KR101244524B1 - 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 항-증식 효과를 제공하기 위한 의약의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 화학식 I의 퀴나졸린 유도체는 erbB 수용체 티로신 키나제, 특히 EGFR 티로신 키나제에 의해 매개되는 특정 암과 같은 질병의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
화학식 I
Figure 112006026124241-pct00056
상기 식에서, R1, R2, W, X1, X2, Z, a 및 b는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체{QUINAZOLINE DERIVATIVES AS TYROSINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 항종양 활성을 보유하며, 이로 인하여 인체 또는 동물체의 치료 방법에 유용한 특정한 신규의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 치료 방법, 예를 들어 인간을 비롯한 온혈 동물에 있어서의 고형 종양 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 그 용도에 관한 것이다.
건선 및 암과 같은 세포 증식의 비정상적 조절로부터 발생하는 질환의 현행 치료 방법 중 다수는 DNA 합성 및 세포 증식을 억제하는 화합물을 이용한다. 현재까지, 그러한 치료에 사용되는 화합물은 일반적으로 세포에 독성을 나타내나, 종양 세포와 같이 분열 속도가 빠른 세포에 대한 강화된 효과는 유익하게 이용될 수 있다. 이러한 세포독성 항암제에 대한 대안의 접근법, 예를 들어 세포 신호전달 경로의 선택적 억제제가 현재 개발중에 있다. 이러한 유형의 억제제는 종양 세포에 대한 강화된 작용 선택성을 나타내는 잠재력을 지닐 수 있으며, 이로써 요법이 원치않는 부작용을 보유할 가능성을 감소시킬 수 있다.
진핵 세포는 유기체 내 세포 간의 통신을 가능하게 하는 다수의 다양한 세포외 신호에 계속적으로 반응한다. 이러한 신호는 증식, 분화, 아폽토시스 및 이동성을 비롯하여 세포의 다양한 물리적 반응을 조절한다. 세포외 신호는 성장 인자뿐 아니라 주변 분비 및 내분비 인자를 비롯한 다양한 가용성 인자의 형태를 취하고 있다. 이러한 리간드는 특이적 막관통 수용체에 결합함으로써 세포외 신호를 세포내 신호전달 경로에 통합시키고, 이로써 그 신호를 원형질막을 관통하여 전달함으로써 개개의 세포가 그 세포외 신호에 반응하도록 한다. 이러한 신호 전달 과정 중 다수는 이와 같은 다양한 세포 반응의 촉진에 관여하는 단백질의 인산화의 가역적 과정을 이용한다. 표적 단백질의 인산화 상태는 포유동물 게놈에 의해 코딩되는 모든 단백질의 약 1/3의 조절을 담당하는 특이적 키나제 및 포스파타제에 의해 조절된다. 인산화는 신호 전달 과정에 있어서 중요한 조절 메카니즘이기 때문에, 이러한 세포내 경로에 있어서의 이상이 비정상적 세포 성장 및 분화를 유도하고 이로써 세포 변형을 촉진한다는 것은 놀라운 일이 아니다(참고 문헌: Cohen 등, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465).
이와 같은 다수의 티로신 키나제는 구성적으로 활성형으로 돌연변이되고/되거나 과발현 시 각종 인간 세포의 변형을 초래한다는 사실은 널리 알려져 있다. 상기와 같은 키나제의 돌연변이형 및 과발현형은 대부분의 인간 종양에 존재한다(참고 문헌: Kolibaba 등, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). 티로신 키나제는 각종 조직의 증식 및 분화에 있어서 중요한 역할을 하기 때문에, 신규한 항암 요법의 개발에 있어서 이러한 효소에 관심이 집중되었다. 이러한 부류 의 효소는 두 그룹, 즉 수용체 티로신 키나제와 비-수용체 티로신 키나제, 예를 들어 각각 EGF 수용체 및 SRC 부류로 분류된다. 휴먼 게놈 프로젝트를 포함하여 수 많은 연구의 결과로부터, 인간 게놈에서 약 90종의 티로신 키나제가 확인되었으며, 그 중에서 58종은 수용체형이고 32종은 비-수용체형이다. 이것들은 20종의 수용체 티로신 키나제와 10종의 비-수용체 티로신 키나제 하위 부류로 분류할 수 있다(Robinson 등, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).
수용체 티로신 키나제는 세포 복제를 개시하는 유사분열 신호의 전달에 있어서 특히 중요하다. 세포의 원형질막에 걸쳐 존재하는, 이와 같은 대형 당단백질은 특이적 리간드에 대한 세포외 결합 도메인(예컨대 EGF 수용체에 대한 표피 세포 성장 인자(Epidermal Growth Factor(EGF))을 보유한다. 리간드의 결합은 수용체의 세포내 부분에 의해 코딩되는 수용체의 키나제 효소 활성의 활성화를 유도한다. 이러한 활성은 표적 단백질 내의 주요 티로신 아미노산을 인산화하여, 증식 신호를 세포의 원형질막을 관통하여 전달하게 된다. "EGFR"은 표피 세포 성장 인자 수용체 (epidermal growth factor receptor) (인간에서 EGFR; ErbB-1; HER1)로서 세포외성 (extracellular) 단백질 리간드의 표피 세포 성장 인자 패밀리 (EGF-family) 구성원의 세포 표면 수용체를 의미한다.
EGFR, erbB2, erbB3 및 erbB4를 포함하는 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류는 종양 세포의 증식 및 생존을 유도하는 데 주로 관여한다고 알려져 있다(참고 문헌: Olayioye 등, EMBO J., 2000, 19, 3159). 이것이 이루어질 수 있는 한 가지 메카니즘은 일반적으로 유전자 증폭의 결과로서, 단백질 수준에서의 수용체의 과발현에 의한 것이다. 이는 다수의 일반적인 인간 암에서(참고 문헌: Klapper 등, Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25), 예를 들어 유방암(Sainsbury 등, Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin 등, Oncogene Res., 1988, 3, 21; S1amon 등, Science, 1989, 244, 707; Klijn 등, Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 및 Salomon 등, Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), 선암을 비롯한 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC)(Cerny 등, Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi 등, Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch 등, Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender 등, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850) 및 기타 폐암(Hendler 등, Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki 등, Oncol. Rep., 2000, 7, 603), 방광암(Neal 등, Lancet, 1985, 366; Chow 등, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau 등, Mol Carcinog., 3, 254), 식도암(Mukaida 등, Cancer, 1991, 68, 142), 위장관암, 예컨대 결장암, 직장암 또는 위암(Bolen 등, Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic 등, Gastroenterologv, 2000, 112, 1103; Ross 등, Cancer Invest., 2001, 19, 554), 전립선암(Visakorpi 등, Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar 등, 2000, 32, 73; Scher 등, J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), 백혈병(Konaka 등, Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero 등, Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), 난소암(Hellstrom 등, Cancer Res., 2001, 61, 2420), 두경부암(Shiga 등, Head Neck, 2000, 22, 599) 또는 췌장암(Ovotny 등, Neoplasm, 2001, 48, 188)에서 관찰된 바 있다. 더 많은 인간 종양 조직이 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류의 발현에 대하여 테스트됨에 따라, 장래에는 상기 키나제의 광범위한 확산 및 중요성이 더욱 증가할 것으로 예상된다.
이러한 수용체 중 하나 이상의 조절 오류로 인하여, 다수의 종양이 임상적으로 더욱 악화되며 이것은 환자의 예후가 더 악화되는 것과 관련이 있다는 사실은 주지되어 있다(Brabender 등, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross 등, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu 등, Bioessays, 2000, 22.7, 673). 이러한 임상적 발견 이외에도, 풍부한 예비 임상 정보는, 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류가 세포 변형에 관여한다는 것을 시사한다. 이는 다수의 종양 세포주가 erbB 수용체 중 하나 이상을 과발현하고, EGFR 또는 erbB2가 비-종양 세포로 형질감염될 때 이들 세포를 변형시킬 수 있는 능력을 보유한다는 관찰을 포함한다. 이러한 종양형성 가능성은, erbB2를 과발현하는 형질전환 마우스가 유선 내 종양을 자발적으로 발생시키는 것으로서 추가 확인되었다. 이 외에도, 다수의 예비 임상 연구는, 항증식성 효과를 소형 분자 억제제, 우성 음성제(dominant negative) 또는 억제성 항체에 의해 하나 이상의 erbB 활성을 넉아웃(knock-out)시킴으로써 유도할 수 있다는 사실을 입증하였다(참고 문헌: Mendelsohn 등, Oncogene, 2000, 19, 6550). 따라서, 이러한 수용체 티로신 키나제의 억제제는 포유동물 암 세포 증식의 선택적 억제제로서 유용할 것임이 인식되었다(Yaish 등 Science, 1988, 242, 933, Kolibaba 등, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi 등, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn 등, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
최근에, 소형 분자 EGFR 티로신 키나제 억제제 Iressa(gefitinib 및 ZD1834로도 알려져 있음)가 진전된 비-소세포 폐암의 치료에의 사용이 승인되었다. 또한, EGFR 및 erbB2에 대한 억제성 항체(각각 c-225 및 trastuzumab)를 이용한 연구 결과는, 임상에서 특정 고형 종양의 치료에 유익한 것으로 입증되었다(참고 문헌: Mendelsohn 등, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
erbB 유형 수용체 티로신 키나제의 구성원의 증폭 및/또는 활성이 검출되었으며, 이러한 활성은 건선(Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder 등, Science, 1989, 243, 811), 양성 전립선 비대증(BPH)(Kumar 등, Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), 아테롬성 경화증 및 재발협착증(Bokemeyer 등, Kidney Int., 2000, 58, 549)과 같은 다수의 비-악성 증식성 질환에 관여한다는 것이 확인되었다. 따라서, erbB 유형 수용체 티로신 키나제의 억제제는 상기한 것을 포함하는 지나친 세포 증식의 비악성 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
유럽 특허 출원 EP 566 226은 수용체 티로신 키나제 억제제인 특정 4-아닐리노퀴나졸린을 개시한다.
국제 특허 출원 WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994는 4번 위치에서 아닐리노 치환기 및 6번 위치 및/또는 7번 위치에서 치환기를 보유하는 특정한 퀴나졸린 유도체가 티로신 키나제 억제 활성을 보유한다는 것을 개시한다.
유럽 특허 출원 EP 837 063은 퀴나졸린 고리 상의 6번 또는 7번 위치에 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 부분을 보유하는 아릴 치환된 4-아미노퀴나졸린 유도체를 개시한다. 이 화합물은 과증식성 질환의 치료에 유용하다고 기재되어 있다.
국제 특허 출원 WO 97/30035 및 WO 98/13354는 7번 위치에서 치환된 특정 4번 아닐리노퀴나졸린이 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 티로신 키나제 억제제라고 개시한다.
WO 00/55141은 6번 및/또는 7번 위치의 치환기가 특정 에스테르기를 보유하 는 것을 특징으로 하는 6,7-치환된 4-아닐리노퀴나졸린 화합물을 개시한다.
WO 00/56720은 암 또는 알러지 반응의 치료를 위한 6,7-디알콕시-4-아닐리노퀴나졸린 화합물을 개시한다.
WO 01/21596은 특정 4-아닐리노퀴나졸린 화합물의 오로라(aurora) 2 키나제 억제제로서의 용도를 개시한다.
WO 02/18351 및 WO 02/18372는 6번 및/또는 7번 위치에서 치환된 특정 4-아닐리노퀴나졸린 화합물이 티로신 키나제에 의해 매개되는 신호 전달에 대하여 억제 효과를 미친다고 개시한다.
WO 02/41882는 치환된 피롤리디닐-알콕시 또는 피페리디닐-알콕시 기에 의해 6번 및/또는 7번 위치에서 치환된 4-아닐리노퀴나졸린 화합물을 개시한다.
본 발명자들은 7번 위치에서 특정 치환된 알카노일기를 함유하는 치환기로 치환된 특정 퀴나졸린 유도체가 유효한 항종양 활성을 보유한다는 놀라운 사실을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 또한 일반적으로 높은 세포 효능을 보유하며, 유리한 물성, 특히 가용성을 보유하고 있으며, 이는 이 화합물의 제제화 및 이 화합물을 환자에게 투여함에 있어 장점이 될 수 있다. 본 발명 화합물 중 다수는 유리한 DMPK 특성, 예를 들어 높은 생체이용률 및/또는 높은 유리 혈장 농도 및/또는 유리한 반감기 및/또는 유리한 분포 용적을 보유하며, 이러한 특성들은 생체내 효능을 향상시킬 것으로 예상되고, gefitnib와 같은 기타 EGFR 티로신 키나제에 비하여 이 화합물에 노출 시 환자간 편차를 줄일 수 있다.
뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화합물 중 다수는 hERG 분석에서 불활성이거나 단지 약한 활성만을 보인다.
본 발명에 개시된 화합물들이 단지 단일 생물학적 과정에 영향을 미침으로써 약리 활성을 보유한다고 암시하고자 하는 아니지만, 본 발명 화합물들은 종양 세포의 증식을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 erbB 부류의 수용체 티로신 키나제 중 1종 이상을 억제함으로써 항종양 효과를 발휘하는 것으로 생각된다. 특히, 본 발명의 화합물들은 EGFR 티로신 키나제를 억제함으로써 항종양 효과를 제공하는 것으로 생각된다.
일반적으로 본 발명의 화합물들은, 예를 들어 EGF 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 erbB 수용체 티로신 키나제 부류에 대하여 유효한 억제 활성을 보유하는 한편, VEGF 및 KDR 수용체 티로신 키나제와 같은 다른 키나제에 대해서는 보다 약한 억제 활성을 보유한다. 게다가, 본 발명의 화합물들은 erbB2 티로신 키나제의 것에 비하여 EGFR 티로신 키나제에 대하여 실질적으로 더 우수한 효능을 보유한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 ergB2(또는 기타) 티로신 키나제에는 유의적인 영향을 미치지 않으면서 EGFR 티로신 키나제를 억제하기에 충분한 용량으로 투여하는 것이 가능할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물에 의해 제공되는 선택적 억제는 다른 티로신 키나제의 억제에 수반될 수 있는 바람직하지 않은 부작용은 감소시키면서 EGFR 티로신 키나제에 의해 매개되는 병태의 치료법이 될 수 있다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112006026124241-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시로부터, 또는 화학식:
Q2-X3-
(식 중, X3은 직접 결합 또는 O이고, Q2는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되며,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬의 인접 탄소 원자들은 O, S, SO, S02, N(R3), CO, CH(OR3), CON(R3), N(R3)CO, S02N(R3), N(R3)SO2, CH=CH 및 C≡C[식 중, R3은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되는 기가 상기 사슬로 삽입됨으로 인하여 임의로 분리되며,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는, 말단 CH2= 또는 HC≡ 위치에, 할로게노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬 또는 화학식:
Q3-X4-
(식 중, X4는 직접 결합이거나 또는 CO 및 N(R4)CO[식 중, R4는 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q3은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는 화학식:
-X5-Q4
(식 중, X5는 직접 결합이거나 또는 O, S, SO, S02, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, S02N(R5), N(R5)SO2, C(R5)20, C(R5)2S 및 C(R5)2N(R5)[식 중, R5는 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 임의로 보유하는데, 이 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 머캅토, 설파모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는 화학식:
-X6-R6
(식 중, X6은 직접 결합이거나 또는 O, N(R7) 및 C(O)[식 중, R7은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, R6은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되며,
여기서 R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며;
b는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 화학식:
-X7-R8
(식 중, X7은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R9)[식 중, R9는 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되며;
Q1은 피페리디닐이고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 W는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X8-R10
(식 중, X8은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R11)[식 중, R11은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, R10은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되며;
X1은 CO 및 SO2로부터 선택되고;
X2는 화학식:
-(CR12R13)p-(Q5)m-(CR14R15)q-
(식 중, m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 각 R12, R13, R14 및 R15는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, 아미노, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되고, Q5는 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌으로부터 선택됨)의 기이며,
여기서, X2 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 화학식:
Q6-X9-
(식 중, X9는 직접 결합이거나 또는 O, N(R16), SO2 및 S02N(R16)[식 중, R16은 수소 또는 (1-6C)알킬임]이고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이며, 단, X9가 직접 결합인 경우 Q6은 헤테로시클릴임)의 기로부터 선택되며,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이며,
여기서, Z 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬의 인접 탄소 원자들은 O, S, SO, S02, N(R17), CO, -C=C- 및 -C≡C-[식 중, R17은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되는 기가 상기 사슬로 삽입됨으로 인하여 임의로 분리되며,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, 임의의 Z 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 임의로 보유하는데, 이 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시,(1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X10-R18
(식 중, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)[식 중, R19는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임)의 기로부터 선택되며;
단, 화학식 I 내의 4-아닐리노기가 4-브로모-2-플루오로아닐리노 또는 4-클로로-2-플루오로아닐리노이고, R1이 수소 또는 (1-3C)알콕시인 경우, a는 0이고, Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 화학식 Q6-X9의 기로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서에서, 일반 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기, 예컨대 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸, 및 (3-6C)시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 그러나 "프로필"과 같은 개개의 알킬기를 지칭할 때에는 직쇄 형태에만 한정되며, "이소프로필"과 같은 개개의 분지쇄 알킬기를 지칭할 때에는 분지쇄 형태에만 한정되고, "시클로펜틸"과 같은 시클로알킬기를 지칭할 때에는 5원 고리에만 한정된다. 유사한 규정이 다른 일반 용어에도 적용되는데, 예를 들어 (1-6C)알콕시는 메톡시, 에톡시, 시클로프로필옥시 및 시클로펜틸옥시를 포함하고, (1-6C)알킬아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, 시클로부틸아미노 및 시클로헥실아미노를 포함하며, 디-[(1-6C)알킬]아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-시클로부틸-N-메틸아미노 및 N-시클로헥실-N-에틸아미노를 포함한다.
상기에서 정의된 화학식 I의 화합물 중 특정한 것이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학 활성형 또는 라세미형으로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 전술한 활성을 보유하는 그러한 광학 활성형 또는 라세미형을 그 정의에 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 키랄 화합물의 명칭(R,S)은 임의의 스칼레미 또는 라세미 혼합물을 나타내는 것인 한편, (R) 및 (S)는 거울상 이성체를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 명칭에 (R,S), (R) 또는 (S)이 없다면, 그 명칭은 임의의 스칼레미 또는 라세미 혼합물을 지칭하며, 이 때 스칼레미 혼합물은 R 거울상 이성체와 S 거울상 이성체를 임의의 상대적 비율로 함유하고 라세미 혼합물은 R 거울상 이성체와 S 거울상 이성체를 50:50의 비로 함유하는 것으로 이해되어야 한다. 광학 활성형의 합성은 당분야에 널리 공지된 유기 화학의 표준 기법에 의해, 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미형의 분해에 의해 수행할 수 있다. 유사하게, 전술한 활성은 이하에서 언급하는 표준 실험 기법을 이용하여 평가할 수 있다.
상기에 언급된 일반 라디칼에 대한 적절한 의미는 아래에 기재된 것들을 포함한다.
(3-7C)시클로알킬인 경우의 'Q' 기(예, Q2, Q4 또는 Q6) 중 어느 하나에 대한 적절한 의미 또는 'Q' 또는 R 기 내의 (3-7C)시클로알킬기에 대한 적절한 의미는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 비시클로[2.2.1]헵틸이고, (3-7C)시클로알케닐인 경우의 'Q' 기(예, Q2, Q4 또는 Q6) 중 어느 하나에 대한 적절한 의미 또는 'Q' 기 내의 (3-7C)시클로알케닐기에 대한 적절한 의미는, 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐이다. Q5에 대해 본원에서 사용되는 (3-7C)시클로알킬렌이란 용어는 2가 (3-7C)시클로알칸 결합기를 의미하며, 이 기는 (3-7C)시클로알킬렌 고리 내의 여러 탄소 원자를 통해 결합될 수 있거나 또는 (3-7C)시클로알킬렌 고리 내의 단일 탄소 원자에 의해 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들어 "시클로프로필렌" 기란 용어는 시클로프로프-1,2-일렌 및 하기 화학식의 시클로프로필리덴기를 포함한다.
Figure 112006026124241-pct00002
그러나, 시클로프로필리덴과 같은 개개의 (3-7C)시클로알킬렌기를 언급할 때에는 그 기에만 한정된다. 유사한 규정이 Q5로 표시되는 (3-7C)시클로알케닐렌기에도 적용된다.
'Q'기가 헤테로시클릴인 경우 Q1 이외의 'Q'기(예, Q2, Q3, Q4 또는 Q6)에 대한 적절한 의미 또는 'Q' 기 내의 헤테로시클릴기에 대한 적절한 의미는 달리 명시하지 않는다면 탄소 또는 질소 결합될 수 있는, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 5개 이하의 이종 원자를 갖는 비방향족 포화(즉, 최대 포화도를 갖는 고리계) 또는 부분 포화(즉, 완전 포화는 아니지만 약간의 포화도를 보유하는 고리계)의 3∼10원 단환 또는 이환 고리, 예를 들어 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 데카히드로이소퀴놀리닐 또는 데카히드로퀴놀리닐, 특히 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 1,4-옥사제파닐, 티아모르폴리닐 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아지닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐, 특히 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티엔-3-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴리노, 모르폴린-2-일, 피페리디노, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일 또는 피페라진-1-일이다. 헤테로시클릴기 내의 질소 또는 황 원자는 산화되어 상응하는 N 또는 S 산화물, 예를 들어 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 1-옥소테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐 또는 1-옥소테트라히드로티오피라닐을 형성할 수 있다. 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하는 기에 대한 적절한 의미는, 예를 들어 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다.
Q1은 피페리디닐이며, 이 기는 고리 탄소 원자에 의해 화학식 I의 산소에 결합된다.
'Q' 기가 헤테로시클릴-(1-6C)알킬인 경우 'Q' 기에 대한 적절한 의미는, 예를 들어 헤테로시클릴메틸, 2-헤테로시클릴에틸 및 3-헤테로시클릴프로필이다. 본 발명은 'Q' 기가 헤테로시클릴-(1-6C)알킬기가 아니라, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬 또는 (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬이 존재할 경우의 'Q' 기에 대한 해당하는 적절한 의미를 포함한다.
'R' 기(R1∼R19) 중 어느 하나, W, 또는 X1, X2 또는 Z 기 내의 다양한 기에 대한 적절한 의미는 하기를 포함한다.
할로게노에 대하여: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(1-6C)알킬에 대하여: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸;
(2-8C)알케닐에 대하여: 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐;
(2-8C)알키닐에 대하여: 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐;
(1-6C)알콕시에 대하여: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시;
(2-6C)알케닐옥시에 대하여: 비닐옥시 및 알릴옥시;
(2-6C)알키닐옥시에 대하여: 에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시;
(1-6C)알킬티오에 대하여: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
(1-6C)알킬설피닐에 대하여: 메틸설피닐 및 에틸설피닐;
(1-6C)알킬설포닐에 대하여: 메틸설포닐 및 에틸설포닐;
(1-6C)알킬아미노에 대하여: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노;
디-[(1-6C)알킬]아미노에 대하여: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노;
(1-6C)알콕시카르보닐에 대하여: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐;
N-(1-6C)알킬카르바모일에 대하여: N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일에 대하여: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
(2-6C)알카노일에 대하여: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴;
(2-6C)알카노일옥시에 대하여: 아세톡시 및 프로피오닐옥시;
(2-6C)알카노일아미노에 대하여: 아세트아미도 및 프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노에 대하여: N-메틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬설파모일에 대하여: N-메틸설파모일 및 N-에틸설파모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일에 대하여: N,N-디메틸설파모일;
(1-6C)알칸설포닐아미노에 대하여: 메탄설포닐아미노 및 에탄설포닐아미노;
N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에 대하여: N-메틸메탄설포닐아미노 및 N-메틸에탄설포닐아미노;
(3-6C)알케노일아미노에 대하여: 아크릴아미도, 메타크릴아미도 및 크로톤아미도;
N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노에 대하여: N-메틸아크릴아미도 및 N-메틸크로톤아미도;
(3-6C)알키노일아미노에 대하여: 프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노에 대하여: N-메틸프로피올아미도;
아미노-(1-6C)알킬에 대하여: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸 및 3-아미노프로필;
N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬에 대하여: 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬에 대하여: 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필;
할로게노-(1-6C)알킬에 대하여: 클로로메틸, 2-클로로에틸, 1-클로로에틸 및 3-클로로프로필;
히드록시-(1-6C)알킬에 대하여: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬에 대하여: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필;
시아노-(1-6C)알킬에 대하여: 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필;
(1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬에 대하여: 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 1-메틸티오에틸 및 3-메틸티오프로필;
(1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬에 대하여: 메틸설피닐메틸, 에틸설피닐메틸, 2-메틸설피닐에틸, 1-메틸설피닐에틸 및 3-메틸설피닐프로필;
(1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬에 대하여: 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸, 2-메틸설포닐에틸, 1-메틸설포닐에틸 및 3-메틸설포닐프로필;
(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬: 아세트아미도메틸, 프로피온아미도메틸 및 2-아세트아미도에틸;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬에 대하여: N-메틸아세트아미도메틸, 2-(N-메틸아세트아미도)에틸 및 2-(N-메틸프로피온아미도)에틸:
(1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬에 대하여: 메톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸, tert-부톡시카르보닐아미노메틸 및 2-메톡시카르보닐아미노에틸;
(2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬에 대하여: 아세톡시메틸, 2-아세톡시에틸 및 2-프로피오닐옥시에틸;
카르바모일-(1-6C)알킬에 대하여: 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 3-카르바모일프로필 및 2-카르바모일에틸;
(2-6C)알카노일-(1-6C)알킬에 대하여: 아세틸메틸 및 2-아세틸에틸;
N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬에 대하여: N-메틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸, N-프로필카르바모일메틸, 1-(N-메틸카르바모일)에틸, 1-(N-에틸카르바모일)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-(N-에틸카르바모일)에틸 및 3-(N-메틸카르바모일)프로필;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬에 대하여: N,N-디메틸카르바모일메틸, N,N-디에틸카르바모일메틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필;
설파모일(1-6C)알킬에 대하여: 설파모일메틸, 1-설파모일에틸, 2-설파모일에틸 및 3-설파모일프로필;
N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬에 대하여: N-메틸설파모일메틸, N-에틸설파모일메틸, N-프로필설파모일메틸, 1-(N-메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸 및 3-(N-메틸설파모일)프로필; 및
N,N 디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬에 대하여: N,N-디메틸설파모일메틸, N,N-디에틸설파모일메틸, N-메틸,N-에틸설파모일메틸, 1-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 1-(N,N-디에틸설파모일)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N,N-디에틸설파모일)에틸 및 3-(N,N-디메틸설파모일)프로필.
상기에 정의된 바와 같이 화학식 I에서 Z가 화학식 Q6-X9의 기이고 X9가 SO2N(R16)인 경우, SO2 기는 Q6에 결합되고 질소 원자는 화학식 I의 X2에 결합된다. 동일한 규정이 본원에 정의된 다른 기에도 적용된다. 예를 들어 X2가 화학식 Q5-(CR14R15)p의 기인 경우, Q5 기는 화학식 I의 Z 기에 결합되며 (CR14R15)p 기는 화학식 I의 X1 기에 결합된다.
상기에 정의된 바와 같이, 예를 들어 R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬의 인접 탄소들은 O, CON(R3), N(R3) 또는 C≡C와 같은 기가 상기 사슬로 삽입됨으로 인하여 임의로 분리될 수 있다. 예를 들어, 2-모르폴리노에톡시기 내의 에틸렌 사슬에 C≡C 기가 삽입되면 4-모르폴리노부트-2-이닐옥시기가 생성되며, 예를 들어 3-메톡시프로폭시기 내의 에틸렌 사슬에 CONH 기가 삽입되면, 예를 들어 2-(2-메톡시아세트아미도)에톡시기가 생성된다. 용어 (2-6C)알킬렌 사슬은 (예를 들어 R1 내의) 임의의 CH2CH2 기를 의미하며, 예를 들어 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (2-8C)알케닐, (2-8C)알케닐옥시, (2-8C)알키닐 및 (2-8C)알키닐옥시 기 내의 알킬렌 사슬을 포함한다. 예를 들어, R1 내의 헥스-5-에닐옥시기의 제3 탄소 원자와 제4 탄소 원자 사이에 N(CH3)기가 삽입되면 3-(N-메틸-N-알릴아미노)프로폭시기가 생성된다.
상기에 정의된 바와 같이, R1 치환기 내의 임의의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡ 위치에 화학식 Q3-X4-[식 중, X4는 예를 들어 NHCO이고, Q3은 헤테로시클릴-(1-6C)알킬기임]의 기와 같은 치환기를 임의로 보유하며, 그렇게 형성된 적합한 R1 치환기는 예를 들어 N-[헤테로시클릴-(1-6C)알킬]카르바모일비닐기, 예를 들어 N-(2-피롤리딘-1-일에틸)카르바모일비닐 또는 N-[헤테로시클릴-(1-6C)알킬]카르바모일에티닐기, 예를 들어 N-(2-피롤리딘-1-일에틸)카르바모일에티닐을 포함한다.
본원에서 CH2 또는 CH3 기가 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기를 임의로 보유한다고 말할 경우, 적절하게는 상기 각 CH2 기 상에 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기가 존재하며, 적절하게는 상기 각 CH3 기 상에 1개, 2개 또는 3개의 그러한 치환기가 존재한다.
본원에서 CH2 또는 CH3 기가 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 상기에 정의된 바와 같은 치환기를 임의로 보유한다고 말할 경우, 그렇게 형성된 적합한 치환기들은, 예를 들어 히드록시 치환된 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시기, 예컨대 2-히드록시-3-피페리디노프로폭시 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시, 히드록시 치환된 헤테로시클릴-(1-6C)알킬아미노기, 예컨대 2-히드록시-3-피페리디노프로필아미노 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로필아미노, 및 히드록시-치환된 (2-6)알카노일기, 예컨대 히드록시아세틸, 2-히드록시프로피오닐 및 2-히드록시부티릴을 포함한다.
"헤테로시클릴기 내의 CH2 기 이외에, 임의의 CH2 또는 CH3 기가 임의로 치환기를 보유한다고 말할 경우, 이는, 예를 들어 알킬기의 CH3 기 상에 존재할 수 있는 선택적 치환기를 헤테로시클릴기의 탄소 원자 상에 존재할 수 있는 치환기로부터 구별하고자 하는 경우에만 사용된다. 따라서, 이러한 언급은 본원에서 상기 헤테로시클릴기가 또한 하나 이상의 치환기를 임의로 보유할 수 있다고 언급될 경우에 헤테로시클릴기 내의 고리 탄소 원자 상에 존재하는 다른 치환기들을 배제하는 것은 아님을 이해하여야 한다. 예를 들어 R1이 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시이고 본원에서 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 이외에, 예를 들어 R1 치환기 내의 CH2 또는 CH3 기가 히드록시 치환기를 임의로 보유하고, R1 내의 임의의 헤테로시클릴기가 알킬 치환기를 임의로 보유한다면, 임의의 히드록시 치환기는 프로폭시기의 CH2 상에 존재하여, 예를 들어 2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시기를 형성할 수 있다. 유사하게, 메틸과 같은 알킬기가 피롤리디닐 고리 상에 존재하여, 예를 들어 3-(3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시기를 형성할 수 있다. 이와 동등하게, 프로폭시기는 히드록시기로 치환될 수 있으며, 피롤리디닐 고리는 메틸기로 치환되어, 예를 들어 2-히드록시-3-(3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시기를 형성할 수 있다.
불확실함을 피하기 위해, W가 옥소인 경우, Q1 내의 CH2는 O로 치환되어 C(O)기를 형성한다.
Q1가 예를 들어 피페리딘-4-일이라고 말한 경우 이것은 화학식 I의 산소에 피페리딘 고리가 결합되어 있음을 의미한다. 피페리딘 고리는 1번 위치에서 Z-X2-X1- 기에 의해 추가로 치환되며, 유용한 피페리디닐 고리 탄소 원자 중 하나 이상에서 하나 이상의 W 치환기를 임의로 보유한다.
화학식 I의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라 용매화 형태, 예를 들어 수화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 erbB 수용체 티로신 키나제에 억제 효과를 나타내는 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한 화학식 I의 특정 화합물은 다형태를 나타낼 수 있으며, 본 발명은 erbB 수용체 티로신 키나제에 억제 효과를 나타내는 그러한 모든 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한 본 발명은 erbB 수용체 티로신 키나제에 억제 효과를 나타내는 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성체 형태에 관한 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 무기산 또는 유기산과의 산 부가염; 또는 예를 들어 충분히 산성인 화학식 I의 화합물의 염, 예를 들어 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기 염기와의 염이다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는 에스테르"란 용어는 생체내에서 가수분해되어 모 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 방출하는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 에스테르를 의미한다. 화학식 I의 퀴나졸린의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 모 화합물의 물리적 및/또는 약력학적 프로필, 예를 들어 용해도를 변경하거나 개선시키는 데 이용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 에스테르 프로드럭의 형성에 사용될 수 있는 적합한 에스테르기, 예를 들어 하기 문헌에서 고찰된 바와 같은 에스테르는 널리 알려져 있다:
Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi 및 V. Stella, Vol. 14 of the ACS Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed.;
Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987;
Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 특정한 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 카르복시, 또는 특히 화학식 I의 히드록시기(예를 들어 Z가 히드록시인 경우)와 함께 형성된 에스테르이며, 이 에스테르는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여될 때 인체 또는 동물체에서 가수분해되어 화학식 I의 모 퀴나졸린을 형성하게 된다.
화학식 I의 카르복시기에 대해 적합한 약학적으로 허용되는 에스테르는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며, 본 발명 화합물의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
화학식 I의 히드록시기에 대해 적합한 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르, α-아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물과, 약학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디온산으로부터 유도된 에스테르를 포함하며(이 때 각 알킬 또는 알케닐 부분은 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 유리하다), 예를 들어 Z가 히드록시이거나 히드록시기를 포함하는 경우 본 발명 화합물의 임의의 히드록시기에서 형성될 수 있다. 투여 후 약학적으로 허용되는 에스테르는 생체내 가수분해를 겪게되어 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 모 카르복시/히드록시 기를 형성한다.
약학적으로 허용되는 에스테르를 형성하는 데 이용될 수 있는 α-아실알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. (예를 들어 Z가 히드록시인 경우) 화학식 I의 히드록시기에 대하여 약학적으로 허용되는 에스테르 형성기로 선택되는 것은 (1-6C)알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, (1-6C)알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 형성함), 디-(1-4C)알킬카르바모일 및 N-(디-(1-4C)알킬아미노에틸)-N-(1-4C)알킬카르바모일(카르바메이트를 형성함), 디-(1-4C)알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일 상의 치환기의 예로는 클로로메틸 또는 아미노메틸, (1-4C)알킬아미노메틸 및 디-((1-4C)알킬)아미노메틸, 및 메틸렌 결합기에 의해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3번 또는 4번 위치에 결합된 모르폴리노 또는 피페라지노를 포함한다.
특정 약학적 허용 에스테르는 (예를 들어 Z가 히드록시이거나 또는 히드록시기를 포함하는 경우) 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 히드록시기와 함께 형성된 포스페이트 에스테르, 또는 이의 약학적 허용 염이다. 보다 구체적으로, 약학적으로 허용되는 에스테르는, 화학식 I의 히드록시기가 하기 화학식 PD1의 포스포릴(npd가 1임) 또는 포스피릴(npd가 0임) 에스테르를 형성하는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112006026124241-pct00003
또 다른 특정 약학적 허용 에스테르는 (예를 들어 Z가 히드록시인 경우) 화학식 I에서 히드록시가 포스포릴을 형성하여 화학식 PD1(식 중, npd는 1임)의 기를 제공하는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체이다.
그러한 에스테르의 제조를 위한 유용한 중간체는 화학식 PD1에서 -OH기 중 하나 또는 둘 다가 독립적으로 (1-4C)알킬(이러한 화합물은 그 자체로서도 흥미로운 화합물이다), 페닐 또는 페닐-(1-4C)알킬(이러한 페닐기는 (1-4C)알킬, 니트로, 할로 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된다)에 의해 독립적으로 보호된다.
PD1과 같은 기를 포함하는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용되는 에스테르는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 적절히 보호된 포스포릴화제(예를 들어 클로로 또는 디알킬아미노 이탈기를 포함하는 것)와 반응시킨 후에, 산화(필요하다면) 및 탈보호시켜 제조할 수 있다. 적합한 포스포릴화제는 잘 알려져 있으며, 예를 들어 보호된 포스포아미다이트 화합물, 예컨대 N,N-디-[(1-6C)알킬]-포스포아미다이트, 예를 들어 디-tert-부틸 N,N-디에틸포스포아미다이트를 포함한다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체에서 에스테르기가 에스테르기의 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있고, 그러한 염이 본 발명의 일부분을 구성하는 것으로 이해되어야 한다. 약학적으로 허용되는 에스테르의 약학적으로 허용되는 염이 필요한 경우, 이것은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 기법에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 예를 들어 화학식 PD1의 기를 포함하는 화합물은 (부분적으로 또는 완전히) 이온화하여 적절한 수의 반대 이온과 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용되는 에스테르 프로드럭이 PD1 기를 포함한다면, 두 개의 HO-P- 작용기가 존재하며, 이들 각각은 적절한 반대 이온과 적절한 염을 형성할 수 있다. 화학식 PD1의 기의 적절한 염은 염기염, 예컨대 알칼리 금속염(예, 나트륨), 알칼리 토금속염(예, 칼슘 또는 마그네슘) 또는 유기 아민염(예, 트리에틸아민, 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민이다. 따라서, 예를 들어 PD1 기는 일- 또는 이-나트륨 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 특정한 신규 화합물은, 예를 들어 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 약학적으로 허용되는 에스테르를 포함하며, 여기서 달리 명시하지 않는다면, 각 R1, R2, W, Q1, X1, X2, a, b 및 Z는 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 갖거나 또는 하기 항목 (a)∼(nnnn) 중 어느 하나를 갖는다:
(a) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시로부터, 또는 화학식:
Q2-X3-
(식 중, X3은 직접 결합 또는 O이고, Q2는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되며,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬의 인접 탄소 원자들은 O, N(R3), CON(R3), N(R3)CO, CH=CH 및 C≡C[식 중, R3은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되는 기가 상기 사슬에 삽입됨으로 인하여 임의로 분리되며,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는, 말단 CH2= 또는 HC≡ 위치에서, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 또는 화학식:
Q3-X4-
(식 중, X4는 직접 결합이거나 또는 CO 및 N(R4)CO[식 중, R4는 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q3은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 아미노, 시아노, 카르바모일, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터, 또는 화학식:
-X5-Q4
(식 중, X5는 직접 결합이거나 또는 O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO 및 C(R5)20[식 중, R5는 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q4는 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하는데, 이 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일로부터, 또는 화학식:
-X6-R6
(식 중, X6은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R7)[식 중, R7은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, R6은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유함;
(b) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시로부터, 또는 화학식:
Q2-X3-
(식 중, X3은 직접 결합이거나 또는 O이며, Q2는 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되며,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬의 인접 탄소 원자들은 O, N(R3), CON(R3), N(R3)CO, CH=CH 및 C≡C[식 중, R3은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되는 기가 상기 사슬에 삽입됨으로 인하여 임의로 분리되며,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는, 말단 CH2= 또는 HC≡ 위치에, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 아미노, 시아노, 카르바모일, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터, 또는 화학식:
-X5-Q4
(식 중, X5는 직접 결합이거나 또는 O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO 및 C(R5)2O[식 중, R5는 수소 또는 (1-6C)알킬임]으로부터 선택되고, Q4는 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하는데, 이 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일로부터, 또는 화학식:
-X6-R6
(식 중, X6은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R7)[식 중, R7은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, R6은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유함;
(c) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시 및 (2-6C)알키닐옥시로부터 선택되고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬의 인접 탄소 원자들은 O, N(R3), CON(R3), N(R3)CO, CH=CH 및 C≡C[식 중, R3은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되는 기가 상기 사슬에 삽입됨으로 인하여 임의로 분리되며,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 아미노, 시아노, 카르바모일, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유함;
(d) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시로부터, 또는 화학식:
Q2-X3-
(식 중, X3은 O이고, Q2는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되며,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬의 인접 탄소 원자들은 O 및 N(R3)[식 중, R3은 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되는 기가 상기 사슬에 삽입됨으로 인하여 분리되며,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 아미노, 시아노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하는데, 이 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일 및 (2-6C)알카노일로부터 선택되고,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유함;
(e) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시로부터, 또는 화학식:
Q2-X3-
(식 중, X3은 O이고, Q2는 아제티딘-3-일-(1-4C)알킬, 아제티딘-1-일-(2-4C)알킬, 피롤리딘-2-일-(1-4C)알킬, 피롤리딘-3-일-(1-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알킬, 피페리딘-2-일-(1-4C)알킬, 피페리딘-3-일-(1-4C)알킬, 피페리딘-4-일-(1-4C)알킬, 피페리디노-(2-4C)알킬, 피페라지노-(2-4C)알킬 또는 모르폴리노-(2-4C)알킬임)의 기로부터 선택되며,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬의 인접 탄소 원자들은 O 및 N(R3)[식 중, R3은 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되는 기가 상기 사슬로 삽입됨으로 인하여 임의로 분리되며,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, (1-4C)알콕시, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하는데, 이 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬설포닐, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-(1-4C)알킬]카르바모일 및 (2-4C)알카노일로부터 선택되며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유함(바람직하게는 R1의 모르폴리노기 상의 임의의 옥소기가 모르폴리노 고리 상의 3번 또는 5번 위치에 위치함);
(f) R1은 수소, 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시, (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 또는 화학식:
Q2-X3-
(식 중, X3은 O이고, Q2는 아제티딘-1-일-(2-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알킬, 피페리디노-(2-4C)알킬, 피페라지노-(2-4C)알킬 또는 모르폴리노-(2-4C)알킬임)의 기로부터 선택되며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하는데, 이 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬설포닐, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 및 (2-4C)알카노일로부터 선택되며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유함;
(g) R1은 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 시클로프로필메톡시, 2-시클로프로필에톡시, 비닐옥시, 알릴옥시, 에티닐옥시, 2-프로피오닐옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시, 테트라히드로피란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 테트라히드로푸르푸릴옥시, 테트라히드로푸란-3-일메톡시, 2-(테트라히드로푸란-2-일)에톡시, 3-(테트라히드로푸란-2-일)프로폭시, 2-(테트라히드로푸란-3-일)에톡시, 3-(테트라히드로푸란-3-일)프로폭시, 테트라히드로피라닐메톡시, 2-테트라히드로피라닐에톡시, 3-테트라히드로피라닐프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시, 3-호모피페라진-1-일프로폭시, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노 및 피페라진-1-일로부터 선택되며,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬의 인접 탄소 원자들은 O, NH, N(CH3), CH=CH 및 C≡C로부터 선택되는 기가 상기 사슬로 삽입됨으로 인하여 임의로 분리되며,
여기서, R1은 비닐옥시, 알릴옥시, 에티닐옥시 또는 2-프로피오닐옥시 기이며, 상기 R1 치환기는, 말단 CH2= 또는 HC≡ 위치에, N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일, N-(3-디메틸아미노프로필)카르바모일, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필 및 4-디메틸아미노부틸로부터, 또는 화학식:
Q3-X4-
(식 중, X4는 직접 결합이거나 또는 NHCO 또는 N(CH3)CO이고, Q3은 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 4-피롤리딘-1-일부틸, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 4-모르폴리노부틸, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 4-피페리디노부틸, 피페리딘-3-일메틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필 또는 4-피페라진-1-일부틸임)의 기로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, R1 치환기 내의 2개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH2 기(헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에) 또는 1개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하는데, 이 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 메톡시로부터 선택되며, R1 치환기 내의 임의의 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸 또는 피페라진-1-일 기는 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 아세틸 또는 프로피오닐로 임의로 N-치환되며,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유함;
(h) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, N-(1-6C)알킬설파모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택됨;
(i) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환기, 또는 히드록시, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유함;
(j) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬의 인접 탄소 원자들은 O 원자가 상기 사슬로 삽입됨으로 인하여 임의로 분리되며,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환기, 또는 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유함;
(k) R1은 수소, (1-6C)알콕시, 시클로프로필-(1-4C)알콕시, 시클로부틸-(1-4C)알콕시, 시클로펜틸-(1-4C)알콕시, 시클로헥실-(1-6C)알콕시, 테트라히드로푸라닐-(1-4C)알콕시 및 테트라히드로피라닐-(1-4C)알콕시로부터 선택되고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬의 인접 탄소 원자들은 O 원자가 상기 사슬로 삽입됨으로 인하여 임의로 분리되며,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환기, 또는 히드록시 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유함;
(l) R1은 수소, (1-6C)알콕시, 시클로프로필메톡시 및 2-시클로프로필에톡시로부터 선택되며,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환기, 또는 히드록시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(m) R1은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로필, 2-피페라지노에톡시, 3-피페라지노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시 및 3-모르폴리노프로폭시로부터 선택됨;
(n) R1은 수소, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시로부터 선택됨;
(o) R1은 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-3C)알콕시-(2-3C)알콕시로부터 선택됨;
(p) R1은 수소 및 (1-3C)알콕시로부터 선택됨(특히, R1은 (1-3C)알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 및 이소프로필옥시임);
(q) R1은 수소임;
(r) R1은 메톡시임;
(s) 각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X7-R8
(식 중, X7은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R9)[식 중, R9는 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택됨;
(t) 각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택됨;
(u) 각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐 및 (1-4C)알콕시로부터 선택됨;
(v) 각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택됨;
(w) 각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 카르바모일, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택됨;
(x) 각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 및 2-프로피닐로부터 선택됨;
(y) 각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 에티닐로부터 선택됨;
(z) 각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모 및 에티닐로부터 선택됨;
(aa) 각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노(특히, 플루오로, 클로로 및 브로모)로부터 선택됨;
(bb) b는 1, 2 또는 3이고, R2 중 하나는 화학식 I의 아닐리노기 상의 메타(3번) 위치에 위치함;
(cc) b는 1, 2 또는 3이고, 각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 (s)∼(aa) 중 어느 하나에 정의된 바와 같음;
(dd) b는 1, 2 또는 3이고, R2 중 하나는 화학식 I의 아닐리노기 상의 메타(3번) 위치에 위치하며 할로게노이고, b가 2 또는 3인 경우 나머지 R2 기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 (s)∼(aa) 중 어느 하나에 정의된 바와 같음;
(ee) b는 1, 2 또는 3이고, 각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노이고, R2 중 하나는 아닐리노기 상의 메타(3번) 위치에 위치함;
(ff) b는 1 또는 2이고, 각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노(특히, 플루오로, 클로로 또는 브로모)이고, R2 중 하나는 아닐리노기 상의 메타(3번) 위치에 위치하고 나머지 R2는 아닐리노기의 오르토(2번) 또는 파라(4번) 위치에 위치함;
(gg) b는 1 또는 2이며, R2 중 하나는 아닐리노기 상의 메타(3번) 위치에 위치하고, 클로로 또는 브로모(특히 클로로)이며, b가 2인 경우 나머지 R2 기는 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택됨;
(hh) 화학식 I의 퀴나졸린 고리 상의 4번 위치의 아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 2-플루오로-5-클로로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택됨;
(ii) 화학식 I의 퀴나졸린 고리의 4번 위치의 아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 2-플루오로-5-클로로아닐리노, 3-브로모아닐리노, 3-메틸아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택됨;
(jj) 화학식 I의 퀴나졸린 고리 상의 4번 위치의 아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노임;
(kk) 화학식 I의 퀴나졸린 고리 상의 4번 위치의 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노 또는 3-브로모-2-플루오로아닐리노임(보다 구체적으로 아닐리노는 3-클로로-2-플루오로아닐리노임);
(ll) Q1은 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택됨;
(mm) Q1은 피페리딘-4-일임;
(nn) 각 W는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 옥소, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시로부터, 또한 화학식:
-X8-R10
(식 중, X8은 직접 결합 또는 O이고, R10은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택됨;
(oo) 각 W는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 히드록시, 옥소, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택됨;
(pp) 각 W는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노(특히 플루오로), 히드록시, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시로부터 선택됨;
(qq) a는 0, 1, 또는 2이고, 각 W는 동일하거나 상이할 수 있으며 상기 (nn)∼(pp) 중 어느 하나에 정의된 바와 같음;
(rr) a는 0 또는 1이고, W는 상기 (nn)∼(pp) 중 어느 하나에 정의된 바와 같음;
(ss) a는 0임;
(tt) Q1은 피페리딘-4-일이고, a는 0 또는 1이고, W는 상기 (nn)∼(pp) 중 어느 하나에 정의된 바와 같음;
(uu) X1은 CO임;
(vv) X1은 SO2임;
(ww) X2는 화학식:
-(CR12R13)p-(Q5)m-(CR14R15)q-
(식 중, m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 각 R12, R13, R14 및 R15는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, 아미노, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되고, Q5는 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌으로부터 선택됨)의 기이고,
여기서, X2 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, X2 치환기 내의 2개의 탄소 원자에 결합된 임의의 CH2 기 또는 1개의 탄소 원자에 결합됨 임의의 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유함;
(xx) X2는 화학식 -(Q5)m-(CR14R15)q-의 기 및 화학식 -(CR12R13)q-(Q5)m-의 기[식 중, m은 0 또는 1이고, q는 1, 2, 3 또는 4이고, Q5, R12, R13, R14 및 R15는 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택됨;
(yy) X2는 화학식 -Q5-의 기, 예를 들어 (3-7C)시클로알킬렌, 예컨대 시클로프로필리덴임;
(zz) X2는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 메틸렌-(3-6C)시클로알킬렌, (3-6C)시클로알킬렌-메틸렌-, 에틸렌-(3-6C)시클로알킬렌 및 (3-6C)시클로알킬렌-에틸렌-으로부터 선택되고,
여기서, X2 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유함;
(aaa) X2는 화학식 -(CR12R13)q-의 기이고,
q는 1, 2, 3 또는 4(특히 1 또는 2)이고,
각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되며,
여기서, X2 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, X2 치환기 내의 2개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH2 기 또는 1개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유함;
(bbb) X2는 화학식 -(CR12R13)q-의 기이고,
q는 1, 2 또는 3이고,
각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고,
여기서, X2 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, X2 치환기 내의 2개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH2 기 또는 1개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유함;
(ccc) X2는 화학식 -(CR12R13)q-(CR12aaR13aa)-의 기이고,
q는 1, 2 또는 3(특히 1 또는 2, 특히 1)이고,
각 R12, R13 및 R13aa는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되며,
R12aa는 아미노, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되며,
여기서, X2 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, X2 치환기 내의 2개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH2 기 또는 1개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
(ddd) X2는 화학식 -(CR12R13)q-의 기이고,
q는 1, 2, 3 또는 4(특히 1 또는 2, 특히 1)이고,
각 R12 및 R13는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되며, 단, X2의 R12 또는 R13 기 중 적어도 하나는 (1-6C)알킬이며,
여기서, X2 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, X2 치환기 내의 2개의 탄소 원자에 결합된 임의의 CH2 기 또는 1개의 탄소 원자에 결합된 임의의 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 히드록시및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유함;
(eee) X2는 화학식 -(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)-, -(CR12R13CH2CH2)-, -(CH2CR12R13)- 및 -(CH2CH2CR12R13)-의 기로부터 선택되고,
각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고,
여기서, X2 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, X2 치환기 내의 2개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH2 기 또는 1개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유함;
(fff) X2는 화학식 -(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)-, -(CR12R13CH2CH2)-, -(CH2CR12R13)- 및 -(CH2CH2CR12R13)-의 기로부터 선택되고,
각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고, 단, R12 또는 R13 중 적어도 하나는 분지형 (1-6C)알킬기이며,
여기서, X2 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, X2 치환기 내의 1개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH2 기 또는 2개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유함;
(ggg) X2는 화학식 -(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)-, -(CR12R13CH2CH2)-, -(CH2CR12R13)- 및 -(CH2CH2CR12R13)-의 기로부터 선택되고,
각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되며, 단, X2 내의 R12 또는 R13 중 적어도 하나는 분지형 알킬기이며, 이 분지형 알킬기는 바람직하게는 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택되며,
여기서, X2 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, X2 치환기 내의 2개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH2 기 또는 1개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 히드록시 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유함;
(hhh) X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)- 및 -(CH2CR12R13)-의 기로부터 선택되고,
여기서, 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되며, 단, R12 및 R13 이 둘 다 수소인 것은 아님;
(iii) X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)-, -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12b)-의 기로부터 선택되고,
여기서, 각 R12a는 동일하거나 상이할 수 있으며, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되며,
여기서, R12b는 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]-아미노, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노-(1-4C)알킬로부터 선택됨;
(jjj) X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)- 및 -(CH2CHR12b)-의 기로부터 선택되고,
여기서, R12a는 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되며,
여기서, R12b는 수소, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노-(1-4C)알킬로부터 선택됨;
(kkk) X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)-, -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12b)-의 기로부터 선택되며,
여기서, 각 R12a는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1-4C)알킬이며,
여기서, R12b는 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택됨;
(lll) X2는 화학식 -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)-, -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12b)-의 기로부터 선택되고,
여기서, R12a는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1-4C)알킬(특히 (1-3C)알킬)이며,
여기서, R12b는 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택됨(특히 R12b는 (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노, 특히 디-[(1-3C)알킬]-아미노로부터 선택됨);
(mmm) X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12)-, -(CHR12CH2)- 및 -(CH2CHR12)-의 기로부터 선택되고,
여기서, R12는 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노-(1-4C)알킬로부터 선택됨;
(nnn) X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)-, -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12a)-의 기로부터 선택되며,
여기서, 각 R12a는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1-4C)알킬임;
(ooo) X2는 -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)-, -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12a)-의 기로부터 선택되며(특히, X2는 -(CHR12a)-임),
여기서, R12a는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1-4C)알킬임;
(ppp) X2는 화학식 -(CH2)q-[식 중, q는 1, 2 또는 3이며, 특히 q는 1 또는 2이고, 특히 1임]의 기임;
(qqq) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 화학식:
Q6-X9-
(식 중, X9는 직접 결합이거나 또는 O, N(R16), SO2 및 SO2N(R16)[식 중, R16 은 수소 또는 (1-6C)알킬임]으로부터 선택되며, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이며, 단, X9가 직접 결합인 경우 Q6은 헤테로시클릴임)의 기로부터 선택되며,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이며,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 이종 원자를 포함하는 단환 완전 포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릴기이며,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 임의로 보유하는데, 이 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X10-R18
(식 중, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)[식 중, R19는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되며, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임)의 기로부터 선택됨;
(rrr) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시 및 화학식:
Q6-X9-
(식 중, X9는 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R16)[식 중, R16은 수소 또는 (1-6C)알킬임]으로부터 선택되고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고, 단, X9가 직접 결합인 경우 Q6은 헤테로시클릴임)의 기로부터 선택되며,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이며,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 단환 비방향족 완전 포화 또는 부분 포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릴기이며, 이 기는 산소 및 질소로부터 선택되는 1개의 이종 원자 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 추가의 이종 원자를 포함하며,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X10-R18
(식 중, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)[식 중, R19는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되며, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임)의 기로부터 선택됨;
(sss) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시 및 화학식:
Q6-X9-
(식 중, X9는 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R16)[식 중, R16은 수소 또는 (1-6C)알킬임]으로부터 선택되며, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이며, 단, X9가 직접 결합인 경우 Q6은 헤테로시클릴임)의 기로부터 선택되며,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이며,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되며, 상기 헤테로시클릴기는 이것이 결합되어 있는 기에 탄소 또는 질소 결합되며,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X10-R18
(식 중, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)[식 중, R19는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되며, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임)의 기로부터 선택됨;
(ttt) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시 및 화학식:
Q6-X9-
(식 중, X9는 직접 결합이고 Q6은 헤테로시클릴임)의 기로부터 선택되며,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴(바람직하게는 X1에 탄소 결합됨)이며,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되며,
여기서, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노 및 (2-6C)알카노일로부터 선택됨;
(uuu) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시, (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 호모피페리딘-1-일 호모피페라진-1-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 및 화학식:
Q6-X9-
(식 중, X9는 O 및 N(R16)[식 중, R16은 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이며,
여기서, Q6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐로부터 선택되며, 이 헤테로시클릴기는 이것이 결합되어 있는 기에 탄소 또는 질소 결합됨)의 기로부터 선택되며,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴, 바람직하게는 Q6으로 나타낼 수 있는 전술한 헤테로시클릴기 중 하나이며(상기 헤테로시클릴기는 바람직하게는 X1에 탄소 결합됨),
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X10-R18
(식 중, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)[식 중, R19는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되며, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임)의 기로부터 선택됨;
(vvv) Z는 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 호모피페리딘-1-일 및 호모피페라진-1-일로부터 선택되며,
여기서, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 플루오로 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 할로게노, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알카노일, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되며,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 Z로 나타낼 수 있는 전술한 헤테로시클릴기 중 하나, 예컨대 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노임(바람직하게는 m+p+q의 합은 1 이상임);
(www) Z는 히드록시, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시, (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로피라닐 및 화학식:
Q6-X9-
(식 중, X9는 O이고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이며, Q6으로 표시되는 임의의 헤테로시클릴기는 바람직하게는 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택됨)의 기로부터 선택되며,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로피라닐 및 옥세파닐로부터 선택되며,
여기서, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 플루오로 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 할로게노, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택됨;
(xxx) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시로부터 선택되며,
여기서, m+p+q의 합은 1 이상임;
(yyy) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시로부터 선택되며, m+p+q의 합은 1 이상임;
(zzz) Z는 히드록시, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-4C)알콕시)로부터 선택되고, m+p+q의 합은 1 이상임;
(aaaa) Z는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디-에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노, N,N-디-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (2-4C)알카노일 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되며,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 Z로 나타낼 수 있는 전술한 헤테로시클릴기 중 하나, 예컨대 피롤리딘-1-일, 테트라히드로푸라닐 또는 피페리디노임(바람직하게는 m+p+q의 합은 1 이상임);
(bbbb) Z는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일로부터 선택되며(특히 Z는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일 및 모르폴리노로부터 선택됨),
여기서, Z 내의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, 아세틸, 프로피오닐, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 히드록시아세틸, 아미노아세틸, 메틸아미노아세틸, 에틸아미노아세틸, 디메틸아미노아세틸 및 N-메틸-N-에틸아미노아세틸로부터 선택됨(바람직하게는 m+p+q의 합은 1 이상임);
(cccc) Z는 히드록시, (1-4C)알콕시, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되며,
여기서, Z 내의 임의의 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐 기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되며,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택됨(바람직하게는 m+p+q의 합은 1 이상임);
(dddd) Z는 히드록시 또는 (1-4C)알콕시이며(특히 Z는 히드록시임), m+p+q의 합은 1 이상임;
(eeee) Z는 상기 (qqq)∼(dddd) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고,
여기서, X2는 -CH2-, -CH2CH2-, -(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)-, -(CH2CR12R13)- 및 (3-6C)시클로알케닐렌(예를 들어 시클로프로필렌, 예컨대 시클로프로필리덴)으로부터 선택되며,
여기서, 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되며, 단, R12 및 R13 이 둘 다 수소인 것은 아니며,
여기서, X1은 CO임;
(ffff) Z는 상기 (qqq)∼(dddd) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)- , -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12b)-의 기로부터 선택되며(특히, X2는 -(CHR12a)-임),
여기서, 각 R12a는 동일하거나 상이할 수 있으며, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되며,
여기서, R12b는 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]-아미노, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되며;
여기서, X1은 CO임;
(gggg) Z는 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되며,
X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)- , -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12b)-의 기로부터 선택되며(특히, X2는 -(CHR12a)-임),
여기서, 각 R12a는 동일하거나 상이할 수 있으며, (1-4C)알킬이며,
여기서, R12b는 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택되며,
여기서, X1은 CO임;
(hhhh) Z-X2-X1은 히드록시-(2-4C)알카노일, 예를 들어 히드록시아세틸, 2-히드록시프로피오닐 또는 3-히드록시프로피오닐이며, 특히 Z-X2-X1은 2-히드록시프로피오닐임;
(iiii) Z-X2-X1은 (1-4C)알콕시-(2-4C)알카노일, 예를 들어 메톡시아세틸, 2-메톡시프로피오닐 또는 3-메톡시프로피오닐임;
(jjjj) Z-X2-X1은 아미노-(2-4C)알카노일, (1-4C)알킬아미노-(2-4C)알카노일 및 디-[(1-4C)알킬]아미노-(2-4C)알카노일로부터 선택됨(예를 들어 Z-X2-X1은 디-[(1-4C)알킬]아미노-아세틸, 예컨대 디메틸아미노아세틸임);
(kkkk) Z-X2-는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되며, 이 헤테로시클릴은 고리 탄소에 의해 화학식 I의 카르보닐기에 결합되며,
여기서, Z-X2 내의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택됨;
(llll) Z-X2-는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐로부터 선택됨(예를 들어 Z-X2는 테트라히드로푸란-2-일 또는 테트라히드로피란-2-일로부터 선택됨);
(mmmm) Z-X2-는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되며, 이 헤테로시클릴은 고리 탄소에 의해 화학식 I의 X1에 결합되며,
여기서, Z-X2 내의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택됨;
(nnnn) Z-X2는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일 및 호모피페라진-1-일로부터 선택되며,
여기서, Z-X2 내의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택됨.
본 발명의 특정 구체예는
R1은 수소, (1-6C)알콕시, 시클로프로필-(1-4C)알콕시, 시클로부틸-(1-4C)알콕시, 시클로펜틸-(1-4C)알콕시, 시클로헥실-(1-6C)알콕시, 테트라히드로푸라닐-(1-4C)알콕시 및 테트라히드로피라닐-(1-4C)알콕시로부터 선택되고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 치환기, 또는 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
b는 1, 2 또는 3이며;
각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노(특히 플루오로, 클로로 또는 브로모), 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되며;
Q1은 피페리딘-4-일이며;
a는 0, 1 또는 2이며;
각 W는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노(특히 플루오로), 트리플루오로메틸, 히드록시, 옥소, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 및 화학식:
-X8-R10
(식 중, X8은 직접 결합이거나 또는 O이며, R10은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되며;
X1은 CO이며;
Z 및 X2는 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 가지며;
단, 화학식 I의 4-아닐리노기가 4-브로모-2-플루오로아닐리노 또는 4-클로로-2-플루오로아닐리노이고, R1이 수소 또는 (1-3C)알콕시이고, X1이 CO인 경우, a는 0이고, Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 화학식 Q6-X9-[식 중, Q6-X9-는 상기에 정의된 바와 같음]의 기로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다.
이 구체예에서, X2에 대한 특정한 의미는 (3-6C)시클로알킬렌(예컨대, 시클로프로필리덴), -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)- 및 -(CH2CR12R13)-으로부터 선택되는 기이며,
여기서, 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되며, 단, R12 및 R13이 둘 다 수소인 것은 아니며,
여기서, X2 내의 (3-6C)시클로알킬렌기의 임의의 CH2 기는, 상기 각 CH2 기 상에, 하나 이상의 (1-4C)알킬 치환기, 또는 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(1-4C)알킬, 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유한다.
이 구체예에서, Z에 대한 특정한 의미는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시 및 화학식:
Q6-X9-
(식 중, X9는 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R16)[식 중, R16은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이며, 단, X9가 직접 결합인 경우 Q6은 헤테로시클릴임)의 기로부터 선택되는 기이며,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이며,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되며, 상기 헤테로시클릴기 이것이 결합되어 있는 기에 탄소 또는 질소 결합될 수 있으며,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X10-R18
(식 중, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)[식 중, R19는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임)의 기로부터 선택된다.
이 구체예에서 Z에 대한 또 다른 특정한 의미는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시, (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 호모피페리딘-1-일 호모피페라진-1-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐 및 1,4-디옥사닐로부터 선택되는 기이며,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 전술한 헤테로시클릴기 중 하나이며,
여기서, Z 내의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된다.
이 구체예에서 Z에 대한 또 다른 특정한 의미는 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 선택되는 기이며, 특히 Z는 히드록시 또는 (1-4C)알콕시이다.
이 구체예에서 각 R2에 대한 특정한 의미는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로 또는 브로모 및 (2-4C)알키닐로부터 선택된다.
이 구체예에서, 화학식 I의 특정 4-아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 2-플루오로-5-클로로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택된다. 특히, 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노 또는 3-브로모-2-플루오로아닐리노이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는
R1은 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시, (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 또는 화학식:
Q2-X3-
(식 중, X3은 O이고, Q2는 아제티딘-1-일-(2-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알킬, 피페리디노-(2-4C)알킬, 피페라지노-(2-4C)알킬 또는 모르폴리노-(2-4C)알킬임)의 기로부터 선택되며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬설포닐, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 및 (2-4C)알카노일로부터 선택되며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유하며,
b는 1, 2 또는 3이고;
각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
Q1은 피페리딘-4-일이고;
a는 0 또는 1이고(바람직하게는 0임);
각 W는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노(특히 플루오로), 히드록시, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되고;
X1은 CO이고;
X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)- , -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12b)-의 기로부터 선택되며,
여기서, 각 R12a는 동일하거나 상이할 수 있으며, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되고(특히 R12a는 (1-4C)알킬임),
여기서, R12b는 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]-아미노, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되고(특히 R12b는 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택됨);
Z는 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 선택되거나, 또는
Z-X2는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택되며, 여기서, Z-X2는 고리 탄소 원자에 의해 X1에 결합되며,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택되며;
단, 화학식 I의 4-아닐리노기가 4-브로모-2-플루오로아닐리노 또는 4-클로로-2-플루오로아닐리노이고 R1이 (1-3C)알콕시인 경우, a는 0인 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다.
이러한 구체예에서, Z에 대한 특정 의미는 히드록시, 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된다(예를 들어 Z는 히드록시, 메톡시 또는 에톡시이다).
이러한 구체예에서, 화학식 I의 특정 4-아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 2-플루오로-5-클로로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택된다. 특히, 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노 또는 3-브로모-2-플루오로아닐리노이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는
R1은 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시, (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 또는 화학식:
Q2-X3-
(식 중, X3은 O이고, Q2는 아제티딘-1-일-(2-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알킬, 피페리디노-(2-4C)알킬, 피페라지노-(2-4C)알킬 또는 모르폴리노-(2-4C)알킬임)의 기로부터 선택되며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬설포닐, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 및 (2-4C)알카노일로부터 선택되며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유하며(특히 R1은 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 선택되며, 특히 R1은 (1-4C)알콕시임);
b는 1, 2 또는 3이고(특히 b는 1이고, 특히 b는 2임);
각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되며;
Q1은 피페리딘-4-일이고;
a는 0 또는 1이고(바람직하게는 0임);
각 W는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노(특히 플루오로), 히드록시, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되고;
X1은 CO이고;
X2는 화학식 -(CR12R13)q-(CR12aaR13aa)-의 기이며,
q는 1, 2 또는 3이고(특히 1 또는 2, 특히 1임),
각 R12, R13 및 R13aa는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고,
R12aa는 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되고;
Z는 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 선택되거나, 또는
Z-X2는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고, 여기서, Z-X2는 고리 탄소 원자에 의해 X1에 결합되며,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택되며;
단, 화학식 I의 4-아닐리노기가 4-브로모-2-플루오로아닐리노 또는 4-클로로-2-플루오로아닐리노이고 R1이 (1-3C)알콕시인 경우, a는 0인 것인 화학식I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다.
이러한 구체예에서, Z에 대한 특정한 의미는 히드록시, 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된다(예를 들어 Z는 히드록시, 메톡시 또는 에톡시이다).
이러한 구체예에서, 화학식 I의 특정 4-아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택된다. 이러한 구체예에서 특히 화학식 I의 4-아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노 및 3-브로모아닐리노로부터 선택된다. 특히, 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노 또는 3-브로모-2-플루오로아닐리노이다. 바람직하게는 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는
R1은 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시, (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 또는 화학식:
Q2-X3-
(식 중, X3은 O이고, Q2는 아제티딘-1-일-(2-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알킬, 피페리디노-(2-4C)알킬, 피페라지노-(2-4C)알킬 또는 모르폴리노-(2-4C)알킬임)의 기로부터 선택되며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되며(특히 R1은 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 선택되며, 특히 R1은 (1-4C)알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시이며, 특히 R1은 메톡시임);
화학식 I의 4-아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 2-플루오로-5-클로로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택되며;
b는 1 또는 2이고;
각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모 및 에티닐로부터 선택되며;
Q1은 피페리딘-4-일이며;
a는 0 또는 1이며(바람직하게는 0임);
각 W는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노(특히 플루오로), 히드록시, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되고;
X1은 CO이고;
X2는 화학식 -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)-, -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12b)-의 기로부터 선택되며,
각 R12a는 동일하거나 상이할 수 있으며, (1-4C)알킬(특히 (1-3C)알킬)이며,
여기서, R12b는 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택되며(특히 R12b는 (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택되며, 특히 디-[(1-3C)알킬]-아미노임);
Z는 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 선택되거나, 또는
Z-X2는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택되며, 이것은 고리 탄소 원자에 의해 X1에 결합되며,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다.
이러한 구체예에서, Z에 대한 특정한 의미는 히드록시, 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 기이다(예를 들어 Z는 히드록시, 메톡시 또는 에톡시이다).
이러한 구체예에서, 화학식 I의 특정 4-아닐리노기는 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택된다. 특히 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노 또는 3-브로모-2-플루오로아닐리노이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
R1은 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시, (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 또는 화학식:
Q2-X3-
(식 중, X3은 O이고, Q2는 아제티딘-1-일-(2-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알킬, 피페리디노-(2-4C)알킬, 피페라지노-(2-4C)알킬 또는 모르폴리노-(2-4C)알킬임)의 기로부터 선택되며,
여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되며(특히 R1은 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 선택되며, 특히 R1은 (1-4C)알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시이고, 특히 R1은 메톡시임);
화학식 I의 4-아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 2-플루오로-5-클로로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택되며;
Z는 히드록시 또는 (1-4C)알콕시이며(특히 Z는 히드록시, 메톡시 또는 에톡시이고, 특히 Z는 히드록시 또는 메톡시이고, 특히 Z는 히드록시임);
Q1은 피페리딘-4-일이며;
a는 0 또는 1이며(바람직하게는 0임);
각 W는 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되고;
X1은 CO이고;
X2는 화학식 -(CHR12a)- 및 -(CH2CHR12b)-의 기로부터 선택되며,
여기서 R12a는 (1-4C)알킬이고(특히 (1-3C)알킬, 특히 메틸임),
여기서, R12b는 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택되는 것인(특히 R12b는 (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]-아미노로부터 선택되며, 특히 디-[(1-3C)알킬]-아미노이고, 특히 R12b는 메틸아미노, 특히 디메틸아미노임) 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다.
이러한 구체예에서, 화학식 I의 특정 4-아닐리노기는 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택된다. 특히 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노 또는 3-브로모-2-플루오로아닐리노이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는
R1은 (1-4C)알콕시이고(예를 들어 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 특히 메톡시임);
화학식 I의 4-아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 2-플루오로-5-클로로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택되고;
Q1은 피페리딘-4-일이고;
a는 0 또는 1이고(바람직하게는 0임);
각 W는 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되고;
X1은 CO이고;
Z-X2는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고(특히 Z-X2는 테트라히드로푸라닐 또는 피롤리디닐임), 여기서, Z-X2는 고리 탄소 원자에 의해 X1에 결합되며,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 메톡시 및 아세틸로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다.
이러한 구체예에서, 화학식 I의 특정 4-아닐리노기는 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택되며, 특히 상기 아닐리노기는 3-브로모-2-플루오로아닐리노 및 3-클로로-2-플루오로아닐리노로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다.
[화학식 Ia]
Figure 112006026124241-pct00004
상기 식에서,
R1은 수소, (1-6C)알콕시, 시클로프로필-(1-4C)알콕시, 시클로부틸-(1-4C)알콕시, 시클로펜틸-(1-4C)알콕시, 시클로헥실-(1-6C)알콕시, 테트라히드로푸라닐-(1-4C)알콕시 및 테트라히드로피라닐-(1-4C)알콕시로부터 선택되고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 치환기, 또는 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
b1은 0, 1 또는 2이고;
각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노(특히 플루오로, 클로로 또는 브로모), 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되고(특히 R2는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 에티닐로부터 선택되고, 특히 R2는 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택됨);
R2a는 할로게노이고(특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 특히 플루오로 또는 클로로, 특히 클로로 또는 브로모이고, 특히 R2a는 클로로임);
a는 0, 1 또는 2이고;
각 W는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노(특히 플루오로), 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되며;
X2는 화학식:
-(CR12R13)p-(Q5)m-(CR14R15)q-
(식 중, m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
각 R12, R13, R14 및 R15는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, 아미노, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되고, Q5는 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌로부터 선택됨)의 기이며,
여기서, X2 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 및 화학식:
Q6-X9-
(식 중, X9는 직접 결합이거나 또는 O, N(R16), SO2 및 SO2N(R16)[식 중, R16 은 수소 또는 (1-6C)알킬임]으로부터 선택되고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고, 단, X9가 직접 결합인 경우 Q6은 헤테로시클릴임)의 기로부터 선택되며,
단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이며,
여기서, Z 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬의 인접 탄소 원자들은 O, S, SO, SO2, N(R17), CO, -C=C- 및 -C=C-[식 중, R17은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되는 기가 상기 사슬로 삽입됨으로 인하여 분리되며,
여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, 임의의 Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며,
여기서, Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X10-R18
(식 중, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)[식 중, R19는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되며, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임)의 기로부터 선택되며;
단, 화학식 I의 4-아닐리노기가 4-브로모-2-플루오로아닐리노 또는 4-클로로-2-플루오로아닐리노이고, R1이 (1-3C)알콕시인 경우, a는 0이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 X2가 (3-6C)시클로알킬렌(예컨대 시클로프로필리덴), -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- -(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)- 및 -(CH2CR12R13)-로부터 선택되는 기이고,
여기서, 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되고, 단, R12 및 R13 이 둘 다 수소인 것은 아니며,
여기서, X2 내의 (3-6C)시클로알킬렌기 내의 임의의 CH2 기는, 상기 각 CH2 기 상에, 하나 이상의 (1-4C)알킬 치환기, 또는 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(1-4C)알킬, 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하는 것인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, X2가 시클로프로필리덴, -CH2-, -CH2CH2-, -(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)- 및 -(CH2CR12R13)-으로부터 선택되는 기이고,
여기서, 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는 것인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, Z가 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시, (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 호모피페리딘-1-일 호모피페라진-1-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐 및 1,4-디옥사닐로부터 선택되거나; 또는
Z-X2 기가 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되고, Z-X2로 나타내어지는 상기 헤테로시클릴기는 고리 탄소에 의해 화학식 Ia의 카르보닐기에 결합되며,
여기서, Z-X2 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택되는 것인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체이다.
특히, 화학식 Ia에서, Z는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디-에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노, N,N-디-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되거나; 또는
Z-X2 기는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되며,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된다. 특히 Z는 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 선택되며, 특히 Z는 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된다(예를 들어 Z는 히드록시 또는 메톡시임). 바람직하게는 Z는 히드록시이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
R2a는 브로모 또는 클로로(특히 클로로)이고;
b는 0 또는 1이고, R2는 오르토(2번) 위치에 위치하며 할로게노이거나(특히 R2는 플루오로임); 또는
b는 0 또는 1이고, R2는 파라(4번) 위치에 위치하며 할로게노이고(특히 R2 는 플루오로임), 여기서, R1, W, a, X2 및 Z는 화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체와 관련하여 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 갖는 것인 화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 퀴나졸린 고리 상의 4번 위치의 아닐리노기가 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-브로모아닐리노, 3-클로로-4-플루오로아닐리노 및 3-클로로-2-플루오로아닐리노로부터 선택되는 것인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체이다. 특히 상기 아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노 및 3-클로로-2-플루오로아닐리노로부터 선택된다. 특히 상기 아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노이다. 상기 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노인 것이 바람직하다. 여기서, 이러한 구체예에서, R1, W, a, X2 및 Z는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체와 관련하여 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 갖는다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 Ib의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다.
[화학식 Ib]
Figure 112006026124241-pct00005
상기 식에서,
R1은 수소, (1-6C)알콕시, 시클로프로필-(1-4C)알콕시, 시클로부틸-(1-4C)알콕시, 시클로펜틸-(1-4C)알콕시, 시클로헥실-(1-6C)알콕시, 테트라히드로푸라닐-(1-4C)알콕시 및 테트라히드로피라닐-(1-4C)알콕시로부터 선택되고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 치환기, 또는 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
R2b는 브로모 또는 클로로(특히 클로로)이고;
a는 0, 1 또는 2이고(특히 a는 0임);
각 W는 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, 할로게노(특히 플루오로), (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되며;
X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)- 및 -(CH2CR12R13)-의 기로부터 선택되며,
여기서, 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬 (특히 X2는 CH2이고, 특히 X2는 (CHR12a)-[식 중, R12a는 (1-4C)알킬임]임)로부터 선택되며;
Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시, (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐 및 1,4-디옥사닐로부터 선택되거나; 또는
상기 Z-X2 기는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되며, Z-X2로 나타내어지는 상기 헤테로시클릴기는 고리 탄소에 의해 화학식 Ib의 카르보닐기에 결합되며,
여기서, Z-X2 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택된다.
화학식 Ib의 한 구체예에서, Z는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디-에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노, N,N-디-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되거나; 또는
상기 Z-X2 기는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되며,
여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된다.
화학식 Ib의 또 다른 구체예에서, R1은 수소, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시로부터 선택된다(특히 R1은 수소 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되며, 특히 R1은 (1-3C)알콕시, 예컨대 메톡시이다).
화학식 Ib의 또 다른 구체예에서, R1은 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 선택되고; a는 0이고; Z는 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 선택되고, 특히 Z는 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되고, 특히 Z는 히드록시 또는 메톡시(특히 히드록시)이며; 및 X2는 화학식 Ib의 퀴나졸린과 관련하여 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 갖는다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 Ic의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다.
Figure 112006026124241-pct00006
상기 식에서,
R1a는 (1-3C)알콕시, 히드록시-(2-3C)알콕시 및 (1-3C)알콕시-(2-3C)알콕시로부터 선택되고(특히 R1a는 메톡시임);
X2a는 화학식 -(CHR12a)- 및 -(CH2CHR12b)-의 기로부터 선택되고,
여기서, R12a는 (1-4C)알킬이고(특히 (1-3C)알킬, 특히 메틸임),
여기서, R12는 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택되며(특히 R12b는 (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]-아미노로부터 선택되며, 특히 디-[(1-3C)알킬]-아미노이고, 특히 R12b는 메틸아미노이고, 특히 디메틸아미노임);
Z1은 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 선택되거나(특히 Z1은 히드록시 또는 (1-4C)알콕시, 예를 들어 히드록시 또는 메톡시임), 또는 상기 Z1X2a 기는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 및 피페리디닐로부터 선택되고, 여기서, Z1-X2a는 고리 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 결합되며,
여기서, Z1 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택된다.
이러한 구체예에서, 바람직하게는 Z1은 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된다(특히 Z1은 히드록시 또는 메톡시이고, 특히 Z1은 히드록시이다).
이러한 구체예에서, 바람직하게는 X2a는 화학식 -(CHR12a)-의 기이며,
여기서 R12a는 (1-4C)알킬이다(특히 (1-3C)알킬, 특히 메틸이다).
화학식 I의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 Id의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다.
[화학식 Id]
Figure 112006026124241-pct00007
상기 식에서,
R1b는 (1-4C)알콕시이고,
여기서, R1b 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 치환기를 임의로 보유하거나, 또는 산소 원자에 결합되지 않은 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 히드록시 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
X2b는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12)-, -(CHR12CH2)- 및 -(CH2CHR12)-의 기로부터 선택되며,
여기서, R12는 (1-3C)알킬, 히드록시-(1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-3C)알킬로부터 선택되며;
Z2는 히드록시, (1-3C)알콕시, 히드록시-(2-3C)알콕시, (1-3C)알콕시-(2-3C)알콕시, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐 및 1,4-디옥사닐로부터 선택되며;
여기서, Z2-X2b 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 및 (2-3C)알카노일로부터 선택된다.
화학식 Id의 한 구체예에서, R1b는 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시로부터 선택된다(특히 R1b는 (1-3C)알콕시, 예컨대 메톡시임).
화학식 Id의 또 다른 구체예에서, X2b는 화학식 -CH2-, -CH2CH2- 및 -(CHR12)-[식 중, R12는 (1-3C)알킬, 히드록시-(1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-3C)알킬로부터 선택됨(예를 들어 R12는 메틸임)]의 기로부터 선택된다.
화학식 Id의 한 구체예에서, X2b는 화학식 -CH2- 및 -(CHR12)-[식 중, R12는 (1-3C)알킬(예를 들어 메틸)임]의 기로부터 선택된다. 예를 들어 X2b는 -CH2- 및 -CH(CH3)-로부터 선택되며, 특히 X2b는 -CH(CH3)-이다.
화학식 Id의 또 다른 구체예에서, Z2는 히드록시 및 (1-3C)알콕시(특히 히드록시)이다.
화학식 Id의 또 다른 구체예에서 상기 Z2-X2b-기는 히드록시메틸, 메톡시메틸, (S)-1-히드록시에틸, (R)-1-히드록시에틸, (S)-1-메톡시에틸, (R)-1-메톡시에틸로부터 선택된다. 특히 상기 Z2-X2b-기는 1-히드록시에틸, 특히 (S)-1-히드록시에틸 또는 (R)-1-히드록시에틸이다.
화학식 Id의 또 다른 구체예에서, R1b는 (1-3C)알콕시, 예컨대 메톡시이며; 상기 Z2-X2b-기는 히드록시메틸, 메톡시메틸, (S)-1-히드록시에틸, (R)-1-히드록시에틸, (S)-1-메톡시에틸, (R)-1-메톡시에틸로부터 선택된다. 특히 이러한 구체예에서, Z2-X2b는 1-히드록시에틸, 특히 (S)-1-히드록시에틸 또는 (R)-1-히드록시에틸이다.
본 발명의 특정 화합물은, 예를 들어 하기로부터 선택되는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다:
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(2-메톡시에톡시)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
2-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-{[1-(에톡시아세틸)피페리딘-4-일]옥시}-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
3-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-3-옥소프로판-1-올;
(2S)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올;
(2S,3S)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-올;
4-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2-메틸-4-옥소부탄-2-올;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(테트라히드로푸란-2-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
3-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸-3-옥소프로판-1-올;
(3R,5S)-1-아세틸-5-{[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}피롤리딘-3-올; 및
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민.
본 발명의 또 다른 특정 화합물은, 예를 들어, 하기로부터 선택되는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다:
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
2-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-{[1-(에톡시아세틸)피페리딘-4-일]옥시}-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(2S)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올; 및
3-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸-3-옥소프로판-1-올;
(2S)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-올;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(1-메틸-L-프롤릴)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
(2R)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(2S)-2-메톡시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(2R)-2-메톡시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
(2R)-3-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2-(디메틸아미노)-3-옥소프로판-1-올;
(2S)-1-[4-({4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올;
(2S)-1-[4-({4-[3-브로모아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올;
(2S)-1-[4-({4-[3-브로모-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올;
(2R)-1-[4-({4-[3-브로모-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올; 및
(2R)-1-[4-({4-[3-브로모아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올.
본 발명의 특정 구체예에서 전술한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르는 화학적으로 관련된 화합물들의 제조에 적용될 수 있는 임의의 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법들은, 예를 들어 W0 94/27965, WO 95/03283, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, WO 01/66099, US 5,252,586, EP 520 722, EP 566 226, EP 602 851 및 EP 635 507에 예시된 것들을 포함한다. 그러한 방법들은, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 제조하는 데 이용될 경우, 본 발명의 추가적인 특징으로서 제공되며, 하기의 대표적인 공정 변형예에 의해 예시되는데, 여기서, 달리 명시하지 않는다면, R1, R2, X1, X2, Q1, W, a, b 및 Z는 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 갖는다. 필요한 출발 물질은 표준 유기 화학적 절차에 의해 얻을 수 있다. 그러한 출발 물질의 제조에 대해서는 하기의 대표적인 공정 변형예와 관련하여 첨부하는 실시예에서 기술한다.
대안으로, 필요한 출발 물질들은 유기 화학자의 통상의 기술 범위에 속하는 예시된 것들과 유사한 절차에 의해 얻을 수도 있다.
공정 (a)
X1이 CO인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 편리하게는 적절한 염기 존재 하에 하기 화학식 II의 퀴나졸린 또는 이의 염과 하기 화학식 III의 산 또는 이의 반응성 유도체를 커플링하는 공정:
[화학식 II]
Figure 112006026124241-pct00008
(상기 식에서, R1, R2, W, a, b 및 Q1은 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 가지며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
[화학식 III]
Z-X2-COOH
(식 중, Z 및 X2는 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 가지며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨); 또는
공정 (b)
편리하게는 적절한 염기 존재 하에, 공정 (a)와 관련하여 상기에 정의된 바와 같은 화학식 II의 퀴나졸린 또는 이의 염과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시키는 공정:
[화학식 IV]
Z-X2-X1-L1
(식 중, L1은 치환 가능한 기이고, Z, X1 및 X2는 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 가지며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨); 또는
공정 (c)
Z가 질소에 의해 X2에 결합되는 화학식 I의 퀴나졸린의 유도체의 제조를 위해, 편리하게는 적절한 염기 존재 하에, 하기 화학식 V의 화합물과 화학식 ZH[식 중, Z는 상기에 정의된 바와 같으며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨]의 화합물을 반응시키는 공정:
[화학식 V]
Figure 112006026124241-pct00009
(식 중, L2는 치환 가능한 기이며, R1, R2, W, X1, X2, a, b 및 Q1은 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 가지며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨); 또는
공정 (d)
모노- 또는 디-(1-6C)알킬아미노기를 보유하는 퀴나졸린 유도체의 제조를 위해, 포름알데히드 또는 (2-6C)알칸올알데히드(예를 들어, 아세트알데히드 또는 프로피온알데히드)를 사용하여 N-H 기를 포함하는 화학식 I의 해당 퀴나졸린 유도체를 환원적 아민화하는 공정; 또는
공정 (e)
R1이 히드록시인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 제조를 위해, R1이 (1-6C)알콕시기인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 분해(cleavage)하는 공정; 또는
공정 (f)
R1이 산소 원자에 의해 퀴나졸린 고리에 결합되는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 제조를 위해, 하기 화학식 VI의 화합물과 화학식 R1'OH[식 중, R1'O 기는 R1에 대해 상기에 정의된 바와 같은 산소 결합기 중 하나이며(예를 들어, R1'은 (1-6C)알콕시 또는 Q2-O-임), 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨]의 화합물을 커플링하는 공정:
[화학식 VI]
Figure 112006026124241-pct00010
(식 중, R2, W, X1, X2, Z, a, b 및 Q1은 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 가지며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨); 및
그 후에, 필요하다면(임의의 순서로):
(i) 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 화학식 I의 또 다른 퀴나졸린 유도체로 전환시키는 공정;
(ii) 존재하는 임의의 보호기를 통상적 방법에 의해 제거하는 공정; 및
(iii) 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르를 형성하는 공정.
상기 반응들에 대한 구체적인 조건은 다음과 같다:
공정 (a)에 대한 조건
커플링 반응은, 편리하게는 적절한 커플링제, 예컨대 카르보디이미드, 또는 우로늄 커플링제와 같은 적절한 펩티드 커플링제, 예를 들어 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(HATU) 또는 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸 우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU); 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 존재 하에, 경우에 따라서는 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매 존재 하에 수행한다.
커플링 반응은 편리하게는 적절한 염기 존재 하에 수행한다. 적절한 염기는, 예를 들어 유기 아민 염기, 예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔이거나, 또는 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산칼슘이다.
반응은 편리하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 에스테르(예, 에틸 아세테이트), 할로겐화 용매(예, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소), 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), 방향족 용매(예, 톨루엔), 또는 이극성 비양성자성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드) 존재 하에 수행한다. 반응은 편리하게는 0∼120℃의 온도 범위, 편리하게는 상온이나 상온 부근의 온도에서 수행한다.
화학식 III의 산의 "반응성 유도체"란 용어는 화학식 II의 퀴나졸린 유도체와 반응하여 해당 아미드를 형성하게 되는 카르복실산 유도체를 의미한다. 화학식 III의 카르복실산의 적절한 반응성 유도체는, 예를 들어 아실 할라이드, 예를 들어 산과 유기산 염화물의 반응에 의해 형성된 염화아실, 예를 들어 염화티오닐; 혼합 무수물, 예를 들어 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트와 산의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들어 펜타플루오로페놀과같은 페놀 또는 N-히드록시벤조트리아졸과 산의 반응에 의해 형성된 에스테르; 또는 아실 아지드, 예를 들어 디페닐포스포릴 아지드와 같은 아지드와 산의 반응에 의해 형성된 아지드; 아실 시아나이드, 예를 들어 디에틸포스포릴 시아나이드와 같은 시아나이드와 산의 반응에 의해 형성된 시아나이드이다. 카르복실산의 그러한 반응성 유도체와 아민(예, 화학식 III의 화합물)의 반응에 대해서는 당분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 이것들은 전술한 바와 같은 염기 존재 하에, 전술한 바와 같은 적절한 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 전술한 온도에서 수행할 수 있다.
공정 (a)에 대한 출발 물질의 제조예
화학식 II의 퀴나졸린은, 예를 들어 하기 반응식 1에 예시된 바와 같은 통상적인 방법에 의해 얻을 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112006026124241-pct00011
상기 식에서, R1, R2, Q1, W, a 및 b는 상기에 정의된 바와 같고, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호되며, 존재하는 임의의 보호기는 그 후에 통상적인 방법에 의해 제거되며, Pg는 적절한 히드록시 보호기이고, Pg1은 적절한 아미노 보호기이며, L3은 치환 가능한 기이다.
반응식 1에서의 조건
단계 (i)
Pg로 나타내어지는 적절한 히드록시 보호기는 당분야에 널리 알려져 있으며, 본원에서 언급한 것들, 예를 들어 저급 알카노일기, 예컨대 아세틸, 또는 벤질 기를 포함한다.
적절한 치환 가능한 기 L3은, 예를 들어, 할로게노(특히 클로로), 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시 기, 예를 들어 클로로, 브로모, 메톡시, 페녹시, 펜타플루오로페녹시, 메틸티오, 메탄설포닐, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기이다. 특정한 치환 가능한 기 L3은 클로로이다.
반응은 편리하게는 산 존재 하에 수행한다. 적절한 산은, 예를 들어 염화수소 기체(편리하게는 디에틸 에테르 또는 디옥산과 같은 적절한 용매에 용해된 것) 또는 염산을 포함한다.
대안으로, L3이 할로게노(예, 클로로)인 화학식 IIa의 퀴나졸린 유도체는 산 또는 염기 부재 하에 아닐린과 반응시킬 수 있다. 이러한 반응에서, 할로게노 이탈기 L3의 치환은 계내에서 산 HL3의 형성 및 반응의 자가촉매 반응을 유도한다.
대안으로, 화학식 IIa의 퀴나졸린과 아닐린의 반응은 적절한 염기 존재 하에 수행한다. 적절한 염기는, 예를 들어 유기 아민 염기, 예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는, 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산칼슘, 또는 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어 수소화나트륨, 알칼리 금속 불화물, 예컨대 불화세슘, 또는 알칼리 금속 디실라자이드, 예컨대 나트륨 헥사메틸디실라자이드이다.
상기 반응들은 편리하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 알콜 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭시드 또는 아세토니트릴 존재 하에 수행한다. 상기 반응들은 편리하게는, 예를 들어 0∼250℃ 범위의 온도, 편리하게는 40∼80℃ 범위의 온도 또는, 바람직하게는, 사용되는 용매의 환류 온도 또는 그 부근의 온도에서 수행한다.
아닐린과 화학식 II의 화합물은 시판되는 것을 구입하거나 또는 통상적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
단계 (ii)
공지된 방법을 이용하는 탈보호. 예를 들어 Pg가 벤질기인 경우, 이것은 화학식 IIb의 화합물을 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리하여 제거할 수 있다. 대안으로, 벤질 보호기는 금속 촉매에 의한 수소첨가반응에 의해, 예를 들어 탄소 담지 팔라듐 촉매 존재 하에서의 수소첨가반응에 의해 제거할 수 있다. 유사하게, Pg가 아세틸과 같은 저급 알카노일기인 경우, 이것은, 예를 들어 편리하게는 암모니아의 메탄올 용액으로서 암모니아를 사용하여 염기성 조건 하에서의 가수분해에 의해 제거할 수 있다.
단계 (iiia)
적절한 아민 보호기 Pg2, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐(BOC)기는 널리 공지되어 있다.
L4는 적절한 치환 가능한 기, 예를 들어 L2와 관련하여 전술한 바와 같은 기, 예컨대 할로게노(특히 클로로 또는 브로모), 또는 알킬설포닐옥시(특히 메탄설포닐옥시) 또는 아릴설포닐옥시(특히 톨루엔-4-설포닐옥시 또는 4-니트로페닐설포닐옥시) 기이다.
화학식 IIc의 화합물과 화학식 IId의 화합물의 반응은 편리하게는 적절한 염기 존재 하에 수행한다. 적절한 염기는 단계 (i)과 관련하여 전술한 것들, 예컨대 불화세슘 또는 탄산칼륨을 포함한다. 반응은 편리하게는 적절한 비활성 용매, 예를 들어 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭시드 또는 아세토니트릴 존재 하에 수행한다. 상기 반응은 편리하게는, 예를 들어 0∼250℃ 범위의 온도, 편리하게는 40∼80℃ 범위의 온도 또는, 바람직하게는, 사용되는 용매의 환류 온도 또는 그 부근의 온도에서 수행한다.
단계 (iiib)
단계 (iiia)의 별법은 미츠노부(Mitsunobu) 커플링 반응을 이용하는 화학식 IIc의 화합물과 화학식 IIe의 알콜의 커플링 반응이다. 적절한 미츠노부 조건은, 예를 들어 THF, 또는 적절하게는 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 적절한 3차 포스핀 및 디-알킬아조카르복실레이트 존재 하에, 0∼100℃, 예를 들어 0∼60℃의 온도, 적절하게는 상온 또는 상온 부근의 온도에서의 반응을 포함한다. 적절한 3차 포스핀은, 예를 들어 트리-n-부틸포스핀 또는 특히 트리-페닐포스핀을 포함한다. 적절한 디-알킬카르복실레이트는, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 또는 적절하게는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(DTAD)를 포함한다. 미츠노부 반응에 관한 상세한 설명은 문헌 [Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 and Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164]에 포함되어 있다.
화학식 IId 및 IIe의 화합물은 시판되는 것을 구입할 수 있거나 또는 통상적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
단계 (iv)
널리 공지된 반응을 이용하는 아미노 보호기 Pg1의 제거. 예를 들어 Pg1이 BOC 기인 경우, 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 적절한 산으로 처리하여 제거한다.
반응식 1에 도시된 경로에 대한 대안의 경로로서, 단계 (i)에서의 아닐린은 화학식 IIa의 화합물의 비보호 변형체(즉, Pg가 수소임)와 반응시켜 화학식 IIc의 화합물을 직접 얻을 수 있다.
화학식 II의 화합물은 또한 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112006026124241-pct00012
상기 식에서, R1, R2, Q1, W, a, b, L3 및 Pg1은 상기에 정의된 바와 같고, 단, 임의의 보호기는 필요에 따라 보호되며, 존재하는 임의의 보호기는 그 후에 통상적인 방법에 의해 제거된다.
반응식 2에서의 조건
단계 (i)
반응식 1의 단계 (iiib)와 관련하여 전술한 미츠노부 조건 하에서의 커플링 반응
단계 (ii)
반응은 편리하게는 산 존재 하에 수행한다. 적절한 산은, 예를 들어 염화수소 기체(편리하게는 디에틸 에테르 또는 디옥산과 같은 적절한 용매에 용해된 것) 또는 염산을 포함한다. 반응은 편리하게는 적절한 비활성 용매, 예를 들어 반응식 1의 단계 (i)에서 기술한 것들 중에서 수행한다. 편리하게는, Pg1이 tert-부톡시카르보닐인 경우 보호기 Pg1은 아닐린 커플링 반응 중 산성 조건으로 인하여 계내에서 제거된다. 대안으로, 보호기는 하기 반응에 따라 통상적인 방법을 이용하여 제거할 수 있다.
화학식 IIg의 퀴나졸린은 시판되는 것을 구입하거나 또는 통상적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
R1이 헤테로시클릴-(2-6C)알콕시이고, 상기 헤테로시클릴기는 (2-6C)알콕시기에 질소 결합되어 있는 것인 화학식 II의 퀴나졸린 유도체는 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112006026124241-pct00013
상기 식에서, R1, R2, Q1, W, X2, L1, L2, a, b 및 Pg1은 상기에 정의된 바와 같고, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호되며, X3'은 (2-6C)-알킬렌이고, Q2는 NH 고리기를 포함하는 헤테로시클릴기이며, 존재하는 보호기는 그 후에 통상적인 방법에 의해 제거된다.
단계 (i): L1 및 L2는 공정 (b)와 관련하여 정의된 바와 같은 치환 가능한 기이며, 예를 들어 클로로와 같은 할로게노이다. 화학식 IIj의 화합물과의 반응은 본원에 기재된 공정 (b)에 이용된 것과 유사한 조건 하에 수행할 수 있다.
화학식 IIj의 화합물은 표준 방법, 예를 들어 WO 03/082831에 기재된 방법을 이용하여 2,3-디-할로아닐린을 보유하는 화학식 IIj의 화합물을 형성함으로써 제조할 수 있다. 유사한 방법을 이용하여 4-클로로-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린과 적절한 아닐린을 커플링하여 화학식 IIj의 화합물을 제조할 수 있다.
단계 (ii): 본원에 기재된 공정 (b)와 유사한 조건
단계 (iii): 이러한 반응에 대한 표준 조건 하에서의 메톡시기의 분해 반응, 예를 들어 60∼180℃, 편리하게는 약 170℃의 고온에서 화학식 IIm의 화합물을 피리디늄 염산염으로 처리하는 것과 같은 반응.
단계 (iv): 반응식 1의 단계 (iiib)와 관련하여 전술한 바와 같은 미츠노부 조건 하에서의 커플링 반응.
단계 (v): 예를 들어 Pg1이 tert-부톡시카르보닐인 경우, 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 화학식 IIo의 화합물을 처리함으로써 아민 보호기 Pg1을 제거하기 위한 탈보호 반응.
공정 (b)에 대한 반응 조건
적절한 치환 가능한 기 L1은 클로로와 같은 할로게노를 포함한다.
반응은 편리하게는 적절한 염기 존재 하에, 예를 들어 편리하게는 적절한 염기, 예를 들어 유기 아민 염기, 예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 또는, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 또는 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어 수소화나트륨, 또는 알칼리 금속 디실라자이드, 예컨대 나트륨 헥사메틸디실라자이드 존재 하에 수행한다.
반응은 편리하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드 존재 하에 수행한다.
반응은 적절하게는 0∼30℃의 온도, 편리하게는 상온에서 수행한다.
Z가 히드록시인 경우, 이 히드록시기는 편리하게는, 화학식 II의 화합물과의 반응 중에 보호된다. 적절한 보호기는 널리 알려져 있으며, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기가 있다. 이 보호기는 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 적절한 염기 존재 하에서의 알칼리 가수분해에 의해, 화학식 II의 화합물과의 반응 후에 제거할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 시판되는 것을 구입할 수 있거나 또는 문헌에 공지되어 있거나 또는 당분야에 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 (c)에 대한 반응 조건
L2로 표시되는 적절한 치환 가능한 기는, 예를 들어 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예를 들어 클로로, 브로모, 메틸설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기를 포함한다. 특정 L2 기는 클로로이다.
반응은 편리하게는 적절한 염기 존재 하에, 예를 들어 공정 (b)와 관련하여 기재된 염기 중 어느 하나의 존재 하에 수행한다.
반응은 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드 존재 하에 수행한다.
반응은 적절하게는 0∼80℃의 온도에서, 편리하게는 상온에서 수행한다.
공정 (c)에 대한 출발 물질의 제조
출발 물질로서 사용되는 화학식 V의 화합물은, 예를 들어 편리하게는 적절한 염기 존재 하에, 공정 (a)와 관련하여 상기에 정의된 바와 같은 화학식 II의 퀴나졸린 또는 이의 염과 하기 화학식 Va의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 Va]
L2-X2-X1-L5
상기 식에서, X1 및 X2는 상기에 정의된 바와 같고, L2 및 L5는 적절한 치환 가능한 기이며, 단, L5는 L2보다 더 불안정하다.
L2 및 L5로 표시되는 적절한 치환 가능한 기는, 예를 들어 클로로와 같은 할로게노를 포함한다.
반응은 편리하게는 화학식 V의 퀴나졸린과 화학식 ZH의 화합물의 반응에 대하여 상기에 정의된 바와 같은 적절한 염기 존재 하에 적절한 비활성 용매 또는 희석제 중에서 수행한다.
화학식 ZH 및 Va의 화합물은 시판되는 화합물이거나 또는 문헌에 공지된 것이거나, 또는 당분야에 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
편리하게는, 공정 (c)의 한 구체예에서, 화학식 II의 퀴나졸린을 화학식 Va의 화합물과 반응시킨 뒤 수득된 생성물을 화학식 V의 화합물을 분리하지 않은 채 화학식 ZH의 화합물과 직접 반응시킴으로써 화학식 II의 퀴나졸린으로부터 직접 제조할 수 있다. 이 반응에 의하면, 화학식 II의 퀴나졸린으로부터 출발하여 단일 반응 용기에서 화학식 I의 퀴나졸린을 제조하는 것이 가능한다.
공정 (d)에 대한 반응 조건
공정 (d)는, 예를 들어 Z가 아미노 또는 (1-6C)알킬아미노이거나 또는 Z-X2 기가 아미노 또는 (1-6C)알킬아미노 치환기를 보유하는 경우, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체에서 NH 기를 알킬화하는 데 이용될 수 있다. 적절한 환원적 아민화 조건은 당분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, N-메틸기를 포함하는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 제조를 위해서는, N-H 기를 포함하는 해당 화합물을 적절한 환원제 존재 하에 포름알데히드와 반응시킬 수 있다. 적절한 환원제는, 예를 들어 수소화물 환원제, 예를 들어 포름산, 알칼리 금속 알루미늄 수소화물, 예컨대 수소화알루미늄리튬, 또는, 적절하게는 알칼리 금속 보로하이드라이드, 예컨대 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리에틸보로하이드라이드, 소듐 트리메톡시보로하이드라이드 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드이다. 반응은 편리하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제 중에서, 예를 들어 수소화알루미늄리튬과 같은 보다 강력한 환원제의 경우에는 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르 중에서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 보다 덜 강력한 환원제의 경우에는 염화메틸렌 또는 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 및 에탄올 중에서 수행한다. 반응은 적절하게는 염화수소 또는 아세트산과 같은 적절한 산 존재 하에 산성 조건에서 수행하며, 반응 중에 pH를 원하는 수준으로 유지하기 위해 완충제를 사용할 수도 있다. 환원제가 포름산인 경우, 반응은 편리하게는 포름산의 수용액을 사용하여 수행한다. 반응은, 예를 들어 -10∼100℃ 범위의 온도, 예컨대 0∼50℃에서 수행하며, 편리하게는 상온에서 또는 그 부근의 온도에서 수행한다.
NH 기를 포함하는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체(예를 들어 Z가 아미노 또는 (1-6C)알킬아미노인 경우)는 전술한 공정 중 어느 하나를 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 공정 (a)를 이용하여 화학식 II의 화합물을 적절한 선택적으로 보호된 아미노산과 커플링한 후에 임의의 보호기를 제거할 수 있다.
공정 (e)에 대한 반응 조건
분해 반응은 편리하게는 트랜스포메이션과 같은 공지된 다수의 방법 중 어느 하나에 의해 수행할 수 있다. 특히 적절한 분해 반응은 R1이 (1-6C)알콕시기인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 2,4,6-콜리딘(2,4,6-트리메틸피리딘) 존재 하에 알칼리 금속 할라이드, 예컨대 요오드화리튬으로 처리하는 것이다. 본 발명자들은 2,4,6-콜리딘이 퀴나졸린 고리 상의 C6 위치에서 (1-6C)알콕시기를 선택적으로 분해한다는 것을 발견하였다. 반응은 상기에 정의된 바와 같은 적절한 비활성 용매 또는 희석제 존재 하에 수행한다. 그러나 편리하게는 추가의 용매/희석제를 사용하지 않고 2,4,6-콜리딘만을 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 반응은 예를 들어 10∼170℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 예를 들어 120∼170℃, 예를 들어 약 130℃의 고온에서 수행하는 것이 적절하다.
공정 (f)에 대한 반응 조건
커플링 반응은 편리하게는 반응식 1의 단계 (iiib)와 관련하여 전술한 바와 같은 미츠노부 조건 하에 수행한다.
공정 (f)에 대한 출발 물질의 제조예
출발 물질로서 사용되는 화학식 VI의 화합물은, 예를 들어, R1이 예를 들어 메톡시인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 전술한 공정 (e)를 이용하여 분해하여 제조할 수 있다. 별법으로, 화학식 VI의 화합물은 통상적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, X1이 CO인 경우, 화학식 VI의 화합물은 하기 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112006026124241-pct00014
상기 식에서, R1, R2, Q1, W, X2, a, b, Pg 및 Pg1은 상기에 정의된 바와 같으며, 단, 임의의 보호기는 필요에 따라 보호되고, 존재하는 보호기는 그 후에 통상적인 방법에 의해 제거된다.
반응식 4에서의 조건
단계 (i): 반응식 3의 단계 (iii)에 기재된 것과 유사한 조건 하에서의 메톡시기의 분해 반응.
단계 (ii): Pg는 상기에 정의된 바와 같은 적절한 히드록시 보호기, 예를 들어 알카노일(예, 아세틸)이다. Pg 기는, 예를 들어 화학식 VIb의 화합물을 아세트산무수물과 반응시킴으로써, 표준 조건 하에 도입할 수 있다.
단계 (iii): 반응식 1의 단계 (iiib)와 관련하여 전술한 미츠노부 조건 하에서의 커플링 반응.
단계 (iv): 보호기 Pg를 제거하기 위한 탈보호 반응. 예를 들어 Pg가 아세틸인 경우, 암모니아의 메탄올 용액을 사용하는 것과 같은 알콜 중에서의 알칼리성 가수분해에 의함.
단계 (v): 아민 보호기 Pg1을 제거하기 위한 탈보호 반응, 예를 들어 Pg1이 tert-부톡시카르보닐인 경우, 화학식 VId의 화합물을 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리하는 것에 의함.
단계 (vi): 공정 (a)에 대하여 전술한 방법을 이용하는 산 Z-X2-COOH와의 커플링 반응.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체는 유리 염기의 형태로 전술한 방법으로부터 얻을 수 있거나, 또는 대안으로 염, 산 부가염의 형태로 얻을 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염으로부터 유리 염기를 얻고자 하는 경우, 그 염은 적절한 염기, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하거나, 또는 암모니아, 예를 들어 7 N 암모니아 메탄올 용액과 같은 암모니아 메탄올 용액을 사용하여 처리할 수 있다.
전술한 방법에 사용되는 보호기는 일반적으로 문헌에 기재된 임의의 기들로부터 또는 해당 기의 보호에 적절한 것으로 당업자에게 공지된 것들로부터 선택할 수 있고, 통상적인 방법에 의해 도입할 수 있다. 보호기는 문헌에 기재되어 있거나 해당 보호기의 제거에 적절한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 통상적인 방법에 의해 제거할 수 있으며, 이러한 방법들은 분자 내 다른 위치의 기들은 최소한으로 교란시키면서 보호기를 제거할 수 있도록 선택된다.
보호기의 구체적인 예들을 편의상 이하에 제시하는데, 여기서, 예를 들어 저급 알킬에서 "저급"이란 이것이 적용되는 기가 바람직하게는 1∼4개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이러한 예들이 총망라된 것은 아님을 이해할 것이다. 보호기의 제거 방법의 구체적인 예가 이하에 제시된 경우, 이 예들 역시 총망라된 것이 아니다. 구체적으로 언급되지 않은 보호기의 사용 및 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범위에 속한다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아릴지방족 알콜 또는 에스테르 형성 실란올의 잔기일 수 있다(상기 알콜 또는 실란올은 바람직하게는 1∼20개의 탄소 원자를 포함한다). 카르복시 보호기의 예는 직쇄 또는 분지쇄(1-12C)알킬기(예를 들어 이소프로필, 및 tert-부틸); 저급 알콕시-저급 알킬기(예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 이소부톡시메틸); 저급 아실옥시-저급 알킬기(예를 들어 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸 및 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알킬기(예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸 및 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴-저급 알킬기(예를 들어 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기(예를 들어 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴-저급 알킬기(예를 들어 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐기(예를 들어 알릴)를 포함한다. 카르복시 보호기의 제거에 특히 적절한 방법은, 예를 들어 산-, 염기-, 금속- 또는 효소 촉매에 의한 분해를 포함한다.
히드록시 보호기의 예는 저급 알킬기(예를 들어 tert-부틸), 저급 알케닐기(예를 들어 알릴); 저급 알카노일기(예를 들어 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기(예를 들어 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기(예를 들어 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 트리(저급 알킬)실릴(예를 들어 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴) 및 아릴-저급 알킬(예를 들어 벤질) 기를 포함한다.
아미노 보호기의 예는 포르밀, 아릴-저급 알킬기(예를 들어 벤질 및 치환된 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸); 디-4-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐(예를 들어 tert-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(예를 들어 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기(예를 들어 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 저급 알카노일옥시알킬기(예를 들어 피발로일옥시메틸); 트리알킬실릴(예를 들어 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예를 들어 메틸리덴) 및 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기를 포함한다.
히드록시 및 아미노 보호기를 제거하기 위한 적절한 방법은, 예를 들어, 2-니트로벤질옥시카르보닐기의 경우 산-, 염기-, 금속- 또는 효소 촉매에 의한 가수분해, 예컨대, 벤질과 같은 기의 경우 수소첨가반응 및 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우 광분해 반응을 포함한다. 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 보호기는 트리플루오로아세트산을 사용한 산 촉매에 의한 가수분해에 의해 아미노기로부터 제거할 수 있다.
반응 조건 및 반응 시약에 대한 일반적 지침에 대해서는 문헌[Advanced Organic Chemistry, 4판, J. March, John Wiley & Sons 발간, 1992]을 참조할 수 있으며, 보호기에 대한 일반적 지침에 대해서는 문헌[Organic Synthesis, 2판, T. Green et al., John Wiley & Son 발간]을 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물 내 다양한 고리 치환기 중 일부는 전술한 공정 수행 전 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입하거나 또는 통상적인 작용기 변형법에 의해 생성할 수 있으며, 이러한 것들은 본 발명 방법의 양태에 포함된다. 이러한 반응 및 변형법은, 예를 들어 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 이러한 절차를 위한 반응물 및 반응 조건은 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예로는 진한 질산을 사용한 니트로기의 도입, 프리델 크래프트 조건 하에, 예를 들어 아실 할라이드 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 사용한 아실기의 도입, 프리델 크래프트 조건 하에 알킬 할라이드 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 사용한 알킬기의 도입; 및 할로게노의 도입을 포함한다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용 염, 예를 들어 산 부가염이 필요한 경우, 이것은, 예를 들어 통상적 방법을 이용하여 상기 퀴나졸린 유도체와 적절한 산의 반응에 의해 얻을 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용 염이 필요한 경우, 이것은, 예를 들어 약학적 허용 에스테르의 정의와 관련하여 본원에 기재된 것과 같은 통상적인 방법을 이용하여 상기 퀴나졸린 유도체와 적절한 산 또는 알콜의 반응에 의해 얻을 수 있다.
전술한 바와 같은 본 발명에 의한 화합물 중 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 입체이성체(예를 들어, Q1이 피롤리딘-3-일기인 경우)로서 존재할 수 있다. 입체이성체는 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리할 수 있다. 거울상이성체는, 예를 들어 분별 결정화, 분해 또는 HPLC에 의해 라세미체의 분리에 의해 단리할 수 있다. 부분입체이성체는 부분입체이성체의 상이한 물성에 의하여, 예를 들면 분별 결정화, HPLC 또는 플래시 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 대안으로 특정 입체이성체는 키랄 반응물을 사용하여 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않는 조건 하에 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성에 의해, 또는 유도체화에 의해 제조할 수 있다. 특정 입체이성체가 분리될 경우 이것은 다른 입체이성체는 실질적으로 포함하지 않는 상태로 분리되는 것이 적절한데, 예를 들면 다른 입체 이성체는 20 중량% 미만, 특히 10 중량% 미만, 특히 5 중량% 미만으로 함유하는 것이 적절하다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 제조와 관련하여 전술한 섹션에서의 "비활성 용매"란 표현은 목적 생성물의 수율에 불리한 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 말한다.
당업자라면 별법으로 또는 몇몇 경우에는 보다 편리한 방식으로 본 발명 화합물을 얻기 위해 전술한 개별 공정 단계를 여러 가지 순서로 수행하고/하거나, 개별 반응을 전체 경로의 상이한 단계에서 수행할 수 있음을 알 것이다(즉, 화학적 전환은 특정 반응과 관련하여 전술한 것에 대한 상이한 중간체에 기초하여 수행할 수 있다).
전술한 방법에 사용되는 특정 중간체들은 신규한 것이며 본 발명의 추가 특징을 형성한다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, a가 2이고 각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노(특히 플루오로 및 클로로로부터 선택됨)이고, 상기 R2 기는 아닐린 고리 상의 오르토(2번) 및 메타(3번) 위치에 위치하는 것인 화학식 II의 퀴나졸린 유도체; 또는 이의 염이 제공된다. 화학식 II의 특정 화합물은 아닐리노기가 3-클로로-2-플루오로아닐리노 또는 3-브로모-2-플루오로아닐리노이고, 특히 아닐리노기가 3-클로로-2-플루오로아닐리노인 화학식 II의 화합물이다. 한 구체예에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염에서, R1은 (1-4C)알콕시이고; a는 0 또는 1이고; W는, 존재한다면, Q1 내의 고리 탄소 원자 상에 위치하며, (1-4C)알킬, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되고(바람직하게는 W는 0임); Q1은 피페리딘-4-일이고 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노 또는 3-브로모-2-플루오로아닐리노이고, 특히 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노이다. 화학식 II의 중간체는 중간체의 염의 형태로 존재할 수 있다. 그러한 염은 약학적으로 허용되는 염일 필요는 없다. 예를 들어, 염이 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다면, 중간체를 약학적으로 허용되는 염의 형태로 제조하는 것이 유용할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 II의 화합물의 염은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체와 관련하여 상기에 정의된 바와 같은 약학적으로 허용되는 염이다.
생물학적 분석
본 발명 화합물들의 억제 활성은, 이종 이식편 연구로 그 생체내 활성을 측정하기 전에, 비-세포 기반 단백질 티로신 키나제 분석뿐 아니라, 세포 기반 증식 분석으로 평가하였다.
a) 단백질 티로신 키나제 인산화 분석
이 테스트는 EGFR, erbB2 또는 erbB4 티로신 키나제 효소에 의한 티로신 함유 폴리펩티드 기질의 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
EGFR, erbB2 및 erbB4(수탁 번호 각각 X00588, X03363 및 L07868)의 재조합 세포내 단편을 클로닝하고, 배큘로바이러스/Sf21 시스템에서 발현시켰다. 프로테아제 억제제가 첨가된 빙냉 용해 완충액(20 mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산(HEPES) pH 7.5, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1.5 mM MgCl2, 1 mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N',N',N',N'-테트라아세트산(EGTA))로 처리하여 이들 세포로부터 용해물을 준비한 후 원심분리에 의해 맑게 하였다.
재조합 단백질의 구성적 키나제 활성은 합성 펩티드(6:3:1의 비의 클루탐산, 알라닌 및 티로신의 랜덤 공중합체로 이루어짐)를 인산화시키는 능력에 의해 측정하였다. 구체적으로, MaxisorbTM 96웰 이뮤노플레이트를 합성 펩티드(200 ㎕의 인산염 완충 염수(PBS) 중의 0.2 ㎍ 펩티드, 4℃에서 밤새 항온처리함)로 코팅하였다. 플레이트를 실온에서 50 mM HEPES, pH 7.4로 세척하여 비결합 과잉 합성 펩티드를 제거하였다. EGFR 또는 erbB2 활성은 100 mM HEPES, pH 7.4, 각각의 효소에 대한 Km 농도의 아데노신 트리포스페이트(ATP), 1O mM MnCl2, O.1 mM Na3VO4, 0.2 mM DL-디티오트레이톨(DTT), 0.1% 트리톤 X-100과 DMSO 중의 테스트 화합물(최종 농도 2.5%) 중에서 실온에서 20분간 펩티드 코팅된 플레이트에서 항온처리하여 평가하였다. 분석물 중 액체 성분을 제거하여 반응을 종결시킨 후 PBS-T(0.5% Tween 20을 함유하는 인산염 완충 염수)를 사용하여 플레이트를 세척하였다.
고정된 포스포-펩티드 반응 생성물을 면역학적 방법에 의해 검출하였다. 먼저, 플레이트를 마우스에서 생성한 항-포스포티로신 1차 항체(업스테이트 바이오테크놀러지에서 시판하는 4G10)와 실온에서 90분간 항온처리하였다. 충분히 세척한 후 플레이트를 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP) 접합 양 항-마우스 2차 항체(아머샴에서 시판하는 NXA931)로 실온에서 60분간 처리하였다. 추가 세척 후, 22'-아지노-디-[3-에틸벤즈티아졸린 설포네이트(6)] 디암모늄 염 결정(로쉐에서 시판하는 ABTSTM)을 기질로서 사용하여 플레이트의 각 웰에서의 HRP 활성을 발색 반응 계측으로 측정하였다.
발색의 정량과 그로부터의 효소 활성의 정량은 몰리큘러 디바이시즈 ThermoMax 마이크로플레이트 판독기 상에서 405 nm에서 흡광도 측정에 의해 수행하였다. 소정 화합물에 대한 키나제 억제율은 IC50 값으로 나타내었다. 이것은 이러한 분석에서 인산화를 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 농도를 계산함으로써 결정하였다. 인산화의 범위는 양성(비히클 + ATP) 및 음성(비히클 - ATP) 대조군 값으로부터 계산하였다.
b) EGFR에 의해 유도된 KB 세포 증식 분석
이 분석은 KB 세포(미국 모식균 배양 수집소(ATCC)로부터 입수한 인간 비인두 암종)의 증식을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
KB 세포를 10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 비필수 아미노산을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM) 중에서 37℃, 7.5% CO2 공기의 배양기에서 배양하였다. 트립신/에틸아민디아민테트라아세트산(EDTA)을 사용하여 스톡 플라스크로부터 세포를 회수하였다. 혈구계를 사용하여 세포 밀도를 측정하고, 트립판 블루 용액을 사용하여 생존율을 계산한 다음, 37℃, 7.5% CO2에서 2.5% 숯 정제 혈청, 1 mM 글루타민 및 비필수 아미노산을 함유하는 DMEM 중에서 96웰에 각 웰당 1.25 x 103개의 세포 밀도로 분주하여 4 시간 동안 세포를 정착시켰다.
세포가 플레이트에 부착되면, EGF(최종 농도 1 ng/ml) 유무 하에 디메틸설폭시드(DMSO)(최종 0.1%) 중의 일정 범위 농도의 화합물 유무 하에 세포를 처리한 후 4 시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 기간 후 50 ㎕의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)(모액 5 mg/ml)를 첨가하여 2 시간 동안 처리한 후 세포 수를 측정하였다. 그 후 MTT 용액을 피펫 팁으로 제거하고, 플레이트를 가볍게 두드려 건조시킨 다음, DMSO 100 ㎕를 첨가하여 세포를 용해시켰다.
용해된 세포의 흡광도는 몰리큘러 디바이시즈 ThermoMax 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 540 nm에서 판독하였다. 증식 억제율은 IC50 값으로 표현하였다. 이것은 증식을 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 농도를 계산함으로써 결정하였다. 증식의 범위는 양성(비히클 + EGF) 및 음성(비히클 - EGF) 대조군 값으로부터 계산하였다.
c) 클론 24 포스포-erbB2 세포 분석
이 면역형광 종점 분석은 표준 방법을 이용하여 MCF7 세포를 전체 길이 erbB2로 형질감염시켜 전체 길이 야생형 erbB2 단백질(이하, "클론 24' 세포라 칭함)을 과발현하는 세포주를 제공함으로써 생성한, MCF7(유방암종) 유래 세포주의 erbB2의 인산화를 억제하는 화합물의 능력을 측정한다.
클론 24 세포는 배양 배지(10% 태아 소 혈청, 2 mM 글루타민 및 1.2 mg/ml G418을 함유하는 페놀 레드 무함유 둘베코 변형 이글 배지(DEME)) 중에서 37℃, 7.5% CO2 공기의 배양기에서 배양하였다. PBS(인산염 완충 염수, pH 7.4, Gibco No. 10010-015)에서 1회 세척하고 2 ml의 트립신(1.25 mg/ml)/에틸아민디아민테트라아세트산(EDTA)(0.8 mg/ml)을 사용하여 회수함으로써 T75 스톡 플라스크로부터 세포를 회수하였다. 세포를 배양 배지에 재현탁시켰다. 세포 밀도는 혈구계를 사용하여 측정하였고, 생존율은 트립판 블루 용액을 사용하여 계산하였으며, 그 후 배양 배지에 추가로 희석시켜 투명 바닥의 96웰 플레이트(Packard, No. 6005182)에 웰당(100 ㎕) 1 x 104개 세포의 밀도로 분주하였다.
3일 후, 웰로부터 배양 배지를 제거하고 erbB 억제제 화합물을 함유하거나 함유하지 않는 100 ㎕의 분석 배지(페놀 레드 무함유 DMEM, 2 mM 글루타민, 1.2 mg/ml G418)로 대체하였다. 플레이트를 다시 배양기에 넣고 4 시간 동안 둔 뒤, PBS 중의 20% 포름알데히드 용액 20 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 이 플레이트를 실온에서 30분간 두었다. 이러한 고정 용액은 멀티채널 피펫으로 제거하고, 100 ㎕의 PBS를 각 웰에 첨가한 다음 멀티채널 피펫으로 제거한 뒤에 50 ㎕의 PBS를 각 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 밀봉하고, 4℃에서 2주 동안 보관하였다.
면역염색은 실온에서 수행하였다. 웰을 플레이트 세척기를 사용하여 200 ㎕PBS/Tween 20(PBS/Tween 건조 분말(Sigma No. P3563) 1 샤세이를 2차 증류수 1 L에 첨가하여 제조함)로 1회 세척한 후에, 블로킹 용액(PBS/Tween 20 중의 5% Marvel 건조 탈지유(Nestle)) 200 ㎕를 첨가하여 10분 동안 항온처리하였다. 플레이트 세척기를 사용하여 블로킹 용액을 제거하고 0.5% Triton X-100/PBS 200 ㎕를 첨가하여 세포를 투과성으로 만들었다. 10분 후, 플레이트를 PBS/Tween 20 200 ㎕로 세척하고, 그 후에 블로킹 용액 200 ㎕를 다시 한 번 첨가하여 15분간 항온처리하였다. 플레이트 세척기로 블로킹 용액을 제거한 후에, 블로킹 용액에 1:250으로 희석시킨 토끼 폴리클로날 항-포스포 ErbB2 IgG 항체(에피토프 포스포-Tyr 1248, SantaCruz, No. SC-12352-R) 30 ㎕를 각 웰에 첨가하고 2 시간 동안 항온처리하였다. 그 후, 이러한 1차 항체 용액을 플레이트 세척기를 사용하여 웰로부터 제거한 뒤에, 플레이트 세척기를 사용하여 PBS/Tween 200 ㎕로 2회 세척하였다. 그 후, Alexa-Fluor 488 염소 항-토끼 IgG 2차 항체(Molecular Probes, No. A-11008) 300 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이때부터는 가능한다면, 이 단계에서 흑색 백킹 테이프로 밀봉함으로써 플레이트가 빛에 노출되지 않도록 하였다. 이 플레이트를 45분간 항온처리하고, 그 후 웰로부터 2차 항체 용액을 제거한 뒤에 플레이트 세척기를 사용하여 PBS/Tween 200 ㎕로 2회 세척하였다. 그 후 PBS 100 ㎕를 각 플레이트에 첨가하고, 10분 동안 항온처리한 뒤에, 플레이트 세척기를 사용하여 제거하였다. 그 후, 각 플레이트에 추가분의 PBS 100 ㎕를 첨가하고, 그 후 장기간의 항온처리 없이 플레이트 세척기를 사용하여 제거하였다. 각 웰에 PBS 50 ㎕를 첨가하고 플레이트를 흑색 백킹 테이프로 재밀봉하여 분석 전까지 4℃에서 최대 2일간 보관하였다.
각 웰의 형광 신호는 레이저 주사에 의해 생성된 이미지의 특징을 신속히 정량하는 데 사용될 수 있는 플레이트 판독기인 Acumen Explorer 장치(Acumen Bioscience Ltd.)를 사용하여 측정하였다. 이 장치는 미리 설정된 임계치보다 높은 형광성 물체의 수를 측정하도록 설정되었으며, 이것은 erbB2 단백질의 인산화 상태의 척도를 제공하였다. 각 화합물에 대하여 얻은 형광 용량 반응 데이터는 적절한 소프트웨어 패키지(예, Origin)로 전송하여 곡선 피팅 분석을 수행하였다. erbB2 인산화의 억제는 IC50 값으로서 나타내었다. 이것은 erbB2 인산화 신호를 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 농도를 계산하여 결정하였다.
d) 생체내 이종 이식편 분석
이 분석은 암컷 스위스 무흉선 마우스(앨더리 파크, nu/nu 유전형)에서 LoVo 종양의 성장을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
암컷 스위스 무흉선(nu/nu 유전형) 마우스는 앨더리 파크 내의 부정적 영향 격리소(PFT 시스템즈 리미티드)에서 번식 및 유지되었다. 마우스를 격리 시설에서 12 시간 명암 사이클로 사육하고, 멸균된 사료와 물을 자유롭게 제공하였다. 모든 절차는 최소 8 주령이 된 마우스를 대상으로 수행하였다. LoVo 종양 세포(ATCC로부터 입수한 직장결장 선암) 이종 이식편은 동물 1 마리당 100 ㎕의 무혈청 배지 중의 1 x 107의 새로 배양된 세포를 피하 주사하여 공여 마우스의 등쪽 옆구리에 이식하였다. 이식한지 5일째 마우스를 무작위로 7개 군으로 나눈 다음, 1일 1회 체중 10 g당 0.1 ml의 투여로, 화합물 또는 비히클 대조군으로 처리하였다. 종양 용적은 양측 베니어 캘리퍼 측정에 의해 주 2회 측정하고, 식 (길이 x 폭) x √(길이 x 폭) x (π/6)[여기서, 길이는 종양을 가로지르는 최장 직경이고, 폭은 상응하는 수직 길이임]을 이용하여 평가하였다. 대조군과 처리군의 종양 용적의 평균치의 변화를 비교하여 실험 시작 시로부터의 성장 억제율을 계산하고, 스튜던트 t 검정을 이용하여 두 군 간의 통계적 유의성을 평가하였다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 특성은 예상되는 바와 같이 구조적 변화에 따라 달라질지라도, 일반적으로 화학식 I의 화합물이 보유하는 활성은 상기 테스트 (a), (b), (c) 및 (d) 중 하나 이상으로 하기 농도 또는 용량에서 입증할 수 있다.
테스트 (a): 예를 들어, 0.001∼1 μM 범위의 IC50;
테스트 (b): 예를 들어, 0.001∼5 μM 범위의 IC50;
테스트 (c): 예를 들어, 0.01∼5 μM 범위의 IC50;
테스트 (d): 예를 들어, 1∼200 mg/kg/일 범위의 활성.
테스트 (d)에서는 본 발명 테스트 화합물에 대한 유효 농도에서 생리학적으로 허용되지 않는 독성이 전혀 관찰되지 않았다. 따라서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 전술한 투여량 범위로 투여할 경우 원치않는 독성 효과가 없는 것으로 예상된다.
예를 들어, 전술한 테스트 (a)(EGFR 티로신 키나제 단백질 인산화에 대한 것) 및 테스트 (b)(KB 세포 분석)를 이용하였을 때, 본원의 실시예에 기재된 대표적인 화합물들은 하기 표 A에 제시된 IC50 결과를 산출하였다.
[표 A]
실시예의 화합물 IC50(nM) 테스트 (a)
(EGFR 티로신 키나제 단백질
인산화의 억제)		 IC50(nM) 테스트 (b)
(EGFR에 의해 유도된 KB 세포 증식
분석)
2 76 112
3 41 55
4[1] 30 37
4[3] 65 84
4[4] 52 109
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 용도(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산 가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소 용도(예를 들어, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의해 투여(예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 취입에 의한 투여(예를 들어, 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 피내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투여를 위한 좌약으로서)에 적합한 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당분야에 잘 알려진 통상적인 약학적 부형제를 사용하여 통상적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
단일 제형을 제조하기 위해 하나 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 치료 대상 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라지는 것이 당연하다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 일반적으로, 예를 들어 활성 물질 0.5 mg∼0.5 g(보다 적절하게는 0.5∼100 mg, 예를 들어 1∼30 mg)과 총 조성물의 약 5∼약 98 중량%가 될 수 있는 적절한 통상적인 양의 부형제를 혼합하여 함유한다.
화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 용량의 크기는 의약의 공지된 원리에 따라, 병태의 성질 및 심각성, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 달라지는 것이 당연하다.
치료 또는 예방 목적으로 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 사용함에 있어서, 이것은 일반적으로 1일 투여량이 예를 들어 체중 1 kg당 0.1∼75 mg이 되도록 투여하며, 필요에 따라 투여량을 분할하여 투여할 수 있다. 일반적으로 비경구 경로가 이용될 때는 더 낮은 용량을 투여한다. 따라서, 예를 들어 정맥 투여의 경우에는, 투여량 범위는 일반적으로, 예를 들어 체중 1 kg당 0.1∼30 mg이 된다. 마찬가지로 흡입에 의한 투여의 경우 투여량 범위는, 예를 들어 체중 1 kg당 0.05∼25 mg이다. 그러나 경구 투여가 바람직하며, 특히 정제 형태가 바람직하다. 통상적으로, 단위 제형은 본 발명 화합물을 약 0.5 mg∼0.5 g 함유한다.
본 발명자들은 본 발명 화합물이 erbB 부류 수용체 티로신 키나제 억제 활성, 특히 EGF 수용체(erbB1) 티로신 키나제의 억제 활성으로부터 유래되는 것으로 생각되는 항암 특성과 같은 항증식 특성을 보유한다는 것을 발견하였다. 뿐만 아니라, 본 발명에 의한 화합물 중 일부는 다른 티로신 키나제 효소, 예를 들어 erbB2, VEGF 또는 KDR 수용체 티로신 키나제에 대한 것보다 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 훨씬 더 우수한 효능을 보유한다. 이러한 화합물들은 EGF 수용체 티로신 키나제를 억제하는 데 충분한 양으로 사용되어도 erbB2와 같은 다른 티로신 키나제에 대해서는 활성을 거의 나타내지 않거나 훨씬 더 적은 활성을 나타낸다는 점에서 EGF 수용체 티로신 키나제에 대한 충분한 활성을 보유한다. 이러한 화합물들은 EGF 수용체 티로신 키나제의 선택적 억제에 유용할 것으로 기대되며, 예를 들어 EGF 유도 종양의 효과적인 치료에 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 erbB 수용체 티로신 키나제(특히 EGF 수용체 티로신 키나제)에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 즉, 본 발명 화합물은 그러한 치료가 필요한 온혈 동물에서 erbB 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 생성하는 데 이용될 수 있다. 따라서 본 발명 화합물은 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류 중 하나 이상을 억제하는 것을 특징으로 하는 악성 세포의 치료 방법을 제공한다. 특히 본 발명 화합물은 erbB 수용체 티로신 키나제의 억제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항-증식 효과 및/또는 향-아폽토시스 효과 및/또는 항-침윤 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 종양 세포의 증식 및 생존을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 EGF 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4 수용체 티로신 키나제(특히 EGF 수용체 티로신 키나제)와 같은 erbB 수용체 티로신 키나제 중 하나 이상의 억제에 대해 감수성이 있는 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항-증식 효과를 제공함으로써, 건선, 양성 전립선 비대증(BPH), 아테롬성 경화증 및 재발협착증 및/또는 암을 치료하는 데, 특히 erbB 수용체 티로신 키나제에 대해 감수성이 있는 암을 치료하는 데 유용할 것으로 기대된다. 이러한 양성 또는 악성 종양은 어떠한 조직에도 영향을 줄 수 있으며, 백혈병, 다발성 골수종 또는 림프종과 같은 비고형 종양 및 예를 들어 담관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS 암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암(특히 비-소세포 폐암), 신경세포암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 외음부암과 같은 고형 종양을 포함한다.
본 발명의 이러한 측면에 의하면, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항-증식 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
따라서 본 발명의 이러한 측면에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항-증식 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 특징에 의하면, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 항-증식 효과 생성이 필요한 상기 동물에서 항-증식 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 종양 세포의 증식을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나제와 같은 erbB 수용체 티로신 키나제의 억제에 대해 감수성이 있는 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 특징에 의하면, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나제와 같은 erbB 수용체 티로신 키나제 부류 중 하나 이상의 억제에 대해 감수성이 있는 종양을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 특징에 의하면, 종양 세포의 증식을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR)티로신 키나제와 같은 erbB 수용체 티로신 키나제의 억제에 대해 감수성이 있는 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 의하면, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 선택적인 EGFR 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 의하면, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 선택적 EGFR 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 선택적인 EGFR 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
"선택적인 EGFR 키나제 억제 효과"란 화학식 I의 퀴나졸린 유도체가 다른 키나제에 대해서보다 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해서 더 강한 효과를 나타낸다는 것을 의미한다. 특히 본 발명에 의한 화합물 중 일부는 erbB2와 같은 다른 erbB 수용체 티로신 키나제를 비롯한 다른 티로신 키나제에 대해서보다 EGF 수용체 키나제에 대해 더 강력하다. 예를 들어 본 발명에 의한 선택적인 EGFR 키나제 억제제는, 적합한 분석으로, 예를 들어 전술한 바와 같은 소정의 테스트 화합물에 대하여 KB 세포 분석으로부터의 IC50 값(EGFR 티로신 키나제 억제 활성의 척도)와 클론 24 포스포-erbB2 세포 분석으로부터의 IC50 값(erb-B2 티로신 키나제 억제 활성의 척도)을 비교함으로써, 상대적 IC50 값으로부터 측정하였을 때, erbB2 티로신 키나제에 대한 것보다 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 5배 이상, 바람직하게는 10배 이상 더 강력하다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 암(예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS 암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암(특히 비-소세포 폐암), 신경세포암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁경부암 및 외음부암 중에서 선택되는 암)의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 의하면, 암(예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS 암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암(비-소세포 폐암), 신경세포암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁경부암 및 외음부암 중에서 선택되는 암)의 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에게 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 약학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 온혈 동물의 암 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 암(예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS 암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암(비-소세포 폐암), 신경세포암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁경부암 및 외음부암 중에서 선택됨)의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
전술한 바와 같이, 특정 질환의 치료적 또는 예방적 처치에 필요한 투여량의 크기는 특히, 치료 대상 숙주, 투여 경로 및 치료되는 질병의 심각성에 따라 당연히 달라질 것이다.
상기에 정의된 항-증식 치료법/티로신 키나제 억제 효과/항암 치료법은 단독 요법으로 적용될 수도 있고, 본 발명의 화합물 이외에도 통상적인 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법과 병용하여 적용할 수도 있다. 상기한 화학 요법은 하기의 항종양제 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 것과 같은 항증식성/항신생물성 약물 및 이의 조합약, 예컨대 알킬화제(예, 시스프라틴, 카보플라틴, 시클로포스파미드, 머스터드 질소, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아스); 대사길항물질(예, 항엽산, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가퍼, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드 및 히드록시우레아; 항종양 항생제(예, 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 택소이드, 예컨대 택솔 및 택소테레); 및 토포이소머라제 억제제(예, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제(예, 풀베스트란트), 항안드로겐(예, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효현제(예, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테라이드;
(iii) 암 세포 침윤을 억제하는 제제(예, 메탈로프로테인아제 억제제, 예컨대 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어 이러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예, 항-erbb2 항체 trastuzumab [HerceptinTM] 및 항-erbb1 항체 cetuximab [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, MEK 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어 표피 세포 성장 인자 부류의 기타 억제제(예, EGFR 부류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(gefitinib, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(erlotinib, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), 예를 들어 혈소판 유래 성장 인자 부류의 억제제 및 예를 들어 간세포 성장 인자 부류의 억제제를 포함함;
(v) 혈관 내피 세포 성장 인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관형성제(예, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 bevacizumab [AvastinTM], 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물(예, 리노마이드, 인테그린 ανβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, W0 02/04434 및 W0 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기한 대상에 대한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 치료법, 예를 들어 비정상 유전자, 예컨대 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2를 치환시키기 위한 방법, GDEPT 방법(유전자 지정 효소 프로드럭 요법), 예컨대 시토신 디아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 방법, 및 화학 요법 및 방사선 요법(예컨대, 다제 내성 유전자 치료법)에 대한 환자의 내성을 증가시키는 요법,
(ix) 면역치료법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 또는 생체내 방법, 예컨대 인터루킨-2, 인터루킨-4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인을 사용한 형질감염, T-세포 아네르기를 감소시키기 위한 방법, 사이토카인 형질감염 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 방법, 사이토카인 형질감염 종양 세포주를 사용하는 방법 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 방법,
(x) 예를 들어 CDK 억제제(예, 플라보피리돌) 및 그 밖의 세포 주기 체크포인트 억제제(예, 체크포인트 키나제)를 포함하는 세포 주기 억제제; 오로라 키나제와 유사분열 및 세포질분열 조절에 관여하는 기타 키나제의 억제제(예, 유사분열 키네신); 및 히스톤 데아세틸라제 억제제.
이러한 병행 치료법은 개별 치료 성분들을 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여함으로써 수행할 수 있다. 이러한 병행 약제는 전술한 투여량 범위의 본 발명 화합물과 허용되는 투여량 범위의 기타 약학적 활성 제제를 이용한다.
본 발명의 이러한 측면에 의하면, 암의 병행 치료를 위해 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체와 추가의 항종양제를 포함하는 약제가 제공된다.
화학식 I의 화합물은 온혈 동물(인간 포함)에 사용하기 위한 치료제로서 중요한 가치를 지니기도 하지만, 이들은 또한 erbB 수용체 티로신 단백질 키나제의 효과를 억제하는 데 필요한 곳 어디에나 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 새로운 생물학적 테스트의 개발 및 새로운 약제의 탐색에 사용하기 위한 약리학적 기준으로서 유용하다.
이하에서는 본 발명을 하기의 비제한적인 실시예에 의해 예시한다. 달리 언급하지 않는다면, 하기와 같이 정의된다.
(i) 온도는 섭씨(℃) 온도이다; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18∼25℃의 온도 범위에서 수행하였다;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨으로 건조시켰다; 60℃ 이하의 바스 온도로 감압(600∼4000 파스칼; 4.5∼30 mmHg) 하에 회전식 증발기에 의해 용매의 증발을 수행하였다;
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피를 의미한다; 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 상에서 수행하였다;
(iv) 일반적으로, 반응 경로는 TLC 및/또는 분석적 LCMS에 의해 추적하며, 반응 시간은 단지 예시를 위해 주어졌다;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 제공하였다;
(vi) 수율은 단지 예시적으로 주어지며, 반드시 최적 공정 수행에 의해 얻을 수 있는 수율은 아니다; 만일 더 많은 물질이 필요한 경우에는 제법을 반복하였다;
(vii) 주어진 NMR 데이터는 주 진단 양자에 대한 델타 값의 형태이며, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 상대적인 백만분율(ppm)로 주어지며, 다른 언급이 없다면 용매로서 3중수소화 디메틸 설폭시드(DMSO-δ6)를 사용하여 NMR 장치의 조작 주파수(300 또는 400 MHz)에서 측정하였다; 다음과 같은 약어가 사용되었다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; b, 광폭;
(viii) 화학 기호는 이들의 일반적 의미를 갖는다; SI 단위 및 기호가 사용되었다;
(ix) 용매 비는 부피:부피(v/v) 용어로 주어진다;
(x) 질량 스펙트럼(MS)은 양이온 또는 음이온 모드로 Waters 또는 Micromass 전기분무 LC-MS를 이용하여 수행하였다; m/z에 대한 값이 제시된다; 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만이 기록되며, 다른 언급이 없다면 인용된 질량 이온은 (MH)+이다;
(xi) 합성이 이전 실시예에 기재된 것과 유사하다고 기술될 경우, 사용된 양은 이전 실시예에서 사용된 양과 밀리몰 비 등가이다;
(xii) 화합물이 질량 유발 분취용 LCMS(Mass-Triggered Preparative LCMS)를 사용하여 정제되었다면, 하기의 조건이 이용되었다:
컬럼: ThermoHypersil Keystone B-Basic 5μ 21 mm x 100 mm
용리제: 20% 아세토니트릴 수용액에서 95% 아세토니트릴 수용액으로의 구배, 7.5분(완충액: 2 g/l의 (NH4)2CO3, pH 8.9)
유량: 25 ml/분;
(xiii) 융점(mp)은 Buchi B-545 자동화 융점 장치를 사용하여 측정하였다;
(xiv) 다른 언급이 없다면 비대칭적 치환 탄소 원자를 포함하는 화합물은 분해되지 않았다;
(xv) 이하의 약어가 사용되었다:
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
DIPEA: 디이소프로필에틸아민;
DMA N,N-디메틸아세트아미드;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DCM 디클로로메탄;
DMSO: 디메틸설폭시드;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
IPA: 이소프로필 알콜;
TBTU: O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸 우로늄 테트라플루오로보레이트;
TFA: 트리플루오로아세트산; 및
THF: 테트라히드로푸란
실시예 1
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026124241-pct00015
N,N-디메틸아미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드(100 ㎎)를 0℃에서 염화메틸렌(25 ㎖) 중의 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드(250 ㎎, 0.57 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(300 ㎕)의 교반된 용액에 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(25 ㎖)으로 세정하였고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(100/0∼90/10), 이후 염화메틸렌/메탄올(암모니아로 포화됨)(90/10)의 점차 극성이 증가하는 혼합물로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공 하에 증발시켜 표제 생성물을 백색 포말(0.125 ｇ, 45%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.50-1.65 (m, 1H); 1.65-1.80 (m, 1H); 1.95-2.15 (m, 2H); 2.25 (s, 6H); 3.10-3.50 (m, 4H); 3.75-4.05 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.90 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.40-7.60 (m, 2H); 7.85 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 9.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 488.
출발 물질로서 사용된 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드는 하기와 같이 제조하였다:
디옥산(4.0 ㎖) 중의 4.0 M의 HCl을 아세토니트릴(1200 ㎖) 중의 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(CAS Registry No,. 162364-72-9, W098/13354, 실시예 1에서와 같이 제조함)(60 ｇ, 0.2 mol) 및 3-클로로-2-플루오로아닐린(31.96 ｇ, 0.22 mol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 후 밤새 정치하였다. 아세토니트릴(500 ㎖)을 첨가하였고, 생성된 침전물을 여과하였으며, 아세토니트릴(3 x 500 ㎖)로 세정하였고, 진공 하에 건조시켜 7-(벤질옥시)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 베이지색 고체(85.45 ｇ, 96%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 4.02 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.30-7.60 (m, 9H), 7.65 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 11.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 410.
트리플루오로아세트산(300 ㎖) 중의 7-(벤질옥시)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드(85.45 ｇ, 0.192 mol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 잔류물을 메탄올(200 ㎖)에 재용해하였다. 그 후, 상기 용액을 포화 중탄산나트륨의 교반된 수용액(500 ㎖)에 적가하였다. 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 아세토니트릴로 세정하였으며 진공 하에 건조시켰다. 그 후, 생성되는 고체를 부타논(500 ㎖) 및 MeOH(100 ㎖)의 혼합물로 고온(100℃) 분쇄(trituration)하여 정제하고, 여과 및 건조시켜 4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-올을 크림색 고체(45 ｇ, 73%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6): 3.98 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7. 80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 320.
4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-올(500 ㎎, 1.565 mmol)을 DMA(20 ㎖)에 용해시켰다. tert-부틸(4-메탄설포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(436.6 ㎎, 1.565 mmol) 및 불화세슘(236.3 ㎎, 1.565 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 교반하면서 60℃로 가열하였다. 18시간 후, tert-부틸 4-메탄설포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 및 불화세슘을 동량으로 반응 혼합물에 다시 첨가하였고, 추가의 18시간 동안 60℃에서 가열을 지속하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액(50 ㎖) 및 EtOAc(2 x 50 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰으며 증발시켰다. 그 후, 생성되는 생성물을 염화메틸렌/EtOAc(100/0∼0/100)의 점차 극성이 증가하는 혼합물로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공 하에 증발시켜 tert-부틸 4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 포말(757 ㎎, 96%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6): 1.52 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 2H) , 2.02- 2.20 (m, 2H), 3.20-3.45 (m, 2H), 3.75-3.92 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7. 92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.73 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 503.
트리플루오로아세트산(50 ㎖)을 염화메틸렌(1 ㎖) 및 트리에틸실란(1 ㎖) 중의 tert-부틸 4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(750 ㎎, 1.49 mmol)의 용액에 첨가하였고, 이 용액을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰고, 잔류물을 EtOAc(5 ㎖)에 재용해시켰다. 그 후, 상기 용액을 1 M의 HCl/디에틸에테르(1 ㎖), 이어서 추가의 디에틸에테르(50 ㎖)에 의해 처리하여 백색 침전물을 얻었다. 생성되는 고체를 원심분리 후 수집하였고, 진공 하에 건조시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드를 백색 고체(750 ㎎)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6): 2.00-2.20 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H), 3.15-3.50 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 5.02 (m, 1H), 7.48 (m, 1H) , 7.60-7.85 (m, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.56 (bs, 2H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 403.
실시예 2
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(2-메톡시에톡시)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026124241-pct00016
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드(300 ㎎), 디이소프로필에틸아민(0.45 ㎖) 및 2-(2-메톡시에톡시)아세틸 클로라이드(0.105 ｇ)를 염화메틸렌(9 ㎖) 중에서 2.5시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(20 ㎖)을 첨가하였고, 유기층을 수산화나트륨 수용액(2 M, 30 ㎖) 및 물(30 ㎖)로 세정하였다. 생성되는 생성물을 메탄올(3%) 및 염화메틸렌(97%)으로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말을 얻었다. 이를 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에서 교반함으로써 재침전시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.110 ｇ)로서 얻었다: 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 1.73 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.51 (t, J=7Hz, 2H), 3.60 (t, J=9Hz, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7. 85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 519; 융점 110℃∼111℃.
실시예 3
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026124241-pct00017
HATU(0.24 ｇ)를 염화메틸렌(9 ㎖) 중의 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드(250 ㎎), 디이소프로필에틸아민(0.37 ml) 및 메톡시아세트산(0.054 ｇ)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(20 ㎖)을 첨가하였고, 유기층을 수산화나트륨 수용액(2 M, 30 ㎖) 및 물(30 ㎖)로 세정하였다. 생성되는 생성물을 메탄올(3%) 및 염화메틸렌(97%)으로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말을 얻었다. 이를 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에서 교반함으로써 재침전시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.2OO ｇ)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 1.73 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.34 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 475.
실시예 4
실시예 3에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법을 이용하여, N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드를 적절한 카르복실산과 커플링하여 표 1에 제시되어 있는 화합물을 얻었다.
[표 1]
Figure 112006026124241-pct00018
주:
표 1에서,
Figure 112006026124241-pct00019
는 표 1 중 카르보닐기가 피페리딘-4-일기의 질소에 결합하는 지점을 나타낸다.
[1] 2-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올(0.170 ｇ); 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 1.78 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.25 (m, 1H) , 7.31 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.50-7.67 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.31 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 461.
[2] 백색 고체로서의 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-[1-(에톡시아세틸)피페리딘-4-일]옥시}-6-메톡시퀴나졸린-4-아민(0.185 ｇ); 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 1.18 (t, J=8Hz, 3H), 1.74 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.52 (q, J=8Hz, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 489; 융점 160℃∼161℃.
[3] N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민(0.155 ｇ); 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 1.73 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.62 (t, J=9Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3. 41 (m, 2H), 3.60 (t, J=9Hz, 2H), 3.79 (m, 2H) , 3.97 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 489; 융점 184℃∼185℃.
[4] 3-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-3-옥소프로판-1-올(0.061 ｇ); 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 1.72 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.62 (t, J=8Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.13 (t, J=SHz, 1H), 4.83 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 475; 융점 128℃∼132℃.
[5] (2S)-2-히드록시프로판산과 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드 간의 커플링 반응 이후, 생성물을 메탄올 중 염화메틸렌/7 N의 암모니아 용액(98.6/1.4)으로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말을 얻었다. 이를 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에서 교반함으로써 재침전시켜 (2S)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥사프로판-2-올을 비정질 백색 고체(0.092 ｇ)(융점 107∼111℃)로서 얻었다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 결정질 고체(융점 189℃∼191℃)를 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.19 (d, 3H), 1.48-1.75 (m, 2H), 1.94-2.13 (m, 2H), 3.21-3.53 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78-4.06 (m, 2H), 4.40-4.52 (m, 1H), 4.83-4.99 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 475.
[6] 커플링 반응 이후, 생성물을 메탄올 중 염화메틸렌/7 N의 암모니아 용액(98/2)으로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말을 얻었다. 이를 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에서 교반함으로써 (2S,3S)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-올을 백색 고체(0.244 ｇ)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 0.78 (d, J=7Hz, 3H), 0.91 (t, J=7Hz, 3H), 1.21 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.61 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 3.40 (m, 2H) , 3.79 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.63 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 517; 융점 114℃∼118℃.
[7] 커플링 반응 이후, 생성물을 메탄올(4%) 및 염화메틸렌(96%)로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말을 얻었다. 이를 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에서 교반함으로써 재침전시켜 4-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2-메틸-4-옥소부탄-2-올을 백색 고체(0.232 ｇ)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.20 (s, 6H), 1.54-1.77 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.49 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.91 (1H, m), 7.28 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.63 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 503; 융점 196℃∼199℃.
[8] 커플링 반응 이후, 생성물을 메탄올 중의 염화메틸렌/7 N의 암모니아 용액(98/2)으로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말을 얻었다. 이를 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에서 교반함으로써 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(테트라히드로푸란-2-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민을 백색 고체(0.260 ｇ)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 1.73 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.48 (m, 2H) , 3.83 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.69 (t, J=7Hz, 1H), 4.89 (1H, m), 7.29 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.33 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 501; 융점 199℃∼201℃.
[9] 커플링 반응 이후, 생성물을 메탄올(4%) 및 염화메틸렌(96%)으로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말을 얻었다. 이를 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에서 교반함으로써 재침전시켜 3-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸-3-옥소프로판-1-올을 백색 고체(0.244 ｇ)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1. 10 (s, 6H), 1.64 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.39 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.54 (t, J=6Hz, 1H), 4.91 (1H, m), 7.29 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.64 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 503; 융점 111℃∼115℃.
[10] (3R,5S)-1-아세틸-5-{[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}피롤리딘-3-올(0. 160 ｇ); 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 1.65-1.87 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.04 (m, 3H), 3.44-3.64 (m, 4H), 3.81 (m, 2H) , 3.98 (s, 3H), 4.28-4.39 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 558; 융점 183∼187℃.
[11] 커플링 반응 이후, 생성물을 메탄올(3%) 및 염화메틸렌(97%)으로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말을 얻었다. 이를 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에서 교반함으로써 재침전시켜 (2S)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1옥소부탄-2-올(0.108 ｇ)을 백색 고체로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 0.91 (t, J=9Hz, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 489; 융점 152∼153℃.
[12] 커플링 반응 이후, 생성물을 메탄올 중 염화메틸렌/7 N의 암모니아 용액(98/2)으로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말을 얻었다. 이를 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에서 교반함으로써 재침전시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민을 백색 고체(0.142 ｇ)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 1.73 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.48 (m, 2H) , 3.83 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.69 (t, J=7Hz, 1H), 4.89 (1H, m), 7.29 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 501; 융점 198∼199℃.
[13] 커플링 반응 이후, 생성물을 메탄올 중 염화메틸렌/7 N의 암모니아 용액(98/2)으로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말을 얻었다. 이를 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에서 교반함으로써 재침전시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민을 백색 고체(0.212 ｇ)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 1.73 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.48 (m, 2H) , 3.83 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.69 (t, J=7Hz, 1H), 4.89 (1H, m), 7.29 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 501; 융점 193∼194℃.
[14] 커플링 반응 이후, 생성물을 메탄올(2.5%) 및 염화메틸렌(97.5%)으로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말을 얻었다. 이를 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에서 교반함으로써 재침전시켜 (2S)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-올(0.026 ｇ)을 백색 고체로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 0.94 (s, 9H), 1.72 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.17 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 517; 융점 205∼206℃.
[15] 7-({1-[(1-아세틸피페리딘-4-일)카르보닐]피페리딘-4-일}옥시)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO + CD3COOD): 1.33-1.46 (m, 1H); 1.50-1.62 (m, 1H): 1.62-1.74 (m, 3H); 1.75-1.85 (m, 1H); 2.00-2.18 (m, 2H); 2.02 (s, 3H); 2.62-2.71 (m, 1H); 2.92-3.00 (m, 1H); 3.13 (dd, 1H); 3.30-3.43 (m, 1H); 3.47-3.57 (m, 1H); 3.80-3.98 (m, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.39 (d, 1H); 4.93 (bs, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.92 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 556.
[16] N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(테트라히드로푸란-3-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO + CD3COOD): 11.64-1.74 (m, 1H); 1.74-1.84 (m, 1H); 2.01-2.17 (m, 4H); 3.33-3.55 (m, 3H); 3.66-3.80 (m, 3H); 3.80-3.99 (m, 3H); 4.03 (s, 3H); 3.93 (bs, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.67 (dd, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.92 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 501.
[17] 커플링 반응 이후, 생성물을 메탄올(5%) 및 염화메틸렌(95%)으로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말을 얻었다. 이를 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에서 교반함으로써 재침전시켜 1-{[4-(4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}시클로프로판올을 백색 고체(0.125 ｇ)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 0.80 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 487; 융점 177∼178℃.
실시예 5
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[(3S)-1-(메톡시아세틸)피페리딘- 3 일]옥시}퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026124241-pct00020
HATU(0.24 ｇ)를 염화메틸렌(9 ㎖) 중의 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(35)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드(250 mｇ), 디이소프로필에틸아민(0.37 ㎖) 및 메톡시아세트산(0.054 ｇ)의 용액에 첨가하였고, 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(20 ㎖)을 첨가하였고, 유기층을 수산화나트륨 수용액(2 M, 30 ㎖) 및 물(30 ㎖)로 세정하였다. 생성되는 생성물을 메탄올(3%) 및 염화메틸렌(97%)으로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말을 얻었다. 이를 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에서 교반함으로써 표제 화합물을 백색 고체(0.202 ｇ)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 1.60 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (d, J=14Hz, 1H), 4.12 (d, J=14Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.34 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 475.
출발 물질로서 사용된 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(3S)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드는 하기와 같이 제조하였다:
디에틸아조디카르복실레이트(3.73 ｇ)를 염화메틸렌(75 ㎖) 중의 tert-부틸 (3R)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(4.29 ｇ), 4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-7-올(3.00 ｇ) 및 트리페닐포스핀(5.61 ｇ)의 혼합물에 적가하였다. 그 후, 이 용액을 40℃로 가열하였고, 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 여과한 후, 이소헥산/아세톤/트리에틸아민(80/20/1)으로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-[(4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일(3.29 ｇ)로서 얻었고, 이를 바로 사용하였다; 질량 스펙트럼: (M+H)+ 394.
디옥산(6.0 ㎖) 중의 4.0 M의 HCl을 아세토니트릴(50 ㎖) 중의 tert-부틸(3S)-3-[(4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(3.21 ｇ) 및 3-클로로-2-플루오로아닐린(0.98 ㎖)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하였고, 상기 온도에서 밤새 정치시켰다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 메탄올 중의 염화메틸렌/7 N의 암모니아 용액(97/3∼95/5)의 점차 극성이 증가하는 혼합물로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(3S)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드를 고체(3.20 ｇ)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.56 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 2H), 2.82 (m,1H), 3.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.63(s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 403.
실시예 6
2-[(3S)-3-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올
Figure 112006026124241-pct00021
실시예 5에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법을 이용하여 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(3S)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드(250 ㎎)를 글리콜산(0.045 ｇ)과 커플링하였다. 생성되는 생성물을 메탄올(3%) 및 염화메틸렌(97%)으로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말을 얻었다. 이를 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에서 교반함으로써 재침전시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.105 ｇ)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 373K) 1.59 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 3.40-3.60 (m, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.04-4.18 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 461.
실시예 7
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({(3S)-1-[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]피페리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026124241-pct00022
염화클로로아세틸(47 ㎕)을 염화메틸렌(10 ㎖) 중의 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(3S)-피페리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드(250 ㎎) 및 디이소프로필에틸아민(373 ㎕)의 용액에 첨가하였고, 이 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 1-메틸피페라진(228 ㎎)을 첨가하였고, 수산화나트륨 수용액(2 M, 10 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 세정하기 이전에 이 용액을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 유기물을 메탄올 중의 염화메틸렌/7 N의 암모니아 용액(97/3)으로 용리하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말을 얻었다. 이를 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에서 교반함으로써 재침전시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.135ｇ)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.42-1.67 (m, 1H), 1.70- 1.95 (m, 2H), 1.98-2.48 (m, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.82-3.05 (m, 1H), 3.20-4.02 (m, 8H), 4.68 (m, 1H,), 7.30 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.44-7.60 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.64 (m, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 543; 융점 120∼121℃.
실시예 8
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026124241-pct00023
실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드(250 ㎎)를 염화클로로아세틸(47 ㎕), 1-메틸피페라진(228 ㎎)과 순차로 반응시키고 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.110 ｇ)로서 얻었다 ; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.57 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.96-2.12 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.27-2.48 (m, 8H), 3. 08-3.52 (m, 4H), 3.86-4.04 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.90 (m, 1H,), 7.30 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 543.
실시예 9
(2R)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
(공정 (a))
Figure 112006026124241-pct00024
1-메틸-2-피롤리돈(40 ㎖) 중의 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민(4.87 ｇ, 11.1 mmol, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조함)의 히드로클로라이드 염의 현탁액을 교반하였고 얼음/물의 바스에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(4.7 ㎖, 33.7 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.9 ㎖, 11 mmol) 및 D-(-)-락트산(1.5 ｇ, 16.7 mmol)을 첨가하였다. 그 후, HATU(5.27 ｇ, 13.87 mmol)를 내부 온도가 12℃ 미만으로 유지되도록 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고, 포화 중탄산나트륨 수용액(NaHCO3) 및 아세트산에틸(EtOAc) 사이에서 분배하였다. 합한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(x2), 50%의 수성 염수(x2) 및 염수(x1)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중의 디클로로메탄/7 N의 암모니아(96/4)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였 다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 검을 얻었고, 이를 디에틸에테르/이소헥산(1:1)으로 분쇄하였다. 그 후, 이 고체를 아세토니트릴로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 분말(2.93 ｇ, 55.6%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼 (DMSO d6) 1.20 (d, 3H), 1.50-1.80 (m, 2H), 1.93-2.13 (m, 2H), 3.15-3.53 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.72-4.08 (m, 2H), 4.35-4.55 (m, 1H), 4.80-5.00 (m, 2H), 7.27(dd, 1H); 7.34 (s, 1H); 7.40-7.60 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 475; 융점: 189∼189.5℃.
실시예 10
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(2R)-2-(메틸아미노)프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
(공정 (a))
Figure 112006026124241-pct00025
tert-부틸 {(1R)-2-[4-({4-[(3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}메틸카르바메이트(2.22 ｇ, 3.77 mmol)를 아세토니트릴(20 ㎖)에 용해하였고 80℃에서 5분 동안 디옥산(3.8 ㎖, 15.2 mmol) 중의 4 M의 HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수(x1)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중의 디클로로메탄/7 N의 암모니아(92/8)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 검을 얻었고, 이를 디에틸 에테르/이소헥산(1:1)으로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 분말(1.55 ｇ, 84.1%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.35 (d, 3H), 1.61 - 1.81 (m, 2H), 1.98 - 2.15 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.26 - 3.51 (m, 2H), 3.65 - 3.79 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 - 4.08 (m, 1H), 4.32 - 4.42 (m, 1H), 4.85 - 4.99 (m, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 488.
tert-부틸 {(1R)-2-[4-({4-[(3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}메틸카르바메이트 출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민(2.0 ｇ, 4.55 mmol)을 실시예 9에 기재되어 있는 방법에 따라 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-D-아닐린과 커플링하였다. 생성물을 메탄올 중의 디클로로메탄/7 N의 암모니아(98/2)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 {(1R)-2-[4-({4-[(3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}메틸카르바메이트를 포말(2.34ｇ, 87.6%)로서 얻었다. 1 H NMR 스펙트럼: (CDC13) 1.29 (d, 3H), (1.48) (s, 9H), 1.75 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 2.04 (m, 2H), 2.07 - 2.22 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.26 - 3.42 (m, 1H), 3.50 - 3.85 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.91 - 4.28 (m, 1H), 4.65 - 4. 93 (m, 1H), 5.10 - 5.21 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 8.44 - 8.54 (m, 1H), 8.69 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 588
실시예 11
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({1-[(2R)-2-(디메틸아미노)프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
(공정 (d))
Figure 112006026124241-pct00026
메탄올(5 ㎖) 중의 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(2R)-2(메틸아미노)프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민(0.5 ｇ, 1.03 mmol, 실시예 10), 파라포름알데히드(0.3 ｇ, 10.0 mmol) 및 무수 황산마그네슘(0.25 ｇ, 2.08 mmol)의 혼합물을 디옥산(257 ㎕, 1.03 mmol) 중의 4 M의 염화수소로 처리하 였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.26 ｇ, 4.12 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중의 디클로로메탄/7 N의 암모니아(96/4)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 검을 얻었고, 이를 디에틸 에테르/이소헥산(1:1)으로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 분말(0.415 ｇ, 80.7%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6 + CD3C02D) 1.18 - 1.25 (m, 3H), 1.52 - 1.80 (m, 2H), 1.95 - 2.15 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 3.18 - 3.54 (m, 2H), 3.73 - 3.91 (m, 1.5H), 3.92 (s, 3H), 4.00 - 4.14 (m, 1.5H), 4.83 - 4.95 (m, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.41 - 7.55 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 502.
실시예 12
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(2S)-2-메톡시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
(공정 (a))
Figure 112006026124241-pct00027
고체 TBTU(285 ㎎, 0.75 mmol)를 염화메틸렌(3 ㎖) 중의 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민(200 ㎎, 0.50 mmol), DIPEA(0.261 ㎖, 1.50 mmol) 및 (S)-(-)-2-메톡시프로피온산(57 ㎎, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 염화메틸렌(20 ㎖)으로 희석하였으며, 2 N의 수산화나트륨(2 x 5 ㎖), 물(5 ㎖)로 세정하였으며, 건조시켰고(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 생성되는 포말을 메탄올/염화메틸렌(0/100∼3/97)의 점차 극성이 증가하는 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(100%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: 1.34 (d, 3H), 1.64-1.72 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 2H), 3.20 (s, 3H) , 3.25-3.47 (m, 2H), 3.86-3.97 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.21-4.23 (m, 1H), 4.88-4.91 (m, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 489.
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 출발 물질을 pH = 11.5의 염기성 수용액으로 후처리하고 디클로로메탄에 의해 수성층을 추출함으로써 해당 디히드로클로라이드 염(실시예 1)으로부터 수득하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 유리 염기를 백색 포말로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.78-1.85 (m, 2H+ 1NH), 2. 18 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.61 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.69 (s, 1NH); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 403.
실시예 13
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(2R)-2-메톡시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
(공정 (a))
(R)-(+)-2-메톡시프로피온산(57 ㎎, 0.55 mmol)을 사용하여 실시예 12에 기재되어 있는 방법을 반복하여 표제 화합물을 백색 고체(82%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: 1.24 (d, 3H), 1.57-1.67 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.22-3.47 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.22-4.27 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 7.27-7.30 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 489.
실시예 14
(2R)-2-아미노-3-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린- 7-일}옥시)피페리딘-1-일]-3-옥소프로판-1-올
(공정 (a))
Figure 112006026124241-pct00028
TBTU(709 ㎎, 1.87 mmol)를 염화메틸렌(3 ㎖) 중의 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민(500 ㎎, 1.24 mmol), DIPEA(0.648 ㎖, 3.72 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-D-세린(280 ㎎, 1.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 염화메틸렌(20 ㎖)으로 희석하였으며, 2 N의 NaOH(2 x 5 ㎖), 물(5 ㎖)로 세정하였고, 건조시켰으며(MgSO4) 증발시켰다. 생성되는 포말을 염화메틸렌(5 ㎖)에 용해시켰고, 트리플루오로아세트산(5 ㎖)으로 처리하였다. 생성되는 용액을 실온에서 1시간 동안 정치시켰고, 농축시켰으며 질량 유발 분취용 LCMS(mass-triggered preparative LCMS)로 정제하여 표제 화합물(42.5%)을 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: 1.58-1.72 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 3.24-3.44 (m, 2H), 3.80-4.03 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 4.91-4.94 (m, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.35 (s, 1H) , 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 490.
실시예 15
(2S)-2-아미노-3-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-3-옥소프로판-1-올
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-세린(280 ㎎, 1.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 14에 기재되어 있는 방법을 반복하여 표제 화합물(32%)을 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: 1.58-1.73 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 3.24-3.44 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 4.93-4.96 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H) , 7.51 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 490.
실시예 16
(2S)-3-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2-(디메틸아미노)-3-옥소프로판-1-올
(공정(d))
Figure 112006026124241-pct00029
고체 NaCNBH3(38.3 ㎎, 0.614 mmol)를 0∼5℃에서 (2S)-2-아미노-3-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-3-옥 소프로판-1-올(150 ㎎, 0.307 mmol, 실시예 15), 소듐 아세테이트 트리하이드레이트(251 ㎎, 3.07 mmol), 포름알데히드 37%(수용액)(2.5 ㎖) 및 아세트산(184 ㎎, 3.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온으로 가온되게 하고 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 증발시켰고, 생성되는 황색 잔류물을 메탄올 중의 디클로로메탄/7 N의 암모니아(100/0∼85/15)의 점차 극성이 증가하는 혼합물로 용리하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(26%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: 1.52-1.69 (m, 2H) , 1.94-2.07 (m, 2H), 2.28-2.30 (2 x s, 6H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.53-3.76 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.92-4.94 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 518.
실시예 17
(2R)-3-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2-(디메틸아미노)-3-옥소프로판-1-올
(공정(d))
(2R)-2-아미노-3-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-3-옥소프로판-1-올(150 ㎎, 0.307 mmol, 실시예 14)를 사용하여 실시예 16에 기재되어 있는 공정을 반복하여 표제 화합물(32%)을 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: 1.58-1.69 (m, 2H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.26-2.28 (2 x s, 6H), 3.17-3.20 (m, 2H), 3.53-3.74 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.66 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 518.
실시예 18
(2S)-1-(4-{[4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 퀴나졸린-7-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올
(공정 (b))
Figure 112006026124241-pct00030
(S)-(-)-2-아세톡시프로프리오닐 클로라이드(0.131 ｇ, 0.87 mmol)를 -10℃에서 염화메틸렌(10 ㎖) 중의 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린-4-아민 트리히드로클로라이드(220 ㎎, 0.395 mmol) 및 트리에틸아민(110 ㎖, 0.79 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액이 실온으로 가온되게 하였고 30분 동안 교반하였다. 생성되는 황색 용액을 염화메틸렌(10 ㎖)으로 희석하였고, 물(3 x 5 ㎖)로 세정하였으며, 건조하였고(MgSO4) 증발시켰다. 생성되는 포말을 THF(1 ㎖)에 용해시켰고 피롤리딘(1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였고, 증발시켰으며, 잔류물을 메탄올 중의 디클로로메탄/7 N의 암모니아(95/5)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.099 ｇ, 45.6%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6): δ1.20 (d, 3H) , 1.52-1.82 (m, 6H), 1.86-2.08 (m, 4H), 3.24-3.50 (m, 4H), 3.74-3.86 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.89-4.95 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 558.
출발 물질 1로서 사용된 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린-4-아민 트리히드로클로라이드는 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112006026124241-pct00031
1,2-디클로로에탄(5 ㎖)을 DMF(10 ㎖) 중의 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리 노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린 6(2.0 ｇ, 6.27 mmol, WO 03/082831의 참고예 2에 기재된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(1.39 ｇ, 10.0 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였고, 생성되는 현탁액을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(50 ㎖)으로 희석하였고 물(3 x 20 ㎖)로 세정하였으며, 건조하였고(MgSO4), 증발 건조시켜 5(2.39 ｇ, 100%)를 갈색 오일로서 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다; 질량 스펙트럼: (M+H)+ 382.
피롤리딘(4.44 ｇ, 5.13 ㎖, 62.5 mmol)을 DMF(30 ㎖) 중의 5(2.38 ｇ, 6.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였으며, 생성되는 연갈색 용액을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 고진공 하에 증발 건조시켜 4(2.6 ｇ, 100%)를 갈색 포말로서 얻었다; 질량 스펙트럼: (M+H)+ 417.
중간체 4(2.60 ｇ, 6.3 mmol)를 170℃에서 5분의 시간에 걸쳐 순수 액체 피리디늄 히드로클로라이드(3.6 ｇ, 31.3 mmol)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 170℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성되는 고체를 물(30 ㎖)에 현탁시키며, 생성되는 흑색 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물의 pH를 진한 암모니아 수용액에 의해 7로 증가시키고, 생성되는 용액을 증발 건조시켰다. 생성되는 베이지색 고체를 메탄올 중의 디클로로메탄/7 N의 암모니아(100/0∼85/15)의 점차 극성이 증가하는 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 합하고 건조시켜 3을 연녹색 포말(1.62 ｇ, 64%)로서 얻었다. 질량 스펙트럼: (M+H)+ 403.
디-tert-부틸아조디카르복실레이트(0.571 ｇ, 2.48 mmol)를 0℃에서 5분에 걸쳐 THF(10 ㎖) 중의 4-히드록시-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘(374 ㎎, 1.86 mmol) 및 트리페닐포스핀(660 ㎎, 2.48 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 황색 용액을 실온으로 가온시켰고, 이어서 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 메탄올 중의 염화메틸렌/7 N의 암모니아(100/0∼95/5)의 점차 극성이 증가하는 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 건조시켜 2를 연녹색 오일로서 얻었다(0.52 ｇ, 72%); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 586.
TFA(1 ㎖)를 0℃에서 5분에 걸쳐 염화메틸렌(1 ㎖) 중의 2(220 ㎎, 0.395 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 황색 용액을 실온으로 가온되게 하였고 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 잔류물을 염화메틸렌(10 ㎖)에 재용해시켰다. 에틸 에테르(10 ㎖)를 첨가하였고, 이어서 디옥산(2 ㎖) 중의 4.0 M의 HCl 용액을 첨가하였다. 생성되는 농후한 백색 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 에틸 에테르(3 x 2 ㎖)로 세정하였으며, 일정한 중량으로 건조시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린-4-아민 트리히드로클로라이드 1을 백색 고체로서 얻었고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다(0.48 ｇ, 100%); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 486.
실시예 19
(2S)-1-(4-{[4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-7-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올
(공정 (a))
Figure 112006026124241-pct00032
TBTU(200 ㎎, 0.525 mmol)를 염화메틸렌(10 ㎖) 중의 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드(180 ㎎, 0.404 mmol), L-(+)-락트산(37 ㎎, 0. 44 mmol) 및 DIPEA(0.091 ㎖, 0.525 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 염화메틸렌(10 ㎖)으로 희석시켰다. 이 용액을 2 N의 NaOH(2 x 5 ㎖)로 세정하였고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중의 염화메틸렌/7 N의 암모니아로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(89 ㎎, 42.6%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6): δ1.21 (d, 3H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.86-2.07 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.77-3.92 (m, 5H), 4.27 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.90-4.92 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H) , 7.36 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 519.
출발 물질로서 사용된 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드(하기 반응식에서 중간체 7)는 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112006026124241-pct00033
고체의 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린 6(1.00 ｇ, 3.13 mmol)을 170℃에서 10분의 시간에 걸쳐 순수 액체 피리미듐 히드로클로라이드(3.62 ｇ, 31.3 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 170℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 이 혼합물을 물(30 ㎖)에 현탁시켰고, 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하였으며, 아세토니트릴(5 ㎖) 및 디에틸 에테르(5 ㎖)로 세정하였고, 50℃의 진공 오븐 내에서 일정한 중량으로 건조시켜 10을 베이지색 고체로서 얻었다(0.71 ｇ, 77%); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 306.
아세트산 무수물(117 ㎎, 1.15 mmol) 및 NaOH 수용액(46 ㎎, 1.15 mmol) 을 10℃에서 THF(3 ㎖) 중 10의 교반된 현탁액(350 ㎎, 1.15 mmol)에 첨가하였다. 생성되는 2상의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기상을 보유하였고, 건 조시켰으며(MgSO4) 증발 건조시켰다. 생성되는 베이지색 포말을 아세토니트릴(3 ㎖)로 분쇄하였고, 0℃로 냉각시켰으며, 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 40℃의 진공 오븐 내에서 일정한 중량으로 건조시켜 9를 베이지색 고체(232 ㎎, 68%)로서 얻었다; 질량 스펙트럼: (M+H)+ 348.
고체의 디-tert-부틸아조디카르복실레이트(364 ㎎, 1.58 mmol)를 실온에서 5분에 걸쳐 THF(10 ㎖) 중의 9(250 ㎎, 0.72 mmol), 트리페닐포스핀(420 ㎎, 1. 58 mmol) 및 4-히드록시-1-tert-브톡시카르보닐피페리딘(289 ㎎, 1.44 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였고 농축시켜 황색 포말을 얻었다. 이 포말을 MeOH(5 ㎖) 중의 7 N의 NH3에 용해하였고 1시간 동안 정치시켰다. 이 용액을 농축시켰고 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM-MeOH 95/5의 혼합물로 용리)에 의해 정제하여 8(138 ㎎, 39%)을 베이지색 포말로서 얻었다; 질량 스펙트럼: (M+H)+ 489.
고체의 디-tert-부틸아조디카르복실레이트(166 ㎎, 0.72 mmol)를 실온에서 5분에 걸쳐 THF(2 ㎖) 중의 8(115 ㎎, 0.24 mmol), 트리페닐포스핀(0.191 ｇ, 0. 72 mmol) 및 2-메톡시에탄올(55 ㎎, 0.72 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 황색 포말로 농축시켰다. 이를 DCM(1 ㎖)에 용해시켰고, 트리플루오로아세트산(1 ㎖)으로 처리하였으며 1시간 동안 정치시켰다. 이 용액을 농축시켰고 질량 유발 분취용 LCMS에 의해 정제하여 N- (3-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드 7을 백색 고체(80 ㎎, 77%)로서 얻었다; 질량 스펙트럼: (M+H)+ 447.13.
실시예 20
4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-7-({1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-6-올
Figure 112006026124241-pct00034
고체의 요오드화리튬(2.11 ｇ, 15.8 mmol)을 130℃에서 교반된 순수 2,4,6-콜리딘(5 ㎖)에 첨가하였다. 생성되는 황색 용액을 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 고체의 (2S)-1-[4({4-[(3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-올소프로판-2-올(1.5 ｇ, 3.17 mmol, 실시예 4[5])을 10분의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성되는 용액을 130℃에서 16시간에 걸쳐 교반하여 암갈색의 고체 침전물을 얻었다. 액체를 경사분리하였고, 고체를 질량 유발 분취용 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(1.30 ｇ, 87%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6): δ1.21 (d, 3H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.45 (s, 2H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 461.
실시예 21
(2S)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-이소프로폭시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
(공정 (f))
Figure 112006026124241-pct00035
고체의 디-tert-부틸아조디카르복실레이트(225 ㎎, 0.98 mmol)를 0℃에서 5분에 걸쳐 THF(1 ㎖) 중의 2-프로판올(0.074 ㎖, 0.98 mmol) 및 트리페닐포스핀 260 ㎎, 0.98 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 황색 용액을 실온으로 가온되게 하였고, 4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-7-({1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-6-올(250 ㎎, 0.33 mmol, 실시예 20)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였고, 냉각 및 증발시켰다. 잔류물을 질량 유발 분취용 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(75 ㎎, 45.7%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (CDC13): δ1.37 (d, 3H), 1.43 (d, 6H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.69 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 503.
실시예 22
(2S)-1-[4-({4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올.
(공정 (a))
Figure 112006026124241-pct00036
HATU(190 ㎎, 0.5 mmol)를 실온에서 DMF(10 ㎖) 중의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드(200 ㎎, 0.456 mmol), L-(+)-락트산(45 ㎎, 0.5 mmol) 및 N-메틸 모르폴린(O.l5 ㎖, 1.39 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 증발 건조시켰고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(99/1∼90/10)의 점차 극성이 증가하는 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 검을 얻었다. 이를 디에틸에테르(10 ㎖)로 분쇄하였고, 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하였으며 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말(54.2 ㎎, 25%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.1-1.3 (m, 3H), 1.5-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.0-3.60 (m, 2H + H2O), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.7 - 7.8 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.0-8.1 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.87 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 475.
출발 물질로서 사용된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드는 하기와 같이 제조하였다:
염화메틸렌(20 ㎖) 중의 디-tert-부틸아조디카르복실레이트(1.64 ｇ, 7.14 mmol)를 질소 분위기 하에 5℃에서 염화메틸렌(50 ㎖) 중의 4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-7-올(1.O ｇ, 4.76 mmol, W0 2004041829, 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 제조함(출발 물질의 제조)), 4-히드록시-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘(1.44 ｇ, 7.14 mmol) 및 트리포닐포스핀(1.87 ｇ, 7.14 mmol)의 교반된 현탁액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온으로 가온되게 하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하였고, 이소헥산/아세트산에틸/트리에틸아민(75/24/1 -> 0/99/1)의 점차 극성이 증가하는 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 tert-부틸 4-[(4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체(1.75 ｇ, 93.4%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.40 (s, 9H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.92 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 394.
디옥산(1 ㎖) 중의 4.0 M의 HCl을 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[(4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(331 ㎎, 0. 84 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린(134.5 ㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하였고 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성되는 침전물을 고온 여과시켰고, 아세토니트릴로 세정하였으며, 진공 하에 건조하여 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드(566 ㎎)를 얻었다; 질량 스펙트럼: (M+H)+ 403.
실시예 23
(2R)-1-[4-({4-[3-클로로-4-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
(공정 (a))
Figure 112006026124241-pct00037
D-락트산을 실시예 22에 기재되어 있는 조건과 동일한 조건을 이용하여 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드와 커플링하여 표제 화합물을 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.5-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.50 (m, 2H + H2O), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.8 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.7 - 7.85 (m, 2H), 8.1 (dd, 1H), 8.5 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 475; 융점 143.6℃.
실시예 24
(2S)-1-[4-({4-[3-브로모아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
(공정 (a))
Figure 112006026124241-pct00038
N-(3-브로모페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 실시예 22에 기재되어 있는 공정과 유사한 공정을 이용하여 L-(+)-락트산과 커플링하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.5-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.60 (m, 2H + H2O), 3.7-4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.8-7.9 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 501, 503.
N-(3-브로모페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드 출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
tert-부틸 4-[(4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드의 제조에 대하여 실시예 21에 기재되어 있는 공정(출발 물질의 제조)과 유사한 공정을 이용하여 3-브로모아닐린과 커플링하여, N-(3-브로모페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6): 1.8-2.1 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 2H) , 3.0-3.35 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.88 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.2 (bs, 2H), 11.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 431.
실시예 25
(2R)-1-[4-({4-[3-브로모아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
(공정 (a))
Figure 112006026124241-pct00039
N-(3-브로모페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 실시예 22와 유사한 공정을 이용하여 D-락트산과 커플링하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.5-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + H2O), 3.7-4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.8-7.9 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 501,503.
실시예 26
(2S)-1-[4-({4-[5-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
(공정 (a))
Figure 112006026124241-pct00040
N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 실시예 22와 유사한 공정을 이용하여 L-(+)-락트산과 커플링하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.5-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.60 (m, 2H + H2O), 3.7-4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.3-7.45 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 475.
N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드 출발 물질은 하기와 같이 제조하였다.
tert-부틸 4-[(4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드의 제조에 대하여 실시예 22에 기재되어 있는 공정(출발 물질의 제조)과 유사한 공정을 이용하여 2-플루오로-5-클로로아닐린과 커플링하여, N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 얻었다;1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.8-2.1 (m, 2H), 2.1-2.35 (m, 2H), 3.0-3.35 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.8-5.0 (m, 1H), 7.4-7.55 (m, 2H), 7.55-7.75 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.22 (bs, 2H), 11.94 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 403.
실시예 27
(2R)-1-[4-({4-[5-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]1-옥소프로판-2-올
(공정 (a))
Figure 112006026124241-pct00041
N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 실시예 22에 기재되어 있는 공정과 유사한 공정을 이용하여 D-락트산과 커플링하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + H2O), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.7 (dd, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 475.
실시예 28
(2S)-1-[4-({4-[3-에티닐아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
(공정 (a))
Figure 112006026124241-pct00042
N-(3-에티닐페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 실시예 22에 기재되어 있는 공정과 유사한 공정을 이용하여 L-(+)-락트산과 커플링하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + H2O), 3.7-4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.48 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 447.
출발 물질로서 사용된 N-(3-에티닐페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드는 하기와 같이 제조하였다:
tert-부틸 4-[(4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드의 제조에 대하여 실시예 22에 기재되어 있는 공정과 유사한 공정을 이용하여 3-에티닐아닐린과 커플링하여, N-(3-에티닐페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.85-2.1 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 2H), 3.0-3.35 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.25 (s, 1H), 4.8-4.95 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.22 (bs, 2H), 11.68 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 375.
실시예 29
(2R)-1-[4-({4-[(3-에티닐아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
(공정 (a))
N-(3-에티닐페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 실시예 28에 기재되어 있는 공정과 유사한 공정을 이용하여 D-락트산과 커플링하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + H2O), 3.7-4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7. 97 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.47 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 447.
실시예 30
(2S)-1-[4-({4-[3-브로모-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
(공정 (a))
Figure 112006026124241-pct00043
N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 실시예 22에 기재되어 있는 공정과 유사한 공정을 이용하여 L-(+)-락트산과 커플링하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + H2O), 3.7-4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.48-7.65 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 521.
N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드 출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
tert-부틸 4-[(4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드에 대하여 실시예 22에 기재되어 있는 공정(출발 물질의 제조)과 유사한 공정을 이용하여, tert-부틸 (3-브로모-2-플루오로페닐)카르바메이트와 커플링하여 N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나 졸린-4-아민 히드로클로라이드를 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.85-2.1 (m, 2H), 2.1-2.32 (m, 2H), 3.0-3.35 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.83-5.0 (m, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.5-7.65 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.15 (bs, 2H), 11.86 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 447.12.
tert-부틸 (3-브로모-2-플루오로페닐)카르바메이트 출발 물질은 하기와 같이 제조하였다: 트리에틸아민(0.6 ㎖)을 tert-부탄올(10 ㎖) 중의 3-브로모-2-플루오로벤조산(438 ㎎, 2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 그 후, 디페닐 포스포릴 아지드(1 ㎖, 4.6 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다.
용액을 증발 건조시켰고, 톨루엔으로 공비시켰다. 그 후, 잔류물을 아세트산에틸/i-헥산(10/90)으로 용리시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 필요로 하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 tert-부틸(3-브로모-2-플루오로페닐)카르바메이트를 백색 고체(330 ㎎)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.5 (s, 9H), 6.4 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H).
실시예 31
(2R)-1-[4-({4-[3-브로모-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1 옥소프로판-2-올
(공정 (a))
Figure 112006026124241-pct00044
N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 실시예 22에 기재한 바와 같은 공정과 유사한 공정을 이용하여 D-락트산과 커플링하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다;1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + H2O), 3.7-4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H) , 7.32 (s, 1H), 7.48-7.65 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.62 (s, 1H) ; 질량 스펙트럼: (M+H)+ 521.
실시예 32
(2S)-1-[4-({4-[(4-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
(공정 (a))
Figure 112006026124241-pct00045
N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아 민 히드로클로라이드를 실시예 22에 기재되어 있는 공정과 유사한 공정을 이용하여 L-(+)-락트산과 커플링하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + H2O), 3.7-4.1 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.44 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 2H), 7.45-7.65 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 475; 융점 149℃.
N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드 출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
4-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-올(5 ｇ, 15.65 mmol, WO 2001/077085에 기재되어 있는 바와 같이 제조함)을 DMA(200 ㎖)에 용해시켰다. tert-부틸 (4-메탄설포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(6.55 ｇ, 23.5 mmol) 및 불화세슘(7.09 ｇ, 46.95 mmol)을 첨가하였고, 이 혼합물을 교반하면서 60℃로 가열하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 물(200 ㎖)과 EtOAc(200 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기물을 물(2 x 100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시켰으며 증발시켜 tert-부틸-4-({4-[4-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(7.23 ｇ, 91.9%)를 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6): 1.4 (d, 9H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1. 8-2.1 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.65-3.85 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.75-4.9 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 503.
디옥산(100 ㎖) 중 4 M의 염화수소 용액을 아세토니트릴(100 ㎖) 중의 tert-부틸 4-({4-[4-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(7.23ｇ, 14.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열한 후 1/2 부피로 농축하였다. 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 아세토니트릴로 세정하였으며 진공 하에 건조시켜 N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 백색 고체(4.42 ｇ, 76.3%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6): 1.90-2.10 (m, 2H), 2.10-2.32 (m, 2H), 3.00-3.35 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.90 (m, 1H), 7.36-7.50 (m, 1H), 7.50-7.70 (m, 3H), 8.48 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.30 (bs, 2H), 11.90 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 403.
실시예 33
(2R)-1-[4-({4-[4-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
((공정(a))
Figure 112006026124241-pct00046
N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 실시예 22에 기재되어 있는 공정과 유사한 공정을 이용하여 D-락트산과 커플링하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + H2O), 3.7-4.1 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.43 (pent, 1H), 4.80-4.98 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 2H), 7.45-7.65 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 475; 융점 118℃.
실시예 34
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(1-메틸-L-프롤릴)피페리딘-4 일]옥시}퀴나졸린-4-아민
(공정 (a))
Figure 112006026124241-pct00047
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 실시예 2에 기재되어 있는 공정과 유사한 공정을 이용하여 N-메틸-L-프롤린과 커플링하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.4-1.9 (m,SH) , 1.9-2.20 (m, 7H), 2.9-3.05 (m, 1H), 3.05-3.25 (m, 2H), 3.25-3.65 (m, 1H + H2O), 3.75-4.2 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.75-5.0 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 514; 융점 193℃.
실시예 35
(2S)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
(공정 (b))
Figure 112006026124241-pct00048
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민(500 ㎎, 1.05 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(128 ㎎, 1.05 mmol)을 아세토니트릴(2.5 ㎖) 중에서 교반하였고, 디이소프로필에틸아민(0.366 ㎖, 2.10 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하였고 아세토니트릴(0.5 ㎖) 중의 (S)-(-)-2-아 세톡시프로피오닐 클로라이드(0.166 ㎖, 1.31 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 상기 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물(1.0 ㎖) 및 수산화칼륨(물 중 49% w/w의 용액 0.641 ㎖)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 층을 분리하였고, 유기층을 아세트산에틸(2.5 ㎖)로 희석하였다. 물을 첨가하였고, 이후 빙초산(0.210 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하였고 분배하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하였으며 감압 하에 농축하여 표제 화합물(215 ㎎, 43%)을 백색 고체로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.19 (d, 3H), 1.48 - 1.75 (m, 2H), 1.94 - 2.13 (m, 2H), 3.21 - 3. 53 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 - 4.06 (m, 2H), 4.40 - 4.52 (m, 1H), 4.83 - 4.99 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 475.
실시예 36
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민
(공정 (b))
Figure 112006026124241-pct00049
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아 민을 실시예 35에 기재되어 있는 공정과 유사한 공정을 이용하여 3-메톡시프로피오닐 클로라이드와 커플링하였으나, 커플링 반응의 완결시 물 및 수산화칼륨의 첨가 이후, 층을 바로 분리하였고, 생성물은 실시예 35에 기재되어 있는 바와 같이 추출 및 분리하여 표제 화합물을 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.59 (m, 1H); 1.69 (m, 1H); 2.04 (m, 2H); 2.61 (t, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.26 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.57 (t, 2H); 3.77 (m, 1H); 3.95 (m, 4H); 4.90 (m, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 9.63 (s, 1H). 질량 스펙트럼: (M+H)+ 489.
실시예 37
약학 조성물
하기는 인간의 치료 용도 또는 예방 용도를 위하여 제조될 수 있는, 본원에서 정의되어 있는 바와 같은 본 발명의 대표적 약학적 제형(활성 성분은 "화합물 X"로 언급함)을 예시하고 있다:
(a) 정제 I ㎎/정제
화합물 X 100
락토스 Ph.Eur 182.75
크로스카멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v의 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(b) 주사제 I (50 ㎎/㎖)
화합물 X 5.0% w/v
1 M의 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1 M의 염산(pH를 7.6으로 조절)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용수(100%까지)
상기의 조성물은 약학 분야에서 널리 공지되어 있는 통상적인 절차에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 정제 I은 성분들을 함께 배합하고 그 혼합물을 정제로 압축함으로써 제조할 수 있다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112012063200536-pct00057
    상기 식에서,
    R1은 수소, 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시, (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시, 또는 화학식 Q2-X3-로부터 선택되고, 이때, X3은 O이고, Q2는 아제티딘-1-일-(2-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알킬, 피페리디노-(2-4C)알킬, 피페라지노-(2-4C)알킬 또는 모르폴리노-(2-4C)알킬이며,
    여기서, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 기는 임의로 1, 2 또는 3개의 임의의 치환기를 가지며, 이들은 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬술포닐, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노 및 (2-4C)알카노일에서 선택되고,
    R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 기는 임의로 1개의 옥소 치환기를 가지며,
    b는 1, 2 또는 3이고;
    각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고,
    Q1은 피페리디닐이고;
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 W는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X8-R10 로부터 선택되고, 이때, X8은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R11)에서 선택되고, R11은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R10은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬이며;
    X1은 CO 및 SO2로부터 선택되고;
    X2는 화학식 -(CR12R13)p-(Q5)m-(CR14R15)q-의 기이고, 식 중, m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 각 R12, R13, R14 및 R15는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, 아미노, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되고, Q5는 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌으로부터 선택되며,
    여기서, X2 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기, 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기를 임의로 보유하며;
    Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 화학식 Q6-X9- 의 기로부터 선택되고, 이때, X9는 직접 결합이거나 또는 O, N(R16), SO2 및 S02N(R16)에서 선택되고, 이때, R16은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이며;
    단, X9가 직접 결합인 경우 Q6은 헤테로시클릴이고,
    단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 헤테로시클릴이며,
    여기서, Z 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬의 인접 탄소 원자들은 O, S, SO, S02, N(R17), CO, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택된 기가 상기 사슬로 삽입됨으로 인하여 임의로 분리되며, 이때, R17은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
    여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, 임의의 Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택되는 치환기, 또는 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기를 임의로 보유하며,
    여기서, Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는데, 이 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식 -X10-R18기로부터 선택되고, 이때, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)에서 선택되고, 이때, R19는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되며;
    단, 화학식 I 내의 4-아닐리노기가 4-브로모-2-플루오로아닐리노 또는 4-클로로-2-플루오로아닐리노이고, R1이 수소 또는 (1-3C)알콕시인 경우, a는 0이고, Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 화학식 Q6-X9의 기로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 (1-3C)알콕시인 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, b는 1, 2 또는 3이고, R2 중 하나는 화학식 I의 아닐리노기 상의 메타(3번) 위치에 위치하는 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 퀴나졸린 고리 상의 4번 위치의 아닐리노기는 3-클로로-2-브로모아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 3-에티닐아닐리노 및 3-브로모아닐리노로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2는 화학식 -(CR12R13)q-(CR12aaR13aa)-의 기이고, 여기서
    q는 1, 2 또는 3이고,
    각 R12, R13 및 R13aa는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되며,
    R12aa는 아미노, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되며,
    여기서, X2 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 치환기를 임의로 보유하며,
    여기서, X2 치환기 내의 1개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH3 기 또는 2개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH2 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2는 화학식 -(CR12R13)q-의 기이고, 여기서
    q는 1, 2, 3 또는 4이고,
    각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되는데, 단, X2 내의 R12 또는 R13 기 중 적어도 하나는 (1-6C)알킬이며,
    여기서, X2 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 치환기를 임의로 보유하며,
    여기서, X2 치환기 내의 1개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH3 기 또는 2개의 탄소 원자에 결합되는 임의의 CH2 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)-, -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12a)-의 기로부터 선택되고,
    여기서, 각 R12a는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1-4C)알킬인 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시, (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시 및 화학식 Q6-X9-기로부터 선택되며,
    이때, X9는 직접 결합이고, Q6은 헤테로시클릴이며,
    단, m, p 및 q가 모두 0인 경우, Z는 고리 탄소 원자에 의해 X1에 결합된 헤테로시클릴이며,
    여기서, Z 내의 임의의 헤테로시클릴기는 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되며,
    여기서, 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 이외에, Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 치환기 또는 하나 이상의 할로게노 또는 (1-4C)알킬 치환기를 임의로 보유하며,
    여기서, Z 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬설포닐, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노 및 (2-4C)알카노일로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 히드록시 또는 (1-4C)알콕시이고;
    m+p+q의 합은 1 이상인 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)-, -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12a)-의 기로부터 선택되고,
    여기서, 각 R12a는 동일하거나 상이할 수 있으며 (1-4C)알킬이고;
    Z는 히드록시 또는 (1-4C)알콕시인 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1은 피페리딘-4-일이고;
    a는 0 또는 1이고;
    W는 할로게노, 히드록시, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 CO인 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    R1은 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-3C)알콕시-(2-3C)알콕시로부터 선택되고;
    b는 1, 2 또는 3이고;
    각 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모 및 에티닐로부터 선택되며;
    Q1은 피페리딘-4-일이고;
    a는 0, 1 또는 2이고;
    각 W는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 옥소, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 및 화학식 -X8-R10기로부터 선택되며, 여기서, X8은 직접 결합 또는 O이고, R10은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬이고,
    X1은 CO이고;
    X2는 (3-6C)시클로알킬렌, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)- 및 -(CH2CR12R13)-으로부터 선택되는 기이며,
    여기서, 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되는데, 단, R12 및 R13이 둘 다 수소인 것은 아니며,
    여기서, X2 내의 (3-6C)시클로알킬렌기 내의 임의의 CH2 기는, 상기 각 CH2 기 상에, 하나 이상의 (1-4C)알킬 치환기, 또는 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(1-4C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
    Z는 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되며;
    단, 화학식 I의 4-아닐리노기가 4-브로모-2-플루오로아닐리노 또는 4-클로로-2-플루오로아닐리노이고, R1이 (1-3C)알콕시이고, X1이 CO인 경우, a는 0인 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서.
    화학식 I의 퀴나졸린 고리 상의 4-아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택되고;
    R1은 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시, (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 또는 화학식 Q2-X3- 기로부터 선택되며, 이때, X3은 O이고, Q2는 아제티딘-1-일-(2-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알킬, 피페리디노-(2-4C)알킬, 피페라지노-(2-4C)알킬 또는 모르폴리노-(2-4C)알킬이고,
    여기서, R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되며;
    Z는 히드록시 또는 (1-4C)알콕시이고;
    Q1은 피페리딘-4-일이고;
    a는 0 또는 1이며;
    각 W는 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되고;
    X1은 CO이고;
    X2는 화학식 -(CHR12a)- 및 -(CH2CHR12b)-의 기로부터 선택되며,
    여기서, R12a는 (1-4C)알킬이고,
    여기서, R12b는 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Id로 표시되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Id
    Figure 112011095704078-pct00051
    상기 식에서,
    R1b는 (1-4C)알콕시이고,
    여기서, R1b 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 하나 이상의 할로게노 치환기를 임의로 보유하거나, 또는 산소 원자에 결합되지 않은 R1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는, 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에, 히드록시 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 치환기를 임의로 보유하며;
    X2b는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12)-, -(CHR12CH2)- 및 -(CH2CHR12)-의 기로부터 선택되고,
    여기서, R12는 (1-3C)알킬, 히드록시-(1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-3C)알킬로부터 선택되며;
    Z2는 히드록시, (1-3C)알콕시, 히드록시-(2-3C)알콕시, (1-3C)알콕시-(2-3C)알콕시, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐 및 1,4-디옥사닐로부터 선택되며;
    여기서, Z2-X2b 내의 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 이 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 및 (2-3C)알카노일로부터 선택된다.
  16. 제15항에 있어서, Z2가 히드록시이고 R12가 (1-3C)알킬인 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서,
    R1b는 (1-3C)알콕시이고;
    Z2-X2b- 기는 히드록시메틸, 메톡시메틸, (S)-1-히드록시에틸, (R)-1-히드록시에틸, (S)-1-메톡시에틸 및 (R)-1-메톡시에틸로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서,
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(2-메톡시에톡시)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    2-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-{[1-(에톡시아세틸)피페리딘-4-일]옥시}-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    3-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-3-옥소프로판-1-올;
    (2S)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올;
    (2S,3S)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-올;
    4-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2-메틸-4-옥소부탄-2-올;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(테트라히드로푸란-2-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    3-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸-3-옥소프로판-1-올;
    (3R,5S)-1-아세틸-5-{[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}피롤리딘-3-올; 및
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민
    으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서,
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    2-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-{[1-(에톡시아세틸)피페리딘-4-일]옥시}-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (2S)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올;
    3-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸-3-옥소프로판-1-올;
    (2S)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-올;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(1-메틸-L-프롤릴)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
    (2R)-1-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(2S)-2-메톡시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({1-[(2R)-2-메톡시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
    (2R)-3-[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-2-(디메틸아미노)-3-옥소프로판-1-올;
    (2S)-1-[4-({4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올;
    (2S)-1-[4-({4-[3-브로모아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올;
    (2S)-1-[4-({4-[3-브로모-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올;
    (2R)-1-[4-({4-[3-브로모-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올; 및
    (2R)-1-[4-({4-[3-브로모아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
    로부터 선택되는 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항의 화학식 I의 퀴나졸린 화합물의 유효량을 포함하는, 암을 치료하기 위한 약학 조성물.
  21. 하기 화학식 II의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 염:
    화학식 II
    Figure 112012063200536-pct00058
    상기 식에서, R1, W, Q1 및 a는 제1항에서 정의된 바와 같고, R2c 및 R2d는 동일하거나 상이할 수 있으며 할로게노이다.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
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