KR20070023629A - 항종양제로서의 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

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로랑 프랑스아 앙드레 에네껭
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Abstract

하기 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체:
화학식 Ⅰ
Figure 112006026110796-PCT00024
상기 식에서,
치환기는 항증식 효과의 생성 시 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 것으로서, 상기 효과는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 단독으로 또는 부분적으로 생성된다.

Description

항종양제로서의 퀴나졸린 유도체{QUINAZOLINE DERIVATIVES AS ANTITUMOR AGENTS}
본 발명은 항종양 활성을 보유하여, 인체 또는 동물 신체의 치료 방법에서 유용한 특정 신규한 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 퀴나졸린 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 치료 방법에서의 이의 용도, 예컨대, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 고형 종양 질환의 예방 또는 치료 시 사용하기 위한 약제의 제조 시의 이의 용도에 관한 것이다.
건선 및 암과 같이 비정상적인 세포 증식의 조절로 인해 발병한 질환에 대한 오늘날 다수의 치료 방법은 DNA 합성 및 세포 증식을 억제하는 화합물을 사용하는 것이다. 오늘날, 이러한 치료에 사용되는 화합물이 세포에 독성인 것이 일반적이지만, 종양 세포와 같이 빠르게 분열하는 세포에 대한 이들 화합물의 증강된 효과가 이로울 수 있다. 현재 이들 세포독성 항종양제에 대한 다른 접근법, 예컨대, 세포 신호전달 경로에 대한 선택적인 억제제가 개발되고 있다. 이러한 형태의 억제제는 종양 세포에 대해 강화된 작용 선별성을 나타낼 잠재성을 가지므로, 불필요한 부작용을 수반하는 치료 가능성을 감소시킬 수 있을 것이다.
진핵 세포는 유기체 내에서 세포 간의 커뮤니케이션을 가능하게 하는 다수의 다양한 세포외 신호에 연속적으로 반응한다. 이러한 신호는 증식, 분화, 아폽토시스 및 운동성을 비롯하여 광범위한 세포 내 물리적 반응을 조절한다. 세포외 신호는 파라크린 및 엔도크린 인자 뿐 아니라 성장 인자를 비롯한 매우 다양한 가용성 인자의 형태를 취한다. 특이적인 막통과 수용체에 결합함으로써, 이들 리간드는 세포외 신호를 새포내 신호전달 경로로 통합시켜, 원형질막을 통해 신호를 전달하고, 개별 세포가 이의 세포외 신호에 반응할 수 있게 한다. 이러한 신호 전달 과정 중 다수는 상기 다양한 세포 반응을 촉진하는 데 관여하는 가역적인 단백질 인산화 과정을 사용한다. 표적 단백질의 인산화 상태는 특이적인 키나제 및 포스파타제에 의해 조절되는데, 이는 포유류 게놈에 의해 코딩되는 모든 단백질 중 약 1/3을 조절하는 것이다. 따라서, 인산화가 신호 전달 과정에서 중요한 조절 메커니즘이기 때문에, 상기 세포내 경로의 변형이 세포 성장 및 분화를 비정상적으로 만들어, 세포 형질 변환을 촉진한다는 사실은 놀라운 것이 아니다(문헌 [Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465]에서 리뷰됨).
이러한 티로신 키나제의 다수는 구조적으로 활성 형태로 돌연변이 되고/되거나, 과발현되는 경우 다수의 인간 세포를 형질변환시킨다는 것은 널리 알려져 있다. 이러한 돌연변이되고 과발현된 형태의 키나제는 인간 종양에 광범위하게 존재하고 있다(문헌 [Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248]에서 리뷰됨). 티로신 키나제가 다양한 조직의 증식 및 분화에서 주요한 역할을 하기 때문에, 신규한 항암 치료법을 개발할 때 이들 효소에 초점이 맞추어 진다. 상기 효소의 패밀리는 수용체 및 비수용체 티로신 키나제(예, 각각 EGF 수용체 및 SRC 패밀리)의 2개의 군으로 나뉘어진다. 휴먼 게놈 프로젝트를 비롯한 여러 연구의 결과로, 약 90개의 티로신 키나제가 인간 게놈에서 확인되었으며, 이 중 58개는 수용체 형태이고 32개는 비수용체 형태이다. 이들은 20개의 수용체 티로신 키나제 및 10개의 비수용체 티로신 키나제 서브패밀리로 구분할 수 있다(문헌 [Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557] 참조).
특히 수용체 티로신 키나제는 세포 복제를 개시하는 미토겐 신호를 전달하는 데 중요하다. 세포의 원형질막에 이르는 상기 대형 당단백질은 이의 특이적인 리간드(예, EGF 수용체에 대한 상피세포 성장 인자(EGF))에 대한 세포외 결합 도메인을 보유한다. 리간드의 결합으로 수용체의 세포내 부분에 의해 코딩되는 수용체의 키나제 효소 활성이 활성화된다. 이 활성은 표적 단백질 중 주요 티로신 아미노산을 인산화시켜, 세포의 원형질막을 통해 증식 신호를 전달한다.
EGFR, erbB2, erbB3 및 erbB4를 비롯한 수용체 티로신 키나제의 erbB 패밀리는 흔히 종양 세포의 증식 및 생존을 유발하는 데 관여하는 것으로 알려져 있다(문헌 [Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159]에서 리뷰됨). 이를 이룰 수 있는 한 메커니즘은 단백질 수준에서의 수용체 과발현, 일반적으로는 유전자 증폭의 결과에 의한 것이다. 이는 유방암(Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 및 [Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183]에서 리뷰됨), 선암을 비롯한 비소 세포 폐암(NSCLC)(Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850) 뿐 아니라 기타 폐암(Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), 방광암(Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254), 식도암(Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), 결장암, 직장암 또는 위암과 같은 위장암(Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), 전립선암(Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), 백혈병(Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), 난소암(Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), 두경부암(Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) 또는 췌장암(Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188)과 같은, 다수의 보편적인 인간 암(문헌 [Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25]에서 리뷰됨)에서 발견되어 왔다. 인간 종양 조직을 수용체 티로신 키나제의 erbB 패밀리의 발현에 대해 더 시험한 바와 같이, 이의 광범위한 보급 및 중요성이 앞으로 더 강화될 것이라 예상된다.
이들 수용체 중 하나 이상(특히, erbB2)이 오조절되면, 다수의 종양이 임상적으로 더 공격성이 되어, 환자의 예후가 더 나빠지는 것과 관련이 있다고 널리 믿 어지고 있다(Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673). 이러한 임상적 발견 이외에, 다수의 임상전 정보는 수용체 티로신 키나제의 erbB 패밀리가 세포 형질변환에 관여한다는 것을 시사한다. 이는 다수의 종양 세포주가 erbB 수용체 중 하나 이상을 과발현시키고, 비종양 세포에 감염될 경우 EGFR 또는 erbB2가 이들 세포를 형질변환시킬 수 있다는 관찰을 포함한다. 이 종양원성 잠재성은 erbB2가 과발현되는 형질전환 마우스에서 종양이 자연발생적으로 유선에서 발달한다는 사실로 추가 확인되었다. 이외에, 다수의 임상전 연구는 항증식 효과가 소분자 억제제, 우성 음성(dominant negative) 또는 억제 항체에 의해 하나 이상의 erbB 활성을 녹아웃시켜 유도할 수 있다는 것을 입증한다(문헌 [Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550]에서 리뷰됨). 따라서 이들 수용체 티로신 키나제의 억제제는 포유동물 암 세포의 증식의 선별성 억제제로서 가치가 있어야 한다고 인지되어 왔다[Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565]. 임상전 데이터 외에, EGFR 및 erbB2에 대한 억제 항체(각각 c-225 및 트라스투주마브)를 사용하는 것이 선별된 고형 종양의 치료를 위한 임상에서 유리하다는 사실이 발견되었다[문헌 [Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565]에서 리뷰됨].
다양한 ErbB 형태의 수용체 티로신 키나제의 증폭 및/또는 활성이 검출되었 으며, 이에 따라 상기 증폭 및/또는 활성은 건선(Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), 양성 전립선 비대증(BPH)(Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), 아테롬성 동맥 경화증 및 재협착(Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549)과 같은 다수의 비악성 증식성 질병에서 역할을 하는 것과 관련이 있다. 따라서 erbB 형태의 수용체 티로신 키나제의 억제제는 과도한 세포 증식으로 인한 상기 및 기타 비악성 질병의 치료에 유용할 것이라 예상된다.
국제 특허 출원 WO 96/09294, WO 96/15118, WO 96/16960, WO 96/30347, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/03069, WO 97/13771, WO 97/30034, WO 97/30035, WO 97/38983, WO 98/02437, WO 98/02434, WO 98/02438, WO 98/13354, WO 99/35132, WO 99/35146, WO 01/21596, WO 01/55141 및 WO 02/18372는 4번 위치에 아닐리노 치환기를 보유하는 특정 퀴나졸린 유도체가 수용체 티로신 키나제 억제 활성을 보유한다는 것을 개시한다.
국제 특허 출원 WO 01/94341은 5개의 치환기를 가지고 있는 특정 퀴나졸린 유도체가 비수용체 티로신 키나제의 Src 패밀리(예, c-Src, c-Yes 및 c-Fyn)의 억제제라는 것을 개시한다.
국제 특허 출원 WO 03/040108 및 WO 03/040109는 5개의 치환기를 가지고 있는 특정 퀴나졸린 유도체가 티로신 키나제 억제제의 erbB 패밀리, 특히 EGFR 및 erb-B2 수용체 티로신 키나제의 억제제라는 것을 개시한다.
놀랍게도 본 발명자들은 5번 위치에서 특정 치환된 알카노일기를 함유하는 치환기로 치환된 특정 퀴나졸린 유도체가 강력한 항종양 활성을 보유한다는 사실을 발견하였다. 본 발명에 개시된 화합물이 단일 생물학적 과정에 대한 효과로 인해 약리적 활성만 보유한다는 것을 뜻하지 않는다면, 화합물은 종양 세포의 증식을 유도하는 신호 전달 단계와 관련된 하나 이상의 수용체 티로신 키나제의 erbB 패밀리를 억제하여 항종양 효과를 제공한다고 간주한다. 특히, 본 발명의 화합물은 EGFR 및/또는 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 항종양 효과를 제공한다고 간주한다.
일반적으로 본 발명의 화합물은, 예컨대, EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4 수용체 티로신 키나제를 억제시켜 erbB 수용체 티로신 키나제 패밀리에 대해 효능 있는 억제 활성을 보유하지만, 다른 키나제에 대해서는 효능이 적은 억제 활성을 보유한다. 또한, 일반적으로 본 발명의 화합물은 EGFR 티로신 키나제에 대한 효능보다 erbB2에 대해 실질적으로 더 나은 효능을 보유하기 때문에, erbB2에 의한 종양을 효과적으로 치료할 수 있다. 따라서, erbB2 티로신 키나제를 억제하기에는 충분하지만 EGRF (또는 다른) 티로신 키나제에 대해서는 유의적인 효과를 보이지 않는 투여량으로 본 발명에 따른 화합물을 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물에 의해 제공되는 선택적인 억제로 erbB2 티로신 키나제에 의해 매개되는 병태를 치료할 수 있지만, 다른 티로신 키나제의 억제와 관련될 수 있는 바람직하지 않은 부작용도 감소시킬 수 있다.
일반적으로 본 발명에 따른 화합물은 바람직한 DMPK 특성, 예컨대, 높은 생물학적 이용 가능성 및/또는 높은 유리-혈장(free-plasma) 수준을 나타낸다.
본 발명의 제1 측면에 따라서, 하기 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
Figure 112006026110796-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 중에서 선택되고,
상기 R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R3), CO, CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3) 및 N(R3)SO2 중에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해 분리되고, 이 때, 상기 R3는 수소 또는 (1-6C)알킬이며,
상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카 르바모일, 설파모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고 ;
Y는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
a는 0, 1, 2 또는 3 또는 4이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각 R2는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
X2는 직접 결합이거나, 또는 O, S, OC(R4)2, SC(R4)2, SO, SO2, N(R4), CO 및 N(R4)C(R4)2 중에서 선택되고, 이 때, 동일하거나 상이할 수 있는 상기 각 R4는 수소 또는 (1-6C)알킬 중에서 선택되고, Q2는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
상기 Q2는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2- 8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식:
-X4-R5
[상기 식에서,
X4는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R6) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알 콕시카르보닐-(1-6C)알킬임]
의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
-X2-Q2 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 또는 CH3 상에서 보유하고;
X1은 직접 결합이거나 또는 C(R7)2이고, 이 때, 동일하거나 상이할 수 있는 상기 각 R7은 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되고;
고리 Q1은 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7원 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴기이며, 상기 고리는 고리 탄소에 의해 X1 기에 결합하고;
X3은 하기 화학식:
-(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-
[상기 식에서,
m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8, R9, R10 및 R11은 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되며,
Q3은 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌 중에서 선택됨]
의 기이고;
Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식:
Q4-X5-
[상기 식에서,
X5는 직접 결합이거나, 또는 O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴임]
의 기 중에서 선택되고;
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이며,
Z 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R13), CO, -C=C- 및 -C≡C- 중에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해 분리되고, 이 때, 상기 R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이며,
헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 임의의 Z, X1 또는 X3 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
Q1으로 표시되거나, 또는 Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식:
-X6-R14
[상기 식에서,
X6은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R15) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임]
중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
Q1으로 표시되거나 또는 Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유한다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기(예, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸) 및 (3-7C)시클로알킬기(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸)을 모두 포함하는 것이다. 그러나 프로필과 같은 개별 알킬기는 직쇄형에 대해서만 특이적이고, 이소프로필과 같은 개별 분지쇄형 알킬기는 분지쇄형에 대해서만 특이적이며, 시클로펜틸과 같은 개별 시클로알킬기는 5원 고리에 대해서만 특이적이다. 다른 용어에 대해서도 이와 유사한 약속(convention)이 적용되는데, 예를 들어, (1-6C)알콕시는 메톡시, 에톡시, 시클로프로필옥시 및 시클로펜틸옥시를 포함하고, (1-6C)알킬아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, 시클로 부틸아미노 및 시클로헥실아미노를 포함하며, 디-[(1-6C)알킬]아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-시클로부틸-N-메틸아미노 및 N-시클로헥실-N-에틸아미노를 포함한다.
상기한 화학식 Ⅰ의 화합물이 경우에 따라 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 활성형 또는 라세미형으로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 경우에 따라 상기한 활성을 보유하는 임의의 상기 활성형 또는 라세미형을 포함한다고 이해해야 한다. 또한, 키랄 화합물의 화합물명 중의 (R,S)는 임의의 스케일믹(scalemic) 또는 라세미 혼합물을 나타내는 것이지만, (R) 및 (S)는 거울상이성질체를 나타내는 것으로 이해해야 한다. 화합물명 중에 (R,S), (R) 또는 (S)가 없으면, 그 화합물명은 임의의 스케일믹 또는 라세미 혼합물을 뜻하는 것으로 이해해야 하며, 이 때, 스케일믹 혼합물은 임의의 상대 비율로 R 및 S 거울상이성질체를 함유하고, 라세미 혼합물은 50:50의 비율로 R 및 S 거울상이성질체를 함유한다. 광학 활성 형태의 합성은 당업자에게 잘 알려져 있는 유기 화학의 표준 기법, 예컨대, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미형의 분해능에 의해 수행할 수 있다. 이와 유사하게, 상기한 활성은 하기에 언급되는 표준 실험실 기법을 사용하여 평가할 수 있다.
상기한 일반적인 라디칼에 대한 적절한 뜻은 하기에 개시되는 것들을 포함한다.
아릴인 경우의 'Q'기(예, Q2) 중 하나 이상 또는 'Q'기 내의 아릴기에 대한 적절한 값은, 예컨대, 페닐 또는 나프틸이고, 이 중 페닐이 바람직하다.
(3-7C)시클로알킬인 경우의 'Q'기(예, Q4) 중 하나 이상 또는 'Q'기 또는 R1기 내의 (3-7C)시클로알킬에 대한 적절한 값은, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 비시클로[2.2.1]헵틸이고, (3-7C)시클로알케닐인 경우의 'Q'기(예, Q1) 중 하나 이상 또는 'Q'기 내의 (3-7C)시클로알케닐에 대한 적절한 값은, 예컨대, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐이다. Q3에 대해 본원에서 사용된 (3-7C)시클로알킬렌은 2가 (3-7C)시클로알칸 연결기를 뜻하는 것으로서, 상기 연결기는 (3-7C)시클로알킬렌 고리에서 상이한 탄소 원자를 통해 결합되거나, 또는 (3-7C)시클로알킬렌 고리에서 단일 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다고 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, "시클로프로필렌"기에 대해서는 하기 화학식의 시클로프로필리덴기 및 시클로프로프-1,2-일렌기가 포함된다:
Figure 112006026110796-PCT00002
식 중, *는 2가 시클로프로필리덴기로부터의 결합을 나타내는 것이다.
그러나, 시클로프로필리덴과 같은 개별 (3-7C)시클로알킬렌기는 상기 기에만 특이적이다. Q3로 나타내는 (3-7C)시클로알케닐렌기에 대해서도 이와 유사한 약속이 적용된다.
(3-7C)시클로알킬-옥시기는, 예를 들어, 시클로프로필-옥시, 시클로부틸-옥시, 시클로펜틸-옥시, 시클로헥실-옥시, 시클로헵틸-옥시 또는 비시클로[2.2.1]헵 틸-옥시를 포함한다. (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시기는, 예를 들어, 시클로프로필-(1-6C)알콕시, 시클로부틸-(1-6C)알콕시, 시클로펜틸-(1-6C)알콕시, 시클로헥실-(1-6C)알콕시, 시클로헵틸-(1-6C)알콕시 또는 비시클로[2.2.1]헵틸-(1-6C)알콕시를 포함하며, 이 때, (1-6C)알콕시기는, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시일 수 있다. (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시기에 대한 특정 값은, 예를 들어, 시클로프로필메톡시 및 시클로프로필에톡시를 포함한다.
헤테로아릴인 경우의 'Q'기(예, Q2) 중 임의의 하나 또는 'Q'기 내의 헤테로아릴기에 대한 적절한 값은, 예를 들어, 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 최대 5개의 고리 헤테로원자를 가진 방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 10원 비시클릭 고리로서, 예를 들어, 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조퓨라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신노리닐 또는 나프티리디닐이다. 헤테로아릴인 경우의 'Q'기(예, Q2) 중 임의의 하나 또는 'Q'기 내의 헤테로아릴기에 대한 특정 값은, 예를 들어, 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 최대 4개(예, 1, 2 또는 3개)의 고리 헤테로원자를 가진 방향족 5 또는 6원 모노시클릭 고리로서, 예를 들어, 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸 릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아제닐이다. 헤테로아릴인 경우의 'Q'기(예, Q2) 중 임의의 하나 또는 'Q'기 내의 헤테로아릴기에 대한 추가의 특정 값은, 예를 들어, 질소를 함유하는 방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 고리, 및 경우에 따라, 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개(예, 1개)의 추가 고리 헤테로원자를 함유하는 방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 고리로서, 예를 들어, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아제닐이다.
헤테로시클릴인 경우의 'Q'기(예, Q1 또는 Q4) 중 임의의 하나 또는 'Q'기 내의 헤테로시클릴기에 대한 적절한 값은, 예를 들어, 달리 언급하지 않는다면, 탄소 또는 질소 연결될 수 있는, 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 최대 5개의 헤테로원자를 가지는 비방향족 포화된(즉, 포화도가 최대인 고리 시스템) 또는 부분적으로 포화된(즉, 포화도가 최대가 아니라 어느 정도인 것인 고리 시스템) 3∼10원 모노시클릭 또는 비시클릭 고리로서, 예를 들어, 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 데카히드로이소퀴놀리닐 또는 데카히드로퀴놀리닐, 특히 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 1,4-옥사제파닐, 티아모르폴리닐 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아지닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐, 특히 더 테트라히드로퓨란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티엔-3-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴리노, 모르폴린-2-일, 피페리디노, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일 또는 피페라진-1-일이다. 헤테로시클릴기 내의 질소 또는 황 원자를 산화시켜, 이에 상응하는 N 또는 S 산화물, 예컨대, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 1-옥소테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐 또는 1-옥소테트라히드로티오피라닐을 얻을 수 있다. 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하는 상기 기에 대한 적절한 값은, 예를 들어, 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다.
헤테로시클릴기를 함유하는 질소인 경우의 'Q'기(예, Q1) 중 임의의 하나에 대한 값은, 예를 들어, 달리 언급하지 않는다면, 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 최대 5개의 헤테로원자(단, 하나 이상의 헤테로원자는 질소임)를 가지는 비방향족 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 3∼10원 모노시클릭 또는 비시클릭 고리이다. 적절한 값은, 예를 들어, 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 상기한 헤테로시클릭기, 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐(모르폴리노 포함), 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐(피페리디노 포함), 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 데카히드로이소퀴놀리닐 또는 데카히드로퀴놀리닐을 포함한다.
Q1에 대한 특정 값은 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7원 모노시클릭 헤테로시클릴기에 연결된 탄소로서, 상기 헤테로시클릴기는 완전 포화되거나 또는 부분적으로 포화될 수 있다. 특히 더, Q1은 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴기에 연결된 탄소로서, 상기 헤테로시클릴기는 부분적으로 포화되거나, 또는 바람직하게는 완전 포화될 수 있다. 또한 특히 더, Q1은 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 완전 포화된 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴기에 연결된 탄소이다. Q1으로 표시되는 상기 기의 적절한 값은 상기 열거된 적절한 헤테로시클릴기, 특히 더 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐(모두 고리 탄소에 의해 X1에 연결됨), 특히 더, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 모르폴린-2-일 또는 모르폴린-3-일, 또한 특히 더 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 모르폴린-2-일 또는 모르폴린-3-일을 포함한다.
의심의 여지 없이, ZX3C(O)기에 결합된 Q1 중의 질소 원자는 4차화(quaternised)되지 않는다; 즉, ZX3C(O)기는 헤테로시클릴 고리 중 NH 기의 치환을 통해 Q1 중의 질소 원자에 결합하는데, 예를 들어, Q1이 피롤리딘-2-일인 경우, ZX3C(O)기는 1번 위치에서 피롤리딘-2-일 고리에 결합한다.
헤테로시클릴-(1-6C)알킬인 경우, 'Q'기에 대한 적절한 값은, 예를 들어, 헤테로시클릴메틸, 2-헤테로시클릴에틸 및 3-헤테로시클릴프로필이다. 본 발명은, 예를 들어, 헤테로시클릴(1-6C)알킬기가 아니라, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬 또는(3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬이 존재할 경우 'Q'기에 대해 상응하는 적절한 값을 포함한다.
'R'기(R1∼R13) 중 임의의 하나, Y, 또는 Q1, Q2 , X3 또는 Z 기 내의 다양한 기에 대한 적절한 값은 다음을 포함한다:
할로게노: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(1-6C)알킬: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸;
(2-8C)알케닐: 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐;
(2-8C)알키닐: 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐;
(1-6C)알콕시: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및
부톡시;
(2-6C)알케닐옥시: 비닐옥시 및 알릴옥시;
(2-6C)알키닐옥시: 에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시;
(1-6C)알킬티오: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
(1-6C)알킬설피닐: 메틸설피닐 및 에틸설피닐;
(1-6C)알킬설포닐: 메틸설포닐 및 에틸설포닐;
(1-6C)알킬아미노: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노,
이소프로필아미노 및 부틸아미노;
디-[(1-6C)알킬]아미노: 디메틸아미노, 디에틸아미노,
N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노;
(1-6C)알콕시카르보닐: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐,
프로폭시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐;
N-(1-6C)알킬카르바모일: N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및
N-프로필카르바모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일: N,N-디메틸카르바모일,
N-에틸-N-메틸카르바모일 및
N,N-디에틸카르바모일;
(2-6C)알카노일: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴;
(2-6C)알카노일옥시: 아세톡시 및 프로피오닐옥시;
(2-6C)알카노일아미노: 아세트아미도 및 프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노: N-메틸아세트아미도 및
N-메틸프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬설파모일: N-메틸설파모일 및 N-에틸설파모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일: N,N-디메틸설파모일;
(1-6C)알칸설포닐아미노: 메탄설포닐아미노 및 에탄설포닐아미노;
N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노: N-메틸메탄설포닐아미노 및
N-메틸에탄설포닐아미노;
(3-6C)알케노일아미노: 아크릴아미도, 메타크릴아미도 및 크로톤아미도;
N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노: N-메틸아크릴아미도 및
N-메틸크로톤아미도;
(3-6C)알키노일아미노: 프로피올아미도;
N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노: N-메틸프로피올아미도;
아미노-(1-6C)알킬: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸 및
3-아미노프로필;
(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬: 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸,
1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸,
2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬: 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸,
1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및
3-디메틸아미노프로필;
할로게노-(1-6C)알킬: 클로로메틸, 2-클로로에틸,
1-클로로에틸 및 3-클로로프로필;
히드록시-(1-6C)알킬: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸,
1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸,
2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및
3-메톡시프로필;
시아노-(1-6C)알킬: 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및
3-시아노프로필;
(1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬: 메틸티오메틸, 에틸티오메틸,
2-메틸티오에틸, 1-메틸티오에틸 및
3-메틸티오프로필;
(1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬: 메틸설피닐메틸, 에틸설피닐메틸,
2-메틸설피닐에틸, 1-메틸설피닐에틸 및
3-메틸설피닐프로필;
(1-6C)알킬설포닐(1-6C)알킬: 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸,
2-메틸설포닐에틸, 1-메틸설포닐에틸 및
3-메틸설포닐프로필;
(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬: 아세트아미도메틸, 프로피온아미도메틸
및 2-아세트아미도에틸;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬: N-메틸아세트아미도메틸,
2-(N-메틸아세트아미도)에틸 및
2-(N-메틸프로피온아미도)에틸;
(1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬: 메톡시카르보닐아미노메틸,
에톡시카르보닐아미노메틸,
t-부톡시카르보닐아미노메틸 및
2-메톡시카르보닐아미노에틸;
(2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬: 아세톡시메틸,
2-아세톡시에틸 및
2-프로피오닐옥시에틸;
카르바모일-(1-6C)알킬: 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸,
2-카르바모일에틸 및 3-카르바모일프로필;
(2-6C)알카노일-(1-6C)알킬: 아세틸메틸 및 2-아세틸에틸;
N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬: N-메틸카르바모일메틸,
N-에틸카르바모일메틸,
N-프로필카르바모일메틸,
1-(N-메틸카르바모일)에틸,
1-(N-에틸카르바모일)에틸,
2-(N-메틸카르바모일)에틸,
2-(N-에틸카르바모일)에틸 및
3-(N-메틸카르바모일)프로필;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬: N,N-디메틸카르바모일메틸,
N,N-디에틸카르바모일메틸,
2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸 및
3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필;
설파모일(1-6C)알킬: 설파모일메틸, 1-설파모일에틸,
2-설파모일에틸 및 3-설파모일프로필;
N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬: N-메틸설파모일메틸,
N-에틸설파모일메틸,
N-프로필설파모일메틸,
1-(N-메틸설파모일)에틸,
2-(N-메틸설파모일)에틸 및
3-(N-메틸설파모일)프로필;
N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬: N,N-디메틸설파모일메틸,
N,N-디에틸설파모일메틸,
N-메틸,N-에틸설파모일메틸,
1-(N,N-디메틸설파모일)에틸,
1-(N,N-디에틸설파모일)에틸,
2-(N,N-디메틸설파모일)에틸,
2-(N,N-디에틸설파모일)에틸 및
3-(N,N-디메틸설파모일)프로필;
카르복시-(1-6C)알킬: 카르복시메틸, 2-카르복시에틸,
1-카르복시에틸 및 3-카르복시프로필;
및
(1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬: 메톡시카르보닐메틸,
에톡시카르보닐메틸,
t-부톡시카르보닐메틸 및
2-메톡시카르보닐에틸.
상기 정의한 바와 같이, 화학식 -X2-Q2의 기에서 X2가, 예컨대, OC(R4)2 연결기인 경우, 이는 화학식 Ⅰ 중 페닐 고리에 결합된 OC(R4)2 연결기의 탄소 원자가 아니라 산소 원자이며, 탄소 원자는 Q2 기에 결합한다. 유사하게, X2가 N(R4)C(R4)2 연결기인 경우, N(R4)C(R4)2 기의 질소 원자는 화학식 Ⅰ 중 페닐 고리에 결합하며, 질소 원자는 Q2 기에 결합한다. 이와 유사한 약속이 본원에서 사용된 다른 연결기에 적용되는데, 예컨대, Z가 화학식 Q4-X5-의 기이고 X5가 SO2N(R10)인 경우, SO2 기는 Q4에 결합하고, 질소 원자는 화학식 Ⅰ 중 X3에 결합한다. 유사하게, X3가 Q3-(CR8R9)m인 경우, Q3는 화학식 Ⅰ 중 Z 기에 결합하고, (CR8R9)m 기는 화학식 Ⅰ 중 카르보닐기에 결합한다.
본원에서 기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O와 같은 기의 쇄로의 삽입에 의해 분리되거나, 또는 C≡C는 알킬렌쇄 중 2개의 탄소 원자 사이의 지정된 기로 삽입되는 것을 뜻한다고 이해해야 한다. 예를 들어, Z가 2-피롤리딘-1-일에톡시기인 경우, 에틸렌쇄로의 C≡C 기의 삽입으로 4-피롤리딘-1-일부트-2-이닐옥시기가 생성된다.
본원에서 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기를 선택적으로 보유하는 상기 CH2 기 또는 CH3 기를 언급할 경우, 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기가 상기 각 CH2 기 상에 적절하게 존재하고, 1개, 2개 또는 3개의 상기 치환기가 상기 CH3 기 상에 적절하게 존재한다.
각각의 CH2 기 또는 CH3 기 치환기 상에 상기 정의된 바와 같은 기를 선택적으로 보유하는 상기 임의의 CH2 기 또는 CH3 기를 언급할 경우, 형성된 적절한 치환기는, 예를 들어, 히드록시-치환된 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시기(예, 2-히드록시-3-피페리디노프로폭시 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시), 히드록시-치환된 헤 테로시클릴-(1-6C)알킬아미노기(예, 2-히드록시-3-피페리디노프로필아미노 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로필아미노) 및 히드록시-치환된 (2-6)알카노일기(예, 히드록시아세틸, 2-히드록시프로피오닐 및 2-히드록시부티릴)를 포함한다.
화학식 Ⅰ의 특정 화합물은 용매화된 형태 뿐 아니라 비용매화된 형태(예, 수화된 형태)로 존재할 수 있다고 이해해야 한다. 또한 본 발명은 erbB 수용체 티로신 키나제 상에서 억제 효과를 나타내는 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
또한 화학식 Ⅰ의 특정 화합물은 다형성을 나타낼 수 있으며, 본 발명은 erbB 수용체 티로신 키나제 상에서 억제 효과를 나타낼 수 있는 모든 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
또한 본 발명은 erbB 수용체 티로신 키나제 상에서 억제 효과를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 호변체 형태에 관한 것이라 이해해야 한다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 적절한 약학적 허용 염은, 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물의 산 부가 염, 예컨대, 무기산 또는 유기산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산)을 가진 산 부가 염; 또는, 예를 들어, 충분히 산성인 화학식 Ⅰ의 화합물의 염(예, 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염, 또는 암모늄 염), 또는 유기 염기를 가진 염(예, 메틸 아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민)이다.
본 발명의 특정 신규한 화합물은, 예컨대, 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또 는 이의 약학적 허용 염을 포함하며, 달리 언급하지 않는다면, R1, R2, Q1, Q2, X1, X2, X3, Y, a 및 Z 각각은 상기 정의된 것 중 어느 하나, 또는 하기의 단락 (a)∼(xxxxxxxx)에 기재된 것 중 어느 하나의 뜻을 가진다:
(a) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 중에서 선택되고,
이 때, 상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, N-(1-6C)알킬설파모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고;
(b) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 중에서 선택되고,
이 때, 상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고;
(c) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 중에서 선택되고,
이 때, 상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환기, 또는 히드록시, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고;
(d) R1은 수소, (1-6C)알콕시, 시클로프로필-(1-4C)알콕시, 시클로부틸-(1-4C)알콕시, 시클로펜틸-(1-4C)알콕시 및 시클로헥실-(1-6C)알콕시 중에서 선택되고,
이 때, 상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환기, 또는 히드록시, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고;
(e) R1은 수소, (1-6C)알콕시, 시클로프로필메톡시 및 2-시클로프로필에톡시 중에서 선택되고,
이 때, 상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환기, 또는 히드록시, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고;
(f) R1은 수소, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시 중에서 선택되고;
(g) R1은 수소 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택되고;
(h) R1은 수소이고;
(ⅰ) R1은 메톡시이며;
(j) Y는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
(k) Y는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
(l) Y는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
(m) Y는 수소, 할로게노, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
(n) Y는 수소, 할로게노 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되고;
(o) Y는 수소 및 할로게노 중에서 선택되고;
(p) Y는 할로게노 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되고;
(q) Y는 할로게노이고;
(r) Y는 (1-4C)알킬(특히, (1-2C)알킬)이고;
(s) Y는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 에티닐 중에서 선택되고;
(t) Y는 수소, 플루오로, 클로로 및 메틸 중에서 선택되고;
(u) Y는 수소, 플루오로, 클로로 및 브로모 중에서 선택되고;
(v) Y는 수소, 클로로 및 메틸 중에서 선택되고;
(w) Y는 수소 및 클로로 중에서 선택되고;
(x) Y는 클로로 및 메틸 중에서 선택되고;
(y) Y는 수소이고;
(z) Y는 클로로이고;
(aa) Y는 메틸이며;
(bb) a는 0, 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R2는 할로게노로부터 선택되고;
(cc) a는 0 또는 1이고, R2는 플루오로 및 클로로 중에서 선택되고;
(dd) a는 0이고;
(ee) a는 0이고, Y는 할로게노 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되고;
(ff) a는 0이고, Y는 할로게노, 특히 클로로이고;
(gg) a는 0이고, Y는 (1-4C)알킬, 특히 메틸이며;
(hh) X2는 O, S 및 OC(R4)2 중에서 선택되며, 이 때, 각 R4는 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
(ⅱ) X2는 O, S 및 OCH2 중에서 선택되고;
(jj) X2는 O이고;
(kk) X2는 S이고;
(ll) X2는 OCH2이고;
(mm) X2는 O, S 및 OCH2 중에서 선택되고, Y는 할로게노 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되고;
(nn) X2는 O 및 OCH2 중에서 선택되고, Y는 할로게노 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되고;
(oo) X2는 O 및 OCH2 중에서 선택되고, Y는 할로게노, 특히 클로로이고;
(pp) X2는 O 및 OCH2 중에서 선택되고, Y는 (1-4C)알킬, 특히 메틸이고;
(qq) X2는 OCH2이고, Y는 할로게노, 특히 클로로이고;
(rr) X2는 OCH2이고, Y는 (1-4C)알킬, 특히 메틸이고;
(ss) X2는 O이고, Y는 할로게노, 특히 클로로이고;
(tt) X2는 O이고, Y는 (1-4C)알킬, 특히 메틸이며;
(uu) X2는 OCH2이고, X는 클로로이며, a는 0이고;
(vv) X2는 OCH2이고, Y는 메틸이며, a는 0이고;
(ww) X2는 O이고, Y는 클로로이며, a는 0이고;
(xx) X2는 O이고, Y는 메틸이며, a는 0이며;
(yy) Q2는 페닐 및 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 중에서 선택되고, 상기 고리는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알 킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식:
-X4-R5
[상기 식에서,
X4는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R6) 중에서 선택되고, 이 때, R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬임]
의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 Q2 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 하나 이상(예, 1, 2, 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고;
(zz) Q2는 페닐이고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (yy)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(aaa) Q2는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 함유하고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (yy)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(bbb) Q2는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (yy)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(ccc) Q2는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (yy)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(ddd) Q2는 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (yy)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(eee) Q2는 2-,3- 또는 4-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (yy)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(fff) Q2는 페닐, 2- 또는 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (yy)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(ggg) Q2는 2- 또는 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (yy)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(hhh) Q2는 2- 또는 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 및 3-이속사졸릴(특히, 3-피리딜, 1,3-티아졸-4-일 및 3-이속사졸릴) 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (yy)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(ⅲ) Q2는 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (yy)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(jjj) Q2는 피라지닐(특히, 2-피라지닐)로서, 경우에 따라 상기 (yy)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(kkk) Q2는 이속사졸릴(특히, 이속사졸-3-일)로서, 경우에 따라 상기 (yy)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(lll) Q2는 피리딜(특히, 2-피리딜 또는 3-피리딜, 특히 더 2-피리딜)로서, 경우에 따라 상기 (yy)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(mmm) Q2는 1,3-티아졸릴(특히, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 또는 1,3-티아졸릴-5-일)로서, 경우에 따라 상기 (yy)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(nnn) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알 킬 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(ooo) Q2는 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (nnn)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(ppp) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (nnn)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(qqq) Q2는 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 및 3-이속사졸릴(특히, 3-피리딜, 1,3-티아졸-4-일 및 3-이속사졸릴) 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (nnn)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(rrr) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 카르복시, 시 아노, 니트로, 아미노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 2-프로피닐, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 메틸아미노, 에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 아세톡시, 아세트아미도, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N-메틸-N-에틸아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(에틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸, 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸, 카르바모일메틸, N-메틸카르바모일메틸 및 N,N-디메틸카르바모일메틸 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(sss) Q2는 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (rrr)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(ttt) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (rrr)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(uuu) Q2는 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 및 3-이속사졸릴(특히, 3-피리딜, 1,3-티아졸-4-일 및 3-이속사졸릴) 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (rrr)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(vvv) Q2는 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (rrr)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하고;
(www) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하고;
(xxx) Q2는 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (www)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(yyy) Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (www)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(zzz) Q2는 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 및 3-이속사졸릴(특히, 3-피리딜, 1,3-티아졸-4-일 및 3-이속사졸릴) 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 상기 (www)에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(aaaa) Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기 보유하는 페닐이고;
(bbbb) Q2는 할로게노(특히, 플루오로 및 클로로, 특히 더 플루오로)로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하는 페닐이고;
(cccc) Q2는 2-플루오로페닐 및 3-플루오로페닐 중에서 선택되고;
(dddd) Q2는 3-플루오로페닐이고;
(eeee) Q2는 2-플루오로페닐이고;
(ffff) Q2는 2-피리딜 및 3-피리딜 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(gggg) Q2는 2-피리딜 및 3-피리딜 중에서 선택되고,
상기 Q2는 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(hhhh) Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시(특히, (1-4C)알킬) 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 보유하는 2-피리딜이고;
(iiii) Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시(특히, (1-4C)알킬) 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 보유하는 3-피리딜이고;
(jjjj) Q2는 2-피리딜, 3-피리딜, 6-메틸피리드-2-일 및 6-메틸피리드-3-일 중에서 선택되고;
(kkkk) Q2는 2-피리딜이고;
(llll) Q2는 3-피리딜이고;
(mmmm) Q2는 6-메틸피리드-2-일이고;
(nnnn) Q2는 6-메틸피리드-3-일이고;
(oooo) Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하는 2-피라지닐이고;
(pppp) Q2는 2-피라지닐이고;
(qqqq) Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하는 3-이속사졸릴이고;
(rrrr) Q2는 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하는 3-이속사졸릴이고;
(ssss) Q2는 경우에 따라 (1-4C)알킬로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하는 3-이속사졸릴이고;
(tttt) Q2는 3-이속사졸릴 및 5-메틸-3-이속사졸릴 중에서 선택되고;
(uuuu) Q2는 3-이속사졸릴이고;
(vvvv) Q2는 5-메틸-3-이속사졸릴이고;
(wwww) Q2는 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 및 1,3-티아졸-5-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(xxxx) Q2는 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 및 1,3-티아졸-5-일 중에서 선택되고;
(yyyy) Q2는 1,3-티아졸-2-일이고;
(zzzz) Q2는 1,3-티아졸-4-일이고;
(aaaaa) Q2는 1,3-티아졸-5-일이고;
(bbbbb) Q2는 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 6-메틸피리드-2-일, 6-메틸피리드-3-일, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 5-메틸-3-이속사졸릴 중에서 선택되고;
(ccccc) Q2는 2-피리딜, 3-피리딜, 6-메틸피리드-2-일, 6-메틸피리드-3-일, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 5-메틸-3-이속사졸릴 중에서 선택되고;
(ddddd) Q2는 2-피리딜, 6-메틸피리드-3-일, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 및 5-메틸-3-이속사졸릴(특히, 6-메틸피리드-3-일, 1,3-티아졸-4-일 및 5-메틸-3-이속사졸릴) 중에서 선택되고;
(eeeee) Q2는 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-피리딜, 6-메틸피리드-2-일, 6-메틸피리드-3-일, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일 및 5-메틸-3-이속사졸릴(특히, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-피리딜, 6-메틸피리드-3-일, 2-피라지닐 및 1,3-티아졸-4-일) 중에서 선택되고;
(fffff) Q2는 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 5-메틸-3-이속사졸릴 중에서 선택되고;
(ggggg) Q2는 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하며,
X2는 OCH2이고;
(hhhhh) Q2는 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하고,
X2는 OCH2이며,
Y는 할로게노(특히, 클로로) 및 (1-4C)알킬(특히, 메틸) 중에서 선택되고;
(iiiii) Q2는 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하며,
X2는 OCH2이고;
(jjjjj) Q2는 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C) 알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하며,
X2는 OCH2이고;
(kkkkk) Q2는 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하고,
X2는 OCH2이며,
Y는 클로로 및 메틸 중에서 선택되고;
(lllll) Q2는 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하고,
X2는 OCH2이며,
a는 0이고;
(mmmmm) Q2는 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하고,
X2는 OCH2이며,
a는 0이고;
(nnnnn) Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하는 3-피리딜이며,
X2는 O이고;
(ooooo) Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하는 3-피리딜이고,
X2는 O이며,
Y는 할로게노(특히, 클로로) 및 (1-4C)알킬(특히, 메틸) 중에서 선택되고;
(ppppp) Q2는 경우에 따라 1 또는 2개(특히, 1개)의 (1-4C)알킬 치환기를 보유하는 3-피리딜이며,
X2는 O이고;
(qqqqq) Q2는 경우에 따라 1 또는 2개(특히, 1개)의 (1-4C)알킬 치환기를 보유하는 3-피리딜이고,
X2는 O이며,
Y는 클로로 및 메틸 중에서 선택되고;
(rrrrr) Q2는 경우에 따라 1 또는 2개(특히, 1개)의 (1-4C)알킬 치환기를 보유하는 3-피리딜이고,
X2는 O이며,
a는 0이고;
(sssss) Q2는 3-피리딜 및 6-메틸피리드-3-일 중에서 선택되고,
X2는 O이며,
Y는 클로로 및 메틸 중에서 선택되고;
(ttttt) Q2는 3-피리딜 및 6-메틸피리드-3-일 중에서 선택되고,
X2는 O이며,
a는 0이고;
(uuuuu) Q2는 2-피리딜 및 3-피리딜(특히, 2-피리딜) 중에서 선택되고,
상기 Q2는 경우에 따라 (1-4C)알킬 치환기(예, 메틸)를 보유하고,
X2는 O이고,
a는 0이며,
Y는 (1-4C)알킬(예, 메틸)이고;
(vvvvv) -X2-Q2기는 피리드-2-일메톡시, 1,3-티아졸-4-일메톡시, (5-메틸이속사졸-3-일)메톡시, 1,3-티아졸-5-일메톡시, 피라진-2-일메톡시, (6-메틸피리드-2-일)메톡시, (2-플루오로벤질)옥시, (3-플루오로벤질)옥시, (6-메틸피리드-3-일)옥시, 1,3-티아졸-2-일메톡시 및 피리드-3-일옥시 중에서 선택되고;
(wwwww) X1은 직접 결합 및 C(R7)2 중에서 선택되고, 동일하거나 상이할 수 있는 상기 각 R7은 수소 및 메틸 중에서 선택되고;
(xxxxx) X1은 직접 결합, CH2 및 CH(CH3) 중에서 선택되고;
(yyyyy) X1은 직접 결합 및 CH2 중에서 선택되고;
(zzzzz) X1은 C(R7)2이고, 이 때, 동일하거나 상이할 수 있는 상기 각 R7은 수소 및 (1-4C)알킬(특히, (1-2C)알킬, 예컨대, 메틸) 중에서 선택되고;
(aaaaaa) X1은 CH2이고;
(bbbbbb) X1은 CH(CH3)이고;
(cccccc) X1은 직접 결합이며;
(dddddd) Q1은 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개(예, 1개)의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화된 헤테로시클릴기이고, 고리는 고리 탄소에 의해 X1 기에 결합하고;
(eeeeee) Q1은 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화된 헤테로시클릴기이고, 고리는 고리 탄소에 의해 X1 기에 결합하고;
(ffffff) Q1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐 중에서 선택되고,
상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-0 기에 결합하고,
상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하고;
(gggggg) Q1은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐 중에서 선택되고,
상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하고;
(hhhhhh) Q1은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐 중에서 선택되고,
상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
상기 Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하고;
(iiiiii) Q1은 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-2-일, 2-, 3- 또는 4-호모피페리디닐, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-호모피페라지닐 중에서 선택되고,
상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
상기 Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하 고;
(jjjjjj) Q1은 피페리디닐이고,
상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
상기 Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 Q1 내의 피페리디닐기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하고;
(kkkkkk) Q1은 피롤리디닐이고,
상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
상기 Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 Q1 내의 피롤리디닐기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하고;
(llllll) Q1은 모르폴리닐이고,
상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
상기 Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 Q1 내의 모르폴리닐기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하고;
(mmmmmm) Q1은 피페라지닐이고,
상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
상기 Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 Q1 내의 피페라지닐기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하고;
(nnnnnn) Q1은 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-2-일 및 피페라진-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
상기 Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 Q1 내의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하고;
(oooooo) Q1은 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페라진-2-일 중에서 선택되고,
상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
상기 Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하고;
(pppppp) Q1은 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴린-3-일, 피페리딘-2-일 및 피페리딘-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
상기 Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하고;
(qqqqqq) Q1은 피롤리딘-2-일 및 피페리딘-2-일 중에서 선택되고,
상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
상기 Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하고;
(rrrrrr) Q1은 피롤리딘-2-일이고,
상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
상기 Q1은 경우에 따라 히드록시, 옥소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(ssssss) Q1은 피페리딘-2-일이고,
상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
상기 Q1은 경우에 따라 히드록시, 옥소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(tttttt) Q1은 피롤리딘-2-일이고;
(uuuuuu) Q1은 피롤리딘-3-일이고;
(vvvvvv) Q1은 피페리딘-2-일이고;
(wwwwww) Q1은 피페리딘-3-일이고;
(xxxxxx) Q1은 피페리딘-4-일이고;
(yyyyyy) Q1은 모르폴린-3-일이고;
(zzzzzz) Q1은 모르폴린-2-일이고;
(aaaaaaa) Q1은 1-메틸피페라진-2-일이고;
(bbbbbbb) Q1은 1-메틸피페라진-3-일이고;
(ccccccc) Q1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐(특히, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐) 중에서 선택되고,
상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하며;
X1은 직접 결합, CH2 및 CH(CH3) 중에서 선택되고;
(ddddddd) Q1-X1은 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일메틸, 모르폴린-2-일메틸, 모르폴린-3-일메틸, 피페리딘-2-일메틸, 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸 및 피페라진-2-일메틸 중에서 선택되고,
상기 Q1은 경우에 따라 히드록시, 옥소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(eeeeeee) Q1-X1은 피롤리딘-2-일메틸, 모르폴린-3-일메틸 및 피페리딘-2-일메틸 중에서 선택되고,
상기 Q1은 경우에 따라 히드록시, 옥소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(fffffff) Q1-X1은 (2R)-피롤리딘-2-일메틸, (2S)-피롤리딘-2-일메틸, (3R)-피롤리딘-3-일메틸, (3S)-피롤리딘-3-일메틸, (2R)-피페리딘-2-일메틸, (2S)-피페리딘-2-일메틸, (3R)-피페리딘-3-일메틸, (3S)-피페리딘-3-일메틸, (2R)-피페라진-2-일메틸, (2S)-피페라진-2-일메틸, (3R)-피페라진-3-일메틸, (3S)-피페라진-3-일메틸, (2R)-모르폴린-2-일메틸, (2S)-모르폴린-2-일메틸, (3R)-모르폴린-3-일메틸 및 (3S)-모르폴린-3-일메틸 중에서 선택되고,
상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 옥소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시(특히, 히드록시, 메틸 및 메톡시) 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(ggggggg) Q1-X1은 (2R)-피롤리딘-2-일메틸, (2S)-피롤리딘-2-일메틸, (3R)-모르폴린-3-일메틸 및 (3S)-모르폴린-3-일메틸 중에서 선택되고,
상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 옥소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알 콕시(특히, 히드록시, 메틸 및 메톡시) 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(hhhhhhh) Q1-X1은 (3R)-피롤리딘-3-일메틸 및 (3S)-피롤리딘-3-일메틸 중에서 선택되고,
피롤리디닐기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 옥소, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(iiiiiii) Q1-X1은 (2R)-피롤리딘-2-일메틸 및 (2S)-피롤리딘-2-일메틸 중에서 선택되고,
피롤리디닐기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 옥소, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(jjjjjjj) Q1-X1은 (3R)-모르폴린-3-일메틸 및 (3S)-모르폴린-3-일메틸 중에서 선택되고,
모르폴리닐기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(kkkkkkk) Q1-X1은 (2R)-모르폴린-2-일메틸 및 (2S)-모르폴린-2-일메틸 중에 서 선택되고,
모르폴리닐기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(lllllll) Q1-X1은 (2R)-피페리딘-2-일메틸 및 (2S)-피페리딘-2-일메틸 중에서 선택되고,
피페리디닐기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 옥소, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(mmmmmmm) Q1-X1은 (3R)-피페리딘-3-일메틸 및 (3S)-피페리딘-3-일메틸 중에서 선택되고,
피페리디닐기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 옥소, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(nnnnnnn) Q1-X1은 피페리딘-4-일메틸이고, 피페리디닐기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 옥소, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(ooooooo) Q1-X1은 (2R)-피페라진-2-일메틸 및 (2S)-피페라진-2-일메틸 중에 서 선택되고,
피페라지닐기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 옥소, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(ppppppp) Q1-X1은 (3R)-피페라진-3-일메틸 및 (3S)-피페라진-3-일메틸 중에서 선택되고,
피페라지닐기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 옥소, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(qqqqqqq) Q1-X1은 (3R)-피롤리딘-3-일 및 (3S)-피롤리딘-3-일 중에서 선택되고,
상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 옥소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시(특히, 히드록시, 메틸 및 메톡시) 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
의심의 여지 없이, 상기 (dddddd)∼(qqqqqqq)에 기재된, Q1으로 표시된 고리는 화학식 Ⅰ에 따라 Z-X3-C(O) 기에 의해 고리 질소 상에서 모두 치환되며;
(rrrrrrr) X3는 화학식 -(Q3)m-(CR10R11)q-의 기 및 화학식 -(CR8R9)q-(Q3)m-의 기 중에서 선택되고, 이 때, 식 중 m은 0 또는 1이고, q는 1, 2, 3 또는 4이며, Q3, R8, R9, R10 및 R11은 상술한 바와 같고;
(sssssss) X3는 화학식 -Q3-의 기로서, 예컨대, 시클로프로필리덴과 같은 (3-7C)시클로알킬렌이고;
(ttttttt) X3는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 메틸렌-(3-6C)시클로알킬렌, (3-6C)시클로알킬렌-메틸렌-, 에틸렌-(3-6C)시클로알킬렌 및 (3-6C)시클로알킬렌-에틸렌- 중에서 선택되고,
상기 X3 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상(예, 1 또는 2개)의 할로게노 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
2개의 탄소 원자에 결합한 임의의 CH2 기, 또는 X3 치환기 내의 탄소 원자에 결합한 임의의 CH3 기는 경우에 따라 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고;
(uuuuuuu) X3 화학식 -(CR8R9)q-의 기이고,
이 때, 식 중, q는 1, 2, 3 또는 4(특히, 1 또는 2)이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9 각각은 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선 택되고,
X3 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상(예, 1 또는 2개)의 할로게노 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
2개의 탄소 원자에 결합한 임의의 CH2 기, 또는 X3 치환기 내의 탄소 원자에 결합한 임의의 CH3 기는 경우에 따라 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고;
(vvvvvvv) X3는 화학식 -(CR8R9)q-의 기이고,
이 때, 식 중 q는 1, 2, 3 또는 4(특히, 1 또는 2)이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9 각각은 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되나, 단, X3 중 하나 이상의 R8 기 또는 R9 기는 (1-6C)알킬이며,
상기 X3 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상(예, 1 또는 2개)의 할로게노 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기를 보유하고,
2개의 탄소 원자에 결합한 임의의 CH2 기, 또는 X3 치환기 내의 탄소 원자에 결합한 임의의 CH3 기는 경우에 따라 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환 기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
(wwwwwww) X3는 화학식 -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CR8R9CH2CH2)-, -(CH2CR8R9)- 및 -(CH2CH2CR8R9)-의 기 중에서 선택되고,
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9는 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되나, 단, X3 중 하나 이상의 R8 기 또는 R9 기는 (1-6C)알킬이고,
X3 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상(예, 1 또는 2개)의 할로게노 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
2개의 탄소 원자에 결합하는 임의의 CH2 기, 또는 X3 치환기 내의 탄소 원자에 결합하는 임의의 CH3 기는 경우에 따라 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고;
(xxxxxxx) X3는 화학식 -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CR8R9CH2CH2)-, -(CH2CR8R9)- 및 -(CH2CH2CR8R9)-의 기 중에서 선택되고,
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9는 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되나, 단, X3 중 하나 이상의 R8 기 또는 R9 기는 분지형 (1-6C)알킬기이고,
상기 X3 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상(예, 1 또는 2개)의 할로게노 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
2개의 탄소 원자에 결합하는 임의의 CH2 기, 또는 상기 X3 치환기 내의 탄소 원자에 결합하는 임의의 CH3 기는 경우에 따라 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고;
(yyyyyyy) X3는 화학식 -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CR8R9CH2CH2)-, -(CH2CR8R9)- 및 -(CH2CH2CR8R9)-의 기이고,
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9는 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되나, 단, 상기 X3 중 하나 이상의 R8 기 또는 R9 기는 이소프로필, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸 중에서 선택된 분지형 알킬기이고,
상기 X3 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상(예, 1 또는 2개)의 할로게노 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
2개의 탄소 원자에 결합하는 임의의 CH2 기, 또는 상기 X3 치환기 내의 탄소 원자에 결합하는 임의의 CH3 기는 경우에 따라 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택되는 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고;
(zzzzzzz) X3는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)- 및 -(CH2CR8R9)-의 기 중에서 선택되고,
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9는 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬 중에서 선택되나, 단, R8 및 R9는 둘 다 수소가 아니며;
(aaaaaaaa) X3는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR8)-, -(CHR8CH2)- 및 -(CH2CHR8)-의 기 중에서 선택되고,
상기 R8은 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬 중에서 선택되고;
(bbbbbbbb) X3는 화학식 (CH2)q-의 기로부터 선택되며, 식 중, q는 1, 2 또는 3(특히, q는 1 또는 2)이고;
(cccccccc) X3는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- 및 시클로프로필리덴(특히, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2- 및 시클로프로필리덴) 중에서 선택되고;
(dddddddd) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식:
Q4-X5-
[상기 식에서,
X5는 직접 결합이거나, 또는 O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이며,
단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴임]
의 기 중에서 선택되고,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이며,
Z 중 임의의 헤테로시클릴기는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 완전 포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 헤테로시클릴기이고,
헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 Z 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식:
-X6-R14,
[상기 식에서,
X6은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R15) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C) 알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임]
의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 치환기를 보유하고;
(eeeeeeee) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시 및 하기 화학식:
Q4-X5-
[상기 식에서,
상기 X5는 직접 결합이거나, 또는 O 및 N(R12) 중에서 선택되고, 이 때 상기 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이며,
단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴임]
의 기 중에서 선택되고,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이며,
상기 Z 중 임의의 헤테로시클릴기는 산소 및 질소 중에서 선택된 1개의 헤테 로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 비방향족으로 완전 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 헤테로시클릴기이고,
헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, Z 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식:
-X6-R14
[상기 식에서,
X6은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R15) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임]
의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 치환기를 보유하고;
(ffffffff) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시 및 하기 화학식:
Q4-X5-
[상기 식에서,
X5는 직접 결합이거나, 또는 O 및 N(R12) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴임]
의 기 중에서 선택되고,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이며,
Z 중의 임의의 헤테로시클릴기는 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐 중에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴기는 이에 결합된 기에 연결된 탄소 또는 질소일 수 있으며,
헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, Z 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1- 6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식:
-X6-R14
[상기 식에서,
X6은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R15) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임]
의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 치환기를 보유하고;
(gggggggg) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시, (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리 디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일, 테트라히드로퓨란-2-일, 테트라히드로퓨란-3-일, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 및 하기 화학식;
Q4-X5-
[상기 식에서,
X5는 O 및 N(R12) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R12는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬임]
의 기 중에서 선택되고,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이고,
Z 중 임의의 헤테로시클릴기는 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 중에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴기는 이들이 결합된 기에 연결된 탄소 또는 질소일 수 있으며,
헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, Z 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1- 6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식;
-X6-R14
[상기 식에서,
X6는 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R15) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임]
의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개의 옥소 치환기를 보유하고;
(hhhhhhhh) Z는 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 호모피페리딘-1-일 및 호모피페라진-1-일 중에서 선택되고,
Z 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 하나 이상의 플루오로 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개의 옥소 치환기를 보유하고;
(iiiiiiii) Z는 히드록시, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시, (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시, 테트라히드로퓨란-2-일, 테트라히드로퓨란-3-일, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 및 하기 화학식:
Q4-X5-
[상기 식에서,
X5는 O이고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬임]
의 기 중에서 선택되고,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이고,
Z 중의 임의의 헤테로시클릴기는 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 및 옥세파닐 중에서 선택되고,
Z 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 플루오로 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 히 드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
(jjjjjjjj) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시 중에서 선택되고;
(kkkkkkkk) Z는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디-에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노, N,N-디-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 테트라히드로퓨라닐 및 테트라히드로피라닐 중에서 선택되고,
Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고;
(llllllll) Z는 N-[히드록시-(2-4C)알킬]-아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-4C) 알킬]-아미노, N-[히드록시-(2-4C)알킬]-N-[(1-4C)알킬]아미노, N,N-디-[히드록시-(2-4C)알킬]-아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-4C)알킬]-N-[(1-4C)알킬]아미노 및 히드록시-(2-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시 중에서 선택되고;
(mmmmmmmm) Z는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일 중에서 선택되고(특히, Z는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일 및 모르폴리노 중에서 선택됨),
Z 내의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, 아세틸, 프로피오닐, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 히드록시아세틸, 아미노아세틸, 메틸아미노아세틸, 에틸아미노아세틸, 디메틸아미노아세틸 및 N-메틸-N-에틸아미노아세틸 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
Z 내의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하고;
(nnnnnnnn) Z는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디-에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 테트라히드로퓨라닐 및 테트라히드로피라닐 중에서 선택되고;
(oooooooo) Z는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노 및 피롤리딘-1-일 중에서 선택되고;
(pppppppp) Z는 히드록시이고;
(qqqqqqqq) Z는 (1-6C)알콕시(특히, 메톡시 또는 에톡시)이고;
(rrrrrrrr) Z는 디-[(1-6C)알킬]아미노(특히, 디메틸아미노)이고;
(ssssssss) Z는 Q4-X5-로서, 식 중, X5는 직접 결합이고, Q4는 헤테로시클릴(특히, 피롤리딘-1-일)이고;
(tttttttt) Z는 상기 (dddddddd)∼(ssssssss) 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며,
상기 X3는 -CH2-, -CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- 및 (3-6C)시클로알케닐렌(예, 1,1-시클로프로필렌과 같은 시클로프로필렌) 중에서 선택되고,
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9는 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬 중에서 선택되고, 단, R8 및 R9는 모두 수소가 아니며;
(uuuuuuuu) Z-X3은 히드록시메틸, 디메틸아미노메틸, 2-히드록시프로프-2-일, 1-히드록시시클로프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 2-히드록시에트-2-일, 에톡시메틸, 메톡시메틸 및 피롤리딘-1-일메틸 중에서 선택되고;
(vvvvvvvv) Z-X3은 히드록시메틸이고;
(wwwwwwww) Z-X3은 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라 닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐 중에서 선택되며, 헤테로시클릴은 고리 탄소에 의해 화학식 Ⅰ 중의 카르보닐기에 결합하며,
Z-X3 내의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 옥소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하며;
(xxxxxxxx) Z-X3은 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐 중에서 선택된다(예, Z-X3은 테트라히드로퓨란-2-일 또는 테트라히드로피란-2-일 중에서 선택됨).
본 발명의 한 구체예는 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염으로서, 이 때, R1, R2, Q1, Q2, X1, X2, X3, Y, a 및 Z는 상기 정의된 의미 중 어느 하나를 가지나, 단, m, p 및 q는 모두 0이 아니며,
m이 0이고, p 및 q의 합이 6인 경우, Z는 Q4-X5- 기[식 중, X5는 직접 결합이고, Q4는 헤테로시클릴임]가 아니고,
m이 0이고, p 및 q의 합이 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우, Z는 아미노, (1-6C)알킬아미노 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노 또는 Q4-X5- 기[식 중, X5는 직접 결합이고, Q4는 헤테로시클릴임]가 아니다.
특히, 본 구체예에서, Z-X3- 기는 디메틸아미노메틸 또는 피롤리딘-1-일메틸이 아니다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염으로서, 이 때, R1, R2, Q1, Q2, X1, X2, Y 및 a는 상기 정의된 의미 중 어느 하나를 가지고,
X3는 하기 화학식:
-(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-
[상기 식에서,
m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8, R9, R10 및 R11은 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되며,
Q3은 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌 중에서 선택됨]
의 기이며,
Z는 히드록시, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식;
Q4-X5-
[상기 식에서,
X5는 O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬임]
의 기 중에서 선택되고,
Z 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R13), CO, -C=C- 및 -C≡C- 중에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해 분리되고, 이 때, 상기 R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이며,
헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 임의의 Z 또는 X3 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에 서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식:
-X6-R14
[상기 식에서,
X6은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R15) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임]
의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유한다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
이 때,
R1은 수소 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택되고(예, R1은 수소 또는 메톡시, 특히 수소임);
X1은 직접 결합, CH2 또는 CH(CH3) 중에서 선택되고;
X2는 O, S 및 OCH2 중에서 선택되고;
Q2는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식;
-X4-R5
[상기 식에서,
X4는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R6) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬임]
의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
Q2 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 또는 CH3 상에서 보유하고;
R2, Y, Q1, X3, a 및 Z는 상기 정의된 의미 중 어느 하나를 갖는다.
한 구체예에서, Q2에 대한 특정 값은 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 O, S 및 N 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 페닐이며, 이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 보유한다.
한 구체예에서, X2에 대한 특정 값은 O 또는 OCH2이다.
한 구체예에서, a에 대한 특정 값은 0 또는 1이며, 특히 더 0이다.
한 구체예에서, Y에 대한 특정 값은 할로게노(예, 클로로 또는 플루오로, 특히 클로로) 또는 (1-4C)알킬(예, 메틸)이다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
이 때,
R1은 수소 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택되고(예, R1은 수소 또는 메톡시, 특히 수소임);
X1은 직접 결합 또는 CH2이고;
X2는 O, S 및 OCH2 중에서 선택되고;
Q2는 헤테로아릴이며,
이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식;
-X4-R5
[상기 식에서,
X4는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R6) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알 킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬임]
의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
Q2 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 또는 CH3 상에서 보유하며;
R2, Y, Q1, X3, a 및 Z는 상기 정의된 값 중 어느 하나를 갖는다.
한 구체예에서, Q2에 대한 특정 값은 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 O, S 및 N 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, 이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 보유한다.
한 구체예에서, X2에 대한 특정 값은 OCH2이다.
한 구체예에서, a에 대한 특정 값은 0 또는 1이며, 특히 더 0이다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
이 때,
R1은 수소 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택되고(예, R1은 수소 또는 메톡시, 특히 수소임);
Y는 할로게노, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
R2는 할로게노이고;
X2는 O, S 및 OCH2 중에서 선택되고;
Q2는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 O, S 및 N 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 페닐이고,
이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알 킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
X1은 직접 결합, CH2 또는 CH(CH3)이고;
Q1은 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐 중에서 선택되고,
이 때, 상기 Q1은 경우에 따라 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고,
상기 Q1은 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하고,
상기 Q1은 고리 탄소에 의해 X1 기에 결합하고;
X3는 -CH2-, -CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- 및 (3-6C)시클로알킬렌(예, 시클로프로필리덴과 같은 시클로프로필렌) 중에서 선택되고,
이 때, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9은 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬 중에서 선택되나, 단, R8 및 R9는 둘 다 수소가 아니며;
Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1- 4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시 중에서 선택된다.
한 구체예에서, X1에 대한 특정 값은 CH2이고, Q1은 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리디닐-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-2-일 및 피페라진-3-일 중에서 선택되며, 이 때, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 보유한다. 특히 더, 한 구체예에서, X1은 CH2이고, Q1은 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리디닐-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-2-일 및 피페라진-3-일 중에서 선택되며, 이 때, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 보유하며, Z-X3는 히드록시메틸이다.
한 구체예에서, X1에 대한 다른 특정 값은 직접 결합이고, Q1은 피롤리딘-3-일 및 피페리딘-3-일 중에서 선택된다.
한 구체예에서, Q2에 대한 특정 값은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 또는 이속사졸릴이고, 특히 더 Q2는 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴 중에서 선택되며,
이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 보유한다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
이 때,
R1은 수소 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택되고(예, R1은 수소 또는 메톡시, 특히 수소임);
Y는 할로게노, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
R2는 할로게노이고;
X2는 O, S 및 OCH2 중에서 선택되고;
Q2는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 O, S 및 N 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고,
이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬 티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
X1은 직접 결합 또는 CH2이고;
Q1은 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐 중에서 선택되고,
이 때, 상기 Q1은 경우에 따라 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하고,
상기 Q1은 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하고,
상기 Q1은 고리 탄소에 의해 X1 기에 결합하며;
X3는 -CH2-, -CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- 및 (3-6C)시클로알킬렌(예, 시클로프로필리덴과 같은 시클로프로필렌) 중에서 선택되고,
이 때, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9은 수소, (1-4C)알킬, 히 드록시-(1-4C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬 중에서 선택되나, 단, R8 및 R9는 둘 다 수소가 아니며;
Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시 중에서 선택된다.
한 구체예에서, X1에 대한 특정 값은 CH2이고, Q1은 피롤리딘-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페리딘-2-일 중에서 선택된다. 특히 더, 한 구체예에서, X1은 CH2이고, Q1은 피롤리딘-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페리딘-2-일 중에서 선택되고, Z-X3는 히드록시메틸이다.
한 구체예에서, Q2에 대한 특정 값은 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 또는 이속사졸릴이고, 특히 더 Q2는 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴 중에서 선택되며,
이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 상기한 바와 같은 하나 이상의 치환기를 보유한다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 구체예는 하기 화학식 Ⅰa의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
Figure 112006026110796-PCT00003
상기 식에서,
R2는 수소 및 할로게노 중에서 선택되고;
Y는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐(특히, Y는 할로게노 또는 메틸, 특히 더 Y는 클로로임) 중에서 선택되고;
Q2는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 이속사졸릴(특히 더 Q2는 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴 중에서 선택됨) 중에서 선택되고,
이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르 바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하며;
Z 및 X3는 화학식 Ⅰ에 대해 상기 정의한 바와 같다.
한 구체예에서, X3에 대한 특정 값은 -CH2-, -CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- 또는 (3-6C)시클로알킬렌(예, 시클로프로필리덴과 같은 시클로프로필렌)이고,
이 때, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9은 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬 중에서 선택되나, 단, R8 및 R9는 둘 다 수소가 아니다(특히, R8 및 R9는 수소 및 메틸 중에서 선택됨).
한 구체예에서 Z에 대한 특정 값은 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C) 알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 또는 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시이다. 특히 더, 한 구체예에서, Z는 히드록시, 디-[(1-3C)알킬]아미노(예, 디메틸아미노) 또는 (1-6C)알콕시(예, 메톡시 또는 에톡시)이고, 특히 더, Z는 히드록시이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 구체예는 화학식 Ⅰa의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
이 때,
R2는 수소 및 할로게노 중에서 선택되고,
Y는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고(특히, Y는 할로게노 또는 메틸이고, 특히 더, Y는 클로로임);
Q2는 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되고(특히 더, Q2는 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴 중에서 선택됨),
이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미 노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하며;
Z 및 X3는 화학식 Ⅰ에 대해 상기 정의한 바와 같다.
한 구체예에서, X3에 대한 특정 값은 -CH2-, -CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- 또는 (3-6C)시클로알킬렌(예, 시클로프로필리덴과 같은 시클로프로필렌) 중에서 선택되고,
이 때, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9은 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬 중에서 선택되나, 단, R8 및 R9는 둘 다 수소가 아니다(특히, R8 및 R9은 수소 및 메틸 중에서 선택됨).
한 구체예에서, Z에 대한 특정 값은 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1- 6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 또는 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시이다. 특히 더, 한 구체예에서, Z는 히드록시 또는 디-[(1-3C)알킬]아미노(예, 메틸아미노)이고, 특히 더, Z는 히드록시이다.
한 구체예에서, X3에 대한 추가의 특정 값은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, Z는 히드록시 또는 디-[(1-3C)알킬]아미노이다(특히, Z-X3는 히드록시메틸임).
화학식 Ⅰ의 화합물의 추가 특정 구체예는 하기 화학식 Ⅰb의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
Figure 112006026110796-PCT00004
상기 식에서,
R2는 수소 및 할로게노(특히, 수소) 중에서 선택되고;
Y는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고(특히, Y는 할로게노, 예컨대, 클로로임);
Q2는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되 고(특히 더, Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴 중에서 선택됨),
이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하며;
Z 및 X3는 화학식 Ⅰ에 대해 상기 정의한 바와 같다.
한 구체예에서, X3에 대한 특정 값은 -CH2-, -CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- 또는 (3-6C)시클로알킬렌(예, 시클로프로필리덴과 같은 시클로프로필렌)이고,
이 때, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9은 수소, (1-4C)알킬, 히 드록시-(1-4C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬 중에서 선택되나, 단, R8 및 R9는 둘 다 수소가 아니다(특히, R8 및 R9는 수소 및 메틸 중에서 선택됨). 특히 더, 한 구체예에서, X3는 -CH2-이다.
한 구체예에서, Z에 대한 특정 값은 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 또는 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시이다. 특히 더, 한 구체예에서, Z는 히드록시 또는 디-[(1-3C)알킬]아미노(예, 디메틸아미노)이고, 특히 더, Z는 히드록시이다.
한 구체예에서, X3에 대한 추가 특정 값은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, Z는 히드록시 또는 디-[(1-3C)알킬]아미노이다(특히, Z-X3는 히드록시메틸임).
화학식 Ⅰ의 화합물의 추가 특정 구체예는 화학식 Ⅰb의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
이 때,
R2는 수소 및 할로게노(특히, 수소) 중에서 선택되고;
Y는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고(특히, Y는 할로게노 또는 메틸이고, 특히 더, Y는 클로로임);
Q2는 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되고(특히 더, Q2는 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴 중에서 선택됨),
이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하며;
Z 및 X3는 화학식 Ⅰ에 대해 상기 정의한 바와 같다.
한 구체예에서, X3에 대한 특정 값은 -CH2-, -CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- 또는 (3-6C)시클로알킬렌(예, 시클로프로필리덴과 같은 시클로프로필렌)이고,
이 때, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9은 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬 중에서 선택되나, 단, R8 및 R9는 둘 다 수소가 아니다(특히, R8 및 R9는 수소 및 메틸 중에서 선택됨).
한 구체예에서, Z에 대한 특정 값은 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 또는 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시이다. 특히 더, 한 구체예에서, Z는 히드록시 또는 디-[(1-3C)알킬]아미노(예, 디메틸아미노)이고, 특히 더, Z는 히드록시이다.
한 구체예에서, X3에 대한 특정 값은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, Z는 히드록시 또는 디-[(1-3C)알킬]아미노이다(특히, Z-X3는 히드록시메틸임).
화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 구체예는 하기 화학식 Ⅰc의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
Figure 112006026110796-PCT00005
상기 식에서,
R2는 수소 및 할로게노 중에서 선택되고;
Y는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고(특히, Y는 할로게노 또는 메틸임);
Q2는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되고(특히 더, Q2는 3-피리딜임),
이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노- (1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하며;
Z 및 X3는 화학식 Ⅰ에 대해 상기 정의한 바와 같다.
한 구체예에서, X3에 대한 특정 값은 -CH2-, -CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- 또는 (3-6C)시클로알킬렌(예, 시클로프로필리덴과 같은 시클로프로필렌)이고,
이 때, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9은 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬 중에서 선택되나, 단, R8 및 R9는 둘 다 수소가 아니다(특히, R8 및 R9는 수소 및 메틸 중에서 선택됨). 특히 더, 한 구체예에서, X3는 -CH2-이다.
한 구체예에서, Z에 대한 특정 값은 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1- 6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 또는 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시 또는 헤테로시클릴이다.
특히 더, 한 구체예에서, Z는 히드록시, 디-[(1-3C)알킬]아미노(예, 디메틸아미노) 또는 헤테로시클릴(예, 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전 포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 헤테로시클릴기, 예컨대, 피롤리딘-1-일)이다.
예를 들어, 본 발명의 특정 화합물은 하기 화합물 중에서 선택된, 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-4-[(디메틸아미노)아세틸]모르폴린-3-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-올;
1-[((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)카르보닐]시클로프로판올;
3-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로판-1-올;
(2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-1-(에톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
2-{(3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
2-{(3R)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(3R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
N-{3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-5-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-5-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-{(3S)-3-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
2-{(3R)-3-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-1-[디메틸아미노)아세틸]피페리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3R)-1-[디메틸아미노)아세틸]피페리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
(2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올;
2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{(1S)-1-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{(1R)-1-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
2-[(2S)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
2-(4-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-(4-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-(4-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[4-({[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[4-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-N-{3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-N-[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(3R)-3-({[4-({3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-3-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(3R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-3-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
(N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(3S)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-4-[(디메틸아미노)아세틸]모르폴린-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올;
2-(S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-4-[(디메틸아미노)아세틸]모르폴린-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-1-(피롤리딘-1-일아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-{[(2R)-1-(피롤리딘-1-일아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(3R)-3-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)모르폴린-4-일]-2-옥소에탄올;
2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2S)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올; 및
2-[(2R)-4-메틸-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에탄올.
본 발명의 추가 특정 화합물은, 예를 들어, 하기 화합물 중에서 선택된, 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-4-[(디메틸아미노)아세틸]모르폴린-3-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-올;
1-[((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)카르보닐]시클로프로판올;
(2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올;
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
N-{3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-5-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-{(3S)-3-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올; 및
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3R)-1-[디메틸아미노)아세틸]피페리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민.
본 발명의 추가 특정 화합물은, 예를 들어, 하기 화합물 중에서 선택된, 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-올;
1-[((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)카르보닐]시클로프로판올;
3-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로판-1-올;
(2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-1-(에톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
2-{(3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
2-{(3R)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(3R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-5-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-{(3S)-3-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
2-{(3R)-3-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
(2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올;
2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{(1S)-1-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{(1R)-1-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2S)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-(4-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-(4-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-(4-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[4-({[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[4-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-N-{3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-N-[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(3R)-3-({[4-({3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(3R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
(N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(3S)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올;
2-(S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(3R)-3-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)모르폴린-4-일]-2-옥소에탄올;
2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2S)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올; 및
2-[(2R)-4-메틸-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에탄올.
본 발명의 추가 특정 화합물은, 예를 들어, 하기 화합물 중에서 선택된, 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 활성 염이다:
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-올;
1-[((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)카르보닐]시클로프로판올;
3-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로판-1-올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
(2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올;
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{(1S)-1-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{(1R)-1-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2S)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올 트리플루오로아세테이트.
본 발명의 추가 특정 화합물은, 예를 들어, 하기 화합물 중에서 선택된, 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 활성 염이다:
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
3-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로판-1-올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
(2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올;
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올; 및
2-[(2S)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올.
본 발명의 추가 특정 화합물은, 예를 들어, 하기 화합물 중에서 선택된, 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 활성 염이다:
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
2-[(2S)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
2-(4-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-(4-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-(4-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-N-{3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(3R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-{[(2R)-1-(피롤리딘-1-일아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올; 및
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올.
본 발명의 추가 특정 화합물은, 예를 들어, 하기 화합물 중에서 선택된, 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 활성 염이다:
2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-(4-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올; 및
2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올.
본 발명의 추가 특정 화합물은, 예를 들어, 하기 화합물 중에서 선택된, 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
2-{(3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에탄올; 및
2-{(3R)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에탄올.
화학식 Ⅰ의 화합물의 추가 특정 구체예는 하기 화학식 Ⅰd의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
Figure 112006026110796-PCT00006
상기 식에서,
R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 중에서 선택되고,
이 때, 상기 R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R3), CO, CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3) 및 N(R3)SO2 중에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해 분리되고, 이 때, 상기 R3는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노 일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고;
Y는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
a는 0, 1, 2 또는 3 또는 4이며;
동일하거나 상이할 수 있는 각 R2는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
X2는 직접 결합이거나, 또는 O, S, OC(R4)2, SC(R4)2, SO, SO2, N(R4), CO 및 N(R4)C(R4)2 중에서 선택되며, 이 때, 동일하거나 상이할 수 있는 상기 각 R4는 수소 또는 (1-6C)알킬 중에서 선택되고, Q2는 아릴 또는 헤테로아릴이며,
이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르 바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식:
-X4-R5
[상기 식에서,
X4는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R6) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬임]
의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
-X2-Q2 내에서 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 또는 CH3 상에서 보유하고;
X1은 직접 결합 또는 C(R7)2이고, 이 때, 동일하거나 상이할 수 있는 상기 각 R7은 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되고;
고리 Q1은 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴기이고, 상기 고리는 고리 탄소에 의해 X1 기에 결합하며;
X3는 하기 화학식:
-(CR8R9)p-(CR10R11)q-
[상기 식에서,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8, R9, R10 및 R11은 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택됨]
의 기이고;
Z는 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노 및 헤테로시클릴 중에서 선택되나,
단, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이고,
상기 Z 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R13), CO, -C=C- 및 -C≡C- 중에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해 분리되며, 이 때, 상기 R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 임의의 Z, X1 또는 X3 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
Q1에 의해 표시되거나 또는 상기 Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경 우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식:
-X6-R14
[상기 식에서,
X6는 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R15) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임]
의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
Q1에 의해 표시되거나 또는 Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유한다.
한 구체예에서, Q2에 대한 특정 값은 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 O, S 및 N 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 페닐이며, 이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 보유한다.
특히 더, 한 구체예에서, Q2는 페닐, 피리딜(예, 2- 또는 3-피리딜), 피라지닐(예, 2-피라지닐), 1,3-티아졸릴(예, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 또는 1,3-티아졸-5-일) 및 이속사졸릴(예, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 또는 5-이속사졸릴) 중에서 선택되며, 이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 보유한다. 예를 들어, 한 구체예에서, Q2는 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 6-메틸피리드-2-일, 6-메틸피리드-3-일, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 5-메틸-3-이속사졸릴 중에서 선택된다.
한 구체예에서, X2에 대한 특정 값은 O 또는 OCH2이다.
한 구체예에서, a에 대한 특정 값은 0 또는 1이며, 이 중 특히 0이다.
한 구체예에서, Y에 대한 특정 값은 할로게노(예, 클로로 또는 플루오로, 특히 클로로) 또는 (1-4C)알킬(예, 메틸)이다.
한 구체예에서, R8, R9, R10 및 R11은 특히 수소이다. 따라서, 한 구체예에서, X3에 대한 특정 값은 -(CH2)r-으로서, 상기 r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 특히 더, 한 구체예에서, X3은 -CH2-이다.
한 구체예에서, p 및 q의 합은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이 적합하다. p 및 q의 합이 1인 경우, Z는 특히 헤테로시클릴이다.
한 구체예에서, Z-X3- 기는 디메틸아미노메틸 또는 피롤리딘-1-일메틸인 것이 적합하다.
한 구체예에서, Q1은 특히 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개(예, 1개)의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화된 헤테로시클릴기이며, 상기 고리는 고리 탄소에 의해 X1 기에 결합한다. 예를 들어, Q1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐(특히, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐) 중에서 선택된다.
본 발명의 특정 화합물은, 예를 들어, 하기 화합물 중에서 선택된, 화학식 Ⅰd의 하나 이상의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 활성 염이다:
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-4-[(디메틸아미노)아세틸]모르폴린-3-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-5-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-1-[디메틸아미노)아세틸]피페리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3R)-1-[디메틸아미노)아세틸]피페리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-3-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-3-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-4-[(디메틸아미노)아세틸]모르폴린-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-4-[(디메틸아미노)아세틸]모르폴린-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-1-(피롤리딘-1-일아세틸) 피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민; 및
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-{[(2R)-1-(피롤리딘-1-일아세틸) 피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염은 화학적으로 관련된 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있다고 알려진 임의의 공정으로 제조할 수 있다. 적절한 공정은, 예를 들어, 국제 특허 출원 WO 96/15118, WO 01/94341, WO 03/040108 및 WO 03/040109에 예시된 것들을 포함한다. 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체를 제조하는 데 사용할 경우, 상기 공정으로 본 발명의 추가 특징이 얻어지고, 이는 하기의 대표적인 공정의 변형예에 의해 예시되며, 달리 언급하지 않는다면, R1, R2, X1, X2, X3, Y, Q1, Q2, a 및 Z는 상기 정의된 의미 중 어느 하나를 갖는다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조 방법은 다음의 대표적인 공정 변형예와 관련하여, 그리고 하기에 첨부된 실시예에서 설명한다. 다른 필요한 출발 물질은 유기 화학 당업자들에 의해 유사한 절차에 따라 얻을 수 있다.
공정 (a) : 하기 화학식 Ⅱ의 퀴나졸린과 하기 화학식 Ⅲ의 카르복시산 또는 이의 반응성 유도체를 간편하게는 적절한 염기의 존재 하에 커플링시키는 단계; 또 는
공정 (b) : X2가 OC(R4)2, SC(R4)2 또는 N(R4)C(R4)2인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 Ⅳ의 퀴나졸린과 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 간편하게는 적절한 염기의 존재 하에 반응시키는 단계; 또는
공정 (c) : 하기 화학식 Ⅵ의 퀴나졸린을 하기 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 이의 반응성 유도체로 커플링시키는 단계; 또는
공정 (d) : X2는 O이고, Q2는 2-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 2-피라지닐 또는 3-피리다지닐인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 Ⅳ의 퀴나졸린과 2-브로모피리딘, 4-브로모피리딘, 2-클로로피리미딘, 4-클로로피리미딘, 2-클로로피라진 또는 3-클로로피리다진을 간편하게는 적절한 염기 및 적절한 촉매의 존재 하에 반응시키는 단계; 및
이 후, 필요할 경우,
(ⅰ) 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체를 화학식 Ⅰ의 다른 퀴나졸린 유도체로 전환시키는 단계;
(ⅱ) 존재하는 임의의 보호기를 통상의 방법으로 제거하는 단계; 및
(ⅲ) 약학적 허용 염을 형성하는 단계:
Figure 112006026110796-PCT00007
Z-X3-COOH
Figure 112006026110796-PCT00008
Q2-C(R4)2-L1
Figure 112006026110796-PCT00009
Z-H
상기 식에서,
X2a는 O, S 또는 N(R4)이고, L1은 적절한 치환가능기이고, R1, R2, R4, X1, X2, X3, Z, Y, a, Q1 및 Q2는 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 정의된 의미 중 어느 하나를 가지나, 단, 필요한 경우, 임의의 작용기는 보호시킨다.
상기 반응에 대한 구체적인 조건은 다음과 같다:
공정 (a)
커플링 반응은 적절한 커플링제(예, 카르보디이미드) 또는 적절한 펩티드 커플링제(예, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(HATU)) 또는 카르보디이미드(예, 디시클로헥실카르보디이미드)의 존재 하에, 경우에 따라 촉매(예, 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘)의 존재 하에 수행하는 것이 간편하다.
커플링 반응은 적절한 염기의 존재 하에 수행하는 것이 간편하다. 적절한 염기는, 예를 들어, 유기 아민 염기(예, 피리딘, 2-6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔), 또는, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘)이 있다.
커플링 반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어, 에스테르(예, 에틸 아세테이트), 할로겐화 용매(예, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소), 에테르(예, 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산), 방향족 용매(예, 톨루엔) 또는 2극성 비양성자성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드)의 존재 하에 수행하는 것이 간편하다. 커플링 반응은, 예를 들어, 0∼120℃의 온도 범위, 간편하게는 상온 또는 상온 부근에서 수행하는 것이 간편하다.
화학식 Ⅲ의 카르복시산의 "반응성 유도체"란, 화학식 Ⅱ의 퀴나졸린과 반응하여 상응하는 아미드를 얻을 수 있는 카르복시산 유도체를 뜻한다. 화학식 Ⅲ의 카르복시산의 적절한 반응성 유도체는, 예를 들어, 아실 할라이드(예, 염화티오닐과 같은 무기산 염화물 및 산의 반응에 의해 형성된 아실 염화물); 혼합된 무수물(예, 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트 및 산의 반응에 의해 형성된 무수물); 활성 에스테르(예, 펜타플루오로페놀과 같은 페놀 및 산의 반응에 의해 형성된 에스테르, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와 같은 에스테르, 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 알코올); 또는 아실 아지드(예, 디페닐포스포릴 아지드와 같은 아지드 및 산의 반응에 의해 형성된 아지드); 아실 시안화물(예, 디에틸포스포릴 시안화물과 같은 시안화물 및 산의 반응에 의해 형성된 시안화물)이다. 이러한 아민과 카르복시산의 반응성 유도체(예, 화학식 Ⅱ의 화합물)의 반응은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 이는 상술한 바와 같이 염기의 존재 하에, 또한 상술한 바와 같이 적절한 용매 중에서 반응할 수 있다. 이 반응은 상술한 바와 같은 온도에서 수행하는 것이 간편할 수 있다.
화학식 Ⅱ의 퀴나졸린은 종래 방법에 의해 얻을 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 Ⅱa의 퀴나졸린과 하기 화학식 Ⅱb의 알코올을 간편하게는 적절한 염기의 존재 하에 반응시킨다:
Figure 112006026110796-PCT00010
상기 식에서,
R5, R2, Q2, X2, a 및 Y는 상기 정의된 의미 중 어느 하나를 가지나, 단, 필요할 경우, 임의의 작용기는 보호시키며, L2는 적절한 치환가능기이다:
Figure 112006026110796-PCT00011
상기 식에서,
Q1 및 X1은 상기 정의된 의미 중 어느 하나를 가지나, 단, 필요한 경우, 임의의 작용기는 보호시킨 뒤, 필요할 경우, 존재하는 임의의 보호기는 종래의 방법으로 제거한다.
화학식 Ⅱa의 퀴나졸린 중 적절한 치환가능기 L2는, 예를 들어, 할로게노 또는 설포닐옥시 기(예, 플루오로, 클로로, 메틸설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기)이다. 특정 기 L은 플루오로 또는 클로로이고, 이 중 특히 플루오로이다.
화학식 Ⅱa의 퀴나졸린 및 화학식 Ⅱb의 알코올의 반응을 위한 적절한 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물(예, 수소화나트륨) 또는 알칼리 금속 아미드(예, 리튬 디-이소프로필아미드; LDA)와 같은 강한 비친핵성 염기를 포함한다.
화학식 Ⅱa의 퀴나졸린 및 화학식 Ⅱb의 알코올의 반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어, 할로겐화 용매(예, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소), 에테르(예, 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산), 방향족 용매(예, 톨루엔), 또는 2극성 비양성자성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드)의 존재 하에 수행하는 것이 간편 하다. 이 반응은, 예를 들어, 10∼250℃, 바람직하게는 40∼150℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 간편하다. 이 반응은 또한 마이크로파 가열기와 같은 적절한 가열 기구를 사용하여, 봉인된 용기 중의 반응물을 가열시켜 수행하는 것이 간편할 수 있다.
화학식 Ⅱa의 퀴나졸린 및 화학식 Ⅱb의 알코올의 반응은 적절한 촉매, 예를 들어, 15-크라운-5와 같은 크라운 에테르의 존재 하에 수행하는 것이 간편하다.
화학식 Ⅱb의 알코올은 시판되고 있는 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있는 것이거나, 또는 당업자에게 알려져 있는 표준 방법으로 제조할 수 있는 것일 수 있다. 예를 들어, X1이 CH2인 경우, 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 이의 상응하는 산 또는 에스테르를 환원시켜 화학식 Ⅱb의 알코올을 제조한다:
Figure 112006026110796-PCT00012
화학식 Ⅱa의 퀴나졸린은 종래 방법으로 얻을 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 Ⅱc의 퀴나졸린은 하기 화학식 Ⅱd의 화합물과 반응시킬 수 있다:
Figure 112006026110796-PCT00013
상기 식에서,
L2 및 L3는 치환가능기이고, L3는 L2보다 더 불안정하다:
Figure 112006026110796-PCT00014
상기 식에서, Q2, R1, R2, Y, a 및 X2는 상기 정의된 의미 중 어느 하나를 가지나, 단, 필요할 경우, 임의의 작용기는 보호시킨 뒤, 존재하는 임의의 보호기는 종래 방법에 의해 제거한다.
적절한 치환가능기 L2는 상기 정의된 바와 같으며, 이 중 특히 플루오로이다. 적절한 치환가능기 L3는, 예를 들어, 할로게노(특히, 클로로), 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시 기, 예를 들어, 클로로, 브로모, 메톡시, 페녹시, 펜타플루오로페녹시, 메틸티오, 메탄설포닐, 메탄설포닐옥시 또는 톨 루엔-4-설포닐옥시 기이다.
이 반응은 산의 존재 하에 수행하는 것이 간편하다. 적절한 산은, 예를 들어, 염화수소 가스(통상적으로 디에틸 에테르 또는 디옥산에 용해됨) 또는 염산을 포함한다.
또는, L3가 할로게노(예, 클로로)인 화학식 Ⅱc의 퀴나졸린 유도체는 산 또는 염기의 부재 하에 화학식 Ⅱd의 화합물과 반응할 수 있다. 이 반응에서, 할로게노 이탈기 L3의 치환으로 인 시츄(in situ) 산 HL3가 형성되고, 반응의 자체 촉매 작용이 일어난다.
또는, 화학식 Ⅱd의 화합물과 화학식 Ⅱc의 퀴나졸린의 반응은 적절한 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 적절한 염기는, 예를 들어, 유기 아민 염기(예, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔), 또는, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘), 또는 알칼리 금속 수소화물(예, 수소화나트륨)이다.
상기 반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어, 알코올 또는 에스테르(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트), 할로겐화 용매(예, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소), 에테르(예, 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산), 방향족 용매(예, 톨루엔) 또는 2극성 비양성자성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시 드)의 존재 하에 수행하는 것이 간편하다. 상기 반응은, 예를 들어, 0∼250℃, 간편하게는 40∼80℃, 바람직하게는 사용되는 용매의 환류 온도 또는 그 부근에서 수행하는 것이 간편하다.
화학식 Ⅱc의 퀴나졸린은 종래 방법을 사용하여 얻을 수 있는데, 예를 들어, R1이 수소이고, L2는 플루오로이며, L3는 할로게노인 경우, 5-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온은 염화티오닐, 염화포스포릴, 또는 사염화탄소와 트리페닐포스핀의 혼합물과 같은 적절한 할로겐화 제제와 반응시킬 수 있다. 5-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린 출발 물질은 상업적으로 구입할 수 있거나, 또는 종래 방법, 예컨대, 문헌 [J. Org. Chem. 1952, 17, 164-176]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 Ⅱd의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 문헌으로 공지되어 있는 화합물이거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법으로 제조할 수 있는 화합물이다. 예를 들어, X2가 O, S, N(R4), OC(R4)2 , SC(R4)2 또는 N(R4)C(R4)2인 화학식 Ⅱd의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112006026110796-PCT00015
상기 식에서, L4는 상기 정의된 바와 같은 적절한 치환가능기(예, 클로로와 같은 할로게노)이고, Q2, X2, Y, R2 및 a는 상기 정의된 바와 같으나, 단, 필요할 경우, 임의의 작용기는 보호시킨 뒤, 존재하는 임의의 보호기는 종래 방식에 의해 제거한다.
(ⅰ) 화학식 HX2Q2의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있는 것이다. 예를 들어, 화학식 Q2CH2OH의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어, 화학식 Q2COOR[식 중, R은, 예를 들어, (1-6C)알킬 또는 벤질임]의 상응하는 에스테르와 적절한 환원제(예, 수소화붕소나트륨)을 환원시킨 뒤, 에스테르 가수분해하여 제조할 수 있다.
(ⅱ) 단계 (ⅱ)에서 니트로기의 환원은 표준 조건 하에, 예를 들어, 백금/탄소, 팔라듐/탄소 또는 니켈 촉매에 대한 촉매 수소화에 의해, 금속(예, 철, 염화티탄, 염화주석(Ⅱ) 또는 인듐)으로 처리하거나, 또는 다른 적절한 환원제(예, 소듐 디티오니트)로 처리하여 수행할 수 있다.
X2가 OC(R4)2, SC(R4)2 또는 N(R4)C(R4)2인 화학식 Ⅱd의 화합물은, 예를 들어, 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112006026110796-PCT00016
상기 식에서,
L1은 공정 (b)에 대해 후술되는 바와 같은 적절한 이탈기이고, X2a는 공정 (b)에서 상기 정의된 바와 같다.
단계 (ⅰ): 공정 (b)에서 사용한 것과 유사한 조건.
단계 (ⅱ): 반응식 2에서 사용한 것과 유사한 조건.
X2가 OC(R4)2인 화학식 Ⅱd의 화합물은 간편하게는 적절한 탈수화제의 존재 하에 반응식 3에서의 적절한 출발 니트로 페놀(X2aH는 OH임)을 화학식 Q2C(R4)2OH의 화합물과 커플링시켜 제조할 수도 있다. 적절한 탈수화제는, 예를 들어, 카르보디이미드 제제(예, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드), 또는 아조 화합물(예, 디에틸, 또는 디-t-부틸 아조디카르복실레이트) 및 포스핀(예, 트리페닐포스핀)의 혼합물이다. 이 반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어, 할로겐화 용매(예, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소)의 존재 하에, 예를 들어, 0∼150℃의 온도, 바람직하게는 상온 또는 상온 부근의 온도에서 수행하는 것이 간편하다.
또는, X2가 OC(R4)2, SC(R4)2 또는 N(R4)C(R4)2이고, X1은 직접 결합인 화학식 Ⅱ의 퀴나졸린은 하기 반응식 4에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112006026110796-PCT00017
상기 식에서,
Pg는 적절한 아민 보호기(예, t-부톡시카르보닐(BOC))이고, R1, R2, R4, X1, X2, X2a, Q1, Q2, L1, L2, L3, a 및 Y는 상기 정의된 바와 같으나, 단, 필요할 경우, 임의의 작용기는 보호시킨 뒤, 존재하는 임의의 보호기는 종래 방식에 의해 제거한다.
노트:
단계 (ⅰ): 상기한 화학식 Ⅱd의 화합물과 화학식 Ⅱc의 퀴나졸린의 반응과 유사한 조건.
단계 (ⅱ): 상기한 화학식 Ⅱb의 알코올과 화학식 Ⅱa의 화합물의 반응에 사용된 것과 유사한 조건.
단계 (ⅲ): 공정 (b)에서 사용된 것과 유사한 조건.
단계 (iv): 예를 들어, Pg가 BOC 기인 경우, 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리하는 종래의 방법에 의해 보호기를 제거.
화학식 Ⅳa의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 (b)
화학식 V의 화합물 중 적절한 치환가능기 L1은, 예를 들어, 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 메틸설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기이다. 특정 L기는 플루오로 또는 클로로 또는 메틸설포닐옥시이다.
화학식 V의 화합물과 화학식 Ⅳ의 퀴나졸린의 반응은 적절한 염기, 예를 들어, 반응 (a)와 관련하여 기재된 염기(예, 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대, 탄산칼륨)의 존재 하에 수행하는 것이 간편하다.
화학식 Ⅳ의 퀴나졸린 및 화학식 V의 화합물의 반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어, 할로겐화 용매(예, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소), 에테르(예, 테트라히드로퓨란 또는 1,4디옥산), 방향족 용매(예, 톨루엔) 또는 2극성 비양성자성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드)의 존재 하에 수행하는 것이 간편하다. 이 반응은, 예를 들어, 25∼100℃의 온도 범위에서, 간편하게는 상온 또는 상온 부근에서 수행하는 것이 간편하다.
화학식 Ⅳ의 퀴나졸린 및 화학식 V의 화합물의 반응은 적절한 촉매, 예를 들어, 18-크라운-6과 같은 크라운 에테르의 존재 하에 수행하는 것이 간편하다.
화학식 V의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법에 의해 제조할 수 있는 것이다.
화학식 Ⅳ의 퀴나졸린은 종래 방법, 예를 들어, 하기 화학식 Ⅳb의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 카르복시산 또는 이의 반응성 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006026110796-PCT00018
상기 식에서,
R1, R2, X1, X2a, Q1, a 및 Y는 상기 정의된 바와 같으나, 단, 필요할 경우, 임의의 작용기는 보호시킨다:
[화학식 Ⅲ]
Z-X3-COOH
상기 식에서,
Z 및 X3는 상기 정의된 의미 중 어느 하나를 가지나, 단, 필요한 경우, 임의의 작용기는 보호시킨 뒤, 존재하는 임의의 보호기는 종래 방식에 의해 제거한다.
화학식 Ⅳb의 퀴나졸린 및 화학식 Ⅲ의 화합물의 반응은 공정 (a)에 대해 상기 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 수행하는 것이 간편하다.
화학식 Ⅳb의 퀴나졸린은 하기 반응식 5에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112006026110796-PCT00019
상기 식에서,
R1, R2, R4, X1, X2a, Q1, a 및 Y는 상기 정의된 바와 같으나, 단, 필요할 경우, 임의의 작용기는 보호시킨 뒤, 존재하는 보호기는 종래 방법에 의해 제거한다.
노트:
단계 (ⅰ) : 공정 (a)와 관련하여 상기 기재된 화학식 Ⅱb의 알코올과 화학식 Ⅱa의 화합물의 반응에서 사용된 것과 유사한 조건.
화학식 Ⅳc의 화합물은 반응식 4를 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 Ⅳd의 알코올은 시판되는 화합물이거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 (c)
화학식 Ⅵ의 화합물 중 적절한 치환가능기 L1은, 예를 들어, 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 메틸설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기이다. 특정 L1 기는 플루오로 또는 클로로 또는 메틸설포닐옥시이다.
화학식 Ⅶ의 화합물과 화학식 Ⅵ의 퀴나졸린의 반응은 적절한 촉매, 예를 들어, 테트라-n-부틸암모늄 요오드화물 또는 요오드화칼륨의 존재 하에 수행하는 것이 간편하다.
화학식 V의 화합물 및 화학식 Ⅳ의 퀴나졸린의 반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어, 에테르(예, 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산), 방향족 용매(예, 톨루엔) 또는 2극성 비양성자성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드)의 존재 하에 수행하는 것이 간편하다. 이 반응은, 예를 들어, 25∼150℃, 간편하게는 약 100℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 간편하다.
화학식 Ⅵ의 퀴나졸린은 종래 방법, 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 Ⅶ의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또 는 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법에 의해 제조할 수 있는 것이다.
공정 (d)
이 반응은 적절한 염기의 존재 하에 수행하는 것이 간편하다. 적절한 염기는, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산칼슘이다.
화학식 Ⅳ의 퀴나졸린 및 2-클로로피리미딘, 4-클로로피리미딘, 2-클로로피라진 또는 3-클로로피리다진의 반응을 위한 적절한 촉매는, 예를 들어, 18-크라운-6과 같은 크라운 에테르이다.
화학식 Ⅳ의 퀴나졸린 및 2-브로모피리딘 또는 4-브로모피리딘의 반응을 위한 적절한 촉매는 팔라듐 촉매이며, 예를 들어, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐의 반응에 의해 인 시츄 형성된 촉매이다.
이 반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어, 에테르(예, 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산) 또는 2극성 비양성자성 용매(예, 아세토니트릴)의 존재 하에 수행하는 것이 간편하다.
이 반응은 0∼180℃, 특히 20℃∼용매/희석제의 환류 온도에서 수행하는 것이 적절하다. 이 반응은 또한 마이크로파 가열기와 같은 적절한 가열 기구를 사용하여 봉인된 용기 중의 반응물을 가열시켜 수행하는 것이 간편하다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체는 자유 염기의 형성 시 상기 공정으로부터 수득할 수 있거나, 또는 염, 즉 산 부가 염의 형성 시 수득할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 염으로부터 유리 염기를 얻는 것이 바람직하다면, 이 염은 적절한 염기, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하거나, 또는 예를 들어, 메탄올 중 7 N 암모니아와 같은 메탄올계 암모니아 용액을 사용하여 암모니아로 처리할 수 있다.
상기 공정에서 사용된 보호기는 일반적으로 소정의 기를 보호하기에 적절하다고 화학자들에게 공지되어 있거나 문헌에 기재되어 있는 기 중 어느 하나로부터 선택될 수 있고, 종래 방법에 의해 도입시킬 수 있다. 보호기는 소정의 보호기를 제거하기에 적절하다고 화학자들에게 공지되어 있거나 문헌에 기재되어 있는 임의의 간편한 방법에 의해 제거할 수 있는데, 이러한 방법은 분자의 다른 부분에 존재하는 기에 대한 방해를 최소화하면서 보호기를 효과적으로 제거할 수 있는 것으로 선택해야 한다.
편의상 보호기의 구체적인 예는 하기에 기재되어 있고, 예를 들어, 저급 알킬에서의 "저급"은 적용되는 기에 탄소 원자가 1∼4개 있음을 나타내는 것이다. 이들 예는 완벽한 것은 아님을 이해해야 할 것이다. 보호기를 제거하기 위한 구체적인 방법의 예는 하기에 기재되어 있으나, 유사하게 이들도 완벽한 것은 아니다. 물론, 구체적으로 언급되지 않은 보호기의 용도 및 탈보호 방법도 본 발명의 범위 내에 속한다.
카르복시 보호기는 에스테르-형성 지방족 또는 아릴지방족 알코올의 잔기, 또는 에스테르-형성 실란올의 잔기일 수 있다(상기 알코올 또는 실란올은 1∼20개 의 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직함). 카르복시 보호기의 예로는, 직쇄 또는 분지쇄 (1-12C)알킬기(예, 이소프로필 및 t-부틸); 저급 알콕시-저급 알킬기(예, 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 이소부톡시메틸); 저급 아실옥시-저급 알킬기(예, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸 및 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알킬기(예, 1-메톡시카르보닐옥시에틸 및 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴-저급 알킬기(예, 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기(예, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴-저급 알킬기(예, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐기(예, 알릴)를 포함한다. 특히 카르복실 보호기를 제거하기에 적절한 방법은, 예를 들어, 산-, 염기-, 금속- 또는 효소-촉매된 분열을 포함한다.
히드록시 보호기의 예로는, 저급 알킬기(예, t-부틸), 저급 알케닐기(예, 알릴); 저급 알카노일기(예, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기(예, 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기(예, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 트리(저급 알킬)실릴기(예, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴) 및 아릴저급 알킬기(예, 벤질)를 포함한다.
아미노 보호기의 예로는, 포르밀, 아릴-저급 알킬기(예, 벤질 및 치환된 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸); 디-4-아니실메틸 및 퓨릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐(예, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(예, 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기(예, 벤질옥시 카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 저급 알카노일옥시알킬기(예, 피발로일옥시메틸); 트리알킬실릴(예, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예, 메틸리덴) 및 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴 기를 포함한다.
히드록시 및 아미노 보호기를 제거하기에 적절한 방법은, 예를 들어, 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대한 산-, 염기-, 금속- 또는 효소-촉매된 가수분해, 벤질과 같은 기에 대한 수소화 반응 및 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대한 광분해를 포함한다. 예를 들어, t-부톡시카르보닐 보호기는 트리플루오로아세트산을 이용하는 산-촉매된 가수분해에 의해 아미노기로부터 제거할 수 있다.
독자는 반응 조건 및 제제에 대한 일반적인 지시에 대해서는 문헌 [Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by J. March, published by John Wiley & Sons 1992]를, 보호기에 대한 일반적인 지시에 대해서는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, by T. Green et al., also published by John Wiley & Son]을 참조한다.
본 발명의 화합물 중 다양한 고리 치환기의 일부는 상기한 공정 전 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 종래의 작용기 변형에 의해 발생할 수 있으며, 이는 본 발명에서 공정의 한 측면에 포함된다는 것을 이해할 것이다. 이러한 반응 및 변형에는, 예를 들어, 방향족 치환 반응에 의한 치환기 도입, 치환기 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 상기 방법에 대한 제제 및 반응 조건은 화학 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 특히 방향족 치환 반응의 예로는, 농축된 질산을 사용한 니트로기의 도입, 프리델 크래프트(Friedel Crafts) 조건 하에서 아실 할라이드 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)과 같은 것을 사용한 아실기의 도입; 프리델 크래프트 조건 하에서 알킬 할라이드 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 사용한 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용 염, 예컨대, 산 부가 염이 필요한 경우, 예를 들어, 종래의 방법을 사용하여 상기 퀴나졸린 유도체와 적절한 산을 반응시켜 이를 얻을 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있어서, 입체이성질체로서 존재할 수 있다(예, Q1이 피롤리딘-2-일인 경우임). 입체이성질체는 종래 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분획 결정화를 사용하여 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는, 예를 들어, 분획 결정화, 분해능 또는 HPLC에 의해 라세미 화합물(racemate)을 분류하여 분리할 수 있다. 부분입체 이성질체는 부분입체 이성질체의 상이한 물성에 의해, 예를 들어, 분획 결정화, HPLC 또는 플래시 크로마토그래피로 분류하여 분리할 수 있다. 또는, 특정 입체이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않는 조건 하에서 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 제제를 이용한 유도체화에 의해 제조할 수 있다. 특정 입체이성질체를 분리하는 경우, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없도록, 예를 들어, 다른 입체이성질체를 20% 미만, 특히 10% 미만, 특히 더 5% 미만으로 함유하도록 분리하는 것이 적절하다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체의 제조와 관련한 상기 단락에서, "불활성 용매"란, 소정의 생성물의 수율에 역효과를 미치는 방식으로 출발 물질, 제제, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 뜻한다.
당업자들은 다른 경우 및 몇몇 경우에 있어서 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 더 간편한 방식으로 상기한 종래 방식인 개별 공정 단계를 상이한 순서로 수행할 수 있으며/있거나, 개별 반응을 전체 경로 중 상이한 단계에서 수행할 수 있음을 이해할 것이다(즉, 화학적 변형은 상기 특정 반응과 관련된 중간체와 상이한 중간체 상에서 수행될 수 있음).
상기 기재된 공정에 사용되는 특정 중간체는 신규한 것이며, 본 발명의 추가 특징을 형성한다. 따라서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 Ⅱ, IV, IVb 및 IVc의 화합물 또는 이의 염으로부터 선택된 화합물을 제공하나, 단, 화학식 Ⅱ의 화합물에서, X1은 C(R7)2[식 중, R7은 상기한 바와 같음]이다. 중간체는 중간체의 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 약학적 허용 염을 필요로 하지 않는다. 예를 들어, 상기 염이 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 시 유용한 경우, 약학적 비허용 염의 형태로 중간체를 제조하는 것이 유용할 것이다.
생물학적 분석
화합물의 억제 활성은 세포계 증식 분석 뿐 아니라 비세포계 단백질 티로신 키나제 분석으로 평가한 뒤, 이의 생체 내 활성은 이종 이식 연구로 평가하였다.
a) 단백질 티로신 키나제 인산화 분석
이 시험은 티로신을 함유하는 폴리펩티드 기질의 EGFR 티로신 키나제 효소에 의한 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 것이다.
EGFR, erbB2 및 erbB4(각각 수탁 번호 X00588, X03363 및 L07868)의 세포내 재조합 단편을 클로닝하고, 배큘로바이러스/Sf21 시스템에서 발현시켰다. 용해물은 얼음 냉각시킨 용해 완충액(20 mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산(HEPES) pH 7.5, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% Triton X100, 1.5 mM MgCl2, 1 mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르) N',N',N',N'-테트라아세트산(EGTA) + 프로테아제 억제제)으로 처리하여 상기 세포로부터 제조한 뒤, 원심분리시켜 깨끗하게 하였다.
상기 재조합 단백질의 구조성 키나제 활성은 합성 펩티드(글루탐산, 알라닌 및 티로신의 6:3:1 랜덤 공중합체로 제조함)를 인산화시키는 이의 능력에 의해 정해졌다. 구체적으로, MaxisorbTM 96-웰 면역플레이트는 합성 펩티드(인산 완충 염수(PBS) 용액 200 ㎕ 중 펩티드 0.2 ㎍ 및 40℃에서 밤새 배양함)로 코팅하였다. 플레이트는 실온에서 50 mM HEPES pH 7.4로 세척하여, 임의의 과량의 미결합된 합성 펩티드를 제거하였다. EGFR 또는 erbB2 활성은 실온에서 100 mM HEPES pH 7.4, 각각의 효소에 대한 Km 농도에서의 아데노신 트리스포스페이트(ATP), 10 mM MnCl2, 0.1 mM Na3VO4, 0.2 mM DL-디티오트레이톨(DTT), 0.1% Triton X100과 DMSO 중 시험 화합물(최종 농도 2.5%)에서, 20분간 실온에서 펩티드로 코팅된 플레이트에서 배양 하여 분석하였다. 반응은 상기 분석에서의 액체 성분을 제거한 뒤, PBST(0.5% Tween 20과 인산 완충 염수)로 플레이트를 세척하여 종결하였다.
상기 반응의 고정된 포스포-펩티드 생성물은 면역학적 방법으로 검출하였다. 우선, 플레이트는 마우스(Upstate Biotechnology로부터의 4G10)에서 키운 항포스포티로신 1차 항체와 함께 실온에서 90분간 배양하였다. 대규모의 세척 후, 플레이트는 실온에서 60분간 양고추냉이 과산화효소(Horseradish Peroxidase: HRP)와 콘쥬게이트된 양 항마우스 2차 항체(Amersham으로부터의 NXA931)로 처리하였다. 추가 세척 후, 각 플레이트 웰 중의 HRP 활성은 22'-아지노-디-[3-에틸벤즈티아졸린 설포네이트(6)] 디암모늄 염 결정체(Roche로부터의 ABTSTM)를 기질로 사용하여 색채계로 측정하였다.
색 발달 및 이에 따른 효소 활성의 정량화는, Molecular Devices ThermoMax 마이크로플레이트 리더기 상에서 405 nm에서의 흡광도를 측정하여 얻었다. 소정의 화합물에 대한 키나제 활성은 IC50 값으로 표현하였다. 이와 같은 방법으로 상기 분석에서 인산화를 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 농도 계산값을 측정하였다. 인산화 범위는 양성(비히클 + ATP) 및 음성(비히클 - ATP) 대조군 값으로부터 계산하였다.
b) EGFR로 유도된 KB 세포 증식 분석
이 분석은 KB 세포(미국 표준 균주(ATCC)로부터 얻은 인간 비강인두 암종)의 증식을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 것이다.
KB 세포는 10% 소 혈청, 글루타민 2 mM 및 비필수 아미노산을 함유하는 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 중에서 37℃의 7.5% CO2 공기 배양기에서 배양하였다. 세포는 트립신/에틸아민디아민테트라아세트산(EDTA)을 사용하여 스톡 플라스크(stock flask)로부터 수거하였다. 세포 밀도는 결구 계산기를 사용하여 측정하고, 생존도는 트립판 블루 용액을 사용하여 계산한 뒤, 2.5% 차콜 스트립트 혈청(charcoal stripped serum), 글루타민 1 mM 및 비필수 아미노산을 함유하는 DMEM 중에서 37℃의 7.5% CO2에서 96 웰 플레이트의 각 웰당 1.25 ×103개의 세포 밀도로 시딩(seed)하고, 4시간 동안 안정시켰다.
플레이트에 점착시킨 뒤, 4일간 배양하기 전, EGF(최종 농도 1 ng/㎖)로 또는 이를 제외하고, 및 디메틸설폭시드(DMSO) 중 다양한 농도(최종 0.1%)의 화합물로 또는 이를 제외하고 세포를 처리하였다. 배양 후, 세포 수는 2시간 동안 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브롬화물(MTT) (저장액 5 mg/㎖) 50 ㎕를 첨가하여 측정하였다. 그 뒤, MTT 용액은 버리고, 플레이트를 가볍게 두드려서 건조시킨 뒤, 세포는 DMSO 100 ㎕를 첨가하여 용해시켰다.
가용화된 세포의 흡광도는 Molecular Devices ThermoMax 마이크로플레이트 리더기를 사용하여 540 nnm에서 읽었다. 증식 억제는 IC50 값으로 표현하였다. 이는 증식을 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 농도를 계산하여 측정하였다. 증식 범위는 양성(비히클 + EGF) 및 음성(비히클 - EGF) 대조군 값으로부터 계산하였다.
c) 클론 24 포스포-erbB2 세포 분석
이 면역형광 엔드 포인트 분석은 전장의 야생형 erbB2 단백질(하기에서 "클론 24" 세포라 불림)을 과발현하는 세포주를 얻기 위해, 표준 방법을 사용하여 MCF7 세포를 전장 erbB2 유전자로 감염시켜 발생시킨 세포주 유래의 MCF7(유방 암종)에서 erbB2의 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 것이다.
클론 24 세포는 성장 매질 [10% 소 혈청, 글루타민 2 mM 및 G418 1.2 mg/ml을 함유하는 페놀 레드 프리 DMEM(phenol red free Dulbecco's modified Eagle's medium) 중에서 37℃의 7.5% CO2 공기 배양기에서 배양하였다. 세포는 PBS(인산 완충 염수, pH 7.4, Gibco No. 10010-015)로 1회 세척하여 T75 스톡 플라스크로부터 수거하고, 트립신(1.25 mg/㎖)/에틸아민디아민테트라아세트산(EDTA) (0.8 mg/㎖) 용액 2 ㎖를 사용하여 수거하였다. 세포는 성장 매질에 재현탁시켰다. 세포 밀도는 혈구 계산기를 사용하여 측정하고, 생존도는 트립판 블루 용액을 사용하여 계산한 뒤, 웰당 1 × 104개의 세포 밀도(100 ul 중)로 바닥이 깨끗한 96 웰 플레이트(Packard, No. 6005182)에 시딩하였다.
3일 후, 성장 매질은 웰로부터 제거하고, erbB 억제제 화합물이 있거나 없는 100 ul 분석 매질(페놀 레드 프리 DMEM, 글루타민 2 mM, G418 1.2 mg/ml)로 대체하였다. 플레이트는 4시간 동안 배양기로 돌려 놓고, PBS 중 20% 포름알데히드 용액 20 ㎕를 각 웰에 첨가한 뒤, 이 플레이트는 30분간 실온에 두었다. 이 고정액은 다채널 피펫을 이용하여 제거하고, PBS 100 ㎕를 각 웰에 첨가한 뒤, 다채널 피펫으로 제거하고, 다시 PBS 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 그 뒤, 플레이트는 밀봉하고, 최대 2주간 4℃에서 저장하였다.
면역 염색은 실온에서 수행하였다. 웰은 플레이트 세척기를 사용하여 PBS/Tween 20 200 ㎕(이중 증류한 H20 1 L에 PBS/Tween 건조 분말(Sigma, No. P3563) 1 작은 봉지를 첨가하여 제조함)로 1회 세척한 뒤, Blocking Solution 200 ㎕(PBS /Tween 20 중 5% Marvel 건조된 탈지유(네슬레)를 첨가하고, 10분간 배양하였다. Blocking Solution은 플레이트 세척기를 사용하여 제거하고, 0.5% Triton X-100/PBS 200 ㎕를 첨가하여 세포를 투과가능하게 만들었다. 10분 후, 플레이트는 PBS/Tween 20 200 ㎕로 세척한 뒤, Blocking Solution 200 ㎕를 다시 한 번 첨가하고, 15분간 배양하였다. Blocking Solution을 플레이트 세척기로 제거한 뒤, Blocking Solution 중에서 1:250으로 희석시킨 래빗 폴리클로날 안티-포스포 ErbB2 IgG 항체 30 ㎕(에피토프 포스포-Tyr 1248, SantaCruz, No. SC-12352-R)를 각 웰에 첨가하고, 2시간 동안 배양하였다. 그 뒤, 이 1차 항체 용액을 플레이트 세척기를 사용하여 웰로부터 제거한 뒤, 플레이트 세척기를 사용하여 PBS/Tween 20 200 ㎕를 2회 세척하였다. 그 뒤, Blocking Solution 중에서 1:750으로 희석시킨 Alexa-Fluor 488 고트 항-래빗 IgG 2차 항체 30 ㎕(Molecular Probes, No. A-11008)를 각 웰에 첨가하였다. 이 후, 가능하다면, 플레이트는 검은색 배킹 테이프(backing tape)를 사용하여 봉인시켜 광 노출로부터 보호하였다. 이 플레이트는 45분간 배양한 뒤, 2차 항체 용액을 웰로부터 제거한 뒤, 플레이트 세척기를 사용하여 PBS/Tween 20 200 ㎕를 2회 세척하였다. 그 뒤, PBS 100 ㎕를 각 플레이트에 첨가 하고, 10분간 배양한 뒤, 플레이트 세척기를 사용하여 제거하였다. 그 뒤, PBS 100 ㎕를 각 플레이트에 더 첨가한 뒤, 배양을 연장하지 않고 플레이트 세척기를 사용하여 제거하였다. 그 뒤, PBS 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트는 검은색 배킹 테이프를 사용하여 재봉인하고, 4℃에서 최대 2일간 저장한 뒤, 분석하였다.
각 웰에서의 형광 신호는 레이저-주사에 의해 발생하는 이미지의 특징을 빠르게 정량화하는 데 사용할 수 있는 플레이트 리더기인 Acumen Explorer Instrument(Acumen Bioscience Ltd.)를 사용하여 측정하였다. 이 기구는 상기 형광 물체의 수를 미리 설정한 역치로 측정하도록 설정되어 있으며, 이로부터 erbB2 단백질의 인산화 상태의 측정값을 얻었다. 각 화합물로 얻은 형광 투여량 반응 데이터는 적절한 소프트웨어 패키지(예, Origin)으로 전달하여, 곡선 적합 분석(curve fitting analysis)을 수행하였다. erbB2 인산화의 억제는 IC50 값으로 나타냈다. 이로부터 erbB2 인산화 신호를 50% 억제하는 데 필요한 화합물 농도의 계산값을 측정하였다.
d) 생체 내 BT-474 이종 이식 분석
이 분석에서는 스위스 비흉선 마우스 암컷(Female Swiss athymic mice) (Alderley Park, nu/nu 유전자형)에서 BT-474 종양 세포 이종 이식편(Dr Baselga, Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall D'Hebron 119-129, Barcelona 08035, Spain으로부터 수득한 인간 유선 암종)의 성장을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다(Baselga, J. et al. (1998) Cancer Research, 58, 2825-2831).
스위스 비흉선 마우스 암컷(nu/nu 유전자형)은 음압 분리기(PFI Systems Ltd.)에서 Alderley Park에서 키우고 유지시켰다. 이 마우스는 12시간 빛/어둠 주기로 장벽이 있는 시설에 수용하고, 임의로 살균시킨 음식물 및 물을 제공받았다. 모든 방법은 적어도 8주령이 된 마우스에 대해 수행하였다. BT-474 종양 세포 이종 이식편은 동물 한 마리당 50% Matrigel과 무혈청 배지 100 ㎕ 중에서 새로 배양한 세포 1 × 107개를 피하 주사하여 도너 마우스의 후복부에 이종 이식하였다. 실험 14일째, 마우스 10마리를 무작위로 골라낸 뒤, 0.1 ㎖/10 g 체중으로 1일 1회 투여하는 화합물 또는 비히클 대조군으로 처리하였다. 종양 부피는 식 (길이 × 너비) × √(길이 × 너비) × (π/6)을 사용하여 양면이 있는 Vernier calliper로 주당 2회 측정하여 평가하였는데, 이 때, 길이는 종양을 가로지르는 가장 긴 직경이고, 너비는 이에 상응하는 수직면이다. 처리 시작에서부터의 종양 억제율은 대조군 및 처리군에 대한 종양 부피의 평균 변화값을 비교하여 측정하고, 상기 2군 간의 통계학적 유의성은 Students t 테스트를 사용하여 평가하였다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 약리학적 특성이 소정의 구조 변화와 함께 변화한다 하더라도, 일반적으로 화학식 Ⅰ의 화합물이 보유하는 활성은 상기 테스트 (a), (b) 및 (c) 중 하나 이상의 하기의 농도 또는 투여량에서 입증될 수 있다:
테스트 (a): 범위 내 IC50, 예, 0.001∼1 μM;
테스트 (b): 범위 내 IC50, 예, 0.001∼5 μM;
테스트 (c): 범위 내 IC50, 예, 0.001 5 μM;
테스트 (d): 범위 내 활성, 예, 1∼200 mg/kg/day;
본 발명에서 테스트된 화합물에 대한 유효 투여량에서 어떠한 생리학적 비허용 독성도 테스트 (d)에서는 관찰되지 않았다. 따라서, 상기한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염이 후술되는 투여량 범위로 투여되는 경우, 어떠한 부적당한 독물학적 효과도 예상되지 않는다.
예를 들어, 표 A는 본 발명에 따른 대표 화합물의 활성을 예시한다. 표 A의 컬럼 2는 EGFR 티로신 키나제 단백질 인산화를 억제하기 위한 테스트 (a)로부터의 IC50 데이터를 나타낸다; 컬럼 3은 erbB2 티로신 키나제 단백질 인산화를 억제하기 위한 테스트 (a)로부터의 IC50 데이터를 나타낸다; 컬럼 4는 상기한 테스트 (c)에서 MCF7 유래의 세포 중 erbB2의 인산화를 억제하기 위한 IC50 데이터를 나타낸다:
실시예 번호 IC 50 (μM) 테스트 (a): EGRF 티로신 키나제 단백질 인산화의 억제 IC 50 (μM) 테스트 (a): erbB2 티로신 키나제 단백질 인산화의 억제 IC 50 (μM) 테스트 (c): erbB2 티로신 키나제 단백질 인산화의 억제
25 0.26 0.048 1.40
40 33.0 0.63 2.40
78 2.40 0.034 0.19
본 발명의 추가 측면에 따라, 상기한 바와 같이 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염과 함께 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구 용도(예, 정제, 로젠지, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 수성 현탁액, 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 파우더, 분산성 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소 용도(예, 크림, 연고, 겔, 수용액, 유성액 또는 현탁액), 흡입 투여용(예, 미분 분말 또는 액체 에어로졸), 취입 투여용(예, 미분 분말) 또는 비경구 투여용(예, 정맥내, 피하, 근내 또는 근내 투여용 살균 수용액 또는 유성액, 또는 직장 투여용 좌제)으로 적절한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업자에게 잘 알려져 있는 종래의 약학 부형제를 사용하여 종래 방법에 의해 얻을 수 있다. 따라서 경구용 조성물은, 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
단일 투여형을 생산하기 위해 하나 이상의 부형제와 함께 결합된 활성 성분의 양은 치료 중인 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에 대한 경구 투여용 제형은, 예를 들어, 전체 조성물의 약 5∼약 98 중량%로 다양할 수 있는, 적절하며 간편한 부형제의 양과 혼합한 활성제 0.5 mg∼0.5 g(더 적절하게는 0.5∼100 mg, 예컨대, 1∼30 mg)을 함유하는 것이 일반적일 것이다.
치료 또는 예방 목적의 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체의 투여량 크기는, 잘 알려져 있는 의약 원리에 따라, 병태의 특성 및 심각성, 동물 또는 환자의 나이 및 성별, 및 투여 경로에 따라 달라지는 것이 당연할 것이다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체를 치료 또는 예방 목적으로 사용할 경우, 예를 들어, 필요하다면 분리 투여로 제공되는, 0.1 mg/kg∼75 mg/kg 체중 범위의 1일 투여량으로 투여하는 것이 일반적일 것이다. 일반적으로, 경구 경로를 사용하는 경우 투여량이 더 적을 것이다. 따라서, 예를 들어, 정맥내 투여를 할 경우, 사용되는 투여량 범위는 0.1 mg/kg∼30 mg/kg 체중이 일반적일 것이다. 이와 유사하게, 흡입에 의한 투여를 할 경우, 사용되는 투여량 범위는 0.05 mg/kg∼25 mg/kg 체중일 것이다. 그러나, 특히 정제형의 경구 투여가 바람직하다. 통상적으로, 단위 투여형은 본 발명의 화합물 약 0.5 mg∼0.5 g을 함유할 것이다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 이들의 erb-B, 특히 EGFR, 특히 더 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 활성으로부터 발생한다고 간주되는 항증식성(예, 항암성)을 보유한다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명에 따른 특정 화합물은 다른 티로신 키나제 효소(예, EGFR 티로신 키나제)에 대한 효능보다, erbB2 수용체 티로신 키나제에 대해 실질적으로 더 나은 효능을 보유한다. 이러한 화합물은 erbB2 수용체 티로신 키나제에 대해 충분한 효능을 보유하여, erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제하기에 충분한 양으로 사용될 수 있으나, EGFR과 같은 다른 티로신 키나제에 대해서는 활성을 거의 나타내지 않거나 유의적으로 낮게 나타낸다. 이러한 화합물은 erbB2 수용체 티로신 키나제의 선택적인 억제에 유용할 것 같으며, erbB2로 인한 종양과 같은 종양의 효과적인 치료에 유용할 것 같다. 따라서, 본 발명의 화합물은 erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매재되는 질환 또는 의학적 병태를 치료하는 데 유용할 것이라 예상되는데, 즉, 상기 화합물을 사용하여 상기한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 생성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제를 특징으로 하는, 악성 세포의 치료법을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물을 사용하여, erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 항증식성 및/또는 아폽토시스유발성(proapoptotic) 및/또는 항침투성 효과를 생성할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 종양 세포의 증식 및 생존을 유발하는 신호 유도 단계에 관여하는 erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것이라 예상된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항증식 효과로 인한 다수의 과증식 질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 것이라 예상된다. 이러한 질병에는, 예를 들어, 건선, 양성 전립선 비대증(BPH), 아테롬성 동맥 경화증 및 재협착, 특히, erb-B, 특히 더 erb-B2 수용체 티로신 키나제 유도성 종양이 포함된다. 상기 양성 또는 악성 종양은 임의의 조직에 영향을 줄 수 있으며, 비고형 종양(예, 백혈병, 다발성 골수정 또는 림프종) 및 고형 종양(예, 담관, 뼈, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장직장, 자궁경부, 자궁내막, 위, 두경부, 간장, 폐, 근육, 신경, 식도, 난소, 췌장, 늑막/복막, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 외음부 종양)을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따라, 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
따라서, 본 발명의 한 측면에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항증식 효과를 생산하는 데 사용하기 위한 약제의 제조 시, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 측면의 추가 특징에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 항증식 효과의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 상기 항증식 효과를 생산하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항증식 효과를 생산하는 데 사용하기 위한, 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 단독으로 또는 부분적으로 생성되는 항증식 효과를 생산하는 데 사용하기 위한 약제의 제조 시, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 측면의 추가 특징에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 항증식 효과의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 항증식 효과의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 단독으로 또는 부분적으로 생성되는 항증식 효과를 생산하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 단독으로 또는 부분적으로 생성되는 항증식 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 병태(예, 상기한 암)를 치료하는 데 사용하기 위한 약제의 제조 시, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 측면의 추가 특징에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 질환 또는 의학적 병태(예, 상기한 암)의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기한 치료를 필요로 하는 상기한 동물에서 erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 병태(예, 상기한 암)를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 단독으로 또는 erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 병태(예, 상기한 암)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 종양 세포의 증식을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 대해 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조 시, 상기한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 측면의 추가 특징에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 종양의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 대해 민감한 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는, erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 대해 민감한 종양을 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다. 본 발명의 추가 측면에 따라, erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 약제의 제조 시, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 측면의 추가 특징에 따라, 상기한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한, 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 선택적인 erbB2 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 약제의 제조 시, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 측면의 추가 특징에 따라, 상기한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 선택적인 erbB2 키나제 억제 효과를 얻는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 선택적인 erbB2 키나제 억제 효과를 얻는 데 사용하기 위한, 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
"선택적인 erbB2 키나제 억제 효과"란, 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체가 다른 키나제에 대한 효능에 비해, erbB2 수용체 티로신 키나제에 대해 더 나은 효능을 보인다는 것을 뜻한다. 특히, 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 다른 erb-B 수용체 티로신 키나제, 특히 EGFR 티로신 키나제와 같은 다른 티로신 키나제에 대한 효능에 비해, erbB2 수용체 키나제에 대해 더 나은 효능을 보인다. 예를 들어, 본 발명에 따른 선택적인 erbB2 키나제 억제제는 적절한 분석에서 IC50 상대값으로부터 측정한 바와 같이 EGFR 티로신 키나제에 대한 효능에 비해 erbB2 수용체 티로신 키나제에 대해 적어도 5배, 바람직하게는 적어도 10배 더 효능이 있다[예, 상기한 바와 같이 소정의 테스트 화합물에 대해, KB 세포 분석으로부터의 IC50 값(세포 중에서 EGFR 티로신 키나제 억제 활성의 측정값)과 클론 24 포스포-erbB2 세포 분석으로부터의 IC50 값(세포 중에서 erbB2 티로신 키나제 억제 활성의 측정값)을 비교하여 얻음].
본 발명의 추가 측면에 따라, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장직장, 자궁경부, 자궁내막, 위, 두경부, 간장, 폐, 근육, 신경, 식도, 난소, 췌장, 늑막/복막, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 외음부 암 중에서 선택된 암과 같은 암을 치료하는 데 사용하기 위한 약제의 제조 시, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 측면의 추가 특징에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장직장, 자궁경부, 자궁내막, 위, 두경부, 간장, 폐, 근육, 신경, 식도, 난소, 췌장, 늑막/복막, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 외음부 암 중에서 선택된 암과 같은 암의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 상기한 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장직장, 자궁경부, 자궁내막, 위, 두경부, 간장, 폐, 근육, 신경, 식도, 난소, 췌장, 늑막/복막, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 외음부 암 중에서 선택된 암과 같은 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
상기 정의된 항증식 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 외에 종래의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 상기 화학요법에는 하기의 항종양 제제 중 하나 이상이 포함될 수 있다:
상기한 바와 같이, 특정 질환을 치료 또는 예방하는 데 필요한 투여량의 크기는 여러 요인들 중에서도 치료 중인 숙주, 투여 경로 및 치료 중인 질병의 심각성에 따라 반드시 달라질 것이다.
상기 정의된 항증식 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 외에 종래의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 상기 화학요법에는 하기의 항종양 제제 중 하나 이상이 포함될 수 있다:
(ⅰ) 알킬화제(예, 시스플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로르암부실, 부설판 및 니트로수레아스); 대사길항제(예, 5-플루오로우라실 및 테라푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉스드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아와 같은 항엽산제); 항종양 항생제(예, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제(예, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드, 및 택솔 및 택소테레와 같은 택소이드); 및 토포이소머라제 억제제(예, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄토테신)와 같은, 의학 종양학에서 사용되는, 항증식성/항신생물성 약물 및 이의 조합물;
(ⅱ) 항에스트로겐(예, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 다운 조절제(예, 풀베스트란트), 항안드로겐제(예, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작동제(예, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제(예, 피나스테리드)와 같은 세포성장 억제제;
(ⅲ) 암 세포 침투를 억제하는 제제(예, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제, 및 우로키나제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어, 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 상체(예, 항-erbB2 항체 트라투주마브[HerceptinTM] 및 항-erbB1 항체 세툭시마브[C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어, 상피 성장 인자 패밀리의 다른 억제제(예, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티니브, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티니브, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)과 같은 EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제), 예를 들어, 혈소판 유래의 성장 인자 패밀리의 억제제, 및, 예를 들어, 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제를 포함하는 성장 인자 기능의 억제제;
(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 항혈관형성제(예, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베카시주마브[AvastinTM], 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 메커니즘에 의해 작동하는 화합물(예, 리노미드, 인테그린 ανβ3 기능의 억제제 및 앤지오스타틴);
(vi) 콤브레타스타틴 A4, 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시되어 있는 화합물과 같은 혈관 손상제;
(ⅶ) 예를 들어, ISIS 2503, 항-ras 안티센스와 같은, 상기 열겨된 표적에 대한 안티센스 요법(antisense therapy);
(ⅷ) 예를 들어, 이상(aberrant) p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT와 같은 이상 유전자를 치환하는 접근법(유전자-유도된 효소 프로드러그 요법), 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로레덕타제 효소를 사용하는 것과 같은 접근법, 및 다중 약물 내성 유전자 요법과 같은 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 접근법을 포함하는, 유전자 치료 접근법; 및
(ⅸ) 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식구 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인과의 감염과 같은, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체 외 및 생체 내 접근법, T-세포 아네르기(anergy)를 감소시키는 접근법, 사이토카인으로 감염된 수지상 세포(dendritic cell)와 같은 감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인으로 감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-개체특이형(idiotypic) 항체를 사용한 접근법을 포함하는, 면역치료 접근법.
상기한 공동 치료(conjoint treatment)는 개별 치료 성분을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 방식으로 이룰 수 있다. 상기 조합 생성물은 상기한 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 내의 다른 약학적 활성 제제를 사용한다.
본 발명의 한 측면에 따라, 암의 공동 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 및 상기 정의된 바와 같은 추가의 항종양 제제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
화학식 Ⅰ의 화합물이 온혈 동물(인간 포함)에서 사용하기 위한 치료제로서 주로 가치있다 하더라도, erbB 수용체 티로신 단백질 키나제의 효과를 억제하는 데 필요하다면 언제든지 유용할 수 있다. 따라서, 이는 새로운 생물학적 테스트의 개발 및 새로운 약물 제제의 연구에 사용하기 위한 약리학적 표준으로서 유용하다.
달리 언급하지 않는다면, 본 발명은 하기 (ⅰ)∼(xv)의 비제한적인 예에 의해 예시될 것이다:
(ⅰ) 온도는 섭씨(℃)로 나타낸다; 실험은 실온 또는 상온에서, 즉, 18∼25℃의 온도에서 수행하였다;
(ⅱ) 유기 용액은 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다; 용매의 증발은 최대 60℃의 배스 온도로 감압 하에(600∼4000 Pascals; 4.5∼30 mmHg) 회전식 증발기를 사용하여 수행하였다;
(ⅲ) 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피를 뜻한다; 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였다;
(iv) 일반적으로, 반응을 진행한 뒤 TLC 및/또는 분석 LC-MS를 수행하며, 제시된 반응 시간은 단지 예시적인 것이다;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 프로톤 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 보였다;
(vi) 수율은 단지 예시적으로 제공하는 것으로, 반드시 공정 개발에 의해 수득할 수 있는 것은 아니다; 더 많은 물질이 필요하다면, 제조를 반복한다;
(ⅶ) 달리 언급하지 않는다면, 주어진 NMR 데이터는 페르데우테리오(perdeuterio) 디메틸 설폭시드(DMSO-d6)를 용매로 사용하여 300 MHz에서 측정한, 내부 표준 물질로서의 테트라메틸실란(TMS)에 대한 ppm(parts per million)으로 나타낸, 주요 진단 프로톤에 대한 델타 값의 형태로 나타낸다;
(ⅷ) 화학 심볼은 이의 통상의 의미를 가진다: SI 단위 및 심볼이 사용된다;
(ⅸ) 용매 비율은 부피:부피(v/v)로 나타낸다; 및
(x) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 사용하여 화학 이온화(CI) 방식으로 70 전자 볼트의 전자 에너지로 작동시켰다; 나타낸다면, 이온화는 전자 충격법(EI), 고속원자충돌법(FAB) 또는 전기분사법(ESP)으로 수행하였다; m/z에 대한 값을 얻었다; 일반적으로, 모 질량(parent mass)을 나타내는 이온만을 보고한다; 달리 언급하지 않는다면, 언급된 이온 질량은 양자화된 이온 질량을 뜻하는 (MH)+이다; M+는 전자 소실로 인해 발생하는 이온 질량을 뜻한다; M-H+는 프로톤 소실로 인해 발생하는 이온 질량을 뜻한다;
(xi) 달리 언급하지 않는다면, 비대칭적으로 치환된 탄소 및/또는 황 원자를 함유하는 화합물은 용해되지 않았다;
(xii) 합성이 상기 예에 기재된 것과 유사한 것으로 기재되어 있는 경우, 사용된 양은 상기 예에서 사용한 것과 동일한 밀리몰 비(millimolar ratio)이다;
(xiii) 모든 마이크로파 반응은 CEM DiscoverTM 마이크로파 합성기에서 수행하였다;
(xiv) 분취용 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 하기의 조건을 사용하여 Gilson 도구로 수행하였다:
컬럼: 21 mm x 10 cm Hichrom RPB
용매 A: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산,
용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산
유속: 18 ㎖/분
작동 시간: 15분과 10분, 구배 5∼95% B
파장: 254 nm, 대역폭 10 nm
주입 부피: 2.0∼4.0 ㎖;
(xv) 하기 약어가 사용되었다:
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-
테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트; 및
THF 테트라히드로퓨란;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMA N,N-디메틸아세트아미드;
DCM 디클로로메탄;
DMSO 디메틸설폭시드;
IPA 이소프로필 알코올;
에테르 디에틸 에테르;
TFA 트리플루오로아세트산.
실시예 1
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
DCM(5 ㎖) 중 HATU(69 ㎎), 디-이소프로필에틸아민(58 ㎕), 글리콜산(13 ㎎) 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(70 ㎎)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물은 DCM-5% 메탄올을 용출액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(48 mg, 61%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.85-2.10 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.20 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.89 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.98 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 520.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
DMF(0.2 ㎖)를 염화티오닐(10 ㎖) 중 5-플루오로-3,4-디히드로-3H-퀴나졸린-4-온(1.64 g)의 현탁액에 첨가한 뒤, 이 혼합물을 교반시키고, 6시간 동안 80℃에서 가열하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 톨루엔(20 ㎖)과 공비 혼합시켰다. 생성된 고체는 5℃ 미만으로 유지하면서 포화 이탄산나트륨(50 ㎖), 분쇄된 얼음(50 g) 및 DCM(50 ㎖)의 강하게 교반된 혼합물에 부분씩 첨가하였다. 유기상은 분리하고, 건조시킨 뒤 농축시켜, 정제하지 않고 사용되는 고체로서의 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(1.82 g, 99%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 7.35-7.45 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 9.0 (s, 1H).
4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(6.75 g)을 IPA(200 ㎖) 중 3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐린(9.27 g, WO 96/15118의 실시예 13에 기재된 바와 같이 수득함)의 교반 용액에 첨가한 뒤, 이 용액을 교반시키고, 8시간 동안 환류 가열시켰다. 이 용액은 밤새 상온으로 냉각시키고, 침전된 고체는 여과하고, 아세톤으로 세척한 뒤, 건조시켰다. 이 고체는 50% 메탄올 수용액(400 ㎖)에 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 스팀 배스 상에서 가열시켰다. 용액은 암모니아 수용액(0.880)을 조심스럽게 첨가하여 염기성화시키고, 혼합물은 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 물(300 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 DCM(600 ㎖)으로 추출하였다. 추출물은 물 및 염수로 세척한 뒤, 건조시켰다. 용매는 증발시켜 제거하여 고체를 얻었고, 이는 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란 및 이소헥산의 혼합물로부터 재침전시켜 베이지색 고체로서 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나 졸린-4-아민을 얻었다(6.75 g, 48%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 5.3 (s, 2H), 7.2-7.3 (d, 1H), 7.35-7.5 (m, 2H), 7.5-7.65 (m, 3H), 7.8-7.95 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 8.55-8.6 (d, 1H), 9.1-9.2 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 381.
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 0.16 g)을 DMA(4 ㎖) 중 R-프롤리놀(0.39 ㎖) 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(0.5 g)에 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 95℃에서 가열하였다. 이 반응물은 냉각시키고, 물로 켄칭(quench)한 뒤, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 DCM-5% 메탄올/7 N 암모니아를 용출액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제하여, 베이지색 고체로서 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 얻었다(0.27 g, 45%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.47 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.05 (dt, 1H), 4.31 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.55 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 462.
실시예 2
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
75% 수율로 글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복 하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.98 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.52 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.95 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 520.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 51% 수율로 S-프롤리놀 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.47 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.05 (dt, 1H), 4.31 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.55 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 462.
실시예 3
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
84% 수율로 N,N-디메틸글리신 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(실시예 1, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; 질량 스펙트럼 M+ 547.
실시예 4
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
86% 수율로 N,N-디메틸글리신 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(실시예 2, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; 질량 스펙트럼 M+ 547.
실시예 5
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올
40% 수율로 글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-모르폴린-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9-4.2 (m, 4H), 4.5 (m, 2H), 4.6 (t, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 9.7 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 536.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-모르폴린-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 53% 수율로 (3R)-모르폴린-3-일메탄올(문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2577-2580 (1985)]에 기재된 바와 같이 수득함) 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.90 (3H, m + bs), 3.23 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.53 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 478.
실시예 6
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-4-[(디메틸아미노)아세틸]모르폴린-3-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
77% 수율로 N,N-디메틸글리신 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-모르폴린-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(실시예 5, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; 질량 스펙트럼 M+ 563 .
실시예 7
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올
51% 수율로 글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.49 (m, 1H), 1.60-1.77 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.96-4.18 (m, 3H), 4.45 (dd, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.93 (bs, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.60 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 534.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 33% 수율로 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민 및 (2R)-피페리딘-2-일메탄올을 사용하여 실시예 1(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.30-1.39 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.69 (dd, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 10.42 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 477.
출발 물질로 사용한 (2R)-피페리딘-2-일메탄올은 다음과 같이 제조하였다:
트리플루오로아세트산(3 ㎖)을 DCM(3 ㎖) 중 t-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.15 g, 문헌 [Tetrahedron, 58 (2002), 1343-1354]에 기재된 바와 같이 수득함)의 교반 용액에 조심스럽게 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물은 진공 중에서 제거하고, 이에 따라 얻은 오일은 메탄올(60 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하면서 MP-카르보네이트 수 지(Argonaut Technologies Inc.로부터의, 중합체 담지된 카르보네이트 제제) (대략 1 g)를 첨가하여 중화시켰다. 수지는 여과시키고, 메탄올(3 x 30 ㎖)로 세척하고, 여과물은 농축시켰다. 생성된 오일은 DCM(30 ㎖) 중에 용해시키고, 여과 및 용매 제거 전에 건조시켜서(MgSO4), 회색 오일을 얻었다(615 mg, 100%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.44-1.51 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.21 (d, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 5.01 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 116.
실시예 8
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올
50% 수율로 글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2S)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.48 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 3H), 4.42 (dd, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.95 (bs, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 535.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2S)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 24% 수율로 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡 시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민 및 (2S)-피페리딘-2-일메탄올을 사용하여 실시예 1(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.29-1.48 (m, 3H), 1.55 (d, 1H), 1.62 (d, 1H), 1.83 (d, 1H), 2.67 (t, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.09 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.86 (t, H), 7.95 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 10.61 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 476.
출발 물질로 사용한 (2S)-피페리딘-2-일메탄올은 100% 수율로 t-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(문헌 [Tetrahedron, 58 (2002), 1343-1354]에 기재된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 7(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.44-1.51 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H), 5.01 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 116.
실시예 9
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
39% 수율로 N,N-디메틸글리신 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(실시예 7, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙 트럼 (DMSO-d6) 1.45 (m, 1H), 1.61-1.75 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 2.98 (s, 2H), 3.14 (t, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 5.05 (bs, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.56 (dd, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.66 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 562.
실시예 10
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
64% 수율로 N,N-디메틸글리신 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2S)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(실시예 8, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.48 (m, 1H), 1.61-1.73 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 3.08-3.18 (m, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 5.05 (bs, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.58 (dd, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 562.
실시예 11
1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-올
40% 수율로 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민 및 2-메틸락트산을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.29 (s, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.64 (bs, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.89 (t, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 549.
실시예 12
1-[((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)카르보닐]시클로프로판올
41% 수율로 1-히드록시-1-시클로프로판카르복시산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 0.70 (m, 1H), 0.82 (m, 2H), 1.06 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.40 (m, 1H) 4.61 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.97 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 547.
실시예 13
3-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로판-1-올
56% 수율로 2,2-디메틸-3-히드록시프로피온산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.11 (s, 6H), 1.89 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.26 (dd, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 562.
실시예 14
(2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올
60% 수율로 L-락트산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.13 (d, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.0 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 11.12 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 534.
실시예 15
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-1-(에톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민
49% 수율로 에톡시아세트산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.05 (t, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.44 (q, 2H), 3.73 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 10.92 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 549.
실시예 16
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민
36% 수율로 메톡시아세트산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.92 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 4.0 (d, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (dd, 1), 7.43 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.94 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 535.
실시예 17
2-{(3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에탄올
45% 수율로 글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.35-2.45 (bs, 2H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.2-4.3 (bs, 1H), 5.3 (s, 1H), 5.4-5.5 (bs, 1H), 7.2-7.3 (dd, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.6-7.65 (d, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 9.7 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 507.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-5-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
1,4-디옥산(40 ㎖) 중 N-t-부톡시카르보닐-(3S)-히드록시피롤리딘(1.02 g), 15-크라운-5(10 ㎎) 및 N-[3-클로로-4-피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(0.95 g, 실시예 1, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 220 ㎎)을 첨가하고, 마이크로파 합성기를 사용하여 봉인된 용기 중에서 20분간 150℃에서 가열시켰다. 용액은 냉각시키고, pH는 빙초산을 첨가하여 7로 조정한 뒤, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트-5% 메탄올을 용출액으로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 t-부틸 (3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트(1.6 g)를 얻었다; 질량 스펙트럼 MH+ 548.
t-부틸 (3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트(1.6 g)는 트리플루오로아세트산(50 ㎖)에 용해시키고, 17시간 동안 상온에 두었다. 이 용액은 진공 중에서 농축시키고, 잔류물은 물(100 ㎖)에 용해시키고, 880 암모니아 용액을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 침전물은 고온의 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시킨 뒤(MgSO4) 증발시켜, N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-5-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]-퀴나졸린-4-아민을 얻었다(0.52 g, 46%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.9-2.1 (bs, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.9-3.3 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.5-7.65 (m, 2H), 7.8-7.85 (t, 1H), 8.1-8.2 (bs, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.0-10.1 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 448.
실시예 18
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
29% 수율로 N,N-디메틸글리신 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-5-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민(실시예 17, 출발 물질의 제조에 기재 된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.2 (s, 6H), 2.3-2.5 (bs, 2H), 3.0 (s, 2H), 3.4-3.9 (bs, 2H), 3.9-4.2 (bs, 2H), 5.3 (s, 1H), 5.4-5.5 (bs, 1H), 7.2-7.3 (t, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.4-7.45 (d, 1H), 7.45-7.5 (dd, 1H), 7.6-7.65 (d, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 7.8-7.9 (t, 1H), 8.0-8.1 (bs, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.7-9.8 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 534.
실시예 19
2-{(3R)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에탄올
25% 수율로 글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.35-2.45 (bs, 2H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.2-4.3 (bs, 1H), 5.3 (s, 1H), 5.4-5.5 (bs, 1H), 7.2-7.3 (dd, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.6-7.65 (d, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 9.7 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 507.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민은 98% 수율로 N-t-부톡시카르보닐-(3R)-히드록시피롤리딘 및 N-[3-클로로-4-피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 17(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.6-1.9 (bs, 2H), 2.1-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 3.2-3.6 (m, 2H), 5.2-5.3 (bs, 1H), 5.4 (s, 1H), 6.9-7.0 (d, 1H), 7.05-7.15 (d, 1H), 7.15-7.2 (m, 1H), 7.5-7.6 (d, 1H), 7.6-7.7 (dd, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.8-7.9 (dt, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.7-8.75 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.1 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 448.
실시예 20
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(3R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민
메톡시아세트산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민(실시예 19, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하여, 33% 수율로 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.3-2.5 (bs, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.7-4.1 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 5.4-5.5 (bs, 1H), 7.2-7.25 (d, 2H), 7.3-7.35 (m, 1H), 7.35-7.4 (d, 1H), 7.4-7.5 (dd, 1H), 7.55-7.6 (d, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 7.8-7.9 (t, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.55-8.65 (d, 1H), 9.6-9.8 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 521.
실시예 21
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아 세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
DMA(5 ㎖) 중 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(70 ㎎), 탄산칼륨(138 ㎎) 및 18-크라운-6(10 ㎎)의 혼합물을 교반하고, 5분간 초음파 분해하였다. 4-(클로로메틸)티아졸 히드로클로라이드(29 ㎎)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물은 진공 중에서 농축시키고, 잔류물은 DCM(15 ㎖)과 물(15 ㎖) 사이에 분배시켰다. DCM 분획은 DCM 중 10:1 메탄올/암모니아 수용액(0.880) 2∼5%를 용출액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르로 분쇄하여, 백색 고체로서 표제 생성물을 얻었다(24 mg, 28%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.85-2.10 (m, 4H), 2.19 (s, 6H), 2.99 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.56 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 554.
출발 물질로 사용한 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀은 다음과 같이 제조하였다:
4-아미노-2-클로로페놀(8.65 g)은 이소프로판올(200 ㎖)에 용해시키고, 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(실시예 1, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 제조함, 10.00g)을 첨가하였다. 혼합물은 2시간 동안 환류 가열시켜, 황색 고체를 침전시켰 다. 이 혼합물은 상온으로 냉각시키고; 고체는 여과로 수거한 뒤, 냉 이소프로판올(100 ㎖)로 세척하였다. 고체는 메탄올(550 ㎖)과 물(100 ㎖)의 비등 혼합물에 용해시켰다. 강하게 교반하면서, 이 용액을 암모니아 수용액(0.880, 20 ㎖)으로 염기성화시켜, 옅은 핑크색 고체가 침전되도록 하였다. 혼합물은 진공 중에서 모든 메탄올이 제거된 부피로 농축시켜서, 수용액 중에 생성물이 현탁액으로 존재하도록 하였다. 현탁액은 냉각시키고; 고체는 여과로 수거하고, 에틸 아세테이트로 분쇄한 뒤 건조시켜, 옅은 핑크색 고체로서 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 얻었다(13.5 g, 85%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 6.97 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.81 (ddd, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 10.07 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 290.
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 1.50 g)을 DMA(100 ㎖) 중에 현탁시키고, D-프롤리놀(3.70 ㎖)은 질소 대기 하에 적가하였다. 혼합물은 상온에서 30분간 교반시키고, 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(4.34 g)을 첨가하였다. 혼합물은 질소 대기 하에 2시간 동안 110℃로 가열시킨 뒤, 상온으로 냉각시켰다. 염화암모늄 포화 용액(15 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 탄산수소나트륨 포화 용액(150 ㎖)으로 처리하고, 혼합물은 교반 및 초음파 처리하여, 과립형 침전물을 얻었다. 고체는 여과로 수거하고, 에틸 아세테이트로 분쇄한 뒤 건조시켜, 크림색 고체로서 2-클로로-4-({5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀을 얻었다(4.72 g, 85%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.50 (m, 1H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.50 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 371.
HATU(1.14 g)를 DMF(70 ㎖) 중 2-클로로-4-({5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(1.11 g) 및 N,N-디메틸글리신(340 ㎎)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반시킨 뒤, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 물로 처리하여, 옅은 황색 고체를 얻었으며, 이 고체는 여과로 수거하고 물로 세척하였다. 상기 고체는 DCM(10 ㎖), 메탄올(10 ㎖) 및 암모니아 수용액(0.880, 1 ㎖)의 혼합물로 처리하고, 교반시킨 뒤 10분간 초음파 처리하였다. 생성된 백색 고체는 여과로 수거하여, 백색 고체로서 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 얻었다(600 mg, 44%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.90-2.15 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.25 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 457.
실시예 22
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
50% 수율로 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 및 4-(클로로메틸)티아졸 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.90-2.10 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 527.
출발 물질로 사용한 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀은 62% 수율로 글리콜산 및 2-클로로-4-({5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀을 사용하여 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.85-2.10 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.30 (dd, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.62 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 11.03 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 429.
실시예 23
N-{3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
38% 수율로 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]메톡 시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 및 3-(클로로메틸)-5-메틸이속사졸을 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.85-2.10 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.00 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.58 (m, 2H), 4.16 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 552.
실시예 24
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올
28% 수율로 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 22, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함) 및 3-(클로로메틸)-5-메틸이속사졸을 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.90-2.10 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 525.
실시예 25
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-5-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
0℃에서 DCM(5 ㎖) 중 1,3-티아졸-5-일메탄올(26 ㎎) 및 N,N-디-이소프로필에틸아민(44 ㎕)의 용액에 염화메탄설포닐(20 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물은 6시간 동안 40℃로 가열시킨 뒤, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 DMA(5 ㎖) 중에 용해시키고, DMA(5 ㎖) 중 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 21, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 제조함, 68 ㎎), 탄산칼륨(104 ㎎) 및 18-크라운-6(10 ㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물은 16시간 동안 실온에서 교반한 뒤, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 DCM(15 ㎖)과 물(15 ㎖) 사이에 분배시켰다. DCM 분획은 실리카 컬럼 상에 로딩하고, 이를 DCM 중 2∼5% 10:1 메탄올/암모니아 수용액(0.880)을 용출액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획은 농축시키고, 잔류물은 디에틸 에테르로 분쇄하여, 옅은 황색 고체로서 표제 생성물을 얻었다(23 mg, 28%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.90-2.10 (m, 4H), 2.22 (s, 6H), 3.02 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.61 (m, 2H), 4.26 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 554.
실시예 26
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-5-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
36% 수율로 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 22, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 제조함) 및 1,3-티아졸-5-일메탄올을 사용하여 실시예 25에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.90-2.10 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 526.
실시예 27
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
44% 수율로 피라진-2-일메탄올 및 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 21, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 제조함)을 사용하여 실시예 25에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.85-2.10 (m, 4H), 2.19 (s, 6H), 3.00 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 3.56 (m, 2H), 4.20 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 549.
실시예 28
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
36% 수율로 피라진-2-일메탄올 및 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 22, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 제조함)을 사용하여 실시예 25에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.85-2.10 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.61 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 522.
실시예 29
2-{(3S)-3-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올
36% 수율로 글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.76-1.97 (m, 2H), 2.04-2.23 (m, 4H), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.42-3.67 (m, 1H), 3.71-3.88 (m, 1H), 3.90-4.14 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.79-7.00 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.46-8.55 (m, 2H), 9.50 (s, 1H); 질 량 스펙트럼 MH+ 520.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
(S)-3-히드록시피페리딘 히드로클로라이드(15 g), 디-이소프로필에틸아민(20.9 ㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.33 g)을 DCM(150 ㎖)에서 교반시킨 뒤, 0℃로 냉각시켰다. DCM(50 ㎖) 중 디-t-부틸디카르보네이트(26.2 g)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 가온시키고, 64시간 동안 교반시킨 뒤, 1 N 시트르산(2 x 200 ㎖) 및 물(2 x 200 ㎖)로 세척하였다. 유기층은 건조시키고(MgSO4), 농축시켜, 오일로서 t-부틸-(3S)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다(21.48 g, 98%); NMR 스펙트럼 (373 K에서의 DMSO-d6) 1.20-1.33 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.54-1.67 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 1H), 2.53-2.68 (m, 1H), 2.69-2.83 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 3.53-3.64 (m, 1H), 3.68-3.79 (m, 1H), 4.79 (d, 1H).
DMA(50 ㎖) 중 t-부틸-(3S)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(3.06 g)의 교반 용액에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 623 ㎎)을 부분씩 첨가하였다. 첨가가 끝난 뒤, 반응 혼합물을 30분간 교반시켰다. 15-크라운-5(50 ㎎)에 이어 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 21, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 첨가하고, 이 혼합물은 2시간 동안 95℃로 가열하였다. 염화암모늄 포화 용액(10 ㎖)을 첨가하고, DMA는 진공 중에서 제거하였다. 물(150 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 강하게 교반하였다. 생성된 고체는 여과 및 건조시켰다. 그 뒤, 이를 10분간 고온의 디에틸 에테르(100 ㎖) 중에서 교반시키고, 냉각시킨 혼합물을 여과하여, 황색 고체로서 t-부틸 (3S)-3-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다(2.4 g, 82%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.12 (s, 9H), 1.57-1.84 (m, 2H), 2.00-2.18 (m, 2H), 3.08-3.24 (m, 1H), 3.43-3.57 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 1H), 3.86-4.03 (m, 1H), 4.87-5.00 (m, 1H), 6.95-7.04 (m, 1H), 7.18-7.41 (m, 3H), 7.68-7.85 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 9.80 (s, 2H); 질량 스펙트럼 MH+ 471.
18-크라운-6(0.1 g)을 첨가한 DMF에서 t-부틸 (3S)-3-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g), 피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드(384 ㎎) 및 탄산칼륨(737 ㎎)을 교반하였다. 반응물은 실온에서 2일간 교반하였다. DMF는 진공 중에서 제거하고, 잔류물은 물과 에틸 아세테이트 사이로 분배시켰다. 에틸 아세테이트는 물(3 x 100 ㎖)과 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하였다. 이는 건조시키고(MgSO4) 농축시켜서, 포말로서 t-부틸 (3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다(1.1 g, 92%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.21 (s, 9H), 1.54-1.71 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 1H), 1.91-2.05 (m, 1H), 2.07-2.21 (m, 1H), 3.17-3.93 (m, 4H), 4.56-4.69 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.83-6.99 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 1H), 7.29-7.43 (m, 2H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.83- 7.90 (m, 1H), 8.47-8.57 (m, 2H), 9.71 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 562.
t-부틸 (3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(1.1 g)는 3시간 동안 TFA(15 ㎖)에서 교반시켰다. 반응 혼합물은 농축시키고, 혼합물이 염기성이 될 때까지 탄산칼륨 포화 용액을 첨가하였다. 이는 물(20 ㎖)로 희석시키고, 밤새 교반하였다. 침전물은 여과하고, 물(100 ㎖)로 세척하였다. 이를 건조시켜, 고체로서 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민을 얻었다(0.89 g, 99%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.37-1.51 (m, 1H), 1.52-1.81 (m, 2H), 1.90-2.07 (m, 1H), 2.53-2.76 (m, 2H), 2.83-3.01 (m, 2H), 3.07-3.18 (m, 1H), 4.88-4.98 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 3H), 7.53-7.62 (m, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.83-7.93 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.74 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 462.
실시예 30
2-{(3R)-3-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올
글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민(32 mg, 29%)을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.74-1.93 (m, 2H), 2.01-2.17 (m, 4H), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.47-3.67 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.90-4.10 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.85-6.97 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.22-7.35 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.48-8.58 (m, 2H), 9.41-9.52 (m, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 520.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민은 100% 수율로 t-부틸 (3R)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 29(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.37-1.51 (m, 1H), 1.52-1.81 (m, 2H), 1.90-2.07 (m, 1H), 2.53-2.76 (m, 2H), 2.83-3.01 (m, 2H), 3.07-3.18 (m, 1H), 4.88-4.98 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 3H), 7.53-7.62 (m, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.83-7.93 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.74 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 462.
출발 물질로 사용한 t-부틸 (3R)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트는 92% 수율로 t-부틸 (3R)-3-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 29(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.21 (s, 9H), 1.54-1.71 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 1H), 1.91-2.05 (m, 1H), 2.07-2.21 (m, 1H), 3.17-3.93 (m, 4H), 4.56-4.69 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.83-6.99 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 1H), 7.29-7.43 (m, 2H), 7.52- 7.63 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.83-7.90 (m, 1H), 8.47-8.57 (m, 2H), 9.71 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 562.
출발 물질로 사용한 t-부틸 (3R)-3-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트는 72% 수율로 t-부틸-(3R)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 21, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 29(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; NMR 스펙트럼 (373 K에서의 DMSO-d6) 1.12 (s, 9H), 1.57-1.84 (m, 2H), 2.00-2.18 (m, 2H), 3.08-3.24 (m, 1H), 3.43-3.57 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 1H), 3.86-4.03 (m, 1H), 4.87-5.00 (m, 1H), 6.95-7.04 (m, 1H), 7.18-7.41 (m, 3H), 7.68-7.85 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 9.80 (s, 2H); 질량 스펙트럼 MH+ 471.
출발 물질로 사용한 t-부틸-(3R)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트는 (R)-3-히드록시피페리딘 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 29(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.20-1.33 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.54-1.67 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 1H), 2.53-2.68 (m, 1H), 2.69-2.83 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 3.53-3.64 (m, 1H), 3.68-3.79 (m, 1H), 4.79 (d, 1H).
실시예 31
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-1-[(디메틸아미노)아세 틸]피페리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
17% 수율로 N,N-디메틸글리신 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민(실시예 29, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 제조함)을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.82-2.00 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.22-2.45 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 1H), 2.94-3.14 (m, 2H), 3.26-3.47 (m, 2H), 3.69-4.20 (m, 1H), 4.28-4.47 (m, 1H), 4.49-4.65 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.64-7.74 (m, 1H), 7.79-7.91 (m, 1H), 8.48-8.60 (m, 2H); 질량 스펙트럼 MH+ 547.
실시예 32
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
36% 수율로 N,N-디메틸글리신 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민(실시예 30, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 제조함)을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.81-2.00 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.21-2.42 (m, 1H), 2.70-2.84 (m, 1H), 2.94-3.25 (m, 2H), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.68-4.18 (m, 1H), 4.28-4.46 (m, 1H), 4.48-4.64 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.79-7.90 (m, 1H), 8.48- 8.57 (m, 2H), 9.58-9.77 (m, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 547.
실시예 33
(2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올
D-락트산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(실시예 1, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하여, 50% 수율로 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.14 (d, 3H), 1.98 (m, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.60 (bs, 1H), 4.78 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.88 (dt, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.94 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 534.5.
실시예 34
2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올
글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-1-메틸피페라진-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하여, 28% 수율로 표제 화합물을 얻었다; 질량 스펙트럼 MH+ 549.2.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-1-메 틸피페라진-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드는 다음과 같이 제조하였다:
메탄올(100 ㎖) 및 DCM(115 ㎖) 중 (2R)-1-(t-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복시산(5 g)의 용액에 트리메틸실릴 디아조메탄(헥산 중 2 M, 14 ㎖)을 적가하고, 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매는 진공 중에서 농축시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올/7 N 암모니아 순으로 용출시킨 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 1-t-부틸 2-메틸 (2R)-피페라진-1,2-디카르복실레이트를 얻었다(2.55 g, 48%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.40 (s, 9H), 2.10 (bs, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.43 (m, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 245.
리튬 알루미늄 수소화물(THF 중 1 M, 26 ㎖)을 -40℃에서 THF(70 ㎖) 중 1-t-부틸 2-메틸 (2R)-피페라진-1,2-디카르복실레이트(2.55 g)의 용액에 첨가한 뒤, 반응물을 실온으로 가온하였다. 이 용액은 1시간 동안 교반시킨 뒤, 0℃로 냉각시키고, 물(1 ㎖), 수산화나트륨(2 N, 1 ㎖) 및 물(2 ㎖)을 순서대로 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 슬러리는 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, t-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다(2.37 g, > 100%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 373 K) 1.40 (s, 9H), 2.58 (m, 1H), 2.82 (m, 3H), 2.92 (bs, 1H), 2.98 (d, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.80 (m, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 217.
리튬 알루미늄 수소화물(THF 중 1 M, 17.6 ㎖)을 0℃에서 THF(40 ㎖) 중 t- 부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.27 g)의 용액에 첨가한 뒤, 반응물을 실온으로 가온하였다. 이 용액은 3시간 동안 교반시킨 뒤, 1시간 동안 환류 가열시키고, 0℃로 냉각시킨 뒤, 물(0.2 ㎖), 수산화나트륨(2 N, 0.2 ㎖) 및 물(0.4 ㎖)을 순서대로 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 슬러리는 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, [(2R)-1-메틸피페라진-2-일]메탄올을 얻었다(0.44 g); 질량 스펙트럼 MH+ 131.
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 0.27 g)을 DMA(20 ㎖) 중 [(2R)-1-메틸피페라진-2-일]메탄올(0.44 g) 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(0.43 g, 실시예 1, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)에 첨가한 뒤, 반응물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이 반응물은 냉각시키고, 물로 켄칭한 뒤, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 용출액으로서 0.2% TFA 개질제와 수중 10∼40% 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하여, 에테르 중 HCl로 산성화시켜, 백색 고체로서 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-1-메틸피페라진-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 얻었다(82 mg, 15%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.40 (s, 3H), 2.69 (dt, 1H), 2.82 (dt, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.85 (dt, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.72 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 491.4.
실시예 35
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올
글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2S)-1-메틸피페라진-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하여, 34% 수율로 표제 화합물을 얻었다; 질량 스펙트럼 MH+ 549.3.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2SR)-1-메틸피페라진-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
리튬 알루미늄 수소화물(THF 중 1 M, 19.5 ㎖)을 0℃에서 THF(20 ㎖) 중 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복시산(1.5 g)의 용액에 첨가한 뒤, 반응물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 60℃에서 가열시켰다. 이 반응물은 0℃로 냉각시키고, 물(0.75 ㎖), 수산화나트륨(2 N, 0.75 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)을 순서대로 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 슬러리는 여과하고, 진공 중에서 농축시키고, 잔류물은 메탄올 중 20% 7 N 암모니아에 대해 DCM을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 [(2S)-1-메틸피페라진-2-일]메탄올을 얻었다(454 mg, 53%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.83 (m, 1H), 1.98 (dt, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.31 (dd, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.52 (dd, 1H).
17% 수율로 [(2S)-1-메틸피페라진-2-일]메탄올 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(실시예 1, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 34(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2SR)-1-메틸피페라진-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민을 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.23 (dt, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.60 (dt, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.87 (dd, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.09 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 10.42 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 491.
실시예 36
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올
31% 수율로 글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-4-메틸피페라진-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; 질량 스펙트럼 M+ 548.9.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-4-메틸피페라진-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
[(2R)-4-메틸피페라진-2-일]메탄올은 출발 물질로서 61% 수율로 (2R)-4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복시산을 사용하여 실시예 35(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 373 K) 1.63 (t, 1H), 1.88 (dt, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.81 (dt, 1H), 3.30 (d, 2H).
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-4-메틸피페라진-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민은 51% 수율로 [(2R)-4-메틸피페라진-2-일]메탄올 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(실시예 1, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 34(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.88 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.62 (d, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.98 (d, 1H), 3.20 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.90 (dt, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.58 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 491.
실시예 37
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올
44% 수율로 글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2S)-4-메틸피페라진-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하였다; 질량 스펙트럼 M+ 548.9.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2S)-4-메틸피페라진-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
[(2S)-4-메틸피페라진-2-일]메탄올은 출발 물질로서 52% 수율로 (2S)-4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복시산을 사용하여 R-거울상체에 대해 실시예 36(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2S)-4-메틸피페라진-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민은 출발 물질로서 43% 수율로 [(2S)-4-메틸피페라진-2-일]메탄올을 사용하여 R-거울상체에 대해 실시예 36(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 38
2-((2R)-2-{(1S)-1-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
17% 수율로 2-(클로로메틸)피리딘 및 2-클로로-4-[(5-{(1S)-1-[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.35 (d, 3H), 1.95 (m, 4H), 3.44 (t, 2H), 4.01 (dq, 2H), 4.55 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.87 (dt, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 10.10 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 534.
출발 물질로 사용한 2-클로로-4-[(5-{(1S)-1-[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀은 다음과 같이 제조하였다:
트리에틸아민(6.94 ㎖) 및 DCM(240 ㎖) 중 1-(t-부톡시카르보닐)-D-프롤린(10.24 g)을 -5℃에서 강하여 교반하였다. 이소부틸클로로포르메이트(6.6 g)는 -7℃ 미만으로 온도를 유지하면서 적가하였다. 용액은 30분간 교반하였다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(4.8 g)를 첨가한 뒤, 트리에틸아민(6.9 ㎖)을 적가하였다. 용액은 1시간 동안 교반시킨 뒤, 0℃로 가온하였다. 용액은 온도가 상온에 도달한 뒤 3시간 더 교반하였다. 용액은 탄산수소나트륨 포화 용액, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, 1-(t-부톡시카르보닐)-N-메톡시-N-메틸-D-프롤린아미드를 얻었다(9.4 g, 76%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.40 및 1.43 (each s, together 9H), 2.00 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.70 및 3.79 (each s, together 3H), 4.64 (ddd, 1H).
질소 하에 -9℃에서 THF(70 ㎖) 중 1-(t-부톡시카르보닐)-N-메톡시-N-메틸-D-프롤린아미드(6.67 g)는 -8℃ 미만의 온도를 유지하면서 적하한 브롬화 메틸마그네슘(디에틸 에테르 중 3.0 M)으로 처리하였다. 아이스 배스를 적절하게 놓고, 밤새 연속 교반시켰다. 에틸 아세테이트(60 ㎖)에 이어 2 N HCl을 첨가한 뒤, 용액을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물은 탄산수소나트륨 포화 용액, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, t-부틸 (2R)-2-아세틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다(4.82 g, 87%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.42 (s, 9H), 1.85 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 4.26 (m, 1H).
0℃에서 THF(90 ㎖) 중 t-부틸 (2R)-2-아세틸피롤리딘-1-카르복실레이 트(4.14 g)를 리튬 알루미늄 수소화물(THF 중 1.0 M)(5.79 ㎖) 로 처리하고, 50분간 교반하였다. 물(0.22 ㎖), 15% NaOH(0.22 ㎖), 물(0.66 ㎖)을 순서대로 첨가한 뒤, 혼합물은 여과하고, 증발시켜, t-부틸 (2R)-2-(1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다(3.72 g, 89%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 0.95 및 1.01 (each d, together 6H), 1.42 (s, 18H), 1.80 (m, 8H), 3.19 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.11 (d, 1H), 4.20 (d, 1H).
디에틸 에테르(15 ㎖) 중 t-부틸 (2R)-2-(1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.05 g)를 HCl(디에틸 에테르 중 1.0 M) (35 ㎖)로 처리한 뒤, 밤새 교반시켰다. 그 뒤 수산화암모늄을 이용하여 용액의 pH를 10으로 조정한 뒤, DCM(8x)으로 추출하고, 이 추출액은 DCM-10% 메탄올/NH4OH를 용출액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제하여, 부분입체이성질체 1:1 혼합물로서 1-[(2R)-피롤리딘-2-일]에탄올을 얻었다(0.86 g, 78%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.07 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.69 (m, 7H), 2.76 (m, 1H), 2.88 (m, 8H), 3.06 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.75 (m, 1H).
DMA(30 g) 중 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 21, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함, 2.0 g)을 1-[(2R)-피롤리딘-2-일]에탄올(1.98 g) 및 수소화나트륨(오일 중 60%) (0.69 g)으로 처리한 뒤, 여러 회분에 걸쳐 15분간 140℃의 전자레인지에서 가열하였다. 이 혼합물은 증발시키고, DCM-10% 메탄올/NH4OH을 용출액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로 -4-[(5-{(1S)-1-[(2R)-피롤리딘-2-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(0.171 g, 6%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.38 (d, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.66 (s, 1H); 및
2-클로로-4-[(5-{(1R)-1-[(2R)-피롤리딘-2-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(0.094 g, 4%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.35 (d, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
2-클로로-4-[(5-{(1S)-1-[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀은 63% 수율로 2-클로로-4-[(5-{(1S)-1-[(2R)-피롤리딘-2-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 및 글리콜산을 사용하여 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 39
2-((2R)-2-{(1R)-1-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
2-(클로로메틸)피리딘 및 2-클로로-4-[(5-{(1R)-1-[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 31% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.40 (d, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.87 (dt, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.01 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 534.
출발 물질로 사용한 2-클로로-4-[(5-{(1R)-1-[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀은 61% 수율로 2-클로로-4-[(5-{(1R)-1-[(2R)-피롤리딘-2-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 38, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함) 및 글리콜산을 사용하여 실시예 38(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 40
2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올
(6-메틸피리딘-2-일)메탄올 및 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 사용하여 실시예 25에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 65% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.94-2.12 (m, 4H), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 4.03-4.15 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.63-4.69 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.76-7.85 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 534.
출발 물질로 사용한 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀은 다음과 같이 제조하였다:
2-클로로-4-({5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀은 88% 수율로 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 및 (2S)-피롤리딘-2-일메탄올을 사용하여 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.53-1.68 (m, 1H), 1.71-1.89 (m, 2H), 1.93-2.09 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 3.18-3.42 (m, 2H), 3.74-3.88 (m, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 371.
2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀은 98% 수율로 2-클로로-4-({5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀 및 글리콜산을 사용하여 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.84-2.09 (m, 5H), 3.94-4.10 (m, 2H), 4.22-4.31 (m, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.56-4.66 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.34-7.51 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.90-7.99 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 10.92 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 429.
실시예 41
2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올
1-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠 및 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 40, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 61% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.88-2.07 (m, 4H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.98-4.11 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 4.57-4.64 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.24-7.38 (m, 5H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.70-7.76 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.99 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 537.
실시예 42
2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올
1-(클로로메틸)-3-플루오로벤젠 및 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 40, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 61% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.94-2.12 (m, 4H), 3.42-3.50 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 4.03-4.15 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 1H), 4.63-4.69 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 537.
실시예 43
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 및 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 40, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 49% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.89-2.07 (m, 4H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.55 (s, 1H), 4.04 (t, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 9.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 526.
실시예 44
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
피라진-2-일메탄올 및 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 40, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 25에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 57% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.89-2.07 (m, 4H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.55 (s, 0H), 4.04 (t, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.65-8.71 (m, 2H), 8.86-8.89 (m, 1H), 10.00 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 521.
실시예 45
N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
(6-메틸피리딘-2-일)메탄올 및 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 사용하여 실시예 25에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 24% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.90-2.11 (m, 4H), 2.20-2.26 (m, 6H), 3.04 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.28 (d, 3H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.75-7.84 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 2.56 (s, 3H); 질량 스펙트럼 MH+ 561.
출발 물질로 사용한 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀은 93% 수율로 N,N-디메틸글리신 및 2-클로 로-4-({5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(실시예 40, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.85-2.08 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 3.23-3.40 (m, 2H), 3.46-3.54 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 456.
실시예 46
N-{3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
1-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠 및 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 45, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 26% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.85-2.07 (m, 4H), 2.17-2.22 (m, 6H), 3.01 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.52-3.59 (m, 2H), 4.19-4.24 (m, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 564.
실시예 47
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
1-(클로로메틸)-3-플루오로벤젠 및 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 45, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 14% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.87-2.08 (m, 4H), 2.25-2.33 (m, 6H), 3.27 (s, 2H), 3.50-3.56 (m, 2H), 4.19-4.25 (m, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.15-7.27 (m, 3H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 564.
실시예 48
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
피라진-2-일메탄올 및 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 45, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 25에 기재된 절차를 사용하여, 표제 화합물을 19% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.86-2.07 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 3.02 (d, 1H), 3.15 (d, 1H), 3.52-3.59 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.65-8.72 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 548.
실시예 49
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 및 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 45, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 1% 수율로 얻었다; 질량 스펙트럼 MH+ 553.
실시예 50
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올
(6-메틸피리딘-2-일)메탄올 및 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피페리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 사용하여 실시예 25에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 35% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.34-1.52 (m, 1H), 1.57-1.76 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 1H), 3.27-3.32 (m, 4H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.92-4.14 (m, 2H), 4.18-4.45 (m, 2H), 4.71 (t, 1H), 5.11-5.22 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.66 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 548.
출발 물질로 사용한 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피페리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀은 다음과 같이 제조하였다:
2-클로로-4-({5-[(2R)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀은 71% 수율로 (2R)-피페리딘-2-일메탄올 및 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 사용하여 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 384.
2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피페리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀은 73% 수율로 글리콜산 및 2-클로로-4-({5-[(2R)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀을 사용하여 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 제조하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 443.
실시예 51
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올
실시예 21에 기재된 절차는 1-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠 및 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피페리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 50, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 반복하여, 표제 화합물을 40% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.34-1.51 (m, 1H), 1.57-1.78 (m, 4H), 1.82-1.93 (m, 1H), 3.49-3.65 (m, 3H), 3.91-4.16 (m, 2H), 4.19-4.45 (m, 2H), 4.72 (t, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.23-7.39 (m, 5H), 7.41-7.50 (m, 1H), 7.52-7.66 (m, 2H), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.41-8.50 (m, 1H), 9.68 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 551.
실시예 52
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올
실시예 21에 기재된 절차는 1-(클로로메틸)-3-플루오로벤젠 및 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피페리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 50, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 반복하여, 표제 화합물을 44% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.35-1.51 (m, 1H), 1.57-1.77 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 3H), 3.91-4.15 (m, 2H), 4.17-4.42 (m, 2H), 4.72 (t, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.14-7.40 (m, 6H), 7.44-7.59 (m, 2H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.66 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 551.
실시예 53
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올
실시예 21에 기재된 절차는 4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 및 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피페리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 50, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 반복하여, 표제 화합물을 34% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.33-1.52 (m, 1H), 1.56-1.78 (m, 4H), 1.81-1.93 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.90-4.16 (m, 2H), 4.17-4.45 (m, 2H), 4.71 (t, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.23-7.42 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.66 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M-H+ 539.
실시예 54
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올
실시예 25에 기재된 절차는 피라진-2-일메탄올 및 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피페리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 50, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 반복하여, 표제 화합물을 43% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.35-1.51 (m, 1H), 1.58-1.76 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.90-4.15 (m, 2H), 4.19-4.45 (m, 2H), 4.72 (t, 1H), 5.39 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 3H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.65-8.72 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 535.
실시예 55
2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린 -5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올
DCM(5 ㎖) 중 N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(200 mg, 0.45 mmol) 및 트리에틸아민(80 ㎕, 0.54 mmol)의 얼음으로 냉각시킨 용액에 아세톡시아세틸 클로라이드(50 ㎕, 0.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 건조하도록 증발시킨 뒤, 피롤리딘(0.19 ㎖, 2.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 뒤, 잔류물은 포름산 암모늄 2 g/ℓ(구배)를 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용출시킨 분취용 HPLC-MS 시스템의 HPLC 컬럼(C18, 5 μ, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에서 정제시킨 뒤, 에테르로 분쇄하여, 옅은 색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(55 mg, 24%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 2.2-2.1 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 4.12 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.78 (s br, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 500.
출발 물질로 사용한 N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
40℃ 미만의 온도를 유지하면서, 수소화나트륨(25.6 g, 오일 중 60% 분산액, 0.64 mol)을 DMA(700 ㎖) 중 5-히드록시-2-메틸피리딘(70 g, 0.64 mol)의 용액에 부분씩 첨가하였다. 첨가 단계 마지막에, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시키 고, DMA(100 ㎖) 중 2-플루오로-5-니트로톨루엔(91.3 g, 0.59 mol)을 천천히 첨가하였다. 이 혼합물은 3시간 동안 80℃에서 교반시킨 뒤, 냉각시켰다. 용매는 진공 하에 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층은 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 뒤, 잔류물은 실리카 겔(용리액: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 2-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘(141 g, 98%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 (CDCl3); 2.43 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 6.74 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
에탄올(700 ㎖) 및 에틸 아세테이트(200 ㎖) 중 10% 숯 상 팔라듐(13 g) 및 2-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘(141 g, 0.58 mol)의 혼합물을 5시간 동안 수소 대기(1.2 bar) 하에서 교반시켰다. 반응이 끝난 뒤, 혼합물은 질소로 퍼지(purge)시키고, 촉매는 여과로 걸러내었다. 여과물은 건조하도록 증발시켜, 백색 고체로서 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린(120.6 g, 98%)을 얻었다; 질량 스펙트럼 MH+ 215.
디옥산(7.55 ml, 30 mmol) 중 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린(6.42 g, 30 mmol) 및 4 N 염화수소를 아세토니트릴(100 ㎖) 중 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(5 g, 27.5 mmol; PCT 국제 출원 WO 2001/094341, AstraZeneca)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물은 2시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 냉각 후, 침전물은 아세토니트릴로 세척하였다. 이 침전물은 DCM과 5% 이탄산나트륨 수용액 사이에 분 배시키고, pH는 8로 조정하였다. 유기층은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매는 증발시켜, 입위(on stading)로 결정화된 진한색 검(gum)으로서 5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민(9.3 g, 94%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 (CDCl3); 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 6.93 (d, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.71 (s, 1H).
THF(20 ㎖) 중 (R)-2-피롤리딘메탄올(562 mg, 5.56 mmol)의 용액에 수소화나트륨(228 mg, 오일 중 60% 분산액, 5.7 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 15-크라운-5(120 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 15분간 실온에서 교반시켰다. 5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민(1 g, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 15시간 동안 환류 가열시켰다. 냉각 후, 용매는 진공 하에 증발시키고, 염수를 첨가하였다. 혼합물은 DCM으로 추출하였다. 유기층은 MgSO4로 건조시켰다. 용매는 증발시킨 뒤, 잔류물은 실리카 겔(용리액: DCM 중 7∼10% 메탄올) 상에서 크로마토그래피로 정제한 뒤, 에테르로 분쇄하여, 베이지색 고체로서 N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 얻었다(930 mg, 76%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.66 (m, 1H), 2.0-1.8 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.63 (s, 1H); 질 량 스펙트럼: MH+ 442.
실시예 56
5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민
디메틸아미노아세틸 클로라이드(126 mg, 0.8 mmol)를 DCM(5 ㎖) 중 N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(200 mg, 0.45 mmol) 및 트리에틸아민(260 ㎕, 1.8 mmol)의 얼음으로 냉각시킨 용액에 적가시켰다. 이 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물이 건조하도록 증발시킨 뒤, 잔류물은 포름산암모늄 2 g/ℓ(구배)를 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용출시킨 분취용 HPLC-MS 시스템의 HPLC 컬럼(C18, 5 μ, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에서 정제한 뒤, 에테르로 분쇄하여, 옅은 고체로서 표제 화합물을 얻었다(170 mg, 71%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 2.16-2.03 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.06 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.60 (m, 2H), 4.06 (t, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.14-7.07 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.80 (s br, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 527.
실시예 57
2-[(2S)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(200 mg, 0.45 mmol)을 사용하여 실시예 55에 기재된 절차를 반복하여, 옅은 고체로서 표제 화합물을 얻었다(85 mg, 35%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 2.2-2.1 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 4.12 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.81 (s br, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 500.
출발 물질로서 사용한 N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 실시예 55(출발 물질)에 기재된 절차에 따라 (S)-2-피롤리딘메탄올(562 mg, 5.56 mmol) 및 5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민(1 g, 2.78 mmol)으로부터 제조하였다(889 mg, 72%); 질량 스펙트럼: MH+ 442.
실시예 58
5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(200 mg, 0.45 mmol)을 사용하여 실시예 56에 기재된 절차를 반복하여, 옅은 고체로서 표제 화합물을 얻었다(140 mg, 58%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 2.16-2.03 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.07 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.60 (m, 2H), 4.06 (t, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.14-7.07 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.80 (s br, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 527.
실시예 59
2-(4-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올
2-클로로-4-({5-[(1-글리콜로일피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀 및 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 32% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.25-1.40 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.09 (dd, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.47 (t, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.89 (ddd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.94 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 534.4, 536.4.
출발 물질로 사용한 2-클로로-4-({5-[(1-글리콜로일피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀은 다음과 같이 수득하였다:
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 864 mg, 21.6 mmol)은 DMA(40 ㎖)에 현탁시키고, 4-(히드록시메틸)피페리딘(2.48 g, 21.6 mmol)은 질소 대기 하에 DMA(20 ㎖)에서 용액으로서 적가하였다. 이 혼합물은 상온에서 20분간 교반시킨 뒤, 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 21, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함, 2.50 g, 8.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 질소 대기 하에 5시간 동안 110℃로 가열시킨 뒤, 상온으로 냉각시켰다. 염화암모늄 포화 용액(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 탄산수소나트륨 포화 용액(75 ㎖)으로 처리하고, 혼합물은 교반 및 초음파 처리하여, 과립형 침전물을 얻었다. 고체는 여과로 수거하고, 물로 세척한 뒤, 건조시켜, 크림색으로 착색된 고체로서 2-클로로-4-{[5-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페놀을 얻었다(3.35 g, 양적); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.32 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 4.17 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.94 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 385.0, 387.0.
HATU(1.09 g, 2.86 mmol)는 DMA(30 ㎖) 중 2-클로로-4-{[5-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페놀(1.00 g, 2.60 mmol) 및 글리콜산(217 mg, 2.86 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반시킨 뒤, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 DCM 중 4∼6%(10:1 MeOH/농축 NH3(aq))로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 2-클로로-4-({5-[(1-글리콜로일피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(810 mg, 70%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.25-1.40 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.23 (d, 2H), 4.42 (t, 1H), 4.42 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.05 (br.s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 443.0, 445.0.
실시예 60
2-(4-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올
2-클로로-4-({5-[(1-글리콜로일피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(실시예 59, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함) 및 4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 26% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.25-1.45 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.10 (dd, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.49 (t, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 9.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 540.4, 542.4.
실시예 61
2-(4-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올
DCM(5 ㎖) 중 1,3-티아졸-2-일메탄올(29 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디-이소프로필에틸아민(44 ㎕, 0.25 mmol)의 용액에 염화메탄설포닐(19 ㎕, 0.25 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물은 상온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시킨 뒤, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 DMA(5 ㎖)에 용해시키고, DMA(5 ㎖) 중 2-클로로-4-({5-[(1-글리콜로일피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(실시예 59, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함, 89 mg, 0.20 mmol) 및 탄산칼륨(138 mg, 1.00 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반시킨 뒤, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 DCM(15 ㎖)과 물(15 ㎖) 사이에 분배시켰다. DCM 분획은, DCM 중 2∼4%(10:1 MeOH/농축된 NH3(aq))로 용출시킨 실리카 컬럼 상에 로딩하였다. 적절한 분획은 농축시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트로 2회 결정화시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(30 mg, 28%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.25-1.45 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.09 (dd, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.48 (t, 1H), 5.56 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 540.2, 542.2.
실시예 62
2-[4-({[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올
2-클로로-4-({5-[(1-글리콜로일피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(실시예 59, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함) 및 3-플루오로벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 46% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.25-1.45 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.09 (dd, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.48 (t, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.94 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 551.2, 553.2
실시예 63
2-[4-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올
DCM(5 ㎖) 중 6-메틸피리딘-2-일메탄올(31 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디-이소프로필에틸아민(44 ㎕, 0.25 mmol)의 용액에 염화메탄설포닐(19 ㎕, 0.25 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 상온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시킨 뒤, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 DMA(5 ㎖)에 용해시키고, DMA(5 ㎖) 중 2-클로로-4-({5-[(1-글리콜로일피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(실시예 59, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함, 89 mg, 0.20 mmol) 및 탄산칼륨(138 mg, 1.00 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반시킨 뒤, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 DCM(15 ㎖)과 물(15 ㎖) 사이에 분배시켰다. DCM 분획은 실리카 컬럼 상에 로딩하고, 이를 DCM 중 2∼4.5%(10:1 MeOH/농축된 NH3(aq))로 용출시킨 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획은 진공 중에서 농축시키고, 잔류물은 0.2% TFA를 함유하는 수중 5∼50% MeCN로 용출시킨 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획은 2 N 수산화나트륨 용액(1 ㎖)으로 염기성화시키고, DCM(2 x 15 ㎖)으로 추출하였다. 합한 분획은 실리콘 처리한 여과지를 통해 여과시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트/이소헥산으로부터 결정화하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(20 mg, 18%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.25-1.40 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.09 (dd, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.47 (t, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 548.4, 550.4.
실시예 64
2-((2S)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
4-[(5-{[(2S)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀 및 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 15% 수율로 얻었다; NMR 스펙트 럼 (DMSO) 1.98 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.55 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.68 (t, 1H), 7.85 (td, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.84 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 500.
출발 물질로 사용한 4-[(5-{[(2S)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀은 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 88% 수율로 2-메틸-4-({5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀 및 글리콜산을 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO) 1.96 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 4.01 (d, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.91 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 409.
출발 물질로 사용한 2-메틸-4-({5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀은 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 92% 수율로 2-메틸-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 및 D-프롤리놀을 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO) 1.49 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 3.57 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 351.
출발 물질로 사용한 2-메틸-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀은 실 시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 82% 수율로 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(실시예 1, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 제조함) 및 4-아미노-2-메틸-페놀을 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.30 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.22 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 270.
실시예 65
2-((2S)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
4-[(5-{[(2S)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀(실시예 64, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함) 및 피라진-2-일메탄올을 사용하여 실시예 25에 기재된 절차를 반복하여, 옅은 황색 고체로서 표제 화합물을 25% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO) 1.96 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 501.
실시예 66
2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀 및 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 35% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO) 1.98 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.55 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.68 (t, 1H), 7.85 (td, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.84 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 500.
출발 물질로 사용한 4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀은 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 95% 수율로 2-메틸-4-({5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀 및 글리콜산을 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO) 1.96 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 4.01 (d, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.91 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 409.
출발 물질로 사용한 2-메틸-4-({5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀은 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 20% 수율로 2-메틸-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 64, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 제조함) 및 L-프롤리놀을 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO) 1.49 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 3.57 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 351.
실시예 67
2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀(실시예 66, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함) 및 피라진-2-일메탄올을 사용하여 실시예 25에 기재된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 38% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO) 1.96 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 501.
실시예 68
2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀(실시예 66, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함) 및 4-(클로로 메틸)티아졸 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 29% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO) 1.99 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.55 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 9.84 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 506.
실시예 69
2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올
4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀(실시예 66, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함) 및 3-(클로로메틸)-5-메틸이속사졸을 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 옅은 황색 고체로서 표제 화합물을 45% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO) 1.98 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.19 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.56 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.84 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 504.
실시예 70
5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-N-{3-메틸-4-[(5-메틸이속 사졸-3-일)메톡시]페닐}퀴나졸린-4-아민
4-[(5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀 및 3-(클로로메틸)-5-메틸이속사졸을 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 30% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO) 1.98 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 518.
출발 물질로 사용한 4-[(5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀은 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 100% 수율로 2-메틸-4-({5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(실시예 66, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함) 및 메톡시아세트산을 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO) 1.93 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.98 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.99 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 422.
실시예 71
5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
4-[(5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀(실시예 70, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함) 및 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 31% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO) 1.98 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.67 (t, 1H), 7.86 (td, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 514.
실시예 72
5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-N-[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
4-[(5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀(실시예 70, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함) 및 4-(클로로메틸)티아졸 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 27% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO) 1.99 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.20 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 9.87 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 520.
실시예 73
2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올
4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피페리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀 및 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 44% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 100℃) 1.45 (m, 1H), 1.67 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.47 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.83 (td, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.57 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 514.
출발 물질로 사용한 4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피페리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀은 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 40% 수율로 2-메틸-4-({5-[(2R)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀 및 글리콜산을 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 100℃); 1.45 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.46 (dd, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.94 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.66 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.47 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 423.
출발 물질로 사용한 2-메틸-4-({5-[(2R)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀은 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 99% 수율로 2-메틸-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(실시예 64, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 제조함) 및 (2R)-피페리딘-2-일메탄올(실시예 7, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 제조함)을 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO) 1.30 (m, 3H), 1.48 (br d, 1H), 1.62 (br d, 1H), 1,77 (br d, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.61 (br t, 1H), 3.00 (m, 2H), 4.11 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 365.
실시예 74
2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올
무수 DMF(5 ㎖) 중 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(150 mg, 0.316 mmol) 및 글리콜산(26 mg, 0.32 mmol)의 용액에 HATU(121 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응물은 상온에서 2일간 교반시켰다. 반응 혼합물은 농축시키고, 잔류물은 물에서 교반시켰다. 생성된 침전물은 여과하고, DCM 중 3∼10%(10:1 MeOH/농축 NH3(aq))로 용출시킨 크로마토그래피로 정제하여, 검을 얻었다. 이는 에테르로 분쇄하여, 고체로서 표제 화합물을 얻었다(95 mg, 57%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 373 K) 1.45-1.58 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 1H), 3.00-3.16 (m, 2H), 3.67-3.90 (m, 1H), 4.00-4.20 (m, 3H), 4.23-4.39 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.79 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 534.
출발 물질인 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
t-부틸 (3R)-3-[({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트는 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 양적 수율로 t-부틸 (3R)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 0.74-0.85 (m, 1H), 1.13-1.60 (m, 11H), 1.62-1.76 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H), 2.10-2.26 (m, 1H), 2.86-3.10 (m, 2H), 3.67-3.80 (m, 1H), 3.91-4.19 (m, 3H), 6.84 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 485.
t-부틸 (3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트는 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 76% 수율로 t-부틸 (3R)-3-[({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3 300 MHz) 1.14-1.59 (m, 10H), 1.60-1.82 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.11-2.26 (m, 1H), 2.86-3.08 (m, 2H), 3.68-3.82 (m, 1H), 3.95-4.17 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.74 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 576.
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 실시예 29(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 82% 수율로 t-부틸 (3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.30-1.42 (m, 1H), 1.47-1.76 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.04 (d, 2H, DMSO에 의해 부분적으로 불명료함), 4.21-4.31 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.86-7.93 (m, 1H), 8.10-8.14 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.92 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 476.
실시예 75
2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시] 퀴나졸린-4-아민 및 글리콜산을 사용하여 실시예 74에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 35% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373 K) 1.46-1.62 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.22-2.34 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 2H), 3.68-3.91 (m, 1H), 4.00-4.19 (m, 3H), 4.25-4.40 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.69-7.80 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.80 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 540.
출발 물질인 N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
t-부틸 (3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트는 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 87% 수율로 t-부틸 (3R)-3-[({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 74, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함) 및 4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.14-1.60 (m, 10H), 1.61-1.81 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 1H), 2.11-2.27 (m, 1H), 2.87-3.12 (m, 2H), 3.68-3.83 (m, 1H), 3.92-4.19 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.57 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 582.
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시] 퀴나졸린-4-아민은 실시예 29(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 91% 수율로 t-부틸 (3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.32-1.47 (m, 1H), 1.53-1.69 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 1H), 2.31-2.44 (m, 1H), 2.72 (q, 2H), 3.13 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 4.22-4.36 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.32-7.44 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.82(s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.16 (dd, 1H), 9.87 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 482.
실시예 76
2-[(3R)-3-({[4-({3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올
N-{3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}-5-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민 및 글리콜산을 사용하여 실시예 74에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 44% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 373 K) 1.45-1.60 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 2.21-2.33 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.00-3.14 (m, 2H), 3.71-3.88 (m, 1H), 4.00-4.18 (m, 3H), 4.24-4.37 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.81 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 538.
출발 물질인 N-{3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}-5-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
t-부틸 (3R)-3-({[4-({3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트는 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 90% 수율로 t-부틸 (3R)-3-[({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 74, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함) 및 3-(클로로메틸)-5-메틸이속사졸을 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3 300 MHz) 1.14-1.59 (m, 10H), 1.60-1.81 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.11-2.24 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.86-3.11 (m, 2H), 3.68-3.82 (m, 1H), 3.94-4.17 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.37-7.50 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 580.
N-{3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}-5-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 실시예 29(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 91% 수율로 t-부틸 (3R)-3-({[4-({3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.32-1.47 (m, 1H), 1.56-1.72 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.67-2.85 (m, 2H), 3.18 (d, 1H), 3.33 (d, 1H), 4.23-4.37 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 480.
실시예 77
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-피페리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민 및 글리콜산을 사용하여 실시예 74에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 60% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 373 K) 1.45-1.58 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 1H), 3.00-3.16 (m, 2H), 3.67-3.90 (m, 1H), 4.00-4.20 (m, 3H), 4.23-4.39 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.79 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 534.
출발 물질인 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-피페리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
사용된 t-부틸 (3S)-3-[({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트는 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 양적 수율로 t-부틸 (3S)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 0.74-0.85 (m, 1H), 1.13-1.60 (m, 11H), 1.62-1.76 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H), 2.10-2.26 (m, 1H), 2.86-3.10 (m, 2H), 3.67-3.80 (m, 1H), 3.91-4.19 (m, 3H), 6.84 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 485.
실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 t-부틸 (3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트는 76% 수율로 t-부틸 (3S)-3-[({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.14-1.59 (m, 10H), 1.60-1.82 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.11-2.26 (m, 1H), 2.86-3.08 (m, 2H), 3.68-3.82 (m, 1H), 3.95-4.17 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.74 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 576.
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-피페리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 실시예 29(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 82% 수율로 t-부틸 (3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.30-1.42 (m, 1H), 1.47-1.76 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.04 (d, 2H, DMSO에 의해 부분적으로 불명료함), 4.21-4.31 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.75 (t, 1H) 7.86-7.93 (m, 1H), 8.10-8.14 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.92 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 476.
실시예 78
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-피페리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민 및 글리콜산을 사용하여 실시예 74에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 35% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373 K) 1.46-1.62 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.22-2.34 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 2H), 3.68-3.91 (m, 1H), 4.00-4.19 (m, 3H), 4.25-4.40 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.69-7.80 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.80 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 540.
출발 물질인 N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 87% 수율로 t-부틸 (3S)-3-[({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 77, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함) 및 4-(클 로로메틸)-1,3-티아졸 히드로클로라이드를 사용하여 t-부틸 (3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.14-1.60 (m, 10H), 1.61-1.81 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 1H), 2.11-2.27 (m, 1H), 2.87-3.12 (m, 2H), 3.68-3.83 (m, 1H), 3.92-4.19 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.57 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 582.
실시예 29(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 91% 수율로 t-부틸 (3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-피페리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.32-1.47 (m, 1H), 1.53-1.69 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 1H), 2.31-2.44 (m, 1H), 2.72 (q, 2H), 3.13 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 4.22-4.36 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.32-7.44 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.82(s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.16 (dd, 1H), 9.87 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 482.
실시예 79
2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-피롤리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(150 mg, 0.33 mmol) 및 글리콜산(31 mg, 0.41 mmol)을 DMF(5 ㎖)에 용해시켰다. HATU(149 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 생성된 황색 용액은 25℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매는 진공 중에서 제거하고, 물(20 ㎖) 및 DCM(20 ㎖)을 첨가하였다. 고체를 여과하기 전, 현탁액은 초음파 분해하였다. 이를 물로 잘 세척한 뒤, 진공 하에서 건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(160 mg, 수율 95%). NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.70-1.90 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 4H), 4.00 (d, 2H), 4.40 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.80-8.00 (m, 3H), 8.60 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.66 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 520.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-피롤리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
DCM(10 ㎖)에 용해시킨 t-부틸 (3R)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.00 g)에 트리플루오로아세트산(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액은 1시간 동안 교반시키고, 용매는 진공 중에서 제거하여, 옅은 갈색 오일을 얻었다. 이는 MeOH에 용해시키고, MP-카르보네이트 수지(5.00 g)를 첨가하여, 염기성 메탄올 용액을 얻었다. 이 혼합물은 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 수지는 세척하고, 여과물은 증발시켜, 오렌지색 오일로서 (3R)-피롤리딘-3-일메탄올을 얻었다(400 mg, 80%). NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.60 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.00-3.40 (m, 5H), 4.80 (m, 1H), 8.80 (br s, 1H).
DMA(4 ㎖) 중 (3R)-피롤리딘-3-일메탄올(0.33 g) 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(실시예 1, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함, 0.50 g)에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 0.32 g)을 첨가하고, 이 반응물은 120℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 반응물은 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 DCM-5% 메탄올/7 N 암모니아를 용출액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-피롤리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 얻었다(330 mg, 54%). NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.60 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.70-3.00 (m, 5H), 4.20 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.00 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 462.
실시예 80
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-3-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-피롤리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(60 mg, 0.13 mmol), HATU(64 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-디메틸글리신(17.4 mg, 0.17 mmol)을 사용하여 실시예 79에 기재된 절차를 반복하여, 고체로서 표제 화합물을 얻었다(51 mg, 79 %). NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.80-2.00 (m, 1H). 2.00-2.25 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.20-3.50 (m, 5H), 4.10 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.70 (t, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 10.25 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 547.
실시예 81
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(3R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-피롤리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(60 mg, 0.13 mmol), HATU(64 mg, 0.17 mmol) 및 메톡시아세트산(13 ㎕, 0.17 mmol)을 사용하여 실시예 79에 기재된 절차를 반복하여, 고체로서 표제 화합물을 얻었다(37 mg, 63 %). NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.80-2.00 (m, 1H). 2.00-2.25 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.30-3.60 (m, 4H), 3.80 (d, 2H), 4.40 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.00 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.70 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 534.
실시예 82
2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]퀴나 졸린-4-아민(107 mg, 0.23 mmol), HATU(109 mg, 0.29 mmol) 및 글리콜산(22 mg, 0.29 mmol)을 사용하여 실시예 79에 기재된 절차를 반복하여, 고체로서 표제 화합물을 얻었다(58 mg, 48%). NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.75-2.00 (m, 1H). 2.00-2.20 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 4H), 4.00 (d, 2H), 4.40 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.30 7.50 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.00 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.70 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 520.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
DMA(10 ㎖) 중 (3S)-피롤리딘-3-일메탄올(실시예 79, 출발 물질의 제조에서 R-거울상체에 대해 기재한 바와 같이 수득함, 0.50 g) 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(0.75 g)에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 0.48 g)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응물은 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 여과시킨 뒤, 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 얻었다(910 mg, 100%). NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.60 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.70-3.00 (m, 5H), 4.20 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.00 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 462.
실시예 83
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-3-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(실시예 82, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함, 107 mg, 0.23 mmol), HATU(109 mg, 0.29 mmol) 및 N,N-디메틸글리신(30 mg, 0.29 mmol)을 사용하여 실시예 79에 기재된 절차를 반복하여, 고체로서 표제 화합물을 얻었다(64 mg, 50 %). NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.75-2.00 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 1H), 2.80 (d, 6H), 3.10 (m, 1H), 3.20-3.70 (m, 4H), 4.10 (d, 2H), 4.40 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.80-8.00 (m, 3H), 8.60 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.70 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 547.
실시예 84
(N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(3S)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(실시예 82, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함, 107 mg, 0.23 mmol), HATU(109 mg, 0.29 mmol) 및 2-메톡시아세트산(22 ㎕, 0.29 mmol)을 사용하여 실시예 79에 기재된 절차를 반복하여, 고체로서 표제 화합물을 얻었다(85 mg, 69 %). NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.70-2.00 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.35-3.60 (m, 4H), 3.95 (d, 2H), 4.40 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.00 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.72 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 534.
실시예 85
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-4-[(디메틸아미노)아세틸]모르폴린-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-모르폴린-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(100 mg, 0.21 mmol), HATU(104 mg, 0.28 mmol) 및 N,N-디메틸글리신(28 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 실시예 79에 기재된 절차를 반복하여, 고체로서 표제 화합물을 얻었다(48 mg, 41 %); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.80 (s, 6H), 3.20-3.80 (m, 4H), 3.90-4.20 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.80-8.00 (m, 3H), 8.60 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.50-10.60 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 563
출발 물질로서 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-모르폴린-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
-DMA(20 ㎖) 중 (2R)-모르폴린-2-일메탄올(문헌 [Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41(11), 1934-1942]에 기재된 바와 같이 수득함, 0.50 g) 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(1.00 g)에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 1.01 g)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 4시간 동 안 가열시켰다. 반응물은 냉각시키고, 포화 NH4Cl로 켄칭한 뒤, 여과하여, 고체를 얻었다. 이는 MeCN으로 슬러리화시키고, 여과하기 전 10분간 교반시켜, 황색 고체로서 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-모르폴린-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 얻었다(585 mg, 46%). NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.50-2.80 (m, 3H), 2.90 (d, 1H), 3.60 (dt, 1H), 3.80 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 4.40 (dd, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.25-7.40 (m, 3H), 7.60 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.25 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 478.
실시예 86
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-모르폴린-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(실시예 85, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함, 100 mg, 0.21 mmol), HATU(104 mg, 0.28 mmol) 및 글리콜산(21 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 실시예 79에 기재된 절차를 반복하여, 고체로서 표제 화합물을 얻었다(32 mg, 29 %); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.80 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.90-4.40 (m, 6H), 4.50 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65-7.80 (m, 2H), 7.85 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.60 (m, 2H), 10.18 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 536.
실시예 87
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올 트리플루오로아세테이트
글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2S)-모르폴린-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하되, 생성물은 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 48% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.75-2.85 (m, 1H), 3.05-3.2 (m, 1H), 3.5-3.65 (m, 1H), 3.75-3.9 (m, 2H), 4.0-4.2 (m, 3H), 4.25-4.4 (m, 2H), 4.55-4.7 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.55-7.7 (m, 2H), 7.85-8.05 (m, 3H), 8.6 (d, 1H), 8.9 (s, 1H); 11.8 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 536.5.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2S)-모르폴린-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 실시예 1(출발 물질의 제조)에 기재된 바와 같이 46% 수율로 (2S)-모르폴린-2-일메탄올(문헌 [Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41(11), 1934-1942]에 기재된 바와 같이 수득함) 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민을 고체로서 사용하여 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.47 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.05 (dt, 1H), 4.31 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.55 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 478.
실시예 88
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-4-[(디메틸아미노)아세틸]모르폴린-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민 트리플루오로아세테이트
N,N-디메틸글리신 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2S)-모르폴린-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(실시예 87, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 반복하되, 생성물은 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 38% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.8 (s, 6H), 3.15-3.3 (m, 1H), 3.45-3.75 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 1H), 4.05-4.2 (m, 3H), 4.3-4.45 (m, 3H), 4.6 (dd, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.3-7.45 (m, 4H), 7.55-7.7 (m, 2H), 7.85-8.05 (m, 3H), 8.6 (d, 1H), 8.85 (s, 1H); 11.8 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 563.
실시예 89
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드
2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-글리콜로일피페리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하였다. 크로마토그래피 후 수득한 생성물은 에테르 중 1 M 염화수소 1 당량으로 처리하여, 고체로서 표제 화합물을 35% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.4-1.55 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 4H), 1.8-1.95 (m, 1H), 3.15-3.3 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.9 (d, 1H), 5.15-5.25 (m, 1H), 5.4 (s, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.0 (t, 1H), 8.8 (s, 1H); 9.2 (s, 1H), 10.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 540.
출발 물질로 사용한 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-글리콜로일피페리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀은 다음과 같이 제조하였다:
(2S)-피페리딘-2-일메탄올(실시예 7, 출발 물질의 제조에서 R-거울상체에 대해 기재된 바와 같이 수득함) 및 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 사용하여 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 절차를 반복하여, 옅은 갈색 고체로서 2-클로로-4-({5-[(2S)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀을 55% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.45-1.85 (m, 5H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.85-3.0 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.6 (br s, 2H), 10.1 (br s 1H).
글리콜산 및 2-클로로-4-({5-[(2S)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀을 사용하여 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 절차를 반복하되, 생성물은 DCM 중 0∼10% 메탄올로 용출시킨 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 포말로서 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-글리콜로일피페리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 70% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.35-1.5 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 4H), 1.8-1.95 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.9-4.15 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 2H), 5.1-5.2 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.65-7.8 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 10.0 (s, 1H).
실시예 90
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드
2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-(N,N-디메틸글리실)피페리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 사용하여 실시예 21에 기재된 절차를 반복하였다. 크로마토그래피 후에 수득한 생성물은 에테르 중 1 M 염화수소 1 당량으로 처리하여, 고체로서 표제 화합물을 25% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.4-1.55 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 4H), 1.9-2.0 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.15-3.3 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.9 (d, 1H), 5.15-5.25 (m, 1H), 5.4 (s, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.0 (t, 1H), 8.8 (s, 1H); 9.2 (s, 1H), 10.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 567.
출발 물질로 사용한 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-1-(N,N-디메틸글리실)피페리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀은 실시예 21(출발 물질의 제조)에 기재된 절차를 사용하여 25% 수율로 고체로서 제조하되, 클로로-4-({5-[(2S)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀(실시예 89, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함)로부터 시작하여, DCM 중 0∼10% 메탄올로 용출시킨 컬럼 크로마토그 래피로 생성물을 정제하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.4-1.55 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 4H), 1.85-1.95 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H), 4.0-4.15 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.6-4.8 (m, 2H), 5.15-5.25 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.65-7.8 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 10.0 (s, 1H).
실시예 91
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-1-(피롤리딘-1-일아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드
DMA(15 ㎖) 중 5-{[(2R)-1-(클로로아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민(200 ㎎), 피롤리딘(0.31 ㎖) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오드화물(70 ㎎)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 DCM(10 ㎖)과 물(5 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상은 분리하고, 물(5 ㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(5 ㎖)으로 세척한 뒤, DCM 중 10:1 메탄올/암모니아 수용액(0.880) 0∼5%로 용출시킨 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획은 합하고 농축시키고, 잔류물은 에테르 중 1 M 염화수소 1 당량으로 처리하여, 고체로서 표제 화합물을 얻었다(73 ㎎); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.2-1.3 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.7-2.05 (m, 6H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 3H), 4.2 (s, 2H), 4.45 (t, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.25-7.4 (m, 4H), 7.55 (d, 2H), 7.8-7.95 (m, 3H), 8.55 (d, 1H), 8.7 (s, 1H); 10.1 (br s, 1H), 10.8 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 573.
출발 물질로 사용한 5-{[(2R)-1-(클로로아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:
DMF(60 ㎖) 중 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(3.0 g, 실시예 1, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 수득함) 및 N,N-디-이소프로필에틸아민(1.1 ㎖)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드(0.54 ㎖)를 첨가하고, 혼합물은 2시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 물로 분쇄하여, 5-{[(2R)-1-(클로로아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 얻었다(2.95 g); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.9-2.1 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.2 (dd, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.25-7.4 (m, 4H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.8 (t, 1H), 7.9 (t, 1H), 8.0 (d, 1H); 8.55 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 10.25 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 538.5.
실시예 92
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-{[(2R)-1-(피롤리딘-1-일아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민
DCM(2 ㎖) 중 N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(240 mg, 0.54 mmol, 실시예 57 출발 물질) 및 디-이소프로필에틸아민(108 ㎕, 0.62 mmol)의 얼음으로 냉각시킨 용액에 클로로아세틸 클로라이드(46 ㎕, 0.62 mmol)를 적가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 피롤리딘(0.18 ㎖, 2.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 건조하도록 증발시킨 뒤, 잔류물은 DMSO에 용해시키고, 여과시킨 뒤, 포름산암모늄 2 g/ℓ(구배)를 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용출시킨 분취용 HPLC-MS 시스템의 HPLC 컬럼(C18, 5 μ, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에서 정제시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 추가 정제하여 (용리액: DCM 중 7 N 암모니아-메탄올 8%), 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(112 mg, 37%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.81 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.26 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.56 (m, 2H), 4.06 (t, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.14-7.07 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.81 (s br, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 553.
실시예 93
2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올
N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(200 mg, 0.45 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 57의 절차를 반복하여, 표제 화합물을 얻었다(102 mg, 43%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 2.2-2.1 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 4.17- 4.07 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.93 (s br, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 520.
N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 실시예 57(출발 물질)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 5-히드록시-2-메틸피리딘, 3-클로로-4-플루오로-1-니트로벤젠, 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린 및 (R)-2-피롤리딘메탄올로부터 제조하였다:
5-(2-클로로-4-니트로페녹시)-2-메틸피리딘(4.5 g, 93%); 질량 스펙트럼: MH+ 265.
3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린(1.33 g, 100%); 질량 스펙트럼: MH+ 235. 반응은 숯 상 팔라듐 대신 산화백금의 존재 하에 에탄올 중에서 수행하였다.
N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(1.83 g, 94%); 질량 스펙트럼: MH+ 381.
N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(720 mg, 64%); 질량 스펙트럼: MH+ 462.
실시예 94
2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸 린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올
N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(200 mg, 0.45 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 57에 기재된 절차를 반복하여, 표제 화합물을 얻었다(112 mg, 47%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 2.2-2.1 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.93 (s br, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 520.
N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 실시예 57(출발 물질)의 절차에 따라 N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-플루오로퀴나졸린-4-아민 및 (S)-2-피롤리딘메탄올로부터 제조하였다:
N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(690 mg, 65%); 질량 스펙트럼: MH+ 462.
실시예 95
2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
N-[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(200 mg, 0.45 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 57의 절차를 반복하여, 표제 화합물을 얻었다(113 mg, 49%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 2.3-2.1 (m, 4H), 3.46-3.37 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.29 (s, 2H); 7.50 (d, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.0 (s br, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 506.
N-[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 실시예 57(출발 물질)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 3-히드록시피리딘, 3-클로로-4-플루오로-1-니트로벤젠, 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린 및 (R)-2-피롤리딘메탄올로부터 제조하였다:
3-(2-클로로-4-니트로페녹시)피리딘(4.8 g, 85%); 질량 스펙트럼: MH+ 251.
3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린(2.28 g, 58%); 질량 스펙트럼: MH+ 235. 반응은 숯 상 팔라듐 대신 산화백금의 존재 하에 에탄올 중에서 수행하였으며, 후처리 뒤, 잔류물은 실리카 겔 (용리액: DCM 중 5% 메탄올) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
N-[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(1.7 g, 81%); 질량 스펙트럼: MH+ 367.
N-[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민; 질량 스펙트럼: MH+ 448.
실시예 96
2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
N-[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(200 mg, 0.45 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 57의 절차를 반복하여, 표제 화합물을 얻었다(113 mg, 49%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 2.3-2.1 (m, 4H), 3.46-3.37 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.29 (s, 2H); 7.50 (d, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.0 (s br, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 506.
N-[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 실시예 57(출발 물질)의 절차에 따라 N-[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민 및 (S)-2-피롤리딘메탄올로부터 제조하였다:
N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(448 mg, 61%); 질량 스펙트럼: MH+ 462.
실시예 97
2-[(3R)-3-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)모르폴린-4-일]-2-옥소에탄올
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(3R)-모르폴린-3-일메톡시] 퀴나졸린-4-아민(250 mg, 0.57 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 57의 절차를 반복하여, 표제 화합물을 얻었다(70 mg, 24%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 2.29 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.14 (s br, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 4.06 (dd, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.43 (s br, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 516.
출발 물질로 사용한 N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(3R)-모르폴린-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 실시예 57(출발 물질)의 절차에 따라 5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 및 (3S)-모르폴린-3-일메탄올(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2577-2580 (1985))로부터 제조하였다:
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(3R)-모르폴린-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(320 mg, 50%); 질량 스펙트럼: MH+ 548.
실시예 98
2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-모르폴린-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(250 mg, 0.52 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 57의 절차를 반복하여, 표제 화합물을 얻었다(55 mg, 20%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 3.17 (m, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.59 (t, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.43 (s br, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 536.
출발 물질로 사용한 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-모르폴린-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 실시예 57(출발 물질)의 절차에 따라 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민 및 (3S)-모르폴린-3-일메탄올(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2577-2580 (1985))로부터 제조하였다:
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(3R)-모르폴린-3-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(396 mg, 63%); 질량 스펙트럼: MH+ 478.
실시예 99
2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2R)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(200 mg, 0.45 mmol)을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하되, 단, 용매를 증발시킨 뒤, 포름산암모늄 2 g/ℓ(구배)를 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물을 용출시킨 분취용 HPLC-MS 시스템의 HPLC 컬럼 (C18, 5 μ, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에 잔류물을 주입하여, 표제 화합물을 얻었다(115 mg, 51%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6 및 CF3CO2D) 1.45 (m, 1H), 1.68 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.92 (t, 1H), 5.28 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.7-7.5 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 514.
출발 물질로 사용한 N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2R)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 실시예 57(출발 물질)의 절차에 따라 5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 및 (2R)-피페리딘-2-일메탄올로부터 제조하였다:
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2R)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(415 mg, 73%); 질량 스펙트럼: MH+ 456.
실시예 100
2-[(2S)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2S)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(200 mg, 0.45 mmol)을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하되, 단, 용매를 증발시킨 뒤, 포름산암모늄 2 g/ℓ(구배)를 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용출시킨 분취용 HPLC-MS 시스템의 HPLC 컬럼(C18, 5 μ, 직경 19 mm, 길 이 100 mm) 상에 잔류물을 주입하여, 표제 화합물을 얻었다(100 mg, 45%); NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.45 (m, 1H), 1.68 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.92 (t, 1H), 5.28 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.7-7.5 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 514.
출발 물질로 사용한 N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2S)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민은 실시예 57(출발 물질)의 절차에 따라 5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 및 (2S)-피페리딘-2-일메탄올로부터 제조하였다:
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(2S)-피페리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-아민(391 mg, 52%); 질량 스펙트럼: MH+ 456.
실시예 101
2-[(2R)-4-메틸-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에탄올
DMF(2 ㎖) 중 N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-{[(2R)-4-메틸피페라진-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민(200 mg, 0.43 mmol), 글리콜산(36 mg, 0.47 mmol), 디-이소프로필에틸아민(0.22 ㎖, 1.28 mmol) 및 HATU(179 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. HATU(36 ㎎) 및 글리콜산(8 ㎎)을 더 첨가하였다. 혼합물은 16시간 더 교반시켰다. 고진공 하에서 용매를 증발시킨 뒤, 잔류물은 디클로로메탄으로 흡수시켰다. 생성된 용액은 염화암모늄 포화 수용액, 이탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매는 증발시킨 뒤, 잔류물은 실리카 겔(용리액: 디클로로메탄 중 7 N 암모니아 메탄올 4∼7%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 베이지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(132 mg, 60%); NMR 스펙트럼 (CDCl3) 2.03 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.62 (s br, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 529.
출발 물질로 사용한 N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-{[(2R)-4-메틸피페라진-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민은 실시예 57(출발 물질)의 절차에 따라 5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 및 [(2R)-4-메틸피페라진-2-일]메탄올(실시예 36 출발 물질)로부터 제조하였다:
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-{[(2R)-4-메틸피페라진-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민(536 mg, 33%); 질량 스펙트럼: MH+ 471.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염:
    화학식 Ⅰ
    Figure 112006026110796-PCT00020
    상기 식에서,
    R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 중에서 선택되고,
    상기 R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R3), CO, CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3) 및 N(R3)SO2 중에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해 분리되고, 이 때, 상기 R3는 수소 또는 (1-6C)알킬이며,
    상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카 르바모일, 설파모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고;
    Y는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
    a는 0, 1, 2 또는 3 또는 4이고;
    동일하거나 상이할 수 있는 각 R2는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
    X2는 직접 결합이거나, 또는 O, S, OC(R4)2, SC(R4)2, SO, SO2, N(R4), CO 및 N(R4)C(R4)2 중에서 선택되고, 이 때, 동일하거나 상이할 수 있는 상기 각 R4는 수소 또는 (1-6C)알킬 중에서 선택되고, Q2는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    상기 Q2는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2- 8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식:
    -X4-R5
    [상기 식에서,
    X4는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R6) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알 콕시카르보닐-(1-6C)알킬임]
    의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
    -X2-Q2 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 또는 CH3 상에서 보유하고;
    X1은 직접 결합 또는 C(R7)2이며, 이 때, 동일하거나 상이할 수 있는 상기 각 R7은 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되고;
    고리 Q1은 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴기이며, 상기 고리는 고리 탄소에 의해 X1 기에 결합하고;
    X3은 하기 화학식:
    -(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-
    [상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8, R9, R10 및 R11은 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되며,
    Q3은 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌 중에서 선택됨]
    의 기이고;
    Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식:
    Q4-X5-
    [상기 식에서,
    X5는 직접 결합이거나, 또는 O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
    단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴임]
    의 기 중에서 선택되고;
    단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이며,
    Z 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R13), CO, -C=C- 및 -C≡C- 중에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해 분리되고, 이 때, 상기 R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이며,
    헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 임의의 Z, X1 또는 X3 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
    Q1으로 표시되거나, 또는 Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식:
    -X6-R14
    [상기 식에서,
    X6는 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R15) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R15은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임]
    의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3개)의 치환기를 보유하고;
    Q1으로 표시되거나 또는 Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 중에서 선택되고, 이 때 상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환기, 또는 히드록시, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 수소, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시 중에서 선택되는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 할로게노 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 클로로 및 메틸 중에서 선택되는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, a는 0인 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 O, S 및 OC(R4)2 중에서 선택되고, 이 때, 상기 각 R4는 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬인 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 O, S 및 OCH2 중에서 선택되는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 O인 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 OCH2인 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q2는 페닐 및 5원 또는 6원 모 노시클릭 헤테로아릴 고리 중에서 선택되고, 이 고리는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식:
    -X4-R5
    [상기 식에서,
    X4는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R6) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, R5는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬임]
    의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하며;
    상기 Q2 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 또는 CH3 상에서 보유하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Q2는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되고,
    이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 제13항에 정의되어 있는 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유 도체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q2는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되고,
    이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 제13항에 정의되어 있는 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Q2는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴 중에서 선택되고,
    이 때, 상기 Q2는 경우에 따라 제13항에 정의되어 있는 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Q2는 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2- 4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  18. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 2-프로피닐, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 메틸아미노, 에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 아세톡시, 아세트아미도, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N-메틸-N-에틸아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(에틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸, 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸, 카르바모일메틸, N-메틸카르바모일메틸 및 N,N-디메틸카르바모일메틸 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  19. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Q2는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Q2는 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 6-메틸피리드-2-일, 6-메틸피리드-3-일, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 5-메틸-3-이속사졸릴 중에서 선택되는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, -X2-Q2 기는 피리드-2-일메톡시, 1,3-티아졸-4-일메톡시, (5-메틸이속사졸-3-일)메톡시, 1,3-티아졸-5-일메톡시, 피라진-2-일메톡시, (6-메틸피리드-2-일)메톡시, (2-플루오로벤질)옥시, (3-플루오로벤질)옥시, (6-메틸피리드-3-일)옥시, 1,3-티아졸-2-일메톡시 및 피리드-3-일옥시 중에서 선택되는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 직접 결합 및 C(R7)2 중에서 선택되고, 이 때, 동일하거나 상이할 수 있는 상기 각 R7은 수소 및 메틸 중에서 선택되는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 직접 결합, CH2 및 CH(CH3) 중에서 선택되는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화된 헤테로시클릴기이고, 상기 고리는 고리 탄소에 의해 X1 기에 결합하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐 중에서 선택되고,
    이 때, 상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
    상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하며,
    상기 Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐 중에서 선택되고,
    이 때, 상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
    상기 Q1은 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하며,
    상기 Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  27. 제1항 내지 제26항에 중 어느 한 항 있어서, Q1은 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 티오모르폴 린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 2-, 3- 또는 4-호모피페리디닐, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-호모피페라지닐 중에서 선택되고,
    이 때, 상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-O 기에 결합하고,
    상기 Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하며,
    상기 Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-2-일 및 피페라진-3-일 중에서 선택되고,
    이 때, 상기 Q1은 고리 탄소 원자에 의해 X1-0 기에 결합하고,
    상기 Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하며,
    Q1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 옥소 치환기를 보유하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 하기 화학식의 기인 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체:
    -(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-
    상기 식에서,
    m, p 및 q는 모두 0이 아니고,
    이 때, 상기 m이 0이고, p 및 q의 합이 6인 경우, Z는 Q4-X5- 기[이 때, X5는 직접 결합이고, Q4는 헤테로시클릴임]가 아니며,
    상기 m이 0이고, p 및 q의 합이 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우, Z는 아미노, (1-6C)알킬아미노 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노 또는 Q4-X5- 기[이 때, X5는 직접 결합이고, Q4는 헤테로시클릴임]가 아니다.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, X3는 화학식 -(Q3)m-(CR10R11)q-의 기 및 화학식 -(CR8R9)q-(Q3)m-의 기 중에서 선택되며, 이 때, 상기 m은 0 또는 1이 고, q는 1, 2, 3 또는 4이며, Q3, R8, R9, R10 및 R11은 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  31. 제30항에 있어서, X3는 화학식 -Q3-의 기이고, 이 때, Q3은 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X3는 화학식 -(CR8R9)q-의 기이고, 이 때, q는 1, 2, 3 또는 4이며, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8 및 R9는 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되고,
    이 때, 상기 X3 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
    2개의 탄소 원자에 결합한 임의의 CH2 기, 또는 X3 치환기 내의 탄소 원자에 결합한 임의의 CH3 기는 경우에 따라 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X3는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR8)-, -(CHR8CH2)- 및 -(CH2CHR8)-의 기 중에서 선택되고,
    이 때, 상기 R8은 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬 중에서 선택되는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식:
    Q4-X5-
    [상기 식에서,
    X5는 직접 결합이거나, 또는 O, N(R12), SO2 및 SO2N(R12) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
    단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴임]
    의 기 중에서 선택되고,
    단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이며,
    Z 중 임의의 헤테로시클릴기는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전 포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 헤테로시클릴기이고,
    헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, Z 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
    Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식:
    -X6-R14
    [상기 식에서,
    X6는 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R15) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임]
    의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
    Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 치환기를 보유하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시 및 하기 화학식:
    Q4-X5-
    [상기 식에서,
    X5는 직접 결합이거나, 또는 O 및 N(R12) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고,
    단, X5가 직접 결합인 경우, Q4는 헤테로시클릴임]
    의 기 중에서 선택되고,
    단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이며,
    Z 중 임의의 헤테로시클릴기는 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐 중에서 선택되고, 이 때, 헤테로시클릴기는 결합되어 있는 기에 연결된 탄소 또는 질소일 수 있고,
    헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, Z 기 내의 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 상기 각각의 CH2 기 또는 CH3 기 상에서 보유하고,
    Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2- 6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식:
    -X6-R14
    [상기 식에서,
    X6는 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R15) 중에서 선택되고, 이 때, 상기 R15는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R14는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임]
    의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
    Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1 또는 2개의 옥소 치환기를 보유하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디-에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노, N,N-디-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 테트라히드로퓨라닐 및 테트라히드로피라닐 중에서 선택되고,
    상기 Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 보유하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체.
  37. 하기 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염:
    2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-4-[(디메틸아미노)아세 틸]모르폴린-3-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-올;
    1-[((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)카르보닐]시클로프로판올;
    3-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로판-1-올;
    (2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-1-(에톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리 딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
    2-{(3S)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
    2-{(3R)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피롤리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(3R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    N-{3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-5-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-5-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린 -5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-{(3S)-3-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
    2-{(3R)-3-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-1-[디메틸아미노)아세틸]피페리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3R)-1-[디메틸아미노)아세틸]피페리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
    (2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올;
    2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}-4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((2R)-2-{(1S)-1-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((2R)-2-{(1R)-1-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아 세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    5-({(2R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)-N-{3-메틸-4-[(6- 메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
    2-[(2S)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-일}메톡시)-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
    2-(4-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-(4-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-(4-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-[4-({[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    2-[4-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    2-((2S)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((2S)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일) 옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-N-{3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
    5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    5-{[(2R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-N-[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    2-((2R)-2-{[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-[(3R)-3-({[4-({3-클로로-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴 나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3R)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-3-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(3R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
    2-((3S)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(3S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피롤리딘-3-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    (N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(3S)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2R)-4-[(디메틸아미노)아세틸]모르폴린-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올;
    2-(S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-4-[(디메틸아미노)아세틸]모르폴린-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]-5-({(2S)-1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-2-일}메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{[(2R)-1-(피롤리딘-1-일아세틸) 피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-{[(2R)-1-(피롤리딘-1-일아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-아민;
    2-[(2R)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    2-[(2S)-2-({[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    2-((2R)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-((2S)-2-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일) 옥시]메틸}피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올;
    2-[(3R)-3-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)모르폴린-4-일]-2-옥소에탄올;
    2-((3R)-3-{[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}모르폴린-4-일)-2-옥소에탄올;
    2-[(2R)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    2-[(2S)-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올; 및
    2-[(2R)-4-메틸-2-({[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에탄올.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염과 함께, 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  39. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염.
  40. 인간을 비롯한 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제하여 단독 으로 또는 부분적으로 항증식 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염.
  41. 인간을 비롯한 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염.
  42. 인간을 비롯한 온혈 동물에서 선택적인 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염.
  43. 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제조하기 위한 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 Ⅱ의 퀴나졸린과 하기 화학식 Ⅲ의 카르복시산 또는 이의 반응성 유도체를 간편하게는 적절한 염기의 존재 하에 커플링시키는 단계; 또는
    (b) X2가 OC(R4)2, SC(R4)2 또는 N(R4)C(R4)2인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 Ⅳ의 퀴나졸린과 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 간편하게는 적절한 염기의 존재 하에 반응시키는 단계; 또는
    (c) 하기 화학식 Ⅵ의 퀴나졸린을 하기 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 이의 반응성 유도체로 커플링시키는 단계; 또는
    (d) X2는 O이고, Q2는 2-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 2-피라지닐 또는 3-피리다지닐인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 Ⅳ의 퀴나졸린과 2-브로모피리딘, 4-브로모피리딘, 2-클로로피리미딘, 4-클로로피리미딘, 2-클로로피라진 또는 3-클로로피리다진을 간편하게는 적절한 염기 및 적절한 촉매의 존재 하에 반응시키는 단계
    를 포함하고, 필요할 경우, 하기 (ⅰ)∼(ⅲ)의 단계를 포함하는 제조 방법:
    (ⅰ) 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체를 화학식 Ⅰ의 다른 퀴나졸린 유도체로 전환시키는 단계;
    (ⅱ) 존재하는 임의의 보호기를 통상의 방법으로 제거하는 단계; 및
    (ⅲ) 약학적 허용 염을 형성하는 단계:
    화학식 Ⅱ
    Figure 112006026110796-PCT00021
    화학식 Ⅲ
    Z-X3-COOH
    화학식 Ⅳ
    Figure 112006026110796-PCT00022
    화학식 Ⅴ
    Q2-C(R4)2-L1
    화학식 Ⅵ
    Figure 112006026110796-PCT00023
    화학식 Ⅶ
    Z-H
    상기 식에서,
    X2a는 O, S 또는 N(R4)이고, L1은 적절한 치환가능기이고, R1, R2, R4, X1, X2, X3, Z, Y, a, Q1 및 Q2는 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 정의된 의미 중 어느 하나를 가지나, 단, 필요한 경우, 임의의 작용기는 보호시킨다.
KR1020067007253A 2003-09-16 2004-09-14 항종양제로서의 퀴나졸린 유도체 KR20070023629A (ko)

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