KR20060127410A - 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

퀴나졸린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20060127410A
KR20060127410A KR1020067011553A KR20067011553A KR20060127410A KR 20060127410 A KR20060127410 A KR 20060127410A KR 1020067011553 A KR1020067011553 A KR 1020067011553A KR 20067011553 A KR20067011553 A KR 20067011553A KR 20060127410 A KR20060127410 A KR 20060127410A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
amino
oxy
quinazolin
ylmethoxy
Prior art date
Application number
KR1020067011553A
Other languages
English (en)
Inventor
로버트 휴 브래드버리
로랑 프랑스와 앙드레 에네껭
제이슨 그랜트 케틀
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20060127410A publication Critical patent/KR20060127410A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 단독으로 또는 부분적으로 나타나는 항-증식 효과를 일으키는 데 사용하기 위한, 하기 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체에 관한 것으로서, 여기서, 치환기는 본 명세서에서 정의된 바와 같다:
화학식 Ⅰ

Description

퀴나졸린 유도체{QUINAZOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 항-종양 활성을 보유하기 때문에 인간 또는 동물의 치료 방법에 유용한 특정한 신규 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 치료 방법, 예를 들어, 인간과 같은 온혈 동물에서 고형 종양 질환을 예방하거나 치료하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
건선 및 암과 같은 세포 증식의 비정상적 조절로부터 발생하는 질환의 현재 치료 요법 중 많은 요법이 DNA 합성 및 세포 증식을 억제하는 화합물을 사용한다. 최근까지, 이러한 치료에 사용되는 화합물은 일반적으로 세포에 대해 독성을 띠지만, 종양 세포와 같이 급속히 분열되는 세포에 대한 상기 화합물의 상승된 효과는 이로울 수 있다. 이들 세포독성 항-종양제에 대한 대안, 예를 들면, 세포 신호전달 경로의 선택적 억제제가 현재 개발중이다. 이러한 유형의 억제제는 종양 세포에 대한 작용의 상승된 선택성을 나타낼 잠재력을 가질 것이고, 따라서 치료가 원치 않은 부작용을 나타낼 가능성을 감소시킬 것이다.
진핵세포는 한 유기체 내에서 세포 사이의 정보교환을 가능하게 하는 많은 다양한 세포외 신호에 연속적으로 반응하고 있다. 이들 신호는 증식, 분화, 아폽토 시스 및 운동성을 비롯한 세포 내의 매우 다양한 물리적 반응을 조절한다. 세포외 신호는 성장 인자뿐 아니라 측분비 및 내분비 인자를 비롯한 다양한 가용성 인자의 형태를 취한다. 이들 리간드들은 특정한 막횡단 수용체에의 결합을 통해 세포외 신호를 세포내 신호전달 경로에 통합시킴으로써 상기 신호를 원형질막 내로 도입시키고 개별 세포가 그의 세포외 신호에 반응하게 한다. 이들 신호 도입 과정들 중 많은 과정이 이들 다양한 세포 반응의 촉진에 관여하는 단백질의 가역적 인산화 과정을 이용한다. 표적 단백질의 인산화 상태는 포유동물 게놈에 의해 코딩되는 모든 단백질의 약 3분의 1의 조절을 담당하는 특정한 키나제 및 포스파타제에 의해 조절된다. 인산화가 신호 도입 과정에서 이처럼 중요한 조절 기작이기 때문에, 이들 세포내 경로의 변경이 비정상적 세포 생장 및 분화를 초래하고, 결국 세포 형질변형을 촉진한다는 것은 놀라운 것이 아니다 (문헌 [Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465]에서 검토되어 있음).
이들 티로신 키나제들 중 상당수가 기본 활성 형태로 돌연변이화되고/되거나, 이들이 과발현되는 경우에는 다양한 인간 세포의 변형을 초래한다는 것이 널리 밝혀져 있다. 이들 돌연변이화되고 과발현된 형태의 키나제는 상당한 비율의 인간 종양들에서 존재한다 (문헌 [Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248]에서 검토되어 있음). 티로신 키나제가 다양한 조직의 증식 및 분화에서 기초적인 역할을 하기 때문에, 신규 항암 요법의 개발에 있어서 이들 효소에 많은 관심이 집중되어 있다. 이러한 효소 부류는 두 가지 군, 즉 수용체 티로신 키나제와 비-수용체 티로신 키나제, 예를 들어, EGF 수용체와 SRC 부류로 각 각 나뉜다. 인간 게놈 프로젝트를 비롯한 상당수의 연구 결과로부터, 약 90개의 티로신 키나제가 인간 게놈에서 확인되었고, 이들 중 58개가 수용체 유형이고 32개가 비-수용체 유형이다. 이들은 20개의 수용체 티로신 키나제와 10개의 비-수용체 티로신 키나제 하위-부류로 구분될 수 있다 (Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).
수용체 티로신 키나제는 세포 복제를 개시하는 분열촉진 신호의 전달에서 특히 중요하다. 세포의 원형질막에 걸쳐있는 이들 큰 당단백질은 그의 특이적 리간드 (예를 들면, EGF 수용체에 대한 상피 성장 인자 (Epidermal Growth Factor : EGF))에 대한 세포외 결합 도메인을 보유한다. 리간드의 결합은 수용체의 세포내 부위에 의해 코딩되는 수용체의 키나제 효소 활성을 활성화시킨다. 이 활성은 세포의 원형질막을 통해 증식 신호를 도입시키는, 표적 단백질에서의 핵심 티로신 아미노산을 인산화한다.
EGFR, erbB2, erbB3 및 erbB4를 포함하는, 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류는 종종 종양 세포의 증식 및 생존을 유도하는 데 관여하는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159]에서 검토되어 있음). 이것이 달성될 수 있는 한 기작은 일반적으로 유전자 증폭의 결과인, 단백질 수준에서의 상기 수용체의 과발현이다. 이것은 유방암 (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 and reviewed in Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), 선암종을 비롯한 비-소세포 폐암 (NSCLCs) (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850) 및 기타 폐암 (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), 방광암 (Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254), 식도암 (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), 위장암, 예컨대, 결장암, 직장암 또는 위암 (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), 전립선암 (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), 백혈병 (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), 난소암 (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), 두경부암 (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) 또는 췌장암 (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188)과 같은 많은 흔한 인간 암에서 관찰되어 왔다 (문헌 [Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25]에서 검토되어 있음). 보다 많은 인간 종양 조직을 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류의 발현에 대해 시험한다면, 이들의 광범위한 분포 및 중요성이 장래에 더 상승될 것으로 예측된다.
1종 이상의 이들 수용체 (특히, erbB2)의 오조절 (mis-regulation)의 결과로서, 많은 종양이 임상적으로 보다 더 악화되게 되고, 따라서 환자에 대한 보다 불 충분한 예후와 상관관계를 가지는 것으로 널리 인식되어 있다 (Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673). 이들 임상적인 발견과 함께, 풍부한 임상전 정보는 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류가 세포 형질변형에 관여한다는 것을 암시한다. 이는 많은 종양 세포주가 1종 이상의 erbB 수용체를 과발현하고 EGFR 또는 erbB2가 비-종양 세포 내로 형질감염된 경우, 이들 세포를 형질변형시킬 능력을 가진다는 관찰결과를 포함한다. 이 종양형성력은 erbB2를 과발현하는 형질전환 마우스의 유선에서 종양이 자연발생된다는 것으로서 더욱 입증된 바 있다. 이것 이외에, 다수의 임상전 연구는 항-증식 효과가 소분자 억제제, 우성 음성조절제 또는 억제 항체에 의한 1종 이상의 erbB 활성의 녹아웃에 의해 유도될 수 있음을 입증한다 (문헌 [Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550]에서 검토되어 있음). 따라서, 이들 수용체 티로신 키나제들의 억제제는 포유동물 암세포의 증식의 선택적 억제제로서 가치가 있어야 한다 (Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). 이 임상전 데이타 이외에, EGFR 및 erbB2 (각각 c-225 및 트라스투주마브 (trastuzumab))에 대한 억제 항체를 사용한 발견은 선택된 고형 종양의 치료에 있어서 임상적으로 이로운 것임을 입증한 바 있다 (문헌 [Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565]에서 검토되어 있음).
ErbB 타입 수용체 티로신 키나제의 구성원의 증폭 및/또는 활성이 검출된 바 있고 이로써 다수의 비-악성 증식 질환, 예를 들면, 건선 (Ben Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), 양성 전립선 비대증 (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), 죽상경화증 및 재협착증 (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549)에서 일정한 역할을 하는 것으로 짐작되어 왔다. 그러므로, erbB 타입 수용체 티로신 키나제의 억제제는 과도한 세포 증식을 특징으로 하는 이들 질환 및 다른 비-악성 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
국제 특허 출원 WO 96/09294, WO 96/15118, WO 96/16960, WO 96/30347, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/03069, WO 97/13771, WO 97/30034, WO 97/30035, WO 97/38983, WO 98/02437, WO 98/02434, WO 98/02438, WO 98/13354, WO 99/35132, WO 99/35146, WO 01/21596, WO 01/55141 및 WO 02/18372에는 4번 위치에 아닐리노 치환체를 보유하는 특정한 퀴나졸린 유도체가 수용체 티로신 키나제 억제 활성을 가지는 것으로 개시되어 있다.
국제 특허 출원 WO 97/22596 및 WO 98/13354에는 7번 위치에서 치환된 특정 4-아닐리노퀴나졸린 유도체가 억제제 VEGF 또는 혼합된 VEGF/EGF 수용체 티로신 키나제 억제제임이 개시되어 있다. 이들 출원에서의 아닐리노기는 할로게노 또는 (1-3C)알킬과 같은 작은 기로 치환된다.
국제 특허 출원 WO 01/94341은 5번 위치에서 치환된 특정 퀴나졸린 유도체가 c-Src, c-Yes 및 c-Fyn과 같은 비-수용체 티로신 키나제의 Src 패밀리의 억제제임이 개시되어 있다. 아닐린기가 아릴 또는 헤테로아릴 기를 보유하는 치환기에 의해 파라 위치에서 치환되는 4-아닐리노퀴나졸린은 WO 01/94341에 개시되어 있지 않다.
국제 특허 출원 WO 03/040108 및 WO 03/040109에는 특정 5-치환된 퀴나졸린 유도체가 티로신 키나제 억제제, 특히 EGFR 및 erb-B2 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류의 억제제임이 개시되어 있다. 이들 출원에서의 모든 화합물은 퀴나졸린 고리 상의 5번 위치에서 치환기를 보유하는 고리를 수반한다.
어떠한 종래 기술에서도 아실아미노에톡시기에 의해 5번 위치에서 치환되고, 아닐린 고리 상의 파라 위치에서 아릴 또는 헤테로아릴 보유 치환기를 수반하는 4-아닐리노퀴나졸린이 개시되어 있지 않다.
본 발명자들은 아실아미노에톡시기를 보유하는 치환기로 5번 위치에서 치환된 특정 퀴나졸린 유도체가 강력한 항종양 활성을 보유한다는 놀라운 사실을 발견하였다. 본 발명에 개시된 화합물이 단일 생물학적 과정에 대한 영향을 통해서만 약물학적 활성을 가지는 것임을 의미하고자 하는 것은 아니지만, 상기 화합물이 종양 세포의 증식을 유도하는 신호 유도 단계에 관여하는 수용체 티로신 키나제 중 1종 이상의 erbB 부류의 억제에 의해 항-종양 효과를 제공한다고 믿어진다. 특히, 본 발명의 화합물은 EGFR 및/또는 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 의해 항-종양 효과를 제공한다고 생각된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들어, EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 erbB 수용체 티로신 키나제 패밀리에 대한 강력한 억제 활성을 보유하는 반면, 다른 키나제에 대해서는 보다 덜 강력한 억제 활성을 보유한다. 게다가, 일반적으로 본 발명의 화합물은 EGFR 티로신 키나제보다 erbB2에 대해 실질적으로 보다 우수한 효능을 보유하므로, erbB2에 의해 유도된 종양에 대한 효과적인 치료를 잠재적으로 제공한다. 따라서, EGFR (또는 다른) 티로신 키나제에 대한 유의한 효과를 가지지 않으면서 erbB2 티로신 키나제를 억제하기에 충분한 투여량으로 본 발명에 따른 화합물을 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물에 의해 제공되는 선택적 억제는 다른 티로신 키나제의 억제와 관련될 수 있는 바람직하지 않은 부작용을 감소시키면서 erbB2 티로신 키나제에 의해 매개되는 증상에 대한 치료를 제공할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 또한, 예를 들어, 높은 생체이용성 및, 높은 가용성과 같은 바람직한 물리적 특성과 같은 바람직한 DMPK 성질을 나타낸다.
또한 본 발명에 따른 화합물 중 다수는 hERG 분석에서 비활성이거나 단지 약한 활성을 보인다.
본 발명의 제1 측면에 따라, 하기 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
Figure 112006041032820-PCT00001
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
상기 각 R1은 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 중에서 선택되고,
R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 시아노, 할로게노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
X1은 O, S, SO, SO2, N(R7), CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, OC(R7)2, C(R7)2O, SC(R7)2, C(R7)2S, CO, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2 중에서 선택되고, 상기 각 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르 복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 및 화학식 -X2-R8의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R9) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, 상기 R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알 킬설포닐-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)-알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이고,
-X1-Q1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
R4, R4a, R5 및 R5a는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
R4 및 R4a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
R5 및 R5a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
여기서, 상기 R4, R4a, R5 및 R5a 중 어느 하나의 내에서 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X3-R10의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X3은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R11) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이며, 상기 R10은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
여기서, R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고;
상기 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
A는 수소, 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기, 및 R14 중에서 선택되고,
여기서, 상기 p는 1, 2, 3, 또는 4이고,
각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 또는 (3-7C)시클로알케닐 고리를 형성하고,
상기 R12 및 R13 중 임의의 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
Z는 수소, OR15, NR16R17, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되거나, 또는
상기 Z는 화학식 Q2-X4-의 기이며,
여기서, 상기 X4는 O, N(R18), SO2 및 SO2N(R18) 중에서 선택되고, 상기 R18은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 Q2는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알케닐 또는 헤테로시클릴이며,
상기 R14는 수소, OR19 및 NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R19는 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되고, 상기 R16 및 R17은 상기 정의된 바와 같거나, 또는
상기 R14는 화학식 Q3-X5-의 기이며,
여기서, 상기 X5는 O 및 N(R20)로부터 선택되고, 여기서, 상기 R20은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 Q3은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이거나, 또는
상기 R14는 Q4이며, 여기서, 상기 Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, 상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R21), CO, -C=C- 및 -C≡C- 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 분리되고, 여기서, 상기 R21은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
여기서, 상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X6-R22의 기 중에서 선택된, 동일하 거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X6은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R23) 중에서 선택되고, 여기서 상기 R23은 수소 또는 (1-4C)알킬이며, 상기 R22는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고,
상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다.
본 발명의 제2 측면에 따라, 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
m은 0, 1 또는 2이고;
각 R1은 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 중에서 선택되고,
상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
X1은 O, S, SO, SO2, N(R7), CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, OC(R7)2, C(R7)2O, SC(R7)2, C(R7)2S, CO, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
상기 Q1은 아릴, 또는 헤테로아릴이며,
상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 및 화학식 -X2-R8의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R9) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, 상기 R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일- (1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)-알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이고,
-X1-Q1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
R4, R4a, R5 및 R5a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
R4 및 R4a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
R5 및 R5a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 R4, R4a, R5 및 R5a 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할 로게노 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서, 상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X3-R10의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X3는 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R11) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R10은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
여기서, 상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또 는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고;
상기 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
A는 수소, 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기, 및 R14 중에서 선택되고,
여기서, 상기 p는 1, 2, 3, 또는 4이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 또는 (3-7C)시클로알케닐 고리를 형성하고,
여기서, 상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내에서 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우 에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
Z는 수소, OR15, NR16R17, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되거나, 또는
Z는 화학식 Q2-X4-의 기이고,
여기서, 상기 X4는 O, N(R18), SO2 및 SO2N(R18) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R18은 수소 또는 (1-6C)알킬이며, 상기 Q2는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알케닐 또는 헤테로시클릴이고,
R14는 수소, OR19 및 NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R19는 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되고, 상기 R16 및 R17은 상기 정의된 바와 같거나, 또는
R14는 화학식 Q3-X5-의 기이고,
여기서, 상기 X5는 O 및 N(R20) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R20은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 Q3는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이거나, 또는
상기 R14는 Q4이고, 여기서, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알케닐 또는 헤테로시클릴이며,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R21), CO, -C=C- 및 -C≡C- 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 분리되고, 여기서, 상기 R21은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X6-R22의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X6은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R23) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R23은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R22는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고,
상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다.
본 발명의 제3 측면에 따라, 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
m은 0, 1 또는 2이고;
각 R1은 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 중에서 선택되고,
상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 시아노, 할로게노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
X1은 O, S, SO, SO2, N(R7), CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, OC(R7)2, C(R7)2O, SC(R7)2, C(R7)2S, CO, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 및 화학식 -X2-R8의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R9) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일- (1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)-알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이며,
-X1-Q1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
R4, R4a, R5 및 R5a는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되고,
상기 R4, R4a, R5 및 R5a 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알 킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X3-R10의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X3은 직접 결합이거나, O, CO, SO2 및 N(R11) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R10은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고;
상기 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파 모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
A는 수소, 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기, 및 R14 중에서 선택되고,
여기서, 상기 p는 1, 2, 3, 또는 4이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 또는 (3-7C)시클로알케닐 고리를 형성하고,
상기 R12 및 R13 중 어느 하나의 내에서 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
Z는 수소, OR15, NR16R17, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되거나, 또는
상기 Z는 화학식 Q2-X4-의 기이고,
여기서, 상기 X4는 O, N(R18), SO2 및 SO2N(R18) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R18은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 Q2는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알케닐 또는 헤테로시클릴이며,
상기 R14는 수소, OR19 및 NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R19는 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되고, 상기 R16 및 R17은 상기 정의한 바와 같거나, 또는
R14는 화학식 Q3-X5-의 기이고,
여기서, 상기 X5는 O 및 N(R20) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R20은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 Q3는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클 릴-(1-6C)알킬이거나, 또는
상기 R14는 Q4이고, 여기서, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이며,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R21), CO, -C=C- 및 -C≡C- 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 분리되고, 여기서, 상기 R21은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X6-R22의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X6은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R23) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R23은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R22는 할로게노-(1-4C)알 킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고,
상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다.
본 명세서에서, 일반 용어 "알킬"은 프로필, 이소프로필 및 t-부틸과 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별 알킬기에 대한 언급은 직쇄형만을 특정하는 것이고, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬기에 대한 언급은 분지쇄형만을 특정하는 것이다. 유사한 약정이 다른 일반 용어에 적용 되는데, 예를 들면 (1-6C)알콕시는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시를 포함하고, (1-6C)알킬아미노는 메틸아미노, 에틸아미노 및 이소프로필아미노를 포함하고, 디-[(1-6C알킬]아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노를 포함한다.
상기 정의된 화학식 I의 화합물의 일부가 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 그의 정의 내에 상기 활성을 보유하는 임의의 상기 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 키랄 화합물의 명칭에서 (R) 및 (S)는 거울상이성질체를 표시하는 반면, (R,S)는 임의의 스칼레미체 또는 라세미체 혼합물을 표시하는 것으로 이해해야 한다. 명칭에 (R,S), (R) 또는 (S)가 없는 경우, 그 명칭은 임의의 스칼레미체 또는 라세미체 혼합물을 말하고, 여기서 스칼레미체 혼합물은 임의의 상대적 비율로 R 및 S 거울상이성질체를 보유하며, 라세미체 혼합물은 50:50의 비율로 R 및 S 거울상이성질체를 보유한다. 광학 활성 형태의 합성은 당분야에 잘 공지된 표준 유기화학 기술, 예를 들면, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미체 형태의 분해를 이용하여 수행할 수 있다. 유사하게, 상기 활성은 이하 언급된 표준 실험 기술을 이용하여 평가할 수 있다.
위에서 언급된 일반 라디칼에 적합한 부류는 아래에 기재된 것들을 포함한다.
아릴인 경우 본원의 치환기 중 어느 하나(예를 들어, Q1)에 적합한 부류, 또 는 'Q' 기 내의 아릴기에 적합한 부류는 예를 들면, 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다.
(3-7C)시클로알킬인 경우 본원의 치환기 중 어느 하나, 또는 예를 들어, 'Q'기 또는 R1 치환기 내에서, 본원에 정의된 (3-7C)시클로알킬기에 대한 적절한 부류는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 비시클로[2.2.1]헵틸이다. (3-7C)시클로알케닐인 경우 본원의 치환기 중 어느 하나, 또는 치환기 내의 (3-7C)시클로알케닐기에 대한 적절한 값은, 예를 들어, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐이다.
헤테로아릴인 경우 본원의 치환기 중 어느 하나, 또는 'Q'기 내에서 헤테로아릴기에 대한 적절한 부류는, 예를 들어, 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 최대 5개 고리 헤테로원자를 가지는 방향족 5원 또는 6원 단일환 고리 또는 9원 또는 10원 이환 고리이며, 예를 들어, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 또는 나프티리디닐이다.
특히 헤테로아릴기는, 예를 들어, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴(특히 더, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 이속사졸릴)을 포함한다.
헤테로시클릴인 경우 치환기 중 어느 하나, 또는 치환기 내의 헤테로시클릴기에 대한 적절한 부류는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 최대 5개의 헤테로원자를 가지는, 비방향족의 포화되거나(즉, 포화도가 최대인 고리 시스템), 또는 부분적으로 포화된(즉, 포화도가 최대는 아니나 어느 정도인 고리 시스템) 3원 내지 10원의 단일화 또는 이환 고리이며, 달리 언급하지 않는다면, 이는 탄소 또는 질소 결합할 수 있고, 그 예로는 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 데카히드로이소퀴놀리닐 또는 데카히드로퀴놀리닐, 특히 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 1,4-옥사제파닐, 티아모르폴리닐, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아지닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐, 특히 더 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티엔-3-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴리노, 모르폴린-2-일, 피페리디노, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일 또는 피페라진-1-일이 있다. 헤테로시클릴기 내의 질소 또는 황 원자는 산화시켜, 상응하는 N 산화물 또는 S 산화물을 얻을 수 있는데, 이의 예로는 1,1-디옥소테트라히드로티 에닐, 1-옥소테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐 또는 1-옥소테트라히드로티오피라닐이 있다. 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하는 상기 기에 대한 적절한 부류는, 예를 들어, 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다.
특정 헤테로시클릴기는, 예를 들어, 1개의 고리 질소 또는 황 헤테로원자, 및 경우에 따라 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는, 비방향족의 포화 또는 부분 포화된 3원 내지 7원의 단일환 헤테로시클릴 고리를 포함한다. 상기 고리의 예로는 아제티디닐, 옥사제파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 티오모르폴리닐이 포함된다.
다른 특정 헤테로시클릴기는, 예를 들어, 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 단일환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴 고리, 예컨대, 옥세타닐, 아제티디닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리 미디닐, 테트라히드로티에닐 또는 테트라히드로티오피라닐을 포함한다.
추가의 특정 헤테로시클릴기는, 예를 들어, 1개의 질소 원자, 및 경우에 따라 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 보유하는, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 단일환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클로 고리, 예컨대, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 특히 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페라진-1-일, 피페리디노 또는 모르폴리노를 포함한다.
다른 헤테로시클릴기로는, 예를 들어, 1개 또는 2개의 산소 원자를 보유하는, 비방향족의 포화 또는 부분 포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원의 단일환 헤테로시클릴 고리, 예컨대, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐 및 테트라히드로피라닐(예, 테트라히드로푸란-2-일 및 테트라히드로피란-4-일)이 포함된다.
헤테로시클릴(1-6C)알킬인 경우 적절한 치환기는, 예를 들어, 헤테로시클릴메틸, 2-헤테로시클릴에틸 및 3-헤테로시클릴프로필이다. 본 발명은, 예를 들어, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬기라기 보다, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬 또는 (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬이 존재하는 경우, 상응하는 적절한 다른 치환기를 포함한다.
본원의 치환기, 예를 들어, ‘R’기(R1 내지 R23) 또는 Q1, X1 또는 A 기 내의 다양한 기에 대한 적절한 부류는 하기 열거된 것을 포함한다:
할로게노의 경우: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(1-6C)알킬의 경우: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸;
(2-8C)알케닐의 경우: 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐;
(2-8C)알키닐의 경우: 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐;
(1-6C)알콕시의 경우: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시;
(2-6C)알케닐옥시의 경우: 비닐옥시 및 알릴옥시;
(2-6C)알키닐옥시의 경우: 에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시;
(1-6C)알킬티오의 경우: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
(1-6C)알킬설피닐의 경우: 메틸설피닐 및 에틸설피닐;
(1-6C)알킬설포닐의 경우: 메틸설포닐 및 에틸설포닐;
(1-6C)알킬아미노의 경우: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노;
디-[(1-6C)알킬]아미노의 경우: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노;
(1-6C)알콕시카르보닐의 경우: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐;
N-(1-6C)알킬카르바모일의 경우: N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일의 경우: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
(2-6C)알카노일의 경우: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴;
(3-6C)알케닐의 경우: 아크릴로일 및 부트-2-에노일;
(3-6C)알키노일의 경우: 프로프-2-이노일;
(2-6C)알카노일옥시의 경우: 아세톡시 및 프로피오닐옥시;
(2-6C)알카노일아미노의 경우: 아세트아미도 및 프로피온아미도;
N-(1-6C)-알킬-(2-6C)알카노일아미노의 경우: N-메틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬설파모일의 경우: N-메틸설파모일 및 N-에틸설파모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일의 경우: N,N-디메틸설파모일;
(1-6C)알칸설포닐아미노의 경우: 메탄설포닐아미노 및 에탄설포닐아미노;
N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노의 경우: N-메틸메탄설포닐아미노 및 N-메틸에탄설포닐아미노;
(3-6C)알케노일아미노의 경우: 아크릴아미도, 메타크릴아미도 및 크로톤아미도;
N-(1-6C)-알킬-(3-6C)알케노일아미노의 경우: N-메틸아크릴아미도 및 N-메틸크로톤아미도;
(3-6C)알키노일아미노의 경우: 프로피올아미도;
N-(1-6C)-알킬-(3-6C)알키노일아미노의 경우: N-메틸프로피올아미도;
아미노(1-6C)알킬의 경우: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸 및 3-아미노프로필;
N-(1-6C)알킬아미노(1-6C)알킬의 경우: 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노(1-6C)알킬의 경우: 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필;
할로게노-(1-6C)알킬의 경우: 클로로메틸, 2-클로로에틸, 1-클로로에틸 및 3-클로로프로필;
히드록시-(1-6C)알킬의 경우: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
(1-6C)알콕시(1-6C)알킬의 경우: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필;
카르복시-(1-6C)알킬의 경우: 카르복시메틸 및 2-카르복시에틸;
시아노-(1-6C)알킬의 경우: 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필;
(1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬의 경우: 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 1-메틸티오에틸 및 3-메틸티오프로필;
(1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬의 경우: 메틸설피닐메틸, 에틸설피닐메틸, 2-메틸설피닐에틸, 1-메틸설피닐에틸 및 3-메틸설피닐프로필;
(1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬의 경우: 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸, 2-메틸설포닐에틸, 1-메틸설포닐에틸 및 3-메틸설포닐프로필;
(2-6C)알카노일아미노(1-6C)알킬의 경우: 아세트아미도메틸, 프로피온아미도메틸 및 2-아세트아미도에틸;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬의 경우: N-메틸아세트아미도메틸, 2-(N-메틸아세트아미도)에틸 및 2-(N-메틸프로피온아미도)에틸;
(1-6C)알콕시카르보닐아미노(1-6C)알킬의 경우: 메톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸, t-부톡시카르보닐아미노메틸 및 2-메톡시카르보닐아미노에틸;
(2-6C)알카노일(1-6C)알킬의 경우의 경우: 아세틸메틸 및 2-아세틸에틸;
(2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬의 경우: 아세톡시메틸, 2-아세톡시에틸 및 2-프로피오닐옥시에틸;
카르바모일-(1-6C)알킬의 경우: 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸 및 3-카르바모일프로필;
N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬의 경우: N-메틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸, N-프로필카르바모일메틸, 1-(N-메틸카르바모일)에틸, 1-(N-에틸카르바모일)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-(N-에틸카르바모일)에틸 및 3-(N-메틸카르바모일)프로필;
N,N-디[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬의 경우: N,N-디메틸카르바모일메틸, N,N-디에틸카르바모일메틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필;
설파모일(1-6C)알킬의 경우: 설파모일메틸, 1-설파모일에틸, 2-설파모일 에틸 및 3-설파모일프로필;
N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬의 경우: N-메틸설파모일메틸, N-에틸설파모일메틸, N-프로필설파모일메틸, 1-(N-메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸 및 3-(N-메틸설파모일)프로필; 및
N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬의 경우: N,N-디메틸설파모일메틸, N,N-디에틸설파모일메틸, N-메틸, N-에틸설파모일메틸, 1-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 1-(N,N-디에틸설파모일)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N,N-디에틸설파모일)에틸 및 3-(N,N-디메틸설파모일)프로필.
(1-4C)알킬기에 대한 본 명세서에서의 언급은, 최대 4개의 탄소 원자를 보유하는 알킬기를 언급하는 것으로 이해해야 한다. 당업자라면, 상기 기의 대표적인 예가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t-부틸과 같이 최대 4개의 탄소 원자를 보유하는, 상기 (1-6C)알킬에 대해 열거된 것들이라는 것을 인지할 것이다. 이와 유사하게, (1-3C)알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필과 같이 최대 3개의 탄소 원자를 보유하는 알킬기를 언급하는 것이다. 유사한 약정이 (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐 및 (2-4C)알카노일과 같이 상기 열거된 다른 기에 대해서도 적용된다.
상기 정의된 바와 같이, 화학식 -X1-Q1의 기에서, X1이 예컨대 OC(R7)2 연결기인 경우, 이는 화학식 Ⅰ의 페닐 고리에 결합되어 있는 OC(R7)2 연결기의 탄소 원자 가 아니라 산소 원자이며, 상기 탄소 원자는 Q1 기에 결합된다. 이와 유사하게, X1이 N(R7)C(R7)2 연결기인 경우, N(R7)C(R7)2 기의 질소 원자는 화학식 Ⅰ의 페닐 고리에 결합되며, 탄소 원자는 Q1 기에 결합된다. 이와 유사한 약정이 본원의 다른 연결기에 대해서도 적용되는데, 예를 들어, A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고, Z는 Q2-X4-이며, X4는 SO2N(R18)인 경우, SO2 기는 Q2에 결합되고, 질소 원자는 화학식 Ⅰ의 X4에 결합된다.
기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 상기 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 분리되는데, 예컨대, O 또는 C≡C는 알킬렌 쇄의 2개의 탄소 원자 사이에 소정의 기의 삽입을 뜻한다. 예를 들어, A가 R14이고, R14는 2-피롤리딘-1-일에톡시기인 경우, 에틸렌 쇄로 C≡C 기가 삽입되면 4-피롤리딘-1-일부트-2-이닐옥시기가 생성된다.
본원에서 CH2 또는 CH3 기가 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기를 보유한다고 언급되는 경우, 상기 각각의 CH2 기 상에는 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기가 존재하는 것이 적절하고, 상기 각각의 CH3 기 상에는 1개, 2개 또는 3개의 상기 치환기 가 존재하는 것이 적절하다.
본원에서 임의의 CH2 또는 CH3 기가 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 본원에서 정의된 치환기를 보유한다고 언급되는 경우, 상기와 같이 형성된 적절한 치환기는, 예를 들어, 히드록시-치환된 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시기, 예컨대, 2-히드록시-3-피페리디노프로폭시 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시, 히드록시-치환된 헤테로시클릴-(1-6C)알킬아미노기, 예컨대, 2-히드록시-3-피페리디노프로필아미노 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로필아미노, 및 히드록시-치환된 (2-6C)알카노일기, 예컨대, 히드록시아세틸, 2-히드록시프로피오닐 및 2-히드록시부티릴을 포함한다.
예를 들어, 본원에서 R4 및 R4a가 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 본원에서 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성한다고 언급되는 경우, 상기와 같이 형성된 고리는 (3-7C)시클로알킬리덴기, 예컨대, 하기 화학식의 시클로프로필리덴기이다:
Figure 112006041032820-PCT00002
상기 식에서,
*는 시클로프로필리덴기 유래의 결합을 나타낸다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린은 퀴나졸린 고리 상의 2번 위치에서 비치환되는 것으로 이해해야 한다.
화학식 Ⅰ의 소정의 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라 용매화된 형태, 예 컨대 수화물 형태로 존재할 수 있다고 이해해야 한다. 또한 본 발명은 erbB 수용체 티로신 키나제에 대해 억제 효과를 나타내는 상기한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
또한 화학식 Ⅰ의 소정의 화합물이 다형성을 나타낼 수 있으며, 본 발명은 erbB 수용체 티로신 키나제에 대해 억제 효과를 나타내는 상기한 모든 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
또한 본 발명은 erbB 수용체 티로신 키나제에 대해 억제 효과를 나타내는 화학식 Ⅰ 형태의 화합물의 모든 호변이성질체 형태에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 적절한 약학적 허용 염은, 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물의 산 부가 염, 예를 들어, 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가 염; 또는, 예를 들어, 충분히 산성을 띠는 화학식 Ⅰ의 화합물의 염, 예컨대 알칼리 염 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염 또는 암모늄 염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기 염기과의 염이다.
본 발명의 특히 신규한 화합물은, 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하고, 달리 언급하지 않는다면, R1, R2, R3, R4, R4a, R5, R5a, X1, Q1, m, n 및 A 각각은 상기 정의된 의미 중 어느 하나, 또는 하기 단락 (a) 내지 (yyyyyy)에서 정의된 의미 중 어느 하나를 가진다:
(a) m은 0 또는 1이고, 존재하는 경우 R1은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 고리 상의 7번 위치에 존재한다;
(b) R1은 히드록시, (1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 중에서 선택되고,
여기서, 상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(c) m은 0 또는 1이고, 존재하는 경우 R1은 퀴나졸린 고리 상의 7번 위치에 존재하며, (1-6C)알콕시, 시클로프로필-(1-4C)알콕시, 시클로부틸-(1-4C)알콕시, 시클로펜틸-(1-4C)알콕시 및 시클로헥실-(1-6C)알콕시 중에서 선택되고,
여기서, 상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환기, 또는 히드록시, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(d) m은 1이고, R1은 퀴나졸린 고리 상의 7번 위치에 존재하고, (1-4C)알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시이고,
여기서, 상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환기, 또는 히드록시, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(e) m은 1이고, R1은 퀴나졸린 고리 상의 7번 위치에 존재하고, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시 중에서 선택된다;
(f) m은 1이고, R1은 퀴나졸린 고리 상의 7번 위치에 존재하고, 메톡시이다;
(g) m은 0이다;
(h) R2는 수소 또는 메틸이다;
(i) R2는 수소이다;
(j) n은 0, 1 또는 2이고, 존재하는 경우 하나 이상의 R3은 화학식 Ⅰ 중 아닐리노기의 질소에 대해 메타 위치(3번 위치)에 존재한다;
(k) n은 0, 1 또는 2이고, 존재하는 경우 하나 이상의 R3은 화학식 Ⅰ 중 아닐리노기의 질소에 대해 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, 여기서, 상기 R3은 할 로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택된다;
(l) n은 0, 1 또는 2이고, 존재하는 경우 하나 이상의 R3은 화학식 Ⅰ 중 아닐리노기의 질소에 대해 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, 여기서, 상기 R3은 할로게노 및 (1-4C)알킬 중에서 선택된다;
(m) n은 0 또는 1이고, 존재하는 경우, R3은 화학식 Ⅰ 중 아닐리노기의 질소에 대해 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, 여기서, 상기 R3은 할로게노 (특히 플루오로 또는 클로로) 및 (1-4C)알킬 중에서 선택된다;
(n) n은 0 또는 1이고, 존재하는 경우, R3은 화학식 Ⅰ 중 아닐리노기의 질소에 대해 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, 여기서, 상기 R3은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 에티닐 (특히 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 에티닐) 중에서 선택된다;
(o) n은 1이고, R3은 화학식 Ⅰ 중 아닐리노기의 질소에 대해 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, 여기서, 상기 R3은 할로게노 (특히 플루오로 또는 클로로) 및 (1-4C)알킬 중에서 선택된다;
(p) n은 1이고, R3은 화학식 Ⅰ 중 아닐리노기의 질소에 대해 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, 여기서, 상기 R3은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 에티닐 (특히 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 에티닐) 중에서 선택된다;
(q) n은 1이고, R3은 화학식 Ⅰ 중 아닐리노기의 질소에 대해 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, 여기서, 상기 R3은 클로로 및 메틸 중에서 선택된다;
(r) n은 1이고, R3은 클로로이며, 여기서, R3은 화학식 Ⅰ 중 아닐리노기의 질소에 대해 메타 위치(3번 위치)에 존재한다;
(s) n은 1이고, R3은 메틸이며, 여기서, R3은 화학식 Ⅰ 중 아닐리노기의 질소에 대해 메타 위치(3번 위치)에 존재한다;
(t) X1은 O, S, OC(R7)2, SC(R7)2, SO, SO2, N(R7), CO 및 N(R7)C(R7)2 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 (1-6C)알킬 중에서 선택된다;
(u) X1은 O, S 및 OC(R7)2 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각 R7은 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이다;
(v) X1은 S 및 OC(R7)2 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각 R7은 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이다;
(w) X1은 O 및 OC(R7)2 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각 R7은 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬(특히 수소 또는 (1-2C)알킬)이다;
(x) X1은 O, S, OCH2 및 OC(CH3)2 중에서 선택된다;
(y) X1은 O, OCH2 및 OC(CH3)2 중에서 선택된다;
(z) X1은 O, S 및 OCH2 중에서 선택된다;
(aa) X1은 O이다;
(bb) X1은 S이다;
(cc) X1은 OCH2이다;
(dd) X1은 OC(CH3)2이다;
(ee) X1은 O, OCH2 및 OC(CH3)2 중에서 선택되고, n은 0 또는 1이고, 존재하는 경우, R3은 할로게노 (특히 클로로) 및 (1-4C)알킬 (특히 메틸) 중에서 선택된다;
(ff) X1은 OCH2이고, n은 0 또는 1이고, 존재하는 경우, R3은 할로게노, 특히 클로로이다;
(gg) X1은 OCH2이고, n은 1이고, R3은 플루오로, 클로로 및 메틸 (특히 클로로 및 메틸) 중에서 선택되며, 여기서, R3은 화학식 Ⅰ 중 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재한다;
(hh) X1은 O이고, n은 1이고, R3은 플루오로, 클로로 및 메틸 (특히 클로로 및 메틸) 중에서 선택되고, 여기서, R3은 화학식 Ⅰ 중 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재한다;
(ii) X1은 O이고, n은 1이고, R3은 메틸이며, 여기서, R3은 화학식 Ⅰ 중 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재한다;
(jj) X1은 OC(CH3)2이고, n은 1이고, R3은 플루오로, 클로로 및 메틸 (특히 클로로 및 메틸) 중에서 선택되며, 여기서, R3은 화학식 Ⅰ 중 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재한다;
(kk) X1은 OC(CH3)2이고, n은 1이고, R3은 클로로이며, 여기서, R3은 화학식 Ⅰ 중 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재한다;
(ll) Q1은 페닐, 및 5원 또는 6원 단일환 헤테로아릴 고리 중에서 선택되고, 상기 고리는 독립적으로 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 보유하고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 및 화학식 -X2-R8의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R9) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R9은 수소 또는 (1-6C)알킬이며, 상기 R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일- (1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)-알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이고,
-X1-Q1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(mm) Q1은 페닐, 및 5원 또는 6원 단일환 헤테로아릴 고리 중에서 선택되고, 상기 고리는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 보유하고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (ll)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(nn) Q1은 페닐이고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (ll)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(oo) Q1은 5원 또는 6원 단일환 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 보유하고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (ll)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(pp) Q1은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (ll)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(qq) Q1은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (ll)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(rr) Q1은 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (ll)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(ss) Q1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (ll)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(tt) Q1은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (ll)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(uu) Q1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 및 3-이속사졸릴 중에서 선택되고
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (ll)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(vv) Q1은 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 및 3-이속사졸릴 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (ll)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(ww) Q1은 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 3-이속사졸릴 중에서 선택되고
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (ll)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(xx) Q1은 피라지닐(특히 2-피라지닐)이며, 이는 경우에 따라 상기 (ll)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(yy) Q1은 이속사졸릴(특히 이속사졸-3-일)이며, 이는 경우에 따라 상기 (ll)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(zz) Q1은 피리딜(특히 2-피리딜 또는 3-피리딜, 특히 더 2-피리딜)이며, 이는 경우에 따라 상기 (ll)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(aaa) Q1은 1,3-티아졸릴(특히 1,3-티아졸-4-일 또는 1,3-티아졸릴-2-일)이며, 이는 경우에 따라 상기 (ll)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(bbb) Q1은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(ccc) Q1은 페닐, 및 5원 또는 6원 단일환 헤테로아릴 고리 중에서 선택되고, 상기 고리는 1 개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 보유하고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (bbb)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(ddd) Q1은 페닐이고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (bbb)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(eee) Q1은 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (bbb)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(fff) Q1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴 중에서 선택되고
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (bbb)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(ggg) Q1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 및 3-이속사졸릴 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (bbb)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(hhh) Q1은 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 및 3-이속사졸릴 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (bbb)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(iii) Q1은 피라지닐(특히 2-피라지닐)이고, 이는 경우에 따라 상기 (bbb)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(jjj) Q1은 이속사졸릴(특히 이속사졸-3-일)이고, 이는 경우에 따라 상기 (bbb)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(kkk) Q1은 피리딜(특히 2-피리딜 또는 3-피리딜, 특히 더 2-피리딜)이고, 이는 경우에 따라 상기 (bbb)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(lll) Q1은 1,3-티아졸릴(특히 1,3-티아졸-4-일 또는 1,3-티아졸릴-2-일)이고, 이는 경우에 따라 상기 (bbb)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(mmm) Q1은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 카르 복시, 시아노, 니트로, 아미노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 2-프로피닐, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 메틸아미노, 에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 아세톡시, 아세트아미도, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N-메틸-N-에틸아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(에틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸, 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸, 카르바모일메틸, N-메틸카르바모일메틸 및 N,N-디메틸카르바모일메틸 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다;
(nnn) Q1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (mmm)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유한다;
(ooo) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 상기 (mmm)에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유한다;
(ppp) Q1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q2는 경우에 따라 할로게노 (예, 플루오로 또는 클로로), 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유한다;
(qqq) Q1은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q2는 경우에 따라 할로게노 (예, 플루오로 또는 클로로), 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유한다;
(rrr) Q1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 및 이속사졸-3-일 (특히 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 및 이속사졸-3-일)ㅡ 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q2는 경우에 따라 할로게노 (예, 플루오로 또는 클로로) 및 (1-4C)알킬(예, 메틸) 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3 개의 치환기를 보유한다;
(sss) Q1은 페닐이고, 이는 할로게노(특히 플루오로 및 클로로, 특히 더 플루오로)로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 보유한다;
(ttt) Q1은 2-플루오로페닐 및 3-플루오로페닐 중에서 선택된다;
(uuu) Q1은 3-플루오로페닐이다;
(vvv) Q1은 2-플루오로페닐이다;
(www) Q1은 피리딜(예, 2-피리딜 또는 3-피리딜)이고, 이는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 (특히 (1-4C)알킬, 예컨대, 메틸) 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 보유한다;
(xxx) Q1은 2-피리딜이고, 이는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 보유한다;
(yyy) Q1은 2-피리딜, 6-메틸-피리드-2-일 및 6-메틸-피리드-3-일 중에서 선택된다;
(zzz) Q1은 2-피리딜이다;
(aaaa) Q1은 6-메틸-피리드-2-일이다;
(bbbb) Q1은 6-메틸-피리드-3-일이다;
(cccc) Q1은 1,3-티아졸릴(예, 1,3-티아졸-2-일 또는 1,3-티아졸-4-일)이고, 이는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 보유한다;
(dddd) Q1은 1,3-티아졸-2-일이다;
(eeee) Q1은 1,3-티아졸-4-일이다;
(ffff) Q1은 피라지닐(예, 2-피라지닐)이고, 이는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 보유한다;
(gggg) Q1은 2-피라지닐이다;
(hhhh) Q1은 이속사졸릴(예, 3-이속사졸릴)이고, 이는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 (특히 (1-4C)알킬, 예컨대, 메틸) 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 보유한다;
(iiii) Q1은 5-메틸-이속사졸-3-일이다;
(jjjj) Q1은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 이속사졸릴 (특히 피리딜, 특히 더 2-피리딜) 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유하고,
X1은 OCH2, O(CH3)2 및 O 중에서 선택되며,
n은 0 또는 1이고, 존재하는 경우 R3은 아닐리노기에서 질소에 대해 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, 여기서, 상기 R3은 상기 정의된 것 중 어느 하나이다(예, R3은 플루오로, 클로로 및 (1-3C)알킬(예, 메틸) 중에서 선택됨);
(kkkk) Q1은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 이속사졸릴 (특히 피리딜, 특히 더 2-피리딜) 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유하고,
X1은 O(CH3)2이며,
n은 0 또는 1이고, 존재하는 경우, R3은 아닐리노기에서 질소에 대해 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, 여기서, 상기 R3은 상기 정의된 것 중 어느 하나이다(예, R3은 플루오로, 클로로 및 (1-3C)알킬(예, 메틸) 중에서 선택됨);
(llll) Q1은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 이속사졸릴 (특히 피리딜, 특히 더 2-피리딜) 중에서 선택되고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유하고,
X1은 OCH2이며,
n은 0 또는 1이고, 존재하는 경우, R3은 아닐리노기에서 질소에 대해 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, 여기서, 상기 R3은 상기 정의된 것 중 어느 하나이다(예, R3은 플루오로, 클로로 및 (1-3C)알킬(예, 메틸) 중에서 선택됨);
(mmmm) Q1은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택 되고,
여기서, 상기 Q1은 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, N-(1-4C)알킬아미노 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유하고,
X1은 0이며,
n은 0 또는 1이고, 존재하는 경우, R3은 아닐리노기에서 질소에 대해 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, 여기서, 상기 R3은 상기 정의된 것 중 어느 하나이다(예, R3은 플루오로, 클로로 및 (1-3C)알킬(예, 메틸) 중에서 선택됨);
(nnnn) R4, R4a, R5 및 R5a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-3C)알킬(특히 메틸) 중에서 선택된다;
(oooo) R4, R4a, R5 및 R5a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-3C)알킬(특히 메틸) 중에서 선택되고, 여기서, R4, R4a, R5 및 R5a 중 적어도 하나는 (1-3C)알킬(특히 메틸)이다;
(pppp) R4, R4a 및 R5는 모두 수소이고, R5a는 (1-3C)알킬(특히 메틸)이다;
(qqqq) R4, R5 및 R5a는 모두 수소이고. R4a는 (1-3C)알킬(특히 메틸)이다;
(rrrr) R4 및 R4a는 둘 다 수소이고, R5 및 R5a는 둘 다 (1-3C)알킬(특히 메 틸)이다;
(ssss) R4a 및 R5a는 둘 다 수소이다;
(tttt) R4a, R5a 및 R4는 수소이고, R5는 (1-6C)알킬이거나, 또는
R4a, R5a 및 R5는 수소이고, R4는 (1-6C)알킬이며,
여기서, 상기 R4 및 R5 중 어느 하나 내에서 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(uuuu) R4 및 R4a는 수소이고, R5 및 R5a는 모두 (1-6C)알킬이거나, 또는
R5 및 R5a는 수소이고, R4 및 R4a는 둘 다 (1-6C)알킬이며,
여기서, 상기 R4, R4a, R5 및 R5a 중 어느 하나 내에서 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(vvvv) R5 및 R5a는 수소이고,
R4 및 R4a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)를 형성하며,
여기서, 상기 R4 및 R4a 중 어느 하나 내에서 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(wwww) R4 및 R4a는 수소이고,
R5 및 R5a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)를 형성하며,
여기서, 상기 R5 및 R5a 중 어느 하나 내에서 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(xxxx) R4, R4a, R5 및 R5a는 모두 수소이다;
(yyyy) R6는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1- 6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서, 상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X3-R10의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X3은 직접 결합이거나, 또는 O 및 N(R11) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R10은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
여기서, 상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 보유하며,
여기서, 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 아미노, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬 아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(zzzz) R6은 수소, (1-6C)알킬, 히드록시-(2-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(2-6C)알킬, 할로게노-(2-6C)알킬, 아미노-(2-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서, 상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X3-R10의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X3은 직접 결합이거나, 또는 O 및 N(R11) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R10은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
여기서, 상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 보유한다;
(aaaaa) R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서, 상기 R6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 단일환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴고리이고,
여기서, 상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X3-R10의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X3는 직접 결합이거나, 또는 O 및 N(R11) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R10은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알 킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 보유하고,
상기 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(bbbbb) R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서, 상기 R6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 단일환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴 고리이고, 상기 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자에 의해 결합되어 있는 기에 결합하고,
여기서, 상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X3-R10의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X3은 직접 결합이거나, 또는 O 및 N(R11) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이며, 상기 R10은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
여기서, 상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 보유하며,
상기 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(ccccc) R6은 수소, (1-3C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (3-5C)시클로알킬, (3-5C)시클로알킬-(1-3C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-3C)알킬 중 에서 선택되고,
상기 R6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 단일환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴 고리이고, 상기 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자에 의해 결합된 기에 결합하고,
여기서, 상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X3-R10의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X3은 직접 결합이거나, 또는 O 및 N(R11) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이며, 상기 R10은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
여기서, 상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또 는 2개의 옥소 치환기를 보유하며,
상기 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, 상기 R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(ddddd) R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-3-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 디히드로피리디닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 디히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(호모피페라지닐)에틸, 2-(디히드로피리디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(디히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로푸라닐)에틸, 2-(테트라히드로피라닐)에틸 중에서 선택되고
상기 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, 상기 R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, 또는 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디-메틸아미노, 디-에틸아미노 및 N-메틸-N-에틸아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하며,
여기서, 상기 R6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 프로피오닐, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸 및 2-에톡시에틸 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유한다;
(eeeee) R6은 수소, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 프로필, 3- 히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-메톡시프로필, 2-메톡시프로필, 이소프로필, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로푸라닐)에틸 및 2-(테트라히드로피라닐)에틸 중에서 선택되고,
여기서, 상기 R6 내의 시클로알킬기 내의 임의의 CH2 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 기 상에서 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 보유하고,
상기 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, 상기 R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 플루오로 치환기를 보유하고,
상기 R6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로 모, 옥소, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있다;
(fffff) R6은 수소, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 프로필, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-메톡시프로필, 2-메톡시프로필, 이소프로필, 알릴, 부트-2-에닐, 2-프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(테트라히드로푸라닐)에틸 및 2-(테트라히드로피라닐)에틸 중에서 선택되고,
여기서, 상기 R6 내의 시클로알킬기 내의 임의의 CH2 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 기 상에서 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 보유하고,
상기 R6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 중에서 선택된, 동일하거 나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유한다;
(ggggg) R6은 수소, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 프로필, 이소프로필, 알릴, 2-프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로프로필메틸 중에서 선택되고,
여기서, 상기 R6 내의 시클로알킬기 내의 임의의 CH2 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 기 상에서 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 보유하며,
상기 R6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유한다;
(hhhhh) R6은 수소 및 (1-3C)알킬 (예, R6은 수소 또는 메틸임) 중에서 선택된다;
(iiiii) R6은 수소이다;
(jjjjj) R6은 (1-3C)알킬(예, 메틸)이다;
(kkkkk) R6은 (1-3C)알킬이고,
헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 히드록시 및 (1-6C)알콕시 (예, 메톡시) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기를 보유한다;
(lllll) R6은 (2-6C)알케닐(예, 알릴)이다;
(mmmmm) R6은 (2-6C)알키닐(예, 2-프로피닐)이다;
(nnnnn) R6은 (3-7C)시클로알킬 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬 중에서 선택된다(예, R6은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필-메틸 및 시클로부틸-메틸 중에서 선택됨);
(ooooo) R6은 헤테로시클릴이다(예, R6은 피페리디닐 및 테트라히드로피라닐 중에서 선택됨);
(ppppp) A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기 및 R14 중에서 선택되고,
여기서, 상기 p는 1, 2, 3, 또는 4이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 또는 (3-7C)시클로알케닐 고리를 형성하고,
여기서, 상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내에서 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
Z는 수소, OR15, NR16R17 및 (1-6C)알킬설포닐 중에서 선택되고, 여기서, 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되고,
상기 R14은 OR19 및 NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R19은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되고, 상기 R16 및 R17은 상기 정의된 바와 같거나, 또는
상기 R14은 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R21), CO, -C=C- 및 -C≡C- 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 분리되고, 여기서, 상기 R21은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
여기서, 상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X6-R22의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고
여기서, 상기 X6는 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R23) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R23은 수소 또는 (1-4C)알킬이며, 상기 R22는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
여기서, 상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고,
상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(qqqqq) A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기 및 R14 중에서 선택되고,
여기서, 상기 p는 1, 2 또는 3이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합한 R12 및 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
여기서, 상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내에서 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
Z는 수소, OR15, NR16R17 및 (1-6C)알킬설포닐 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되고,
R14은 OR19 및 NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R19는 (1-6C)알킬로부터 선택되고, 상기 R16 및 R17은 상기 정의된 바와 같거나, 또는
상기 R14은 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이며,
여기서, 상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R21), CO, -C=C- 및 -C≡C- 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 분리되고, 여기서, 상기 R21은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
여기서, 상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2- 6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X6-R22의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고
여기서, 상기 X6은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R23) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R23은 수소 또는 (1-4C)알킬이며, 상기 R22는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
여기서, 상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고,
상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1- 6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(rrrrr) A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기 및 R14 중에서 선택되고,
여기서, 상기 p는 1, 2 또는 3(특히 1 또는 2)이고,
각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서, 상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내에서 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 (특히 히드록시) 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
Z는 수소, OR15, NR16R17 및 (1-6C)알킬설포닐 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되고,
상기 R14은 OR19 및 NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R19은 (1-6C)알킬로부터 선택되고, 상기 R16 및 R17은 상기 정의된 바와 같거나, 또는
상기 R14은 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 (3-7C)시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, 상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(sssss) A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기 및 R14 중에서 선택되고,
여기서, 상기 p는 1, 2 또는 3(특히 1 또는 2)이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서, 상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 (특히 히드록시) 중에서 선택된 치 환기를 보유하고,
상기 Z는 수소, OR15, NR16R17 및 (1-6C)알킬설포닐 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되고,
상기 R14은 OR19 및 NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R19은 (1-6C)알킬로부터 선택되고, 상기 R16 및 R17은 상기 정의된 바와 같거나, 또는
상기 R14은 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 (3-7C)시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, 상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 히드록시, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시 (특히 (1-6C)알킬) 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 (특히 할로게노 및 히드록시 중에서 선택된 치환기) 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(ttttt) A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기 및 R14 중에서 선택되고,
여기서, 상기 p는 1, 2, 3, 또는 4이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합한 R12 및 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 또는 (3-7C)시클로알케닐 고리를 형성하고,
여기서, 상기 R12 및 R13 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 Z는 수소, OR15, NR16R17 중에서 선택되고, 여기서 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되고,
여기서, 상기 R14은 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 헤테로시클릴이고,
여기서, 상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R21), CO, -C=C- 및 -C≡C- 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 분리되고, 여기서, 상기 R21은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
여기서, 상기 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X6-R22의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X6는 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R23) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R23은 수소 또는 (1-4C)알킬이며, 상기 R22는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
여기서, 상기 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 보유하고,
상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(uuuuu) A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기 및 R14 중에서 선택되고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 R12 및 R13 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
상기 Z는 수소, OR15, NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되고,
상기 R14은 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 1개의 질소 또는 산소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 보유하는, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 단일환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴 고리이고,
상기 Q4는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X6-R22의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X6는 직접 결합이거나, 또는 O 및 N(R23) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R23은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R22는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알 킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
상기 Q4는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 보유하고,
헤테로시클로 고리 내의 CH2 기 외에, Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(vvvvv) A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기 및 R14 중에서 선택되고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
여기서, 상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치 환기를 보유하고,
상기 Z는 수소, OR15, NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되고,
상기 R14는 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 1개의 질소 또는 산소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 보유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 단일환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴 고리이고, 상기 고리는 고리 탄소 원자에 의해 화학식 Ⅰ에서 카르보닐기에 결합하고,
상기 Q4는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X6-R22의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고
여기서, 상기 X6은 직접 결합이거나, 또는 O 및 N(R23) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R23은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R22는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알 킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
상기 Q4는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 보유하며,
상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(wwwww) A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 Z는 수소, OR15, NR16R17 및 (1-6C)알킬설포닐 중에서 선택되고, 여기서 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되며,
상기 R12, R13 및 Z 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(xxxxx) A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되고,
상기 Z는 수소, OR15, NR16R17 및 (1-6C)알킬설포닐 중에서 선택되고, 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되며,
상기 R12, R13 및 Z 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노, (1-6C)알킬 또는 히드록시 치환기를 보유한다;
(yyyyy) A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 Z는 수소, OR15, NR16R17 중에서 선택되고, 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되며,
상기 R12, R13 및 Z 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(zzzzz) A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 Z는 수소 및 OR15 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R15는 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되고,
상기 R12, R13 및 Z 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-4C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(aaaaaa) A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 R12 및 R13 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-4C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하며,
상기 Z는 히드록시이다;
(bbbbbb) A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 Z는 NR16R17이고, 여기서, 상기 각 R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되며,
상기 R12, R13 및 Z 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(cccccc) A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성하고,
단, (i) R12 또는 R13 기 중 적어도 하나는 (1-4C)알킬이거나, 또는 (ii) 동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 Z는 수소, OR15, NR16R17 및 (1-6C)알킬설포닐 중에서 선택되고, 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되며,
상기 R12, R13 및 Z 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(dddddd) A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬 중 에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성하고,
단, (i) R12 또는 R13 기 중 적어도 하나는 (1-4C)알킬이거나, 또는 (ii) 동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 Z는 수소, OR15, NR16R17 중에서 선택되고, 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되며,
상기 R12, R13 및 Z 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(eeeeee) A는 R14이고, 여기서, 상기 R14는 OR19 및 NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각 R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되며, 상기 R19는 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되거나, 또는
상기 R14는 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
상기 R14 기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R21), CO, -C=C- 및 -C≡C- 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 분리되고, 여기서, 상기 R21은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
상기 R14 기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X6-R22의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X6은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R23) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R23은 수소 또는 (1-4C)알킬이며, 상기 R22는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C) 알킬이고,
여기서, 상기 R14 내의 임의의 헤테로시크릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고,
상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(ffffff) A는 R14이고, 여기서, 상기 R14는 OR19 및 NR16R17 중에서 선택되고, 상기 각 R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되고, 상기 R19는 (1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
상기 R14는 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
상기 R14 기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 R14 기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하며,
상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(gggggg) A는 R14이고, 여기서, 상기 R14는 OR19이고, 여기서, 상기 R19는 (1-6C)알킬 (특히 (1-3C)알킬, 예, 메틸)이다;
(hhhhhh) A는 R14이고, 여기서, 상기 R14는 NR16R17이고, 여기서, 상기 각 R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되며,
상기 R16 및 R17 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(iiiiii) A는 R14이고, 여기서, 상기 R14는 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 (3-7C)시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
상기 R14 기 내의 임의의 헤테로시클릴 기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
상기 R14 기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하며,
상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(jjjjjj) A는 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 1개의 질소 또는 산소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 보유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 단일환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴 고리이고,
상기 Q4는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노 및 (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X6-R22의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X6은 직접 결합이거나, 또는 O 및 N(R23) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R23은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R22는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
상기 Q4는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 보유한다;
(kkkkkk) A는 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 1개의 질소 또는 산소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 보유하는 5원 또는 6원의 단일환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴 고리이고,
상기 Q4는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하며,
상기 Q4는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 보유한다;
(llllll) A는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐 중에서 선택되고,
여기서, 상기 A는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 프로피오닐, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸 및 2-에톡시에틸 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유한다;
(mmmmmm) A는 시클로프로필, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 테트라히드로푸라닐 중에서 선택되고,
여기서, 상기 A는 경우에 따라 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 및 이소부틸 (특히 메틸) 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유한다;
(nnnnnn) A는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐 중에서 선택되고,
여기서, 상기 A는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 비닐, 알릴, 에티닐, 2-프로피닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시 및 아세틸 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유한다;
(oooooo) A는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 2-히드록시프로프-2-일, 1,3-디히드록시프로필, 2-(히드록시메틸)프로프-2-일, 2-히드록시-2-메틸프로필, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메톡시프로필, 2-메톡시프로필, 2-메톡시프로프-2-일, 2-(메톡시메틸)프로프-2-일, 2-메톡시-2-메틸프로필, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-히드록시-3-브로모프로필, (메틸설포닐)메틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 3-아미노프로필, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필, 2-아미노프로프-2-일, 2-(아미노메틸)프로프-2-일, 2-아미노-2-메틸프로필, N-메틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 1-(N-메틸아미노)에틸, 3-(N-메틸아미노)프로필, 1-(N-메틸아미노)프로필, 2-(N-메틸아미노)프로필, 2-(N-메틸아미노)프로프-2-일, 2-(N-메틸아미노메틸)프로프-2-일, [(N-메틸)-(N-t-부톡시카르보닐)아미노]메틸, 2-(N-메틸아미노)-2-메틸프로필, N,N-디메틸아미노메틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 1-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)프로프-2-일, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)프로프-2-일, 2-(N,N-디메틸아미노)-2-메틸프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, (2-클로로에틸)아미노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시시클로부틸, 1-히드록시시클로펜틸, 1-히드록시시클로헥실, 1-히드록시메틸시클로프로필, 1-히드록시메틸시클로부틸, 1-히드록시메틸시클로펜틸, 1-히드록시메틸시클로헥실, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 1-메틸아제티딘-2-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸 중에서 선택된다;
(pppppp) A는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 2-히드록시프로프-2-일, 2-(히드록시메틸)프로프-2-일, 2-히드록시-2-메틸프로필, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메톡시프로필, 2-메톡시프로필, 2-메톡시프로프-2-일, 2-(메톡시메틸)프로프-2-일, 2-메톡시-2-메틸프로필, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 1-에톡시에틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미 노에틸, 3-아미노프로필, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필, 2-아미노프로프-2-일, 2-(아미노메틸)프로프-2-일, 2-아미노-2-메틸프로필, N-메틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 1-(N-메틸아미노)에틸, 3-(N-메틸아미노)프로필, 1-(N-메틸아미노)프로필, 2-(N-메틸아미노)프로필, 2-(N-메틸아미노)프로프-2-일, 2-(N-메틸아미노메틸)프로프-2-일, 2-(N-메틸아미노)-2-메틸프로필, N,N-디메틸아미노메틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 1-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)프로프-2-일, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)프로프-2-일, 2-(N,N-디메틸아미노)-2-메틸프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시시클로부틸, 1-히드록시시클로펜틸, 1-히드록시시클로헥실, 1-히드록시메틸시클로프로필, 1-히드록시메틸시클로부틸, 1-히드록시메틸시클로펜틸, 1-히드록시메틸시클로헥실, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 1-메틸아제티딘-2-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 1-메틸 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-3-일 및 1-메틸피페리딘-4-일 중에서 선택된다;
(qqqqqq) A는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 2-히드록시프로프-2-일, 1,3-디히드록시프로필, 2-(히드록시메틸)프로프-2-일, 2-히 드록시-2-메틸프로필, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메톡시프로필, 2-메톡시프로필, 2-메톡시프로프-2-일, 1-히드록시-3-브로모프로필, (메틸설포닐)메틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 3-아미노프로필, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필, 2-아미노프로프-2-일, 2-(아미노메틸)프로프-2-일, 2-아미노-2-메틸프로필, N-메틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 1-(N-메틸아미노)에틸, [(N-메틸)-(N-t-부톡시카르보닐)아미노]메틸, N,N-디메틸아미노메틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, (2-클로로에틸)아미노, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로부틸, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시시클로부틸, 1-히드록시메틸시클로프로필, 1-히드록시메틸시클로부틸, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피롤리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸 중에서 선택된다;
(rrrrrr) A는 메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 1,3-디히드록시프로필, 2-(히드록시메틸)프로프-2-일, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 1-히드록시-3-브로모프로필, (메틸설포닐)메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, [(N-메틸)-(N-t-부톡시카르보닐)아미노]메틸, 메틸아미노, (2-클로로에틸)아미노, 메톡시, 1-히드록시시클로프로필, 테트라히드로푸란-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸 중에 서 선택된다;
(ssssss) A는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 2-히드록시프로프-2-일, 2-(히드록시메틸)프로프-2-일 및 2-히드록시-2-메틸프로필 중에서 선택된다;
(tttttt) A는 메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 2-히드록시프로프-2-일 중에서 선택된다;
(uuuuuu) A는 메틸 및 히드록시메틸 중에서 선택된다;
(vvvvvv) A는 히드록시메틸이다;
(wwwwww) A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-3C)알킬 중에서 선택되고,
상기 Z는 화학식 NR16R17의 기이고, 여기서, 상기 각 R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되고,
상기 R12, R13 및 Z 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기를 보유하며,
질소 원자에 결합하지 않은 상기 R12, R13 및 Z 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유한다;
(xxxxxx) A는 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 3-아미노프로필, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필, 2-아미노프로프-2-일, 2-(아미노메틸)프로프-2-일, 2-아미노-2-메틸프로필, N-메틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 1-(N-메틸아미노)에틸, 3-(N-메틸아미노)프로필, 1-(N-메틸아미노)프로필, 2-(N-메틸아미노)프로필, 2-(N-메틸아미노)프로프-2-일, 2-(N-메틸아미노메틸)프로프-2-일, 2-(N-메틸아미노)-2-메틸프로필, N,N-디메틸아미노메틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 1-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)프로프-2-일, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)프로프-2-일, 2-(N,N-디메틸아미노)-2-메틸프로필 및 [(N-메틸)-(N-t-부톡시카르보닐)아미노]메틸 중에서 선택된다; 및
(yyyyyy) A는 아미노메틸, 2-아미노에틸, N-메틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, N,N-디메틸아미노메틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸 및 [(N-메틸)-(N-t-부톡시카르보닐)아미노]메틸 중에서 선택된다(특히 A는 N,N-디메틸아미노메틸임).
본 발명의 특정 구체예는 하기 화학식 Ⅰa의 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
Figure 112006041032820-PCT00003
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
각 R1은 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 중에서 선택되고,
상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
R3a는 시아노, 할로게노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각 R3b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 시아노, 할로게노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 (특히 할로게노 및 (1-4C)알킬) 중에서 선택되고;
X1은 O, S, SO, SO2, N(R7), CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, OC(R7)2, C(R7)2O, SC(R7)2, C(R7)2S, CO, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 및 화학식 -X2-R8의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R9) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)-알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이며,
-X1-Q1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
R4, R4a, R5 및 R5a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
상기 R4 및 R4a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
상기 R5 및 R5a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 R4, R4a, R5 및 R5a 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
R6는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X3-R10 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X3은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R11) 중에서 선택 되고, 여기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R10은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고;
상기 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, 상기 R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
A는 수소, 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기 및 R14 중에서 선택되고,
여기서, 상기 p는 1, 2, 3, 또는 4이고,
각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 또는 (3-7C)시클로알케닐 고리를 형성하고,
상기 R12 및 R13 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
Z는 수소, OR15, NR16R17, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택되고, 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되거나, 또는
Z는 화학식 Q2-X4-의 기이고,
여기서, 상기 X4는 O, N(R18), SO2 및 SO2N(R18) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R18은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 Q2는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알 케닐 또는 헤테로시클릴이며,
상기 R14는 수소, OR19 및 NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R19는 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되고, 상기 R16 및 R17은 상기 정의된 바와 같거나, 또는
상기 R14는 화학식 Q3-X5-의 기이고,
여기서, 상기 X5는 O 및 N(R20) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R20은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 Q3은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이거나, 또는
상기 R14는 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R21), CO, -C=C- 및 -C≡C- 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 분리되고, 여기서, 상기 R21은 수소 또는 (1-6C)알킬이며,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X6-R22의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X6은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R23) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R23은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R22는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고,
상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티 오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 Ⅰa의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
여기서,
m은 0 또는 1이고;
R1은 (1-4C)알콕시 (예, 메톡시 또는 에톡시) 중에서 선택되고,
상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환기, 또는 히드록시 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
R3a는 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각 R3b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되고;
X1은 O, S 및 OC(R7)2 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 및 화학식 -X2-R8의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R9) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히 드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)-알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이며,
-X1-Q1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
R4, R4a, R5 및 R5a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
상기 R4 및 R4a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
상기 R5 및 R5a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
여기서, 상기 R4, R4a, R5 및 R5a 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X3-R10의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X3은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R11) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이며, 상기 R10은 할로게노-(1-4C)알 킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고;
상기 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, 상기 R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기 및 R14 중에서 선택되고,
여기서, 상기 p는 1, 2 또는 3이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2- 6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
Z는 수소, OR15, NR16R17 및 R14 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되고,
상기 R14는 1개의 질소 또는 산소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 보유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 단일환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴 고리이고,
상기 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X6-R22의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X6은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R23) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R23은 수소 또는 (1-4C)알킬이며, 상기 R22는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이고,
상기 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하며,
상기 Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한 다.
한 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, m은 0이거나, 또는 m은 1이고, R1은 (1-3C)알콕시, 예컨대, 메톡시다. 특히 m은 0이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, n은 0이고, R3a는 할로게노, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택된다. 특히, R3a는 할로게노 및 (1-3C)알킬 중에서 선택되고, 특히 더 R3a는 클로로 및 메틸 중에서 선택되며, 특히 더 R3a는 클로로이다. 이 구체예에서, n은 0 또는 1인 것이 적절하다. 특히 n은 0이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, X1은 O, S 및 OC(R7)2 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R7은 수소 또는 (1-3C)알킬이고, 특히 더 X1은 O 및 OC(R7)2 중에서 선택되며, 예컨대, X1은 O, OCH2 및 OC(CH3)2 중에서 선택된다. 다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, X1은 S 및 OC(R7)2 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R7은 수소 또는 (1-3C)알킬이고, 특히 더 상기 X1은 OC(R7)2, 예컨대, X1은 OCH2이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, Q1은 페닐, 및 5원 또는 6원 단일환 헤테로아릴 고리 중에서 선택되고, 상기 고리는 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 보유하고,
상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유한다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, Q1은 할로게노 (예, 플루오로 또는 클로로), 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있으며, 경우에 따라 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택된다. 예를 들어, 상기 Q1은 경우에 따라 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는 상기 Q1은 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일 (특히 2-피리딜, 3-피 리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 및 이속사졸-3-일) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 Q1에서의 임의의 헤테로시클릭기는 경우에 따라 할로게노 (예, 플루오로 또는 클로로), 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유한다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, Q1은 경우에 따라 할로게노 (예, 플루오로 또는 클로로), 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유하는 피리딜 (예, 2-피리딜 또는 3-피리딜, 특히 2-피리딜)이다. 예를 들어, 상기 Q1은 특히 경우에 따라 (예를 들어, 1개 또는 2개의 메틸 치환기에 의해) 1개 또는 2개의 (1-4C)알킬 치환기로 치환된 피리딜이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, R4, R4a, R5 및 R5a는 수소 및 (1-3C)알킬 중에서 선택되고, 예를 들어, R4, R4a, R5 및 R5a는 수소 및 메틸 중에서 선택된다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, R4, R4a, R5 및 R5a는 모두 수소이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, R4a, R5 및 R5a는 수소이고, R4는 (1-3C)알킬, 예컨대, 메틸이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, R4, R4a 및 R5a는 수소이고, R5는 (1-3C)알킬, 예컨대, 메틸이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, R4 및 R4a는 둘 다 수소이고, R5 및 R5a는 둘 다 (1-3C)알킬, 예컨대, 메틸이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
여기서, 상기 R6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 단일환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴 고리이고,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, 및 화학식 -X3-R10의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X3은 직접 결합이거나, 또는 O 및 N(R11) 중에서 선택되고, 여 기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R10은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 보유한다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-4C)알킬 중에서 선택되고,
상기 R6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 단일환의 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릴 고리이고,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개의 옥소 치환기를 보유하고,
상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 하나 이상의 치환기, 또는 히드록시 및 (1-4C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, R6은 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택된다. 예를 들어, R6은 (1-3C)알킬, 예컨대, 메틸이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, R6은 수소, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 프로필, 이소프로필, 알릴, 2-프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로프로필메틸 중에서 선택되고,
상기 R6 내의 시클로알킬기 내의 임의의 CH2 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 기 상에서 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 보유하고,
상기 R6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 중에서 선택된, 동일하거 나 상이할 수 있는 하나 이상의 기를 보유한다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-4C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하며,
상기 Z는 수소, OR15, NR16R17 및 (1-6C)알킬설포닐 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시카르보닐 중에서 선택된다.
예를 들어, 한 구체예에서, Z는 수소, 히드록시, 메톡시, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, (N-메틸)-(N-t-부톡시카르보닐)아미노 및 메틸설포닐 중에서 선 택된다(특히, Z는 히드록시임).
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-4C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
상기 Z는 수소, 히드록시 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택된다.
예를 들어, Z는 수소 또는 히드록시이고, 특히 Z는 히드록시이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서, A는 메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 2-히드록시프로프-2-일 중에서 선택된다. 특히 A는 히드록시메틸이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서:
m은 0이고;
R3a는 플루오로, 클로로 및 (1-3C)알킬 중에서 선택되고(예, R3a는 클로로 또는 메틸이고, 특히 R3a는 클로로임);
n은 0이고;
X1은 O 및 OCH2 중에서 선택되고(예, X1은 OCH2임);
R4, R4a, R5 및 R5a는 수소 및 (1-3C)알킬 중에서 선택되고, 예를 들어, R4, R4a, R5 및 R5a는 수소 및 메틸 중에서 선택되거나(예, R4a 및 R5a는 수소이고, R4 및 R5 중 하나는 메틸이고, R4 및 R5 중 다른 하나는 수소이거나, 또는 R4 및 R4a는 둘 다 수소이고, R5 및 R5a는 둘 다 메틸임); 또는
R4 및 R4a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
R5 및 R5a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소 또는 (1-3C)알킬이고, 예를 들어, R6은 수소 또는 메틸이며 (특히 적절한 R6은 메틸임);
A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-3C)알킬 중에서 선택되고,
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 Z는 수소, 히드록시 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택된다 (예, Z는 수소 또는 히드록시이고, 특히 Z는 히드록시임).
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰa의 화합물에서:
m은 0이고;
R3a는 플루오로, 클로로 및 (1-3C)알킬 중에서 선택되고 (예, R3a는 클로로 또는 메틸이고, 특히 R3a는 클로로임);
n은 0이고;
X1은 O, OCH2 및 OC(CH3)2 중에서 선택되고 (예, X1은 OCH2임);
R4, R4a, R5 및 R5a는 수소 및 (1-3C)알킬 중에서 선택되고, 예를 들어, R4, R4a, R5 및 R5a는 수소 및 메틸 중에서 선택되고 (예, R4, R4a, R5 및 R5a는 모두 수소이거나, 또는 R4a 및 R5a는 둘 다 수소이고, R4 및 R5 중 하나는 메틸이고, R4 및 R5 중 다른 하나는 수소이거나, 또는 R4 및 R4a는 둘 다 수소이고, R5 및 R5a는 둘 다 메틸임);
R6은 수소, (1-3C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (3-5C)시클로알킬, (3-5C)시클로알킬-(1-3C)알킬 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고,
여기서, 상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 하나 이상의 (1-6C)알킬 치환기를 보유하고(예, R6은 수소 또는 메틸임 (특히, R6에 적절한 것은 메틸임));
A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기 및 R14 중에서 선택되고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되고,
상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기(특히 히드록시)를 보유하고,
상기 Z는 수소, OR15, NR16R17 및 (1-6C)알킬설포닐 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되고,
상기 R14는 OR19 및 NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R19는 (1-6C)알킬로부터 선택되고, 상기 R16 및 R17은 상기 정의된 바와 같거나, 또는
상기 R14는 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 (3-7C)시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 히드록시, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시 (특히 (1-6C)알킬) 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하며,
상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기(특히 할로게노 및 히드록시 중에서 선택된 치환기)를 보유한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는 하기 화학식 Ⅰb의 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
Figure 112006041032820-PCT00004
상기 식에서,
R3a는 시아노, 할로게노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 및 화학식 -X2-R8의 기 중에서 선택 된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R9) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R9은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)-알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이며,
-X1-Q1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
R4, R4a, R5 및 R5a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에 서 선택되고,
상기 R4, R4a, R5 및 R5a 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X3-R10의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X3은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R11) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R10은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노- (1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고;
상기 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, 상기 R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
A는 수소, 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기 및 R14 중에서 선택되고,
여기서, 상기 p는 1, 2, 3, 또는 4이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 또는 (3-7C)시클로알케닐 고리를 형성하고,
상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
Z는 수소, OR15, NR16R17, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되거나, 또는
상기 Z는 화학식 Q2-X4-의 기이고,
여기서, 상기 X4는 O, N(R18), SO2 및 SO2N(R18) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R18은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 Q2는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알케닐 또는 헤테로시클릴이고,
상기 R14는 수소, OR19 및 NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R19는 (1- 6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되며, 여기서, 상기 R16 및 R17은 상기 정의된 바와 같거나, 또는
상기 R14는 화학식 Q3-X5-의 기이고,
여기서, 상기 X5는 O 및 N(R20) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R20은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 Q3은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이거나, 또는
상기 R14는 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R21), CO, -C=C- 및 -C≡C- 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 분리되고, 여기서, 상기 R21은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1- 6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X6-R22의 기 중에서 선택된, 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X6은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R23) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R23은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R22는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하며,
상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C) 알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다.
본 발명의 또다른 특정 구체예는 화학식 Ⅰb의 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
여기서,
R3a는 수소, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
Q1은 경우에 따라 할로게노 (예, 플루오로 또는 클로로), 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되고;
R4, R4a, R5 및 R5a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-3C)알킬 중에서 선택되고,
상기 R4, R4a, R5 및 R5a 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기, 또는 히드록시 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
R6은 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되고;
A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기, 또는 히드록시 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
Z는 수소, OR15 및 NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되고,
상기 Z 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환기, 또는 히드록시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유한다.
한 구체예에서, 화학식 Ⅰb의 화합물에서, R3a는 수소, 클로로 및 (1-3C)알킬 중에서 선택되고, 특히 R3a는 클로로 또는 (1-3C)알킬(예, 메틸)이고, 특히 더 R3a는 클로로이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰb의 화합물에서, Q1은 경우에 따라 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는 Q1은 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일 및 이속사졸-3-일 (특히 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피라지닐, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 및 이속사졸-3-일) 중에서 선택되며,
상기 Q1은 경우에 따라 할로게노 (예, 플루오로 또는 클로로), 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유한다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰb의 화합물에서, Q1은 피리딜(예, 2-피리딜 또는 3-피리딜, 특히 2-피리딜)이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰb의 화합물에서, R4, R4a, R5 및 R5a는 수소 및 (1-3C)알킬 중에서 선택되고, 예를 들어, R4, R4a, R5 및 R5a는 수소 및 메틸 중에서 선택된다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰb의 화합물에서, R4, R4a, R5 및 R5a는 모두 수소이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰb의 화합물에서, R4a, R5 및 R5a는 수소이고, R4는 (1-3C)알킬, 예컨대, 메틸이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰb의 화합물에서, R4, R4a 및 R5a는 수소이고, R5는 (1-3C)알킬, 예컨대, 메틸이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰb의 화합물에서, R4 및 R4a는 둘 다 수소이고, R5 및 R5a는 둘 다 (1-3C)알킬, 예컨대, 메틸이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰb의 화합물에서, R6은 수소, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 프로필, 이소프로필, 알릴, 2-프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로프로필메틸 중에서 선택되고,
여기서, 상기 R6 내의 시클로알킬기 내의 임의의 CH2 기는 경우에 따라 상기 각 CH2 기 상에서 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 보유하고,
상기 R6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로 모, 옥소, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유한다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰb의 화합물에서, A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-4C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
상기 Z는 수소, OR15, NR16R17 및 (1-6C)알킬설포닐 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시카르보닐 중에서 선택된다.
예를 들어, 한 구체예에서, Z는 수소, 히드록시, 메톡시, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, (N-메틸)-(N-t-부톡시카르보닐)아미노 및 메틸설포닐 중에서 선택된다(특히, Z는 히드록시임).
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰb의 화합물에서, A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-4C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
상기 Z는 수소, 히드록시 및 (1-3C)알콕시 중에서 선택된다.
예를 들어, Z는 수소 또는 히드록시이고, 특히 Z는 히드록시이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰb의 화합물에서, A는 메틸 및 히드록시메틸 중에 서 선택된다. 특히 A는 히드록시메틸이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰb의 화합물에서, A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 Z는 NR16R17이고, 여기서, 상기 각 R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택된다(예, Z는 아미노, N-메틸아미노 및 N,N-디메틸아미노 중에서 선택되고, 특히 Z는 N,N-디메틸아미노임).
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰb의 화학식에서:
Q1은 피리딜(예, 2-피리딜)이고;
R3a는 클로로 및 메틸 중에서 선택되고 (특히 R3a는 클로로임);
R4, R4a, R5 및 R5a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 메틸 중에서 선택되고;
A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-3C)알킬 중에서 선택되고(예, R12 및 R13은 수소 및 메틸 중에서 선택됨),
상기 Z는 수소 및 히드록시 중에서 선택된다(특히 Z는 히드록시임).
본 발명의 특정 구체예는 하기 화학식 Ⅰc의 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
Figure 112006041032820-PCT00005
상기 식에서,
R3a는 시아노, 할로게노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각 R3b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 시아노, 할로게노, (1-4C)알킬, 트 리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
R3a는 할로게노 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되고;
R4, R4a, R5 및 R5a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
R4 및 R4a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
R5 및 R5a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
상기 R4, R4a, R5 및 R5a 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X3-R10의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X3은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R11) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R10은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고;
상기 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, 상기 R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알 카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
A는 수소, 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기 및 R14 중에서 선택되고,
여기서, 상기 p는 1, 2, 3 또는 4이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 또는 (3-7C)시클로알케닐 고리를 형성하고,
상기 R12 및 R13 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
Z는 수소, OR15, NR16R17, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되거나, 또는
Z는 화학식 Q2-X4-의 기이고,
여기서, 상기 X4는 O, N(R18), SO2 및 SO2N(R18) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R18은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 Q2는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알케닐 또는 헤테로시클릴이며,
상기 R14는 수소, OR19 및 NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R19는 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되고, 상기 R16 및 R17은 상기 정의된 바와 같거나, 또는
상기 R14는 화학식 Q3-X5-의 기이고,
여기서, 상기 X5는 O 및 N(R20) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R20은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 Q3은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이거나, 또는
상기 R14는 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R21), CO, -C=C- 및 -C≡C- 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 분리되고, 여기서, 상기 R21은 수소 또는 (1-6C)알킬이며,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X6-R22의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X6은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R23) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R23은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R22는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고,
상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰc의 화합물에서, n은 0이고, R3a는 할로게노, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택된다. 특히 R3a는 할로게노 및 (1-3C)알킬 중에서 선택되고, 특히 더 R3a는 클로로 및 메틸 중에서 선택되며, 특히 더 R3a는 클로로이다. 이 구체예에서, n은 0 또는 1인 것이 적절하다. 특히 n은 0이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰc의 화합물에서, R3c는 (1-4C)알킬, 특히 메틸이 다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰc의 화합물에서, R4, R4a, R5 및 R5a는 수소 및 (1-3C)알킬 중에서 선택되고, 예를 들어, R4, R4a, R5 및 R5a는 수소 및 메틸 중에서 선택된다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰc의 화합물에서, R4, R4a, R5 및 R5a는 모두 수소이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰc의 화합물에서, R4a, R5 및 R5a는 수소이고, R4는 (1-3C)알킬, 예컨대 메틸이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰc의 화합물에서, R4, R4a 및 R5a는 수소이고, R5는 (1-3C)알킬, 예컨대 메틸이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰc의 화합물에서, R4 및 R4a는 둘 다 수소이고, R5 및 R5a는 둘 다 (1-3C)알킬, 예컨대 메틸이다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰc의 화합물에서, R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
상기 R6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 단일환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴 고리이고,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, 및 화학식 -X3-R10의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 X3은 직접 결합이거나, 또는 O 및 N(R11) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R10은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 보유한다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰc의 화합물에서, R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-4C)알킬 중에서 선택되고,
상기 R6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 단일환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴 고리이고,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개의 옥소 치환기를 보유하며,
상기 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, 상기 R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 하나 이상의 치환기, 또는 히드록시 및 (1-4C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰc의 화합물에서, R6은 수소, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 프로필, 이소프로필, 알릴, 2-프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로프로필메틸 중에서 선택되고,
상기 R6 내의 시클로알킬기 내의 임의의 CH2 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 기 상에서 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 보유하며,
상기 R6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유한다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰc의 화합물에서, A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기이고,
여기서, 상기 p는 1 또는 2이고,
상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성하고,
여기서, 상기 R12 및 R13 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상(예, 1개, 2개 또는 3개)의 할로게노 또는 (1-4C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
여기서, 상기 Z는 수소, OR15, NR16R17 및 (1-6C)알킬설포닐 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시카르보닐 중에서 선택된다.
예를 들어, 한 구체예에서, Z는 수소, 히드록시, 메톡시, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, (N-메틸)-(N-t-부톡시카르보닐)아미노 및 메틸설포닐 중에서 선택된다(특히 Z는 히드록시임).
본 발명의 특정 화합물은, 예를 들어, 하기의 화합물 중에서 선택된, 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드);
2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-(2-{[4-(3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]아닐 리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시아세트아미드;
N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-(3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸아세트아미드;
N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸아세트아미드;
N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에 틸}-N-메틸아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-{(1R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드;
N-{(1R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥 시]프로필}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-(3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-에틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-에틸-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-프로필아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-프로필아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-이소프로필아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥 시]에틸}-2-히드록시-N-이소프로필아세트아미드;
N-알릴-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-알릴-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-시클로프로필아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-시클로프로필-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(시클로프로필메틸)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(시클로프로필메틸)-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-시클로부틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-시클로부틸-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥 시]에틸}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-프로프-2-인-1-일아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-프로프-2-인-1-일아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-메틸프로판아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸-테트라히드로푸라닐-2-카르복사미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥 시]에틸}-N,1-디메틸프롤린아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N,2-디메틸프로판아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-1-히드록시-N-메틸시클로프로판카르복사미드;
N1-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-3-히드록시-N,2,2-트리메틸프로판아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-3-히드록시-N-메틸프로판아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시아세트아미드;
N1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]프로필}-2-메톡시아세트아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-(메틸설포닐)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시아세트아미드;
N1-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸아세트아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N1,N2,N2-트리메틸글리신아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]프로필}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸-2-(메틸설포닐)아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-N-메틸아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-N-메틸아세트아미드;
N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-N-메틸아세트아미드;
N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-N-메틸아세트아미드;
N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]-1-메틸에틸}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시아세트아미드;
N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드;
N1-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
(2S)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2S)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린 -5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2S)-N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2S)-N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2S)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2S)-N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
N-메틸-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-메틸-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-메틸-N-(2-{[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴 나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
2-히드록시-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
2-히드록시-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1,1-디메틸에틸}-2-히드록시아세트아미드;
2-히드록시-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
2-히드록시-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-({4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메틸페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-히드록시아세트아미드;
2-히드록시-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-({4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메틸페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
N-메틸-N-{(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-메틸-N-{(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡 시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-1-히드록시-N-메틸시클로프로판카르복사미드;
(2S)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸프로판아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N,2-디메틸프로판아미드;
(2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸프로판아미드;
(2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시-N-메틸프로판아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
N1,N2,N2-트리메틸-N1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)글리신아미드;
N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-피롤리딘-1-일아세트아미드;
N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-모르폴린-4-일아세트아미드;
N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-((2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
N-메틸-N-((2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
N-메틸-N-((2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-피롤리딘-1-일아세트아미드;
(2S)-2,4-디히드록시-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)부탄아미드;
(2S)-4-브로모-2-히드록시-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)부탄아미드;
N-(2-클로로에틸)-N'-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)우레아;
2-히드록시-N-메틸-N-((1R)-1-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
N-메틸-N-((1R)-1-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-((1S)-1-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
N-메틸-N-((1S)-1-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
메틸-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}메틸카르바메이트;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N,N'-디메틸우레아;
N'-(2-클로로에틸)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸우레아;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N'-메틸우레아;
[((R)-2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노]퀴나졸린-5-일옥시}프로필카르바모일)메틸]메틸카르밤산 t-부틸 에스테르;
N1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N2-메틸글리신아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-(2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
N-메틸-N-(2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸 린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드; 및
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(1-메틸-1-피리딘-2-일에톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드.
본 발명의 특정 화합물은, 예를 들어, 하기 화합물 중에서 선택된, 화학식 Ⅰa의 하나 이상의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드);
2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-(2-{[4-(3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시아세트아미드;
N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일] 옥시}에틸)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-(3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸아세트아미드;
N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸아세트아미드;
N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-{(1R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥 시]-1-메틸에틸}아세트아미드;
N-{(1R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-(3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일] 옥시}프로필)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-에틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-에틸-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-프로필아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-프로필아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-이소프로필아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-이소프로필아세트아미드;
N-알릴-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-알릴-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]에틸}-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-시클로프로필아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-시클로프로필-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(시클로프로필메틸)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(시클로프로필메틸)-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-시클로부틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-시클로부틸-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥 시]에틸}-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-프로프-2-인-1-일아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-프로프-2-인-1-일아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-메틸프로판아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸-테트라히드로푸라닐-2-카르복사미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N,1-디메틸프롤린아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N,2-디메틸프로판아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥 시]에틸}-1-히드록시-N-메틸시클로프로판카르복사미드;
N1-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-3-히드록시-N,2,2-트리메틸프로판아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-3-히드록시-N-메틸프로판아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시아세트아미드;
N1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시아세트아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-(메틸설포닐)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥 시]에틸}-2-히드록시아세트아미드;
N1-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸아세트아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N1,N2,N2-트리메틸글리신아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸-2-(메틸설포닐)아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]프로필}-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-N-메틸아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-N-메틸아세트아미드;
N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-N-메틸아세트아미드;
N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-N-메틸아세트아미드;
N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시아세트아미드;
N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드;
N1-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
(2S)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2S)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2S)-N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2S)-N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린 -5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2S)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2S)-N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
N-메틸-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-메틸-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-메틸-N-(2-{[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
2-히드록시-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린- 5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
2-히드록시-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1,1-디메틸에틸}-2-히드록시아세트아미드;
2-히드록시-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
2-히드록시-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-({4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메틸페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-히드록시아세트아미드;
2-히드록시-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-({4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메틸페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]프로필}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
N-메틸-N-{(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-메틸-N-{(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-1-히드록시-N-메틸시클로프로판카르복사미드;
(2S)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린 -5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸프로판아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N,2-디메틸프로판아미드;
(2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸프로판아미드;
(2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시-N-메틸프로판아미드;
메틸-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}메틸카르바메이트;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N,N'-디메틸우레아;
N'-(2-클로로에틸)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸우레아;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N'-메틸우레아;
[((R)-2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노]퀴나졸린-5-일옥시}프로필카르바모일)메틸]메틸카르밤산 t-부틸 에스테르;
N1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N2-메틸글리신아미드; 및
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(1-메틸-1-피리딘-2-일에톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드.
본 발명의 특정 화합물은, 예를 들어, 하기 화합물 중에서 선택된, 화학식 Ⅰb의 하나 이상의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드);
2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-(2-{[4-(3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시아세트아미드;
N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-(3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸아세트아미드;
N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸아세트아미드;
N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-{(1R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드;
N-{(1R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-(3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-에틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-에틸-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-프로필아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-프로필아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-이소프로필아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-이소프로필아세트아미드;
N-알릴-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-알릴-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-시클로프로필아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-시클로프로필-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(시클로프로필메틸)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(시클로프로필메틸)-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-시클로부틸아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-시클로부틸-2-히드록시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-프로프-2-인-1-일아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-프로프-2-인-1-일아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-메틸프로판아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸-테트라히드로푸라닐-2-카르복사미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N,1-디메틸프롤린아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N,2-디메틸프로판아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-1-히드록시-N-메틸시클로프로판카르복사미드;
N1-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N1,N2-디메틸글리신아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-3-히드록시-N,2,2-트리메틸프로판아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-3-히드록시-N-메틸프로판아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시아세트아미드;
N1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시아세트아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-(메틸설포닐)아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시아세트아미드;
N1-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸아세트아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N1,N2,N2-트리메틸글리신아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸-2-(메틸설포닐)아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-N-메틸아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-N-메틸아세트아미드;
N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-N-메틸아세트아미드;
N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-N-메틸아세트아미드;
N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시아세트아미드;
N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드;
N1-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
(2S)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2S)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2S)-N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2S)-N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2S)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2R)-N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
(2S)-N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
N-메틸-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-메틸-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-메틸-N-(2-{[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
2-히드록시-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
2-히드록시-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1,1-디메틸에틸}-2-히드록시아세트아미드;
2-히드록시-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
2-히드록시-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-({4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메틸페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-히드록시아세트아미드;
2-히드록시-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
N-((2R)-2-{[4-({4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메틸페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
N-메틸-N-{(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-메틸-N-{(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-{(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-1-히드록시-N-메틸시클로프로판카르복사미드;
(2S)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸프로판아미드;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N,2-디메틸프로판아미드;
(2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸프로판아미드;
(2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시-N-메틸프로판아미드;
메틸-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}메틸카르바메이트;
N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N,N'-디메틸우레아;
N'-(2-클로로에틸)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸우레아;
N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N'-메틸우레아;
[((R)-2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노]퀴나졸린-5-일옥시}프로필카르바모일)메틸]메틸카르밤산 t-부틸 에스테르; 및
N1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N2-메틸글리신아미드.
본 발명의 특정 화합물은, 예를 들어, 하기 화합물 중에서 선택된, 화학식 Ⅰc의 하나 이상의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이다:
2-히드록시-N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
N1,N2,N2-트리메틸-N1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)글리신아미드;
N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-피롤리딘-1-일아세트아미드;
N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-모르폴린-4-일아세트아미드;
N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-((2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
N-메틸-N-((2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
N-메틸-N-((2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-피롤리딘-1-일아세트아미드;
(2S)-2,4-디히드록시-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)부탄아미드;
(2S)-4-브로모-2-히드록시-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)부탄아미드;
N-(2-클로로에틸)-N'-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)우레아;
2-히드록시-N-메틸-N-((1R)-1-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
N-메틸-N-((1R)-1-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-((1S)-1-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
N-메틸-N-((1S)-1-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
2-히드록시-N-메틸-N-(2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드; 및
N-메틸-N-(2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 공지되어 있는 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 적절한 방법에는 예를 들어, 국제 특허 출원 WO 96/15118, WO 01/94341, WO 03/040108 및 WO 03/040109에 기재된 것들이 포함된다. 이러한 방법들이 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체의 제조에 이용되는 경우, 이들 방법은 본 발명의 추가 특징으로서 제공되고, 달리 명시하지 않는 한 R1, R2, R3, R4, R4a, R5, R5a, R6, X1, Q1, A, m, 및 n 은 상기 정의된 의미 중 어느 하나를 가지는 하기 대표적인 공정 변법에 의해 설명된다. 필요한 출발 물질은 유기화학의 표준 방법으로 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 하기 대표적인 공정 변법 및 수반하는 실시예와 함께 기재된다. 별법으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술 내에 있는 것으로 기재된 것과 유사한 방법으로 얻을 수 있다.
방법 (a) : 적절하게는 적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 Ⅱ의 퀴나졸린을 하기 화학식 Ⅲ의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 커플링시키는 방법:
Figure 112006041032820-PCT00006
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R4a, R5, R5a, R6, X1, Q1, m, 및 n 은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 어느 하나를 가진다.
A-COOH
상기 식에서,
A는 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 어느 하나를 가진다; 또는
방법 (b) : 적절하게는 적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 Ⅳ의 퀴나졸린을 하기 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 X1 이 OC(R7)2, SC(R7)2 또는 N(R7)C(R7)2인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법:
Figure 112006041032820-PCT00007
상기 식에서,
X1a 는 O, S 또는 N(R7)이고 R1, R2, R3, R4, R4a, R5, R5a, R6, R7, A, m, 및 n 은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가진다.
Q1-C(R7)2-L1
상기 식에서,
L1은 적절한 치환가능한 기이고, Q1 및 R7은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가진다;
방법 (c) : 상기 정의된 화학식 Ⅱ의 퀴나졸린을 화학식 Ⅲa 의 이소시아네이트와 커플링시켜 A가 R14이고 R14는 NHR17 또는 Q3-X5- (여기에서 R17 및 Q3은 상기 정의된 의미들 중 하나를 가지며 X5는 NH 임)인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법:
A-NCO
상기 식에서,
A는 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 본 섹션에서 이전에 정의된 바와 같이 R14 이다;
방법 (d) : R6 이 수소인 화학식 Ⅱ의 퀴나졸린을 α-히드록시-γ-부티로락톤 (예를 들어 (S)-(-)-α-히드록시-γ-부티로락톤 또는 (R)-(+)-α-히드록시-γ- 부티로락톤, 필요하다면 임의의 작용기가 보호된다)과 반응시키는 방법:
[화학식 Ⅱ]
Figure 112006041032820-PCT00008
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R4a, R5, R5a, X1, Q1, m, 및 n 은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가진다; 또는
방법 (e) : 화학식 Ⅵ의 퀴나졸린을 화학식 Ⅱb의 화합물과 커플링시키는 방법:
Figure 112006041032820-PCT00009
상기 식에서,
R1, R4, R4a, R5, R5a, R6, A 및 m 은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것 을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가진다;
Figure 112006041032820-PCT00010
상기 식에서,
R2, R3, X1, Q1 및 n 은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가진다;
방법 (f) : 적절하게는 적절한 염기 및 적절한 촉매의 존재 하에 화학식 Ⅶ의 퀴나졸린을 2-브로모피리딘, 4-브로모피리딘, 2-클로로피리미딘, 4-클로로피리미딘, 2-클로로피라진 또는 3-클로로피리다진과 반응시켜, X1이 O 이고 Q1이 2-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 2-피라지닐 또는 3-피리다지닐인 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:
Figure 112006041032820-PCT00011
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R4a, R5, R5a, R6, A, m 및 n 은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가진다; 또는
방법 (g) : 적절하게는 적절한 염기의 존재 하에 화학식 Ⅷ의 퀴나졸린을 화학식 Ⅸa의 화합물, 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜, A가 Z-(CR12R13)p-(여기에서, Z는 NR16R17임)인 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:
Figure 112006041032820-PCT00012
상기 식에서,
L1은 적절한 치환가능한 기이고, R1, R2, R3, R4, R4a, R5, R5a, R6, R12, R13, X1, Q1, m, n 및 p 는 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가진다;
H-NR16R17
상기 식에서,
R16 및 R17은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정 의된 의미들 중 하나를 가진다;
그리고 이후에, 필요하다면
(i) 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체를 화학식 Ⅰ의 또다른 퀴나졸린 유도체로 전환하는 단계;
(ii) 통상적인 수단으로 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계;
(iii) 약학적 허용 염을 형성하는 단계
를 포함하는 방법으로 제조된다.
상기 반응을 위한 특정 조건은 하기와 같다:
방법 (a)
커플링 반응은, 경우에 따라 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매의 존재 하에, 카르보디이미드와 같은 적절한 커플링제, 또는 적절한 펩티드 커플링제, 예를 들어, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 (HATU) 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드의 존재 하에 적절하게 수행된다.
커플링 반응은 적절하게는 적절한 염기의 존재 하에 수행한다. 적절한 염기는 예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 유기 아민 염기, 또는 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘과 같은 알칼리 또는 알칼리성 토금속 탄산염이다.
반응은 적절하게는 적합한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어, 에틸 아세 테이트와 같은 에스테르, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 수소화 용매, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭사이드와 같은 양극성 비양성자성 용매의 존재 하에 수행한다. 반응은 적절하게는 예를 들어, 0 내지 120℃의 범위, 적절하게는 주위 온도에서 또는 주위 온도 근처의 온도에서 수행한다.
화학식 Ⅲ의 카르복실산의 "반응성 유도체"라는 용어는 화학식 Ⅱ의 퀴나졸린과 반응하여 상응하는 아미드를 생성시키는 카르복실산 유도체를 의미한다. 화학식 Ⅲ의 카르복실산의 적절한 반응성 유도체는 예를 들어, 할로겐화아실, 예를 들어, 산과 무기 산 염화물, 예를 들어, 염화티오닐의 반응에 의해 형성된 염화아실; 혼합된 무수물, 예를 들어, 산과 클로로포르메이트, 예컨대, 이소부틸 클로로포르메이트의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들어, 산과 펜타플루오로페놀과 같은 페놀의 반응에 의해 형성된 에스테르, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와 같은 에스테르, 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 알코올; 아실 아지드, 예를 들어, 산과 디페닐포스포릴 아지드와 같은 아지드의 반응에 의해 형성된 아지드; 또는 시안화아실, 예를 들어, 산과 시안화디에틸포스포릴과 같은 시안화물의 반응에 의해 형성된 시안화물이다. 아민 (예컨대, 화학식 Ⅱ의 화합물)과 상기 카르복실산의 반응성 유도체의 반응은 당분야에 잘 공지되어 있고, 예를 들어, 이들은 염기 (예컨대, 상술된 것들), 및 적절한 비활성 용매 (예컨대, 상술된 것들)의 존재 하에 반응할 수 있다. 반응은 적절하게는 상기 온도에서 수행할 수 있다.
방법 (a)에 대한 출발 물질의 제조
화학식 Ⅲ의 화합물 (및 이의 반응성 유도체)은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있으며, 또는 당업계에 공지되어 있는 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ⅱ의 퀴나졸린은 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 반응식 1에 예시된 바와 같다:
Figure 112006041032820-PCT00013
상기 식에서,
L2 및 L3은 적절한 치환가능한 기이나, 단, L3 이 L2 보다 더 불안정하며, R1, R2, R3, R4, R4a, R5, R5a, R6, X1, Q1, m, 및 n 은 상기 반응이 개시되는 동안 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가 지며, 보호기는 필요하다면 반응식 1의 적절한 단계에서 제거된다.
예를 들어, 단계(ii)에서 화학식 Ⅱd의 화합물을 사용하는 대신에, 화합물 IId'(보호기 포함)가 사용될 수 있다:
Figure 112006041032820-PCT00014
이후 보호기는 당업계에 공지된 적절한 방법에 의해 제거된다.
적절한 치환가능한 기 L2 는 예를 들어 할로게노 또는 설포닐옥시기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 메틸설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기, 특히 플루오로이다. 적절한 치환가능한 기 L3 은, 예를 들어, 할로게노 (예컨대 플루오로 또는 클로로) 또는 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시기, 예를 들어 클로로, 브로모, 메톡시, 페녹시, 펜타플루오로페녹시, 메틸티오, 메탄설포닐, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기이다. 바람직하게는 L2 및 L3 은 모두 할로게노, 예를 들어 L2 는 플루오로이고 L3 은 클로로이다.
반응식 1 에 대한 주:
단계 (i)
반응은 적절하게는 산의 존재 하에 수행된다. 적절한 산에는 예를 들어, 염 화수소 기체 (적절하게는 디에틸 에테르 또는 디옥산 중에 용해된 것) 또는 염산이 포함된다.
별법으로, L3가 할로게노 (예를 들어, 클로로)인 화학식 Ⅱa의 퀴나졸린 유도체는 산 또는 염기의 부재 하에 화학식 Ⅱb의 화합물과 반응시킬 수 있다. 이 반응에서, 할로게노 이탈기 L3의 치환은 반응의 원위치에서 산 HL3의 형성 및 반응의 자가촉매작용을 일으킨다.
별법으로, 화학식 Ⅱa의 퀴나졸린과 화학식 Ⅱb의 화합물의 반응은 적합한 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 예를 들어, 적합한 염기는 예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 유기 아민 염기, 또는 예컨대, 알칼리 또는 알칼리성 토금속 탄산염, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 또는, 예를 들어, 알칼리 수소화금속, 예를 들어, 수소화나트륨이다.
상기 반응은 적절하게는 적합한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트와 같은 알코올 또는 에스테르, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 수소화 용매, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭사이드와 같은 양극성 비양성자성 용매의 존재 하에 수행한다. 상기 반응은 예를 들어 0 내지 250℃의 범위, 적절하게는 40 내지 80℃의 범위, 또는 바람직하게는 용매가 사용되는 경우에는 용매의 환류 온도 또는 환류 온도에 가까운 온도에서 수행한다.
단계 (ii)
화학식 Ⅱc의 퀴나졸린 및 화학식 Ⅱd의 알콜의 반응은 적절하게는 적절한 염기, 예를 들어 강한 비친핵성 염기 예컨대 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어 수소화나트륨, 또는 알칼리 금속 아미드, 예를 들어 리튬 디-이소프로필아미드 (LDA)의 존재 하에 수행된다.
반응은 편리하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 수소화 용매, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 톨루엔과 같은 방향족 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭사이드와 같은 양극성 비양성자성 용매의 존재 하에 수행한다. 상기 반응은 적절하게는 10 내지 250℃의 범위, 바람직하게는 40 내지 150℃의 범위의 온도에서 수행된다. 적절하게는, 상기 반응은 또한 적절한 가열 장치 예컨대 마이크로파 가열기를 사용하여 봉인 용기 내에서 반응물을 가열함으로써 수행될 수 있다.
화학식 Ⅱc의 퀴나졸린 및 화학식 Ⅱd의 알콜의 반응은 적절한 촉매, 예를 들어 크라운 에테르 예컨대 15-크라운-5의 존재 하에 수행된다.
반응식 1 에 대한 출발 물질
화학식 Ⅱa의 퀴나졸린은 통상적인 방법을 사용하여 수득될 수 있는데, 예를 들어, m 이 0, L2 가 플루오로이고 L3 이 할로게노 (예를 들어 클로로)인 경우, 5-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온은 적절한 할로겐화제 예컨대 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드 또는 사염화탄소 및 트리페닐포스핀의 혼합물과 반응할 수 있다. 5-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린 출발 물질시판되거나 통상의 방법, 예를 들어 J. Org. Chem., 1952, 17, 164-176 에 기술된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 Ⅱb의 화합물은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있으며, 또는 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, R2 가 수소인 화학식 Ⅱb(여기에서, X1 은 O, S, SO, SO2, N(R7), OC(R7)2, SC(R7)2 또는 N(R7)C(R7)2 임)의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112006041032820-PCT00015
상기 식에서,
L4는 상기 정의된 적절한 치환가능한 기(예를 들어 할로게노 예컨대 클로로)이고, Q1, X1, R3 및 n 은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가지며, 반응식 2에 존재하는 임의의 보호기는 필요 하다면 반응식 2의 적절한 단계에서 통상의 방법으로 제거된다.
반응식 2에 대한 주
단계 (i): 화학식 HX1Q1의 화합물은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있거나, 당분야에 잘 공지되어 있는 표준 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 Q1CH2OH의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어, R이 예컨대 (1-6C)알킬, 또는 벤질인 화학식 Q1COOR의 상응하는 에스테르를 적절한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨으로 환원시킨 후 에스테르 가수분해를 행하여 제조할 수 있다.
단계 (i)의 반응은 적절하게는 적절한 염기의 존재 하 및 적절한 비활성 희석제 또는 용매의 존재 하에 수행된다. 단계 (i)에 사용을 위한 적절한 반응 조건, 용매 및 염기는 하기 방법(b)에서 사용되는 것들과 유사하다.
단계 (ii): 단계 (ii)에서 니트로기의 환원은 표준 조건 하에 예를 들어, 백금/탄소, 팔라듐/탄소, 산화백금 또는 니켈 촉매 상에서의 촉매작용적 수소화반응, 철, 염화티타늄, 염화주석 (II) 또는 인듐으로의 처리, 또는 나트륨 디티오나이트와 같은 또 다른 적절한 환원제로의 처리에 의해 수행될 수 있다.
X1 이 OC(R7)2, SC(R7)2 또는 N(R7)C(R7)2 인 화학식 Ⅱb의 화합물은, 예를 들 어, 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112006041032820-PCT00016
상기 식에서,
L1은 방법 (b)와 관련하여 후술되는 적절한 이탈기이고, X1a는 방법 (b)에서 후술되는 바와 같고, R3, R7, Q1, X1 및 n 은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 것과 같으며, 반응식 3에 존재하는 임의의 보호기는 필요하다면 반응식 3의 적절한 단계에서 통상의 방법으로 제거된다.
반응식 3에 대한 주
단계 (i): 방법 (b)에서 이용되는 조건과 유사한 조건
단계 (ii): 반응식 2에서 이용되는 조건과 유사한 조건.
화학식 Ⅱb의 화합물을 제조하는 다른 적절한 방법은 예를 들어 WO 03/040108 에 개시되며 본원의 실시예에 의해 예시되는 바와 같다.
X1 이 OC(R7)2 인 화학식 Ⅱb의 화합물은 또한 적절한 탈수화제의 존재 하에 반응식 3 (X1aH 는 OH)에서 적절한 출발 니트로 페놀과 화학식 Q1C(R7)2OH 의 화합물과 커플링시켜 제조될 수 있다. 적절한 탈수화제는, 예를 들어, 카르보디이미드 시 약 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 또는 아조 화합물 예컨대 디에틸 또는 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 및 포스핀 예컨대 트리페닐포스핀의 혼합물이다. 반응은 적절하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 할로겐화 용매 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소의 존재 하 및 예를 들어, 0 내지 150℃의 실온 범위, 바람직하게는 실온 또는 실온 근처의 온도에서 수행된다.
반응식 1 에 사용되는 화학식 Ⅱd의 알콜은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있으며, 또는 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ⅱd의 알콜은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112006041032820-PCT00017
상기 식에서,
Pg 는 적절한 아민 보호기 예컨대 알릴이고, R4, R4a, R5 R5a 및 R6 은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 4에 대한 주
단계 (i) : 커플링 및 개환 반응은 적절하게는 적절한 금속 촉매 예컨대 이테르븀(Ⅲ) 트리플루오로메탄설포네이트의 존재 하에 수행된다. 반응은 적절하게는 비활성 용매 또는 희석제 예컨대 디옥산의 존재 하에 수행된다. 반응은 바람직하게는 상승된 온도, 예를 들어 50 내지 약 150℃에서 수행된다.
단계 (ii) : 보호기 Pg는 통상적인 방법으로 제거되는데, 예를 들어 Pg가 알릴기인 경우 금속 촉매적 분해에 의해 제거된다. 적절한 촉매는, 예를 들어, 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I)이다.
이전에 거론된 바와 같이, 구체예들에서, 반응식 4의 화학식 Ⅱd'의 알콜은 방법(a) (또는 하기 기술된 방법 (b)에서 사용된 중간체의 제조)에서 직접 사용될 수 있다. 상기 구체예에서 아민 보호기, Pg는, 화학식 Ⅲ의 산을 커플링하기 이전에 방법의 적절한 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 Ⅱ의 퀴나졸린은 별법으로 통상의 절차, 예를 들어 반응식 1a에 예시 된 바와 같이 수득될 수 있다:
Figure 112006041032820-PCT00018
상기 식에서,
L1 및 L2는 적절한 치환가능한 기이고, R1, R2, R3, R4, R4a, R5, R5a, R6, X1, Q1, m 및 n 은 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가지며, 보호기는 필요하다면 반응식 1a의 적절한 단계에서 통상 의 방법으로 제거된다.
적절한 치환가능한 기 L2 는 예를 들어 할로게노 또는 설포닐옥시기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 메틸설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기, 특히 플루오로이다. 바람직하게는 L2 는 할로게노, 예를 들어 L2 는 플루오로이다.
화학식 Ⅱc'의 화합물 내의 적절한 치환가능한 기 L1 은 예를 들어 할로게노 또는 설포닐옥시기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 메틸설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기이다. 특정기 L1 은 플루오로, 클로로 또는 메틸설포닐옥시, 특히 클로로이다.
반응식 1a에 대한 주:
단계 (i): 반응식 1의 단계 (ii)에서 사용된 것과 유사한 조건.
단계 (ii): 적절한 전환 반응을 사용하여 수행됨. 예를 들어 L1 이 클로로인 경우, 단계 (ii)는 적절한 염소화제, 예를 들어 티오닐 클로라이드를 사용하여 수행된다.
단계 (iii): 화학식 Ⅱc'의 화합물과 화학식 Ⅱf의 아민의 반응은 적절하게는 적절한 염기의 존재하에 수행된다. 적절한 염기는, 예를 들어, 유기 아민 염기 예컨대 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센, 또는 알칼리 또는 알칼리토류 금속 카르보네이트 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 또는 알칼리 금속 수소화물 예컨대 수소화나트륨이다. 별법으로, 반응은 상기 언급한 적절한 염기 대신에 초과량의 화학식 Ⅱf의 아민을 사용할 수 있다.
필요하다면, 반응은 적절하게는 적절한 촉매, 예를 들어 테트라부틸암모늄 요오드화물의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 Ⅱc'의 화합물과 화학식 Ⅱf의 아민의 반응은 적절하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 에테르 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매 예컨대 톨루엔, 또는 양극성 비양성자성 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드의 존재 하에 수행된다. 반응은 적절하게는 예를 들어, 25 내지 150℃의 온도 범위, 적절하게는 약 100℃에서 수행된다.
반응식 1a에 대한 출발 물질
화학식 Ⅱc의 화합물은 통상적인 방법, 예를 들어 반응식 1과 관련하여 상기 거론된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 Ⅱe 및 IIf의 화합물은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있으며, 또는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 (b)
화학식 Ⅴ의 화합물 내의 적절한 치환가능한 기 L1 은 예를 들어 할로게노 또는 설포닐옥시기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 메틸설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기이다. 특정기 L1 은 플루오로, 클로로 또는 메틸설포닐옥시이다.
화학식 Ⅳ의 퀴나졸린과 화학식 Ⅴ의 화합물의 반응은 적절하게는 적절한 염기의 존재 하에 수행된다. 적절한 염기는, 예를 들어, 유기 아민 염기 예컨대, 예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센, 또는, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리토류 금속 카르보네이트, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 또는, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어 수소화나트륨을 포함한다. 특정 염기는 알칼리 또는 알칼리토류 금속 카르보네이트, 예를 들어 탄산칼륨이다.
화학식 Ⅳ의 퀴나졸린과 화학식 Ⅴ의 화합물의 반응은 적절하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 할로겐화 용매 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매 예컨대 톨루엔, 또는 양극성 비양성자성 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드의 존재 하에 수행된다. 반응은 적절하게는 예를 들어, 25 내지 100℃의 온도 범위, 적절하게는 실온 또는 실온 근처에서 수행된다.
화학식 Ⅳ의 퀴나졸린과 화학식 Ⅴ의 화합물의 반응은 적절하게는 적절한 촉매, 예를 들어 크라운 에테르 예컨대 18-크라운-6의 존재 하에 수행된다.
방법 (b)에 대한 출발 물질의 제조
화학식 Ⅴ의 화합물은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있으며, 또는 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 Ⅳ의 퀴나졸린은 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있는데, 예를 들어, X1a 가 O 인 경우, 반응식 5에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112006041032820-PCT00019
상기 식에서,
L2 및 L3은 반응식 1과 관련하여 상기 정의된 것과 같이 적절한 치환가능한 기이나, 단, L3 이 L2 보다 더 불안정하며, R1, R2, R3, R4, R4a, R5, R5a, R6, A, m, 및 n 은 상기 반응이 개시되는 동안 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제 외하고는 상기 정의된 의미들 중 하나를 가지며, 보호기는 필요하다면 반응식 5의 적절한 단계에서 제거된다.
반응식 5에 대한 주:
단계 (i): 반응식 1의 단계 (i)에서 사용된 것과 유사한 조건.
단계 (ii): 반응식 1의 단계 (ii)에서 사용된 것과 유사한 조건.
단계 (iii): 방법 (a) 또는 방법 (c)에서 사용된 것과 유사한 조건. 방법 (a)와 관련하여 거론된 바와 같이, 화학식 Ⅲ의 화합물은 반응식 5에 기술된 유리산으로서 또는 화학식 Ⅲ의 화합물의 반응성 유도체로서 사용될 수 있다. 화학식 Ⅲ의 화합물의 적절한 반응성 유도체는 상기 방법 (a)와 관련하여 기술되어 있다.
반응식 5에 대한 출발 물질의 제조
화학식 Ⅱa 및 IId의 화합물은 상기 거론된 바와 같은 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다.
화학식 Ⅳa의 아닐린은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있으며, 또는 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조될 수 있다.
방법 (c)
화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲa의 이소시아네이트의 반응은 적절하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매 예컨대 톨루엔, 또는 양극성 비양성자성 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드의 존재 하에 수행된다. 반응은 적절하게는 , 예를 들어, 0 내지 50℃의 온도 범위에서 수행된다.
방법(c)에 대한 출발 물질의 제조
화학식 Ⅱ의 퀴나졸린은 상기 거론된 바와 같은 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다.
화학식 Ⅲa의 화합물은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있으며, 또는 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조될 수 있다.
방법 (d)
화학식 Ⅱ의 화합물과 α-히드록시-γ-부티로락톤의 반응은 적절하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 크실렌, 톨루엔 또는 디클로로벤젠 (특히 크실렌)의 존재 하에 수행된다. 반응은 적절하게는, 예를 들어, 100 내지 180℃의 온도 범위에서 수행된다.
방법 (d)에 대한 출발 물질의 제조
화학식 Ⅱ의 퀴나졸린은 상기 거론된 바와 같은 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다.
α-히드록시-γ-부티로락톤은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있으며, 또는 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조될 수 있다.
방법 (e)
화학식 Ⅵ의 화합물 및 화학식 Ⅱb의 화합물의 반응은 적절하게는 반응식 1의 단계 (i)에 대한 상기 기술된 것과 유사한 조건을 이용하여 수행된다.
방법 (e)에 대한 출발 물질의 제조
화학식 Ⅵ의 퀴나졸린은 상기 거론된 바와 같은 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다.
화학식 Ⅱb의 화합물은 상기 거론된 바와 같은 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다.
방법 (f)
화학식 Ⅶ의 퀴나졸린과 2-클로로피리미딘, 4-클로로피리미딘, 2-클로로피라진 또는 3-클로로피리다진의 반응을 위한 적절한 촉매는 예를 들어 크라운 에테르 예컨대 18-크라운-6 이다.
화학식 Ⅶ의 퀴나졸린과 2-브로모피리딘 또는 4-브로모피리딘의 반응을 위한 적절한 촉매는 팔라듐 촉매, 예를 들어 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐의 반응에 의해 원위치 형성된 촉매이다.
반응은 적절하게는 적절한 염기의 존재 하에 수행된다. 적절한 염기는, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리토류 금속 카르보네이트, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산칼슘이다.
반응은 적절하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 에테르 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 또는 양극성 비양성자성 용매 예컨대 아세토니트릴에서 수행된다.
적절하게는 반응은 예를 들어 0 내지 180℃의 온도 범위, 특히 20℃ 내지 용매/희석제의 환류 온도에서 수행된다. 적절하게는 반응은 또한 적절한 가열 장치 예컨대 마이크로파 가열기를 이용하여 봉인 용기에서 반응물을 가열하여 수행될 수 있다.
방법 (f)에 대한 출발 물질의 제조
화학식 Ⅶ의 퀴나졸린은 상기 거론된 바와 같은 통상적인 절차로 수득될 수 있다.
2-브로모피리딘, 4-브로모피리딘, 2-클로로피리미딘, 4-클로로피리미딘, 2-클로로피라진 및 3-클로로피리다진 시약은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있으며, 또는 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조될 수 있다.
방법 (g)
화학식 Ⅷ의 화합물과 화학식 Ⅸa의 아민의 반응은 적절하게는 반응식 1a의 단계 (iii)에서 사용된 것과 유사한 조건을 사용하여 수행된다.
방법 (g)에 대한 출발 물질의 제조
화학식 Ⅷ 의 퀴나졸린은 상기 거론된 바와 같은 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다.
화학식 Ⅸa 의 아민은 시판되는 화합물이거나 문헌에 공지되어 있으며, 또는 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체는 유리 염기의 형태로 상기 방법들로부터 얻을 수 있거나, 별법으로 염, 예컨대 산 부가염의 형태로 얻을 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 염으로부터 유리 염기를 얻고자 하는 경우, 상기 염을 적절한 염기, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리성 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리할 수 있거나, 예를 들어 메탄올 중의 7 N 암모니아와 같은 메탄올계 암모니아 용액을 이용하여 암모니아로 처리할 수 있다.
상기 방법에서 사용되는 보호기는 일반적으로 문헌에 기재되어 있는 기들 또는 당해 기의 보호에 적합한 것으로서 당분야의 화학자에게 알려져 있는 기들 중 임의의 기들로부터 선택될 수 있고, 통상적인 방법에 의해 도입될 수 있다. 보호기는 문헌에 기재된 임의의 통상적인 방법 또는 당해 보호기의 제거에 적합한 것으로서 당분야의 화학자에게 알려져 있는 임의의 통상적인 방법, 예컨대, 분자에서 어떤 다른 위치에 있는 기들을 최대한 방해하지 않으면서 보호기의 제거를 수행하기 위해 선택되는 방법에 의해 제거될 수 있다.
보호기의 구체적 예는 편의를 위해 아래에 기재하는데, 여기서 예컨대, 저급 알킬에서와 같은 "저급"은 이 용어가 적용되는 기가 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 가진다는 것을 의미한다. 이들 예는 모든 것을 망라하는 것이 아님을 이해해야 한다. 보호기의 제거를 위한 방법의 구체적인 예가 아래에 기재되는 경우, 이들도 마찬가지로 모든 것을 망라하는 것이 아니다. 구체적으로 언급되지 않은 보호기의 사용 및 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범위 내에 있다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아릴지방족 알코올 또는 에스테르 형성 실란올의 잔기일 수 있다 (상기 알코올 또는 실란올은 바람직하게는 1-20개의 탄소 원자를 포함함). 카르복시 보호기의 예에는 직쇄 또는 분지쇄 (1-12C)알킬기 (예를 들어, 이소프로필 및 t-부틸); 저급 알콕시-저급 알킬기 (예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 이소부톡시메틸); 저급-아실옥시-저급알킬기 (예를 들어, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸 및 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알킬기 (예를 들어, 1-메톡시카르보닐옥시에틸 및 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴-저급 알킬기 (예를 들어, 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴-저급 알킬기 (예를 들어, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐기 (예를 들어, 알릴)이 포함된다. 카르복실 보호기의 제거에 특히 적합한 방법에는 예를 들어, 산, 염기, 금속 또는 효소에 의해 촉매되는 절단이 포함된다.
히드록시 보호기의 예에는 저급 알킬기 (예를 들어, t-부틸), 저급 알케닐기 (예를 들어, 알릴); 저급 알카노일기 (예를 들어, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기 (예를 들어, 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 트리(저급 알킬)실릴 (예를 들어, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴) 및 아릴-저급 알킬 (예를 들어, 벤질) 기가 포함된다.
아미노 보호기의 예에는 포르밀, 아릴-저급 알킬기 (예를 들어, 벤질 및 치환된 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸); 디-4-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐 (예를 들어, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐 (예를 들어, 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시 카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 저급 알카노일옥시알킬 (예를 들어, 피발로일옥시메틸); 트리알킬실릴 (예를 들어, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴기 (예를 들어, 메틸리덴) 및 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴 기가 포함된다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적합한 방법에는 예를 들어, 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기들의 경우에는 산, 염기, 금속 또는 효소에 의해 촉매되는 가수분해, 벤질과 같은 기들의 경우에는 수소화, 및 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기들의 경우에는 광분해가 포함된다. 예를 들어, t-부톡시카르보닐 보호기는 트리플루오로아세트산을 사용한 산 촉매 가수분해에 의해 아미노기로부터 제거될 수 있다.
반응 조건 및 시약에 대한 일반적인 안내에 대해서는 문헌 (Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, J. March, John Wiley & Sons 1992)을 참고하고, 보호기에 대한 일반적인 안내에 대해서는 문헌 (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. Green 등, John Wiley & Son)을 참고한다.
본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환기의 일부는 위에 언급한 방법들 전에 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 통상적인 작용기 변형에 의해 생성될 수 있고, 이것도 본 발명의 방법 측면에 포함된다는 것을 인식할 것이다. 이러한 반응 및 변형에는 예를 들어, 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 포함된다. 이러한 방법에 대 한 시약 및 반응 조건은 화학분야에 잘 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예에는 농축된 질산을 사용한 니트로기의 도입, 예를 들어 프리에델 크래프츠 (Friedel Crafts) 조건 하에 할로겐화아실 및 루이스 산 (예컨대, 사염화알루미늄)을 사용한 아실기의 도입; 프리에델 크래프츠 조건 하에 예를 들어, 할로겐화알킬 및 루이스 산 (예컨대, 사염화알루미늄)을 사용한 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입이 포함된다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용 염, 예를 들어, 산 부가염이 필요한 경우, 이것은 예를 들어, 통상적인 방법을 이용하여 상기 퀴나졸린 유도체와 적절한 산을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들 중 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 따라서 입체이성질체 (예를 들어, R4 가 알킬이고 R4a 가 수소인 경우)로서 존재할 수 있다. 입체이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분획 결정화를 이용하여 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 예를 들어, 분획 결정화, 분해 또는 HPLC에 의한 라세미체의 분리에 의해 단리될 수 있다. 부분입체이성질체는 예를 들어, 분획 결정화, HPLC 또는 섬광 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체의 상이한 물리적 성질에 의한 분리에 의해 단리될 수 있다. 별법으로, 구체적인 입체이성질체는 라세미체화 또는 에피머화를 일으키지 않을 조건 하에 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성, 또는 키랄 시약을 사용한 유도체화에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체이성질체가 단리되는 경우, 이것은 다른 입 체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 상태, 예를 들어, 20 중량% 미만, 구체적으로 10 중량% 미만, 보다 구체적으로 5 중량% 미만의 다른 입체이성질체를 함유하는 상태로 단리되는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체의 제조에 대한 상기 단락에서, "비활성 용매"라는 표현은 소정의 생성물의 수율에 악영향을 주는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 말한다.
당업자는 별법으로, 그리고 몇몇 경우에서보다 편리한 방법으로 본 발명의 화합물을 얻기 위하여, 상술된 개별 방법 단계를 상이한 순서로 수행할 수 있고(있거나) 개별 반응을 전체 경로에서 상이한 단계에서 수행할 수 있다 (즉, 특정한 반응과 관련하여 상술한 것과 상이한 중간체에 대해 화학적 변형을 행할 수 있음).
상술된 방법에서 사용된 일부 중간체는 신규하고 본 발명의 다른 특징을 형성한다. 따라서, 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 이의 염을 제공한다. 중간체는 중간체 염의 형태일 수 있다. 이러한 염은 약학적 허용 염일 필요는 없다. 예를 들어, 이러한 염이 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 유용하다면 약학적으로 허용가능하지 않은 염의 형태로 중간체를 제조하는 것도 유용할 수 있다.
생물학적 분석시험
이종이식 (Xenograft) 연구에서 화합물의 생체내 활성을 평가하기 전에 비-세포를 기초로 한 단백질 티로신 키나제 분석시험 및 세포를 기초로 한 증식 분석시험에서 화합물의 억제 활성을 평가하였다.
a) 단백질 티로신 키나제 인산화 분석시험
본 시험은 EGFR 티로신 키나제 효소에 의한 티로신 보유 폴리펩티드 기질의 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하기 위한 것이다.
EGFR, erbB2 및 erbB4 (접근번호 X00588, X03363 및 L07868)의 재조합 세포내 단편을 바큘로바이러스/Sf21 시스템에서 클로닝하여 발현하였다. 빙냉 용해 완충제 (20 mM N-2-히드록시에틸피페리진-N'-2-에탄술폰산 (HEPES) pH 7.5, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1.5 mM MgCl2, 1 mM 에틸렌 글리콜 비스(β-아미노에틸 에테르) N',N',N',N'-테트라아세트산 (EGTA) 및 프로테아제 억제제)를 사용한 처리에 의해 이들 세포로부터 세포용해물을 준비한 후 원심분리하여 맑게 하였다.
이들 재조합 단백질의 기본 키나제 활성은 합성 펩티드 (6:3:1의 비율로 글루탐산, 알라닌 및 티로신으로 된 랜덤 공중합체로 구성됨)를 인산화하는 이들 단백질의 능력에 의해 측정되었다. 구체적으로, 맥시소르브(Maxisorb(상표명)) 96웰 이뮤노플레이트를 합성 펩티드 (인산염 완충 식염수 (PBS) 용액 200 ㎕ 중의 펩티드 0.2 ㎍)로 코팅하고 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 실온에서 50 mM HEPES pH 7.4로 상기 플레이트를 세정하여 결합되지 않은 과량의 합성 펩티드를 제거하였다. 실온의 100 mM HEPES pH 7.4 (DMSO 중의 시험 화합물 (2.5%의 최종 농도)과 함께 각 효소에 대해 Km 농도의 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 10 mM MnCl2, 0.1 mM Na3VO4, 0.2 mM DL-디티오트레이톨 (DTT), 0.1% 트리톤 X-100을 함유함) 중에서 펩티드 코팅 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션하여 EGFR 또는 erbB2 활성을 측정하였다. 분석시험의 액상 성분들을 제거한 후 PBS-T (0.5% Tween-20을 함유하는 인산염 완충 식염수)로 상기 플레이트를 세정하여 반응을 종결하였다.
반응의 고정화된 포스포-펩티드 생성물을 면역학적 방법으로 검출하였다. 첫째, 마우스에서 생성된 항-포스포티로신 일차 항체 (업스테이트 바이오테크놀로지사로부터 구입한 4G10)과 함께 상기 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 광범위한 세정 후, 상기 플레이트를 실온에서 호스라디쉬 퍼록시다제 (HRP) 컨쥬게이트 양 항-마우스 2차 항체 (아머샴사로부터 구입한 NXA931)로 60분 동안 처리하였다. 추가 세정 후, 22'-아지노-디-[3-에틸벤즈티아졸린 술포네이트 (6)]디암모늄 염 결정 (로쉐사의 ABTS(상표명))을 기질로 사용하여 플레이트의 각 웰에서의 HRP 활성을 비색측정법으로 측정하였다.
현색(顯色)의 정량 및 이로써 효소 활성의 정량은 몰레큘라 디바이스 써모맥스 (Molecular Devices ThermoMax) 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 405 nm에서 흡광도를 측정함으로써 달성하였다. 주어진 화합물의 키나제 억제는 IC50 값으로서 표현하였다. 이것은 이 분석시험에서 인산화의 50% 억제를 나타내는 데 필요한 화합물의 농도를 계산함으로써 측정하였다. 인산화의 범위는 양성 대조값 (비히클 플러스 ATP) 및 음성 대조값 (비히클 마이너스 ATP)로부터 계산하였다.
b) EGFR에 의해 유도되는 KB 세포 증식의 분석시험
본 분석시험은 KB 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC)로부터 얻은 인간 코인두암종)의 증식을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 것이다.
37℃의 7.5% CO2 공기 인큐베이터 내에서 10% 태아소 혈청, 2 mM의 글루타민 및 비-필수 아미노산을 함유하는 둘베코스 변형 이글스 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM)) 중에서 KB 세포를 배양하였다. 트립신/에틸아민디아민테트라아세트산 (EDTA)을 사용하여 원액 플라스크로부터 세포를 회수하였다. 세포계수기를 사용하여 세포 밀도를 측정하고, 트립판 블루 용액을 사용하여 생존가능성을 계산한 후, 7.5% CO2 하에 37℃에서 96웰 플레이트의 웰 당 1.25×103 세포의 밀도로, 2.5% 차콜 스트립 혈청, 1 mM 글루타민 및 비-필수 아미노산이 함유된 DMEM에 시딩하고 4시간 동안 정치시켰다.
플레이트에의 부착 후, 세포를 EGF (1 ng/㎖의 최종 농도)로 처리하거나 처리하지 않고, 디메틸술폭사이드 (DMSO) 중의 일정 농도 범위 (0.1% 최종)의 시험 화합물로 처리하거나 처리하지 않은 후, 4일 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후, 50 ㎕의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드 (MTT) (원액 5 mg/㎖)을 첨가하여 2시간 동안 세포수를 측정하였다. 이어서, MTT 용액을 버리고, 플레이트를 가볍게 두드려 건조하고 100 ㎕의 DMSO를 첨가하여 세포를 용해시켰다.
몰레큘라 디바이스 써모맥스 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 540 nm에서 용해된 세포의 흡광도를 판독하였다. 증식의 억제를 IC50 값으로 표현하였다. 이는 증식의 50% 억제를 나타내는 데 필요한 화합물의 농도 계산에 의해 측정되었다. 증식의 범위는 양성 대조값 (비히클 플러스 EGF) 및 음성 대조값 (비히클 마이너스 EGF)로부터 계산하였다.
c) 세포 EGFR 인산화 분석시험
본 분석시험은 KB 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC)로부터 얻은 인간 코인두암종)내의 EGFR의 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 것이다.
37℃의 7.5% CO2 공기 인큐베이터 내에서 10% 태아소 혈청, 2 mM의 글루타민 및 비-필수 아미노산을 함유하는 둘베코스 변형 이글스 배지 (DMEM) 중에서 KB 세포를 배양하였다. 트립신/에틸아민디아민테트라아세트산 (EDTA)을 사용하여 원액 플라스크로부터 세포를 회수하였다. 세포계수기를 사용하여 세포 밀도를 측정하고, 트립판 블루 용액을 사용하여 생존가능성을 계산한 후, 7.5% CO2 하에 37℃에서 6웰 플레이트의 웰 당 2×105 세포의 밀도로, 2.5% 차콜 스트립 혈청, 1 mM 글루타민 및 비-필수 아미노산이 함유된 DMEM에 시딩하고 72시간 동안 정치시켰다.
72시간 동안의 배양기 이후에, 배지를 함유하는 스트립 혈청을 무혈청 배지(2 mM 글루타민 및 비-필수 아미노산을 함유하는 DMEM)로 대체시키고 7.5% CO2 하에 37℃에서 72시간 동안 배양하였다. 상기 배양기에 이어서, 세포들을 무혈청 DMEM 내의 디메틸설폭시드 (DMSO) (0.1% 최종)의 범위 내에서 화합물로 처리 또는 비처리시켰다. 7.5% CO2 하에 37℃에서 1.5시간 동안 배양 후, 세포들을 EGF (최종 농도 1㎍/ml)로 처리하고 7.5% CO2 하에 37℃에서 3분 동안 배양하였다. 이후 배지 를 제거하고 120 mM NaCl2, 25 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM B-글리세로포스페이트, 2.5 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.2 mM EDTA, 1 mM Na3VO4, 1% Triton X-100, 100 mM NaF, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 10 ㎍/ml 류펩틴 및 10 ㎍/ml 벤즈아미딘을 포함하는 1 ml의 빙냉 용해 버퍼로 세포들을 용해시키기 전에 세포들을 빙냉 인산염 완충 식염수로 세척하였다. 용해물을 13,000 rpm에서 마이크로퓨즈에서 15분 동안 원심분리하고 샌드위치 엘리사(sandwich Elisa)로 분석하기 전에 상청액을 취하였다.
Nunc 맥시소르브 F96 면역 플레이트를 pH 9.6의 100 ㎕의 50 mM 카르보네이트/바이카르보네이트 버퍼중에서 0.16 ㎍/ml의 농도에서 배양함으로써 EGFR 포획 항체(sc-120, Santa Cruz Biotechnology, Inc.)로 코팅하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 4℃에서 밤새 배양하였다. 밤새 교반에 이어서, 플레이트를 Superblock (Pierce)으로 블로킹 이전에 0.05% Tween을 포함하는 PBS로 광범위하게 세척하였다. 이후 100 ㎕의 용해물을 각 웰에 첨가하고 0.05% Tween을 포함하는 PBS로 광범위하게 세척하기 전에 4℃에서 밤새 배양하였다.
이후 고정화된 EGFR을 0.05% Tween + 0.5% 소혈청 알부민을 함유하는 PBS의 1/800 희석액에서 항-인산티로신 HRP 콘쥬게이트 항체 (4G10, Upstate Biotechnology Inc.)로 프로브하였다. 추가의 세척 이후, 플레이트 각 웰에서의 HRP 활성을 기질로서 10% DMSO를 함유하는 포스페이트-시트레이트-퍼보레이트 버퍼에서 Bushranger (Roche Applied Sciences)의 테트라 메틸 벤지딘 (TMB)을 이용하여 비색계적으로 측정하였다. 상기 반응을 12분 후 100 ㎕의 1 M H2SO4 를 첨가하여 중지시키고 몰레큘러 디바이스 써모맥스 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450 nm 에서 흡광도를 측정하여 정량하였다.
주어진 화합물에 대한 EGFR 인산화 억제는 IC50 수치로 표현된다. 이것은 본 분석에서 인산화의 50% 억제를 부여하는데 필요한 화합물의 농도를 계산하여 측정된다. 인산화의 범위는 양성 대조값 (비히클 플러스 EGF) 및 음성 대조값 (비히클 마이너스 EGF)로부터 계산하였다.
d) 클론 24 포스포-erbB2 세포 분석시험
이 면역형광 종점 분석시험은 표준 방법을 이용하여 전장 erbB2 유전자로 MCF7 세포를 형질감염시켜 전장 야생형 erbB2 단백질을 과발현하는 세포주 (이하, "클론 24" 세포)를 얻음으로써 생성된 MCF7 (유방암종) 유래 세포주에서 erbB2의 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 것이다.
7.5% CO2 하에 37℃에서 생장 배지 (10% 태아소 혈청, 2 mM 글루타민 및 1.2 mg/㎖ G418이 함유된 페놀 레드 무함유 둘베코스 변형 이글스 배지 (DMEM)) 중에서 클론 24 세포를 배양하였다. PBS (인산염 완충 식염수, pH 7.4, Gibco No. 10010-015)로 한번 세척함으로서 T75 원액 플라스크로부터 세포를 회수하고 트립신 (1.25 mg/㎖)/에틸아민디아민테트라아세트산 (EDTA) (0.8 ㎎/㎖) 용액 2 ㎖를 사용하여 회수하였다. 세포를 생장 배지에 재현탁하였다. 세포계수기를 이용하여 세포 밀도를 측정하고, 트립판 블루 용액을 사용하여 생존가능성을 계산한 후, 생장 배지로 더 희석하고 웰 당 1×104 세포의 밀도 (100 ㎕ 중)로 클린 바닥 96 웰 플레이트 (팩커드, 제6005182호) 내에 시딩하였다.
3일 후, 생장 배지를 웰로부터 제거하고 erbB 억제제 화합물을 함유하는 또는 함유하지 않는 100 ㎕의 분석시험 배지 (페놀 레드 무함유 DMEM, 2 mM 글루타민, 1.2 mg/㎖ G418)로 교체하였다. 플레이트를 4시간 동안 인큐베이터에서 다시 정치시킨 후, PBS 중의 20% 포름알데히드 용액 20 ㎕를 각 웰에 첨가하고 플레이트를 실온에서 30분 동안 정치시켰다. 이 고정 용액을 멀티채널 피펫으로 제거한 다음, 10 ㎕의 PBS를 각 웰에 첨가한 후, 멀티채널 피펫으로 제거하고, 이어서 50 ㎕의 PBS를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 밀봉하고 4℃에서 2주 이하 동안 저장하였다.
실온에서 면역염색을 수행하였다. 플레이트 세정기를 이용하여 200 ㎕ PBS/Tween 20 (PBS/Tween 건조 분말 (시그마, 제P3563호) 1 회분(sachet)을 1L의 2차 증류수에 첨가함으로써 제조함)으로 한번 세정한 후, 200 ㎕ 블로킹 용액 (PBS/Tween 20 중의 5% 마블 건조 탈지유 (네슬레))을 첨가하고 10분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트 세정기를 이용하여 블로킹 용액을 제거하고, 200 ㎕의 0.5% 트리톤 X-100/PBS를 첨가하여 세포를 투과성 세포로 만들었다. 10분 후, 플레이트를 200 ㎕ PBS/Tween 20으로 세정한 후 200 ㎕의 블로킹 용액을 다시 한번 첨가하고 15분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트 세정기를 이용하여 블로킹 용액을 제거한 후, 30 ㎕의 토끼 폴리클론 항-포스포 ErbB2 IgG 항체 (에피토프 포스포-Tyr 1248, SantaCruz, No. SC-12352-R)를 블로킹 용액으로 1:250으로 희석하여 각 웰에 첨가하고 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트 세정기를 이용하여 이 일 차 항체 용액을 제거한 후, 플레이트 세정기를 이용한 200 ㎕ PBS/Tween 20 세정을 2회 수행하였다. 이어서, 블로킹 용액 중에 1:750으로 희석된 30 ㎕의 알렉사-플루오르 488 염소 항-토끼 IgG 2차 항체 (분자 브로브, No. A-11008)를 각 웰에 첨가하였다. 이제부터는, 가능하다면 언제나, 검은 백킹 테이프로 밀봉하여 이 단계에서 광 노출로부터 플레이트를 보호하였다. 플레이트를 45분 동안 인큐베이션한 후 웰로부터 이차 항체 용액을 제거한 다음, 플레이트 세정기를 이용한 200 ㎕ PBS/Tween 20 세정을 2회 수행하였다. 이어서, 100 ㎕ PBS를 각 플레이트에 첨가하고, 10분 동안 인큐베이션한 후 플레이트 세정기를 이용하여 제거하였다. 그 다음, 100 ㎕의 PBS를 추가로 각 플레이트에 첨가한 후, 더 이상의 인큐베이션 없이 플레이트 세정기를 이용하여 제거하였다. 이어서, 50 ㎕의 PBS를 각 웰에 첨가하고, 검은 백킹 테이프로 플레이트를 다시 밀봉하고, 분석 전에 4℃에서 최대 2일 동안 저장하였다.
레이저-스캐닝에 의해 생성되는 이미지의 특징을 신속히 정량하는 데 이용할 수 있는 플레이트 판독기인 아큐멘 익스플로러 인스트루먼트 (Acumen Explorer Instrument; Acumen Bioscience Ltd.)를 이용하여 각 웰에서의 형광 신호를 측정하였다. 셋팅 전 역치값보다 많은 형광 물체의 수를 측정하도록 상기 장치를 셋팅하고, 이것은 erbB2 단백질의 인산화 상태의 측정을 제공한다. 각 화합물을 사용하여 얻은 형광량 반응 데이타를 적절한 소프트웨어 팩키지 (예컨대, 오리진) 내로 송출하여 곡선 맞춤 분석을 행하였다. erbB2 인산화의 억제는 IC50 값으로 표현하였다. 이것은 erbB2 인산화 신호의 50% 억제를 나타내는 데 필요한 화합물의 농도를 계산함으로써 측정하였다.
e) 생체내 BT-474 이종이식 분석시험
본 분석시험은 암컷 스위스 무흉선 마우스 (알더레이 파크, nu/nu 유전자형) (염기lga, J. 등 (1998) Cancer Research, 58, 2825-2831)에서 BT-474 종양 세포 이종이식편 (스페인 바르셀로나 08035 파세오 발 드'헤브론 119-129에 소재하는 Dr Baselga, Laboratorio Recerca Oncologica로부터 얻은 인간 유선암종)의 생장을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 것이다.
암컷 스위스 무흉선 (nu/nu 유전자형) 마우스를 교배시키고 알더레이 파크에서 음의 압력 절연체 내에 놓아 두었다 (PFI 시스템 리미티드). 마우스를 12시간 주간/야간 주기를 가진 장벽 시설 내에서 사육하고, 멸균한 사료 및 경우에 따라 물을 제공하였다. 모든 절차는 8주 이상의 연령을 가진 마우스를 이용하여 행하였다. 동물 당 50% 매트리겔을 가진 100 ㎕ 무혈청 배지 중의 1×107 신선 배양 세포를 피하 주입함으로써 공여자 마우스의 뒷쪽 옆구리살 내에서 BT-474 종양 세포 이종이식편을 확립하였다. 이식한 지 14일째가 되는 날, 마우스를 10개의 군으로 무작위적으로 나눈 다음, 0.1 ㎖/10 g 체중의 양으로 매일 1회씩 투여되는 화합물 또는 비히클 대조구로 처리하였다. 종양 체적은 공식 (길이×폭)×√(길이×폭)×(π/6)을 이용한, 좌우양측의 베르니에르 캘리퍼 측정을 통해 매주 2회씩 평가하였는데, 상기 공식에서 길이는 종양을 가로지른 최대 직경이고, 폭은 상응하는 수직 직 경이다. 처리의 개시로부터의 생장 억제는 대조군과 처리군의 종양 체적에서의 평균 변화를 비교함으로써 계산하였고, 두 군 사이의 통계학적 유의수준은 스튜던츠 t-검정을 이용하여 평가하였다.
f) hERG-암호화된 칼륨 채널 억제 분석
이 분석은 테스트 화합물의, 인간 에테르-a-go-go-관련-유전자(hERG)-암호화된 칼륨 채널을 통해 흐르는 테일 전류를 억제하는 능력을 측정한다
hERG-암호화된 채널을 발현하는 인간 태아 신장(HEK) 세포를 10% 우태아 혈청(라브테크 인터내셔널 제조; 제품 번호 4-101-500), 10% M1 혈청 없는 보조제(에그 테크놀로지스 제조; 제품 번호 70916) 및 제네티신 G418(시그마-알드리치 제조; 카탈로그 번호 G7034) 0.4 mg/ml로 보충된 최소 필수 배지 이글(Minimum Essential Medium Eagle, MEM; 시그마-알드리치 카탈로그 번호 M2279)에서 성장시켰다. 각 실험을 실시하기 하루 또는 이틀 전에, 표준 조직 배양법을 이용하여 아큐타아제(Acutase, TCS 바이올라지컬즈 제조)로 조직 배양 플라스크로부터 세포를 분리하였다. 그 다음 이들을 12웰 플레이트의 웰을 생성시키는 유리 커버슬립 상에 놓고, 이를 성장 배지 2 ml로 덮었다.
기록된 각각의 세포에 대해, 세포를 함유하는 유리 커버슬립을 실온(∼20℃)에서 조 용액(bath solution)(하기 참조)을 함유하는 퍼스펙스 챔버의 바닥에 놓았다. 이 챔버를 도립 상-대조 현미경의 유리에 고정시켰다. 챔버에 커버슬립을 배치한 직후, 조 용액을 ∼2 ml/분의 속도로 2 분 동안 중력-공급 저장조로부터 챔버내로 관류시켰다. 이 시간 후, 관류를 중지하였다.
P-97 미세피펫 풀러(puller)(셔터인스트루먼트 컴퍼니 제조)를 이용하여 규산염유리 고무관(GC120F, 하버드 어패러투스 제조)으로부터 제조한 패치 피펫을 피펫 용액(하기 참조)으로 충전하였다. 이 페펫을 은/염화은 철사를 통해 패치 클램프 증폭기(악소패치 200B, 액슨 인스트루먼츠 제조)의 헤드스테이지(headstage)에 연결하였다. 헤트스테이지 하부를 토전극에 연결하였다. 이는 0.85% 염화나트륨으로 이루어진 3% 우무에 함침된 은/염화은 철사로 구성되었다.
세포를 패치 클램프 기법의 모든 세포 배열로 기록하였다. -80 mV(증폭기에 의해 설정됨)의 유지 전위, 및 연속 저항 및 용량 제어의 적절한 조정에서 수행한 "침입(break-in)에 이어, 전기생리학 소프트웨어(클램펙스, 액슨 인스트루먼츠 제조)를 유지 전위(-80 mV)를 설정하고, 전압 프로토콜을 전달하는데 사용하였다. 이 프로토콜을 매 15 초마다 적용하고, +40 mV까지의 1 s 단계 후 -50 mV까지의 1 s 단계로 구성하였다. 각각의 부과된 전압 프로토콜에 대한 전류 반응은 1 kHz에서 증폭기에 의해 저통과 여과되었다. 그 다음 디지털 전환기에 대한 유사체를 이용하여 증폭기로부터 이 유사 신호를 구별함으로써 여과된 신호를 온 라인으로 얻었다. 그 다음 디지털화 신호를 클램펙스 소프트웨어(액슨 인스트루먼츠 제조)가 작동하는 컴퓨터 상에서 포착하였다. 유지 전위 및 +40 mV까지의 단계 동안, 전류를 1 kHz에서 샘플링하였다. 그 다음 샘플링 속도를 전압 프로토콜의 나머지 동안 5 kHz로 설정하였다.
조 및 피펫 용액의 조성, pH 및 오스몰 농도를 하기 표에 나타낸다.
염 피펫(mM) 조(mM)
NaCl - 137
KCl 130 4
MgCl2 1 1
CaCl2 - 1.8
HEPES 10 10
당 - 10
Na2ATP 5 -
EGTA 5 -
매개변수 피펫 조
pH 7.18-7.22 7.40
pH 조정에 사용한 물질 1 M KOH 1 M NaOH
오스몰 농도(mOsm) 275-285 285-295
hERG-암호화된 칼륨 채널 테일 전류에 이어 +40 mV 내지 -50 mV의 단계의 진폭을 클램펙스 소프트웨어(액슨 인스트루먼츠 제조)에 의해 온 라인 상으로 기록하였다. 테일 전류 진폭의 안정화에 이어, 테스트 물질에 대한 부형제를 함유하는 조 용액을 세포에 도포하였다. 부형제 도포가 테일 전류 진폭에 대해 유의적인 영향을 미치지 않는 경우, 그 다음 화합물에 대한 축적 농도 효과 곡선을 구성하였다.
소정의 농도의 테스트 화합물의 존재 하의 테일 전류 진폭을 부형제의 존재 하의 테스트 화합물의 퍼센트로서 표시하여 테스트 화합물의 각 농도의 효과를 정량하였다.
표준 데이터 맞춤 패키지를 이용하여 4개의 매개변수 힐 방정식(Hill equation)에 대한 농도 효과를 구성하는 퍼센트 억제값을 맞추어 테스트 화합물 전위(IC50)를 측정하였다. 가장 높은 테스트 농도에서 보여지는 억제의 수준이 50%를 넘지 않는 경우, 전위값이 생성되지 않은 것이므로, 이 농도에서의 퍼센트 억제값 을 인용하였다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 약물동력학적 성질은 예측되는 바와 같은 구조적 변화에 따라 변한다고 하더라도, 화학식 Ⅰ의 화합물이 갖는 일반적인 활성은 상기 시험 (a), (b), (c) 및 (d) 중 하나 이상에서 하기 농도 또는 투여량에서 입증될 수 있다:
시험 (a): 예를 들어, 0.001 - 5 μM 범위 내의 IC50;
시험 (b): 예를 들어, 0.001 - 5 μM 범위 내의 IC50;
시험 (c): 예를 들어, 0.001 - 5 μM 범위 내의 IC50;
시험 (c): 예를 들어, 0.001 - 5 μM 범위 내의 IC50;
시험 (d): 예를 들어, 1 내지 200 mg/kg/일의 범위 내의 활성;
본 발명의 시험 화합물의 경우, 시험 (d)에서 유효량에서 생리학적으로 허용불가능한 독성이 관찰되지 않았다. 따라서, 앞서 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염이 후술되는 투여량 범위로 투여되는 경우 원하지 않는 독성학적 효과는 예측되지 않는다.
실시예를 통해, 표 A는 본 발명에 따른 대표적인 화합물의 활성을 나타낸다. 표 A의 제2 단은 EGFR 티로신 키나제 단백질 인산화의 억제에 대한 시험 (a)의 IC50 데이타를 보여주고; 제3 단은 erbB2 티로신 키나제 단백질 인산화의 억제에 대한 시험 (a)의 IC50 데이타를 보여주고; 제4 단은 상기 시험 (d)에서 MCF7 유래의 세포 주에서 erbB2의 인산화의 억제에 대한 IC50 데이타를 보여준다.
실시예 번호 IC50 (μM) 시험 (a): EGFR 티로신 키나제 단백질 인산화의 억제 IC50 (μM) 시험 (a): erbB2 티로신 키나제 단백질 인산화의 억제 IC50 (μM) 시험 (d): erbB2 티로신 키나제 단백질 인산화의 억제
21 0.414 0.002 0.009
28 0.197 0.002 0.112
104 1.876 0.017 0.021
본 발명의 추가 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁액제, 에멀젼, 분산가능한 산제 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르), 국소 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제), 흡입에 의한 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 미분된 산제 또는 액상 에어로졸), 취입에 의한 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 미분된 산제) 또는 비경구 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내 투약을 위한 멸균된 수성 또는 유성 용액제, 또는 직장 투약용 좌약제)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당분야에 잘 공지되어 있는 통상적인 약학 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 따라서, 경구 투여용 조성물은 예를 들어, 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
단일 투여형을 제조하기 위해 1종 이상의 부형제와 조합되는 활성 화합물의 양은 필연적으로 치료받는 숙주 및 구체적인 투여 경로에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여될 제형은 일반적으로 예를 들어, 총 조성물의 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 98%로 다양할 수 있는 적정량의 부형제와 혼합되는 0.5 ㎎ 내지 0.5 g의 활성제 (보다 적절하게는 0.5 내지 100 ㎎, 예를 들어, 1 내지 30 ㎎의 활성제)를 함유할 것이다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체의 치료 또는 예방 목적을 위한 투여량은 의약 분야에 잘 공지되어 있는 원칙에 따라 증상의 성질 및 심각도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 필연적으로 다를 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위해 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체를 사용하는 데 있어서, 일반적으로 체중 1 kg 당 0.1 ㎎ 내지 75 ㎎ 범위 내의 1일 투여량이 제공되도록 (필요한 경우 분할 투여됨) 투여될 것이다. 일반적으로, 보다 낮은 투여량은 비경구 경로가 이용되는 경우 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어, 정맥내 투여의 경우, 예를 들어, 체중 1 kg 당 0.1 ㎎ 내지 30 ㎎ 범위 내의 투여량이 일반적으로 이용될 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예를 들어, 체중 1 kg 당 0.05 ㎎ 내지 25 ㎎ 범위 내의 투여량이 이용될 것이다. 그러나, 경구 투여, 특히 정제 형태의 경구 투여가 바람직하다. 전형적으로, 단위 투여형은 약 0.5 ㎎ 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 그의 erb-B, 구체적으로 EGFR, 보다 구체적으로 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 활성을 일으키는 것으로 생각되는 항-암 성질과 같은 항-증식 성질을 가진다는 것을 발견하였다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물들 중 일부는 EGFR 티로신 키나제와 같은 다른 티로신 키나제 효소에 대해서보다 erbB2 수용체 티로신 키나제에 대해 실질적으로 보다 우수한 효능을 보유한다. 이러한 화합물은 erbB2 수용체 티로신 키나제에 대해 충분히 강력한 효능을 보유하여 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제하기에 충분양으로 사용될 수 있는 반면, EGFR과 같은 다른 티로신키나제에 대해서는 거의 활성을 나타내지 않거나 상당히 낮은 활성을 나타낸다. 이러한 화합물은 erbB2 수용체 티로신 키나제의 선택적 억제에 유용할 것이고 예를 들어, erbB2에 의해 유도된 종양의 효과적인 치료에 유용할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료에 유용한 것으로 예측되고, 즉 본 발명의 화합물은 상기 치료가 필요한 온혈동물에서 erb-B, 구체적으로 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 일으키는 데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 erb-B, 구체적으로 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제를 특징으로 하는 악성 세포의 치료를 위한 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항-증식 및/또는 전구-아폽토시스 및/또는 항-침습 효과를 일으키는 데 사용할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 이들 종양 세포의 증식 및 생존을 유도하는 신호 도입 단계에 관여하는 erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 이들 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항-증식 효과를 제공함으로써 다수의 과다증식성 장애의 치료 및/또는 예방에 유용할 것으로 기대된다. 이들 장애에는 예를 들어, 건선, 양성 전립선 과다증식증 (BPH), 죽상경화증 및 재협착증 및 특히 erb-B, 보다 구체적으로 erb-B2 수용체 티로신 키나제에 의해 유도되는 종양이 포함된다. 이러한 양성 또는 악성 종양은 임의의 조직에 양향을 줄 수 있고 백혈병, 다발성 골수종 또는 림프종, 및 고형 종양, 예를 들어, 담관 종양, 골 종양, 방광 종양, 뇌/CNS 종양, 유방 종양, 결장직장 종양, 자궁경부 종양, 자궁내막 종양, 위 종양, 두경부 종양, 간 종양, 폐 종양, 근육 종양, 신경 종양, 식도 종양, 난소 종양, 췌장 종양, 흉막/복막 종양, 전립선 종양, 신장 종양, 피부 종양, 정소 종양, 갑상선 종양, 자궁 종양 및 음문 종양을 포함한다.
본 발명의 본 측면에 따라, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 본 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 항-증식 효과를 일으키는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 본 측면의 다른 특징에 따라, 유효량의 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간과 같은 온혈동물에서 항-증식 효과를 일으키는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 항-증식 효과를 일으키는 데 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 단독으로 또는 부분적으로 일어나는 항-증식 효과를 일으키는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 본 측면의 다른 특징에 따라, 유효량의 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간과 같은 온혈동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 단독으로 또는 부분적으로 일어나는 항-증식 효과를 일으키는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 단독으로 또는 부분적으로 나타나는 항-증식 효과를 일으키는 데 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 증상 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 암)의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 본 측면의 다른 특징에 따라, 유효량의 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간과 같은 온혈동물에서 erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 증상 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 암)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, erb-B, 특히 erbB2 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 증상 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 암)의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 종양 세포의 증식을 유도하는 신호 도입 단계에서 관여하는 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 본 측면의 추가 특징에 따라, 유효량의 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간과 같은 온혈동물에서 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 유도하는 신호 도입 단계에 관여하는 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 유도하는 신호 도입 단계에 관여하는 erbB2 수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다. 본 발명의 추가 측면에 따라, erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 본 측면의 추가 특징에 따라, 유효량의 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간과 같은 온혈동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 선택적 erbB2 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 본 측면의 추가 특징에 따라, 유효량의 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간과 같은 온혈동물에서 선택적 erbB2 키나제 억제 효과를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 선택적 erbB2 키나제 억제 효과를 제공하는 데 있어서 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
"선택적 erbB2 키나제 억제 효과"는 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체가 다른 키나제에 대해서보다 erbB2 수용체 티로신 키나제에 대해 보다 높은 효능을 가진다는 것을 의미한다. 특히, 본 발명에 따른 화합물들 중 일부는 다른 erb-B 수용체 티로신 키나제, 구체적으로 EGFR 티로신 키나제와 같은 다른 티로신 키나제에 대해서보다 erbB2 수용체 키나제에 대해 보다 높은 효능을 가진다. 예를 들어, 본 발명에 따른 선택적 erb-B2 키나제 억제제는 적절한 분석시험에서의 상대적인 IC50 값 [예를 들어, 상기 정의된 당해 시험 화합물에 대해서, 세포에서의 erb-B2 인산화의 억제를 측정하는 상기 기술된 클론 24 포스포-erbB2 세포 분석시험(분석 d)의 IC50 값을 세포에서 EGFR 티로신 키나제 억제를 측정하는 상기 기술된 KB 세포 EGFR 인산화 분석시험의 IC50 값과 비교함으로써 얻은 IC50 값]으로부터 결정되는 경우, EGFR 티로신 키나제에 대해서보다 erbB2 수용체 티로신 키나제에 대해 5배 이상, 바람직하게는 10배 이상, 가장 바람직하게는 100배 이상 더 효능이 높다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 암, 예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장직장, 자궁경부, 자궁내막, 위, 두경부, 간, 폐, 근육, 신경, 식도, 난소, 췌장, 흉막/복막, 전립선, 신장, 피부, 정소, 갑상선, 자궁 및 음문 암으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 본 측면의 추가 특징은 유효량의 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간과 같은 온혈동물에서 암, 예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장직장, 자궁경부, 자궁내막, 위, 두경부, 간, 폐, 근육, 신경, 식도, 난소, 췌장, 흉막/복막, 전립선, 신장, 피부, 정소, 갑상선, 자궁 및 음문 암으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 암, 예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장직장, 자궁경부, 자궁내막, 위, 두경부, 간, 폐, 근육, 신경, 식도, 난소, 췌장, 흉막/복막, 전립선, 신장, 피부, 정소, 갑상선, 자궁 및 음문 암으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
상술된 항-증식 치료는 단독 치료요법으로서 적용될 수 있거나 본 발명의 퀴나졸린 유도체 이외에 통상적인 외과수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 이러한 화학요법은 하기 항-종양제 부류 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
상술된 바와 같이, 특정한 질환의 치료 또는 예방에 필요한 투여량은 필연적으로 다른 요인들 중 치료받는 숙주, 투여 경로 및 치료될 병의 심각도에 따라 다를 것이다.
상술된 항-증식 치료는 단독 치료요법으로서 적용될 수 있거나 본 발명의 퀴나졸린 유도체 이외에 통상적인 외과수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 이러한 화학요법은 하기 항-종양제 부류 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 알킬화제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 유사한 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드 및 히드록시우레아와 같은 항엽산염); 항종양 항생제 (예를 들어, 아드리아마이신과 같은 안쓰라시클린, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미쓰라미신); 항유사분열촉진제 (예를 들어, 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈, 및 탁솔 및 탁소테르와 같은 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에토포사이드 및 테니포사이드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄토쎄신);
(ii) 항에스트로겐과 같은 세포증식억제제 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요독시펜), 에스트로겐 수용체 하강 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 아고니스트 (예를 드면, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대, 피나스테라이드;
(iii) 암세포 침습 억제제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장인자 기능 억제제, 예를 들어 이러한 억제제에는 성장인자 항체, 성장인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbB2 항체 트라스투주마브 [헤르셉틴(상표명)] 및 항-erbB1 항체 세툭시마브 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/쓰레오닌 키나제 억제제, 예를 들어, 상피 성장인자 부류의 다른 억제제 (예를 들어, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (제피티니브, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (얼로티니브, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)과 같은 EGFR 부류 티로신 키나제 억제제), 예를 들어, 혈소판-유도 성장인자 부류의 억제제 및 예를 들어 간세포 성장인자 부류의 억제제;
(v) 혈관 내피세포 성장인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관형성제 (예를 들어, 항-혈관 내피세포 성장인자 항체 베바시주마브 [아바스틴(상표명)], 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 기작으로 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 콤브레타스타틴 A4와 같은 혈관 손상 유도제 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어, 상기 나열된 표적물질에 관한 요법, 예컨대, ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 예를 들어, 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT와 같은 비정상 유전자를 교체하는 방법 (유전자-특이적 효소 전구-약물 요법), 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 방법과 같은 방법, 및 다중-약물 내성 유전자 요법과 같은 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 저항성을 증가시키는 방법을 비롯한 유전자 요법; 및
(ix) 예를 들어, 환자의 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 방법, 예컨대, 인터루킨-2, 인터루킨-4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토킨을 사용한 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키는 방법, 사이토킨으로 형질감염된 수상세포와 같은 형질감염된 면역세포를 사용하는 방법, 사이토킨으로 형질감염된 종양 세포주를 사용하는 방법 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 방법을 비롯한 면역요법.
이러한 조합 치료는 치료의 개별 성분들의 동시적인, 순차적인 또는 별도의 투약을 통해 달성할 수 있다. 이러한 조합 제품들은 상술된 투약량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투약량 범위 내의 약학적 활성제를 이용한다.
본 발명의 본 측면에 따라, 암의 조합 치료를 위한 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 및 상술된 추가 항-종양제를 포함하는 약학 제품을 제공한다.
화학식 Ⅰ의 화합물이 (인간을 비롯한) 온혈동물에서 사용하기 위한 치료제로서 일차적으로 가치있다 하더라도, 이들 화합물은 또한 erbB 수용체 티로신 단백질 키나제의 효과를 억제하는 데 필요할 때마다 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 생물학적 시험의 발달 및 신규 약제의 탐색에 사용하기 위한 약물학적 표준으로서 유용하다.
본 발명은 이제부터 달리 명시하지 않는 한 하기 비-제한 실시예에 의해 설명될 것이다:
(i) 온도는 섭씨(℃)로 나타내고; 실시는 실온 또는 주위 온도, 즉 18-25℃ 범위의 온도에서 행하였고;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였고; 용매의 증발은 80℃ 이하의 배쓰 온도와 감압 (600-4000 파스칼; 4.5-30 mmHg) 하에 회전 증발기를 이용하여 수행하였고;
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상의 섬광 크로마토그래피를 의미하고, 박막 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였고;
(iv) 일반적으로, 반응의 경과는 TLC 및/또는 분석 LC-MS로 추적하였고, 반응 시간은 설명 목적으로만 주어지고;
(v) 최종 생성물은 만족할만한 양성자 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이타를 가졌고;
(vi) 수율은 설명 목적으로만 주어지고, 반드시 부단한 방법 개발에 의해서만 얻을 수 있는 것이 아니고; 보다 많은 물질이 요구되는 경우 제조를 반복하였고;
(vii) NMR 데이타가 주요 진단 양성자에 대한 델타값의 형태로 주어지는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 내부 표준으로서의 테트라메틸실란 (TMS)에 비례하여 100만 당 부 (ppm)로 주어지고 용매로서 퍼르데우테리오 디메틸 술폭사이드 (DMSO-d6)를 사용하여 300 MHz에서 측정하였고; 하기 약어가 사용되었으며; s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; b, 브로드;
(viii) 화학적 기호는 이들의 통상적인 의미를 가지고; SI 유니트 및 기호가 사용되고;
(ix) 용매 비율은 부피:부피 (v/v) 관점에서 주어지고;
(x) 질량 스펙트럼은 직접적인 노출 프로브를 사용하는 화학적 이온화 (CI) 모드에서 70 전자 볼트의 전자 에너지를 사용하여 런닝시키고; 표시된 이온화가 전자 충격 (EI), 고속 원자 충돌 (FAB) 또는 전자분사 (ESP)에 의해 수행되는 경우, m/z에 대한 값이 주어지고; 일반적으로 모질량을 나타내는 이온만이 보고되고; 달리 명시하지 않는 한, 인용된 질량 이온은 양성자화된 질량 이온을 언급하는 (MH)+이고; M+에 대한 언급은 전자의 손실에 의해 생기는 질량 이온에 대한 것이고; M-H+에 대한 언급은 양성자의 손실에 의해 생기는 질량 이온에 대한 것이고;
(xi) 달리 명시하지 않는 한, 비대칭적으로 치환된 탄소 및/또는 황 원자를 보유하는 화합물은 해상되지 않았고;
(xii) 합성이 이전 실시예에서 기재된 것과 유사한 것으로서 기재되는 경우, 사용되는 양은 이전 실시예에서 사용된 것과 동일한 밀리몰 비율이고;
(xiii) 모든 마이크로파 반응은 CEM 디스커버(상표명) 마이크로파 합성기 또는 CEM Marrs 마이크로파 합성기에서 수행하였고;
(xiv) 분취 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 하기 조건을 이용하는 길슨 장치에서 수행하였고;
컬럼: 21 mm x 10 cm 히크롬 (Hichrom) RPB
용매 A: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산,
용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산
유속: 18 ㎖/분
런닝 시간: 10분 동안 5-95% B의 농도 구배를 포함한 15분
파장: 254 nm, 밴드폭 10 nm
주입 부피: 2.0-4.0 ㎖;
(xv) 하기 약어가 사용되었다:
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사 플루오로-포스페이트;
THF 테트라히드로푸란;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMA N,N-디메틸아세트아미드;
DCM 디클로로메탄;
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민;
DMSO 디메틸술폭사이드;
IPA 이소프로필 알콜; 및
에테르 디에틸 에테르
실시예 1
N -{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에 틸}- N -메틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00020
DCM (20 ml) 중 HATU (197 mg), 디이소프로필에틸아민 (90 ㎕), 아세트산 (22 ㎕) 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (150 mg)의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 세척한 후, 식염수로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM - 5% 메탄올을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (114 mg, 69%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.95 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.48 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.85 (dt, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 9.70 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 478.5.
출발 물질로서 사용된 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
DMF (0.2 ml)를 티오닐 클로라이드 (10 ml) 중 5-플루오로-3,4-디히드로-3H-퀴나졸린-4-온 (1.64 g)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 교반하고 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔류물을 톨루엔 (20 ml)으로 공비화하였다. 생성된 고체를 온도를 5℃ 미만으로 유지할 수 있도록 포화 중탄산나트륨 (50 ml), 분쇄된 얼음 (50 g) 및 DCM (50 ml)의 격심하게 교반된 혼합물에 분할하여 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 건조 및 농축시켜 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린 (1.82 g, 99%) 을 고체로서 수득하고 이를 정제없이 사용하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 7.35 - 7.45 (m, 1H), 7.85 - 7.95 (m, 2H), 9.0 (s, 1H).
4-클로로-5-플루오로퀴나졸린 (6.75 g)을 IPA (200 ml) 중 3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐린 (9.27 g, WO 96/15118의 실시예 15-21 (u 주목)에 기술된 바와 같이 수득함)의 교반된 용액에 첨가하고, 용액을 교반하고 환류에서 8시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 밤새 냉각시키고 침전된 고체를 여과 제거하고, 아세톤으로 세척하고 건조시켰다. 고체를 50% 수성 메탄올 (400 ml)에 첨가하고 혼합물을 전체 고체가 용해될 때까지 스팀조 상에서 가열하였다. 용액을 수성 암모니아 (0.880)를 조심스럽게 첨가하여 염기성화하고 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 물 (300 ml)을 첨가하고 혼합물을 DCM (600 ml)으로 추출하였다. 추출물을 물, 및 식염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켜 제거하여 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 이소헥산의 혼합물로부터 재침전시켜 베이지색 고체로서 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민 (6.75 g, 48%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 5.3 (s, 2H), 7.2 - 7.3 (d, 1H), 7.35 - 7.5 (m, 2H), 7.5 - 7.65 (m, 3H), 7.8 - 7.95 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 8.55 - 8.6 (d, 1H), 9.1 - 9.2 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 381.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산, 0.63 g)을 DMA (25 ml) 중 2-(메틸 아미노)에탄올 (0.95 ml), 15-크라운-5 (100 ㎕) 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민 (1.5 g)에 첨가하고 반응을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하여 pH 7-8으로 하였다. 소량의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 침전물을 형성시키고, 이를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 고체를 용리액으로서 DCM - 5% 메탄올 / 7 N 암모니아를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민을 수득하였다 (0.27 g, 45%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.40 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 10.57 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 436.5.
실시예 2
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 퀴나졸린을 적절한 산과 반응시켜 하기 표 1 에 나타낸 화합물을 수득하였다:
Figure 112006041032820-PCT00021
번호 및 기호 Q 1 R 3 R 4 R 5a R 6 Z
[1] 2-피리딜 Cl H H 메틸 메톡시
[2] 2-피리딜 Cl H H 메틸 디메틸아미노
[3] 2-피리딜 Cl (R)-메틸 H 메틸 메톡시
[4] 2-피리딜 Cl H (R)-메틸 H H
[5] 2-피리딜 Cl H (R)-메틸 H OH
[6] 2-피리딜 Cl H H H H
[7] 2-피리딜 Cl (R)-메틸 H 메틸 H
[1] N -{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-메톡시- N -메틸아세트아미드.
메톡시아세트산과 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 1의 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 제조됨)을 반응시켜 52% 수율로 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.00 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.85 (dt, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 9.70 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 508.5.
[2] N -{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-(디메틸아미노)- N -메틸아세트아미드.
N,N-디메틸글리신과 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 1의 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 제조됨)을 반응시켜 13% 수율로 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.68 (s, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 9.70 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 521.6.
[3] N -{(2 R )-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시- N -메틸아세트아미드).
메톡시아세트산과 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민을 반응시켜 31% 수율로 제조하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 522.4.
출발 물질로서 사용된 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
(2R)-2-메틸옥시란 (13.76 g)을 디옥산 (100 ml) 중 N-메틸프로프-2-엔-1-아민 (25 ml) 및 이테르븀(III) 트리플루오로메탄설포네이트 (100 mg)의 현탁액에 첨가하고 마이크로파 조사 하에 140℃까지 1시간 동안 가열하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 물 (100 ml)과 에틸 아세테이트 (200 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일로서 (2R)-1-[알릴(메틸)아미노]프로판-2-올 (8.8 g, 29%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.20 (d, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 - 2.46 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 5.19 - 5.29 (m, 2H), 5.90 (m, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 129.
(2R)-1-[알릴(메틸)아미노]프로판-2-올을 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민과 반응시켜, 5-{(1R)-2-[알릴(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 53% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.45 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.92 - 3.07 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.64 (m, 1H), 7.20 - 7.40 (m, 4H), 7.58 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.32 (bs, 1H).
5-{(1R)-2-[알릴(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 실시예 4-11 (출발 물질의 제조)의 하기 기술된 것과 유사한 절차를 사용해 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I)의 존재 하에 아세토니트릴/물 중에서 가열하여 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민을 15 % 수율로 수득하였다; 질량 스펙트럼 M+ 450.
[4] N -{(1 R )-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드.
5-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민과 아세트산을 반응시켜 99% 수율로 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.20 (d, 3H), 1.70 (s, 3H), 4.2 - 4.3 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.3 - 7.6 (m, 6H), 7.8 (m, 1H), 7.85 - 8.00 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 478.
출발 물질로서 사용된 5-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 (N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민의 제조) (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민을 반응시켜 제조하여 5-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 63% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.20 (d, 3H), 3.4 (m, 1H), 4.0 (t, 1H), 4.2 (dd, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (d, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 436.
[5] N -{(1 R )-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시아세트아미드.
글리콜산과 5-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 반응시켜 93% 수율로 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.20 (d, 3H), 3.6 - 3.8 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.25 - 7.60 (m, 6H), 7.80 - 7.95 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.75 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 494.
[6] N -{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드.
아세트산과 5-(2-아미노에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 반응시켜 63% 수율로 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.78 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 4.34 (t, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.57 (m 2H), 7.72 (t, 1H), 7.87 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.59 (m, 1H) 9.87 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 464.
출발 물질로서 사용된 5-(2-아미노에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 에탄올아민과 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민을 반응시켜 제조하여 5-(2-아미노에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 49% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.12 (t, 2H), 3.29 (2H 물에서 흐릿함), 4.28 (t, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.87 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 858 (d, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 422.
[7] N -{(2 R )-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}- N -메틸아세트아미드.
아세트산과 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2-3에 기술된 바와 같이 제조됨)을 반응시켜 제조하여 표제 생성물을 50% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.47 (d, 3H), 2.00 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 9.82 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 492.5.
실시예 3
2-히드록시- N -메틸- N -{2-[(4-{3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00022
2-히드록시-N-[2-({4-[4-히드록시-3-메틸아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드 (100 mg), 피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 (60 mg) 및 탄산칼륨 (120 mg)을 18-크라운-6 (10 mg)이 첨가된 DMF (5 ml) 중에서 교반하였다. 반응을 실온에서 2일 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하고, 물 (5 ml)을 첨가한 후 현탁액을 DCM (2 x 5 ml)로 추출하였다. DCM 분획을 용리액으로서 2.5 - 5 %의 10:1 DCM / 0.5% 암모니아 (0.880)를 함유한 메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜, 잔류물을 DCM / 디에틸 에테르로 침전시켜 표제 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다(28 mg, 23%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 100℃) 2.29 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.83 (td, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 474.
출발 물질로서 사용된 2-히드록시-N-[2-({4-[4-히드록시-3-메틸아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드 하기와 같이 제조하였다:
4-클로로-5-플루오로퀴나졸린 (6.76 g)을 이소-프로판올 (200 ml)에 용해시키고 4-아미노-2-메틸페놀 (5.00 g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하여, 황색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 메탄올 (500 ml)과 물 (100 ml)의 끓는 혼합물에 용해시켜 갈색 용액을 수득하였다. 격심하게 교반하면서, 용액을 수성 암모니아 (0.880, 10 ml)로 염기성화시켜, 밝은 갈색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 모든 메탄올이 제거된 부피로 하여, 생성물을 수용액에 현탁액의 상태로 하였다. 현탁액을 냉각시키고; 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 마쇄하고 진공 오븐에서 P-2O5 로 건조시켜 밝은 갈색 고체로서 2-메틸-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 수득하였다 (8.18 g, 82%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.30 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.22 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 270.
DMA (5 ml) 중 N-메틸아미노에탄올 (0.80 g)의 용액을 DMA (20 ml) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산, 0.43 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응을 30분 동안 교반시킨 후 15-크라운-5 (50 mg)을 첨가하고, 이어서 2-메틸-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 (1.00 g)을 첨가하였다. 반응을 110℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 고체를 침전시키고 이를 여과에 의해 수집하여, 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 침전시켜 2-메틸-4-({5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀을 회색 고체로서 수득하였다(0.60 g, 50%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.16 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 325.
DMF (2 ml) 중 글리콜산 (100 mg)의 용액을 DMF (4 ml) 중 2-메틸-4-({5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀 (400 mg)의 용액에 적가하고 혼합물을 초음파 분해 하에 5분 동안 유지시켰다. 이후 DMF (2ml) 중 HATU (519 mg)의 용액을 첨가하고 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하여 갈색 고체를 침전시키고 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 2-히드록시-N-[2-({4-[4-히드록시-3-메틸아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드를 갈색 고체로서 수득하였다(406 mg, 86%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.15 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.92 (t, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 10.49 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+ 383.
실시예 4
실시예 3에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 4-(4-히드록시아닐리노)퀴나졸린을 화학식 Q1-CH2-L1 (식 중, Q1 표 2에 구체화되어 있으며 L1 은 표 2의 기호에 구체화된 것과 같은 클로로 또는 메탄설포네이트임)의 적절한 화합물과 반응시켜 하기 표 2에 나타낸 화합물을 수득하였다.
Figure 112006041032820-PCT00023
번호 및 기호 Q 1 R 3 R 4 R 6 Z
[1] 2-피라지닐 메틸 H 메틸 OH
[2] 1,3-티아졸-4-일 메틸 H 메틸 OH
[3] 5-메틸이속사졸-3-일 메틸 H 메틸 OH
[4] 2-피리딜 Cl (R)-메틸 H 메톡시
[5] 2-피리딜 Cl H 메틸 OH
[6] 3-플루오로페닐 Cl H 메틸 OH
[7] 1,3-티아졸-4-일 Cl H 메틸 OH
[8] 6-메틸피리딘-2-일 Cl H 메틸 OH
[9] 2-피라지닐 Cl H 메틸 OH
[10] 2-피리딜 Cl (R)-메틸 H H
[11] 2-피리딜 Cl (R)-메틸 메틸 OH
[12] 2-피라지닐 Cl (R)-메틸 메틸 OH
[13] 6-메틸피리딘-2-일 Cl (R)-메틸 메틸 OH
[14] 3-플루오로페닐 Cl (R)-메틸 메틸 OH
[15] 1,3-티아졸-4-일 Cl (R)-메틸 메틸 OH
[16] 6-메틸피리딘-2-일 Cl H 메틸 H
[17] 2-플루오로페닐 Cl H 메틸 H
[18] 3-플루오로페닐 Cl H 메틸 H
[19] 1,3-티아졸-4-일 Cl H 메틸 H
[20] 2-피라지닐 Cl H 메틸 H
[21] 2-피리딜 Cl (R)-메틸 H OH
[1] 2-히드록시- N -메틸- N -{2-[(4-{3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드.
2-히드록시-N-[2-({4-[4-히드록시-3-메틸아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드과 피라진-2-일메틸 메탄설포네이트를 반응시켜 담황색 고체로서 표제 생성물을 34% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 100℃) 2.26 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.51 (t, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 475.
출발 물질로서 사용된 피라진-2-일메틸 메탄설포네이트를 하기와 같이 제조하였다:
디-이소-프로필에틸아민 (175 ㎕) 및 메탄 설포닐 클로라이드 (80 ㎕) DCM (5 ml) 중 2-(히드록시메틸)-피라진 (110 mg, Anales De Quimica 1979, p899 에 기술된 것과 같이 제조됨)의 용액에 0℃에서 적가하고 반응을 반응을 실온으로 가온시켜 30분 동안 교반하였다. DCM를 진공에서 제거하고 잔류물을 추가의 정제없이 사용하였다.
[2] 2-히드록시- N -메틸- N -{2-[(4-{3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드.
2-히드록시-N-[2-({4-[4-히드록시-3-메틸아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드 및 4-(클로로메틸)-티아졸 히드로클로라이드를 반응시켜 백색 고체로서 표제 생성물을 20% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 100℃) 2.23 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.49 (t, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 480.
[3] 2-히드록시- N -메틸- N -(2-{[4-(3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드.
2-히드록시-N-[2-({4-[4-히드록시-3-메틸아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드 및 3-(클로로메틸)-5-메틸이속사졸을 반응시켜 담회색 고체로서 표제 생성물을 30% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 100℃) 2.22 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 478.
[4] N -{(2 R )-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시아세트아미드.
N-[(2R)-2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-2-메톡시아세트아미드 및 피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 반응시켜 43% 수율로 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.19 (d, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.21 (dt, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.86 (td, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.97 (s, 1H) 질량 스펙트럼 MH+ 508.
출발 물질로서 사용된 N-[(2R)-2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-2-메톡시아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
(R)-1-아미노-2-프로판올을 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민)의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 (실시예 4-4, 출발 물질의 제조에 기술된 것과 같이 제조)과 반응시켜 4-({5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-클로로페놀을 64% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.39 (d, 3H), 2.88 - 3.03 (m, 2H), 3.72 - 3.85 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.69, (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.45 (s, 1H) 질량 스펙트럼 MH+ 345.
4-({5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-클로로페놀을 실시예 3 (출발 물질의 제조)에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 메톡시아세트산 과 반응시켜 N-[(2R)-2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-2-메톡시아세트아미드를 83% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.4 (d, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.35 - 3.45 (m, 1H), 3.72 - 3.85 (m, 3H), 4.95 - 5.05 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.74 (s, 1H) 질량 스펙트럼 MH+ 417.
[5] N -{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시- N -메틸아세트아미드.
피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 및 N-[2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드를 반응시켜 66% 수율로 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.96 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 4.04 (d, 2H), 4.26 (t, 1H), 4.40 (t, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.73 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 494.
출발 물질로서 사용된 N-[2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
4-클로로-5-플루오로퀴나졸린을 2-메틸-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀의 제조를 위한 실시예 3 에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 4-아미노-2-클로로페놀과 반응시켜 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 85% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 6.97 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 10.07 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 290.
2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 2-메틸-4-({5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀의 제조를 위한 실시예 3에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 N-메틸아미노에탄올과 반응시켜 2-클로로-4-({5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀을 96% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.41 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.63 (1H, dd), 7.70 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H) 10.47 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 345.
2-클로로-4-({5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀을 실시예 3에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 글리콜산과 반응시켜 N-[2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드를 58% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.96 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 4.05 (m, 3H), 4.41 (t, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 10.00 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 403.
[6] N -(2-{[4-(3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-2-히드록시- N -메틸아세트아미드.
3-플루오로벤질 클로라이드 및 N-[2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드를 반응시켜 표제 생성물을 59% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 100℃) 2.91 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.99 (bs, 3H), 4.42 (t, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.00 - 7.30 (m, 6H), 7.36 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.62 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 511.
[7] N -{2-[(4-{3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시- N -메틸아세트아미드.
4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 히드로클로라이드 및 N-[2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드를 반응시켜 표제 생성물을 54% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 100℃) 2.99 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 4.07 (bs, 3H), 4.50 (t, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.96, (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 9.70 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 500.
[8] N -(2-{[4-(3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-2-히드록시- N -메틸아세트아미드.
메탄설포닐 클로라이드 (0.034 ml), 트리에틸아민 (0.077 ml) 및 (6-메틸피리딘-2-일)메탄올 (44 mg)의 혼합물을 DCM (10 ml) 중에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 DMF (20 ml)를 첨가하고, 이어서 N-[2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드 (125 mg) 및 탄산칼륨 (150 mg)을 첨가하여 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 혼합물을 DCM (60 ml)으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 진공에서 농축시키고 잔류물을 DCM - 10% 메탄올 (2M 암모니아)을 이용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (99 mg, 54%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 100℃) 2.50 (s, 3H DMSO에 의해 흐릿함), 2.99 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.06 (bs, 3H), 4.49 (t, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.70 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 508.
[9] N -{2-[(4-{3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시- N -메틸아세트아미드.
피라진-2-일메틸 설포네이트를 N-[2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드와 반응시켜 표제 생성물을 60% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 100℃) 2.99 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 4.07 (bs, 3H), 4.49 (t, 2h), 5.37 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 9.72 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 495.
[10] N -{(2 R )-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드.
N-[(2R)-2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]아세트아미드 및 피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 반응시켜 76% 수율로 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.40 (d, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.21 - 7.40 (m, 4H), 7.57 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.00 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 478.
출발 물질로서 사용된 N-[(2R)-2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]아세트아미드를 2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드의 제조를 위한 실시예 3에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 4-({5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-클로로페놀 (실시예 4-4에 기술된 바와 같이 제조)을 아세트산과 반응시켜 제조하여 N-[(2R)-2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]아세트아미드를 28% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.40 (d, 3H), 1.78 (s, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 10.02 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 387.
[11] N -{(2 R )-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시- N -메틸아세트아미드.
N-[(2R)-2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드 및 피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 반응시켜 61% 수율로 제조하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 at 100℃) 1.44 (d, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.58 (bd, 1H), 9.87 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 508.
출발 물질로서 사용된 N-[(2R)-2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 (2 g)을 DMA (100 ml) 중 (2R)-1-[알릴(메틸)아미노]프로판-2-올 (2.24 g, 실시예 2-3에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산, 692 mg)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 110℃까지 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 후 중탄산나트륨의 포화 용액 (200 ml)을 첨가하고 DCM (300 ml)로 추출하였다. 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고 진공에서 농축시켜 잔류물을 용리액으로서 DCM - 10% 메탄올 / 2N 암모니아를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 4-[(5-{(1R)-2-[알릴(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-클로로페놀을 황색 고체로서 수득하였다 (1.88 g, 68%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.43 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.54 (dd, 1H), 2.97 (m, 3H), 4.94 (m, 1H), 5.00 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.63 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.01 (bs, 1H), 10.26 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 399.
클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) (40 mg)을 아세토니트릴/물 (5:1, 4 ml) 중 4-[(5-{(1R)-2-[알릴(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-클로로페놀 (841 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 130℃까지 10분 동안 마이크로파 조사로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 이온 교환 크로마토그래피하고 생성물을 메탄올 / 2M 암모니아로 용출시켜 2-클로로-4-({5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀을 갈색 고체로서 수득하였다(776 mg, 100%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.40 (d, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 3.29 (1H 물로 흐릿함), 4.88 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.51 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 359.
N-[(2R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드 출발 물질을 2-히드록시-N-[2-({4-[4-히드록시-3-메틸아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드의 제조를 위한 실시예 3에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 2-클로로-4-({5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀을 글리콜산과 반응시켜 제조하여 N-[(2R)-2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드를 57% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.39 (d, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.39 (dd, 1H), 4.04 (d, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.99 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 417.
[12] N -{(2 R )-2-[(4-{3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시- N -메틸아세트아미드.
피라진-2-일메틸 설포네이트 및 N-[(2R)-2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드를 반응시켜 표제 생성물을 20% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.41 (d, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 7.25 - 7.38 (m, 3H), 7.72 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.68 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 509.
[13] N -((2 R )-2-{[4-(3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-히드록시- N -메틸아세트아미드.
(6-메틸피리딘-2-일)메탄올을 실시예 4-8 에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여((6-메틸피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트의 현장 제조), N-[(2R)-2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드와 반응시켜 표제 생성물을 48% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.40 (d, 3H), 2.50 (3H DMSO에 의해 흐릿함), 2.98 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 522.
[14] N -((2 R )-2-{[4-(3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-히드록시- N -메틸아세트아미드.
1-(클로로메틸)-3-플루오로벤젠 및 N-[(2R)-2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드을 반응시켜 표제 생성물을 61% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.40 (d, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H), 4.06 (d, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.22 - 7.38 (m, 5H), 7.47 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.72 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.94 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 525.
[15] N -{(2 R )-2-[(4-{3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시- N -메틸아세트아미드.
4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 히드로클로라이드 및 N-[(2R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드를 반응시켜 표제 생성물을 61% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.41 (d, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 4.06 (d, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 9.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 514.
[16] N -(2-{[4-(3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)- N -메틸아세트아미드.
(6-메틸피리딘-2-일)메탄올 및 N-[2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드를 실시예 4-8 ((6-메틸피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트의 현장 제조)에 기술된 절차를 이용하여 반응시켜 표제 생성물을 67% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.94 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.84 - 3.96 (m, 2H), 4.35 - 4.45 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.70 - 7.79 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.74 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 492.
출발 물질로서 사용된 N-[2-({4-[(3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
아세트산을 2-히드록시-N-[2-({4-[4-히드록시-3-메틸아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드의 제조를 위한 실시예 3에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 2-클로로-4-({5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀 (실시예 4-5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 제조됨)과 반응시켜, 표제 생성물을 56% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.96 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 4.36 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.62 (bs, 1H), 10.01 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 370.
[17] N -(2-{[4-(3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)- N -메틸아세트아미드.
2-플루오로벤질 클로라이드를 N-[2-({4-[(3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드와 반응시켜 표제 생성물을 71% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.94 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 5.27 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.22 - 7.39 (m, 4H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.56 - 7.65 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.74 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 495.
[18] N -(2-{[4-(3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)- N -메틸아세트아미드.
3-플루오로벤질 클로라이드 및 N-[2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드를 반응시켜 표제 생성물을 80% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.94 및 1.97 (각각 s, 함께 3H), 2.90 및 3.05 (각각 s, 함께 3H), 3.89 및 3.91 (각각 t, 함께 2H), 4.40 및 4.55 (각각 t, 함께 2H), 5.27 (s, 2H), 7.14 - 7.27 (m, 3H), 7.29 - 7.39 (m, 3H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 7.73 및 7.76 (각각 t, 함께 1H), 7.91 및 8.04 (각각 d, 함께 1H), 8.45 및 8.50 (각각 s, 함께 1h), 9.73 및 9.77 (각각 s, 함께 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 495.
[19] N -{2-[(4-{3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -메틸아세트아미드.
4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 및 N-[2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드를 반응시켜 표제 생성물을 67% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.94 및 1.96 (각각 s, 함께 3H), 2.90 및 3.05 (각각 s, 함께 3H), 3.89 및 3.92 (각각 t, 함께 2H), 4.40 및 4.55 (각각 t, 함께 2H), 5.35 (s, 2H), 7.16 및 7.24 (각각 d, 함께 1H), 7.34 및 7.37 (각각 d, 함께 2H), 7.56 및 7.59 (각각 dd, 함께 1H), 7.73 및 7.76 (각각 t, 함께 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 및 8.02 (각각 d, 함께 1H), 8.44 및 8.50 (각각 s, 함께 1H), 9.16 (d, 1H), 9.73 및 9.76 (각각 s, 함께 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 484.
[20] N -{2-[(4-{3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -메틸아세트아미드.
피라진-2-일메틸 메탄설포네이트 (실시예 4-1, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 N-[2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드를 반응시켜, 표제 생성물을 60% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.94 및 1.96 (각각 s, 함께 3H), 2.90 및 3.05 (각각 s, 함께 3H), 3.89 및 3.92 (각각 t, 함께 2H), 4.40 및 4.55 (각각 t, 함께 2H), 5.40 (s, 2H), 7.16 및 7.24 (각각 d, 함께 1H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.58 및 7.60 (각각 dd, 함께 1H), 7.73 및 7.76 (각각 t, 함께 1H), 7.93 및 8.05 (각각 d, 함께 1H), 8.44 및 8.51 (각각 s, 함께 1H), 8.68 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.74 및 9.77 (각각 s, 함께 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 479.
[21] N -{(2 R )-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시아세트아미드.
N-[(2R)-2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-2-히드록시아세트아미드 및 피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 반응시켜 표제 생성물을 61% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.39 (d, 3H), 3.45 - 3.47 (m, 1H), 3.70 - 3.83 (m, 3H), 4.86 - 4.99 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.48 (t, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.87 (t,1H), 8.11 - 8.21 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.98 (s, 1H) 질량 스펙트럼 MH+ 494.
출발 물질로서 사용된 N-[(2R)-2-({4-[3-클로로-4-히드록시아닐리노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-2-히드록시아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
4-({5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-클로로페놀 (실시예 4-4에 기술된 바와 같이 제조, 출발 물질의 제조)을 N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드의 제조를 위한 실시예 1에 사용된 것과 유사한 방법을 이용하여 글리콜산과 반응시켜 표제 생성물을 61% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.39 (d, 3H), 3.70 - 3.80 (m, 3H), 4.90 - 4.97 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.15 (s, 1H) 질량 스펙트럼 MH+ 403.
실시예 5
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -에틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00024
DCM (3 ml) 중 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(에틸아미노)에톡시] 퀴나졸린-4-아민 (58 mg)을 아세틸 클로라이드 (15 mg) 및 DIPEA (39 mg)로 처리하고 밤새 교반하였다. 용액을 DCM 내지 DCM 중 메탄올의 10% 7N 암모니아를 이용한 크로마토그래피로 정제하고 디에틸 에테르로 마쇄한 후 N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐] 아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-에틸아세트아미드를 수득하였다 (39 mg, 61%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.12 (t, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.37 - 3.42 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.71 - 7.75 (m, 1H), 7.87 - 7.91 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.80 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 492.
출발 물질로서 사용된 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(에틸아미노)에톡시] 퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
에틸렌 글리콜 (150 ml)을 수소화나트륨 (오일 중 60%, 3.15 g)으로 처리하고 및 외부열을 얼음조를 이용하여 약 10℃로 조절하였다. N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민 (실시예 1, 출발 물질의 제조에 기술된 것과 같이 수득함, 12 g)을 소량씩 첨가하고 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 슬러리를 냉각시키고, 물/포화 염화암모늄 (1.5 리터)를 붓고 고체를 수집하고 건조시켜 2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에탄올을 수득하였다(12.6 g, 95%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.89 - 3.98 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.37 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.68 - 7.75 (m, 2H), 7.83 - 7.90 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.41 (s, 11H); 질량 스펙트럼 MH+ 422.
DCM (200 ml) 및 THF (200 ml) 중 2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐] 아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에탄올 (20 g)의 교반된 용액에 티오닐 클로라이드 (20 ml)를 실온에서 첨가하였다. 이후 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 생성물을 여과 제거하여 이의 히드로클로라이드염으로서 5-(2-클로로에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 수득하였다 (25 g, 98%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 4.20-4.40 (t, 2H), 4.60-4.80 (t, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.20-7.60 (m, 3H), 7.60-7.80 (m, 3H), 7.90-8.10 (m, 3H), 8.60-8.70 (d, 1H), 8.9 (s, 1H), 10.65-10.83 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 441.
5-(2-클로로에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (0.400 g) 및 에틸아민 (1.2 g)을 50℃에서 밤새 가열한 후 용액을 DCM 내지 DCM 중 메탄올의 10% 7N 암모니아를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(에틸아미노)에톡시] 퀴나졸린-4-아민을 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 450.
실시예 6
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -에틸-2-히드록시아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00025
실시예 1에 기술된 방법을 글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(에틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 이용하여 반복해 표제 화합물을 70% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.10 (t, 3H), 3.29-3.45 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.30-4.55 (m, 2H), 4.42 (t, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.82-7.92 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.80 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 508.
실시예 7
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -프로필아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00026
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(프로필아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 5에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 70% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 0.82 (t, 3H), 1.53 - 1.59 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.58 - 7.60 (m, 2H), 7.71 - 7.75 (m, 1H), 7.87 - 7.91 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.80 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 506.
출발 물질로서 사용된 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(프로필아미노)에톡시] 퀴나졸린-4-아민을 5-(2-클로로에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 프로필아민을 이용하여 실시예 5 (출발 물질의 제조)에 기술된 것과 같이 제조하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 464.
실시예 8
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시- N -프로필아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00027
글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(프로필아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 7, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 이용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 26% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 0.84 (t, 3H), 1.53 - 1.65 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.14 (d, 2H), 4.38 (t, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.53 - 4.58 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.63 - 7.67 (m, 2H), 7.76 - 7.81 (m, 1H), 7.92 - 7.96 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.87 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 522.
실시예 9
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00028
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(이소프로필아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 및 아세틸 클로라이드를 이용하여 실시예 5에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 49% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.19 (d, 6H), 2.07 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 4.06 - 4.14 (m, 1H), 4.34 (t, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 7.69 - 7.75 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.00 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 506.
출발 물질로서 사용된 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(이소프로필아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민을 5-(2-클로로에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 이소프로필아민을 이용하여 실시예 5 (출발 물질의 제조)에 기술된 것과 같이 제조하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 464.
실시예 10
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00029
글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(이소프로필아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 9, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 이용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 11% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.19 (d, 6H), 3.81 (t, 2H), 3.93 - 4.01 (m, 1H), 4.14 - 4.18 (m, 2H), 4.35 - 4.47 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.56 - 7.63 (m, 2H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.02 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 522.
실시예 11
N -알릴- N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00030
5-[2-(알릴아미노) 에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 및 아세틸 클로라이드를 이용하여 실시예 5에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 47% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.95 (s, 3H), 3.86 (t, 2H), 4.02 - 4.06 (m, 2H), 4.38 (t, 2H), 5.07 - 5.18 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.82 - 5.92 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.70 - 7.75 (m, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 504.
출발 물질로서 사용된 5-[2-(알릴아미노)에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐] 퀴나졸린-4-아민을 5-(2-클로로에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 알릴아민을 이용하여 실시예 5 (출발 물질의 제조)에 기술된 것과 같이 제조하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 462.
실시예 12
N -알릴- N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00031
글리콜산 및 5-[2-(알릴아미노)에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 11, 출발 물질의 제조에 기술된 것과 같이 수득함)을 이용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 24% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.79 - 4.19 (m, 6H), 4.38 - 4.63 (m, 3H), 5.06 - 5.19 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.69 - 5.90 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.56 - 7.63 (m, 2H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.80 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 520.
실시예 13
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -시클로프로필아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00032
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(시클로프로필아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 5에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 38% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 0.76 - 0.82 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.76 - 2.83 (m, 1H), 3.87 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 7.70 - 7.75 (m, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 1H), 7.94 - 7.96 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 504.
출발 물질로서 사용된 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(시클로프로필아미노) 에톡시]퀴나졸린-4-아민을 5-(2-클로로에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 시클로프로판아민을 이용하여 실시예 5 (출발 물질의 제조)에 기술된 것과 같이 제조하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 462.
실시예 14
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -시클로프로필-2-히드록시아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00033
글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(시클로프로필아미노)에톡시] 퀴나졸린-4-아민 (실시예 13, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 19% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 0.73 - 0.80 (m, 4H), 2.73 - 2.80 (m, 1H), 3.90 (t, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.44 (t, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 7.71 - 7.76 (m, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.80 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 520.
실시예 15
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -(시클로프로필메틸)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00034
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-아민 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 5에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 58% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 0.16 - 0.27 (m, 2H), 0.36 - 0.52 (m, 2H), 0.97 - 1.06 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 3.24 - 3.29 (m, 2H), 3.93 - 4.02 (m, 2H), 4.33 - 4.56 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.40 (m, 2H), 7.54 - 7.62 (m, 2H), 7.69 - 7.79 (m, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 1H), 7.93 - 7.96 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.81 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 518.
출발 물질로서 사용된 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{2-[(시클로프로필메틸) 아미노]에톡시}퀴나졸린-4-아민을 5-(2-클로로에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 (시클로프로필메틸)아민을 사용하여 실시예 5 (출발 물질의 제조)에 기술된 것과 같이 제조하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 476.
실시예 16
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -(시클로프로필메틸)-2-히드록시아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00035
글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{2-[(시클로프로필메틸)아미노] 에톡시}퀴나졸린-4-아민 (실시예 15, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 23% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) -0.04 - 0.04 (m, 2H), 0.13 - 0.29 (m, 2H), 0.74 - 0.83 (m, 1H), 2.98 (d, 1H), 3.66 - 3.80 (m, 2H), 3.85 - 3.93 (m, 2H), 4.12 - 4.32 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.47 - 7.54 (m, 1H), 7.63 - 7.68 (m, 1H), 7.73 - 7.82 (m, 1H), 8.21 - 8.29 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 534.
실시예 17
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -시클로부틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00036
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(시클로부틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 5에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 42% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.50 - 1.65 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.12 - 2.21 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 4.28 - 4.38 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 7.69 - 7.76 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.90 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 518.
출발 물질로서 사용된 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(시클로부틸아미노) 에톡시]퀴나졸린-4-아민을 5-(2-클로로에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 시클로부탄아민을 사용하여 실시예 5 (출발 물질의 제조)에 기술된 것과 같이 제조하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 476.
실시예 18
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -시클로부틸-2-히드록시아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00037
글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(시클로부틸아미노)에톡시] 퀴나졸린-4-아민 (실시예 17, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 22% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.49 - 1.65 (m, 2H), 2.08 - 2.27 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.20 - 4.29 (m, 1H), 4.32 - 4.43 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 7.71 - 7.76 (m, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.92 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 534.
실시예 19
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00038
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]에톡시} 퀴나졸린-4-아민 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 5에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 41% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.62 - 1.90 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.15 - 2.43 (m, 4H), 2.79 - 3.13 (m, 3H), 3.76 - 3.83 (m, 2H), 3.86 - 3.92 (m, 1H), 4.30 - 4.47 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.69 - 7.75 (m, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 1H), 7.98 - 8.00 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 561.
출발 물질로서 사용된 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-아민을 5-(2-클로로에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 실시예 5 (출발 물질의 제조)에 기술된 것과 같이 제조하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 519.
실시예 20
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -(테트라히드로-2 H -피란-4-일)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00039
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시] 퀴나졸린-4-아민 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 5에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 68% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.49 - 1.71 (m, 2H), 1.75 - 1.98 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 3.36 - 3.45 (m, 2H), 3.78 - 3.96 (m, 5H), 4.26 - 4.46 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 2H), 7.69 - 7.75 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 7.99 - 8.03 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 548.
출발 물질로서 사용된 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민을 5-(2-클로로에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민을 사용하여 실시예 5 (출발 물질의 제조)에 기술된 것과 같이 제조하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 506.
실시예 21
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시- N -(테트라히드로-2 H -피란-4-일)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00040
글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 20, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 12% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.53 - 1.69 (m, 2H), 1.77 - 2.07 (m, 2H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 3.73 - 3.92 (m, 5H), 4.14 - 4.25 (m, 2H), 4.31 - 4.54 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.99 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 564.
실시예 22
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -(2-히드록시에틸)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00041
2-({2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아미노) 에탄올 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 5에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 21% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.00 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.54 - 3.59 (m, 2H), 3.88 - 3.97 (m, 2H), 4.41 (t, 2H), 4.85 (t, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 7.70 - 7.75 (m, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.83 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 508.
출발 물질로서 사용된 2-({2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아미노)에탄올을 5-(2-클로로에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 2-아미노에탄올을 사용하여 실시예 5 (출발 물질의 제조)에 기술된 것과 같이 제조하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 466.
실시예 23
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시- N -(2-히드록시에틸)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00042
DCM (10 ml) 중 2-({2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아미노)에탄올 (실시예 22, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) (0.208 g)을 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (0.091 g) 및 DIPEA (0.173 g)로 처리하고 30분 동안 교반하였다. 메탄올 (20 ml) 중 7N 암모니아를 첨가하고 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 DCM 내지 DCM 중 메탄올의 8% 7N 암모니아를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 30% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.37 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.11 - 4.17 (m, 2H), 4.25 (t, 1H), 4.44 (t, 2H), 4.91 (t, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 524.
실시예 24
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -(2-메톡시에틸)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00043
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-아민 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 5에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 30% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.99 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.46 - 3.51 (m, 2H), 3.52 - 3.57 (m, 2H), 3.88 - 3.98 (m, 2H), 4.37 - 4.43 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 7.71 - 7.78 (m, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.86 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 522.
출발 물질로서 사용된 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-아민을 5-(2-클로로에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 (2-메톡시에틸)아민을 사용하여 실시예 5 (출발 물질의 제조)에 기술된 것과 같이 제조하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 480.
실시예 25
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시- N -(2-메톡시에틸)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00044
글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]에톡시} 퀴나졸린-4-아민 (실시예 24, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 27% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.18 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.55 - 3.60 (m, 1H), 3.86 - 3.98 (m, 2H), 4.10 - 4.15 (m, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.51 - 4.57 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 7.71 - 7.76 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 7.99 - 8.05 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.84 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 538.
실시예 26
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -프로프-2-인-1-일아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00045
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(프로프-2-인-1-일아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 5에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 53% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.03 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.93 - 4.04 (m, 2H), 4.24 - 4.32 (m, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.56 - 4.63 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.52 - 7.63 (m, 2H), 7.70 - 7.79 (m, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.69 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 502.
출발 물질로서 사용된 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(프로프-2-인-1-일아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민을 5-(2-클로로에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 프로프-2-인-1-아민을 사용하여 실시예 5 (출발 물질의 제조)에 기술된 것과 같이 제조하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 460.
실시예 27
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시- N -프로프-2-인-1-일아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00046
글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(프로프-2-인-1-일아미노)에톡시] 퀴나졸린-4-아민 (실시예 26, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 26% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.98 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.55 - 4.66 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.12 - 7.21 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.70 - 7.78 (m, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 1H), 7.97 - 8.06 (m, 1H), 8.43 - 8.51 (m, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 518.
실시예 28
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시- N -메틸프로판아미드
Figure 112006041032820-PCT00047
2-히드록시프로판산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 1, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 56% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.08 (d, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.82 - 4.12 (m, 2H), 4.36 - 4.47 (m, 3H), 4.52 - 4.72 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 7.94 - 7.97 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.75 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 508.
실시예 29
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -메틸-테트라히드로푸란-2-카르복사미드
Figure 112006041032820-PCT00048
테트라히드로푸란-2-카르복실산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 1, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 89% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.64 - 1.94 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.57 - 3.70 (m, 2H), 3.82 - 3.97 (m, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.60 - 4.66 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.70 - 7.75 (m, 1H), 7.85 - 7.91 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.70 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 534.
실시예 30
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N ,1-디메틸프롤린아미드
Figure 112006041032820-PCT00049
1-메틸프롤린 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시] 퀴나졸린-4-아민 (실시예 1, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 38% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.55 - 1.68 (m, 3H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 2.12 (s, 2H), 3.29 (s, 6H), 3.87 - 4.03 (m, 2H), 4.40 - 4.61 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 7.69 - 7.75 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 547.
실시예 31
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시- N ,2-디메틸프로판아미드
Figure 112006041032820-PCT00050
2-히드록시-2-메틸프로판산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 1, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 39% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.20 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.53 - 7.57 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.59 - 8.61 (m, 1H), 9.75 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 522.
실시예 32
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-1-히드록시- N -메틸시클로프로판카르복사미드
Figure 112006041032820-PCT00051
1-히드록시시클로프로판카르복실산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시) 페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 1, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 54% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 0.68 - 0.80 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.84 - 3.96 (m, 2H), 4.37 - 4.49 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.16 - 6.23 (m, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.71 - 7.76 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 8.40 - 8.47 (m, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.68 - 9.75 (m, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 520.
실시예 33
N 1 -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N 1 , N 2 -디메틸글리신아미드
Figure 112006041032820-PCT00052
N-메틸글리신 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시] 퀴나졸린-4-아민 (실시예 1, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 25% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.06 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.90 (t, 2H), 4.33 - 4.42 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 - 7.75 (m, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.74 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 507.
실시예 34
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-3-히드록시- N ,2,2-트리메틸프로판아미드
Figure 112006041032820-PCT00053
3-히드록시-2,2-디메틸프로판산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 1, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 25% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.07 (s, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.35 (d, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.41 - 4.48 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 7.71 - 7.76 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.81 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 536.
실시예 35
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-3-히드록시- N -메틸프로판아미드 (AZ12240261)
Figure 112006041032820-PCT00054
3-히드록시프로판산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 1, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 24% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.13 - 2.26 (m, 2H), 2.65 - 2.79 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.87 - 3.97 (m, 2H), 4.13 - 4.25 (m, 1H), 4.34 - 4.61 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 7.53 - 7.57 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.70 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 508.
실시예 36
N -{(2 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00055
아세트산 및 5-[(1S)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐] 퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 60% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.40 (d, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.87 (td, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.00 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 478.
출발 물질로서 사용된 5-[(1S)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
(S)-(+)-1-아미노-2-프로판올 및 5-플루오로-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 1, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 (출발 물질의 제조) 반복해 5-[(1S)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 46% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.39 (d, 3H), 2.96 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.60 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 435.
실시예 37
N -{(2 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00056
글리콜산 및 5-[(1S)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐] 퀴나졸린-4-아민 (실시예 36, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 47% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.20 (d, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.78 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.48 (t, 1H), 7.23 (dd, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.87 (td, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 494.
실시예 38
N 1 -{(2 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}- N 2 , N 2 -디메틸글리신아미드
Figure 112006041032820-PCT00057
N,N-디메틸글리신 및 5-[(1S)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 36, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 49% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.38 (d, 3H), 2.07 (s, 6H), 2.80 (s, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 4.93 (m,1H), 5.29 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.86 (td, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 521.
실시예 39
N -{(2 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00058
메톡시아세트산 및 5-[(1S)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 36, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 53% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.39 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.86 (dt, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 9.97 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 508.
실시예 40
N -{(2 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-(메틸설포닐)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00059
메탄설포닐아세트산 및 5-[(1S)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 36, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 72% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.42 (d, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.89 (m,1H), 5.28 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.71 (t, 1H), 9.93 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 556.
실시예 41
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00060
글리콜산 및 5-(2-아미노에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.6, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 60% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.71 (q, 2H), 3.78 (d, 2H), 4.36 (t, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.49 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.82 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 480.
실시예 42
N 1 -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N 2 , N 2 -디메틸글리신아미드
Figure 112006041032820-PCT00061
N,N-디메틸글리신 및 5-(2-아미노에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.6, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 31% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.08 (s, 6H), 2.79 (s, 2H), 3.68 (q, 2H), 4.36 (t, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.86 (dt, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.80 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 507.
실시예 43
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-메톡시아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00062
메톡시아세트산 및 5-(2-아미노에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.6, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 50% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.20 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.81 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 494.
실시예 44
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00063
메탄설포닐아세트산 및 5-(2-아미노에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.6, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 51% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.99 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.87 (dt, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.76 (t, 1H), 9.79 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 542.
실시예 45
N -{(2 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}- N -메틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00064
아세트산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1S)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시] 퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.3, 출발 물질의 제조의 R-거울상 이성질체에 대해 기술된 바와 같이, (2S)-2-메틸옥시란을 사용하여 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 51% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.36 (d, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.32 (1H H2O로 흐릿함), 4.20 (m, 1H), 5.08 (m,1H), 5.30 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.87 (dt, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.94 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 492.
실시예 46
N -{(2 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시- N -메틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00065
글리콜산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1S)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.3, 출발 물질의 제조의 R-거울상 이성질체에 대해 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 53% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.39 (d, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.36 (dd, 1H), 4.04 (d, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.37 (t, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.87 (dt, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.93 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 508.
실시예 47
N 1 -{(2 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}- N 1 , N 2 , N 2 -트리메틸글리신아미드
Figure 112006041032820-PCT00066
N,N-디메틸글리신 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1S)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.3, 출발 물질의 제조의 R-거울상 이성질체에 대해 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 27% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.37 (d, 3H), 2.06 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.23 (dd, 1H), 3.25 (s, 2H), 4.26 (dd, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.87 (dt, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.90 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 535.
실시예 48
N -{(2 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시- N -메틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00067
메톡시아세트산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1S)-1-메틸-2-(메틸아미노) 에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.3, 출발 물질의 제조의 R-거울상 이성질체에 대해 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 39% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.38 (d, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.27 (1H H2O로 흐릿함), 4.03 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65, (dd, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.90 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 522.
실시예 49
N -{(2 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}- N -메틸-2-(메틸설포닐)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00068
메탄설포닐아세트산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1S)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.3, 출발 물질의 제조의 R-거울상 이성질체에 대해 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 61% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.38 (d, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 5.11 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.88 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 570.
실시예 50
N -{(2 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}- N -메틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00069
N-[(2R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-N-메틸아세트아미드 및 피라진-2-일메틸 메탄설포네이트르 사용하여 실시예 4.1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 61% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.3 (d, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.37 (1H H2O로 흐릿함), 4.21 (dd, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 9.94 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 493.
출발 물질로서 사용된 N-[(2R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시) 프로필]-N-메틸아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
아세트산 및 2-클로로-4-({5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀 (실시예 4.11, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 N-[(2R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-N-메틸아세트아미드를 45% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.37 (d, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.06 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.98 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 401.
실시예 51
N -{(2 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}- N -메틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00070
N-[(2R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-N-메틸아세트아미드 (실시예 50, 출발 물질의 제조에 대해 기술된 바와 같이 수득함) 및 4-(클로로메틸)-티아졸 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 반복해 표제 화합물을 17% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.36 (d, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.30 (1H H2O로 흐릿함), 4.21 (dd, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 498.
실시예 52
N -((2 R )-2-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)- N -메틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00071
N-[(2R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-N-메틸아세트아미드 (실시예 50, 출발 물질의 제조에 대해 기술된 바와 같이 수득함) 및 3-플루오로벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 반복해 표제 화합물을 87% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.36 (d, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.27 (1H H2O로 흐릿함), 4.22 (dd, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.71 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.93 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 509.
실시예 53
N -((2 R )-2-{[4-({3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)- N -메틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00072
N-[(2R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-N-메틸아세트아미드 (실시예 50, 출발 물질의 제조에 대해 기술된 바와 같이 수득함) 및 2-플루오로벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 반복해 표제 화합물을 72% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.37 (d, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.30 (1H H2O로 흐릿함), 4.20 (dd, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.27 (m, 5H), 7.43 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.93 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 509.
실시예 54
N -{(1 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시- N -메틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00073
피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 및 N-[(1R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 반복해 표제 화합물을 8 % 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.19 (d, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.87 - 4.26 (m, 3H), 4.38 - 4.48 (m, 2H), 5.11 - 5.22 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.58 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 508.3.
출발 물질로서 사용된 N-[(1R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
(2R)-2-(메틸아미노)프로판-1-올 (Becker 등, J. Chem. Soc. 1957, 858 에 기술된 바와 같이 수득함) 및 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 (실시예 4.5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-2-(메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 >100% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.20 (d, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.50 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 359.1
글리콜산 및 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-2-(메틸아미노)프로필]옥시} 퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 N-[(1R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드를 100% 수율로 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 416.9.
실시예 55
N -{(1 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}- N -메틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00074
피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 및 N-[(1R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-N-메틸아세트아미드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 반복해 표제 화합물을 7% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.18 (d, 3H), 1.83 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 4.19 - 4.43 (m, 2H), 5.14 - 5.24 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.16 - 7.27 (m, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.87 (t, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 492.3.
N-[(1R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-N-메틸아세트아미드 출발 물질로서 사용된 하기와 같이 제조하였다:
아세트산 및 2-클로로-4-[(5-{[(2R)-2-(메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 (실시예 54, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 N-[(1R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-N-메틸아세트아미드를 100% 수율로 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 401.
실시예 56
N -{(1 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시- N -메틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00075
피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 및 N-[(1S)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 반복해 표제 화합물을 57 % 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.20 (dd, 3H), 2.80 (d, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.80-4.20 (m, 2H), 4.20-4.50 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.80-7.95 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.60 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 508.2.
출발 물질로서 사용된 N-[(1S)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
(2S)-2-(메틸아미노)프로판-1-올 (Chacchio 등, Tetrahedron, 1995, 51, 5689 에 기술된 바와 같이 수득함) 및 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 (실시예 4.5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-2-(메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 >100% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.20 (d, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.50 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 359.4.
글리콜산 및 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-2-(메틸아미노)프로필]옥시} 퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 N-[(1S)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드를 48% 수율로 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 417.3.
실시예 57
N -{(1 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}- N -메틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00076
피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 및 N-[(1S)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-N-메틸아세트아미드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 반복해 표제 화합물을 34 % 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 373K) 1.20 (d, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.60 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 492.2.
출발 물질로서 사용된 N-[(1S)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-N-메틸아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
아세트산 및 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-2-(메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 (실시예 56, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 N-[(1S)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-N-메틸아세트아미드를 27% 수율로 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 401.3.
실시예 58
N -{(1 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-메톡시- N -메틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00077
피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 및 N-[(1S)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-2-메톡시-N-메틸아세트아미드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 반복해 표제 화합물을 39% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 373K) 1.20 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.60 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 522.2.
출발 물질로서 사용된 N-[(1S)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-2-메톡시-N-메틸아세트아미드를 하기와 같이 수득하였다:
메톡시아세트산 및 2-클로로-4-[(5-{[(2S)-2-(메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 (실시예 56, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 N-[(1S)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-2-메톡시-N-메틸아세트아미드를 49% 수율로 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 429.2.
실시예 59
N -{(1 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00078
피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 및 N-[(1S)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-2-히드록시아세트아미드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 반복해 표제 화합물을 57% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.23 (d, 3H), 3.64 - 3.81 (m, 2H), 4.24 - 4.36 (m, 2H), 4.45 - 4.59 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.45 (t, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 7.56 - 7.59 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.99 - 8.02 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.75 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 493.95.
출발 물질로서 사용된 N-[(1S)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-2-히드록시아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
(2S)-2-아미노프로판-1-올 및 2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일) 아미노]페놀 (실시예 4.5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 4-[(5-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-클로로페놀을 54% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6); 1.30 (d, 3H), 3.30 (bs, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.45 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 345.1.
글리콜산 및 4-[(5-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-클로로페놀을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 N-[(1S)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-2-히드록시아세트아미드를 73% 수율로 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 403.0.
실시예 60
N -{(1 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00079
피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 및 N-[(1S)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 63% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.21 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 4.12 - 4.30 (m, 2H), 4.33 - 4.43 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.15 - 7.25 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.80 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 478.0.
출발 물질로서 사용된 N-[(1S)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
아세트산 및 4-[(5-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-클로로페놀 (실시예 59, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 N-[(1S)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드를 >100% 수율로 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 387.0.
실시예 61
N 1 -{(1 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}- N 2 , N 2 -디메틸글리신아미드
Figure 112006041032820-PCT00080
N,N-디메틸글리신 및 5-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 42% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.21 (d, 3H), 2.05 (s, 6H), 2.60-2.80 (m, 2H), 4.20-4.40 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 521.4.
출발 물질로서 사용된 5-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
(2S)-2-아미노프로판-1-올 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민 (실시예 1, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 2.4 (출발 물질의 제조)에 기술된 방법을 반복해 5-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 51% 수율로 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 436.4.
실시예 62
N 1 -{(2 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}- N 2 , N 2 -디메틸글리신아미드
Figure 112006041032820-PCT00081
N 1-[(2R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-N 2,N 2-디메틸글리신아미드 및 피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 59% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.47 (d, 3H), 2.11 (s, 6H), 2.88 (s, 2H), 3.50-3.63 (m, 1H), 3.64-3.78 (m, 1H), 4.76-4.90 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 2H), 7.52-7.72 (m, 4H), 7.90 (d, 1H), 8.55 (m, 2H), 9.82 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 521.0.
출발 물질로서 사용된 N 1-[(2R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-N 2,N 2-디메틸글리신아미드 아미드를 하기와 같이 제조하였다:
4-({5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-클로로페놀 (실시예 4.4, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 N,N-디메틸글리신을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 N 1-[(2R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노] 퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-N 2,N 2-디메틸글리신아미드 아미드를 11% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.46 (d, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.84 (d, 2H), 3.52-3.75 (m, 2H), 4.77-4.89 (m, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 430.0.
실시예 63
(2 S )- N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드
Figure 112006041032820-PCT00082
5-(2-아미노에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.6, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함, 0.5 g, 1.19 mmol)을 크실렌 (20 ml) 중에서 용해될 때까지 130℃까지 가열하였다. (S)-(-)-α-히드록시-γ-부티로락톤 (0.10 ml, 1.31 mmol)을 첨가하고 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. (S)-(-)-α-히드록시-γ-부티로락톤 (0.05 ml, 0.66 mmol)을 더 첨가하고 혼합물을 추가로 2시간 동안 가열하였다. 생성된 침전물을 혼합물을 가열하면서 여과 제거하고, 디에틸 에테르 (3 x 10 ml)로 세척하고 건조시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (430 mg, 69%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.38-1.55 (m, 1H), 1.69-1.85 (m, 1H), 3.37-3.50 (m, 2H), 3.61-3.77 (m, 2H), 3.89-4.00 (m, 1H), 4.28-4.45 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 5.51 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.28-7.41 (m, 2H), 7.49-7.62 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.14-8.25 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.82 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 523.9.
실시예 64
(2 R )- N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드
Figure 112006041032820-PCT00083
5-(2-아미노에톡시)-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.6, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 (R)-(+)-α-히드록시-γ-부티로락톤을 사용하여 실시예 63에 기술된 절차를 반복해 표제 화합물을 55% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.38-1.55 (m, 1H), 1.69-1.85 (m, 1H), 3.37-3.50 (m, 2H), 3.61-3.77 (m, 2H), 3.89-4.00 (m, 1H), 4.28-4.45 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 5.51 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.28-7.41 (m, 2H), 7.49-7.62 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.14-8.25 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.82 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 523.9.
실시예 65
(2 R )- N -{(2 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드
Figure 112006041032820-PCT00084
5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 및 (R)-(+)-α-히드록시-γ-부티로락톤을 사용하여 실시예 63에 기술된 절차를 반복해 표제 화합물을 54% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.39 (d, 3H), 1.43-1.57 (m, 3H), 1.71-1.86 (m, 1H), 3.33-3.53 (m, 3H), 3.65-3.79 (m, 1H), 3.88-4.00 (m, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.85-4.96 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.45 (d,1H), 7.24 (d, 2H), 7.28-7.41 (m, 2H), 7.59 (t, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.87 (t, 1H), 8.10-8.21 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.99 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 537.9.
출발 물질로서 사용된 5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
벤즈알데히드 (1.46 ml, 14.3 mmol)를 DMF (50 ml) 중 4-({5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-클로로페놀 (실시예 4.4, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함, 4.5 g, 13.08 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (7.23 g, 52.32 mmol), 피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 (2.57 g, 15.70 mmol) 및 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸 (18-크라운-6 / 촉매량)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 격심하게 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (250 ml) 중에서 교반하고 침전된 고체를 여과 제거하였다. 고체를 1 M HCl (150 ml)에 용해시키고 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 세척하였다. 수성상을 2M NaOH로 염기성화시키고 생성된 침전물을 여과 제거하여 5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 수득하였다 (5.69 g, 100%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.39 (d, 3H), 2.88-3.05 (m, 2H), 4.74-4.86 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.70 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.56-8.61 (m, 1H).
실시예 66
(2 S )- N -{(2 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드
Figure 112006041032820-PCT00085
5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 65, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 (S)-(-)-α-히드록시-γ-부티로락톤을 사용하여 실시예 63에 기술된 절차를 반복해 표제 화합물을 78% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.31-1.47 (m, 4H), 1.64-1.77 (m, 1H), 3.33-3.50 (m, 3H), 3.71-3.84 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.87-4.98 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.48 (d, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.87 (dt, 1H), 8.10-8.21 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 537.9.
실시예 67
(2 R )- N -{(2 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드
Figure 112006041032820-PCT00086
5-[(1S)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 36, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 (R)-(+)-α-히드록시-γ-부티로락톤을 사용하여 실시예 63에 기술된 절차를 반복해 표제 화합물을 62% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.31-1.47 (m, 4H), 1.64-1.77 (m, 1H), 3.33-3.50 (m, 3H), 3.71-3.84 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.87-4.98 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.48 (d, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.87 (dt, 1H), 8.10-8.21 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 537.9.
실시예 68
(2 S )- N -{(2 S )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드
Figure 112006041032820-PCT00087
5-[(1S)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 36, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 (S)-(-)-α-히드록시-γ-부티로락톤을 사용하여 실시예 63에 기술된 절차를 반복해 표제 화합물을 60% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.39 (d, 3H), 1.43-1.57 (m, 3H), 1.71-1.86 (m, 1H), 3.33-3.53 (m, 3H), 3.65-3.79 (m, 1H), 3.88-4.00 (m, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.85-4.96 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.45 (d,1H), 7.24 (d, 2H), 7.28-7.41 (m, 2H), 7.59 (t, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.87 (t, 1H), 8.10-8.21 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.99 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 537.9.
실시예 69
(2 S )- N -{(1 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드
Figure 112006041032820-PCT00088
5-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.4, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 (S)-(-)-α-히드록시-γ-부티로락톤을 사용하여 실시예 63에 기술된 절차를 반복해 표제 화합물을 79% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 400MHz) 1.24 (d, 3H), 1.30-1.41 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 1H), 3.32-3.46 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.24 (dd, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.47-4.57 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.43 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.89 (dt, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.61 (d, 1H) 9.79 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 538.0.
실시예 70
(2 R )- N -{(1 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드
Figure 112006041032820-PCT00089
5-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.4, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 (R)-(+)-α-히드록시-γ-부티로락톤을 사용하여 실시예 63에 기술된 절차를 반복해 표제 화합물을 77% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.22 (d, 3H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.72-1.86 (m, 1H), 3.38-3.51 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 3H), 4.42-4.55 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.39 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.74 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 538.0.
실시예 71
(2 R )- N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드
Figure 112006041032820-PCT00090
5-(2-아미노에톡시)-N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 및 (R)-(+)-α-히드록시-γ-부티로락톤을 사용하여 실시예 63에 기술된 절차를 반복해 표제 화합물을 69% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 400MHz) 1.44-1.55 (m, 1H), 1.73-1.85 (m, 1 H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.65-3.77 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.31-4.48 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 5.50 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.33 (t, 2H), (7.60 (dd, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 529.9.
출발 물질로서 사용된 5-(2-아미노에톡시)-N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐] 퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 (실시예 4.5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 에탄올아민을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 4-{[5-(2-아미노에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-2-클로로페놀을 84% 수율로 수득하였다. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 3.12 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.47 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 331.0.
4-{[5-(2-아미노에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-2-클로로페놀 및 4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 65에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 5-(2-아미노에톡시)-N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 91% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 400MHz) 3.02-3.19 (bs, 2H), 4.22-4.36 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.67-7.86 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.15 (s, 1H) (3 교환가능); 질량 스펙트럼 MH+ 427.9.
실시예 72
(2 S )- N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드
Figure 112006041032820-PCT00091
5-(2-아미노에톡시)-N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 71, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 (S)-(-)-α-히드록시-γ-부티로락톤을 사용하여 실시예 63에 기술된 절차를 반복해 표제 화합물을 66% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 400MHz) 1.44-1.55 (m, 1H), 1.73-1.85 (m, 1 H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.65-3.77 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.31-4.48 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 5.50 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.33 (t, 2H), (7.60 (dd, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 529.9.
실시예 73
(2 R )- N -{(1 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노} 퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드
Figure 112006041032820-PCT00092
5-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 및 (R)-(+)-α-히드록시-γ-부티로락톤을 사용하여 실시예 63에 기술된 절차를 반복해 표제 화합물을 73% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.22 (d, 3H), 1.46-1.61 (m, 1H), 1.72-1.87 (m, 1H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.84-3.97 (m, 1H), 4.19-4.41 (m, 3H), 4.42-4.58 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.40 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.92-8.05 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 9.75 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 543.9.
출발 물질로서 사용된 5-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시) 페닐]퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
2-클로로-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 (실시예 4.5, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 (2R)-2-아미노프로판-1-올을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 4-[(5-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-클로로페놀을 100% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.16 (d, 3H), 3.29-3.44 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.69 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.47 (s, 1H) (4 교환가능); 질량 스펙트럼 MH+ 344.9.
4-[(5-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-클로로페놀 및 4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 65에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 5-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 65% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.17 (d, 3H), 3.33-3.45 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H)), 4.24 (dd, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.67-7.82 (m, 3H), 8.23 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.14 (d, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 441.9.
실시예 74
(2 S )- N -{(1 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노} 퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드
Figure 112006041032820-PCT00093
5-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 73, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 (S)-(-)-α-히드록시-γ-부티로락톤을 사용하여 실시예 63에 기술된 절차를 반복해 표제 화합물을 58% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.23 (d, 3H), 1.27-1.40 (m, 1H), 1.60-1.62 (m, 1H), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 1H), 4.19-4.41 (m, 3H), 4.42-4.58 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.40 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.92-8.05 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 9.75 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 543.9.
실시예 75
N -메틸- N -{2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00094
2-(클로로메틸)피리딘 및 N-[2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 11% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.94 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.88 (t, 2H), 4.46 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.83 (td, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 458.
출발 물질로서 사용된 N-[2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
아세트산 및 2-메틸-4-({5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀 (실시예 3, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 N-[2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드를 밝은 갈색 고체로서 100% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.90 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.92 (t, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.52 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 367.
실시예 76
N -메틸- N -{2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노} 퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00095
4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 및 N-[2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드 (실시예 75, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 오프-화이트(off-white)색 고체로서 5% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.94 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.87 (t, 2H), 4.46 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 464.
실시예 77
N -메틸- N -(2-{[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노) 퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00096
3-(클로로메틸)-5-메틸이속사졸 및 N-[2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드 (실시예 75, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 14% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.95 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.88 (t, 2H), 4.47 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.69 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 462.
실시예 78
2-히드록시- N -메틸- N -{2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐] 아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00097
2-(클로로메틸)-1,3-티아졸 및 2-히드록시-N-[2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]-N-메틸아세트아미드 (실시예 3, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 38% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 2.27 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 480.
실시예 79
2-히드록시- N -{2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노} 퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00098
2-(클로로메틸)피리딘 및 2-히드록시-N-[2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노] 퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]아세트아미드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 황색 고체로서 27% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.27 (s, 3H), 3.71 (q, 2H), 3.77 (d, 2H), 4.38 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.49 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.85 (td, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.75 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 460.
출발 물질로서 사용된 2-히드록시-N-[2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
에탄올아민 및 4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀 (실시예 3, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 4-{[5-(2-아미노에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-2-메틸페놀을 회색 고체로서 23% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.14 (s, 3H), 3.09 (d, 2H), 3.28 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 311.
글리콜산 및 4-{[5-(2-아미노에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-2-메틸페놀을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 2-히드록시-N-[2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]아세트아미드를 밝은 갈색 고체로서 58% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.16 (s, 3H), 3.69 (q, 2H), 3.76 (d, 2H), 4.43 (t, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.90 (t, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 369.
실시예 80
2-히드록시- N -{2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노} 퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00099
4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 및 2-히드록시-N-[2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]아세트아미드 (실시예 79, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물 황색 고체로서 21% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 2.20 (s, 3H), 3.71 (q, 2H), 3.77 (d, 2H), 4.38 (t, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.49 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 9.77 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 466.
실시예 81
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1,1-디메틸에틸}-2-히드록시아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00100
2-(클로로메틸)피리딘 및 2-히드록시-N-[2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노] 퀴나졸린-5-일}옥시)-1,1-디메틸에틸]아세트아미드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 16% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.46 (s, 6H), 3.72 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.34 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.87 (td, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.83 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 508.
출발 물질로서 사용된 2-히드록시-N-[2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1,1-디메틸에틸]아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
2-아미노-2-메틸프로판-1-올 및 4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀 (실시예 3, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 4-{[5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-2-메틸페놀을 백색 고체로서 78% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.34 (s, 6H), 4.23 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.50 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 360.
글리콜산 및 4-{[5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-2-메틸페놀을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 2-히드록시-N-[2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1,1-디메틸에틸]아세트아미드를 밝은 갈색 고체로서 53% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.47 (s, 6H), 3.69 (d, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.67 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 417.
실시예 82
2-히드록시- N -{(2 R )-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노} 퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00101
2-(클로로메틸)피리딘 및 2-히드록시-N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐) 아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]아세트아미드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 29% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.40 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.43 (dt, 1H), 3.72 (dt, 1H), 3.80 (d, 2H), 4.94 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.46 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.68 (t, 1H), 7.85 (td, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.94 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 474.
출발 물질로서 사용된 2-히드록시-N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
(R)-(-)-1-아미노-프로판-2-올 및 4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀 (실시예 3, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 4-({5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메틸페놀을 갈색 고체로서 65% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.39 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.50 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 325.
글리콜산 및 4-({5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메틸페놀을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 2-히드록시-N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]아세트아미드를 암갈색 고체로서 59% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.41 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.43 (dt, 1H), 3.75 (dt, 1H), 3.78 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.54 (d, 1H), 10.78 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 383.
실시예 83
2-히드록시- N -{(2 R )-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노} 퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00102
4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 및 2-히드록시-N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]아세트아미드 (실시예 82, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 13% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.39 (d, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.42 (dt, 1H), 3.71 (dt, 1H), 3.79 (d, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.48 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 9.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 480.
실시예 84
N -((2 R )-2-{[4-({4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메틸페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-히드록시아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00103
1-(클로로메틸)-3-플루오로벤젠 및 2-히드록시-N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]아세트아미드 (실시예 82, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 담황색 고체로서 25% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.39 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.42 (dt, 1H), 3.72 (dt, 1H), 3.81 (d, 2H), 4.94 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.47 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.16 (td, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.94 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 491.
실시예 85
2-히드록시- N -{(2 R )-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노} 퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00104
2-(클로로메틸)-1,3-티아졸 및 2-히드록시-N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노] 퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]아세트아미드 (실시예 82, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 31% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.39 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.42 (dt, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.79 (d, 2H), 4.94 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.47 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 480.
실시예 86
N -{(2 R )-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00105
2-(클로로메틸)피리딘 및 N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노] 퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]아세트아미드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 43% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.41 (d, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.41 (dt, 1H), 3.58 (dt, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.85 (td, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.97 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 458.
출발 물질로서 사용된 N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
아세트산 및 4-({5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-2-메틸페놀 (실시예 82, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]아세트아미드를 황갈색 고체로서 90% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.41 (d, 3H), 1.76 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.41 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.96 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 10.77 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 367.
실시예 87
N -{(2 R )-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00106
4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 및 N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]아세트아미드 (실시예 86, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 20% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.41 (d, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.41 (dt, 1H), 3.58 (dt, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 9.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 464.
실시예 88
N -((2 R )-2-{[4-({4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메틸페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00107
1-(클로로메틸)-3-플루오로벤젠 및 N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]아세트아미드 (실시예 86, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 46% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.41 (d, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.41 (dt, 1H), 3.58 (dt, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.16 (td, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 475.
실시예 89
N -{(2 R )-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00108
2-(클로로메틸)-1,3-티아졸 및 N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]아세트아미드 (실시예 86, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물 밝은 갈색 고체로서 25% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.41 (d, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.42 (dt, 1H), 3.60 (dt, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 464.
실시예 90
2-히드록시- N -메틸- N -{(2 R )-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐] 아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00109
2-(클로로메틸)피리딘 및 2-히드록시-N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐) 아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-N-메틸아세트아미드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 담황색 고체로서 17% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.43 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 4.08 (m, 3H), 5.11 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.67 (t, 1H), 8.83 (td, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.81 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 488.
출발 물질로서 사용된 2-히드록시-N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-N-메틸아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
(2R)-1-[알릴(메틸)아미노]프로판-2-올 (실시예 2.3, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일) 아미노]-2-메틸페놀 (실시예 3, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 4-[(5-{(1R)-2-[알릴(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀을 갈색 오일로서 86% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.43 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.54 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 3.00 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 5.01 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.16 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 379.
클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 및 4-[(5-{(1R)-2-[알릴(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀을 사용하여 실시예 2.3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 2-메틸-4-({5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-페놀을 갈색 폼으로서 56% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.41 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 339.
글리콜산 및 2-메틸-4-({5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노) 에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페놀을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 2-히드록시-N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-N-메틸아세트아미드를 오렌지색 고체로서 81% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.38 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.35 (dd, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.68 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 397.
실시예 91
2-히드록시- N -메틸- N -{(2 R )-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00110
4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 및 2-히드록시-N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-N-메틸아세트아미드 (실시예 90, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 41% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.43 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 4.07 (m, 3H), 5.13 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.82 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 494.
실시예 92
2-히드록시- N -메틸- N -((2 R )-2-{[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00111
3-(클로로메틸)-5-메틸이속사졸 및 2-히드록시-N-[(2R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)프로필]-N-메틸아세트아미드 (실시예 90, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 7% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.44 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 4.17 (m, 3H), 5.11 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 492.
실시예 93
N -메틸- N -{(1 R )-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐] 아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00112
2-(클로로메틸)피리딘 및 N-[(1R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노] 퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-N-메틸아세트아미드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 밝은 베이지색 고체로서 43% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.21 (d, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.40 (t, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.82 (td, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.50 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 472.
출발 물질로서 사용된 N-[(1R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-N-메틸아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
(2R)-2-(메틸아미노)프로판-1-올 (Becker 등, J. Chem. Soc. 1957, 858 에 기술된 바와 같이 수득함) 및 4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-2-메틸페놀 (실시예 3, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 2-메틸-4-[(5-{[(2R)-2-(메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 갈색 고체로서 80% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 1.16 (d, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 3.24 (bs, 1H), 4.08 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.37 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 339.
DCM (5 ml) 중 트리에틸아민 (420 ㎕) 및 2-메틸-4-[(5-{[(2R)-2-(메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 (450 mg)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (190 ㎕)를 첨가하였다. 반응을 30분 동안 교반한 후 물로 켄칭시키고 DCM (x2)로 추출하였다. 잔류물을 7N MeOH/NH3 에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (x2)로 추출하고, 여과한 후 용매를 제거하여 N-[(1R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-N-메틸아세트아미드를 핑크색 폼으로서 수득하였다(365 mg, 72%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.41 (d, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 4.36 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.67 (t, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 381.
실시예 94
N -메틸- N -{(1 R )-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00113
4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 및 N-[(1R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-N-메틸아세트아미드 (실시예 93, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 13% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.22 (d, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.51 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 478.
실시예 95
N -{(1 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시- N -메틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00114
4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 및 N-[(1R)-2-({4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-2-히드록시-N-메틸아세트아미드 (실시예 54, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 64% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.25 (d, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 514.
실시예 96
2-히드록시- N -메틸- N -{(1 R )-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00115
2-(클로로메틸)피리딘 및 2-히드록시-N-[(1R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-N-메틸아세트아미드를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 15% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.25 (d, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.83 (td, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.48 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 488.
출발 물질로서 사용된 2-히드록시-N-[(1R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-N-메틸아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
아세톡시아세틸 클로라이드 및 2-메틸-4-[(5-{[(2R)-2-(메틸아미노)프로필]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페놀 (실시예 93, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 94에 기술된 방법(출발 물질의 제조)을 반복해 2-히드록시-N-[(1R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-N-메틸아세트아미드를 오렌지색 폼으로서 75% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.25 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.33 (dd, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.67 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 397.
실시예 97
2-히드록시- N -메틸- N -{(1 R )-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00116
4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 및 2-히드록시-N-[(1R)-2-({4-[(4-히드록시-3-메틸페닐)아미노]퀴나졸린-5-일}옥시)-1-메틸에틸]-N-메틸아세트아미드 (실시예 96, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 폼으로서 29% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.26 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.50 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 494.
실시예 98
N -{(2 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-1-히드록시- N -메틸시클로프로판카르복사미드
Figure 112006041032820-PCT00117
히드록시-1-시클로프로판 카르복실산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시) 페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.3, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 폼으로서 19% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) 0.70 (s, 4H), 1.40 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.87 (dt, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.86 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 534.
실시예 99
(2 S )- N -{(2 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시- N -메틸프로판아미드
Figure 112006041032820-PCT00118
L-(+)-락트산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.3, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 35% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.07 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.84 (dt, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.93 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 522.
실시예 100
N -{(2 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시- N ,2-디메틸프로판아미드
Figure 112006041032820-PCT00119
2-히드록시-이소-부티르산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.3, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 28% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.25 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.43 (d, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.83 (dt, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.88 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 536.
실시예 101
(2 R )- N -{(2 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시- N -메틸프로판아미드
Figure 112006041032820-PCT00120
D-(-)-락트산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.3, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 백색 고체로서 26% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.15 (d, 3H), 1.44 (d, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.84 (dt, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.90 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 522.
실시예 102
(2 R )- N -{(2 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시- N -메틸프로판아미드
Figure 112006041032820-PCT00121
(R)-(+)-2-메톡시프로피온산 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 2.3, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 갈색 검으로서 44% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 373K) 1.11 (d, 3H), 1.37 (d, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 4.17 (q, 1H), 4.26 (dd, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.89 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 536.
실시예 103
2-히드록시- N -메틸- N -((2 R )-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00122
글리콜산 및 5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 86% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.55 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.59 (dd, 1H), 4.16-4.07 (m, 3H), 5.08 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.87 (s 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 488.
출발 물질로서 사용된 5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
수소화나트륨 (25.6 g, 오일 중 60% 분산, 0.64 mol)을 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 DMA (700 ml) 중 5-히드록시-2-메틸피리딘 (70 g, 0.64 mol)의 용액에 분할하여 첨가하였다. 첨가의 마지막에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 DMA (100 ml) 중 2-플루오로-5-니트로톨루엔 (91.3 g, 0.59 mol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후 냉각시켰다. 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물과 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 (용리액: 페트롤륨 에테르 중 30% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘 (141 g, 98%)을 오일로서 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3); 2.43 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 6.74 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
에틸 아세테이트 (200 ml) 및 에탄올 (700 ml) 중의 2-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘 (141 g, 0.58 mol) 및 숯 상 10% 팔라듐 (13 g)의 혼합물을 수소의 대기 하에 (1.2 bar) 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 질소로 일소하고 촉매를 여과 제거하였다. 여과물을 증발시켜 무수 상태로 하여 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (120.6 g, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다; 질량 스펙트럼 MH+ 215.
3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (6.42 g, 30 mmol) 및 디옥산 중의 4N 염화수소 (7.55 ml, 30 mmol)를 아세토니트릴 (100 ml) 중 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린 (5 g, 27.5 mmol; PCT 국제출원 WO2001094341에 기술된 바와 같이 수득함, AstraZeneca)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 침전물을 아세토니트릴로 세척하였다. 상기 침전물을 DCM 및 5% 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시키고 pH를 8로 조절하였다. 유기층을 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (9.3 g, 94%)을 바래지 않는 결정화된 어두운 검으로서 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3); 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 6.93 (d, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.71 (s, 1H).
수소화나트륨 (960 mg, 오일 중 60% 분산, 20 mmol)을 THF (25 ml) 중 (2R)-1-[알릴(메틸)아미노]프로판-2-올 (3.87 g, 30 mmol, 실시예 2.3, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (3.6 g, 10 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물과 식염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 (용리액: DCM 중 2 내지 4% 메탄올) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 5-{(1R)-2-[알릴(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (2.4 g, 51%)을 갈색 오일로서 수득하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 470.
아세토니트릴 - 물 (17 ml : 3 ml) 중 5-{(1R)-2-[알릴(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (2.25 g, 4.8 mmol) 및 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) (463 mg, 0.48 ml)의 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리액: DCM 중 2 내지 4% 메탄올)상에서 크로마토그래피로 정제하여 5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐} 퀴나졸린-4-아민 (1.70 g, 83 %)을 수득하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 430.
실시예 104
N -메틸- N -((2 R )-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00123
아세틸 클로라이드 (24 ㎕, 0.33 mmol)를 DCM (5 ml) 중 5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (129 mg, 0.30 mmol, 실시예 103, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 DIPEA (105㎕, 0.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 DCM으로 희석하였다. 용액을 물과 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 (용리액: DCM 중 2 내지 4% 메탄올)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (84 mg, 60%)을 연한색 고체로서 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.55 (d, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.56 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 5.09 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 472.
실시예 105
N 1 , N 2 , N 2 -트리메틸- N 1 -((2 R )-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)글리신아미드
Figure 112006041032820-PCT00124
클로로아세틸 클로라이드 (33 ㎕, 0.42 mmol)를 DCM (2 ml) 중 5-[(1R)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (172 mg, 0.40 mmol, 실시예 103, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)) 및 DIPEA (139 ㎕, 0.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF (5 ml)를 용액에 첨가하고 디메틸아민을 반응 혼합물에 버블링하였다. 30분 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물과 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 (용리액: DCM 중 2 내지 4% 7N 암모니아-메탄올) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (85 mg, 41%)을 연한색 고체로서 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.53 (d, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 5H), 3.54 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 515.
실시예 106
N -메틸- N -((2 R )-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-피롤리딘-1-일아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00125
디메틸아민 대신에 피롤리딘 (4 당량)을 사용하여 실시예 105에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 57% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.53 (d, 3H), 1.75 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.55 (m, 7H), 3.13 (s, 3H), 3.27 (d, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 541.
실시예 107
N -메틸- N -((2 R )-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-모르폴린-4-일아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00126
모르폴린 (4 당량)을 디메틸아민 대신에 사용하여 실시예 105에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 63% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.53 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 3.15 (m, 5H), 3.53 (dd, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.97 (dd, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.14-7.07 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.93 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 557.
실시예 108
N -메틸- N -((2 R )-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00127
N-메틸피페라진 (4 당량)을 디메틸아민 대신에 사용하여 실시예 105에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 68% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.53 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.5-2.2 (m, 8H), 2.53 (s, 3H), 3.15 (m, 5H), 3.54 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.14-7.07 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 570.
실시예 109
2-히드록시- N -메틸- N -((2 S )-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00128
글리콜산 및 5-[(1S)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 46% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.55 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.59 (dd, 1H), 4.16-4.07 (m, 3H), 5.08 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.87 (s 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 488.
출발 물질로서 사용된 5-[(1S)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
(2S)-1-[알릴(메틸)아미노]프로판-2-올 (실시예 2.3, 출발 물질의 제조의 R-거울상 이성질체에 대해 기술된 바와 같이 수득함) 및 5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (실시예 103, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 103에 기술된 출발 물질의 제조 방법을 반복해 5-{(1S)-2-[알릴(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 검으로서 92% 수율로 수득하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 470.
5-{(1S)-2-[알릴(메틸)아미노]-1-메틸에톡시}-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 103에 기술된 출발 물질의 제조 방법을 반복해 5-[(1S)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 56% 수율로 수득하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 430.
실시예 110
N -메틸- N -((2 S )-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00129
5-[(1S)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (실시예 109, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 무수 아세트산을 사용하여 실시예 104에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 64% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.55 (d, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.56 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 5.09 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 472.
실시예 111
N -메틸- N -((2 S )-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-피롤리딘-1-일아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00130
5-[(1S)-1-메틸-2-(메틸아미노)에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (실시예 109, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 피롤리딘 (4 당량)을 디메틸아민 대신에 사용하여 실시예 105에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 51% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.53 (d, 3H), 1.75 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.55 (m, 7H), 3.13 (s, 3H), 3.27 (d, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 541.
실시예 112
(2 S )-2,4-디히드록시- N -((2 R )-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)부탄아미드
Figure 112006041032820-PCT00131
5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 및 (S)-α-히드록시부티로락톤을 사용하여 실시예 63에 기술된 절차를 반복해 표제 화합물을 고체로서 53% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.55 (d, 3H), 1.79 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.90-3.65 (m, 4H), 4.21 (dd, 1H), 4.94 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 518.
5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 출발 물질로서 사용된 하기와 같이 제조하였다:
5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (실시예 103, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 (2R)-1-아미노프로판-2-올을 사용하여 실시예 103에 기술된 방법 (출발 물질의 제조)을 반복해 5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 77% 수율로 수득하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 416
실시예 113
(2 S )-4-브로모-2-히드록시- N -((2 R )-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)부탄아미드
Figure 112006041032820-PCT00132
트리페닐포스핀 (650 mg, 2.5 mmol)을 DCM (10 ml) 중 (2S)-2,4-디히드록시-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)부탄아미드 (856 mg, 1.65 mmol, 실시예 112에 기술된 바와 같이 수득함) 및 사브롬화탄소 (658 mg, 2 mmol)의 용액에 30분간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 (용리액: DCM 중 2% 내지 5% 7N 암모니아-메탄올) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (712 mg, 74%)을 고체로서 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.53 (d, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.80-3.65 (m, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.44 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 580, 582.
실시예 114
N -(2-클로로에틸)- N '-((2 R )-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)우레아
Figure 112006041032820-PCT00133
클로로에틸이소시아네이트 (116 ㎕, 1.36 mmol)를 DCM (10 ml) 중 5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (516 mg, 1.24 mmol, 실시예 112에 기술된 바와 같이 수득함, 출발 물질의 제조)의 얼음-냉각된 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 (용리액: DCM 중 3% 내지 5% 7N 암모니아-메탄올) 상에서 정제하여 표제 화합물 (584 mg, 74%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.46 (d, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 4.00 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 521.
실시예 115
2-히드록시- N -메틸- N -((1 R )-1-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00134
아세톡시아세틸 클로라이드 (70 ㎕, 0.64 mmol)를 DCM (7 ml) 중 5-{[(2R)-2-(메틸아미노)프로필]옥시}-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (250 mg, 0.58 mmol), 트리에틸아민 (97 ㎕, 0.70 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 피롤리딘 (0.50 ml, 6 mmol)으로 희석하고 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 무수 상태로 한 후, 잔류물을 물 (5% 메탄올 및 1% 아세트산 함유) 및 아세토니트릴 (그래디언트)의 혼합물로 용출시키는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 컬럼 (C18, 5 마이크론, 직경 19 mm, 100 mm 길이) 상에 주입하였다. 용매를 증발시킨 후, 고체를 DCM 중에서 희석하였다. 용액을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 표제 화합물 (140 mg, 49%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.34 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 488.
출발 물질로서 사용된 5-{[(2R)-2-(메틸아미노)프로필]옥시}-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (실시예 103, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 (2R)-2-(메틸아미노)프로판-1-올 (Becker 등, J. Chem. Soc. 1957, 858에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 103에 기술된 출발 물질의 제조 방법을 반복해 5-{[(2R)-2-(메틸아미노)프로필]옥시}-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 75% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.30 (d, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.3 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 430.
실시예 116
N -메틸- N -((1 R )-1-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00135
무수 아세트산 (66 ㎕, 0.70 mmol)을 아세톤 (10 ml) 중 5-{[(2R)-2-(메틸아미노)프로필]옥시}-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (250 mg, 0.58 mmol, 실시예 115, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 탄산칼륨 (161 mg, 1.16 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 DCM으로 희석하였다. 용액을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 (용리액: DCM 중 2 내지 5% 7N 암모니아-메탄올)상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (230 mg, 84%)을 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.28 (d, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.30-4.10 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.51 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 472.
실시예 117
2-히드록시- N -메틸- N -((1 S )-1-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00136
5-{[(2S)-2-(메틸아미노)프로필]옥시}-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 사용하여 실시예 115에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 72% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.34 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 488.
출발 물질로서 사용된 5-{[(2S)-2-(메틸아미노)프로필]옥시}-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (실시예 103, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 (2S)-2-(메틸아미노)프로판-1-올 (Chacchio 등, Tetrahedron, 1995, 51, 5689 에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 103에 기술된 출발 물질의 제조 방법을 반복해 5-{[(2S)-2-(메틸아미노)프로필]옥시}-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 71% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.30 (d, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 430.
실시예 118
N -메틸- N -((1 S )-1-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00137
5-{[(2S)-2-(메틸아미노)프로필]옥시}-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (실시예 117, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함) 및 무수 아세트산을 사용하여 실시예 116에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 88% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.28 (d, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.30-4.10 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.51 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 472.
실시예 119
메틸{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}메틸카르바메이트
Figure 112006041032820-PCT00138
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 1, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함, 217 mg) 및 DIPEA (0.2 ml)를 DCM (20 ml) 중에서 교반하였다. 메틸 클로로포르메이트 (0.043 ml)를 천천히 첨가하고 생성된 용액을 18시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (5-10%) 중 증가하는 농도의 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 아세토니트릴로 마쇄하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (43 mg, 17%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 @ 373K) 2.88 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.75-3.85 (t, 2H), 4.35-4.55 (bs, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.10-7.30 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.70-7.78 (t, 1H), 7.80-7.95 (m, 2H), 8.43 (bs, 1H), 8.75-8.80 (d, 1H), 9.60-9.80 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 494.0.
실시예 120
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N , N '-디메틸우레아
Figure 112006041032820-PCT00139
메틸 이소시아네이트 (0.035 ml)를 DCM (10 ml) 중 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 1, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함, 217 mg)의 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 마쇄하고 생성된 고체를 에테르로 세척하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (205 mg, 83%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 @ 373K) 2.85 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.75-3.85 (t, 2H), 4.35-4.45 (t, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.90-6.00 (bs, 1H), 7.10-7.15 (d, 1H), 7.15-7.25 (d, 1H), 7.30-7.37 (t, 2H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.65-7.73 (t, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.94- 7.99 (d, 1H), 8.44 (s, 1,H), 8.55-8.60 (d, 1H), 9.80 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 493.4.
실시예 121
N '-(2-클로로에틸)- N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -메틸우레아
Figure 112006041032820-PCT00140
2-클로로에틸 이소시아네이트 및 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-아민 (실시예 1, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 120에 기술된 방법을 반복해 고체로서 표제 화합물을 80% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 @ 373K) 2.90 (s, 3H), 3.15-3.25 (q, 2H), 3.43-3.50 (t, 2H), 3.75-3.85 (t, 2H), 4.35-4,45 (t, 2H), 5.25, 6.35 (bs, 1H), 7.08-7.13 (d,1H), 7.13- 7.30 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.50-7.65 (m, 2H), 7.65-7.80 (m, 1H), 7.80-7.90 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.55-8.60 (d, 1H), 9.80 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 541.3.
실시예 122
N -{(2 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}- N '-메틸우레아
Figure 112006041032820-PCT00141
메틸 이소시아네이트 및 5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 65, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함)을 사용하여 실시예 120에 기술된 방법을 반복해 고체로서 표제 화합물을 43% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 @ 373K) 1.40-1.45 (d, 3H), 2.50-2.55 (d, 3H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 4.83-4.92 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.55-5.65 (bs, 1H), 6.00-6.10 (bs, 1H), 7.19-7.24 (dd, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.66-7.73 (t, 1H), 7.81-7.88 (dt, 1H), 8.06-8.08 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.55-8.60 (d, 1H), 9.95-10.05 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 493.4.
실시예 123
[(( R )-2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노]퀴나졸린-5-일옥시}프로필카르바모일)메틸]메틸카르밤산 t-부틸 에스테르
Figure 112006041032820-PCT00142
5-[(1R)-2-아미노-1-메틸에톡시]-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민 (실시예 65, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함, 868 mg)을 DCM (40 ml) 중에서 DIPEA (1 ml)과 같이 교반하였다. N-(t-부톡시카르보닐)사르코신 (400 mg) 및 HATU (800 mg)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (0-10%) 중의 증가하는 농도의 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 표제 화합물 as a froth (0.50 g); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 @ 373k) 1.10 (s, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.40-1.42 (d, 3), 2.72 (s, 3H), 3.40-3.60 (d, 1H, (H2O로 가려짐), 3.60-3.75 (q, 2H), 3.75-3.80 (d, 1H), 4.90-5.00 (bs, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.28-7.34 (q, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.42-7.46 (d, 1H), 7.50-7.62 (m, 2H), 7.85-7.91 (dt, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.24-8.34 (bs, 1H), 8.57-8.62 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.60-10.70 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 607.
실시예 124
N 1 -{(2 R )-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}- N 2 -메틸글리신아미드
Figure 112006041032820-PCT00143
[((R)-2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노]퀴나졸린-5-일옥시}프로필카르바모일)메틸]메틸카르밤산 t-부틸 에스테르 (실시예 123에 기술된 바와 같이 수득함, 0.50 g)를 트리플루오로아세트산 (5 ml) 중에서 20시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔류물을 수성 암모니아 (0.880), 메탄올, DCM (1:10:90)으로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (60 mg, 15%); (DMSO-d6 @ 373k) 1.47-1.50 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 3.45-3.55 (q, 1H), 3.55-3.65 (q, 1H), 4.85-5.00 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.15-7.25 (q, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.55-7.65(t, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.55-8.60 (d, 1H), 9.85-9.95 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 507.
실시예 125
2-히드록시- N -메틸- N -(2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00144
5-[2-(메틸아미노)에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (32 mg, 0.077 mmol) 및 글리콜산 (6 mg, 0.085 mmol)을 DMA (10 ml)에 용해시켰다. HATU (32 mg, 0.085 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 0.2% TFA를 함유하는 H2O 중 5 내지 50% 아세토니트릴로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획증발시키고 잔류물을 메탄올/DCM (1:1, 25 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 폴리머 결합된 테트라알킬암모늄 카르보네이트로 밤새 교반하여 중화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 에틸 아세테이트/이소-헥산 으로 결정화하여 2-히드록시-N-메틸-N-(2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드를 백색의 결정성 고체로서 수득하였다(22 mg, 60%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 400 MHz, 373K) 2.26 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.95 (t, 2H), 4.02-4.11 (m-3H), 4.55 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.77 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 473.9
출발 물질로서 사용된 5-[2-(메틸아미노)에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 하기와 같이 제조하였다:
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산, 28 mg, 0.69 mmol)을 DMA (10 ml)에 현탁시키고 N-메틸에탄올아민 (56 ml, 0.69 mmol)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고 5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민 (실시예 103, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함, 100 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 110℃에서 1시간 동안 가열한 후, 125℃에서 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TFA로 산성화하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 H2O 중 5 내지 50% 아세토니트릴로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 모든 아세토니트릴이 제거되는 부피로 만들었다. 생성된 수용액 농축 수성 암모니아로 염기성화시키고, DCM (4 x 20 ml)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 실리콘-처리된 필터 종이로 여과시키고, 진공에서 농축시켜 5-[2-(메틸아미노)에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 황색 고체로서 수득하였다(40 mg, 34%); NMR 스펙트럼 (CDCl3, 400 MHz) 2.20 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 416.0
실시예 126
N -메틸- N -(2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00145
N-{2-[(4-클로로퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드 (38 mg, 0.136 mmol) 및 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (실시예 103, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함, 32 mg, 0.150 mmol)을 이소-프로판올에 용해시키고, 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중 0 내지 5.5% (10:1 메탄올 / 농축 NH3 (aq))로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 N-메틸-N-(2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드를 무수막으로서 수득하였다(24 mg, 39%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 400 MHz), 373K 1.96 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 4.50 (t, 3H), 6.94 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.36 (d,1H), 7.63 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 458.4.
N-{2-[(4-클로로퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드 출발 물질로서 사용된 하기와 같이 제조하였다:
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산, 732 mg, 18.3 mmol)을 DMA (50 ml) 중에 현탁시키고 N-메틸에탄올아민 (734 ml, 9.15 mmol)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (1.0 g, 6.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 85℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 슬러리를 메탄올 (100 ml)에 부었다. Dowex 수지 (50WX4-400, 25g)를 첨가하고, 혼합물 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과에 의해 수집하고, 메탄올 (100 ml)로 세척하였다. 수지를 메탄올 (2.3 N, 150 ml) 중 암모니아 용액에 현탁시키고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 잔류물을 메탄올 (2.3 N, 100 ml) 중의 암모니아로 세척하였다. 혼합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 진공에서 (1 mbar, 60℃) 16시간 동안 건조시켜 5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4(3H)-온을 오프-화이트색 고체로서 수득하였다 (1.09 g, 82%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 400 MHz) 2.36 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 5.11 (t, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 220.
5-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4(3H)-온 (823 mg, 3.76 mmol)을 피리딘 (25 ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 무수 아세트산 (1.20 ml, 12.70 mmol)을 적가하고; 용액을 실온으로 가온하여 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 4% 내지 7% (10:1 메탄올 / 농축 NH3 (aq))로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 N-메틸-N-{2-[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드를 백색 폼으로서 수득하였다 (970 mg, 99%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 400 MHz, 373K) 2.05 (bs, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.71 (bt, 2H), 4.20 (bt, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+NH4 + 284.0 (ES-) M-H+ 260.0.
N-메틸-N-{2-[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드 (261 mg, 1.00 mmol) 및 디이소-프로필에틸아민 (522 ml, 3.00 mmol)을 DCM (25 ml)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 옥시염화인(930 ml, 10 mmol)을 적가하고; 용액을 실온으로 가온하여 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 격심하게 교반하면서 포화 탄산수소나트륨 용액 (30 ml)을 첨가하였다. 교반된 혼합물을 20분 동안 가온하였다. DCM 층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 (30 ml), 물 (30 ml) 및 식염수 (30 ml)로 세척하고, 실리콘-처리된 필터 종이로 여과시키고, 증발시켜 N-{2-[(4-클로로퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드를 오렌지색 고체로서 수득하였다(90 mg, 32%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 400MHz, CDCl3) 2.05 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.87 (s, 1H); 질량 스펙트럼 276.4 MH+ (4-OMe 유도체 - 장치 내에서 MeOH 로 켄칭된 생성물).
실시예 127
N -{2-[(4-{[3-클로로-4-(1-메틸-1-피리딘-2-일에톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}- N -메틸아세트아미드
Figure 112006041032820-PCT00146
N-{2-[(4-클로로퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드 (실시예 126, 출발 물질의 제조에 기술된 바와 같이 수득함, 47 mg, 0.170 mmol) 및 3-클로로-4-(1-메틸-1-피리딘-2-일에톡시)아닐린 (49 mg, 0.187 mmol)을 사용하여 실시예 126에 기술된 방법을 반복해 표제 화합물을 31% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 400 MHz, 373K) 1.75 (s, 6H), 1.92 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.88 (t, 2H), 4.47 (t, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 9.70 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 506.0.
출발 물질로서 사용된 3-클로로-4-(1-메틸-1-피리딘-2-일에톡시)아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산, 220 mg, 5.50 mmol)을 DMA (30 ml)에 현탁시키고 2-피리딘-2-일프로판-2-올 (Organometallics, 1997, 16, 3303 에 기술된 바와 같이 수득함, 754 mg, 5.50 mmol)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각하였다. 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (878 mg, 5.00 mmol)을 용액으로서 DMA (15 ml) 중에 첨가하고; 혼합물을 실온으로 가온한 후 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (75 ml) 및 물 (75 ml) 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (75 ml)로 추출하고, 추출물을 유기층과 혼합하였다. 혼합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이소-헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여, 2-[1-(2-클로로-4-니트로페녹시)-1-메틸에틸]피리딘을 담황색 고체로서 수득하였다 (810 mg, 55%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 400 MHz, CDCl3) 1.91 (s, 6H), 6.40 (d, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 293.0, 295.0.
2-[1-(2-클로로-4-니트로페녹시)-1-메틸에틸]피리딘 (800 mg, 2.74 mmol)을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 질소로 일소하고, 활성 탄소 상 팔라듐 (10%, 100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소로 충진된 뷰렛을 사용하여 6시간 동안 수소화하였다. 시스템을 탈가스화시키고 질소로 일소하고, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 이소-헥산 중의 20 내지 30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 3-클로로-4-(1-메틸-1-피리딘-2-일에톡시)아닐린을 담황색 오일로서 수득하였다 (452 mg, 63%); NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 400 MHz, CDCl3) 1.63 (s, 6H), 3.41 (bs, 2H), 6.25 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.11 (ddd, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.50 (d, 1H).
실시예 128
약학 조성물
하기는 인간의 치료 용도 또는 예방 용도를 위하여 제조될 수 있는, 본원에서 정의되어 있는 바와 같은 본 발명의 대표적 약학적 제형(활성 성분은 "화합물 X"로 언급함)을 예시하고 있다:
(a) 정제 I ㎎/정제
화합물 X 100
락토스 Ph.Eur 182.75
크로스카멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v의 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(b) 주사제 I (50 ㎎/㎖)
화합물 X 5.0% w/v
1 M의 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1 M의 염산(pH를 7.6으로 조절)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용수(100%까지)
상기의 조성물은 약학 분야에서 널리 공지되어 있는 통상적인 절차에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 정제 I은 성분들을 함께 배합하고 그 혼합물을 정제로 압축함으로써 제조할 수 있다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염:
    화학식 Ⅰ
    Figure 112006041032820-PCT00147
    상기 식에서,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각 R1은 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 중에서 선택되고,
    상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
    R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 시아노, 할로게노, (1-4C)알킬, 트리 플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
    X1은 O, S, SO, SO2, N(R7), CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, OC(R7)2, C(R7)2O, SC(R7)2, C(R7)2S, CO, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
    Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 및 화학식 -X2-R8의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
    여기서, 상기 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R9) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이며,
    -X1-Q1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
    R4, R4a, R5 및 R5a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
    R4 및 R4a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
    R5 및 R5a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
    상기 R4, R4a, R5 및 R5a 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
    R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
    상기 R6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X3-R10의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
    여기서, 상기 X3은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R11) 중에서 선택 되고, 여기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R10은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
    상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고;
    상기 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, 상기 R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
    A는 수소, 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기 및 R14 중에서 선택되고,
    여기서, 상기 p는 1, 2, 3 또는 4이고,
    상기 각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되거나, 또는
    동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 또는 (3-7C)시클로알케닐 고리를 형성하고,
    상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
    Z는 수소, OR15, NR16R17, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택되고, 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되거나, 또는
    Z는 화학식 Q2-X4-의 기이고,
    여기서, 상기 X4는 O, N(R18), SO2 및 SO2N(R18) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R18은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 Q2는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알케닐 또는 헤테로시클릴이며,
    상기 R14는 수소, OR19 및 NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R19는 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되고, 상기 R16 및 R17은 상기 정의된 바와 같거나, 또는
    상기 R14는 화학식 Q3-X5-의 기이고;
    여기서, 상기 X5는 O 및 N(R20) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R20은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 Q3은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이거나, 또는
    상기 R14는 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이며,
    상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R21), CO, -C=C- 및 -C≡C- 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 분리되고, 여기서, 상기 R21은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
    상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게 노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X6-R22의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
    여기서, 상기 X6은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R23) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R23은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R22는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
    상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고,
    상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유한다.
  2. 제1항에 있어서,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각 R1은 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시 중에서 선택되고,
    상기 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
    R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐 중에서 선택되고;
    X1은 O, S, SO, SO2, N(R7), CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, OC(R7)2, C(R7)2O, SC(R7)2, C(R7)2S, CO, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
    Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 및 화학식 -X2-R8의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
    여기서, 상기 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R9) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1- 6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이며,
    -X1-Q1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
    R4, R4a, R5 및 R5a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는
    R4 및 R4a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
    R5 및 R5a는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
    상기 R4, R4a, R5 및 R5a 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
    R6은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 중에서 선택되고,
    상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X3-R10의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
    여기서, 상기 X3은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R11) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R10은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C) 알킬이며,
    상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고;
    상기 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, 상기 R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고;
    A는 수소, 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기 및 R14 중에서 선택되고,
    여기서, 상기 p는 1, 2, 3 또는 4이고,
    각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되거나, 또는
    동일한 탄소 원자에 결합된 R12 기와 R13 기는 (3-7C)시클로알킬 또는 (3-7C) 시클로알케닐 고리를 형성하고,
    상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
    Z는 수소, OR15, NR16R17, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택되고, 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되거나, 또는
    Z는 화학식 Q2-X4-의 기이고,
    여기서, 상기 X4는 O, N(R18), SO2 및 SO2N(R18) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R18은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 Q2는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알케닐 또는 헤테로시클릴이며,
    상기 R14는 수소, OR19 및 NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R19는 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 중에서 선택되고, 상기 R16 및 R17은 상기 정의된 바와 같거나, 또는
    상기 R14는 화학식 Q3-X5-의 기이고,
    여기서, 상기 X5는 O 및 N(R20) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R20은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 Q3은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이거나, 또는
    상기 R14는 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알케닐 또는 헤테로시클릴이며,
    상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄 중의 인접 탄소 원자는 경우에 따라 O, S, SO, SO2, N(R21), CO, -C=C- 및 -C≡C- 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 분리되고, 여기서, 상기 R21은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
    상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X6-R22의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상 이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
    여기서, 상기 X6은 직접 결합이거나, 또는 O, CO, SO2 및 N(R23) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R23은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R22는 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이며,
    상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하고,
    상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하는 것인 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4, R4a, R5 및 R5a는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되며, 상기 R4, R4a, R5 및 R5a 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 치환기, 또는 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인 것인 퀴나졸린 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 것인 퀴나졸린 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0, 1 또는 2이고, 존재하는 경우 적어도 하나의 R3은 화학식 Ⅰ 중 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1이고, R3은 할로게노 및 (1-4C)알킬 중에서 선택되는 것인 퀴나졸린 유도체.
  8. 제7항에 있어서, R3은 클로로인 것인 퀴나졸린 유도체.
  9. 제7항에 있어서, R3은 메틸인 것인 퀴나졸린 유도체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O, S, OC(R7)2, SC(R7)2, SO, SO2, N(R7), CO 및 N(R7)C(R7)2 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 (1-6C)알킬 중에서 선택되는 것인 퀴나졸린 유도체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O, S 및 OC(R7)2 중에서 선택되고, 여기서, 상기 각 R7은 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬인 것인 퀴나졸린 유도체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 OCH2인 것인 퀴나졸린 유 도체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 페닐, 및 5원 또는 6원 단일환 헤테로아릴 고리 중에서 선택되고, 상기 고리는 독립적으로 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 보유하고,
    상기 Q1은 경우에 따라 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 및 화학식 -X2-R8의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
    여기서, 상기 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, CO 및 N(R9) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 상기 R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히 드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬이며,
    -X1-Q1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노] 중에서 선택된 치환기를 보유하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 이속사졸릴 중에서 선택되는 것인 퀴나졸린 유도체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소, (1-3C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (3-5C)시클로알킬, (3-5C)시클로알킬-(1-3C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-3C)알킬 중에서 선택되고,
    상기 R6 내의 임의의 헤테로시클릴기는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 단일환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴 고리이고, 상기 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자에 의해 결합된 기에 결합하고 있으며,
    상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 화학식 -X3-R10의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고
    여기서, 상기 X3은 직접 결합이거나, 또는 O 및 N(R11) 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R11은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 상기 R10은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬이 며,
    상기 R6 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 보유하고;
    상기 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, 상기 R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  16. 제15항에 있어서, R6은 (1-3C)알킬이고,
    헤테로시클릴기 내의 CH2 기 외에, 상기 R6 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 보유하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, A는 화학식 Z-(CR12R13)p-의 기 및 R14 중에서 선택되고,
    여기서, 상기 p는 1, 2 또는 3이고,
    각 R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (1-6C)알킬 중에서 선택되고,
    상기 R12 및 R13 중 어느 하나 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하고,
    Z는 수소, OR15, NR16R17 및 (1-6C)알킬설포닐 중에서 선택되고, 각각의 R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐 중에서 선택되고,
    상기 R14는 OR19 및 NR16R17 중에서 선택되고, 여기서, 상기 R19는 (1-6C)알킬로부터 선택되고, 상기 R16 및 R17은 상기 정의된 바와 같거나, 또는
    상기 R14는 Q4이고, 여기서, 상기 Q4는 (3-7C)시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이며,
    상기 Z 또는 R14 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, 히드록시, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 보유하고,
    상기 헤테로시클릴 고리 내의 CH2 기 외에, 상기 Z 또는 R14 기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 경우에 따라 상기 각각의 CH2 또는 CH3 기 상에서 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된 치환기를 보유하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  18. N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
    N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미드;
    N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드);
    2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
    2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
    2-히드록시-N-메틸-N-(2-{[4-(3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
    N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥 시]프로필}-2-메톡시아세트아미드;
    N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
    N-((2R)-2-{[4-(3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
    N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸아세트아미드;
    N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸아세트아미드;
    N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸아세트아미드;
    N-{2-[(4-{3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드;
    N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드;
    N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시아세트아미드;
    N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드;
    2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸 린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
    N-{(1R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드;
    N-{(1R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시아세트아미드;
    N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
    N-(2-{[4-(3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
    N-{2-[(4-{3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
    N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
    N-{2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
    N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
    N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
    N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥 시]프로필}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
    N-((2R)-2-{[4-(3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
    N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
    N-{(2R)-2-[(4-{3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐리노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-에틸아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-에틸-2-히드록시아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-프로필아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-프로필아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-이소프로필아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-이소프로필아세트아미드;
    N-알릴-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]에틸}아세트아미드;
    N-알릴-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-시클로프로필아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-시클로프로필-2-히드록시아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(시클로프로필메틸)아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(시클로프로필메틸)-2-히드록시아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-시클로부틸아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-시클로부틸-2-히드록시아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥 시]에틸}-2-히드록시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-프로프-2-인-1-일아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-프로프-2-인-1-일아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시-N-메틸프로판아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸-테트라히드로푸라닐-2-카르복사미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N,1-디메틸프롤린아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥 시]에틸}-2-히드록시-N,2-디메틸프로판아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-1-히드록시-N-메틸시클로프로판카르복사미드;
    N1-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N1,N2-디메틸글리신아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-3-히드록시-N,2,2-트리메틸프로판아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-3-히드록시-N-메틸프로판아미드;
    N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
    N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시아세트아미드;
    N1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
    N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시아세트아미드;
    N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]프로필}-2-(메틸설포닐)아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-히드록시아세트아미드;
    N1-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-메톡시아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드;
    N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸아세트아미드;
    N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
    N1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N1,N2,N2-트리메틸글리신아미드;
    N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
    N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]프로필}-N-메틸-2-(메틸설포닐)아세트아미드;
    N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피라진-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸아세트아미드;
    N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N-메틸아세트아미드;
    N-((2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-N-메틸아세트아미드;
    N-((2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-N-메틸아세트아미드;
    N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
    N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-N-메틸아세트아미드;
    N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
    N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-N-메틸아세트아미드;
    N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
    N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시아세트아미드;
    N-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드;
    N1-{(1S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
    (2S)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
    (2R)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
    (2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드;
    (2S)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드;
    (2R)-N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드;
    (2S)-N-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린 -5-일)옥시]프로필}-2,4-디히드록시부탄아미드;
    (2S)-N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
    (2R)-N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
    (2R)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
    (2S)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
    (2R)-N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
    (2S)-N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2,4-디히드록시부탄아미드;
    N-메틸-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
    N-메틸-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
    N-메틸-N-(2-{[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
    2-히드록시-N-메틸-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미 노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
    2-히드록시-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
    2-히드록시-N-{2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1,1-디메틸에틸}-2-히드록시아세트아미드;
    2-히드록시-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
    2-히드록시-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
    N-((2R)-2-{[4-({4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메틸페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-히드록시아세트아미드;
    2-히드록시-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
    N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
    N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
    N-((2R)-2-{[4-({4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메틸페닐}아미노)퀴나졸린-5- 일]옥시}프로필)아세트아미드;
    N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
    2-히드록시-N-메틸-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
    2-히드록시-N-메틸-N-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}아세트아미드;
    2-히드록시-N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
    N-메틸-N-{(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
    N-메틸-N-{(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
    N-{(1R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-1-메틸에틸}-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
    2-히드록시-N-메틸-N-{(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
    2-히드록시-N-메틸-N-{(1R)-1-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}아세트아미드;
    N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]프로필}-1-히드록시-N-메틸시클로프로판카르복사미드;
    (2S)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸프로판아미드;
    N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N,2-디메틸프로판아미드;
    (2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-히드록시-N-메틸프로판아미드;
    (2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-2-메톡시-N-메틸프로판아미드;
    2-히드록시-N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
    N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
    N1,N2,N2-트리메틸-N1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)글리신아미드;
    N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-피롤리딘-1-일아세트아미드;
    N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-모르폴린-4-일아세트아미드;
    N-메틸-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    2-히드록시-N-메틸-N-((2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
    N-메틸-N-((2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)아세트아미드;
    N-메틸-N-((2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)-2-피롤리딘-1-일아세트아미드;
    (2S)-2,4-디히드록시-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)부탄아미드;
    (2S)-4-브로모-2-히드록시-N-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)부탄아미드;
    N-(2-클로로에틸)-N'-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로필)우레아;
    2-히드록시-N-메틸-N-((1R)-1-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
    N-메틸-N-((1R)-1-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
    2-히드록시-N-메틸-N-((1S)-1-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
    N-메틸-N-((1S)-1-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
    메틸-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}메틸카르바메이트;
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N,N'-디메틸우레아;
    N'-(2-클로로에틸)-N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]에틸}-N-메틸우레아;
    N-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N'-메틸우레아;
    [((R)-2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노]퀴나졸린-5-일옥시}프로필카르바모일)메틸]메틸카르밤산 t-부틸 에스테르;
    N1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로필}-N2-메틸글리신아미드;
    2-히드록시-N-메틸-N-(2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드;
    N-메틸-N-(2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)아세트아미드; 및
    N-{2-[(4-{[3-클로로-4-(1-메틸-1-피리딘-2-일에톡시)페닐]아미노}퀴나졸린- 5-일)옥시]에틸}-N-메틸아세트아미드
    중 하나 이상으로부터 선택된 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염.
  19. 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하는 약학 조성물.
  20. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염.
  21. 인간과 같은 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 단독으로 또는 부분적으로 나타나는 항-증식 효과를 일으키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염.
  22. 인간과 같은 온혈 동물에서 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 일으키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염.
  23. 인간과 같은 온혈 동물에서 선택적인 erbB2 수용체 티로신 키나제 억제 효과 를 일으키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염.
  24. 하기의 단계 (a) 내지 (g) 중 어느 하나를 수행한 후, 필요하다면
    (i) 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체를 화학식 Ⅰ의 또다른 퀴나졸린 유도체로 전환하고;
    (ii) 통상적인 수단으로 존재하는 임의의 보호기를 제거하고;
    (iii) 약학적 허용 염을 형성하는 것
    을 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염의 제조 방법:
    단계 (a) : 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에, 하기 화학식 Ⅱ의 퀴나졸린을 하기 화학식 Ⅲ의 카르복실산 또는 이의 반응성 유도체와 커플링시키는 단계; 또는
    단계 (b) : X1이 OC(R7)2, SC(R7)2 또는 N(R7)C(R7)2인 화학식 Ⅰ의 상기 화합물들을 제조하는 경우, 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에, 하기 화학식 Ⅳ의 퀴나졸린을 하기 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계;
    단계 (c) : A가 R14이고, R14는 NHR17 또는 Q3-X5-(여기서, R17 및 Q3은 제1항에서 정의된 바와 같고, X5는 NH임)인 화학식 Ⅰ의 상기 화합물들을 제조하는 경우, 하기 화학식 Ⅱ의 퀴나졸린을 하기 화학식 Ⅲa의 이소시아네이트와 커플링시키는 단계;
    단계 (d) : R6이 수소인 하기 화학식 Ⅱ의 퀴나졸린과 α-히드록시-γ-부티롤락톤을 반응시키는 단계; 또는
    (e) 하기 화학식 Ⅵ의 퀴나졸린과 하기 화학식 Ⅱb의 화합물을 커플링시키는 단계;
    (f) X1은 O이고, Q1은 2-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 2-피라지닐 또는 3-피리다지닐인 화학식 Ⅰ의 상기 화합물들을 제조하는 경우, 편리하게는 적절한 염기 및 적절한 촉매의 존재 하에, 하기 화학식 Ⅶ의 퀴나졸린과 2-브로모피리딘, 4-브로모피리딘, 2-클로로피리미딘, 4-클로로피리미딘, 2-클로로피라진 또는 3-클로로피리다진을 반응시키는 단계; 또는
    (g) A는 Z-(CR12R13)p-이며, 여기서, 상기 Z는 NR16R17인 화학식 Ⅰ의 상기 화합물들을 제조하는 경우, 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에, 하기 화학식 Ⅷ의 퀴나졸린을 하기 화학식 Ⅸa의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키는 단계:
    화학식 Ⅱ
    Figure 112006041032820-PCT00148
    화학식 Ⅲ
    A-COOH
    화학식 Ⅳ
    Figure 112006041032820-PCT00149
    화학식 Ⅴ
    Q1-C(R7)2-L1
    화학식 Ⅲa
    A-NCO
    화학식 Ⅱ
    Figure 112006041032820-PCT00150
    화학식 Ⅵ
    Figure 112006041032820-PCT00151
    화학식 Ⅱb
    Figure 112006041032820-PCT00152
    화학식 Ⅶ
    Figure 112006041032820-PCT00153
    화학식 Ⅷ
    Figure 112006041032820-PCT00154
    화학식 Ⅸa
    H-NR16R17
    상기 식에서,
    필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는, X1a는 O, S 또는 N(R7)이고, L1은 적절한 치환가능한 기이고, R14는 단계 (c)에서 정의된 바와 같고, R1, R2, R3, R4, R4a, R5, R5a, R6, R7, R12, R13, R16, R17, X1, Q1, A, m, n 및 p는 제1항에 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가진다.
KR1020067011553A 2003-11-13 2004-11-11 퀴나졸린 유도체 KR20060127410A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0326459.5 2003-11-13
GBGB0326459.5A GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-11-13 Quinazoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060127410A true KR20060127410A (ko) 2006-12-12

Family

ID=29726464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067011553A KR20060127410A (ko) 2003-11-13 2004-11-11 퀴나졸린 유도체

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7625908B2 (ko)
EP (1) EP1685116A1 (ko)
JP (1) JP2007511491A (ko)
KR (1) KR20060127410A (ko)
CN (2) CN1906178A (ko)
AR (1) AR046452A1 (ko)
AU (1) AU2004293250A1 (ko)
BR (1) BRPI0416479A (ko)
CA (1) CA2545262A1 (ko)
GB (1) GB0326459D0 (ko)
IL (1) IL175421A0 (ko)
NO (1) NO20062353L (ko)
TW (1) TW200524903A (ko)
UY (1) UY28610A1 (ko)
WO (1) WO2005051923A1 (ko)
ZA (1) ZA200603817B (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1444210B1 (en) * 2001-11-03 2009-02-18 AstraZeneca AB Qunazoline derivatives as antitumor agents
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) * 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
WO2005118572A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases
DE602005026865D1 (de) * 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007034143A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as anticancer agents
WO2007034144A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP1957499A1 (en) * 2005-12-02 2008-08-20 AstraZeneca AB 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2007063293A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab Quinazoleine derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
NZ585357A (en) 2007-10-29 2012-02-24 Natco Pharma Ltd Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
EP3046917B1 (en) 2013-09-19 2017-11-08 Pierre Fabre Medicament Quinazoline derivatives and their use as dna methyltransferase inhibitors

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US4921863A (en) * 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JPH083144A (ja) 1994-06-21 1996-01-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd キナゾリン及びキノリン誘導体
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (ko) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP2295415A1 (en) 1995-03-30 2011-03-16 OSI Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (en) 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
JPH11512708A (ja) 1995-09-11 1999-11-02 オステオアルスリィティス サイエンシズ，インコーポレイテッド 変形性関節炎を治療するためのプロテインチロシンキナーゼインヒビター
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
BR9702049B1 (pt) * 1996-01-31 2010-08-10 sistema distribuidor contendo dois compartimentos para a dosagem simultánea de duas composições aquosas.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
TR199801530T2 (xx) 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
PL190489B1 (pl) 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ES2186908T3 (es) 1996-07-13 2003-05-16 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociciclos condensados como inhibidores de pproteina-tirosina-quinasas.
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
TR199900048T2 (xx) 1996-07-13 1999-04-21 Glaxo Group Limited Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler
US6004967A (en) * 1996-09-13 1999-12-21 Sugen, Inc. Psoriasis treatment with quinazoline compounds
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
ATE554750T1 (de) 1997-03-05 2012-05-15 Sugen Inc Hydrophobe pharmazeutische wirkstoffe enthaltende zubereitungen
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
WO1998050038A1 (en) 1997-05-06 1998-11-12 American Cyanamid Company Use of quinazoline compounds for the treatment of polycystic kidney disease
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
KR20010031813A (ko) 1997-11-06 2001-04-16 윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그 결장 폴립 치료용 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린유도체의 용도
JP4245682B2 (ja) 1997-12-25 2009-03-25 協和発酵キリン株式会社 キノリン誘導体、イソキノリン誘導体、およびシンノリン誘導体、並びに抗炎症剤および抗アレルギー剤
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
AU4317399A (en) 1998-05-28 1999-12-13 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
AU4851599A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
AR020114A1 (es) 1998-07-30 2002-04-10 America Home Products Corp Proceso para la preparacion de derivados de quinazolina sustituida y compuestos para su exclusivo uso en dicho proceso
US6384223B1 (en) * 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
WO2000009481A1 (fr) 1998-08-11 2000-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes d'amide cyclique, procedes de production correspondants, intermediaires correspondants et herbicides
WO2000010981A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
CN1144786C (zh) 1998-09-29 2004-04-07 美国氰胺公司 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3-氰基喹啉
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
IL142257A0 (en) 1998-10-01 2002-03-10 Astrazeneca Ab Amide derivatives, process for their preparation, compositions containing them and use thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of cytokine-mediated diseases
TW575567B (en) 1998-10-23 2004-02-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitor
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
ID29800A (id) * 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
RU2002110461A (ru) * 1999-09-21 2004-03-10 Астразенека Аб (Se) Производные хиназолина и их применение в качестве фармацевтических веществ
US20020082270A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
NZ516873A (en) 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
DE60237145D1 (de) 2001-02-21 2010-09-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Chinazolinderivate
US6562319B2 (en) * 2001-03-12 2003-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy
WO2002094790A1 (fr) * 2001-05-23 2002-11-28 Mitsubishi Pharma Corporation Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
EP1444210B1 (en) * 2001-11-03 2009-02-18 AstraZeneca AB Qunazoline derivatives as antitumor agents
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EA200701302A1 (ru) 2002-03-30 2007-12-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2533345A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0317665D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
US20070037837A1 (en) * 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06003341A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
DE10350717A1 (de) 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
EP1713781B1 (en) * 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
WO2005118572A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
CA2545262A1 (en) 2005-06-09
GB0326459D0 (en) 2003-12-17
IL175421A0 (en) 2006-09-05
NO20062353L (no) 2006-08-09
JP2007511491A (ja) 2007-05-10
US7625908B2 (en) 2009-12-01
WO2005051923A1 (en) 2005-06-09
CN1906178A (zh) 2007-01-31
CN101787019A (zh) 2010-07-28
TW200524903A (en) 2005-08-01
AU2004293250A1 (en) 2005-06-09
US20070244136A1 (en) 2007-10-18
UY28610A1 (es) 2005-06-30
ZA200603817B (en) 2007-10-31
BRPI0416479A (pt) 2007-03-06
AR046452A1 (es) 2005-12-07
EP1685116A1 (en) 2006-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1713781B1 (en) Quinazoline derivatives
EP1664029B1 (en) Quinazoline derivatives as antitumor agents
US7569577B2 (en) Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US7625908B2 (en) Quinazoline derivatives
EP1667996B1 (en) Quinazoline derivatives
US20070232607A1 (en) Quinazoline Derivatives as Erbb Receptor Tyrosine kinases
US20070032508A1 (en) Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
KR20060095767A (ko) 항증식제로서의 퀴나졸린 유도체
KR20050042055A (ko) 항종양제로서의 퀴나졸린 유도체
KR20060006821A (ko) 항증식제로서의 4-아닐리노-퀴나졸린 유도체
EP1838712B1 (en) Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
KR20070023630A (ko) 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
KR20070023629A (ko) 항종양제로서의 퀴나졸린 유도체
MXPA06005364A (en) Quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid