KR20070023630A - 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 Download PDF

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KR20070023630A
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로렝 프랑스와 앙드레 에네껭
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Abstract

단독으로 나타나거나, 또는 부분적으로 인간과 같은 온혈동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 단독으로 또는 부분적으로 나타나는 항-증식 효과의 발생에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체에 관한 것으로, 여기서 치환체는 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식
Figure 112006026117625-PCT00064
퀴나졸린 유도체, 티로신 키나제, 항-증식 효과

Description

티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 {QUINAZOLINE DERIVATIVES AS TYROSINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 항-종양 활성을 보유하기 때문에 인간 또는 동물의 치료 방법에 유용한 특정한 신규 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 치료 방법, 예를 들어, 인간과 같은 온혈 동물에서 고형 종양 질환을 예방하거나 치료하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
건선 및 암과 같은 세포 증식의 비정상적 조절로부터 발생하는 질환의 현재 치료 요법 중 많은 요법이 DNA 합성 및 세포 증식을 억제하는 화합물을 사용한다. 최근까지, 이러한 치료에 사용되는 화합물은 일반적으로 세포에 대해 독성을 띠지만, 종양 세포와 같이 급속히 분열되는 세포에 대한 상기 화합물의 상승된 효과는 이로울 수 있다. 이들 세포독성 항-종양제에 대한 대안, 예를 들면, 세포 신호전달 경로의 선택적 억제제가 현재 개발중이다. 이러한 유형의 억제제는 종양 세포에 대한 작용의 상승된 선택성을 나타낼 잠재력을 가질 것이고, 따라서 치료가 원치 않은 부작용을 나타낼 가능성을 감소시킬 것이다.
진핵세포는 한 유기체 내에서의 세포 사이의 정보교환을 가능하게 하는 많은 다양한 세포외 신호에 연속적으로 반응하고 있다. 이들 신호는 증식, 분화, 아폽토시스 및 운동성을 비롯한 세포 내의 매우 다양한 물리적 반응을 조절한다. 세포외 신호는 성장 인자뿐 아니라 측분비 및 내분비 인자를 비롯한 다양한 가용성 인자의 형태를 취한다. 이들 리간드들은 특정한 막횡단 수용체에의 결합을 통해 세포외 신호를 세포내 신호전달 경로에 통합시킴으로써 상기 신호를 원형질막 내로 도입시키고 개별 세포가 그의 세포외 신호에 반응하게 한다. 이들 신호 도입 과정들 중 많은 과정이 이들 다양한 세포 반응의 촉진에 관여하는 단백질의 가역적 인산화 과정을 이용한다. 표적 단백질의 인산화 상태는 포유동물 게놈에 의해 코딩되는 모든 단백질의 약 3분의 1의 조절을 담당하는 특정한 키나제 및 포스파타제에 의해 조절된다. 인산화가 신호 도입 과정에서 이처럼 중요한 조절 기작이기 때문에, 이들 세포내 경로에서의 변경이 비정상적 세포 생장 및 분화를 초래하고, 결국 세포 변형을 촉진한다는 것은 놀라운 것이 아니다 [문헌 (Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465)에서 검토되어 있음).
이들 티로신 키나제들 중 상당수가 기본 활성 형태로 돌연변이화되고(되거나), 이들이 과발현되는 경우에는 다양한 인간 세포의 변형을 초래한다는 것이 널리 밝혀져 있다. 이들 돌연변이화되고 과발현된 형태의 키나제는 상당한 비율의 인간 종양들에서 존재한다 [문헌 (Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248)에서 검토되어 있음). 티로신 키나제가 다양한 조직의 증식 및 분화에서 기초적인 역할을 하기 때문에, 신규 항암 요법의 개발에 있어서 이들 효소에 많은 관심이 집중되어 있다. 이러한 효소 부류는 두 가지 군, 즉 수용체 티로신 키나제와 비-수용체 티로신 키나제, 예를 들어, EGF 수용체와 SRC 부류로 나뉜다. 인간 게놈 프로젝트를 비롯한 상당수의 연구 결과로부터, 약 90개의 티로신 키나제가 인간 게놈에서 확인되었고, 이들 중 58개가 수용체 유형이고 32개가 비-수용체 유형이다. 이들은 20개의 수용체 티로신 키나제와 10개의 비-수용체 티로신 키나제 하위-부류로 구분될 수 있다 (Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).
수용체 티로신 키나제는 세포 복제를 개시하는 분열촉진 신호의 전달에서 특히 중요하다. 세포의 원형질막에 걸쳐있는 이들 큰 당단백질은 그의 특이적 리간드 (예를 들면, EGF 수용체에 대한 상피 성장 인자 (EGF))에 대한 세포외 결합 도메인을 보유한다. 리간드의 결합은 수용체의 세포내 부위에 의해 코딩되는 수용체의 키나제 효소 활성을 활성화시킨다. 이 활성은 세포의 원형질막을 통해 증식 신호를 도입시키는, 표적 단백질에서의 핵심 티로신 아미노산을 인산화한다.
EGFR, erbB2, erbB3 및 erbB4를 포함하는, 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류는 종종 종양 세포의 증식 및 생존을 유도하는 데 관여하는 것으로 알려져 있다 [문헌 (Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159)에서 검토되어 있음). 이것이 달성될 수 있는 한 기작은 일반적으로 유전자 증폭의 결과인, 단백질 수준에서의 상기 수용체의 과발현이다. 이것은 유방암 (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 and reviewed in Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), 선암종을 비롯한 비-소세포 폐암 (NSCLCs) (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850) 및 기타 폐암 (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), 방광암 (Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254), 식도암 (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), 위장암, 예컨대, 결장암, 직장암 또는 위암 (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), 전립선암 (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), 백혈병 (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), 난소암 (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), 두경부암 (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) 또는 췌장암 (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188)과 같은 많은 흔한 인간 암에서 관찰되어 왔다 [문헌 (Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25)에서 검토되어 있음). 보다 많은 인간 종양 조직을 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류의 발현에 대해 시험한다면, 이들의 광범위한 분포 및 중요성이 장래에 더 상승될 것으로 예측된다.
1종 이상의 이들 수용체 (특히, erbB2)의 오조절 (mis-regulation)의 결과로서, 많은 종양이 임상적으로 보다 더 악화되게 되고, 따라서 환자에 대한 보다 불 충분한 예후와 상관관계를 가지는 것으로 널리 인식되어 있다 (Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673). 이들 임상적인 발견과 함께, 풍부한 임상전 정보는 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류가 세포 변형에 관여한다는 것을 암시한다. 이는 많은 종양 세포주가 1종 이상의 erbB 수용체를 과발현하고 EGFR 또는 erbB2가 비-종양 세포 내로 형질감염된 경우, 이들 세포를 변형시킬 능력을 가진다는 관찰결과를 포함한다. 이 종양형성력은 erbB2를 과발현하는 형질전환 마우스의 유선에서 종양이 자연발생된다는 것으로서 더욱 입증된 바 있다. 이것 이외에, 다수의 임상전 연구는 항-증식 효과가 소분자 억제제, 우성 음성조절제 또는 억제 항체에 의한 1종 이상의 erbB 활성의 녹아웃에 의해 유도될 수 있음을 입증한다 (reviewed in Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550). 따라서, 이들 수용체 티로신 키나제들의 억제제는 포유동물 암세포의 증식의 선택적 억제제로서 가치가 있어야 한다 (Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217 F248; Al Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). 이 임상전 데이타 이외에, EGFR 및 erbB2 (각각 c-225 및 트라스투주마브 (trastuzumab))에 대한 억제 항체를 사용한 발견은 선택된 고형 종양의 치료에 있어서 임상적으로 이로운 것임을 입증한 바 있다 [문헌 (Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565)에서 검토되어 있음).
ErbB 타입 수용체 티로신 키나제의 구성원의 증폭 및/또는 활성이 검출된 바 있고 이로써 다수의 비-악성 증식 질환, 예를 들면, 건선 (Ben Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), 양성 전립선 비대증 (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), 죽상경화증 및 재협착증 (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549)에서 일정한 역할을 하는 것으로 짐작되어 왔다. 그러므로, erbB 타입 수용체 티로신 키나제의 억제제는 과도한 세포 증식을 특징으로 하는 이들 질환 및 다른 비-악성 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
국제 특허 출원 WO 96/09294, WO 96/15118, WO 96/16960, WO 96/30347, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/03069, WO 97/13771, WO 97/30034, WO 97/30035, WO 97/38983, WO 98/02437, WO 98/02434, WO 98/02438, WO 98/13354, WO 99/35132, WO 99/35146, WO 01/21596, WO 01/21594, WO 01/55141 및 WO 02/18372에는 4번 위치에 아닐리노 치환체를 보유하는 일부 퀴나졸린 유도체가 수용체 티로신 키나제 억제 활성을 가지는 것으로 개시되어 있다.
국제 특허 출원 WO 01/94341은 5-치환체를 가지는 일부 퀴나졸린 유도체가 c-Src, c-Yes 및 c-Fyn과 같은 비-수용체 티로신 키나제의 Src 부류의 억제제라고 개시하고 있다.
국제 특허 출원 WO03/040108 및 WO03/040109은 5-치환체를 보유하는 일부 퀴나졸린 유도체가 티로신 키나제 억제제의 erbB 부류, 특히 EGFR 및 erb-B2 수용체 티로신 키나제의 억제제라고 개시하고 있다.
국제 특허 출원 WO2004/006846은 4-, 6- 및 7- 위치에 치환체를 수반하는 일 부 퀴나졸린 유도체가 에프린 및 EGFR 수용체 키나제 활성을 조정한다고 개시하고 있다. 이러한 화합물의 구체적 예는 7-[(시클로프로필메틸)옥시]-N-(3,4-디클로로페닐)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민이다.
본 발명자들은 6-번 위치에서 특정 알카노일기 또는 술포닐기를 보유하는 치환체로 치환된 일부 퀴나졸린 유도체 [보다 구체적으로는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 보유하는 4, 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴기 (이 헤테로시클릴기는 특정 알카노일기 또는 술포닐기에 의해 질소 헤테로원자 상에서 치환되어 있음)를 포함하는 치환체로 6-번 위치에서 치환되어 있음]가 놀랍게도 강력한 항-종양 활성을 가진다는 것을 발견하였다. 본 발명에 개시된 화합물이 단일 생물학적 과정에 대한 영향을 통해서만 약물학적 활성을 가지는 것임을 의미하고자 하는 것은 아니지만, 상기 화합물이 종양 세포의 증식을 유도하는 신호 도입 단계에서 관여하는 수용체 티로신 키나제 중 1종 이상의 erbB 부류의 억제에 의한 항-종양 효과를 제공한다고 믿어진다. 특히, 본 발명의 화합물은 EGFR 및/또는 erbB2 (특히, erbB2) 수용체 티로신 키나제의 억제에 의한 항-종양 효과를 제공한다고 생각된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들어, EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 erbB 수용체 티로신 키나제 부류에 대한 강력한 억제 활성을 보유하는 반면, 다른 키나제에 대해서는 보다 덜 강력한 억제 활성을 보유한다. 게다가, 일반적으로 본 발명의 화합물은 EGFR 티로신 키나제보다 erbB2에 대해 실질적으로 보다 우수한 효능을 보유하므로, erbB2에 의해 유도 된 종양에 대한 효과적인 치료를 잠재적으로 제공한다. 따라서, EGFR (또는 다른) 티로신 키나제에 대한 유의한 효과를 가지지 않으면서 erbB2 티로신 키나제를 억제하기에 충분한 투여량으로 본 발명에 따른 화합물을 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물에 의해 제공되는 선택적 억제는 다른 티로신 키나제의 억제와 관련될 수 있는 바람직하지 않은 부작용을 감소시키면서 erbB2 티로신 키나제에 의해 매개되는 증상에 대한 치료를 제공할 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 높은 생체이용성 및/또는 높은 무-혈장 농도라는 유리한 DMPK 성질을 나타낸다.
본 발명의 제1 측면에 따라, 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112006026117625-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
여기서, R1 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R3), CO, CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3) 및 N(R3)SO2로부터 선택되는 기가 사슬 내로 삽입됨으로써 분리되고, 여기서 R3는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
R1 치환체 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
Y는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
X2는 직접 결합이거나, O, S, OC(R4)2, SC(R4)2, SO, SO2, N(R4), CO 및 N(R4)C(R4)2로부터 선택되고, 여기서 각 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 (1-6C)알킬로부터 선택되고, Q2는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Q2는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노, 및 화학식 -X4-R5의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X4는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R6)로부터 선택되고, 여기서 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알 킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 술파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이고,
여기서, -X2-Q2 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
X1은 직접 결합 또는 C(R7)2이고, 여기서 각 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
고리 Q1은 1개의 질소 헤테로원자와, 경우에 따라 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴기이고, 상기 고리는 고리 탄소에 의해 기 X1에 결합되어 있고;
M은 CO 및 SO2로부터 선택되고;
X3는 화학식 -(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-의 기이고,
여기서, m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
각각의 R8, R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고,
Q3는 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌으로부터 선택되고;
Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노, 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
여기서, X5는 직접 결합이거나, O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴이고,
단, m, p 및 q가 모두 O인 경우, Z는 헤테로시클릴이고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R13), CO, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 삽입됨으로써 분리되고, 여기서, R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, 임의의 Z, X1 또는 X3 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
Q1으로 나타내거나 또는 Z 치환체 내에 있는 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일 하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X6은 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
Q1으로 나타내거나 Z 치환체 내에 있는 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 보유한다.
본 발명의 제2 측면에 따라, 상기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데, 상기 식 중, R1은 수소, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되고,
R1 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R3), CO, CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3) 및 N(R3)SO2로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 삽입됨으로써 분리되고, 여기서 R3는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
R1 치환체 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
여기서, Y, a, R2, X2, Q2, X1, 고리 Q1, M, X3 및 Z는 각각 상기 정의된 바와 같다.
특히, 상기 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체에서, X2가 CO 또는 SO인 경우에는 M은 CO가 아니다.
본 명세서에서, 일반 용어 "알킬"에는 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸과 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬기, 및 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 (3-7C)시클로알킬기를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별 알킬기에 대한 언급은 직쇄형만을 특정하는 것이고, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬기에 대한 언급은 분지쇄형만을 특정하는 것이고, "시클로펜틸"과 같은 개별 시클로알킬기에 대한 언급은 5원의 고리만을 특정하는 것이다. 유사한 약정이 다른 일반 용어에 적용되는데, 예를 들면 (1-6C)알콕시는 메톡시, 에톡시, 시클로프로필옥시 및 시클로펜틸옥시를 포함하고, (1-6C)알킬아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, 시클로부틸아미노 및 시클로헥실아미노를 포함하고, 디-[(1-6C알킬]아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-시클로부틸-N-메틸아미노 및 N-시클로헥실-N-에틸아미노를 포함한다.
상기 정의된 화학식 I의 화합물의 일부가 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 그의 정의 내에 상기 활성을 보유하는 임의의 상기 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 키랄 화합물의 명칭에서 (R) 및 (S)는 거울상이성질체를 표시하는 반면, (R,S)는 임의의 스칼레미체 또는 라세미체 혼합물을 표시하는 것으로 이해해야 한다. 명칭에 (R,S), (R) 또는 (S)가 없는 경우, 그 명칭은 임의의 스칼레미체 또는 라세미체 혼합물을 말하고, 여기서 스칼레미체 혼합물은 임의의 상대적 비율로 R 및 S 거울상이성질체를 함유하며, 라세미체 혼합물은 50:50의 비율로 R 및 S 거울상이성질체를 함유한다. 광학 활성 형태의 합성은 당분야에 잘 공지된 표준 유기화학 기술, 예를 들면, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미체 형태의 분해를 이용하여 수행할 수 있다. 유사하게, 상기 활성은 이하 언급된 표준 실험 기술을 이용하여 평가할 수 있다.
위에서 언급된 일반 라디칼에 적합한 부류는 아래에 기재된 것들을 포함한다.
'Q' 기가 아릴인 경우 'Q' 기들 중 어느 하나 (예를 들어, Q2)에 적합한 부류, 또는 'Q' 기 내의 아릴기에 적합한 부류는 예를 들면, 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다.
'Q' 기가 (3-7C)시클로알킬인 경우 'Q' 기들 중 임의의 어느 하나 (예컨대, Q4)에 적합한 부류, 또는 'Q' 기 또는 R1 기 내의 (3-7C)시클로알킬기에 적합한 부류는 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 비시클로[2.2.1]헵틸이고, 'Q' 기가 (3-7C)시클로알케닐인 경우 'Q' 기들 중 어느 하나 (예컨대, Q1)에 적합한 부류, 또는 'Q' 기 내의 (3-7C)시클로알케닐기에 적합한 부류는 예를 들면, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐이다. Q3에 대해 본 명세서에서 사용된 (3-7C)시클로알킬렌에 대한 언급은 2가 (3-7C)시클로알칸 결합기를 말하고, 이 결합기는 (3-7C)시클로알킬렌 고리 내의 상이한 탄소 원자들을 통해 결합되거나, (3-7C)시클로알킬렌 고리 내의 단일 탄소 원자를 통해 결합될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, "시클로프로필렌" 기에 대한 언급은 하기 화학식의 시클로프로프-1,2-일렌기 및 시클로프로필리덴기를 포함한다.
Figure 112006026117625-PCT00002
여기서, *은 2가 시클로프로필리덴기로부터의 결합을 나타낸다.
그러나, 개별 (3-7C)시클로알킬렌기, 예컨대, 시클로프로필리덴에 대한 언급 은 그 기만을 특정한 것이다. 유사한 약정이 Q3로 나타내는 (3-7C)시클로알케닐렌기에 적용된다.
(3-7C)시클로알킬-옥시기에 대한 언급은 예를 들어, 시클로프로필-옥시, 시클로부틸-옥시, 시클로펜틸-옥시, 시클로헥실-옥시, 시클로헵틸-옥시 또는 비시클로[2.2.1]헵틸-옥시를 포함한다. (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시기에 대한 언급은 예를 들어, 시클로프로필-(1-6C)알콕시, 시클로부틸-(1-6C)알콕시, 시클로펜틸-(1-6C)알콕시, 시클로헥실-(1-6C)알콕시, 시클로헵틸-(1-6C)알콕시 또는 비시클로[2.2.1]헵틸-(1-6C)알콕시를 포함하고, 여기서 (1-6C)알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시일 수 있다. (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시기의 구체적 부류는 예를 들어, 시클로프로필메톡시 및 시클로프로필에톡시를 포함한다.
'Q' 기가 헤테로아릴인 경우 'Q' 기들 중 어느 하나 (예컨대, Q2)에 적합한 부류, 또는 'Q' 기 내의 헤테로아릴기에 적합한 부류는 예를 들어, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 고리 헤테로원자를 가진 5원 또는 6원의 방향족 단일시클릭 고리, 또는 9 또는 10원의 비시클릭 고리, 예컨대, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자 닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 또는 나프티리디닐이다.
'Q' 기가 헤테로시클릴기인 경우 'Q' 기들 중 어느 하나 (예컨대, Q1 또는 Q4)에 적합한 부류, 또는 'Q' 기 내의 헤테로시클릴기에 적합한 부류는 예를 들어, 포화된 (즉, 최대 포화도를 가진 고리계) 또는 부분 포화된 (즉, 완전한 불포화도를 가진 것은 아니지만 일정한 불포화도를 보유하는 고리계) 3원 내지 10원의 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 고리이고, 이 고리는 달리 명시하지 않는 한 탄소 또는 질소에 결합될 수 있는, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 가지며, 상기 부류의 예로는 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 데카히드로이소퀴놀리닐 또는 데카히드로퀴놀리닐, 특히 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 1,4-옥사제파닐, 티아모르폴리닐 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아지닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐, 보다 구체적으로 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티엔-3-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴리노, 모르폴린-2-일, 피페리디노, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일 또는 피페라진-1-일이 있다. 헤테로시클릴기 내의 질소 또는 황 원자를 산화시켜 상응하는 N 또는 S 산화물, 예를 들면, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 1-옥소테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐 또는 1-옥소테트라히드로티오피라닐을 얻을 수 있다. 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 보유하는 이러한 기에 적합한 부류는 예를 들어, 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다.
'Q' 기가 질소 함유 헤테로시클릴기인 경우 'Q' 기들 중 어느 하나 (예컨대, Q1)에 적합한 부류는 예를 들어, 포화된 또는 부분 포화된 3원 내지 10원의 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 고리이고, 이 고리는 달리 명시하지 않는 한 탄소 또는 질소에 결합될 수 있는, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 헤테로원자 (단, 적어도 한 개의 헤테로원자는 질소임)를 가진다. 적합한 부류는 예를 들어, 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 상기 헤테로시클릴기, 예를 들면, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 (모르폴리노를 포함함), 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐 (피페리디노를 포함함), 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 데카히드로이소퀴놀리닐 또는 데카히드로퀴놀리닐을 포함한다.
Q1의 구체적 부류는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 탄소 결합된 4, 5, 6, 또는 7원의 모노시클릭 헤테로시클릴기이고, 이 헤테로시클릴기는 완전 포화 또는 부분 포화될 수 있다. 보다 구체적으로, Q1은 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 탄소 결합된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴기이고, 이 헤테로시클릴기는 부분 포화, 바람직하게는 완전 포화될 수 있다. 보다 더 구체적으로, Q1은 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 탄소 결합 및 완전 포화된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴기이다. Q1으로 나타내는 이러한 기의 적합한 부류에는 위에 나열된 적절한 헤테로시클릴기, 보다 구체적으로 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 (이들 모두 고리 탄소에 의해 X1에 결합됨), 보다 구체적으로 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페라진-2-일, 모르폴린-2-일 또는 모르폴린-3-일, 보다 더 구체적으로 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페라진-2-일, 모르폴린-2-일 또는 모르폴린-3-일이 포함된다.
어떠한 의문도 피하기 위해, 기 ZX3M이 부착되는 Q1 중의 질소 원자는 4차화 되지 않고, 다시 말해 기 ZX3M이 헤테로시클릴기 중의 NH 기의 치환을 통해 Q1 중의 질소 원자에 부착되는데, 예를 들면, Q1이 피롤리딘-2-일인 경우 ZX3M 기는 1번 위치에서 피롤리딘-2-일 고리에 부착되어 있다.
'Q' 기가 헤테로시클릴-(1-6C)알킬인 경우, 'Q' 기에 적합한 부류는 예를 들어, 헤테로시클릴메틸, 2-헤테로시클릴에틸 및 3-헤테로시클릴프로필이다. 본 발명은 예를 들어, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬기보다 오히려 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬 또는 (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬이 존재하는 경우 'Q' 기에 대한 상응하는 적합한 부류를 포함한다.
'R' 기 (R1 내지 R15) 중 임의의 기, Y, 또는 Q1, Q2, X3 또는 Z 기 내의 다양한 기에 적합한 부류에는 다음과 같은 것들이 포함된다:
할로게노의 경우: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(1-6C)알킬의 경우: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸;
(2-8C)알케닐의 경우: 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐;
(2-8C)알키닐의 경우: 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐;
(1-6C)알콕시의 경우: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시;
(2-6C)알케닐옥시의 경우: 비닐옥시 밀 알릴옥시;
(2-6C)알키닐옥시의 경우: 에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시;
(1-6C)알킬티오의 경우: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
(1-6C)알킬술피닐의 경우: 메틸술피닐 및 에틸술피닐;
(1-6C)알킬술포닐의 경우: 메틸술포닐 및 에틸술포닐;
(1-6C)알킬아미노의 경우: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노;
디-[(1-6C)알킬]아미노의 경우: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노;
(1-6C)알콕시카르보닐의 경우: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐;
N-(1-6C)알킬카르바모일의 경우: N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일의 경우: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
(2-6C)알카노일의 경우: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴;
(2-6C)알카노일옥시의 경우: 아세톡시 및 프로피오닐옥시;
(2-6C)알카노일아미노의 경우: 아세트아미도 및 프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노의 경우: N-메틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미드;
N-(1-6C)알킬술파모일의 경우: N-메틸술파모일 및 N-에틸술파모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일의 경우: N,N-술프디메틸술파모일;
(1-6C)술프알칸술포닐아미노의 경우: 술프메탄술포닐아미노 및 술프에탄술포닐아미노;
N-(1-6C)알킬-(1-6C)술프알칸술포닐아미노의 경우: N-술프메틸메탄술포닐아미노 및 N-술프메틸에탄술포닐아미노;
(3-6C)알케노일아미노의 경우: 아크릴아미도, 메타크릴아미도 및 크로톤아미도;
N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노: N-메틸아크릴아미도 및 N-메틸크로톤아미도;
(3-6C)알키노일아미노의 경우: 프로피올아미도;
N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노의 경우: N-메틸프로피올아미도;
아미노-(1-6C)알킬의 경우: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸 및 3-아미노프로필;
(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬의 경우: 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬의 경우: 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필;
할로게노-(1-6C)알킬의 경우: 클로로메틸, 2-클로로에틸, 1-클로로에틸 및 3-클로로프로필;
히드록시-(1-6C)알킬의 경우: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬의 경우: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필;
시아노-(1-6C)알킬의 경우: 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필;
(1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬의 경우: 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 1-메틸티오에틸 및 3-메틸티오프로필;
(1-6C)알킬술피닐-(1-6C)알킬의 경우: 술프메틸술피닐메틸, 에틸술피닐메틸, 2-메틸술피닐에틸, 1-메틸술피닐에틸 및 3-메틸술피닐프로필;
(1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬의 경우: 술프메틸술포닐메틸, 에틸술포닐메틸, 2-메틸술포닐에틸, 1-메틸술포닐에틸 및 3-메틸술포닐프로필;
(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬의 경우: 아세트아미도메틸, 프로피온아미도메틸 및 2-아세트아미도에틸;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬의 경우: N-메틸아세트아미도메틸, 2-(N-메틸아세트아미도)에틸 및 2-(N-메틸프로피온아미도)에틸;
(1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬의 경우: 메톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸, tert-부톡시카르보닐아미노메틸 및 2-메톡시카르보닐아미노에틸;
(2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬의 경우: 아세톡시메틸, 2-아세톡시에틸 및 2-프로피오닐옥시에틸;
카르바모일-(1-6C)알킬의 경우: 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸 및 3-카르바모일프로필;
(2-6C)알카노일-(1-6C)알킬의 경우: 아세틸메틸 및 2-아세틸에틸;
N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬의 경우: N-메틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸, N-프로필카르바모일메틸, 1-(N-메틸카르바모일)에틸, 1-(N-에틸카르바모일)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-(N-에틸카르바모일)에틸 및 3-(N-메틸카르바모일)프로필;
N,N-디[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬의 경우: N,N-디메틸카르바모일메틸, N,N-디에틸카르바모일메틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필;
술파모일(1-6C)알킬의 경우: 술파모일메틸, 1-술파모일에틸, 2-술파모일에틸 및 3-술파모일프로필;
N-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬의 경우: N-메틸술파모일메틸, N-에틸술파모일메틸, N-프로필술파모일메틸, 1-(N-메틸술파모일)에틸, 2-(N-메틸술파모일)에틸 및 3-(N-메틸술파모일)프로필; 및
N,N-디(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬의 경우: N,N-디메틸술파모일메틸, N,N-디에틸술파모일메틸, N-메틸-N-에틸술파모일메틸, 1-(N,N-디메틸술파모일)에틸, 1-(N,N-디에틸술파모일)에틸, 2-(N,N-디메틸술파모일)에틸, 2-(N,N-디에틸술파모일)에틸 및 3-(N,N-디메틸술파모일)프로필.
상기 정의된 바와 같이, 화학식 -X2-Q2의 기에서 X2가 예를 들어, OC(R4)2 결합기인 경우, 화학식 I에서 페닐 고리에 부착되는 것은 OC(R4)2 결합기의 탄소 원자 가 아니라 산소 원자이고, 탄소 원자는 Q2 기에 부착된다. 유사하게, X2가 N(R4)C(R4)2 결합기인 경우, N(R4)C(R4)2 기의 질소 원자는 화학식 I에서 페닐 고리에 부착되어 있고 탄소 원자는 Q2 기에 부착된다. 유사한 약정이 본원에서 사용된 다른 결합기에 적용되는데, 예를 들어, Z가 화학식 Q4-X5-의 기인 경우, X5는 SO2N(R10)이고, SO2 기는 Q4에 부착되고, 질소 원자는 화학식 I에서 X3에 부착된다. 유사하게, X3가 Q3-(CR8R9)m인 경우, Q3는 화학식 I에서 기 Z에 부착되고, (CR8R9)m 기는 화학식 I에서 M 기에 부착된다.
기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자에 대한 본 명세서에서의 언급은 경우에 따라 O와 같은 기가 사슬 내로 삽입됨으로써 분리될 수 있고, C≡C는 특정 기가 알킬렌 사슬 중의 두 개의 탄소 원자 사이에 삽입되는 것을 말하는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, Z가 2-피롤리딘-1-일에톡시기인 경우, 에틸렌 사슬 내로의 C≡C 기의 삽입은 4-피롤리딘-1-일부트-2-이닐옥시기를 생성시킨다.
경우에 따라 각각의 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체를 보유하는 CH2 또는 CH3 기에 대해 언급하는 경우, 1 또는 2개의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체가 상기 각 CH2 기에 존재하는 것이 적합하고, 1, 2 또는 3개의 상기 치환체가 상기 각 CH3 기에 존재하는 것이 적합하다.
경우에 따라 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 상기 정의된 치환체를 보유하는 임의의 CH2 또는 CH3 기에 대해 언급하는 경우, 이렇게 형성된 적합한 치환체에는 예를 들어, 2-히드록시-3-피페리디노프로폭시 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시와 같은 히드록시-치환 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시기, 2-히드록시-3-피페리디노프로필아미노 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로필아미노와 같은 히드록시-치환 헤테로시클릴-(1-6C)알킬아미노기, 히드록시아세틸, 2-히드록시프로피오닐 및 2-히드록시부티릴과 같은 히드록시-치환 (2-6)알카노일기가 포함된다.
화학식 I의 일부 화합물은 예를 들어, 수화된 형태와 같은 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 erbB 수용체 티로신 키나제에 대한 억제 효과를 나타내는 모든 용매화된 형태를 포괄하는 것으로 이해해야 한다.
또한, 화학식 I의 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있고, 본 발명은 erbB 수용체 티로신 키나제에 대한 억제 효과를 나타내는 모든 이러한 형태를 포괄하는 것으로 이해해야 한다.
또한, 본 발명은 erbB 수용체 티로신 키나제에 대한 억제 효과를 나타내는 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태에 관한 것임을 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 산부가염, 예컨대, 염산, 브롬산, 황산, 트리플루오로아세트산, 구연 산 또는 말레인산과 같은 무기산 또는 유기산과의 산부가염이거나; 또는 예를 들어, 충분히 산성인 화학식 I의 화합물의 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 또는 암모늄 염과 같은 알칼리 또는 알칼리성 토금속염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기염기와의 염이다.
본 발명의 구체적인 신규 화합물은 예를 들어, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는데, 여기서 달리 명시하지 않는 한, R1, R2, Q1, Q2, X1, X2, X3, Y, M, a 및 Z 각각은 상기 정의된 의미들 중 임의의 의미 또는 이하 단락 (a) 내지 (wwwwwwww)에 정의된 의미 중 어느 하나를 가진다:
(a) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 (특히, 수소, 히드록시 및 (1-6C)알콕시)로부터 선택되고,
여기서, R1 치환체 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, N-(1-6C)알킬술파모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1- 6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
(b) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 (특히, 수소, 히드록시 및 (1-6C)알콕시)로부터 선택되고,
여기서, R1 치환체 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
(c) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 (특히, 수소, 히드록시 및 (1-6C)알콕시)로부터 선택되고,
여기서, R1 치환체 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환체, 또는 히드록시, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
(d) R1은 수소, (1-6C)알콕시, 시클로프로필-(1-4C)알콕시, 시클로부틸-(1-4C)알콕시, 시클로펜틸-(1-4C)알콕시 및 시클로헥실-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
여기서, R1 치환체 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환체, 또는 히드록시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
(e) R1은 수소, 히드록실 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되고,
여기서, R1 치환체 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환체, 또는 히드록시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
(f) R1은 수소, (1-6C)알콕시, 시클로프로필메톡시 및 2-시클로프로필에톡시로부터 선택되고,
여기서, R1 치환체 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환체, 또는 히드록시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
(g) R1은 수소, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시로부터 선택되고;
(h) R1은 수소 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되고;
(i) R1은 수소이고;
(j) R1은 메톡시이고;
(k) Y는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
(l) Y는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
(m) Y는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
(n) Y는 수소, 할로게노, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
(o) Y는 수소, 할로게노 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되고;
(p) Y는 수소 및 할로게노로부터 선택되고;
(q) Y는 할로게노이고;
(r) Y는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 에티닐로부터 선택되고;
(s) Y는 수소, 플루오로, 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;
(t) Y는 수소, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
(u) Y는 수소, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택되고;
(v) Y는 수소, 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;
(w) Y는 수소 및 클로로로부터 선택되고;
(x) Y는 수소이고;
(y) Y는 클로로이고;
(z) Y는 플루오로이고;
(aa) Y는 메톡시이고;
(bb) Y는 에티닐이고;
(cc) Y는 메틸이고;
(dd) a는 0, 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R2는 할로게노로부터 선택되고;
(ee) a는 0 또는 1이고 R2는 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
(ff) a는 0이고;
(gg) a는 0이고 Y는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 에티닐로부터 선택되고;
(hh) a는 O이고 Y는 할로게노, 특히 클로로이고;
(ii) X2는 O, S 및 OC(R4)2로부터 선택되고, 각 R4는 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
(jj) X2는 O, S 및 OCH2로부터 선택되고;
(kk) X2는 O이고;
(ll) X2는 S이고;
(mm) X2는 OCH2이고;
(nn) X2는 OCH2이고 Y는 할로게노, 특히 클로로이고;
(oo) X2는 OCH2이고, X는 클로로이고 a는 0이고;
(pp) X2는 OCH2이고 Y는 수소, 할로게노, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
(qq) X2는 OCH2이고 Y는 수소, 클로로, 메톡시 및 에티닐로부터 선택되고;
(rr) X2는 OCH2이고, Y는 수소, 할로게노, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고 a는 0이고;
(ss) X2는 OCH2이고, Y는 수소, 클로로, 메톡시 및 에티닐로부터 선택되고 a는 0이고;
(tt) X2는 S이고 Y는 수소 및 할로게노 (특히, 클로로 또는 플루오로)로부터 선택되고;
(uu) X2는 S이고, Y는 수소 및 할로게노 (특히, 클로로 또는 플루오로)로부 터 선택되고 a는 0이고;
(vv) X2는 O이고 Y는 (1-4C)알킬 (특히, (1-2C)알킬, 예컨대, 메틸)이고;
(ww) X2는 O이고 Y는 (1-4C)알킬 (특히, (1-2C)알킬, 예컨대, 메틸)이고 a는 0이고;
(xx) Q2는 페닐 및 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 이 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
여기서, Q2는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노 및 화학식 -X4-R5의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고,
X4는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R6)로부터 선택되고, 여기서 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 술파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이고,
여기서, Q2 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3개의) 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
(yy) Q2는 페닐 및 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 이 고리는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 (특히 1개)의 추가 헤테로원자를 보유하고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고;
(zz) Q2는 페닐이고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(aaa) Q2는 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 보유하고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(bbb) Q2는 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 추가 질소 헤테로원자를 보유하고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(ccc) Q2는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(ddd) Q2는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 1H-이미다졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고;
(eee) Q2는 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(fff) Q2는 페닐, 피리딜 및 피라지닐로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(ggg) Q2는 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이 할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(hhh) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일 및 1,3-티아졸-2-일로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(iii) Q2는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(jjj) Q2는 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(kkk) Q2는 페닐, 2-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 할로게노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체 (특히 플루오로)를 보유하고;
(lll) Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하는 피라지닐 (특히, 2-피라지닐)이고;
(mmm) Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하는 이속사졸릴 (특히 이속사졸-3-일)이고;
(nnn) Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하는 피리딜 (특히 2-피리딜 또는 3-피리딜, 보다 구체적으로 2-피리딜)이고;
(ooo) Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하는 1,3-티아졸릴 (특히, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 또는 1,3-티아졸릴-5-일, 보다 구체적으로 1,3-티아졸-2-일)이고;
(ppp) Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하는 페닐이고;
(qqq) Q2는 경우에 따라 (xx)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하는 1H-이미다졸릴 (특히, 1H-이미다졸-2-일)이고;
(rrr) Q2는 페닐 및 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 이 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고,
여기서, Q2는 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일 및 (2-6C)알카노일옥시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(sss) Q2는 페닐 및 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 이 고리는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 (특히 1개)의 추가 헤테로원자를 포함하고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (rrr)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(ttt) Q2는 페닐이고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (rrr)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상 이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(uuu) Q2는 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 보유하고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (rrr)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(vvv) Q2는 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고,이 고리는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 1개의 추가 질소 헤테로원자를 보유하고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (rrr)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(www) Q2는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (rrr)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(xxx) Q2는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 1H-이미다졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (rrr)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상 이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(yyy) Q2는 페닐, 피리딜 및 피라지닐로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (rrr)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(zzz) Q2는 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (rrr)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(aaaa) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일 및 1,3-티아졸-2-일로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (rrr)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(bbbb) Q2는 페닐, 2-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 할로게노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체 (특히, 플루오로)를 보유하고;
(cccc) Q2는 경우에 따라 (rrr)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하는 피라지닐 (특히, 2-피라지닐)이고;
(dddd) Q2는 경우에 따라 (rrr)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하는 이속사졸릴 (특히, 이속사졸-3-일)이고;
(eeee) Q2는 경우에 따라 (rrr)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하는 피리딜 (특히, 2-피리딜 또는 3-피리딜, 보다 구체적으로 2-피리딜)이고;
(ffff) Q2는 경우에 따라 (rrr)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하는 1,3-티아졸릴 (특히, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 또는 1,3-티아졸-5-일, 보다 구체적으로 1,3-티아졸-2-일)이고;
(gggg) Q2는 경우에 따라 (rrr)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하는 페닐이고;
(hhhh) Q2는 경우에 따라 (rrr)에서 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하는 1H-이미다졸 릴 (특히, 1H-이미다졸-2-일)이고;
(iiii) Q2는 페닐 및 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 이 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고,
여기서, Q2는 경우에 따라 할로게노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(jjjj) Q2는 페닐 및 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 이 고리는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 (특히 1개)의 추가 헤테로원자를 포함하고,
여기서, Q2는 경우에 따라 상기 (iiii)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(kkkk) Q2는 페닐이고,
여기서, Q2는 경우에 따라 상기 (iiii)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(llll) Q2는 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택 되는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하고,
여기서, Q2는 경우에 따라 상기 (iiii)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(mmmm) Q2는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 1H-이미다졸릴로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 상기 (iiii)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(nnnn) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1H-이미다졸-2-일 및 1,3-티아졸-2-일로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 상기 (iiii)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(oooo) Q2는 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬술피닐, (1-4C)알킬술포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모 일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들어, 1 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고;
(pppp) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일 및 1H-이미다졸-2-일로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 상기 (oooo)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(qqqq) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 상기 (oooo)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(rrrr) Q2는 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 2-프로피닐, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 아세틸, 프로피오닐, 메틸아미노, 에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 아세톡시, 아세트아미도, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N-메틸-N-에틸아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(에틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸, 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸, 카르바모일메틸, N-메틸카르바모일메틸 및 N,N-디메틸카르바모일메틸로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고;
(ssss) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일 및 1H-이미다졸-2-일로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 상기 (rrrr)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(tttt) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 상기 (rrrr)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하고;
(uuuu) Q2는 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 상기 (rrrr)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체를 보유하고;
(vvvv) Q2는 페닐, 2-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체를 보유하고;
(wwww) Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 보유하는 페닐이고;
(xxxx) Q2는 할로게노 (특히, 플루오로 및 클로로, 보다 구체적으로 플루오로)로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하는 페닐이고;
(yyyy) Q2는 3-플루오로페닐이고;
(zzzz) Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 보유하는 피리딜이고;
(aaaaa) Q2는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 보유하는 2-피리딜이고;
(bbbbb) Q2는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 보유하는 3-피리딜이고;
(ccccc) Q2는 2-피리딜 및 6-메틸피리드-3-일로부터 선택되고;
(ddddd) Q2는 2-피리딜이고;
(eeeee) Q2는 6-메틸피리드-3-일이고;
(fffff) Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하는 2-피라지닐이고;
(ggggg) Q2는 2-피라지닐이고;
(hhhhh) Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하는 1,3-티아졸-2-일이고;
(iiiii) Q2는 1,3-티아졸-2-일이고;
(jjjjj) Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1- 4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하는 1-메틸-1H-이미다졸-2-일이고;
(kkkkk) Q2는 1H-이미다졸-2-일이고;
(lllll) Q2는 2-피리딜, 6-메틸-피리드-3-일, 3-플루오로페닐, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-일로부터 선택되고;
(mmmmm) Q2는 3-플루오로페닐, 2-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되고,
(nnnnn) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 및 1H-이미다졸-2-일로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체를 보유하고,
X2는 OCH2, O 및 S로부터 선택되고;
(ooooo) Q2는 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아 미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체를 보유하고,
X2는 OCH2이고;
(ppppp) Q2는 페닐, 2-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체를 보유하고,
X2는 OCH2이고;
a는 0이고;
(qqqqq) Q2는 1,3-티아졸-2-일 및 1H-이미다졸-2-일로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체를 보유하고,
X2는 S이고;
(rrrrr) Q2는 3-피리딜이고,
여기서, Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체를 보유하고,
X2는 O이고;
(sssss) Q2는 2-피리딜 및 3-피리딜 (특히, 2-피리딜)로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 (1-4C)알킬 치환체 (예를 들어, 메틸)을 보유하고,
X2는 O이고,
a는 O이고,
Y는 (1-4C)알킬 (예컨대, 메틸)이고;
(ttttt) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일 및 1H-이미다졸-2-일로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체를 보유하 고,
X2는 OCH2, O 및 S로부터 선택되고,
a는 0이고;
Y는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 에티닐로부터 선택되고;
(uuuu) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일 및 1H-이미다졸-2-일로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체를 보유하고,
X2는 OCH2이고;
a는 0이고;
Y는 수소, 클로로, 메톡시 및 에티닐로부터 선택되고,
(vvvvv) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일 및 1H-이미다졸-2-일로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미 노로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체를 보유하고,
X2는 O이고,
a는 0이고;
Y는 메틸이고;
(wwwww) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일 및 1H-이미다졸-2-일로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체를 보유하고,
X2는 S이고,
a는 0이고;
Y는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
(xxxxx) X1은 직접 결합 및 CH2로부터 선택되고;
(yyyyy) X1은 C(R7)2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R7은 수소 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
(zzzzz) X1은 CH2이고;
(aaaaaa) X1은 직접 결합이고;
(bbbbbb) Q1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되고,
여기서, Q1은 고리 탄소 원자에 의해 기 X1-O에 결합되고,
여기서, Q1은 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환체를 보유하고;
(cccccc) Q1은 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되고,
여기서, Q1은 고리 탄소 원자에 의해 기 X1-O에 결합되고,
여기서, Q1은 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환체를 보유하고;
(dddddd) Q1은 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-2-일, 2-, 3- 또는 4-호모피페리디닐, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-호모피페라지닐로부터 선택되고,
여기서, Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환체를 보유하고;
(eeeeee) Q1은 아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일로부터 선택되고,
여기서, Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일로 부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환체를 보유하고;
(ffffff) Q1은 피페리디닐이고,
여기서, Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, Q1 내의 임의의 피페리디닐기는 경우에 따라 옥소 치환체를 보유하고;
(gggggg) Q1은 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택되고,
여기서, Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환체를 보유하고;
(hhhhhh) Q1은 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택되고,
여기서, Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환체를 보유하고;
(iiiiii) Q1은 피롤리딘-2-일 및 피페리딘-2-일로부터 선택되고,
여기서, Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환체를 보유하고;
(jjjjjj) Q1은 피롤리딘-2-일이고,
여기서, Q1은 경우에 따라 플루오로, 히드록시, 옥소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하고;
(kkkkkk) Q1은 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택되고,
여기서, Q1은 경우에 따라 플루오로, 히드록시, 옥소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하고;
(llllll) Q1은 피페리딘-4-일이고,
여기서, Q1은 경우에 따라 플루오로, 히드록시, 옥소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하고;
(mmmmmm) Q1은 피롤리딘-2-일이고;
(nnnnnn) Q1은 피롤리딘-3-일이고;
(oooooo) Q1은 피페리딘-2-일이고;
(pppppp) Q1은 피페리딘-3-일이고;
(qqqqqq) Q1은 피페리딘-4-일이고;
(rrrrrr) Q1은 아제티딘-3-일이고;
(ssssss) Q1은 아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일로부터 선택되고,
여기서, Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환체를 보유하고,
X1은 직접 결합 및 CH2로부터 선택되고;
(tttttt) Q1-X1은 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일메틸 및 피롤리딘-3-일메틸로부터 선택되고,
여기서, Q1은 경우에 따라 플루오로, 히드록시, 옥소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하 고;
(uuuuuu) Q1-X1은 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일메틸, 모르폴린-2-일메틸, 모르폴린-3-일메틸, 피페리딘-2-일메틸, 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸 및 피페라진-2-일메틸로부터 선택되고,
여기서, Q1은 경우에 따라 플루오로, 히드록시, 옥소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하고;
(vvvvvv) Q1-X1은 피롤리딘-2-일메틸 및 피롤리딘-3-일메틸로부터 선택되고,
여기서, Q1은 경우에 따라 히드록시, 옥소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하고;
(wwwwww) Q1-X1은 피페리딘-4-일 및 피페리딘-3-일로부터 선택되고,
여기서, Q1은 경우에 따라 히드록시, 옥소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하고;
(xxxxxx) Q1-X1은 아제티딘-3-일이고,
여기서, Q1은 경우에 따라 히드록시, 옥소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하고;
(yyyyyy) Q1-X1-O-은 피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-3-일옥시 및 피페리딘-4-일옥시로부터 선택되고,
여기서, 피페리디닐기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 옥소, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하고;
(zzzzzz) Q1-X1은 피페리딘-4-일메틸이고, 여기서 피페리디닐기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 옥소, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하고;
(aaaaaaa) Q1-X1은 피페리딘-4-일이고;
(bbbbbbb) Q1-X1은 피페리딘-3-일이고;
(ccccccc) Q1-X1은 아제티딘-3-일이고;
(ddddddd) Q1-X1은 피롤리딘-2-일메틸이고;
(eeeeeee) Q1-X1은 피롤리딘-3-일메틸이고;
어떠한 의문도 피하기 위하여, 상기 (bbbbbb) 내지 (eeeeeee)에 기재된 Q1으로 나타내는 고리는 화학식 I에 따라 기 Z-X3-M-에 의해 고리 질소 상에서 모두 치환되어 있고;
(fffffff) M은 CO이고;
(ggggggg) M은 SO2이고;
(hhhhhhh) X3는 화학식 -(Q3)m-(CR10R11)q-의 기 및 화학식 -(CR8R9)q-(Q3)m-의 기부터 선택되고, m은 0 또는 1이고, q는 1, 2, 3 또는 4이고, Q3, R8, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같고;
(iiiiiii) X3는 화학식 -Q3-의 기, 예를 들어, 시클로프로필리덴과 같은 (3-7C)시클로알킬렌이고;
(jjjjjjj) X3는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 메틸렌-(3-6C)시클로알킬렌, (3-6C)시클로알킬렌-메틸렌, 에틸렌-(3-6C)시클로알킬렌 및 (3-6C)시클로알킬렌-에틸렌-으로부터 선택되고,
여기서, X3 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 치환체를 보유하고,
여기서, X3 치환체 내의 2개의 탄소 원자에 부착되어 있는 임의의 CH2 기, 또는 X3 치환체 내의 한 개의 탄소 원자에 부착되어 있는 임의의 CH3 기는 경우에 따라 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는 치환 체를 보유하고;
(kkkkkkk) X3는 화학식 -(CR8R9)q-의 기이고,
q는 1, 2, 3 또는 4이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9 각각은 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고,
여기서, X3 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 치환체를 보유하고,
여기서, X3 치환체 내의 2개의 탄소 원자에 부착되어 있는 임의의 CH2 기, 또는 X3 치환체 내의 한 개의 탄소 원자에 부착되어 있는 임의의 CH3 기는 경우에 따라 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
(lllllll) X3는 화학식 -(CR8R9)q-의 기이고,
q는 1, 2, 3 또는 4이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9 각각은 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고, 단, X3 중의 R8 또는 R9 기 중 적어도 하나는 (1-6C)알킬이고,
여기서, X3 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 치환체를 보유하고,
여기서, X3 치환체 내의 2개의 탄소 원자에 부착되어 있는 임의의 CH2 기, 또는 X3 치환체 내의 한 개의 탄소 원자에 부착되어 있는 임의의 CH3 기는 경우에 따라 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
(mmmmmmm) X3는 화학식 -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CR8R9CH2CH2)-, -(CH2CR8R9)- 및 -(CH2CH2CR8R9)-의 기로부터 선택되고,
동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9 각각은 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고, 단, X3 중의 R8 또는 R9 기 중 적어도 하나는 (1-6C)알킬이고,
여기서, X3 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 치환체를 보유하고,
여기서, X3 치환체 내의 2개의 탄소 원자에 부착되어 있는 임의의 CH2 기, 또는 X3 치환체 내의 한 개의 탄소 원자에 부착되어 있는 임의의 CH3 기는 경우에 따라 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
(nnnnnnn) X3는 화학식 -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CR8R9CH2CH2)-, -(CH2CR8R9)- 및 -(CH2CH2CR8R9)-의 기로부터 선택되고,
동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9 각각은 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고, 단, X3 중의 R8 또는 R9 기 중 적어도 하나는 분지쇄 (1-6C)알킬이고,
여기서, X3 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 치환체를 보유하고,
여기서, X3 치환체 내의 2개의 탄소 원자에 부착되어 있는 임의의 CH2 기, 또는 X3 치환체 내의 한 개의 탄소 원자에 부착되어 있는 임의의 CH3 기는 경우에 따라 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
(ooooooo) X3는 화학식 -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CR8R9CH2CH2)-, -(CH2CR8R9)- 및 -(CH2CH2CR8R9)-의 기로부터 선택되고,
동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9 각각은 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고, 단, X3 중의 R8 또는 R9 기 중 적어도 하나는 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택되는 분지쇄 알킬이고,
여기서, X3 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 치환체를 보유하고,
여기서, X3 치환체 내의 2개의 탄소 원자에 부착되어 있는 임의의 CH2 기, 또는 X3 치환체 내의 한 개의 탄소 원자에 부착되어 있는 임의의 CH3 기는 경우에 따라 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
(ppppppp) X3는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)- 및 -(CH2CR8R9)의 기로부터 선택되고,
여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9는 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되고, 단, R8 및 R9는 둘 다 수소가 아니고;
(qqqqqqq) X3는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR8)-, -(CHR8CH2)- 및 -(CH2CHR8)-의 기로부터 선택되고,
여기서, R8은 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되고;
(rrrrrrr) X3는 화학식 -(CH2)q-의 기로부터 선택되고, 여기서 q는 1, 2 또는 3이고, 특히 q는 1 또는 2이고;
(sssssss) X3는 -CH2-이고;
(ttttttt) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노,및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
여기서, X5는 직접 결합이거나, O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12)로부터 선택되고, 여기서, R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴이고,
단, m, p 및 q가 모두 O인 경우, Z는 헤테로시클릴이고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R13), CO, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 삽입됨으로써 분리되고, R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X6는 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, 여기서, R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 보유하고;
(uuuuuuu) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
여기서, X5는 직접 결합이거나, O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12)로부터 선택되고, 여기서, R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴이고,
단, m, p 및 q가 모두 O인 경우, Z는 헤테로시클릴이고,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 완전 포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원의 모노시클릭 헤테로시클릴기이고,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X6는 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, 여기서, R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 치환체를 보유하고;
(vvvvvvv) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
여기서, X5는 직접 결합이거나, O 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서, R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴이고,
단, m, p 및 q가 모두 O인 경우, Z는 헤테로시클릴이고,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 산소 및 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 추가 헤테로원자를 보유하는 완전 포화된 또는 부분 포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원의 비방향족 모노시클릭 헤테로시클릴기이고,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X6는 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, 여기서, R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C) 알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
(wwwwwww) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
여기서, X5는 직접 결합이거나, O 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서, R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴이고,
단, m, p 및 q가 모두 O인 경우, Z는 헤테로시클릴이고,
여기서, Z 중의 임의의 헤테로시클릴기는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 페피리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되고, 헤테로시클릴기는 이것이 부착되는 기에 결합된 탄소 또는 질소일 수 있고,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파 모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X6는 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, 여기서, R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
(xxxxxxx) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2- 6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시, (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 호모피페리딘-1-일 호모피페라진-1-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고
여기서, X5는 직접 결합이거나, O 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서, R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, m, p 및 q가 모두 O인 경우, Z는 헤테로시클릴이고,
여기서, Z 중의 임의의 헤테로시클릴기는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 페피리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되고, 이 헤테로시클릴기는 이것이 부착되는 기에 결합된 탄소 또는 질소일 수 있고,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체이고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X6는 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, 여기서, R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
(yyyyyyy) Z는 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 호모피페리딘-1-일 및 호모피페라진-1-일로부터 선택되고,
여기서, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고;
(zzzzzzz) Z는 히드록시, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시, (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
여기서, X5는 O이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, m, p 및 q가 모두 O인 경우, Z는 헤테로시클릴이고,
여기서, Z 기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 및 옥세파닐로부터 선택되고,
여기서, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고;
(aaaaaaaa) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시- (2-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시로부터 선택되고;
(bbbbbbbb) Z는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디-에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노, N,N-디-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하고;
(cccccccc) Z는 N-[히드록시-(2-4C)알킬]-아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-4C)알킬]-아미노, N-[히드록시-(2-4C)알킬]-N-[(1-4C)알킬]아미노, N,N-디-[히드록시-(2-4C)알킬]-아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-4C)알킬]-N-[(1-4C)알킬]아미노 및 히드록시-(2-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시로부터 선택되고;
(dddddddd) Z는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일로부터 선택되고, (특히, Z는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일 및 모르폴리노로부터 선택되고),
여기서, Z 내의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디- [(1-4C)알킬]아미노, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, 아세틸, 프로피오닐, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 히드록시아세틸, 아미노아세틸, 메틸아미노아세틸, 에틸아미노아세틸, 디메틸아미노아세틸 및 N-메틸-N-에틸아미노아세틸로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고;
(eeeeeeee) Z는 히드록시이고;
(ffffffff) Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
여기서, X5는 직접 결합이거나, O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12)로부터 선택되고, 여기서, R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴이고,
단, m, p 및 q가 모두 O인 경우, Z는 헤테로시클릴이고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R13), CO, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 삽입됨으로써 분리되고, 여기서 R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X6는 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, 여기서, R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C) 알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 보유하고;
(gggggggg) Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노 및 (1-6C)알콕시 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
여기서, X5는 직접 결합이거나, O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12)로부터 선택되고, 여기서, R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴이고,
단, m, p 및 q가 모두 O인 경우, Z는 헤테로시클릴이고,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 완전 포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원의 모노시클릭 헤테로시클릴기이고,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파 모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X6는 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, 여기서, R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 치환체를 보유하고;
(hhhhhhhh) Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노 및 (1-6C)알콕시, 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
여기서, X5는 직접 결합이거나, O 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서, R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴이고,
단, m, p 및 q가 모두 O인 경우, Z는 헤테로시클릴이고,
여기서, Z 중의 임의의 헤테로시클릴기는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되고, 이 헤테로시클릴기는 이것이 부착되어 있는 기에 결합된 탄소 또는 질소일 수 있고,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬 카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X6는 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, 여기서, R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되고,
(iiiiiiii) Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시, (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
여기서, X5는 직접 결합이거나, O 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서, R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, m, p 및 q가 모두 O인 경우, Z는 헤테로시클릴이고,
여기서, Z 중의 임의의 헤테로시클릴기는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되고, 이 헤테로시클릴기는 이것이 부착되어 있는 기에 결합된 탄소 또는 질소일 수 있고,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파 모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X6는 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, 여기서, R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
(jjjjjjjj) Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드 록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시로부터 선택되고;
(kkkkkkkk) Z는 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디-에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노, N,N-디-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라, 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하고;
(llllllll) Z는 수소이고;
(mmmmmmmm) Z는 히드록시이고;
(nnnnnnnn) Z는 디메틸아미노이고;
(oooooooo) Z는 상기 (ttttttt) 내지 (nnnnnnnn) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고,
여기서, X3는 -CH2-, -CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- 및 (3-6C)시클로알케닐렌 (예컨대, 1,1-시클로프로필렌과 같은 시클로프로필렌)으로부터 선택되고,
여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9 각각은 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되고, 단, R8 및 R9은 둘 다 수소가 아니고,
M은 CO이고;
(pppppppp) Z는 상기 (ttttttt) 내지 (nnnnnnnn) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고,
여기서, X3는 -CH2-, -CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- 및 (3-6C)시클로알케닐렌 (예컨대, 1,1-시클로프로필렌과 같은 시클로프로필렌)으로부터 선택되고,
여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9 각각은 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되고, 단, R8 및 R9은 둘 다가 수소가 아니고,
M은 SO2이고;
(qqqqqqqq) Z-X3-M은 (1-4C)알킬술포닐, 예컨대, 메틸술포닐이고;
(rrrrrrrr) Z-X3-M은 (2-4C)알카노일, 예컨대, 아세틸이고;
(ssssssss) Z-X3-M은 히드록시-(2-4C)알카노일, 예컨대, 히드록시아세틸이고;
(tttttttt) Z-X3-M은 디[(1-6C)알킬]아미노-(2-4C)알카노일, 예컨대, (디메틸아미노)아세틸이고;
(uuuuuuuu) Z-X3-M은 메틸술포닐, 아세틸, 히드록시아세틸 및 (디메틸아미노)아세틸로부터 선택되고;
(vvvvvvvv) Z-X3-은 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되고, 이 헤테로시클릴기는 고리 탄소에 의해 화학식 I의 카르보닐기에 결합되고,
여기서, Z-X3 내의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하고,
M은 CO이고;
(wwwwwwww) Z-X3-는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라 닐, 1,4-디옥사닐 및 옥세파닐로부터 선택되고 (예를 들면, Z-X3은 테트라히드로푸란-2-일 또는 테트라히드로피란-2-일로부터 선택되고),
M은 CO이다.
본 발명의 구체적인 실시양태인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 있어서,
R1이 수소 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되고 (예를 들어, R1이 수소 또는 메톡시, 특히 수소이고);
X1은 직접 결합 또는 CH2이고;
X2는 O, S 및 OCH2로부터 선택되고;
Q2는 헤테로아릴 또는 페닐이고,
여기서, Q2는 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아 미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노 및 화학식 -X4-R5의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X4는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R6)로부터 선택되고, 여기서, R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 술파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이고,
여기서, Q2 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
M은 CO이고;
여기서, R2, Y, Q1, X3, a 및 Z는 상기 정의된 의미 중 임의의 의미를 가진다.
본 실시양태에서, Q2의 구체적 예는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고, 여기서, Q2는 경우에 따라 상기 정의된 하나 이상의 치환체를 보유한다.
본 실시양태에서, X2의 구체적 예는 OCH2이다.
본 실시양태에서, a의 구체적 예는 0 또는 1, 보다 구체적으로 0이다.
본 실시양태에서, Z는 바람직하게는 수소가 아니다.
본 발명의 또 다른 실시양태인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서,
R1은 수소 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되고 (예를 들어, R1이 수소 또는 메톡시, 특히 수소이고);
Y는 할로게노 (특히, 클로로), (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
R2는 할로게노이고;
X2는 O, S 및 OCH2로부터 선택되고;
Q2는 페닐, 및 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬술피닐, (1-4C)알킬술포닐, (2-6C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고;
X1은 직접 결합 또는 CH2이고;
Q1은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되고,
여기서, Q1은 경우에 따라 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하고,
여기서, Q1이 경우에 따라 옥소 치환체를 보유하고,
여기서, Q1은 고리 탄소에 의해 기 X1에 결합되고;
M은 CO이고;
X3는 -CH2-, -CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- 및 (3-6C)시클로알킬렌 (예를 들어, 시클로프로필리덴과 같은 시클로프로필렌)으로부터 선택되고,
여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9 각각은 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되고, 단, R8 및 R9은 둘 다 수소가 아니고;
Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시로부터 선택된다.
본 실시양태에서, X1의 구체적 예는 CH2이고, Q1은 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택된다. 본 실시양태에서 보다 더 구체적으로, X1은 CH2이고; Q1은 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택되고; Z-X3는 히드록시메틸, 아미노메틸, (1-4C)알킬아미노메틸 및 디-[(1-4C)알킬]아미노메틸로부터 선택된다 (보다 구체적으로 Z-X3는 히드록시메틸 또는 디-메틸아미노메틸이고, 보다 더 구체적으로 Z-X3는 히드록시메틸임).
본 실시양태에서, Q2의 구체적 예는 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 또는 이속사졸릴이고, 보다 구체적으로 Q2는 2-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되고,
여기서, Q2는 경우에 따라 본 실시양태에 대해 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체를 보유한다.
본 발명의 또 다른 실시양태인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서,
R1은 수소 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되고 (예를 들어, R1은 수소 또는 메톡시, 특히 수소이고);
Y는 수소, 할로게노 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
R2는 할로게노이고;
X2는 OCH2이고;
Q2는 경우에 따라 1 또는 2개의 할로게노 (특히, 플루오로) 치환체를 보유하는 페닐이고;
X1은 직접 결합 또는 CH2이고;
Q1은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되고,
여기서, Q1은 경우에 따라 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하고,
여기서, Q1은 경우에 따라 옥소 치환체를 보유하고,
여기서, Q1은 고리 탄소에 의해 기 X1에 결합되고;
M은 CO이고;
X3는 -CH2-, -CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- 및 (3-6C)시클로알킬렌 (예를 들어, 시클로프로필리덴과 같은 시클로프로필렌)으로부터 선택되고,
여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9 각각은 수소, (1-4C)알킬, 히 드록시-(1-4C)알킬, 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되고, 단, R8 및 R9은 둘 다 수소가 아니고;
Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시로부터 선택된다.
본 실시양태에서, X1의 구체적 예는 CH2이고, Q1은 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택된다. 본 실시양태에서 보다 더 구체적으로, X1은 CH2이고; Q1은 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택되고; Z-X3는 히드록시메틸, 아미노메틸, (1-4C)알킬아미노메틸 및 디-[(1-4C)알킬]아미노메틸로부터 선택된다 (보다 구체적으로 Z-X3는 히드록시메틸 또는 디-메틸아미노메틸이고, 보다 더 구체적으로 Z-X3는 히드록시메틸임).
본 실시양태에서, Q2의 구체적 예는 플루오로 및 클로로로부터 선택되는, 동 일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고, 예를 들어, Q2는 3-플루오로페닐이고; a는 0이고; Y는 수소, 클로로 및 메톡시로부터 선택된다 (특히, Y는 메톡시이다).
본 발명의 또 다른 실시양태인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서,
R1은 수소 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되고 (예를 들어, R1은 수소 또는 메톡시, 특히 수소이고);
Y는 할로게노로부터 선택되고 (특히 클로로이고);
a는 0 또는 1이고;
R2는 할로게노이고;
X2는 OCH2이고;
Q2는 경우에 따라 (1-3C)알킬, (1-3-C)알콕시 및 할로게노 (특히, 플루오로)로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하는 2-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되고;
X1은 직접 결합 또는 CH2이고;
Q1은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되고,
여기서, Q1은 경우에 따라 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하고,
여기서, Q1은 경우에 따라 옥소 치환체를 보유하고,
여기서, Q1은 고리 탄소에 의해 기 X1에 결합되고;
M은 CO이고;
X3는 -CH2-, -CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- 및 (3-6C)시클로알킬렌 (예를 들어, 시클로프로필리덴과 같은 시클로프로필렌)으로부터 선택되고,
여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9 각각은 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되고, 단, R8 및 R9은 둘 다 수소가 아니고;
Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시로부터 선택된다.
본 실시양태에서, 본 실시양태에서, X1의 구체적 예는 CH2이고, Q1은 피롤리 딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택된다. 본 실시양태에서 보다 더 구체적으로, X1은 CH2이고; Q1은 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택되고; Z-X3는 히드록시메틸, 아미노메틸, (1-4C)알킬아미노메틸 및 디-[(1-4C)알킬]아미노메틸로부터 선택된다 (보다 구체적으로 Z-X3은 히드록시메틸 또는 디-메틸아미노메틸이고, 보다 더 구체적으로 Z-X3는 히드록시메틸임).
본 실시양태에서, Q2는 2-피리딜 또는 2-피라지닐이고; a는 O이고; Y는 클로로이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 IA의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
Figure 112006026117625-PCT00003
상기 식에서,
R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
R1 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R3), CO, CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3) 및 N(R3)SO2로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 도입됨으로써 분리되고, 여기서 R3는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
R1 치환체 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
Y는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각 R2는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
X2는 직접 결합이거나, O, S, OC(R4)2, SC(R4)2, SO, SO2, N(R4), CO 및 N(R4)C(R4)2로부터 선택되고, 여기서 동일하거나 상이할 수 있는 각 R4는 수소 또는 (1-6C)알킬로부터 선택되고, Q2는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 Q2는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노, 및 화학식 -X4-R5의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X4는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R6)로부터 선택되고, 여기서 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 술파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이고,
여기서, -X2-Q2 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 상에 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
M은 CO 및 SO2로부터 선택되고;
X3는 화학식 -(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-의 기이고,
여기서, m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, q는 0, 1, 2, 3 또 는 4이며,
동일하거나 상이할 수 있는 R8, R9, R10 및 R11 각각은 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고,
Q3는 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌으로부터 선택되고;
Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
여기서, X5는 직접 결합이거나, O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, X5가 직접 결합인 경우에는 Q4는 헤테로시클릴이고,
단, m, p 및 q가 모두 O인 경우에는 Z는 헤테로시클릴이고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R13), CO, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 삽입됨으로써 분리되고, 여기서, R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z, X1 또는 X3 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
Q1으로 나타내거나 또는 Z 치환체 내에 있는 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X6은 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
Q1으로 나타내거나 또는 Z 치환체 내에 있는 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 보유한다.
본 실시양태에서, R1의 구체적 예는 수소, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시, 보다 구체적으로 수소 또는 (1-3C)알콕시 (예컨대, 메톡시)이다.
본 실시양태에서, Y의 구체적 예는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 또는 (2-4C)알키닐이다. 보다 구체적으로, Y는 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 및 에티닐로부터 선택된다.
본 실시양태에서, a의 구체적 예는 0 또는 1, 보다 구체적으로 0이다.
본 실시양태에서, X2의 구체적 예는 O, S 또는 OC(R4)2이고, 각 R4는 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이다. 보다 구체적으로, X2는 O, S 및 OCH2로부터 선택된다.
본 실시양태에서, Q2의 구체적 예는 (경우에 따라 치환되는)페닐 또는 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 1개의 질소 헤테로원자 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 (특히 1 개)의 추가 헤테로원자를 보유한다. 보다 구체적으로, Q2는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 1H-이미다졸릴 (예를 들어, 2-피리딜, 6-메틸-피리드-3-일, 3-플루오로페닐, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-일)로부터 선택된다.
본 실시양태에서, X3의 구체적 예는 화학식 -(CR8R9)p의 기이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9는 수소 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다. 예를 들어, X3의 구체적 예는 -CH2-이다.
본 실시양태에서, Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노이다. 보다 구체적으로, Z는 수소, 히드록시 및 디메틸아미노로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 IB의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
Figure 112006026117625-PCT00004
상기 식에서,
R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
R1 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R3), CO, CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3) 및 N(R3)SO2로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 도입됨으로써 분리되고, 여기서 R3는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
R1 치환체 내의 임의의 CH2 또는 CH3 각각은 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
Y는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각 R2는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
X2는 직접 결합이거나, O, S, OC(R4)2, SC(R4)2, SO, SO2, N(R4), CO 및 N(R4)C(R4)2로부터 선택되고, 여기서 동일하거나 상이할 수 있는 각 R4는 수소 또는 (1-6C)알킬로부터 선택되고, Q2는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 Q2는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노, 및 화학식 -X4-R5의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X4는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R6)로부터 선택되고, 여기서 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 술파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이고,
여기서, -X2-Q2 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기 각각은 경우에 따라 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
M은 CO 및 SO2로부터 선택되고;
X3는 화학식 -(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-의 기이고,
여기서, m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, q는 0, 1, 2, 3 또 는 4이며,
동일하거나 상이할 수 있는 R8, R9, R10 및 R11 각각은 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고,
Q3는 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌으로부터 선택되고;
Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
여기서, X5는 직접 결합이거나, O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, X5가 직접 결합인 경우에는 Q4는 헤테로시클릴이고,
m, p 및 q가 모두 O인 경우에 한해서 Z는 헤테로시클릴이고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R13), CO, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 삽입됨으로써 분리되고, 여기서, R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z, X1 또는 X3 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기 각각은 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
Q1으로 나타내거나 또는 Z 치환체 내에 있는 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X6은 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
Q1으로 나타내거나 또는 Z 치환체 내에 있는 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 보유한다.
본 실시양태에서, R1의 구체적 예는 수소, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시, 보다 구체적으로 수소이다.
본 실시양태에서, Y의 구체적 예는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 또는 (2-4C)알키닐이다. 보다 구체적으로, Y는 클로로와 같은 할로게노로부터 선택된다.
본 실시양태에서, a의 구체적 예는 0이다.
본 실시양태에서, X2의 구체적 예는 O, S 또는 OC(R4)2이고, 각 R4는 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이다. 보다 구체적으로, X2는 OC(R4)2로부터 선택되고, 여기서 각 R4는 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬이고, 예를 들어, X2는 OCH2이다.
본 실시양태에서, Q2의 구체적 예는 경우에 따라 치환되는 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따 라 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 (특히 1개)의 추가 헤테로원자를 포함한다. 보다 구체적으로, Q2는 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 1H-이미다졸릴로부터 선택된다 (예를 들어, 2-피리딜, 6-메틸-피리드-3-일, 3-플루오로페닐, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-일로부터 선택되고, 특히 2-피리딜임).
본 실시양태에서, M의 구체적 예는 CO이다.
본 실시양태에서, X3의 구체적 예는 화학식 -(CR8R9)p의 기이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9는 수소 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다. 예를 들어, X3의 구체적 예는 -CH2-이다.
본 실시양태에서, Z의 구체적 예는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노이다. 보다 구체적으로, Z는 히드록시 및 디메틸아미노로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 IC의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112006026117625-PCT00005
상기 식에서,
R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
R1 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R3), CO, CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3) 및 N(R3)SO2로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 도입됨으로써 분리되고, 여기서 R3는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
R1 치환체 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C) 알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
Y는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각 R2는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
X2는 직접 결합이거나, O, S, OC(R4)2, SC(R4)2, SO, SO2, N(R4), CO 및 N(R4)C(R4)2로부터 선택되고, 여기서 동일하거나 상이할 수 있는 각 R4는 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고, Q2는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 Q2는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노, 및 화학식 -X4-R5의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X4는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R6)로부터 선택되고, 여기서 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 술파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이고,
여기서, -X2-Q2 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또 는 CH3 기 상에 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
M은 CO 및 SO2로부터 선택되고;
X3는 화학식 -(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-의 기이고,
여기서, m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
동일하거나 상이할 수 있는 R8, R9, R10 및 R11 각각은 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고,
Q3는 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌으로부터 선택되고;
Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
여기서, X5는 직접 결합이거나, O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, X5가 직접 결합인 경우에는 Q4는 헤테로시클릴이고,
단, m, p 및 q가 모두 O인 경우에는 Z는 헤테로시클릴이고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R13), CO, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 삽입됨으로써 분리되고, 여기서, R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z, X1 또는 X3 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
Q1으로 나타내거나 또는 Z 치환체 내에 있는 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X6은 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, 여기서 R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
Q1으로 나타내거나 또는 Z 치환체 내에 있는 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 보유한다.
본 실시양태에서, R1의 구체적 예는 수소, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시, 보다 구체적으로 수소이다.
본 실시양태에서, Y의 구체적 예는 할로게노, 예를 들어, 클로로이다.
본 실시양태에서, a의 구체적 예는 0이다.
본 실시양태에서, X2의 구체적 예는 OC(R4)2이고, 여기서 각 R4는 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이다. 보다 구체적으로, X2는 OCH2이다.
본 실시양태에서, Q2의 구체적 예는 경우에 따라 치환되는 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 1개의 질소 헤테로원자 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 (특히 1개)의 추가 헤테로원자를 포함한다. 보다 구체적으로, Q2는 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 1H-이미다졸릴로부터 선택된다 (예를 들어, 2-피리딜, 6-메틸-피리드-3-일, 3-플루오로페닐, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-일로부터 선택되고, 특히 2-피리디닐이다).
본 실시양태에서, M의 구체적 예는 CO이다.
본 실시양태에서, X3의 구체적 예는 화학식 -(CR8R9)p의 기이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9는 수소 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다. 예를 들어, X3의 구체적 예는 -CH2-이다.
본 실시양태에서, Z의 구체적 예는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노이다. 보다 구체적으로, Z는 히드록시 및 디메틸아미노로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 ID의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112006026117625-PCT00006
상기 식에서,
R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
R1 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R3), CO, CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3) 및 N(R3)SO2로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 도입됨으로써 분리되고, 여기서 R3는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
R1 치환체 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C) 알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
Y는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각 R2는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
X2는 직접 결합이거나, O, S, OC(R4)2, SC(R4)2, SO, SO2, N(R4), CO 및 N(R4)C(R4)2로부터 선택되고, 여기서 동일하거나 상이할 수 있는 각 R4는 수소 또는 (1-6C)알킬로부터 선택되고, Q2는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 Q2는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노, 및 화학식 -X4-R5의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X4는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R6)로부터 선택되고, 여기서 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 술파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이고,
여기서, -X2-Q2 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또 는 CH3 기 상에 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
M은 CO 및 SO2로부터 선택되고;
X3는 화학식 -(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-의 기이고,
여기서, m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
동일하거나 상이할 수 있는 R8, R9, R10 및 R11 각각은 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고,
Q3는 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌으로부터 선택되고;
Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
여기서, X5는 직접 결합이거나, O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, X5가 직접 결합인 경우에는 Q4는 헤테로시클릴이고,
단, m, p 및 q가 모두 O인 경우에는 Z는 헤테로시클릴이고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R13), CO, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 삽입됨으로써 분리되고, 여기서, R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z, X1 또는 X3 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
Q1으로 나타내거나 또는 Z 치환체 내에 있는 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X6은 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, 여기서 R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
Q1으로 나타내거나 또는 Z 치환체 내에 있는 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 보유한다.
본 실시양태에서, R1의 구체적 예는 수소, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시, 보다 구체적으로 수소이다.
본 실시양태에서, Y의 구체적 예는 할로게노, 예를 들어, 클로로이다.
본 실시양태에서, a의 구체적 예는 0이다.
본 실시양태에서, X2의 구체적 예는 OC(R4)2이고, 여기서 각 R4는 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이다. 보다 구체적으로, X2는 OCH2이다.
본 실시양태에서, Q2의 구체적 예는 경우에 따라 치환되는 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 (특히 1개)의 추가 헤테로원자를 보유한다. 보다 구체적으로, Q2는 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 1H-이미다졸릴로부터 선택된다 (예를 들어, 2-피리딜, 6-메틸-피리드-3-일, 3-플루오로페닐, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-일로부터 선택되고, 특히 2-피리디닐임).
본 실시양태에서, X3의 구체적 예는 화학식 -(CR8R9)p의 기이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9는 수소 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다. 예를 들어, X3의 구체적 예는 -CH2-이다.
본 실시양태에서, Z의 구체적 예는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노이다. 보다 구체적으로, Z는 수소 및 히드록시로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 IE의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112006026117625-PCT00007
상기 식에서,
R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
R1 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R3), CO, CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3) 및 N(R3)SO2로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 도입됨으로써 분리되고, 여기서 R3는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
R1 치환체 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C) 알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
Y는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각 R2는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
X2는 직접 결합이거나, O, S, OC(R4)2, SC(R4)2, SO, SO2, N(R4), CO 및 N(R4)C(R4)2로부터 선택되고, 여기서 동일하거나 상이할 수 있는 각 R4는 수소 또는 (1-6C)알킬로부터 선택되고, Q2는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 Q2는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노, 및 화학식 -X4-R5의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X4는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R6)로부터 선택되고, 여기서 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 술파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이고,
여기서, -X2-Q2 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또 는 CH3 기 상에 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
M은 CO 및 SO2로부터 선택되고;
X3는 화학식 -(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-의 기이고,
여기서, m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
동일하거나 상이할 수 있는 R8, R9, R10 및 R11 각각은 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고,
Q3는 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌으로부터 선택되고;
Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
여기서, X5는 직접 결합이거나, O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, X5가 직접 결합인 경우에는 Q4는 헤테로시클릴이고,
단, m, p 및 q가 모두 O인 경우에는 Z는 헤테로시클릴이고,
여기서, Z 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R13), CO, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 삽입됨으로써 분리되고, 여기서, R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z, X1 또는 X3 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
Q1으로 나타내거나 또는 Z 치환체 내에 있는 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
여기서, X6은 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
Q1으로 나타내거나 또는 Z 치환체 내에 있는 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 보유한다.
본 실시양태에서, R1의 구체적 예는 수소이다.
본 실시양태에서, Y의 구체적 예는 할로게노 (예컨대, 클로로 또는 플루오로, 특히 클로로) 또는 (1-4C)알킬 (예컨대, 메틸)이다.
본 실시양태에서, a의 구체적 예는 0이다.
본 실시양태에서, X2의 구체적 예는 O 또는 OC(R4)2이고, 여기서 각 R4는 독 립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이다. 보다 구체적으로, X2는 O 및 OCH2로부터 선택된다.
본 실시양태에서, Q2의 구체적 예는 경우에 따라 치환되는 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 (특히 1개)의 추가 헤테로원자를 포함한다. 보다 구체적으로, Q2는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 1H-이미다졸릴로부터 선택된다 (예를 들어, 2-피리딜, 6-메틸-피리드-3-일, 3-플루오로페닐, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-일로부터 선택되고, 특히 2-피리디닐 또는 6-메틸-피리드-3-일임).
본 실시양태에서, M의 구체적 예는 CO이다.
본 실시양태에서, X3의 구체적 예는 화학식 -(CR8R9)p의 기이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9는 수소 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다. 예를 들어, X3의 구체적 예는 -CH2-이다.
본 실시양태에서, Z의 구체적 예는 히드록시이다.
본 발명의 구체적인 화합물은 예를 들면,
2-{4-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-{(3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}-7-메톡시퀴나졸린-4-아민; 및
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
으로부터 선택되는 1종 이상의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 구체적인 화합물은 예를 들면,
2-{4-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({(3S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
2-{(3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6- 일)옥시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
2-{(3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸] 피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[4-(3-플루오로벤질옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-{[1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일] 메톡시}퀴나졸린-4-아민;
2-{4-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-{4-[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
2-{4-[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일] 옥시}퀴나졸린-4-아민;
N-{3-에티닐-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-7-메톡시-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
7-메톡시-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}-N-[4-(1,3-티아졸-2-일티 오)페닐]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일] 옥시}퀴나졸린-4-아민;
N-{3-플루오로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}-N-[4-(1,3-티아졸-2-일티오)페닐]퀴나졸린-4-아민;
N-{3-플루오로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-7-메톡시-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
2-(4-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-6-일] 옥시}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-{3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]아제티딘-1-일}-2-옥소에탄올; 및
2-(3-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-6-일] 옥시}아제티딘-1-일)-2-옥소에탄올
로부터 선택되는 1종 이상의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 구체적인 화합물 군은 예를 들면,
2-{4-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({(3S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
2-{(3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
2-{(3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[4-(3-플루오로벤질옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-{[1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일] 메톡시}퀴나졸린-4-아민
으로부터 선택되는 1종 이상의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체적인 군에는 예를 들어,
2-{4-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-{4-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-7-메톡시퀴나졸린- 6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올; 및
6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
으로부터 선택되는 1종 이상의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 IA의 퀴나졸린 유도체의 예의 구체적인 군에는
2-{4-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[4-(3-플루오로벤질옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
2-{4-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-{4-[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
2-{4-[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일] 옥시}퀴나졸린-4-아민;
N-{3-에티닐-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-7-메톡시-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
7-메톡시-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}-N-[4-(1,3-티아졸-2-일티오)페닐]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일] 옥시}퀴나졸린-4-아민;
N-{3-플루오로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}-N-[4-(1,3-티아졸-2-일티오)페닐]퀴나졸린-4-아민;
N-{3-플루오로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-7-메톡시-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민; 및
2-(4-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-6-일] 옥시}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올
중 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
화학식 IB의 퀴나졸린 유도체의 예의 구체적인 군에는
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({(3S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민; 및
2-{(3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올
중 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
화학식 IC의 퀴나졸린 유도체의 예의 구체적인 군에는
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올; 및
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
중 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
화학식 ID의 퀴나졸린 유도체의 예의 구체적인 군에는
2-{(3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에탄올; 및
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-{[1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일] 메톡시}퀴나졸린-4-아민
중 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
화학식 ID의 퀴나졸린 유도체의 예의 구체적인 군에는
2-{3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]아제티딘-1-일}-2-옥소에탄올; 및
2-(3-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-6-일] 옥시}아제티딘-1-일)-2-옥소에탄올
중 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 공지되어 있는 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 적절한 방법에는 예를 들어, 국제 특허 출원 WO 96/15118, WO01/94341, WO03/040108 및 WO03/040109에 기재된 것들이 포함된다. 이러한 방법들이 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 제조에 이용되는 경우, 이들 방법은 본 발명의 추가 특징으로서 제공되고, 달리 명시하지 않는 한 R1, R2, X1, X2, X3, Y, M, Q1, Q2, a, 및 Z가 상기 정의된 의미 중 어느 하나를 가지는 하기 대표적인 공정 변법에 의해 설명된다. 필요한 출발 물질은 유기화학의 표준 방법으로 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 하기 대표적인 공정 변법 및 수반하는 실시예와 함께 기재된다. 별법으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술 내에 있는 것으로 기재된 것과 유사한 방법으로 얻을 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 방법 (a) 내지 (h) 중 어느 하나를 행한 후, 필요하다면
(i) 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 화학식 I의 또 다른 퀴나졸린 유도체로 전환하고;
(ii) 통상적인 수단으로 존재하는 임의의 보호기를 제거하고;
(iii) 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것
을 포함하는 방법으로 제조된다.
방법 (a): 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 II의 퀴나졸린을 하기 화학식 III의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 커플링시켜 M이 CO인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
Figure 112006026117625-PCT00008
(상기 식 중, R1, R2, X1, X2, Y, a, Q1 및 Q2는 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 어느 하나를 가짐)
Z-X3-COOH
(상기 식 중, Z 및 X3는 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 어느 하나를 가짐);
방법 (b): 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 방법 (a)와 관련하여 상기 정의된 화학식 II의 퀴나졸린을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 방법:
Z-X3- M-L1
(상기 식 중, L1은 치환가능한 기이고, Z, X3 및 M은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가짐);
방법 (c): 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 ZH의 화합물 (여기서, 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고 Z는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시켜 Z가 질소에 의해 X3에 결합되어 있는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
Figure 112006026117625-PCT00009
(상기 식 중, L1은 치환가능한 기이고, R1, R2, X1, X2, X3, Y, M, a, Q1 및 Q2은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가짐);
방법 (d): 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 VI의 퀴나졸린을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 방법:
Figure 112006026117625-PCT00010
(상기 식 중, L1은 치환가능한 기이고, R1, X1, X3, Z 및 Q1은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가짐)
Figure 112006026117625-PCT00011
(상기 식 중, R2, a, X2, Q2 및 Y는 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가짐);
방법 (e): 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 VIII의 퀴나졸린을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 X2가 OC(R4)2, SC(R4)2 또는 N(R4)C(R4)2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
Figure 112006026117625-PCT00012
(상기 식 중, X2a는 O, S 또는 N(R4)이고, R1, R2, X1, X2, X3, M, Z, Y, a 및 Q1은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가짐)
Q2-C(R4)2-L4
(상기 식 중, L1은 적절한 치환가능한 기이고, Q2 및 R4는 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가짐);
방법 (f): 하기 화학식 X의 퀴나졸린을 하기 화학식 XI의 알코올과 커플링시켜 X2가 OC(R4)2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
Figure 112006026117625-PCT00013
(상기 식 중, R1, R2, X1, X2, X3, M, Z, Y, a 및 Q1은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가짐)
Q2-C(R4)2-OH
(상기 식 중, Q2 및 R4는 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가짐);
방법 (g): 하기 화학식 XII의 퀴나졸린 화합물을 하기 화학식 XIII의 알코올과 커플링시키는 방법:
Figure 112006026117625-PCT00014
(상기 식 중, R1, R2, X2, a 및 Y는 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가짐)
Figure 112006026117625-PCT00015
(상기 식 중, X1, X3, M, Z 및 Q1은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고 상기 정의된 의미들 중 하나를 가짐);
방법 (h): 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 방법 (g)와 관련하여 상기 정의된 바와 같은 상기 화학식 XII의 퀴나졸린을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시는 방법:
Figure 112006026117625-PCT00016
(상기 식 중, L5은 적절한 치환가능한 기이고, X1, X3, M, Z 및 Q1은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가짐).
상기 반응을 위한 특정 조건은 하기와 같다:
방법 (a)
커플링 반응은, 경우에 따라 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매의 존재 하에, 카르보디이미드와 같은 적절한 커플링제, 또는 적절한 펩티드 커플링제, 예를 들어, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 (HATU) 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드의 존재 하에 편리하게 수행된다.
커플링 반응은 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 수행한다. 적절한 염기는 예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 유기 아민 염기, 또는 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘과 같은 알칼리 또는 알칼리성 토금속 탄산염이다.
반응은 편리하게는 적합한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들면, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 수소화 용매, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭사이드와 같은 양극성 비양성자성 용매의 존재 하에 수행한다. 반응은 편리하게는 예를 들어, 0 내지 120℃의 범위, 편리하게는 주위 온도에서 또는 주위 온도 근처의 온도에서 수행한다.
화학식 III의 카르복실산의 "반응성 유도체"라는 용어는 화학식 II의 퀴나졸린과 반응하여 상응하는 아미드를 생성시키는 카르복실산 유도체를 의미한다. 화학식 III의 카르복실산의 적절한 반응성 유도체는 예를 들어, 할로겐화아실, 예를 들어, 산과 무기 산 염화물, 예를 들어, 염화티오닐의 반응에 의해 형성된 염화아 실; 혼합된 무수물, 예를 들어, 산과 클로로포르메이트, 예컨대, 이소부틸 클로로포르메이트의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들어, 산과 펜타플루오로페놀과 같은 페놀의 반응에 의해 형성된 에스테르, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와 같은 에스테르, 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 알코올; 아실 아지드, 예를 들어, 산과 디페닐포스포릴 아지드와 같은 아지드의 반응에 의해 형성된 아지드; 또는 시안화아실, 예를 들어, 산과 시안화디에틸포스포릴과 같은 시안화물의 반응에 의해 형성된 시안화물이다. 아민 (예컨대, 화학식 II의 화합물)과 상기 카르복실산의 반응성 유도체의 반응은 당분야에 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 이들은 염기 (예컨대, 상술된 것들), 및 적절한 비활성 용매 (예컨대, 상술된 것들)의 존재 하에 반응할 수 있다. 반응은 편리하게는 상기 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 II의 퀴나졸린은 통상적인 방법 예를 들어, 하기 반응식 1에 예시된 방법에 의해 수득될 수 있다.
Figure 112006026117625-PCT00017
상기 반응식에서, R1, R2, X1, X2, X3, Y, M, Q1, Q2, a, 및 Z는 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 어느 하나를 가지고, 그 후, 존재하는 임의의 보호기는 통상적인 수단으로 제거되고, Pg1은 적절한 히드록시 보호기 (예를 들어, 아세틸과 같은 (2-4C)알카노일기)이고; Pg2는 적절한 아미노 보호기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐 (BOC))이다.
주:
(i) 방법 (f)에 이용된 것과 유사한 미츠노부 조건 하에서의 커플링.
(ii) 방법 (d)와 유사한 조건.
화학식 IIa의 출발 퀴나졸린은 당분야에 공지되어 있는 표준 방법을 이용하 여 제조할 수 있다.
화학식 IIb의 알코올은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있거나, 당분야에 공지되어 있는 표준 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, X1이 CH2인 경우, 하기 반응식 2에 예시된 바와 같이 그의 상응하는 산 또는 에스테르를 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006026117625-PCT00018
방법 (b)
적절한 치환가능한 기 L1에는 예를 들어, 클로로와 같은 할로게노가 포함된다.
반응은 편리하게는 적절한 염기, 예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 유기 아민 염기, 또는 예컨대, 알칼리 또는 알칼리성 토금속 탄산염, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 또는, 예를들어, 알칼리 수소화금속, 예를 들어, 수소화나트륨의 존재 하에 수 행한다.
반응은 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 수소화 용매, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭사이드와 같은 양극성 비양성자성 용매의 존재 하에 수행한다.
화학식 IV의 화합물은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있거나, 당분야에 공지되어 있는 표준 방법으로 제조할 수 있다.
방법 (c)
L2로 나타내는 적절한 치환가능한 기에는 예를 들어, 할로게노 또는 술포닐 옥시기, 예컨대, 클로로, 브로모, 메틸술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기가 포함된다. 구체적인 기 L1은 클로로이다.
반응은 편리하게는 적절한 염기, 예를 들어, 반응 (a)와 관련하여 기재된 염기들 중 하나의 존재 하에 수행된다.
반응은 편리하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 수소화 용매, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 톨루엔과 같은 방향족 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭사이드와 같은 양극성 비양성자성 용매의 존재 하에 수행한다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 V의 화합물은 예를 들어, 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 방법 (a)와 관련하여 상기 정의된 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 Va의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
L2-X3-M-L4
상기 식 중, X3 및 M은 상기 정의된 바와 같고, L2 및 L4는 적절한 치환가능한 기이고, 단 L4는 L2보다 불안정하다.
L2 및 L4로 나타내는 적절한 치환가능한 기에는 예를 들어, 클로로와 같은 할로게노가 포함된다.
반응은 편리하게는 화학식 V의 퀴나졸린과 화학식 ZH의 화합물의 반응에 대해 상기 정의된 바와 같은 적절한 염기 및 적절한 비활성 용매 또는 희석제의 존재 하에 수행한다.
화학식 ZH 및 Va의 화합물은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있거나, 당분야에 공지되어 있는 표준 방법으로 제조할 수 있다.
편리하게는, 방법 (c)의 실시양태에서, 화학식 I의 퀴나졸린은 화학식 II의 퀴나졸린을 화학식 Va의 화합물과 반응시킨 후 화학식 V의 화합물을 분리하지 않고 생성물을 화학식 ZH의 화합물과 직접 반응시킴으로써 화학식 II의 퀴나졸린으로부터 직접 제조할 수 있다. 이 반응은 화학식 I의 퀴나졸린을 화학식 II의 퀴나졸린 으로 출발하는 단일 반응 용기 내에서 제조되게 한다.
방법 (d)
L3로 나타내는 적절한 치환가능한 기에는 예를 들어, 할로게노 (특히, 클로로), 알콕시, 아릴옥시, 머캡토, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시기, 예를 들어, 클로로, 브로모, 메톡시, 페녹시, 펜타플루오로페녹시, 메틸티오, 메탄술포닐, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기가 포함된다.
반응은 편리하게는 산의 존재 하에 수행된다. 적절한 산에는 예를 들어, 염화수소 기체 (편리하게는 디에틸 에테르 또는 디옥산 중에 용해된 것) 또는 염산이 포함된다.
별법으로, L3가 할로게노 (예를 들어, 클로로)인 화학식 VI의 퀴나졸린 유도체는 산 또는 염기의 부재 하에 화학식 VII의 화합물과 반응시킬 수 있다. 이 반응에서, 할로게노 이탈기 L3의 치환은 반응의 원위치에서 산 HL3의 형성 및 반응의 자가촉매작용을 일으킨다.
별법으로, 화학식 VI의 퀴나졸린과 화학식 VII의 화합물의 반응은 적합한 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 예를 들어, 적합한 염기는 방법 (a)와 관련하여 정의된 염기, 예를 들면, 유기 아민 염기, 예컨대, 디-이소프로필에틸아민이다.
상기 반응은 편리하게는 적합한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트와 같은 알코올 또는 에스테르, 염 화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 수소화 용매, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭사이드와 같은 양극성 비양성자성 용매의 존재 하에 수행한다. 상기 반응은 예를 들면 0 내지 250℃의 범위, 편리하게는 40 내지 80℃의 범위, 또는 바람직하게는 용매가 사용되는 경우에는 용매의 환류 온도 또는 환류 온도에 가까운 온도에서 수행한다.
화학식 VI의 퀴나졸린은 통상적인 방법, 예를 들면, 하기 화학식 VIa의 퀴나졸린을 상기 정의된 화학식 XIII의 알코올과 커플링시킨 후 존재하는 임의의 보호기를 통상적인 수단으로 제거함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006026117625-PCT00019
상기 식 중, R1은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같다.
커플링 반응은 방법 (f)와 관련하여 이하 기재되는 방법과 유사한 미츠노부 조건 하에 수행하는 것이 적합하다. 화학식 VIa의 퀴나졸린은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있거나, 당 분야에 공지되어 있는 표준 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, X2가 O, S, N(R4), OC(R4)2 , SC(R4)2 또는 N(R4)C(R4)2인 화학식 VII의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006026117625-PCT00020
상기 식 중, L5는 상기 정의된 적절한 치환가능한 기 (예를 들면, 클로로와 같은 할로게노)이고, Q2, X2, Y, R2 및 a는 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같고, 이 후, 존재하는 임의의 보호기는 통상적인 수단으로 제거한다.
(i) 화학식 HX2Q2의 화합물은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있거나, 당분야에 잘 공지되어 있는 표준 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 Q2CH2OH의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어, R이 예컨대 (1-6C)알킬, 또는 벤질인 화학식 Q2COOR의 상응하는 에스테르를 적절한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨으로 환원시킨 후 에스테르 가수분해를 행하여 제조할 수 있다.
(ii) 단계 (ii)에서 니트로기의 환원은 표준 조건 하에 예를 들어, 백금/탄 소, 팔라듐/탄소, 산화백금 또는 니켈 촉매 상에서의 촉매작용적 수소화반응, 철, 염화티타늄, 염화주석 (II) 또는 인듐으로의 처리, 또는 나트륨 디티오나이트와 같은 또 다른 적절한 환원제로의 처리에 의해 수행될 수 있다.
X2가 OC(R4)2 , SC(R4)2 또는 N(R4)C(R4)2인 화학식 VII의 화합물은 예를 들면, 하기 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006026117625-PCT00021
상기 식 중, L1은 방법 (e)와 관련하여 후술되는 적절한 이탈기이고, X2a는 방법 (e)에서 후술되는 바와 같다.
단계 (i): 방법 (e)에서 이용되는 조건과 유사한 조건
단계 (ii): 반응식 3에서 이용되는 조건과 유사한 조건.
X2가 OC(R4)2인 화학식 VII의 화합물은 편리하게는 방법 (f)와 관련하여 후술되는 조건과 유사한 미츠노부 조건 하에 상기 반응식 4에서의 적합한 출발 니트로 페놀 (X2aH가 OH임)을 화학식 Q2C(R4)2OH의 화합물과 커플링시켜 제조할 수도 있다.
방법 (e)
화학식 IX의 화합물에서 적절한 치환가능한 기 L4는 예를 들면, 할로게노 또 는 술포닐옥시기, 예컨대, 플루오로, 클로로, 메틸술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기이다. 구체적인 기 L4는 플루오로, 클로로 또는 메틸술포닐옥시이다.
화학식 VIII의 퀴나졸린과 화학식 IX의 화합물의 반응은 편리하게는 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리성 토금속 탄산염, 예컨대 탄산칼륨과 같은, 방법 (a)와 관련하여 기재된 염기와 같은 적절한 염기의 존재 하에 수행한다.
화학식 VIII의 퀴나졸린과 화학식 IX의 화합물의 반응은 편리하게는 적합한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 수소화 용매, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭사이드와 같은 양극성 비양성자성 용매의 존재 하에 수행한다. 상기 반응은 예를 들면 25 내지 100℃의 범위, 편리하게는 주변 온도 또는 주변 온도에 가까운 온도에서 수행한다.
화학식 IX의 화합물은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있거나, 당분야에 잘 공지되어 있는 표준 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 퀴나졸린은 통상적인 방법을 이용하여, 예를 들면, 화학식 VI의 화합물 (방법 (d)와 관련하여 정의됨)을 하기 화학식 VIIIa의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006026117625-PCT00022
상기 식 중, R2, X2a, a 및 Y는 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같고, 이 후, 존재하는 임의의 보호기는 통상적인 수단에 의해 제거된다. 반응은 적절하게는 방법 (d)에서 이용된 조건과 유사한 조건을 이용하여 수행한다.
화학식 VIIIa의 화합물은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있거나, 당분야에 잘 공지되어 있는 표준 방법으로 제조할 수 있다.
방법 (f)
화학식 X의 퀴나졸린과 화학식 XI의 알코올의 커플링은 미츠노부 커플링 반응을 이용하여 수행하는 것이 편리하다. 적절한 미츠노부 반응은 잘 공지되어 있고, 예를 들어, 0 내지 60℃의 온도 범위, 바람직하게는 주위 온도 또는 주위 온도에 가까운 온도에서 THF 또는 적절하게는 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중의 적절한 4차 포스핀 및 디-알킬아조디카르복실레이트의 존재 하에서의 반응을 포함한다. 적절한 4차 포스핀에는 예를 들어, 트리-n-부틸포스핀, 구체적으로 트리-페닐포스핀이 포함된다. 적절한 디-알킬아조디카르복실레이트에는 예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 또는 적절하게는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (DTAD) 또는 디-이소프로필 아조디카르복실레이트가 포함된다. 미츠노부 반응의 상세한 설명은 문헌 (Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656 및 Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Preparations 및 Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164)에 기재되어 있다.
화학식 X의 퀴나졸린은 예를 들면, 화학식 VI의 화합물 (방법 (d)와 관련하여 정의됨)을 기 X2aH가 OH인 화학식 VIIIa의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 XI의 화합물은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있거나, 당분야에 잘 공지되어 있는 표준 방법으로 제조할 수 있다.
방법 (g)
커플링 반응은 방법 (f)에 대해 상술된 조건과 유사한 조건을 이용하여 수행할 수 있다.
화학식 XII의 퀴나졸린은 통상적인 기술, 예를 들면, 상기 정의된 화학식 VIa의 퀴나졸린을 상기 정의된 화학식 VII의 아닐린과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 방법 (d)에 대해 상기 정의된 조건과 유사한 조건을 이용하여 수행할 수 있다.
출발 물질로서 사용된 화학식 XIII의 알코올은 통상적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 XIII의 알코올은 당분야에 잘 공지되어 있는 통상적인 방법, 예를 들면 본 명세서에서 예시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
방법 (h)
L5로 나타내는 적절한 이탈기에는 예를 들면, 클로로 또는 브로모와 같은 할로게노가 포함된다. 반응은 방법 (b)와 관련하여 본 명세서에 기재된 것들 중 하나와 같은 적절한 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 반응은 방법 (b)에 대해 상술된 조건과 유사한 조건을 이용하여 수행할 수 있다.
화학식 XIV의 화합물은 통상적인 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체는 유리 염기의 형태로 상기 방법들로부터 얻을 수 있거나, 별법으로 염, 산 부가염의 형태로 얻을 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염으로부터 유리 염기를 얻고자 하는 경우, 상기 염을 적절한 염기, 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리성 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리할 수 있거나, 예를 들어 메탄올 중의 7N 암모니아와 같은 메탄올성 암모니아 용액을 이용하여 암모니아로 처리할 수 있다.
상기 방법에서 사용되는 보호기는 일반적으로 문헌에 기재되어 있는 기들 또는 당해 기의 보호에 적합한 것으로서 당분야의 화학자에게 알려져 있는 기들 중 임의의 기들로부터 선택될 수 있고, 통상적인 방법에 의해 도입될 수 있다. 보호기는 문헌에 기재된 임의의 통상적인 방법 또는 당해 보호기의 제거에 적합한 것으로서 당분야의 화학자에게 알려져 있는 임의의 통상적인 방법, 예컨대, 분자에서 어떤 다른 위치에 있는 기들을 최대한 방해하지 않으면서 보호기의 제거를 수행하 기 위해 선택되는 방법에 의해 제거될 수 있다.
보호기의 구체적 예는 편의를 위해 아래에 기재하는데, 여기서 예컨대, 저급 알킬에서와 같은 "저급"은 이 용어가 적용되는 기가 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 가진다는 것을 의미한다. 이들 예는 모든 것을 망라하는 것이 아님을 이해해야 한다. 보호기의 제거를 위한 방법의 구체적인 예가 아래에 기재되는 경우, 이들도 마찬가지로 모든 것을 망라하는 것이 아니다. 구체적으로 언급되지 않은 보호기의 사용 및 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범위 내에 있다.
카르복실 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아릴지방족 알코올 또는 에스테르 형성 실란올의 잔기일 수 있다 (상기 알코올 또는 실란올은 바람직하게는 1-20개의 탄소 원자를 포함함). 카르복시 보호기의 예에는 직쇄 또는 분지쇄 (1-12C)알킬기 (예를 들면, 이소프로필 및 tert-부틸); 저급 알콕시-저급 알킬기 (예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 이소부톡시메틸); 저급-아실옥시-저급알킬기 (예를 들면, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸 및 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알킬기 (예르 들면, 1-메톡시카르보닐옥시에틸 및 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴-저급 알킬기 (예를 들면, 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기 (예를 들면, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴-저급 알킬기 (예를 들면, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐기 (예를 들면, 알릴)이 포함된다. 카르복실 보호기의 제거에 특히 적합한 방법에는 예를 들면, 산, 염기, 금속 또는 효소에 의해 촉매되는 절단이 포함된다.
히드록시 보호기의 예에는 저급 알킬기 (예를 들면, tert-부틸), 저급 알케닐기 (예를 들면, 알릴); 저급 알카노일기 (예를 들면, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들면, tert-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기 (예를 들면, 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 트리(저급 알킬)실릴 (예를 들면, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴) 및 아릴-저급 알킬 (예를 들면, 벤질) 기가 포함된다.
아미노 보호기의 예에는 포르밀, 아릴-저급 알킬기 (예를 들면, 벤질 및 치환된 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸); 디-4-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐 (예를 들면, tert -부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐 (예를 들면, 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 저급 알카노일옥시알킬 (예를 들면, 피발로일옥시메틸); 트리알킬실릴 (예를 들면, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 알킬리덴기 (예를 들면, 메틸리덴) 및 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴 기가 포함된다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적합한 방법에는 예를 들면, 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기들의 경우에는 산, 염기, 금속 또는 효소에 의해 촉매되는 가수분해, 벤질과 같은 기들의 경우에는 수소화, 및 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기들의 경우에는 광분해가 포함된다. 예를 들면, tert-부톡시카르보닐 보호기는 트리플루오로아세트산을 사용한 산 촉매 가수분해에 의해 아미노기로부터 제거될 수 있다.
반응 조건 및 시약에 대한 일반적인 안내에 대해서는 문헌 (dvanced Organic Chemistry, 4th Edition, by J. March, published by John Wiley & Sons 1992)을 참고하고, 보호기에 대한 일반적인 안내에 대해서는 문헌 (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, by T. Green et al., also published by John Wiley & Son)을 참고한다.
본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환체의 일부는 위에 언급한 방법들 전에 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 통상적인 작용기 변형에 의해 생성될 수 있고, 이것도 본 발명의 방법 측면에 포함된다는 것을 인식할 것이다. 이러한 반응 및 변형에는 예를 들면, 방향족 치환 반응에 의한 치환체의 도입, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화가 포함된다. 이러한 방법에 대한 시약 및 반응 조건은 화학분야에 잘 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예에는 농축된 질산을 사용한 니트로기의 도입, 예를 들어 프리에델 크래프츠 (Friedel Crafts) 조건 하에 할로겐화아실 및 루이스 산 (예컨대, 사염화알루미늄)을 사용한 아실기의 도입; 프리에델 크래프츠 조건 하에 예를 들어, 할로겐화알킬 및 루이스 산 (예컨대, 사염화알루미늄)을 사용한 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입이 포함된다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 산부가염이 필요한 경우, 이것은 예를 들면, 통상적인 방법을 이용하여 상기 퀴나졸린 유도체와 적절한 산을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들 중 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 따라서 입체이성질체 (예를 들면, Q1이 피롤리딘-2-일인 경우)로서 존재할 수 있다. 입체이성질체는 통상적인 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분획 결정화를 이용하여 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 예를 들어, 분획 결정화, 분해 또는 HPLC에 의한 라세미체의 분리에 의해 단리될 수 있다. 부분입체이성질체는 예를 들면, 분획 결정화, HPLC 또는 섬광 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체의 상이한 물리적 성질에 의한 분리에 의해 단리될 수 있다. 별법으로, 구체적인 입체이성질체는 라세미체화 또는 에피머화를 일으키지 않을 조건 하에 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성, 또는 키랄 시약을 사용한 유도체화에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체이성질체가 단리되는 경우, 이것은 다른 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 상태, 예를 들면, 20 중량% 미만, 구체적으로 10 중량% 미만, 보다 구체적으로 5 중량% 미만의 다른 입체이성질체를 함유하는 상태로 단리되는 것이 바람직하다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 제조에 대한 상기 단락에서, "비활성 용매"라는 표현은 소정의 생성물의 수율에 악영향을 주는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 말한다.
당업자는 별법으로, 그리고 몇몇 경우에서 보다 편리한 방법으로 본 발명의 화합물을 얻기 위하여, 상술된 개별 방법 단계를 상이한 순서로 수행할 수 있고(있 거나) 개별 반응을 전체 경로에서 상이한 단계에서 수행할 수 있다 (즉, 특정한 반응과 관련하여 상술한 것과 상이한 중간체에 대해 화학적 변형을 행할 수 있음).
상술된 방법에서 사용된 일부 중간체는 신규하고 본 발명의 다른 특징을 형성한다. 따라서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제공한다. 중간체는 중간체 염의 형태일 수 있다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 염일 필요는 없다. 예를 들면, 이러한 염이 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다면 약학적으로 허용가능하지 않은 염의 형태로 중간체를 제조하는 것도 유용할 수 있다.
생물학적 분석시험
이종이식 (Xenograft) 연구에서 화합물의 생체내 활성을 평가하기 전에 비-세포를 기초로 한 단백질 티로신 키나제 분석시험 및 세포를 기초로 한 증식 분석시험에서 화합물의 억제 활성을 평가하였다.
a) 단백질 티로신 키나제 인산화 분석시험
본 시험은 EGFR 티로신 키나제 효소에 의한 티로신 보유 폴리펩티드 기질의 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하기 위한 것이다.
EGFR, erbB2 및 erbB4 (접근번호 X00588, X03363 및 L07868)의 재조합 세포내 단편을 바큘로바이러스/Sf21 시스템에서 클로닝하여 발현하였다. 빙냉 용해 완충제 (20mM N-2-히드록시에틸피페리진-N'-2-에탄술폰산 (HEPES) pH7.5, 150mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1.5mM MgCl2, 1mM 에틸렌 글리콜 비스(β-아미노에틸 에테르) N',N',N',N'-테트라아세트산 (EGTA) 및 프로테아제 억제제)를 사 용한 처리에 의해 이들 세포로부터 세포용해물을 준비한 후 원심분리하여 맑게 하였다.
이들 재조합 단백질의 기본 키나제 활성은 합성 펩티드 (6:3:1의 비율로 글루탐산, 알라닌 및 티로신으로 된 랜덤 공중합체로 구성됨)를 인산화하는 이들 단백질의 능력에 의해 측정되었다. 구체적으로, 맥시소르브(Maxisorb(상표명)) 96웰 이뮤노플레이트를 합성 펩티드 (인산염 완충 식염수 (PBS) 용액 200㎕ 중의 펩티드 0.2㎍)로 코팅하고 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 실온에서 50mM HEPES pH 7.4로 상기 플레이트를 세정하여 결합되지 않은 과량의 합성 펩티드를 제거하였다. 실온의 100mM HEPES pH 7.4 (DMSO 중의 시험 화합물 (2.5%의 최종 농도)과 함께 각 효소에 대해 Km 농도의 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 10mM MnCl2, 0.1mM Na3VO4, 0.2mM DL-디티오트레이톨 (DTT), 0.1% 트리톤 X-100을 함유함) 중에서 펩티드 코팅 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션하여 EGFR 또는 erbB2 활성을 측정하였다. 분석시험의 액상 성분들을 제거한 후 PBS-T (0.5% Tween-20을 함유하는 인산염 완충 식염수)로 상기 플레이트를 세정하여 반응을 종결하였다.
반응의 고정화된 포스포-펩티드 생성물을 면역학적 방법으로 검출하였다. 첫째, 마우스에서 생성된 항-포스포티로신 일차 항체 (업스테이트 바이오테크놀로지사로부터 구입한 4G10)과 함께 상기 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 광범위한 세정 후, 상기 플레이트를 실온에서 호스라디쉬 퍼록시다제 (HRP) 컨쥬게이트 양 항-마우스 2차 항체 (아머샴사로부터 구입한 NXA931)로 60분 동안 처리하였다. 추가 세정 후, 22'-아지노-디-[3-에틸벤즈티아졸린 술포네이트 (6)]디암모늄 염 결정 (로쉐사의 ABTS(상표명))을 기질로 사용하여 플레이트의 각 웰에서의 HRP 활성을 비색측정법으로 측정하였다.
현색(顯色)의 정량 및 이로써 효소 활성의 정량은 몰레큐라 디바이스 써모맥스 (Molecular Devices ThermoMax) 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 405nm에서 흡광도를 측정함으로써 달성하였다. 주어진 화합물의 키나제 억제는 IC50 값으로서 표현하였다. 이것은 이 분석시험에서 인산화의 50% 억제를 나타내는 데 필요한 화합물의 농도를 계산함으로써 측정하였다. 인산화의 범위는 양성 대조값 (비히클 플러스 ATP) 및 음성 대조값 (비히클 마이너스 ATP)로부터 계산하였다.
b) EGFR 에 의해 유도되는 KB 세포 증식의 분석시험
본 분석시험은 KB 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC)로부터 얻은 인간 코인두암종)의 증식을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 것이다.
37℃의 7.5% CO2 공기 인큐베이터 내에서 10% 태아소 혈청, 2mM의 글루타민 및 비-필수 아미노산을 함유하는 둘베코스 변형 이글스 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM)) 중에서 KB 세포를 배양하였다. 트립신/에틸아민디아민테트라아세트산 (EDTA)을 사용하여 원액 플라스크로부터 세포를 회수하였다. 세포계수기를 사용하여 세포 밀도를 측정하고, 트립판 블루 용액을 사용하여 생존가능성을 계산한 후, 7.5% CO2 하에 37℃에서 96웰 플레이트의 웰 당 1.25×103 세포의 밀도로, 2.5% 차콜 스트립 혈청, 1mM 글루타민 및 비-필수 아미노산이 함유된 DMEM에 시딩하고 4시간 동안 정치시켰다.
플레이트에의 부착 후, 세포를 EGF (1ng/㎖의 최종 농도)로 처리하거나 처리하지 않고, 디메틸술폭사이드 (DMSO) 중의 일정 농도 범위 (0.1% 최종)의 시험 화합물로 처리하거나 처리하지 않은 후, 4일 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후, 50㎕의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드 (MTT) (원액 5mg/㎖)을 첨가하여 2시간 동안 세포수를 측정하였다. 이어서, MTT 용액을 버리고, 플레이트를 가볍게 두드려 건조하고 100㎕의 DMSO를 첨가하여 세포를 용해시켰다.
몰레큐라 디바이스 써모맥스 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 540nm에서 용해된 세포의 흡광도를 판독하였다. 증식의 억제를 IC50 값으로 표현하였다. 이는 증식의 50% 억제를 나타내는 데 필요한 화합물의 농도 계산에 의해 측정되었다. 증식의 범위는 양성 대조값 (비히클 플러스 EGF) 및 음성 대조값 (비히클 마이너스 EGF)로부터 계산하였다.
c) 클론 24 포스포 - erbB2 세포 분석시험
이 면역형광 종점 분석시험은 표준 방법을 이용하여 전장 erbB2 유전자로 MCF7 세포를 형질감염시켜 전장 야생형 erbB2 단백질을 과발현하는 세포주 (이하, "클론 24" 세포)를 얻음으로써 생성된 MCF7 (유방암종) 유래 세포주에서 erbB2의 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 것이다.
7.5% CO2 하에 37℃에서 생장 배지 (10% 태아소 혈청, 2mM 글루타민 및 1.2mg/㎖ G418이 함유된 페놀 레드 무함유 둘베코스 변형 이글스 배지 (DMEM)) 중에서 클론 24 세포를 배양하였다. PBS (인산염 완충 식염수, pH7.4, Gibco No. 10010-015)로 한번 세척함으로서 T75 원액 플라스크로부터 세포를 회수하고 트립신 (1.25mg/㎖)/에틸아민디아민테트라아세트산 (EDTA) (0.8㎎/㎖) 용액 2㎖를 사용하여 회수하였다. 세포를 생장 배지에 재현탁하였다. 세포계수기를 이용하여 세포 밀도를 측정하고, 트립판 블루 용액을 사용하여 생존가능성을 계산한 후, 생장 배지로 더 희석하고 웰 당 1×104 세포의 밀도 (100 ㎕ 중)로 클린 바닥 96 웰 플레이트 (팩커드, 제6005182호) 내에 시딩하였다.
3일 후, 생장 배지를 웰로부터 제거하고 erbB 억제제 화합물을 함유하는 또는 함유하지 않는 100㎕의 분석시험 배지 (페놀 레드 무함유 DMEM, 2mM 글루타민, 1.2mg/㎖ G418)로 교체하였다. 플레이트를 4시간 동안 인큐베이터에서 다시 정치시킨 후, PBS 중의 20% 포름알데히드 용액 20㎕를 각 웰에 첨가하고 플레이트를 실온에서 30분 동안 정치시켰다. 이 고정 용액을 멀티채널 피펫으로 제거한 다음, 10㎕의 PBS를 각 웰에 첨가한 후, 멀티채널 피펫으로 제거하고, 이어서 50㎕의 PBS를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 밀봉하고 4℃에서 2주 이하 동안 저장하였다.
실온에서 면역염색을 수행하였다. 플레이트 세정기를 이용하여 200㎕ PBS/Tween 20 (PBS/Tween 건조 분말 (시그마, 제P3563호) 1 sachet를 1L의 2차 증류수에 첨가함으로써 제조함)으로 한번 세정한 후, 200㎕ 블로킹 용액 (PBS/Tween 20 중의 5% 마블 건조 탈지유 (네슬레))을 첨가하고 10분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트 세정기를 이용하여 블로킹 용액을 제거하고, 200㎕의 0.5% 트리톤 X-100/PBS를 첨가하여 세포를 투과성 세포로 만들었다. 10분 후, 플레이트를 200㎕ PBS/Tween 20으로 세정한 후 200㎕의 블로킹 용액을 다시 한번 첨가하고 15분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트 세정기를 이용하여 블로킹 용액을 제거한 후, 30㎕의 토끼 폴리클론 항-포스포 ErbB2 IgG 항체 (에피토프 포스포-Tyr 1248, SantaCruz, No. SC-12352-R)를 블로킹 용액으로 1:250으로 희석하여 각 웰에 첨가하고 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트 세정기를 이용하여 이 일차 항체 용액을 제거한 후, 플레이트 세정기를 이용한 200㎕ PBS/Tween 20 세정을 2회 수행하였다. 이어서, 블로킹 용액 중에 1:750으로 희석된 30㎕의 알렉사-플루오르 488 염소 항-토끼 IgG 2차 항체 (분자 브로브, No. A-11008)를 각 웰에 첨가하였다. 이제부터는, 가능하다면 언제나, 검은 백킹 테이프로 밀봉하여 이 단계에서 광 노출로부터 플레이트를 보호하였다. 플레이트를 45분 동안 인큐베이션한 후 웰로부터 이차 항체 용액을 제거한 다음, 플레이트 세정기를 이용한 200㎕ PBS/Tween 20 세정을 2회 수행하였다. 이어서, 100 ㎕ PBS를 각 플레이트에 첨가하고, 10분 동안 인큐베이션한 후 플레이트 세정기를 이용하여 제거하였다. 그 다음, 100㎕의 PBS를 추가로 각 플레이트에 첨가한 후, 더 이상의 인큐베이션 없이 플레이트 세정기를 이용하여 제거하였다. 이어서, 50㎕의 PBS를 각 웰에 첨가하고, 검은 백킹 테이프로 플레이트를 다시 밀봉하고, 분석 전에 4℃에서 최대 2일 동안 저장하였다.
레이저-스캐닝에 의해 생성되는 이미지의 특징을 신속히 정량하는 데 이용할 수 있는 플레이트 판독기인 아큐멘 익스플로러 인스트루먼트 (Acumen Explorer Instrument; Acumen Bioscience Ltd.)를 이용하여 각 웰에서의 형광 신호를 측정하였다. 셋팅 전 역치값보다 많은 형광 물체의 수를 측정하도록 상기 장치를 셋팅하고, 이것은 erbB2 단백질의 인산화 상태의 측정을 제공한다. 각 화합물을 사용하여 얻은 형광량 반응 데이타를 적절한 소프트웨어 팩키지 (예컨대, 오리진) 내로 송출하여 곡선 맞춤 분석을 행하였다. erbB2 인산화의 억제는 IC50 값으로 표현하였다. 이것은 erbB2 인산화 신호의 50% 억제를 나타내는 데 필요한 화합물의 농도를 계산함으로써 측정하였다.
d) 생체내 BT -474 이종이식 분석시험
본 분석시험은 암컷 스위스 무흉선 마우스 (알더레이 파크, nu/nu 유전자형) (Baselga, J. et al. (1998) Cancer Research, 58, 2825-2831)에서 BT-474 종양 세포 이종이식편 (스페인 바르셀로나 08035 파세오 발 드'헤브론 119-129에 소재하는 Dr Baselga, Laboratorio Recerca Oncologica로부터 얻은 인간 유선암종)의 생장을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 것이다.
암컷 스위스 무흉선 (nu/nu 유전자형) 마우스를 교배시키고 알더레이 파크에서 음의 압력 절연체 내에 놓아 두었다 (PFI 시스템 리미티드). 마우스를 12시간 주간/야간 주기를 가진 장벽 시설 내에서 사육하고,멸균한 사료 및 경우에 따라 물을 제공하였다. 모든 절차는 8주 이상의 연령을 가진 마우스를 이용하여 행하였다. 동물 당 50% 매트리겔을 가진 100㎕ 무혈청 배지 중의 1×107 신선 배양 세포 를 피하 주입함으로써 공여자 마우스의 뒷쪽 옆구리살 내에서 BT-474 종양 세포 이종이식편을 확립하였다. 이식한 지 14일째가 되는 날, 마우스를 10개의 군으로 무작위적으로 나눈 다음, 0.1㎖/10g 체중의 양으로 매일 1회씩 투여되는 화합물 또는 비히클 대조구로 처리하였다. 종양 체적은 공식 (길이×폭)×√(길이×폭)×(π/6)을 이용한, 좌우양측의 베르니에르 캘리퍼 측정을 통해 매주 2회씩 평가하였는데, 상기 공식에서 길이는 종양을 가로지른 최대 직경이고, 폭은 상응하는 수직 직경이다. 처리의 개시로부터의 생장 억제는 대조군과 처리군의 종양 체적에서의 평균 변화를 비교함으로써 계산하였고, 두 군 사이의 통계학적 유의수준은 스튜던츠 t-검정을 이용하여 평가하였다.
화학식 I의 화합물의 약물동력학적 성질은 예측되는 바와 같은 구조적 변화에 따라 변한다고 하더라도, 화학식 I의 화합물이 갖는 일반적인 활성은 상기 시험 (a), (b) 및 (c) 중 하나 이상에서 하기 농도 또는 투여량에서 입증될 수 있다:
시험 (a): 예를 들어, 0.001 - 1μM 범위 내의 IC50;
시험 (b): 예를 들어, 0.001 - 5μM 범위 내의 IC50;
시험 (c): 예를 들어, 0.001 - 5μM 범위 내의 IC50;
시험 (d): 예를 들어, 1 내지 200mg/kg/일의 범위 내의 활성;
본 발명의 시험 화합물의 경우, 시험 (d)에서 유효량에서 생리학적으로 허용불가능한 독성이 관찰되지 않았다. 따라서, 앞서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 후술되는 투여량 범위로 투여되는 경우 원하지 않는 독성학적 효과는 예측되지 않는다.
실시예를 통해, 표 A는 본 발명에 따른 대표적인 화합물의 활성을 나타낸다. 표 A의 제2 단은 EGFR 티로신 키나제 단백질 인산화의 억제에 대한 시험 (a)의 IC50 데이타를 보여주고; 제3 단은 erbB2 티로신 키나제 단백질 인산화의 억제에 대한 시험 (a)의 IC50 데이타를 보여주고; 제4 단은 상기 시험 (c)에서 MCF7 유래의 세포주에서 erbB2의 인산화의 억제에 대한 IC50 데이타를 보여준다.
실시예 번호 IC50 (μM) 시험 (a): EGFR 티로신 키나제 단백질 인산화의 억제 IC50 (μM) 시험 (a): erbB2 티로신 키나제 단백질 인산화의 억제 IC50 (μM) 시험 (c): erbB2 티로신 키나제 단백질 인산화의 억제
8 0.039 0.002 0.210
9 0.021 0.007 0.150
14 0.213 0.002 0.004
본 발명의 추가 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구 투여에 적합한 형태 (예를 들면, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁액제, 에멀젼, 분산가능한 산제 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르), 국소 투여에 적합한 형태 (예를 들면, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제), 흡입에 의한 투여에 적합한 형태 (예를 들면, 미분된 산제 또는 액상 에어로졸), 취입에 의한 투여에 적합한 형태 (예를 들면, 미분된 산제) 또는 비경구 투여에 적합한 형태 (예를 들면, 정맥내, 피하 또는 근육내 투약을 위한 멸균된 수성 또는 유성 용액제, 또는 직장 투약용 좌약제)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당분야에 잘 공지되어 있는 통상적인 약학 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 따라서, 경구 투여용 조성물은 예를 들어, 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다. 단일 투여형을 제조하기 위해 1종 이상의 부형제와 조합되는 활성 화합물의 양은 필연적으로 치료받는 숙주 및 구체적인 투여 경로에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여될 제형은 일반적으로 예를 들어, 총 조성물의 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 98%로 다양할 수 있는 적정량의 부형제와 혼합되는 0.5㎎ 내지 0.5g의 활성제 (보다 적절하게는 0.5 내지 100㎎, 예를 들면, 1 내지 30㎎의 활성제)를 함유할 것이다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 치료 또는 예방 목적을 위한 투여량은 의약 분야에 잘 공지되어 있는 원칙에 따라 증상의 성질 및 심각도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 필연적으로 다를 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위해 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 사용하는 데 있어서, 일반적으로 체중 1kg 당 0.1㎎ 내지 75㎎ 범위 내의 1일 투여량이 제공되도록 (필요한 경우 분할 투여됨) 투여될 것이다. 일반적으로, 보다 낮은 투여량은 비경구 경로가 이용되는 경우 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어, 정맥내 투여의 경우, 예를 들어, 체중 1kg 당 0.1㎎ 내지 30㎎ 범위 내의 투여량이 일반적으로 이용될 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예를 들어, 체중 1kg 당 0.05㎎ 내지 25㎎ 범위 내의 투여량이 이용될 것이다. 그러나, 경구 투여, 특히 정제 형태의 경구 투여가 바람직하다. 전형적으로, 단위 투여형은 약 0.5㎎ 내지 0.5g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 그의 erb-B, 구체적으로 EGFR, 보다 구체적으로 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 활성을 일으키는 것으로 생각되는 항-암 성질과 같은 항-증식 성질을 가진다는 것을 발견하였다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물들 중 일부는 EGFR 티로신 키나제와 같은 다른 티로신 키나제 효소에 대해서보다 erbB2 수용체 티로신 키나제에 대해 실질적으로 보다 우수한 효능을 보유한다. 이러한 화합물은 erbB2 수용체 티로신 키나제에 대해 충분히 강력한 효능을 보유하여 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제하기에 충분향으로 사용될 수 있는 반면, EGFR과 같은 다른 티로신키나제에 대해서는 거의 활성을 나타내지 않거나 상당히 낮은 활성을 나타낸다. 이러한 화합물은 erbB2 수용체 티로신 키나제의 선택적 억제에 유용할 것이고 예를 들어, erbB2에 의해 유도된 종양의 효과적인 치료에 유용할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료에 유용한 것으로 예측되고, 즉 본 발명의 화합물은 상기 치료가 필요한 온혈동물에서 erb-B, 구체적으로 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 일으키는 데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 erb-B, 구체적으로 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제를 특징으로 하는 악성 세포의 치료를 위한 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항-증식 및/또는 전구-아폽토시스 및/또는 항-침습 효과를 일으키는 데 사용할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 이들 종양 세포의 증식 및 생존을 유도하는 신호 도입 단계에 관여하는 erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 이들 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항-증식 효과를 제공함으로써 다수의 과다증식성 장애의 치료 및/또는 예방에 유용할 것으로 기대된다. 이들 장애에는 예를 들어, 건선, 양성 전립선 과다증식증 (BPH), 죽상경화증 및 재협착증 및 특히 erb-B, 보다 구체적으로 erb-B2 수용체 티로신 키나제에 의해 유도되는 종양이 포함된다. 이러한 양성 또는 악성 종양은 임의의 조직에 양향을 줄 수 있고 백혈병, 다발성 골수종 또는 림프종, 및 고형 종양, 예를 들어, 담관 종양, 골 종양, 방광 종양, 뇌/CNS 종양, 유방 종양, 결장직장 종양, 자궁경부 종양, 자궁내막 종양, 위 종양, 두경부 종양, 간 종양, 폐 종양, 근육 종양, 신경 종양, 식도 종양, 난소 종양, 췌장 종양, 흉막/복막 종양, 전립선 종양, 신장 종양, 피부 종양, 정소 종양, 갑상선 종양, 자궁 종양 및 음문 종양을 포함한다.
본 발명의 본 측면에 따라, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 본 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 항-증식 효과를 일으키는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 본 측면의 다른 특징에 따라, 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간과 같은 온혈동물에서 항-증식 효과를 일으키는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 항-증식 효과를 일으키는 데 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 단독으로 또는 부분적으로 일어나는 항-증식 효과를 일으키는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 본 측면의 다른 특징에 따라, 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간과 같은 온혈동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 단독으로 또는 부분적으로 일어나는 항-증식 효과를 일으키는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 단독으로 또는 부분적으로 나타나는 항-증식 효과를 일으키는 데 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 증상 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 암)의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 본 측면의 다른 특징에 따라, 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간과 같은 온혈동물에서 erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 증상 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 암)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 증상 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 암)의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 종양 세포의 증식을 유도하는 신호 도입 단계에서 관여하는 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 본 측면의 추가 특징에 따라, 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간과 같은 온혈동물에서 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 유도하는 신호 도입 단계에 관여하는 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 유도하는 신호 도입 단계에 관여하는 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명의 추가 측면에 따라, erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 본 측면의 추가 특징에 따라, 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간과 같은 온혈동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 선택적 erbB2 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 본 측면의 추가 특징에 따라, 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간과 같은 온혈동물에서 선택적 erbB2 키나제 억제 효과를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 선택적 erbB2 키나제 억제 효과를 제공하는 데 있어서 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
"선택적 erbB2 키나제 억제 효과"는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체가 다른 키나제에 대해서보다 erbB2 수용체 티로신 키나제에 대해 보다 높은 효능을 가진다는 것을 의미한다. 특히, 본 발명에 따른 화합물들 중 일부는 다른 erb-B 수용체 티로신 키나제, 구체적으로 EGFR 티로신 키나제와 같은 다른 티로신 키나제에 대해서보다 erbB2 수용체 키나제에 대해 보다 높은 효능을 가진다. 예를 들어, 본 발명에 따른 선택적 erb-B2 키나제 억제제는 적절한 분석시험에서의 상대적인 IC50 값 [예를 들어, 상기 정의된 당해 시험 화합물에 대해 클론 24 포스포-erbB2 세포 분석시험 (세포에서 erb-B2 티로신 키나제 억제 활성의 측정)으로부터 얻은 IC50 값을 KB 세포 분석시험 (세포에서 EGFR 티로신 키나제 억제 활성의 측정)으로부터 얻은 IC50 값과 비교함으로써 얻은 IC50 값]으로부터 결정되는 경우, EGFR 티로신 키나제에 대해서보다 erbB2 수용체 티로신 키나제에 대해 5배 이상, 바람직하게는 10배 이상 더 효능이 높다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 암, 예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장직장, 자궁경부, 자궁내막, 위, 두경부, 간, 폐, 근육, 신경, 식도, 난소, 췌장, 흉막/복막, 전립선, 신장, 피부, 정소, 갑상선, 자궁 및 음문 암으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 본 측면의 추가 특징은 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간과 같은 온혈동물에서 암, 예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장직장, 자궁경부, 자궁내막, 위, 두경부, 간, 폐, 근육, 신경, 식도, 난소, 췌장, 흉막/복막, 전립선, 신장, 피부, 정소, 갑상선, 자궁 및 음문 암으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 암, 예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장직장, 자궁경부, 자궁내막, 위, 두경부, 간, 폐, 근육, 신경, 식도, 난소, 췌장, 흉막/복막, 전립선, 신장, 피부, 정소, 갑상선, 자궁 및 음문 암으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상술된 항-증식 치료는 단독 치료요법으로서 적용될 수 있거나 본 발명의 퀴나졸린 유도체 이외에 통상적인 외과수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 이러한 화학요법은 하기 항-종양제 부류 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
상술된 바와 같이, 특정한 질환의 치료 또는 예방에 필요한 투여량은 필연적으로 다른 요인들 중 치료받는 숙주, 투여 경로 및 치료될 병의 심각도에 따라 다를 것이다.
상술된 항-증식 치료는 단독 치료요법으로서 적용될 수 있거나 본 발명의 퀴나졸린 유도체 이외에 통상적인 외과수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 이러한 화학요법은 하기 항-종양제 부류 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 알킬화제 (예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들면, 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 유사한 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드 및 히드록시우레아와 같은 항엽산염); 항종양 항생제 (예를 들면, 아드리아마이신과 같은 안쓰라시클린, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미쓰라미신); 항유사분열촉진제 (예를 들면, 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈, 및 탁솔 및 탁소테르와 같은 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들면, 에토포사이드 및 테니포사이드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄토쎄신);
(ii) 항에스트로겐과 같은 세포증식억제제 (예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요독시펜), 에스트로겐 수용체 하강 조절제 (예를 들면, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들면, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 아고니스트 (예를 드면, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대, 피나스테라이드;
(iii) 암세포 침습 억제제 (예를 들면, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장인자 기능 억제제, 예를 들면 이러한 억제제에는 성장인자 항체, 성장인자 수용체 항체 (예를 들면, 항-erbB2 항체 트라스투주마브 [헤르셉틴(상표명)] 및 항-erbB1 항체 세툭시마브 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/쓰레오닌 키나제 억제제, 예를 들면, 상피 성장인자 부류의 다른 억제제 (예를 들면, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (제피티니브, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (얼로티니브, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)과 같은 EGFR 부류 티로신 키나제 억제제), 예를 들면, 혈소판-유도 성장인자 부류의 억제제 및 예를 들면 간세포 성장인자 부류의 억제제;
(v) 혈관 내피세포 성장인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관형성제 (예를 들면, 항-혈관 내피세포 성장인자 항체 베바시주마브 [아바스틴(상표명)], 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 기작으로 작용하는 화합물 (예를 들면, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 콤브레타스타틴 A4와 같은 혈관 손상 유도제 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO00/40529, WO00/41669, WO01/92224, WO02/04434 및 WO02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들면, 상기 나열된 표적물질에 관한 요법, 예컨대, ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 예를 들면, 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT와 같은 비정상 유전자를 교체하는 방법 (유전자-특이적 효소 전구-약물 요법), 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 방법과 같은 방법, 및 다중-약물 내성 유전자 요법과 같은 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 저항성을 증가시키는 방법을 비롯한 유전자 요법; 및
(ix) 예를 들면, 환자의 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 방법, 예컨대, 인터루킨-2, 인터루킨-4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토킨을 사용한 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키는 방법, 사이토킨으로 형질감염된 수상세포와 같은 형질감염된 면역세포를 사용하는 방법, 사이토킨으로 형질감염된 종양 세포주를 사용하는 방법 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 방법을 비롯한 면역요법.
이러한 조합 치료는 치료의 개별 성분들의 동시적인, 순차적인 또는 별도의 투약을 통해 달성할 수 있다. 이러한 조합 제품들은 상술된 투약량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투약량 범위 내의 약학적 활성제를 이용한다.
본 발명의 본 측면에 따라, 암의 조합 치료를 위한 상기 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 상술된 추가 항-종양제를 포함하는 약학 제품을 제공한다.
화학식 I의 화합물이 (인간을 비롯한) 온혈동물에서 사용하기 위한 치료제로서 일차적으로 가치있다 하더라도, 이들 화합물은 또한 erbB 수용체 티로신 단백질 키나제의 효과를 억제하는 데 필요할 때마다 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 생물학적 시험의 발달 및 신규 약제의 탐색에 사용하기 위한 약물학적 표준으로서 유용하다.
본 발명은 이제부터 달리 명시하지 않는 한 하기 비-제한 실시예에 의해 설명될 것이다:
(i) 온도는 섭씨(℃)로 나타내고; 실시는 실온 또는 주위 온도, 즉 18-25℃ 범위의 온도에서 행하였고;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였고; 용매의 증발은 60℃ 이하의 배쓰 온도와 감압 (600-4000 파스칼; 4.5-30mmHg) 하에 회전 증발기를 이용하여 수행하였고;
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상의 섬광 크로마토그래피를 의미하고, 박막 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였고;
(iv) 일반적으로, 반응의 경과는 TLC 및/또는 분석 LC/MS로 추적하였고, 반응 시간은 설명 목적으로만 주어지고;
(v) 최종 생성물은 만족할만한 양성자 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이타를 가졌고;
(vi) 수율은 설명 목적으로만 주어지고, 반드시 부단한 방법 개발에 의해서만 얻을 수 있는 것이 아니고; 보다 많은 물질이 요구되는 경우 제조를 반복하였고;
(vii) NMR 데이타가 주요 진단 양성자에 대한 델타값의 형태로 주어지는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 내부 표준으로서의 테트라메틸실란 (TMS)에 비례하여 100만 당 부 (ppm)로 주어지고 용매로서 퍼르데우테리오 디메틸 술폭사이드 (DMSO-d6)를 사용하여 300MHz에서 측정하였고; 하기 약어가 사용되었으며; s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; b, 브로드;
(viii) 화학적 기호는 이들의 통상적인 의미를 가지고; SI 유니트 및 기호가 사용되고;
(ix) 용매 비율은 부피:부피 (v/v) 관점에서 주어지고;
(x) 질량 스펙트럼은 직접적인 노출 프로브를 사용하는 화학적 이온화 (CI) 모드에서 70 전자 볼트의 전자 에너지를 사용하여 런닝시키고; 표시된 이온화가 전자 충격 (EI), 고속 원자 충돌 (FAB) 또는 전자분사 (ESP)에 의해 수행되는 경우, m/z에 대한 값이 주어지고; 일반적으로 모질량을 나타내는 이온만이 보고되고; 달리 명시하지 않는 한, 인용된 질량 이온은 양성자화된 질량 이온을 언급하는 (MH)+이고; M+에 대한 언급은 전자의 손실에 의해 생기는 질량 이온에 대한 것이고; M-H+에 대한 언급은 양성자의 손실에 의해 생기는 질량 이온에 대한 것이고;
(xi) 달리 명시하지 않는 한, 비대칭적으로 치환된 탄소 및/또는 황 원자를 보유하는 화합물은 해상되지 않았고;
(xii) 합성이 이전 실시예에서 기재된 것과 유사한 것으로서 기재되는 경우, 사용되는 양은 이전 실시예에서 사용된 것과 동일한 밀리몰 비율이고;
(xiii) 모든 마이크로파 반응은 CEM 디스커버(상표명) 마이크로파 합성기에서 수행하였고;
(xiv) 분취 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 하기 조건을 이용하는 길슨 장치에서 수행하였고;
컬럼: 21 mm x 10 cm 히크롬 (Hichrom) RPB
용매 A: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산,
용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산
유속: 18 ㎖/분
런닝 시간: 10분 동안 5-95% B의 농도구배를 포함한 15분
파장: 254 nm, 밴드폭 10 nm
주입 부피: 2.0-4.0 ㎖;
(xv) 하기 약어가 사용되고:
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사 플루오로-포스페이트;
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트;
THF 테트라히드로푸란;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMA N,N-디메틸아세트아미드;
DCM 디클로로메탄;
DMSO 디메틸술폭사이드;
IPA 이소프로필 알코올;
에테르 디에틸에테르;
TFA 트리플로오로아세트산;
EtOAc 에틸 아세테이트.
실시예 1
2-{4-[(4-{[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]아미노} 퀴나졸린 -6-일) 옥시 ]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올
Figure 112006026117625-PCT00023
DCM (5 ㎖) 중에서 HATU (234 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (715 ㎕), 글리콜산 (47 mg) 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (189 mg)으로 된 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축하고 EtOAc 내지 DCM-5% 메탄올을 용출제로서 사용하는 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 생성물을 중합체-담지 탄산염 (예: 아르고나우트 테크놀로지스 (Argonaut technologies))로 처리하여 백색 고상물로서 표제 화합물 (65 mg, 31%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.60 - 1.80 (m, 2H), 1.95 - 2.11 (m, 2H), 3.32 - 3.49 (m, 2H), 3.58 - 3.69 (m, 1H), 4.13 (d, 2H), 4.53 (t, 1H), 4.80 - 4.90 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.89 (dt, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.60 (dt, 1H) 및 9.54 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 520.
출발물질로서 사용되는 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
DMF (500 ㎕)를 염화티오닐 (45 ㎖) 중의 6-아세톡시-3,4-디히드록-3H-퀴나졸린-4-온 (6.0 g)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 교반하고 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔류물을 톨루엔 (20 ㎖)으로 공비시켜 정제하지 않고 사용하는 고상물로서 4-클로로퀴나졸린-6-일 아세테이트 (7.61 g, 99%)를 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 9.10 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H).
4-클로로퀴나졸린-6-일 아세테이트 (7.61 g)를 메탄올 중의 7N 암모니아 ((100 ㎖)에 용해시키고 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 용액의 부피를 약 2 ㎖까지 감소시키고 디에틸 에테르로 상기 용액을 분쇄하여 베이지색 고상물로서 4-클로로퀴나졸린-6-올 (4.20 g, 80%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 8.85 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H).
DCM (10 ㎖) 중의 4-클로로퀴나졸린-6-올 (250 mg)을 트리페닐포스핀 (540 mg), 1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (414 mg) 및 DIAD (420 mg)로 처리하고 질소 하에 20시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트-이소헥산을 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 상기 용액을 정제하여 백색 고상물로서 tert-부틸 4-[(4-클로로퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (96%)를 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 364.
N,N-디이소프로필에틸아민 (281 ㎕)를 함유하는 IPA (8 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[(4-클로로퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (580 mg)를 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 (377 mg, WO 96/15118의 실시예 13에 기재된 바에 따라 수득함)으로 처리하고 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, HCl (디옥산 중의 4 M) (1.61 ㎖)로 처리하고 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축하고 DCM-5% 메탄올-0.2% NH4OH를 용출제로서 사용하는 크로마토그래파로 잔류물을 정제하여 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (191 mg, 25%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 462.
실시예 2
2-((2 S )-2-{[(4-{[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]아미노} 퀴나졸린 -6-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
Figure 112006026117625-PCT00024
글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 39% 수율로 실시예 1에 기재된 방법을 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.88 - 2.15 (m, 4H), 3.35 - 3.50 (m, 2H), 4.40 - 4.15 (m, 3H), 4.23 - 4.30 (m, 1H), 4.37 - 4.44 (m, 1H), 4.62 (t, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.89 (dt, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (dt, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 520.
출발물질로서 사용하는 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
4-클로로퀴나졸린-6-올 및 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법 (출발물질의 제조)을 반복하여 백색 고상물로서 90% 수율로 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-클로로퀴나졸린-6-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 364.
이어서, 실시예 1에 기재된 방법 (출발물질의 제조)와 동일한 방법을 이용하여 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-클로로퀴나졸린-6-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트를 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린과 반응시켜 20% 수율로 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 462.
실시예 3
N -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]-6-({(2 S )-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00025
N,N-디메틸글리신 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 22% 수율로 실시예 1에 기재된 방법을 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.88 - 2.17 (m, 4H), 2.22 (s, 6H), 3.09 (dd, 2H), 3.47 - 3.65 (m, 2H), 4.13 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 4.34 - 4.42 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.89 (dt, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 547.
출발물질로서 사용되는 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 실시예 2 (출발물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 4
N -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]-6-({(3 S )-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00026
N,N-디메틸글리신 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-[(3S)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 44%의 수율로 실시예 1에 기재된 방법을 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.52 - 1.63 (m, 1H), 1.80 - 1.97 (m, 1H), 1.65 - 1.79 (m, 1H), 2.03 - 2.17 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.42 - 3.52 (m, 1H), 3.53 - 3.59 (m, 1H), 3.67 - 3.82 (m, 1H), 4.15 (dt, 1H), 4.37 (ddd, 1H), 4.71 (dd, 1H), 5.09 (dt, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.68 - 7.81 (d + m, 3H), 7.94 - 8.05 (m, 3H), 8.67 (d, 1H), 8.85 - 8.90 (m, 1H), 9.02 - 9.05 (m, 1H), 9.57 - 9.69 (m, 1H) 및 12.20 (s, 1H), 12.36; 질량 스펙트럼 MH+ 547.
출발물질로서 사용되는 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-[(3S)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
4-클로로퀴나졸린-6-올 및 tert-부틸 (3R)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법 (출발물질의 제조)을 반복하여 3%의 수율로 백색 고상물로서 tert-부틸 (3S)-3-[(4-클로로퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 364.
이어서, 실시예 1 (출발물질의 제조)에 기재된 방법을 이용하여 (3S)-3-[(4-클로로퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린과 반응시켜 42% 수율로 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-[(3S)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민을 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 462.
실시예 5
2-{(3 S )-3-[(4-{[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]아미노} 퀴나졸린 -6-일)옥시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에탄올
Figure 112006026117625-PCT00027
글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 14%의 수율로 실시예 1에 기재된 방법을 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.11 - 2.35 (m, 2H), 3.42 - 3.57 (m, 1H), 3.59 - 3.84 (m + dd, 3H), 4.01 (t, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.60 (dt, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.69 - 7.78 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.98 - 8.02 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.59 - 8.62 (m, 1H), 9.58 (m, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 506.
출발물질로 사용되는 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
4-클로로퀴나졸린-6-올 및 tert-부틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법 (출발물질의 제조)을 반복하여 90% 수율로 백색 고상물로서 tert-부틸 (3S)-3-[(4-클로로퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 350.
실시예 1에 기재된 방법 (출발물질의 제조)과 동일한 방법을 이용하여 tert-부틸 (3S)-3-[(4-클로로퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트와 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린을 반응시켜 40% 수율로 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민을 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 462.
실시예 6
2-{(3 S )-3-[(4-{[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]아미노} 퀴나졸린 -6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올
Figure 112006026117625-PCT00028
글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-[(3S)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 21%의 수율로 실시예 1에 기재된 방법을 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.49 - 1.65 (m, 1H), 1.70 - 1.94 (m, 2H), 2.00 - 2.15 (m, 1H), 3.35 - 3.58 (m, 2H), 3.59 - 4.20 (m, 3H), 3.80 - 3.95 (m, 1H), 4.50 - 4.78 (m, 2H), 5.34 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 1H), 7.68 - 7.80 (m, 2H), 8.85 - 8.05 (m, 3H), 8.52 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.58 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 520.
출발물질로 사용되는 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-[(3S)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민을 실시예 4 (출발물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 7
N -{3- 클로로 -4-[(3- 플루오로벤질 ) 옥시 ] 페닐 }-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00029
디클로로메탄 (4 ㎖) 중에서 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-아민 (250 mg, 0.52 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 ml, 0.63 mmol)의 빙냉 혼합물에 염화클로로아세틸 (42 ㎕, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디옥산 (0.52 ㎖, 1.56 mmol) 중의 3M 디메틸아민을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 물로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 진공 하에 용매를 증발시킨 후, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출제: 3% 내지 5%의 디클로로메탄 중의 7N 메탄올성 암모니아)로 잔류물을 정제하여 백색 고상물로서 표제 화합물 (170 mg, 58%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.8-2.0 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 3.13 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.67 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 564.
출발물질로 사용되는 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
아세토니트릴 (50 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[(4-클로로퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.25 g, 6.45 mmol, 실시예 1, 출발물질의 제조에 기재된 바와 같이 제조함)와 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (1.6 g , 6.45 mmol, PCT 국제 출원 WO03/40108, 아스트라제네카, 참조예 8.1)으로 된 용액에 에테르 중의 2.6 M 염화수소 (10 ㎖, 26 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하고 물과 디클로로메탄에 분배시켰다. 수성 암모니아를 첨가하여 상기 용액을 pH 11까지 염기성화시키고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 모으고 물로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄 중의 10% 메탄올에 이어서 디클로로메탄 중의 10% 내지 15% 7N 메탄올성 암모니아)로 잔류물을 정제하여 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-아민 (620 mg, 22%)을 수득하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.53 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.54 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 479
실시예 8
N -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00030
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-아민 (97 mg, 0.21 mmol, 실시예 1의 출발물질의 제조에서 기재된 바와 같이 제조함)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 7의 방법을 반복하여 표제 화합물 (29 mg, 26%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.7-2.0 (m, 4H), 2.24 (s, 6H), 3.11 (m, 2H), 3.45-3.75 (m, 2H), 3.7-3.85 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.7-7.9 (m, 3H), 8.35 (br s, 1H), 8.58 (br d, 1H), 8.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 547.
실시예 9
N -[3- 클로로 -4-(피라진-2- 일메톡시 ) 페닐 ]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00031
이소프로판올 (1 ㎖) 중에서 4-클로로-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린 (100 mg, 0.29 mmol) 및 3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐린 (68 mg, 0.29 mmol)에 이소프로판올 중의 5N 염화수소 (63 ㎕, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고 이소프로판올로 린싱하고, 물 (5% 메탄올 및 1% 아세트산을 함유함)과 아세토니트릴 (농도구배)의 혼합물로 용출하는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 컬럼 (C18, 5 마이크론, 19 mm 직경, 100 mm 길이) 상에서 정제하였다. 진공 하에 농축한 후, 잔류물을 수성 암모니아와 디클로로메탄에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하여 고상물로서 표제 화합물 (59 mg, 37%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.8-2.0 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 3.13 (s, 2H), 3.4-3.7 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.57 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.97 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 548.
출발물질로서 사용되는 3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐린을 다음과 같이 제조하였다:
분말 수산화칼륨 (3.4 g, 60 mmol)을 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (10.5 g, 60 mmol)과 피라진-2-일메탄올 (6.6 g, 60 mmol; Maury G. et al., Bull. Soc. Chem. Belg. 1982, 91, 153)의 혼합물에 첨가하였다. 테트라부틸암모늄 브로마이드 (50 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄 중의 5% 에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여 황색 고상물로서 2-[(2-클로로-4-니트로페닐)옥시메틸]피라진 (6.4 g, 40%)을 수득하였다. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 5.41 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.61 (d, 2H), 8.94 (s, 1H).
에틸 아세테이트 중의 2-[(2-클로로-4-니트로페닐)옥시메틸]피라진 (6.4 g, 24 mmol)과 산화백금 (400 mg)의 혼합물을 수소 (대기압) 하에 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매의 여과 및 진공 하에서의 용매의 증발 후, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출제: 원유 에테르 중의 60% 에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여 3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐린 (5 g, 90%)을 수득하였다. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.53 (s br, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.53 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.95 (s, 1H).
출발물질로 사용되는 3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐린은 하기와 같은 별법으로 제조할 수도 있다:
피라진-2-일메탄올 (1.5 g)을 DMA (25 ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 오일 중의 60% 수소화나트륨 분산물 (0.6 g)을 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. DMA (25 ㎖) 중의 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (2.18 g) 용액을 15분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 포화된 염화암모늄 (100 ㎖)을 첨가하고, 침전된 고상물을 여과하고, 50% 에틸 아세테이트/이소-헥산으로 용출하는 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 농축하여 갈색 고상물로서 3-클로로-4-(2-피라지닐메톡시)니트로벤젠 (1.25 g, 38%)을 수득하였다.
에틸 아세테이트 (100 ㎖) 중의 3-클로로-4-(2-피라지닐메톡시)니트로벤젠 (1.25 g) 용액을 주위 온도에서 10% 탄소상 백금 (400 mg) 상에서 밤새 촉매작용적으로 수소화시켰다. 규조토를 통해 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 황색 고상물로서 3-클로로-4-(2-피라지닐메톡시)아닐린 (1.03 g, 94%)을 수득하였다.
출발물질로 사용되는 4-클로로-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린을 하기와 같이 제조하였다:
에틸 아세테이트 (150 ㎖) 및 포화 수성 탄산나트륨 (75 ㎖) 중의 4-히드록시피페리딘 (1 g, 10 mmol)의 이층 용액에 염화클로로아세틸 (1.2 ㎖, 15 mol)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후 1-클로로아세틸-4-히드록시피페리딘 (1.5 g, 84%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: MH+ 178.
THF (13 ㎖, 25.3 mmol) 중의 1-클로로아세틸-4-히드록시피페리딘(1.5g, 8.4 mmol) 및 2M 디메틸아민을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하였다. 여과 후, 에테르성 용액을 진공 하에 증발시켜 고체화되는 오일로서 1-디메틸아미노아세틸-4-히드록시피페리딘 (1.45 g, 93%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: MH+ 187.
디클로로메탄 (40 ㎖) 중의 4-클로로퀴나졸린-6-올 (900 mg, 4.8 mmol)을 트리페닐포스핀 (1.6 g, 6 mmol), 1-디메틸아미노아세틸-4-히드록시피페리딘 (900 mg, 4.8 mmol) 및 디-tert-부틸아자디카르복실레이트 (1.4 g, 6 mmol)로 처리하고 질소 하에 20시간 동안 교반하였다. 용출제로서 디클로로메탄 중의 0 내지 2% 메탄올성 암모니아를 사용하는 크로마토그래피로 상기 용액을 정제하여 백색 고상물로서 4-클로로-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린 (1.09 g, 78%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼 MH+ 349.
실시예 10
아닐린과의 반응 후 생성물을 단리하고 IPA 및 디에틸에테르로 세정하는 것을 제외하고, 실시예 9에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여, 적당한 4-클로로퀴나졸린을 IPA 및 염화수소 중의 적당한 아닐린과 반응시켜 디히드로클로라이드 염으로서 표 I에 기재된 화합물을 수득하였다:
Figure 112006026117625-PCT00032
번호 & 각주 R1 Y Q2
[1] 수소 메톡시 3-플루오로페닐
[2] 수소 수소 2-피리딜
[3] 수소 메톡시 2-피리딜
[4] 메톡시 수소 3-플루오로페닐
[5] 메톡시 메톡시 3-플루오로페닐
[6] 메톡시 클로로 3-플루오로페닐
[7] 메톡시 수소 2-피리딜
[8] 메톡시 메톡시 2-피리딜
[9] 메톡시 클로로 2-피리딜
[10] 메톡시 클로로 2-피라지닐
[11] 메톡시 수소 2-피라지닐
[12] 메톡시 메톡시 2-피라지닐
각주:
[1] 6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}퀴나졸린-4-아민 (129 mg, 75%); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.64 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.59 (m, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 560.
WO99/35146, 제64면에 기재된 방법을 이용하여 출발물질로 사용되는 4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시아닐린을 제조하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 248.
[2] 6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (116 mg, 71%); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.64 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.62 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.6 (m, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 513.
문헌 (Bromidge S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1867)에 기재된 방법을 이용하여 4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 출발물질을 제조하였다.
[3] 6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (135 mg, 78%); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.65 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.55 (m, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 543.
3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 출발물질을 하기와 같이 제조하였다:
무수 DMF (80 ㎖) 중의 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 (5.2 g, 32 mmol)를 2-메톡시-4-니트로페놀 (4.9 g, 29 mmol)과 탄산칼륨 (11.9 g, 86 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 물에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 디에틸에테르로 세정하고, 고압 하에 건조하여 2-메톡시-4-니트로-1-(피리딘-2-일메톡시)벤젠 (7 g, 93%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: MH+ 261.
12N 염산 (8 ㎖)에 이어 염화주석 (II) (8 g, 42 mmol)을 메탄올 (35 ㎖) 중의 2-메톡시-4-니트로-1-(피리딘-2-일메톡시)벤젠 (2.3 g, 9 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고 고형의 탄산칼륨으로 중화시켰다. 고속 교반을 하면서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 셀라이트 패드를 통해 생성된 혼합물을 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 갈색 오일로서 3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 (1.46 g, 70%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: MH+ 231.
[4] 6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (106 mg, 71%); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.64 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 5.17 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.57 (m 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 560.
WO98/02434, 제45면에 기재된 방법을 이용하여 4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린을 제조하였다.
4-클로로-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린 출발물질은 하기와 같이 제조하였다:
6N 메탄올성 암모니아 (200 ㎖) 중의 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (WO01/66099의 실시예 25-5에 기재된 바와 같이 제조함, 10.1 g, 40 mmol)의 현탁액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 물을 첨가하고 생성된 현탁액을 여과시켰다. 수득한 고상물을 물 및 에테르로 세정하고 오산화인의 존재 하에서 고압 하에 건조하여 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (7.9 g, 94%)을 수득하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 4.02 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (462 mg, 2.2 mmol), 1-디메틸아미노아세틸-4-히드록시피페리딘 (490 mg, 2.6 mmol, 실시예 9, 출발물질의 제조에 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀 (865 mg, 3.3 mmol)으로 된 빙냉 용액에 디-tert-부틸아자디카르복실레이트 (759 mg, 3.3 mmol)를 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 증발시킨 후, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄 중의 0% 내지 2% 7N 메탄올성 암모니아)로 잔류물을 정제하여 4-클로로-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린 (804 mg, 94%)을 수득하였다. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.90-2.15 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 3.15 (s, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 379.
[5] 6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (110 mg, 70%); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.64 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 5.13 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.56 (m, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 590.
[6] N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (116 mg, 73%); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.65 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 5.12 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.54 (m, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 594.
실시예 7, 출발물질의 제조에 기재된 바와 같이 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 출발물질을 제조하였다.
[7] 6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (110 mg, 75%); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.63 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 9.60 (m, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 543.
[8] 6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (120 mg, 78%); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.65 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 5.14 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.60 (m, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 573.
[9] N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (107 mg, 69%); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.63 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.81(s, 2H), 9.57 (m, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 577.
실시예 1, 출발물질의 제조에 기재된 바와 같이 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 출발물질을 제조하였다.
[10] N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (120 mg, 78%); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.63 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.81(s, 2H), 8.87 (s, 1H), 9.57 (m 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 578.
실시예 9, 출발물질의 제조에 기재된 바와 같이 3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐린 출발물질을 제조하였다.
[11] 6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (63 mg, 65%); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.66 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 8.61(s br, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.55 (m, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 544.
2-(4-니트로페녹시메틸)피라진 [(100 mg, 43%) [NMR 스펙트럼: (CDCl3) 5.34 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.60 (s, 2H), 8.82 (s, 1H)]을 수득하기 위하여, 3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐린의 제조에 대하여 실시예 9에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 4-플루오로-1-니트로벤젠과 피라진-2-일메탄올을 반응시킴으로써 출발물질로 사용되는 4-(피라진-2-일메톡시)아닐린을 제조하고; 이어서 실시예 9, 출발물질의 제조에 기재된 방법을 이용하여 산화백금 촉매의 존재 하에 이것을 수소 하에서 환원하여 4-(피라진-2-일메톡시)아닐린 [73 mg, 85%, 질량 스펙트럼: MH+ 202]을 수득하였다.
[12] 6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (71 mg, 61%); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.65 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 5.16 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.66-8.69 (m, 3H), 8.78 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.55 (m, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 574.
3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)아닐린 출발물질을 하기와 같이 수득하였다:
디-tert-부틸아자디카르복실레이트 (272 mg, 1.2 mmol) 및 피라진-2-일메탄올 (130 mg, 1.2 mmol)을 디클로로메탄 (6 ㎖) 중의 2-메톡시-4-니트로페놀 (200 mg, 1.2 mmol)과 트리페닐포스핀 (310 mg, 1.2 mmol)의 빙냉 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출제: 원유 에테르 중의 10%:10% 내지 40%:40% 에틸 아세테이트-디클로로메탄)로 정제하여 산화트리페닐포스핀 (282 mg)을 함유하는 2-[(2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸]피라진을 수득하였다: 질량 스펙트럼: MH+ 262
실시예 9, 출발물질의 제조에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 산화백금의 존재 하에 　2-[(2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸]피라진을 수소화에 의해 환원하여 3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)아닐린 (62 중량% 산화트리페닐포스핀을 함유하는 270 mg; 94%; 질량 스펙트럼: MH+ 232)을 수득하였다.
실시예 11
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일} 옥시 )- N -[4-(3- 플루오로벤질옥 시)페닐]퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00033
디클로로메탄 (2 ㎖) 중의 6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-(4-히드록시페닐)퀴나졸린-4-아민 (84 mg, 0.19 mmol), 3-플루오로벤질 알코올 (26 ㎕, 0.24 mmol) 및 트리페닐포스핀 (104 mg, 0.4 mmol)으로 된 혼합물에 디-tert-부틸아자디카르복실레이트 (92 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 한 시간 동안의 교반 후, 보다 많은 디-tert-부틸아자디카르복실레이트 (45 mg, 0.2 mmol), 3-플루오로벤질 알코올 (26 ㎕, 0.24 mmol) 및 트리페닐포스핀 (55 mg, 0.2 mmol)을 첨가하여 반응을 완결시켰다. 1시간 후, 혼합물을 진공 하에 증발시키고 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄 중의 2% 7N 메탄올성 암모니아)로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 30%)을 수득하였다. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.90 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 3.14 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.02 (m, 3H), 7.20 (m, 4H), 7.36 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 530.
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-(4-히드록시페닐)퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 10에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 IPA 및 HCl 중에서 4-클로로-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린 (실시예 10, 출발물질의 제조에 기재된 바와 같이 제조함)을 4-히드록시아닐린과 반응시켜 디히드로클로라이드 염으로서 6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-(4-히드록시페닐)퀴나졸린-4-아민을 수득하였다. 그 다음, 디히드로클로라이드 염을 디클로로메탄 중의 5% 7N 메탄올성 암모니아에 용해시키고, 여과하고, 여액을 증발시키고, 디에틸 에테르로 잔류물을 분쇄하여 6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-(4-히드록시페닐)퀴나졸린-4-아민 (86 mg, 62%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 422.
실시예 12
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일} 옥시 )- N -[3- 메톡시 -4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00034
디메틸아세트아미드 (2 ㎖) 중의 새로 제조한 피라진-2-일메틸 메탄술포네이트 (90 mg, 0.48 mmol; 문헌 (Piera et al., An. Quim., 1979, 75, 899)에 기재된 방법에 따라 제조함) 용액을 6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-(4-히드록시-3-메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민 디클로라이드 (168 mg, 0.32 mmol) 및 탄산칼륨 (220 mg, 1.6 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 여과 후, 물 (5% 메탄올 및 1% 아세트산을 함유함)과 아세토니트릴 (농도구배)의 혼합물로 용출하는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 컬럼 (C18, 5 마이크론, 19 mm 직경, 100 mm 길이)에 상기 혼합물을 주입하였다. 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄 중의 5% 7N 메탄올성 암모니아)로 잔류물을 정제하여 유리 염기로서 표제 화합물 (17 mg, 10%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.90 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 3.14 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.72 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.0-7.3 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.56 (d, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.90 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 544.
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-(4-히드록시-3-메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드 출발물질을 하기와 같이 제조하였다:
IPA 및 HCl 중에서 4-클로로-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린 (실시예 9, 출발물질의 제조에 기재된 바와 같이 제조함)을 4-히드록시-3-메톡시아닐린 (문헌 (Chem. Ber., 1897, 30, 2444)에 기재된 바와 같이 제조함)와 반응시킨 후, 실시예 10에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 단리하고 IPA 및 디에틸 에테르를 사용하여 세정함으로써 6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-(4-히드록시-3-메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드 (300 mg, 79%, 질량 스펙트럼: MH+ 452)를 수득하였다.
실시예 13
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일} 옥시 )- N -[4-(피라진-2- 일메톡시 )페닐]퀴나졸린-4-아민
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-(4-히드록시페닐)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드 및 피라진-2-일메틸 메탄술포네이트를 사용하여 실시예 12에 기재된 방법을 반복하여 표제 화합물 (22 mg, 13%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.89 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 3.14 (s, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 514.
6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-(4-히드록시페닐)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드 출발물질을 하기와 같이 제조하였다:
IPA 및 HCl 중에서 4-클로로-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린 (실시예 9, 출발물질의 제조에 기재된 바와 같이 제조함)을 4-히드록시아닐린과 반응시킨 후, 실시예 9에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 단리하고 IPA 및 디에틸 에테르를 사용하여 세정함으로써 6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-(4-히드록시페닐)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드 (325 mg, 91%, 질량 스펙트럼: MH+ 422)를 수득하였다.
실시예 14
N -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]-6-{[1-( 메틸술포닐 ) 피롤리딘 -3-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00035
DCM (5 ㎖) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (628 ㎕), 메탄술포닐 클로라이드 (84 ㎕)와 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-(피롤리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-아민 (166 mg)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축하고 에틸 아세테이트→DCM-5% 메탄올을 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 고상물로서 표제 화합물 (85 mg, 44%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.79 - 1.90 (m, 1H), 2.11 - 2.20 (m, 1H), 2.76 - 2.85 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.14 - 3.20 (m, 2H), 3.37 - 3.45 (m, 1H), 3.50 - 3.55 (dd, 1H), 4.11 - 4.17 (dd, 1H), 4.18 - 4.23 (dd, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.50 ( s, 1H), 8.61 (d, 1H) 및 9.57 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 540.
출발물질로 사용되는 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-(피롤리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
4-클로로퀴나졸린-6-올 및 tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법 (출발물질의 제조)을 반복함으로써 백색 고상물로서 46%의 수율로 tert-부틸 3-{[(4-클로로퀴나졸린-6-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 364.
tert-부틸 3-{[(4-클로로퀴나졸린-6-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 및 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법 (출발물질의 제조)을 반복하여 56%의 수율로 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-(피롤리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-아민을 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 462.
실시예 15
2-{4-[(4-{[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]아미노}-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올
Figure 112006026117625-PCT00036
디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 0.61 mmol), 글리콜산 (46 mg, 0.61 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.21 ml, 1.22 mmol) 및 HATU (278 mg, 0.73 mmol)으로 된 현탁액을 실온에서 교반하였다. 이 현탁액은 1시간 후에 균질화되었고, 침전물은 교반한 지 18시간 후 형성되었다. 침전물을 여과하고 높은 진공 하에 건조하여 엷은 색의 고상물로서 표제 화합물 (141 mg, 42%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.74-1.65 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.13 (d, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 550.
출발물질로 사용되는 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
이소프로판올 (0.5 ㎖, 2.5 mmol) 중의 　3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 (598 mg, 2.54 mmol) 및 5N 염화수소를 이소프로판올 (10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 40 mmol; WO2003/082831의 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조함)에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 90분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 건조한 후, 잔류물을 DCM (25 ㎖) 및 TFA (15 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 톨루엔으로 공비시켰다. 메탄올 중의 7N 암모니아 (5 ㎖) 및 DCM (30 ㎖)을 첨가하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출제: DCM 중의 6 내지 9% 7N 암모니아-메탄올)로 정제하여 엷은 색 고상물로서 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (897 mg, 72%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 492.
실시예 16
6-[(1- 아세틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]- N -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00037
무수아세트산 (90 ㎕, 0.91 mmol)을 아세톤 (10 ㎖) 중의 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 0.61 mmol) 및 탄산칼륨 (210 mg, 1.52 mmol)으로 된 현탁액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 고상물을 여과하여 제거하였다. 메탄올 중의 7 N 암모니아 (5 ㎖)를 첨가하고 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출제: DCM 중의 2 내지 5% 7N 암모니아-메탄올)로 정제하여 엷은 색 고상물로서 표제 화합물 (262 mg, 80%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-1.7 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.60 (m, 2H); 질량 스펙트럼: MH+ 534.
실시예 17
2-{4-[(4-{[3- 클로로 -4-(피라진-2- 일메톡시 ) 페닐 ]아미노}-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올
Figure 112006026117625-PCT00038
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 0.61 mmol) 및 글리콜산 (46 mg, 0.61 mg)을 사용하여 실시예 15에 기재된 방법을 반복하여 엷은 색 고상물로서 표제 화합물 (215 mg, 64%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.73-1.67 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.14 (d, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.46 (m, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 551.
실시예 15 출발물질에 기재된 방법을 이용하여 tert-부틸 4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 2.54 mmol) 및 3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐린 (5.98 mg, 2.54 mmol)으로부터 출발물질로 사용되는 N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (1.19 g, 95%)을 제조하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 493.
실시예 18
6-[(1- 아세틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]- N -[3- 클로로 -4-(피라진-2- 일메톡시 ) 페닐 ]-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00039
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 0.61 mmol) 및 무수 아세트산 (90 ㎕, 0.91 mmol)을 사용하여 실시예 16에 기재된 방법을 반복함으로써 엷은 색 고상물로서 표제 화합물 (255 mg, 78%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.63 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.42 (m, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 535.
실시예 19
6-[(1- 아세틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]- N -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00040
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (250 mg, 0.54 mmol) 및 무수 아세트산 (77 ㎕, 0.81 mmol)을 사용하여 실시예 16에 기재된 방법을 반복함으로써 엷은 색 고상물로서 표제 화합물 (171 mg, 63%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-1.7 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.66 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 504.
실시예 20
2-{4-[(4-{[3- 클로로 -4-(피라진-2- 일메톡시 ) 페닐 ]아미노} 퀴나졸린 -6-일) 옥시 ]피페리딘-1-일}-2- 옥소에탄올
Figure 112006026117625-PCT00041
반응의 말기에 반응 혼합물을 5% 수성 중탄산나트륨으로 세정하고 유기층을 MgSO4 상에서 건조하는 것을 제외하고 N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (250 mg, 0.54 mmol) 및 글리콜산 (41 mg, 0.54 mg)을 사용하여 실시예 15에 기재된 방법을 반복하였다. 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출제: DCM 중의 5 내지 7% 7N 암모니아-메탄올)로 정제하여 엷은 색 고상물로서 표제 화합물 (215 mg, 64%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3 + 2 방울 DMSO-d6) 2.01-1.93 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.86-7.74 (m, 4H), 8.58 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.97 (s, 2H); 질량 스펙트럼: MH+ 521.
실시예 5 출발물질에 기재된 방법을 이용하여 tert-부틸 4-[(4-클로로퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 2.75 mmol) 및 3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐린 (757 mg, 2.75 mmol)으로부터 출발물질로 사용되는 N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민을 제조하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 463.
실시예 21
6-[(1- 아세틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]- N -[3- 클로로 -4-(피라진-2- 일메톡시 ) 페닐 ]퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00042
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (250 mg, 0.54 mmol) 및 무수아세트산 (66 ㎕, 0.70 mmol)을 사용하여 실시예 16에 기재된 방법을 반복함으로써 엷은 색 고상물로서 표제 화합물 (208 mg, 76%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-1.7 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 3H), 4.69 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.19 (s br, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.97 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 505.
실시예 22
N -[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]-6-{[1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00043
환류 하에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.101 ㎖)이 함유된 IPA (3 ㎖) 중에서 4-클로로-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린 (0.070 g) 및 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 (0.048 g)을 가열시켰다. 이 용액을 냉각시키고 고상물을 여과하여 제거하였다. 이것을 아세토니트릴로 분쇄하여 백색 고상물로서 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민 (0.056 g, 53%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼 M+ 540.
출발물질로 사용되는 4-클로로-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린을 다음과 같이 제조하였다:
DMF (200 ㎖) 중의 퀴나졸린-4,6-디올 (3.46 g, 문헌 (J. Med. Chem., 1983, 26, 420)에 기재된 바와 같이 제조함)을 0℃에서 수소화나트륨 (오일 중의 60%) (0.85 g)으로 처리하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 염화피발로일 (3.82 g)을 0℃에서 첨가하고 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc와 포화된 수성 탄산수소나트륨에 분배시키고 유기층을 염수로 세정하고 증발시켰다. 용출제로서 에틸아세테이트-이소헥산을 사용하는 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 (6-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트 (1.21 g, 21%)를 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.14 (s, 9H), 5.93 (s, 2H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 276.
트리페닐포스핀 (0.96 g)을 함유하는 DCM (35 ㎖) 중의 (6-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트 (0.878 g) 및 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.74 g)를 냉각하면서 DCM (5 ㎖) 중의 디-tert-부틸아자디카르복실레이트 (0.84 g)로 처리하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용출제로서 에틸 아세테이트-이소헥산을 사용하는 크로마토그래피로 혼합물을 정제하여 tert-부틸 4-[(3-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.33 g, 91%)를 수득하였다; 질량 스펙트럼 M+ 459.
아세토니트릴 (20 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[(3-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.26 g)를 HCl (디옥산 중의 4.0M) (2.73 ㎖)로 처리하고 1.5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 증발시키고 DCM (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.76 ㎖)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.27 ㎖)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중의 암모니아 (50 ㎖)에 용해시키고 용액을 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고 메탄올-DCM을 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-올 (0.60 g, 68%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼 M+ 323.
염화티오닐 (8 ㎖) 중의 6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-올 (0.60 g)을 DMF (0.128 ㎖)로 처리하고 질소 하에 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 증발시키고 톨루엔으로 공비시켜 4-클로로-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린 (0.747 g, 100%)을 수득하였다.
실시예 23
N -{3- 에티닐 -4-[(3- 플루오로벤질 ) 옥시 ] 페닐 }-7- 메톡시 -6-{[1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00044
N-{3-에티닐-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (0.052 g)을 DCM (5 ㎖)에 현탁시키고 메탄술포닐 클로라이드 (0.007 ㎖)를 첨가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.012 ㎖)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.007 ㎖)를 첨가하고 주위 온도에서 20시간 동안 더 교반하였다. 이 용액을 여과하고 여액을 진공 하에 증발시켰다. 분취 HPLC에 의한 정제를 통해 백색 고상물로서 N-{3-에티닐-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-7-메톡시-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민 (0.0163 g, 31%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼 M+ 577.
출발물질로 사용되는 N-{3-에티닐-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
tert-부틸 4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.122 g) 및 3-에티닐-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (0.075 g, WO2003/04010의 참조예 30.1에 기재된 바에 따라 제조함)을 환류 하에 에테르 (2 ㎖) 중의 2.0 M HCl이 함유된 IPA (5 ㎖) 중에서 4시간 동안 가열시켰다. 이 용액을 냉각시키고 고상물을 여과하여 표제 화합물 (0.116 g, 75%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.4 (s, 1H), 5.1 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.31 ? 7.33 (m, 3H), 7.5 (q, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 499.
실시예 24
7- 메톡시 -6-{[1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일] 옥시 }- N -[4-(1,3-티아졸-2- 일티오 )페닐]퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00045
7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)-N-[4-(1,3-티아졸-2-일티오)페닐]퀴나졸린-4-아민 (0.020 g)을 사용하여 실시예 23에 기재된 방법을 반복하여 백색 고상물로서 7-메톡시-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}-N-[4-(1,3-티아졸-2-일티오)페닐]퀴나졸린-4-아민 (0.0212 g, 98%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼 M+ 544.
tert-부틸 4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-(1,3-티아졸-2-일티오)아닐린을 출발물질로 사용하는 실시예 23의 방법에 따라 출발물질로 사용되는 7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)-N-[4-(1,3-티아졸-2-일티오)페닐]퀴나졸린-4-아민 (0.050 g, 21%)을 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 5.2 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.8 (m, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.92 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M- 464.
출발물질로 사용되는 4-(1,3-티아졸-2-일티오)아닐린을 하기와 같이 제조하였다 (US-3679695의 실시예 10 또한 참조함):
1-플루오로-4-니트로벤젠 및 1,3-티아졸-2-티올을 사용하여 실시예 9에서의 3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐린 제조에 대한 별법에 기재된 방법을 반복함으로써 68% 수율로 2-[(4-니트로페닐)티오]-1,3-티아졸 및 84% 수율로 4-(1,3-티아졸-2-일티오)아닐린을 수득하였다; 질량 스펙트럼 M+ 209.
실시예 25
N -[3- 클로로 -4-(피라진-2- 일메톡시 ) 페닐 ]-6-{[1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00046
4-클로로-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린 (0.107 g) 및 3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐린 (0.089 g)을 사용하여 실시예 22에 기재된 방법을 반복하여 24% 수율로 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.79 - 1.90 (m, 2H), 2.09 - 2.19 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.18 - 3.26 (m, 2H), 3.37 - 3.44 (m, 2H), 4.91 - 4.98 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.68 - 7.72 (m, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.43 - 8.47 (m, 1H), 8.67 - 8.73 (m, 2H), 8.88 (d, 2H), 10.52 (s, 1H), 11.48 - 11.57 (m, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 541.
실시예 26
N -{3- 플루오로 -4-[(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 티오 ] 페닐 }-6-{[1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00047
4-클로로-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린 및 3-플루오로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]아닐린 (WO2003040108의 실시예 6.2에 기재된 바에 따라 제조함)을 사용하여 실시예 22에 기재된 방법을 반복함으로써 57% 수율로 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.75 - 1.86 (m, 2H), 2.09 - 2.18 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.18 - 3.27 (m, 2H), 3.38 - 3.46 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.05 - 5.12 (m, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.76 - 7.88 (m, 3H), 7.95 (d, 1H), 8.04 - 8.09 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 12.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 529.
실시예 27
N -{3- 클로로 -4-[(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 티오 ] 페닐 }-6-{[1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00048
4-클로로-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린 및 3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]아닐린 (WO-96/15118의 실시예 10에 기재된 바에 따라 제조함)을 사용하여 실시예 22에 기재된 방법을 반복함으로써 68% 수율로 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.74 - 1.86 (m, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.19 - 3.27 (m, 2H), 3.39 - 3.46 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.07 - 5.14 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.76 - 7.81 (m, 1H), 7.88 - 8.00 (m, 3H), 8.24 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 12.28 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 547.
실시예 28
6-{[1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일] 옥시 }- N -[4-(1,3-티아졸-2- 일티오 ) 페닐 ] 퀴나졸린 -4-아민
Figure 112006026117625-PCT00049
4-클로로-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린 및 4-(1,3-티아졸-2-일티오)아닐린 (실시예 24에 기재된 바와 같이 제조함)을 사용하여 실시예 22에 기재된 방법을 반복함으로써 63% 수율로 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.80 - 1.90 (m, 2H), 2.09 - 2.19 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.19 - 3.28 (m, 2H), 3.37 - 3.45 (m, 2H), 4.96 - 5.03 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 2H), 7.80 - 7.82 (m, 2H), 7.91 - 7.96 (m, 3H), 8.54 - 8.57 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 11.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 514.
실시예 29
N -{3- 플루오로 -4-[(1- 메틸 -1 H - 이미다졸 -2-일) 티오 ] 페닐 }-7- 메톡시 -6-{[1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026117625-PCT00050
N-{3-플루오로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 23에 기재된 방법을 반복함으로써 백색 고상물로서 N-{3-플루오로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-7-메톡시-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민 (0.0488 g, 34%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼 M- 557.
tert-부틸 4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-플루오로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]아닐린 (WO2003040108의 참조예 6.2에 기재된 바에 따라 제조함)을 사용하여 실시예 23에 출발물질에 기재된 방법에 따라 출발물질로 사용되는 N-{3-플루오로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (0.293 g, quant)을 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 5.3 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.70 (d, 0.5H), 7.75 (d, 1H), 7.80 (d, 0.5H), 7.87 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.0 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.17 (m, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 481.
실시예 30
2-(4-{[4-({3- 메틸 -4-[(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥시 ] 페닐 }아미노) 퀴나졸린 -6-일]옥시}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올
Figure 112006026117625-PCT00051
염화아세톡시아세틸 (98 ㎕, 0.91 mmol)을 DCM (10 ㎖) 중의 N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (366 mg, 0.83 mmol) 및 트리에틸아민 (138 ㎕, 0.99 mmol)으로 된 빙냉 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발하여 건조한 후, 피롤리딘 (0.68 ㎖, 8.3 mmol)을 첨가하고 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 및 용매의 증발 후, 물 (5% 메탄올 및 1% 아세트산을 함유함)과 아세토니트릴 (농도구배)의 혼합물로 용출하는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 컬럼 (C18, 5 마이크론, 19 mm 직경, 100 mm 길이) 상에서 잔류물을 정제하였다. 모은 분획을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 수성 암모니아로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하여 엷은 색 고상물로서 표제 화합물 (172 mg, 41%)을 수득하였다. NMR 스펙트럼 (CDCl3) 2.00-1.90 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.67 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 500.
출발물질로 사용되는 N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 수소화나트륨 (25.6 g, 오일 중의 60% 분산물, 0.64 mol)을 DMA (700 ㎖) 중의 5-히드록시-2-메틸피리딘 (70 g, 0.64 mol) 용액에 나누어 첨가하였다. 첨가 말기에, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, DMA (100 ㎖) 중의 2-플루오로-5-니트로톨루엔 (91.3 g, 0.59 mol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후 냉각하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매의 증발 후, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출제: 원유 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여 오일로서 2-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘 (141 g, 98%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3); 2.43 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 6.74 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
에틸 아세테이트 (200 ㎖) 및 에탄올 (700 ㎖) 중의 2-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘 (141 g, 0.58 mol)과 10% 챠콜 상 팔라듐 (13 g)의 혼합물을 수소 (1.2 bar) 대기 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 혼합물을 질소로 퍼지하고 촉매를 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시켜 건조함으로써 백색 고상물로서 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (120.6 g, 98%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 215.
실시예 15 출발물질에 기재된 방법을 이용하여 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린을 tert-부틸 4-[(4-클로로퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트에 커플링시킴으로써 N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (412 mg, 93%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 442.
실시예 31
2-{3-[(4-{[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]아미노} 퀴나졸린 -6-일) 옥시 ]아제티딘-1-일}-2-옥소에탄올
Figure 112006026117625-PCT00052
트리에틸아민 대신에 디이소프로필에틸아민을 사용하고 아세톡시 탈보호 단계를 65℃에서가 아니라 45℃에서 2시간 동안 수행하는 것을 제외하고, 6-(아제티딘-3-일옥시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (279 mg, 0.64 mmol) 및 염화아세톡시아세틸을 사용하여 실시예 30에 기재된 방법을 반복하였다. 용매의 증발 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 분쇄하여 엷은 색 고상물로서 표제 화합물 (234 mg, 74%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.92 (m, 1H), 3.97 (d, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 5.05 (t, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.60 (s br, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 492.
출발물질로 사용되는 6-(아제티딘-3-일옥시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
100℃에서 오일조 내에서 가열된 아세토니트릴 (580 ㎖) 중의 4-클로로퀴나졸린-6-일 아세테이트 (15.3 g, 69 mmol) 및 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 (17.7 g, 75 mmol)으로 된 용액에 디옥산 중의 염화수소 (4M, 69 ㎖, 274 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 7N 암모니아-메탄올 (100 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 분쇄시켰다. 생성된 고체를 여과하고 높은 진공 하에 건조하여 고상물로서 4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-올 (25.2 g, 97%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 379.
디-tert-부틸 아자디카르복실레이트 (485 mg, 2.11 mmol)를 20℃로 냉각된 THF (10 ㎖) 중의 트리페닐포스핀 (553 mg, 2.11 mmol)에 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 -20℃에서 15분 동안 교반하였다. 1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시아제티딘 (219 mg, 1.26 mmol; 문헌 (Falgueyret, J.P., J. Med. Chem, 2001, 44, 94)에 기재된 바에 따라 제조함)을 나누어 첨가하고 혼합물을 -20℃에서 15분 동안 교반하였다. 4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-올 (400 mg, 1.05 mmol)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄 중의 2 내지 5% 7N 암모니아-메탄올)로 정제하여 고상물로서 tert-부틸 3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트 (413 mg, 73%)를 수득하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 534.
DCM (5 ㎖)-트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 중의 tert-부틸 3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트 (413 mg, 0.77 mmol)를 실온에서 75분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 이것을 수성 암모니아로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축 건조함으로써 6-(아제티딘-3-일옥시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (270 mg, 80%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 434.
실시예 32
2-(3-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-6-일]옥시}아제티딘-1-일)-2-옥소에탄올
Figure 112006026117625-PCT00053
트리에틸아민 대신에 디이소프로필에틸아민을 사용하고 아세톡시 탈보호 단계를 65℃에서가 아니라 60℃에서 2시간 동안 수행한 점을 제외하고, 6-(아제티딘-3-일옥시)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 0.72 mmol) 및 염화아세톡시아세틸을 사용하여 실시예 30에 기재된 방법을 반복함으로써 엷은 고상물로서 표제 화합물 (94 mg, 27%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.23 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.97 (d, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 5.05 (t, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.78-7.65 (m, 4H), 8.18 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.60 (s br, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 472.
출발물질로 사용되는 6-(아제티딘-3-일옥시)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐} 퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 31 출발물질에 기재된 방법을 이용하여 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린을 4-클로로퀴나졸린-6-일 아세테이트에 커플링시킴으로써 4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-6-올 (8.4 g, 정량)을 수득하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 359.
(실시예 31 출발물질에 기재된 방법을 이용하여) 미츠노부 조건 하에 4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-6-올과 1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시아제티딘을 커플링하여 tert-부틸 3-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-6-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트 (946 mg, 67%)를 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 514.
(실시예 31 출발물질에 기재된 방법을 이용하여) tert-부틸 3-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-6-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트를 탈보호하여 6-(아제티딘-3-일옥시)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (653 mg, 86%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 414.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006026117625-PCT00054
    상기 식에서,
    R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
    여기서, R1 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R3), CO, CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3) 및 N(R3)SO2로부터 선택되는 기가 사슬 내로 삽입됨으로써 분리되고, 여기서 R3는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
    R1 치환체 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아 노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
    Y는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
    X2는 직접 결합이거나, O, S, OC(R4)2, SC(R4)2, SO, SO2, N(R4), CO 및 N(R4)C(R4)2로부터 선택되고, 여기서 각 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 (1-6C)알킬로부터 선택되고, Q2는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    Q2는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노, 및 화학식 -X4-R5의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
    여기서, X4는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R6)로부터 선택되고, 여기서 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 술파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이고,
    여기서, -X2-Q2 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 선택되는 치환체를 보유하고;
    X1은 직접 결합 또는 C(R7)2이고, 여기서 각 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
    고리 Q1은 1개의 질소 헤테로원자와, 경우에 따라 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴기이고, 상기 고리는 고리 탄소에 의해 기 X1에 결합되어 있고;
    M은 CO 및 SO2로부터 선택되고;
    X3는 화학식 -(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-의 기이고,
    여기서, m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    각각의 R8, R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고,
    Q3는 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌으로부터 선택되고;
    Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노, 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
    여기서, X5는 직접 결합이거나, O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
    단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴이고,
    단, m, p 및 q가 모두 O인 경우, Z는 헤테로시클릴이고,
    여기서, Z 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R13), CO, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 삽입됨으로써 분리되고, 여기서, R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
    헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, 임의의 Z, X1 또는 X3 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모 일, 술파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
    Q1으로 나타내거나 또는 Z 치환체 내에 있는 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 치환체를 보유하고,
    여기서, X6은 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
    Q1으로 나타내거나 Z 치환체 내에 있는 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따 라 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 보유한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되고,
    R1 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R3), CO, CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3) 및 N(R3)SO2로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 삽입됨으로써 분리되고, 여기서 R3는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
    R1 치환체 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  3. 제1항에 있어서, X2가 CO 또는 SO인 경우 M은 CO가 아닌 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, R1은 수소, (1-6C)알콕시, 시클로프로필-(1-4C)알콕시, 시클로부틸-(1-4C)알콕시, 시클로펜틸-(1-4C)알콕시 및 시클로헥실-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
    R1 치환체 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환체, 또는 히드록시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 치환체를 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  5. 제4항에 있어서, R1이 수소, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  6. 제4항에 있어서, R1이 수소 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  7. 제6항에 있어서, R1이 수소인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  8. 제6항에 있어서, R1이 메톡시인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  10. 제9항에 있어서, Y가 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 에티닐로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  11. 제9항에 있어서, Y가 할로게노인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, a가 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 O, S 및 OC(R4)2로부터 선 택되고, 여기서 각 R4는 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 O, S 및 OCH2로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  15. 제14항에 있어서, X2가 O인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  16. 제14항에 있어서, X2가 S인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  17. 제14항에 있어서, X2가 OCH2인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Q2는 페닐 및 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 보유하고,
    Q2는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노, 및 화학식 -X4-R5의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체를 보유하고,
    여기서, X4는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R6)로부터 선택되고, 여기서 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 술파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬술파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이고,
    Q2 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 선택되는 치환체를 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.　　
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Q2가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고,
    Q2가 경우에 따라 제18항에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체를 보유하는 것인
    화학식 I의 퀴나졸린 유도체.　
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Q2가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 1H-이미다졸릴로부터 선택되고,
    Q2가 경우에 따라 제18항에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체를 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Q2가 페닐, 2-피리딜 및 2-피라지닐로부터 선택되고,
    Q2가 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체를 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Q2가 2-피리딜, 6-메틸-피리드-3-일, 3-플루오로페닐, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-일로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 직접 결합 및 CH2로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되고,
    Q1은 고리 탄소 원자에 의해 기 X1-O에 결합되고,
    Q1은 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체를 보유하고,
    Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 옥소 치환체를 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되고,
    Q1은 고리 탄소 원자에 의해 기 X1-O에 결합되고,
    Q1은 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체를 보유하고,
    Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 옥소 치환체를 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일로부터 선택되고,
    Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체를 보유하고,
    Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 옥소 치환체를 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, M이 CO인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, M이 SO2인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, X3는 화학식 -(CR8R9)q-의 기이고, q는 1, 2, 3 또는 4이고, R8 및 R9 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고,
    X3 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 치환체를 보유하고,
    X3 치환체 내의 2개의 탄소 원자에 부착되어 있는 임의의 CH2 기, 또는 X3 치환체 내의 한 개의 탄소 원자에 부착되어 있는 임의의 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는 치환체를 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, X3는 화학식 -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CR8R9CH2CH2)-, -(CH2CR8R9)- 및 -(CH2CH2CR8R9)-의 기로부터 선택되고,
    R8 및 R9 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고, 단, X3 중의 R8 또는 R9 기 중 적어도 하나는 (1-6C)알킬이고,
    X3 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 치환체를 보유하고,
    X3 치환체 내의 2개의 탄소 원자에 부착되어 있는 임의의 CH2 기, 또는 X3 치환체 내의 한 개의 탄소 원자에 부착되어 있는 임의의 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는 치환체를 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X3가 화학식 -(CH2)q-의 기로부터 선택되고, 여기서, q는 1, 2 또는 3인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, X3가 -CH2-인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시 및 화학식 Q4-X5-의 기로부터 선택되고,
    여기서, X5는 직접 결합이거나, O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
    단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴이고,
    단, m, p 및 q가 모두 O인 경우, Z는 헤테로시클릴이고,
    Z 치환체 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따 라 O, S, SO, SO2, N(R13), CO, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되는 기가 상기 사슬 내로 삽입됨으로써 분리되고, 여기서, R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
    헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 그 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 보유하고,
    Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캡토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X6-R14의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체를 보유하고,
    여기서, X6은 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R15)로부터 선택되고, 여기서 R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
    Z 치환체 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 　수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디-에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-에 틸아미노, N,N-디-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고,
    Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 수소, 히드록시 및 디메틸아미노로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체.
  37. 2-{4-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
    2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({(3S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
    2-{(3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
    2-{(3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
    N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
    6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}퀴나졸린-4-아민;
    6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시페닐}-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-7-메톡시-N-[3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[4-(3-플루오로벤질옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    6-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-N-[4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-{[1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일] 메톡시}퀴나졸린-4-아민;
    2-{4-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
    6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    2-{4-[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
    6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    2-{4-[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
    6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일] 옥시}퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-에티닐-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-7-메톡시-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    7-메톡시-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}-N-[4-(1,3-티아졸-2-일티오)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일] 옥시}퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-플루오로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}-N-[4-(1,3-티아졸-2-일티오)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-플루오로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-7-메톡시-6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    2-(4-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-6-일] 옥시}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-{3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-6-일)옥시]아제티딘-1-일}-2-옥소에탄올; 및
    2-(3-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-6-일] 옥시}아제티딘-1-일)-2-옥소에탄올
    중 하나 이상으로부터 선택되는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  38. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  39. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  40. 인간과 같은 온혈동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 단독으로 또는 부분적으로 나타나는 항-증식 효과를 일으키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  41. 인간과 같은 온혈동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 일으키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  42. 인간과 같은 온혈동물에서 선택적 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 일으키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  43. 하기 방법 (a) 내지 방법 (h) 중 어느 한 방법을 행한 후, 필요하다면
    (i) 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 화학식 I의 또 다른 퀴나졸린 유도체로 전환하고;
    (ii) 통상적인 수단으로 존재하는 임의의 보호기를 제거하고;
    (iii) 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것
    을 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    방법 (a): 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 II의 퀴나졸린을 하기 화학식 III의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 커플링시켜 M이 CO인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법;
    방법 (b): 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 II의 퀴나졸린을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 방법;
    방법 (c): 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 ZH의 화합물 (여기서, Z는 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고 제1항에서 정의된 바와 같음)과 반응시켜 Z가 질소에 의해 X3에 결합되어 있는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법;
    방법 (d): 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 VI의 퀴나졸린을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 방법;
    방법 (e): 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 VIII의 퀴나졸린을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 X2가 OC(R4)2, SC(R4)2 또는 N(R4)C(R4)2 인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법;
    방법 (f): 하기 화학식 X의 퀴나졸린을 하기 화학식 XI의 알코올과 커플링시켜 X2가 OC(R4)2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법;
    방법 (g): 하기 화학식 XII의 퀴나졸린 화합물을 하기 화학식 XIII의 알코올과 커플링시키는 방법; 및
    방법 (h): 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 XII의 퀴나졸린을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시키는 방법;
    화학식 II
    Figure 112006026117625-PCT00055
    화학식 III
    Z-X3-COOH
    화학식 IV
    Z-X3- M-L1
    화학식 V
    화학식 VI
    Figure 112006026117625-PCT00057
    화학식 VII
    Figure 112006026117625-PCT00058
    화학식 VIII
    Figure 112006026117625-PCT00059
    화학식 IX
    Q2-C(R4)2-L4
    화학식 X
    Figure 112006026117625-PCT00060
    화학식 XI
    Q2-C(R4)2-OH
    화학식 XII
    Figure 112006026117625-PCT00061
    화학식 XIII
    Figure 112006026117625-PCT00062
    화학식 XIV
    Figure 112006026117625-PCT00063
    상기 식들 중에서, L1, L2, L3, L4 및 L5는 치환가능한 기이고, R1, R2, R4, X1, X2, X3, M, Z, Y, a, Q1 및 Q2 각각은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 제1항에서 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가지며, X2a는 O, S 또는 N(R4)이다.
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