KR20060100388A - 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

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KR20060100388A
KR20060100388A KR1020067007946A KR20067007946A KR20060100388A KR 20060100388 A KR20060100388 A KR 20060100388A KR 1020067007946 A KR1020067007946 A KR 1020067007946A KR 20067007946 A KR20067007946 A KR 20067007946A KR 20060100388 A KR20060100388 A KR 20060100388A
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로버트 휴 브래드버리
크리스토퍼 토머스 할살
로랑 프랑수아 앙드레 앙느깽
제이슨 그랜트 케틀
알레인 플로우라이트
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 erbB 수용체 티로신 키나아제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에서 항증식제로서 사용하기 위한 약제의 제조에의 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006028770431-PCT00118
상기 화학식에서, 변수 각각은 명세서에서 정의된 의미 중 임의의 의미를 갖는다.

Description

퀴나졸린 유도체{QUINAZOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 항종양 활성을 가지며, 따라서 인체 또는 동물의 몸의 치료 방법에 유용한 특정의 신규한 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 예컨대 인간과 같은 온혈 동물의 고형 종양 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서와 같은 치료 방법에의 이의 용도에 관한 것이다.
건선 및 암과 같은 세포 증식의 비정상 조절로 인해 발생하는 질환에 대한 현재의 치료 요법의 대다수는 DNA 합성 및 세포 증식을 억제하는 화합물을 이용한다. 현재까지 이러한 치료에 이용되는 화합물은 일반적으로 세포에 대해 독성이 있었으나, 종양 세포와 같이 빠른 속도로 분열하는 세포 상의 이들의 증강된 효과는 이로울 수 있다. 예컨대 세포 신호 경로의 선택적 억제제와 같은 이들 세포독성적 항종양제에 대한 대안적인 접근법이 최근 개발되었다. 이러한 유형의 억제제는 종양 세포에 대해 증강된 작용 선택도를 나타낼 잠재능이 있는 것으로 보이므로, 치료로 인한 원하지 않는 부작용의 가능성을 감소시킬 것으로 보인다.
진핵 세포는 기관내 세포 사이에 소통을 가능하게 하는 많은 다양한 세포외 신호에 끊임없이 반응하고 있다. 이들 신호는 증식, 분화, 세포자멸사 및 운동성을 비롯한 세포내 매우 다양한 물리적 반응을 조절한다. 세포외 신호는 주변분비 및 내분비 인자뿐 아니라 성장 인자를 비롯한 매우 다양한 가용성 인자의 형태를 취한다. 특정 막 수용체에 결합함으로써, 이들 리간드는 세포외 신호를 세포내 신호 경로에 통합시키고, 따라서 혈장 막을 통해 신호를 전달하여, 개별 세포가 이 세포외 신호에 반응하게 한다. 이들 신호 전달 공정의 대부분은 이들 다양한 세포 반응의 촉진에 관련되는 단백질의 인산화의 가역 반응을 이용한다. 표적 단백질의 인산화 상태는 포유동물의 게놈에 의해 코딩되는 모든 단백질의 약 1/3의 조절을 담당하는 특정 키나아제 및 포스파타아제에 의해 조절된다. 인산화는 신호 전달 공정에서 이렇게 중요한 조절 기전이므로, 이러한 세포내 경로의 이상이 비정상 세포 성장 및 분화를 일으켜서 세포 변형을 촉진한다는 사실은 놀라운 것이 아니다[문헌(Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465)에서 재검토].
다수의 이들 티로신 키나아제가 구조적으로 활성을 갖는 형태로 변형되고/되거나, 과발현될 경우 다양한 인간 세포의 변형을 초래한다는 사실이 널리 밝혀졌다. 키나아제의 이러한 변형되고 과발현된 형태는 대부분의 인간 종양에 존재한다[문헌(Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248)에서 재검토]. 티로신 키나아제는 다양한 세포의 증식 및 분화에서 기초적인 역할을 담당하므로, 신규한 항암 요법의 개발에서 이들 효소에 많은 관심이 집중되어 왔다. 이러한 부류의 효소는 2개 군, 즉 수용체 및 비수용체 티로신 키나아제, 예컨대 EGF 수용체 및 SRG 패밀리로 각각 분류된다. 인간 게놈 프로젝트를 비롯한 다수의 연구의 결과로부터, 약 90개의 티로신 키나아제가 인간의 게놈에서 확인되었는 데, 이 중 58개는 수용체 형태이고, 32개는 비수용체 형태이다. 이들은 20개의 수용체 티로신 키나아제 및 10개의 비수용체 티로신 키나아제 서브패밀리로 분류될 수 있다[문헌(Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557)].
수용체 티로신 키나아제는 세포 복제를 개시하는 분열촉진 신호의 전달에 특히 중요한 역할을 담당한다. 세포의 혈장 막을 확장시키는 이러한 크기가 큰 당단백질은 (표피 성장 인자(EGF) 수용체에 대한 EGF 인자와 같은) 이들의 특정 리간드에 대한 세포외 결합 도메인을 갖는다. 리간드의 결합은 수용체의 세포내 부분에 의해 코딩되는 수용체의 키나아제 효소 활성의 활성화를 일으킨다. 이러한 활성화는 세포의 혈장 막을 통한 증식 신호의 전달을 일으키면서 표적 단백질내 주요 티로신 아미노산을 인산화시킨다.
EGFR, erbB2, erbB3 및 erbB4를 포함하는 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제가 종종 종양 세포의 증식 및 생존의 유도에 관련된다는 사실이 알려져 있다[문헌(Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159)에서 재검토]. 이것이 달성될 수 있는 하나의 기전은, 일반적으로 유전자 증폭의 결과로서, 단백질 수준에서의 수용체의 과발현에 의한 것이다. 이는 다수의 일반적인 인간의 암[문헌(Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25)에서 재검토], 예컨대 유방암[문헌(Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73) 및 문헌(Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183)에서 재검토], 선암종을 비롯한 비소세포 폐 암(non-small cell lung cancers, NSCLCs)[문헌(Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850)]뿐 아니라 폐의 다른 암[문헌(Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603)], 방광암[문헌(Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254)], 식도암[문헌(Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142)], 위장암, 예컨대 결장암, 직장암 또는 위암[문헌(Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554)], 전립선암[문헌(Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866)], 백혈병[문헌(Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174)], 난소암[문헌(Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420)], 두경부암[문헌(Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599)] 또는 췌장암[문헌(Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188)]에서 관찰되어 왔다. 더욱 많은 인간의 종양 조직에 대해 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제의 발현을 시험하고 있으므로, 이들의 광범위한 유병율 및 중요성이 미래에는 더욱 강조될 것으로 예상된다.
이들 수용체 중 1 이상의 조절 실패의 결과로서, 다수의 종양이 임상학적으로 더욱 공격적이 되어 환자에 대한 더 약한 예후와 관련을 가진다고 널리 여겨지 고 있다[문헌(Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673)]. 이러한 임상 연구 이외에, 풍부한 예비임상 정보는 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제가 세포 변형에 관련되어 있음을 시사한다. 이는 다수의 종양 세포주가 erbB 수용체 중 1 이상을 과발현시키고, 비종양 세포에 형질 감염될 경우 EGFR 또는 erbB2가 이들 세포를 형질 전환시키는 능력을 가진다는 관찰을 포함한다. 이러한 종양형성 잠재성은 erbB2를 과발현하는 유전자 이전 마우스가 유선의 종양을 자발적으로 발전시키기 때문에 추가로 확인되었다. 이것 이외에, 다수의 예비임상 연구들은 항증식 효과가 소분자 억제제, 우성의 음성 항체 또는 억제 항체에 의한 1 이상의 erbB 활성을 녹-아웃시켜 유도될 수 있다는 것을 입증하였다[문헌(Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550)에서 재검토]. 따라서, 이들 수용체 티로신 키나아제의 억제제는 포유동물의 암 세포의 증식의 선택적 억제제로서 가치가 있어야하는 것으로 인식되어 왔다[문헌(Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565)에서 재검토]. 이러한 예비임상 데이터 이외에, EGFR 및 erbB2(각각 c-225 및 트라스투주맙)에 대한 억제 항체로 사용한다는 발견은 선택되는 고형 종양의 치료를 위한 임상 치료에 유리한 것으로 증명되었다[문헌(Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565)에서 재검토].
erbB형 수용체 티로신 키나아제의 구성원의 증폭 및/또는 활성이 검출되었 고, 따라서 건선[문헌(Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811)], 전립선 비대(benign prostatic hyperplasia, BPH)[문헌(Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32,73)], 죽상동맥경화증 및 재협착[문헌(Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549)]과 같은 다수의 비악성 증식 이상에서 중요한 역할을 하도록 관련된다. 따라서, erbB형 수용체 티로신 키나아제의 억제제는 과도한 세포 증식의 이러한 비악성 이상 및 기타 비악성 이상의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
유립 특허 출원 EP 566 226은 수용체 티로신 키나아제 억제제인 특정의 4-아닐리노퀴나졸린을 개시한다.
국제 특허 출원 WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994는 4-위치에서 아닐리노 치환체를 함유하고 6- 및/또는 7-위치에서 치환체를 함유하는 특정의 퀴나졸린 유도체가 수용체가 티로신 키나아제 억제 활성을 가짐을 개시한다.
유립 특허 출원 EP 837 063은 퀴나졸린 고리의 6- 또는 7-위치에서 아릴기 또는 헤테로아릴기를 함유하는 부분을 갖는 아릴 치환된 4-아미노퀴나졸린 유도체를 개시한다. 이 화합물은 과다증식 이상의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다.
국제 특허 출원 WO 97/30035 및 WO 98/13354는 7-위치에서 치횐된 특정의 4-아닐리노퀴나졸린이 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 억제제임을 개시한다.
WO 00/55141은 6- 및/또는 7-위치의 치환체가 에스테르 결합 부분(RO-CO)을 갖는 것을 특징으로 하는 6,7-치환된 4-아닐리노퀴나졸린 화합물을 개시한다.
WO 00/56720은 암 또는 알러지 반응의 치료를 위한 6,7-디알콕시-4-아닐리노퀴나졸린 화합물을 개시한다.
WO 02/41882는 피롤리디닐 알콕시기 또는 피페리디닐 알콕시 기에 의해 6- 및/또는 7-위치에서 치횐된 4-아닐리노퀴나졸린 화합물을 개시한다.
본 발명자들은 놀랍게도, 특정 피롤리디닐옥시퀴나졸린 유도체가 효능있는 항종양 활성을 보유하며, 일반적으로 양호한 물성, 예컨대 양호한 용해성을 가짐을 발견하였다.
본 발명에 개시된 화합물이 단지 단일 생물 공정 상에 효과에 의해 약리 활성을 가짐을 강조하려는 것은 아니지만, 화합물은 종양 세포의 증식을 초래하는 신호 전달 단계에 관련된 1 이상의 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제의 억제에 의해 항종양 효과를 제공하는 것으로 여겨진다. 특히, 본 발명의 화합물은 EGFR 및/또는 erbB2 수용체 티로신 키나아제의 억제에 의해 항종양 효과를 제공하는 것으로 여겨진다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 예컨대 다른 키나아제보다 덜 효능있는 억제 활성을 보유하면서, EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4 수용체 티로신 키나아제를 억제하여, erbB 수용체 티로신 키나아제 패밀리에 대해 효능 있는 억제 활성을 보유한다. 또한, 본 발명의 특정 화합물은 erbB2 티로신 키나아제보다 EGFR에 대해 실질적으로 더 양호한 효능을 보유한다. 본 발명은 또한 EGFR, erbB2 및 erbB4 수용체 티로신 키나아제 모두 또는 이들의 조합에 대해 활성이 있는 화합물을 포함하 고, 따라서 1 이상의 이러한 수용체 티로신 키나아제에 의해 매개되는 병태를 위한 치료를 효능 있게 제공한다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 고항증식 활성을 유지하면서, 약리적 유체에서의 높은 용해도와 같은 바람직한 물성을 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 중 다수는 hERG 분석에서 불활성이거나 또는 단지 약활성이다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다:
화학식 I
Figure 112006028770431-PCT00001
상기 화학식에서,
R2는 6-위치에 있고, 치환된-피롤리디닐옥시기는 퀴나졸린 고리의 7-위치에 있거나, 또는 R2는 7-위치에 있고, 치환된-피롤리디닐옥시기는 퀴나졸린 고리의 6-위치에 있고;
A는 페닐 또는 피리딜이며;
각각의 R1은 고리 A 내 고리 탄소 원자 상의 치환체이고, 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2- 8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알콕시카르보닐, 우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N-디-[(1-6C)알킬]우레이도, -NRaRb, -SO2NRaRb 및 화학식 -CONRaRb[여기서 Ra는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Rb는 수소, (1-6C)알킬, 페닐, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(1-3C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-3C)알킬, (3-7C)시클로알킬 및 (3-7C)시클로알킬(1-3C)알킬 중에서 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb 중 임의의 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬 기는 (1-4C)알킬, 할로게노, 히드록시 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 추가의 고리 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6-원 고리를 형성하고,
여기서 Ra 및 Rb와 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노, 히드록 실, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환됨]의 기 중에서 독립적으로 선택되거나;
또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 피롤 고리(여기서 피롤 고리는 (1-6C)알킬, 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성할 수 있거나;
또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께 (1-3C)알킬렌디옥시기 [-O(CH2)1-3O]를 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 R2는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬(1-3C)알킬 및 화학식 R7O-[여기서 R7은 히드록시 및 화학식 R8O-(여기서 R8은 (1-3C)알킬임)의 기 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된 (1-6C)알킬임]의 기 중에서 선택되며;
R3은 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬(1-3C)알킬, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (2-6C)알카노일, 카르바모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일(1-6C)알킬, 설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-[(1- 6C)알킬]설파모일(1-6C)알킬 및 (2-6C)알카노일(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R3 중 임의의 (1-6C)알킬 또는 (2-6C)알카노일 기는 할로게노, 히드록시 및 (1-6C)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 시아노, 니트로, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시 및 NRcRd[여기서 Rc는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rd는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, 여기서 Rc 또는 Rd 중 임의의 (1-4C)알킬은 할로게노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나,
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 추가의 고리 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고,
여기서 Rc 및 Rd와 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 (1-4C) 알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;
각각의 R4는 (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 시아노, 할로게노, 히드록실 및 옥소 중에서 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이며;
R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, (1-6C)알킬설포닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (3-7C)시클로알킬(1-3C)알킬, (3-7C)헤테로시클릴(1-3C)알킬 및 헤테로아릴(1-3C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 (1-3C)알킬, (1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 할로게노, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 임의로 치환되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사 급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 치환된-(1-6C)알킬[여기서 치환된-(1-6C)알킬은 할로게노, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 치환된 (1-6C)알킬임], (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, (1-6C)알킬설포닐, (3-7C)헤테로시클릴, 헤테로아릴, (3-7C)시클로알킬(1-6C)알킬, (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬 및 헤테로아릴(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R6 중 임의의 (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, 히드록시, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 내에 존재하는 유일한 헤테로 원자(들)로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하고, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고;
여기서 R5 및 R6에 의해 형성된 임의의 4, 5 또는 6 원 복소환 고리는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환된다(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음).
상기 나타낸 변수의 정의는 하기 표 A 중화합물의 부류를 정의할 목적을 위 한 정의 "I"와 같이 참조할 수 있다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다:
화학식 I
Figure 112006028770431-PCT00002
상기 화학식에서,
R2는 6-위치에 있고, 치환된-피롤리디닐옥시기는 퀴나졸린 고리의 7-위치에 있거나, 또는 R2는 7-위치에 있고, 치환된-피롤리디닐옥시기는 퀴나졸린 고리의 6-위치에 있고;
A는 페닐 또는 피리딜이며;
각각의 R1은 고리 A 내 고리 탄소 원자 상의 치환체이고, 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알콕시카르보닐, 우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N-디-[(1-6C)알킬]우레이도, -NRaRb, -SO2NRaRb 및 화학식 -CONRaRb[여기서 Ra는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Rb는 수소, (1-6C)알킬, 페닐, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(1-3C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-3C)알킬, (3-7C)시클로알킬 및 (3-7C)시클로알킬(1-3C)알킬 중에서 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb 중 임의의 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬 기는 (1-4C)알킬, 할로게노, 히드록시 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 추가의 고리 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6-원 고리를 형성하고,
여기서 Ra 및 Rb와 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노, 히드록실, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환됨]의 기 중에서 독립적으로 선택되거나;
또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 이들이 부착 되는 탄소 원자와 함께 피롤 고리(여기서 피롤 고리는 (1-6C)알킬, 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성할 수 있거나;
또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께 (1-3C)알킬렌디옥시기 [-O(CH2)1-3O]를 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 R2는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬(1-3C)알킬 및 화학식 R7O-[여기서 R7은 히드록시 및 화학식 R8O-(여기서 R8은 (1-3C)알킬임)의 기 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된 (1-6C)알킬임]의 기 중에서 선택되며;
R3은 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬(1-3C)알킬, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (2-6C)알카노일, 카르바모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일(1-6C)알킬, 설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일(1-6C)알킬 및 (2-6C)알카노일(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R3 중 임의의 (1-6C)알킬 또는 (2-6C)알카노일 기는 할로게노, 히드록시 및 (1-6C)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 시아노, 니트로, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시 및 NRcRd[여기서 Rc는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rd는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, 여기서 Rc 또는 Rd 중 임의의 (1-4C)알킬은 할로게노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나,
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 추가의 고리 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고,
여기서 Rc 및 Rd와 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;
각각의 R4는 (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 시아노, 할로게노, 히드록실 및 옥 소 중에서 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이며;
R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, (1-6C)알킬설포닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (3-7C)시클로알킬(1-3C)알킬, (3-7C)헤테로시클릴(1-3C)알킬 및 헤테로아릴(1-3C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 (1-3C)알킬, (1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 할로게노, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 임의로 치환되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 치환된-(1-6C)알킬[여기서 치환된-(1-6C)알킬은 (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체, 또는 히드록시기와 함께 하는 (1-6C)알콕시카르보닐기로 치환된 (1-6C)알킬임], (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (3-7C)헤테로시클릴(여기서 헤테로시클릴은 탄소 결합됨), 헤테로아릴, (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨) 및 헤테로아릴(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클릴 기는 할로게노, 히드록시, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체 로 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 임의로 치환되며,
R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 내에 존재하는 유일한 헤테로 원자(들)로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 카르바모일 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 4, 5 또는 6 원 고리를 형성한다.
본 명세서 중에서, 일반적인 용어 "알킬"은 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기 모두, 예컨대 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸, 및 (3-7C)시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개개의 알킬기에 대한 지칭은 직쇄형에만 특정되고, "이소프로필"과 같은 개개의 분지쇄형 알킬기에 대한 지칭은 분지쇄형에만 특정되며, "시클로펜틸"과 같은 개개의 시클로알킬기에 대한 지칭은 5-원 고리에만 특정된다. 유사한 법칙이 다른 일반적인 용어에 적용되며, 예컨대 (1-6C)알콕시는 메톡시, 에톡시, 시클로프로필옥시 및 시클로펜틸옥시를 포함하고, (1-6C)알킬아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, 시클로부틸아미노 및 시클로헥실아미노를 포함하며, 디-[(1-6C알킬]아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-시클로부틸-N-메틸아미노 및 N-시클로헥실-N-에틸아미노를 포함한다.
상기 정의된 특정 화학식 I의 화합물이 1 이상의 비대칭 치환된 탄소 및/또는 황 원자에 의해 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 따라서 거울상이성체적 순수한, 부분입체이성체의 혼합물 또는 라세미체로서 존재할 수 있거나 분리될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 그 정의에 있어서 상기한 활성을 보유하는 화학식 I의 화합물의 임의의 라세미 형태, 광학적 활성 형태, 거울상이성체적으로 순수한, 부분입체이성체의 혼합물, 입체이성체 형태를 포함한다. 광학적으로 활성인 형태의 합성은 당업계에 공지된 표준 유기 화학 기법에 의해, 예컨대 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 라세미 형태의 용해에 의해 수행할 수 있다. 유사하게, 상기한 활성은 이하에 설명하는 표준 연구실 기법을 이용하여 평가할 수 있다.
본 발명은 항증식 활성을 보유하는 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성체 형태에 관한 것이다.
화학식 I의 특정 화합물은 용해된 형태 뿐 아니라, 예컨대 수화된 형태와 같은 비용해된 형태로 존재할 수 있음을 또한 이해해야 한다. 본 발명은 항증식 활성을 보유하는 이러한 모든 수화된 형태를 포함함을 이해해야 한다.
화학식 I의 특정 화합물은 다형태를 나타낼 수 있으며, 본 발명은 항증식 활성을 보유하는 모든 이러한 형태를 포함함을 이해해야 한다.
상기 나타낸 일반적인 라디칼에 대한 적절한 물질은 하기에 기재된 것들을 포함한다.
(3-7C)시클로알킬로 적절한 물질은 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클 로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 비시클로[2.2.1]헵틸을 포함한다.
헤테로시클릴기는 비방향족 포화되거나(즉 최대 포화도로 포화됨) 또는 산소, 질소 및 황(그러나, 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 함유하지 않음) 중에서 선택되는 3개 이하의 헤테로 원자를 가진 부분 포화된(즉, 일부, 그러나 전부는 아닌 포화도를 유지하는 고리계) 3 내지 7 원 단일환 고리이고, 고리 탄소 원자, 또는 고리 질소 원자를 통해 결합된다(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음). 헤테로시클릴로 적절한 물질은 예컨대, 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 옥사제파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐을 포함하고, 더욱 특정하게는 예컨대, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티엔-3-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 3-피롤린-3-일, 모르폴리노, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 호모피페리딘-3-일, 호모피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 1,4-옥사제파닐 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일을 포함한다. 헤테로시클릴기 내 질소 또는 황 원자는 산화되어 상당하는 N 또는 S 옥시드(들), 예컨대 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 1-옥소테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐 또는 1-옥소테트라히드로티오피라닐을 얻을 수 있다. 1 또는 2 개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 보유하는 이러한 기로 적절한 물질은 예컨대, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페라지닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다.
헤테로시클릴로 적절한 물질은 예컨대, 1개의 고리 질소 또는 황 헤테로 원자, 및 임의로 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 갖는 비방향족 포화 또는 부분 포화 3 내지 7 원 단일환 헤테로시클릴 고리이다. 이러한 고리의 예로는 아제티디닐, 옥사제파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 티오모르폴리닐을 들 수 있다.
헤테로시클릴로 적절한 추가의 물질은 예컨대, 모르폴리노 또는 1개의 질소 원자, 및 임의로 질소 및 황 중에서 선택되는 1개의 헤테로 원자를 함유하는 4, 5 또는 6 원 헤테로시클릴 고리, 예컨대 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 특히 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페라진-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노를 포함한다.
탄소-결합 헤테로시클릴기의 예시적인 예로는 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일을 들 수 있다.
"헤테로시클릴-알킬"이라는 용어는 알킬 부분을 통해 결합되는 헤테로시클릴 기를 포함하는 치환체 기를 지칭한다.
탄소 결합된 (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기의 예시적인 예로는 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일메틸, 피페리딘-2-일메틸, 피페리딘-3-일메틸 및 피페리딘-4-일메틸을 들 수 있다.
Ra 및 Rb, 또는 Rc 및 Rd, 또는 R5 및 R6가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하는 경우, 고리는 1개의 질소, 및 임의로 산소, 황 및 질소 중에서 선택되는 1개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 비방향족 헤테로시클릴 고리이고, 이렇게 형성된 고리는 고리 질소 원자를 통해 고리가 부착된 기에 결합된다. 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하는 경우, Ra 및 Rb, 또는 Rc 및 Rd, 또는 R5 및 R6로 적절한 물질로는 예컨대, 아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 모르폴리노를 들 수있다.
헤테로아릴 고리는 단일환의 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 아릴 고리이다. 헤테로아릴 고리의 예로는 피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일 및 티아디아졸일을 들 수 있다.
헤테로아릴(1-6C)알킬기의 예시적인 예로는 피라졸-5-일메틸, 티엔-3-일메 틸, 이속사졸-3-일메틸, 이미다졸-1-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 이미다졸-4-일메틸, 피리딘-2-일메틸, 피리미딘-3-일메틸, 푸란-2-일메틸, 피라졸-5-일메틸, 2-(피라졸-5-일)에틸, 2-(티엔-3-일)에틸, 2-(이속사졸-3-일)에틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(이미다졸-2-일)에틸, 2-(이미다졸-4-일)에틸, 2-(피리딘-2-일)에틸, 2-(피리미딘-3-일)에틸, 2-(푸란-2-일)에틸, 2-(피라졸-5-일)에틸을 들 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6 중 임의의 것으로 적절한 물질, 또는 본 명세서에서 상기 또는 하기에 정의된 다양한 기로 적절한 물질은 다음을 포함한다:
할로게노에 대해: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(1-6C)알킬에 대해: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 펜틸 및 헥실;
(1-4C)알킬에 대해: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸;
(1-6C)알콕시에 대해: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시;
(2-8C)알케닐에 대해: 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐;
(2-8C)알키닐에 대해: 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐;
(2-6C)알케닐옥시에 대해: 비닐옥시 및 알릴옥시;
(2-6C)알키닐옥시에 대해: 에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시;
(1-6C)알킬티오에 대해: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
(1-6C)알킬설피닐에 대해: 메틸설피닐 및 에틸설피닐;
(1-6C)알킬설포닐에 대해: 메틸설포닐 및 에틸설포닐;
(1-6C)알콕시카르보닐에 대해: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐;
(2-6C)알카노일에 대해: 아세틸, 프로피오닐 및 이소부티릴;
(2-6C)알카노일옥시에 대해: 아세톡시 및 프로피오닐옥시;
(2-6C)알카노일아미노에 대해: 아세트아미도 및 프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노에 대해: N-메틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미도;
히드록시-(1-6C)알킬에 대해: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
히드록시-(1-6C)알콕시에 대해: 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시, 1-히드록시에톡시 및 3-히드록시프로폭시;
(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬에 대해: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필;
카르바모일(1-6C)알킬에 대해: 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸 및 3-카르바모일프로필;
N-(1-6C)알킬카르바모일(1-6C)알킬에 대해: N-메틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸, N-프로필카르바모일메틸, 1-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸 및 3-(N-메틸카르바모일)프로필;
N,N 디-(1-6C)알킬카르바모일(1-6C)알킬에 대해: N,N-디메틸카르바모일메틸, N,N-디에틸카르바모일메틸, N 메틸,N-에틸카르바모일메틸, 1-(N,N-디메틸카르바모 일)에틸, 1-(N,N-디에틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디에틸카르바모일)에틸 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필;
설파모일(1-6C)알킬에 대해: 설파모일메틸, 1-설파모일에틸, 2-설파모일에틸 및 3-설파모일프로필;
N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬에 대해: N-메틸설파모일메틸, N-에틸설파모일메틸, N-프로필설파모일메틸, 1-(N-메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸 및 3-(N-메틸설파모일)프로필;
N,N 디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬에 대해: N,N-디메틸설파모일메틸, N,N-디에틸설파모일메틸, N 메틸,N-에틸설파모일메틸, 1-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 1-(N,N-디에틸설파모일)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N,N-디에틸설파모일)에틸 및 3-(N,N-디메틸설파모일)프로필;
(2-6C)알카노일(1-6C)알킬에 대해: 아세틸메틸, 프로피오닐메틸, 2-아세틸에틸 및 2-프로피오닐에틸;
N-(1-6C)알킬우레이도에 대해: N-메틸우레이도, N-에틸우레이도 및 N-프로필우레이도;
N,N-[디(1-6C)]알킬우레이도에 대해: N,N-(디메틸)우레이도, N-메틸-N-에틸우레이도 및 N-메틸-N-프로필우레이도;
(3-7C)시클로알킬에 대해: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실; 및
(3-7C)시클로알킬(1-3C)알킬에 대해: 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에 틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸.
R1 중 -CONRaRb로 적절한 기의 예로는 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일 및 N-이소프로필카르바모일, N-이소부틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-이소부틸-N-메틸카르바모일, N-페닐카르바모일, N-페닐-N-메틸카르바모일, N-시클로펜틸카르바모일; N-시클로헥실일-N-메틸카르바모일; N-(2-메톡시테일)-N-메틸카르바모일, 2-히드록시피롤리딘-1-일카르보닐, 모르폴리노카르보닐 및 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일카르보닐을 들 수 있다.
R1 중 -SO2NRaRb로 적절한 기의 예로는 설파모일, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N-프로필설파모일 및 N-이소프로필설파모일, N-이소부틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N-에틸-N-메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-이소부틸-N-메틸설파모일, N-페닐설파모일, N-페닐-N-메틸설파모일, N-시클로펜틸설파모일; N-시클로헥실일-N-메틸설파모일; N-(2-메톡시테일)-N-메틸설파모일, 2-히드록시피롤리딘-1-일설포닐, 모르폴리노설포닐 및 1,2,36-테트라히드로피리딘-1-일설포닐을 들 수 있다.
R1 중 NRaRb로 적절한 기의 예로는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-이소부틸-N-메틸아미노, N-페 닐아미노, N-이페닐-N-메틸아미노, N-시클로펜틸아미노, N-시클로펜틸-N-메틸아미노, N-시클로헥실아미노, N-시클로헥실-N-메틸아미노, N-시클로헥실-N-메틸아미노, N-[2-(히드록시에틸)]아미노, N-[2-(히드록시에틸)]-N-메틸아미노, N-(푸란-2-일)아미노, N-(푸란-2-일)-N-메틸아미노, 아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 및 피페라지노 고리를 들 수 있다.
Ra 및 Rb 또는 R5 및 R6과 이들이 부착된 질소 원자에 의해 형성된 고리 또는 고리 A 상의 2개의 R1기에 의해 형성된 치환체로서 존재할 수 있는 (1-3C)알킬렌디옥시기로 적절한 물질은 예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시, 이소프로필리덴디옥시 또는 에틸렌디옥시이고, 이의 산소 원자는 인접한 고리 위치를 차지한다. Ra 및 Rb 또는 R5 및 R6와 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 또는 고리 A 상의 2개의 R1기에 의해 형성된 치환체로서 존재할 수 있는 (1-3C)알킬렌디옥시기로 특히 적절한 것은 메틸렌디옥시이다.
R1이 예컨대 아미노로 치환된 (1-6C)알킬기여서 예컨대 2-아미노에틸기를 얻는 경우, 이는 고리 A에 부착되는 (1-6C)알킬기임을 이해해야 한다. 유사한 법칙이 본 명세서에 정의하는 다른 기에 적용된다.
본 명세서에서 (1-4C)알킬기를 지칭할 경우, 이러한 기는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기는 지칭하는 것임을 이해해야 한다. 이러한 기의 대표적인 예가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸과 같은 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 (1-6C)알킬 하에서 상기 기재한 것임을 당업자는 이해할 것이다. 유사하게, (1-3C)알킬에 대한 지칭은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필과 같은 3 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 지칭한다. 유사한 법칙이 (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐 및 (2-4C)알카노일과 같은 상기 기재한 다른 기에도 적용된다.
화학식 I의 화합물의 적절한 약학적 허용염으로는 예컨대 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산부가염과 같은 화학식 I의 화합물의 산부가염; 또는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 충분히 산성인 화학식 I의 화합물의 염, 또는 암모늄 염, 또는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민을 들 수 있다.
본 발명의 특히 신규한 화합물로는 예컨대 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염을 들 수 있는데, 여기서 달리 명시하지 않는 한, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, m 및 n 각각은 상기 정의되거나 또는 하기 기재하는 문단에 정의되는 의미 중 임의의 의미를 갖는다:
1. m 및 R 1 의 정의
(a) m은 0, 1, 2 또는 3이고, R1은 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 트 리플루오로메틸, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, 우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N-디-[(1-6C)알킬]우레이도, -NRaRb, -SO2NRaRb 및 화학식 -CONRaRb(여기서 Ra 및 Rb는 상기 정의된 바와 같음)의 기 중에서 독립적으로 선택되거나;
또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 피롤 고리(여기서 피롤 고리는 (1-6C)알킬, 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성할 수 있거나;
또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께 (1-3C)알킬렌디옥시기를 형성한다.
(b) m은 0, 1, 2 또는 3이고, R1는 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, 우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N-디-[(1-6C)알킬]우레이도, -NRaRb, -SO2NRaRb 및 화학식 -CONRaRb[여기서 Ra는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Rb는 수소, (1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 중에서 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb 중 임의의 알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴은 히드록시 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치횐체로 임의로 치환되거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 추가의 고리 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6-원 고리를 형성하고,
여기서 Ra 및 Rb에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 히드록실 및 (1-4C)알콕시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환됨]의 기 중에서 독립적으로 선택되거나;
또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 피롤 고리(여기서 피롤 고리는 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성할 수 있거나;
또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께 (1-3C)알킬렌디옥시기를 형성한다.
(c) m은 0, 1, 2 또는 3이고, R1은 할로게노, (1-6C)알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, 우레이도, -NRaRb, -SO2NRaRb 및 화학식 -CONRaRb[여기서 Ra는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Rb는 수소, (1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 중에서 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb 중 임의의 알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴은 히드록시 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치횐체로 임의로 치환되거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 히드록실 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일 또는 모르폴리노 고리를 형성함)의 기 중에서 독립적으로 선택되거나,
또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 피롤 고리(여기서 피롤 고리는 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성할 수 있거나;
또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께 (1-3C)알킬렌디옥시기를 형성한다.
(d) m은 0, 1 또는 2이고, R1은 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 히드록실, 메틸티오, 이소부틸티오, 설파모일 및 화학식 -CONRaRb[여기서 Ra는 수소 또는 메틸이고, Rb는 수소, 메틸, 에틸, 이소부틸, 푸라닐, 시클로펜틸 및 시클로헥실 중에서 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb 중 임의의 알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴은 히드록시 및 메톡시 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환되거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 히드록실 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸 및 아세틸 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일 또는 모르폴리노 고리를 형성함]의 기 중에서 독립적으로 선택되거나,
또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 피롤 고리(여기서 피롤 고리는 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성할 수 있거나;
또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께 (1-3C)알킬렌디옥시기를 형성한다.
(e) m은 0, 1 또는 2이고, R1은 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 이소부틸티오, 설파모일 및 화학식 -CONRaRb[여기서 Ra는 수소 또는 메틸이고, Rb는 수소, 메틸, 에틸, 이소부틸, 푸라닐, 시클로펜틸 및 시클로헥실 중에서 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb 중 임의의 알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴은 히드록시 및 메톡시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환되거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 히드록실 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸 및 아세틸 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일 또는 모르폴리노 고리를 형성함]의 기 중에서 독립적으로 선택되거나,
또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 피롤 고리(여기서 피롤 고리는 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성할 수 있거나;
또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께 (1-3C)알킬렌디옥시기를 형성한다.
(f) m은 2이고, R1은 고리 A의 2- 및 3-위치에 위치하며, 플루오로 및 클로로 중에서 독립적으로 선택된다.
(g) m은 2이고, R1은 2-플루오로 및 3-클로로이다.
2. A의 정의
(a) A는 페닐 또는 피리드-3-일이다.
(b) A는 페닐이다.
3. R 2 의 정의
(a) R2는 수소, (1-6C)알킬 및 화학식 R7O-[여기서 R7은 히드록시 및 화학식 R8O-(여기서 R8은 (1-3C)알킬임)의 기 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된 (1-6C)알킬임]의 기 중에서 선택된다.
(b) R2는 수소, 메틸, 에틸 및 화학식 R7O-(여기서 R7은 메틸 또는 에틸임)의 기 중에서 선택된다.
(c) R2는 메톡시이다.
(d) R2는 수소이다.
4. 퀴나졸린 고리 상의 R 2 의 위치
(a) R2는 6-위치에 있고, 치환된-피롤리디닐옥시기는 퀴나졸린 고리의 7-위치에 있다.
(b) R2는 7-위치에 있고, 치환된-피롤리디닐옥시기는 퀴나졸린 고리의 6-위 치에 있다.
5. R 3 의 정의
(a) R3은 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬(1-3C)알킬, (2-6C)알카노일 중에서 선택되고;
여기서 R3 중 임의의 (1-6C)알킬 또는 (2-6C)알카노일 기는 할로게노, 히드록시 및 (1-6C)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 시아노, 니트로, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시 및 NRcRd[여기서 Rc는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rd는 수소 또는 (1-4C)알킬임] 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
(b) R3은 수소, (1-6C)알킬 및 (2-6C)알카노일 중에서 선택되고;
여기서 R3 중 임의의 (1-6C)알킬 또는 (2-6C)알카노일 기는 할로게노, 히드록시 및 (1-4C)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 시아노, 니트로, (1-4C)알콕시 및 NRcRd[여기서 Rc는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rd는 수소 또는 (1-4C)알킬임) 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
(c) R3은 수소, 메틸, 에틸, 아세틸 및 프로피오닐 중에서 선택되고;
여기서 R3 중 임의의 (1-6C)알킬 또는 (2-6C)알카노일 기는 NRcRd(여기서 Rc 는 수소 또는 메틸이고, Rd는 수소 또는 메틸임) 중에서 독립적으로 선택되는 1개의 치환체로 임의로 치환된다.
(d) R3은 수소 또는 메틸이다.
(e) R3은 메틸이다.
6. n 및 R 4 의 정의
(a) n은 0, 1 또는 2이고, R4는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록실 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된다.
(b) n은 0 또는 1이고, R4는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록실 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된다.
(c) n은 0이다.
7. 피롤리딘 고리 상의 - CONR 5 R 6 기의 위치
(a) -CONR5R6기는 피롤리딘 고리의 2-위치에 있다.
8. 피롤리딘 고리 상의 치환된- 퀴나졸리닐옥시기의 위치
(a) 치환된-퀴나졸리닐옥시기는 피롤리딘 고리의 3-위치 또는 4-위치에 있다.
(b) 치환된-퀴나졸리닐옥시기는 피롤리딘 고리의 3-위치에 있다.
9. R 5 및 R 6 의 정의
(a) R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (3-7C)시클로알킬(1-3C)알킬, (3-7C)헤테로시클릴(1-3C)알킬 및 헤테로아릴(1-3C)알킬 중에서 선택되며,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 (1-3C)알킬, (1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 치환된-(1-6C)알킬[여기서 치환된-(1-6C)알킬은 할로게노, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환된 (1-6C)알킬임], (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, (1-6C)알킬설포닐, (3-7C)헤테로시클릴, 헤테로아릴, (3-7C)시클로알킬(1-6C)알킬, (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬 및 헤테로아릴(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R6 중 임의의 (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, 히드록시, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 내에 존재하는 헤테로 원자(들)만으로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하고, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고;
여기서 R5 및 R6에 의해 형성된 임의의 4, 5 또는 6 원 복소환 고리는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환된다(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음).
(b) R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 이소부틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥사제파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오 피라닐, 티오모르폴리닐, 피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 옥사제파닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 테트라히드로-1,4-티아지닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 디히드로피리디닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 디히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 티아디아졸일메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(옥사제파닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로-1,4-티아지닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(호모피페라지닐)에틸, 2-(디히드로피리디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(디히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸, 2-(이소티아졸일)에틸 및 2-(티아디아졸일)에틸 중에 서 선택되며,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸 및 프로필렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 및 프로피오닐 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 알킬 또는 알카노일 기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 치환된-메틸, 치환된-에틸, 치환된-프로필, 치환된-이소프로필, 치환된-이소부틸(여기서 치환된 기는 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도, 디-메틸아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환됨), 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥사제파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 옥사제파닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 테트라 히드로-1,4-티아지닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 디히드로피리디닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 디히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 티아디아졸일메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(옥사제파닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로-1,4-티아지닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(호모피페라지닐)에틸, 2-(디히드로피리디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(디히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸, 2-(이소티아졸일)에틸 및 2-(티아디아졸일)에틸 중에서 선택되며,
여기서 R6 중 임의의 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서 히드록시, 카르바모일, 메틸 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환되거나, 인접한 고리 탄소 원자 상에서 프로필렌디옥시기로 치환되거나, 또는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 및 프로피오닐 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노 또는 피페라지노 고리를 형성한다.
(c) R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, 이소프로프-2-에닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로프-2-이닐, 부트-3-이닐, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리 미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 2-(아제티디닐)에틸2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸 및 2-(이소티아졸일)에틸 중에서 선택되며,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에 서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 에틸 및 프로필렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 및 프로피오닐 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 알킬 또는 알카노일 기는 플루오로, 클로로 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 치환된-메틸, 치환된-에틸, 치환된-프로필, 치환된-이소프로필, 치환된-이소부틸(여기서 치환된 기는 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 디메틸아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환됨), 비닐, 이소프로프-2-에 닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로프-2-이닐, 부트-3-이닐, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 2-(아제티디닐)에틸2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸 및 2-(이소티아졸일)에틸 중에서 선택되며,
여기서 R6 중 임의의 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 히 드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸 또는 아세틸로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 히드록시, 카르바모일, 메틸 또는 에틸 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 인접한 고리 탄소 원자 상에서 프로필렌디옥시기로 치환되거나, 또는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 및 프로피오닐 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노 또는 피페라지노 고리를 형성한다.
(d) R5는 수소 또는 메틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 비닐, 이소프로프-2-에닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부트-3-이닐, 메톡시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 1-(히드록시메틸)시클로펜틸, 시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 메톡시메틸, 2-(메톡시)에틸, 2-(에톡시)에틸, 카르바모일메틸, 2-(아세틸)에틸, 시아노메틸, 2-(시아노)에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-(히드록실)-1,1-디메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로에 틸, 1-(에톡시카르보닐)-2-히드록시에틸, 2-(아세트아미도)에틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 1-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-5-일, 3-메틸피라졸-5-일, 이미다졸-1-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 푸란-2-일메틸, 2-(푸란-2-일)에틸, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 티엔-3-일, 모르폴리노, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일 및 3-옥소테트라히드로푸란-4-일 중에서 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3-히드록시아제티딘-1-일, 2-카르바모일아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-히드록시, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 기를 형성하고;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 비닐, 이소프로프-2-에닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부트-3-이닐, 메톡시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 1-(히드록시메틸)시클로펜틸, 시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 메톡시메틸, 2-(메톡시)에틸, 2-(에톡시)에틸, 카르바모일메틸, 2-(아세틸)에틸, 2-(아세틸아미노)에틸, 시아노메틸, 2-(디메틸아미노)에틸 2-(시아노)에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-(히드록실)-1,1-디메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-(히드록시)-1-(메톡시카르보닐)에틸, 1-(에톡시카르보닐)-2-히드록시에틸, 2-(아세트아미도)에틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 1-메틸피라졸-5-일, 3-메틸피라졸-5-일, 이미다졸-1-일 메틸, 1H-이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(1H-이미다졸-4-일)에틸, 푸란-2-일메틸, 2-(푸란-2-일)에틸, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 티엔-3-일, 모르폴리노, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 4-히드록시테트라히드로푸란-3-일 및 3-옥소테트라히드로푸란-4-일 중에서 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 카르바모일기로 2 위치에서 치환된 아제티딘-1-일 고리를 형성한다.
(e) R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (3-7C)시클로알킬(1-3C)알킬, (3-7C)헤테로시클릴(1-3C)알킬 및 헤테로아릴(1-3C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 (1-3C)알킬, (1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노 및 (1-4C)알콕시로 임의로 치환되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 할로게노, 히드록시, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된 (3-7C)시클로알킬이다.
(f) R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 이소부틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭 시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥사제파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 옥사제파닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 테트라히드로-1,4-티아지닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 디히드로피리디닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 디히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 티아디아졸일메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(옥사제파닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로-1,4-티아지닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(호모피페라지닐)에틸, 2-(디히드로피리디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(디히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로티오 피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸, 2-(이소티아졸일)에틸 및 2-(티아디아졸일)에틸 중에서 선택되며,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸 및 프로필렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 및 프로피오닐 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 아제티딘-1-일, 피롤린- 1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 알킬 또는 알카노일 기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 중에서 선택되며,
여기서 상기 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기는 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
(g) R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, 이소프로프-2-에닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로프-2-이닐, 부트-3-이닐, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리 미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 2-(아제티디닐)에틸2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸 및 2-(이소티아졸일)에틸 중에서 선택되고,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에 서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 에틸 및 프로필렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 및 프로피오닐 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 알킬 또는 알카노일 기는 플루오로, 클로로 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 중에서 선택되며,
여기서 상기 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기는 히드록시 및 히드록시메틸 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된다.
(h) R5는 수소 또는 메틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 비닐, 이소프로프-2-에닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부트-3-이닐, 메톡시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 1-(히드록시메틸)시클로펜틸, 시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 메톡시메틸, 2-(메톡시)에틸, 2-(에톡시)에틸, 카르바모일메틸, 2-(아세틸)에틸, 시아노메틸, 2-(시아노)에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-(히드록실)-1,1-디메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-(에톡시카르보닐)-2-히드록시에틸, 2-(아세트아미도)에틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 1-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-5-일, 3-메틸피라졸-5-일, 이미다졸-1-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 푸란-2-일메틸, 2-(푸란-2-일)에틸, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 티엔-3-일, 모르폴리노, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일 및 3-옥소테트라히드로푸란-4-일 중에서 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3-히드록시아제티딘-1-일, 2-카르바모일아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-히드록시, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 기를 형성하고;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 시클로프로필, 시클로펜틸, 1-(히드록시메틸)시클로펜틸, 시클로헥실 및 4-히드록시시클로헥실 중에서 선택된다.
(i) R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (3-7C)시클로알킬(1-3C)알킬, (3-7C)헤테로시클릴(1-3C)알킬 및 헤테로아릴(1-3C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 (1-3C)알킬, (1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노 및 히드 록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 (3-7C)시클로알킬(1-6C)알킬기이고, 여기서 (3-7C)시클로알킬 부분은 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, 히드록시, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
(j) R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 이소부틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥사제파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시 클로프로필에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 옥사제파닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 테트라히드로-1,4-티아지닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 디히드로피리디닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 디히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 티아디아졸일메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(옥사제파닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로-1,4-티아지닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(호모피페라지닐)에틸, 2-(디히드로피리디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(디히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸, 2-(이소티아졸일)에틸 및 2-(티아디아졸일)에틸 중에서 선택되고,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시 클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸 및 프로필렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 및 프로피오닐 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 알킬 또는 알카노일 기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치 환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸 중에서 선택되며,
여기서 상기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기는 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
(k) R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, 이소프로프-2-에닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로프-2-이닐, 부트-3-이닐, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메 틸, 이소티아졸일메틸, 2-(아제티디닐)에틸2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸 및 2-(이소티아졸일)에틸 중에서 선택되고,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 에틸 및 프로필렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 및 프로피오닐 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음),
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 알킬 또는 알카노일 기는 플루오로, 클로로 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸 및 시클로펜틸메틸 중에서 선택되며,
여기서 상기 시클로프로필, 시클로부틸메틸 또는 시클로펜틸메틸 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된다.
(l) R5는 수소 또는 메틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 비닐, 이소프로프-2-에닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부트-3-이닐, 메톡시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 1-(히드록시메틸)시클로펜틸, 시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 메톡시메틸, 2-(메톡시)에틸, 2-(에톡시)에틸, 카르바모일메틸, 2-(아세틸)에틸, 시아노메틸, 2-(시아노)에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-(히드록실)-1,1-디메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-(에톡시카르보닐)-2-히드록시에틸, 2-(아세트아미도)에틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 1-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-5-일, 3-메틸피 라졸-5-일, 이미다졸-1-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 푸란-2-일메틸, 2-(푸란-2-일)에틸, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 티엔-3-일, 모르폴리노, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일 및 3-옥소테트라히드로푸란-4-일 중에서 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3-히드록시아제티딘-1-일, 2-카르바모일아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-히드록시, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 기를 형성하며;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 시클로프로필메틸 또는 시클로펜틸메틸이다.
(m) R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, (1-6C)알킬설포닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (3-7C)시클로알킬(1-3C)알킬, (3-7C)헤테로시클릴(1-3C)알킬 및 헤테로아릴(1-3C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 (1-3C)알킬, (1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 치환된-(1-6C)알킬[여기서 치환된-(1-6C)알킬은 (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체, 또는 히드록시기와 함께 하는 (1-6C)알콕시카르보닐로 치환된 (1-6C)알킬임], (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (3-7C)헤테로시클릴(여기서 헤테로시클릴은 탄소 결합됨), 헤테로아릴, (3-7C)시클로알킬(1-6C)알킬, (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨) 및 헤테로아릴(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R6 중 임의의 (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 내에 존재하는 헤테로 원자(들)만으로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하고, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 카르바모일 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 4, 5 또는 6 원 고리를 형성한다.
(n) R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, (1-6C)알킬설포닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (3-7C)시클로알킬(1-3C)알킬, (3-7C)헤테로시클릴(1-3C)알킬 및 헤테로아릴(1-3C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 (1-3C)알킬, (1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치 환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 치환된-(1-6C)알킬[여기서 치환된-(1-6C)알킬은 (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체, 또는 히드록시기와 함께 하는 (1-6C)알콕시카르보닐로 치환된 (1-6C)알킬임], (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (3-7C)헤테로시클릴(여기서 헤테로시클릴은 탄소 결합됨), 헤테로아릴, (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨) 및 헤테로아릴(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 내에 존재하는 헤테로 원자(들)만으로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하고, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 카르바모일 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 4, 5 또는 6 원 고리를 형성한다.
(o) R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 이소부틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥사제파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 옥사제파닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 테트라히드로-1,4-티아지닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 디히드로피리디닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 디히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메 틸, 티오모르폴리닐메틸, 피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 티아디아졸일메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(옥사제파닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로-1,4-티아지닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(호모피페라지닐)에틸, 2-(디히드로피리디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(디히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸, 2-(이소티아졸일)에틸 및 2-(티아디아졸일)에틸 중에서 선택되고,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸 및 프로필렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 및 프로피오닐 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 알킬 또는 알카노일 기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 치환된-메틸, 치환된-에틸, 치환된-프로필, 치환된-이소프로필, 치환된-이소부틸(여기서 치환된 기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도 및 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 또는 히드록시 기와 함께 하는 메톡시카르보닐기 또는 히드록시기와 함께 하는 에톡시카르보닐기로 치환됨), 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시,
아제티디닐, 옥사제파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 탄소 결합된 헤테로시클릴기,
피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일 중에서 선택되는 헤테로아릴기,
아제티디닐메틸, 옥사제파닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 테트라히드로-1,4-티아지닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 디히드로피리디닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 디히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(옥사제파닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로-1,4-티아지닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(호모피페라지닐)에틸, 2-(디히드로피리디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(디히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로푸 라닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로피라닐)에틸, 2-(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸 중에서 선택되는 (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨),
피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 티아디아졸일메틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸, 2-(이소티아졸일)에틸 및 2-(티아디아졸일)에틸 중에서 선택되는 헤테로아릴(1-6C)알킬기
중에서 선택되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 이용 가능한 탄소 원자 상에서 카르바모일 또는 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 선택되는 치환체로 치환된 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일 고리를 형성한다.
(p) R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, 이소프로프-2-에닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로프-2-이닐, 부트-3-이닐, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 2-(아제티디닐)에틸2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피 리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸 및 2-(이소티아졸일)에틸 중에서 선택되고,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 에틸 및 프로필렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 및 프로피오닐 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치 환체로서 존재하는 임의의 알킬 또는 알카노일 기는 플루오로, 클로로 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 치환된-메틸, 치환된-에틸, 치환된-프로필, 치환된-이소프로필, 치환된-이소부틸(여기서 치환된 기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도 및 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 또는 히드록시와 함께 하는 메톡시카르보닐기임), 메톡시, 에톡시,
아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 탄소 결합된 헤테로시클릴기,
파라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일 중에서 선택되는 헤테로아릴기,
아제티디닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지 닐)에틸, 2-(테트라히드로푸라닐)에틸, 2-(테트라히드로피라닐)메틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸 중에서 선택되는 (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨),
피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸 및 2-(이소티아졸일)에틸 중에서 선택되는 헤테로아릴(1-6C)알킬기
중에서 선택되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음); 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 이용 가능한 탄소 원자 상에서 카르바모일기로 치환된 아제티딘-1-일 고리를 형성한다.
(q) R5는 수소 또는 메틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 비닐, 이소프로프-2-에닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부트-3-이닐, 메톡시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 1-(히드록시메틸)시클로펜틸, 시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 메톡시메틸, 2-(메톡시)에틸, 2-(에톡시)에틸, 카르바모일메틸, 2-(아세틸)에틸, 시아노메틸, 2-(시아노)에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-(히드록실)-1,1-디메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-(에톡시카르보닐)-2-히드록시에틸, 2-(아세트아미도)에틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 1-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-5-일, 3-메틸피라졸-5-일, 이미다졸-1-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 푸란-2-일메틸, 2-(푸란-2-일)에틸, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 티엔-3-일, 모르폴리노, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일 및 3-옥소테트라히드로푸란-4-일 중에서 선택되거나,
또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3-히드록시아제티딘-1-일, 2-카르바모일아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-히드록시, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 기를 형성하며;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치 환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 메톡시, 카르바모일메틸, 2-(히드록시)-1-(메톡시카르보닐)에틸, 1-(에톡시카르보닐)-2-히드록시에틸, 2-(아세트아미도)에틸, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 4-히드록시테트라히드로푸란-3-일, 3-옥소테트라히드로푸란-4-일, 1-메틸피라졸-5-일, 티엔-3-일, 3-메틸피라졸-5-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 푸란-2-일메틸, 2-(푸란-2-일)에틸, 이미다졸-1-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(이미다졸-4-일)에틸 및 5-메틸이속사졸-3-일메틸 중에서 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 카르바모일기로 2 위치에서 치환된 아제티딘-1-일 고리를 형성한다.
(r) R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, (1-6C)알킬설포닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (3-7C)시클로알킬(1-3C)알킬, (3-7C)헤테로시클릴(1-3C)알킬 및 헤테로아릴(1-3C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 (1-3C)알킬, (1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 (3-7C)헤테로시클릴(여기서 헤테로시클릴은 탄소 결합됨), 헤테로아릴, (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨) 및 헤테로 아릴(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환된다(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음).
(s) R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 이소부틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥사제파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시 클로프로필에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 옥사제파닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 테트라히드로-1,4-티아지닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 디히드로피리디닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 디히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 티아디아졸일메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(옥사제파닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로-1,4-티아지닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(호모피페라지닐)에틸, 2-(디히드로피리디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(디히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸, 2-(이소티아졸일)에틸 및 2-(티아디아졸일)에틸 중에서 선택되고,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시 클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸 및 프로필렌디옥시 중에서 독립적로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 및 프로피오닐 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 알킬 또는 알카노일 기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치 환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은
아제티디닐, 옥사제파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 탄소 결합된 헤테로시클릴기;
피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일 중에서 선택되는 헤테로아릴기;
아제티디닐메틸, 옥사제파닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 테트라히드로-1,4-티아지닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 디히드로피리디닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 디히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(옥사제파닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로-1,4-티아지닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(호모피페라지닐)에틸, 2-(디히드로피리디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(디히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로푸 라닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로피라닐)에틸, 2-(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸 중에서 선택되는 (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨);
피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 티아디아졸일메틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸, 2-(이소티아졸일)에틸 및 2-(티아디아졸일)에틸 중에서 선택되는 헤테로아릴(1-6C)알킬기
중에서 선택되며;
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환된다(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음).
(t) R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, 이소프로프-2-에닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로프-2-이닐, 부트-3-이닐, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 2-(아제티디닐)에틸2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸 및 2-(이소티아졸일)에틸 중에서 선택되고,
여기서 R5 또는 R6 중 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시 클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 에틸 및 프로필렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 및 프로피오닐 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 고리를 형성하고,
여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 알킬 또는 알카노일 기는 플루오로, 클로로 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치 환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은
아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 탄소 결합된 헤테로시클릴기;
피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일 중에서 선택되는 헤테로아릴기;
아제티디닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(테트라히드로푸라닐)에틸, 2-(테트라히드로피라닐)메틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸 중에서 선택되는 (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨);
피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라 졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸 및 2-(이소티아졸일)에틸 중에서 선택되는 헤테로아릴(1-6C)알킬기
중에서 선택되며;
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환된다(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음).
(u) R5는 수소 또는 메틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 비닐, 이소프로프-2-에닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부트-3-이닐, 메톡시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 1-(히드록시메틸)시클로펜틸, 시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 메톡시메틸, 2-(메톡시)에틸, 2-(에톡시)에틸, 카르바모일메틸, 2-(아세틸)에틸, 시아노메틸, 2-(시아노)에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-(히드록실)-1,1-디메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-(에톡시카르보닐)-2-히드록시에틸, 2-(아세트아미도)에틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 1-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-5-일, 3-메틸피 라졸-5-일, 이미다졸-1-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 푸란-2-일메틸, 2-(푸란-2-일)에틸, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 티엔-3-일, 모르폴리노, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일 및 3-옥소테트라히드로푸란-4-일 중에서 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3-히드록시아제티딘-1-일, 2-카르바모일아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-히드록시, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 기를 형성하고;
단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 4-히드록시테트라히드로푸란-3-일, 3-옥소테트라히드로푸란-4-일, 1-메틸피라졸-5-일, 티엔-3-일, 3-메틸피라졸-5-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 푸란-2-일메틸, 2-(푸란-2-일)에틸, 이미다졸-1-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-2-일)에틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(이미다졸-4-일)에틸 및 5-메틸이속사졸-3-일메틸 중에서 선택된다.
(v) R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R6은 치환된-(1-6C)알킬[여기서 치환된-(1-6C)알킬은 (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체, 또는 히드록시기와 함께 하는 (1-6C)알콕시카르보닐기로 치환된 (1-6C)알킬임], (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설 포닐, (3-7C)헤테로시클릴(여기서 헤테로시클릴은 탄소 결합됨), 헤테로아릴, (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨) 및 헤테로아릴(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 내에 존재하는 헤테로 원자(들)만으로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하고, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 카르바모일 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 4, 5 또는 6 원 고리를 형성한다.
(w) R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 이소부틸이고, R6은 치환된-메틸, 치환된-에틸, 치환된-프로필, 치환된-이소프로필, 치환된-이소부틸(여기서 치환된 기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도 및 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 또는 히드록시와 함께 하는 메톡시카르보닐기 또는 히드록시와 함께 하는 에톡시카르보닐기로 치환됨), 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시,
아제티디닐, 옥사제파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 탄소 결합된 헤테로시클릴기,
피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일 중에서 선택되는 헤테로아릴기,
아제티디닐메틸, 옥사제파닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 테트라히드로-1,4-티아지닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 디히드로피리디닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 디히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(옥사제파닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로-1,4-티아지닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(호모피페라지닐)에틸, 2-(디히드로피리디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(디히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로푸라닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로피라닐)에틸, 2-(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸 중에서 선택되는 (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨),
피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 티아디아졸일메틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸, 2-(이소티아졸일)에틸 및 2-(티아디아졸일)에틸 중에서 선택되는 헤테로아릴(1-6C)알킬기
중에서 선택되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나 (단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 카르바모일 또는 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 선택되는 치환체로 치환된 아제티딘-1-일 고리를 형성한다.
(x) R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R6은 치환된-메틸, 치환된-에틸, 치환된-프로필, 치환된-이소프로필, 치환된-이소부틸(여기서 치환된 기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도 및 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 또는 히드록시와 함께 하는 메톡시카르보닐기로 치환됨), 메톡시, 에톡시,
아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 탄소 결합된 헤테로시클릴기,
피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일 중에서 선택되는 헤테로아릴기,
아제티디닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지 닐)에틸, 2-(테트라히드로푸라닐)에틸, 2-(테트라히드로피라닐)메틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸 중에서 선택되는 (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨),
피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸 및 2-(이소티아졸일)에틸 중에서 선택되는 헤테로아릴(1-6C)알킬기
중에서 선택되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음); 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 카르바모일기로 치환된 아제티딘-1-일 고리를 형성한다.
(y) R5는 수소 또는 메틸이고, R6은 메톡시, 카르바모일메틸, 2-(히드록시)-1-(메톡시카르보닐)에틸, 1-(에톡시카르보닐)-2-히드록시에틸, 2-(아세트아미도)에틸, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 4-히드록시테트라히드로푸란-3-일, 3-옥소테트라히드로푸란-4-일, 1-메틸피라졸-5-일, 티엔-3-일, 3-메틸피라졸-5-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 푸란-2-일메틸, 2-(푸란-2-일)에틸, 이미다졸-1-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(이미다졸-4-일)에틸 및 5-메틸이속사졸-3-일메틸 중에서 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 카르바모일기로 2 위치에서 치환된 아제티딘-1-일 고리를 형성한다.
바람직하게는, R2는 7-위치에 있고, 치환된-피롤리디닐옥시기는 퀴나졸린 고리의 6-위치에 있다.
피롤리디닐옥시기가 화학식 I의 화합물에서 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합하고, m은 2이고, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 적절하게는 상기에 단락 9(n) 또는 9(v)에 정의된 바와 같다(즉, R6은 치환된-(1-6C)알킬[여기서 치환된-(1-6C)알킬은 (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 또는 히드록시기와 함께 하는 (1-6C)알콕시카르보닐로 치환된 (1-6C)알킬임], (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (3-7C)헤테로시클릴(여기서 헤테로시클릴은 탄소 결합됨), 헤테로아릴, (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨) 및 헤테로아릴(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 카르바모일 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 4, 5 또는 6 원 고리를 형성함).
더욱 상세하게는, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합하고, m은 2이고, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6 은 상기에 단락 9(o), 9(p), 9(q)(또는 9(w), 9(x) 또는 9(y))에 기재한 정의 중 임의의 의미를 갖는다
피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3- 위치에 부착되는 본 발명의 화합물의 특정 군에 있어서, R6은 상기에 단락 9(r)에 정의된 바와 같거나[즉, R6은 (3-7C)헤테로시클릴(여기서 헤테로시클릴은 탄소 결합됨), 헤테로아릴, (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨) 및 헤테로아릴(1-6C)알킬 중에서 선택되고, 여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환됨(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음)], 또는 상기 단락 9(s), 9(t) 및 9(u) 중 임의의 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물의 특정 부류는 하기 나타낸 화학식 A1을 갖는다:
화학식 A1
Figure 112006028770431-PCT00003
상기 화학식에서,
R2는 6-위치에 있고, 치환된-피롤리디닐옥시기는 퀴나졸린 고리의 7-위치에 있거나, 또는 R2는 7-위치에 있고, 치환된-피롤리디닐옥시기는 퀴나졸린 고리의 6-위치에 있고;
m, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 기재한 정의 중 임의의 정의를 갖는다.
본 발명의 화합물의 더욱 특정한 부류는 하기 나타낸 화학식 A2를 갖는다:
화학식 A2
Figure 112006028770431-PCT00004
상기 화학식에서, m, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 기재한 정의 중 임의의 정의를 갖는다.
상기 화학식 A1 또는 A2의 화합물의 특정 군에 있어서,
m 및 R1은 상기 단락 1(a) 내지 (g)에 기재한 정의 중 임의의 정의를 가지며;
R2는 상기 단락 3(a) 내지 (d)에 기재한 정의 중 임의의 정의를 가지고;
R3은 상기 단락 5(a) 내지 (e)에 기재한 정의 중 임의의 정의를 가지며;
n 및 R4는 상기 단락 6(a) 내지 (c)에 기재한 정의 중 임의의 정의를 가지고;
R5 및 R6은 상기 단락 9(e) 내지 (y)에 기재한 정의 중 임의의 정의를 갖는다.
상기 화학식 A1 또는 A2의 화합물의 바람직한 군에 있어서,
m 및 R1은 상기 단락 1(f) 내지 1(g)에 기재한 정의 중 임의의 정의를 가지며;
R2는 메톡시이고;
R3은 상기 단락 5(d) 또는 5(e)에 기재한 정의 중 임의의 정의를 가지며;
n은 0이고;
R5 및 R6은 상기 단락 9(n) 내지 9(y)에 기재한 정의 중 임의의 정의를 갖는 다.
상기 화학식 A2의 화합물의 특히 바람직한 군에 있어서,
m은 2이고, R1은 2-플루오로 및 3-클로로이며;
R2는 메톡시이고;
R3은 메틸이고;
n은 0이며;
R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R6은 치환된-(1-6C)알킬[여기서 치환된-(1-6C)알킬은 (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체, 또는 히드록시기와 함께 하는 (1-6C)알콕시카르보닐기로 치환된 (1-6C)알킬임], (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (3-7C)헤테로시클릴(여기서 헤테로시클릴은 탄소 결합됨), 헤테로아릴, (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨) 및 헤테로아릴(1-6C)알킬 중에서 선택디고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 카르바모일 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 4, 5 또는 6 원 고리를 형성한다.
상기 화학식 A2의 화합물의 추가의 바람직한 군에 있어서,
m은 2이고, R1은 2-플루오로 및 3-클로로이며;
R2는 메톡시이고;
R3은 메틸이고;
n은 0이며;
R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R6은 (3-7C)헤테로시클릴(여기서 헤테로시클릴은 탄소 결합됨), 헤테로아릴, (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨) 및 헤테로아릴(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C) 알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환된다(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음).
본 발명의 특정 화합물의 추가 부류를 상기 기재한 정의의 조합을 이용하여 하기 표에 개시한다. 예컨대, 표 중 R2를 향하는 컬럼에서의 'a'는 상기 R2에 대해 나타낸 정의 (a)를 지칭한다.
표 A
Figure 112006028770431-PCT00005
본 발명의 특정 화합물은
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-N,N,1- 트리메틸-L-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-1-메틸-L-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(4-시아노-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-4-시아노페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-[(4-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(5-클로로피리딘-3-일)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(2-플루오로-4-히드록시페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(2,5-디플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)- N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(5-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(5-클로로-2-히드록시페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-4-메톡시페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-[(4-{[2-(아미노설포닐)-5-클로로페닐]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({7-메톡시-4-[(2,3,4-트리플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-[(4-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-[(4-{[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)- N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-에티닐페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-시아노페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-{[4-(1H-인돌-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-1H-인돌-5-일)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로프로필-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시클로프로필메틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시에틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로펜틸-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥 시)-N-시클로펜틸메틸-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시에틸)-N,1-디메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-메톡시-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로헥실-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-D-프롤린아미드; 및
(4S)-4-({4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-L-프롤린아미드;
및 이의 약학적 허용염 중에서 선택되는 1 이상을 포함한다.
본 발명의 추가의 특정 화합물은
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(3-푸릴메틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥 시)-N-(2-푸릴메틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-메틸-D-프롤린아미드;
(2S)-1-[(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤일]아제티딘-2-카르복스아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-3-티에닐-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-D-프롤린아미드;
메틸 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤일-L-세리네이트;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥 시)-1-메틸-D-프롤일글리신아미드;
(4S)-N-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-D-프롤린아미드;
(4S)-N-알릴-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-에톡시에틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥 시)-N-(4-히드록시시클로헥실)-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[2-(2-푸릴)에틸]-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(2R)-2-히드록시프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥 시)-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-D-프롤린아미드
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-{[(3S,5R)-1-메틸-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-({(3S,5R)-1-메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
6-{[(3S,5R)-5-(아제티딘-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시아노메틸)-N,1-디메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시아노메틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,1-디메틸-N-[(2S)-2-피롤리딘-1-일프로필]-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]-N,1-디메틸-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥 시)-N,1-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-D-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,1-디메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-D-프롤린아미드;
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-프로프-2-인-1-일-L-프롤린아미드;
1-[[(2S,4R)-4-[[4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐]옥시]-1-메틸-2-피롤리디닐]카르보닐]-3-피롤린;
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시아노메틸)-1-메틸-L-프롤린아미드;
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-시아노에틸)-1-메틸-L-프롤린아미드;
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시아노메틸)-N,1-디메틸-L-프롤린아미드;
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시에틸)-1-메틸-L-프롤린아미드;
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로프로필-1-메틸-L-프롤린아미드;
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로펜틸-1-메틸-L-프롤린아미드;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-({(3R,5S)-1-메틸-5-[(4-메틸피페 라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
(3S)-1-[(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-L-프롤일]피롤리딘-3-올;
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시클로프로필메틸)-1-메틸-L-프롤린아미드;
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로헥실-N,1-디메틸-L-프롤린아미드;
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-프롤린아미드;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-{[(3R,5S)-1-메틸-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-히드록시에틸)-N,1-디메틸-L-프롤린아미드;
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-메틸-L-프롤린아미드;
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,1-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-L-프롤린아미드;
6-({(3R,5S)-5-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]-1-메틸피롤리딘-3-일}옥시)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
1-[(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일} 옥시)-1-메틸-L-프롤일]피페리딘-4-올;
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시에틸)-N,1-디메틸-L-프롤린아미드;
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로헥실-1-메틸-L-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로프로필-1-메틸-L-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시에틸)-1-메틸-L-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로헥실-N,1-디메틸-L-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시에틸)-N,1-디메틸-L-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,1-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-L-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로펜틸-1-메틸-L-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥 시)-N-메톡시-1-메틸-L-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시클로프로필메틸)-1-메틸-L-프롤린아미드;
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로헥실-1-메틸-L-프롤린아미드;
및 이의 약학적 허용염 중에서 선택되는 1 이상을 포함한다.
본 발명의 추가의 특정 화합물은 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-1-메틸-L-프롤린아미드 트리플루오로아세트산 염이다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 합성
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 제조 방법을 제공한다. 다음 공정 중 특정 공정 동안, 특정 치환체는 이들의 원하지 않는 반응을 방지하기 위해 보호화를 필요로 할 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 보호화가 필요할 경우, 어떻게 이러한 보호기를 제자리에 넣고, 후에 제거할 수 있는지를 숙련된 화학자는 이해할 것이다.
보호기의 예로서 이 주제에 대한 다수의 일반적인 문헌 중 하나, 예컨대 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green(publisher: John Wiley & Sons)]을 참조. 보호기는 문헌에 기재되거나 또는 목적하는 보호기의 제거를 위해 적절한 것으로 숙련된 화학자에게 공지된 임의의 통상적인 방법에 의해 제거될 수 있고, 이러한 방법은 분자내 다른 기를 최소로 방해하면서 보호기를 효과적으로 제거하기 위해 선택된다.
따라서, 반응물이 예컨대 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본 명세서에서 언급된 반응의 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노기 또는 알킬아미노기에 대한 적절한 보호기는 예컨대 아실기, 예컨대 알카노일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기 또는 아로일기, 예컨대 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 당연히 보호기의 선택에 따라 다양하다. 따라서, 예컨대 아실기, 예컨대 알카노일기 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 예컨대, 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해하여 제거할 수 있다. 대안적으로, 아실기, 예컨대 t-부톡시카르보닐기는 예컨대 적절한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거할 수 있고, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기는 예컨대 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화, 또는 루이스산, 예컨대 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)로의 처리에 의해 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적절한 대안적인 보호기는 예컨대 알킬 아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진으로 처리하여 제거할 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기에 대한 적절한 보호기는 예컨대 아실기, 예컨대 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예컨대 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 당연히 다양할 수 있다. 따라 서, 예컨대 아실기, 예컨대 알카노일기 또는 아로일기는 예컨대 적절한 염기, 예컨대 알킬 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 암모니아로의 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 대안적으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예컨대 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복시기에 대한 적절한 보호기는 예컨대 수산화나트륨과 같은 염기로의 가수분해에 의해 제거될 수 있는 예컨대 에스테르화기, 예컨대 메틸기 또는 에틸기, 또는 산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로의 처리에 의해 제거될 수 있는 예컨대 t-부틸기, 또는 예컨대 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있는 예컨대 벤질기이다.
수지가 또한 보호기로서 사용될 수 있다.
보호기는 화학 분야에 공지된 통상적인 기법을 이용하여 합성의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염은 화학적 관련 화합물의 제조에 적용 가능한 것으로 공지된 임의의 공정에 의해 제조할 수 있다. 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 제조에 사용되는 경우, 이러한 공정은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되고, 하기 대표 실시예에 의해 예시된다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차[예컨대 문헌(Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience), Jerry March) 참조]에 의해 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 첨부하는 비제한적인 실시예에서 설명한다. 대안적으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 일반적인 기술 내에 있는 예시된 절차와 유사한 절 차에 의해 얻을 수 있다. 필요한 출발 물질 또는 관련 화합물(이는 적합화되어 필요한 출발 물질을 형성할 수 있음)의 제조에 관한 정보는 하기 특허 및 출원 공개에서 또한 찾을 수 있는데, 이들의 관련 공정에 대한 내용은 본 명세서에서 참조로 인용한다: WO94/27965, WO 95/03283, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, WO01/66099, US 5,252,586, EP 520 722, EP 566 226, EP 602 851 및 EP 635 507.
본 발명은 또한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염이 하기와 같이 방법 (a) 내지 (j)(여기서 변수들은 달리 정의하지 않는 한, 상기 정의된 바와 같음)에 의해 제조될 수 있음을 제공한다:
방법 (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계로서, 반응은 편리하게는 염기의 존재 하에 수행하는 단계; 및
그 후 존재하는 임의의 보호기를 통상적인 수단에 의해 제거하는 단계를 포 함하는 방법:
Figure 112006028770431-PCT00006
Figure 112006028770431-PCT00007
상기 화학식들에서, 임의의 작용기를 필요에 따라 보호하는 것을 제외하고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, m, n 및 p는 상기 정의한 의미 중 임의의 의미를 가지며, Lg는 치환 가능한 기이다.
편리한 치환 가능한 기 Lg는 예컨대, 할로게노, 알칸설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시 기, 예컨대 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시, 4-니트로벤젠설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기(적절하게는, 메탄설포닐옥시, 4-니트로벤젠설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기임)이다.
반응은 염기의 존재 하에 수행하는 것이 유리하다. 적절한 염기는 예컨대, 유기 아민 염기, 예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트 리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 또는 예컨대, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카보네이트 또는 히드록시드, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 대안적으로, 이러한 염기는 예컨대, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아미드, 예컨대 나트륨 아미드 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 또는 충분히 염기성인 알칼리 금속 할라이드, 예컨대 불화세슘 또는 요오드화나트륨이다. 반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 알칸올 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 (적절하게는) 양극성 비양자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드의 존재 하에 실시하는 것이 적절하다. 반응은 예컨대 10 내지 150℃(또는 용매의 비등점)의 범위, 적절하게는 20 내지 90℃의 범위의 온도에서 실시하는 것이 편리하다.
방법 (b) 필요에 따라 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고, 상기 정의된 바와 같이 다른 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 치환체를 변형시키거나, 또는 치환체를 다른 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염에 도입하는 단계; 및
그 후 존재하는 임의의 보호기를 통상적인 수단에 의해 제거하는 단계를 포 함하는 방법.
치환체를 다른 치환체로 전환하는 방법은 당업계 공지이다. 예컨대 알킬티오기는 알킬설피닐 또는 알킬설포닐 기로 산화될 수 있거나, 시아노기는 아미노기로 환원될 수 있거나, 니트로기는 아미노기로 환원될 수 있거나, 히드록시키는 메톡시기로 알킬화될 수 있거나, 브로모기는 알킬티오기로 전환될 수 있거나, 또는 아미노기는 아실화되어 알카노일아미노기를 제공할 수 있다(예컨대 적절한 산 염화물 또는 산 무수물과 반응시켜). 또한, R1기는 이를 할로겐화제와 반응시켜 할로겐화시킬 수 있다. 예컨대, R1이 알킬렌기의 알킬기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 조건을 이용하여 이를 N-클로로숙신이미드와 반응시켜 염소화시킬 수 있다. 편리하게는, 1개의 R1기는 화학식 I의 화합물 제조의 최종 단계로서 다른 R1기로 전환시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조의 최종 단계로서 피롤기 상에 치환체를 도입하는 것도 가능하다.
방법 (c) 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
보호기의 제거에 대한 적절한 방법은 공지되어 있고, 본 명세서에서 논의한다.
아미노기에 대한 적절한 보호기는 예컨대 아미노기에 대해 상기 개시한 보호기 중 임의의 기이다. 이러한 아미노 보호기의 분해를 위한 적절한 방법도 상기 개시하였다. 특히, 적절한 보호기는 통상적인 반응 조건, 예컨대 트리플루오로아세트 산의 존재 하에, 예컨대 산-촉매 가수분해 하에 분해될 수 있는 t-부톡시카르보닐기와 같은 저급 알콕시카르보닐기이다.
방법 (d) 미츠노부 조건 하에 상기 정의된 화학식 II의 화합물을 상기 정의된 화학식 III(단, Lg는 OH임)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 그 후 존재하는 임의의 보호기를 통상적인 수단에 의해 제거하는 단계를 포함하는 방법.
적절한 미츠노부 조건은 예컨대 THF와 같은 유기 용매 또는 적절하게는 디클로로메탄 중에서, 그리고 0℃ 내지 60℃의 온도 범위, 그러나 적절하게는 상온에서, 적절한 3차 포스핀 및 디-알킬아조디카르복실레이트의 존재 하에서의 반응을 포함한다. 적절한 3차 포스핀은 예컨대 트리-n-부틸포스핀 또는 적절하게는 트리-페닐포스핀을 포함한다. 적절한 디-알킬아조디카르복실레이트는 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 또는 적절하게는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트를 포함한다. 미츠노부 반응의 상세는 문헌[Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656 및 Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164]에 기재되어 있다.
방법 (e) 화학식 I(여기서 R4는 히드록시기임)을 화학식 I(여기서 R4는 (1-4C)알콕시임)의 퀴나졸린 유도체의 분해로 제조하는 단계를 포함하는 방법.
분해 반응은 편리하게는 이러한 변형에 대해 공지된 다수의 절차 중 임의의 절차에 의해 수행할 수 있다. 화학식 I(여기서 R4는 (1-6C)알콕시기임)의 화합물의 분해 반응은 예컨대 알칼리 금속 (1-6C)알킬설피드, 예컨대 나트륨 에탄티올레이트로 퀴나졸린 유도체를 처리하거나, 또는 예컨대 알칼리 금속 디아릴포스피드, 예컨대 리듐 디페닐포스피드로 처리하여 수행할 수 있다. 대안적으로, 분해 반응은 편리하게는 예컨대 퀴나졸린 유도체를 보론 또는 알루미늄 트리할라이드, 예컨대 보론 트리브로마이드로 처리하거나, 또는 유기산 또는 무기산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 반응시켜 수행할 수 있다. L-메티오닌/메탄설폰산이 바람직하다. 이러한 반응은 적절하게는 상기 정의된 바의 적절한 불활성 용매 또는 희석제의 존재 하에 수행한다. 바람직한 분해 반응은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 피리딘 히드로클로라이드로 처리하는 것이다. 분해 반응은 적절하게는 예컨대 10 내지 150℃, 예컨대 25 내지 80℃의 범위의 온도에서 수행한다.
방법 (f) 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 (1-4C)알킬-Lg(여기서 Lg는 치환 가능한 기임)의 화합물과 반응시키는 단계로서, 반응은 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 수행되는 것인 단계; 및
그 후 존재하는 임의의 보호기를 통상적인 수단에 의해 제거하는 단계를 포 함하는 방법에 의한 화학식 I(여기서 R4는 (1-4C)알콕시임)의 화합물의 제조;
Figure 112006028770431-PCT00008
적절한 치환 가능한 기, Lg는 공정에 대한 상기 정의한 바와 같고, 예컨대 클로로 또는 브로모이다. 반응은 적절하게는 적절한 염기의 존재 하에 수행한다. 적절한 용매, 희석제 및 염기는 예컨대 방법 (a)와 관련하여 상기 기재한 것들을 포함한다.
방법 (g)
화학식 I(여기서 R1, R2, R4 또는 R6은 (1-6C)알콕시 또는 치환된 (1-6C)알콕시기 또는 (1-6C)알킬아미노 또는 치환된 (1-6C)알킬아미노 기를 함유함)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 편리하게는 방법 (a)에 대해 상기 정의된 바의 적절한 염기의 존재 하에, 화학식 I(여기서 R1, R2, R4 또는 R6은 히드록시기 또는 적절한 1차 또는 2차 아미노기를 함유함)의 퀴나졸린 유도체를 알킬화하는 단계를 포함하는 방법. 알킬화는 또한 화합물 또는 중간체(여기서 R3은 화합물(여기서 R3은 알킬 또는 치환된-알킬임)에 상당하는 수소임)로 전환시키는데 사용할 수도 있다.
적절한 알킬화제는 예컨대 편리하게는 상기 정의된 바의 적절한 불활성 용매 또는 희석제 중에서, 그리고 예컨대 10 내지 140℃의 온도 범위에서, 편리하게는 상온에서 또는 상온 부근에서, 상기 정의된 바의 적절한 염기의 존재 하에, 히드록시의 알콕시 또는 치환된 알콕시로의 알킬화에 대해 당업계에 공지된 임의의 제제, 또는 아미노의 알킬아미노 또는 치환된 알킬아미노, 예컨대 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드, 예컨대 (1-6C)알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오드 또는 치환된 (1-6C)알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오드로의 알킬화로의 알킬화에 대해 당업계에 공지된 임의의 제제이다. 유사한 절차를 적절하게는 임의로 치환된 (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노 및 (1-6C)알칸설포닐아미노 기를 도입하는 데 사용할 수 있다.
편리하게는, 화학식 I(여기서 R1은 (1-6C)알킬아미노 또는 치환된 (1-6C)알킬아미노 기를 함유하거나, 또는 R3은 수소에서 알킬 또는 치환된-알킬로 전환됨)의 화합물의 제조를 위해, 포름알데히드 또는 파라포름알데히드, 또는 (2-6C)알칸올알데히드(예컨대 아세트알데히드 또는 프로피온알데히드)를 사용하면서 환원 아민화 반응을 이용할 수 있다. 예컨대, 화학식 I(여기서 R1은 N-메틸기를 함유함)의 화합물의 제조를 위해 또는 수소에서 알킬 또는 치환된-알킬 기로의 R3의 전환을 위해, N-H기를 함유하는 해당 화합물을 적절한 환원제의 존재 하에 포름알데히드와 반응 시킬 수 있다. 적절한 환원제는 예컨대, 수소화물 환원제, 예컨대 포름산, 알칼리 금속 알루미늄 수소화물, 예컨대 리튬 알루미늄 수소화물이거나, 또는 적절하게는, 알칼리 금속 보로하이드라이드, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리에틸보로하이드라이드, 나트륨 트리메톡시보로하이드라이드 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드이다. 반응은 편리하게는 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 더욱 강력한 환원제에 대해 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 예컨대 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르, 및 덜 강력한 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드에 대해 예컨대, 염화메틸렌 또는 양자성 용매, 예컨대 메탄올 및 에탄올 중에서 수행한다. 환원제가 포름산인 경우, 반응은 편리하게는 포름산 수용액을 이용하여 수행한다. 반응은 예컨대 10 내지 100℃, 예컨대 70 내지 90℃의 온도 범위에서, 또는 편리하게는 상온에서 또는 상온 부근에서 수행한다. 편리하게는, 환원제가 포름산인 경우, 알킬화되어야 할 NH 기 상의 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐(예컨대 출발 물질의 합성으로부터 존재함)은 반응 중 현장에서 제거할 수 있다.
방법 (h)
적절한 염기 및 불활성 용매의 존재 하에, 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 화학식 HNR5R6의 화합물 또는 적절한 염과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
Figure 112006028770431-PCT00009
커플링 반응은 편리하게는 임의로 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매의 존재 하에, 카르보디이미드와 같은 적절한 커플링제, 또는 적절한 펩티드 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(HATU) 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드의 존재 하에 수행한다.
커플링 반응은 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 수행한다. 적절한 염기는 예컨대 유기 아민 염기, 예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 또는 예컨대, 알칼리 또는 알칼리 토금속 카보네이트, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산칼슘이다.
반응은 편리하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 에스테르, 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 양극성 비양자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트 아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드의 존재 하에 수행한다. 반응은 편리하게는 예컨대 0 내지 120℃의 범위의 온도, 편리하게는 상온에서 또는 상온 부근에서 수행한다.
화학식 V의 산의 반응성 유도체는 화학식 III의 아민과 반응하여 상응하는 아미드를 제공하게 되는 카르복실산 유도체이다. 화학식 V의 카르복실산의 적절한 반응성 유도체는 예컨대 아실 할라이드, 예컨대 산과 무기산 클로라이드, 예컨대 염화티오닐의 반응에 의해 형성된 아실 클로라이드; 혼합된 무수물, 예컨대 산과 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트의 반응에 의해 형성된 예컨대 무수물; 활성 에스테르, 예컨대 산과 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀, 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 또는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-히드록시벤조트리아졸의 반응에 의해 형성된 에스테르; 또는 아실 아지드, 예컨대 산과 아지드, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드의 반응에 의해 형성된 아지드; 아실 시아나이드, 예컨대 산과 시아나이드, 예컨대 디에틸포스포릴 시아나이드의 반응에 의해 형성된 시아나이드이다. 이러한 카르복실산의 반응성 유도체와 아민과의 반응은 당업계에 공지되어 있는데, 예컨대 이는 상기 기재된 바의 염기의 존재 하에, 그리고 상기 기재된 바의 적절한 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 상기 기재된 바의 온도에서 수행할 수 있다.
방법 (i)
하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 아닐린과 반응시키는 단계로 서, 반응은 편리하게는 적절한 산의 존재 하에 수행하는 단계, 및
그 후 존재하는 임의의 보호기를 통상적인 수단에 의해 제거하는 단계를 포함하는 방법:
Figure 112006028770431-PCT00010
Figure 112006028770431-PCT00011
상기 화학식들에서, 필요에 따라 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 p는 상기 정의된 의미 중 임의의 의미를 가지며, Lg는 상기 정의된 바와 같은 치환 가능한 기이다.
Lg로 표시되는 적절한 치환 가능한 기는 상기 정의된 바와 같으며, 특히 클로로와 같은 할로게노이다.
반응은 편리하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 알콜 또는 에스테르, 예컨대, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 양극성 비양자성 용매, 예컨대 N,N-디메 틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드의 존재 하에 수행하고, N-메틸피롤리딘-2-온 아세토니트릴 또는 디메틸설폭시드 아세토니트릴이 바람직하다. 반응은 편리하게는 예컨대 10 내지 250℃ 범위의 온도, 편리하게는 40 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행하거나, 또는 용매 또는 희석제가 사용되는 경우, 환류 온도에서 수행한다. 편리하게는, 상기 기재한 조건 하에, 디에틸 에테르 또는 디옥산, 또는 염산, 예컨대 디옥산 중 염화수소 4 M 용액 중에 양자성 용매, 예컨대 이소프로판올의 존재 하에, 편리하게는 산, 예컨대 염화수소의 존재 하에 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시킨다. 대안적으로는, 이 반응은 편리하게는 디에틸 에테르 또는 디옥산, 또는 염산 중 염화수소 가스와 같은 산의 존재 하에, 비양자성 용매, 예컨대 디옥산 또는 양극성 비양자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 또는 아세토니트릴 중에서 수행할 수 있다. 화학식 VI(여기서 Lg는 할로게노임)의 화합물은 산의 부재 하에 화학식 VII의 화합물과 반응할 수 있다. 이 반응에 있어서, 할로게노 이탈기 Lg를 치환하면 현장에서 산 HLg가 생성되고, 반응의 자동촉매화가 발생한다. 편리하게는, 반응은 적절한 불활성 유기 용매, 예컨대 이소프로판올, 디옥산 또는 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 수행한다. 이 반응에 대한 적절한 조건은 상기에 기재한 바와 같다.
대안적으로, 적절한 염기의 존재 하에 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시킨다. 이 반응에 대한 적절한 염기는 방법 (a)에 대해 상기 정의된 바와 같다. 이 반응은 편리하게는 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 이 방법 (i)과 관련하여 상기 언급한 것들 중에서 수행한다.
방법 (j)
해당하는 카르복시 화합물을 필요에 따라 임의의 작용기를 보호하여 NH기를 함유하는 1차 또는 2차 아민 또는 복소환기와 반응시켜 기 -CONR5R6를 형성시키는 단계; 및 그 후 존재하는 임의의 보호기를 통상적인 수단에 의해 제거하는 단계를 포함하는 방법.
커플링 반응은 편리하게는 적절한 커플링제, 예컨대 카르보디이미드(예컨대1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드), 또는 적절한 펩티드 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(HATU)의 존재 하에 수행한다. 커플링 반응은 편리하게는 불활성 용매, 예컨대, 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 또는 양극성 비양자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 중에서 수행한다. 적절하게는 커플링 반응은 적절한 염기, 예컨대 유기 아민, 예컨대 디-이소프로필에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 수행한다. 커플링 반응은 -25℃ 내지 150℃, 편리하게는 상온에서 수행하는 것이 적절하다.
대안적인 경우 및 일부 경우에서 더욱 편리한 방법으로 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 상기 언급한 개별적인 공정 단계는 상이한 순서로 수행할 수 있고/있거나, 개별적인 반응은 전체적인 경로 중 다른 단계에서 수행할 수 있음(즉, 상기에서 특정 반응과 관련된 것들에 대한 상이한 중합체 상에서 화학적 변형이 수행될 수 있음)을 당업자는 이해할 것이다.
산부가염과 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용염이 필요한 경우, 이는 예컨대 통상적인 절차를 이용하여 상기 퀴나졸린 유도체와 적절한 산의 반응에 의해 얻을 수 있다. 제조 중 화합물의 분리를 촉진하기 위해, 화합물은 약학적 허용염이 아닌 염의 형태로 제조할 수 있다. 그 다음 생성된 염은 통상적인 기법에 의해 변형시켜 화합물의 약학적 허용염을 얻을 수 있다. 이러한 기법은 예컨대 약학적으로 허용가능한 반대 이온의 존재 하에, 화합물의 재침전 또는 이온 교환 기법을 포함한다. 예컨대 HCl과 같은 적절한 산의 존재 하에서의 재침전에 의해 염산 부가염을 얻는다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 1 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성체(예컨대, Q1이 피롤리딘-3-일기를 함유하는 경우)로서 존재할 수 있다. 입체이성체는 통상적인 기법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정을 이용하여 분리할 수 있다. 거울상이성체는 라세미체의 분리, 예컨대 분별 결정, 재용해 또는 HPLC에 의해 단리할 수 있다. 부분입체이성체는 부분입체이성체의 상이한 물성을 이용한 분리, 예컨대 분별 결정, HPLC 또는 플래시 크로마토그래피에 의해 단리할 수 있다. 대안적으로, 특정 입체이성체는 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건 하에 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 시약을 이용한 유도체화에 의해 제조할 수 있다. 적절한 키랄 합성이 이성체의 분리의 예는 실시예에 기재되어 있다. 특정 입체이성체가 단리되는 경우, 이는 적절하게는 예컨대 20 중량% 미만, 특히 10 중량% 미만, 더욱 특히 5 중 량% 미만의 다른 입체 이성체를 함유하면서, 실질적으로 다른 입체이성체가 없이 분리된다.
상기 부분에서 "불활성 용매"라는 표현은 소정의 생성물의 수율에 역효과를 미치지 않는 방식으로, 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 지칭한다.
출발 물질의 제조
화학식 II의 화합물은 상업적으로 구입 가능하거나, 또는 통상적인 기법 또는 종래의 기술에 기재된 것과 유사한 공정을 이용하여 제조할 수 있다. 특히, 이러한 특허 및 출원은 상기 기재되어 있는데, 예컨대 WO 96/15118, WO 01/66099 및 EP 566 226이다. 예컨대, 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112006028770431-PCT00012
상기 화학식에서, R1, R2, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Pg는 히드록시 보호기이다.
(i) 적절하게는 방법 (i)에 대해 상기 기재한 것과 유사한 조건 하에서, 디에틸 에테르 또는 디옥산, 또는 염산 중 염화수소 가스와 같은 산의 존재 하에, 불활성 양자성 용매(예, 이소-프로판올과 같은 알칸올), 비양자성 용매(예, 디옥산) 또는 양극성 비양자성 용매(예, N,N-디메틸아세트아미드) 중에서의 반응.
대안적으로, 반응은 편리하게는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 상기한 불활성 용매 중 하나 중에서 수행할 수 있다. 상기한 반응은 편리하게는 예컨대 0 내지 150℃, 적절하게는 반응 용매의 환류 온도에서 또는 환류 온도 부근에서 수행한다.
(ii) 이러한 반응의 위한 표준 조건 하에서 Pg의 분해를 수행할 수 있다. 예컨대 Pg가 아세틸과 같은 알카노일기일 경우, 이는 메탄올계 암모니아 용액의 존재 하에 가열에 의해 분해할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 유사한 화합물의 제조를 위한 공지된 공정을 이용하여 제조할 수 있다. 상업적으로 구입 불가능한 경우, 화학식 VIII의 화합물은 표준 화학 기법, 공지된 구조적 유사 화합물의 합성과 유사한 기법, 또는 실시예에 기재된 절차와 유사한 기법 중에서 선택되는 절차에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, 표준 화학 기법은 문헌(Houben Weyl)에 기재되어 있다. 예로서, 화학식 VIII(여기서 R4는 메톡시이고, 퀴나졸린 고리의 7-위치에 있으며, Lg는 클로로이고, Pg는 아세틸임)의 화합물은 하기 반응식 2에 예시된 공정을 이용하여 제조할 수 있다:
Figure 112006028770431-PCT00013
반응식 2는 (예컨대 퀴나졸린 고리의 7-위치에서 메톡시 이외의 치환체를 유도하기 위해) 특별히 예시되지 않는 본 명세서 내의 화합물에 적용하기 위해 당업자에 의해 일반화될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 상업적으로 구입 가능하거나, 또는 예컨대 US 5,252,586 및 WO 94/27965에 기재된 표준 기법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 예컨대 방법 (a)를 이용하여 제조된 화합물로 출발하면서, 상기 방법 (e)를 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 해당 카르복실산 에스테르를 가수분해하여 제조할 수 있다. 카르복실산 에스테르는 예컨대 적절한 카르복실산 에스테르 출발 물질로부터 방법 (a) 또는 방법 (d)와 유사한 공정을 이용하여 형성할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 당업계에 공지된 통상적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예컨대 반응식 1에서 상기 기재한 바의 화학식 VIII의 화합물 내 히드록시 보호기, Pg는 제거되어 하기 화학식 X의 화합물을 얻는다:
Figure 112006028770431-PCT00014
보호기 Pg는 통상적인 기법을 이용하여 화학식 X의 화합물로부터 제거할 수 있다.
그 다음 화학식 X의 화합물은 방법 (a) 또는 방법 (d)에 기재된 것과 유사한 조건을 이용하여 상기 정의된 바의 화학식 III의 화합물과 커플링시킬 수 있다.
상기 공정에서 이용된 특정의 신규 중간체는 이들의 제조를 위한 공정과 함께 본 발명의 추가의 특정으로서 제공된다.
생물학적 분석
하기 분석은 erbB 티로신 키나아제의 억제제, KB 세포(인간 코인두암종 세포)의 증식의 시험관내 억제제 및 LoVo 종양 세포(직장결장 선암종)를 이종이식한 누드 마우스에서 성장에 대한 생체내 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효과를 측정하기 위해 이용할 수 있다.
a) 단백질 티로신 키나아제 인산화 분석
이 테스트는 테스트 화합물이 EGFR 티로신 키나아제 효소에 의하여 폴리펩티드 기질 함유 티로신의 인산화를 억제하는 억제능을 측정한다.
EGFR, erbB2 및 erbB4(기탁 번호 각각 X00588, X03363 및 L07868)의 재조합 세포내 프래그먼트를 클로닝하고, 바큘로바이러스(baculovirus)/Sf21 시스템에서 발현시켰다. 빙냉 용균 완충액(20 mM N-2-히드록시에틸피페리진-N'-2-에탄설폰산(HEPES) pH 7.5, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1.5 mM MgCl2, 1 mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르) N',N',N',N'-테트라아세트산(EGTA))과 단백분해효소 억제제로 처리하여 이들 세포로부터 용해질을 제조한 다음, 원심분리에 의해 맑게 하였다.
재조합 단백질의 구성적 키나아제 활성을, 합성 펩티드(6:3:1 비율의 글루탐 산, 알라닌 및 티로신의 랜덤 공중합체로 구성됨)를 인산화하는 능력에 의해 측정하였다. 특히, 맥시소르브(MaxisorbTM) 96-웰 면역플레이트를 합성 펩티드(100 ㎕ 포스페이트 완충 염수(PBS) 용액 중 펩티드 0.2 ㎍, 그리고 4℃에서 밤새 항온처리함)로 코팅하였다. 플레이트를 PBS-T(0.5% 트윈 20을 함유하는 포스페이트 완충 염수)에서 세척한 후 실온에서 50 mM HEPES pH 7.4에서 세척하여 임의의 과잉의 비결합 합성 펩티드를 제거하였다. EGFR, ErbB2 또는 ErbB4 티로신 키나아제 활성을 100 mM HEPES pH 7.4, 각각의 효소에 대한 Km 농도의 아데노신 트리스포스페이트(ATP), 10 mM MnCl2, 0.1 mM Na3VO4, 0.2 mM DL-디티오트레이톨(DTT), DMSO(최종 농도 2.5%) 중 테스트 화합물을 함유하는 0.1% 트리톤 X-100 중에서 22℃에서 20 분 동안 펩티드 코팅된 플레이트 내에서 항온처리에 의해 측정하였다. 분석물의 액체 성분을 제거하고, PBS-T로 플레이트를 세척하여 반응을 종결시켰다.
반응의 부동 포스포-펩티드 생성물을 면역법에 의해 검출하였다. 우선, 플레이트를 마우스(업스테이트 바이오테크놀로지로부터 입수한 4G10)에서 배양한 항포스포티로신 1차 항체로 실온에서 90 분 동안 항온처리하였다. 그 다음 전체적으로 세척하고, 플레이트를 실온에서 60 분 동안 홍당무 과산화효소(HRP)로 컨쥬게이트된 양 항마우스 2차 항체(아머샴으로부터 입수한 NXA931)로 처리하였다. 추가 세척한 후, 22'-아지노-디-[3-에틸벤즈티아졸린 설포네이트(6)] 디암모늄 염 결정(로슈로부터 입수한 ABTSTM)을 기질로서 이용하여 플레이트의 각 웰의 HRP 활성을 비색적으로 측정하였다.
색 전개의 정량 및 이에 따른 효소 활성을 몰레큘러 디바이스 서모맥스 마이크로플레이트 판독기(Molecular Devices ThermoMax microplate reader) 상에서 405 nm에서 흡광도를 측정하여 달성하였다. 소정의 화합물의 키나아제 억제를 IC50값으로 표시하였다. 이는 이 분석에서 인산화의 50% 억제를 얻는데 요구되는 화합물의 농도를 계산하여 결정하였다. 인산화의 범위는 양성(부형제 + ATP) 및 음성(부형제 - ATP) 대조군 값으로부터 계산하였다.
b) EGFR 유도 KB 세포 증식 분석
이 분석은 KB 세포(아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC)으로부터 얻은 인간의 코인두암종)의 증식을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
KB 세포를 7.5% CO2 공기 항온처리기 내에서 37℃에서 10% 우태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 비필수 아미노산을 함유하는 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEM)에서 배양하였다. 트립신/에틸아민디아민테트라아세트산(EDTA)을 이용하여 세포를 보존 플라스크로부터 수거하였다. 혈구계를 이용하여 세포 밀도를 측정하고, 7.5% CO2에서 37℃에서 2.5% 목탄 스트립핑 혈청, 1 mM 글루타민 및 비필수 아미노산을 함유하는 DMEM 중에서 96 웰 플레이트의 웰당 1.25×103 세포의 밀도로 접종하고, 4 시간 동안 유지하기 전에 트리판 블루 용액을 이용하여 생존력을 계산하였다.
플레이트에 접착시킨 후, 세포를 4 일 동안 항온처리하기 전에 디메틸설폭시드(DMSO)(0.1% 최종 농도) 중에서의 농도 범위로 EGF(최종 농도 1 ng/ml) 및 화합 물로 처리하거나 또는 처리하지 않는다. 항온처리 기간 후, 2 시간 동안 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)(모액 5 mg/ml) 50 ㎕를 첨가하여 세포수를 측정하였다. 그 다음 MTT 용액을 비우고, 플레이트를 가만히 두드려 건조시킨 후, DMSO 100 ㎕를 첨가하여 세포를 용해시켰다.
용해된 세포의 흡광도를 몰레큘러 디바이스 서모맥스 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 540 nm에서 판독하였다. 증식의 억제를 IC50값으로 표시하였다. 이는 증식의 50% 억제를 얻는데 요구되는 화합물의 농도를 계산하여 결정하였다. 증식의 범위는 양성(부형제 + EGF) 및 음성(부형제 - EGF) 대조군 값으로부터 계산하였다.
c) H16N-2 세포 증식 분석
이 분석은 테스트 화합물의, H16N-2 세포의 헤레굴린 β 또는 EGF 유도 증식을 억제하는 능력을 측정한다. EGF 또는 헤레굴린 β로의 자극에 대한 증식 방식으로의 이러한 비신생물 상피 세포의 반응[문헌(Ram, G.R. and Ethier, S.P.(1996) Cell Growth and Differentiation, 7, 551-561)]을 분리하고,[문헌(Band, V. and Sager, R. Tumour progression in breast cancer. In: J. S. Rhim and A. Dritschilo (eds.), Neoplastic Transformation in human Cell Culture, pp 169-178. Clifton, NJ: Humana Press, 1991)], 인간 유방 조직을 문헌(Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney Street, Boston, Massachusetts 02115)으로부터 얻었다.
H16N-2 세포를 7.5% CO2 공기 항온처리기 내에서 37℃에서 배양 배지(1 % 우 태아 혈청, 10 mM HEPES, 1 ㎍/ml 인슐린, 12.5 ng/ml EGF, 2.8 μM 히드로코르티손, 2 nM 에스트라디올, 5 μM 아스코르브산, 10 ㎍/ml 트랜스페린, 0.1 mM 포스포에탄올아민, 15 nM 나트륨 셀레나이트, 2 mM 글루타민, 10 nM 트리-요오도-트리노인, 35 ㎍/ml 소 뇌하수체 추출물 및 0.1 mM 에탄올아민을 함유하는 기브코 F12와 햄(Ham)의 αMEM 배지의 1:1 혼합물)에서 통상적으로 배양하였다. 트립신/에틸아민디아민테트라아세트산(EDTA)을 이용하여 보존 플라스크로부터 세포를 수집하였다. 혈구계를 이용하여 세포 밀도를 측정하고, 7.5% CO2 내에서 37℃에서 상기 배지에서 96 웰 플레이트의 웰당 1.0×103 세포의 밀도로 접종하고 이를 72 시간 동안 유지하기 전에, 트리판 블루 용액을 이용하여 생활력을 계산하였다.
이렇게 한 후, 기아 배지(10 mM HEPES, 2 nM 에스트라디올, 5 μM 아스코르브산, 10 ㎍/ml 트랜스페린, 0.1 mM 포스포에탄올아민, 15 nM 나트륨 셀레나이트, 2 mM 글루타민 및 0.1 mM 에탄올아민을 함유하는 기브코 F12와 햄의 αMEM 배지의 1:1 혼합물)을 첨가하여, 24 시간 동안 세포를 혈청이 없게 한 후, 7.5% CO2 내에서 37℃에서 항온처리하였다. 그 다음 외인 리간드를 (헤레굴린 β 100 ng/ml 또는 EGF 5 ng/ml의 최종 농도로) 첨가하고, 리간드와 화합물 모두로 7.5% CO2 내에서 37℃에서 4 일 동안 항온처리하기 전에, 세포를 2 시간 동안 디메틸설폭시드(DMSO)(1% 최종 농도) 중 농도 범위에서 화합물과 함께, 또는 화합물 없이 처리하였다. 항온처리 기간 후, 흡인에 의해 배지를 제거하고, 2 시간 동안 3-(4,5-디메틸트리아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)(균주 5 mg/ml) 50 ㎕ 로 항온처리하여 세포 수를 측정하였다. 그 다음 MTT 용액을 흡인에 의해 제거하고, 공기 건조시킨 후, DMSO 100 ㎕를 첨가하여 세포를 용해시켰다.
이 용해된 세포의 흡광도를 540 nm에서 판독하여 세포 생물량을 정량하였다. 증식의 억제도를 IC50 값으로 표시하였다. 이는 증식의 50% 억제를 얻는데 필요한 화합물의 농도를 계산하여 결정하였다. 양성(부형제 + 리간드) 및 음성(부형제 - 리간드) 대조군 값으로부터 증식의 범위를 계산하였다.
d) 생체내 이종이식 분석
이 분석은 스위스 무흉선 마우스 암컷(앨덜리 파크, nu/nu 유전형)의 LoVo 종양(ATCC로부터 얻은 직장결장 선암종)의 성장을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
스위스 무흉선 마우스 암컷(nu/nu 유전형)를 길러서, 음성 압력 분리기(PFI 시스템 리미티드 제조) 중에 앨덜리 파크에 유지시켰다. 마우스를 12 시간 주야 주기로 장벽 시설에 가두고, 무균 음식과 물을 마음껏 제공하였다. 모든 절차는 8 주령 이상의 마우스 상에서 수행하였다. 동물당 무혈청 배지 100 ㎕ 중에 신선하게 배양된 세포 1×107을 피하 주입하여 제공자 마우스의 뒷옆구리에 LoVo 종양 세포(ATCC로부터 얻은 직장결장 선암종) 이종이식을 실시하였다. 이식 후 5일째 되는 날, 0.1 ml/10 g 체중으로 1 일 1 회 투여한 화합물 또는 부형제 대조군으로 처리하기 전에 마우스를 7개의 군으로 무작위로 나누었다. 길이가 종양에 걸쳐 가장 긴 직경이고, 폭이 해당 수직선인 식 (길이×폭)×γ(길이×폭)×(π/6)을 이용하여 양쪽 버니어 캘리퍼 측정(bilateral Vernier calliper measurement)에 의해 종양 부피를 주 2 회 측정하였다. 대조군과 처리된 군에 대한 종양 부피의 평균 변화를 비교하여 연구 시작으로부터의 성장 억제를 계산하고, 학생 t 테스트를 이용하여 2개 군 사이의 통계 유의성을 평가하였다.
e) hERG-암호화된 칼륨 채널 억제 분석
이 분석은 테스트 화합물의, 인간 에테르-a-go-go-관련-유전자(hERG)-암호화된 칼륨 채널을 통해 흐르는 테일 전류를 억제하는 능력을 측정한다
hERG-암호화된 채널을 발현하는 인간 태아 신장(HEK) 세포를 10% 우태아 혈청(라브테크 인터내셔널 제조; 제품 번호 4-101-500), 10% M1 혈청 없는 보조제(에그 테크놀로지스 제조; 제품 번호 70916) 및 제네티신 G418(시그마-알드리치 제조; 카탈로그 번호 G7034) 0.4 mg/ml로 보충된 최소 필수 배지 이글(Minimum Essential Medium Eagle, MEM; 시그마-알드리치 카탈로그 번호 M2279)에서 성장시켰다. 각 실험을 실시하기 하루 또는 이틀 전에, 표준 조직 배양법을 이용하여 아큐타아제(Acutase, TCS 바이올라지컬즈 제조)로 조직 배양 플라스크로부터 세포를 분리하였다. 그 다음 이들을 12웰 플레이트의 웰을 생성시키는 유리 커버슬립 상에 놓고, 이를 성장 배지 2 ml로 덮었다.
기록된 각각의 세포에 대해, 세포를 함유하는 유리 커버슬립을 실온(∼20℃)에서 조 용액(bath solution)(하기 참조)을 함유하는 퍼스펙스 챔버의 바닥에 놓았다. 이 챔버를 도립 상-대조 현미경의 유리에 고정시켰다. 챔버에 커버슬립을 배치한 직후, 조 용액을 ∼2 ml/분의 속도로 2 분 동안 중력-공급 저장조로부터 챔버내 로 관류시켰다. 이 시간 후, 관류를 중지하였다.
P-97 미세피펫 풀러(puller)(셔터인스트루먼트 컴퍼니 제조)를 이용하여 규산염유리 고무관(GC120F, 하버드 어패러투스 제조)으로부터 제조한 패치 피펫을 피펫 용액(하기 참조)으로 충전하였다. 이 페펫을 은/염화은 철사를 통해 패치 클램프 증폭기(악소패치 200B, 액슨 인스트루먼츠 제조)의 헤드스테이지(headstage)에 연결하였다. 헤트스테이지 하부를 토전극에 연결하였다. 이는 0.85% 염화나트륨으로 이루어진 3% 우무에 함침된 은/염화은 철사로 구성되었다.
세포를 패치 클램프 기법의 모든 세포 배열로 기록하였다. -80 mV(증폭기에 의해 설정됨)의 유지 전위, 및 연속 저항 및 용량 제어의 적절한 조정에서 수행한 "침입(break-in)에 이어, 전기생리학 소프트웨어(클램펙스, 액슨 인스트루먼츠 제조)를 유지 전위(-80 mV)를 설정하고, 전압 프로토콜을 전달하는데 사용하였다. 이 프로토콜을 매 15 초마다 적용하고, +40 mV까지의 1 s 단계 후 -50 mV까지의 1 s 단계로 구성하였다. 각각의 부과된 전압 프로토콜에 대한 전류 반응은 1 kHz에서 증폭기에 의해 저통과 여과되었다. 그 다음 디지털 전환기에 대한 유사체를 이용하여 증폭기로부터 이 유사 신호를 구별함으로써 여과된 신호를 온 라인으로 얻었다. 그 다음 디지털화 신호를 클램펙스 소프트웨어(액슨 인스트루먼츠 제조)가 작동하는 컴퓨터 상에서 포착하였다. 유지 전위 및 +40 mV까지의 단계 동안, 전류를 1 kHz에서 샘플링하였다. 그 다음 샘플링 속도를 전압 프로토콜의 나머지 동안 5 kHz로 설정하였다.
조 및 피펫 용액의 조성, pH 및 오스몰 농도를 하기 표에 나타낸다.
염 피펫(mM) 조(mM)
NaCl - 137
KCl 130 4
MgCl2 1 1
CaCl2 - 1.8
HEPES 10 10
당 - 10
Na2ATP 5 -
EGTA 5 -
매개변수 피펫 조
pH 7.18-7.22 7.40
pH 조정에 사용한 물질 1 M KOH 1 M NaOH
오스몰 농도(mOsm) 275-285 285-295
hERG-암호화된 칼륨 채널 테일 전류에 이어 +40 mV 내지 -50 mV의 단계의 진폭을 클램펙스 소프트웨어(액슨 인스트루먼츠 제조)에 의해 온 라인 상으로 기록하였다. 테일 전류 진폭의 안정화에 이어, 테스트 물질에 대한 부형제를 함유하는 조 용액을 세포에 도포하였다. 부형제 도포가 테일 전류 진폭에 대해 유의적인 영향을 미치지 않는 경우, 그 다음 화합물에 대한 축적 농도 효과 곡선을 구성하였다.
소정의 농도의 테스트 화합물의 존재 하의 테일 전류 진폭을 부형제의 존재 하의 테스트 화합물의 퍼센트로서 표시하여 테스트 화합물의 각 농도의 효과를 정량하였다.
표준 데이터 맞춤 패키지를 이용하여 4개의 매개변수 힐 방정식(Hill equation)에 대한 농도 효과를 구성하는 퍼센트 억제값을 맞추어 테스트 화합물 전위(IC50)를 측정하였다. 가장 높은 테스트 농도에서 보여지는 억제의 수준이 50%를 넘지 않는 경우, 전위값이 생성되지 않은 것이므로, 이 농도에서의 퍼센트 억제값 을 인용하였다.
화학식 I의 화합물의 약리 특성은 예상된 바와 같이 구조적 변화가 다양했지만, 화학식 I의 화합물이 보유하는 일반적인 활성은 상기 테스트 (a), (b) 및 (c) 중 1 이상에서의 하기 농도 또는 투여량에서 증명될 수 있다:
테스트 (a): 예컨대 0.001-10 μM 범위에서의 IC50;
테스트 (b): 예컨대 0.001-10 μM 범위에서의 IC50;
테스트 (c): 예컨대 0.001-10 μM 범위에서의 IC50;
테스트 (d): 예컨대, 1-200 mg/kg/일의 범위에서의 IC50.
테스트 (c)에서는 테스트된 본 발명의 화합물에 대한 유효 투여량에서 약리적으로 허용불가능한 독성이 관찰되지 않았다. 따라서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 하기 정의하는 투여량 범위로 투여할 경우, 바람직하지 않은 독물학적 효과는 없을 것으로 예상된다.
예시로서, (EGFR 티로신 키나아제 단백질 인산화를 위한) 테스트 (a) 및 테스트 (b)를 이용할 경우, 본 명세서의 실시예들에 기재된 대표적인 화합물은 하기 표 B에 나타낸 IC50 결과를 제공하였다:
표 B
실시예 (화합물 번호) IC50(nM) 테스트 (a) (EGFR 티로신 키나아제 단백질 인산화의 억제) IC50(nM) 테스트 (b) (EGFR 유도 KB 세포 증식 분석)
11(13) 0.008 0.144
11(14) 0.010 0.139
13(3) 0.012 0.063
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 상기 정의된 바의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 용도에 적절한 형태(예컨대 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소 용도에 적절한 형태(예컨대, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 주입에 의한 투여에 적절한 형태(예컨대, 미분화된 분말 또는 액상 에어로졸), 흡입법에 의한 투여에 적절한 형태(예컨대 미분화된 분말) 또는 비경구 투여에 절절한 형태(예컨대, 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여용 살균된 수성 또는 유성 용액 또는 직장 투여용 좌약)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 약학적 부형제를 이용하여 통상적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용을 목적으로 하는 조성물은 예컨대 1 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
단일의 제형을 제조하기 위해 1 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정 경로에 따라 당연히 달라질 수 있다. 예컨대, 인간 에 대한 경구 투여를 목적으로 하는 제제는 일반적으로 전체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 다양할 수 있는 적절하고 통상적인 부형제와 화합된 활성 성분 약 0.5 mg 내지 0.5 g(더욱 적절하게는 0.5 내지 100 mg, 예컨대 1 내지 30 mg)을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 투여량은 약학의 공지된 원리에 따라 병태의 성질 및 정도, 동물 또는 환자의 나이 및 성별 및 투여의 경로에 따라 자연스럽게 달라질 수 있다.
치료 또는 예방 목적을 위한 화학식 I의 화합물의 사용에 있어서, 분할 투여가 필요할 경우, 일반적으로 예컨대 0.1 mg/kg 내지 75 mg/kg 체중의 범위의 1 일 투여량이 수용되도록 투여할 수 있다. 일반적으로 비경구 투여가 채용될 경우, 저투여량이 투여될 수 있다. 따라서, 예컨대 정맥내 투여의 경우, 약 0.1 mg/kg 내지 30 mg/kg 체중의 범위의 투여량이 일반적으로 사용될 수 있다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 약 0.05 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중의 범위의 투여량이 사용될 수 있다. 그러나 경구 투여, 특히 정제 형태의 경구 투여가 바람직하다. 통상적으로 단위 제형은 본 발명의 화합물 약 0.5 mg 내지 0.5 g을 함유할 수 있다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 이들의 erbB 패밀리 수용체 티로신 키나아제 억제 활성, 특히 EGF 수용체(erbB1) 티로신 키나아제의 억제로부터 발생되는 것으로 여겨지는 항암 특성과 같은 항증식 특성을 가짐을 발견하였다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 중 특정 화합물은 다른 티로신 키나아제 효소, 예컨대 erbB2에 대해서보다 EGF 수용체 티로신 키나아제에 대해서 실질적으로 더 양호한 효능을 갖 는다. 이러한 화합물은 EGF 수용체 티로신 키나아제를 억제하기에 충분한 양으로 사용될 수 있는 EGF 수용체 티로신 키나아제에 대해 충분한 효능을 갖는 반면, erbB2와 같은 다른 티로신 키나아제에 대해 더 적거나 또는 훨씬 낮은 활성을 나타낸다. 이러한 화합물은 EGF 수용체 티로신 키나아제의 선택적 억제에 유용할 것으로 보이고, 또한 예컨대 EGF 유도 종양의 효과적인 치료에 유용할 것으로 보인다.
따라서, 본 발명의 화합물은 erbB 수용체 티로신 키나아제(특히 EGF 수용체 티로신 키나아제)에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 약학적 병태의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 즉, 본 발명의 화합물은 erbB 수용체 티로신 키나아제 억제 효과의 생성을 필요로 하는 온혈 동물에서 erbB 수용체 티로신 키나아제 억제 효과를 생성하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제 중 1 이상의 억제를 특징으로 하는 악성 세포의 치료를 위한 방법을 제공한다. 특히 본 발명의 화합물은 erbB 수용체 티로신 키나아제의 억제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항증식 및/또는 전세포자멸(pro-apoptotic) 및/또는 항침입 효과를 생성하는데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 종양 세포의 증식 및 생존을 유도하는 신호 전달 단계에 관련된, EGF 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4 수용체 티로신 키나아제(특히 EGF 수용체 티로신 키나아제)와 같은 erbB 수용체 티로신 키나아제 중 1 이상의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항증식 효과를 제공함으로써 건선, 전립선 비대(BPH), 죽상동맥경화증 및 재협착 및/또는 암의 치료, 특히 erbB 수용체 티로신 키나아제 민감성 암의 치료에 유용할 것으로 기 대된다. 이러한 양성 또는 악성 종양은 임의의 조직에 영향을 줄 수 있고, 백혈병, 다발골수증 또는 림프종과 같은 비고형 종양, 및 쓸개관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암, 신경암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 외음부암과 같은 고형 종양을 포함한다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물의 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의, 인간과 같은 온혈 동물의 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을, 항증식 효과의 생성을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 항증식 효과의 생성을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 항증식 효과의 생성 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의, 종양 세포의 증식을 초래하는 신호 전달 단계에 관련된 erbB 수용체 티로신 키나아제, 예컨대 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR)의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을, erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제 중 1 이상의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 초래하는 신호 전달 단계에 관련된 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제, 예컨대 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR)의 1 이상의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가의 측면에 따르면, 종양 세포의 증식을 초래하는 신호 전달 단계에 관련된, erbB 수용체 티로신 키나아제, 예컨대 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR)의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의, EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나아제 억제 효과를 제공하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을, EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나아제 억제 효과를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나아제 억제 효과의 제공 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가의 측면에 따르면, EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나아제 억제 효과를 제공하는데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의, 선택적 EGFR 티로신 키나아제 억제 효과를 제공하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을, 선택적 EGFR 티로신 키나아제 억제 효과의 제공을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 선택적 EGFR 티로신 키나아제 억제 효과의 제공 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가의 측면에 따르면, 선택적 EGFR 티로신 키나아제 억제 효과를 제공하는데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
"선택적 EGFR 키나아제 억제 효과"란 용어는 다른 키나아제에 대해서보다 EGF 수용체 티로신 키나아제에 대해 더 효능이 있음을 의미한다. 특히, 본 발명의 화합물 중 일부는 다른 erbB 수용체 티로신 키나아제, 특히 erbB2와 같은 다른 티로신 키나아제에 대해서보다 EGF 수용체 키나아제에 대해 더 효능이 있다. 예컨대 본 발명에 따른 선택적 EGFR 키나아제 억제제는 적절한 분석(예컨대 상기 기재한 H16N-2 분석)에서 상대적 IC50값으로부터 측정시, EGFR 티로신 키나아제 유도 증식에 대해서보다 erbB2 수용체 티로신 키나아제 유도 증식에 대하여 5 배 이상, 바람직하게는 10 배 이상 효능이 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의, 암(예컨대 백혈병, 다발골수증, 림프종, 쓸개관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암, 신경암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 외음부암 중에서 선택된 암)의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을, 암의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물의 암(예컨대 백혈병, 다발골수증, 림프종, 쓸개관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암, 신경암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 외음부암 중에서 선택된 암)의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 암(예컨대 백혈병, 다발골수증, 림프종, 쓸개관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암, 신경암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신암, 피부암, 고 환암, 갑상선암, 자궁암 및 외음부암 중에서 선택된 암)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
상기 언급한 바와 같이, 특정 질환의 치료 또는 예방 치료에 필요한 투여량은 다른 것들 중에서 치료될 숙주, 투여 경로 및 치료될 질환의 정도에 따라 당연히 달라질 수 있다.
상기 정의된 항증식 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 이외에 통상적인 수술 또는 방사선 치료 또는 화학 요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학 요법은 하나 이상의 하기 카테고리의 항종양제를 포함할 수 있다:
(i) 알킬화제(예, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스프아미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로르암부실, 부설판 및 니트로소우레아); 항대사물질(예, 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘 및 테가푸르와 같은 항폴린산제, 랠티트렉스트, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예, 아드리아마이신과 같은 안트라시클린, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알카로이드, 및 택솔 및 택소테레와 같은 택소이드); 및 국소 이성화 효소 억제제(예, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캠포테신)과 같이 의학 종양학에 이용되는 항증식성/항신생물성 약물 및 그의 조합;
(ii) 항에스트로겐제(예, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요 독시펜), 에스트로겐 수용체 감소 조절제(예, 풀베스트란트), 항안드로겐제(예, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑셈스탄) 및 피나스레라이드와 같은 5α-환원효소의 억제제와 같은 세포성장 억제제;
(iii) 암 세포 침입을 억제하는 제제(예, 마리마스타트와 같은 금속단백분해효소 억제제 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성제 수용체 작용의 억제제);
(iv) 예컨대, 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예, 안티-어브2(anti-erbb2) 항체 트라스투주맙[헤르셉틴TM] 및 안티-어브1 항체 세턱시맙[C225]), 파르네실 전이 효소 억제제, 티로신 키나아제 억제제 및 세린-트레오닌 키나아제 억제제, 예컨대 표피 성장 인자군의 다른 억제제[예, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-몰폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)과 같은 EGFR 패밀리 티로신 키아나제 억제제], 예컨대, 혈소판-유래 성장 인자군의 억제제 및 예컨대 간세포 성장 인자군의 억제제를 포함하는 성장 인자 작용의 억제제;
(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것(예, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙[아바스틴TM], 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 바와 같은 화합물 및 기타 기전에 의해 작용하는 화합물(예, 인테그린 αvβ3 작용의 억제제인 리노미드 및 앤지오스타틴)과 같은 항혈관형성제;
(vi) 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물과 같은 혈관 손상제;
(vii) ISIS 2503, 즉 항라스 안티센스와 같이 상기에 기재된 표적과 직결된 것들과 같은 안티센스 요법;
(viii) 예컨대, 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2과 같은 이상 유전자를 대체하려는 접근법, 또는 시토신 디아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 질소환원 효소를 이용하는 것들과 같은 GDEPT(유전자 관련 효소 프로드럭 요법) 접근법, 및 항멀티드럭 유전자 요법과 같은 화합 요법 또는 방사선 요법에 대한 환자의 내성을 증가시키려는 접근법을 포함하는 유전자 요법 접근법; 및
(ix) 예컨대, 생체외 및 생체내에서 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-식세포 집단 자극 인자와 같은 시토카인으로의 형질 감염과 같이 환자의 종양 세포의 면역 원성을 증가시키려는 접근법, T-세포 부반응을 감소시키려는 접근법, 시토카인-감염된 종양 세포주와 같은 감염 면역 세포를 이용한 접근법, 및 항이디오타입 항체를 이용한 시도를 포함하는 면역 요법 접근법.
이러한 조합 치료는 치료의 개별 성분을 연속적, 순차적 또는 별도 투여함으로써 달성될 수 있다. 이러한 조합 생성물은 상기 기재된 투여량 범위내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위내의 다른 약학 활성제를 이용한다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 암의 조합 치료를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 상기 정의된 바와 같은 추가의 항종양제를 포함하는 약학 생성물이 제공된다.
화학식 I의 화합물은 1차적으로 온혈 동물(인간 포함)에 사용하기 위한 치료제로서 가치가 있기는 하지만, 이들은 erbB 수용체 티로신 단백질 키나아제의 효과를 억제할 필요가 있는 경우에도 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 생물학적 테스트의 개발 및 새로운 약리학적 제제의 조사에 사용하기 위한 약리학적 표준으로서 유용하다.
달리 명시하지 않는 한, 하기의 실시예에 의해 본 발명을 이제 예시한다:
(i) 온도는 ℃로 표시하고; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행하며;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고; 용매의 증발은 60℃ 이하의 조 온도로 감압(600 내지 4000 Pa; 4.5 내지 30 mmHg) 하에 회전 증발기를 이용하여 수행하였으며;
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고; 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 플레이트 상에서 수행하였으며;
(iv) 일반적으로, 반응의 과정은 TLC 및/또는 분석 LCMS로 이어졌고, 반응 시간은 단지 예시로서 나타냈으며;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가졌고;
(vi) 수율은 단지 예시로서 나타낸 것으로, 반드시 공을 들인 공정 개발에 의해 얻을 수 있는 것은 아니며; 물질이 더욱 필요할 경우 제조를 반복하였고;
(vii) 주어진 경우, NMR 데이터는 달리 명시하지 않는 한, 용매로서 페르듀테리오 디메틸 설폭시드(DMSO-d6)를 사용하여 300 MHz 또는 400 MHz에서 측정시, 내부 표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분의 1(ppm)로서 주어진 주요 진단 양성자에 대한 델타값의 형태이며; 하기 약자가 사용되었고: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; b, 광역 선;
(viii) 화학 기호는 이들의 일반적인 의미를 가지며; SI 단위 및 기호가 사용되고;
(ix) 용매비는 부피:부피(v/v) 관계로 표시하였고;
(x) 질량 스펙트럼(MS)은 양이온 또는 음이온 모드에서 워터스 또는 마이크로매스 전기분무 LC-MS를 이용하여 실시하였고; m/z 값을 표시하며; 일반적으로, 모질량을 나타내는 이온만을 보고하고; 달리 명시하지 않는 한, 인용된 질량 이온은 (MH)+이고;
(xi) 화합물은 질량-유도 제조 LCMS를 이용하여 정제하였고, 하기 조건 세트 중 하나를 이용하였다:
LCMS 조건 1
컬럼: 워터스 '크테라'(5 미크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이)
용매 유속: 25 ml/분;
용매 조성물: 용매는 아세토니트릴(C) 중에 물(A), 아세토니트릴 (B)및 36% 암모니아를 함유하였고; 7.5 분의 실시 주기에 걸쳐, 용매 중 A의 비율은 점점 감소하고, B의 비율은 점점 증가하며, C의 비율은 일정하게 유지되며; 0.1 및 7.5 분에서의 용매 조성물의 상세를 하기 표 C에 나타낸다:
표 C
시간(분) A(%) B(%) C(%)
0 94 1 5
1 55 40 5
7.50 20 75 5
[C는 총 용매 유속의 5%의 일정한 유속으로 첨가함]
LCMS 조건 2
컬럼: 페노메넥스 시너지 맥스-RP(50×2.0 mm, 4 ㎛, 80A 공극 크기);
주입 부피: 5 ㎕, 2.5 ㎕의 공기 간극을 이용한 50 ㎕ 루프의 부분 루프 충전;
용매 유속: 1.1 ml/분;
용매 조성물: 용매는 물(A), 아세토니트릴(B) 및 50:50 아세토니트릴:물, 1% v/v 포름산(C)을 함유하였고; 초기 4 분의 실시 주기 기간에 걸쳐, 용매 중 A의 비율은 감소하고, B의 비율은 증가하며, C의 비율은 일정하게 유지되며; 0 및 4 분에 서의 용매 조성물의 상세를 하기 표 D에 나타낸다:
표 D
시간(분) A(%) B(%) C(%)
0 95 0 5
4 57.5 37.5 5
기구: 워터스 얼라이언스 2790 4차 펌프 및 자동샘플러; 워터스 ZMD 단일 사중선 질량 분광계 및 워터스 996 PDA(스캐닝 190-320 nm, 254 nm만 나타냄);
작동 시스템: 윈도우 NT 4.0 LC 상에서 오픈링크스를 실시하는 매스링크스 3.5;
체류 시간(분) 및 사용된 조건의 세트는 질량-유도 제조 LCMS로 정제된 예시된 화합물에 대해 하기에서 기재하며;
(xii) 달리 명시하지 않는 한, 비대칭 치환된 탄소 및/또는 황 원자를 함유하는 화합물은 용해시키지 않았고;
(xiii) 상기 실시예에 기재된 것과 유사하게 합성이 기재된 경우, 사용된 양은 상기 실시예에서 사용된 양에 대해 밀리몰 비율의 등량이며;
(xiv) 하기 약자를 사용하였으며:
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMA N,N-디메틸아세트아미드;
THF 테트라히드로푸란;
DIPEA 디이소프로필에틸아민
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
xv) 산부가염(예, HCl 염)을 생성시키는 합성이 기재된 경우, 염의 특정 화학량론은 확인되지 않았다.
실시예 1
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로프로필-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00015
HATU(0.23 g)를 염화메틸렌(5 ml) 중 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤린(7)(0.18 g), 시클로프로필아민(34.4 mg) 및 DIPEA(156 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 감소시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 재용해시킨 후, 수산화나트륨 용액(2 M) 및 물로 세척하였다. 그 다음 유기상을 메탄올/염화메틸렌(0/100- 10/90)의 점진적 극성 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 디에틸에테르로 분쇄된 기포로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. (0.15 g). 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.57 - 0.64 (m, 2H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.33 - 2.45 (m, 1H), 2.48 - 2.56 (m, 1H + DMSO), 2.61 - 2.70 (m, 1H), 3.08 (t, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 486.44
출발 물질 1,2-피롤리딘디카르복실산, 4-히드록시-1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 에스테르, (2R,4R)(2)를 하기와 같이 하여 제조하였다:
1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(14.73 g)를 염화메틸렌(400 ml) 중 1,2-피롤리딘디카르복실산, 4-히드록시-1-(1,1-디메틸에틸) 에스테르, (2R,4R)(1)(13.65 g), 디메틸아미노피리딘(21.65 g) 및 메탄올(5.67 g)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산(1.0 M), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 메탄올/염화메틸렌(1/99-5/95)의 점진적 극성 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물 분획을 조합하고 증발시켜 1,2-피롤리 딘디카르복실산, 4-히드록시-1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 에스테르, (2R,4R)(2)를 백색 결정 고체로서 얻었다(5.9 g). 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.32 - 1.38 (2s, 9H), 1.76 - 1.87 (m, 1H), 2.24 - 2.28 (m, 1H), 3.06 - 3.15 (m, 1H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 3.60 + 3.63 (2s, 3H), 4.15 - 4.24 (m, 2H), 4.92 - 5.00 (m, 1H).
출발 물질 1,2-피롤리딘디카르복실산, 4-히드록시-1-(1,1-디메틸에틸) 에스테르, (2R,4R), (1), (Boc-D-cis-hyp-OH)는 상업적으로 구입 가능하다.
출발 물질(3)은 하기와 같이 하여 제조하였다:
6-아세톡시-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린, (WO01/66099의 실시예 25-5; 10.0 g, 39.6 mmole)을 빙수조에서 10℃로 냉각된 교반된 7 N 메탄올계 암모니아 용액(220 ml)에 부분적으로 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 침전을 여과하고, 디에틸에테르로 세척한 후, 고진공 하에서 완전히 건조시켜 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올(3)(5.65 g, 67.8%)을 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 3.96 (s, 3H); 7.25 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 211.
출발 물질(4)은 하기와 같이 하여 제조하였다:
디-에틸 아조디카르복실레이트(5.71 g)를 질소 분위기 하에 25℃에서 염화메틸렌(400 ml) 중 1,2-피롤리딘디카르복실산, 4-히드록시-1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 에스테르, (2R,4R)(2)(5.9 g), 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올(3)(4.6 g) 및 트리페닐포스핀(8.6 g)의 교반된 현탁액에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 1/2 부피로 증발시키고, 메탄올/염화메틸렌(1/99-3/97)의 점진적 극성 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물 분획을 조합하고 증발시켜 1-tert-부틸 2-메틸 (2R, 4S)-4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(4)를 연황색 고무로서 얻었다.
이를 추가의 정제없이 (5)의 제조에 사용하였다.
출발 물질 메틸 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-D-프롤리네이트 히드로클로라이드(5)는 하기와 같이 하여 제조하였다:
디옥산(15 ml) 중 4.0 M HCl을 아세토니트릴(400 ml) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2R, 4S)-4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(4) 및 3-클로로-2-플루오로아닐린(2.89 g)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반한 후, 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 생성된 침전을 고온 여과하고, 아세토니트릴 및 디에틸에테르로 세척한 후, 진공 하에서 건조시켜 메틸 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-D-프롤리네이트 히드로클로라이드(5)를 회백색 고체로서 얻었다(6.3 g). 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.46 - 2.60 (m, 2H), 3.37 - 3.46 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.89 - 3.98 (m, 4H), 4.53 (t, 1H), 5.42 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 12.28 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 446.96
화합물(6)을 하기와 같이 하여 제조하였다:
메틸 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-D-프롤리네이트 히드로클로라이드(5)(6.3 g), 파라포름알데히드(3.9 g), 나트륨 시아노보로하이드라이드(3.28 g) 및 황산마그네슘(3.13 g)을 메탄올(50 ml)에 현탁시키고, 질소 분위기 하에 4 시간 동안 45℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시킨 후, 에틸아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 그 다음 유기상을 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과 및 증발시켰다. 그 다음 잔류물을 메탄올/염화메틸렌(2-3%)의 점진적 극성 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤리네이트(6)를 황색 기포로서 얻었다(4.19 g). 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.53 - 2.60 (m, 2H), 3.36 (t, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : (M+H)+ 460.9
화합물(7)는 하기와 같이 하여 제조하였다:
수산화나트륨 2 M(7 ml)을 25℃에서 메탄올(20 ml) 및 THF(10 ml) 중 메틸 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메 틸-D-프롤리네이트(4.18 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 4 시간 동안 재용해시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 재용해시켰다. 그 다음 2 M HCl(수용액)을 적가하여 이 용액의 pH를 6으로 조정하여 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤린(7)을 연황색 고체로서 얻고, 이를 여과하고 물로 세정한 후 건조시켰다(3.5 g). 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.21 - 2.31 (m, 1H), 2.35 - 2.49 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.78 (dd, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 446.9
실시예 2
적절한 아민 히드로클로라이드로부터의 실시예 1과 동일한 방식으로 화합 물(7)로부터 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112006028770431-PCT00016
각주
a) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 0.14 - 0.20 (m, 2H), 0.37 - 0.44 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 - 2.44 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.95 - 3.03 (m, 2H), 3.14 (t, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 500.48.
b) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.10 - 2.19 (m, 1H), 2.29 - 2.40 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.48 - 2.58 (m, 1H + DMSO), 3.13 (t, 1H), 3.21 - 3.29 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.34 - 3.38 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 504.51.
c) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.32 - 1.68 (m, 6H), 1.74 - 1.86 (m, 2H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.33 - 2.44 (m, 1H), 2.49 - 2.57 (m, 1H + DMSO), 3.13 (t, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (q, 1H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 514.54.
d) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.07 - 2.18 (m, 1H), 2.27 - 2.34 (m, 3H), 2.56 - 2.67 (m, 1H), 2.83 - 2.90 (m, 4H), 3.21 - 3.26 (d, 3H), 3.40 - 3.48 (m, 3H), 3.54 - 3.88 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 518.56.
e) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.08 - 2.17 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.40 - 2.64 (m, 2H + DMSO), 3.08 - 3.16 (m, 1H), 3.58 - 3.70 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 11.23 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 475.99
f) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.08 - 1.34 (m, 6H), 1.60 - 1.77 (m, 4H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 - 2.58 (m, 2H + DMSO), 3.12 (t, 1H), 3.51 - 3.60 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 528.63
g) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.37 - 1.53 (m, 2H), 1.61 - 1.70 (m, 2H), 2.08 - 2.17 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.34 - 2.59 (m, 2H + DMSO), 3.12 (t, 1H), 3.31 - 3.40 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H), 3.75 - 3.85 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 530.59.
실시예 3
(4S)-4-({4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00017
(4S)-4-({4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)-N,N-디메틸-L-프롤린아미드(50 mg, 0.11 mmol)를 메탄올(5 ml)에 용해시키고, 황산마그네슘(26 mg, 0.22 mmol), 파라포름알데히드(33 mg, 1.09 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(27 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하고, 냉각, 여과 및 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물(메탄올/디클로로메탄 중 5% 7 N 암모니아)을 컬럼 크로마토그래피하여 (4S)-4-({4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-L-프롤린아미드(44 mg, 85%)를 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.82 (m, 1H); 2.23 (s, 3H); 2.60 (m, 1H); 2.83 (m, 4H); 3.08 (s, 3H); 3.22 (m, 2H); 3.97 (s, 3H); 5.07 (m, 1H); 7.09 (s, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.82 (m, 2H); 8.14 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 9.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 474
출발 물질은 하기와 같이 하여 제조하였다:
Figure 112006028770431-PCT00018
4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-7-올(171 mg, 0.81 mmol), (2S, 4R)-2-디메틸카르바모일-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(250 mg, 0.97 mmol) 및 트리페닐포스핀(255 mg, 0.97 mmol)을 디클로로메탄(12 ml) 중에서 교반하고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(191 ㎕, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 1:1 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용리하면서 크로마토그래피하여 (2S, 4S)-4-(4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시)-2-디메틸카르바모일-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(121 mg, 33%)를 얻었다.
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.35 (m, 9H); 1.87 (m, 1H); 2.85 (m, 3H); 3.00 (m, 4H); 3.39 (m, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.08 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.27 (m, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 8.89 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+Na)+ 473.
Figure 112006028770431-PCT00019
(2S, 4S)-4-(4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시)-2-디메틸카르바모일-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(120 mg, 0.27 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린(46 mg, 0.32 mmol)을 이소프로판올(7.5 ml) 중에서 교반하고, 염화수소(디옥산 중 4 M 용액 80 ㎕, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 냉각시킨 후, 고체를 여과하였다. 이를 메탄올에 용해시키고, 메탄올로 세척한 이솔루트® SCX 상에서 흡수시키고, 메탄올 중 7 N 암모니아로 용리하였다. 그 다음 이를 증발시키고, 잔류물을 10% 메탄올/디클로로메탄 중 메탄올/디클로로메탄 내지 10% 7 N 암모니아의 점진적 극성 혼합물로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4S)-4-({4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)-N,N-디메틸-L-프롤린아미드 (56 mg, 48%)를 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.68 (m, 1H); 2.71 (m, 1H); 2.85 (s, 3H); 2.95 (dd, 1H); 3.00 (s, 3H); 3.25 (d, 1H); 3.95 (m, 4H); 5.07 (m, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.82 (m, 2H); 8.13 (m, 1H); 8.50 (s, 1H); 9.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 460
실시예 4
(4S)-4-({4-[(4-시아노-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00020
디옥산(4.0 m, 0.4 ml) 중 HCl을 아세토니트릴(10 ml) 중 (13)(200 mg) 4-아미노-3-플루오로벤조니트릴(83 mg)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 3 시간 동안 가열하였다.
생성된 침전을 여과하고, 아세토니트릴로 세척한 다음, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 분말 고체 HCl 염(210 mg)으로서 얻었다. 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.55 - 2.69 (m, 1H), 2.75 - 2.88 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.50 - 3.57 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.29 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 5.47 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.74 - 7.86 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.86 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+465.
출발 물질 1-피롤리딘카르복실산, 2-[(디메틸아미노)카르보닐]-4-히드록시-1,1-디메틸에틸 에스테르, (2R,4R)(9)는 하기와 같이 하여 제조하였다:
1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(25.53 g)를 염화메틸렌(600 ml) 중 Boc-D-cis-hyp-OH, 1,2-피롤리딘디카르복실산, 4-히드록시-1-(1,1-디메틸에틸) 에스테르, (2R,4R)(1)(22.0 g), 디메틸아미노피리딘(58.11 g) 및 디메틸아민 히드로클로라이드(15.3 g)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산(1.0 M), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 그 다음 유기상을 메탄올/염화메틸렌(1/99-5/95)의 점진적 극성 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물 분획을 조합하고 증발시켜 (9)를 백색 결정 고체로서 얻었다(16.95 g). 1 H NMR 스펙트럼 : (DMSO d6) 1.30 + 1.38 (2s, 9H), 1.50 - 1.61 (m, 1H), 2.31 - 2.42 (m, 1H), 2.83 + 3.02 (2 M, 6H), 3.08 - 3.15 (m, 1H), 3.46 - 3.58 (m, 1H), 4.09 - 4.18 (m, 1H), 4.53 - 4.61 (m, 1H), 5.15 - 5.22 (m, 1H).
출발 물질 Boc-D-cis-hyp-OH(1), 1,2-피롤리딘디카르복실산, 4-히드록시-1-(1,1-디메틸에틸) 에스테르, (2R,4R)는 상업적으로 구입 가능하다.
출발 물질(10)은 하기와 같이 하여 제조하였다:
TFA(20 ml)를 질소 분위기 하에 25℃에서 염화메틸렌(20 ml) 중 1-피롤리딘카르복실산, 2-[(디메틸아미노)카르보닐]-4-히드록시-1,1-디메틸에틸 에스테르, (2R,4R)(9)(5 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 진공 하에서 감소시키고, 디에틸에테르로 분쇄하여 (4R)-4-히드록시-N,N-디메틸-D-프롤린아미드(10)의 TFA 염을 백색 고체로서 얻었다. (4.83 g) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.68 - 1.77 (m, 1H), 2.56 - 2.67 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.16 - 3.20 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 5.32 (m, 1H).
출발 물질 (4R)-4-히드록시-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드(4)는 하기와 같이 하여 제조하였다:
오산화플라티늄을 질소 분위기 하에서 포름알데히드(수 중 37 중량% 용액)(3 g), 물(16 ml) 및 아세트산(30 ml) 중 (4R)-4-히드록시-N,N-디메틸-D-프롤린아미드(10)(4.83 g)의 용액에 첨가하였다. 그 다음 반응물을 수소로 퍼징하고, 16 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 감소시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 탄산칼륨(7 g)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 미정제물을 여과하고, 메탄올(암모니아로 포화됨)/염화메틸렌(5/95-15/85)의 점진적 극성 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공 하에서 감소시켜 (4R)-4-히드록시-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드(11)를 무색 오일로서 얻었다. (2.57 g). 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.51 - 1.60 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.28 - 2.39 (m, 2H), 2.79 - 2.86 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 3.17 (t, 1H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 4.80 (d, 1H).
출발 물질 (4S)-4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드(13)는 하기와 같이 하여 제조하였다:
디-에틸 아조디카르복실레이트(1.38 g)를 질소 분위기 하에서 25℃에서 염화메틸렌(60 ml) 중 (4R)-4-히드록시-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드(11)(1.0 g), 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올(3)(1.11 g) 및 트리페닐포스핀(2.07 g)의 교반된 현탁액에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 1/2 부피로 진공 하에서 감소시킨 후, 실리카 플래쉬 컬럼에 적용하고, 메탄올/염화메틸렌(5/95-10/90)의 점진적 극성 혼합물로 용리하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발시켜 (4S)-4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드(13)를 무색 기포로서 얻었다. (1.6 g). 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.09 - 2.20 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.28 - 2.40 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.12 - 5.20 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 365.4
실시예 5
표 2의 화합물은 실시예 4, 모든 HCl 염과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112006028770431-PCT00021
a) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.54 - 2.66 (m, 1H), 2.70 - 2.86 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.49 - 3.57 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H), 4.95 (t, 1H), 5.63 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.90 (m, 2H), 12.00 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 481.06.
b) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.55 - 2.68 (m, 1H), 2.75 - 2.84 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.49 - 3.58 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.27 (dd, 1H), 4.95 (t, 1H), 5.61 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.98 (s,1H), 12.30 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 524.04.
c) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.58 - 2.80 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H), 4.92 (t, 1H), 5.57 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.48 - 8.51 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 12.66 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 457.05
실시예 6
(4S)-4-({4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00022
디옥산(4.0 m, 0.4 ml) 중 HCl을 아세토니트릴(10 ml) 중 (13)(200 mg) 2-플루오로-4-메틸아닐린(76 mg)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 3 시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 감소시키고, 잔류물을 암모니아(7 N)로 포화된 메탄올에 용해시켰다. 그 다음 용액을 진공 하에 감소시키고, 잔류물을 염화메틸렌에 용해시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하였다. 그 다음 유기상을 메탄올/염화메틸렌(0/100-10/90)의 점진적 극성 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물 분획을 조합하고, 진공 하에 감소시킨 후, 디에틸 에테르로 분쇄하여 (4S)-4-({4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드를 백색 고체로서 얻었다(175 mg). 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.05 - 2.18 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.44 - 2.53 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.59 - 3.77 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.02 - 7.19 (m, 3H), 7.31 - 7.40 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : (M+H)+ 454.
실시예 7
하기 화합물을 실시예 6과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112006028770431-PCT00023
* Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 페닐 고리의 3- 및 4-위치에서 탄소 원자와 함께 피롤 고리를 형성한다.
a) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.07 - 2.16 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.42 - 2.58 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 2H), 8.05 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 474.
b) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.05 - 2.15 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.46 - 2.59 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 6.61 - 6.70 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 456.16
c) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.06 - 2.16 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.43 - 2.60 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.48 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 458.09
d) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.47 - 2.60 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 458.17
e) NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.08 - 2.17 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.46 - 2.60 (m, 2H + DMSO), 2.85 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.65 - 7.70 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 9.59 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 474.11
f) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.07 - 2.17 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.42 - 2.59 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 474.10
g) 1 H NMR 스펙트럼 : (DMSO d6) 2.07 - 2.18 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.40 - 2.50 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.57 - 3.75 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 472.06
h) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.07 - 2.16 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.40 - 2.59 (m, 2H + DMSO), 2.86 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.59 - 3.72 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 486.08
i) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.15 - 2.24 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.40 - 2.56 (m, 1H + DMSO), 2.60 - 2.68 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.63 - 3.78 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.01 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.83 - 7.95 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.01 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 535.03
j) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.08 - 2.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.42 - 2.61 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 476.08
k) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.09 - 2.19 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.42 - 2.61 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.69 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 508.07
l) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.08 - 2.18 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.40 - 2.60 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 508.06
m) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.07 - 2.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.42 - 2.60 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.57 - 3.75 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.42 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 486.07
n) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.08 - 2.15 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.44 - 2.54 (m, 1H + DMSO), 2.57 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 2H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 470.09
o) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.07 - 2.15 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.40 - 2.58 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.59 - 3.72 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.94 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 472.06
p) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.08 - 2.18 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.41 - 2.58 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.60 - 3.74 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 446.12
q) 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.06 - 2.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.40 - 2.58 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.60 - 3.73 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 8.31 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 11.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 461.12
실시예 8
(4S)-4-({4-[(3-클로로-1H-인돌-5-일)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00024
N-클로로숙신이미드(22 mg)를 질소 분위기 하에 실온에서 DMF(5 ml) 중 (4S)-4-{[4-(1H-인돌-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드(표 3, 화합물 17), (77 mg)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 그 다음 유기 물질을 실리카 상에 흡수시킨 다음, 메탄올/염화메틸렌(0/100-10/90)의 점진적 극성 혼합물로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물 분획을 조합하고, 증발시킨 후, 디에틸 에테르로 분쇄하여 (4S)-4-({4-[(3-클로로-1H-인돌-5-일)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드를 크림상태의 착색 고체로서 얻었다(25 mg). 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.08 - 2.17 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.40 - 2.59 (m, 2H + DMSO), 2.85 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.60 - 3.73 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 2H), 7.75 - 7.77 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 495.12
실시예 9
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00025
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-1-메틸-L-프롤린(150 mg, 0.36 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.31 ml, 1.80 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(205 mg, 0.54 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)에 용해시키고, 디메틸아민 히드로클로라이드(44 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄(5/95)으로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-L-프롤린아미드(92 mg, 58%)를 백색 고체로서 얻었다. 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.81 (m, 1H); 2.21 (s, 3H); 2.59 (dd, 1H); 2.81 (m, 4H); 3.07 (s, 3H); 3.21 (m, 2H); 5.07 (s, 1H); 7.08 (m, 1H); 7.24 (m, 2H); 7.49 (m, 2H); 8.34 (d, 1H); 8.42 (s, 1H); 9.80 (s, 1H). 질량 스펙트럼: (MH)+ 444.
출발 물질은 하기와 같이 하여 제조하였다:
Figure 112006028770431-PCT00026
7-(벤질옥시)퀴나졸린-4-올(2.5 g, 9.91 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(40 ml)에 현탁시키고, 계를 질소 가스로 퍼징하였다. 수(5 ml) 중 10% 탄소상 팔라듐(0.63 g, 25 질량%) 및 포름산암모늄(6.2 g, 99.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 여과 및 건조시켜 퀴나졸린-4,7-디올(1.08 g, 67%)를 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 6.95 (m, 2H); 7.95 (m, 2H); 10.42 (brs, 1H); 11.90 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: (MH)+ 163.
Figure 112006028770431-PCT00027
퀴나졸린-4,7-디올(1.0 g, 6.17 mmol)을 아세트산 무수물(8 ml)에 현탁시키고, 피리딘(1.1 ml, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 2.5 시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 빙수에 조심스레 붓고, 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 퀴나졸린-4,7-디일 디아세테이트(1 g, 79%)를 얻었다. 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.33 (s, 3H); 2.74 (s, 3H); 7.39 (dd, 1H); 7.49 (d, 1H); 8.26 (d, 1H); 8.62 (s, 1H).
Figure 112006028770431-PCT00028
퀴나졸린-4,7-디일 디아세테이트(1.0 g, 4.89 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(몇 방울)를 환류 온도에서 3 시간 동안 염화티오닐(12 ml) 중에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에서 농축한 후, 계를 톨루엔으로 공비시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(6 ml)에 용해시키고, 메탄올(8 ml)에 조심스레 첨가한 후, 암모니아 수용액(1.5 ml)을 농축시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 고체를 물에 현탁한 후, 여과 및 건조시켜 4-클로로퀴나졸린-7-올(655 mg, 74%)을 백색 고체로서 얻었다. 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 7.23 (d, 1H); 7.37 (dd, 1H); 8.12 (d, 1H); 8.87 (s, 1H); 11.22 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: (MH)+ 181.
Figure 112006028770431-PCT00029
4-클로로퀴나졸린-7-올(0.64 g, 3.54 mmol), (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(1.04 g, 4.25 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.11 g, 4.25 mmol)을 디클로로메탄(30 ml) 중에서 교반하고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.84 ml, 4.25 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.75 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산/에틸 아세테이트(2/1 내지 1/1)의 점진적 극성 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S, 4S)-4-(4-클로로-퀴나졸린-7-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(1.09 g, 75%)를 점성 오일로서 얻었다. 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.37 (m, 9H); 2.29 (d, 1H); 2.71 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.63 (m 3H); 3.87 (m, 1H); 4.47 (m, 1H); 5.35 (m, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.46 (s, 1H); 8.17 (d, 1H); 8.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (MH)+ 408.
Figure 112006028770431-PCT00030
(2S,4S)-4-(4-클로로-퀴나졸린-7-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(1.0 g, 2.45 mmol) 및 3-클로로-2-플루오로아닐린(323 ㎕, 2.94 mmol)를 아세토니트릴(25 ml) 중에서 교반하고, 염화수소(디옥산 중 4 M 용액 736 ㎕, 2.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하고, 냉각한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 이솔루트® SCX 컬럼 상에 흡수시킨 후, 메탄올로 세척하고, 메탄올 중 7 N 암모니아로 용리하였다. 적절한 분획을 조합하고, 증발시킨 후, 미정제물을 메탄올/디클로로메탄(2/98) 중 7 N 암모니아로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-L-프롤리네이트(811 mg, 79%)를 백색 고체로서 얻었다. 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.09 (m, 1H); 2.54 (m, 1H); 2.80 (brs, 1H); 3.15 (m, 2H); 3.64 (s, 3H); 3.81 (dd, 1H); 5.11 (m, 1H); 7.16 (m, 2H); 7.28 (t, 1H); 7.51 (m, 2H); 8.35 (d, 1H); 8.44 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (MH)+ 417.
Figure 112006028770431-PCT00031
메틸 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-L-프롤리네이트(50 mg, 1.20 mmol)를 메탄올(20 ml)에 용해시키고, 황산마그네슘(289 mg, 2.40 mmol), 파라포름알데히드(360 mg, 12.0 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(302 mg, 4.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2.5 시간 동안 가열한 후, 냉각, 여과 및 증발시켰다. 미정제물을 메탄올/디클로로메탄(2/98)으로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-1-메틸-L-프롤리네이트(328 mg, 63%)를 백색 고체로서 얻었다. 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.08 (m, 1H); 2.38 (s, 3H); 2.75 (dd, 1H); 2.86 (m, 1H); 3.13 (t, 1H); 3.26 (d, 1H); 3.71 (s, 3H); 5.15 (m, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.34 (t, 1H); 7.56 (m, 2H); 8.41 (d, 1H); 8.50 (s, 1H); 9.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (MH)+ 431.
Figure 112006028770431-PCT00032
메틸 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-1-메틸-L-프롤리네이트(325 mg, 0.75 mmol)를 테트라히드로푸란(6 ml)에 용해시키고, 물(3 ml) 및 수산화리튬 일수화물(158 mg, 3.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 염화수소(디옥산 중 4 M 용액 0.95 ml, 3.77 mmol)로 중화시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 이솔루트® SCX 컬럼 상에 흡수시킨 후, 메탄올로 세척하고, 메탄올 중 7 N 암모니아로 용리하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발시켜 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-1-메틸-L-프롤린(318 mg, 100%)을 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.00 (m, 1H); 2.35 (s, 3H); 2.66 (m, 2H); 2.82 (t, 1H); 3.24 (d, 1H); 5.03 (m, 1H); 7.06 (m, 1H); 7.17 (dd, 1H); 7.25 (dt, 1H); 7.48 (m, 2H); 8.38 (m, 2H); 10.00 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: (MH)+ 417.
실시예 10
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-1- 메틸 -L-프롤린아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006028770431-PCT00033
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-1-메틸-L-프롤린(150 mg, 0.36 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.31 ml, 1.80 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(205 mg, 0.54 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)에 용해시키고, 염화암모늄(29 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄(5/95)으로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 역상 제조 HPLC로 정제하여 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-1-메틸-L-프롤린아미드 트리플루오로아세트산 염(92 mg, 58%)를 백색 고체로서 얻었다. 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.96 (m, 1H); 2.36 (s, 3H); 2.72 (dd, 1H); 2.81 (m, 2H); 3.23 (s, 1H); 3.32 (d, 1H); 5.16 (s, 1H); 7.15 (m, 2H); 7.26 (m, 2H); 7.33 (t, 1H); 7.56 (m, 2H); 8.41 (d, 1H); 8.49 (s, 1H); 9.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (MH)+ 416.
실시예 11
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤린(실시예 1에 기재된 대로 제조함)을 적절한 아민과 커플링 반응시켜 실시예 1의 상당하는 단계와 동일하게 하기 화합물을 제조하였다.
화합물 11-1
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00034
NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 0.80 - 0.90 (m, 6H), 1.25 - 1.35 (t, 2H), 1.48 - 1.60 (m, 1H), 2.30 - 2.40 (m, 2H), 2.46 - 2.57 (m, 3H + DMSO), 2.81 - 2.90 (m, 1H), 3.26 - 3.39 (m, 2H), 3.46 - 3.55 (m, 1H), 3.80 - 3.98 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 2H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 546.
화합물 11-2
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-푸릴메틸)-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00035
NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.09 - 2.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 - 2.60 (m, 2H + DMSO), 3.10 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.30 (d, 2H), 5.07 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 526.
화합물 11-3
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00036
NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.11 - 2.21 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.26 - 2.59 (m, 2H + DMSO), 3.17 (t, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.42 (t, 1H), 9.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 541.
화합물 11-4
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00037
NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.11 - 2.20 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (dd, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.34 - 3.56 (m, 2H), 3.66 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 5.00 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.17 - 7.29 (m, 3H), 7.40 - 7.52 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 540.
화합물 11-5
(2S)-1-[(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤일]아제티딘-2-카르복스아미드
Figure 112006028770431-PCT00038
NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.91 - 2.00 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 2.26 - 2.61 (m, 6H), 3.16 (t, 1H), 3.57 - 3.71 (m, 1H), 3.79 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.09 - 4.21 (m, 1H), 4.54 + 4.88 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.33 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 529.
화합물 11-6
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00039
NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.17 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.56 - 2.65 (m, 1H), 2.96 - 3.05 (m, 1H), 3.18 - 3.34 (m, 4H), 3.44 - 3.53 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 520.
화합물 11-7
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00040
NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.25 - 2.34 (m, 1H), 2.39 - 2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.63 (dd, 1H) 3.39 - 3.48 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.74 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.13 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 3H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 526.
화합물 11-8
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-3-티에닐-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00041
NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.20 - 2.30 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.42 - 2.55 (m, 1H + DMSO), 2.62 (dd, 1H) 3.26 - 3.37 (m, 1H + H2O), 3.72 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 3H), 7.40 - 7.54 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 528.
화합물 11-9
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00042
NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.14 - 2.56 (m, 2H + DMSO), 2.16 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.59 - 2.68 (m, 1H), 3.24 - 3.45 (m, 1H + H2O), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 526.
화합물 11-10
메틸 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤일-L-세리네이트
Figure 112006028770431-PCT00043
NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3OOD) 2.18 - 2.28 (m, 1H), 2.33 - 2.44 (m, 4H), 2.58 - 2.65 (m, 1H), 3.25 - 3.33 (m, 1H), 3.60 - 3.68 (m, 4H), 3.71 - 3.80 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.36 - 4.40 (m, 1H), 5.05 - 5.13 (m, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 2H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 548.
화합물 11-11
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00044
1 H NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO) β 1.15 (d, 6H), 2.08 - 2.15 (m, 1H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.98 (t, 1H), 3.17 - 3.34 (m, 3H), 3.61 - 3.66 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.87 (t, 1H), 4.99 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.55 (s, 1H).
질량 스펙트럼: (M+H)+ 518.
화합물 11-12
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤일글리신아미드
Figure 112006028770431-PCT00045
1 H NMR 스펙트럼: (500 MHz, DMSO) 2.09 - 2.16 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.09 (t, 1H), 3.18 - 3.23 (m, 2H), 3.56 - 3.70 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.99 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)
질량 스펙트럼: (M+H)+ 503.
화합물 11-13
(4S)-N-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00046
1 H NMR 스펙트럼: (500 MHz, DMSO) 1.72 (s, 3H), 2.05 - 2.13 (m, 1H), 2.21 - 2.34 (m, 4H), 2.43 - 2.51 (m, 1H), 2.99 - 3.13 (m, 5H), 3.58 - 3.63 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.97 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.58 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 531.
화합물 11-14
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00047
질량 스펙트럼: (M+H)+ 532; 체류 시간 2.5 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-15
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00048
질량 스펙트럼: (M+H)+ 544; 체류 시간 2.9 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-16
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00049
1 H NMR 스펙트럼: (500 MHz, DMSO) 0.74 - 0.83 (m, 6H), 1.74 - 1.83 (m, 1H), 2.09 - 2.17 (m, 1H), 2.23 - 2.31 (m, 4H), 2.40 - 2.50 (m, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.29 - 3.41 (m, 2H), 3.48 - 3.56 (m, 1H), 3.63 - 3.68 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.53 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 532.
화합물 11-17
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00050
질량 스펙트럼: (M+H)+ 540; 체류 시간 2.6 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-18
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00051
질량 스펙트럼: (M+H)+ 518; 체류 시간 2.8 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-19
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00052
질량 스펙트럼: (M+H)+ 528; 체류 시간 3.0 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-20
(4S)-N-알릴-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00053
1 H NMR 스펙트럼: (500 MHz, DMSO) 2.06 - 2.14 (m, 1H), 2.24 - 2.35 (m, 4H), 2.40 - 2.51 (m, 1H), 3.10 (t, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.96 - 5.08 (m, 3H), 5.70 - 5.79 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 486.
화합물 11-21
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-에톡시에틸)-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00054
질량 스펙트럼: (M+H)+ 518; 체류 시간 2.8 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-22
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(4-히드록시시클로헥실)-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00055
질량 스펙트럼: (M+H)+ 544; 체류 시간 2.6 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-23
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00056
질량 스펙트럼: (M+H)+ 500; 체류 시간 3.0 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-24
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00057
1H NMR (500 MHz, DMSO) 0.76 (t, 3H), 1.22 - 1.34 (m, 1H), 1.46 - 1.56 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 2.23 - 2.32 (m, 4H), 2.40 - 2.49 (m, 1H), 3.08 (t, 1H), 3.17 - 3.27 (m, 1H), 3.30 - 3.36 (m, 1H), 3.54 - 3.66 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.56 (t, 1H), 5.00 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)
질량 스펙트럼: (M+H)+ 518.
화합물 11-25
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00058
질량 스펙트럼: (M+H)+ 520; 체류 시간 2.44 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-26
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00059
질량 스펙트럼: (M+H)+ 526; 체류 시간 2.6 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-27
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[2-(2-푸릴)에틸]-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00060
질량 스펙트럼: (M+H)+ 540; 체류 시간 3.0 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-28
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00061
질량 스펙트럼: (M+H)+ 544; 체류 시간 2.7 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-29
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00062
질량 스펙트럼: (M+H)+ 504; 체류 시간 2.6 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-30
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00063
1 H NMR 스펙트럼: (500 MHz, DMSO) 0.98 (d, 3H), 2.06 - 2.13 (m, 1H), 2.23 - 2.31 (m, 4H), 2.41 - 2.50 (m, 1H), 3.05 (t, 1H), 3.16 - 3.33 (m, 2H), 3.58 - 3.64 (m, 1H), 3.70 - 3.77 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.62 (t, 1H), 5.00 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 504.
화합물 11-31
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(2R)-2-히드록시프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00064
질량 스펙트럼: (M+H)+ 504; 체류 시간 2.6 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-32
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00065
질량 스펙트럼: (M+H)+ 504; 체류 시간 2.6 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-33
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00066
질량 스펙트럼: (M+H)+ 530; 체류 시간 2.8 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-34
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00067
질량 스펙트럼: (M+H)+ 530; 체류 시간 2.8 분 (LCMS 조건 1 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 11-35
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-{[(3S,5R)-1-메틸-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민
Figure 112006028770431-PCT00068
NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.69 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.91 (m, 2H), 2.08 - 2.17 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.51 - 2.60 (m, 2H), 3.25 - 3.37 (m, 1H + H2O), 3.42 - 3.58 (m, 4H), 3.65 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 500.
화합물 11-36
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-({(3S,5R)-1-메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure 112006028770431-PCT00069
NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.07 - 2.60 (m, 7H + DMSO), 2.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.44 - 3.76 (m, 6H), 3.93 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 529.
화합물 11-37
6-{[(3S,5R)-5-(아제티딘-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure 112006028770431-PCT00070
1 H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) 2.10 - 2.24 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.44 - 2.59 (m, 2H), 3.62 - 3.72 (m, 1H), 3.80 - 3.93 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.13 - 4.32 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.40 - 7.57 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 486.
화합물 11-38
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시아노메틸)-N,1-디메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00071
1 H NMR 스펙트럼: (300 mHz, DMSO) 2.13 - 2.27 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.43 - 2.65 (m, 2H), 2.91 (s, 3H)*, 3.15 (s, 3H)*, 3.56 - 3.67 (m, 1H), 3.79 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.39 (s, 2H)**, 4.78 (s, 2H)**, 5.10 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.43 - 7.55 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 499.
* 및 ** 회전이성체 신호
화합물 11-39
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시아노메틸)-1-메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00072
1H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) 2.13 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.45 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.58 (dd, 1H), 3.20 (t, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.13 (d, 2H), 5.05 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.41 - 7.56 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 485.
화합물 11-40
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,1-디메틸-N-[(2S)-2-피롤리딘-1-일프로필]-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00073
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.15 (d, 3H), 1.75 - 1.89 (m, 4H + CH3COOH), 2.16 - 2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)*, 2.35 (s, 3H)*, 2.40 - 2.57 (m, 1H + DMSO), 2.60 - 2.69 (m, 1H), 2.82 (s, 3H)**, 2.97 - 3.23 (m, 4H), 3.07 (s, 3H)**, 3.39 - 3.54(m, 2H), 3.59 - 3.70 (m, 2H), 3.74 - 3.83 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 7.18 - 7.30 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 7.68 - 7.75 (m, 1H), 8.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 571.
* 회전이성체 신호
** 회전이성체 신호
화합물 11-41
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]-N,1-디메틸-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00074
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 0.95 - 1.12 (m, 3H), 2.17 - 2.30 (m, 1H), 2.36 - 2.56 (m, 1H + DMSO), 2.40 (s, 3H), 2.63 - 2.78 (m, 1H), 2.68 (s, 3H)*, 2.87 (s, 3H)*, 3.29 - 3.42 (m, 2H), 3.64 - 3.82 (m, 1H), 3.87 - 4.11(m, 2H)**, 3.93 (s, 3H), 4.54 (m, 2H)**, 5.10 (m, 1H), 7.18 - 7.30 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.39 - 7.57 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 518.
* 회전이성체 신호
** 회전이성체 신호
화합물 11-42
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,1-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00075
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.49 - 1.78 (m, 2H), 1.81 - 2.11 (m, 2H + CH3COOH), 2.13 - 2.29 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.41 - 2.94 (m, 4H + DMSO), 2.49 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)*, 2.88 (s, 3H)*, 3.14 - 3.28 (m, 2H), 3.59 - 3.70 (m, 1H), 3.73 - 3.85 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.98 - 4.11 (m, 1H)**, 4.37 - 4.50 (m, 1H)**, 5.12 (m, 1H), 7.18 - 7.31 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.38 - 7.57 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 557.
* 회전이성체 신호
** 회전이성체 신호
화합물 11-43
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,1-디메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-D-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00076
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.35 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.95 (m, 2H + CH3COOH), 2.29 - 2.65 (m, 1H + DMSO), 2.70 - 2.90 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 3.25 - 3.45 (m, 3H), 3.45 - 3.60 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 1H)*, 3.75 - 4.05 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.10 - 4.28 (m, 1H), 4.33 - 4.53 (m, 1H)*, 4.85 (m, 1H)**, 5.00 (m, 1H)**, 7.24 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.39 - 7.56 (m, 2H), 7.70 - 7.80 (m, 1H), 8.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 544.
* 회전이성체 신호
** 회전이성체 신호
실시예 12
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-프로프-2-인-1-일-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00077
HATU(0.34 g)를 디메틸아세트아미드(10 ml) 중 (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-L-프롤린(0.2 g), 프로파르길아민(49.3 mg) 및 DIPEA(231 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 50℃에서 교반한 다음, 실온에서 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 감소시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 재용해시키고, 수산화나트륨 용액(2 M) 및 물로 세척하였다. 그 다음 유기상을 메탄올/염화메틸렌(0/100-12/88)의 점진적 극성 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발시켜 기포를 얻고, 이를 디에틸에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. (0.067 g). 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.08 - 2.22 (m, 1H), 2.25 - 2.62 (m, 2H + DMSO), 2.31 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.62 - 3.72 (m, 1H), 3.78 - 4.02 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.16 - 7.32 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.43 - 7.56 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 484.
출발 물질은 하기와 같이 하여 제조하였다:
1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(1), (Boc-cis-Hyp-OMe)는 상업적으로 구입 가능하다.
디-에틸 아조디카르복실레이트(12.4 g)를 질소 분위기 하에서 25℃에서 염화메틸렌(300 ml) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(1)(17.46 g), 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올(2)(10 g)[상기 실시예 1(화합물 3)에 기재된 대로 제조함] 및 트리페닐포스핀(18.67 g)의 교반된 현탁액에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 1/2 부피로 증발시키고, 메탄올/염화메틸렌(0/100-3.5/96.5)의 점진적 극성 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물 분획을 조합하고 증발시켜 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(3)를 연황색 기포로서 얻었다. 질량 스펙트럼: (M+H)+ 438.
이는 추가의 정제없이 (4)의 제조에 사용하였다.
출발 물질(4)은 하기와 같이 하여 제조하였다:
디옥산(39.2 ml) 중 4.0 M HCl을 아세토니트릴(300 ml) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S, 4R)-4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(3) 및 3-클로로-2-플루오로아닐린(7.61 g)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반한 후, 1 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 생성된 침전을 고온 여과하고, 아세토니트릴 및 디에틸에테르로 세척한 후, 진공 하에서 건조시켜 메틸 (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-L-프롤리네이트 히드로클로라이드(4)를 회백색 고체로서 얻었다(23.05 g). 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.46 - 2.74 (m, 2H), 3.24 - 3.68 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.95 - 4.07 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.61 (t, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 12.38 (bs, 1H);질량 스펙트럼: (M+H)+ 447.
메틸 (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-L-프롤리네이트 히드로클로라이드(4)(22.9 g), 파라포름알데히드(14.25 g), 나트륨 시아노보로하이드라이드(11.97 g) 및 황산마그네슘(11.4 g)를 메탄올(600 ml)에 현탁하고, 질소 분위기 하에 3 시간 동안 45℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시킨 후, 에틸아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 그 다음 유기 물질을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과 및 증발시켰다. 그 다음 잔류물을 메탄올/염화메틸렌(0/100-10/90)의 점진적 극성 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-L-프롤리네이트(5)를 황색 고체로서 얻었다(14.87 g). 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.13 - 2.25 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.46 - 2.61 (m, 2H + DMSO), 3.37 (t, 1H), 3.57 - 3.69 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 - 7.31 (t, 1H), 7.43 - 7.58 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 461.
수산화나트륨 2 M(24.2 ml)을 25℃에서 메탄올(100 ml) 중 메틸 (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-L-프롤리네이트(5)(14.87 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 재용해시켰다. 그 다음 2 M HCl(수용액)을 적가하여 이 용액의 pH를 6으로 조정하여 (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-L-프롤린(6)을 연황색 고체로서 얻었는데, 이를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켰다(11.5 g). 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.19 - 2.32 (m, 1H), 2.40 - 2.60 (m, 4H + DMSO), 3.75 (dd, 1H), 3.40 (t, 1H), 3.69 - 3.80 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.17 - 7.33 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.41 - 7.58 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.69 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 447.
실시예 13
실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법론을 이용하여, (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-L-프롤린(상기 실시예12에 기재된 중간체(6))과 적절한 아민을 커플링시켜 하기 화합물을 제조하였다.
화합물 13-1
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-{[(3R,5S)-5-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure 112006028770431-PCT00078
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.08 - 2.18 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.42 - 2.59 (m, 2H + DMSO), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 3.57 - 3.65 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.94 - 4.16 (m, 2H + 에틸 아세테이트), 4.22 - 4.42 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 5.80 - 5.90 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 498.
화합물 13-2
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시아노메틸)-1-메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00079
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.14 - 2.27 (m, 1H), 2.29 - 2.45 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.58 (dd, 1H), 3.17 - 3.32 (m, 1H + H2O), 3.63 - 3.72 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.09 - 4.16 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.43 - 7.57 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 485.
화합물 13-3
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-시아노에틸)-1-메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00080
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.17 - 2.45 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.58 - 2.70 (m, 3H), 3.19 - 3.28 (m, 1H), 3.28 - 3.42 (m, 2H), 3.66 - 3.80 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 2H), 7.38 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : (M+H)+ 499.
화합물 13-4
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시아노메틸)-N,1-디메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00081
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.35 - 2.58 (m, 5H + DMSO), 2.88 - 2.97 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.76 - 3.84 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.18 (t, 1H), 4.39 (s, 2H)*, 4.69 (s, 2H)*, 5.15 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.38 - 7.52 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : (M+H)+ 499.
* 회전이성체 양성자
화합물 13-5
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시에틸)-1-메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00082
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.17 - 2.43 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.64 - 2.73 (m, 1H), 3.14 - 3.38 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 3.69 - 3.79 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 7.16 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.38 - 7.53 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 504.
화합물 13-6
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로프로필-1-메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00083
1 H NMR 스펙트럼 : (DMSO d6 + CD3CO2D) 0.002 - 0.08 (m, 2H), 0.16 - 0.27 (m, 2H), 1.82 - 2.06 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.21 - 2.31 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.12 - 3.03 (m, 1H), 3.34 - 3.44 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 6.78 - 6.88 (m, 2H), 6.98 - 7.14 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : (M+H)+ 486.
화합물 13-7
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로펜틸-1-메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00084
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.30 - 1.70 (m, 6H), 1.72 - 1.88 (m, 2H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.31 - 2.44 (m, 1H), 2.46 - 2.57 (m, 1H + DMSO), 3.11 (t, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.97 - 4.09 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 514.
화합물 13-8
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-({(3R,5S)-1-메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure 112006028770431-PCT00085
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.12 - 2.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.31 - 2.57 (m, 8H + DMSO), 2.85 (dd, 1H), 3.26 - 3.62 (m, 4H), 3.64 - 3.71 (m, 1H), 3.83 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.40 - 7.54 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : (M+H)+ 529.
화합물 13-9
(3S)-1-[(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-L-프롤일]피롤리딘-3-올
Figure 112006028770431-PCT00086
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.69 - 1.99 (m, 2H + CH3COOH), 2.40 - 2.59 (m, 2H + DMSO), 2.64 (d, 3H), 2.98 - 3.11 (m, 1H), 3.24 - 3.54 (m, 4H)*, 3.61 - 3.72 (m, 1H)*, 3.87 - 3.97 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.05 - 4.33 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.37 - 7.53 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 516.
* 회전이성체 신호
화합물 13-10
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시클로프로필메틸)-1-메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00087
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 0.21 - 0.28 (m, 2H), 0.41 - 0.51 (m, 2H), 0.93 - 1.06 (m, 1H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 2.36 - 2.50 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.54 - 2.65 (m, 1H + DMSO), 3.00 - 3.08 (m, 2H), 3.20 (t, 1H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.91 - 7.98 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 500.
화합물 13-11
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로헥실-N,1-디메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00088
1 H NMR 스펙트럼 (DMSO d6) 1.19 - 1.63 (m, 8H), 1.67 - 1.80 (m, 2H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.41 - 2.54 (m, 1H + DMSO), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.70 (s, 3H)*, 2.88 (s, 3H)*,, 3.56 - 3.65 (m, 1H), 3.67 - 3.80 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.20 - 4.34 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.43 - 7.54 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.66 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : (M+H)+ 542.
* 회전이성체 신호
화합물 13-12
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00089
1 H NMR 스펙트럼 : (DMSO d6) 1.37 - 1.54 (m, 2H), 1.60 - 1.74 (m, 2H), 2.08 - 2.20 (m, 1H), 2.24 - 2.44 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.47 - 2.62 (m, 1H + DMSO), 3.08 - 3.20 (m, 1H), 3.24 - 3.40 (m, 2H + H20), 3.63 - 3.72 (m, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 530.
화합물 13-13
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-{[(3R,5S)-1-메틸-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민
Figure 112006028770431-PCT00090
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.73 - 1.90 (m, 4H + CH3COOH), 2.38 - 2.60 (m, 2H + DMSO), 2.71 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.26 - 3.43 (m, 3H), 3.50 - 3.59 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.95 - 4.04 (m, 1H), 4.26 (t, 1H), 5.18 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.37 - 7.53 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 500.
화합물 13-14
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-히드록시에틸)-N,1-디메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00091
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.13 - 2.28 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.45 - 2.59 (m, 1H + DMSO), 2.65 - 2.76 (m, 1H), 2.85 (s, 3H)*, 3.08 (s, 3H)*, 3.31 - 3.57 (m, 4H), 3.64 - 3.76 (m, 1H), 3.80 - 4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.18 - 7.30 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.40 - 7.55 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : (M+H)+ 504.
* 회전이성체 신호
화합물 13-15
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00092
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.13 - 2.24 (m, 1H), 2.29 - 2.44 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.46 - 2.53 (s, 6H), 2.54 - 2.66 (m, 1H + DMSO), 2.89 - 3.00 (m, 2H), 3.10 - 3.20 (m, 1H), 3.30 - 3.44 (m, 2H), ), 3.67 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 7.17 - 7.29 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.40 - 7.55 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 517.
화합물 13-16
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,1-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00093
질량 스펙트럼: (M+H)+ 557; 체류 시간 1.05 분 (LCMS 조건 2 - 상기 단락 (xi) 참조).
화합물 13-17
6-({(3R,5S)-5-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]-1-메틸피롤리딘-3-일}옥시)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure 112006028770431-PCT00094
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.99 (s, 3H), 2.16 - 2.28 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.45 - 2.58 (m, 1H + DMSO), 2.63 - 2.73 (m, 1H), 3.34 - 3.64 (m, 8H), 3.70 (dd, 1H), 3.82 - 3.96 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 7.19 - 7.29 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 557.
화합물 13-18
1-[(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-L-프롤일]피페리딘-4-올
Figure 112006028770431-PCT00095
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.18 - 1.43 (m, 2H), 1.64 - 1.82 (m, 2H), 2.15 - 2.29 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.43 - 2.57 (m, 1H + DMSO), 2.63 - 2.76 (m, 1H), 2.98 - 3.12 (m, 1H), 3.16 - 3.28 (m, 1H), 3.63 - 3.98 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 7.19 - 7.29 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.40 - 7.55 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 530.
화합물 13-19
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시에틸)-N,1-디메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00096
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 2.42 - 2.55 (m, 1H + DMSO), 2.60 (s, 3H), 2.84 - 2.91 (m, 1H), 2.89 (s, 3H)*, 3.00 - 3.15 (m, 1H), 3.04 (s, 3H)*, 3.23 (s, 3H)**, 3.24 (s, 3H)**, 3.40 - 3.56 (m, 4H), 3.86 - 4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.26 - 4.42 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 7.20 - 7.30 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.41 - 7.55 (m, 2H), 7.75 - 7.78 (m, 1H), 8.37 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 518.
* 회전이성체 신호
** 회전이성체 신호
화합물 13-20
(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로헥실-1-메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00097
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.05 - 1.32 (m, 5H), 1.49 - 1.58 (m, 1H), 1.60 - 1.76 (m, 4H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 2.23 - 2.42 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.46 - 2.56 (m, 1H + DMSO), 3.11 (t, 1H), 3.51 - 3.59, (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 528.
실시예 14
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로프로필-1-메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00098
HATU(0.34 g)를 디메틸아세트아미드(5.25 ml) 중 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-L-프롤린(0.15 g), 시클로프로필아민(38 mg) 및 DIPEA(0.17 ml)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다(×3). 조합된 유기 물질을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 재용해시키고, 수산화나트륨 용액(2 M) 및 물로 세척하였다. 그 다음 미정제물을 메탄올(96/4) 중 염화메틸렌/7 N 암모니아 용액으로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 다음 소정의 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 증발시켰다. 이를 염화메틸렌(3 ml)/이소헥산(15 ml)의 혼합물로 분쇄하여 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로프로필-1-메틸-L-프롤린아미드를 백색 고체로서 얻었는데, 이를 여과에 의해 수집하고 건조시켰다(0.085 g); 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 0.48 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.69(m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.02 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.58 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 486.
출발 물질 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(1)는 상업적으로 구입 가능하다.
출발 물질(3)은 하기와 같이 하여 제조하였다:
1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(1)를 실시예 1의 상당하는 단계와 동일하게 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올(2)과 커플링시켜 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(3)를 얻었다. 질량 스펙트럼: (M+H)+ 438.
이를 추가의 정제없이 (4)의 제조에 사용하였다.
출발 물질(4)은 하기와 같이 하여 제조하였다:
1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(3)를 실시예 1의 상당하는 단계와 동일하게 3-클로로-2-플루오로아닐린과 커플링시켜 메틸 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-L-프롤리네이트 히드로클로라이드(4)를 얻었다. 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.50 - 2.67 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.88 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.75 (dd, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.36 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 447.
화합물(5)는 하기와 같이 하여 제조하였다:
메틸 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-L-프롤리네이트 히드로클로라이드(4)(7.5 g), 파라포름알데히드(4.66 g), 나트륨 시아노보로하이드라이드(3.91 g) 및 황산마그네슘(3.72 g)을 메탄올(75 ml)에 현탁시키고, 밤새 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시킨 후, 염화메틸렌과 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 그 다음 유기 물질을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과 및 증발시켰다. 그 다음 잔류물을 메탄올 중 염화메틸렌/7 N 암모니아 용액(98/2)으로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-L-프롤리네이트를 황색 고체로서 얻었다(3.66 g). 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.89-2.08 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 1H), 3.00-3.13 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.00(m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.40 - 7.58 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.58 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 461.
화합물(6)은 하기와 같이 하여 제조하였다:
수산화나트륨 2 M(6 ml)을 메탄올(24 ml)과 테트라히드로푸란의 혼합물 중 메틸 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-L-프롤리네이트(5)(3.66 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 재용해시켰다. 그 다음 2 M HCl(수용액)을 적가하여 이 용액의 pH를 6으로 조정하여 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-L-프롤린(6)을 황색 고체로서 얻었는데, 이를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켰다(2.95 g). 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.9-2.15 (m, 1H), 2.49 (s, 3H + DMSO), 2.80 - 3.05 (m, 2H) 3.20 (t, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.05(m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.40 - 7.60 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.70 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 447.
실시예 15
상기 기재된 것과 동일한 방법론을 이용하여, (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-L-프롤린을 적절한 아민과 커플링 반응시켜 하기 화합물을 제조하였다.
화합물 15-1
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시에틸)-1-메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00099
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.89 (m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.72(m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.58 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 504.
화합물 15-2
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로헥실-N,1-디메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00100
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 1.14 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.87 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.25 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 542.
화합물 15-3
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-({(3S,5S)-1-메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure 112006028770431-PCT00101
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 2.05 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.32 (m, 5H), 2.66 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.25 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 529.
화합물 15-4
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00102
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 1.56 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.87 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.27 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 530.
화합물 15-5
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-{[(3S,5S)-1-메틸-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민
Figure 112006028770431-PCT00103
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.75 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.57 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 500.
화합물 15-6
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시에틸)-N,1-디메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00104
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 2.07 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.32-3.65 (m, 7H), 3.93 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.23 (brs, 1H); 질량 스펙트럼:(M+H)+ 518.
화합물 15-7
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,1-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00105
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.40 (m, 2H), 1.62-2.08 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.58-2.98 (m, 6H), 3.27 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.58 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 557.
화합물 15-8
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로펜틸-1-메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00106
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.23-1.93 (m, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.47 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 514.
화합물 15-9
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-메톡시-1-메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00107
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 2.07 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 10.56 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 476.
화합물 15-10
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시클로프로필메틸)-1-메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00108
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 0.10-0.20 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.85-1.00 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.80-3.05 (m, 4H), 3.15 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.00 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.25 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 499.5.
화합물 15-11
(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로헥실-1-메틸-L-프롤린아미드
Figure 112006028770431-PCT00109
1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 300K) 1.15-1.40 (m, 5H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.62-1.85 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.85-3.05 (m, 1H + H2O), 3.36 (d, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 7.15-7.32 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.22 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 528.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 I
    Figure 112006028770431-PCT00110
    상기 화학식에서,
    R2는 6-위치에 있고, 치환된-피롤리디닐옥시기는 퀴나졸린 고리의 7-위치에 있거나, 또는 R2는 7-위치에 있고, 치환된-피롤리디닐옥시기는 퀴나졸린 고리의 6-위치에 있고;
    A는 페닐 또는 피리딜이며;
    각각의 R1은 고리 A 내 고리 탄소 원자 상의 치환체이고, 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알콕시카르보닐, 우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N-디-[(1-6C)알킬]우레이도, -NRaRb, -SO2NRaRb 및 화학식 -CONRaRb[여기서 Ra는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Rb는 수소, (1-6C)알킬, 페닐, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(1-3C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-3C)알킬, (3-7C)시클로알킬 및 (3-7C)시클로알킬(1-3C)알킬 중에서 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb 중 임의의 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬 기는 (1-4C)알킬, 할로게노, 히드록시 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 추가의 고리 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6-원 고리를 형성하고,
    여기서 Ra 및 Rb와 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노, 히드록실, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환됨]의 기 중에서 독립적으로 선택되거나;
    또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 이들이 부착 되는 탄소 원자와 함께 피롤 고리(여기서 피롤 고리는 (1-6C)알킬, 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성할 수 있거나;
    또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께 (1-3C)알킬렌디옥시기 [-O(CH2)1-3O]를 형성할 수 있고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이며;
    각각의 R2는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬(1-3C)알킬 및 화학식 R7O-[여기서 R7은 히드록시 및 화학식 R8O-(여기서 R8은 (1-3C)알킬임)의 기 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된 (1-6C)알킬임]의 기 중에서 선택되며;
    R3은 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬(1-3C)알킬, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (2-6C)알카노일, 카르바모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일(1-6C)알킬, 설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일(1-6C)알킬 및 (2-6C)알카노일(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
    여기서 R3 중 임의의 (1-6C)알킬 또는 (2-6C)알카노일 기는 할로게노, 히드록시 및 (1-6C)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 시아노, 니트로, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시 및 NRcRd[여기서 Rc는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rd는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, 여기서 Rc 또는 Rd 중 임의의 (1-4C)알킬은 할로게노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나,
    또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 추가의 고리 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고,
    여기서 Rc 및 Rd와 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;
    각각의 R4는 (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 시아노, 할로게노, 히드록실 및 옥 소 중에서 독립적으로 선택되며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이며;
    R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, (1-6C)알킬설포닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (3-7C)시클로알킬(1-3C)알킬, (3-7C)헤테로시클릴(1-3C)알킬 및 헤테로아릴(1-3C)알킬 중에서 선택되고,
    여기서 R5 또는 R6 중 임의의 (1-3C)알킬, (1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 할로게노, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 임의로 치환되고,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고,
    여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
    단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 치환된-(1-6C)알킬[여기서 치환된-(1-6C)알킬은 할로게노, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 치환된 (1-6C)알킬임], (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, (1-6C)알킬설포닐, (3-7C)헤테로시클릴, 헤테로아릴, (3-7C)시클로알킬(1-6C)알킬, (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬 및 헤테로아릴(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
    여기서 R6 중 임의의 (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, 히드록시, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 내에 존재하는 유일한 헤테로 원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하고, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고;
    여기서 R5 및 R6에 의해 형성된 임의의 4, 5 또는 6 원 복소환 고리는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환된다(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음).
  2. 제1항에 있어서, R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, (1-6C)알킬설포닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (3-7C)시클로알킬(1-3C)알킬, (3-7C)헤테로시클릴(1- 3C)알킬 및 헤테로아릴(1-3C)알킬 중에서 선택되며,
    여기서 R5 또는 R6 중 임의의 (1-3C)알킬, (1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고,
    여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 (1-4C) 알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
    단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 치환된-(1-6C)알킬[여기서 치환된-(1-6C)알킬은 (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체, 또는 히드록시기와 함께 하는 (1-6C)알콕시카르보닐로 치환된 (1-6C)알킬임], (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (3-7C)헤테로시클릴(여기서 헤테로시클릴은 탄소 결합됨), 헤테로아릴, (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨) 및 헤테로아릴(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 내에 존재하는 유일한 헤테로 원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하고, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 카르바모일 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 이소부틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥사제파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 옥사제파닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 테트라히드로-1,4-티아지닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 디히드로피리디닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 디히드로 피리미디닐메틸, 테트라히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 티아디아졸일메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(옥사제파닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로-1,4-티아지닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(호모피페라지닐)에틸, 2-(디히드로피리디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(디히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸, 2-(이소티아졸일)에틸 및 2-(티아디아졸일)에틸 중에서 선택되며,
    여기서 R5 또는 R6 중 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸 및 프로필렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 및 프로피오닐 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 고리를 형성하고,
    여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 알킬 또는 알카노일 기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
    단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 치환된-메틸, 치환된-에틸, 치환된-프로필, 치환된-이소프로필, 치환된-이소부틸(여기서 치환된 기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온 아미도 및 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 또는 히드록시와 함께 하는 메톡시카르보닐기 또는 히드록시와 함께 하는 에톡시카르보닐기로 치환됨), 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시,
    아제티디닐, 옥사제파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 탄소 결합된 헤테로시클릴기,
    피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일 중에서 선택되는 헤테로아릴기,
    아제티디닐메틸, 옥사제파닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 테트라히드로-1,4-티아지닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 디히드로피리디닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 디히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(옥사제파닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로-1,4-티아지닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(호모피페라지닐)에틸, 2-(디히드로피리디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(디히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로푸라닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로피라닐)에틸, 2-(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸 중에서 선택되는 (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨),
    피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 티아디아졸일메틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸, 2-(이소티아졸일)에틸 및 2-(티아디아졸일)에틸 중에서 선택되는 헤테로아릴(1-6C)알킬기
    중에서 선택되며,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나 (단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 카르바모일 또는 (1-3C)알킬렌디옥시로 치환된 아제티딘-1-일 고리를 형성하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, 이소프로프-2-에닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로프-2-이닐, 부트-3-이닐, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 2-(아제티디닐)에틸2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2- (피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸 및 2-(이소티아졸일)에틸 중에서 선택되며,
    여기서 R5 또는 R6 중 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 에틸 및 프로필렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 및 프로피오닐 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤 리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 고리를 형성하고,
    여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 알킬 또는 알카노일 기는 플루오로, 클로로 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;
    단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 치환된-메틸, 치환된-에틸, 치환된-프로필, 치환된-이소프로필, 치환된-이소부틸(여기서 치환된 기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도 및 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 또는 히드록시와 함께 하는 메톡시카르보닐기로 치환됨), 메톡시, 에톡시,
    아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 탄소 결합된 헤테로시클릴기,
    피라졸일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일 중에서 선택되는 헤테로아릴기,
    아제티디닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 테트 라히드로피리디닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(테트라히드로푸라닐)에틸, 2-(테트라히드로피라닐)메틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸 중에서 선택되는 (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨),
    피라졸일메틸, 티에닐메틸, 옥사졸일메틸, 이속사졸일메틸, 이미다졸일메틸, 피리디닐메틸, 피리다지닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미딜메틸, 푸라닐메틸, 피라졸일메틸, 티아졸일메틸, 이소티아졸일메틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티에닐)에틸, 2-(옥사졸일)에틸, 2-(이속사졸일)에틸, 2-(이미다졸일)에틸, 2-(피리디닐)에틸, 2-(피리다지닐)에틸, 2-(피라지닐)에틸, 2-(피리미딜)에틸, 2-(푸라닐)에틸, 2-(피라졸일)에틸, 2-(티아졸일)에틸 및 2-(이소티아졸일)에틸 중에서 선택되는 헤테로아릴(1-6C)알킬기
    중에서 선택되며,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 아세트아미도 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능 한 고리 질소 상에서 메틸, 에틸, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음);
    또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 카르바모일기로 치환된 아제티딘-1-일 고리를 형성하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소 또는 메틸이고, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 비닐, 이소프로프-2-에닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부트-3-이닐, 메톡시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 1-(히드록시메틸)시클로펜틸, 시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 메톡시메틸, 2-(메톡시)에틸, 2-(에톡시)에틸, 카르바모일메틸, 2-(아세틸)에틸, 시아노메틸, 2-(시아노)에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-(히드록실)-1,1-디메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-(에톡시카르보닐)-2-히드록시에틸, 2-(아세트아미도)에틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 1-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-5-일, 3-메틸피라졸-5-일, 이미다졸-1-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 푸란-2-일메틸, 2-(푸란-2-일)에틸, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 티엔-3-일, 모르폴리노, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일 및 3-옥소테트라히드로푸란-4-일 중에서 선택되거나, 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3-히드록시아제티딘-1-일, 2-카르바모일아제티딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-히드록시, 피롤리딘-1- 일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노 기를 형성하고;
    단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 메톡시, 카르바모일메틸, 2-(히드록시)-1-(메톡시카르보닐)에틸, 1-(에톡시카르보닐)-2-히드록시에틸, 2-(아세트아미도)에틸, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 4-히드록시테트라히드로푸란-3-일, 3-옥소테트라히드로푸란-4-일, 1-메틸피라졸-5-일, 티엔-3-일, 3-메틸피라졸-5-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 푸란-2-일메틸, 2-(푸란-2-일)에틸, 이미다졸-1-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(이미다졸-4-일)에틸 및 5-메틸이속사졸-3-일메틸 중에서 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 2 위치에서 카르바모일기로 치환된 아제티디닐을 형성하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, (1-6C)알킬설포닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (3-7C)시클로알킬(1-3C)알킬, (3-7C)헤테로시클릴(1-3C)알킬 및 헤테로아릴(1-3C)알킬 중에서 선택되고,
    여기서 R5 또는 R6 중 임의의 (1-3C)알킬, (1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 할로게노, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고,
    여기서 R5 및 R6과 이들이 부착되는 질소 원자에 의해 형성된 고리 상의 치환체로서 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일 기는 할로게노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
    단, 피롤리디닐옥시기가 퀴나졸린 고리의 6-위치에 결합되고, m은 2이며, 치 환체 R1은 할로게노이고, 고리 A의 2- 및 3-위치에 부착되는 경우, R6은 (3-7C)헤테로시클릴(여기서 헤테로시클릴은 탄소 결합됨), 헤테로아릴, (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨) 및 헤테로아릴(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되는(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 것인 퀴나졸린 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, R1은 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, 우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N-디-[(1-6C)알킬]우레이도, -NRaRb, -SO2NRaRb 및 화학식 -CONRaRb(여 기서 Ra 및 Rb는 상기 정의된 바와 같음)의 기 중에서 독립적으로 선택되거나;
    또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 피롤 고리(여기서 피롤 고리는 (1-6C)알킬, 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성할 수 있거나;
    또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께 (1-3C)알킬렌디옥시기를 형성할 수 있는 것인 퀴나졸린 유도체.
  8. 제7항에 있어서, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 이소부틸티오, 설파모일 및 화학식 -CONRaRb[여기서 Ra는 수소 또는 메틸이고, Rb는 수소, 메틸, 에틸, 이소부틸, 푸라닐, 시클로펜틸 및 시클로헥실 중에서 선택되며, 여기서 Ra 및 Rb 중 임의의 알킬, (3-7C)시클로알킬, 헤테로아릴은 히드록시 및 메톡시 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 히드록실 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고, 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 메틸 및 아세틸 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환된(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일 또는 모르폴리노 고리를 형성함]의 기 중에서 독립적으로 선택되거나,
    또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 피롤 고리(여기서 피롤 고리는 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성할 수 있거나;
    또는 2개의 R1기가 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께 (1-3C)알킬렌디옥시기를 형성할 수 있는 것인 퀴나졸린 유도체.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, m은 2이고, R1은 고리 A의 2- 및 3-위치에 위치하며, 플루오로 및 클로로 중에서 독립적으로 선택되는 것인 퀴나졸린 유도체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 페닐 또는 피리드-3-일인 것인 퀴나졸린 유도체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 페닐인 것인 퀴나졸린 유도체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, (1-6C)알킬 및 화학식 R7O-[여기서 R7은 히드록시 및 화학식 R8O-(여기서 R8은 (1-3C)알킬임)의 기 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된 (1-6C)알킬임]의 기 중에서 선택되는 것인 퀴나졸린 유도체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, 메틸, 에틸 및 화학식 R7O-(여기서 R7은 메틸 또는 에틸임)의 기 중에서 선택되는 것인 퀴나졸린 유도체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메톡시인 것인 퀴나졸린 유도체.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 것인 퀴나졸린 유 도체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 6-위치에 있고, 치환된-피롤리디닐옥시기는 퀴나졸린 고리의 7-위치에 있는 것인 퀴나졸린 유도체.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 7-위치에 있고, 치환된-피롤리디닐옥시기는 퀴나졸린 고리의 6-위치에 있는 것인 퀴나졸린 유도체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬(1-3C)알킬, (2-6C)알카노일 중에서 선택되고;
    여기서 R3 중 임의의 (1-6C)알킬 또는 (2-6C)알카노일 기는 할로게노, 히드록시 및 (1-6C)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체 및/또는 임의로 시아노, 니트로, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시 및 NRcRd[여기서 Rc는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rd는 수소 또는 (1-4C)알킬임] 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되는 것인 퀴나졸린 유도체.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸인 것인 퀴나졸린 유 도체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0, 1 또는 2이고, R4는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록실 및 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 것인 퀴나졸린 유도체.
  21. 제1항 내지 제20항에 있어서, n은 0인 것인 퀴나졸린 유도체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, -CONR5R6기는 피롤리딘 고리의 2-위치에 있는 것인 퀴나졸린 유도체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된-퀴나졸리닐옥시기는 피롤리딘 고리의 3-위치에 있는 것인 퀴나졸린 유도체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 A2를 갖는 것인 퀴 나졸린 유도체:
    화학식 A2
    Figure 112006028770431-PCT00111
    상기 화학식에서,
    m은 2이고, R1은 2-플루오로 및 3-클로로이며;
    R2는 메톡시이고;
    R3은 메틸이고;
    n은 0이며;
    R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R6은 치환된-(1-6C)알킬[여기서 치환된-(1-6C)알킬은 (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체, 또는 히드록시기와 함께 하는 (1-6C)알콕시카르보닐로 치환된 (1-6C)알킬임], (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (3-7C)헤테로시클릴(여기서 헤테로시클릴은 탄소 결합됨), 헤테로아릴, (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1-6C)알킬 부분에 탄소 결합됨) 및 헤테로아릴(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되거나(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음), 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 내에 존재하는 유일한 헤테로 원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하고, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자 상에서 카르바모일 및 (1-3C)알킬렌디옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  25. 제24항에 있어서, R6은 (3-7C)헤테로시클릴(여기서 헤테로시클릴은 탄소 결합됨), 헤테로아릴, (3-7C)헤테로시클릴(1-6C)알킬기(여기서 헤테로시클릴은 (1- 6C)알킬 부분에 탄소 결합됨) 및 헤테로아릴(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클릴 기는 (임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서) 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체 및/또는 임의로 옥소, 시아노, 니트로 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,
    여기서 R6 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의의 이용 가능한 고리 질소 상에서 (1-4C)알킬 또는 (2-4C)알카노일로 임의로 치환되는(단, 고리는 이에 따라 사급화되지 않음) 것인 퀴나졸린 유도체.
  26. (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-1-메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(4-시아노-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-4-시아노페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-[(4-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)옥시]-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(5-클로로피리딘-3-일)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(2-플루오로-4-히드록시페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(2,5-디플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(5-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(5-클로로-2-히드록시페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-4-메톡시페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)- N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-[(4-{[2-(아미노설포닐)-5-클로로페닐]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({7-메톡시-4-[(2,3,4-트리플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-[(4-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-[(4-{[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-에티닐페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-시아노페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-{[4-(1H-인돌-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}-N,N,1-트리 메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-1H-인돌-5-일)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로프로필-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시클로프로필메틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시에틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로펜틸-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로펜틸메틸-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시에틸)-N,1-디메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-메톡시-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로헥실-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥 시)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-D-프롤린아미드; 및
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)-N,N,1-트리메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(3-푸릴메틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-푸릴메틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (2S)-1-[(4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤일]아제티딘-2-카르복스아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥 시)-1-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-3-티에닐-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-D-프롤린아미드;
    메틸 (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤일-L-세리네이트;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤일글리신아미드;
    (4S)-N-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥 시)-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-D-프롤린아미드;
    (4S)-N-알릴-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-에톡시에틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(4-히드록시시클로헥실)-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥 시)-N-[2-(2-푸릴)에틸]-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(2R)-2-히드록시프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-D-프롤린아미드
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-{[(3S,5R)-1-메틸-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-({(3S,5R)-1-메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
    6-{[(3S,5R)-5-(아제티딘-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-N-(3-클 로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시아노메틸)-N,1-디메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시아노메틸)-1-메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,1-디메틸-N-[(2S)-2-피롤리딘-1-일프로필]-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]-N,1-디메틸-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,1-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-D-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,1-디메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-D-프롤린아미드;
    (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-프로프-2-인-1-일-L-프롤린아미드;
    1-[[(2S,4R)-4-[[4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐]옥시]-1-메틸-2-피롤리디닐]카르보닐]-3-피롤린;
    (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시아노메틸)-1-메틸-L-프롤린아미드;
    (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥 시)-N-(2-시아노에틸)-1-메틸-L-프롤린아미드;
    (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시아노메틸)-N,1-디메틸-L-프롤린아미드;
    (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시에틸)-1-메틸-L-프롤린아미드;
    (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로프로필-1-메틸-L-프롤린아미드;
    (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로펜틸-1-메틸-L-프롤린아미드;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-({(3R,5S)-1-메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
    (3S)-1-[(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-L-프롤일]피롤리딘-3-올;
    (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시클로프로필메틸)-1-메틸-L-프롤린아미드;
    (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로헥실-N,1-디메틸-L-프롤린아미드;
    (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-프롤린아미드;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-{[(3R,5S)-1-메틸-5-(피롤리딘-1- 일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-히드록시에틸)-N,1-디메틸-L-프롤린아미드;
    (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-메틸-L-프롤린아미드;
    (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,1-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-L-프롤린아미드;
    6-({(3R,5S)-5-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]-1-메틸피롤리딘-3-일}옥시)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    1-[(4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-L-프롤일]피페리딘-4-올;
    (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시에틸)-N,1-디메틸-L-프롤린아미드;
    (4R)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로헥실-1-메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로프로필-1-메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시에틸)-1-메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥 시)-N-시클로헥실-N,1-디메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-L-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(2-메톡시에틸)-N,1-디메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N,1-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-L-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로펜틸-1-메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-메톡시-1-메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-(시클로프로필메틸)-1-메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)-N-시클로헥실-1-메틸-L-프롤린아미드;
    중 1 이상에서 선택되는 퀴나졸린 유도체 및 이의 약학적 허용염.
  27. (4S)-4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)-1-메틸- L-프롤린아미드 트리플루오로아세트산 염.
  28. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물.
  29. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 프로드러그.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 프로드러그의, 온혈 동물의 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
  31. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 프로드러그를 항증식 효과의 생성을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물의 항증식 효과의 생성 방법.
  32. 하기 중 하나로부터 선택되는 제1항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 제조 방법:
    방법 (a) 하기 화학식 II의 화합물을 적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, 및
    그 후 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 (b) 제1항에 정의된 화학식 I의 다른 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 중 치환체를 변형시키거나, 제1항에 정의된 화학식 I의 다른 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염에 치환체를 도입하는 단계(단, 필요에 따라 임의의 보호기를 보호함), 및
    그 후 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 (c) 제1항에 정의된 화학식 I의 다른 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 (d) 미츠노부 조건 하에서 상기 방법 (a)와 관련하여 정의된 화학식 II의 화합물을 상기 방법 (a)와 관련하여 정의된 화학식 III(단, Lg는 OH임)의 화합물과 반응시키는 단계, 및
    그 후 존재하는 임의의 보호기를 통상적인 수단에 의해 제거하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 (e) 제1항에 정의된 화학식 I(여기서 R4는 히드록시기임)의 화합물을 화학식 I(여기서 R4는 (1-4C)알콕시기임)의 퀴나졸린 유도체의 분해로 제조하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 (f) 염기의 존재 하에 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 (1-4C)알킬-Lg(여기서 Lg는 치환 가능한 기임)의 화합물과 반응시켜 제1항에 정의된 화학식 I(여기서 R4는 (1-4C)알콕시임)의 화합물을 제조하는 단계, 및
    그 후 존재하는 임의의 보호기를 통상적인 수단에 의해 제거하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 (g) 제1항에 정의된 화학식 I(여기서 R1, R2, R4 또는 R6은 (1-6C)알콕시 또는 치환된 (1-6C)알콕시기 또는 (1-6C)알킬아미노 또는 치환된 (1-6C)알킬아미노 기임)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 I(여기서 R1, R2, R4 또는 R6은 히드록시기 또는 적절한 1차 또는 2차 아미노기를 함유함)의 퀴나졸린 유도체를 알킬화하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 (h) 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 염기의 존재 하 및 불활성 용매 중에서 화학식 HNR5R6의 화합물 또는 이의 적절한 염과 반응시키는 단계를 포함하는 방법;
    방법 (i) 하기 화학식 VI의 화합물을 적절한 산의 존재 하에 하기 화학식 VII의 아닐린과 반응시키는 단계를 포함하는 방법;
    방법 (j) 해당하는 카르복시 화합물을 필요에 따라 임의의 작용기를 보호하여 NH기를 함유하는 1차 또는 2차 아민 또는 복소환기와 반응시키고, 기 -CONR5R6를 형성하는 단계, 및
    그 후 존재하는 임의의 보호기를 통상적인 수단에 의해 제거하는 단계를 포 함하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112006028770431-PCT00112
    화학식 III
    Figure 112006028770431-PCT00113
    화학식 IV
    Figure 112006028770431-PCT00114
    화학식 V
    Figure 112006028770431-PCT00115
    화학식 VI
    Figure 112006028770431-PCT00116
    화학식 VII
    Figure 112006028770431-PCT00117
    상기 화학식들에서, 필요에 따라 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, m, n 및 p는 제1항에서 정의된 의미 중 임의의 의미를 갖고, Lg는 치환 가능한 기이다.
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