酢酸／ジクロロメタン（１０ｍｌ，５％ｖ／ｖ）の混合物中のＮ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ１，２−ジメチルアラニンアミド（０．１２ｇ，０．２８ミリモル、実施例９５）の撹拌溶液へ４Ａ型分子篩いの存在下に固体トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２ｇ，０．９４ミリモル）に続き、速やかにホルムアルデヒド水溶液（１ｍｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を濃縮し、分取用ＬＣＭＳ（標準の塩基性系）により精製して、表題生成物（０．０８５ｇ，６９％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.24 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.65 (d, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 8.44 (m, 2H), 9.78 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 446。
実施例９７
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−２−メチルアラニンアミド
Figure 0005032851
実施例６２における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（クロロメチル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．２ｇ，０．５６８ミリモル）を２−メチルアラニンアミド塩酸塩とカップリングさせて、表題生成物（０．１２ｇ，４９．１％）を得た；質量スペクトル: (M+H)+ 418。
実施例９８
Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２，２−ジメチルアラニンアミド
Figure 0005032851
実施例９６における同等の工程の記載に類似した方法を使用して、Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−２−メチルアラニンアミド（実施例９７）をホルムアルデヒド水溶液とカップリングさせて、表題生成物（０．０７８ｇ，７６％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 8.44 (m, 2H), 9.76 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 432。
実施例９５及び９７に使用する出発材料：Ｎ１，２−ジメチルアラニンアミド及び２−メチルアラニンアミドは、以下の手順に従って、２−アミノイソ酪酸（例、アルドリッチ）より製造した：
２−アミノイソ酪酸（３ｇ，２９．１３ミリモル）のメタノール／トリエチルアミン（１０／９０）（１００ｍｌ）撹拌溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（６．９８ｇ，３２．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃／３０分で加熱し、室温へ冷やして、濃縮乾固させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に取り、１０％硫酸水素カリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニン（２．８７ｇ，４９％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.45 (s, 6H), 1.53 (s, 9H), 5.2 (br s, 1H)。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニン（２．８７ｇ，１４．１３ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かして、−１０℃（アセトン／氷）へ冷やした。Ｎ−メチルモルホリン（２．１４ｇ，２１．２ミリモル）に続いて、イソブチルクロロホルメート（２．１２ｇ，１５．５ミリモル、１．１当量）を３分の時間にわたり加えた。この反応混合物を１０分間撹拌し続け、２つの等しい半量（それぞれほぼ１２ｍｌ）へ分けた。一方の試料をＴＨＦ中のメチルアミン（２．０Ｍ溶液の５ｍｌ）で処理し、生じる混合物を蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）に再び溶かし、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１，２−ジメチルアラニンアミド（０．６７ｇ，４２．６％）を得て、これをさらに精製せずに使用した； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.29 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 6.57 (br s, 1H), 6.93 (br s, 1H)。
上記の記載に類似した方法を使用して、第二のアリコートをアンモニア水（２ｍｌ）で処理して、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニンアミド（０．８３ｇ，５７．６％）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.24 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 6.46 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 7.02 (br s, 1H)。
実施例７の同等の工程で使用するものに類似した方法を使用して、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１，２−ジメチルアラニンアミドを脱保護して、Ｎ１，２−ジメチルアラニンアミド塩酸塩を結晶性の白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
上記の記載に類似した方法を使用して、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニンアミドを脱保護して、２−メチルアラニンアミド塩酸塩を得た。
実施例９９
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0005032851
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−３−［（メチルアミノ）カルボニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ，０．５６ミリモル）の１，４−ジオキサン（６ｍｌ）溶液へＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１／５）の溶液（２ｍｌ）を滴下した。この反応混合物を一晩撹拌してから、減圧で濃縮した。メタノール／ジクロロメタン／ジエチルエーテルにおける３回の摩砕により、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミドの塩酸塩（３３６ｍｇ，１００％）を固形物として単離した。1 H NMR スペクトル:(DMSO d6) 2.16 (s, 3H), 2.71 (d, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.66 (t ,1H), 8.31 (brs, 1H), 8.90 (brs, 2H), 9.27 (s, 1H), 9.75 (brs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 459。
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−３−［（メチルアミノ）カルボニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの出発材料は、以下のように製造した：
Figure 0005032851
３−（アミノカルボニル）−３−［ベンジル（メチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７４に記載）（１．４ｇ，４．３９ミリモル）のジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（３５１ｍｇ，８．７８ミリモル）を０℃で加えた。室温で１時間後、この反応混合物を０℃へ冷やして、ヨウ化メチル（０．４４ｍｌ，７．０２ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し続け、蒸発させ、分取用ＨＰＬＣ（標準の塩基性条件）により残渣を精製して、３−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−［（メチルアミノ）カルボニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｍｇ，３１％）を固形物として得た；1 H NMR スペクトル:(CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.87 (d, 3H), 3.56 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 4.20 (brs, 2H), 6.80 (brs, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.35 (m, 2H); 質量スペクトル : (M+H)+ 334。
３−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−［（メチルアミノ）カルボニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８０ｍｇ，１．７４ミリモル）のエタノール（４５ｍｌ）溶液へ酢酸エチル（２ｍｌ）中の１０重量％パラジウム担持木炭（１６０ｍｇ）を加えた。ジクロロメタン中の飽和塩酸の数滴の添加後、この反応混合物を３バールの水素下に室温で３時間撹拌した。触媒の濾過と減圧での濃縮によって、３−（メチルアミノ）−３−［（メチルアミノ）カルボニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９５ｍｇ，９３％）を白い固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した；1 H NMR スペクトル:(CDCl3) 1.43 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.68 (d, 2H), 4.27 (brs, 2H), 7.05 (brs, 1H)。
３−（メチルアミノ）−３−［（メチルアミノ）カルボニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０１ｍｇ，１．２４ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍｌ，３．１０ミリモル）を加えた。５分の撹拌後、この反応混合物は均質になり、８５℃まで温めた。Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（クロロメチル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン（４００ｍｇ，１．０３ミリモル）を２時間にわたり少しずつ加えた。この反応混合物を室温へ冷やし、ＤＭＦ（２ｍｌ）で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（標準の塩基性条件）により精製して、３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−３［（メチルアミノ）カルボニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３５ｍｇ，４１％）を白い固形物として得た；1 H NMR スペクトル:(CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.90 (d, 3H), 3.78 (brs, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 4.25 (brs, 2H), 6.84 (brs, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.78 (brs, 1H), 8.53 (brs, 1H), 8.75 (s, 1H)；質量スペクトル: (M+H)+ 559。
実施例１００
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−イソプロピル−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド
（方法（ｄ））
Figure 0005032851
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミドの塩酸塩（１１０ｍｇ，０．２２ミリモル、実施例９９）、アセトン（２３μｌ，０．３１ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（７８μｌ，０．４５ミリモル）を１，２−ジクロロエタン中５％酢酸（２ｍｌ）において３Ａ分子篩いとともに室温で撹拌して、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９５ｍｇ，０．４５ミリモル）を０．５時間にわたり少しずつ加えた。２時間後、この反応混合物を減圧で濃縮した。生じる生成物を分取用ＨＰＬＣ（標準の塩基性条件）で精製して、表題生成物（５２ｍｇ，４７％）を白い粉末として得た；1 H NMR スペクトル:(CDCl3) 0.98 (d, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.25 (brs, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.57 (brs, 1H), 7.78 (brs, 1H), 8.00 (brs, 1H), 8.54 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 501。
実施例１０１
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ，１−ジメチルアゼチジン−３−カルボキサミド
（方法（ｄ））
Figure 0005032851
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミドの塩酸塩（１１０ｍｇ，０．２２ミリモル、実施例９９）、ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液の５４μｌ，０．６７ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（７８μｌ，０．４５ミリモル）を１，２−ジクロロエタン中５％酢酸（２ｍｌ）において３Ａ分子篩いとともに室温で撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９５ｍｇ，０．４５ミリモル）を０．５時間にわたり少しずつ加えた。２時間後、この反応混合物を減圧で濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（標準の塩基性条件）により残渣を精製して、表題生成物（６８ｍｇ，６５％）を白い粉末として得た。1 H NMR スペクトル:(CDCl3) 2.40 (s, 3H), 2.45 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.39 (brs, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.44 (brs, 1H), 7.84 (brs, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H), 8.74 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 473。
実施例１０２
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Figure 0005032851
３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−３−カルボキサミドの塩酸塩（実施例７４）（６０ｍｇ，０．１２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（７２μｌ，０．４１ミリモル）に次いで、塩化スルホニル（１１μｌ，０．１４ミリモル）を０℃で加えた。１時間後、この反応混合物を５０ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２に希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させてから、減圧で濃縮した。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（標準の塩基性条件）で精製して、表題生成物（２０ｍｇ，３３％）を白い粉末として得た；1 H NMR スペクトル:(CDCl3) 2.17 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.03 (d, 2H), 4.11 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.60 (brs, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.75 (s, 1H)；質量スペクトル: (M+H)+ 523。
+

Claims (21)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005032851
    ［式中：
    ｐは、１又は２であり；
    それぞれのＲ１は、同じでも異なってもよく、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシより、又は式：
    Ｑ１−Ｘ１−
    ｛式中、Ｘ１は、直結合であるか又はＯであり、Ｑ１は、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
    そしてここで、Ｒ１置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ（ここでＲ８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
    そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位置に、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより選択される置換基が随意に置換され、
    そしてここで、Ｒ１置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより、又は、式：
    −Ｘ３−Ｑ３
    ｛式中、Ｘ３は、直結合であるか又はＯ、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、及びＣ（Ｒ１０）２Ｏより選択され、ここでＲ１０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基が随意に置換され、
    そしてここで、Ｒ１の置換基内のどのヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルより、又は式：
    −Ｘ７−Ｒ２５
    ｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又はＯ、Ｃ（Ｏ）、及びＮ（Ｒ２６）より選択され、ここでＲ２６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なってもよい、１、２又は３の置換基で随意に置換され、
    そしてここで、Ｒ１の置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ置換基で随意に置換され；
    ａは２であり；
    それぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、フルオロ又はクロロより選択され、ここで、一方のＲ２は、アニリノ基の３位にあり、他方のＲ２は、その２位にあり；
    ｍは１であり；
    Ｒ３は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
    Ｒ３ａは水素であり；
    Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニルより選択され、
    そしてここで、Ｒ４置換基は、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ１５置換基が随意に置換され；
    Ｒ５とＲ５ａは、同じでも異なってもよく、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルより選択され、
    そしてここで、Ｒ５又はＲ５ａ置換基内のどのＣＨ２又はＣＨ３も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３に、同じでも異なってもよい１以上のＲ１６置換基が随意に置換され、
    そしてここで、Ｒ５又はＲ５ａの置換基内のどのヘテロシクリル基も、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基で随意に置換され、
    そしてここで、Ｒ５又はＲ５ａ置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基で随意に置換され、
    又は、Ｒ５とＲ５ａは、それらが付く窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル基を形成し、該基は、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基で随意に置換され、
    そしてここで、Ｒ５及びＲ５ａとそれらが付く窒素原子と一緒に形成されるどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基で随意に置換され；
    Ｚは、Ｏであり；
    ｑは、１又は２であり；
    それぞれのＲ６は、同じでも異なってもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され、炭素上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基が随意に置換され；
    それぞれのＲ７は、同じでも異なってもよく、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより選択され、そしてここで、Ｒ７置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒ１８）（ここでＲ１８は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルである）より選択される基の該鎖中への挿入によって随意に分離され、
    そしてここで、Ｒ７は、炭素上に、１以上のフルオロ、クロロ、又は（１−３Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、（３−６Ｃ）−シクロアルキル、（３−６Ｃ）−シクロアルキル−オキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基が随意に置換される、
    又は、Ｒ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成し、該基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基で随意に置換される、
    又は、Ｒ７と基：Ｒ５ａＲ５ＮＣ（Ｚ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、式：
    Figure 0005032851
    の基より選択されるヘテロシクリル基を形成し、式中、Ｒ６は、水素であり、Ｒ５ａは、水素であり、ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ２３は、同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択され；それぞれのＲ２３は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、式：
    −Ｘ７−Ｒ２５
    ｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又はＯ、Ｎ（Ｒ２６）及びＣ（Ｏ）より選択され、ここでＲ２６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、及び式：
    −Ｘ８−Ｑ６
    ｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又はＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ３１）、及びＣＯより選択され、ここでＲ３１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それは、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基で随意に置換される｝の基より選択され、
    そしてここで、Ｒ２３は、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ２９置換基が随意に置換され；
    Ｒ１５及びＲ１６のそれぞれは、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、及びＮＲ２７Ｒ２８より選択され、ここでＲ２７とＲ２８は、同じでも異なってもよく、水素、ホルミル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、及び（２−４Ｃ）アルカノイルより選択され、
    そしてここで、Ｒ１５及びＲ１６のいずれも、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）のＲ３０置換基が随意に置換され；
    Ｒ２９及びＲ３０は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、及びエチニルより選択される］のキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  2. ｑが１であり；
    Ｒ５ａが水素であり；そして
    Ｒ５が、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、及び（２−４Ｃ）アルキニルより選択され、
    そしてここで、Ｒ５は、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上のＲ１６置換基が随意に置換され、ここでＲ１６は、請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）のキナゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ４が（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここで、Ｒ４は、炭素上に、同じでも異なってもよい１以上のＲ１５置換基が随意に置換され、ここでＲ１５は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシより選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）のキナゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩。
  4. ｍが１であり；ｑが１であり；ＺがＯであり；Ｒ５ａが水素であり；そしてＲ５が、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、及び（２−４Ｃ）アルキニルより選択され、
    そしてここで、Ｒ５は、炭素上に、ヒドロキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基が随意に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ６及びＲ７の１つが水素ではない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ６が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  7. ｐが１であり、Ｒ１が７位に位置し、そしてＲ１は、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ、及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−３Ｃ）アルコキシより選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  8. 式（Ｉ）のキナゾリン環の４位にあるアニリノ基が、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリノ、３−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ、及び３−クロロ−５−フルオロアニリノより選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  9. 式Ｉｃ：
    Figure 0005032851
    ［式中：
    Ｒ１は、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ、及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−３Ｃ）アルコキシより選択され；
    Ｒ２ａは、フルオロ、クロロ、及びブロモより選択され；
    Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの一方は、フルオロ、クロロ、及びブロモより選択され、そしてＲ２ｂ及びＲ２ｃの他方は、水素であり；
    Ｒ３ａは、水素であり；
    Ｒ３は、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
    Ｒ４は、（１−３Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ５は、水素及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
    Ｒ６は、水素及び（１−３ｃ）アルキルより選択され；
    Ｒ７は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、イソプロピルオキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、ジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、ピロリジン−３−イル、及び１−メチルピロリジン−３−イルより選択される、
    又はＲ６とＲ７は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペント−３−エン−１−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成し、該基は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基で随意に置換される、
    又は、Ｒ７と基：Ｒ５ＮＨＣ（Ｏ）は、それらが付く炭素原子と一緒に、式：
    Figure 0005032851
    ｛式中、Ｒ６は、水素であり；
    ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ２３は、同じでも異なってもよく、メチルである（特に、ｎは０である）｝の基より選択されるヘテロシクリル基を形成する］の請求項１に記載の式（Ｉ）のキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  10. Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチルグリシンアミド；
    Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミド；
    Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｌ−アラニンアミド；
    Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｌ−セリンアミド；
    Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｄ−アラニンアミド；
    Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）グリシンアミド；
    Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−セリンアミド；
    Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｄ−セリンアミド；
    Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−ホモセリンアミド；
    Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２，Ｏ−ジメチル−Ｌ−セリンアミド；
    Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミド；
    ３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−イソプロピルアゼチジン−３−カルボキサミド；
    ３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド；
    １−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；
    ３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
    １−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］シクロペント−３−エン−１−カルボキサミド；
    ４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド；
    ４−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ２−｛［４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−イル］メチル｝−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミド；
    ３−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ２−エチル−Ｄ−アラニンアミド；
    ２−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−２−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    Ｎ２−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｄ−アラニンアミド；
    １−［（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝メチル）（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；及び
    Ｎ２−（１−｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝エチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドより選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  11. 請求項１又は請求項２に定義される、式Ｉのキナゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
  12. 医薬品として使用のための、請求項１又は請求項２に定義される、式Ｉのキナゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩。
  13. 請求項１又は請求項２に定義される、式Ｉのキナゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
  14. 請求項１又は請求項２に定義される、式Ｉのキナゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物において選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効果を提供するための医薬品の製造における使用。
  15. 請求項１又は請求項２に定義される、式Ｉのキナゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩の、癌の治療薬の製造における使用。
  16. 請求項１に定義される式Ｉのキナゾリン化合物の製造の方法であって：
    式ＩＩ：
    Figure 0005032851
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、ａ、ｍ、及びｐは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物の式ＩＩＩ：
    Figure 0005032851
    ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、ｑ、及びＺは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物との反応；
    そしてその後、必要ならば：
    （ｉ）式Ｉのキナゾリン化合物を式Ｉの別のキナゾリン化合物へ変換すること；
    （ｉｉ）存在する保護基を慣用の手段により外すこと；
    （ｉｉｉ）式Ｉのキナゾリン化合物の医薬的に許容される塩を生成すること
    を含む、前記方法。
  17. 請求項１に定義される式Ｉのキナゾリン化合物の製造の方法であって：
    式ＩＶ：
    Figure 0005032851
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、ａ、ｍ、及びｐは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りであり、Ｌ１は、好適な脱離基である］の化合物の、請求項１６において定義される式ＩＩＩの化合物との反応；
    そしてその後、必要ならば：
    （ｉ）式Ｉのキナゾリン化合物を式Ｉの別のキナゾリン化合物へ変換すること；
    （ｉｉ）存在する保護基を慣用の手段により外すこと；
    （ｉｉｉ）式Ｉのキナゾリン化合物の医薬的に許容される塩を生成すること
    を含む、前記方法。
  18. ＺがＯである、請求項１に定義される式Ｉのキナゾリン化合物の製造の方法であって：
    式Ｖ：
    Figure 0005032851
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｍ、及びｐは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物又はその反応性化合物の、式ＶＩ：
    ＮＨＲ５Ｒ５ａ ＶＩ
    ［式中、Ｒ５とＲ５ａは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］のアミン又はその塩とのカップリング；
    そしてその後、必要ならば：
    （ｉ）式Ｉのキナゾリン化合物を式Ｉの別のキナゾリン化合物へ変換すること；
    （ｉｉ）存在する保護基を慣用の手段により外すこと；
    （ｉｉｉ）式Ｉのキナゾリン化合物の医薬的に許容される塩を生成すること
    を含む、前記方法。
  19. 請求項１に定義される式Ｉのキナゾリン化合物の製造の方法であって：
    ＮＨ基を含有する式Ｉのキナゾリン化合物の、適切なアルデヒド又はケトンでの還元アミノ化；
    そしてその後、必要ならば：
    （ｉ）式Ｉのキナゾリン化合物を式Ｉの別のキナゾリン化合物へ変換すること；
    （ｉｉ）存在する保護基を慣用の手段により外すこと；
    （ｉｉｉ）式Ｉのキナゾリン化合物の医薬的に許容される塩を生成すること
    を含む、前記方法。
  20. Ｒ １ がキナゾリン環へ酸素原子により連結している、請求項１に定義される式Ｉのキナゾリン化合物の製造の方法であって：
    式ＶＩＩ：
    Figure 0005032851
    ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｍ、及びｐは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物を、式：Ｒ１’ＯＨ（式中、Ｒ１’Ｏは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１においてＲ１について定義される酸素連結基の１つである）の化合物とカップリングさせること；
    そしてその後、必要ならば：
    （ｉ）式Ｉのキナゾリン化合物を式Ｉの別のキナゾリン化合物へ変換すること；
    （ｉｉ）存在する保護基を慣用の手段により外すこと；
    （ｉｉｉ）式Ｉのキナゾリン化合物の医薬的に許容される塩を生成すること
    を含む、前記方法。
  21. 請求項１に定義される式Ｉのキナゾリン化合物の製造の方法であって：
    式ＶＩＩ：
    Figure 0005032851
    の化合物の、式：Ｒ１’Ｌ３（式中、Ｒ１’Ｏは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１においてＲ１について定義される酸素連結基の１つであり、Ｌ３は、好適な置換可能基である）の化合物との反応；
    そしてその後、必要ならば：
    （ｉ）式Ｉのキナゾリン化合物を式Ｉの別のキナゾリン化合物へ変換すること；
    （ｉｉ）存在する保護基を慣用の手段により外すこと；
    （ｉｉｉ）式Ｉのキナゾリン化合物の医薬的に許容される塩を生成すること
    を含む、前記方法。
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