TW200524903A - Quinazoline derivatives - Google Patents

Quinazoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW200524903A
TW200524903A TW093134778A TW93134778A TW200524903A TW 200524903 A TW200524903 A TW 200524903A TW 093134778 A TW093134778 A TW 093134778A TW 93134778 A TW93134778 A TW 93134778A TW 200524903 A TW200524903 A TW 200524903A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
oxy
group
amino
phenyl
Prior art date
Application number
TW093134778A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Hugh Bradbury
Jason Grant Kettle
Laurent Francois Andre Hennequin
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW200524903A publication Critical patent/TW200524903A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

200524903 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些新穎喹唑啉衍生物或其藥學上可接受 之鹽，其具有抗腫瘤活性，且因此可使用於治療人類或動 物身體之方法中。本發明亦關於製造該咬唾琳衍生物之製 程，含有彼等之醫藥組合物，及其在治療方法上之用途， 例如在藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類 • 中用於預防或治療固態腫瘤疾病。 【先前技術】 對於由細胞增生之異常調節所造成之疾病，譬如牛皮癣 與癌症，許多現行治療服用法係利用會抑制dna合成與細 胞增生之化合物。迄今，此種治療中所使用之化合物係一 般性地對細胞有毒，但是，其對於迅速分裂之細胞譬如腫 瘤細胞之經增強作用可為有益的。此等細胞毒性抗腫瘤劑 之替代途徑目前正被發展，例如細胞發出訊息途徑之選擇 • 性抑制劑。此等抑制劑類型多半具有顯示針對腫瘤細胞作 用之經增強選擇性之潛力，且因此可能降低具有不想要副 作用之療法之可能性。 真核細胞係不斷地對能夠在生物體内細胞之間連絡之許 多不同胞外訊息作出回應。此等訊息會調節細胞中之極多 種物理回應，包括增生、分化、細胞凋零及能動性。胞外 δίΐ息係採取多種可溶性因子形式，包括生長因子以及副分 泌物與内分泌因子。經由結合至專一跨膜受體，此等配位 體會整合胞外訊息至胞内發出訊息途徑，因此轉導此訊息 97049 200524903 越過漿膜，並允許個別細胞回應其胞外訊息。許多此等訊 息轉導過程係利用涉及此等各種細胞回應之促進作用之蛋 白質磷醯化作用之可逆過程。標的蛋白質之磷醯化狀態係 藉由專一激酶與磷酸酶調節，該激酶係負責調節約三分之 一被哺乳動物基因組編碼之所有蛋白質。由於磷醯化作用 係為訊息轉導過程中如此重要之調節機制，因此，不令人 驚訝的是，此等胞内途徑之迷行會造成異常細胞生長與分 化，且因此促進細胞轉化（回顧於Cohen等A.CurrODinChem Biol 1999,1，459-465 中）。 已廣泛地証實許多此等酪胺酸激酶係被突變成為構成上 活性形式’及/或當過度表現時，會造成多種人類細胞之轉 化。激酶之此等突變與過度表現形式係存在於大比例之人 類腫瘤中（回顧於 Kolibaba 等人，Biochimica et Biophysica Acta， 1997, iil，F217-F248中）。由於酪胺酸激酶係在多種組織之增 生與分化上扮演基本角色，故在新穎抗癌療法之發展中， 極多焦點已集中在此等酶上。此酶族群係被區分成兩組群_ 5：體與非受體絡胺酸激酶，個別為例如EGF受體與SRC族 群。彳文大數目之研究（包括人類基因組計劃）之結果得知， 、’、勺90種路胺酸激@母已被確認於人類基因組中，其中％種為 受體類型，而32種為非受體類型。其可被區分成2〇種受體 酪胺酸激酶與10種非受體酪胺酸激酶亞族群（Robinson等人，
Oncogene，2000,12, 5548-5557)。 受體酪胺酸激酶在傳遞引發細胞複製之有絲分裂原訊息 上特別重要。此等大的糖蛋白係跨越細胞之漿膜，對其專 97049 200524903 一配位體具有胞外結合功能部位（譬如對EGF受體為表皮 生長因子（EGF))。配位體之結合會造成被受體之胞内部份編 碼之受體激酶酵素活性之活化作用。此活性會使標的蛋白 質中之關鍵酪胺酸胺基酸磷醯基化，而造成增生訊息轉導 越過細胞之漿膜。 已知受體酪胺酸激酶之erbB族群，其包括EGFR、erbB2、 erbB3及erbB4，係經常涉及驅動腫瘤細胞之增生與存活（回 顧於Olaviove等人，EMBO J·，2000, 19, 3159中）。可以其達成該目 的之一種機制，係藉由受體在蛋白質層次上之過度表現， 一般為基因放大作用之結果。其已被發現於許多常見人類 癌症中（回顧於 KlaDDer 箄人.Adv· Cancer Res.· 2000· 77· 25 中），譬 如乳癌（Sainsbury 等人,Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458 ; Guerin 等人， Oncogene Res., 1988,芝，21 ; Slamon 等人，Science· 1989, 244, 707 ； Klijn 等人，Breast Cancer Res. Treat., 1994,22, 73 中，及回顧於 Salomon 等 人，Crit· Rev· Oncol· Hematol·, 1995,12,183 中），非小細胞肺癌(NSCLC) ，包括腺癌（Cemy 等人，Brit· J· Cancer· 1986, ^4, 265 ; _3-Reubi 等人， Int· J· Cancer, 1990,45, 269 ; Rusch 等人，癌症研究（Cancer Research), 1993, 53, 2379 ; Brabender 等人,Clin· Cancer Res·, 2001, 7, 1850)，以 及其他肺臟癌症（Hendler 等人，Cancer Cells, 1989,7,347 ； Ohsaki 等人，Oncol· Rep·，2000,2, 603)，膀胱癌（Neal 等人，Lancet, 1985, 366 ; Chow 等人· Clin· Cancer Res.· 2001· 7· 1957 ; Zhau 等人， Mol Carcinog” 芝，254)，食管癌症(Mukaida 等人，Cancer, 1991, 68,142) ，胃腸癌，譬如結腸直腸或胃癌（Bolen等人，Oncogene Res., 1987,丄，149 ; Kapitanovie 等人，Gastroenterology, 2000, 112, 1103 ； Ross 97049 200524903 等人，Cancer Invest., 2001，19, 554)，前列腺癌症（Visakorpi 等人， Histochem. J., 1992, 24, 481 ; Kumar 等人，2000, 32, 73 ; Scher 等人， J. Natl Cancer Inst., 2000,翌，1866)，白血病（Konaka 等人，CeU5 1984, 12, 1035 ; Martin-Subero 等人，Cancer Genet Cvtogenet.· 2001，127, 174) ，卵巢（Hellstrom 等人，Cancer Res., 2001，61, 2420)，頭部與頸部 (Shiga 等人，Head Neck, 2000,益，599)，或胰臟癌症（Ovotny 等人， Neoplasma, 2001，48, 188)。隨著更多人類腫瘤組織係經測試受 體酪胺酸激酶之eirbB族群之表現，預期其廣泛之普及性與 重要性未來將進一步提高。 由於一或多種此等受體（特別是erbB2)錯誤調節之結果， 一般係廣泛地認為許多腫瘤變得臨床上更強勢，且因此係 與病患之較不良預後相互關聯（Brabender等人，Clin. Cancer Res.· 2001· 7, 1850 ； Ross 等人，Cancer Investigation, 2001, 19, 554 ； Yu 等人，Bioessavs, 2000, 22.7, 673)。除了此等臨床發現以外，豐富 之臨証前資訊指出，受體酪胺酸激酶之erbB族群係涉及細 胞轉化。這包括以下觀察，許多腫瘤細胞系會過度表現一 或多種erbB受體，且EGFR或erbB2當被轉染至非腫瘤細胞中 時，具有轉化此等細胞之能力。此生瘤潛力已被進一步以 過度表現erbB2之轉基因老鼠確認，其係在乳腺中自發性地 發展腫瘤。除此之外，許多臨証前研究已証實，抗增生作 用可藉由剔除一或多種erbB活性，被小分子抑制劑、顯性 負或抑制抗體引致（回顧於Mendelsohn等人，Oncogene, 2000,19, 6550中）。因此，已辨識的是，此等受體酪胺酸激酶之抑制 劑應有價值地作為哺乳動物癌細胞增生之選擇性抑制劑 97049 200524903 (Yaish 等人，Science，1988, 242, 933 ; Kolibaba 等人,Biochimica et Biophvsica Acta, 1997,133, F217-F248 ; Al-Obeidi 等人，2000, Onogene· 5690-5701 ; Mendelsohn 等人，2000, Onogene, 12, 6550-6565)。除 了此臨証前資料以外，使用針對EGFR與erbB2之抑制抗體 (個別為c-225與搓史圖諸馬伯（trastuzumab))之發現，已証實在 臨床上有益於治療經選擇之固態腫瘤（回顧於Mendelsohn等 人，2000, Onogene.丘，6550-6565 中）。
ErbB類型受體酪胺酸激酶成員之放大及/或活性已被偵 測出，且因此已牵連係在許多非惡性增生病症中扮演一項 角色，譬如牛皮癣（Ben_Bassat，Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933 ； Elder 等人，Science. 1989, 243, 811)、良性前列腺增生（BPH)(Kumar 等 人，Int. Urol. Nephrol, 2000, 32, 73)、動脈粥瘤硬化與再狹窄 (Bokemeyer 等人，Kidney Int·· 2000,鈕，549)。因此，預期 erbB 類型 受體酪胺酸激酶之抑制劑將可用於治療過度細胞增生之此 等及其他非惡性病症。 國際專利申請案 WO 96/09294, WO 96/15118, WO 96/16960, WO 96/30347, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981，WO 97/03069, WO 97/13771，WO 97/30034, WO 97/30035, WO 97/38983, WO 98/02437, WO 98/02434, WO 98/02438, WO 98/13354, WO 99/35132, WO 99/35146, WO 01/21596, WO 01/55141 及WO 02/18372 係揭示某些4嗤p林衍生物，其係在4-位置處帶有苯胺基取 代基，具有受體酪胺酸激酶抑制活性。 國際專利申請案WO 97/22596與WO 98/13354揭示某些4-苯 胺基喹唑啉衍生物，其係在7-位置處經取代，為VEGF之抑 97049 -10- 200524903 制劑，或混合VEGF/EGF受體酪胺酸激酶抑制劑。此等申請 案中之苯胺基係被小基團譬如鹵基或（1-3C)烷基取代。 國際專利申請案WO 01/94341揭示某些喹唑啉衍生物，其 係在5-位置處經取代，其係為非受體酪胺酸激酶Src族群譬 如c-Src、c-Yes及c-Fyn之抑制劑。在WO 01/94341中沒有4-苯胺 基喹唑啉之揭示内容，其中苯胺基係在對位上被含有芳基 或雜芳基之取代基取代。 • 國際專利申請案WO 03/040108與WO 03/040109揭示某些經5 取代之喳唑啉衍生物，係為酪胺酸激酶erbB族群特別是 EGFR與erb-B2受體路胺酸激酶之抑制劑。在此等申請案中 之所有化合物均帶有一個在喹唑啉環上5-位置處含有取代 基之環。 先則技藝均未揭示以下之4-苯胺基p奎嗤琳，其係在5-位置 處被醯基胺基乙氧基取代，且其帶有在苯胺環上之對位處 含有取代基之芳基或雜芳基。 • 吾人目前已驚訝地發現某些喳唑啉衍生物，其在5_位置 處被含有醯基胺基乙氧基之取代基取代，其具有有效抗腫 瘤活性。在不希望暗示本發明所揭示化合物僅因為對於單 一生物學過程之作用而具有藥理學活性下，咸認此化合物 係以抑制一或多種受體酪胺酸激酶erbB族群之方式提供抗 腫瘤作用，該族群係涉及會導致腫瘤細胞增生之訊息轉導 V驟。特疋&之，咸認本發明化合物係以抑制EGFR及/或 erbB2觉體酪胺酸激酶之方式提供抗腫瘤作用。 一般而言’本發明化合物具有針對咖受體絡胺酸激酶 97049 -11 - 200524903 族群之有效抑制活性 例如藉由EGFR及/或erbB2及/或erbB4
受體絡胺酸激酶之女生 ^ . 之抑制，同牯具有針對其他激酶之較低有 夕文抑制活性。t 者’本發明化合物一般具有針對erbB2 EGFR
路胺1激_之實質上較佳功效’因此’潛在地提供的犯驅 動腫瘤之有n療。因此，可在足以抑制路胺酸激酶 …、而對EGFR (或其他）酪胺酸激酶未具有顯著作用之劑量 :’投予根據本發明之化合物。藉由根據本發明化合物所 提t、之达擇f生抑制，可對藉由erbB2酪胺酸激酶所媒介之症 狀提供治療，同時減少可能伴隨著抑制其他酪胺酸激酶之 不想要副作用。一般而t，根據本發明之化合物亦會展示 有利DMPK性貝，例如高生物利用率，與有利物理性質，譬 如溶解度。 再者，許多根據本發明之化合物在刪檢測中為不活 性，或僅具微弱活性。 【發明内容】
根據本發明之第一方面，係提供式喹唑啉衍生物：
其中： m為〇、1或2 ; 97049 -12- 200524903 各R1’其可為相同或不同，選自羥基、（1_6C)烷氧基、（3J7C) %烧基-氧基及（3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基，且其中在R1取代 基内之任何CH2或CH3基團，視情況在各該CH2或CH3基團 上’帶有一或多個_基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代 基，選自羥基與（1-6C)烷氧基， r2 為氫或（MC)烧基； η 為〇、1、2、3或4; 各R3,其可為相同或不同，選自氰基、鹵基、（1-4C)烷基、 三氟甲基、（1-4C)烷氧基、（2_4C)烯基及（2-4C)炔基； χ1 係選自 〇、s、SO、S02、N(R7)、CH(OR7)、CON(R7)、 n(r7)co、S02N(R7)、N(R7)S02、OC(R7)2、C(R7)20、sc(r7)2、 C(R7)2S、CO、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各R7，其可 為相同或不同，為氫或（1-6C)烷基； Q1為芳基或雜芳基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，選自鹵基、氰基、硝基、經基、 胺基、羧基、胺曱醯基、胺磺醯基、甲醯基、巯基、（1-6C) 烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、 (2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、 N-(1_6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2-6C) 烷醯基、（3-6C)烯醯基、（3-6C)炔醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、（3-6C)烯醯基胺基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C) 97049 -13- 200524903 烷基-(3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C) 烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷 磺醯基胺基及下式基團： -X2 -R8 其中X2為直接鍵結，或係選自Ο、CO及N(R9)，其中R9 為氫或（1-6C)烷基，且R8為鹵素-(1_6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、 羧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、 胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1_6C)烷 基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基_(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基 -(2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C)烷基、 胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基、N，N_ 二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C) 烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、 N，N-二-(1-6C)烧基胺磺醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷 基、（2-6C)烷醯氧基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基， 且其中在-X1 -Q1内之任何CH2或CH3基團，視情況在各該 CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基或 (1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、胺基、 (1-4C)烷氧基、（1-4C)烷胺基及二-[(1-4C)烷胺基]; R4、R4a、R5及R5a，其可為相同或不同，選自氫與（1-6C) 烧基’或 R4與R4a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基 環，或 97049 -14- 200524903 R5與R5a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基環， 且其中在任何R4、R4a、R5及R5a内之任何或cfj3，視 情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3 個）鹵基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、（1-6C) 烷氧基、胺基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷胺 基]; r6 係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3_7C) 擊環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烧基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯 基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基-(1-6C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰 基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、巯基、（1-6C)烷基、（2-6C) 烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烧硫基、（1-6C)烷基亞 磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下式基團： # -X3 -R10 其中X3為直接鍵結，或係選自〇、CO、S02及N(R^ 1)，其 中R11為氫或（1-4C)烷基，且R10為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C) 烷基、N_(1_4C)烷胺基-(1_4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基 -(1-4C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2個 嗣基或硫嗣基取代基； 且其中在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基内之CH2 97049 -15- 200524903 基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個 鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、 胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C)烷基胺 甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C) 烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、 • N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1_6C) 烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； A係選自氫、式Z-(CR12R13)p-基團及R14， 其中ρ為1、2、3或4， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基、 (2-6C)烯基及（2-6C)炔基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3-7C)環烷基或（3-7C) 環烯基環， • 且其中在任何R12與R13内之任何CH2或CH3，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基 或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、（1_6C) 烷基、（1-6C)烷氧基、胺基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷胺基及二 -[(1-6C)烷基]胺基， Z係選自氫、OR1〗、NRi6Rl7、（μ6〇烷基磺醯基、（l_6c) 烧石黃醯基胺基及N-(1-6C)烧基-(1-6C)烧績酿基胺基，其中各 Ri5、Ri6&Ri7，其可為相同或不同，選自氫、（^c)烧基、 (2-6C)烯基、（2-6C)炔基及（1-6C)烷氧羰基， 97049 -16- 200524903 或Z為下式基團： q2-x4_ 其中X4係選自Ο、N(R18)、S02及S02N(R18)，其中R18為氯 或（1-6C)烷基，且Q2為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烯基或雜環基， R14係選自氫、OR19及NR16Ri7，其中Rl9係選自（1_6(：)烷 基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基，且其中Ri6與均如上文定義， 或R14為下式基團： • Q3 -X5 - 其中X5係選自Ο與N(R20)，其中R2〇為氫或（1—6C)烷基，且 Q3為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烧基、（3-7C)環烯基、 (3-7C)環烯基-(1-6C)烧基、雜環基及雜環基烧基， 或R14為Q4，其中Q4為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷 基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基_(1_6C)烧基、雜環基或雜環 基-(1-6C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 _ 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團係選自 Ο、S、SO、S02、N(R2)、CO、-OC-及 _C^C-，其中R2 1為氫或（1-6C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有一 或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選 自鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、 巯基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺 基、二—[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下 97049 -17- 200524903 式基團： -x6-r22 其中X6為直接鍵結，或係選自Ο、CO、S〇2及N(R23)，其 中R23為氫或（1-4C)烷基，且R22為鹵基—(mc)烷基、羥基-(1-4C) 烷基、（1-4C)烧氧基-(1-4C)烧基、氰基烧基、胺基-(1-4C) 烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及n，N-二-[(1-4C)烷基]胺基 -(1-4C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有i 或2個酮基或硫酮基取代基， 且其中在Z或R14基團内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基 環内之CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶 有一或多個i基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自 羥基、氰基、胺基、羧基、胺曱醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯 基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1_6C)烷基]胺基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烧基-(2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯 基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； 或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之第二方面，係提供式I喹唑啉衍生物，其中： m為0、1或2 ; 各R1’其可為相同或不同，選自經基、（1-6C)烧氧基、（3-7C) 環烷基-氧基及（3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基， 97049 -18- 200524903 且其中在R1取代基内之任何CH2或CH3基團，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代 基，或一個取代基，選自羥基與（1-6C)烷氧基， R2 為氫或（1-4C)烷基； η 為0、1、2、3或4; 各R3,其可為相同或不同，選自鹵基、（1-4C)烷基、三氟 甲基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基及（2-4C)炔基； X1 係選自 Ο、S、SO、S02、N(R7)、CH(OR7)、CON(R7)、 N(R7)C0 ' S02N(R7) ^ N(R7)S〇2 ^ 〇C(R7)2 ^ C(R7)20 ^ SC(R7)2 > C(R7)2S、CO、C(R7)2N(R7)及 n(r7)c(r7)2，其中各R7，其可 為相同或不同，為氫或（1-6C)烷基； Q1為芳基或雜芳基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，選自鹵基、氰基、硝基、羥基、 胺基、羧基、胺曱醯基、胺磺醯基、甲醯基、巯基、（i-6C) 烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、 (2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1_6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1_6C)烷氧羰基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2-6C) 烷醯基、（3-6C)烯醯基、（3-6C)炔醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、（3-6C)烯醯基胺基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C) 烷基-(3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C) 烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷 97049 -19· 200524903 磺醯基胺基及下式基團： -X2 -R8 其中X2為直接鍵結，或係選自Ο、CO及N(R9)，其中R9 為氫或（1-6C)烷基，且R8為_基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、 羧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、 胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷 基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、N-(1_6C)烷基 -(2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C)烷基、 胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C) 烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、 N，N-二-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷 基、（2-6C)烷醯氧基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基， 且其中在-X1 -Q1内之任何CH2或CH3基團，視情況在各該 CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基或 (1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、胺基、 (1-4C)烷氧基、（1-4C)烷胺基及二-[(1-4C)烷胺基]; R4、R4a、R5及R5a，其可為相同或不同，選自氫與（1-6C) 烧基，或 R4與R4a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基 環，或 R5與R5a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基環， 且其中在任何R4、R4a、R5及R5a内之任何CH2或CH3，視 97049 -20- 200524903 情況在各該CH24CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3 個）_基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、 烷氧基、胺基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烧胺 基]; R6 係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-7C) 環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環稀 基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基-(1-6C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰 基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、酼基、（1-6C)烷基、（2-6C) 烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞 磺醯基' (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下式基團： -X3 -R10 其中X3為直接鍵結，或係選自0、CO、S02及N(RU)，其 中R11為氫或（MC)烷基，且R10為鹵基_(1-4C)烷基、羥基-(1_4C) 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C) 烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基 -(1-4C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2個 酮基或硫酮基取代基； 且其中在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基内之CH2 基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個 鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、 97049 -21 - 200524903 胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 (1-6C)烧氧基、（1-6C)烧硫基、〇6C)烧基亞績醯基、（1-6C)炫基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C)烷基胺 甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C) 烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、 N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C) 烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； A係選自氫、式Z-(CR12R13)p-基團及R14， 其中p為1、2、3或4， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基、 (2-6C)烯基及（2_6C)炔基，或 R12與R13連接至相同碳原子，形成（3-7C)環烷基或（3-7C)環 烯基環， 且其中在任何R12與R13内之任何CH2或CH3，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基 或（1-6C)烧基取代基或一個取代基，選自羥基、氰基、（1-6C) 烧基、（1-6C)烧氧基、胺基、（2-6C戚醯基、（1-6C)烷胺基及二 -[(1-6C)烧基]胺基， z 係選自氫、OR15、NR16R17、（1_6C)烷基磺醯基、（1_6C) 烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基，其中各 R15、R16及R17，其可為相同或不同，選自氫、（1_6C)烷基、 (2_6C)烯基及（2-6C)炔基， 或Z為下式基團： Q2-X4-97049 -22 - 200524903 其中 X4係選自 Ο、N(R18)、S02&S02N(R18)，其中 Rl8 — 或（1-6C)烷基’且Q2為（3_7C)環烷基、（3_7C)環烯基或雜環基虱 R14係選自氫、of及NRi6Rl7，其令Rl9係選自烷 基、（2-6C)烯基及（2_6C)炔基，且其中R16與RW均如上文定疋 或R14為下式基團： Q3_X5- 其中X5係選自〇與n(r2〇)，其中r2〇為氫或（1_6C)烷基’且 _ Q3為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)燒基、（3_7C)環烯基、 (3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基_(1_6C)烧基， 或R14為Q4，其中Q4為（3-7C)環烷基、（3-7c)環烯基或雜環 基， ’ 且其中在Z或R14取代基内任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團係選自 Ο、S、SO、S02、N(R21)、CO、-c=c-及-C3：·， 其中R21為氫或（1-6C)烷基， φ 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有一 或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選 自鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、 巯基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下 式基團： -x6-r22 其中X6為直接鍵結，或係選自0、CO、S02及N(R23)，其 97049 -23- 200524903 中R23為氫或（1-4C)烷基，且R22為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1_4C)烷基、胺基-(1-4C) 烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基 -(1-4C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有1 或2個酮基或硫酮基取代基， 且其中在Z或R14基團内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基 環内之CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶 有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自 羥基、氰基、胺基、羧基、胺曱醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯 基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N_二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯 基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； 或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之第三方面，係提供式I喹唑啉衍生物，其中： m為0、1或2 ; 各R1，其可為相同或不同，選自羥基、（1-6C)烷氧基、（3-7C) 環烷基-氧基及（3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基，且其中在R1取代 基内之任何CH2或CH3基團，視情況在各該CH2或CH3基團 上，帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代 基，選自羥基與（1-6C)烷氧基， 97049 -24- 200524903 R2 為氫或（MC)烷基； n 為0、1、2、3或4; 各R3,其可為相同或不同，選自氰基、鹵基、（1-4C)烷基、 三氟甲基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基及（2-4C)炔基； X1 係選自 Ο、S、SO、S02、N(R7)、CH(OR7)、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、N(R7)S02、OC(R7)2、C(R7)20、SC(R7)2、 C(R7)2S、CO、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各R7，其可 為相同或不同，為氫或（1-6C)烷基； Q1為芳基或雜芳基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，選自鹵基、氰基、硝基、羥基、 胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、甲醯基、酼基、（1-6C) 烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、 (2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、 N-(1-6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2-6C) 烷醯基、（3-6C)烯醯基、（3-6C)炔醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、（3-6C)烯醯基胺基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C) 烷基-(3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C) 烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷 磺醯基胺基及下式基團： -X2-R8 其中X2為直接鍵結，或係選自Ο、CO及N(R9)，其中R9 97049 -25- 200524903 為氫或（1-6C)烷基，且R8為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、 羧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、 胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷 基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基 -(2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C)烷基、 胺曱醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C) 烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、 N，N-二-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷 基、（2-6C)烷醯氧基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基， 且其中在-χΐ -Qi内之任何CH2或CH3基團，視情況在各該 CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基或 (1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、胺基、 (1-4C)烷氧基、（1-4C)烷胺基及二-[(1-4C)烷胺基]; R4、R4a、R5及R5a，其可為相同或不同，選自氫與（1-6C) 烷基，且其中在任何R4、R4a、R5及R5a内之任何CH2或CH3， 視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2 或3個）鹵基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、（1-6C) 烷氧基、胺基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷胺 基]; R6 係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-7C) 環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯 基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基-(1-6C)烷基， 97049 -26- 200524903 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰 基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、巯基、（1-6C)烷基、（2-6C) 烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞 磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下式基團： -X3 -R10 其中X3為直接鍵結，或係選自Ο、CO、S02及N(Rn)，其 中R11為氫或（1-4C)烷基，且R1 G為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C) 烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及N，N_二-[(1-4C)烷基]胺基 -(1-4C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2個 酮基或硫酮基取代基； 且其中在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基内之CH2 基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個 鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、 胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C)稀基、（2-6C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C)烷基胺 甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C) 烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、 N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C) 烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； 97049 -27- 200524903 A係選自氫、式Z^CR12!^)〆基團及Ri4， 其中ρ為1、2、3或4， 各R12與R13 ’其可為相同或不同，選自氫、（i_6C)烧基、 (2-6C)稀基及（2-6C)炔基， 或Rl 2與Rl 3連接至相同碳原子，形成（3-7C)環烧基或（3-7C) 環烯基環， 且其中在任何R12與R!3内之任何CH2或CH3，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基 或（1-6C)烧基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、（1_6C) 烷基、（1-6C)烷氧基、胺基、（2-6C)烧醯基、（1_6C)烧胺基及二 -[(1-6C)烧基]胺基， Z係選自氫、OR"、nrMj^、（1_6C)烷基磺醯基、（i_6c) 烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基，其中各 R15、Rl6&Rl7，其可為相同或不同，選自氫、…6c)烷基、 (2-6C)烯基、（2_6C)炔基及（1-6C)烧氧羰基， 或Z為下式基團： Q、X4_ 其中 X4係選自 Ο、N(R18)、S02&S02N(R18),其中Rl8 為氫 或（1-6C)烧基’且Q2為（3-7C)環烷基、（3_7〇環烯基或雜環基， R14係選自氫、OR”及NR16Ri7，其中Rl9係選自（1_犯)烷 基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基，且其中Ri 6與Ru均如上文定義， 或R14為下式基團： Q3-X5- 其中X5係選自〇與n(r2〇)，其中圮〇為氫或（1_6C)烷基，且 97049 -28- 200524903 Q3為（3_7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、 (3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基-(1—6C)烷基， 或R14為Q4，其中Q4為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷 基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環 基-(1-6C)烷基，且其中在Z或R14取代基内任何（2-6C)次烷基 鏈中之相鄰碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團 而被分隔，該基團係選自Ο、S、SO、S02、N(R21)、CO、 -C=C-及-C = C-，其中R2 1為氫或（1-6C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有一 或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選 自鹵基、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、 酼基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烧基亞續醯基、（1-6C)烧基項醯基、（1-6C)烧胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下 式基團： φ -X6-R22 其中X6為直接鍵結，或係選自0、CO、S02及N(R23)，其 中R23為氫或（1-4C)烷基，且R22為鹵基-(MC)烷基、羥基-(MC) 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C) 烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及Ν,Ν-二 -[(1-4C)烷基]胺基 -(1-4C)院基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有1 或2個酮基或硫酮基取代基， 且其中在Z或R14基團内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基 97049 -29- 200524903 環内之CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶 有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自 羥基、氰基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯 基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 N-(1-6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯 基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； 或其藥學上可接受之鹽。 在本專利說明書中，總稱術語”烷基”包括直鏈與分枝鏈 烷基兩者，譬如丙基、異丙基及第三_丁基。但是，對個別 烧基譬如π丙基π之指稱，僅對直鏈變型專一，而對個別分 枝鏈烧基譬如”異丙基"之指稱，僅對分枝鏈變型專一。類 似慣用法係應用於其他總稱術語，例如烷氧基，包括 曱氧基、乙氧基及異丙氧基，（1-6C)烷胺基，包括曱胺基、 乙胺基及異丙基胺基，及二-[(1-6C)烷基]胺基，包括二甲胺 基、二乙胺基及N_異丙基甲胺基。 應明瞭的是，就上文所定義之某些式I化合物而論，由於 一或多個不對稱碳原子，故其可以光學活性或外消旋形式 存在’本發明在其定義内包括具有上述活性之任何此種光 學活性或外消旋形式。應進一步明瞭的是，在對掌性化合 物之名稱中’（R，s)表示任何呈比例或外消旋混合物，然而 (R)與⑻表不對掌異構物。於名稱中之（R，S)、或⑸不存 97049 -30- 200524903 在下’應明瞭的是’名稱係指任何呈比例或外消旋混合物， 其中呈比例混合物係以任何相對比例含有us對掌異構 物，而外消旋混合物係以比例50: 5〇含有尺與s對掌異構 物。光學活性形式之人土、 -Γ Μ σ成’可猎此項技藝中所習知之有機 化學標準技術進行，例如經由從光學活性起始物質合成， 或經由外消旋形式之解析。同樣地，上文所提及之活性可 使用後文引述之標準實驗室技術評估。 • 上文所指之總稱基團之適當意義，包括下文所述者。 對本文任-個取代基（例如Q1)之適當意義，當其為芳基 夺或對Q基團内之芳基，其適當意義為例如苯基或茶 基，較佳為苯基。 1本文任_取代基，當其為（3_7(：)環烧基時，或對例如 =基團或R1取代基内之本文中定義之(3-7C)環烧基，其適當 意=為例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或 雙5衣并[2.2.1]庚基。對本文任一個取代基，當其為（3_7c條烯 #基時，或對取代基内之㈣)環稀基，其適當意義為例如環 丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。 對本文任一個取代基，當其為雜芳基時，或對"q"基團内 =雜芳基，其適當意義為例如芳族5_或6_員單環狀環或9_ 或10員雙環狀環，具有至高五個環雜原子，選自氧、氮及 硫，例如呋喃基、吡咯基、4吩基、呤唑基、異呤唑基、 咪唑基、吡唑基、嘧唑基、異嘍唑基、噚二唑基、嘍二唑 基、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、 1，3,5-三氮烯基、丨头苯并二氧伍圜烯基、苯并呋喃基、吲哚 97049 -31 - 200524903 基、苯并嘧吩基、苯并噚唾基、苯并咪唑基、苯并嘍唑基、 坐基、苯并咬咕基、林基、異如林基、4唾琳基、喧 。右p林基、°幸琳基或嗓σ定基。 特定雜芳基包括例如吡啶基、嘧啶基、吡啡基、嘍唑基、 異噻唑基、噚唑基及異呤唑基（更特別是吡啶基、吡畊^、 噻唑基及異嘮唑基）。 1
對任一個取代基，當其為雜環基時，或取代基内之雜環 基，其適當意義為非芳族飽和（意即具有最高飽和度之環系 統）或部份飽和（意即保有一些但非全部不飽和度之環系 旬3至10員單環狀或雙環狀環，具有至高五個雜原子：選 自氧氮及& ’其除非另有指^，否則可經碳或氮連結， 例如環氧乙烷基、環氧丙烷基、一氮四圜基、二氫呋喃基、 :氫呋痛基、U-二氧伍園基、四氫哌絲、M•二氧陸圜：、 氧七圜基、二氫t各基、四氫峨洛基、嗎福琳基、四氯♦ 則基、1，1-二_基四氫从㈣基、六氫峨咬基、高六氣 比°疋基、六虱吡畊基、高六氫吡畊基、二氫吡啶基、四氫 吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫嘍吩基、四氫硫 代味淹基、十氫異料基或十氫料基，特別是四氣咬續 四氫展南基W氫吨n各基、嗎福淋基、4氧氣七園基、 5嗎㈣基、U·二縣四氫.M令井基、六氫峨咬基 s、氫叶匕井基更特別是四氯吱喃_2_基、四氣咬喃_3_基、 口四氫㈣_4_基、四氫切_3•基、四氫硫代喊喃4_基、四氯 比咯小基、四虱吡咯_2_基、四氫吡咯_3_基、嗎福啉基、嗎 福琳-2-基、六氫_、六氫❹_4_基、六氫^定_3•基、六 97049 -32- 200524903 氫峨唆-2-基或六氫吡畊小基。雜環基内之氮或硫原子可被 氧化’而得其相應之N或S氧化物，例如ι，ι_二酮基四氫禮 吩基、1-酮基四氫P塞吩基、1，1-二_基四氫硫代喊喃基或μ 嗣基四氫硫代喊喃基。對此種帶有1或2個酮基或硫酮基取 代基之基團之適當意義，係為例如基四氫吡咯基、2-硫酌基四氫吡咯基、2-酮基咪唑啉啶基、硫酮基四氫味唑 基、基六氫吡啶基、2,5-二酮基四氫吡咯基、2,5-二酮基 咪唑啶基或2,6-二酮基六氫吡啶基。 特定雜環基，包括例如非芳族飽和或部份飽和3至7員單 環狀雜環基環，具有1個環氮或硫雜原子，及視情況含有1 或2個選自氮、氧及硫之雜原子。此種環之實例包括一氮四 園基氣鼠七圜基、一氲说σ各基、四氫Ρ比σ各基、嗎福淋基、 四氫-1，4-噻畊基、六氫吡啶基、高六氫吡啶基、六氫吡畊基、 南六氫吡畊基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、 四氫嘧啶基、四氫,塞吩基、四氫硫代哌喃基或硫代嗎福啉 基。 其他特定雜環基，包括例如4、5、6或7員單環狀飽和或 郤伤飽和雜環基環，含有1或2個選自氧、氮及硫之雜原 子，譬如環氧丙烷基、一氮四圜基、二氫呋喃基、四氫呋 喃基、二氧伍圜基、四氫哌喃基、i，4•二氧陸圜基、氧七 圜基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、嗎福啉基、四氫H屢啡 基、I，1-二酮基四氫-1,4-嘧畊基、六氫吡啶基、高六氫吡啶 基、六氫吡畊基、高六氫吡畊基、二氫吡啶基、四氫吡啶 基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫嘍吩基或四氫硫代哌 97049 -33 - 200524903 喃基 飽二t特定雜環基，包括例如4、5、6或7員飽和或部份 選自：二狀柄、基環’含有1個氮原子，及視情況含有1個 丄/ 1及硫之雜原子，譬如六氫 < 啡基、四氫吨咯基、 二風吡啶基，特別是四氫吡咯小基、四氫吡咯-2-基、六氫 吡畊小基、六氫吡啶基或嗎福啉基。
、/、他雜環基，包括例如非芳族飽和或部份飽和4、5、6 或員單％狀雜裱基環，含有丨或2個氧原子，譬如四氫呋 南基、1，3_二氧伍圜基及四氫哌喃基（例如四氫呋喃丨基與 四氫哌喃基）。 對本文取代基，當其為雜環基_(1-6C)烷基時，其適當意義 為例如雜環基甲基、2-雜環基乙基及3-雜環基丙基。當例如 (3-7C)環烧基-(i-6C)烧基或（3_7C)環烯基-(1-6C)烧基，而非雜環 基-(1-6C)烧基存在時’本發明係包括其他取代基之相應意 義0 對本文任何取代基，例如nR”基團（R1至R23)，或對Qi、χΐ 或Α基團内之各種基團，其適當意義包括：-對鹵基 氟基、氣基、溴基及碘基； 對（1-6C)烷基： 甲基、乙基、丙基、異丙基 及第三-丁基； 對（2-8C)烯基： 乙烯基、異丙烯基、烯丙基 及丁 -2-烯基； 對（2-8C)炔基： 乙炔基、2-丙炔基及丁 -2-炔 基； 97049 -34- 200524903 對（1-6C)烷氧基： 對（2-6C)烯氧基： 對（2-6C)炔氧基： 對（1-6C)烷硫基： 對（1-6C)：)：完基亞績酸基： 對（1-6C)烷基磺醯基： 對（1-6C)烷胺基： 對二-[(1-6C)烷基]胺基： 對（1-6C)烷氧羰基： 對N-(1-6C)烷基胺甲醯基： 對N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯 基： 對（2-6C)烷醯基： 對（3-6C)烯基： 對（3-6C)炔醯基： 97049 甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基及丁氧基； 乙稀基氧基與稀丙氧基； 乙炔基氧基與2-丙炔基氧基； 甲硫基、乙硫基及丙基硫基； 甲基亞磺醯基與乙基亞磺醯 基； 甲磺醯基與乙基磺醯基； 甲胺基、乙胺基、丙胺基、 異丙基胺基及丁基胺基； 二甲胺基、二乙胺基、N-乙基 -N-甲胺基及二異丙基胺基； 甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰 基及第三-丁氧羰基； N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲 醯基及N-丙基胺曱醯基； N，N-二甲基胺甲醯基、N-乙基 -N-甲基胺甲醯基及N，N-二乙基 胺曱醯基； 乙醯基、丙醯基、丁醯基及 異丁醯基； 丙烯醯基與丁 -2-烯醇； 丙-2-炔醯基； -35 - 200524903 對（2-6C)烷醯氧基： 乙醯氧基與丙醯氧基； 對（2-6C)烷醯胺基： 乙醯胺基與丙醯胺基； 對N-(1-6C)烧基-(2-6C)烧驢胺基：N-甲基乙驢胺基與N-甲基丙醯 胺基； 對N-(1-6C)烷基胺磺醯基： 對N，N-二-[(1-6C)烧基]胺確酿 基： 對（1-6C)烷磺醯基胺基： 對N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基 胺基： 對（3-6C)烯醯基胺基： 對N(1-6C)烷基-(3-6C)烯醯基胺 基： 對（3-6C)炔醯基胺基： 對N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔醯基胺 基： 對胺基-(1-6C)烷基： 對N(1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基： N-甲基胺磺醯基與N-乙基胺磺 聽基； N，N-二甲基胺磺醯基； 甲烷磺醯基胺基與乙烷磺醯 基胺基； N-曱基甲烷磺醯基胺基與N-甲 基乙烷磺醯基胺基； 丙烯醯胺基、甲基丙烯醯胺基 及巴豆醯胺基； N-曱基丙烯醯胺基與N-甲基巴 豆酸胺基； 丙炔醯胺基； N-曱基丙炔醯胺基； 胺基曱基、2-胺基乙基、1-胺基 乙基及3-胺基丙基， 甲胺基甲基、乙胺基甲基、 1 -曱胺基乙基、2-曱胺基乙基、 2-乙胺基乙基及3-甲胺基丙基； 97049 -36- 200524903 對N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基 -(1-6C)烷基： 對鹵基-(1-6C)烷基： 對羥基-(1-6C)烷基： 對（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基： 對羧基-(1-6C)烷基： 對氰基-(1-6C)烷基： 對（1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基： 對（1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷 基： 對（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷 基： 一甲胺基甲基、二乙胺基甲 基、1-二甲胺基乙基、2_二甲胺 基乙基及3-二甲胺基丙基； 氣基甲基、2-氣乙基、1-氯乙基 及3-氯基丙基； 羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基及 3-羥丙基； 甲氧基甲基、乙氧基甲基、 1- 甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、 2- 乙氧基乙基及3-甲氧基丙基； 羧甲基與2-羧乙基； 氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基 乙基及3-氰基丙基； 甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基乙基及 3- 甲硫基丙基； 甲基亞石黃酿基甲基、乙基亞石黃 酉&基曱基、2-甲基亞績醮基乙 基、1-甲基亞磺醯基乙基及3-甲基亞磺醯基丙基； 曱磺醯基甲基、乙基磺醯基甲 基、2-曱石黃驢基乙基、1-曱石黃醯 基乙基及3-甲磺醯基丙基； 97049 37- 200524903 對（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基··乙醯胺基甲基、丙醯胺基甲 基及2-乙醯胺基乙基； 對N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基N-甲基乙醯胺基甲基、2_(N- -(1-6C)烷基： 甲基乙醯胺基）乙基及2-(N-甲 基丙醯胺基）乙基； 對（1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C)甲氧羰基胺基曱基、乙氧羰 统基： 基胺基甲基、第三-丁氧羰基 胺基甲基及2-甲氧羰基胺基 乙基； 對（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基： 乙醯基甲基與2-乙醯基乙基； 對（2-6C)烷醯氧基-(1-6C)烷基：乙醯氧基甲基、2-乙醯氧基乙 基及2-丙醯氧基乙基； 對胺甲醯基-(1-6C)烷基： 胺甲醯基甲基、1-胺曱醯基乙 基、2-月女甲^&基乙基及t胺甲 酿基丙基； 對N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)N-甲基胺甲醯基甲基、队乙基 烧基· 月女曱®赴基甲基、N-丙基胺曱酉蓝 基甲基、1-(N-甲基胺曱醯基） 乙基、1-(N-乙基胺曱醯基）乙 基、2-(N-甲基胺甲醯基）乙 基、2-(N-乙基胺甲醯基）乙基 及3-(N-甲基胺甲醯基）丙基； 97049 - 38 - 200524903 對 N，N-二[(1-6C)烷基]胺 -(1-6C)烷基： 甲醯基N，N-二甲基胺甲醯基甲基、 N，N-二乙基胺甲醯基甲基、 2-(N，N-二甲基胺甲醯基）乙基 及3-(N，N-二甲基胺甲醯基）丙 基； 對胺磺S&基（1-6C)烧基： 胺石黃酸基甲基、1-胺績酸基乙 基、2-胺磺醯基乙基及3-胺磺 醯基丙基； 對N-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C) N-甲基胺磺醯基甲基、N_乙基 烷基： 胺磺醯基甲基、N-丙基胺磺醯 基甲基、1-(N-甲基胺石黃酸基） 乙基、2-(N-甲基胺磺醯基）乙 基及3-(N-甲基胺磺醯基）丙 基；及 對N，N二-(1-6C)烷基胺磺醯基N，N-二甲基胺磺醯基曱基、 (1-6C)烷基： N，N-二乙基胺磺醯基甲基、N- 甲基、N-乙基胺績S&基甲基、 1-(N，N-二甲基胺磺醯基）乙 基、1-(N，N-二乙基胺磺醯基） 乙基、2-(N，N-二甲基胺磺醯基） 乙基、2-(N，N-二乙基胺磺醯基） 乙基及3-(N，N-二甲基胺磺醯 基）丙基。 當在本專利說明書中指稱（1_4C)烷基時，應明瞭的是，此 種基團係指含有至高4個碳原子之烷基。熟練技術人員將明 白此種基團之代表性實例為上文在烷基下所列示 97049 -39- 200524903 者’其含有至高4個碳原子，譬如甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基及第三-丁基。同樣地，對（1_3C)烷基之指稱，係指 含有至咼3個碳原子之烧基，譬如甲基、乙基、丙基及異丙 基。類似慣用法係採用於上文列示之其他基團，譬如（1_4C) 烧氧基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基及（2-4C成醯基。 如前文定義，當在式-χΐ-Qi基團中，且χι為例如〇c(R7)2 連結基團時，係為OC(R7)2連結基團之氧原子連接至式I中之 苯環，而非碳原子，而碳原子係連接至Ql基團。同樣地， 當X1為（R7)C(R7)2連結基團時，N(R7)C(R7)2之氮原子係連接至 式I中之苯環，而碳原子係連接至Qi基團。類似慣用法係應 用於本文中使用之其他連結基團，例如當A為式z<CRl2Rn)pe 基團，而Z為Q2-X4-，且X4為s〇2N(Rl8)時，s〇2基團係連接 至Q2 ’而氮原子係連接至式I中之X4。 應明瞭的是，本文對基團内任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子可視情況藉由在此鏈中插入譬如〇或C3C基團而被 刀隔之心稱’係指該特定基團插入次烧基鏈中之兩個碳原 子之間。例如，當A為R14，且“4為2_四氫吡咯小基乙氧基 時’ Cac基團之插入乙烯鏈會獲致4_四氳吡咯小基丁 _2_炔基 氧基。 ' 當於本文中指稱0¾或0¾基團視情況在各該ch2或CH3 基團上帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基時，適當地有 1或2個鹵基或（1-6C)烷基取代基存在於各該ch2基團上，且 適田地有1、2或3個此種取代基存在於各該Cij3基團上。 在本文中指稱任何CH2或CH3基團視情況在各該Ch2或 97049 -40- 200524903 0¾基團上帶有如本文中金差 又甲疋義之取代基之情況下，經如此形 成之適當取代基，句紅& β 匕括例如羥基取代之雜環基-(1-6C)烷氧 基’譬如2-經基-3-六惫口☆岭装工•甘 乳比疋基丙虱基與2-羥基-3-嗎福啉基丙 氧基，經基取代之雜環基_(1·6〇院胺基，譬如緖基_3_六氣 比定基丙胺基/、2也基·3_嗎福Β林基丙胺基，及經基取代之 (2-6)烷醯基，譬如羥乙醯基、2_經丙醯基及2_經基丁醯基。
在本文中指稱例如R4與R4a和彼等所連接之碳原子-起 形成本文之(3-7C)環烧基環之情況下，經如此形成之環為 (3-7C)亞環烷基，例如下式亞環丙基： 其中*表示來自亞環丙基之鍵結。 應明瞭的是，式I中之峻唾淋在p奎嗤淋環上之2_位置處係 未經取代。 Μ 應明瞭的是，某些式I化合物可以溶劑化合以及未溶劑化 合形式例如水合形式存在。應明瞭的是，本發明係涵蓋所 有此種展示對於_受體酪胺酸激酶之抑制作用之溶劑化 合形式。 亦應明瞭的是，某些式I化合物可展示多晶型現象，且本 發明係涵蓋所有此種展示對於erbB受體酪胺酸激酶之抑制 作用之形式。 之所有互變異構 之抑制作用。 亦應明瞭的是，本發明係關於式〗化合物 形式，其係展示對於erbB受體酪胺酸激酶 式I化合物之適當藥學上可接受之鹽係為例如式〗化合物 97049 41 200524903 之fee力成風例如與無機或有機酸之酸加成鹽，該酸類譬 如I I氫/臭自文&酸 '二氟醋酸、檸檬酸或順丁烯二酸； 或例如足夠酸性之式〗化合物之鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬 鹽，譬如鈣或鎂鹽或銨鹽，或與有機鹼之鹽，該鹼類譬如 甲胺、二甲胺' 三甲胺、六氫吡啶、嗎福啉或參_(2_羥乙基) 胺。 本發明之特定新穎化合物包括例如式[喹唑啉衍生物或 φ 其藥學上可接党之鹽，其中除非另有述及，否則各R^R^R3, 及A均具有前文或後文段落⑻至 (yyyyyy)中所定義之任何意義：- ⑻m為0或1，且R1當存在時，係位於式I中喹唑啉環上之 7-位置處， (b) R1係選自經基、（1-6C)烧氧基、經基（1-6C)烧氧基、（1_6C) 烧氧基-(1-6C)烧氧基、（3-7C)環烧基氧基及（3-7C)環烧基-(1_6C) 烷氧基， φ 且其中在Rl取代基内之任何CH2或CH3基團，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個選自氟基與氣基之取代 基； (c) m為0或1，且R1當存在時，係位於喹唑啉環上之丨位 置處，且係選自（1-6C)烷氧基、環丙基_(1-4C)烷氧基、環丁基 -(1-4C)烷氧基、環戊基-(1-4C)烷氧基及環己基-(1-6C)烷氧基， 且其中在R1取代基内之任何CH2或CH3基團，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個氟基或氯基取代基，或 一個取代基，選自羥基、甲氧基及乙氧基； 97049 -42- 200524903 (d) m為1，且Ri係位於喹唑啉環上之位置處，且為 烧氧基，例如甲氧基或乙氧基， 且其中在R1取代基内之任何CH24CH3基團，視情況在各 该CH2或CH3基團上，帶有一或多個氟基或氯基取代基，或 一個取代基，選自羥基、甲氧基及乙氧基； (e) m為1 ’且R1係位於p奎唾淋環上之7-位置處，且係選自 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環丙基甲氧基、 2-毯乙氧基、2_氟基乙氧基、孓甲氧基乙氧基、孓乙氧基乙 氧基、二氟曱氧基、2,2_二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基； (f) 111為1，且Ri係位於喹唑啉環上之 ' 位置處，且為甲氧 基； (g) m 為 〇 ; (h) R2為氫或曱基； (i) R2為氫； ①為〇、1或2 ,而當存在時，至少一個R3係在間位（3- 位置），相對於式Ϊ中苯胺基之氮； (k) n為 « 1 2，而當存在時，至少一個R3係在間位（3-
位置）相對於式1中苯胺基之氮，且其中R3係選自_基與 而當存在時，至少一個R3係在間位（3- (1-4C)燒基； (m) η為〇或1，而^ 式1中笨胺基之氮， 而當存在時，R3係在間位（3_位置），相對於 I ’且其中R3係選自鹵基（特別是氟基或氣 97049 -43- 200524903 基）與（1-4C)烧基； ⑻η為〇或！，而當存在時，R3係在間位（3•位置），相對於 式I中笨胺基之氮，且其中R3係選自氰基、氟基、氯基、曱 基甲氧基及乙炔基（特別是氣基、氯基、甲基、甲氧基及 乙快基）；
⑼η為1，且r3係在間位（3·位置），相對於式工中苯胺基之 氣，且其中R3係選自_基（特別是氟基或氯基）與（Mc)烷基； (P) 11為1，且R3係在間位（3-位置），相對於式！中苯胺基之 氮，且其"3係選自氰基、氟基、氣基、甲基、甲氧：及 乙炔基（特別是氟基、氣基、甲基、甲氧基及乙炔基” (q) η為1，且r3係在間位（3_位置），相對於式〗中苯胺基之 氮，且其中R3係選自氣基與甲基； (r) ’ R3氣基且係在間位（3-位置），相對於式！中苯胺 基之氮；
(s) η為1，R3為甲基，且係在間位（3_位置）， 苯胺基之氮； (t) X1係選自 〇、S、oc(r7)2、sc(r7)2、s〇、 相對於式I中 CO及N(R7)C(R7)2，其中各R7，其可為相 或（1-6C)烷基； ⑻X1係選自0、S及OC(R7)2,其中各R7係獨 烷基； S〇2、N(R7)、 同或不同，選自氫 立為氫或（1-4C) (v) 基 (W) X1係選自8與〇(：(117)2，其中各R7係獨 X1係選自0與〇C(R7)2，其中各R7係獨 立為氫或（1-4C)烷 立為氫或（1-4C)烷 97049 -44- 200524903 基（特別是氫或（1-2C)烷基）； ⑻ X1係選自 〇、S、OCH2 及 OC(CH3)2 ; (y) X1係選自 Ο、OCH2 及 OC(CH3)2 ; (z) X1 係選自 Ο、S 及 OCH2 ; (aa) X1 為 Ο ; (bb) X1 為 S ; (cc) X1 為 〇CH2 ; (dd) X1 為 〇C(CH3)2 ; (ee) X1係選自 〇、〇CH2&OC(CH3)2，n為0或 1，且R3係選自 鹵基（特別是氯基）與（1_4C)烷基（特別是甲基）； (ff) X1為OCH2，η為0或1，而當存在時，R3為鹵基，特別 是風I基； (gg) X1為OCH2，η為1，R3係選自氟基、氣基及甲基（特別 是氣基與甲基），且其中R3係在間位（3-位置），相對於式工 中苯胺基之氮； (hh) X1為〇，η為i，r3係選自氟基、氣基及甲基（特別是氣 基與甲基），且其中R3係在間位（3-位置），相對於中笨胺 基之氮； ⑻X1為0，n為1，R3為甲基，且其中汉3係在間位（3_位置）， 相對於式I中苯胺基之氮； (jj) X1為OC(CH3)2，η為i，R3係選自氟基、氣基及甲基（特 別是氣基與甲基），且其中R3係在間位（3_位置），相對於式工 中苯胺基之氮； (kk) X1為OC(CH3 )2 ’ n為i，r3為氣基，且其中R3係在間位（3_ 97049 -45- 200524903 位置），相對於式i中苯胺基之氮； (11) Q1係選自苯基與5-或6-員單環狀雜芳基環，該環含有 1、2或3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，選自鹵基、氰基、硝基、羥基、 胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、甲醯基、酼基、（1-6C) 烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、 (2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二_[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（3-6C)烯醯基、（3-6C)炔醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、（3-6C)烯醯基胺基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C) 烷基-(3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C) 烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷 磺醯基胺基及下式基團： -X2 -R8 其中X2為直接鍵結，或係選自Ο、CO及N(R9)，其中R9 為氫或（1-6C)烷基，且R8為i基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、 羧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、 胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷 基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基 -(2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C)烷基、 胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基、N，N- 97049 -46- 200524903 二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C) 烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、 N，N-二-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷 基、（2-6C)烷醯氧基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基， 且其中在-X^Q1内之任何CH2或CH3基團，視情況在各該 0¾或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基或 (1-6C)院基取代基，或一個取代基，選自經基、氰基、胺基、 (1-4C)烧氧基、（1-4C)烷胺基及二-[(1-4C)烷胺基]; (nmOQ1係選自苯基與5-或6-員單環狀雜芳基環，該環含有i 個氮雜原子，及視情況含有1個選自氧、氮及硫之其他雜原 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或 個），其可為相同或不同，如前文（11)中之定義； (nn) Q1為笨基， • 且其中Ql視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或 個）其可為相同或不同，如前文（11)中之定義· ’該環含有1個氮雜原 氧、鼠及硫之其他雜原子， (〇〇) Q1為5-或6_員單環狀雜芳基環， 子’及視情況含有1個選自氧、氬及 或多個&说1 M L ,
且其中Q1視情況帶有一或 個： (PP 基、1H- 97049 -47- 200524903 個），其可為相同或不同，如前文（11)中之定義； (qq) Q1係選自苯基、毗啶基、吡畊基、丨，3^塞唑基及異崎唑 基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，如前文（11)中之定義， ⑻Q1係選自吡啶基、吡味基、1，3^塞唑基及異咩唑基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，如前文（11)中之定義； (ss) Q1係選自苯基、2-，3-或4-吡啶基、2-吡畊基、1，3-嘧唑_2_ 基、1，3-嘧唑_4_基、1，3-嘧唑_5_基、3-異噚唑基、4-異噚唑基 及5-異$ n坐基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，如前文⑼中之定義； ⑻Q1係選自2-，3-或4-说α定基、2-?比p井基、1，3-魂唾基、1 3-遠唾-4-基、1，3^塞u生-5-基、3-異吟唾基、4-異^唾基及5-異4 唑基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，如前文（11)中之定義； (uu) Q1係選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡畊基、丨，3_違 唑-2-基、ι，3-嘍唑-4-基及3-異噚唑基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，如前文（11)中之定義； (w) Qi係選自2·吡啶基、3-吡啶基、2-吡畊基、ι，3-屢唑基、 1，3-嘍唑-4-基及3-異崎唑基， 97049 -48- 200524903 個广Λ”視情況帶有一或多個取代基(例如1、2或3 ，、可為相同或不同，如前文⑼中之定義· (一Q1係選自2_㈣基、2則基、u心·4_基’、㈣唾·5_ 基及3-異气σ坐基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如（、2或3 個），其可為相同或不同，如前文（11)中之定義· ㈣Q1為t井基（特別是2則基），其視情況帶有一或多個
取代土 (例如1、2或3個）’ #可為相同或不@，如前文(U) 中之定義； (yy) Qi為異噚嗤基(特別是異十坐冰基），纟視情況帶有一 或多個取代基（例如1、2或3個），其可為相同或不同，如 前文（11)中之定義； (ZZ) Q1為吡啶基（特別是2-吡啶基或3•吡啶基，更特別是2_ 叶匕ϋ定基），其視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個）’其可為相同或不同，如前文（11)中之定義； (aaa) Q1為1，3-嘧唑基（特別是ι，3-遠唑4-基或ι，3-噻唑基-2-基） ’其視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3個），其可 為相同或不同，如前文（11)中之定義； (bbb) Q1係選自苯基、吡啶基、吡畊基、嘧唑基及異哼唑基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，選自鹵基、羥基、氰基、羧基、 硝基、胺基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基、（2-4C) 炔基、（1-4C)烷硫基、（1-4C)烷基亞磺醯基、（1-4C)烷基磺醯基、 (2-4C)烷醯基、N-(1-4C)烷胺基、N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基、（1-4C) 97049 -49- 200524903 烧氧Μ基、胺甲酿基、N-(1-4C)烧基胺甲醯基、N，N-二-[(1-4C) 烧基]胺甲酿基、（2-4C)烧醯氧基、（2-4C)烧驢胺基、N_(1-4C) 烷基-(2-4C)烷醯胺基、鹵基-(MC)烷基、羥基-(1-4C)烷基、（1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、胺基 -(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及 Ν，Ν·二 _[(1-4C)烷基] 胺基-(1-4C)烷基； (ccc) Q1係選自苯基與5-或6-員單環狀雜芳基環，該環含有1 φ 個氮雜原子及視情況含有1個選自氧、氮及硫之其他雜原 子， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，如前文（bbb)中之定義； (ddd) Q1為苯基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個）’其可為相同或不同，如前文（bbb)中之定義； (eee) Q1係選自p比咬基、批呼基、ι，3〜塞唾基及異巧唑基， 鲁 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個）’其可為相同或不同，如前文（bbb)中之定義； 资^)()1係選自笨基、2-，3-或4-吡啶基、2_吡畊基、1，3-,塞,坐-2-基、l，3-p塞嗤冰基、ι，3-Ρ塞η坐-5-基、3-異g嗤基、4-異吟峻基 及5-異气σ坐基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個）其可為相同或不同，如前文（bbb)中之定義； (ggg) Q1係選自笨基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡畊基、^3-,塞 。坐々_基、1，3-遠唑-4-基及3_異嘮唑基， 97049 -50- 200524903 或3 且，、中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如^、 個）/、可為相同或不同，如前文（bbb)中之定義； ()Q係選自2_吡啶基、3_吡啶基、2_吡畊基、噻唑々·基、 1，3-嘧唑冰基及3_異巧唑基， 土 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基(例如【、 個）’其可為相同或不$ ’如前文(bbb)中之定義；— ㈣Q1為t井基（特別是2_㈣基），其視情況帶有—或
取代基（例如1、2或3個），苴可為相π十 — ^ 八了為相冋或不同，如前文（bbb) 中之疋義； 励Q1為異十坐基（特別是異十坐_3•基），其視情況帶有一 或多個取代基（例如卜2或3個），其可為相同或不同，如 前文（bbb)中之定義； (kkk)Q為^:咬基（特別是H定基或H定基，更特別是2 峨疋基）’其視情況帶有一或多個取代基（例如卜2或3 個），其可為相同或不同，如前文（bbb)中之定義； (111) Q1為1，3-,塞唑基（特別是唑_4•基或u-遠唑基_2•基） ，其視情況帶有一或多個取代基（例如i、2或3個），其可 為相同或不同，如前文（bbb)中之定義； (mmm) Qi係選自苯* ”比唆基”㈣基、㈣基及異十坐 基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如丨、2或3 個），其可為相同或不同，選自I基、氯基、漠基、經基、 缓基、氰基、硝基、胺基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、 乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔1、2_丙炔基、甲硫基、 97049 -51 - 200524903 甲基亞磺醯基、甲磺醯基、乙醯基、丙醯基、甲胺基、乙 胺基、N，N-二甲胺基、N，N-二乙胺基、N-甲基-N-乙胺基、甲 氧羰基、乙氧羰基、胺甲醯基、N-甲基胺甲醯基、N，N-二甲 基胺甲醯基、乙醯氧基、乙醯胺基、氟基甲基、2-氟基乙 基、氯基甲基、2-氣乙基、羥甲基、2-羥乙基、甲氧基甲基、 2-甲氧基乙基、氰基曱基、2-氰基乙基、羧甲基、2_羧甲基、 胺基甲基、甲胺基甲基、乙胺基甲基、N，N-二甲胺基甲基、 N，N-二乙胺基甲基、N-甲基乙胺基甲基、2-胺基乙基、2-(甲 胺基）乙基、2-(乙胺基）乙基、2-(N，N-二甲胺基）乙基、2-(N，N-二乙胺基）乙基、2·(Ν-甲基-N-乙胺基）乙基、胺甲醯基甲基、 Ν-曱基胺甲醯基甲基及Ν，Ν-二曱基胺甲醯基甲基； (nnn)Q1係選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡畊基、1，3-禮 唑-2-基、1，3-嘍唑_4_基及異噚唑_3·基， 且其中Q1視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或 不同，如前文（mmm)中之定義； (〇〇〇) Q1係選自苯基、2-吡啶基、2-吡畊基、1，3-嘧唑_4_基、1，3-嘧唑基及異噚唑-3-基， 且其中Q1視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或 不同，如前文（mmm)中之定義； (PPP) Q1係選自苯基、2_吡啶基、3·吡啶基、2-吡畊基、塞 嗤1基、1，3-4唑冬基及異噚唑各基， 且其中Q2視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或 不同’選自鹵基（例如氟基或氣基）、羥基、（1-4〇烷基及（1-4〇 烷氧基； 97049 -52- 200524903 (qqq) Q1係選自苯基、2-吡啶基、2-吡畊基、1>3-嘧唑·‘基、（3· 遠唾-5-基及異4 σ坐-3-基， 且其中Q2視情況帶有i、2或3個取代基，其可為相同或 不同，選自鹵基（例如氟基或氣基）、羥基、（1 _4Q烷基及（i _4c) 烷氧基； (nr) Qi係選自苯基、2_吡啶基、3_峨啶基、2_吡呼基、a魂 唑-2-基、3-嘧唑斗基及異噚唑_3•基（特別是苯基、2_吡啶 春基、3-吡啶基及異噚唑_3_基）， 且其中Q2視情況帶有i、2或3個取代基，其可為相同或 不同，選自i基（例如氟基或氣基）與（1_4〇烷基（例如甲基 (sss^Q1為苯基，其帶有個取代基，其可為相同^不 同，選自函基（特収氟基與氯基，更特別是說基）； (ttt) Q1係選自2-氟苯基與3-氟苯基； (uuu)Q1為3-氟苯基； (vw)Q1為2-氟苯基； • (www) Ql為吡啶基（例如2_吡啶基或3峭啶基），其視情況帶 有1或2個取代基，其可為相同或不同，選自氟基、氣基、 羥基、（1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基（特別是（Mc)烷基，例如甲 基）； ㈣Q1為2-峨m視情況帶有個取代基，其可為 相同或不同，選自I基、氣基、羥基、（MC)烷基及(MC) 烧氧基； (yyy) Q1係選自H定基' 6_甲基+定_2-基及6_甲基_吨。定·3· 基， 97049 -53- 200524903 (zzz) Q1為2-吡啶基； (aaaa) Q1為6-曱基-吡啶_2-基； (bbbb) Q1為6-甲基-吡啶-3-基； (cccc) Q1為1，3<塞唾基（例如1，3_遠唑_2_基或1，3”塞唑冰基）， 其視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不同，選自氟 基、氯基、羥基、（1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基； (dddd) Q1 為 1，3-p塞唑-2-基； (eeee) Q1為1，3·嘍唑斗基； (ffff) Q1為吡啡基（例如2_吡畊基），其視情況帶有丨或2個取 代基，其可為相同或不同，選自氟基、氣基、羥基、（i_4c) 烷基及（1-4C)烷氧基； (gggg) Q1為2-吡啩基； (hhhh) Q1為異嘮唑基（例如孓異嘮唑基），其視情況帶有J 或2個取代基，其可為相同或不同，選自氟基、氣基、羥基、 (1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基（特別是（1_4C)烷基，例如曱基）； (iiii) Q為5-甲基-異口号唾_3·基；
GiiD Q係遥自苯基、峨σ定基、咐呼基、遠唾基及異巧唾基（特 別是批。定基，更特別是厶吡啶基）， 且其中Q1視情況帶有丨、2或3個取代基，其可為相同或 不同，選自氟基、氯基、羥基、氰基、硝基、胺基、G—4C) 烷基、（1-4C)烷氧基、沁(MC)烷胺基，队二_[(MC)烷基]胺 基， χ1係選自 0CH2、0(CH3)2及0，且 η為0或1，R3當存在時，係位於間位（3•位置），相對於苯 97049 -54- 200524903 胺基中之氮’ 具有上文歧義之任何意義（例如r3 係選自氟基、氯基及（1-3C)烷基（譬如甲基》； (kkkk) Q1係選自苯基、吡啶基、吡畊基、嘧唑基及異噚唑 基（特別是吡啶基，更特別是2-吡啶基）， 且其中Q1視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或 不同’選自氟基、氣基、經基、氰基、確基、胺基、（Mc) 烷基、（1-4C)烷氧基、N_(MC)烷胺基及凡乂二七丨^卩烷基诚 基， X1 為 o(ch3)2，且 η為0或1，R3當存在時，係位於間位（3-位置），相對於苯 胺基中之氮，其中R3具有上文所定義之任何意義（例如R3 係選自氟基、氣基及（1-3C)烷基（譬如甲基））； (1111) Q1係選自笨基、吡啶基、吡畊基、嘍唑基及異噚唑基（特 別是吡啶基，更特別是2-吡啶基）， 且其中Q1視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或 不同選自就基、氣基、羥基、氰基、硝基、胺基、（14〇烧 基、（1-4C)烧氧基、N_(MC)烧胺基及耶_二·[(Μ(：：)烧基]胺基， X1 為 OCH2，且 11為〇或1，R3當存在時，係位於間位（3-位置），相對於苯 胺基中之氮’其中R3具有上文所定義之任何意義（例如R3 係選自氟基、氯基及（1_3C)烷基（譬如甲基））； (mmmm) Q係選自苯基、吡啶基、峨啡基、遠唑基及異^唑 基， ’、 且其中Q1視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或 97049 -55- 200524903 不同，選自氟基、氣基、羥基、氰基、硝基、胺基、（MC) 烷基、（MC)烷氧基、N-(1-4C)烷胺基及n，n>^_[(Mq烷基]胺 基， X1為0，且 η為0或1，R3當存在時，係位於間位（3_位置），相對於苯 胺基中之氮，其中R3具有上文所定義之任何意義（例如R3 係選自鼠基、氣基及（1-3C)烧基（譬如甲基)）； (_) R4、R4a、R5及R5a，其可為相同或不同，選自氫與 (1-3C)烷基（特別是甲基）； (〇〇〇〇) R4、R4a、R5及R5a，其可為相同或不同，選自氫與 (1-3C)烧基（特別是甲基），其中R4、R4 a、R5及R5 a中至少一 個為（1-3C)烷基（特別是甲基）； (PPPP) R4、R4a及R5均為氫，而R5a為⑴3Q烷基（特別是甲 基）， (qqqq) R4、R5及R5a均為氫，而W為⑴3q烷基（特別是甲 基）； (rrrr) R4與4a均為氫，而R^R5a均為（U3C)烷基（特別是曱基）； 扣88)11“與R5a均為氫； (tttt) R4a、R5a及圮為氫，而R5為（1-6C)烷基，或 R4a、R5aAR5 為氫，而 r4為（1-6C)烷基， 且其中在任何R4與R5内之任何CH2或CH3，視情況在各該 CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基取 代基，或一個取代基，選自羥基與（丨_6〇烷氧基； (UUUU) R4與R4a為氫，而R5與R5a均為（1_6Q烷基，或 97049 -56- 200524903 R5與R5a為氫，而R4與Rh均為（n)烷基， 且其中在任何R4、R4a、R5及R5a内之任何CH2或ch3，視 情況在各該CH2或CH3上，帶有一或多個（例如1、2或3個） _基取代基，或一個取代基，選自羥基與（1_6(:)烷氧基； (vwv) R5與R5a為氫，且 R4與R4a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基環 (例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基）， • 且其中在任何R4與R4a内之任何CH2或CH3，視情況在各該 CH2或CH3上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基取代基， 或一個取代基，選自羥基與（1_6C)烷氧基； (WWWW) R4與R4a為氫，且 R5與R5a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基環 (例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基）， 且其中在任何R5與R5a内之任何Ch2或ch3，視情況在各該 CH2或CH3上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基取代基， _ 或一個取代基，選自羥基與（1-6C)烷氧基； (xxxx) R4、R4a、R5及 R5a均為氫； (yyyy) r6 係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-7C) 環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)院基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯 基-(1-6(:)烧基、雜環基及雜環基介6(：)烧基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基’其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰 基、硝基、經基、胺基、魏基、（1_6〇炫基、（2-6C)烯基、（2-6C) 炔基、（1-6C)烧氧基、（1-6C)烧硫基、（1-6C)烧基亞磺醯基、（1-6C) 97049 -57- 200524903 烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯 基、（2-6C)烷醯氧基及下式基團： -X3 -R10 其中X3為直接鍵結，或係選自Ο與N(Rn)，其中R11為氫 或（1-4C)烷基，且R10為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、（1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C)烷基、N-(1-4C) 烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基-(1-4C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2個 酮基取代基； 且其中在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基内之CH2 基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個 鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、胺基、 (2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C) 烧基]胺基； (zzzz) R6係選自氫、（1-6C)烷基、羥基-(2-6C)烷基、（1-6C)烷 氧基-(2-6C)烷基、鹵基-(2_6C)烷基、胺基-(2-6C)烷基、N-(1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C) 烯基、（2-6C)炔基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、 雜環基及雜環基-(1-6C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟曱基、氰 基、硝基、羥基、胺基、酼基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 97049 -58- 200524903 烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯 基、（2-6C)烷醯氧基及下式基團·· -X3 -R10 其中X3為直接鍵結，或係選自Ο與N(RU)，其中R11為氫 或（1-4C)烷基，且R10為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、（1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C)烷基、N-(1-4C) 烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基-(1-4C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2個 酮基取代基； (aaaaa) R6 係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-7C) 環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基-(1-6C)烷 基， 其中在R6内之任何雜環基為4、5、6或7員單環狀飽和或 部份飽和雜環基環，含有1或2個選自氧、氮及硫之雜原子， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰 基、硝基、羥基、胺基、酼基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（1_6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯 基、（2-6C)烷醯氧基及下式基團： -X3 -R10 其中X3為直接鍵結，或係選自0與N(RU)，其中R11為氫 或（1-4C)烷基，且R10為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、（1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C)烷基、N-(1-4C) 97049 -59- 200524903 烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基-(1-4C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2個 酮基取代基； 且其中在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基内之CH2 基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個 鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、胺基、 (1_6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基； φ (bbbbb) R6 係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-7C) 環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基-(1-6C)烷 基， 其中在R6内之任何雜環基為4、5、6或7員單環狀飽和或 部份飽和雜環基環，含有1或2個選自氧、氮及硫之雜原 子，該雜環基係藉由環碳原子連結至其所連接之基團， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰 • 基、硝基、羥基、胺基、巯基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯 基、（2-6C)烧S盘氧基及下式基團·· -X3 -R10 其中X3為直接鍵結，或係選自0與N(Rn)，其中R11為氫 或（1-4C)烷基，且R10為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、（1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C)烷基、N-(1-4C) 烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基-(1-4C)烷基， 97049 -60- 200524903 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2個 酮基取代基； 且其中在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基内之ch2 基團除外，視情況在各該0¾或CH3上，帶有一或多個鹵基 或（1-6C)烧基取代基，或一個取代基，選自羥基、胺基、（丨_6c) 烧氧基、（1-6C)烧胺基及二-[(1-6C)烧基]胺基； (cxccc) R6 係選自氫、⑴3C)烧基、（2_3C)烯基、（2_3C)快基、（3-5C) 環烧基、（3-5C)環烧基-(1-3C)院基、雜環基及雜環基_(i_3C)烧 基， 其中在R6内之任何雜環基為4、5、6或7員單環狀飽和或 部份飽和雜環基環，含有1或2個選自氧、氮及硫之雜原 子’ δ亥雜基係猎由j辰碳原子連結至其所連接之基團， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟曱基、氰 基、硝基、羥基、胺基、巯基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯 基、（2-6C)烷醯氧基及下式基團： -X3 -R10 其中X3為直接鍵結，或係選自〇與N(Ri1)，其中R11為氫 或（1-4C)烷基，且R10為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、（1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C)烷基、N-(1-4C) 烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基-(1-4C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2個 97049 -61 - 200524903 酮基取代基； 且其中在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基内之CH2 基團除外，視情況在各該ch2或ch3基團上，帶有一或多個 鹵素或（1-6C)烧基取代基，或一個取代基，選自經基、胺基、 (1-6C)烧氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基； (ddddd) R6係選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、乙烯基、異丙烯基、烯丙基、丁 -2-烯基、乙炔基、 2-丙炔基、丁炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 一氮四圜基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、高 六氫吡啶基、高六氫吡畊基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、 二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫嘧吩基、四氫硫代哌喃基、 四氫呋喃基、四氫哌喃基、環丙基甲基、環丁基甲基、環 戊基甲基、環己基甲基、2-環丙基乙基、2-環丁基乙基、2-環戊基乙基、2-環己基乙基、一氮四圜基甲基、二氫吡咯 基甲基、四氫吡咯基甲基、嗎福啉基曱基、六氫吡啶基曱 基、高六氫峨σ定基甲基、六氫峨喷基曱基、高六氫p比啡基 甲基、二氫吡啶基甲基、四氫吡啶基甲基、二氫嘧啶基曱 基、四氫嘧啶基曱基、四氫噻吩基甲基、四氫硫代哌喃基 曱基、硫代嗎福ρ林基曱基、四氫咬喃基甲基、四氣口底喃基 曱基、2-(—氮四圜基）乙基、2-(二氫吡咯基）乙基、2-(四氫吡 咯基）乙基、2-(嗎福啉基）乙基、2-(六氫吡啶基）乙基、2-(高六 氫外b 定基）乙基、2-(六氫ρ比畊基）乙基、2-(高六氫ρ比畊基）乙 基、2-( —鼠峨σ定基）乙基、2-(四氮峨σ定基）乙基、2-(二氮哺σ定 基）乙基、2-(四氫嘧啶基）乙基、2-(四氫嘧吩基）乙基、2-(四氫 97049 -62- 200524903 硫代哌喃基）乙基、2-(硫代嗎福啉基）乙基、2-(四氫呋喃基） 乙基、2_(四氫哌喃基）乙基 且其中在R6取代基内之任何CH2或，惟雜環基内之CI^ 基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個 取代基’其可為相同或不同，選自氟基、氣基、溴基、甲 基、乙基、丙基及異丙基，或一個取代基，選自羥基、胺 基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、乙胺基、二-甲胺基、二_ 乙胺基及N-甲基-N-乙胺基， 且其中任何雜環基在R6視情況帶有一或多個取代基，其 可為相同或不同，選自氟基、氣基、溴基、酮基、羥基、 甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、三氟甲基、 乙烯基、異丙烯基、烯丙基、丁 -2-烯基、乙炔基、2-丙炔基、 丁炔基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲氧 基、乙醯基、丙醯基、羥甲基、甲氧基甲基、乙氧基曱基、 2-羥乙基、2-甲氧基乙基及2-乙氧基乙基； (eeeee) R6係選自氫、甲基、乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、 丙基、3-羥丙基、2-羥丙基、3-曱氧基丙基、2-曱氧基丙基、 異丙基、乙烯基、異丙烯基、烯丙基、丁 -2-烯基、乙炔基、 2-丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、一氮四圜 基、二氫^：σ各基、四氫峨洛基、六氫峨σ定基、高六氫批σ定 基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、環丙基甲基、環丁基曱基、 環戊基甲基、環己基甲基、2-環丙基乙基、2-環丁基乙基、 2-環戊基乙基、2-¾己基乙基、一氮四圜基甲基、四氮各 基甲基、六氫吡啶基曱基、高六氫吡啶基甲基、四氫硫代 97049 -63- 200524903 略喃基甲基、四氫呋喃基甲基、四氫哌喃基甲基、2_(一氮 四圜基）乙基、2-(四氫卩比洛基）乙基、2-(六氫p比咬基）乙基、2-(高 六氫吡啶基）乙基、2-(四氫遠吩基）乙基、2_(四氫硫代嗓喃基） 乙基、2-(硫代嗎福啉基）乙基、2-(四氫呋喃基）乙基及2-(四氫 哌喃基）乙基， 且其中在R6中環烷基内之任何CH2，視情況在各CH2基團 上帶有1或2個取代基，選自羥基、甲基、乙基、曱氧基及 乙氧基， 且其中在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基内之ch2 基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個 氟基取代基， 且其中在R6内之任何雜環基視情況帶有一或多個取代 基’其可為相同或不同，選自氟基、氣基、漠基、g同基、 羥基、曱基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、曱氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基及三氟曱氧基； (fffff)R6係選自氫、曱基、乙基' 2-羥乙基、2-曱氧基乙基、 丙基、3-羥丙基、2-羥丙基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、 異丙基、烯丙基、丁 -2-烯基、2-丙炔基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、一氮四圜基、二氫吡H各基、四氫吡咯基、 六氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、環丙基甲基、環 丁基曱基、環戊基曱基、環己基曱基、2-環丙基乙基、2_ %» 丁基乙基、2-¾戍基乙基、2-¾己基乙基、一氣四圜基甲 基、四氫吡咯基甲基、六氫吡啶基甲基、四氫咬喃基甲基、 四氫哌喃基曱基、2-(—氮四圜基）乙基、2_(四氫吡咯基）乙 97049 -64- 200524903 基、2-(六氫叶b。定基）乙基、2_(四氫呋喃基）乙基及2·(四氫哌喃 基）乙基， 且其中在R6中環烷基内之任何CH2，視情況在各CH2基團 上帶有1或2個取代基，選自羥基、甲基、乙基、甲氧基及 乙氧基， 且其中在R6内之任何雜環基視情況帶有一或多個取代 基，其可為相同或不同，選自氟基、氯基、溴基、酮基、 •羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基及三氟曱氧基； (ggggg) R6係選自氫、甲基、乙基、2-經乙基、2-甲氧基乙基、 丙基、異丙基、烯丙基、2-丙快基、環丙基、環丁基、六 氫吡啶基、四氫哌喃基及環丙基甲基， 且其中在R6中環烷基内之任何CH2，視情況在各CH2基團 上帶有1或2個取代基，選自羥基、曱基、乙基、甲氧基及 乙氧基， φ 且其中在r6内之任何雜環基視情況帶有一或多個取代 基’其可為相同或不同，選自氟基、氣基、溴基、_基、 經基、曱基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基； (hhhhh) R6係選自氫與（1-3C)烷基（例如R6為氫或甲基）； (iiiii) R6 為氫；
Qjjjj) R6為（1-3C)烷基（例如曱基）； (kkkkk) R6 為（1-3C)烷基 且其中在R6取代基内之任何CH2或0¾，惟雜環基環内之 97049 -65- 200524903 CH2基團除外，視情況在各該CH2或ch3基團上，帶有一或 多個取代基，選自羥基與（1-6C)烷氧基（例如甲氧基）； (11111) R6為（2-6C)烯基（例如烯丙基）； (mmmmm) R6為（2-6C)炔基（例如2-丙炔基）； (rnmnn) R6係選自（3-7C)環烷基與（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基（例 如R6係選自環丙基、環丁基、環丙基-甲基及環丁基_甲基）； (〇〇〇〇〇) R6為雜環基（例如R6係選自六氫吡啶基與四氫喊喊 基）； (ppppp) A係選自式 Z-(CR12R13)P·基團與 R14， 其中p為1、2、3或4， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫、（丨_6C)烷基、 (2-6C)烯基及（2-6C)快基，或R12與R13連接至相同碳原子，形 成（3-7C)環烷基或（3-7C)環烯基環， 且其中在任何R12與R13内之任何CH2或CH3，視情況在各 該0¾或CH3基團上，帶有一或多個（例如i、2或3個）鹵基 或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、（1-6C) 烷基、（1-6C)烷氧基、胺基、（2-6C)烧醯基、（1-6C)烷胺基及二 -[(1-6C)烷基]胺基 Z係選自氫、OR15、NR16R17及（1-6C)烷基磺醯基，其中各 R15、R16及R17，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基、 (2-6C)稀基、（2_6〇炔基及（1-6C)烷氧羰基， R14係選自OR19與NR16R17，其中Ri9係選自（1_6C)烷基、 (2-6C)稀基及（2-6C)炔基，且其中RU與R"均如上文定義， 或R14為Q4，其中Q4為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基_(1-6C)烷 97049 -66- 200524903 基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基_(ι·6〇烧基、雜環基或雜環 基-(1-6C)烷基， 且其中在Ζ或R14取代基内任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團係選自 Ο、S、SO、S02、N(R21)、CO、-C=C-及-CeC-， 其中R21為氫或（1-6C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有一 或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選 自鹵基、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、胺基、曱醯基、 巯基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1_6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烧醯基、（2-6C)烷醯氧基及下 式基團： -x6-r22 其中X6為直接鍵結，或係選自0、CO、S02及N(R23)，其 中R23為氫或（1-4C)烷基，且R22為鹵基-(MC)烷基、羥基-(1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C) 烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1_4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基 -(1-4C)烧基，且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情 況帶有1或2個酮基或硫酮基取代基， 且其中在Z或R14基團内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基 環内之CH2*團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶 有一或多個i基或（1-6C)烧基取代基，或一個取代基，選自 羥基、氰基、胺基、羧基、胺曱醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯 97049 -67- 200524903 基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯 基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； (qqqqq) A係選自式 Z-(CR12R13)p-基團與 R14， 其中p為1、2或3， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫與（1-6C)烷基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3-7C)環烷基環， 且其中在任何R12與Ri3内之任何CH2或CH3，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基 或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、（1-6C) 烷基及（1-6C)烷氧基， Z係選自氫、〇Ri5、nr16R17及（1-6C)烷基磺醯基，其中各 R15、R16及R17，其可為相同或不同，選自氫、（1_6C)烧基及 (1-6C)烷氧羰基， R14係選自OR19與NR16R17，其中R19係選自（1-6C)烷基，且 其中R16與R17均如上文定義， 或R14為Q4，其中Q4為（3_7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1_6C)烷 基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中在Z或RM取代基内任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子’係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團係選自 〇、S、SO、S02、N(R21)、CO、-C=C-及 97049 -68- 200524903 C·，其中R21為氫或（1-6C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有一 或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選 自鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、 鲢基、（1-6C)烧基、（2_6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烧氧基、（1-6C) 烧硫基、（1_6C)烧基亞磺醯基、（1-6C)烧基磺醯基、（1-6C)烷胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烧醯基、（2-6C)烧醯氧基及下 式基團： -x6-r22 其中X6為直接鍵結，或係選自〇、CO、S02及N(R23)，其 中R23為氫或（1-4C)烧基，且R22為鹵基_(i_4C)烧基、羥基_(1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烧基、氰基-(MC)烧基、胺基-(1-4C) 烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基 -(1-4C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有1 或2個酮基或硫酮基取代基， 且其中在Z或R14基團内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内 之CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一 或多個i基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥 基、氰基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯基、 (2-6C)快基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C) 烷基胺甲醯基、Ν，Ν·二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺 97049 -69- 200524903 基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、n，n_二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、 (1-6C)烧績酸基胺基及N_(1_6C)^基-⑴⑹院磺驢基胺基； (rrnr)A 係選自式 Z-(CR12Ri3)p_ 基團與 Ri4， 其中P為1、2或3 (特別是1或2)， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫與（KC)烷基， 且其中在任何R12與Ri3内之任何CH24CH3，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基 取代基’或一個取代基，選自羥基與（1_6C)烷氧基（特別是羥 基）， z係選自氫、OR15、NR16R17及（1-6C)烷基磺醯基，其中各 R15、R16及R17，其可為相同或不同，選自氫、（1-6(：)烷基及 (1-6C)烷氧羰基， R14係選自OR19與NR16R17，其中R19係選自（1-6C)炫基，且 其中R1 6與R17均如上文定義， 或R14為Q4,其中Q4為（3-7C)環烷基、雜環基或雜環基-(1-6C) 烧基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有一 或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選 自鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、 疏基、（1-6C)烧基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基及（1-6C)烧氧基， 且其中在Z或R14基團内之任何CH24ch3基團，惟雜環基 壞内之CH2基團除外，視情況在各該ch2或CH3基團上，帶 有一或多個il基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自 羥基、氰基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2_6C)烯 97049 -70- 200524903 基、（2-6C)炔基及（1-6C)烷氧基； (sssss) A係選自式 Z-(CR12R13)p_ 基團與 R14， 其中P為1、2或3(特別是1或2)，各R12與Ri3，其可為相 同或不同，選自氫與（1—6C)烷基， 且其中在任何R12與Ri3内之任何CH2或CH3，視情況在各 该CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基 取代基，或一個取代基，選自羥基與（1_6C)烷氧基（特別是羥 • 基）， Z係選自氫、OR”、NR16R17及（1_6C)烧基磺醯基，其中各 R15、R16及R17，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基及 (1-6C)烷氧羰基， R14係選自OR19與NRMr17,其中Rl9係選自（1祝)烧基，且 其中R16與R17均如上文定義， 或R14為Q4，其中Q4為（3-7C)環烷基、雜環基或雜環基 烷基， _ 且其中在ζ或Rl 4取代基内之任何雜環基，視情況帶有一 或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選 自鹵基、羥基、（1-6C)烧基及（1-6C)烧氧基（特別是（1-6C)烧基）， 且其中在Z或R14基團内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基 環内之CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶 有一或多個i基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自 經基與（1-6C)烧氧基（特別是選自_基與經基之取代基）； (ttttt)A 係選自式 Z-(CR12R13)p-基團與 Ri4， 其中p為1、2、3或4， 97049 -71 - 200524903 選自氫、（1-6C)烷基、 形成（3-7C)環烧基或（3-7C) 各R12與R13，其可為相同或不同 (2-6C)烯基及（2-6C)炔基， 或R12與R13連接至相同碳原子 環烯基環， 且其中在任何π與Rl3内之任何CH2或CH3，視情況在各 該呵或项基團上，帶有—或多個（例如i、2或3個戊基 或（1-6C)烧基取代基，或一個取代基，選自經基'氛基、⑴⑹
烷基、（1-6C)烷氧基、胺基、（2_6C)烷醯基、（1_6C)烷胺基及二 -[(1-6C)烷胺基]， 且其中Z係選自氫、ORl 5、概1 6r1 7，其中各Rl 5、Rl 6及 R ，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基 及（2-6C)炔基， 且其中R14為Q4，其中Q4為雜環基， 且其中在Z或R14取代基内任何（2·6〇次烷基鏈中之相鄰 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團係選自 0、s、SO、S02、N(R21)、CO、-C=C-及-C = c·，其中R2 1為氫或（1-6C)烷基， 且其中在R14取代基内之任何雜環基視情況帶有一或多 個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選自鹵 基、三氟甲基、氰基、硝基、經基、胺基、甲醯基、魏基、 (1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷 硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、 二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下式基 團： 97049 -72- 200524903 -X6 -R22 其中X6為直接鍵結，或係選自Ο、CO、S02及N(R23)，其 中R23為氫或（1-4C)烷基，且R22為i基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C) 烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(MC)烷基]胺基 -(1-4C)烷基，且其中在R14取代基内之任何雜環基視情況帶 有1或2個酮基取代基， 且其中在Z或R14基團内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基 環内之(3112基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶 有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自 羥基、氰基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯 基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（i_6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 N-(1-6C)烧基胺甲醯基、n，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2_6C)烧醯氧基、（2-6C)烧醯胺基、N_(1-6C)炫基-(2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、n，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯 基、（1_6C)烷磺醯基胺基及N_(1_6q烧基-(1_6C)烷磺醯基胺基； (ummu) A係選自式 Z_(CR12Ri3)p-基團與Ri4， 其中p為1或2， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫與（1_6C)烷基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3J7C)環烷基環， 且其中在任何R12與Ri3内之任何CH2或CH3，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基 或（1-6C)烧基取代基，或一個取代基，選自羥基與⑴6C膝氧 97049 -73- 200524903 基， 且其中Z係選自氫、OR15、NR1 6 R1 7，其中各Ri 5、Ri 6及
Rl7，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基 及（2_6C)炔基， 且其中R14為Q4，其中Q4為4、5、6或7員飽和或部份飽 和單環狀雜環基環，含有1個氮或氧雜原子，及視情況含有 1個選自氧、氮及硫之其他雜原子， 且其中Q4視情況帶有一或多個（例如1、2或3個）取代 基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰基、硝 基、羥基、胺基、巯基、（1-6C)烷基、（2-6C)稀基、（2-6C)炔基、 (1-6C)烧氧基、（1-6C)烧硫基、（1-6C)烧基亞續酿基、（1-6C)烧基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二_[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烧酿氧基及下式基團： -X6-R22 其中X6為直接鍵結，或係選自〇與N(R23)，其中R23為氫 或（1-4C)烷基，且R22為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、（1-4C) 烧氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C)烷基、N-(1-4C) 烷胺基-(1_4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基-(1-4C)烷基， 且其中Q4視情況帶有1或2個酮基取代基， 且其中在Z或R14基團内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基 環内之CH2基團除外，視情況在各該ch2或CH3基團上，帶 有一或多個_基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自 羥基、氰基、胺基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[〇6C) 烷基]胺基； 97049 -74- 200524903 (vvvvv) A係選自式Z-(CRl2R13)p_基團與Rl4， 其中p為1或2， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫與（1_6C)烷基， 或R 2與R1 3連接至相同碳原子，形成（3_7C)環烷基環， 且其中在任何R!2與Rn内之任何CH24CH3，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如i、2或3個）函基 或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基與（1_6C)烷氧 • 基， 且其中Z係選自氫、ORl 5、NRl 6R1 7，其中各R1 5、Rl 6及 R17，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基、（2_6C)烯基 及（2-6C)炔基， 且其中R14為Q4，其中Q4為4、5、6或7員飽和或部份飽 和單環狀雜環基環，含有1個氮或氧雜原子，及視情況含有 1個選自氧、氮及硫之其他雜原子，該環係藉由環碳原子連 結至式I中之羰基， 修 且其中Q4視情況帶有一或多個（例如1、2或3個）取代 基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰基、硝 基、羥基、胺基、巯基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯氧基及下式基團： -X6-R22 其中X6為直接鍵結，或係選自0與N(R23)，其中R23為氫 或（1-4C)烷基，且R2 2為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1_4C)烷基、（1-4C) 97049 -75· 200524903 烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C)烷基、N-(1-4C) 烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基-(1-4C)烷基， 且其中Q4視情況帶有1或2個酮基取代基，
且其中在Z或R14基團内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基 環内之CH2基團除外，視情況在各該ch2或CH3基團上，帶 有一或多個i基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自 羥基、氰基、胺基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C) 烧基]胺基； (wwwww) A 為式 Z-(CR12R13)P-基團， 其中P為1或2， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫與（1-6C)烷基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3J7C)環烷基環， Z係選自氫、OR”、NRi6Ri7及（1_6C)烧基磺醯基，其中各 R15、R16及R17，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基及 (1-6C)烷氧羰基， 且其中在任何Ri2、1^3及2中之任何(：]9[2或(：]^基團，視情 況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如卜2或3個） 鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基與（1_6C) 烷氧基； 0〇〇〇«) A為式Z-(CRi2Rl3)p·基團， 其中p為1或2， 各R與R ’其可為相同或不同，選自氫與（…)烷基， Z係選自氫、〇Ri5、nr16r17及（卜⑹烧基石請基，其中各 R R&R ’其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烧基及 97049 ~ 76 - 200524903 (1-6C)烷氧羰基，且其中在任何Rl 2、Rl 3及z中之任何cH2或 CH3基團，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例 如1、2或3個）_基、（1-6C)烧基或羥基取代基； (yyyyy) A為式z_(cr12r13)p_基團， 其中p為1或2， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫與（14C)烷基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3_7C)環烷基環， 且其中Z係選自氫、OR15、NR1 6 R1 7，其中各Rl 5、r1 6及 R ，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基 及（2-6C)炔基， 且其中在任何r12、ri3&z中之任何CH24CH3基團，視情 況在各該CH2或0¾基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個） 鹵基或（1-6C)烧基取代基，或一個取代基，選自經基與（i_6C) 烧氧基； (zzzzz) A 為式 2KCR12 R13 )p -基團， 其中P為1或2， 各R12與RU，其可為相同或不同，選自氫與（L4C)烷基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3_6C)環烷基環， 且其中Z係選自氫與OR!5 ,其中Ris係選自氫與（1-6C)烷 基， 且其中在任何R12、R13及Z中之任何CH2或CH3基團，視情 況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如卜2或3個） 鹵基或（1-4C)烧基取代基，或一個取代基，選自經基與（ye) 烷氧基； 97049 -77- 200524903 (aaaaaa) A 為式 KCR12 Ri 31 基團， 其中p為1或2， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫與（1>4C)烷基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3-6C)環烷基環， 且其中在任何R12與R13内之任何CH2或CH3，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基 或（1-4C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基與（μ4(：)烷氧 φ 基， 且其中Ζ為經基； (bbbbbb) Α 為式 Z-fR12 R13 )ρ _ 基團， 其中Ρ為1或2， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫與g_4c)烷基， 或R與R13連接至相同碳原子，形成（3_7C)環烧基環， 且其中Z為NR16R17，其中各Rl6與R17，其可為相同或不 同，選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基及（2_6C)炔基， • 且其中在任何Rl2、尺13及2中之任何CH2或CH3基團，視情 況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個） 鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基與（kc) 烧氧基； (cccccc) A 為式 Z-CCR12 R13 )p _ 基團， 其中P為1或2， 各R12與RU ,其可為相同或不同，選自氫與烷基， 或R12與連接至相同碳原子，形成（3_6c)環烷基環， /、條件疋，（1) R12或R1 3基團中至少一個為（i_4c)烷基，或 97049 -78- 200524903 ⑻R12與Ri3連接至相同碳原子，形成（3_6C)環烷基環， 且其中Z係選自氫、〇Rl5、Nri6r17&(1_6C)烷基磺醯基， 其中各R15、R16及R!7，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C) 烧基、（2-6C)稀基、（2_6C)炔基及（1-6C)烧氧羰基， 且其中在任何R12、1^3及2：中之任何Ch24ch3基團，視情 況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個） 鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基與（i_6C) 烷氧基； (dddddd) A 為式 Z_(CRi2 R13 )p _ 基團， 其中p為1或2， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫與（1_4C)烷基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3-6C)環烷基環， 其條件是，（i)R12或R13基團中至少一個為（1-4〇烷基，或 ⑼R12與R13連接至相同碳原子，形成（3_6C)環烷基環， 且其中Z係選自氫、OR1 5、NR1 6R17，其中各r15、r16及 R17，其可為相同或不同，選自氫、（kc)烷基、（2_6C)烯基 及（2-6C)炔基， 且其中在任何R12、R13及Z中之任何CH24CH3基團，視情 況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個） 鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基與（i_6C) 烷氧基； (eeeeee) A為R14，其中R14係選自，其中各Ri6 與R17，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯 基、（2-6C)炔基及（1-6C)炫氧Μ基，且其中Ri9係選自（KC)烧 97049 -79- 200524903 基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基， 或R14為Q4，其中Q4為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1_6C)烷 基、（3-7C)環烯基、（3-7(11)¾烯基-(1-6C)烧基、雜環基或雜環 基-(1-6C)烷基， 且其中在R14内任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰碳原子，係視 情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔，該基團係選自 〇、S、SO、S02、N(R21)、CO、-C=C-及-Cs c-，其中 R21 為氫或（1-6C)烧基， 且其中在R14基團内之任何雜環基，視情況帶有一或多個 (例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、 三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、巯基、（1-6C) 烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、 (1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二 -[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下式基團： -X6-R22 其中X6為直接鍵結，或係選自0、CO、S02及N(R23)，其 中R23為氫或（1_4C)烷基，且R22為i|基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C) 烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基 -(1-4C)烷基， 且其中在R14基團内之任何雜環基，視情況帶有1或2個 酮基或硫酮基取代基， 且其中在R14基團内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基環内 之CH2基團除外，視情況在各該CH2或Ch3基團上，帶有一 97049 -80 - 200524903 或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥 基、氰基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯基、 (2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C) 烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺 基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N_二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、 (1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； (ffffff) A 為 R14，其中 R14係選自 OR19 與 NR16R17，其中各 R16 與R17，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基及（1-6C)烷 氧羰基，且其中R19係選自（1-6C)烷基， 或R14為Q4，其中Q4為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷 基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中在R14基團内之任何雜環基，視情況帶有一或多個 (例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、 三氟曱基、氰基、硝基、羥基、胺基、曱醯基、酼基、（1-6C) 烧基、（2-6C)稀基、（2_6C)炔基及（1-6C)烧氧基， 且其中在R14基團内之任何雜環基，視情況帶有1或2個 酮基或硫酮基取代基， 且其中在R14基團内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基環内 之CH2基團除外，視情況在各該CH2或cH3基團上，帶有一 或多個lS基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基 與（1-6C)烷氧基； (gggggg)A為R14 ,其中尺14為〇1119，其中Rl9為（1_6C)烷基（特 97049 -81 - 200524903 別是（1-3C)烷基，譬如甲基）； (hhhhhh) A 為 RM，其中為 nr16r17 ,其中各r16 與 r17，其 可為相同或不同，選自氫、（1_6C)烷基及（1-6C)烷氧羰基， 且其中在R16或R17基團内之任何^^或^玛基團，視情況 在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個鹵基或（le6c)烷基取 代基，或一個取代基，選自羥基與（1-6C)烷氧基； (iiiiiOA為RM，其中，其中Q4為（3-7C)環烷基、雜環 基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中在R14基團内之任何雜環基，視情況帶有一或多個 (例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、 二氟曱基、氰基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、巯基、（1-6C) 烧基、（2-6C)烯基、（2-6C)块基及（1-6C)烧氧基， 且其中在R14基團内之任何雜環基，視情況帶有1或2個 酮基或硫酮基取代基， 且其中在R14基團内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基環内 之CH2基團除外，視情況在各該ch2或ch3基團上，帶有一 或多個i基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基 與（1-6C)烷氧基； (jjjjjj) A為Q4，其中Q4為4、5、6或7員飽和或部份飽和單環 狀雜環基環，含有1個氮或氧雜原子，及視情況含有1個選 自氧、氮及硫之其他雜原子， 且其中Q4視情況帶有一或多個（例如1、2或3個）取代 基’其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰基、羥 基、胺基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、 97049 -82 - 200524903 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 炫胺基、二-[(1-6C)烧基]胺基與（2-6C)烧酸基、（2-6C)烧S&氧基 及下式基團： -X6 -R22 其中X6為直接鍵結，或係選自Ο與N(R23)，其中R23為氫 或（1-4C)烷基，且R22為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、（1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C)烷基、N-(1-4C) _ 烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(MC)烷基]胺基-(1-4C)烷基， 且其中Q4視情況帶有1或2個酮基取代基； (kkkkkk) A為Q4，其中Q4為5或6員飽和或部份飽和單環狀雜 環基環，含有1個氮或氧雜原子，及視情況含有1個選自 氧、氮及硫之其他雜原子， 且其中Q4視情況帶有一或多個（例如1、2或3個）取代 基’其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰基、羥 基、胺基、（1-6C)烧基、（2-6C)烯基、（2-6C)快基及（1-6C)烧氧基， φ 且其中Q4視情況帶有1或2個酮基取代基； (llllll)A係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、一氮四 圜基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊 基、嗎福啉基、高六氫吡啶基、高六氫吡啩基、二氫吡啶 基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫呋喃基 及四氫哌喃基， 且其中A視情況帶有一或多個取代基，其可為相同或不 ^ ^自氣基、氣基、〉臭基、顯I基、經基、甲基、乙基、 丙基、丁基、異丙基、異丁基、三氟甲基、乙烯基、異丙 97049 •83- 200524903 烯基、烯丙基、丁 -2-烯基、乙炔基、2-丙炔基、丁炔基、甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、乙醯基、 丙酸基、羥甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、厶羥乙基、2-甲氧基乙基及2-乙氧基乙基； (mmmmmm) A係選自環丙基、四氫吡咯基、六氫吨，井基、嗎 福淋基及四氫吱喃基， 且其中A視情況帶有一或多個取代基，其可為相同或不 同，選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基及異丁基（特別 是甲基）； (nmrnnn) A係選自一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、 六氫吡啡基、嗎福啉基、高六氫吡啶基、高六氫吡喷基、 四氫呋喃基及四氫哌喃基， 且其中A視情況帶有一或多個取代基，其可為相同或不 同，選自氟基、氣基、溴基、酮基、羥基、甲基、乙基、 丙基、異丙基、三氟甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2- 丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲氧 基及乙醯基； (〇〇〇〇〇〇) A係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、1-羥丙基、2-羥丙基、2-羥丙 -2-基、1，3-二羥基丙基、2-⑽甲基）丙-2-基、2-羥基-2-甲基丙 基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、丨·甲氧基乙基、3_甲氧基 丙基、1-曱氧基丙基、2-甲氧基丙基、2-甲氧基丙-2-基、2-(甲 氧基曱基）丙-2-基、2-甲氧基-2-甲基丙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-羥基各溴基丙基、（甲磺醯基） 97049 -84- 200524903 甲基、胺基曱基、2-胺基乙基、1-胺基乙基、3-胺基丙基、 1-胺基丙基、2-胺基丙基、2-胺基丙-2-基、2-(胺基甲基）丙-2-基、2-胺基-2-甲基丙基、N-甲胺基甲基、2-(N_甲胺基）乙基、 1-(N-甲胺基）乙基、3-(N-甲胺基）丙基、1_(N-甲胺基）丙基、2-(N_ 甲胺基）丙基、2-(N-甲胺基）丙-2-基、2_(N-甲胺基甲基）丙-2-基、[(N-甲基）_(N_第三-丁氧羰基）胺基]甲基、2·(Ν-甲胺基)-2-曱基丙基、N，N-二甲胺基甲基、2-(N，N-二甲胺基）乙基、i-(N，N-二甲胺基）乙基、3-(N，N-二甲胺基）丙基、1-(N，N-二甲胺基）丙 基、2-(N，N-二甲胺基）丙基、2-(N，N-二甲胺基）丙-2-基、2-(N，N-二曱胺基曱基）丙-2-基、2-(N，N-二甲胺基）-2-甲基丙基、曱胺 基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、（2-氯乙基）胺基、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、1-羥基環丙基、1-羥基環丁基、1-羥基環戊基、 羥基環己基、1-羥甲基環丙基、1-羥甲基環丁基、；μ經甲基 環戊基、1-羥甲基環己基、四氫吱喃-2-基、四氫吱喃_3-基、 四氫喊喃-2-基、四氫略喃各基、四氫略喃-4-基、一氮四圜·2· 基、一氮四圜-3-基、1-曱基一氮四圜-2-基、1-甲基一氮四圜 -3-基、四氫吡咯-2-基、四氫吡咯-3-基、1-甲基四氫卩比洛·2-基、1-曱基四氲ρ比洛-3_基、四氫ρ比洛-1-基甲基、六氫批0定_2_ 基、六氫峨咬-3-基、六氫ρ比唆_4_基、1-甲基六氫峨。定j基、 1-曱基六氫叶I：σ定-3-基、1-甲基六氫ρ比唆冰基、嗎福琳冰基、 嗎福淋-4-基甲基、ι_甲基六氫批畊冰基甲基； (ρρρρρρ) Α係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥甲基、孓 羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、：U羥丙基、2-羥丙基、厶經丙 97049 -85- 200524903 -2-基、2-(羥甲基）丙冬基、2-羥基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、 2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、^甲氧基丙 基、2-甲氧基丙基、2-甲氧基丙_2_基、2_(甲氧基甲基）丙丨 基、2-甲氧基-2-甲基丙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、μ 乙氧基乙基、胺基甲基、2-胺基乙基、1-胺基乙基、3—胺基 丙基、1-胺基丙基、2-胺基丙基、2-胺基丙-2-基、2-(胺基甲 基）丙-2-基、2-胺基-2-甲基丙基、Ν-甲胺基甲基、2_(Ν-甲胺基） 乙基、1_(Ν-甲胺基）乙基、3-(Ν-甲胺基）丙基、1-(Ν-甲胺基）丙 基、2-(Ν·甲胺基）丙基、2-(Ν-甲胺基）丙-2-基、2_(Ν_曱胺基甲 基）丙-2_基、2-(Ν-曱胺基）-2-甲基丙基、Ν，Ν-二曱胺基甲基、 2·(Ν，Ν·二曱胺基）乙基、1-二甲胺基）乙基、3_(Ν，Ν-二甲胺基） 丙基、1-(Ν，Ν-二曱胺基）丙基、2-(Ν，Ν-二甲胺基）丙基、2-(Ν，Ν-二曱胺基）丙_2_基、2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）丙-2-基、2-(Ν，Ν·二甲 胺基）-2•甲基丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1_ 羥基環丙基、1-羥基環丁基、1-羥基環戊基、1-羥基環己基、 1-羥甲基環丙基、1-羥甲基環丁基、卜羥甲基環戊基、1-羥 甲基環己基、四氫吱喃-2-基、四氫吱喃-3-基、四氫pr瓜喃-2-基、四氫喊喃-3-基、四氫喊喃-4-基、一氮四圜-2-基、一氮 四圜-3-基、1-甲基一氮四圜-2-基、1-甲基一氮四圜-3-基、四 氫吡咯-2-基、四氫吡咯-3_基、1-甲基四氫吡咯-2-基、1-甲基 四氮ρ比洛-3-基、六氮？比°定-2-基、六鼠说°定-3-基、六氮\ι比咬-4-基、1-甲基六氫吡啶-2-基、1-甲基六氫吡啶-3-基及1-曱基六 氮峨°定-4-基； (qqqqqq) Α係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、經甲基、2- 97049 -86- 200524903 羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、1-羥丙基、2-羥丙基、2-羥丙 -2-基、1，3-二羥基丙基、2-(經甲基）丙-2-基、2-羥基-2-甲基丙 基、甲氧基甲基、2-曱氧基乙基、1-甲氧基乙基、3-曱氧基 丙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、2-曱氧基丙-2-基、1-羥基-3-溴基丙基、（甲磺醯基）甲基、胺基甲基、2-胺基乙基、 1-胺基乙基、3-胺基丙基、1-胺基丙基、2-胺基丙基、2-胺基 丙-2-基、2-(胺基甲基）丙-2-基、2-胺基-2-曱基丙基、N_甲胺基 曱基、2-(N-甲胺基）乙基、1-(N-甲胺基）乙基、[(N-甲基HN-第 三-丁氧羰基）胺基]甲基、N，N-二甲胺基曱基、2-(N，N-二甲胺 基）乙基、1-(N，N-二甲胺基）乙基、曱胺基、二曱胺基、乙胺 基、二乙胺基、（2-氯乙基）胺基、甲氧基、乙氧基、環丙基、 環丁基、1-羥基環丙基、1-羥基環丁基、1-羥甲基環丙基、 1-羥甲基環丁基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃 -2-基、四氫喊喃-3-基、四氫威喃_4_基、四氫卩比α各-2-基、四 氫叶t;洛_3_基、1-甲基四氫叶1；洛-2-基、1-甲基四氫ρ比洛-3-基、 四氫吡咯小基甲基、嗎福啉-4-基、嗎福啉冰基甲基、1-甲基 六氫p比_ -4-基曱基； (rrrrrr) A係選自甲基、羥曱基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥 丙基、1，3-二羥基丙基、2-(經曱基）丙_2_基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-經基-3-溴基丙基、（甲石黃醯基）甲基、胺基甲 基、N-曱胺基曱基、[(N-甲基)-(Ν-第三-丁氧羰基）胺基]曱基、 曱胺基、（2-氣乙基）胺基、甲氧基、經基環丙基、四氫吱 喃_2_基、1-甲基四氫吡咯-2-基、四氫吡咯小基曱基、嗎福啉 •4-基甲基、1-曱基六氫p比ρ井-4-基甲基； 97049 -87 - 200524903 (麵s) A係選自經甲基、2_經乙基、㈣乙基、3_經丙基、 1-經丙基、2-經丙基、2_經丙_2_基、2_(經甲基）丙·2·基及_ 基-2-甲基丙基； _t)A係選自甲基、經甲基、2_經乙基、卜經乙基及2•經丙_2_ 基； (uuuuuu) A係選自甲基與羥甲基； (www) A為羥甲基； 鲁 （wwwwww) A 為式 z_(CRi2Ri3)p-基團， 其中P為1或2， 各Ri2與Ri 3，其可為相同或不同，選自氫與（ye)烷基， 且其中Z為式NR1 6Ri7基團，其中各^^與以^，其可為相 同或不同，選自氫與（1-6C)烷基， 且其中在任何R12、Ri3及Z中之任何〇^2或(：：113，視情況在 各5亥CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）函 基或（1-6C)烧基取代基， • 且其中在任何R12、R13及z中之任何ch2或ch3，其未連接 至鼠原子’視情況在各该CH2或CH；3基團上，帶有選自羥基 與（1-6C)烷氧基之取代基； (xxxxxx) A係選自胺基甲基、2-胺基乙基、1-胺基乙基、3_胺 基丙基、1-胺基丙基、2-胺基丙基、2-胺基丙-2-基、2-(胺基 甲基）丙-2-基、2-胺基-2-曱基丙基、N-甲胺基甲基、2<N-甲胺 基）乙基、1-(Ν·曱胺基）乙基、3-(N-曱胺基）丙基、1-(Ν-甲胺基） 丙基、2-(Ν-曱胺基）丙基、2-(Ν-曱胺基）丙-2_基、甲胺基 甲基）丙冬基、2-(Ν-甲胺基)-2-曱基丙基、Ν，Ν-二曱胺基曱基、 97049 •88- 200524903 2-(N，N-二甲胺基）乙基、1-(N，N-二甲胺基）乙基、3-(N，N-二甲胺 基）丙基、1-(N，N-一甲胺基）丙基、2_(N，N-二甲胺基）丙基、2-(N，N_ 二甲胺基）丙-2-基、2-(N，N_二甲胺基甲基）丙冬基、2讽仏二甲 胺基）-2-甲基丙基及[(N-曱基）-(N-第三-丁氧羰基）胺基]甲基； 及 (yyyyyy) A係選自胺基甲基、2-胺基乙基、N_甲胺基甲基、厶 甲月女基）乙基、N，N-二甲胺基甲基、2-(N，N-二甲胺基）乙基及[(n_ 甲基HN-第三·丁氧羰基）胺基]甲基（特別是入為风^^二甲胺 基甲基）。 本發明之特定具體實施例為式la之式I峻嗤p林衍生物：
其中： m為0、1或2 ; 各尺1，其可為相同或不同，選自羥基、（1-6C)烷氧基、（3-7C) 環烧基-氧基及（3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基， 且其中在R1取代基内之任何CH2或CH3基團，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代 基’或一個取代基，選自羥基與（1_6(：:)烷氧基， R3a係選自氰基、鹵基、（1·4〇烷基、三氟甲基、（MC)烷 97049 -89- 200524903 氧基、（2-4C)烯基及（2-4C)炔基； η為0、1或2 ; 各R3b，其可為相同或不同，選自氰基、i基、（1-4C)烷基、 三氟甲基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基及（2-4C)炔基（特別是鹵 基與（1-4C)烷基）； X1係選自 0、S、SO、S02、N(R7)、CH(OR7)、CON(R7)、 N(R7)CO、S02N(R7)、N(R)S02、OC(R7)2、C(R7)20、SC(R7)2、 C(R7)2S、CO、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2， 其中各R7，其可為相同或不同，為氫或（1-6C)烷基； Q1為芳基或雜芳基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，選自鹵基、氰基、硝基、羥基、 胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、甲醯基、酼基、（1-6C) 烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、 (2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（3-6C)烯醯基、（3-6C)炔醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、（3-6C)烯醯基胺基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C) 烷基-(3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C) 烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷 磺醯基胺基及下式基團： -X2 -R8 97049 -90- 200524903 其中X2為直接鍵結，或係選自Ο、CO及N(R9)，其中R9 為氫或（1-6C)烷基，且R8為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、 羧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、 胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷 基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基 -(2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C)烷基、 胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C) 烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、 N，N-二-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷 基、（2-6C)烷醯氧基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基， 且其中在-X1 -Q1内之任何CH2或CH3基團，視情況在各該 CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基或 (1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、胺基、 (1-4C)烷氧基、（1-4C)烷胺基及二-[(1-4C)烷胺基]; R4、R4a、R5及R5a，其可為相同或不同，選自氫與（1-6C) 烧基’或 R4與R4a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基 環，或 R5與R5a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基環， 且其中在任何R4、R4a、R5及R5a内之任何CH2或CH3，視 情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3 個）鹵基取代基，或一個取代基，選自經基、氰基、（1-6C) 97049 -91 - 200524903 烷氧基、胺基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷胺 基]; R6係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-7C) 環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯 基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基-(1-6C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰 基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、巯基、（1-6C)烷基、（2-6C) 烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞 磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下式基團： -X3 -R10 其中X3為直接鍵結，或係選自Ο、CO、S02&N(Rn)，其 中R11為氫或（1-4C)烷基，且R1 G為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C) 烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基 -(1-4C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2個 酮基或硫酮基取代基； 且其中在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基内之CH2 基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個 鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、 胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 97049 -92- 200524903 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C)烷基胺 甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C) 烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、 N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C) 烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； A係選自氫、式Z-(CR12R13)p-基團及R14， 其中p為1、2、3或4， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基、 (2-6C)烯基及（2-6C)炔基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3-7C)環烷基或（3-7C) 環烯基環， 且其中在任何R12與R13内之任何012或013，視情況在各 該CH2或CH3上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基或（1-6C) 烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、（1-6C)烷基、 (1-6C)烷氧基、胺基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷胺基及二_K1_6C) 烷基]胺基， Z係選自氫、OR15、NR16R17、（1-6C)烷基磺醯基、（丨_6C) 烧續醯基胺基及N_(1-6C)烧基-(1-6C)院續醯基胺基，其中各 R15、R16及R17，其可為相同或不同，選自氫、（1_6C)烷基、 (2-6C)烯基、（2-6C)炔基及（1-6C)烧氧魏基， 或Z為下式基團： q2-x4- 其中X4係選自0、N(R18)、S02及S02N(R18)，其中R18為氮 或（1-6C)烷基，且Q2為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烯基或雜環基， 97049 -93- 200524903 R14係選自氫、OR19及NR16Ri7，其中Rl9係選自（1_6(：：)烷 基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基，且其中Ri6與Ri7均如上文定義 或R14為下式基團： Q3 -X5 - 其中X5係選自0與N(R2G)，其中R2〇為氫或（1-6C)烷基，且 Q3為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、 (3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基-(1-6C)烷基， 或R14為Q4，其中Q4為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷 基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環 基-(1-6C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團係選自 Ο、S、SO、S02、N(R21)、CO、-C=C-及-C = c-，其中R21為氫或（1-6C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有一 或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選 自鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、 巯基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下 式基團： -x6-r22 其中X6為直接鍵結，或係選自0、CO、802及N(R23)，其 中R23為氫或（1-4C)烷基，且R22為_基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C) 97049 -94- 200524903 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基_(1-4C)烷基、胺基-(1-4C) 烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基 -(1-4C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有1 或2個酮基或硫酮基取代基， 且其中在Z或R14基團内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基 環内之CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶 g 有一或多個鹵基或（1-6C)：!：完基取代基，或一個取代基，選自 羥基、氰基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯 基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 N_(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯 基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； φ 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之另一項具體實施例係為式la喹唑啉衍生物，其 中： m為0或1 ; R1係選自（1-4C)烷氧基（例如甲氧基或乙氧基）， 且其中在R1取代基内之任何CH2或CH3基團，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個氟基或氣基取代基，或 一個取代基，選自羥基與（1-3C)烷氧基； 1^係選自氫、鹵基、三氟曱基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧 97049 -95- 200524903 基、（2-4C)烯基及（2-4C)炔基； η為0、1或2 ; 各R3b，其可為相同或不同，選自鹵基與（1-4C)烷基； X1係選自Ο、S及OC(R7)2，其中各R7,其可為相同或不同， 係為氫或（1-6C)烷基； Q1為芳基或雜芳基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，選自鹵基、氰基、硝基、羥基、 胺基、羧基、胺曱醯基、胺磺醯基、甲醯基、巯基、（1-6C) 烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、 (2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（3-6C)烯醯基、（3-6C)炔醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、（3-6C)烯醯基胺基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C) 烷基-(3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C) 烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷 磺醯基胺基及下式基團： -x2-r8 其中X2為直接鍵結，或係選自Ο、CO及N(R9)，其中R9 為氫或（1-6C)烷基，且R8為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、 羧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、 胺基-(1-6C)烷基、N_(1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷 97049 -96- 200524903 基]胺基-(1_6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基 -(2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C)烷基、 胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C) 烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、 N，N-二-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷 基、（2-6C)烷醯氧基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧羰基_(1-6C)烷基， 且其中在-X1 -Q1内之任何CH2或CH3基團，視情況在各該 CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基或 (1-6C)烧基取代基，或一個取代基，選自經基、氰基、胺基、 (1-4C)烷氧基、（1-4C)烷胺基及二-[(1-4C)烷胺基]; R4、R4a、R5及R5a，其可為相同或不同，選自氫與（1-6C) 烧基’或 R4與R4a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基 環，或 R5與R5a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基環， 且其中在任何R4、R4a、R5及R5a内之任何CH2或CH3，視 情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3 個）li基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、（1-6C) 烷氧基、胺基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷胺 基]； R6係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-7C) 環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基-(1-6C)烷 97049 -97- 200524903 基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰 基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、巯基、（1-6C)烷基、（2-6C) 烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞 磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下式基團·· -X3 -R10 其中X3為直接鍵結，或係選自Ο、CO、S02&N(Ru)，其 中R11為氫或（1-4C)烷基，且R1 G為鹵素-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C) 烷基N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基 -(1-4C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2個 酮基或硫酮基取代基； 且其中在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基内之CH2 基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個 鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、 胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C)烷基胺 甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C) 烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、 N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C) 97049 -98- 200524903 烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基_(i_6C)烷磺醯基胺基； A係選自式Z^CR1 2 R13 )p _基團與Ri 4， 其中p為1、2或3， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫、g_6c)烷基、 (2-6C)稀基及（2-6C)炔基， 或Ri 2與Ri3連接至相同碳原子，形成（3_7c)環烷基環， 且其中在任何R12與Ri3内之任何Ch24ch3，視情況在各 该0¾或CH3基團上，帶有一或多個（例如j、2或3個）鹵基 或（1-6C)烧基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、（n) 烷基、（1-6C)烧氧基、胺基、（2_6〇烧醯基、（1-6C)烧胺基及二 -[(1-6C)烷胺基]， z 係選自氫、OR1 5、NR1 6 R1 7 及 Rl 4，其中各 R1 5、R1 6 及 R1 7， 其可為相同或不同，選自氫、（1_6C)烷基、（2_6C)烯基及（2-6c) 炔基， R1 4為4、5、6或7員飽和或部份飽和單環狀雜環基環， 含有1個氮或氧雜原子，及視情況1個選自氧、氮及硫之其 他雜原子， 且其中在R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選自鹵 基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、巯基、 (1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷 硫基、（1-6C)烧基亞磺醯基、（1-6C)烧基磺醯基、（1-6C)烧胺基、 二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下式基 團： 97049 99- 200524903 -X6 -R22 其中X6為直接鍵結，或係選自Ο、CO、8〇2及N(R23)，其 中R23為氫或（1-4C)烷基，且R22為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C) 烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基 -(1-4C)烷基，且其中在R14取代基内之任何雜環基視情況帶 有1或2個酮基或硫酮基取代基， 且其中在Z基團内之任何CH2或CH3基團，視情況在各該 CH2或CH3基團上，帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基， 或一個取代基，選自羥基、氰基、胺基、羧基、胺曱醯基、 胺磺醯基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫 基、（1-6C)烷基胺磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、 二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷 基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺 基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基 -(1-6C)烷磺醯基胺基； 或其藥學上可接受之鹽。 於一項具體實施例中，在式la化合物中，m為0或m為1， 且R1為（1-3C)烷氧基，例如甲氧基。特定言之，m為0。 於另一項具體實施例中，在式la化合物中，η為0，且R3a 係選自i基、三氟甲基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（2-4C) 烯基及（2-4C)炔基。特定言之，R3a係選自鹵基與（1-3C)烷基， 更特定言之，R3a係選自氣基與甲基，又更特定言之，R3a 97049 -100- 200524903 為氣基。於此項具體實施例中’ η適當地為〇或1。特定古 之，η為〇。 於另一項具體實施例中，在式la化合物中，χΐ係選自〇、 S及OC(R7)2，其中R7為氫或（1-3C)烷基，更特定言之，χ1係 選自〇與〇C(R7)2，例如χΐ係選自〇、0CH2及〇c(CH3)2。於另 一項具體實施例中，在式la化合物中，χΐ係選自8與 OC(R7)2，其中R7為氫或（1-3C)烷基，更特定言之，χ1為 OC(R7)2，例如 χΐ 為 〇CH2。 於另一項具體實施例中，在式la化合物中，Qi係選自笨 基與5-或6-員單環狀雜芳基環，該環含有1個氮雜原子及視 情況含有1個選自氧、氮及硫之其他雜原子， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，選自鹵基、羥基、氰基、羧基、 硝基、胺基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基、（2-4C) 炔基、（1-4C)烷硫基、（1-4C)烷基亞磺醯基、（1-4C)烷基磺醯基、 (2-4C)烷醯基、N-(1-4C)烷胺基、N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基、（1-4C) 烷氧羰基、胺甲醯基、N-(1-4C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-4C) 烷基]胺曱醯基、（2-4C)烷醯氧基、（2-4C)烷醯胺基、N-(1-4C) 烷基-(2-4C)烷醯胺基、鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、（MC) 烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-40)烷基、胺基 -(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及 N，N-二-[(1-4C)烷基] 胺基-(1-4C)烷基。 於另一項具體實施例中，在式la化合物中，Q1係選自笨 基、说σ定基、说p井基、p塞唾基及異4唾基，視情況被1、2 97049 -101 - 200524903 或3個取代基取代，該取代基可為相同或不同，選自鹵基（例 如氟基或氣基）、羥基、（1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基。例如， Q1係選自苯基，視情況被1或2個取代基取代，取代基選自 氟基與氯基，或Q1係選自2-p比。定基、3-说唆基、2-峨呼基、 1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑斗基、1，3-噻唑-5-基及異哼唑-3_基（特 別是2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡畊基、丨，3-,塞唑-2-基、1，3,唑 冬基及異呤唑-3-基），且其中Qi中之任何雜環族基團，視情 • 況帶有卜2或3個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基（例 如氟基或氣基）、羥基、（1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基。 於另一項具體實施例中，在式Ia化合物中，Q1為吡啶基 (例如2-吡啶基或3-吡啶基，特別是孓吡啶基），其視情況帶 有1、2或3個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基（例如 氟基或氣基）、羥基、（1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基。例如，qi 特別是吡啶基，視情況被1或2個烧基取代基（例如被i 或2個曱基取代基）取代。 Φ 於另一項具體實施例中，在式la化合物中，R4、R4 a、R5 及R5a係選自氫與（1-3C)烷基，例如R4、R4a、R5及R5a係選自 氫與曱基。 於另一項具體實施例中，在式la化合物中，R4、R4 a、r5 及R5a均為氫。 於另一項具體實施例中，在式la化合物中，R4 a、R5及R5 a 為氫，而R4為（1-3C)烧基，例如甲基。 於另一項具體實施例中，在式Ia化合物中，R4、R4a及RSa 為氫，而R5為（1-3C)烷基，例如甲基。 97049 -102- 200524903 於另一項具體實施例中，在式la化合物中，R4與R4 a均為 氫，而R5與R5a均為（1-3C)烷基，例如甲基。 於另一項具體實施例中，在式la化合物中，R6係選自氫、 (1-6C)烧基、（2-6C)烯基、（2-6C)快基、（3-7c)環烷基、（3·7(：)環 烷基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基—(kc)烷基， 其中在R6内之任何雜環基為4、5、6或7員單環狀飽和或 部份飽和雜環基環，含有丨或2個選自氧、氮及硫之雜原子， φ 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、羥 基、胺基、（1-6C)烧基、（2-6C)烯基、（2-6C)快基、（1-6C)烧氧基、 (1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、06C)烷醯基及下式基團： -X3 -R10 其中X3為直接鍵結，或係選自〇與N(Ri i)，其中Rl 〇為氫 或（1-4C)烷基，且R1 0為鹵基烷基、羥基烷基、（Mc) 烷氧基-(1-4C)烷基、氰基_(i_4C)烷基、胺基_(μ4(：：)烷基、仏⑴犯) 修 烷胺基<1-4卩烷基及N，N-二-[(MC)烷基]胺基-(1-4C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2個 酮基取代基。 於另一項具體實施例中，在式Ia化合物中，R6係選自氫、 (1-6C)：)：完基、（2-6C)稀基 κ)炔基、（3_7C)環烷基、（3_7C)環 烷基-(1-4C)烷基、雜環基及雜環基_(MC)烷基， 其中在R6内之任何雜環基為4、5、6或7員單環狀飽和或 部份飽和雜壞基裱，含有丨或2個選自氧、氮及硫之雜原子， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 97049 -103 - 200524903 個取代基’其可為相同或不同，選自氟基、氣基、漠基、 羥基、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基及（MC)烷氧基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1個酮基 取代基， 且其中在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内之 CH2基團除外，視情況在各該ch2或CH3基團上，帶有一或 多個選自氟基與氯基之取代基，或一個取代基，選自羥基 與（1-4C)烷氧基、（i-6C)烷胺基及二-[(1_6C)烷基]胺基。 於另一項具體實施例中，在式la化合物中，R6係選自氫 與（1-4C)烧基。例如，r6為（uc)烧基，譬如甲基。 於另一項具體實施例中，在式la化合物中，r6係選自氫、 甲基、乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、丙基、異丙基、烯 丙基、2-丙炔基、環丙基、環丁基、六氫吡啶基、四氫哌 喃基及環丙基甲基， 且其中在R6中環烷基内之任何CH2，視情況在各CH〗基團 上帶有1或2個取代基，選自羥基、甲基、乙基、甲氧基及 乙氣基， 且其中在R6内之任何雜環基視情況帶有一或多個取代 基’其可為相同或不同，選自氟基、氣基、溴基、酮基、 美工基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基及三氟曱氧基。 於另一項具體實施例中，在式la化合物中，A為式 Z-(CR12R13)P-基團， 其中P為1或2， 97049 -104- 200524903 各R與R ，其可為相同或不同，選自氫與（i_4C)烧基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3_6C)環烷基環， 且其中在任何R12與内之任何（：112或〇9[3，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如i、2或3個）鹵基 或（1-4C)烧基取代基，或一個取代基，選自羥基與（Mc)烧氧 基， 且其中Z係選自氫、0R15、NRl6Rl7及（1-6C)烷基磺醯基， Φ 其中各…^^^及^^’其可為相同或不同’選自氫、^^) 烧基及（1-4C)烧氧幾基。 例如，於一項具體實施例中，z係選自氫、羥基、甲氧 基、N-甲胺基、n，N-二甲胺基、（N-甲基弘叫第三_丁氧羰基） 胺基及甲磺醯基（特別是Z為羥基）。 於另一項具體實施例中，在式Ia化合物中，A為式 Z-(CRi2R，p_基團， 其中P為1或2， # 各^"與1113，其可為相同或不同，選自氫與（MC)烷基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3-6C)環烷基環， 且其中在任何^^與！^3内之任何Ch24ch3，視情況在各 该CHZ或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基 或（1-4C)：)：完基取代基，或一個取代基，選自羥基與（MC)烧氧 基， 且其中Z係選自氫、羥基及（ijc)烷氧基。 例如’ Z為氫或羥基，特定言之，z為羥基。 於另一項具體實施例中，在式Ia化合物中，A係選自曱 97049 -105 - 200524903 特定言之 基^甲基、2_羥乙基、1-羥乙基及2-羥丙-2-基 Α為羥甲基。 於另一項具體實施例中，在式la化合物中： m為0 ;
Ra係選自氟基、氯基及（1_職基（例如R3a為氯基或甲基 特定言之，R3a為氯基）； 土 η為〇 ;
X係述自Ο與〇CH2 (例如χΐ為〇CH2); R、Μ"、R5及圮"係選自氫與〇3C)烷基，例如，R4、R4a、 R及R係遥自氫與甲基（例如R4,與RSa為氫，而R4與圮之一
為甲基’且R4與R5中之另—個為氫，或以與以均為氯， R5與R5a均為甲基）；或 R與R和彼等所連接之碳原子一起形成（3_6C)環烷基環， \與R和彼等所連接之碳原子一起形成（3-6c)環烷基環 R為氫或（1-3C)烷基，例如R6為氫或甲基（對R6之特定咅義 甲基）； " 而 或 為 A 為式 Z-(CR12R13)P-基團， 其中P為1或2， 各R與R3，其可為相同或不同，選自氫與（i_3C)烷基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3_6c)環烷基環， 且其中z係選自氫、羥基及（1_3C)烷氧基（例如2為氫或羥 基’ 4寸定§之’ Z為經基）。 於另一項具體實施例中，在式以化合物中·· m為〇 ; 97049 -106- 200524903 R3a係選自氟基、氯基及（1_3C)烷基（例如R3a為氯基或曱基， 特定言之，R3a為氯基）； η為〇 ; X1 係選自 Ο、〇CH2&〇C(CH3)2(例如 X1 為 0CH2); R4、R4a、R5及R5a係選自氫與（1-3C)烧基，例如，r4、R4a、 R及R5a係選自氫與甲基（例如R4、R4a、R5及R5a均為氫，戋 ^^與^^均為氫’而圮與”之一為甲基’且圮與圮中之另一 個為氫’或R4與R4a均為氫，而R5與R5a均為甲基）； R6係選自氫、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（3-5C)環烷 基、（3-5C)環烧基-(1-3C)烧基及雜環基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個（1-6C)烷基取代基（例如R6為氫或甲基（對R6之特定意義為 甲基））； A係選自式Z^CR1 2 R13 )p -基團與4， 其中P為1或2， 各R12與R13 ’其可為相同或不同，選自氫與（1-6C)烷基， 且其中在任何^^與！^3内之任何CH2‘CH3，視情況在各 該CH；2或CH3基團上，帶有一或多個（例如}、2或3個）鹵基 取代基’或一個取代基，選自羥基與（1-6C)烷氧基（特別是羥 基）， Z係選自氫、〇Ri5、NRi 6ri 7及（1_6C)烷基磺醯基，其中各 R15、R16及R17，其可為相同或不同，選自氫、（1_6C)烷基及 (1-6C)烧氧幾基， R14係選自，其中Rl9係選自（1-6C)烷基，且 97049 -107- 200524903 其中RU與R17均如上文定義， 或R14為Q4，其中Q4為（3-7C)環烷基、雜環基或雜環基_(1_6C) 烧基， 且其中在Z或RM取代基内之任何雜環基，視情況帶有一 或多個（例如i、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選 自鹵基—基、元基及（1-6C)烧氧基（特別是（1-6C)燒基）， 且其中在Z或R14基團内之任何CH2或ch3基團，惟雜環基 鲁 環内之CH2基團除外，視情況在各該CHS*。％基團上，帶 有或夕個鹵基或（KC)烧基取代基，或一個取代基，選自 羥基與（1_6〇烷氧基（特別是選自齒基與羥基之取代基）。 本务明之另一項特定具體實施例為式历之式^奎峻琳衍 生物：
YO A
Q Ib 其中： R3a係選自氰基、鹵基、（1-4C)烷基、三氟甲基、（1-4C)烷 氧基、（2-4C)烯基及（2-4C)炔基； Q1為芳基或雜芳基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，選自鹵基、氰基、硝基、羥基、 月女基、羧基、胺甲醯基、胺績醯基、甲醯基、魏基、（i_6C) 97049 -108- 200524903 烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、 (2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（3-6C)烯醯基、（3-6C)炔醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、（3-6C)烯醯基胺基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C) 烷基-(3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C) 烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷 磺醯基胺基及下式基團： -x2-r8 其中X2為直接鍵結，或係選自Ο、CO及N(R9)，其中R9 為氫或（1-6C)烷基，且R8為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、 羧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、 胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷 基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基 -(2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C)烷基、 胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C) 烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、 N，N-二-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷 基、（2-6C)烷醯氧基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基， 且其中在-X1 -Q1内之任何CH2或CH3基團，視情況在各該 97049 -109- 200524903 CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基或 (1-6C)：)：完基取代基，或一個取代基，選自經基、氰基、胺基、 (1-4C)烷氧基、（MC)烷胺基及二-[(1-4C)烷胺基]; R4、R4a、R5及R5a，其可為相同或不同，選自氫與（1_6C) 烧基， 且其中在任何R4、R4a、R5及RSa内之任何cH2或CH3，視 情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3 個）鹵基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、（KC) 烧氧基、胺基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷胺 基]; R6係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-7C) 環烧基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯 基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基_(1_6C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟曱基、氰 基、硝基、羥基、胺基、曱醯基、巯基、（KC)烷基、（2-6C) 烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1_6〇烧硫基、（1-6C)烷基亞 磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下式基團： -X3 -R10 其中X3為直接鍵結，或係選自〇、CO、S02及N(Ri1)，其 中R11為氫或（1-4C)烷基，且R10為鹵基_(M〇烷基、羥基-(1-4C) 烧基、（1-4C)烧氧基-(1-4C戚基、氰基_(i_4C)院基、胺基-(1-4C) 烧基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及n，N-二-[(1-4C)烷基]胺基 97049 -110- 200524903 -(1-4C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2個 酮基或硫酮基取代基； 且其中在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基内之CH2 基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個 鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、 胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基 磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C)烷基胺 曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C) 烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、 N-(1-6C)烷基胺磺醯基、n，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C) 烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； A係選自氫、式Z-(CR12R13)p-基團及R14， 其中p為1、2、3或4， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基、 (2-6C)稀基及（2-6C)炔基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3-7C)環烷基或（3-7C) 環烯基環， 且其中在任何R1 2與R13内之任何CH2或CH3，視情況在各 該CH2或CH3上，帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基或（1-6C) 烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、（丨_6C)烷基、 (1-6C)烧氧基、胺基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C) 少元基]胺基， 97049 -111 - 200524903 z係選自氫、OR15、NRi6Rn、（1·6〇烷基磺醯基、（丨_6C) 烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基，其中各 R15、R16及R17，其可為相同或不同，選自氫、（1_6C戚基、 (2-6C)稀基、（2-6C)快基及（1-6C)烧氧羰基， 或Z為下式基團： Q2_X4- 其中 X4係選自 Ο、N(R18)、S02&S02N(R18)，其中 R18 為氫 或（1-6C)烷基，且Q2為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烯基或雜環基， R14係選自氫、OR19及NR16Ri7，其中Ri9係選自（ι·6〇烷 基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基，且其中Ri 6與Ri7均如上文定義， 或R1 4為下式基團： Q3 -X5 - 其中X5係選自〇與N(R20)，其中r2〇為氫或（1-6C)烷基，且 Q3為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、 (3-7C)環稀基-(i-6C)烧基、雜環基及雜環基_(1_6C)烧基， 或R14為Q4，其中Q4為（3-7C)環烷基、斤7C)環烷基_(1_6C)烷 基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環 基-(1-6C)烷基， 且其中在z或rm取代基内任何（2_6C)次烷基鏈中之相鄰 石反原子’係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 该基團係選自 〇、S、S〇、S02、N(R21)、CO、-C=C-及-C5 C- ’其中R21為氫或（1_6C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有一 或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選 97049 -112- 200524903 自鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、 巯基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下 式基團： -X6-R22 其中X6為直接鍵結，或係選自Ο、CO、S02&N(R23)，其 中R23為氩或（1-4C)烷基，且R22為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C) 烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基 -(1-4C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有1 或2個酮基或硫酮基取代基， 且其中在Z或R14基團内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基 環内之CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶 有一或多個ifi基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自 羥基、氰基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯 基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯 基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； 或其藥學上可接受之鹽。 97049 -113 - 200524903 本發明之另一項特定具體實施例為式lb之式I喹唑啉衍 生物，其中： R3a*選自氫、氟基、氯基、三氟甲基、（1-3C)烷基、（1-3C) 烷氧基、（2-4C)烯基及（2-4C)炔基； Q1係選自苯基、4b唆基、说畊基、隹嗤基及異1 tr坐基， 視情況被1、2或3個取代基取代，該取代基可為相同或不 同，選自鹵基（例如氟基或氯基）、羥基、（1-4C)烷基及（1-4C) 烧氧基； R4、R4a、R5及R5a，其可為相同或不同，選自氫與（1_3C) 烷基， 且其中在任何R4、R4a、R5及R5a内之任何CH2或ch3，視 情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3 個）鹵基取代基，或一個取代基，選自羥基與（1_3(：：)烷氧基； R6係選自氫與（1-4C)烷基； A 為式 Z-(CR12R13)p-基團， 其中P為1或2， 各R12與R!3，其可為相同或不同，選自氫與（1_4C)烷基， 或R1 2與R13連接至相同碳原子，形成（3-6c)環烷基環， 且其中在任何Ri2與R!3内之任何CH2或CH3，視情況在各 该CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如}、2或3個）鹵基 取代基’或一個取代基，選自羥基與（1_3(：)烷氧基， Z係選自氫、OR1 5與NR1 6R1 7 ,其中各Ri 5、Rl 6及R1 7，其 可為相同或不同，選自氫與（kc)烷基， 且其中在z基團内之任何CH2或ch3基團，視情況在各該 97049 -Π4- 200524903 CH2或CH3基團上，帶有一或多個氟基或氯基取代基，或一 個取代基，選自羥基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基及（1-4C)烷氧基； 或其藥學上可接受之鹽。 於一項具體實施例中，在式Ib化合物中，R3 a係選自氫、 氯基及（1-3C)烷基，特定言之，R3a為氯基或（1-3C)烷基（譬如 曱基），更特定言之，R3 a為氣基。 於另一項具體實施例中，在式Ib化合物中，Q1係選自苯 φ 基，視情況被1或2個取代基取代，取代基選自氟基與氣 基，或Q1係選自2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡畊基、1，3-噻唑-2-基、1，3-違唑-4-基、1，3-嘆唑-5-基及異哼唑-3-基（特別是2-吡啶 基、3·吡啶基、2-吡畊基、1，3_噻唑-2-基、1，3-嘧唑-4-基及異 嘮唑-3-基）， 且其中Q1視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或 不同’選自鹵基（例如氟基或氣基）、經基、（1_4C)烧基及（1-4C) 烷氧基。 φ 於另一項具體實施例中，在式Ib化合物中，Qi為吡啶基 (例如2-吡啶基或3-吡啶基，特別是2-吡啶基）。 於另一項具體實施例中，在式Ib化合物中，R4、R4a、R5 及R5 a係選自氫與（1-3C)烧基，例如，R4、R4 a、及a係選 自氫與甲基。 於另一項具體實施例中，在式Ib化合物中，R4、R4a、R5 及反5&均為氫。 於另一項具體實施例中’在式Ib化合物中，R4 a、R5及r5 a 為氫，而R4為（1-3C)烷基，例如甲基。 97049 -115 - 200524903 於另一項具體實施例中，在式lb化合物中，R4、R4a及p5a 為氫，而R5為（1-3C)：)：完基，例如甲基。 於另一項具體貫施例中，在式lb化合物中，R4與R4 a均為 氫，而R5與R5a均為（1-3C)烷基，例如甲基。 於另一項具體貫施例中，在式lb化合物中，R6係選自氫、 甲基、乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、丙基、異丙基、烯 丙基、2-丙炔基、環丙基、環丁基、六氫吡啶基、四氫哌 φ 喃基及環丙基甲基， 且其中在R6中環烷基内之任何CH2，視情況在各C%基團 上f有1或2個取代基，選自羥基、甲基、乙基、甲氧基及 乙氧基， 且其中在R6内之任何雜環基，視情況帶有一或多個取代 基，其可為相同或不同，選自氟基、氣基、溴基、酮基、 經基、曱基、乙基、丙基、異丙基、三氟曱基、曱氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。 # 於另一項具體實施例中，在式lb化合物中，A為式 Z-(CR12Ri3)p_基團， 其中P為1或2， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫與烷基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3-6c)環烷基環， 且其中在任何Ri2與Ri3内之任何CH24CH3，視情況在各 .亥CH2或CH3基團上’帶有一或多個（例如丄、2或3個）鹵基 或（1-4C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基與（i_4c成氧 基， 97049 -116- 200524903 且其中Z係選自氫、〇Ri5、NR1 6Rl 7及（KC)烷基磺醯基， 其中各R15 'R1 6及R1 7’其可為相同或不同，選自氫、（WC) 烷基及（1-4C)烷氧羰基。 例如，於一項具體實施例中，z係選自氫、羥基、甲氧 基、N-甲胺基、N，N-二曱胺基、-甲基MN_第三_丁氧幾基） 胺基及甲磺醯基（特定言之，z為羥基）。 於另一項具體實施例中，在式Ib化合物中，A為式 Φ z-(cr12r13)p-基團， 其中p為1或2， 各尺12與反13，其可為相同或不同，選自氫與（1-4C)烷基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3-6C)環烷基環， 且其中在任何尺12與1113内之任，視情況在各 该CH2或0¾基團上，帶有一或多個（例如i、2或3個）鹵基 或G-4C)院基取代基，或一個取代基，選自羥基與（丨_4(^烷氧 基， # 且其中2係選自氫、羥基及（1-3C)烧氧基。例如，Z為氩或 經基’特定言之，Z為羥基。 於另一項具體實施例中，在式历化合物中，A係選自甲 基與經甲基。特定言之，A為羥甲基。 於另項具體實施例中，在式ib化合物中，A為式 Z-(CRi2Ruv基團， 其中p為1或2， 各R12與R13,其可為相同或不同，選自氫與（1-4C)烷基， 或R12與連接至相同碳原子，形成（3-6c)環烷基環， 97049 -117- 200524903 且為nr16r17,其中各…與Ri7’其可為相同或不 二，延自，與（MC)烧基，（例如z係選自胺基、N_甲胺基及 ，-一甲胺基，特定言之，Z為N，N-二甲胺基）。 於另一項具體實施例中，在式lb化合物中： Q為峨σ定基（例如2-P比σ定基）· R3a係選自氯基與甲基(特別是R3a為氯基)； R4、R4 a、R5 及 R5 a，其
A為式Z-(〇^V基團R或不同，選自氯與甲基；且 其中P為1或2， 各R12與R13,其可為相同或不同 如RI2與係選自氫與甲基），、風則说)院基’（例 ’ 2為經基）0 本發明之特定具體實施例為式k
Ic 且z係選自氫與經基（特定言， 式W奎唾,林衍生物： 其中： 三氟甲基、（1_4C)烷 R3a係選自氰基、鹵基、（MC)燒基 氧基、（2-4C)烯基及（2-4C)炔基； η為0、1或2 ; 各R3b，其可為相同或不同，選自考 <基、iS基、（1-4C)烷基、 97049 -118- 200524903 三氟甲基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基及（2-4C)炔基； R3a係選自i基與（1-4C)烷基； R4、R4a、R5及R5a，其可為相同或不同，選自氫與（1_6C) 烷基，或 R4與R4a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基 環，或 R5與R5 a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7Q環烷基環， φ 且其中在任何R4、R4a、R5及R5a内之任何CH2或CH3，視 情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如1、2或3 個）ifi基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、（1-6C) 烷氧基、胺基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷胺 基]; R6係選自氫、（1-6C)烧基、（2-6C)稀基、（2-6C)快基、（3-7C) 環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6(：戚基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯 基-(1-6C)烧基、雜環基及雜環基-(kq烧基， • 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰 基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、巯基、（1-6C)烷基、（2_6C) 烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（i-6c)烷硫基、（卜6C)烷基亞 石頁醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（i_6c^胺基、二七烷基脑 基、（2-6C)烧醯基、（2-6C)烧醯氧基及下式基團： -XlRio 其中X3為直接鍵結，或係選自〇、c〇、s〇2及N(Ri 1)，其 中R為氫或（MC)烷基’且ri 〇為鹵基_(MC)烷基、羥基气Mc) 97049 -119- 200524903 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C) 烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基 -(1-4C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2個 酮基或硫酮基取代基； 且其中在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基内之CH2 基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個 鹵基或（1-6C)烧基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、 胺基、羧基、胺甲醯基、胺績醯基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1_6〇烷基 磺醯基、（1-6C)：!：完胺基、二-[(1-6C)烧基]胺基、N-(1-6C)烷基胺 甲驗基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C) 烧醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、 N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1_6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C) 烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； A係選自氩、式Z-(CR12R13)p-基團及與R14， 其中p為1、2、3或4， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烧基、 (2-6C)稀基及（2-6C)炔基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3JC)環烧基或（3-7C) 壤細基環， 且其中在任何R12與Ri3内之任何CH2或CH3，視情況在各 A CH2或CH3基團上’帶有一或多個（例如1、2或3個）鹵基 或〇6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、（i_6c) 97049 -120- 200524903 烧基、（1-6C)：!：完氧基、胺基、（2-6C)烧醒基、（kc)烧胺基及二 -[(1-6C)烷基]胺基， Z係選自氫、ORW、NrI6rI7、（1_6C)烷基磺醯基、（1_6C) 烷磺酿基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基，其中各 R15、R16及RP，其可為相同或不同，選自氫、（1_6〇烷基、 (2-6C)稀基、（2-6C)炔基及（1-6C)烷氧羰基， 或Z為下式基團： φ Q2-x4- 其中X4係選自 0、N(R18)、S02&S02N(R18)，其中Rl8 為氫 或（1-6C)烷基，且Q2為（3-7C)環烷基、（3_7C)環烯基或雜環基， R14係選自氫、OR”及NR%?，其中Rl9係選自（i_6c)烧 基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基，且其中尺“與Rl?均如上文定義， 或R14為下式基團： Q3 _X5 - 其中X5係選自Ο與N(R，，其中R2〇為氫或（1_6C)烧基，且 • 為（3_7C)環烧基、（3_7C)環烧基-(_烧基、（pc)環烯基、 (3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基_(1_6C)烷基， 或W為Q4，其中Q4為（3-7c)環院基、（3_7c)環烧㈣_6〇院 基、（3-7Q環烯&、（3-7C)環稀基·(1_6〇烧基、雜環基或雜環 基-(1-6C)烷基， 且其中在Ζ或R14取代基内任何（2_6〇线基鏈中之相鄰 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團係選自 〇、S、so、s〇2、N(R21)、c〇、_c=c_&_csc… 其中R21為氫或（1-6C)烷基， 97049 -121 - 200524903 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有一 或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選 自鹵基、三說甲基、氰基、石肖基、經基、胺基、甲驢基、 巯基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下 式基團： -X6 -R22 其中X6為直接鍵結，或係選自Ο、CO、S02&N(R23)，其 中R23為氫或（1-4C)烷基，且R22為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C) 烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基 -(1-4C)烷基，且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情 況帶有1或2個酮基或硫酮基取代基， 且其中在Z或R14基團内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基 環内之CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶 有一或多個1¾基或（1-6C)烧基取代基，或一個取代基，選自 羥基、氰基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯 基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯 基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； 97049 -122- 200524903 或其樂學上可接受之鹽。 於另一項具體實施例中，在式Ic化合物中，η為〇，且 係選自基、三氟甲基、（1-4C)烷基、（MC)烷氧基、（2-4C) 細基及（2-4C)块基。特定言之’ R3 a係运自鹵基與（1-3C)烧基， 更特定言之，R3 a係選自氯基與甲基，又更特定言之，R3 a 為氣基。 於此項具體實施例中，n適當地為〇或1。特定言之，n 為0 〇 於另一項具體實施例中’在式1c化合物中，R3 c為（1-4C) 烷基，特別是甲基。 於另一項具體實施例中’在式1C化合物中，R4、R4 a、r5 及R5 a係選自氫與（1-3C)烷基，例如，R4、R4 a、R5及R5 a係選 自氫與甲基。 於另一項具體實施例中，在式1C化合物中，R4、R4 a、r5 及&5"均為氫。 於另一項具體實施例中，在式1C化合物中，R4a、p5及p5 a 為氫，而R4為（1-3C)烷基，例如甲基。 於另一項具體實施例中，在式1C化合物中，R4、R4a及R5a 為氫，而R5為（1-3C)烧基，例如甲基。 於另一項具體實施例中，在式IC化合物中，R4與R4 a均為 氫，而R5與R5a均為（1-3C)烷基，例如甲基。 於另一項具體實施例中，在式Ic化合物中，％係選自氫、 (1-6C)烧基、（2-6C)稀基、（2-6c)炔基、（3_7C)環烧基、（vzc)環 烷基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基烷基， 97049 -123 - 200524903 其中在R6内之任何雜環基為4、5、6或7員單環狀飽和或 部份飽和雜環基環，含有1或2個選自氧、氮及硫之雜原子， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、經 基、胺基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、 (1-6C)烧胺基、二-[(1-6C)烧基]胺基、（2-6C)貌gf基及下式基團： -X3 -R1 0 其中X3為直接鍵結，或係選自〇與1)，其中r1 1為氫 或（1-4C)烧基’且R1 0為-基-(1_4〇燒基、經基_(i_4C)烧基、（1-4C) 烧氧基-(1-4C谀基、氰基-(1_4C)烧基、胺基·(1-4(：:)烧基、N-(MC) 烧胺基-(1-4C)：!：完基及N，N-二-[(ΙΟ完基]胺基-(1-4C)烧基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有丨或2個 明基取代基。 於另一項具體實施例中，在式IC化合物中，R6係選自氫、 (1-6C)烷基、（2-6C)稀基、（2-6C)炔基、（3-7C)環垸基、（3-7C)環 烷基-(1-4C)烷基、雜環基及雜環基…_4C)烷基， 其中在R6内之任何雜環基為4、5、6或7員單環狀飽和或 部份飽和雜環基環，含有丨或2個選自氧、氮及硫之雜原子， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基，其可為相同或不同，選自氟基、氯基、溴基、 經基、（1-4C)烧基、（2-4C)稀基、（2_4C)快基及（MC)烧氧基， 且其中在R取代基内之任何雜環基，視情況帶有丨個酮基 取代基， 且其中在R6取代基内之任何CH2或呢，惟雜環基内之％ 97049 -124- 200524903 基團除外，視情況在各該ch2或ch3基團上，帶有一或多個 送自氟基與氯基之取代基，或一個取代基，選自經基與 (1-4C)烷氧基、（丨_6C)烷胺基及二烷基]胺基。 於另一項具體實施例中，在式Ic化合物中，R6係選自氫、 甲基、乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、丙基、異丙基、烯 丙基、2-丙炔基、環丙基、環丁基、六氫吡啶基、四氫哌 喃基及環丙基甲基， 且其中在R6中環烷基内之任何CH2，視情況在各Ch2基團 上，帶有1或2個取代基，選自羥基、甲基、乙基、甲氧基 及乙氧基， 且其中在R6内之任何雜環基視情況帶有一或多個取代 基’其可為相同或不同，選自氟基、氯基、溴基、酮基、 經基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。 於另一項具體實施例中，在式Ic化合物中，A為式 Z-(CRi2Ru)p_基團， 其中P為1或2， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫與（i_4c)烷基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成環烷基環， 且其中在任何RU與Ri3内之任何CH2或CH3，視情況在各 该CH2或CH3基團上，帶有一或多個（例如i、2或3個）鹵基 或（1-4C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基與（丨一。)烷氧 基， 且其中Z係選自氫、〇Ri 5、NRl 6r1 7及（ye)烷基磺醯基， 97049 -125- 200524903 其中各R15、R16及R17，其可為相同或不同，選自氫、（1_4C) 烷基及（1-4C)烷氧羰基。 例如，於一項具體實施例中，2係選自氫、羥基、甲氧 基、N-甲胺基、N，N-二甲胺基、狀曱基）_肝第三·丁氧羰基） 胺基及甲磺酸基（特定言之，Z為羥基）。 本發明之特定化合物係為例如一或多種式〗喹唑啉衍生 物，選自： N-{2-[(4-{3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯胺基}喹唑啉士基） 氧基]乙基}-2-甲氧基-N-甲基乙酿胺； N-{2-[(4-{3-氯基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯胺基}喹唑啉士基） 氧基]乙基}-2-(二甲胺基甲基乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氯基-4-(吡啶冬基曱氧基）苯胺基}喹唑啉-5· 基）氧基]丙基}-2-甲氧基-N-甲基乙酸胺）； 羥基-N-甲基-Ν-{2·[(4-{3-甲基·4七比畔1基甲氧基）苯胺基} 4唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-經基-Ν-甲基-Ν-{2-[(4-{3-甲基冰(1，3-噻唑-4-基甲氧基）苯胺 基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-羥基-Ν-甲基-Ν-(2-{[4-(3-甲基-4-[(5-甲基異嘮唑-3-基）甲氧 基]苯胺基 >奎唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氣基-4-0比唆-2_基甲氧基）苯胺基卜奎唾啉-5- 基）氧基]丙基}-2-甲氧基乙醯胺； N-(2-{[4-(3-氯基斗[(6-甲基4咬-2-基）甲氧基]苯胺基）P套唑啉 -5-基]氧基}乙基）_2_羥基-N-甲基乙醯胺； N-((2R)-2-{[4-(3-氣基-4-[(6-甲基吡啶-2-基）甲氧基]苯胺基）口奎 97049 -126- 200524903 唾淋-5-基]氧基}丙基）-2-¾基-N-甲基乙酸胺； N-(2-{[4_(3-氯基-4_[(6-甲基吡啶_2_基）甲氧基]苯胺基奎唑啉 -5-基]氧基}乙基）-N-甲基乙醯胺； N-(2-{[4_(3-氣基-4-[(2-氟基爷基）氧基]苯胺基）p奎唾淋_5-基] 氧基}乙基）-N-甲基乙醯胺； N-(2-{[4-(3-氣基-4-[(3-說基爷基）氧基]苯胺基）4 υ坐琳_5-基] 氧基}乙基）-N-甲基乙醯胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4-(1，3^塞唑-4-基曱氧基）苯胺基}峻唑淋_5_ 基）氧基]乙基}-N-甲基乙醯胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4-(吡畊-2-基甲氧基）苯胺基}喹唑啉-5-基） 氧基]乙基}-N-甲基乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氯基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯胺基p奎唑淋-5- 基）氧基]丙基}-2-羥基乙醯胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯胺基p奎唑淋-5-基） 氧基]乙基} -N-甲基乙醯胺； 2-羥基-N-曱基-N-{2-[(4-{3-甲基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯胺基} 口奎σ坐淋-5-基）氧基]乙基}乙酸胺； N-{(lR)-2-[(4-{3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯胺基}喹唑啉_5_ 基）氧基]-1_甲基乙基}乙醯胺； N-{(lR)-2-[(4-{3-氣基-4七比°定-2-基甲氧基）苯胺基卜奎σ坐琳-5·» 基）氧基]-1-曱基乙基}-2-經基乙酸胺； Ν-{2-[(4-{3-氣基-4-0比。定·2·基甲氧基）苯胺基卜奎。坐淋·5_基） 氧基]乙基}-2-羥基-Ν-曱基乙醯胺； Ν-(2-{[4-(3-氯基-4-[(3-氟基芊基）氧基]苯胺基）邊α坐淋基] 97049 127- 200524903 氧基}乙基）-2-經基-N-甲基乙酸胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4-(1，3_噻唑冰基甲氧基）苯胺基卜奎唑啉_5_ 基）氧基]乙基}-2-羥基-N-甲基乙醯胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4-(吡畊_2·基甲氧基）苯胺基}喹唑啉士基） 氧基]乙基卜2胃羥基-N-甲基乙醯胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4-(吡啶1基甲氧基）苯胺基}喹唑啉士基） 氧基]乙基}乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氯基-4七比啶1基甲氧基）苯胺基卜奎唑啉士 基）氧基]丙基}乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4_(3-氣基-4七比咬_2_基甲氧基）苯胺基卜奎。坐啉_5_ 基）氧基]丙基}-2-經基-N-曱基乙酿胺·， N-{(2R)-2-[(4-{3-氣基-4七比畊-2-基曱氧基）苯胺基}喹唑啉-5- 基）氧基]丙基}-2-羥基-N-曱基乙醯胺； N-((2R)-2-{[4_(3-氣基冰[(3-氣基字基）氧基]苯胺基）,奎唑啉-5_ 基]氧基}丙基）-2-羥基-N-甲基乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氣基-4-(l，3-遠唑I基甲氧基）苯胺基卜奎唑琳 -5-基）氧基]丙基}-2-經基-N-甲基乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯胺基}喹唑啉-5-基）氧基]丙基}-N-曱基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基冰㈣咬-2-基甲氧基）苯基]胺基奎ϋ圭#木-5-基）氧基]乙基} 乙基乙驢胺； Ν-{2-[(4-{|>氣基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-Ν-乙基-2-羥基乙醯胺； Ν-{2-[(4-{[3-氯基-4七比咬-2-基曱氧基）苯基]胺基]^奎嗤ρ林-5- 97049 -128- 200524903 基）氧基]乙基}-N-丙基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比唆-2-基甲氧基）苯基]胺基}p奎唾淋-5-基）氧基]乙基}-2-羥基-N-丙基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(ρ比咬-2-基甲氧基）苯基]胺基奎哇p林-5-基）氧基]乙基卜N-異丙基乙酿胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比咬-2-基甲氧基）苯基]胺基}p奎峻琳-5-基）氧基]乙基}-2-羥基-N-異丙基乙醯胺； φ N_烯丙基善{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基} 喹唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； N-烯丙基-N_{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基} 喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-2-經基乙醯胺； Ν-{2-[(4·([3-氯基-4-0比啶—2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5- 基）氧基]乙基}·Ν-環丙基乙驢胺； Ν-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5- 基）氧基]乙基}-Ν-環丙基-2-羥基乙醯胺； _ Ν-{2-[(4_{[3-氯基冬(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5- 基）氧基]乙基}-N-(環丙基甲基）乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-Ν·(環丙基甲基>2-羥基乙醯胺； Ν-{2-[(4-{|>氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5- 基）氧基]乙基}·Ν-環丁基乙酸胺； Ν-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-Ν-環丁基-2-羥基乙醯胺； Ν-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5- 97049 -129- 200524903 基）氧基]乙基}-Ν-(1-甲基六氫p比σ定-4-基）乙驢胺； Ν-{2-[(4-{[3-氣基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基奎唑n 基）氧基]乙基氫-2Η-喊喃-4-基）乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基查唑淋 基）氧基]乙基}-2-經基-N-(e/鼠-2H-喊喃-4-基）乙酿胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑琳_5-基）氧基]乙基}-N-(2-經乙基）乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉士 基）氧基]乙基}-2_羥基_叫2-經乙基）乙醯胺； N-{2_[(4-([3-氯基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基}峻唑啉士 基）氧基]乙基}-N_(2-甲氧基乙基）乙酷胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉 基）氧基]乙基}-2-經基-N-(2-甲氧基乙基）乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5- 基）氧基]乙基卜N-丙-2-炔小基乙驢胺； N-{2-[(4-{[3-氯基_4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉_5_ 基）氧基]乙基}-2-經基-N-丙-2-快-1-基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5- 基）氧基]乙基}-2_經基甲基丙酸胺； N-{2-[(4-{〇氣基_4七比啶基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5_ 基）氧基]乙基}-N-甲基-四氫呋喃基羧醯胺； N-{2-[(4-{〇氯基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-Ν，1-二曱基脯胺醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5- 97049 -130- 200524903 基）氧基]乙基卜2-—基-N，2-二甲基丙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比咬-2-基甲氧基）苯基;|胺基}喹唑啉-5_ 基）氧基]乙基Η-經基-N-甲基環丙烷羧醯胺； Ν1 -{2-[(4-{[3-氯基-4-㈣啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉_5_ 基）氧基]乙基J-N1，Ν2 -二甲基甘胺酸胺； Ν-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉_5· 基）氧基]乙基}-3-羥基-Ν，2,2-三甲基丙醯胺； Ν-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-3-經基-Ν-甲基丙藏胺； N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4_(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 淋-5-基）氧基]丙基}乙酸胺； N-{(2S)-2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 琳-5-基）氧基]丙基}_2_經基乙酿胺； N1 - {(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}p奎唑 啉-5-基）氧基]丙基}-N2，N2 -二甲基甘胺醯胺； N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 琳基）氧基]丙基}-2-曱氧基乙驢胺； N-((2S)-2-[(4_{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉 -5-基）氧基]丙基}-2-(甲磺醯基）乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-2-羥基乙醯胺； N1 -{2-[(4-{〇氣基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基}喳唑啉-5-基）氧基]乙基}-N2，N2 -二曱基甘胺醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基斗(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5- 97049 -131 - 200524903 基）氧基]乙基}-2-甲氧基乙驢胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5- 基）氧基]乙基}-2-(甲石黃酿基）乙驢胺； N-{(2S)-2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 p林-5-基）氧基]丙基卜N-甲基乙驢胺； N-{(2S)-2-[(4-([3-氯基冰(吡啶_2_基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉 -5-基）氧基]丙基卜2-經基-N-甲基乙驢胺； $ N1 -{(2S)-2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 淋-5-基）氧基]丙基}抑，N2，N2 -三甲基甘胺醯胺； N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 4-5-基）氧基]丙基}-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺； N-{(2S)-2-[(4-([3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基p奎唑啉 -5-基）氧基]丙基}-N-甲基-2-(甲磺醯基）乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4七比畊_2_基甲氧基）笨基]胺基卜奎唑 4 基）氧基]丙基甲基乙酸胺； φ N-{(2R)-2_[(4-{[3-氣基冰(1，3-嘍唑斗基甲氧基）苯基]胺基}喹 嗤啉-5-基）氧基]丙基卜N-甲基乙醯胺； N-((2R)-2-{[4-({3-氯基-4-[(3-氟基苄基）氧基]苯基}胺基）喹唑 4木-:5-基]氧基}丙基）-N-甲基乙醯胺； N-((2R)-2-{[4-({3-氣基-4-[(2-氟基苄基）氧基]苯基}胺基）喹唑 啉基]氧基}丙基）-N-曱基乙醯胺； N-{(lR)-2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 淋-5-基）氧基]-1-曱基乙基卜2_羥基甲基乙醯胺； N-{(lR)-2-[(4-{〇氯基·4-(吡啶-2_基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 97049 -132 - 200524903 。林-5-基）氧基]-1-甲基乙基卜N-甲基乙I藍胺； N-{(lS)-2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 琳-5-基）氧基]-1-甲基乙基}-2-經基甲基乙驢胺； N-{(lS)-2-[(4-{[3^基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 4木基）氧基]-1-甲基乙基}-N-甲基乙驢胺； N-{(lS>2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 淋-5-基）氧基]-1-甲基乙基}-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺； N-{(lS)-2-[(4-{〇氣基-4七比唆-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 4木-5-基）氧基]-1-甲基乙基卜2-經基乙驢胺； N-{(lS)-2-[(4-{[3·氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基奎唑 淋-5-基）氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺； N1 -{(lS)-2_[(4-{[3-氯基_4七比。定-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎嗤 啉-5-基）氧基]小曱基乙基}冰以2-二甲基甘胺醯胺； N1 -{(2R)-2_[(4-{[3-氣基-4-〇比。定-2-基甲氧基）苯基]胺基套嗤 淋-5-基）氧基]丙基}-Ν2，Ν2 -二甲基甘胺醯胺； (2S)-N-{2-[(4-([3-氣基-4七比唆-2-基甲氧基）苯基]胺基}峻唾淋 -5-基）氧基]乙基}_2,4-二羥基丁醯胺； (2R)-N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(ρ比唆-2-基曱氧基）苯基]胺基卜奎嗤 4木基）氧基]乙基}-2,4_二經基丁醯胺； (2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}口奎 唑啉-5-基）氧基]丙基}-2,4·二羥基丁醯胺； (2S)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜套 唑啉-5-基）氧基]丙基}-2,4-二羥基丁醯胺； (2R)-N-{(2S)-2-[(4-{[3-氯基-4七比°定-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 97049 •133- 200524903 。坐p林-5-基）氧基]丙基}-2,4_二經基丁醯胺； (2S)-N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑啉基）氧基]丙基}-2,4_二羥基丁醯胺； (2S)-N-{(lR)-2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 哇琳-5-基）氧基]-1-甲基乙基}-2,4-二經基丁酸胺； (2R)-N-{(lR)-2-[(4-{[3-氯基-4+比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑U-基）氧基]-1-曱基乙基}-2,4-二羥基丁醯胺； (2R)-N-{2-[(4-{[3-氯基_4-(1，3-魂哇-4-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑啉-5-基）氧基]乙基}-2,4_二羥基丁醯胺； (2S)-N-{2-[(4-{[3-氯基冬(1，3-噻唑-4-基甲氧基）苯基]胺基}峻 唑啉-5-基）氧基]乙基}-2,4-二羥基丁醯胺； (2R)-N-{(lR)-2-[(4-{[3-氯基-4-(l，3-噻唑-4-基甲氧基）苯基]胺 基奎唑4木-5-基）氧基]小曱基乙基}_2,4-二羥基丁醯胺； (2S)-N-{(lR)-2-[(4-{[3-氣基-4-(1，3_魂嗤-4-基甲氧基）苯基]胺 基卜奎唑啉-5-基）氧基]-1-甲基乙基卜2,4-二羥基丁醯胺； N-甲基-N-{2-[(4-{[3-甲基-4-(p比。定-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； Ν-甲基善{2-[(4-{〇甲基-4-(1，3<塞唑-4-基甲氧基）苯基]胺基} 喹唑U-基）氧基]乙基}乙醯胺； Ν-曱基-Ν-(2-{[4-({3-曱基冬[(5·曱基異噚唑-3-基）甲氧基]苯 基}胺基 >奎唑啉基]氧基}乙基）乙醯胺； 2-羥基-Ν-曱基-Ν-{2_[(4-{[3-甲基-4_(1，3-。塞唑-2-基甲氧基）苯 基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-羥基-Ν-{2-[(4-{[3-曱基-4七比。定-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 97049 -134- 200524903 唑4木-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-經基-N_{2-[(4-{[3-甲基斗(1，3-遠唑冰基甲氧基）苯基]胺基} p奎。坐琳-5-基）氧基]乙基}乙酿胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基丨喹唑啉冬 基）氧基二甲基乙基卜2-羥基乙醯胺； 2-羥基-N-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基斗(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺 基卜奎嗤4 -5-基）氧基]丙基}乙酸胺； φ 2_羥基-N-{(2R)-2-[(4—{[3-甲基塞唑斗基甲氧基）苯基]胺 基卜奎唾p林-5-基）氧基]丙基}乙酿胺； N-((2R)-2-{[4-({4-[(3-氟基苄基）氧基]各甲基苯基丨胺基）p奎唑 啉-5-基]氧基}丙基）-2-羥基乙醯胺； 2-¾基-N-((2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(lL坐-2-基甲氧基）苯基]胺 基}喳唑啉-5-基）氧基]丙基}乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-([3-甲基斗(吡啶-2-基甲氧基）笨基]胺基}喹唑啉 -5-基）氧基]丙基}乙驢胺； • N々2R>24(4][3-甲基冰⑽-魂唑冰基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑啉-5-基）氧基]丙基}乙醯胺； N-((2R)-2-{[4-({4-[(3-氟基芊基）氧基]各甲基苯基}胺基 >奎唑 4 -:5-基]氧基}丙基）乙酸胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-曱基-4_(1，3-噻唑-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 嗤p林-5-基）氧基]丙基}乙酸胺； 2-羥基甲基-N-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯 基]胺基}喳唑啉-5-基）氧基]丙基}乙醯胺； 2-备基-N-甲基-N-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(l，3-p塞峻-4-基甲氧基） 97049 -135 - 200524903 苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]丙基}乙醯胺； 2-羥基-N-甲基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(5-甲基異嘮唑-3-基） 甲氧基]苯基}胺基 >奎唑淋-5-基]氧基}丙基）乙醯胺； N-甲基-N-{(1R)小甲基-2-[(4-{[3-甲基-4七比啶-2-基甲氧基）苯 基]胺基卜奎嗤p林-5-基）氧基]乙基}乙驢胺； N-曱基-N-{(1R)-1-曱基-2-[(4-{[3-曱基-4-(1,3-隹唑-4-基甲氧基） 苯基]胺基h奎唑4木-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； N-{(lR)_2-[(4-{[3-氣基-4-(1，3<塞唑-4-基甲氧基）苯基]胺基卜查 嗤淋-5-基）氧基]-1·甲基乙基}-2-經基-N_甲基乙醯胺； 2-羥基-N-曱基善{(1R)-1-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲 氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-羥基-N-甲基-N-{(1R)小甲基_2-[(4-{[3-甲基-4-(1，3…塞唑-4-基 曱氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 p林-5-基）氧基]丙基}小羥基甲基環丙烷羧醯胺； (2S)-N-{(2R)-2-[(4-{[>氣基-4-0比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基}口奎 σ坐淋-5-基）氧基]丙基}-2-經基-N-甲基丙酸胺； N-{(2R)-2-[(4-{〇氣基_4七比啶_2_基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 淋-5-基）氧基]丙基卜2-羥基-N，2-二曱基丙醯胺； (2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 嗤淋-5-基）氧基]丙基}-2-經基-N-甲基丙酿胺； (2R)-N](2R)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基p查 唾啉-5-基）氧基]丙基卜2-曱氧基甲基丙醯胺； 2-羥基曱基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧 97049 -136- 200524903 基]苯基}胺基V奎唾琳基]氧基}丙基）乙酿胺； N-甲基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶}基）氧美]笨 基}胺基）峻嗤^木-5-基]氧基}丙基）乙酸胺； N1，N2，N2 -二曱基-N1 -((2R)-2-{[4-({3_ 曱基冰[(6_ 曱基吡啶各美） 氧基]苯基}胺基）喹唑啉-5-基]氧基}丙基）甘胺酸胺； 土 Ν-甲基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基 _4_[(6-甲基 < α定基）氧美]苯 基}胺基 >奎嗤啉-5-基]氧基}丙基）_2-四氫吡咯+基乙聽胺· Ν-甲基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-曱基吡啶各基）氧基]苯 基}胺基）喹唑啉-5-基]氧基}丙基）-2-嗎福啉斗基乙龜胺； N-甲基善((2R)-2-{[4-({3-甲基斗[(6-曱基吡啶彳基）氧基]苯 基}胺基 >奎嗤啉-5-基]氧基}丙基）-2_(4_甲基六氫吡啡·丨_基）乙 酿胺； 2-羥基-N-甲基-N-((2S)-2-{[4-({3-曱基斗[(6-甲基吡啶彳基）氧 基]苯基}胺基 >奎唑啉-5-基]氧基}丙基）乙醯胺； N-甲基-N-((2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]笨 基}胺基）峻吐p林-5-基]氧基}丙基）乙酿胺； N-曱基善((2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]笨 基}胺基>4唾啉基]氧基}丙基）_2_四氫吡咯小基乙酿胺； (2S)-2,4-二羥基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3·基）氧 基]苯基}胺基）喹唑啉-5-基]氧基}丙基汀醯胺； (2S)-4-溴基-2-羥基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶·3·基） 氧基]苯基}胺基）喹唑啉-5-基]氧基}丙基）丁醯胺； Ν-(2_ 氣乙基）-N’-((2R)-2-{[4-({3-曱基-4-[(6-曱基 ρ比咬}基）氡 基]笨基}胺基 >查唑啉-5-基]氧基}丙基）脲； 97049 -137- 200524903 2-¾ 基-N-甲基-N-((1R)-1-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基外!：。定 冬基）氧基]笨基}胺基 >奎唑琳-5-基]氧基}乙基）乙醯胺； N-甲基-N-((1R)-1-甲基-2-{[4-({3-甲基冬[(6-甲基吡啶各基）氧 基]苯基}胺基）喹唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺； 2-羥基-N-甲基善((1S)-1-甲基-2-{[4-({3_甲基-4-[(6-甲基吡啶 -3·基）氧基]苯基}胺基）峻唑琳_5-基]氧基}乙基）乙醯胺； N-甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基p比咬-3-基）氧 基]苯基}胺基）峻唑琳-5-基]氧基}乙基）乙醯胺； 甲基-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉 -5-基）氧基]乙基}甲基胺基甲酸酯； N-{2-[(4-{[3-氣基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-N，Nf-二甲脲； N’-(2_氣乙基）-N-{2-[(4_{[3-氯基·4-〇比啶_2_基甲氧基）苯基]胺 基}4唑啉_5·基）氧基]乙基}-N-甲脲； N-{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4-(p》b咬-2-基曱氧基）苯基]胺基}邊嗤 啉-5-基）氧基]丙基卜N-甲脲； [(⑻_2-{4-1>氯基_4七比啶·2_基甲氧基）苯基胺基]口奎唑啉-5-基氧基}丙基胺甲醯基）甲基]甲基胺甲基酸第三-丁酯； N1 -{(2R)-2-[(4-{[3_氣基-4-㈣啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}峻唑 琳-5-基）氧基]丙基}-N2 -甲基甘胺臨胺； 2-羥基-N-曱基-N-(2-{[4-({3-甲基_4·[(6-甲基吡咬各基）氧基]苯 基}胺基 >奎唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺； Ν-甲基-Ν-(2-{[4-({3-曱基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}胺 基>奎唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺；及 97049 -138- 200524903 N-m(4-{[3-氯基-4-(ι-甲基小吨咬_2_基乙氧基）苯基]胺基卜奎 唑啉-5-基）氧基]乙基卜N-甲基乙醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之特定化合物係、為例如—或多種式lap奎哇淋衍生 物，選自： N-{2-[(4-(3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）笨胺基}喹唑啉冬基）氧 基]乙基}-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯胺基丨喹唑啉基） 氧基]乙基卜2-(二甲胺基）甲基乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氯基_4·(吡啶冬基甲氧基）苯胺基}p奎唑啉士 基）氧基]丙基}-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺）； 2-羥基-N-甲基-N-{2-[(4-{3-甲基-4-㈣畊-2-基甲氧基）苯胺基} 喹唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-羥基-N-甲基-N-{2-[(4-{3-甲基-4-(1，3-嘧唑-4-基甲氧基）苯胺 基}4唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-經基-Ν-甲基-Ν-(2-{[4-(3-甲基斗[(5-甲基異噚唑_3-基）甲氧 基]苯胺基）喹唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯胺基）邊唑啉-5- 基）氧基]丙基}-2-甲氧基乙醯胺； N-(2-{[4-(3-氣基-4-[(6-甲基p比唆_2_基）甲氧基]苯胺基 >奎。坐4 *5_基]氧基}乙基）-2·羥基-N_甲基乙醯胺； N-((2R)-2-{[4-(3-氯基-4-[(6·甲基吡啶-2-基）甲氧基]苯胺基）喹 唾琳-5-基]氧基}丙基）-2-經基-Ν-曱基乙酿胺； N-(2-{[4-(3-氯基冬[(6-甲基吡啶-2-基）甲氧基]苯胺基唑4 97049 -139- 200524903 -5-基]氧基}乙基）-N-甲基乙g藍胺； N-(2-{[4-(3-氯基-4-[(2-氟基芊基）氧基]苯胺基 >奎唑淋-5-基] 氧基}乙基）-N-甲基乙醯胺； N-(2-{[4-(3-氣基冰[(3-氟基芊基）氧基]苯胺基）喹唑啉-5-基] 氧基}乙基）-N-甲基乙g藍胺； N-{2-[(4-{3-氯基-4-(l，3-p塞唑-4-基甲氧基）苯胺基卜奎唑4木-5-基）氧基]乙基卜N-甲基乙醯胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4·〇比畊-2-基甲氧基）苯胺基卜奎吐淋-5-基） 氧基]乙基} -Ν-甲基乙酸胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯胺基卜查唑啉-5- 基）氧基]丙基}-2-羥基乙醯胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4七比咬-2-基甲氧基）苯胺基}口奎σ坐ϊτ林.5-基） 氧基]乙基} -Ν-曱基乙酸胺； 2-羥基-Ν-甲基-Ν-{2-[(4-{3_甲基-4-0比啶-2_基甲氧基）苯胺基} 喹唑ρ林-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； N-{(lR)-2-[(4-{3-氣基-4七比唆-2-基甲氧基）苯胺基}口奎吐淋-5-基）氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺； N-{(lR)-2-[(4-(3-氣基·4-〇比唆-2-基甲氧基）苯胺基卜奎哇琳各 基）氧基]-1-甲基乙基}-2-經基乙S藍胺； Ν-{2-[(4-(3-氣基-4-〇比变-2-基曱氧基）苯胺基卜奎唾琳冬基）氧 基]乙基卜2-羥基-Ν-曱基乙醯胺； Ν-(2-{[4-(3-氣基-4-[(3-氟基苄基）氧基]苯胺基）峻嗤淋_5-基] 氧基}乙基）-2•羥基甲基乙醯胺； Ν-{2-[(4-{3-氯基-4-(1，3-嘆嗤-4-基甲氧基）苯胺基}峻。坐ρ林-5- 97049 -140- 200524903 基）氧基]乙基}-2-每基-N-甲基乙酸胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4七比畊4基甲氧基）苯胺基丨喳唑啉_5•基） 氧基]乙基}-2-羥基-N-甲基乙醯胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4-(吡啶冬基甲氧基）苯胺基}喹唑啉各基） 氧基]乙基}乙醯胺； N-{(2R>2-[(4-{3-氣基冰(吡啶冬基甲氧基）苯胺基丨喹唑啉-5_ 基）氧基]丙基}乙醯胺； N-{(2R>2-[(4-{3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯胺基卜奎唑啉-5_ 基）氧基]丙基}-2-經基-N-甲基乙酸胺； N-{(2R)-2_[(4-{3-氯基-4-(吡畊_2_基甲氧基）苯胺基}喹唑啉-5· 基）氧基]丙基}-2-羥基-N-甲基乙驢胺； N-((2R)-2-{[4-(3-氯基-4-[(3-氟基芊基）氧基;]苯胺基 >奎唑啉-5_ 基]氧基}丙基）-2-經基-N-曱基乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氣基-4-(1，3-ρ塞哇-4-基甲氧基）苯胺基卜奎峻淋 -5·基）氧基]丙基}·2·經基-Ν-曱基乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯胺基}喹唑啉-5- 基）氧基]丙基}-N-甲基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5- 基）氧基]乙基卜N-乙基乙酸胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-N-乙基-2-羥基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-N-丙基乙醢胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5- 97049 -141 - 200524903 基）氧基]乙基卜2-羥基-N-丙基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5_ 基）氧基]乙基}-N-異丙基乙聽胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉士 基）氧基]乙基卜2-羥基-N-異丙基乙醯胺； N-烯丙基-N-{2-[(4-([3-氣基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基} p奎唑琳-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； N-稀丙基-N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基} 喹唾啉-5-基）氧基]乙基卜2-經基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5- 基）氧基]乙基}-N-環丙基乙驢胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-N-環丙基-2-羥基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-N-(環丙基甲基）乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-N-(環丙基甲基）-2-羥基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比°定-2-基曱氧基）苯基]胺基卜奎唾淋-5-基）氧基]乙基}-N-環丁基乙酿胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-N-環丁基-2-經基乙酿胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(p比咬-2-基甲氧基）苯基]胺基}p奎吐淋-5-基）氧基]乙基}-Ν-(1-甲基六氫吡啶-4-基）乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基曱氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5- 97049 -142- 200524903 基）氧基]乙基卜N-(四氫-2H-喊喃-4-基）乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉 基）氧基]乙基基-N-(e/氫_2Η-ϊ派喃-4-基）乙酿胺； Ν-{2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-N-(2-經乙基）乙酸胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唾啉-5-基）氧基]乙基卜2_經基-N-(2-羥乙基）乙驢胺； φ 則2-[(4-{[3-氯基_4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5- 基）氧基]乙基}-N-(2-甲氧基乙基）乙酸胺； 乂{2-[(4-{丨>氯基-4-(吡啶_2_基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-2-羥基-N-(2-甲氧基乙基）乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}p奎唑啉_5_ 基）氧基]乙基}-N-丙-2-块-1-基乙酸胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基曱氧基）苯基]胺基卜奎唑啉_5_ 基）氧基]乙基}-2-經基-N-丙-2-炔小基乙驢胺； φ N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5· 基）氧基]乙基}-2-羥基-N-甲基丙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基;]胺基卜奎唑啉_5_ 基）氧基]乙基}-N-曱基-四氫呋喃基_2_羧醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-Ν，1-二甲基脯胺醯胺； Ν-{2_[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-2-經基-Ν，2-二甲基丙驢胺； Ν-{24(4-{〇氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5- 97049 -143 - 200524903 基）氧基]乙基}小羥基-N-甲基環丙烷羧醯胺； N1 -{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑p林-5-基）氧基]乙基pN1，N2 -二甲基甘胺驢胺； N-{2-[(4-{!>氯基_4-〇比啶基甲氧基）苯基]胺基奎唑琳-5-基）氧基]乙基卜3-羥基-N，2,2-三甲基丙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶—2-基甲氧基）苯基]胺基奎唑啉士 基）氧基]乙基}-3-經基-N-甲基丙酿胺； • N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 淋-:5-基）氧基]丙基}乙酸胺； N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基冰〇比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 淋冬基）氧基]丙基}-2-經基乙驗胺； N1 -{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 4木-:5-基）氧基]丙基卜N2，N2 -二甲基甘胺酸胺； N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 基）氧基]丙基卜2-曱氧基乙醯胺； φ N-{(2S)_2-[(4-{[3-氣基_4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基卜奎唑 琳-5-基）氧基]丙基}-2-(甲磺醯基）乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-2-羥基乙醯胺； N1 -{2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基曱氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-N2，N2 -二曱基甘胺醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉_5_ 基）氧基]乙基}-2-甲氧基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(p比唆-2-基甲氧基）苯基]胺基}。奎吐#木-5- 97049 -144 - 200524903 基）氧基]乙基}-2-(甲績醯基）乙醯胺； N-{(2S>2-[(4-{|>氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 淋-5-基）氧基]丙基卜N-甲基乙酸胺； N-{(2S>2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶冬基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 口林-5-基）氧基]丙基}_2_經基甲基乙醯胺； N1 -{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 琳基）氧基]丙基丨-N1，N2，N2-I甲基甘胺醯胺； 鲁 N-{(2S)-2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 4-5-基）氧基]丙基}_2_甲氧基-N-曱基乙醯胺； N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 琳-5-基）氧基]丙基}·Ν_甲基-2-(甲續酿基）乙酸胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4-(吡畊-2-基甲氧基;)苯基]胺基卜奎唑 淋-5-基）氧基]丙基卜N-甲基乙驢胺； 队{(211)-2-[(4-{[3-氣基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唾啉-5-基）氧基]丙基}-N-甲基乙醯胺； # N-((2R)-2-{[4-({3—氯基冬[(3-氟基苄基）氧基]苯基}胺基）喹唑 琳-5-基]氧基}丙基）-队曱基乙醯胺； N-((2R)-2-{[4-({3-氯基-4-[(2-氟基苄基）氧基]苯基}胺基 >奎唑 淋-5-基]氧基}丙基）-N-曱基乙驢胺； N-{(lR)-2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶1基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 啉-5-基）氧基]-1-甲基乙基卜2-經基π-甲基乙醯胺； N-{(lR)-2_[(4-{{[3-氯基_4七比啶丨基甲氧基）苯基胺基卜查唑 啉-5-基）氧基]小曱基乙基}-Ν呷基乙醯胺； N-{(lS>2-[(4-([3-氯基冰(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉 97049 -145 - 200524903 -5-基）氧基]小甲基乙基}-2-經基-N-甲基乙驢胺； N-{(lS)-2-[(4-{[3-氣基-4-0比咬-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎。坐 琳-5-基）氧基]-1-甲基乙基卜N-甲基乙酿胺； N-{(lS)-2-[(4-{[3-氣基-4-0比咬-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎哇 4木-5-基）氧基]-1-甲基乙基}-2-甲氧基-N-甲基乙酿胺； N-{(lS)-2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 4木-5-基）氧基]-1-曱基乙基}-2-經基乙驢胺； N-{(lS)-2-[(4-{[3-氯基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 淋-5-基）氧基]小甲基乙基}乙酸胺； N1 -{(lS)-2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 琳-5-基）氧基]小曱基乙基}-N2，N2 -二甲基甘胺酸胺； N1 -{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}峻唑 琳-5-基）氧基]丙基}-N2，N2 -二甲基甘胺酿胺； (2S)-N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基},奎唑 4 -5-基）氧基]乙基卜2,4_二經基丁驢胺； (2R)-N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶_2_基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 淋-5-基）氧基]乙基}-2,4-二經基丁驢胺； (2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-氯基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜查 唑啉-5-基）氧基]丙基}_2,4·二羥基丁醯胺； (2S)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑啉-5-基）氧基]丙基卜2,4_二羥基丁醯胺； (2R)-N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基_4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基 唑啉-5-基）氧基]丙基}·2,4-二羥基丁醯胺； (2S)-N-{(2S)-2-[(4-{[3-氯基·4七比啶-2·基甲氧基）苯基]胺基卜奎 97049 -146- 200524903 唑4 -5_基）氧基]丙基}-2,4-二羥基丁醯胺； (2S)-N-{(lR)-2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹 。坐淋-5-基）乳基]-1-甲基乙基}-2,4-二經基丁酿胺； (2R)-N-{(lR)-2-[(4-{[3-氯基-4-(ρ比。定-2-基甲氧基）苯基]胺基}口奎 嗤淋-5-基）氧基]-1-曱基乙基}-2,4-二經基丁 SIl胺； (2R)-N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(1,3-魂唾-4-基甲氧基）苯基]胺基}口奎 唑啉_5_基）氧基]乙基}_2,4_二羥基丁醯胺； (2S)-N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(l，3-p塞吐-4-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑琳基）氧基]乙基}_2,4_二羥基丁醯胺； (2R)-N-{(lR)-2-[(4-{[3-氣基-4·(1，3_ρ塞唾-4-基甲氧基）苯基]胺 基}喹唑啉-5-基）氧基]-1-曱基乙基卜2,4-二羥基丁醯胺； (2S)-N-{(lR)-2-[(4-{[3-氣基-4-(1，3-隹吐-4-基甲氧基）苯基]胺 基卜奎唑啉-5-基）氧基]-1-曱基乙基卜2,4-二羥基丁醯胺； Ν-甲基-Ν-{2-[(4-{[3-甲基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}峻 唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； Ν-曱基-Ν-{2-[(4-{〇甲基-4-(1，3-魂。坐-4-基甲氧基）苯基]胺基} ρ奎嗤琳-5-基）氧基]乙基}乙St胺； N-甲基-N-(2-{[4-({3-甲基-4-[(5-甲基異噚唑-3-基）甲氧基]苯 基}胺基）?查σ坐琳-5-基]氧基}乙基）乙酿胺； 2-羥基-Ν-甲基-Ν-{2-[(4-{[3-甲基-4-(1，3-口塞唑-2-基甲氧基）苯 基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-羥基-Ν·{2-[(4-{[3-甲基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2_羥基·Ν-{2-[(4_{|>甲基-4_(1，3_Ρ塞唑冰基甲氧基）苯基]胺基} 97049 -147- 200524903 喹唑啉-5_基）氧基]乙基}乙醯胺； N-{2-[(4-{{[3-氣基-4七比啶基甲氧基）笨基胺基}喹唑啉_5_ 基）氧基]-1，1-一甲基乙基}-2-經基乙酸胺； 2-羥基-N-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基_4七比啶1基甲氧基）苯基]胺 基卜奎唑U-基）氧基]丙基}乙醯胺； 2_經基_N_{(2R)-2供{[3_甲基邻，3畤唑冰基甲氧基体基條 基卜奎。坐淋-5-基）氧基]丙基}乙驢胺； 隹 N-((2R)-2-{[4-({4-[(3-氟基苄基）氧基]各甲基苯基丨胺基）峻唾 琳-5-基]氧基}丙基）-2-經基乙驢胺； 2-經基善{(2R>2-[(4-{[3-曱基-4-(l，3-遠唑-2-基甲氧基）笨基]胺 基卜奎唆p林-5-基）氧基]丙基}乙驢胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 淋-5-基）氧基]丙基}乙酸胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(l，3-嘧唑-4-基甲氧基）苯基]胺基}喹 唑淋-5-基）氧基]丙基}乙醯胺； φ N-((2R)-2-{[4-({4-[(3-氟基芊基）氧基]-3-甲基苯基}胺基）P奎唑 琳-5-基]氧基}丙基）乙酿胺； N-{(2R)-2-[(4-([3-甲基-4_(1，3-魂唾_2_基甲氧基）苯基]胺基卜奎 嗤琳-5-基）氧基]丙基}乙驢胺； 2-羥基-N-曱基-N-{(2R)_2-[(4-{[3-曱基-4-0比咬-2-基甲氧基）苯 基]胺基}?奎嗤淋-5-基）氧基]丙基}乙酸胺； 2-經基-N-曱基-N-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(l，3-p塞吐-4-基曱氧基） 苯基]胺基}p奎唑琳-5-基）氧基]丙基}乙醯胺； 2-羥基-N-曱基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4_[(5-曱基異崎唑-3-基） 97049 -148- 200524903 甲氧基]苯基}胺基 >奎唑4 基]氧基}丙基）乙醯胺； N-甲基-N-{(1R)-1-甲基-2-[(4-{〇甲基-4七比。定-2_基甲氧基）苯 基]胺基卜奎嗤4 -5-基）氧基]乙基}乙醯胺； N-甲基-N-{(1R)-1-甲基-2·[(4-{[3-甲基-4-(l，3-p塞哇-4-基甲氧基） 苯基]胺基}喹唑琳-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； N-{(lR)-2-[(4-{[3-氣基-4-(l，3-p塞嗤-4-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑啉-5-基）氧基]_1_甲基乙基}-2-羥基-N-甲基乙醯胺； 2-羥基-N-甲基-N-{(1R)-1-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4七比啶冬基甲 氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-羥基_N-甲基-N-{(1R)小甲基-2-[(4-{[3-甲基冰(1，3-嘧唑-4-基 甲氧基）苯基]胺基}喳唑琳-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-氯基-4-0比唆-2-基甲氧基）苯基]胺基}P奎唑 啉-5-基）氧基]丙基卜1-羥基-N-甲基環丙烷羧醯胺； (2S)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4-0比唆-2-基甲氧基）苯基]胺基p奎 唾4 -5-基）氧基]丙基}-2-經基-N-甲基丙驢胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 啉基）氧基]丙基}-2-經基-N，2-二甲基丙醯胺； (2R)-N-{(2R)-2_[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑淋-5-基）氧基]丙基}-2-羥基甲基丙醯胺； (2R)-N-{(2R)-2-[(4-(|>氯基_4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑啉-5-基）氧基]丙基}-2-甲氧基善甲基丙醯胺； {2-[(4-{〇氣基_4七比唆-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎吐啉-5-基） 氧基]乙基}甲基胺基甲酸曱酯； N-(2-[(4-{[3-氣基-4-0比唆-2-基甲氧基）苯基]胺基}P奎唑淋-5- 97049 -149- 200524903 基）氧基]乙基}-N，N’-二甲脲； N-(2-氯乙基氯基_4七比啶_2_基甲氧基）苯基]胺 基卜奎唑啉基）氧基]乙基卜N-甲脲； N-{(2R)-2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 淋冬基）氧基]丙基卜Nf-曱基脲； [((R)-2-{4-[3·氯基_4·⑽啶丨基甲氧基）苯基胺基]口奎唑啉 基氧基}丙基胺甲酸基）甲基]甲基胺甲基酸第三-丁酯； N1 -{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 琳-5-基）氧基]丙基卜n2_甲基甘胺醯胺；及 N-{2-[(4-{[3-氯基-4_(1_甲基-丨吡啶_2_基乙氧基）苯基]胺基}喹 唑4木-5-基）氧基]乙基卜甲基乙驢胺； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之特定化合物係為例如一或多種式Ib喳唑啉衍生 物，選自： N-{2-[(4_{3-氣基_4七比啶基甲氧基）苯胺基卜奎唑啉_5_基） 氧基]乙基}-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺； N-{2-[(4-{3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯胺基}喹唑啉-5_基） 氧基]乙基}-2-(一甲胺基）甲基乙酸胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氣基冬㈣啶丨基甲氧基）苯胺基卜奎唑啉各 基）氧基]丙基}-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺）； 2-羥基-N-甲基-N-{2-[(4-{3-甲基-4十比畊-2-基曱氧基）苯胺基} p奎嗤淋-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-羥基-N-甲基-N-{2-[(4-{3-甲基-4-(l，3-嘧唑-4-基甲氧基）苯胺 基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基丨乙醯胺； 97049 -150- 200524903 2-經基-N-甲基-N-(2-{[4-(3-甲基-4-[(5-甲基異呤唑-3-基）甲氧 基]苯胺基）喹唑啉_5-基]氧基}乙基）乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯胺基}峻唑啉-5- 基）氧基]丙基}-2-甲氧基乙酿胺； N-(2_{[4-(3-氣基冬[(6·甲基吡啶_2-基）甲氧基]苯胺基 >奎唑啉 -5-基]氧基}乙基）-2-羥基-N-甲基乙醯胺； N-((2R)-2-{[4-(3-氯基-4-[(6-甲基吡啶-2-基）甲氧基]苯胺基卜奎 峻啉-5-基]氧基}丙基）-2-羥基-N_甲基乙醯胺； N-(2-{[4-(3-氯基-4-[(6-甲基峨。定-2-基）甲氧基]苯胺基 >奎唑啉 基]氧基}乙基）-N-甲基乙酿胺； N-(2-{[4-(3-氣基-4-[(2-氟基爷基）氧基；|苯胺基）p奎唑啉各基] 氧基}乙基）-N-甲基乙醯胺； N-(2-{[4-(3-氯基冰[(3_氟基爷基）氧基]苯胺基 >奎唑啉_5-基] 氧基}乙基）-N-甲基乙酸胺； 队{2-[(4-{3-氯基-4-(1，3^塞唾-4-基甲氧基）苯胺基卜奎唑啉-5- 基）氧基]乙基}-N-甲基乙醯胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4七比畊-2-基甲氧基）苯胺基},奎唑啉-5_基） 氧基]乙基}-N-甲基乙酿胺； N-{(2R)-2-[(4_{3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯胺基}P奎唑啉-5- 基）氧基]丙基卜2-羥基乙醯胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4-(吡啶-2-基曱氧基）苯胺基}喹唑啉-5_基） 氧基]乙基} -N-曱基乙酸胺； 2-羥基-N-甲基-N-{2-[(4-(3-甲基-4七比啶-2_基曱氡基）苯胺基} 4唑U-基）氧基]乙基}乙醯胺； 97049 -151 - 200524903 N-{(lR)-2-[(4-{3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]-1-甲基乙基}乙酿胺； N-{(lR)-2-[(4-{3-氣基-4-0比唆-2-基甲氧基）苯胺基卜奎tr坐琳-5-基）氧基]-1-甲基乙基}-2-羥基乙醯胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4-(ρ比淀-2-基甲氧基）苯胺基卜奎嗤p林-5-基） 氧基]乙基}-2-經基·Ν-甲基乙酿胺； Ν-(2-{[4-(3-氯基-4·[(3-氟基芊基）氧基]苯胺基）邊唑啉-5-基] 氧基}乙基>2-羥基-Ν-甲基乙醯胺； Ν-{2-[(4_{3-氣基-4-(1，3-ρ塞唆-4-基甲氧基）苯胺基卜奎。坐淋-5-基）氧基]乙基}-2-羥基-Ν-甲基乙醯胺； Ν-{2-[(4-{3-氣基-4-(吡啩-2-基甲氧基）苯胺基}Ρ奎唑淋-5-基） 氧基]乙基}-2-羥基-Ν-甲基乙醯胺； Ν-{2-[(4-{3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯胺基卜奎唑啉_5-基） 氧基]乙基}乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氣基-4-d定-2-基甲氧基）苯胺基卜奎。坐啉_5_ 基）氧基]丙基}乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氣基-4-0比咬-2-基曱氧基）苯胺基卜奎σ坐啉-5- 基）氧基]丙基}-2-羥基-Ν-甲基乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氣基冬(吡畊-2-基甲氧基）苯胺基}喹唑啉_5- 基）氧基]丙基}_2_羥基-N-甲基乙醯胺； N-((2R)-2-{[4-(3-氣基-4-[(3-氟基苄基）氧基]苯胺基）喹唑啉冬 基]氧基}丙基）-2-羥基-N-曱基乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氯基-4-(l，3-噻唑+基甲氧基）苯胺基卜奎唑啉 -5-基）氧基]丙基}-2-羥基善曱基乙醯胺； 97049 -152- 200524903 N-{(2R)-2-[(4-{3-氣基-4七比唆-2-基甲氧基）苯胺基}p奎嗤琳-5-基）氧基]丙基}-N-甲基乙S區胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(p比唆-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唾琳-5-基）氧基]乙基}-N-乙基乙酿胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比唆-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎σ坐p林_5_ 基）氧基]乙基}-Ν-乙基-2-經基乙驢胺； Ν-{2-[(4-{[3-氯基-4七比。定-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎σ坐琳-5-基）氧基]乙基}丙基乙酿胺； Ν-{2_[(4_{[3-氣基_4七比咬-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎α坐#木-5-基）氧基]乙基基-Ν-丙基乙S藍胺； N-{2-[(4_{[3-氣基比。定-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎ϋ坐淋-5-基）氧基]乙基}-Ν-異丙基乙酸胺； Ν-{2-[(4-([3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-2-羥基-Ν-異丙基乙醯胺； Ν_烯丙基-Ν·{2-[(4-{〇氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基} 喹唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； Ν-烯丙基-Ν·{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基} 喹唑啉-5-基）氧基]乙基卜2-經基乙醯胺； Ν-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-Ν-環丙基乙酸胺； Ν-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}Ρ奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-N-環丙基-2-經基乙li胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-N-(環丙基曱基）乙醯胺； 97049 -153 - 200524903 N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5- 基）氧基]乙基卜N-(環丙基甲基）-2-羥基乙醯胺； N-{2-[(4-{|>氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喳唑啉-5-基）氧基]乙基卜N-環丁基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基_4七比唆-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎σ坐琳_5_ 基）氧基]乙基}-Ν-環丁基-2-經基乙醯胺； Ν-{2-[(4-{[3-氣基_4七比咬-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎σ圭淋-5_ 基）氧基]乙基甲基六氫咐。定-4-基）乙驢胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比°定-2-基曱氧基）苯基]胺基卜奎唾琳-5-基）氧基]乙基}-N-(iz3氫-2H-♦喃-4-基）乙醯胺； 化{2-[(4-{[3-氣基-4-(^比。定-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎。坐淋-5_ 基）氧基]乙基}-2-羥基-N-(四氫-2Ημ派喃-4-基）乙醯胺； Ν-{2-[(4-{[3-氣基-4七比。定-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑淋-5-基）氧基]乙基}-Ν-(2-經乙基）乙酿胺； Ν-{2-[(4-{[3-氣基-4-0比。定-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎η坐淋-5- 基）氧基]乙基卜2-羥基-Ν-(2-羥乙基）乙醯胺； Ν-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-Ν-(2-甲氧基乙基）乙醯胺； Ν-{2-[(4-{[3-氣基-4-〇比咬-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎。坐琳-5-基）氧基]乙基卜2-經基-Ν-(2-曱氧基乙基）乙隨胺； Ν-{2-[(4-{[3-氣基-4七比咬-2-基曱氧基）苯基]胺基}p奎峻淋_5_ 基）氧基]乙基}-Ν-丙-2-炔-1-基乙酿胺； Ν-{2-[(4-([3-氣基-4-(ρ比。定-2-基甲氧基）苯基]胺基}ρ奎嗤淋_5· 基）氧基]乙基}-2-經基-N-丙-2-快-1-基乙驢胺； 97049 -154- 200524903 N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-2-羥基-N-甲基丙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基卜N-甲基-四氫呋喃基-2-羧醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(说啶-2-基曱氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5- 基）氧基]乙基}-Ν，1-二甲基脯胺醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-2-羥基-N，2-二甲基丙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(P比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5- 基）氧基]乙基}-1-羥基-N-甲基環丙烷羧醯胺； N1 -{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉净 基）氧基]乙基丨-N1，N2 -二甲基甘胺醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-3-羥基-N，2,2-三甲基丙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}P奎唑啉-5-基）氧基]乙基}·3-羥基-N-甲基丙醯胺； N-{(2S)-2-[(4-{〇氣基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基卜奎唑 啉-5-基）氧基]丙基}乙醯胺； 队{(23)-2-[(4-{|>氯基4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 啉-:5-基）氧基]丙基卜2_羥基乙醯胺； N1 -{(2S)-2-[(4-{[3-氯基斗(,比啶_2_基甲氧基）苯基]胺基卜查唑 琳基）氧基]丙基卜N2，N2 -二甲基甘胺醯胺； N-{(2S)-2-[(4-{[3_氯基-4七比啶_2_基曱氧基）笨基]胺基奎唑 4 -5-基）氧基]丙基}_2-甲氧基乙醯胺； 97049 -155- 200524903 N-{(2S)-2-[(4-{〇氣基-4-(吡啶·2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 啉-5-基）氧基]丙基卜2-(甲磺醯基）乙醯胺； Ν-{2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5- 基）氧基]乙基}-2-^基乙酸胺； N1 -{2-[(4-{[3-氯基-4·(吡啶冬基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基卜N2，N2cf基甘胺醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4十比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-2-甲氧基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4♦比啶冬基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基卜2-(曱績酿基）乙酸胺； N-{(2S)_2-[(4-{[3_氣基冰(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 淋-5-基）氧基]丙基卜N-甲基乙醯胺； N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 啉基）氧基]丙基卜2-羥基-N-甲基乙醯胺； N1 -{(2S)_2-[(4-{[3-氣基_4七比啶_2·基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 4木基）氧基]丙基}抑，N2，N2s甲基甘胺醯胺； N-{(2S)-2-[(4-{[3-氯基-4七比啶_2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 啉-5-基）氧基]丙基卜2-甲氧基-N-甲基乙醯胺； N-{(2S)-2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 啉基）氧基]丙基}-N-甲基-2-(甲磺醯基）乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4-(吡畊-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 啉-5-基）氧基]丙基）_N-曱基乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{〇氯基_4_(ι，3-ρ塞唑冰基甲氧基）苯基]胺基卜奎 嗤啉-5-基）氧基]丙基卜N-曱基乙醯胺； 97049 -156- 200524903 N-((2R)-2-{[4-({3-氯基氟基爷基）氧基]苯基}胺基 >奎唑 啉-5-基]氧基}丙基）·Ν呷基乙醯胺； N-((2R)-2-{[4-({3-氯基-4-[(2-氟基芊基）氧基]苯基}胺基y奎唑 基]氧基}丙基）-N-甲基乙醯胺； N-{(lR>2-[(4-{[3-氯基-4七比啶_2_基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 琳冬基）氧基H-甲基乙基卜孓羥基_N_甲基乙醯胺； N-{(lR)-2-[(4-{[3-氯基冰(吡啶基甲氧基）苯基]胺基丨喹唑 啉-5-基）氧基Η-甲基乙基丨·队甲基乙醯胺； N-{(lS)-2-[(4-{〇氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 琳-5-基）氧基]-1-甲基乙基卜2_羥基甲基乙醯胺； N-{(lS)-2_[(4-{[3-氣基冰(吡啶1基甲氧基）苯基]胺基丨喹唑 U-基）氧基]小甲基乙基卜N-甲基乙醯胺； N-{(lS)-2-[(4-{!>氯基冰(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喳唑 琳-5-基）氧基]-1-甲基乙基卜2-甲氧基-N-甲基乙醯胺； N-{(lS)-2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 U-基）氧基]小甲基乙基卜2-羥基乙醯胺； N-{(lS)-2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喳唑 琳-5-基）氧基]-1-甲基乙基}乙酸胺； N1 -{(lS)-2-[(4-{[3-氣基_4七比啶·2_基甲氧基）苯基]胺基）口奎唑 琳-5-基）氧基]-1-甲基乙基}-Ν2，Ν2-二甲基甘胺酸胺； N1 -{(2R)-2-[(4-{[3-氣基·4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 啉-5-基）氧基]丙基}-N2，N2c甲基甘胺醯胺； (2S)-N-{2-[(4_{[3-氯基-4七比喘;-2-基甲氧基）苯基]胺基}P奎哇 琳-5-基）氧基]乙基}-2,4-二备基丁酸胺； 97049 200524903 (2R)-N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 4 基）氧基]乙基}_2,4-二經基丁酸胺； (2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-氯基-4-(峨啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑啉-5-基）氧基]丙基}-2,4_二羥基丁醯胺； (2S)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-氯基〇4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基} P奎。坐p林-5-基）氧基]丙基}_2,4_二經基丁酷胺； (2R)-N-{(2S)-2-[(4-{[3-氯基-4七比啶_2_基曱氧基）苯基]胺基}邊 唑啉-5-基）氧基]丙基}-2,4-二羥基丁醯胺； (2S)-N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基_4-〇比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑4 -5-基）氧基]丙基}-2,4-二羥基丁醯胺； (2S)-N-{(lR)-2-[(4-{[3-氣基-4-0比唆-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑啉-5-基）氧基]-1-甲基乙基}-2,4-二羥基丁醯胺； (2R)-N-{(lR)-2-[(4-{[3-氯基-4七比唆-2-基曱氧基）苯基]胺基卜奎 唑4木基）氧基]-1-甲基乙基}-2,4-二羥基丁醯胺； (2R)-N-{2-[(4-{[3-氣基冬(1，3-噻唑-4-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 。坐淋-5-基）氧基]乙基}-2,4-二經基丁酿胺； (2S)-N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(1，3-魂嗤-4-基甲氧基）苯基]胺基}峻 唑啉-5-基）氧基]乙基}-2,4-二羥基丁醯胺； (2R)-N-{(lR)-2-[(4-{[3-氣基-4-(1，3”塞唆-4-基曱氧基）苯基]胺 基卜奎嗤淋-5-基）氧基]-1-甲基乙基}-2,4-二經基丁酿胺； (2S)-N-{(lR)-2-[(4-{[3-氯基-4-(l，3-噻唑-4-基甲氧基）苯基]胺 基卜奎嗤淋-5-基）氧基]-1-曱基乙基}-2,4-二經基丁酿胺； N-甲基-N-{2-[(4-{[3-甲基-4♦比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基p奎 唾4木-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 97049 -158- 200524903 N-甲基善{2-[(4-{[3-甲基-4-(l，3-達唑-4-基甲氧基）苯基]胺基） 喹唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； N-甲基善(2-{[4-({3-甲基斗[(5-甲基異嘮唑_3-基）f氧基]苯 基}胺基）喹唑4-5-基]氧基}乙基）乙醯胺； 2-美里基-N-甲基-Ν-{2·[(4-{[3-甲基-4-(l，3-p墓唾-2-基甲氧基）苯 基]胺基}喹唑琳-:5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-經基-N-{2-[(4-{[3-甲基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-經基-N-{2-[(4-{[3-甲基-4-(lH坐-4-基甲氧基）苯基]胺基} 喹唑啉_5·基）氧基]乙基}乙醯胺； Ν-{2·[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}峻唑啉 基）氧基]-1，1-二甲基乙基}-2-羥基乙醯胺； 2-經基善{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺 基卜奎唑啉-5-基）氧基]丙基}乙醯胺； 2-經基-N-{(2R)-2_[(4-{[3-甲基-4-(l，3-魂唑-4-基甲氧基）苯基]胺 基卜奎σ坐淋基）氧基]丙基}乙龜胺； N-((2R)-2-{[4-({4-[(3-氟基宇基）氧基]各甲基苯基}胺基）邊嗤 淋-5-基]氧基}丙基）-2-經基乙驢胺； 2-羥基-N-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(l，3-隹唑-2-基甲氧基）苯基]胺 基}喹唑4 -5-基）氧基]丙基}乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4七比。定-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 淋-5-基）氧基]丙基}乙S藍胺； N-{(2R)-2-[(4-{〇曱基_4-(1，3^塞。坐·4_基曱氧基）苯基]胺基}p奎 嗤淋-5-基）氧基]丙基}乙酿胺； 97049 -159- 200524903 N-((2R)-2-{[4-({4-[(3-氟基苄基）氧基]_3_甲基苯基丨胺基）峻哇 4木-5-基]氧基}丙基）乙驢胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(l，3-嘍唑-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹 唑琳-5-基）氧基]丙基}乙醯胺； 2-¾基-N-甲基-N-{(2R)-2-[(4_{[3-甲基_4_(峨σ定_2_基甲氧基）笨 基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]丙基}乙醯胺； 2-經基-Ν-甲基善{(2R)-2-[(4-{[3-甲基斗⑹·,塞唑斗基甲氧基） 笨基]胺基}p奎哇琳-5-基）氧基]丙基}乙龜胺； 2-羥基-N-甲基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(5-甲基異哼唑各基） 甲氧基]笨基}胺基）峻唾琳-5-基]氧基}丙基）乙酸胺； N-甲基-N-{(1R)-1-甲基-2-[(4-{[3_甲基-4七比啶_2_基甲氧基）苯 基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； N-甲基-N-{(1R)小甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(1，3…塞唑-4_基甲氧基） 苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； N-{(lR)-2-[(4-{[3-氣基-4-(1，3^塞唆-4-基甲氧基）笨基]胺基卜奎 唑淋-5-基）氧基]-1-甲基乙基}-2-經基-N-甲基乙醯胺； 2-羥基善曱基-N-{(1R)小甲基-2-[(4-{[3-曱基·4七比啶-2-基曱 氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-羥基曱基-N-{(1R)-1-曱基-2_[(4-{[3-甲基-4-(1，3-雀唑-4-基 甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基卜奎唑 淋-5-基）氧基]丙基}-1-經基-N-甲基環丙：)：完鲅酸胺； (2S)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-氯基-4-0比啶-2-基甲氧基）笨基]胺基}口奎 σ坐ρ林-5-基）氧基]丙基}-2-每基-N-甲基丙驢胺； 97049 -160- 200524903 N-{(2R)-2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喳唑 琳冬基）氧基]丙基卜2_羥基-N，2-二甲基丙醯胺； (2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-氯基冰㈣啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}峻 唾琳-5-基）氧基]丙基}-2-經基-N-甲基丙酿胺； (2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}口奎 嗤琳-5-基）氧基]丙基}-2-甲氧基-N-甲基丙酿胺； 甲基-{2-[(4-{[3-氯基-4十比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉 -5-基）氧基]乙基}甲基胺基甲酸酯； N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}p奎唑啉j 基）氧基]乙基卜N，Nf-二甲脲；
Nf-(2-氣乙基）善{2_[(4][3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺 基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-Ν·甲脲； N-{(2R)-2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 啉-5·基）氧基]丙基}善甲脲； [((R)-2-{4-[3-氣基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基胺基],奎唑啉净 基氧基}丙基胺甲醯基）甲基]甲基胺甲基酸第三-丁酯；及 N1 -{(2R)-2-[(4-{[3-氯基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}P奎唑 啉冬基）氧基]丙基}-N2-甲基甘胺醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之特定化合物係為例如一或多種式IC p奎σ坐琳衍生 物，選自·· 2·羥基-Ν-曱基善((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧 基]苯基}胺基 >奎唑啉-5-基]氧基}丙基）乙醯胺； Ν-甲基-N-((2R)-2-{[4-({3-曱基斗[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯 97049 -161 - 200524903 基}胺基）邊σ坐淋-5-基]氧基}丙基）乙酿胺； Νΐ，Ν2 ,Ν2 -三甲基-Ni -((叫2-{[4-({3-甲基_4|甲基吡啶_3_基） 氧基]苯基}胺基）ρ奎嗤淋-5-基]氧基}丙基）甘胺酸胺； Ν-甲基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-曱基吡啶|基）氧基]笨 基}胺基）喹嗤啉-5-基]氧基}丙基）-2-四氫吡咯小基乙聽胺. N-甲基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基冰[(6-甲基吡啶氺基）氧基]笨 基}胺基 >奎ϋ坐淋_5_基]氧基}丙基）-2_嗎福淋冰基乙醯胺· Ν-甲基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶·3-基）氧基]苯 基}胺基 >奎唑啉-5-基]氧基}丙基）-2-(4-甲基六氫ρ比味小基）乙 醯胺； 2-羥基-Ν-甲基-N-((2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3_基）氧 基]苯基}胺基 >奎σ坐ρ林-5-基]氧基}丙基）乙驢胺； Ν-甲基-N-((2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-曱基ρ比。定-3-基）氧基]笨 基}胺基 >奎唑淋-5-基]氧基}丙基）乙醯胺； Ν-甲基善((2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]笨 基}胺基）喹唑啉-5-基]氧基}丙基）-2-四氫吡咯小基乙酸胺· (2S)-2,4-二羥基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基斗[(6-甲基吡咬-3·基）氧 基]苯基}胺基）p奎峻淋-5-基]氧基}丙基）丁醯胺； (2S)-4-溴基-2-經基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基 p比咬 _3·笑） 氧基]苯基}胺基）嗜σ坐淋-5-基]氧基}丙基）丁酿胺； Ν-(2-氣乙基）-N’-((2R)-2-{[4-({3-曱基-4-[(6-曱基 ρ比 σ定 基）氧 基]苯基}胺基）4 σ坐淋-5-基]氧基}丙基)脲； 2-羥基-Ν-曱基-N-((1R)-1-甲基-2-{[4-({3-曱基-4-[(6-甲基？比σ定 -3-基）氧基]苯基}胺基奎嗤4 -5-基]氧基}乙基）乙酿胺·， 97049 -162- 200524903 N-甲基·ΝΓ-((1Κ)-1-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6·甲基p比σ定各基）氧 基]苯基}胺基）p奎唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺； 2-經基-N-甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基峨σ定 -3-基）氧基]苯基}胺基）峻唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺； Ν-甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[4-({3-甲基-4修甲基吡啶冰基）氧 基]苯基}胺基>4唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺；
㈣基-Ν-甲基-Ν-(2-{[4-({3-甲基冬[(6-甲基吡啶各基）氧基]苯 基}胺基）喹唑啉基]氧基}乙基）乙醯胺；及 Ν-甲基-Ν-(2-{[4-({3-甲基·4|甲基心冬基）氧基]苯基》胺 基 >奎唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 式^奎。坐啉衍生物或其藥學上可接受之鹽可藉已知可應 用於製備化學上相關化合物之任何方法製備。適當方法: 括例如國際專财請案W〇 9咖8, W⑽咖，w〇 及侧麵9中所示者。此财法#心製備式士坐淋 衍生物時’係被提供料本發明之進_步特徵，且 下文代表性變型方法說明，其中除非另有述及二 :，…心、以知及㈣具有前文定義之任 何忍義。必須之起始物質可藉由標準有機化學程。 ^種起始物質之製㈣搭配下文代表性變型方法又在 文所附之實例内描述。。戈者， 在奴 所干可藉由類似 方去。二Γ、、係在有機化學師之-般技術範圍内。 5且地於適當鹼存在下，使式Π喹唾啉· 97049 -163 - 200524903 Η
II 其中均具有前文 定義之任何思義，惟若必要，則保護任何官能基，與式hi 象酸或其反應性衍生物偶合：
A-COOH
III 其中A具有前文定義之任何意義，惟若必要，則保護任 何官能基； 或 友赵b)對於製備其中X1為0C(R7)2、sc(r7)2或N(R7)C(R7)2之 式1化σ物’係合宜地於適當鹼存在下，使式IV喹唑啉：
IV 其中 X a 為 〇、S 或 N(R7)，且 Ri，R2，R3，R4，R4a，R5,R5a，R6, R，X，A，m及n均具有前文定義之任何意義，惟若必要，則 保瘦任何官能基，肖式V化合物或其鹽反應:
A 97049 -164- 200524903
Ql-C(R7)2-V
V 其中L1為適當可置換基團，且Qi與R7均具有前文定義之 任何意義，惟若必要，則保護任何官能基； 立對於製備其中A為R1 4，且Rl 4為NHR1 7或q3 -X5 •(其 + Rl7與Q3均如上文定義，且X5為NH)之式I化合物，使如上 文定義之式II喹唑啉與式IIIa異氰酸酯偶合··
A-NCO
Ilia 其中A為如先前此段落中定義之Ri4，惟若必要，則保護 任何官能基； 支逢使式II喹唑啉，其中R6為氫：
其中 R1，R2，R3，R4，r4 a，R5，R5 a，X1，Q1，in 及 η 均具有前文定 義之任何意義，惟若必要，則保護任何官能基，與α-羥基-丁内酯（例如⑸七)-义私基-Τ-丁内酯或（R)-(+)- α-羥基n 内酯）反應，其中若必要’則保護任何官能基； 或 方法⑹使式VI喹嗓琳： 97049 -165 - 200524903
:，厌’11，115，115%116，八及^1均具有前文定義之任何 思義，惟若必要，則保護任何官能基，與式lib化合物偶合：
/、中R ’ R，χΐ，qi及η均具有前 Υ I、,刖文疋義之任何意義，惟芒 '、要，則保護任何官能基；
复產iD對於製備i巾χ1焱2_σ ，、中為〇,且Q1為2-峨啶基、4_,比啶^ 二二 基、2則基或3則基之式1化合物， σ且、適當鹼與適當觸媒存在下，使式νπ喹唑啉··
均具有前文定 之任何意義，惟若必#，則保護任何官能基， …叫比咬、2-氯基心、购。定、2_氯基二 97049 -166- 200524903 或3-氯基嗒畊反應；或 方法（g)對於製備其中A為Z-(CR12Ri3)p-,其中 之式I化合物，係合宜地於適當驗存在下，使式VIII峻哇4木：
其中L1為適當可置換基團，且Rl，r2，R3，汉4，a p5 a ^，'^^^、(^，^^及^句具有前文定義之任何意義…准 若必要，則保護任何官能基，與式IXa或其反應性衍生物化 合物反應： h-nr16r17 IXa 其中R與R17均具有前文定義之任何意義，惟若必要， 則保護任何官能基； 然後，若必要，則： (I) 使式I喹唑啉衍生物轉化成另一種式〗喹唑啉衍生物·， (II) 藉習用方式移除任何存在之保護基； (iii)形成藥學上可接受之鹽。 上述反應之特定條件如下： 方法（a) 偶合反應係合宜地於適當偶合劑譬如碳化二亞胺，或適 97049 -167- 200524903 當肽偶合劑例如六氟魏α(7.氮笨#三m )_n,n,n，,ni_四 甲基錁(HATU)，或碳化二亞胺譬如二環己基碳化二亞胺存 在下’視情況於觸媒譬如二甲胺基吡啶或4_四氫吡咯基吡 啶存在下進行。
偶合反應係合宜地於適當驗存在下進行。適當鹼為例如 有機胺鹼’例如吡啶、2,6_二甲基吡啶' 三曱基吡啶、4_二 曱月女基吡A二乙胺、二-異丙基乙胺、N•甲基嗎福啉或二 就又衣并[5.4.0]十_ _7•烯，或例如驗金屬或驗土金屬碳酸 鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸鈣。 反應係合宜地於適當惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，例 如醋，譬如醋酸乙醋，齒化溶劑，譬如二氯"完、氯仿或 四氯化碳’醚’譬如四氫呋喃或1，4_二氧陸圜，芳族溶劑， 譬如甲苯，或偶極性非質子性溶劑，譬如N，N_二甲基甲醯 胺、n:n-二甲基乙醯胺、队甲基四氫吡咯_2_酮或二甲亞碱。 反應係合宜地於例如〇至12〇。(：範圍内之溫度下進行，可合 宜地在於或接近環境溫度。 所謂式III緩酸之”反應性衍生物”一詞係意謂將盘式工卜奎 心林反應以獲得其相應醒胺之羧酸衍生物。式職酸之適 田反應I·生衍生物為例如鹵化醯’例如藉由該酸與無機酸氣 化物例如二氯化亞硫醯之反應所形成之氯化醯丨混合酐， 例如藉由該酸與氯甲酸醋譬如氯甲酸異丁酯之反應所形成 之酐；活性酯，例如藉由該酸與酚譬如五氟基酚，酯，譬 如三氟醋酸五氟笨酯’ 2戈醇’譬如甲醇、乙醇、異丙醇、 丁醇或N-經基苯并三。坐之反應所形成之s旨；醯基叠氮化 97049 -168- 200524903 物’例如错由酸與疊氮化物譬 ^ ^ L> ^ ^ ^ 众亿一本基碟醯之反應 斤幵y成之豐氮化物；醯基 + 鼠化物例如猎由酸與氰化物譬 π -乙基㈣之反應所形成之氰化物；或乙酸氧基氯 化乙醒。此種反應性缓酸衍生物與胺類(譬如式打化合物) 之反應，係為此項技藝令所習知’例如其可於譬如上述鹼 存在下’並在譬如上述適當溶财反應。反應可合宜地在 如上述溫度下進行。
方法（a)起始物皙夕事〗備 式III化合物（及其反應性衍生物）為市購可得之化合物， 或其為文獻上已知，或其可藉由此項技藝中已知之標準方 法製備。 式II喹唑啉可藉由習用程序獲得。例如，按及應屬式7 中所示：
反應圖式1 97049 -169- 200524903 ，、中L與L3為適當可置換基團’其條件是，[3以2較不 安定’且 Rl，R2，R3，R4，R4a，R5，R5a，R6，xlQi，mM_ 下移除。例如，代替在及肩#4/㈣⑼t使用式_ + 物，可使用化合物nd彳包括保護基）·· 文定義之任何意義，㈣必要，則於上述反應期間保護任 何官能基’該保護基若必要，則^相4]中之適當階段
Pg
OH 在藉由熟諳此藝者所已知之適當方法移除保護基之後進 行。
適當可置換基團L2為例如齒基，或績醯氧基，例如氣基、 氯基、甲績醯基氧基或甲笨·4舶氧基，特別是氣基。適 當了置換基例如μ(譬如氟基或氣基）或烧氧基、 方乳基、祕、烧硫基、芳基硫基、燒基亞續醯基、芳基 亞續醯基、烧基《基、芳基俩基、烧基伽氧基或芳 基確醯氧基，例如氣基、漠基、甲氧基、苯氧基、五氣基 苯氧基、甲硫基、甲烧料基、甲院姐氧基或甲笨领 醯氧基。L2與L3較佳為均為_基，例如L2為氣基，而匕3為 氣基。 及應屬式/之備註： 步驟（i) 反應係合宜地於酸存在下進行。適當酸包括例如氣化氫 97049 -170- 200524903 氣體（可合宜地溶於適當溶劑中’譬如乙醚或二氧陸圜）或 鹽酸。 或者，式Ila喹唑啉衍生物，其中l3為鹵基（例如氣基）， 可於酸或鹼不存在下，與式lib化合物反應。在此反應中， 鹵基脫離基L3之置換會造成酸hl3當場形成，及反應之自催 化。 或者，式Ila喹唑啉衍生物與式111}化合物之反應可於適當 • 鹼存在下進行。適當鹼為例如有機胺鹼，例如吡啶、2,6_ 二曱基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、二_ 異丙基乙胺、N-曱基嗎福啉或二氮雙環并[5·4·〇]十一丨烯， 或例如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸絶、碳酸鈣，或例如鹼金屬氫化物，例如氫化鈉。 上述反應係合宜地於適當惰性溶劑或稀釋劑存在下進 行，例如醇或酯，譬如甲醇、乙醇、異丙醇或醋酸乙酯， 白化’夺劑，譬如二氯曱烧、氯仿或四氯化碳，，譬如四 • I呋喃或1，4-二氧陸圜，芳族溶劑，譬如曱苯，或偶極性非 、子f生岭劑，譬如Ν，Ν•二曱基甲醯胺、Ν，Ν-二曱基乙醯胺、 队甲基四氫吡咯-2-酮或二甲亞砜。上述反應係合宜地於例 如〇至25(TC範圍内之溫度下進行，.可合宜地在4〇至8(rc之範 内或車乂佺係在使用溶劑時，在於或接近其回流溫度下。 ^ϋιΓ) 、式lie喹唑啉與式11(1醇之反應，係適當地於適當鹼存在下 進仃，例如強非親核性鹼，譬如鹼金屬氫化物，例如氫化 鈉或鹼金屬胺化物，例如鋰二-異丙基胺（LDA)。 97049 -171 - 200524903 式lie ρ奎°坐p林與式lid醇之反應，係合宜地於適當惰性溶劑 或稀釋劑存在下進行，例如鹵化溶劑，譬如二氯甲烷、氯 仿或四氣化碳，醚，譬如四氫呋喃或丨，‘二氧陸圜，芳族溶 劑，譬如甲苯，或偶極性非質子性溶劑，譬如N，N_二甲基 甲&胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基四氫吡咯_2_酮或二甲亞 硪。反應係合宜地在例如10至25(rc範圍之溫度下進行，較 佳係在40至150。(：之範圍内。此反應亦合宜地在密封容器
中，使用適當加熱裝置，譬如微波加熱器，經由加熱反應 物進行。 式lie p奎峻淋與式nd醇之反應係合宜地於適當觸媒存在 下進行，例如冠狀醚，譬如15-冠醚。 及應當4’ /之起始物質 式Ila喹唑啉可使用習用方法獲得，例如當爪為〇，L2為氟 基，且L3為i基（例如氯基）時，5_氟基_3,4_二氫喳唑啉冰酮 可與適當齒化劑反應，譬如二氯化亞硫醯、氣化磷醯，或 四氣化碳與三苯膦之混合物。5_氟基_3,4_二氫喹唑啉起始物 質為市購可得，或可使用習用方法，例如按j_ 〇rg. Chem. 1952, 17, 164-176中所述製備。 式lib化合物為市購可得之化合物，或其為文獻上已知， 或其可藉由此項技藝中已知之標準方法製備。例如，式IIb 化合物，其中R2為氫，且其中X、〇、s、s〇、s〇2、_、 〇C(R7)2、SC(R7)2或N(R7)C(R7)2，可根據及應羼製備： 97049 -172- 200524903
(ϋ) 還原
(R3)n
xV 反應圖式2 其中L4為如前文定義之適當可置換基團（例如鹵基，譬如 氣基），U、R3及η均如前文定^，惟若必要，則保 〇又任何g此基，且存在於及肩羼式2中之任何保護基若必
要’則藉習用方式，在々箱中之適#階段下移除。 ^ M S! 步驟①：<hx2q2化合物為市靖可得，或其為文獻上 已知’或可使用此項技藝中習知之方法製備。例如，式 Q2CH2〇H化合物可使用已知方法製成，例如藉由其相應之 式Q2COOR酯，其中R為例如（1_6C)烧基或苄基，使用適當還 原劑例如硼氫化鈉之還原作用，接著是酯水解作用。 步〜（1)中之反應係合宜地於適當驗存在下，及適當惰性 稀釋劑或溶劑存在下進行。使用於步驟⑴中之適當反應條 件、溶劑及鹼，係類似下述方法（b)中所使用者。 步驟⑼：於步驟⑼中之硝基還原作用可在標準條件 下進行’例如於銷/碳、把/碳或錄觸媒i ’藉由催化性氮 化’以金屬譬如鐵、氯化鈦、氣化錫11或銦處理，或以另 一種適當還原劑譬如二亞硫酸鈉處理。 式lib化合物，其中χ1為oc(r7)2、SC(R7)2或N(R7輝^， 可例如根據及應屬式3製備： 97049 -173 - 200524903
(i)
〇9N Q1〇(r7)2l1
(ϋ) 還原
H0N
,X1Q1 反應圖式3 ，、為如後文關於方法（b)定義之適當脫離美u 前文方法（b)中之+ μ , 7 田脫離基，Xla.如 W r之疋義，且R3、R7、〇1、 義，惟若必| sr 及11均如前文定 中之任何保罐A . 存良於反應圖式3
-商、。…若必要’則藉習用方式在及相4」中之
適當階段下移除。 w A j τ I 基應圖式 步驟（1) ·頬似方法⑼中所使用之條件 步驟⑻：類似Θ相4、2中所使用之條件 製化合物之其他適當方法係揭示於例如W〇〇3/_〇8 中，並如本文實例所說明。 式誕合物，其中χ1為卿7)2，亦可經由使及翁心 之適當起始石肖基盼(Χ“Η為〇Η)與式q1c(r7)2〇h化合物， 合錢於適當脫水劑存在下偶合而製成。適當脫水劑為例 Μ化二亞胺試劑’譬如二環己基碳化二亞胺或Κ3-二甲胺 基丙基>3-乙基碳化二亞胺，或偶氮化合物（譬如偶氮二羧 酸二乙酯或二-第三丁醋)與膦(譬如三苯膦)之混合物。反 應係合宜地於適當惰性溶劑或稀釋劑存在下，例如齒化溶 :，譬如二氣f烷、氯仿或四氯化碳，並在例如0至靴 祀圍内之溫度下’較佳為在於或接近環境溫度下進行。 及應#4’/中所使用之iUid醇類為市購可得之化合物， 97049 •174- 200524903 或其為文獻上已知 法製備。例如，式 ，或其可藉由此項技藝中已知之標準方
(i^Pg-NR^ 觸媒 lid醇類可根據及應屬式4製備·'
lid 反應圖式4 其中pg為適當胺保護基，譬如烯丙基，且圮，R4a ”
及R6均如前文定義。 ’ 反應圖式4 H卷技 趣ιη_偶纟錢環反應係合宜地於適當金屬冑媒链如二 氟甲院續酸镱（m)存在下進行。反應係、$當地於惰性溶践 稀釋劑譬如二氧陸圜存在下進行。反應較佳係於高溫二 50至約150°C下進行。 免呆護基Pg可使用習用方法移除，例如，當Pg為烯 丙基時，藉由金屬催化分裂。適當觸媒為例如氯基參（三苯 膦）錄（I)。 如前文討論，於具體實施例中，及應羼式4中之式IId，醇 可直接使用於方法⑻中（或用於製備下述方法⑼中所使用 之中間物）。於此項具體實施例中，胺保護基作可在使式ra 酸偶合之前，在此方法中之合宜階段下移除。 式II喹唑啉可藉由習用程序替代地獲得，例如，按及應 圖式1 a所示·· 97049 -175- 200524903
反應圖式la 其tL1與L2為適當可置換基團，且Rl，R2，R3，R4，R4a，R5, &5%妒，\1，(^，111及11均具有前文定義之任何意義，惟若必 要，則於上述反應期間保護任何官能基，該保護基若必要， 則在及應# 4 中之適當階段下移除。 適當可置換基團L2為例如_基或磺醯氧基，例如氟基、 乳基、甲磺醯基氧基或甲苯冰磺醯氧基，特別是氟基。l2 較佳為A基，例如L2為氟基。 式He，化合物中之適當可置換基團Ll為例如鹵基或磺醯 氧基，例如氟基、氣基、甲磺醯基氧基或甲苯+磺醯氧基。 特定Ll為氟基、氣基或甲磺醯基氧基，特別是氣基。 屋之備註·· 步驟（i):類似及應屬4 /#鑕间中所使用之條件。 97049 -176- 200524903 步驟（π)使用適當轉化反應進行。例如，當L1為氯基時，步 驟（ii)係使用適當氯化劑例如二氯化亞硫醯進行。
步驟（in) 式IIc’化合物與式Ilf胺之反應，可合宜地於適當 鹼存在下進行。適當鹼為例如有機胺鹼，譬如吡啶、2,6_ 二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、二_ 異丙基乙胺、N-甲基嗎福啉或二氮雙環并[5·4 〇]十一丨烯， 或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，譬如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 铯、碳酸鈣，或鹼金屬氫化物，譬如氫化鈉。或者，反應 可利用過量式Ilf胺替代前述適當鹼。 若必要，則反應可合宜地於適當觸媒例如碘化四丁基銨 存在下進行。 式IIC，化合物與式IIf胺之反應，係合宜地於適當惰性溶劑 或稀釋劑，例如醚，譬如四氫呋喃或丨，4_二氧陸圜，芳族溶 劑，譬如曱笨，或偶極性非質子性溶劑，譬如n，n_二甲基 甲醯胺、Ν，Ν·二甲基乙酿胺、N_f基四氫吨略侧或二甲亞 砜存在下進行。反應係合宜地在範圍例如25至15〇它之溫度 下進行，可合宜地在約l〇〇°C下。 屬式’ /α之耙始物皙 式He化合物可使用習用程序製備，例如，如上文關於及 應屬4 /所討論者。 式He與Ilf化合物為市構可得之化合物，或其為文獻上已 知，或其可藉由此項技藝中已知之標準方法製備。 式V化合4勿中之適當τ置換基團口為例如^，或石黃酿 97049 -177- 200524903 氧基，例如氟基、氯基、甲石黃醯基氧基或甲苯冰石黃醯氧基 特定L1為氟基、氯基或甲石黃驢基氧基。
式IV喹唑啉與式V化合物之反應係合宜地於適當鹼存在 下進行。適當鹼包括例如有機胺鹼，例如吡啶、2,6_二甲基 吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、二-異丙基 乙胺、N-甲基嗎福啉或二氮雙環并[5《〇]十一冬烯，或例如 鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、 碳酸鈣，或例如鹼金屬氫化物，例如氩化鈉。特定鹼為鹼 至屬或驗土金屬碳酸鹽，例如碳酸卸。 」料Μ與式V化合物之反應，係合宜地於適當惰性 溶劑或稀釋劑，例如鹵化溶劑，譬如二氣¥烷、氯仿或四 氯化碳’醚’譬如四氫呋喃或1>4_二氧陸圜，芳族溶劑，譬 如甲苯’或偶極性非質子性溶劑’譬如ν，ν_二甲基甲酿胺=、 Ν，Ν:二甲基乙醯胺、义甲&四氫吡咯_2嗍或二甲亞颯存在下 進行。反應係合线在例如25至靴範圍之溫度下進行， 可合宜地在於或接近環境溫度下。 式IV:奎唑啉與式ν化合物之反應，係合宜地於適當觸媒 存在下進行’例如冠狀醚，譬如18-冠-6。 化合物為市講可得之化合物，或其為文獻上已知 猎由此項技藝中已知之標準方法製備。 式IV喹唑啉可使用習用方法製備，例 I反應圖式5 ·、 了 97049 -178- 200524903
/入"公同工、j
其中L2與L3為適當可置換基團，其條件是， L t匕JL·季父不 安定，如關於及肩#式/所定義，且Rl R2 R3 ，，八，尺，H4a R5 R5a R，A，m&n均具有前文定義之任何意義，惟若，、、，，， 上述反應期間保護任何官能基，該保護基若义要’則於 應靡4 J中之適當階段下移除。 ’、要，則在及 支麵-類似物御驟(1), 錢⑻二類似犮肩#4·/ + ΙΡ Π Λ 之條件。 丰_，.·.、 y ‘（11)中所使用 類似方法方、更用之條件。 次方法（〇令所使 ^條件。；0 97049 如關於方 -179- 200524903 法（a)所討論者，式III化合物，可以如及應#式5中所描繪 之自由態酸，或以式III化合物之反應性衍生物使用。式III 化合物之適當反應性衍生物係關於上文方法⑻之描述。 屋應#姓5中所使用起始物質之製備 式IVa苯胺為市購可得之化合物，或其為文獻上已知，或 其可藉由此項技藝中已知之標準方法製備。
式II化合物與式Ilia異氰酸酯之反應，可合宜地於適當惰 性溶劑或稀釋劑，例如酯，譬如醋酸乙g旨，鹵化溶劑，嬖 如一氣曱纟元、氣仿或四氯化碳，醚，譬如四氫咬喃或ι，4_ 二氧陸圜，芳族溶劑，譬如曱苯，或偶極性非質子性溶劑， 譬如N，N-二甲基曱醯胺、N，队二甲基乙醯胺、队曱基四氫吡 咯-2-酮或二曱亞砜存在下進行。反應係合宜地在例如〇至⑽ °C範圍内之溫度下進行。 t法（c)起始物皙夕車】備 式II奎坐林可如上文所討論，藉由習用程序獲得。 式Ilia化合物為市購可得之化合物，或其為文獻上已知， 或其可藉由此項技藝中已知之標準方法製備。 方法（d) 式II化合物與①經基丁内醋之反應，係合宜地於適當 f性㈣3或_劑存在下進行，例如二甲苯、以或二氯 # (才寸別疋_甲笨）。反應係合宜地在例如⑽至⑽。c範 之溫度下進行。 芝法⑹起始物暂之集〗傷 97049 -180- 200524903 藉由習用程序獲得。 化合物，或其為文獻上已 之標準方法製備。 式π峻哇琳可如上文㈣ι α-羥基-广丁内酯為市購可得之 知，或其可藉由此項技藝中已知 方法（e) 〆/、式lib化合物之反應，係合宜地使用類似上文關於 反應圖式1步驟（1)所述之條件進行。 製備
藉由習用程序獲得。 藉由習用程序獲得。
式VI喹唑啉可如上文所討論 式lib化合物可如上文所討論 方法iD 、4 VII 4心林與2'氯基口密σ定、氣基。密咬、2'氣基口比啡 或3氯基哈畊之反應之適當觸媒，為例如冠狀醚，譬如以 义關於式VIL坐,林與2_漠基_或4•漠基^定之反應之適 當觸媒’係為纪觸媒，例如經由雙（二苯亞甲基丙酮）把與吵 -甲基_4,5_雙（：笨基膦基）：苯并㈣之反應，當場形成之 觸媒。 反應係合宜地於適當鹼存在τ進行。適當驗為例如驗金 屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋或碳 或稀釋劑中進行，例如 ，或偶極性非質子性溶 反應可合宜地在適當惰性溶劑 鱗’譬如四氫呋喃或1，4-二氧陸圜 劑，譬如乙腈。 反應係適當地在例如0至180°C之溫声τ> X卜進仃，特別是20 97049 -181 - 200524903 C至’谷劑/稀釋劑之回流溫度。 中’經由使用適當加熱裝置， 物而進行。 反應亦可合宜地在密封容器 譬如微波加熱器，加熱反應
友法ffl起始物置么製備 式VII奎坐琳可如上文所討論，藉由習用程序獲得。 "2-溴基吡啶、，基吡啶、2_氯基嘧啶、4_氯基嘧啶、2· 乳基吡吨及3-氯基嗒呼試劑為市購可得之化合物，或其為 文獻上已知，或其可藉由此項技藝中已知之標準方法製備。 t 法 Cg) 式vm化合物與式IXa胺之反應，係合宜地使用類似及應 屬4 /α步驟（出）中所使用之條件進行。 方法（a)起始物質之事j備 式坐琳可如上文所討論，藉由習用程序獲得。 式⑽胺類為市購可得之化合物，或其為文獻上已知，或 其可藉由此項技藝中已知之標準方法製備。 式I喳唑啉衍生物可以自由態鹼形式得自上述方法，或 者，其可以鹽形式獲得，譬如酸加成鹽。當期望自式I化合 物之鹽獲得自由態驗時，可將該鹽以適當驗處S，例如驗 金屬或鹼土金屬碳酸鹽’或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸 鉀、碳_、氫氧化納或氫氧化鉀，或經由以氨處理，例 如使用甲畔性氨溶液，譬如甲醇中之7N氨。 使用於上文方法中之保護基’—般可選自文獻中所描述 或熟練化學師已知適合保護討論中基團之任何基團，且可 藉^用方法引進。保護基可藉由任何合宜方法移除，如文 97049 -182- 200524903 獻中所描述或熟練化學師已知適合移除討論中之保護基 者，此種方法係經選擇，以致能夠達成保護基之移除1 有分子中別處基團之最低干擾。 〃 為方便起見，保護基之特殊實例係示於下文，其中”低碳” ，如在例如低碳焼基中，係表示其所應用之基團較佳:具 有1至4個碳原子。應明瞭的是，此等實例並非毫無遺漏。 在移除保護基之方法之特殊實例被示於下文之情況中，其 同樣地並非毫無遺漏。並未明確提及之㈣基之利用與去 除保護之方法，當然係在本發明之範圍内。 羧基保護基可為可形成醋之脂族或芳基脂族醇或可形成 酯之矽烷醇（該醇或矽烷醇較佳係含有丨至2〇個碳原子）之 殘基。羧基保護基之實例，包括直鏈或分枝鏈（1-i2c)烷基 (例如異丙基與第三-丁基）；低碳烷氧基_低碳烷基（例如甲 氧基甲基、乙氧基甲基及異丁氧基甲基）；低碳醯氧基-低碳 烷基（例如乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、丁醯基氧基甲基 及一甲基乙醯基氧基甲基）；低碳烷氧基羰基氧基_低碳烷基 (例如1-甲氧羰基氧基乙基與μ乙氧羰基氧基乙基”芳基_ 低碳烷基（例如芊基、‘甲氧基芊基、2-硝基芊基、4-硝基芊 基一苯甲基及酞基）；三（低碳烷基）石夕烷基（例如三甲基矽 烷基與第三-丁基二甲基矽烷基）；三（低碳烷基）石夕烷基-低碳 丈兀基（例如三甲基矽烷基乙基）；及（2_6C)烯基（例如烯丙 基）。特別適於移除羧基保護基之方法，包括例如酸-、鹼-、 金屬-或以酵素方式_催化之分裂。 美工基保濩基之實例，包括低碳烧基（例如第三-丁基）、低 97049 -183 - 200524903 碳烯基（例如烯丙基）；低碳烷醯基（例如乙醯基）；低碳烷氧 基羰基（例如第三-丁氧羰基）；低碳烯基氧基羰基（例如烯丙 氧基羰基）；芳基-低碳烷氧基羰基（例如苄氧羰基、4_甲氧 基苄氧羰基、2-硝基芊基氧基羰基及4_硝基芊基氧基羰基）； 二（低碳烷基）石夕烷基（例如三甲基矽烷基與第三-丁基二甲 基矽烷基）及芳基-低碳烧基（例如苄基）。 胺基保護基之實例，包括甲醯基、芳基_低碳烷基（例如 φ 节基與經取代之芊基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基及2,4_二甲 氧基苄基以及三苯甲基）；低碳烯基（例如烯丙基）；二+對 甲氧苯基甲基與呋喃基甲基；低碳烷氧基羰基（例如第三_ 丁氧羰基）；低碳烯基氧基羰基（例如烯丙氧基羰基）；芳基_ 低碳烷氧基羰基（例如芊氧羰基、孓甲氧基芊氧羰基、孓硝 基芊基氧基羰基及4-硝基芊基氧基羰基）；低碳烷醯基氧基 烷基（例如三甲基乙醯基氧基甲基）；三烷基矽烷基（例如三 甲基矽烷基與第三-丁基二甲基矽烷基）；亞烷基（例如亞甲 • 基）與苯亞甲基及經取代之苯亞甲基。 適用於移除羥基與胺基保護基之方法，包括例如對於譬 如2-硝基苄基氧基羰基與烯丙基之基團為酸-、鹼_、金屬-或酵素催化之水解作用，對於譬如芊基之基團為氫化作 用’及對於譬如2-硝基苄基氧基羰基之基團為光解方式。 例如’苐二-丁氧碳基保護基可使用三氟醋酸，藉由酸催化 水解作用，自胺基移除。 讀者可參閱由j· March所著之高等有機化學，第4版，由 John Wiley & Sons出版，1992，關於反應條件與試劑之一般指 97049 -184- 200524903 引’及由T. Green等人所著之有機合成之保護基，第2版，亦由 John Wiley & Son出版，關於保護基之一般指弓|。
應明瞭的是’本發明化合物中之某些不同環取代基可藉 由標準芳香族取代反應而被引進，或藉由習用官能基改質 而產生 然确疋在上文所述方法之前或緊接於後，且兑本 身係被包含在本發明之方法方面中。此種反應與改質係包 括例如取代基利用芳香族取代反應之引進，取代基之還原 作用，取代基之烷基化作用及取代基之氧化作用。關於此 種程序之試劑與反應條件係為化學技藝中習知。芳香族取 代反應之特定實例，包括硝基之引進，使用濃硝酸，醯基 之引進，使用例如鹵化醯與路易士酸（譬如三氯化鋁）’於 FnedelCraft_件下；烷基之引進，使用烷基^化物與路易 士 ^ (譬如二氣化鋁）’於Friedel Crafts條件下；及鹵基之引進。 當需要式14唾琳衍生物之藥學上可接受鹽時，例如酸加 成鹽’其可使用習用程序’ #由例如該峻心林衍生物與適 當酸之反應而獲得。 τ π1含有一或多 :對掌中心、，且因此可以立體異構物存在(例如當R4為烷 土，且氫時）。立體異構物可使用習用技術分離，例 :層析或分:及結晶。對掌異構物可藉由外消旋物之分離而 早尚例如藉由分級結晶、解析或HPLC。非對映里槿物 因為非對映昱爐铷夕 井對映異構物可 如葬由八兴構物之不同物理性質，藉由分離而單離，例 構物可藉由對…成:=層析。或者，特定立體異 旱q成，在不會造成外消旋作用或差向異 97049 -185- 200524903 構化作用之條件下’製自對掌性起始物f，或使用對掌性 試劑藉由衍化作用製成。當特定立體異構物經單離時，其 係適當地單離成實質上不含其他立體異構物，例如含有低 於20%，特別是低於·，且更特別是低於$重量％其他立體 異構物。
在上文關於製備式卜奎。坐琳衍生物之段以，#辭”十青性 溶劑”係指不會以不利地影響所要產物產率之方式，與起始 物質、試劑、中間物或產物反應之溶劑。 熟諳此藝者將明瞭的是’為在一種替代方式中及在一些 時機下以較合宜方式獲得本發明化合物，前文所提及之個 別處理步驟可以不同順序進行，及/或個別反應可在整個途 徑中，於不同階段下進行（意即，化學轉變可在與前文特定 反應有關聯之不同中間物上進行）。 使用於上述方法中之某些中間物是新穎的，並構成本發 明之進一步特徵。因此，盆传與报a 、' /、知如供如則文定義之式IV化合 物或其鹽。此中間物可呈中間物鹽形式。此種鹽並非必須 是樂學上可接受之鹽。例如，若例如此種鹽可使用於製造 式I化合物’則其可用以製備呈藥學上不可接受鹽形式之中 間物。 生物學檢測 中評估其活體内活 酉夂激§每檢測中，以 化合物之抑制活性係在異種移植研究 性之如’在非細胞為基礎之蛋白質路胺 及在細胞為基礎之增生檢測中評估。 a)蛋白質酪胺酸激酶磷醯化作用檢測 97049 -186- 200524903 此試驗係度量待測化合物抑制含有多肽受質之酪胺酸被 erb受體路胺酸激酶酵素填Si化之能力。 使EGFR、erbB2及erbB4之重組胞内片段（收受號碼個別為 X00588、X03363及L07868)無性繁殖，並表現於桿狀病毒/Sf21 系統中。溶胞產物係經由以冰冷溶胞緩衝劑（20 mM N-2-羥乙 基六氫吡畊-Nf-2-乙烷磺酸（HEPES) pH7.5, 150 mM NaCl，10% 甘 油，l%TritonX-100, 1.5mMMgCl2, ImM 乙二醇-雙（/?-胺基乙醚） 四醋酸（EGTA))加上蛋白酶抑制劑處理而製自此等 細胞，然後藉由離心分離使其澄清。 此等重組蛋白質之構成激酶活性係經由其使合成肽（由 麩胺酸、丙胺酸及酪胺酸比例6: 3 : 1之無規則共聚物組成） 石粦醯基化之能力測定。明確言之，係將MaxisorbTM96-井免疫 板以合成肽塗覆（200微升磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS)溶液中之 0.2微克肽，並於4°C下培養過夜）。於室溫下，在50 mM HEPES pH 7.4中洗滌板，以移除任何過量未結合之合成肽。EGFR 或erbB2活性係於室溫下，在肽塗覆之板中，經由在室溫下 之100 mM HEPES pH 7.4,對個別酵素在Km濃度下之腺：y：三石粦 酸酯（ATP)，10 mM MnCl2，0.1 mM Na3 V04，0.2 mM DL-二硫基蘇糖 醇（DTT)，0.1% Triton X-100中，與DMSO中之待測化合物（最後 濃度2.5% ) —起培養20分鐘而進行評估。反應係藉由移除檢 測之液體成份，接著以PBS-T (磷酸鹽緩衝之鹽水，具有0.5% Tween 20)洗條板而終止。 反應之固定化磷醯基-肽產物係藉由免疫學方法偵測。首 先，於室溫下，使板與在老鼠中引起之抗磷酸酪胺酸原始 97049 -187- 200524903 抗體（4G10，得自Upstate生物技術）一起培養90分鐘。於廣泛 洗滌之後，將板在室溫下以辣根過氧化酶（HRP)共軛綿羊抗 -老鼠次生抗體（NXA931，得自Amersham)處理60分鐘。進一 步洗滌後，於板各井中之HRP活性係以比色方式度量，使 用2,2’-次偶氮基-二-[3-乙基苯并嘧唑啉磺酸鹽（6)]二銨鹽晶 體（ABTStm，得自Roche)作為受質。 顯色且因此是酵素活性之定量，係於分子裝置ThennoMax 微板讀取器上，藉由405毫微米下吸光率之度量而達成。特 定化合物之激酶抑制係以IC5〇值表示。其係藉由計算此項 檢測中獲得50%構醯化抑制所需要之化合物濃度而測得。 磷醯化作用之範圍係計算自正（媒劑加上ATP)與負（媒劑減 去ATP)對照值。 b) EGFR驅動之KB細胞增生檢測 此項檢測係度量待測化合物抑制KB細胞（人類鼻咽癌 瘤，得自美國培養物類型收集處（ATCC))增生之能力。 於37°C下，在7.5% C〇2空氣培養器中，使KB細胞培養在含 有10%牛胎兒血清、2 mM麩醯胺及非必須胺基酸之Dulbecco 氏變性Eagle培養基〇DMEM)中。使用胰蛋白酶/乙胺二胺四 醋酸（EDTA)，自儲備燒瓶採集細胞。細胞密度係使用血球 計度量，而存活力係使用錐藍溶液計算，然後於37°C下， 在7.5% C02中，於96井板每井1.25xl03個細胞之密度下，接種 在含有2.5%炭剝除血清、1 mM麩醯胺及非必須胺基酸之 DMEM中，並使其靜止4小時。 於黏連至板之後，將細胞使用或未使用EGF (最後濃度1 97049 -188- 200524903 毫微克/毫升）處理，並使用或未使用二甲亞砜（dms〇)中一 靶圍濃度下之化合物（最後為0.1%)處理，接著培養4天。於 培養期之後，細胞數目係藉由添加50微升溴化3_(4,5_二甲基 嘧唑-2-基）-2,5-二苯基四銼（MTT)(儲備液，5毫克/毫升）測定2 小時。然後，將MTT溶液封端，使板溫和地輕拍乾燥，而 細胞係於添加100微升DMSO時溶解。 已溶解細胞之吸光率，係在540毫微米下，使用分子裝置 φ Therm〇MaX微板讀取器讀取。增生之抑制係以IQo值表示。 其係藉由計算獲得50%增生抑制所需要之化合物濃度而測 得。增生之範圍係計算自正（媒劑加上EGF)與負（媒劑減去 EGF)對照值。 c)細胞EGFR鱗醯化作用檢測 此項檢測係度量待測化合物在KB細胞（人類鼻咽癌瘤， 得自美國培養物類型收集處（ATCC))中抑制EGFR.醯化作 用之能力。 • 於37 C下，在7·5% c〇2空氣培養器中，使KB細胞在含有 10%牛胎兒血清、2mM麩醯胺及非必須胺基酸iDulbecc〇氏 變性Eagle培養基（DMEM)中培養。使用胰蛋白酶/乙基胺二 胺四醋酸（EDTA) ’自儲備液燒瓶採集細胞。細胞密度係使 用血球計度量，而存活力係使用錐藍溶液計算，然後於37 C下，在7.5% C〇2中，於6井板每井2xi〇5個細胞之密度下， 接種在含有2.5%炭剝除血清、麩醯胺及非必須胺基酸 之DMEM中，並使其靜止72小時。 然後，在72小時培養期之後，以不含血清之培養基（含有 97049 -189- 200524903 2mM麩醯胺與非必須胺基酸之DMEM)置換含有剝除血清之 培養基，並於37°C下，在7.5% C〇2中培養72小時。於此培養 期之後，將細胞在不含血清DMEM中，使用或未使用二甲 亞颯（DMSO)中一範圍濃度下之化合物（最後為0.1%)處理。 於37°C下，在7.5% C02中培養1.5小時後，將細胞以EGF (最後 濃度1微克/毫升）處理，並於37°C下，在7.5% C02中培養3分 鐘。接著移除培養基，並將細胞在冰冷鱗酸鹽緩衝之鹽水 中洗滌兩次，然後，以含有120mM NaCl2，25mM HEPES，pH 7.6, 5mM B-甘油磷酸酯，2.5mM MgCl2，ImM EGTA，0.2mM EDTA，ImM Na3V04, 1% Triton X-100, lOOmMNaF，ImMDTT，ImMPMSF，10 微克 /毫升亮肽素及10微克/毫升苯甲脒之1毫升冰冷溶胞緩衝 劑，使溶解細胞。使溶胞產物在微離心機中，於13000 rpm 下離心15分鐘，並在藉由夾層Elisa分析之前，採取上層清 液。 在0.16微克/毫升之濃度下，藉由在1⑻微升50 mM碳酸鹽/ 重碳酸鹽緩衝劑pH 9.6中培養，將Nunc Maxisorb F96免疫板以 EGFR捕獲抗體（sc-120，SantaCmz生物技術公司）塗覆。使板 於4°C下培養過夜，並溫和振盪。於培養過夜後，在以 Superblock (Pierce)阻斷之前，將板廣泛地以含有0.05% Tween之 PBS洗滌。然後，將100微升溶胞產物添加至各井中，並於4 °C下培養過夜，接著廣泛地以含有0.05% Tween之PBS洗條。 然後，使用以1比800稀釋在含有0.05% Tween加上0.5%牛血 清蛋白之PBS中之抗磷酸酪胺酸HRP共軛抗體（4G10，Upstate 生物技術公司），探測已固定化之EGFR。於進一步洗滌後， 97049 -190- 200524903 以比色方式’使用得自Bushranger (Roche應用科學）之四甲基 聯笨胺（TMB)，在作為基質而含有10% DMSO之磷酸鹽-擰檬 酸鹽-過侧酸鹽緩衝劑中，度量板各井中之HRp活性。於12 分鐘後，藉由添加1〇〇微升1MH2S〇4停止此反應，並使用分 子裝置公司之ThermoMax微板讀取器，藉由度量450毫微米下 之吸光率而進行定量。 特定化合物之EGFR磷醯化作用之抑制係以IC5〇值表示。 其係藉由計算在此項檢測中獲得5〇〇/0磷醯化作用抑制所需 要之化合物濃度而測得。鱗醯化作用之範圍係自正（媒劑加 上EGF)與負（媒劑減去EGF)對照值計算而得。 Φ無性繁殖系24磷醯基-erbB2細胞檢測 此免疫螢光終點檢測係度量待測化合物在MCF7 (乳房 癌）衍生細胞系中抑制erbB2磷醯化作用之能力，該細胞系 係使用標準方法，經由以全長erbB2基因轉移感染MCF7細胞 而產生，獲得過度表現全長野生型erbB2蛋白質之細胞系 (後文稱為”無性繁殖系24，’細胞）。 使無性繁殖系24細胞於37°C下，在7.5% C02空氣培養器 中，培養於生長培養基（不含酚紅Dulbecco氏變性Eagle培養 基（DMEM)，含有10%牛胎兒血清、2 mM麵醯胺及12毫克/ 毫升G418)中。經由在PBS (磷酸鹽緩衝之鹽水，ρΗ7·4,⑽⑺編 號10010-015)中洗滌一次，並使用2毫升胰蛋白酶（125毫克/ 毫升）/乙基胺二胺四醋酸（EDTA)(0.8毫克/毫升）溶液採集， 自T75儲備液燒瓶採集細胞。使細胞再懸浮於生長培養美 中。細胞密度係使用血球計度量，而存活力係使用錐藍溶 97049 -191 - 200524903 液計算，然後進一步稀釋在生長培養基中，並於每井密度 lxio4個細胞（在100微升中）下，接種至透明底部96井板 (Packard 編號 6005182)中。 於3天後，將生長培養基移離井，並以100微升無論是具 有或未具有erbB抑制劑化合物之檢測培養基（不含酚紅 DMEM，2 mM麩醯胺，1.2毫克/毫升G418)置換。將板返回培養 器，歷經4小時，接著將PBS中之20微升20%甲醛溶液添加 至各井中，並使板在室溫下留置30分鐘。以多通道吸量管 移除此定色劑溶液，將100微升PBS添加至各井中，然後以 多通道吸量管移除，接著將50微升PBS添加至各井中。然 後將板密封，並於4°C下儲存高達2週。 於室溫下進行免疫染色。使用板洗滌器將井以200微升 PBS/Tween 20 (藉由將 1 小袋 PBS/Tween 乾粉（Sigma 編號 P3563)添 加至1升兩次蒸餾之H20中而製成）洗滌一次，接著添加200 微升阻斷溶液（PBS/Tween 20中之5% Marvel乾燥脫脂牛乳 (Nestle))，並培養10分鐘。使用板洗滌器移除阻斷溶液，並 添加200微升0.5% Triton X-100/PBS以滲透細胞。10分鐘後，將 板以200微升PBS/Tween 20洗條，然後再一次添加200微升阻 斷溶液，並培養15分鐘。在以板洗滌器移除阻斷溶液之後， 將以1 : 250稀釋在阻斷溶液中之30微升兔子多.株抗磷醯基 ErbB2 IgG抗體（抗原決定部位磷醯基-Tyr 1248, SantaCmz編號 SC-12352-R)，添加至各井中，並培養2小時。然後，使用板 洗滌器將此原始抗體溶液移離井，接著使用板洗滌器，進 行兩次200微升PBS/Tween 20洗滌。然後，將以1 : 750稀釋在 97049 -192- 200524903 阻斷溶液中之30微升Alexa-Fluor 488山羊抗-兔子igG次生抗 體（Molecular Probes，編號A-11008)，添加至各井中。從現在開 始，在可能之情況下，於此階段下，經由以黑色背襯膠帶 密封，保護板免於光曝露。將板培養45分鐘，然後將次生 抗體溶液移離井，接著使用板洗滌器，進行兩次200微升 PBS/Tween 20洗務。然後，將100微升PBS添加至各板中，培 養10分鐘，接著使用板洗條器移除。然後，將另外1〇〇微升 PBS添加至各板中，接著使用板洗滌器移除，未進行長期 培養。然後將50微升PBS添加至各井中，並將板以黑色背 襯膠帶再封合，且於分析之前，在4°C下儲存至高2天。 各井中之螢光信號係使用Acumen Explorer儀器（Acumen Bioscience公司）度量，其係為一種可用以迅速定量藉由雷射 掃描所產生之影像特徵之板讀取器。設定此儀器，以度量 高於預設閥值之螢光物體數目，且這提供ei:bB2蛋白質磷醯 化狀態之一種度量方式。以各化合物獲得之螢光劑量回應 數據，係被輸出至適當包裝軟體（譬如Origin)中，以進行曲 線吻合分析。erbB2填化作用之抑制係以IC5 〇值表示。其 係藉由計算獲得50% erbB2構醯化訊息抑制所需要之化合物 濃度而測得。 e)活體内BT-474異種移植檢測 此項檢測係度量待測化合物在雌性Swiss無胸腺老鼠 (Alderley Park，nu/nu基因型）中抑制BT-474腫瘤細胞異種移植 物（人類乳房癌，得自 Dr Baselga，Laboratorio Recerca Oncolgica， Paseo Vail D’Hebron 119-129, Barcelona 08035, Spain)生長之能力 97049 -193 - 200524903 (Baselga，J.等人（1998)痛症哥笼58, 2825-2831)。 繁殖雌性Swiss無胸腺（nu/nu基因型）老鼠，並保持在 AldeiieyPark中，於負壓力隔離器（PFI系統公司）内。將老鼠 飼養在障壁設備中，並進行12小時亮/暗循環，且備有無限 制之殺菌食品與水。所有程序均在至少8週大之老鼠上進 行。將BT-474腫瘤細胞異種移植物藉由每隻動物皮下注射 具有50% Matrigel之100微升不含血清培養基中之lxlO7個剛培 養之細胞，建立在供體老鼠之後腰寫中。於植入後第14天， 在將化合物或媒劑對照物於0.1毫升/10克體重下每曰投藥 一次進行處理之前，將老鼠隨機分成各組10隻。藉由兩側 游標尺測徑器度量法，使用公式（長度X寬度）X (長度X寬 度）χ(ττ/6)，每週評估腫瘤體積兩次，其中長度為橫越腫瘤 之最長直徑，而寬度為其相應之垂直高度。從處理開始之 生長抑制，係藉由比較對照組與治療組之腫瘤體積平均改 變計算而得，且使用Student氏t試驗法，評估兩組群間之統 計意義。 f) hERG編碼之鉀通道抑制檢測 此項檢測係測定待測化合物抑制流經人類醚熱情相關基 因（hERG)編碼之卸通道之尾電流之能力。 使表現hERG編碼通道之人類胚胎腎臟（HEK)細胞，生長在 補充10%牛胎兒血清（Labtech國際公司；產物編號4-101-500)、 10% Ml不含血清補充物（Egg技術；產物編號70916)及0.4毫克 /毫升基因素G418 (Sigma-Aldrich ;目錄編號G7034)之最少必須 培養基Eagle (EMEM ; Sigma-Aldrich目錄編號M2279)中。在各實 97049 -194- 200524903 驗前一或兩天，使用標準組織培養方法，以八⑵血叱汀⑶生 物製劑）使細胞自組織培養燒瓶脫離。然後，將其置於被安 置在12井板之井中之玻璃覆蓋片條上，並以2毫升生長培養 基覆蓋。 為記錄各細胞，係於室溫（〜20艺）下，將含有細胞之玻璃 覆蓋片條放置在含有槽液之透明塑膠室底部（參閱下文）。 將此室固定至逆相對比顯微鏡之臺上。在將覆蓋片條放置 ^ 於"亥至中之後，立即將槽液於〜2毫升/分鐘之速率下，自重 力進料之儲槽灌注至室中，歷經2分鐘。於此段時間後，停 止灌注。 將使用P-97微量吸管拉製器（Smter儀器公司）製自硼矽酸 鹽玻璃管（GC120F，Harvard裝置）之小片塊吸量管，裝滿吸量 官洛液（芩閱後文）。將吸量管經由銀/氯化銀金屬線，連接 至貼片夾持放大态之頭部平臺（Ax〇patch 2⑻B儀器）。 將頭部平臺地面連接至接地電極。其包括被包埋在以〇85% • 氯化鈉構成之3%瓊脂中之銀/氯化銀金屬絲。 將細胞以貼片夾持技術之全細胞型態記錄。於f，闖入，，之 後，其係在-80 mV保持電位（藉由放大器設定）下，並適當調 整串聯電阻與電容控制而完成，使用電生理學軟體 (Clampex，Axon儀器），以設定保持電位（-8〇 mV)，並傳輸電 [擬木。此擬案係每15秒施加一次，且包括工秒至之 階層，接著是1秒至_50mV之階層。藉由放大器，於lkHz 下，低通過濾對各加諸電壓擬案之電流回應。然後，以模 擬數字轉換器物，經由使此得自放大器之類比信號數位 97049 -195- 200524903 化，而於線上獲得經過濾信號。接著，使已數字化之信號 捕獲在電腦操作之Clampex軟體（Axon儀器）上。在保持電位 與至+40 mV階層之期間，於1 kHz下將電流取樣。然後，對 於電壓擬案之其餘部份，係將取樣速率設定為5 kHz。 浴液與吸量管溶液之組成、pH及體積滲莫濃度，係表列 於下文。 鹽 吸量管（mM) 浴液（mM) NaCl - 137 KC1 130 4 MgCl2 1 1 CaCl2 - 1.8 HEPES 10 10 葡萄糖 - 10 Na2ATP 5 - EGTA 5 - 參數 吸量管 浴液 PH 7.18-7.22 7.40 pH值調整，使用 1MKOH lMNaOH 體積滲莫濃度（mOsm) 275-285 285-295 在從+40 mV至-50 mV階層後，hERG編碼之鉀通道尾電流 之振幅，係藉由Clampex軟體（Axon儀器）線上記錄。於尾電 流振幅之安定化作用後，將含有待測物質媒液之浴液施加 至細胞上。設若媒劑施加對於尾電流振幅未具有顯著作 用，則建構化合物之累積濃度作用曲線。 待測化合物每一濃度之作用係經定量，其方式是將特定 濃度待測化合物存在下之尾電流振幅，以媒劑存在下之尾 電流振幅之百分比表示。 97049 -196- 200524903 待測化合物藥效（IC5〇)係經由將構成濃度作用之百分比 抑制值Μ吏用標準數據吻合套裝軟體，吻合至四參數臟 方程式而測得。若在最高試驗濃度下見及之抑制程度不超 過50%，則沒有任何藥效值產生，且引用該濃度下之百分 比抑制值。 雖r、、、:式I化合物之藥理學性質係如預期隨著結構改變而 變化，但一般而言，由式j化合物所具有之活性可在上述一 或多個試驗⑻ 試驗⑻：-試驗（b):-
(b)、（c)及⑻中，於下列濃度或劑量下展示：_ IQo，在例如〇·〇〇1-5 範圍内； IC50 ’在例如〇 〇〇1-5 _範圍内； IC50，在例如〇 0〇1-5 _範圍内； ^ 活性，在例如I·2⑻毫克/公斤/天之範圍内； 於本發明受測試化合物之有效劑量下，在試驗⑼中未發 現生理學上無法令人接受之毒性。因&，當如前文定義之 式I化口物或其藥學上可接受之鹽於後文定義之劑量範圍 下投藥時，預期不會有不利之毒物學作用。 舉例έ之，表A係說明根據本發明代表性化合物之活 性。表A第2攔顯示得自試驗⑻，關於抑制egfr酪胺酸激 酶蛋白質磷醯化之ICs〇數據；第3欄顯示得自試驗⑻，關於 抑制erbB2酪胺酸激酶蛋白質伽化之％。數據；及第斗欄顯 示在上述忒驗（d)中，於MCF7衍生細胞系中，關於抑制erbB2 磷醯化作用之IC50數據： 97049 -197- 200524903
表A 實例編號 IC5G( 試驗 (a) : EGFR 酪胺 酸激酶蛋白質 磷醯化作用之 抑制 IC5〇( /M)試驗 ⑻：erbB2絡胺 酸激酶蛋白質 磷醯化作用之 抑制 IC5〇( /M)試驗 (d) : erbB2 酪胺 酸激酶蛋白質 磷醯化作用之 抑制 __21 ~~~~~~~~~. —0.414 0.002 0.009 0.197 0.002 0.112 L__i〇4 ~~--- —1.876 0.017 0.021 --------- 女&文疋義之式I ρ奎嗤琳衍生物或其藥學上可接受之 鹽，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 本务明之組合物可呈一種形式，以適合口服使用（例如作 成片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳化液、 :刀政粉末或顆粒、糖漿或酏劑）、局部使用（例如作成乳 I、軟貧、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、藉吸入投藥 、，作成細刀粉末或液體氣溶膠）、藉吹入投藥（例如作成 2粉末）或非經腸投藥（例如作成無菌水性或油性溶液， 供靜脈内、皮下、肌内或肌内服藥，或作成栓劑， 服藥）。 本發明組合物可使用此項技藝中所習知之習用醫藥賦形 劑，藉由習用程序獲得。因此，欲供口服使用之組合物可 含有例如—或多種著色、增甜、矯味及/或防腐劑。 一與-或多種賦形劑合併以產生單一劑型之活性成份，豆 f將必然依待治療之宿主及特定投藥途徑而改變。例如y 意欲口服投予人類之配方-般係含有例如〇·5毫克至克 97049 -198- 200524903 活性劑(更適當為0.5至毫克’例如U3〇毫克），與適當 及合宜量之賊形劑摻配，其可從全部組合物之約5改變至約 98重量％。 供式I喹唑啉衍生物之治療或預防目的用之劑量大小，當 然將根據症狀之性質與嚴重性、動物或病患之年齡與性別 及投藥途徑，根據習知醫藥原理而改變。 在使用式I喹唑琳衍生物以達治療或預防目的上，其係以 • 一般方式投藥，以致使接受例如〇·1毫克/公斤至75毫克/公 斤體重範圍内之曰服劑量，若需要，則以分離劑量給予。 般而σ，§採用非經腸途徑時，係投予較低劑量。因此， 例如，對於靜脈内投藥，一般係使用例如0.1毫克/公斤至30 毫克/ a斤體重範圍内之劑量。同樣地，對於藉吸入投藥， 係使用例如〇.〇5毫克/公斤至25毫克/公斤體重範圍内之劑 量。但是，口服投藥係為較佳，特別是呈片劑形式。典型 上，單位劑型將含有約〇·5毫克至〇·5克本發明化合物。 # 吾人已發現本發明化合物具有抗增生性質，譬如抗癌性 質，咸認係源自其erb-Β，特別是EGFR，且更特別是_Β2 又體酪胺酸激酶抑制活性。再者，某些根據本發明之化合 物’相較於抵抗其他酪胺酸激酶酵素，譬如EGFr酪胺酸激 酉母具有抵抗erbB2受體絡胺酸激酶之實質上較佳功效。此 種化合物具有抵抗erbB2受體酪胺酸激酶之足夠功效，其可 以足以抑制erbB2受體酪胺酸激酶之數量使用，而同時展現 抵抗其他酪胺酸激酶譬如EGFR之極少或顯著較低活性。此 種化合物同樣可用於erbB2受體酪胺酸激酶之選擇性抑 97049 -199- 200524903 制，且同樣可用於例如erbB2驅動腫瘤之有效治療。因此， 預』本U化合物可用於治，療單獨或部份藉由特別是 舰受體㈣酸激酶所媒介之疾病或醫療症狀，意即化合 物可在需要此種治療之、四 黡之概血動物中用以產生erb-B特別是 咖2德胺酸激酶抑制作用。因此，本發明化合物係提 供一種治療惡性細胞之方法，其特徵為耐特別是e舰受 體絡胺酸激酶之抑制。转宕士 fJ扣疋5之，本發明化合物可用以產 生單獨或部份藉由抑制耐特別是咖2受體路胺酸激酶 所媒介之抗增生及/或前細胞凋零及/或抗侵入作用。特定 言之’預期本發明化合物可用於預防或治療對抑制她-B特 別是咖2受體絡胺酸激酶敏感之腫瘤，該激酶係涉及驅動 此寺腫瘤細胞增生與存活之訊息轉導步驟。因此，預期本 發明化合物可藉由提供抗增生作用，用於治療及/或預防許 多過高增生病症。此等病症包括例如牛皮癬、良性前列腺 =生（BPH)、動脈粥瘤硬化及再狹窄，且特別是的·Β更特別 是erb-B2受體酪胺酸激酶驅動之腫瘤。此種良性或惡性腫瘤 可侵犯任何組織’且包括非固體腫瘤，譬如白血病、多發 性骨趙瘤或淋巴瘤’以及固態腫瘤’例如膽管、骨頭、膀 胱、腦部/CNS、乳房、結腸直腸、子宮顯、子宮内膜：胃、 頭部與頸部、"臟、肌肉、神經元、食管、印巢、胰、 胸膜/腹膜、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮及女 陰口腫瘤。 根據本發明之此方面，係提供式14唾琳衍生物或其藥學 上可接受之鹽，作為藥劑使用。 97049 - 200 - 200524903 因此，根據本發明之此方面 喹唑啉衍生物或其藥學上可接 途，該藥劑係在溫血動物譬如人類t用於產生抗增生作用。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供一種在需要此 種治療之溫血動物譬如人類令產生抗增生作用之方法，其 包括對該動物投予有效量之如前文^義之式卜奎唾琳衍生 物或其藥學上可接受之鹽。
^據本毛月之另方面，係提供式I啥唑琳衍生物或其藥 學上可接受之鹽’其係在溫血動物譬如人類中用於產生抗 增生作用。 一根據本叙明之另一方面，係提供如前文定義之式I喹唑啉 衍生物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥 训：用於產生抗增生作用’該作用係在溫血動物譬如人類 中单獨或部份藉由抑制erbB2受體酪胺酸激酶而產生。
’係提供如前文定義之式I 文之鹽於藥劑製造上之用 根據本發明此方面之進-步特徵，係提供-種產生抗增 生作用之方法，兮你田么 ， 係在品要此種治療之溫血動物譬如 、中單獨或部份藉由抑制erbB2受體酪胺酸激酶而產 生’其包括對該動物投予有效量之如前文定義 竹生物或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之另 學上可接受之鹽， 溫血動物譬如人类 酸激酶而產生。 方面’係提供式I峻唑淋衍生物或其藥 其係用於產生抗增生作用，該作用係在 中單獨或部份藉由抑制erbB2受體酪胺 根據本發明之另— 面’係提供如前文定義之式I嗜嗤琳 97049 -201 - 200524903 p物或其钻學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥 d系用於/σ療早獨或部份藉由她七特別是被受體 酸激酶所媒介> # ^ > 女 ” f之疾病或醫療症狀（例如本文中指出之癌 症)。 山 根據本發明& t & 、 進一步特徵，係提供一種在需要此 種>口療之溫血重力物壁‘；&丄 §女人通中治療單獨或部份藉由erb-B特 :是咖2受體路胺酸激酶所媒介之疾病或醫療症狀（例如 2中指出之癌症)之方法，其包括對該動物投予有效量之 “I文疋義之式ί喹唑啉衍生物或其藥學上可接受之越。 根據本發明之另一方面，係提供式工如坐琳衍生-f上可接受之鹽’其係』於治療單獨或部份藉由耐特別 疋咖2受體路胺酸激酶所媒介之疾病或醫療症狀（例如本 文中指出之癌症）。 /根據本發明之另一方面’係提供如前文定義之式“奎㈣ Μ物或其_學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥 劑係用於預防或治療對咖受體路胺酸激酶之抑制敏感 之腫瘤’該激酶係涉及會導致腫瘤細胞增生之訊息轉導步 驟。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供—種在需要此 種治療之溫血動物譬如人類中預防或治療對e舰：體酪 胺酸激酶之抑制敏感之腫瘤之方法，該激酶係涉及合導致 腫瘤細胞增生及/或存活之訊息轉導步驟，其包括對㈣物 投予有效量之如前文定義之式如淋衍生物或其藥學上 可接X之鹽。 97049 - 202 - 200524903 風^ ^月之另方面，係提供式I喹唑啉衍生物或其藥 ^ ^之鹽’其係用於預防或治療對erbB2受體赂胺酸 二之:P制敏感之腫瘤，該激酶係涉及會導致腫瘤細胞增 提二存活之訊息轉導步驟。根據本發明之另-方面，係 文定義之式卜奎㈣衍生物或其藥學上可接受之 M衣&上之用途，該藥劑係用於提供erbB2受體絡胺 酉文激酶抑制作用。
::本發明此方面之進一步特徵，係提供一種在需要此 :::之溫金動物譬如人類中提供湖2受體路 Γ作用之方法’編對該動物投予有效量之如前文定 、之式I喳唑啉衍生物或其藥學上可接受之鹽。 =據本”之另―方面’係、提供式生物或其藥 作用可接又之鹽’其係用於提供咖2受體路胺酸激酶抑制 =康本發明之另—方面，係、提供如前文^義之式卜奎麵 二=藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥 J係用於提供選擇性erbB2激酶抑制作用。 種=本發明此方面之進一步特徵，係提供一種在需要此 作 溫血動物譬如人類中提供選擇性舰激酶抑制 用之方法’其包括對該動物投予有效量之如前文定義之 式1喳唑啉衍生物或其藥學上可接受之鹽。 風據本I,明之另一方面，係提供式卜查唾啦衍生物或盆華 ^可接受之鹽，其係用於提供選擇性e舰激酶抑制作 97〇49 -203 - 200524903
所謂”選擇性erbB2激酶抑制作用"，係指式z喹唑啉衍生 物比抵抗其他激酶更有效地抵抗61：1^2受體酪胺酸激酶。特 定言之，-些根據本發明之化合物，相較於其抵抗其他路 胺酸激酶，譬如其他erb_B受體酪胺酸激酶，特別是£(^^酪 胺酸激酶，係更有效地抵抗毗抝受體激酶。例如，根據^ 發明之選擇性erb-B2激酶抑制劑，當在適當檢測中從相對 1匸5〇值測定時，相較於其抵抗EGFR酪胺酸激酶，係為至少$ 倍’較佳為至少1〇倍’更佳為至少⑽倍更有效地抵抗她犯 受體赂胺酸激酶（例如經由將按上文所述關於特定待測化 合物得自上述無性繁殖系24磷醯基‘B2細胞檢測(檢測 d)(其係在細胞中度量erb_B2磷醯化作用之抑制）之忙5〇值， 與上述KB細胞EGFR磷醯化作用檢測（檢測c)(其係Z細胞 中度夏EGFR磷醯化作用之抑制）之IC5〇作比較）。 、根據本發明之另-方面，係提供如前文定義之式卜奎心林 ，生物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥 =係用於治療癌症，例如以下癌症，冑自白血病、多發性 月知瘤、淋巴瘤、膽官、骨頭、膀胱、腦部/cns、乳房、 結腸直腸、子宮頸、子宮内膜、胃、頭部與頸部、肝：肺 :肌肉、神經70、食管、印巢、胰、胸膜/腹膜、前列腺、 腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮及女陰口癌症。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供一種在需要治 療之溫血動物譬如人類中治療癌症之方法，例如以下癌 症，選自白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管、骨頭、 膀耽、腦部/CNS、乳房、結腸直腸、子宮頸、子宮内膜、 97049 -204- 200524903 胃、頭部與頸部、、 、肺臟、肌肉、神經元、食管、卵巢、 胰、胸膜/腹膜、前丨 」歹i腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、 及女陰口癌症，复勺 /、匕括對該動物投予有效量之如前文 之式14°坐啉衍生物或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之另_ ， ^ 万面，係提供式I喹唑啉衍生物或其藥 學上可接受之赜，i ^ 糸用於治療癌症，例如以下癌症，選
自白血病夕發性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管、骨頭、膀胱、 腦部/CNS、乳房、結腸直腸、子宮頸、子宮内膜、胃、頭 部與頸部、肝、肺臟、脱肉、神經元、食管、印巢、胰、 胸膜/腹膜、前列腺 软 .^ J ^ 月、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮及女 陰口癌症。 月j文定義之抗增生治療可以單獨療法應用，或除了本發 月之4哇4何生物以外，可涉及習用手術或放射療法或化 予療法itb種化學療法可包含一或多種下列種類之抗腫瘤 劑： 如上文所述，治療或預防處理特定疾病所需要之劑量大 二將必須改變’在其他事物中特別是依待治療之宿主、投 市返I及被冶療疾病之嚴重性而定。 月彳文疋義之抗增生治療可以單獨療法應用，《除了本發 明之峡嗤4何生物以外，可涉及f用手術或放射療法或化 學療法。此種化學療法可包含—或多種下列種類之抗腫瘤 劑：- (1)抗增生/抗腫瘤藥物及其組合，譬如使用於醫療腫瘤學 中者，譬如烷基化劑（例如順氯胺鉑、碳氯胺鉑、環磷醯胺、 97049 - 205 - 200524903 ll " 本丙私：®夂氮介、笨丁酸氮芬（chlorambucil)、白血福恩 (busulfan)及亞硝基脲）；抗代謝物（例如抗葉酸鹽，譬如氟基
嘧啶’例如5-氟尿嘧啶，與提佳弗（tegafUr)、瑞提崔斯得 (raMtrexed)、胺曱嗓呤、阿拉伯糖胞苷及羥基脲；抗腫瘤抗 生素（例如恩環素，例如亞德里亞霉素、博來霉素、多克索 紅菌素、道諾霉素、表紅菌素、依達紅菌素、絲裂霉素_c、 達克汀霉素及光神霉素）；抗有絲分裂劑（例如長春花植物 驗’例如長春新鹼、長春花鹼、長春花素，與威諾賓 (vmorelbme) ’及類紅豆杉物質，例如紅豆杉醇與紅豆杉帖里 (taxotere))，及拓樸異構酶抑制劑（例如表鬼臼脂素，例如衣 托糖甘（etoposide)與天尼答（teniposide)、阿姆薩素（amsacrine)、 拓波提肯（topotecan)及喜樹驗）； ⑻細胞抑制劑，譬如抗雌激素劑（例如他摩西吩 (tamoxifen)、托里米吩（toremifene)、瑞洛西吩（raloxifene)、卓洛 西吩（droloxifene)及碘氧吩（iodoxyfene))、雌激素受體向下調節 劑（例如弗爾威斯傳（fulvestrant))、抗雄激素物質（例如二卡如 酸胺（bicalutamide)、弗如驢胺（flutamide)、尼如醯胺（nilutamide) 及環丙氣地孕酮醋酸鹽）、LHRH拮抗劑或LHRH催動劑（例 如郭捨瑞林（goserelin)、留普瑞林（leuprorelin)及布捨瑞林 (buserelin))、孕激素類（例如甲地孕酮醋酸鹽）、芳香酶抑制 劑（例如安那史嗤（anastrozole)、列特羅嗤（letrozole)、玻拉吐 (vorazole)及約克美斯烧（exemestane))及5 α-還原酶抑制劑譬如 菲那史替來（finasteride); (iii)抑制癌細胞侵襲之藥劑（例如金屬蛋白酶抑制劑，例如 97049 - 206 - 200524903 馬利制菌素（marimastat)，與尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑 受體功能之抑制劑）； (iv) 生長因子功能抑制劑，例如一些抑制劑，包括生長因 子抗體、生長因子受體抗體（例如抗erbB2抗體搓史圖諸馬 伯（trastuzumab)[HerceptinTM]與抗 erbBl 抗體些圖西馬伯 (Cetuximab)[C225])，法呢基轉移酶抑制劑、赂胺酸激酶抑制 劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子族群之 其他抑制劑（例如EGFR族群酪胺酸激酶抑制劑，譬如N-(3-鼠基-4-鼠苯基）-7-甲乳基-6-(3-嗎福p林基丙氧基）ρ奎ϋ坐ρ林-4-胺 (吉非汀尼伯（Gefitinib)，AZD1839)、Ν-(3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺（婀羅提尼伯（erlotinib)，OSI-774)及 6-丙細S藍胺基·Ν-(3-氣基-4-氣本基）-7-(3-嗎福淋基丙乳基 >奎峻 啉-4-胺（CI 1033))，例如血小板衍生之生長因子族群之抑制 劑，及例如肝細胞生長因子族群之抑制劑； (v) 抗血管生成劑，譬如抑制血管内皮生長因子之作用者 (例如抗血管内皮細胞生長因子抗體貝發西馬伯 (bevacizumab)[AvastinTM]，譬如國際專利申請案 WO 97/22596, W〇 97/30035, WO 97/32856 及 WO 98/13354 中所揭示之化合物）， 及藉由其他機制發生作用之化合物（例如里諾醯胺 (linomide)、整合素αν /53功能與制血管生成素之抑制劑）； (vi) 血管傷害劑，譬如風車子制菌素Α4與國際專利申請案 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 及WO 02/08213中所揭示之化合物； (vii) 反有意義療法，例如針對上文所列示標的者，譬如 97049 -207- 200524903 ISIS 2503，一種抗ras反有意義； 〇iii)基因療法途徑，包括例如置換迷行基因譬如迷行p53咬 迷行BRCA1或BRCA2之途徑，GDEPT (基因導弓|酵素前體藥 物療法）途徑，譬如使用胞u密唆脫胺基酶、胸腺核甞激酶戍 細菌硝基還原酶，及增加病人對化學療法或放射療法φ如 多抗藥性基因療法之容許度之途徑；及 扣）免疫療法途徑，包括例如增加病人腫瘤細胞致免疫性 之活體外與活體内途徑，譬如以細胞活素譬如間白血球活 素2、間白血球活素4或粒性細胞-巨噬細胞菌落刺激因子 轉移感染，降低Τ-細胞能量之途徑，使用已轉染之免疫細 胞譬如經細胞活素轉染之樹突細胞之途徑，使用經細胞活 素轉染之腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之途 徑。
此種共同治療可以同時、相繼或個別服用個別治療成份 之方式達成。此種組合產物係採用前文所述劑量範圍内之 本發明化合物，與另一種在其被許可劑量範圍内之具醫藥 活性之藥劑。 二根據本發明之此方面，係提供一種醫藥產物，其包含如 前文定義之式⑷坐μ生物，與如前文定義之另—種抗腫 瘤劑’以共同治療癌症。 ,虽然式I化合物主要是具有作為用於溫血動物（包括人 ^ )之:口療^之j貝值’但其亦可用於任何需要其抑制erbB受 體酪胺酸蛋白質激酶作用 扭作用之化候。因此’其可作為藥理學 4示準物使用，供你用％立 使用於新穎生物學試驗之發展與新穎藥理 97049 •208- 200524903 劑之搜尋。 【實施方式】 現在藉由下述非限制性實例說明本發明，其中除非另有 述及，否則： ⑴溫度係以攝氏度數)表示；操作係在室溫或環境溫度 下進行，意即在18-25。(：範圍之溫度下； 又 ⑻有機溶液係以無水錢鎭脫水乾燥；溶劑蒸發係於減壓 φ (6〇〇 4000巴斯卡，4·5-30毫米Hg)下，使用迴轉式蒸發器進 行’伴隨著至高6〇t之浴溫； ㈣層析係意謂在矽膠上急驟式層析；薄層層析法（tlc)係 於石夕膠板上進行； (1V) 一般而言，反應過程係藉TLC及/或分析LC_MS追蹤，且 給予反應時間僅為說明； ⑺瑕後產物具有令人滿意之質子核磁共振（NMR)光譜及/ 或質譜數據； •(:)給予產率僅為說明，而未必是可藉由費心製程發展所獲 付者，若需要較多物質，則重複製備； (vu)當給予NMR數據時，其係呈主要診斷質子之占值形式， X相對於作為内標準之四甲基石夕院（侧）之每百萬份之份 數⑦Pm)表不，在300 MHz下使用全氘化二曱亞颯（DMSO-d6) 作為〜1 /則疋，除非另有指出；下列縮寫已被使用·· s，單 峰，重峰，t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；匕，寬廣； (vm)化子付旒具有其常用意義·，使用幻單位與符號； (1X)溶劑比例係以體積··體積（v/v)為觀點表示；且 97049 -209 - 200524903
⑻質譜係在化學雷M 兒離杈式中，以電子能70電子伏特，使用 直：曝露探針操作；其令所指示之離子化作用係藉由電子 石亚撞（EI)、快速原子撞擊(FAB)或電喷霧卿)達成，·給予— 值通系僅報告顯示母體質量之離子；且除非另有述 及，否則所引用之質量離子為_)+，其係指質子化質量離 子；對M+之指稱為藉由電子之損失所產生之質量離子；而 對M-H+之指稱為藉由質子之損失所產生之質量離子；
㈣除非另有述及’否則含有經不對稱取代碳及/或硫原子 之化合物尚未被解析； (XII)在將一合成描述為類似先前實例中所述者之情況中，所 使用之量係為相當於先前實例中所使用者之毫莫耳比例； (xiii)所有彳政波反應均在CEMDiscoverTM微波合成哭戋 CEM Marrs微波合成器中進行； Ον)預備之高性能液相層析法（HpLC)係於Gils〇n儀器上，使 用下列條件進行：
官柱： 21毫米X 1〇公分Hichrom RPB 溶劑A: 水+ 0.1%三氟醋酸 溶劑B : 乙腈+ 0_1%三氟醋酸 流率： 18毫升/分鐘 操作時間：15分鐘，具有10分鐘5-95%B之梯度液 波長： 254毫微米，譜帶寬度10毫微米 注射體積 2.0-4.0毫升； (xv)下列縮寫已被使用： HATU 六氟磷酸0-(7-氮笨并三唑小基）-N，N，N’，N’，曱基 97049 -210- 200524903 錁；與 THF 四氮咬喃； DMF N，N-二甲基甲酸胺； DMA N，N-二甲基乙醯胺； DCM 二氯甲烷； DIPEA N，N-二異丙基乙胺； DMSO 二甲亞颯；
IPA 異丙醇；及 醚 乙。 實例1 N_{2-[(4-{3-氣基-4_〇比咬-2_基甲氧基）苯胺基p奎唾淋基）氧基】 乙基甲基乙醯胺
將HATU (197毫克）、二異丙基乙胺（90微升）、醋酸（22微升） 及N-[3-氣基-4-〇比唆·2-基甲氧基）苯基]-5-[2-(曱胺基）乙氧基] 喹唑啉斗胺（150毫克）在DCM (20毫升）中之混合物攪拌2小 時。將溶液以水，然後，以鹽水洗;:條，並於真空中濃縮。 使殘留物藉層析純化，使用DCM - 5%甲醇作為溶離劑，而 得標題化合物，為白色固體（114毫克，69%); NMR光譜(OMSO-d6) 1.95 (s? 3H)? 3.00 (s5 3H), 3.89 (t? 2H)? 4.48 (m5 2H)? 5.29 (s, 2H)? 7.18 (d，1H)，7·24 (d，1H)，7.35 (m，2H)，7_59 (m，2H)，7·72 (dd，1H)，7·85 (dt，1H)， 7.96 (d，1H)，8.46 (s，1H)，8.58 (m，1H)，9·70 (bs，1H);質譜 MH+478.5. 97049 -211 - 200524903 作為起始物質使用之N-[3-氯基-4-(p比咬-2-基甲氧基）苯 基]-5-[2-(甲胺基）乙氧基 >奎唑淋-4-胺係按下述製成： 將DMF (0.2毫升）添加至5-氟基-3,4-二氫-3H-P奎唑琳-4-酮 (1.64克）在二氯化亞硫酿（1〇毫升）中之懸浮液内，並攪拌混 合物，及於80°C下加熱6小時。藉由蒸發移除揮發性物質， 並使殘留物與甲苯（20毫升）一起共沸。將所形成之固體分 次添加至飽和碳酸氫納（50毫升）、碎冰（50克）及DCM (50毫 升）之經激烈攪拌混合物中，以致使溫度保持低於5艽。分 離有機相，脫水乾燥，及濃縮，而得4-氯基-5-氟基喹唑琳（1.82 克，99%)，為固體，使用之而無需純化；NMR光譜(Τ：ηπ2 ^ 7.35-7.45 (m，1Η)，7.85-7.95 (m，2Η)，9.0 (s，1Η). 將4-氣基-5-氟基4唑琳（6·75克）添加至3-氣基-4-(2-吡啶基 曱氧基）苯胺（9.27克，按WO 96/15118之實例15-21 (註u)中所述 獲得）在IPA (200毫升）中之經攪拌溶液内，並攪拌該溶液， 及於回流下加熱8小時。使溶液冷卻至環境溫度過夜，並將 已沉殿之固體濾出，以丙酮洗滌，及乾燥。將固體添加至 50%甲醇水溶液（400毫升）中，並將混合物於蒸氣浴上加 熱’直到全部固體已溶解為止。藉由小心添加氨水（〇 88〇) 使溶液驗化，並將混合物濃縮，以移除甲醇。添加水（3〇〇 毫升），並以DCM (600毫升）萃取混合物。以水及鹽水洗滌 萃液’並乾燥。藉蒸發移除溶劑，而得固體，使其自醋酸 乙酯、四氫呋喃及異己烷之混合物再沉澱，獲得N-[3_氣基 -4-0比咬-2-基甲氧基）苯基]-5-氟基p奎唾琳-4-胺，為米黃色固體 (6.75 克，48%); NMR ^ jl(DMSO-d6) 5.3 (s? 2H)5 7.2-7.3 (d? 1H)? 7.35- 97049 -212- 200524903 7·5 (m，2H)，7.5-7.65 (m，3H)，7·8-7·95 (m，3H)，8·55 (s，1Η)，8.55-8.6 (d，
1H)，9.1-9.2 (bs，1H);質譜 MHH 將氫化鈉（礦油中之60%分散液，〇 63克）添加至DMA (25 *升）中之2-(甲胺基）乙醇（〇·95毫升）、冠狀-5醚（1〇〇微升） 及Ν-[3-氣基-4-⑽啶-2-基甲氧基）苯基]_5-氟基喹唑啉冬胺（15 克）内’並將反應物於1〇〇 C下加熱2小時。使反應物冷卻， 以飽和氣化銨水溶液淬滅至pH 7-8。添加少量之飽和碳酸氫 納水溶液，其會造成沉澱物形成，將其過濾，以水洗滌， 及乾燥。使用DCM-5%甲醇/7N氨作為溶離劑，使固體藉層 析純化，而得N-[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]-5-[2-(甲胺 基）乙氧基]喹唑啉-4-胺，為黃色固體（0.27克，45%) ; NMR光 l(DMSO-d6) 2.40 (s，3H)，3.02 (t，2H)，4.35 (t，2H)，5.28 (s，2H)，7.12 (d， 1H)，7.25 (d，1H)，7·31 (d，1H)，7.37 (m，1H)，7.57 (d，1H)，7.71 (dd，1H)， 7.85 (m，2H)，8.10 (d，1H)，8.51 (s，1H)，8_58 (m，1H)，10.57 (bs，1H);質譜 MH+436.5. 實例2 使用類似實例1中所述之程序，使適當喳唑啉與適當酸 反應，而得表1中所示之化合物：
表I
97049 -213 - 200524903 編號 及 註解 Q1 R3 R4 R5a R6 Ζ [1] 2-p比唆基 C1 Η Η 甲基 甲氧基 [2] 2-说σ定基 C1 Η Η 甲基 二甲胺基 m 2-外1： σ定基 C1 (R)-甲基 Η 甲基 甲氧基 [4] 2-^比σ定基 C1 Η ⑻-甲基 Η Η [5] 2-峨σ定基 C1 Η (R)-甲基 Η OH [6] 2-ρ比咬基 C1 Η Η Η Η m 2-叶|： σ定基 C1 (R)-甲基 Η 曱基 Η [1] N-{2-[(4-{3-氣基-4十比啶-2-基甲氧基）苯胺基}喳唑啉-5-基） 氧基】乙基}-2-甲氧基甲基乙醯胺經由使甲氧基醋酸與 N-[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]-5-[2-(甲胺基）乙氧基]喹 唑啉-4-胺（按實例1起始物質之製備中所述製成）反應而製 成，52% 產率；NMR ^ ft (DMSO-d6) 3.00 (s5 3H)? 3.23 (s5 3H)? 3.90 (t，2H)，4.04 (s，2H)，4.50 (t，2H)，5.29 (s，2H)，7.17 (d，1H)，7.23 (d，1H)， 7.35 (m，2H)，7.59 (dd，1H)，7.72 (dd，1H)，7.85 (dt，1H)，7.99 (d，1H)，8.45 (s，1H)，8.58 (m，1H)，9.70 (bs，1H);質譜 MH+508.5.
[2] N-{2-[(4-{3-氣基-4-㈣啶-2-基曱氧基）苯胺基}喹唑啉-5-基） 氧基]乙基}-2-(二甲胺基）_N-甲基乙醯胺經由使N，N-二甲基 甘胺酸與Ν·|>氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]-5-[2-(甲胺基）乙 氧基]4唑啉斗胺（按實例1起始物質之製備中所述製成）反 應而製成，13% 產率；NMR 光譜（DMS〇-d6) 2.68 (s. 6ΗΠ. 3.05 is. 3H), 3.97 (m? 2H), 4.05 (s5 2H)? 4.53 (m5 2H)? 5.29 (s5 2H)5 7.19 (d5 1H)5 7.26 (d，1H)，7.37 (m，2H)，7.60 (d，1H)，7.65 (d，1H)，7.54 (t，1H)，7.86 (dt，1H)， 8.02 (d，1H)，8.50 (s，1H)，8.58 (m，1H)，9.70 (bs，1H);質譜 MH+521.6.
[3] N-{(2R)_2-[(4-{3-氣基-4·㈣啶-2-基甲氧基）苯胺基}喳唑啉_5- 97049 -214- 200524903 基）氧基】丙基卜2-甲氧基甲基乙醯胺）經由使甲氧基醋酸 與N-[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]_5-[(lR)—l-甲基-2-(甲胺 基）乙氧基]4：嗤淋-4-胺反應而製成，31°/〇產率；質譜MH+ 522.4 作為起始物質使用之N-[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）笨 基]-5-[(lR)-l-曱基-2-(甲胺基）乙氧基]p奎唾琳-4-胺係按下述製 成： 將（2R)-2-甲基環氧乙烷（13.76克）添加至N-甲基丙-2-烯-1-胺 (25宅升）與三氟甲烧石黃酸钂（ΠΙ) (1〇〇毫克）在二氧陸圜（1〇〇毫 升）中之懸浮液内，並於微波照射下加熱至14〇。〇，歷經1小 時。使溶液於真空中濃縮，並使殘留物在水（1〇〇毫升）及醋 酸乙酯（200毫升）之間作分液處理。使有機萃液脫水乾燥， 並於真空中移除溶劑，產生（2R)-1-[烯丙基（甲基）胺基]丙1 醇，為黃色油（8.8 克，29%) ; NMR 光譜（CDC12 ^ 1·20 (d，3H)，2.33 (s，3H)，2.27-2.46(m，2H)，3.05(m，lH)，3.23(m，lH)，3.88(m，lH)，5.19-5·29 (m，2H)，5.90 (m，1H);質譜 M+ 129. 使用類似實例1，關於N-[3-氯基-4-(吡啶-2-基曱氧基）苯 基]-5-[2-(甲胺基）乙氧基]p奎唑淋-4-胺之製備中所述之程序， 使（2R)-1-[烯丙基（甲基）胺基]丙-2-醇與N-[3-氯基-4-(吡啶-2-基 甲氧基）苯基]-5-氟基喹唑啉-4-胺反應，而得5-{(lR)-2-[稀丙基 (甲基）胺基H-甲基乙氧基}-N-[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯 基]喹唑啉-4-胺，53% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 1.45 (d，3H)，2.17 (s，3H)，2.92-3.07 (m，2H)，4.93 (m，1H)，5.00 (d，1H)，5·10 (d，1H)，5.30 (s， 2H)，5.64 (m，1HX 7.20-7.40 (m，4H)，7.58 (m5 2H)，7.71 (dd，1H)，7.85 (dd5 1H)，7.98 (m，1H)，8·47 (s，1H)，8.58 (d，1H)，10.32 (bs，1H). 97049 -215- 200524903 將5-{(lR)-2-[烯丙基（甲基）胺基]]_甲基乙氧基卜N_[3_氯基 -4七比啶-2-基甲氧基）苯基]喹唑啉冰胺使用類似下文在實例 4-11 (起始物質之製備）中所述之程序，在乙腈/水中，於氯 基參（二笨膦）錢（I)存在下加熱，而得N_[3-氣基_4七比σ定_2_基甲 氧基）苯基]-5-[(lR)_l_甲基_2_(甲胺基）乙氧基]喹唑啉_4_胺，15〇/〇 產率；質譜M+450.
[4] N-{(lR)_2-[(4_{3_氣基_4_㈣啶-2-基甲氧基）苯胺基卜奎唑啉_5_ 基）氧基】-1-甲基乙基}乙醯胺經由使5_{[(2R)_2-胺基丙基]氧 基}善[3-氯基-4-0比咬-2-基甲氧基）苯基]峻ϋ坐琳-4-胺與醋酸反 應而製成，99% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 1.20 (d，3Η)，1.70 (s， 3H)，4.2-4.3 (m，2H)，4.4 (m，1H)，5.35 (s，2H)，7·3-7·6 (m，6H)，7.8 (m，1H)， 7.85-8.00 (m5 2H)，8.15 (d，1H)，8.6 (d，1H)，8.8 (s，1H);質譜 MH+478. 作為起始物質使用之5-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基氯基 -4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]P奎唑啉冰胺係經由使⑻七)-2-胺基 -1-丙醇，使用類似實例1 (N-[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯 基]-5-[2-(甲胺基）乙氧基]π奎吐琳-4-胺之製備）中所述之程 序，與N-[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]-5-氟基喹唑啉-4-胺反應而製成，而得5-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}善[3-氯基 -4-(口比口定-2-基甲氧基）苯基]口奎口坐口林-4-胺，63%產率；NMR光譜 (DMSO-d6) 1.20 (d，3H)，3.4 (m，1H)，4.0 (t，1H)，4.2 (dd，1H)，5.3 (s，2H)， 7.1 (d，1H)，7.2 (d，1H)，7.3 (m，2H)，7·6 (d，1H)，7.7 (m，2H)，7·9 (m，1H)， 8.25 (d，1H)，8.5 (s，1H)，8.6 (d，1H);質譜 MH+436.
[5] N-{(lR)-2_[(4-{3-氣基-4十比啶_2-基甲氧基）苯胺基}喹唾啉_5_ 基）氧基】-1-甲基乙基}-2-羥基乙醯胺經由使乙醇酸與 97049 -216- 200524903 5-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-N-[3-氯基-4-(吡啶-2-基曱氧基）苯基] 喹唑啉-4-胺反應而製成，93%產率；NMR光譜（OMSO-d6) 1.20(d，3H)，3.6-3.8(m，2H)，4.3(m，2H)，4.5(m，lH)，5.35(s，2H)，7.25-7·60 (m，6H)，7.80-7.95 (m，3H)，8.00 (d，1H)，8.60 (d，1H)，8·6 (d，1H), 8.75 (s，1H);質譜 MH+494.
[6] N-(2-[(4-{3-氣基-4十比唆-2-基甲氧基）苯胺基奎吐淋-5-基） 氧基】乙基）乙醯胺 經由使醋酸與5-(2-胺基乙氧基）-N-[3-氯 基-4十比啶-2-基甲氧基）苯基]喹唑啉-4-胺反應而製成，63%產 率；獲/[R 光譜（DMSO-d6) 1.78 (s，3H)，3.62 (m，2H)，4·34 (t，2H)，5.29 (s，2H)，7· 14 (d，1H)，7.24 (d，1H)，7.35 (m，2H)，7·57 (m，2H)，7.72 (t，1H)， 7.87 (t，1H)，8.01 (d，1H)，8·25 (bs，1H)，8.48 (s5 1H)，8·59 (m，1H) 9.87 (bs， 1H)；質譜 MH+464. 作為起始物質使用之5-(2-胺基乙氧基）-N-[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基 >奎唑淋-4-胺，係經由使乙醇胺使用類似實例 1，N-[3-氣基-4七比啶_2·基甲氧基）苯基]_5-[2_(曱胺基）乙氧基] 喹唾啉-4-胺之製備中所述之程序，與Ν·[3_氣基斗比啶冬基 甲氧基）苯基]-5-氟基喹唑啉-4-胺反應而製成，獲得5-(2-胺基 乙氧基）-N-[3-氣基_4十比°定基甲氧基）苯基]?奎唾淋胺，49% 產率；ΝΜΚ 光譜（DMSO-d6) 3·12 (t，2Η)，3·29 (2Η，被遮蔽於水 下），4·28 (t，2H)，5_28 (s，2H)，7.12 (d，1H)，7.21 (d，1H)，7.34 (m，2H)，7.57 (d，1H)，7.71 (m，2H)，7·87 (t，1H)，8.23 (d，1H)，8.51 (s，1H)，858 (d，1H); 質譜 MH+422.
[7] N_{(2R)_2_[(4_{3-氣基_4十比咬-2_基曱氧基）苯胺基卜套唾淋-5_ 基）氧基]丙基卜N-甲基乙醯胺經由使醋酸與N-[3_氣基冰(叶匕 97049 -217- 200524903 啶-2-基甲氧基）苯基]-5-[(lR)-l-甲基-2-(甲胺基）乙氧基]喹唑啉 斗胺（按實例2-3中所述製成）反應而製成，而得標題產物， 50% 產率；NMR 光譜〔CDCL· ) 1.47 (d，3H)，2.00 (s，3H)，3.00 (s，3H)， 3.45 (m，1H)，3·93 (m，1H)，5·00 (m，1H)，5.25 (s，2H)，6.98 (m，2H)，7.40 (m，1H)，7.49 (m，1H)，7·59 (m，2H)，7·70 (m，1H)，7.90 (s，1H)，8·53 (s，2H)， 9.82 (bs5 1H)；質譜 MH+492.5. 實例3 2-羥基-N-甲基-N-{2_[(4-{3_甲基-4十比啶-2·基甲氧基）苯胺基卜奎 唑啉-5-基）氧基】乙基}乙醯胺
將2-羥基-N-[2-({4-[4-羥基-3-甲基苯胺基]p奎唑啉-5-基}氧基） 乙基]-N-甲基乙醯胺（1〇〇毫克）、氣化曱基P比。定鹽酸鹽（6〇毫 克）及碳酸鉀（120毫克）在DMF (5毫升）中攪拌，於其内添加 18-冠狀_6醚（10毫克）。將反應物於室溫下攪拌2天。於真空 中移除DMF，添加水（5毫升），然後，以DCM (2 X 5毫升）萃 取此懸浮液。將DCM離份使用含有0.5%氨（0.880)之2.5 - 5% 10 : 1 DCM/甲醇作為溶離劑，藉層析純化。蒸發適當溶離 份，並使殘留物自DCM /乙醚沉澱，而得標題產物，為淡黃 色固體（28 毫克，23%) ; NMR 光譜(OMSO-d6. 100°C )2.29 (s? 3H)? 3.00 (s，3H)，3.90 (t，2H)，4.16 (s，2H)5 4.50 (t，2H)，5.20 (s，2H)，7·01 (d，1H)， 7.16 (d，1H)，7.34 (d，2H)，7.51 (m，2H)，7.55 (d，1H)，7.79 (t，1H)，7.83 (td， 97049 -218- 200524903 1H)，8.41 (s，1H)，8.57 (d，1Η)，9·62 (s，1H) ; f_lfMH+474. 作為起始物質使用之2-羥基善[2-({4-[4-羥基各甲基苯胺 基]4唑啉-5-基}氧基）乙基]-N-甲基乙醯胺係按下述製成： 使4-氯基-5-氟基喹唑啉（6.76克）溶於異丙醇（200毫升）中， 並添加4-胺基-2-甲基酚（5.00克）。將混合物於回流下加熱2 小時，造成黃色固體沉澱。使混合物冷卻至環境溫度，並 藉過濾收集固體。使固體溶於甲醇（500毫升）與水（1〇〇毫升） 之沸騰混合物中，而得褐色溶液。液以氨水（0.880，10毫升） 使溶鹼化，並激烈攪拌，造成淡褐色固體沉澱。使混合物 於真空中濃縮至所有甲醇已被移除之體積，留下產物，為 水溶液中之懸浮液。冷卻此懸浮液；將固體藉過濾收集， 以醋酸乙酯研製，及以P2〇5於真空烘箱中脫水乾燥，而得 2-甲基冰[(5-氟基4唑琳-4-基）胺基]酚，為淡褐色固體（8.18 克 ’ 82%); NMR 光譜（DMSO-d6) 3.30 (s，3H)，6.78 (d，1H)，7.28 (m，2H)， 7·38 (dd，1H)，7.57 (d，1H)，7.78 (m，1H)，8.43 (s，1H)，8·88 (d，1H)，9.22 (s， 1H)；質譜 MH+270. 將N-甲胺基乙醇（〇· 8〇克）在DMA (5毫升）中之溶液，逐滴添 加至氫化鈉（礦油中之60%分散液，0.43克）在DMA (20毫升） 中之懸浮液内。將反應物攪拌30分鐘，然後，添加15-冠狀 -5醚（50毫克），接著添加2-甲基-4-[(5-氟基喹唑啉斗基）胺基] 酚（1.00克）。將反應物於ll〇t下加熱2.5小時。使反應物冷 卻，以飽和氣化銨淬滅，及在真空中濃縮。添加飽和碳酸 氫鈉溶液’造成固體之沉澱作用，將其藉過濾收集，以水 洗滌，及自醋酸乙酯沉澱，而得2-甲基_4-({5-[2-(甲胺基）乙氧 97049 -219- 200524903 基 >奎唑啉-4-基}胺基）g分，為灰色固體（〇 6〇克，5〇%) ; NMR 复譜（DMS0‘) 2.16 (s5 3H)5 2.38 (s5 3H)5 3.01 (t5 2H)5 4.32 (t5 2H)? 6.87 (d5 1H)? 7.07 (d5 1H)5 7.18 (d5 1H)? 7.45 (d? 1H)? 7.65 (dd3 1H)? 7.66 (t? 1H)? 8.41 (s，1H)，10.36 (s，1H);質譜 M+325. 將乙醇酸（100毫克）於DMF (2毫升）中之溶液，逐滴添加至 2-甲基-4-({5-[2-(甲胺基）乙氧基]p奎嗤淋_4-基}胺基）g分（400毫 克）在DMF (4毫升）中之溶液内，並使混合物於音振下保持5 g 分鐘。然後，添加HATU (519毫克）在DMF (2毫升）中之溶液， 並將溶液於壞境溫度下攪;掉16小時，接著，於真空中濃縮。 將殘留物以水處理，以沉;殿褐色固體，將其藉過渡收集， 及以水洗條’而得2-經基-N-[2-({4-[4-經基-3-甲基苯胺基]。奎σ坐 啉-5-基}氧基）乙基]-Ν-曱基乙醯胺，為褐色固體（406毫克， 86%)； NMR 光譜（DMSO-d6) 2.15 (s，3H)，2·94 (s，3H)，3·87 (m，2H)，4.04 (s，2H)，4.48 (m，2H)，6.81 (d，1H)，7.20 (dd，1H)，7·25 (d，1H)，7.35 (m，2H)， 7.92 (t，1H)，8.64 (s，1H)，9.46 (s，1H)，10.49 (s，1H);質譜 M+383. g 實例4 使用類似實例3中所述之程序，使適當4-(4-羥基苯胺基） 4唑啉與適當式Q1 -CH2-L1化合物反應，而得下表2中所示之 化合物，其中Q1係在表2中指定，而L1為如在表2之註解中 所指定之氯基或甲烷磺酸醋。 表2
97049 - 220 - 200524903 編號 及 註解 —----___ Q1 R3 R4 R6 Ζ [1] 2-吡畊基 甲基 Η 甲基 OH [2] 1，3-口塞哇冰基 甲基 Η 甲基 V^/X JL OH [3] 5**曱基異σ号嗤-3-基 甲基 Η 甲基 OH [4] 2-吡啶基 C1 (R)-甲基 —---- Η 甲氧基 [5] :基 C1 Η 甲基 〇H [6] 3-氟苯基 C1 Η 甲基 OH m 1，3-口塞口坐冰基 C1 Η 甲基 OH [8] 基咐咬-2-基 C1 Η 甲基 JL 丄 〇H [9] 2-p比畊基 C1 Η 卜甲基 V/JL 1 OH [10] 吡啶基 C1 (R)-甲基 Η H [11] 2-口比咬基 C1 (R)-甲基 曱基 丄上 〇H [12] 2-吡畊基 C1 (R)-甲基 甲基 丄 X 〇H [13] 6-甲基p比咬-2-基 C1 (R)-甲基 甲基 OH [14] 3-氣苯基 C1 ⑻-甲基 甲基 〇H [15] 1，3-P塞σ坐冰基 C1 (R)-甲基 甲基 上丄 OH [16] f甲基峨。定-2-基 C1 Η 甲基 H [17] 2-氟苯基 C1 Η 甲基 JL JL H [18] 3-氣笨基 C1 Η 曱基 H [19] 1，3-ρ塞唾-4-基 C1 Η 甲基 H [201 2-吡畊基 C1 Η 甲基 H [21] 2^比啶基 C1 (R)-甲基 Η X X OH [1] 2_經基甲基-Ν·{2_[(4_{3-甲基-4七比啡_2_基甲氧基）苯胺 基卜奎唾琳j基）氧基】乙基}乙醯胺經由使2_經基_n-[2-({4-[4- 經基-3-甲基苯胺基]喹唑啉各基}氧基）乙基队甲基乙醯胺 與甲院磺酸吡畊-2-基甲酯反應而製成，獲得標題產物，為 淡黃色固體，34% 產率；NMR 光譜（DMS〇-d6, 100°C )2.26 (s? 3H), 3.00 (s5 3H)5 3.92 (t? 2H)5 4.16 (s5 2H)? 4.51 (ζ 2H)5 5.26 (s? 2H)3 7.05 (d? 1H)9 7.16 (d，1H)，7.35 (d，1H)，7·52 (m，2H)，7.69 (t，1H)，8_40 (s，1H)，8.60 (d， 97049 -221 - 200524903 1H)，8.64 (d，1H)，8.81 (s，1H)，9.63 (s，1H);質譜 MH+475. 作為起始物質使用之甲烷磺酸吡畊-2-基甲酯係按下述製 成： 將二-異丙基乙胺（175微升）與氯化甲烷磺醯（80微升），於 〇°C下’逐滴添加至2-(羥甲基）-吡畊（11〇毫克，按也以以仇 咖m加，1979,第899頁中所述製成）在DCM (5毫升）中之溶液 内，並使反應物溫熱至室溫，及攪拌30分鐘。於真空中移 除DCM，並使用此殘留物，無需進一步純化。 [2] 2-羥基_N_甲基_N-{2-[(4-{3-甲基-4·(1，3_雀唑_4_基甲氧基）苯 胺基唾琳-5_基）氧基】乙基}乙酿胺經由使2-經基善[2-({4-[4_羥基-3-甲基苯胺基]ρ奎唑啉-5-基}氧基）乙基]-Ν-甲基乙醯胺 與4-(氣基甲基）-嘧唑鹽酸鹽反應而製成，獲得標題產物，為 白色固體，20% 產率；NMR 光譜(OMSO-d6_ 100°Γ ) 2·23 (s，3Η)， 3.00 (s，3H)，3.91 (t，2H)，4.08 (s，2H)，4.49 (t，2H)，5.25 (s，2H)，7·07 (d，1H)， 7.16 (d，1H)，7.34 (d，1H)，7.50 (m，2H)，7·68 (m，2H)，8.41 (s，1H)，9.07 (d， 1H)，9_63 (s，1H);質譜 MH+480.
[3] 2_羥基_N·甲基-N-(2_{[4-(3-曱基_4_[(5_甲基異噚唑-3-基）曱 氧基】本胺基）峻嗤淋-5-基】氧基}乙基）乙酿胺經由使2-經基 善[2-({4-[4-羥基-3-甲基苯胺基]p奎唑啉-5-基}氧基）乙基]-N-甲 基乙臨胺與3-(氣基甲基）-5-甲基異4 tr坐反應而製成，獲得標 題產物，為淡灰色固體，30%產率；NMR光譜（DMSO-d6, 100 °C ) 2·22 (s，3H)，2.41 (s，3H)，3.00 (s，3H)，3·92 (t，2H)，4.05 (s，2H)，4.48 (t， 2H)，5.15 (s，2H)，6.28 (s，1H)，7.05 (d，1H)，7.16 (d，1H)，7.34 (d，1H)，7·48 (m，2H)，7·68 (t，lH)，8.42 (s，1H)，9·62 (s，1H);質譜 MH+478. 97049 - 222- 200524903 [4] N-{(2R)_2-[(4-{3·氣基-4_(?比唆_2_基甲氧基）苯胺基奎唾琳-5- 基）氧基]丙基}-2-甲氧基乙醯胺經由使N-[(2R)-2-({4-[3-氯基-4-羥基苯胺基]喹唑啉-5-基}氧基）丙基]-2-甲氧基乙醯胺與氯化 甲基吡啶鹽酸鹽反應而製成，43%產率；NMR光譜 U9 (d，3H)，3.10 (s，3H)，3.21 (dt，1H)，3_72 (m，1H)，3·77 (s，2H)，4.93 (m， 1Η)，5.29 (s，2Η)，7·22 (d，2Η)，7.24 (d，2Η)，7.32 (d，1Η)，7.36 (dd，1Η)， 7.58 (m，2H)，7.71 (t，1H)，7.86 (td，1H)，8.15 (d，1H)，8.19 (t，1H)，8.47 (s， 1H)，8.59 (d，1H)，9.97 (s，1H)質譜 MH+508. 作為起始物質使用之N-[(2R)-2-({4-[3-氯基斗羥基苯胺基]喹 唑啉-5-基}氧基）丙基]-2-曱氧基乙醯胺係按下述製成： 使用類似實例1關於N-[3-氯基-4-(峨啶-2-基甲氧基）笨 基]-5-[2-(曱胺基）乙氧基]喹唑啉-4-胺）之製備中所述之方 法，使（R)小胺基-2-丙醇與2-氯基-4-[(5-氟基喹唑啉-4-基）胺基] 酚（按實例4-4起始物質之製備中所述製成）反應，而得 4-({5-[(lR)-2-胺基-1-甲基乙氧基]p奎唾淋-4-基}胺基）-2-氣盼， 64% 產率；MMKjLA(DMSOd6)1.39(d，3H)，2.88-3.03 (m，2H)，3.72-3·85 (m，1H)，6.95 (d，1H)，7.15 (d，1H)，7.29 (d，1H)，7.45-7.52 (m，1H)， 7.69 (t，1H)，8·05 (s，1H)，8.45 (s，1H)質譜 MH+345. 4-({5-[(lR)-2-胺基-1_甲基乙氧基]p奎嗤淋-4-基}胺基）-2-氣酉分 係使用類似實例3 (起始物質之製備）中所述之方法，與曱氧 基醋酸反應’而得N_[(2R)-2-({4-[3-氣基-4-¾基苯胺基]P奎嗤淋 -5-基}氧基）丙基]-2-曱氧基乙醯胺，83%產率；NMR光譜 (DMSO-d6) 1.4 (d，3H)，3.1 (s，3H)，3.35-3.45 (m，1H)，3.72-3.85 (m，3H)， 4.95-5.05 (m，1H)，7.05 (d，1H)，7.31 (d，1H)，7.4 (dd，1H)，7.48 (d，1H)，7.81 97049 -223 - 200524903 (m，1H)，7_95 (t，1Η)，8·25 (t，1H)，8.8 (s，1H)，10.39 (s，1H)，10.74 (s，1H) 質譜 MH+417.
[5] N-{2_[(4_{3_氣基_4十比咬_2-基甲氧基）苯胺基p奎嗤淋j基） 氧基]乙基}-2-經基-N-甲基乙酿胺經由使氯化甲基7比or定鹽 酸鹽與N-[2-({4-[3-氣基-4-羥基苯胺基 >奎唑啉-5-基}氧基）乙 基]-2-羥基-N-甲基乙醯胺反應而製成，66%產率；NMR光譜 (DMS0-d6) 2.96 (s，3H)，3.91 (t，2H)，4_04 (d，2H)，4.26 (t，1H)，4.40 (t，2H)， 5·28 (s，2H)，7·14 (d5 1H)，7_22 (d，1H)，7·32 (d，1H)，7·35 (m，1H)，7·57 (m， 2H)，7.70 (m，1H)，7.86 (m，1H)，7·95 (s，1H)，8.42 (s，1H)，8·58 (d，1H)，9·73 (bs，1H);質譜 MH+494. 作為起始物質使用之N-[2-({4-[(3-氣基-4-羥苯基）胺基]p奎唑 淋-5-基}氧基）乙基]-2-經基-N-甲基乙酸胺係按下述製成： 4-氣基-5-氟基4峻淋係使用類似實例3關於2-甲基-4-[(5-氟 基p奎σ坐淋冰基）胺基]盼之製備中所述之方法，與4-胺基-2-氣 酉分反應，而得2-氯基-4-[(5-氟基ρ奎嗤4-4-基）胺基]紛，85%產 率；NMR 光譜（DMS〇-d6) 6.97 (d，1H)，7.38 (dd，1H)，7.42 (dd，1H)，7.59 (d，1H)，7.73 (d，1H)，7·81 (dd，1H)，8.51 (s, 1H)，9.03 (d，1H)，10.07 (bs，1H); 質譜 MH+290. 2·氯基-4_[(5-氣基4唑4 -4-基）胺基]紛係使用類似實例3關 於2-甲基-4-({5-[2-(甲胺基）乙氧基]喹唑啉斗基}胺基）酚之製 備中所述之方法，與N-甲胺基乙醇反應，而得2-氣基 -4-({5-[2-(甲胺基）乙氧基]π奎唾琳-4-基}胺基）紛，96%產率； NM艮紐_(DMS〇‘) 2·41 (s，3H)，3.05 (t，2H)，4.36 (t，2HX 6.97 (d，1H)， 7.12 (d，1H)，7.31 (d，1H)，7·63 (1H，dd)，7.70 (t，1H)，7.96 (s，1H)，8.47 (s， 97049 -224- 200524903 1H)，10.47 (bs，1H);質譜 MH+345. 2-氯基-4-({5-[2-(甲胺基）乙氧基]喹唑啉-4-基}胺基）酚係使 用類似實例3中所述之程序，與乙醇酸反應，而得N-[2-({4-[3-氯基-4-羥基苯胺基]喹唑啉-5-基}氧基）乙基]-2-羥基-N-甲基乙 醯胺，58% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 2_96 (s，3H)，3.90 (t，2H)，4.05 (m，3H)，4.41 (t，2H)，6.97 (d，1H)，7.14 (d，1Η)，7.34 (m，2H)，7.70 (t，1H)， 7.79 (d，1H)，8.40 (s，1H)，9.64 (s，1H)，10.00 (bs，1H);質譜 MH+403.
[6] N-(2-{[4-(3-氣基-4-[(3-氟基苄基）氧基I苯胺基)峻唑啉-5-基I 氧基}乙基）-2-羥基甲基乙醯胺經由使3-氟基氣化苄與 N-[2-({4-[3-氣基-4-經基苯胺基]4 σ坐琳-5_基}氧基）乙基]-2-經基 -Ν-甲基乙醯胺反應而製成，獲得標題產物，59%產率；NMR 光譜（DMSO-d6 於 l〇〇°C 下）2.91 (s，3H)，3.83 (t，2H)，3·99 (bs，3H)，4.42 (t，3H)，5·17 (s，2H)，7.00-7.30 (m，6H)，7.36 (m，1H)，7.50 (dd，1H)，7.63 化 1H)，7.89 (d，1H)，8.38 (s，1H)，9.62 (bs，1H);質譜 MH+511.
[7] 队{2-[(4-{3-氣基-4-(1，3-魂唑-4-基甲氧基）苯胺基}4唑啉-5_ 基）氧基]乙基}-2-經基-N-甲基乙酿胺經由使4-(氯基曱基）_ 1，3<塞唑鹽酸鹽與N-[2-({4-[3-氯基-4-羥基苯胺基]喹唑啉-5-基} 氧基）乙基]-2-羥基-N-曱基乙醯胺反應而製成，獲得標題產 物，54% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6 於 100°C 下）2·99 (s，3H)，3.91 (t， 2H)，4.07 (bs，3H)，4.50 (t，2H)，5.34 (s，2H)，7.17 (d，1H)，7.30 (d，1H)，7.36 (d，1H)，7.59 (dd，1H)，7.72 (m，2H)，7.96，(d，1H)，8.46 (s，1H)，9.08 (d，1H)， 9.70 (bs? 1H)；質譜 MH+500.
[8] N_(2-{[4-(3-氣基_4-[(6-甲基外1：咬-2_基）曱氧基1苯胺基 >查嗤 啉冬基]氧基}乙基)-2-羥基甲基乙醯胺將氯化曱烷磺醯 97049 - 225 - 200524903 (0.034毫升）、三乙胺（0.077毫升）及（6-甲基吡啶_2_基）甲醇（44
毫克）之混合物，於DCM (10毫升）中攪拌過夜。使溶液於真 空中濃縮，並添加DMF (20毫升），接著，添加nk{4發氯 基-4-羥基苯胺基]p奎唑啉-5-基}氧基）乙基]-2-經基-N-甲基乙驢 胺（125毫克）與碳酸鉀（150毫克），及將混合物攪拌2天。使 溶液於真空中濃縮，並添加水（50毫升），及以DCM (60毫升） 萃取混合物。使萃液乾燥，並於真空中濃縮，及使用 DCM - 10%甲醇（2M氨）藉層析使殘留物純化，而得標題化合 物，為白色固體（99 毫克，54%) ; NMRj^M_(DMSO-d6 於 100°C 下）2·50 (s，3H 被 DMSO 遮蔽），2·99 (s，3H)，3·92 (t，2H)，4.06 (bs，3H)， 4.49 (t，2H)，5·22 (s，2H)，7.13-7.26 (m，3H)，7·37 (m，2H)，7.57 (dd5 1H)， 7.72 (m，2H)，7.98 (d，1H)，8_46 (s，1H)，9.70 (bs，1H);質譜 MH+ 508.
[9] N_{2-[(4-{3-氣基-4十比畊_2-基甲氧基）苯胺基}喹唾啉_5_基） 氧基]乙基}-2-經基-N-曱基乙酿胺經由使石黃酸？比呼—2-基甲 酯與N-[2-({4-[(3-氣基-4-經苯基）胺基]p奎唾淋-5-基}氧基）乙 基]-2-羥基-N-甲基乙酸胺反應而製成，獲得標題產物，60% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6 於 l〇〇°C 下）2.99 (s，3H)，3.91 (t，2H)，4.07 (bs，3H)，4.49 (t，2H)，5.37 (s，2H)，7.17 (d，1H)，7·29 (d，1H)，7.36 (d，1H)， 7.60 (dd，1H)，7.72 (t，1H)，7.99 (d，1H)，8.46 (s，1H)，8.64 (m，2H)，8.50 (s， 1H)5 9.72 (bs? 1H)；質譜 MH+495.
[10] N_{(2R)-2_[(4-{3·氣基-4-㈣淀-2_基甲氧基）苯胺基奎嗤琳-5_ 基）氧基1丙基}乙醯胺 經由使N-[(2R)-2-({4-[3-氯基-4-羥基苯 胺基]喳唑啉-5-基}氧基）丙基]乙醯胺與氯化曱基吡啶鹽酸 鹽反應而製成，76% 產率；NMR 光譜（DMSOd6) 1.40 (d，3H)，1.78 97049 -226 - 200524903 (s，3H)，3.39 (m，m)，3.62 (m，1H)，4.87 (m，1H)，5·29 (s，2H)，7.21-7.40 (m， 4H)，7.57 (m，2H)，7.71 (t，1H)，7.87 (m，1H)，8.12 (d，1H)，8.22 (t，1H)，8.49 (s，1H)，8.58 (d，1H)，10.00 (bs，1H);質譜 MH+478. 作為起始物質使用之N-[(2R)-2-({4-[3-氣基-4-羥基苯胺基]喹 唑啉-5-基}氧基）丙基]乙醯胺，係經由使4-({5-[(lR)-2-胺基-1-曱基乙氧基]喹唑啉-4-基}胺基）-2-氯酚（按實例4-4中所述製 成）使用類似實例3關於2-羥基-N-甲基-N-{2-[(4-{3-甲基冬(吡 咬-2-基甲氧基）苯胺基p奎。坐淋-5-基）氧基]乙基}乙酸胺之製 備中所述之程序，與醋酸反應而製成，獲得N-[(2R)-2-({4-[3-氣-4-羥基苯胺基]喳唑啉_5-基}氧基）丙基]乙醯胺，28%產 率；_R 光譜（DMSO-d6) 1.40 (d，3H)，1.78 (s，1H)，3.40 (m，1H)，3.62 (m，1H)，4.87 (m，1H)，6.99 (d，1H)，7.23 (d，1H)，7.31 (d，1H)，7·41 (dd，1H)， 7.71 (t，1H)，7.97 (d，1H)，8.22 (t，1H)，7.49 (s，1H)，9.99 (s，1H)，10.02 (s， 1H);質譜 MH+387.
[11] N_{(2R)-2_[(4-{3-氣基-4十比咬_2-基甲氧基）苯胺基奎嗤u林-5-基）氧基】丙基}_2-經基_N-甲基乙醯胺經由使N-[(2R)-2-(丨4-[3- 氣基-4-¾基苯胺基]p奎嗤p林-5-基}氧基）丙基]-2-經基甲基乙 醯胺與氯化甲基吡啶鹽酸鹽反應而製成，61%產率；NMR i譜（DMS〇-d6 於 l〇〇t：下）1.44(d，3H)，2.99(s，3H)，3.51(m，lH)， 4.07 (m，2H)，4.13 (m，1H)，5.12 (m，1H)，5·28 (s，2H)，7.23 (m，2H)，7.34 (m，1H)，7·60 (m，2H)，7.70 (t，1H)，7.85 (t，lH)，8·08 (d，1H)，8.47 (s，1H)， 8·58 (bd，1H)，9.87 (bs，1H);質譜 MH+508. 作為起始物質使用之N-[(2R)-2-({4-[3-氯基斗羥基笨胺基]口奎 唑啉-5-基}氧基）丙基]-2-羥基甲基乙醯胺係按下述製成： 97049 -227- 200524903 將2-氣基-4-[(5-氟基喹唑啉冬基）胺基]酚（2克）添加至 (2R)-1-[烯丙基（甲基）胺基]丙醇（2 24克，按實例2-3中所述製 成）在DMA (100宅升）與氫化鈉（油中之6〇%分散液，692毫 克）中之經攪拌溶液内，並將混合物加熱至110°C，歷經16 小時。使混合物於真空中濃縮，然後，添加飽和碳酸氫鈉 溶液（200毫升），並以DCM (300毫升）萃取。將萃液以鹽水洗 滌，脫水乾燥，並於真空中濃縮，及使殘留物藉層析純化， 使用DCM - 10%甲醇/2N氨作為溶離劑，而得4-[(5-{(lR)-2-[烯丙 基（甲基）胺基H-甲基乙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-2-氣酚，為黃 色固體（1.88 克，68%) ; NMR ^ f# rDMSO-d6) 1.43 (d? 3H)? 2.17 (s? 3H)，2.54 (dd，1H)，2·97 (m，3H)，4.94 (m，1H)，5.00 (dd，1H)，5.10 (dd，1H)， 5.63 (m? 1H), 6.98 (d5 1H)? 7.18 (d? 1H), 7.29 (d5 1H)? 7.42 (dd, 1H)? 7.69 (t5 1H)，7.84 (d，1H)，8.44 (s，1H)，10.01 (bs，1H)，10.26 (s，1H);質譜 MH+399. 將氯基參（三苯膦）铑（1)(40毫克）添加至4-[(5-{(lR)-2-[稀丙基 (甲基）胺基]-1-甲基乙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-2-氣酚（841毫 克）在乙腈/水（5 : 1，4毫升）中之溶液内，並藉由微波照射 將混合物加熱至130°C，歷經10分鐘。使已冷卻之混合物接 受離子交換層析法，並以甲醇/2M氨溶離產物，產生2-氣基 -4-((5-[(lR)-l-曱基-2-(甲胺基）乙氧基]峻唾淋-4-基）胺基）S分，為 褐色固體（776 毫克，100%) ; NMR 光譜（DMSO-c^ 1.40 (d，3H)， 2.33 (s，3H)，2.87 (m，2H)，3·29 (1H 被水遮蔽），4·88 (m，1H)，6.97 (d，1H)， 7·14 (d，1H)，7.28 (d，1H)，7.55 (dd，1H)，7.68 (t，1H)，7.95 (d，1H)，8.45 (s5 1H)，10.51 (bs，1H);質譜 MH+359. 起始物質N-[(2R)-2-({4-[(3-氯基-4-羥苯基）胺基]喹唑啉冬基} 97049 - 228 - 200524903 氧基）丙基]-2-羥基-N-甲基乙醯胺係經由使2-氯基-4-({5-[(lR)-1-甲基-2-(甲胺基）乙氧基]喹唑啉-4-基}胺基）酚，使用類似實 例3關於2-羥基-N-[2-({4-[4-羥基-3-甲基苯胺基 >奎唑啉-5-基}氧 基）乙基]-N-甲基乙醯胺之製備中所述之程序，與乙醇酸反 應而製成，獲得N-[(2R)-2-({4-[3-氯基-4-羥基苯胺基]喹唑啉-5-基}氧基）丙基]-2-羥基-N-甲基乙醯胺，57%產率；NMR光譜_ (DMSO-d6) 1.39 (d，3H)，2.91 (m，1H)，2.97 (s，3H)，3.39 (dd，1H)，4.04 (d， 2H)，4.16 (m，1H)，4.39 (m，1H)，5·08 (m，1H)，6·98 (d，1H)，7.27 (m，2H)， 7.47 (dd，1H)，7.70 (t，1H)，7.97 (d，1H)，8.43 (s，1H)，9.85 (s，1H), 9.99 (bs， 1H);質譜 MH+417.
[12] N_{(2R)_2_[(4-{3-氣基冬㈣畊_2_基甲氧基）苯胺基奎唑啉： 基）氧基】丙基卜2-羥基-N_甲基乙醯胺經由使磺酸吡畊-2-基 甲®旨與N-[(2R)-2-({4-[3-氣基-4-經基苯胺基]p奎唾淋-5-基}氧基） 丙基]-2-輕基-N-甲基乙隨胺反應而製成，獲得標題產物，20% 產率；_R 光譜（DMSO-d6) 1.41 (d，3H)，2.98 (s，3H)，3.42 (dd，1H)， 4.06(m，2H)，4.23(m，lH)，4.41(m，lH)，5.12(m，lH)，5.39(s，2H)，7.25-7.38 (m，3H)，7.72 (m，2H)，8·15 (d，1H)，8_48 (s，1H)，8.68 (d，2H)，8·87 (s， 1H)，9.96 (s，1H);質譜 MH+509.
[13] N_((2R)-2_{[4-(3-氣基_4_[(6_甲基p比咬_2·基）甲氧基】苯胺基） 4嗤啉-5-基】氧基}丙基）-2-羥基曱基乙醯胺經由使（卜甲 基吡啶-2-基）甲醇，使用類似實例4-8中所述之程序（當場形 成（甲烷磺酸6-曱基吡啶-2-基）甲酯），與N-[(2R)-2-({4-[3-氯基-4-經基苯胺基]4唑啉-5-基}氧基）丙基]—2-羥基甲基乙醯胺 反應而製成’獲得標題產物，48%產率；NMR糸辦 97049 - 229 - 200524903 1.40 (d，3H)，2.50 (3H 被 DMSO 遮蔽），2.98 (s，3HX 3·37 (dd，1H)，4.06 (d，1H)，4.22 (m，1H)，4.41 (t，1H)，5.10 (m，1H)，5.26 (s5 2H)，7.20-7.30 (m， 3H)，7.33 (d，1H)，7.37 (d，1H)，7·67 (dd，1H)，7.70-7.80 (m，2H)，8.15 (d，1H)， 8.48 (s，1H)，9.95 (s，1H);質譜 MH+522.
[14] N-((2R)-2-{[4-(3-氣基-4-[(3-氟基苄基）氧基】苯胺基 >奎唑啉 -5-基】氧基}丙基）-2-羥基甲基乙醯胺經由使1-(氯基甲 基）-3-氟基苯與N-[(2R)-2-({4-[3-氣基-4-羥基苯胺基]喹唑啉-5-基}氧基）丙基]-2-羥基-N-曱基乙醯胺反應而製成，獲得標題 產物，61% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 1.40 (d，3H)，2·98 (s，3H)，3.37 (dd，1H)，4·06 (d，2H)，4·22 (m，1Η)，4.41 (t，1H)，5·11 (m，1H)，5·28 (s，2H)， 7.19 (m，1H)，7.22-7.38 (m，5H)，7.47 (m，1H)，7.68 (dd，1H)，7.72 (t，1H)， 8.13 (d，1H)，8.48 (s，1H)，9.94 (s，1H);質譜 MH+525.
[15] N-{(2R)_2_[(4_{3_氣基_4-(1，3-»»塞唾_4_基甲氧基）苯胺基套嗤 啉-5-基）氧基】丙基卜2-羥基曱基乙醢胺經由使4-(氣基甲 基）-1,3-嘧唑鹽酸鹽與N-[(2R)-2-({4-[(3-氣基-4-羥基苯胺基）喹唑 啉-5-基]氧基}丙基）-2-經基-N-甲基乙醯胺反應而製成，獲得 標題產物，61% 產率；NMR 光譜（DMSO-de) 1.41 (d，3H)，2·98 (s， 3H)，3.38 (dd，1H)，4·06 (d，2H)，4.22 (m，1H)，4·42 (t，1H)，5.11 (m，1H)， 5·34 (s，2H)，7.28 (d，1H)，7.34 (m，2H)，7.69 (dd，1H)，7.73 (t，1H)，7.82 (s， 1H)，8_12 (d，1H)，8.48 (s，1H)，9.18 (d，1H)，9.95 (s，1H);質譜 MH+514.
[16] N-(2-{[4-(3-氣基-4-[(6-曱基吡啶_2-基）曱氧基]苯胺基奎唑 淋-5·基]氧基}乙基甲基乙醯胺經由使（6-甲基吡啶_2_基） 甲醇，使用實例4-8中所述之程序（當場形成曱烷磺酸（6-甲 基说啶-2-基）甲酯），與N-[2-({4-[3-氯基-4-羥基苯胺基]P奎唑啉 97049 -230 - 200524903 -5-基}氧基）乙基]甲基乙醯胺反應而製成，獲得標題產 物，67% 產率；逃延立羞jpMS〇_d6) 94 (s，3H)，3.06 (s，3H)，3.27 (s， 3H)，3_84-3.96(m，2H)，4.35-4.45 (m，2H)，5.24(s，2H)，7.16(d，lH)，7.20-7.27 (m，2H)，7.32-7.40 (m，2H)，7·58 (dd，1H)，7.70-7.79 (m，2H)，7·92 (d， 1H)，8.45 (s，1H)，9.74 (s，1H);質譜 MH+492. 作為起始物質使用之N-[2-({4-[(3-氣基-4-羥基苯胺基]P奎唑 啉-5-基）氧基}乙基）-N-甲基乙醯胺係按下述製成： 使用類似實例3關於2-羥基-N-[2-({4-[4-羥基-3-甲基苯胺基] 喹唑啉-5-基}氧基）乙基]善甲基乙醯胺之製備中所述之程 序，使醋酸與2-氣基-4-({5-[2·(甲胺基）乙氧基]喹唑啉斗基}胺 基）酚（按實例4-5起始物質製備中所述製成）反應，而得標題 產物，56% 產率；NMR 光譜（DMS〇-d6) 1.96 (s，3H), 2.48 (s，3H)，3.84 (m，2H)，4·36 (t，2H)，6.96 (d，1H)，7.14 (d，1H)，7·32 (m，2H)，7.70 (m，2H)， 8.40 (s，1H)，9.62 (bs，1H)，10.01 (bs，1H);質譜 MH+370.
[17] N_(2-{[4-(3•氣基_4_[(2_氟基爷基）氧基】苯胺基 >奎唑淋基】 氧基}乙基）-N-曱基乙酼胺經由使2-氟基氯化苄與N-[2-({4-[(3-氣基-4-羥基苯胺基 >奎唑淋-5-基]氧基}乙基甲基乙醯 胺反應而製成，獲得標題產物，71%產率；NMR光譜 (DMSO-d6) 1.94 (s，3H)，3.05 (s，3H)，3_89 (t，2H)，4·40 (t，2H)，5.27 (s，2H)， 7.17 (d，1H)，7.22-7.39 (m，4H)，7.41-7.48 (m，1H)，7.56-7.65 (m，2H)，7·73 (dd，1H)，7.90 (d，1H)，8.44 (s，1H)，9.74 (s，1H);質譜 MH+495.
[18] N_(2-{[4_(3-氣基-4-[(3_l基爷基）氧基】苯胺基 >奎唑啉士基】 氧基}乙基）-N-甲基乙酿胺經由使3-氟基氯化爷與n-[2-({4- [3-氣基基苯胺基]p奎嗤淋-5-基}氧基）乙基]反應而製 97049 -231 - 200524903 成，獲得標題產物，80%產率；NMR光譜（DMSO-d6；n .94 Μ 1·97 (各 s，一起為 3Η)，2.90 與 3·05 (各 s，一起為 3Η)，3.89 與 3.91 (各 t，一起為 2Η)，4.40 與 4.55 (各 t，一起為211)，5.27(8,211)，7.14-7.27 (m，3H)，7.29-7.39 (m，3H)，7.45-7.51 (m，1H)，7.53-7.60 (m，1H)，7.73 與 7.76 (各 t，一起為 1H)，7.91 與 8.04 (各 d，一起為 1H)，8·45 與 8.50 (各 s，一起為 1Η)，9.73 與 9.77 (各 s，一起為 1Η);質譜 MH+495.
[19] 乂{2-[(4-{3_氣基-4-(l，3_p塞唾_4_基甲氧基）苯胺基卜奎嗤琳-5_ 基）氧基]乙基甲基乙醯胺經由使4-(氯基甲基）-i，3-嘧唑 與N-[2_({4-|>氣基-4-羥基苯胺基]p奎唑淋-5-基}氧基）乙基]善 曱基乙醯胺反應而製成，獲得標題產物，67%產率；NMR iLH_(DMS〇-d6) 1.94 與 1.96 (各 s，一起為 3H)，2·90 與 3·05 (各 s，一 起為 3Η)，3.89 與 3.92 (各 t，一起為 2Η)，4.40 與 4.55 (各 t，一起為 2H)，5.35 (s，2H)，7.16 與 7.24 (各 d，一起為 1H)，7·34 與 7.37 (各 d，一 起為 2H)，7·56 與 7.59 (各 d，一起為 1H)，7.73 與 7.76 (各 t，一起為 1H)，7.83 (s，1H)，7.90 與 8.02 (各 d，一起為 1H)，8.44 與 8.50 (各 s，一 起為 1H)，9.16 (d，1H)，9.73 與 9.76 (各 s，一起為 1H);質譜 MH+484. [2〇] N-{2_[(4-{3-氣基_4十比畊_2_基曱氧基）苯胺基}峻唑啉_5基） 氧基]乙基}-N_曱基乙醯胺經由使甲烷磺酸吡畊基甲酯 (按實例44起始物質之製備中所述製成）與N-[2-({4-[3-氣基 斗羥基苯胺基；奎唑啉冬基}氧基）乙基]|甲基乙醯胺反應 而製成’獲得標題產物，60%產率；NMR光譜（DMSO-dp 1.94 與 1.96 (各 s，一起為 3H)，2.90 與 3·05 (各 s，一起為 3H)，3.89 與 3.92 (各 t，一起為 2Η)，4.40 與 4.55 (各 t5 -起為 2Η)，5.40 (s，2Η)，7.16 與 7_24 (各 d，一起為 m)，7.29-7·39 (m，2H)，7.58 與 7.60 (各 d，一起為 97049 - 232 - 200524903 1H)，7.73 與 7·76(各 t，一起為 1Η)，7·93 與 8.05(各 d，一起為 1H)，8.44 與 8.51 (各 s，一起為 1H)，8.68 (d，1H)，8.69 (d，1H)，8·87 (s， 1H)，9.74 與 9.77 (各 s，一起為 1H);質譜 MH+479.
[21] N-{(2R)_2-[(4_{3-氣基_4-㈣啶-2-基甲氧基）苯胺基p奎唑啉-5-基）氧基】丙基}-2_羥基乙醯胺經由使N-[(2R)-2-({4-[3-氣基-4-羥基苯胺基]喹唑啉-5-基}氧基）丙基]-2-經基乙醯胺與氯化甲 基吡啶鹽酸鹽反應而製成，獲得標題產物，61%產率；NMR iLlf ,(PMSO-d6) 1.39 (d5 3H)5 3.45-3.47 (m5 1H)5 3.70-3.83 (m5 3H), 4.86- 4.99 (m，1H)，5.29 (s，2H)，5.48 (t，1H)，7.20-7.27 (m，2H)，7.28-7.39 (m，2H)， 7.54-7.64 (m，2H)，7.71 (t，1H)，7.87 (t，1H)，8.11-8.21 (m，2H)，8.48 (s，1H)， 8.59 (d，1H)，9.98 (s，1H)質譜 MH+494. 作為起始物質使用之N-[(2R)-2_({4-[3-氣基-4-羥基苯胺基],奎 唑啉-5-基}氧基）丙基]-2-羥基乙醯胺係按下述製成： 使4-({5-[(lR)-2-胺基-1-甲基乙氧基]p奎唾淋-4-基}胺基）-2-氣 酚（按實例4-4起始物質之製備中所述製成），使用類似用於 實例1關於N-{2-[(4-{3-氣基-4七比咬-2-基甲氧基）苯胺基奎吐 琳-5-基）氧基]乙基}-N-甲基乙醯胺之製備中之程序，與乙酉享 酸反應，而得標題產物，61%產率；NMR光譜nDMSO_riq 139 (d3 3H)，3.70-3.80 (m，3H)，4·90-4·97 (m，1H)，7.0 (d，1H)，7.26-7.31 (m，2H)， 7.41 (dd，1H)，7.75 (t，lH)，7.92 (d，1H)，8.16 (t，1H)，8.53 (s，1H)，10.09 (s， 1H)，10.15 (s，1H)質譜 MH+403. 實例5 N-{2-[(4-{[3-氣基-4十比啶-2_基甲氧基）苯基】胺基}喹嗤，林-5_基） 氧基]乙基卜N-乙基乙醯胺 97049 - 233 - 200524903
將DCM (3宅升）中之N-[3-氣基-4-〇比唆-2-基甲氧基）苯基]-5-[2-(乙胺基）乙氧基 >奎哇啉-4-胺（58毫克）以氯化乙醯（15毫
克）與DIPEA (39 *克）處理，並攪拌過夜。使用DCm至DCM 中之甲醇内之10% 7N氨，使溶液藉層析純化，以乙醚研製 後，獲得N-{2-[(4-{[3-氯基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 4 -5-基）氧基]乙基卜N-乙基乙醯胺（39毫克，61%) ; NMR光譜 (DMSO-d6) L12 (t，3H)，1.98 (s，3H)，3.37-3.42 (m，2H)，3.87 (t，2H)，4.39 (t，2H)，5.31 (s，2H)，7.16 (d，1H)，7.22-7.28 (m，1H)，7.33-7.39 (m，2H)，7·55 -7.61 (m，2H)，7·71-7·75 (m，1H)，7.87-7.91 (m5 1H)，7.94 (d，1H)，8·45 (s5 1H)，8.61 (d，1H)，9.80 (s，1H):質譜 MH+492. 作為起始物質使用之N-[3-氣基-4-〇比唆-2-基甲氧基）苯 基]-5-[2-(乙胺基）乙氧基]p奎唑啉冰胺係按下述製成： 將乙二醇（150毫升）以氫化鈉（60%於油中，3.15克）處理， 並以冰冷控制放熱至約l〇°C。以少量分次添加N-[3-氣基 -4七比啶-2-基甲氧基）苯基氟基喳唑啉冰胺（按實例1起始 物質之製備中所述獲得，丨2克），並將混合物於120°C下加 熱1小時。使漿液冷卻，倒入水/飽和氯化銨（L5升）中，並 收集固體，及乾燥，而得2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基） 苯基]胺基}喳唑啉I基）氧基]乙醇（116克，95%) ; NMR糸譜 (DMS〇-d6) 3.89-3.98 (m，2H)，4.33 (t，2H)，5.27 (s，2H)，5.37 (t，1H)，7.13 97049 -234'- 200524903 (d，1H)，7.23 (d，1H)，7.31-7.38 (m，2H)，7.57 (d，1H)，7.68-7.75 (m，2H)， 7.83-7.90 (m，1H)，8.26 (d，1H)，8·54 (s，1H)，8.58 (d，1H)，10.41 (si 1H); 質譜 MH+422. 於2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙醇（20克）在DCM (200毫升）與THF (200毫升）中之 經攪拌溶液内，於環境溫度下添加二氯化亞硫醯（20毫 升）。然後，將溶液於回流下加熱2小時。使溶液冷卻，並 濾出產物，而得5-(2-氯基乙氧基）-N-[3-氯基斗(吡啶-2-基甲氧 基）苯基 >奎唑淋-4-胺，為其鹽酸鹽（25克，98%) ; NMR光譜 (DMS〇-d6) 4.20-4.40 (t，2H)，4.60-4.80 (t，2H)，5.40 (s，2H)，7.20-7.60 (m， 3H)，7.60-7.80 (m，3H)，7·90-8· 10 (m，3H)，8.60-8.70 (d，1H)，8.9 (s，1H)， 10.65-10.83 (bs，1H);質譜 MH+441. 將5-(2-氯基乙氧基）-N-[3-氯基-4-〇比啶-2-基甲氧基）苯基]峻 哇啉-4-胺（0.400克）與乙胺（1.2克）於50°C下加熱過夜，然後， 使用DCM至DCM中之甲醇内之ι〇%7Ν氨，使溶液藉層析純 化，而得N-[3-氣基-4-(吡啶-2-基曱氧基）笨基]-5-[2-(乙胺基）乙 氧基]喹唑啉_4_胺；質譜MH+450. 實例6 N-{2-[(4_{[3_氣基-4十比啶_2_基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉各基） 氧基]乙基乙基-2-經基乙酿胺
97049 - 235 - 200524903 重複實例1中所述之程序’使用乙醇酸與N-[3-氣基-4七比°定 -2-基甲氧基）苯基]-5-[2-(乙胺基）乙氧基]喹唑啉-4-胺（按實例 5起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合物，70%產 率；NMR 光譜（DMSO-d6) 1.10 (t，3H)，3.29-3.45 (m，2H)，3.80-3.95 (m， 2H)，4.10 (s，2H)，4.30-4.55 (m，2H)，4·42 (t，1H)，5.30 (s，2H)，7.18 (d，1Η)， 7.22 (d，1H)，7.30-7.40 (m，2H)，7.60 (d，2H)，7.70-7.78 (m，1H)，7.82-7.92 (m，1H)，7·95 (s，1H)，8.43 (s，1H)，8.60 (d，1H)，9.80 (s，1H);質譜MH+508. 實例7 N-{2-[(4_{[3_氣基-4-㈣啶_2_基甲氧基）苯基】胺基}喹唑啉_5-基） 氧基】乙基卜正-丙基乙醯胺
重複實例5中所述之程序，使用N-[3-氯基-4七比啶_2_基曱氧 基）苯基]-5-[2-(丙胺基）乙氧基]ρ奎嗤ρ林-4-胺與氣化乙酿，而得 標題化合物，70% 產率；NMR 光譜(OMSO-d6) 0.82 (t5 3H), 1.53-1.59 (m5 2H)? 1.97 (s? 3H)? 3.27 (s5 2H)5 3.86 (t? 2H)5 4.39 (t? 2H)5 5.31 (s, 2H)5 7.17 (d，1H)，7.25 (d，1H)，7.33-7.39 (m，2H)，7.58-7.60 (m，2H)，7.71-7.75 (m，1H)，7.87-7.91 (m，1H)，7.95 (d，1H)，8·45 (s，1H)，8.60 (d，1H)，9.80 (s， 1H);質譜 MH+506. 作為起始物質使用之N-[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯 基]-5-[2-(丙胺基）乙氧基]ρ奎嗤琳-4-胺係按實例5 (起始物質之 製備）中所述，使用5-(2-氯基乙氧基）-N-[3-氣基斗(吡啶-2-基甲 97049 - 236 - 200524903 氧基）苯基]喹唑啉-4-胺（按實例5起始物質之製備中所述獲 得）與丙胺製成；質譜MH+464. 實例8 N_{2-[(4-{[3-氣基-4七比咬_2_基甲氧基）苯基】胺基p奎嗤淋基） 氧基】乙基}-2-經基-正-丙基乙酿胺
重複實例1中所述之程序，使用乙醇酸與N_[3_氯基_4七比咬 2基甲氧基）本基]-5-[2-(丙胺基）乙氧基]p奎。坐淋冰胺（按實例 7起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合物，26%產 率；獲促光譜（DMSO-d6) 〇·84 (t，3H)，1.53-1.65 (m，2H)，3_26 (t，2H)， 3.95 (t，2H)，4· 14 (d，2H)，4.38 (t，1H)，4.47 (t，2H)，4.53-4.58 (m，1H)，5.36 (s，1H)，7.24 (d，1H)，7·31 (d，1H)，7·39-7·44 (m，2H)，7.63-7.67 (m，2H)，7.76 -7.81 (m，1H)，7.92-7.96 (m，1H)，8.05 (s，1H)，8.51 (s，1H)，8.66 (d，1H)， 9.87 (s，1H);質譜 MH+52? 實例9 Ν·{2_[(4-{[3-氣基-4十比啶_2_基甲氧基）苯基】胺基}峻唑啉：基） 氧基]乙基異丙基乙酿胺
重複貫例5中所述之程序，使用N-[3-氣基斗(吡啶冬基甲氧 97049 - 237 - 200524903 基）本基]-5-[2-(異丙基胺基）乙氧基]0奎σ坐淋_4-胺與氯化乙 醯，而得標題化合物，49%產率；NMR光譜(OMSO-riq 1.19 (d， 6H)，2.07 (s，3H)，3.77 (t，2H)，4.06-4.14 (m，1H)，4.34 (t，2H)，5·31 (s，2H)， 7·21 (d，1H)，7.27 (d，1H)，7.32-7.39 (m，2H)，7.57-7.63 (m，2H)，7·69-7·75 (m，1H)，7.86-7.91 (m，1H)，8·01 (d，1H)，8.46 (s，1H)，8.60 (d，1H)，10.00 (s， 1H)；質譜 MH+506. 作為起始物質使用之N-[3-氣基-4-〇比咬-2-基甲氧基）苯 基]-5-[2-(異丙基胺基）乙氧基]p奎嗤琳-4-胺係按實例5 (起始物 質之製備）中所述，使用5-(2-氯基乙氧基）-N-[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基 >奎σ坐琳-4-胺（按實例5起始物質之製備中所 述獲得）與異丙胺製成，；質譜ΜΗ+464. 實例10 Ν-{2_[(4·{[3_氣基-4七比啶_2_基甲氧基）苯基】胺基ρ奎唑啉_5_基） 氧基】乙基}-2-羥基_Ν-異丙基乙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用乙醇酸與Ν-[3-氣基-4-㈣啶 -2-基甲氧基）笨基]-5-[2-(異丙基胺基）乙氧基]ρ奎嗤淋_4_胺（按 實例9起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合物，η〇/0 產率；腿R 光譜..(DMS0-d6) 1.19 (d，6H)，3.81 (t，2H)，3.93-4.01 (m， 1H)，4.14-4.18 (m，2H)，4.35-4.47 (m，3H)，5.31 (s，2H)，7.21-7.29 (m，2H)， 7.32-7.40 (m，2H)，7.56-7.63 (m，2H)，7.70-7.76 (m，1H)，7.86-7.91 (m，1H)， 97049 - 238 - 200524903 8·04 (s，1Η)，8·47 (s，1H)，8.60 (d，1H)，10.02 (s，1H);質譜 MH+522. 實例11 N_稀丙基-N-{2_[(4-{[3-氣基-4_〇比唆-2-基甲氧基）苯基】胺基}峻 唑啉-5-基）氧基】乙基}乙醯胺
重複實例5中所述之程序，使用5-[2-(烯丙基胺基）乙氧 基]-Ν-[3-氯基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]p奎唑琳冰胺與氯化乙 醯，而得標題化合物，47%產率；NMR光語fDMSOH 1.95 (s， 3H)，3.86 (t，2H)，4.02-4.06 (m，2H)，4·38 (t，2H)，5.07-5.18 (m，2H)，5.31 (s， 2H)，5.82-5.92 (m，lH)，7.14(d，lH)，7.25(d，m)，7.32-7.40(m，2H)，7.55-7.61 (m，2H)，7.70-7.75 (m，1H)，7.86-7.93 (m, 2H)，8.44 (s，1H)，8.61 (d，1H)， 9.76 (s，lH);質譜 MH+504. 作為起始物質使用之5-[2-(稀丙基胺基）乙氧基]氣基 •4-〇比。定-2-基甲氧基）苯基]p奎唾4 -4-胺係按實例5 (起始物質 之製備）中所述，使用5-(2-氣基乙氧基）-N-[3-氯基斗(吡啶-2-基甲氧基）苯基 >奎唑琳-4-胺（按實例5起始物質之製備中所 述獲得）與烯丙基胺製成；質譜MH+462. 實例12 N_烯丙基_Ν-{2-[(4-{[3·氣基_4·〇比咬·2_基甲氧基）笨基】胺基卜查 4淋-5-基）氧基】乙基}-2-經基乙酿胺 97049 - 239 - 200524903
重複實例1中所述之程序，使用乙醇酸與5-[2-(稀丙基胺 基）乙氧基>N-|>氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]喹唑啉-4-胺 (按實例11起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合 物，24% 產率；iiMEA^(DMSO-d6) 3.79-4.19 (m，6H)，4.38-4.63 (m， 3H)5 5.06-5.19 (m，2H)，5·31 (s，2H)，5.69-5.90 (m，1H)，7.16 (d，1H)，7.25 (d，1H)，7.33-7.39 (m，2H)，7.56-7.63 (m，2H)，7.70-7.76 (m，1H)，7·86·7·91 (m，1H)，7·98 (s，1H)，8·45 (s，1H)，8.61 (d，1H)，9·80 (s，1H);質譜MH+520. 實例13 N-{2_[(4-{[3_氣基-4-(V比咬_2_基甲氧基）苯基】胺基奎唾琳-5-基） 氧基】乙基}-N-環丙基乙醯胺
重複實例5中所述之程序，使用N-[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧 基）本基]-5-[2-(壞丙胺基）乙氧基]ρτ奎唾淋-4-胺與氯化乙酿，而 得標題化合物，38% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 0.76-0.82 (m，4H)， 2.06 (s，3H)，2.76-2.83 (m，1H)，3.87 (t，2H)，4.42 (t，2H)，5.31 (s，2H)，7.19 (d，1H)，7.26 (d，1H)，7.32-7.40 (m，2H)，7.56-7.61 (m，2H)，7.70-7.75 (m， 1H)，7.86192 (m，1H)，7.94-7.96 (m，1H)，8·45 (s，1H)，8.60 (d，1H)，9.76 (s，1H);質譜 MH+504. 97049 -240 - 200524903 作為起始物質使用之N-[3-氣基-4七比°定-2-基甲氧某）苯 基]-5-[2-(環丙胺基）乙氧基]峻唾琳-4-胺係按實例5 (起始物質 之製備）中所述，使用5-(2-氯基乙氧基）-N-[3-氯基冰(Pm 基甲氧基）苯基]喹唑啉斗胺（按實例5起始物質之製備中所 述獲得）與環丙胺製成；質譜MH+462. 實例14 N-{2_[(4_{[3_氣基-4-0比唆_2_基甲氧基）苯基】胺基}唆唾琳基） 氧基]乙基卜N-環丙基-2-羥基乙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用乙醇酸與N-[3-氣基-4七比唆 -2-基甲氧基）笨基]-5-[2-(環丙胺基）乙氧基ρ奎唾淋-4-胺（按實 例13，起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合物，19% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 0.73-0.80 (m，4H)，2.73-2.80 (m，1H)，3.90 (t，2H)，4.24 (s，3H)，4.44 (t，2H)，5.31 (s，2H)，7.20 (d，1Η)，7·25 (d，1H)， 7.35(d，lH)，7.36-7.40 (m，lH)，7.57-7.62 (m，2H)，7Jl-7.76(m，lH)，7.86-7.92 (m，1H)，8.01 (d，1H)，8.46 (s，1H)，8·61 (d，1H)，9_80 (s，1H);質譜 MH+520. 實例15 N-{2-[(4_{[3-氣基-4-㈣啶-2-基曱氧基）苯基]胺基}喹嗤啉_5-基） 氧基1乙基}-N-(環丙基甲基）乙醯胺 97049 -241 - 200524903
重複實例5中所述之程序，使用N-[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧 基）苯基]-5-{2-[(環丙基甲基）胺基]乙氧基}喹唑啉-4-胺與氣化 乙龜，而得標題化合物，58%產率；NMR光譜（DMSO-dO 0.16-
0·27 (m，2H)，0.36-0.52 (m，2H)，0.97-1.06 (m，1H)，2.00 (s，3H)，3.24-3.29 (tn，2H)，3.93-4.02 (m，2H)，4.33-4.56 (m，2H)，5·31 (s，2H)，7·13-7·18 (m， 1H)，7.21-7.29 (m，1H)，7·31-7·40 (m，2H)，7.54-7.62 (m，2H)，7.69-7.79 (m， 1H)，7.86-7.92 (m，1H)，7.93-7.96 (m，1H)，8.44 (s，1H)，8.61 (d，1H)，9.81 (s，lH);質譜 MH+518. 作為起始物質使用之N-[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯 基]-5-{2-[(環丙基甲基）胺基]乙氧基卜奎α坐琳冰胺係按實例5 (起始物質之製備）中所述，使用5-(2-氯基乙氧基）-Ν-[3-氯基 -4-0比啶-2-基甲氧基）苯基 >奎唑啉-4-胺（按實例5起始物質之 製備中所述獲得）與（環丙基甲基）胺製成；質譜ΜΗ+476. 實例16 Ν-{2_[(4-{[3-氣基-4十比啶-2-基甲氧基）苯基】胺基}喹唑啉基） 氧基]乙基卜Ν_(環丙基甲基)_2_羥基乙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用乙醇酸與Ν-[3-氣基-4七比咬 97049 - 242 - 200524903 -2-基甲氧基）苯基]-5-{2-[(環丙基甲基）胺基]乙氧基}喹唑啉-4-胺（按實例15起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合 物，23%產率；NMR 光譜(OMSO-d6)-0.04-0.04 im. 2H). 0.13·0.29 (m, 2H)，0.74-0.83 (m，1H)，2.98 (d，1H)，3.66-3.80 (m，2H)，3.85-3.93 (m，2H)， 4.12-4.32 (m，4H)，5.08 (s，2H)，6·95 (d，1H)，7.02 (d，1H)，7.09-7.17 (m，2H)， 7.30-7.40 (m，2H)，7.47-7.54 (m，1H)，7.63-7.68 (m，1H)，7.73-7.82 (m，1H)， 8.21-8.29 (m，1H)，8.37 (d，1H)，9.62 (s，1H);質譜 MH+534. 實例17 N_{2-[(4-{[3-氣基-4+比啶-2-基甲氧基）苯基】胺基}喹唑啉_5_基） 氧基】乙基}-N-環丁基乙醯胺
重複實例5中所述之程序，使用N-[3-氯基斗㈣啶-2-基甲氧 基）本基]_5-[2-(環丁基胺基）乙氧基]p奎σ坐p林冬胺與氣化乙 醯，而得標題化合物，42%產率；NMR光譜〔DMSO-d6、1.50-1.65 (m，2H)，2.01 (s，3H)，2_12_2·21 (m，4H)，3.94 (t，2H)5 4.28-4.38 (m，3H)， 5.31 (s，2H)，7.19 (d，1H)，7.26 (d，1H)，7.32-7.40 (m，2H)，7.57-7.62 (m，2H)， 7·69,7·76 (m，1H)，7.86-7.91 (m，1H)，7.97 (s，1H)，8.45 (s，1H)，8·60 (d，1H)， 9.90 (s，1H);質譜 MH+518. 作為起始物質使用之N-[3-氣基-4-〇比。定-2-基甲氧基）苯 基]-5-[2-(環丁基胺基）乙氧基]p查唑啉-4-胺係按實例5 (起始物 質之製備）中所述，使用5-(2-氯基乙氧基）-N_[3-氣基-4七比啶冬 97049 - 243 - 200524903 基甲氧基）苯基]喹唑啉-4-胺（按實例5，起始物質之製備中所 述獲得）與環丁胺製成；質譜MH+476. 實例18 N_{2_[(4-{[3-氣基-4_(吡啶_2_基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉_5_基） 氧基】乙基卜N-環丁基-2-羥基乙醯胺
• ύό 重複實例1中所述之程序，使用乙醇酸與Ν-[3-氣基-4七比啶 -2-基曱氧基）笨基]_5-[2-(環丁基胺基）乙氧基]ρ奎嗤琳-4-胺（按 實例17起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合物， 22% 產率；理迅光譜（DMSO-d6) 1·49-1·65 (m，2H)，2.08-2.27 (m，4H)， 3.97 (s，2H)，4.12 (d，2H)，4.20-4.29 (m，1H)，4.32-4.43 (m，3H)，5.31 (s，2H)， 7.21 (d，1H)，7.26 (d，1H)，7.33-7.40 (m，2H)，7.57-7.63 (m，2H)，7.71-7.76 (m，1H)，7.86-7.92 (m，1H)，8.02 (s，1H)，8.47 (s，1H)，8.60 (d，1H)，9.92 (s， 籲 1H);質譜 MH+534. 實例19 N_{2-[(4-{[3-氣基_4+比啶_2-基甲氧基）苯基】胺基卜奎唑啉基） 氧基]乙基}-Ν-(1_甲基六氩吡啶-4-基）乙醯胺
重複實例5中所述之程序，使用氯基-4七比啶冬基甲氧 97049 -244- 200524903 基）苯基]-5-{2-[(l-甲基六氫吡啶-4-基）胺基]乙氧基}喹唑啉-4-胺與氯化乙醯，而得標題化合物，41%產率；NMR光譜 (DMSO-d6) 1.62-L90 (m，4H)，2·09 (s，3H)，2.15-2.43 (m，4H)，2.79-3.13 (m，3H)，3.76-3.83 (m，2H)，3.86-3.92 (m，1H)，4.30-4.47 (m，2H)，5·31 (s， 2H)，7.21(d，lH)，7.26(d，lH)，7.32-7.40(m，2H)，7.57-7.61(m，2H)，7.69-7.75 (m，1H)5 7.86-7.92 (m，1H)，7.98-8.00 (m，1H)，8.46 (s，1H)，8.61 (d，1H)， 9.95 (s，lH);質譜 MH+561. 作為起始物質使用之N-[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯 基;|-5-{2-[(1-甲基六氫吡啶-4-基）胺基]乙氧基}喹唑啉-4-胺係 按實例5 (起始物質之製備）中所述，使用5-(2-氣基乙氧 基）善[3-氯基_4七比啶I基甲氧基）苯基]p奎唑啉_4_胺（按實例5 起始物質之製備中所述獲得）與μ甲基六氫吡啶-4-胺製成； 質譜 ΜΗ+519. 實例20 Ν_{2_[(4_([3_氣基_4_(峨啶_2_基甲氧基）苯基】胺基卜奎唑啉：基） 氧基）乙基]_1\_(四氫-2Η_喊喃-4_基）乙醯胺
重複實例5中所述之程序，使用Ν-[3-氯基斗(吡啶冬基甲氧 基）笨基]-5-[2-(四氫-2Η-旅喃斗基胺基）乙氧基],奎唑啉斗胺與 氣化乙醯，而得標題化合物，68%產率；NMR光譜（DMSO-d6) 1.49-1.71 (m，2H)，1.75-1.98 (m，2H)，2.11 (s，3H)，3.36-3.45 (m，2H)，3.78- 97049 - 245 - 200524903 3.96 (m，5H)，4.26-4.46 (m，2H)，5·31 (s5 2H)，7·22 (d，1H)，7.26 (d，1H)， 7.33 (d? 1H)? 7.35-7.40 (m? 1H)? 7.56-7.63 (m5 2H)? 7.69-7.75 (m? 1H)? 7.86-7.91 (m，1H)，7.99-8.03 (m，1H)，8_46 (s，1H)，8.61 (d，1H)，9.98 (s，1H); 質譜 MH+548. 作為起始物質使用之N-[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯 基]-5-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）乙氧基]喹唑啉-4-胺係按實 例5 (起始物質之製備）中所述，使用5-(2-氯基乙氧基）-N-[3-氯基斗(峨啶-2-基甲氧基）苯基 >查唑啉-4-胺（按實例5起始物 質之製備中所述獲得）與四氫-2H-哌喃-4-胺製成；質譜MH+ 506. 實例21 N-{2-[(4_{[3-氯基-4-(吡啶_2_基甲氧基）苯基】胺基}喹唑啉-5-基） 氧基】乙基}_2_羥基氫-2H-旅喃-4-基）乙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用乙醇酸與N-[3-氣基-4-(峨啶 -2-基甲氧基）苯基]-5-[2-(四氫-2H-喊喃-4-基胺基）乙氧基]p奎σ坐 啉斗胺（按實例20起始物質之製備中所述獲得），而得標題 化合物，12% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 1.53-1.69 (m? 2H), 1.77-2.07(m，2H)，3.34-3_42(m，2H)，3.73-3.92 (m，5H)，4_14-4.25(m，2H)，4.31-4.54 (m，3H)，5.31 (s，2H)，7.21-7.29 (m，2H)，7.32-7.40 (m，2H)，7.57-7.63 (m5 2H)，7.70-7.76 (m，1H)，7.86-7.91 (m，1H)，8.03 (s，1H)，8.47 (s，1H)， 97049 -246· 200524903 8·61 (d，1H)，9.99 (s，1H);質譜 MH+ 564. 實例22 N-{2-[(4-{[3-氣基-4十比啶_2-基甲氧基）苯基】胺基}喹嗤啉-5-基） 氧基]乙基}-N-(2-經乙基）乙酿胺
重複實例5中所述之程序，使用2-({2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}胺基）乙醇與氣 化乙醯，而得標題化合物，21%產率；NMR光譜(TDMSO-d6) 2.00 (s，3H)，3.43 (t，2H)，3.54-3.59 (m，2H)，3.88-3.97 (m，2H)，4.41 (t，2H)，4.85 (t，1H)，5.31 (s，2H)，7.16 (d，1H)，7·25 (d，1H)，7.33 (d，1H)，7.35-7.40 (m， 1H)，7.57-7.62 (m，2H)，7.70-7.75 (m，1H)，7.86-7.92 (m，1H)，7·96 (d，1H)， 8.45 (s，1H)，8.61 (d，1H)，9.83 (s，1H);質譜 MH+508. 作為起始物質使用之2-({2-[(4-{[3-氣基-4十比啶-2-基甲氧基） 苯基]胺基}峻峻4 -5-基）氧基]乙基}胺基）乙醇係按實例5 (起 始物質之製備）中所述，使用5-(2-氣基乙氧基）-N-[3-氣基-4十比 咬-2-基甲氧基）苯基]p奎嗤淋-4-胺（按實例5，起始物質之製備 中所述獲得）與2-胺基乙醇製成；質譜MH+466. 實例23 N_{2_[(4_{[3_氣基_4七比啶-2-基甲氧基）苯基】胺基卜套唑啉々基） 氧基】乙基}-2-羥基-N-(2-羥乙基）乙醯胺 97049 -247- 200524903
將2-({2-[(4-{[3-氯基-4七比啶_2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉 冬基）氧基]乙基}胺基）乙醇（按實例22起始物質之製備中所 述獲得）(0.208克），在DCM (10毫升）中，以醋酸2-氯基-2-酮基 乙酯（0.091克）與DIPEA (0.173克）處理，並搜拌3〇分鐘。添加 甲醇（20毫升）中之7N氨，並將溶液攪拌過夜。使混合物蒸 發，並使用DCM至DCM中之甲醇内之8% 7N氨藉層析純化， 而得標題化合物，30%產率；NMR光譜3·37 (t，2H)， 3·56 (t，2H)，3.95 (t，2H)，4.11-4.17 (m，2H)，4.25 (t，1H)，4.44 (t，2H)，4.91 (t，1H)，5.31 (s，2H)，7.17 (d，1H)，7.25 (d，1H)，7.32-7.40 (m，2H)，7.59 (d， 2H)，7.70-7.76 (m，1H)，7.86-7.91 (m，1H)，8.00 (d，1H)，8.46 (s，1H)，8.61 (d，1H)，9.85 (s，1H);質譜 MH+524. 實例24 N-{2_[(4_{[3-氣基_4-⑽啶-2-基曱氧基）苯基]胺基卜奎唑啉_5-基） 氧基】乙基甲氧基乙基）乙醯胺
重複實例5中所述之程序，使用N-[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧 基）苯基>5-{2-[(2-甲氧基乙基）胺基]乙氧基卜奎a坐4木-4-胺與氯 化乙醯，而得標題化合物，30%產率；NMR光譜（DMSO-d6) 1.99 97049 -248 - 200524903 (s，3H)，3.24 (s，3H)，3.46-3.51 (m，2H)，3.52-3.57 (m，2H)，3·88-3·98 (m，2H)， 4.37-4.43(m，2H)，5.31(s，2H)，7.17(d，lH)，7.26(d，lH)，7.34(d，lH)，7.35-7.40 (m，1H)，7.55-7.63 (m，2H)，7.71-7.78 (m，1H)，7.86-7.92 (m，1H)，7.94 (d，1H)，8.46 (s，1H)，8_61 (d，1H)，9.86 (s，1H);質譜 MH+522. 作為起始物質使用之N-[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯 基]-5-{2-[(2-甲氧基乙基）胺基]乙氧基}喹唑啉-4-胺係按實例 5 (起始物質之製備）中所述，使用5-(2-氣基乙氧基）-N-[3-氯基 -4-(口比口定-2-基甲氧基）苯基]口奎唾口林-4-胺（按實例5起始物質之 製備中所述獲得）與（2-甲氧基乙基）胺製成；質譜MH+480. 實例25 N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基曱氧基）苯基】胺基}喳唑啉-5-基） 氧基I乙基}-2-羥基_N-(2-甲氧基乙基）乙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用乙醇酸與N-[3-氣基-4十比啶 -2-基甲氧基）苯基]-5-{2-[(2-甲氧基乙基）胺基]乙氧基奎σ坐琳 -4-胺（按實例24起始物質之製備中所述獲得），而得標題化 合物，27% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 3.18 (s，1H)，3.24 (s，2H)，3·48 (s，3Η)，3_55-3·60 (m，1Η)，3.86-3.98 (m，2Η)，4·10-4·15 (m，2Η)，4.32 (t，1Η)， 4.43(t，lH)，4.51-4.57(m，lH)，5.31(s，2H)，7.17(d，lH)，7.25(d，lH)，7.33-7.40(m，2H)，7.57-7.63 (m，2H)，7.71-7.76(m，lH)，7.86-7.91(m，lH)，7.99-8.05 (m，1H)，8.46 (s，1H)，8.60 (d，1H)，9.84 (s，1H);質譜 MH+538. 97049 - 249 - 200524903 實例26 N-{2-[(4-{[3-氣基_4十比啶_2_基甲氧基）苯基】胺基丨，奎唑啉各基） 氧基】乙基丙-2-炔-1-基乙酿胺
重複實例5中所述之程序，使用汴[3-氯基斗㈣啶冬基甲氧 基）苯基]-5-|>(丙-2-炔-1-基胺基）乙氧基]喹唑啉_4_胺與氯化乙 醯，而得標題化合物，53%產率；NMR光譜(OMSO-dS) 2.03 (s， 3H)，3.27(s，lH)，3.93-4.04(m，2H)，4.24-4.32(m，2H)，4.43(t，lH)，4.56-4.63 (m，1H)，5.31 (s，2H)，7·13 (d，1H)，7.25 (d，1H)，7.34 (d，1H)，7.35-7.41 (m，1H)，7.52-7.63 (m，2H)，7.70 -7.79 (m，1H)，7.86-7.93 (m，.2H)，8.44 (s， 1H)，8.61 (d，1H)，9.69 (s，1H);質譜 MH+502. 作為起始物質使用之N-[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯 基]-5-[2-(丙-2-炔-1-基胺基）乙氧基]峻唾淋胺係按實例5 (起 始物質之製備）中所述，使用5-(2-氣基乙氧基）-N-[3-氣基_4七比 啶-2-基甲氧基）苯基]峻唑啉-4-胺（按實例5，起始物質之製備 中所述獲得）與丙-2-炔小胺製成；質譜MH+460. 實例27 ΓΗ2-[(4_{[3_氣基_4十比啶-2_基甲氧基）苯基】胺基奎唑啉：基） 氧基】乙基}_2·羥基-N-丙-2-炔-1_基乙醯胺 97049 -250 - 200524903
重複實例1中所述之程序，使用乙醇酸與N-[3-氯基-4-0比啶 •2-基甲氧基）苯基]_5-[2-(丙-2-快-1-基胺基）乙氧基]u奎σ坐琳4-胺 (按實例26起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合 物，26% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 3.98 (s，2H)，4.16 (s，2H)，4·28 (s， 2Η)，4.47 (s，1Η)，4.55-4.66 (m，1Η)，5.31 (s，2Η)，7.12-7.21 (m，1Η)，7·25 (d，1H)，7.32-7.40 (m，2H)，7.59 (d，2H)，7·70_7·78 (m，1H)，7.86-7.92 (m， 1H)，7.97-8.06 (m，1H)，8.43-8.51 (m，1H)，8.61 (d，1H)，9.76 (s，1H);質譜 MH+518· 實例28 N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基】胺基}喹唑啉-5_基） 氧基]乙基}-2-羥基甲基丙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用2-羥基丙酸與N-[3-氣基 -4-(峨咬-2-基甲氧基）苯基]-5-[2-(甲胺基）乙氧基什奎唾4木-4-胺 (按實例1起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合物， 56% 產率；NMR 光譜（DMS〇-d6) 1.08 (d，3H)，3·11 (s，3H)，3.82-4.12 (m，2H)，4.36-4.47 (m，3H)，4.52-4.72 (m，1H)，5·31 (s，2H)，7.18 (d，1H)， 7.25 (d，1H)，7.34 (d，1H)，7.35-7.40 (m，1H)，7.52-7.62 (m，2H)，7.70-7.76 97049 -251 - 200524903 (m，1H)，7.86-7.91 (m，1Η)，7·94-7·97 (m，1H)，8_44 (s，1H)，8.61 (d，1H)， 9.75 (s，1H);質譜 MH+508. 實例29 N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比唆-2-基甲氧基）苯基】胺基p奎嗤淋_5_基） 氧基]乙基}-N-甲基-四氮咬味-2-叛酿胺
重複實例1中所述之程序，使用四氫呋喃-2-羧酸與N-〇 氯基-4七比咬-2-基甲氧基）本基]-5-[2-(甲胺基）乙氧基]p奎嗤淋 斗胺（按實例1起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合 物，89% 產率；MMEJ^Ji_(DMSO-d6) 1.64-1.94 (m，4H)，3.09 (s，3H)， 3.57-3.70 (m，2H)，3.82-3.97 (m，2H)，4·42 (t，2H)，4·60-4·66 (m，1Η)，5·31 (s，2H)，7.16 (d，1H)，7.23 (d，1H)，7.33 (d，1H)，7.35-7.39 (m，1H)，7.52-7.57 (m，1H)，7.59 (d，1H)，7.70-7.75 (m，1H)，7.85-7.91 (m，1H)，7.92 (d，1H)， 8.42 (s，1H)，8.61 (d，1H)，9.70 (s，1H);質譜 MH+534. 實例30 N_{2_[(4_{[3_氣基-4-〇比咬-2-基甲氧基）苯基]胺基奎唾琳_5_基） 氧基】乙基卜N1-二甲基脯胺醯胺
重複實例1中所述之程序，使用1-甲基脯胺酸與N-[3-氣基 97049 - 252- 200524903 -4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]-5-[2-(甲胺基）乙氧基]P奎唑啉-4-胺 (按實例1起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合物， 38% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 1.55-1.68 (m5 3H)? 1.92-2.03 (m? 2H)? 2·12 (s，2H)，3·29 (s，6H)，3.87-4.03 (m，2H)，4.40-4.61 (m，2H)，5.31 (s，2H)， 7.17 (d，1H)，7.22 (d，1H)，7·33 (d，1H)，7.35-7.39 (m，1H)，7.57-7.63 (m，2H)， 7.69-7.75 (m，1H)，7.86-7.91 (m，1H)，8.05 (d，1H)，8.43 (s，1H)，8.60 (d，1H)， 9.76 (s，lH);質譜 MH+547. 實例31 N-{2_[(4-{[3-氣基-4-(V比贫-2-基甲氧基）苯基】胺基奎唾淋-5-基） 氧基]乙基卜2-羥基-N，2-二甲基丙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用2-羥基-2-甲基丙酸與N-[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]-5_[2-(甲胺基）乙氧基]喹唑啉 -4-胺（按實例1起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合 物，39% 產率；i^M^jLH_(DMSO-d6)1.20(s，6H)，3.34(s，3H)，3.89 (s, 2H)，4·43 (s，2H)，5.27 (s，1H)，5.31 (s，2H)，7.18 (d，1H)，7·24 (d，1H)， 7.32-7.40(m，2H)，7.53-7.57(m，lH)，7_58(d，lH)，7_70-7.76 (m，lH)，7.86-7.91 (m，2H)，8.43 (s，1H)，8.59-8.61 (m，1H)，9.75 (s，1H);質譜 MH+522. 實例32 N-{2_[(4_{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基】胺基}喹唑啉-5-基） 氧基】乙基}-1-羥基-N-甲基環丙烷羧醯胺 97049 - 253 - 200524903
重複實例1中所述之程序，使用丨-羥基環丙烷羧酸與N-[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]-5-〇(甲胺基）乙氧基]峻唑啉 -4-胺（按實例1起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合 物，54%產率；MMEJLH(DMSO-d6)0.68-0.80(m，4H)，3.30(s，3H)， 3.84-3.96 (m，2H)，4.37-4.49(m，2H)，5.31(s，2H)，6.16-6.23(m，lH)，7.14-7.21 (m，1H)，7.24 (d，1Η)，7.32-7.40 (m，2H)，7.51-7.56 (m5 1H)，7.59 (d， 1H)，7.71-7.76 (m，1H)，7.86-7.91 (m，2H)，8.40-8.47 (m，1H)，8·61 (d，1H)， 9.68-9.75 (m，1H);質譜 MH+520. 實例33 N1 -{2-[(4-{[3-氣基-4十比啶-2-基甲氧基）苯基】胺基}峻唑啉_5-基） 氧基】乙基丨-N1，N2-二甲基甘胺醯胺
重複實例1中所述之程序，使用N-甲基甘胺酸與N-[3-氯基 -4-(ρ比咬-2-基曱氧基）苯基]-5-[2-(甲胺基）乙氧基]口奎σ坐琳•胺 (按實例1起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合物， 25% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 3.06 (s，2H)，3.30 (s，6H)，3.90 (t，2H)， 4.33-4.42 (m，3H)，5_31(s，2H)，7.16(d，lH)，7.24(d，lH)，7.34(d，lH)，7.35-7.40 (m，1H)，7.53-7.57 (m，1H)，7.60 (d，1H)，7.70-7.75 (m，1H)，7.86-7.92 97049 -254- 200524903 (m，1Η)，7.93 (d，1H)，8.43 (s，1H)，8.61 (d，1H)，9.74 (s，1H);質譜 MH+507. 實例34 N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基】胺基}喹唑啉_5_基） 氧基】乙基}-3-羥基-N2,2-三甲基丙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用3-羥基-2,2-二甲基丙酸與 N-[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]-5-[2-(甲胺基）乙氧基]喹 唑啉斗胺（按實例1起始物質之製備中所述獲得），而得標題 化合物，25%產率；MME^LltJ：DMSO-d6)1.07(s，6H)，3.15(S，3H)， 3.35 (d，2H)，3·91 (t，2H)，4.41-4.48 (m，3H)，5·30 (s，2H)，7.18 (d，1H)，7.24 (d，1H)，7.34 (d，1H)，7.35-7.39 (m，1H)，7·56-7·61 (m，2H)，7.71-7.76 (m， 1H)，7.86-7.91 (m，1H)，7.98 (d，1H)，8.45 (s，1H)，8.60 (d，1H)，9.81 (s，1H); 質譜 MH+536. 實例35 丨(4_{[3_氣基_4十比啶_2_基甲氧基）苯基】胺基}峻唑啉_5_基） 氧基1乙基}-3-羥基甲基丙醯胺（AZ12240261)
重複實例1中所述之程序，使用3-羥基丙酸與N-[3-氯基 -4七比啶-2-基甲氧基）苯基]-5-[2-(甲胺基）乙氧基]喹唑啉冬胺 97049 -255 - 200524903 (按實例1起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合物， 24% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 2.13_2.26 (m，2H), 2.65-2.79 (m, 2H\ 3.30 (s5 3H)? 3.87-3.97 (m, 2H)? 4.13-4.25 (m? 1H)? 4.34-4.61 (m5 2H)? 5.31 (s，2H)，7.15 (d，1H)，7.25 (d，1H)，7.32-7.39 (m，2H)，7.53-7.57 (m，1H)，7.60 (d，1H)，7.70-7.76 (m，1H)，7.86-7.92 (m，2H)，8_42 (s，1H)，8.61 (d，1H)，9.70 (s，1H);質譜 MH+508. 實例36
N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基】胺基}喹唑啉-5-基）氧基】丙基}乙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用醋酸與5-[(lS)-2-胺基小曱 基乙氧基]-N-[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]喹唑啉-4-胺， 而得標題化合物，60%產率；NMR光譜(OMSOd6) 1.40 (d, 3H), 1·80 (s，3H)，3·40 (m，1H)，3·62 (m，1H)，4.85 (m，1H)，5·30 (s，2H)，7.23 (m， 2H)，7.30 (d，1H)，7·36 (m，1H)，7·57 (m，2H)，7.71 (t，1H)，7.87 (td，1H)， 8.12 (d，1H)，8.22 (t，1H)，8.49 (s，1H)，8.58 (d，1H)，10.00 (s，1H);質譜 MH+478. 作為起始物質使用之5-[(lS)-2-胺基-1-甲基乙氧基]-斗|>氣 基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基 >奎唑啉斗胺係按下述製成： 重複實例1 (起始物質之製備）中所述之程序，使用 (SH+H-胺基-2-丙醇與5_氟-N-[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯 97049 -256 - 200524903 基]p奎哇4 -4-胺（按實例！起始物質之製備中所述獲得），而 得5-[(lS)-2-胺基小甲基乙氧基]_Nn氯斗(吡啶-2_基甲氧基）苯 基 >奎唑啉-4-胺，46% 產率；NMR 光譜 nDMSO-c^ L39 (d，3H)，2.96 (m，2H)，4.79 (m，1H)，5.28 (s，2H)，7·17 (d，1Η)，7.21 (d，1H)，7.29 (d，1H)， 7.35 (m，1H)，7.56 (d，1H)，7.64 (dd，1H)，7.70 (t，1H)，7.86 (dtlH)，8.20 (d， 1H)，8_48 (s，1H)，8.58 (d，1H)，10.60 (bs，1H);質譜 MH+435. 實例37 N-{(2S)_2-[(4-{[3-氣基-4十比啶-2_基甲氧基）苯基】胺基卜奎唑啉-5- 基）氧基】丙基}-2-經基乙酿胺
重複實例1中所述之程序，使用乙醇酸與5_[(1幻-2-胺基-1-甲基乙氧基]-N-[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]喹唑啉-4-胺 (按實例36起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合 物，47% 產率；NMR 光譜 nDMS〇-d6) 1·20 (d，3H)，3.41 (m，1H)，3.74 (m，1H)，3.78 (d，2H)，4·92 (m，1H)，5.29 (s，2H)，5.48 (t，1H)，7.23 (dd，2H)， 7.31 (d，1H)，7.35 (m，1H)，7.58 (m，2H)，7.70 (t，1H)，7.87 (td，1H)，8·13 (d， 1H)，8.17 (t，1H)，8.47 (s，1H)，8.58 (d，1H)，9.98 (s，1H);質譜 MH+494. 實例38 NM(2S)_2-[(4_{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基】胺基}喹嗤啉_5-基）氧基]丙基卜N2，N2-二曱基甘胺醯胺 97049 - 257 - 200524903
重複實例1中所述之程序，使用N，N-二甲基甘胺酸與 5-[(lS)-2-胺基-1-甲基乙氧基]-N-[3-氯基-4十比啶-2-基甲氧基）苯 基]喹唑啉-4-胺（按實例36，起始物質之製備中所述獲得）， 而得標題化合物，49%產率；NMR光譜（DMSO-d6) 1.38 (U 3H). 2.07 (s3 6H)? 2.80 (s5 2H)? 3.41 (m? 1H), 3.73 (m5 1H)5 4.93 (m? 1H)5 5.29 (s? 2H)，7.23 (m，2H)，7_30 (d，1H)，7.35 (t，1H)，7.58 (m，2H)，7.70 (t，1H)，7.86 (td，1H)，8.12 (m，2H)，8.47 (s，1H)，8.58 (d，1H)，9.96 (s，1H);質譜 MH+ 521. 實例39 N_{(2S)_2-[(4_{[3-氣基_4七比啶-2-基甲氧基）苯基】胺基奎唑啉_5_ 基）氧基]丙基卜2_甲氧基乙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用曱氧基醋酸與5-[(lS)-2-胺 基-1-曱基乙氧基]-N-[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]喳唑淋 -4-胺（按實例36起始物質之製備中所述獲得），而得標題化 合物，53% 產率；NM]R jo.Jf (PMS0-d6) 1.39 (d，3H)，3·20 (s，3H)， 97049 • 258 - 200524903 3.40 (m，1H)，3.72 (m，1Η)，3·75 (s，2H)，4·93 (m，1H)，5.29 (s，2H)，7.23 (m， 2H)，7.31 (d，1H)，7·58 (m，2H)，7.70 (t，1H)，7.86 (dt，1H)，7.95 (s，1H)，8.12 (d，1H)，8.19 (t，1H)，8.47 (s，1H)，8.58 (m，1H)，9_97 (s，1H);質譜 MH+508. 實例40 N-{(2S)-2-[(4-{[3_氣基-4十比咬-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唾淋 基）氧基】丙基卜2-(甲磺醯基）乙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用甲烷磺醯基醋酸與5-[(is)-2-胺基-1-甲基乙氧基]-N-[3-氯基-4七比咬-2-基甲氧基）苯基]口奎 唑啉-4-胺（按實例36起始物質之製備中所述獲得），而得標 題化合物，72% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 1·42 (d，3H)，3.02 (s， 3H)? 3.49 (m5 1H)5 3.76 (m3 1H)? 4.06 (s5 2H)5 4.89 (m5 1H)5 5.28 (s? 2H)5 7.22 (m，2H)，7.34 (m，2H)，7.56 (d，2H)，7.72 (t，1H)，7.86 (dt，1H)，8.15 (d， 1H)，8.48 (s，1H)，8.58 (d，1H)，8_71 (t，1H)，9_93 (s，1H);質譜 MH+556. 實例41 N-{2-[(4_{[3_氣基-4_(峨咬_2_基甲氧基）苯基】胺基p奎峻淋基） 氧基]乙基}·2-經基乙酿胺
97049 -259 - 200524903 重複實例1中所述之程序，使用乙醇酸與5-(2-胺基乙氧 基）-N-[3-氯基-4-(>比σ定-2-基甲氧基）苯基]峻哇琳_4-胺（按實例 2.6起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合物，60%產 率；NMR 来譜（OMSO-d6) 3·71 (q，2H)，3.78 (d，2H)，4.36 (t，2H)，5.28 (s，2H)，5.49 (t，1H)，7.13 (d，1H)，7·21 (d，1H)，7.32 (d，1H)，7·35 (m，1H)， 7.56 (m，2H)，7.71 (t，1H)，7.87 (dt，1H)，7.98 (d，1H)，8.18 (t，1H)，8.45 (s， 1H)，8·58 (d，1H)，9.82 (s，1H);質譜 MH+480. $ 實例42 N1 -{2_[(4_{[3_氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基】胺基卜奎唑啉冬基） 氧基1乙基}_N2，N2 -二甲基甘胺醯胺
重複實例1中所述之程序，使用N，N-二甲基甘胺酸與5-(2-胺基乙氧基）-N-[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]喹唑啉冰胺 (按實例2.6起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合物 31% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 2.08 (s，6H)，2.79 (s，2H)，3·68 (q，2H)， 4.36 (t，2Η)，5·29 (s，2Η)，7.13 (d，1Η)，7·21 (d，1Η)，7·34 (m，2Η)，7·55 (m， 7.70 (t5 1H)? 7.86 (dt5 1H)3 7.98 (d, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.45 (s? 1H), 8.58 (d，1H)，9_80 (s5 1H);質譜 MH+507. 實例43 N-{2_[(4-{[3-氣基-4十比啶_2_基甲氧基）苯基】胺基}喹峻啉_5-基） 氧基】乙基}-2-甲氧基乙醯胺 97049 -260 - 200524903
重複實例1中所述之程序，使用甲氧基醋酸與5-(2-胺基乙 氧基）-N-[3-氣基-4七比唆-2-基甲氧基）苯基]p奎哇琳_4-胺（按實 例2.6起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合物，50% 產率；MMK_iLiliDMS〇-d6) 3.20 (s，3H)，3.68 (m，2H)，3.73 (s，2H)， 4.38 (t，2H)，5·29 (s，2H)，7.14 (d，1H)，7.21 (d，1H)，7.34 (m，2H)，7·55 (t， 1H)，7.71 (t，1H)，7·86 (t，1H)，7.97 (d，1H)，8.17 (m，1H)，8.44 (s，1H)，8.58 (d，1H)，9.81 (s，1H);質譜 MH+494. 實例44 N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(V比咬-2-基甲氧基）苯基】胺基ρ奎嗤淋基） 氧基]乙基}-2-(甲磺醯基）乙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用甲烷磺醯基醋酸與5-(2-胺 基乙氧基）-N-[>氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]喹唑啉-4-胺 (按實例2.6起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合 物，51% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 2.99 (s，3H), 3.74 (m, 2H\ 4.04 (s，2H)，4.34 (t，2H)，5.29 (s，2H)，7.13 (d，1H)，7.22 (d，1H)，7.35 (m，2H)， 7.55 (m，2H)，7.71 (t，1H)，7.87 (dt，1H)，8.03 (d，1H)，8.46 (s，1H)，8.58 (d， 97049 -261 - 200524903 1H)，8.76 (t，1H)，9.79 (s，1H);質譜 MH+542. 實例45 N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4-㈣啶_2-基甲氧基）苯基】胺基}喳唾啉_5_ 基）氧基】丙基甲基乙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用醋酸與N-[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]-5-[(lS)-：l·甲基-2-(甲胺基）乙氧基]喹唑啉-4-胺 (按實例2.3起始物質之製備，關於R-對映體中所述，使用 (2S)-2-甲基環氧乙烧獲得）’而得標題化合物，51%產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 1·36 (d，3H)，1.94 (s，3H)，3.03 (s，3H)，3.32 (1H 被 H20 遮蔽），4.20 (m，1H)，5.08 (m，1H)，5.30 (s，2H)，7.23 (m，2H)，7.34 (m，2H)， 7.57 (d，1H)，7.68 (m，2H)，7.87 (dt，1H)，8.11 (d，1H)，8.46 (s，1H)，8.59 (d， 1H)，9.94 (s，1H);質譜 MH+492. 實例46 N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4十比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}峻唑啉-5_ 基）氧基】丙基}-2-羥基_N_曱基乙醯胺
97049 -262- 200524903 重複實例1中所述之程序，使用乙醇酸與N-[3-氯基-4七比啶 -2-基甲氧基）苯基]-5-[(lS)小甲基-2-(甲胺基）乙氧基]喹唑啉-4-胺（按實例2.3起始物質之製備，關於R-對映體中所述獲 得），而得標題化合物，53%產率；NMR光譜(OMSO-d6) L39 (d， 3H)，2.96 (s，3H)，3·36 (dd，1H)，4.04 (d，2H)，4.21 (m，1H)，4_37 (t，1H)，5·09 (m，1H)，5·29 (s，1H)，7.25 (m，2H)，7.35 (m，2H)，7·57 (d，1H)，7·65 (dd，1H)， 7.70 (t，1H)，7_87 (dt，1H)，8.12 (d，1H)，8.46 (s，1H)，8.58 (d，1H)，9.93 (s，
1H)；質譜 MH+508. 實例47 NM(2S)-2-[(4-{[3-氯基·4+比啶-2-基甲氧基）苯基】胺基}喹唑啉_5_ 基）氧基】丙基-三曱基甘胺醯胺
重複實例1中所述之程序，使用N，N-二甲基甘胺酸與N-〇 氣基-4-(外1： °定-2-基甲氧基）苯基]-5-[(lS)-l-曱基-2-(曱胺基）乙氧 基]。奎唑啉-4-胺（按實例2·3起始物質之製備，關於R-對映體 中所述獲得），而得標題化合物，27%產率；NMR光譜 (DMSO-d6) 1.37 (d，3Η)，2.06 (s，6Η)，3.08 (s，3Η)，3.23 (dd，1Η)，3.25 (s， 2H)，4.26 (dd，1H)，5.10 (m，1H)，5.29 (s，2H)，7·23 (m，2H)，7.30 (d，1H)，7·3 5 (m，1H)，7.56 (s，1H)，7.68 (m，2H)，7.87 (dt，1H)，8·13 (d，1H)，8·44 (s，1H)， 8.58 (d，1H)，9.90 (s，1H);質譜 MH+535. 實例48 97049 - 263 - 200524903 N_{(2S)_2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2_基甲氧基）苯基】胺基卜奎唑啉各 基）氧基】丙基}-2-甲氧基-N-曱基乙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用甲氧基醋酸與N-[3-氯基 -4七比啶-2-基甲氧基）苯基]-5-[(lSH-甲基-2-(甲胺基）乙氧基]，奎 唑啉-4-胺（按實例2.3起始物質之製備，關於R-對映體中所述 獲得），而得標題化合物，39%產率；NMR光譜(DMSO-dp 1.38 (d，3H)，2.99 (s，3H)，3·16 (s，3H)，3.27 (1H 被 H20 遮蔽），4·03 (s，2H)， 4_23 (m，1Η)，5.11 (m，1Η)，5.29 (s，2Η)，7_24 (m，2Η)，7.30 (d，1Η)，7·35 (m， 1H)，7·57 (d，1H)，7.65，(dd，1H)，7.71 (t，1H)，7.86 (dt，1H)，8.12 (d，1H)，8.44 (s，1H)，8.58 (d，1H)，9.90 (s，1H);質譜 MH+522. 實例49 N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉_5_ 基）氧基】丙基}-N-甲基-2-(曱基磺醯基）乙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用甲烷磺醯基醋酸與N-[3-氯基-4七比唆-2-基甲氧基）苯基]-5-[(lS)-l-甲基-2-(甲胺基）乙氧 97049 -264- 200524903 基]喹唑啉-4-胺（按實例2·3起始物質之製備，關於R-對映體 中所述獲得），而得標題化合物，61%產率；NMR光譜 (DMSO-d6) 1.38 (d，3H)，2.95 (s，3H)，3.15 (s，3H)，3·37 (dd，1H)，4.30 (m， 1H)，4·41 (d，2H)，5·11 (m，1H)，5·29 (s，2H)，7·24 (m，2H)，7.30 (d，1H)，7·35 (m，1H)，7.57 (d5 1H)，7·64 (dd，1H)，7·70 (t，1H)，7.86 (dt，1H)，8.11 (d，1H)， 8.45 (s，1H)，8.58 (d，1H)，9.88 (s，1H);質譜 MH+570. 實例50 I N_{(2R)_2-[(4_{[3_氣基_4十比畊_2-基甲氧基）苯基】胺基卜奎唑啉_5_ 基）氧基】丙基}-N_曱基乙醯胺
重複實例4.1中所述之程>，使用N-[(2R)-2-({4-[(3-氣基-4-羥 苯基）胺基]啥唑淋-5-基}氧基）丙基]-N-甲基乙醯胺與曱烷磺 酸吡畊-2-基甲酯，而得標題化合物，61%產率；NMR光言昝 (DMSO-d6) 1.3 (d，3H)，1.95 (s，3H)，3Ό3 (s，3H)，3.37 (1H 被 Η2 Ο 遮蔽）， 4·21 (dd，1H)，5.08 (m，1H)，5·37 (s，2H)，7.29 (m，3H)，7.70 (m，2H)，8.11 (d， 1H)，8.46 (s，1H)，8.66 (m，2H)，8.85 (s，1H)，9.94 (s，1H);質譜 MH+493. 作為起始物質使用之N-[(2R)-2-({4-[(3-氣基-4-羥苯基）胺基] 喹°坐P林_5-基}氧基）丙基]-Ν-甲基乙醯胺係按下述製成： 重複貝例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用醋酸與 2-氯基-4-({5-[(lR)-l-甲基_2-(甲胺基）乙氧基]ρ奎唑啉斗基丨胺基） 酚（按實例4.11起始物質之製備中所述獲得），而得n_[(2r)_2· 97049 - 265 - 200524903 ({4-[(3-氯基-4-羥苯基）胺基]喹唑啉-5-基}氧基）丙基]-N-甲基乙 醯胺，45%產率；NMR 光譜（OMSO-d6) 1.37 (d, 3H), 1.94 (s, 3H\ 3.03 (s，3H)，3·31 (dd，1Η)，4·15 (dd，1H)，5.06 (m，1H)，6.97 (d，1H)，7·23 (d，1H)，7.29 (d5 1H)，7.46 (dd，1H)，7.69 (m，1H)，7.95 (d，1H)，8_42 (s，1H)， 9.98 (bs，1H);質譜 MH+401. 實例51
N-{(2R)-2-[(4_{[3-氣基-4_(1，3-嘧唑-4-基甲氧基）苯基】胺基}峻唑啉 -5-基）氧基】丙基}_N_甲基乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用N-[(2R)-2-({4-[(3-氯基-4-羥苯 基）胺基]喹唑啉-5-基}氧基）丙基]-N-甲基乙醯胺（按實例50起 始物質之製備中所述獲得）與4-(氯基甲基）-嘧唑鹽酸鹽，而 得標題化合物，17%產率；NMR光譜（DMS〇-d6) 1.36 (d，3H)，1.94 (s，3H)，3.02 (s，3H)，3·30 (1H 被 H20 遮蔽），4.21 (dd，1H)，5·09 (m，1H)， 5.33 (s? 2H)5 7.29 (m5 3H)5 7.70 (m5 2H)5 7.81 (s? 1H)5 8.08 (s? 1H)? 8.47 (s? 1H)，9·13 (s，1H)，9.96 (s，1H);質譜 MH+498. 實例52 N_((2R)_2-{[4-({3-氣基_4·[(3-1基宇基）氧基]苯基}胺基)峻唑啉-5_ 基】氧基}丙基）-N-甲基乙醯胺 97049 -266 - 200524903
重複實例3中所述之程序，使用N-[(2R)冬({4·[(3_氯基冰羥苯 基）胺基 >奎唑琳-5-基}氧基）丙基]·Ν_甲基乙醯胺（按實例5〇， 起始物質之製備中所述獲得）與3-氟基氯化苄，而得標題化 合物，87% 產率’·涵延i % (d，3Η)，（ ％ (s，邱， 3·04 (s，3Η)，3·27 (1Η 被 Η2 0 遮蔽），4·22 (dd，1Η)，5·〇7 (m，1Η)，5.25 (s， 2H)，7.16 (t，1H)，7.29 (m，5H)，7·45 (m5 1H)，7.65 (dd，1H)，7.71 (t，1H)，8.09 (d，1H)，8.46 (s，1H)，9.93 (s，1H);質譜 MH+ 509. 實例53 N_((2R)-2_{[4-({3-氣基_4-[(2-氟基爷基）氧基】苯基丨胺基奎唾啉： 基】氧基}丙基）-N-甲基乙酿胺
重複實例3中所述之程序，使用N-[(2R)-2-({4-[(3-氣基斗羥苯 基）胺基]4唾p林-5-基}氧基）丙基]-N-甲基乙驢胺（按實例50起 始物質之製備中所述獲得）與2-氟基氣化芊，而得標題化合 物，72% 產率；MMBJLH(DMSO-d6)1.37(d，3H)，1.94(s，3H)，3.04 (s，3H)，3.30 (1H 被 H20 遮蔽），4·20 (dd，1H)，5.07 (m，1H)，5.25 (s，2H)， 97049 -267- 200524903 7.27 (m，5H)，7.43 (m，1Η)，7·59 (t，1Η)，7·67 (dd，1H)，7.70 (t，1Η)，8·07 (d， 1H)，8.45 (s，1H)，9.93 (s，1H);質譜 MH+509. 實例54 N-{(lR)-2-[(4-{[3-氣基-4-㈣唆-2-基甲氧基）苯基】胺基}峻吐淋_5_ 基）氧基】-1-甲基乙基卜2-羥基-N-甲基乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用氯化甲基说σ定鹽酸鹽與 N-[(lR)-2_({4-[(3-氣基冰沒苯基）胺基]Ρ奎σ坐ΤΤ林·5-基}氧基)小曱基 乙基]-2-羥基-Ν-甲基乙醯胺，而得標題化合物，8〇/〇產率； 腿光譜（DMSO-d6) 1.19(d，3H)，2.79(s，3H)，3_87-4.26 (m，3H)，4.38-4.48 (m，2H)，5.11-5.22 (m，1H)，5·29 (s，2H)，7.18-7.25 (m，2H)，7.32-7.38 (m，2H)，7.48 (d，1H)，7_58 (d，1H)，7.72 (t，1H)，7.87 (t，1H)，7.94 (d，1H)， 8.44 (s，1H)，8.59 (d，1H)，9.58 (s，1H);質譜 MH+508.3. 作為起始物質使用之N-[(lR)-2-({4-[(3-氣基-4-經苯基）胺基] 口奎唆琳-5-基}氧基）小甲基乙基]_2_羥基#甲基乙醯胺係按下 述製成： 重複貫例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用（2r)_2_ (曱胺基）丙-1-醇（按Becker等人，j.Chem· Soc. 1957, 858中所述獲 柃）與2-氣基-4-[(5-氟基喹唑啉-4-基）胺基]酚（按實例4.5起始 物質之製備中所述獲得），而得氯基斗[(5-{[(2R)_2-(甲胺基） 丙基]氧基}喳唑啉-4-基）胺基]酚，〉1〇〇%產率；NMR光譜 97049 - 268 - 200524903 (DMSO-d6) L20 (d，3H)，2.40 (s，3H)，3.30 (m，1H)，4.25 (dd，1H)，4.35 (dd， 1H)，7.00 (d，1H)，7.10 (d, 1H)，7.30 (d5 1H)，7.60 (dd，1H)，7.70 (t，1H)，7.90 (d，1H)，8.50 (s，1H);質譜 MH+359.1 重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用乙醇酸 與2-氯基-4-[(5-{[(2R)-2-(甲胺基）丙基]氧基}喹唑啉-4-基）胺基] 酚，而得N-[(lR)-2-({4-[(3-氣基-4-羥苯基）胺基]4唑啉-5-基}氧 基）小甲基乙基]-2-羥基-N-甲基乙醯胺，1〇〇〇/0產率；質譜 MH+416.9· 實例55 N_{(lR)-2_[(4_{[3_氣基-4十比啶_2_基甲氧基）苯基】胺基查唑啉_5_ 基）氧基】-1-曱基乙基甲基乙酿胺
重複實例3中所述之程序，使用氯化甲基Ρ比α定鹽酸鹽與 N-[(lR)-2-({4-[(3_氣基-4-經苯基）胺基]峻嗤琳-5-基}氧基）小甲基 乙基]-N-曱基乙醯胺，而得標題化合物，7%產率；NMR来 H(DMSad6) 1.18 (d，3H)，1.83 (s，3H)，2.84 (s，3H)，4.19-4.43 (m，2H)， 5.14-5.24(m，lH)，5.30(s，2H)，7.16-7.27(m，2H)，7.32-7.38 (m，2H)，7.45-7·50 (m，1H)，7.58 (d，1H)，7.72 (t，1H)，7.87 (t，2H)，8.43 (s，1H)，8.59 (d， 1H)，9.53 (s，1H);質譜 MH+492.3. 作為起始物質使用之N-[(lR)-2-({4-[(3-氯基-4-羥苯基）胺基] p奎哇淋-5-基}氧基）-1-甲基乙基]-N-甲基乙酸胺係按下述製 97049 - 269 - 200524903 成： 重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用醋酸與 2-氯基-4-[(5-{[(2R)i(甲胺基）丙基]氧基卜奎唑啉_冬基）胺基]紛 (按貫例54起始物質之製備中所述獲得），而得N-[(lR)-2-({4-[(3-氯基-4-羥苯基）胺基]喹唑啉_5_基丨氧基）小甲基乙基]_N_甲 基乙酿胺，100%產率；質譜MH+401. 實例56 N-{(lS)-2_[(4_{[3-氣基_4十比啶-2-基甲氧基）苯基】胺基卜奎唑啉-5_ 基）氧基]_1_甲基乙基}-2_經基-N_甲基乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用氯化曱基吡啶鹽酸鹽與 N-[(lS)-2-({4-[(3-氯基-4-羥苯基）胺基]4唑啉-5-基}氧基）小甲基 乙基]-2-羥基-N-甲基乙醯胺，而得標題化合物，57%產率； _R 光譜（DMSO-d6) 1·20 (dd5 3H)，2.80 (d，3H)，3·10 (m，1H)，3.80-4.20 (m，2H)，4.20-4.50 (m，2H)，5.15 (m，1H)，5.30 (s，2H)，7·20 (m，2H)，7.30 (m， 2H)，7.50 (d，1H)，7.60 (d，1H)，7.70 (m，1H)，7.80-7.95 (m，2H)，8.40 (d，1H)， 8.60 (d，1H)，9.60 (s，1H);質譜 MH+508.2. 作為起始物質使用之N_[(lS)_2_({4-[(3-氣基-4-羥苯基）胺基] 喳唑啉-5-基}氧基）小曱基乙基]-2-羥基-N-甲基乙醯胺係按下 述製成： 重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用 97049 -270- 200524903
(2S)-2-(甲胺基）丙小g享（按 chacchi〇 等人，Tetrahedr〇n，1995, 51，5689 中所述彳隻得）與2-氯基-4-[(5-氟基p奎唾p林_4_基）胺基]紛（按實 例4.5起始物質之製備中所述獲得），而得2-氯基-4-[(5-{[(2S)-2-(甲胺基）丙基]氧基卜奎唑琳-4-基）胺基]g分，>ι〇〇%產率；NMR iL^(DMSO-d6) 1.2〇 (d，3H)，2.4〇 (s，3H)，3·2〇 (m，1H)，4.15 (dd，1H)， 4·30 (dd，1H)，7.00 (d，1H)，7.10 (d，1H)，7.30 (d，1H)，7.60 (dd，1H)，7.70 (t， 1H)，8.00 (d，1H)，8.50 (s，1H);質譜 MH+359.4. 重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用乙醇酸 與2-氯基-4-[(5-{[(2S)-2-(甲胺基）丙基]氧基}喹唑啉冬基）胺基] 盼’而彳寸N-[(lS)_2-({4-[(3-氯基-4-經笨基）胺基]π查嗤P林_5-基}氧 基M-曱基乙基]-2-經基-N-曱基乙醯胺，48%產率；質譜MH+ 417.3. 實例57 N-{(lS)_2-[(4-{[3-氣基-4-0比咬_2_基甲氧基）苯基】胺基y奎唑琳j 基）氧基】-1_甲基乙基甲基乙酿胺
重複實例3中所述之程序，使用氯化曱基p比淀鹽酸鹽與 N-[(lS)-2-({4-[(3-氣基-4-羥苯基）胺基]4唑啉-5-基}氧基）小甲基 乙基]-Ν-曱基乙醯胺’而得標題化合物，34%產率；NMR光 H(DMS〇-d6, 373Κ) 1.20 (d，3Η)，1.85 (s，3Η)，2·80 (s，3Η)，3.00 (m，1Η)， 4.30 (m，1H)，4.40 (m，1H)，5.30 (s5 2H)，7·20 (m，2H)，7.40 (m，2H)，7.50 (d， 97049 -271 - 200524903 1H)，7.60 (d，1H)，7.70 (t，1H)，7.80 (m，1H)，7.90 (d，1H)，8.40 (s，1Η)，8·60 (d，1H)，9·60 (s，1H);質譜 MH+492.2. 作為起始物質使用之Ν_[(1δ)-2-({ζμ[(3_氯基冰羥苯基）胺基] 4唆"林-5-基}氧基）小甲基乙基]-N-甲基乙醯胺係按下述製 成： 重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用醋酸與 2-氯基-4-[(5-{[(2S)-2-(甲胺基）丙基]氧基卜奎唾琳-4-基）胺基]酉分 (按實例56起始物質之製備中所述獲得），而得N-[(ls)_2-({4_ [(3-氣基-4-羥苯基）胺基]ρ奎唑啉-5-基}氧基）小甲基乙基]_N_甲 基乙醯胺，27%產率；質譜MH+401.3. 實例58 N-{(lS)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基】胺基卜奎唑啉_5_ 基）氧基】小甲基乙基卜2-曱氧基曱基乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用氯化甲基吡啶鹽酸鹽與 N-[(lS)-2-({4-[(3-氣基-4-羥苯基）胺基]4唑啉_5-基}氧基）-1-甲基 乙基]-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺，而得標題化合物，39%產率； NMRJcJi.(DMSO-d6? 373K) 1.20 (m，3H)，2.80 (s，3H)，3.10 (s，3H)，3.90 (m，2H)，4.20 (m，1H)，4.50 (m，1H)，5.10 (m，1H)，5.30 (s，2H)，7.20 (m，2H)， 7.40 (m，2H)，7.50 (d，1H)，7.60 (d，1H)，7.70 (t，1H)，7.90 (t，1H)，7·95 (s， 1H)，8.40 (s，1H)，8.60 (d，1H)，9.60 (s，1H);質譜 MH+522.2. 97049 -272- 200524903 作為起始物質使用之N-[(lS)-2-({4-[(3-氯基-4-羥苯基）胺基] p奎嗤琳-5-基}氧基）小甲基乙基]甲氧基具甲基乙酸胺係按 下述獲得： 重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用甲氧基 醋酸與2-氯基-4-[(5-{[(2S)-2-(甲胺基）丙基]氧基奎峻啉+基） 胺基]酚（按實例56，起始物質之製備中所述獲得），而得 N-[(lS)-2-({4-[(3-氯基-4-經苯基）胺基]p奎哇琳_5-基}氧基）-1-甲基 乙基]-2-甲氧基-N-甲基乙酸胺，49%產率；質譜MH+429.2. 實例59 N-{(lS)_2-[(4_{[3_氣基-4十比啶_2_基甲氧基）苯基】胺基丨峻唑啉_5_ 基）氧基]-1-甲基乙基}-2-經基乙酿胺
重複實例3中所述之程序，使用氣化甲基吡啶鹽酸鹽與 N-[(lS)-2-({4-[(3-氯基-4-羥笨基）胺基]峻唑啉_5-基}氧基）小曱基 乙基]-2-羥基乙醯胺，而得標題化合物，57%產率；NMR ^ H(DMSO-d6) 1_23 (d，3H)，3.64-3.81 (m，2H)，4.24-4.36 (m，2H)，4.45-4.59 (m，1H)，5.29 (s，2H)，5·45 (t，1H)，7.13-7.23 (m，2H)，7.35 (t，2H)，7.49-7.53 (m，1H)，7.56-7.59 (m，1H)，7.72 (t，1H)，7·87 (t，1H)，7.99-8.02 (m，2H)，8.4 6 (s，1H)，8.59 (d，1HX 9.75 (s，1H) ; f If MH+493.95. 作為起始物質使用之N-[(lS)-2-({4-[(3-氣基-4-羥笨基）胺基] p奎σ坐淋_5-基}乳基）-1-曱基乙基]-2-經基乙酿胺係按下述製 97049 -273 - 200524903
54%產率；NMR光譜 (DMSO d6)’ 1.30 (d，3H)，3·30 (bs，2H)，3.80 (m，1H)，4·4〇 (m，況)，7.00 (d， 1H)5 7.20 (d? 1H), 7.30 (d? 1H)? 7.50 (dd? 1H)? 7.70 (t5 1H), 8.00 (d? 1H)? 8.45 (s，1H) ; 345.1. 重複實例3(起始物質之製備）中所述之程序，使用乙醇酸 與4-[(5-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基丨喹唑啉冰基）胺基]冬氯酚，而 得N-[(1S>2-({4-[(3-氣基冬羥苯基）胺基;奎唑啉-5-基}氧基）小甲 基乙基]-2-羥基乙醯胺，73%產率；質譜Μίί+4〇3.〇· 實例60 N_{(1S)_2_[(4_{[3_氣基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基】胺基奎唑啉_5-基）氧基]-1_曱基乙基}乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用氯化甲基吡啶鹽酸鹽與 N-[(lS)-2-({4-[(3-氣基-4-羥苯基）胺基]P奎唑啉_5-基}氧基）小甲基 乙基]乙醯胺，而得標題化合物，63%產率；NMR光譜（DMSO-d6) 1.21 (s，3H)，1.73 (s，3H)，4.12-4.30 (m，2H)，4.33-4.43 (m，1H)，5·29 (s，2H)， 7·15-7·25 (m，2Η)，7.35 (t，2Η)，7.51-7.59 (m，2Η)，7·72 (t，1Η)，7·87 (t，1Η)， 97049 - 274- 200524903 7.99 (s5 1H)5 8.14 (d? 1H)? 8.48 (s? 1H)5 8.59 (d? 1H)? 9.80 (s3 1H)；質譜 MH+478.0. 作為起始物質使用之N-[(lS)-2-({4-[(3-氣基-4-羥苯基）胺基] 喹唑啉_5-基}氧基）-1-甲基乙基]乙醯胺係按下述製成： 重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用醋酸與 4-[(5_{[(2S)-2-胺基丙基]氧基卜奎唑淋-4-基）胺基]-2-氯酚（按實 例59，起始物質之製備中所述獲得），而得N-[(ls)冬({4-[(3-氣基-4-羥苯基）胺基]p奎唑淋-5-基}氧基）-1—甲基乙基]乙醯 胺，>100% 產率；質譜 MH+387.0. 實例61 N1 -{(lS)_2-[(4_{[3-氣基-4_㈣咬_2_基曱氧基）苯基】胺基卜奎唾琳-5_ 基）氧基】-1_曱基乙基}_N2，N2·二甲基甘胺醯胺
重複實例1中所述之程序，使用N，N-二曱基甘胺酸與 5-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-N-[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）笨基] 喹唑啉斗胺，而得標題化合物，42%產率；NMR光譜（DMSO-d6) 1.21 (d，3H)，2.05 (s，6H)，2.60-2.80 (m，2H)，4.20-4.40 (m，2H)，4.40-4.60 (m，1H)，5.30 (s，2H)，7·15 (m，1H)，7.22 (m，1H)，7.35 (m，2H)，7·54 (m，2H)， 7.70 (t，1H)，7·90 (t，1H)，7.98 (m，2H)，8.48 (s，1H)，8.59 (d，1H)，9.76 (s， 1H);質譜 MH+521.4. 作為起始物質使用之5-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-N-[3-氣基 97049 - 275 - 200524903 -4-0比啶-2-基甲氧基）苯基;μ奎唑琳冰胺係按下述製成： 重複實例2·4 (起始物質之製備）中所述之程序，使用（2s)-2-胺基丙小醇與N-[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]-5-氟基喹 哇啉-4-胺（按實例1起始物質之製備中所述獲得），而得 5-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-N-[3-氣基《4·(峨啶_2-基甲氧基）苯基] 喹唑啉-4-胺，51%產率；質譜MH+436.4. 實例62 N1 _{(2R)-2-[(4-{[3·氣基-4·(峨啶-2_基甲氧基）苯基】胺基p奎唑啉 _5·基）氧基】丙基}-N2，N2-二甲基甘胺醯胺
重複實例3中所述之程序，使用n1 -[(2R)-2-({4-[(3-氯基-4-羥 苯基）胺基]喹唑啉-5-基}氧基）丙基]_n2，N2-二甲基甘胺醯胺 與氯化甲基吡啶鹽酸鹽，而得標題化合物，59%產率；NMR iLH(CDCl3) 1.47 (d，3H)，2.11 (s，6H)，2.88 (s，2H)，3·50-3·63 (m，1H)， 3.64-3.78 (m? 1H)? 4.76-4.90 (m5 1H)5 5.23 (s5 2H)? 6.92-7.00 (m5 2H)? 7.13- 7.19 (m，1H)，7.36-7.49 (m，2H)，7.52-7.72 (m，4H)，7.90 (d，1H)，8.55 (m， 2H)，9.82 (s，1H);質譜 MH+521.0. 作為起始物質使用之N1 -[(2R)-2-({4-[(3-氣基-4-羥苯基）胺基] 喹唑啉净基}氧基）丙基]·Ν2，Ν2:甲基甘胺醯胺醯胺係按下 述製成： 重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用 4-({5-[(lR)-2-胺基-1-甲基乙氧基]ρ奎唑啉-4-基}胺基）-2-氣酚（按 97049 -276 - 200524903 實例4.4起始物質之製備中所述獲得）與n，N-二甲基甘胺 酸’而得N1 -[(2R)-2-({4-[(3-氯基-4·經苯基）胺基]p奎哇淋-5-基}氧 基）丙基]-N2，N2 -二甲基甘胺醯胺醯胺，11%產率；NMR光譜 (CDC13) 1.46 (d，3H)，2.09 (s，6H)，2.84 (d，2H)，3.52-3.75 (m，2H)，4.77-4.89 (m，1H)，6.89-6.99 (m，2H)，7.27 (dd，1H)，7.40 (dd，1H)，7.51-7.61 (m，2H)， 7.80 (d，1H)，8.52 (s，1H)，9.76 (s，1H);質譜 MH+430.0. 實例63 (2S)-N-{2-[(4_{[3-氣基_4_(峨咬_2-基甲氧基）苯基】胺基卜奎唾淋-5_ 基）氧基】乙基}-2,4-二羥基丁醯胺
將5-(2-胺基乙氧基）-N-[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）笨基 >奎 唑啉-4-胺（按實例2.6起始物質之製備中所述獲得，0.5克， 1.19毫莫耳）於二甲苯（20毫升）中，加熱至13〇°C，直到已溶 解為止。添加（S)-(-)-a-羥基-7-丁内酯（〇·1〇毫升，1.31毫莫耳）， 並將混合物於130°C下攪拌3小時。添加更多（S)-(-)-a-羥基-r-丁内酯（0.05毫升，0·66毫莫耳），並將混合物再加熱2小時。 趁混合物為熱時，將所形成之沉澱物濾出，以乙醚（3 χ 1〇 毫升）洗滌，及乾燥，而得標題化合物，為固體（430毫克， 69%) ; MMR 光譜（DMSO-d6) 1.38-1.55 (m? 1H)? 1.69-1.85 (m? 1H)? 3.37-3.50 (m，2H)，3.61-3.77 (m，2H)，3.89-4.00 (m，1H)，4.28-4.45 (m5 3H)，5.29 (s，2H)，5.51 (d，1H)，7.13 (d，1H)，7.22 (d，1H)，7.28-7.41 (m，2H)，7.49-7.62 (m，2H)，7.71 (t，1H)，8.01 (d，1H)，8.14-8.25 (m，1H)，8·45 (s，1H)，8.59 (d， 97049 - 277 - 200524903 1H)，9.82 (s，1H);質譜 MH+523.9. 實例64 (2R)-N_{2_[(4-{[3-氣基_4_(V比咬-2-基甲氧基）苯基】胺基卜奎唾琳_5_ 基）氧基】乙基卜2,4-二羥基丁醯胺
重複實例63中所述之程序，使用5-(2-胺基乙氧基）-N-[3-氯 基-4七比。定-2-基甲氧基）苯基]p奎唆淋-4-胺（按實例2.6起始物 質之製備中所述獲得）與（R)-(+)- α-羥基-丁内酯，而得標題 化合物，55% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 1.38-1.55 (m3 1H), 1.69-1.85(m，lH)，3.37-3.50 (m，2H)，3.61-3.77(m，2H)，3.89-4.00(m，lH)，4.28- 4.45 (m，3H)，5.29 (s，2H)，5·51 (d，1H)，7.13 (d，1H)，7.22 (d，1H)，7.28-7.41 (m，2H)，7.49-7.62 (m，2H)，7.71 (t，1H)，8.01 (d，1H)，8.14-8.25 (m，1H)， 8.45 (s，1H)，8.59 (d，1H)，9.82 (s，1H);質譜 MH+523.9. 實例65 (2R)-N-{(2R)_2_[(4_{[3_氣基-4七比啶-2_基曱氧基）苯基】胺基}邊唑 啉-5-基）氧基]丙基卜2,4·二羥基丁醯胺
重複實例63中所述之程序，使用5-[(lR)-2-胺基小甲基乙氧 基]·Ν-[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]4唑啉-4-胺與（R)-(+)- α -羥基-Τ-丁内酯，而得標題化合物，54%產率；NMR光譜 (DMSO-d6) 1.39 (d，3Η)，1·43-1·57 (m，3Η)，1.71-1.86 (m，1Η)，3.33-3.53 (m， 97049 -278 - 200524903 3H)，3_65-3·79 (m，1H)，3.88-4.00 (m，1H)，4·36 (t，1H)，4.85-4.96 (m，1H)， 5.29 (s，2H)，5.45 (d，1H)，7.24 (d，2H)，7.28-7.41 (m，2H)，7.59 (t5 2H)，7.71 (t，1H)，7·87 (t，1H)，8.10-8.21 (m，2H)，8.48 (s，1H)，8.59 (d，1H)，9·99 (s， 1H)；質譜 MH+537.9. 作為起始物質使用之5-[(lR)-2-胺基小甲基乙氧基]-N-O氯 基-4十比啶-2-基甲氧基）苯基 >奎唑啉-4-胺係按下述製成： 將苯甲醛（1.46毫升，14.3毫莫耳）添加至4-({5-[(lR)_2-胺基-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}胺基）-2-氣酚（按實例4.4起始物質 之製備中所述獲得，4.5克，13.08毫莫耳）在DMF (50毫升）中 之溶液内，並將混合物攪拌20分鐘。添加碳酸鉀（7.23克， 52.32毫莫耳）、氯化甲基吡唆鹽酸鹽（2·57克，15.70毫莫耳） 及1，4,7，10，13，16-六氧環十八烷（18-冠狀-6醚/催化量），並將反 應混合物激烈授拌16小時。濃縮反應混合物，將殘留物在 水（250毫升）中攪拌，及濾出已沉澱之固體。使固體溶於 1Μ HC1 (150毫升）中，並將溶液以醋酸乙酯（3 X 50毫升）洗 滌。以2Μ NaOH使水相鹼化，並濾出所形成之沉殿物，而得 5-[(lR)-2-胺基-1-甲基乙氧基]-N-[3-氣基-4七比°定-2-基曱氧基）苯 基]4 唑啉-4-胺（5.69 克，100%); NMR 光譜（DMSO-d6) 1.39 (d，3H)， 2.88-3.05 (m，2H)，4.74-4.86 (m，1H)，5·28 (s，2H)，7.14-7.25 (m，2H)，7·30 (d，1H)，7.33-7.40 (m，1H)，7·57 (d，1H)，7.65 (dd，1H)，7.70 (dt，1H)，7.87 (dt， 1H)，8.20 (d，1H)，8·49 (s，1H)，8.56-8.61 (m，1H). 實例66 (2S)-N-{(2R)-2-[(4-{[3_氣基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基】胺基}，奎唑 p林-5·基）氧基】丙基}-2,4-二經基丁酿胺 97049 - 279 - 200524903
重複實例63中所述之程序，使用5-[(1R)冬胺基小甲基乙氧 基]善|>氯基-4七比啶冬基甲氧基）苯基],奎唑啉斗胺（按實例 65起始物質之製備中所述獲得）與⑸七)_①羥基-尸丁内酯， 而得標題化合物，78%產率；NMR光譜（DMSO-d6) 1.31-1.47 (m. 4H)，1.64-1.77 (m，1H)，3.33-3.50 (m，3H)，3.71-3.84 (m，1H)，3.90-4.00 (m, 1H)，4.32 (t，1H)，4.87-4.98 (m，1H)，5.29 (s，2H)，5.48 (d，1H)，7.18-7.27 (m， 2H)，7.28-7.40 (m，2H)，7.54-7.64 (m，2H)，7·87 (dt，1H)，8.10-8.21 (m，2H)， 8.47 (s，1H)，8_59 (d，1H)，9.95 (s，1H);質譜 MH+537.9. 實例67 (2R)-N_{(2S)_2-[(4_{[3_氣基_4·〇ι比啶-2-基甲氧基）苯基】胺基卜奎唑 啉基）氧基】丙基}_2,4_二羥基丁醯胺
重複實例63中所述之程序，使用5_[(1S)_2-胺基小甲基乙氧 基]-Ν-[3-氯基-4-0比啶-2-基曱氧基）苯基]p奎唑啉_4·胺（按實例 36起始物質之製備中所述獲得）與羥基-”丁内酯， 而得標題化合物，62%產率；NMR光譜（DMSO-d6) 1.31-1.47 (m， 4H)5 1.64-1.77 (m，1H)，3.33-3.50 (m，3H)，3.71-3.84 (m，1¾ 3.90-4.00 (m， 1H)，4.32 (t，1H)，4_87-4.98 (m，1H)，5.29 (s，2H)，5.48 (d，1H)，7·18-7.27 (m， 2H)，7.28-7.40 (m，2H)5 7.54-7.64 (m，2H)，7.87 (dt，1H)，8.10-8.21 (m，2H)， 8.47 (s，1H)，8.59 (d，1H)，9.95 (s，1H);質譜 MH+537.9. 97049 •280 - 200524903 實例68 (2S)_N-{(2S)_2_[(4_{[3_氣基_4_㈣啶-2-基甲氧基）苯基I胺基ρ奎唑 淋-5-基）氧基】丙基卜2,4-二羥基丁醯胺
CI
重複實例63中所述之程序，使用5-[(lS)-2-胺基-1-甲基乙氧 基]-N-[3-氯基-4-0比咬-2-基甲氧基）苯基]邊唾淋-4-胺（按實例 36起始物質之製備中所述獲得）與⑸羥基-尸丁内酯， 而得標題化合物，60%產率；NMR光譜（DMSO-d6U.39 (U 3ΚΠ, 1.43-1.57 (m，3H)，1·7Η·86 (m，1H)，3.33-3.53 (m，3H)，3.65-3.79 (m，1H)， 3.88-4.00 (m，1H)，4.36 (t，1H)，4.85-4.96 (m，1H)，5.29 (s，2H)，5·45 (d，1H)， 7.24(d，2H)，7.28-7.41(m，2H)，7.59(t，2H)，7.71(t，lH)，7_87(t，lH)，8.10-8.21 (m，2H)，8_48 (s，1H)，8.59 (d，1H)，9.99 (s，1H);質譜 MH+537.9. 實例69 (2S)-N-{(lR)-2-[(4_{[3-氣基-4十比啶_2-基甲氧基）苯基】胺基卜奎唑 啉-5-基）氧基]-1-曱基乙基}_2,4_二羥基丁醯胺
重複實例63中所述之程序，使用5-{[(2R)-2·胺基丙基]氧 基}-N-[3-氣基-4-(说啶-2-基甲氧基）苯基]喹唑啉-4-胺（按實例 中所述獲得2.4，起始物質之製備）與（S)-(-)- 〇:-經基-丁内 醋，而得標題化合物’ 79%產率；NMR光譜（DMS〇-d6 400 MHz) 1·24 (d，3H)，1.30-1.41 (m，1H)，1.63-1.74 (m，1H)，3.32-3.46 (m，2H)，3.91-3 97049 -281 - 200524903 .98 (m，1Η)，4·24 (dd，1H)，4.31 (t，1H)，4.38 (t，1H)，4.47-4.57 (m，1H)，5.30 (s，2H)，5.43 (d，1H)，7·16 (d，1H)，7.23 (d，1H)，7.31-7.41 (m，2H)，7.56 (dd， 1H)，7.60 (d，1H)，7_73 (t，1H)，7.89 (dt，1H)，7.95 (d，1H)，8.06 (d，1H)，8.48 (s，1H)，8.61 (d，1H)9.79 (s，1H);質譜 MH+538.0. 實例70 (2R)-N-{(lR)-2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基】胺基}喹嗤 琳_5_基）氧基】-1-甲基乙基}-2,4·二經基丁酿胺
重複實例63中所述之程序，使用5-{[(2R)-2-胺基丙基]氧 基}善〇氣基_4七比啶_2_基曱氧基）苯基]p奎唑啉-4-胺（按實例 2.4起始物質之製備中所述獲得）與（Ry(+)- α-羥基-r_ 丁内 酯，而得標題化合物，77%產率；NMR光譜（DMSO-d6) 1.22 (d， 3H)，1.46-1.60 (m，1H)，1.72-1.86 (m，1H)，3.38-3.51 (m，2H)，3.83-3.93 (m， 1H)，4.20-4.40 (m，3H)，4.42-4.55 (m，1H)，5.29 (s，2H)，5.39 (d，1H)，7.14 (d，1H)，7.21 (d，1H)，7.30-7.40 (m，2H)，7.47-7.55 (m，1H)，7.58 (d，1H)，7.72 (t，1H)，7.87 (t，1H)，7.97 (d，1H)，8.01 (s，1H)，8.46 (s，1H)，8.59 (d，1H)， 9.74 (s5 1H)；質譜 MH+538.0. 實例71 (2R)-N_{2-[(4-{[3·氣基_4_(1，3_嘍唑_4_基曱氧基）苯基】胺基卜奎唑啉 •5-基）氧基】乙基}_2,4_二羥基丁醯胺
97049 - 282 - 200524903 重複貫例63中所述之程序，使用5-(2-胺基乙氧基）_n_[3-氯 基-4-(l，3-遠α坐-4-基甲氧基）苯基]ΐ?奎σ坐ί7林|胺與⑻·(+)_α_經基_ T-丁内酯’而得標題化合物，69%產率；NMR糸譜n〇MSO-d6 400 MHz) 1.44-1.55 (m? 1H)5 1.73-1.85 (m, 1H), 3.41-3.52 (m? 2H)? 3.65- 3.77 (m，2H)，3.93-4.02 (m，1H)，4.31-4.48 (m，3H)，5.38 (s，2H)，5.50 (d，1H)， 7.17 (d，1H)，7.33 (t，2H)，(7.60 (dd，1H)，7.74 (t5 1H)，7.83 (s，1H)，8·02 (s， 1H)，8.20 (t，1H)，8.48 (s，1H)，9.17 (s，1H)，9.85 (s，1H);質譜 MH+529.9. 作為起始物質使用之5-(2-胺基乙氧基）-N_[3_氯基_4_(1，3^塞 峻-4-基甲氧基）苯基]p奎嗤淋_4-胺係按下述製成： 重複貫例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用2_氣基 冬[(5-氟基喹唑啉冰基）胺基]盼（按實例4.5起始物質之製備 中所述獲得）與乙醇胺，而得4-{[5-(2-胺基乙氧基）喳唑啉斗 基]月女基}-2-氣 g分，84% 產率。NMR 光譜 fDMSirLr^) 3.12 (t，2H)， 4.27 (t，2H)，6·96 (d，1H)，7.11 (d，1H)，7.31 (d，1H)，7.53 (dd，1H)，8.08 (d， 1H)，8_47 (s，1H);質譜 MH+331.0. 重複實例65 (起始物質之製備）中所述之程序，使用4_{[5_ (2-月女基乙氧基 >奎。坐琳-4-基]胺基}-2-氯g分與4-(氯基甲基）-i，3_ 噻唑鹽酸鹽，而得5-(2-胺基乙氧基）-N-[3-氣基-4-(1,3-違唑-4-基甲氧基）苯基]口奎σ坐琳-4·-胺，91%產率；NMR ^ TDMS10-rl6 400 MHz) 3.02-3.19 (bs，2H)，4.22-4.36 (m，2H)，5.33 (s，2H)，7·14 (d，1H)， 7.27-7.40 (m，2H)，7.67-7.86 (m，3H)，8.23 (s，1H)，8·52 (s，1H)，9.15 (s，1H) (3種可交換）；質譜MH+427.9. 實例72 (2S)-N-{2-[(4_{[3_氣基-4_(1，3·ρ塞唑_4_基甲氧基）苯基】胺基y奎嗤淋 97049 - 283 - 200524903 -5-基）氧基】乙基}_2,4-二羥基丁醯胺
重複實例63中所述之程序，使用5-(2-胺基乙氧基）-n_[3-氣 基-4-(1，3〜塞嗤-4-基甲氧基）苯基]4：唑4 -4-胺（按實例71起始 物質之製備中所述獲得）與（S)-(-)-a-羥基-r-丁内酯，而得標 題化合物，66% 產率；NMR 光譜（DMS〇-d6 400 MHz) 1.44-1.55 (m， 1H)，1.73-1.85 (m，1H)，3.41-3.52 (m，2H)，3·65-3·77 (m，2H), 3.93-4.02 (m， 1H)，4.31-4.48 (m，3H)，5.38 (s，2H)，5.50 (d，1H)，7.17 (d，1H)，7.33 (t，2H)， (7.60 (dd，1H)，7.74 (t，1H)，7.83 (s，1H)，8.02 (s，1H)，8.20 (t，1H)，8.48 (s， 1H)，9.17 (s，1H)，9.85 (s，1H);質譜 MH+529.9. 實例73 (211)以-{(111)_2-[(4-{[3-氣基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基）苯基】胺基}4 唑啉_5_基）氧基】-1-甲基乙基}-2,4-二羥基丁醯胺
重複實例63中所述之程序，使用5-{[(2R)-2-胺基丙基]氧 基}-N-[3-氣基-4-(l，3-噻唑-4-基甲氧基）苯基]喹唑啉-4-胺與 (R)-(+)-a-羥基-尸丁内酯，而得標題化合物，73%產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 1.22(d，3H)，1.46-1.61(m，lH)，1.72-1.87 (m，lH)，3.40-3.54 (m? 2H)5 3.84-3.97 (m? 1H)? 4.19-4.41 (m5 3H)5 4.42-4.58 (m3 1H)3 5.35 (s，2H)，5.40 (d，1H)，7.14 (d，1H)，7.25-7.38 (m，2H)，7.53 (dd，1H)，7·72 (t， 97049 - 284 - 200524903 1H)，7.80 (d, 1H)，7.92-8.05 (m，2H)，8.47 (s，1H)，9.14 (d，1Η)，9·75 (s，1H); U^MH+543.9· 作為起始物質使用之5-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-Ν-[3_氯基 -4-(1，3-嘧唑-4-基甲氧基）苯基]喳唑啉冰胺係按下述製成： 重複貫例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用孓氯基 _4_[(5-氟基4哇琳-4-基）胺基]盼（按實例屯5起始物質之製備 中所述獲得）與（2R)-2-胺基丙-1-醇，而得4-[(5-{[(2R)-2-胺基丙 基]氧基}p奎唾琳-4-基）胺基]-2-氣紛，1〇〇%產率；NMH光言善 (DMSO-d6) 1.16 (d3 3H)5 3.29-3.44 (m? 1H)5 3.98 (dd3 1H)? 4.22 (dd? 1H)5 6.96 (d，1H)，7.09 (d，1H)，7.30 (d，1H)，7_58 (dd，1H)，7.69 (t，1H)，8· 10 (d， 1H)，8.47 (s，1H)(4 種可交換）；質譜 MH+344.9. 重複貫例65 (起始物質之製備）中所述之程序，使用4-[(5_ {[(2R)-2-胺基丙基]氧基卜奎唑啉-4-基）胺基]-2-氣酚與4-(氯基甲 基）-1，3-嘍唑鹽酸鹽，獲得5-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基氣基 -4-(l，3-p塞嗤-4-基甲氧基）苯基]峰嗤琳冰胺，65%產率；NMR iLM (DMSO-d6) 1 · 17 (d，3H)，3.33-3.45 (m，1H)，4.00 (dd，1H))，4.24 (dd， 1H)，5.32 (s，2H)，7.11 (d，1HX 7.30 (d，1H)，7.33 (d，1H)，7.67-7.82 (m，3H)， 8·23 (d，1H)，8.51 (s，1H)，9.14 (d，1H);質譜 MH+441.9. 實例74 (2S)-N-{(lR)-2_[(4_{[3_氣基-4_(1，3-魂唑_4_基甲氧基）苯基】胺基p奎 唑啉-5-基）氧基】-1_甲基乙基}-2,4-二羥基丁醯胺
97049 - 285 - 200524903 重複實例63中所述之程序，使用5-{[(2R)-2-胺基丙基]氧 基}-N-[3-氯基-4-(1,3-4唑-4-基甲氧基）苯基]喹唑啉冬胺（按實 例73，起始物質之製備中所述獲得）與（S)-(-)-a-羥基-r-丁内 酯，而得標題化合物，58%產率；NMR光譜（DMSO-dS) 1.23 (d， 3H)，1.27-1.40 (m，1H)，1.60-1.62 (m，1H)，3.33-3.46 (m，2H)，3.87-3.97 (m， 1H)，4.19-4.41 (m，3H)，4.42-4.58 (m，1H)，5.35 (s，2H)，5.40 (d，1H)，7.14 (d，lH)，7.25-7.38(m，2H)，7.53(dd，lH)，7.72(t，lH)，7.80(d，lH)，7.92-• 8.05 (m，2H)，8.47 (s，1H)，9.14 (d，1H)，9_75 (s，1H);質譜 MH+543.9. 實例75 N-甲基_Ν·{2_[(4_{[3_甲基-4七比啶_2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉 -5-基）氧基】乙基}乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用2-(氯基甲基）吡啶與 Ν-[2-({4-[(4·羥基-3-甲基苯基）胺基]邊唑啉-5-基}氧基）乙基]-N- 曱基乙胺，而得標題化合物，為白色固體，11%產率； R 光譜（DMSO-d6 373K) 1.94 (s，3H)，2.28 (s，3H)，3.00 (s，3H)，3·88 (t，2Η)，4.46 (m，2Η)，5·20 (s，2Η)，7.01 (d，1Η)，7.16 (d，1Η)，7.34 (m，2Η)， 7.51 (m，2H)，7.55 (d，1H)，7.68 (t，lH)，7·83 (td，1H)，8.41 (s，1H)，8.58 (d， 1H)，9_63 (s，1H);質譜 MH+458. 作為起始物質使用之N-[2-({4-[(4-羥基-3-甲基笨基）胺基]喹 嗤琳-5-基}氧基）乙基]_N•甲基乙醯胺係按下述製成·· 重複貫例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用醋酸與 97049 - 286 - 200524903 2-甲基-4-({5-[2-(甲胺基）乙氧基]喹唑啉-4-基}胺基）酚（按實例 3，起始物質之製備中所述獲得），而得N-[2-({4-[(4-經基-3-甲基苯基）胺基]喹唑啉-5-基}氧基）乙基]-Ν-甲基乙醯胺，為淡 褐色固體，100%產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 1.90(s，3Η), 2.16 (s. 3H)，3.02 (s，3H)，3.85 (t，2H)，4.45 (t，2H)，6.82 (d，1H)，7.18 (dd，1H)，7.25 (d，1H)，7.34 (m，2H)，7.92 (t，1H)，8·65 (s，1H)，9.45 (s，1H)，10.52 (s，1H); 質譜 MH+367. 實例76 N_甲基-N_{2-[(4-{[3_曱基-4_(1，3-嘧唑-4_基甲氧基）苯基]胺基}喹 唑啉-5-基）氧基】乙基}乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用4-(氯基甲基）-1，3-噻唑與 N-[2-({4-[(4-；^i基-3-甲基苯基）胺基]π奎唾淋-5-基}氧基）乙基]-N· 曱基乙醯胺（按實例75起始物質之製備中所述獲得），而得 標題化合物，為灰白色固體，5%產率；NMR光譜（DMSO-d6 373K) 1.94 (s? 3H)5 2.24 (s? 3H)? 2.99 (s? 3H)5 3.87 (t? 2H)5 4.46 (m5 2H)? 5.25 (s，2H)，7·08 (d，1H)，7.17 (d，1H)，7.35 (d，1H)，7.47 (d，1H)，7.54 (dd，1H)， 7.70 (m，2H)，8.41 (s，1H)，9.07 (d，1H)，9.63 (s，1H);質譜 MH+464. 實例77 Ν·曱基-N-(2_{[4_({3-曱基-4_[(5-甲基異嘮唑-3-基）甲氧基】苯基} 胺基）喹唑啉-5-基】氧基}乙基）乙醯胺 97049 - 287 - 200524903
重複實例3中所述之程序，使用3-(氣基甲基）-5-甲基異噚 唑與N-[2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯基）胺基]喹唑啉-5-基}氧基）乙 基]-Ν-甲基乙醯胺（按實例75起始物質之製備中所述獲得） ，而得標題化合物，為白色固體，14%產率；NMR来譜
(DMSO-d6 373Κ) 1.95 (s，3Η)，2.23 (s，3Η)，2.43 (s，3Η)，3.57 (s，3Η)，3.88 (t，2H)，4·47 (m，2H)，5·15 (s，2H)，6·29 (s，1H)，7.05 (d，1H)，7.15 (d，1H)， 7·34 (d，1H)，7.48 (d，1Η)，7.54 (dd，1H)，7.69 (t，1Η)，8.42 (s，1H)，9.64 (s， 1H);質譜 MH+462. 實例78 2_羥基4甲基养{2-[(4-{[3-甲基-4-(1，3-嘧唑-2-基甲氧基）苯基】
胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用2-(氣基甲基）-i，3-嘧唑與2_ 經基-N-[2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯基）胺基]峻唑啉_5_基丨氧基）乙 基]-N-甲基乙酸胺（按實例3，起始物質之製備中所述獲得） ’而得標題化合物，為白色固體，38%產率；NMR ^ if ΓΡΜ.ςη. d6 3?3K) 2.27 (s，3Η)，2·98 (s，3Η)，3·91 (t，2Η)，4.07 (s，2Η)，4.47 (t，2Η)， 5.44 (s，2H)，7.09 (d，1H)，7·16 (d，1H)，7.34 (d，1H)，7.54 (m，2H)，7·67 (t， 97049 -288 - 200524903 1H)，7.70 (d，1Η)，7·83 (d，1H)，8.41 (s，1H)，9.63 (s，1H);質譜 MH+480. 實例79 2_羥基-N_{2-[(4-{[3_甲基-4十比啶-2_基甲氧基）苯基】胺基奎唑啉 -5-基）氧基】乙基}乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用2-(氯基甲基）吡啶與2-羥基 -N-[2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯基）胺基],奎唑啉_5_基}氧基）乙基]乙 酿胺’而得標題化合物，為黃色固體，27%產率；NMR光 HJ：DMSO-d6) 2.27 (s5 3H)，3.71 (q，2H)，3·77 (d，2H)，4.38 (t，2H)，5.20 (s， 2H)，5·49 (t，1H)，6·98 (d，1H)，7·14 (d，1H)，7.31 (d，1H)，7.35 (dd，1H)，7·45 (d，1H)，7.56 (m，2H)，7.68 (t，1H)，7.85 (td，1H)，8.17 (t，1H)，8.41 (s，1H)， 8.57 (d，1H)，9.75 (s，1H);質譜 MH+460. 作為起始物質使用之2-羥基-N-[2-({4-[(4-羥基：甲基苯基） 胺基 >奎哇淋-5-基}氧基）乙基]乙醯胺係按下述製成： 重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用乙醇胺 與4-[(5-氟基p奎。坐p林-4-基）胺基]-2-甲基盼（按實例3起始物質 之製備中所述獲得），而得4-{[5-(2-胺基乙氧基）喹唑啉斗基] 胺基卜2-甲基酚，為灰色固體，23%產率；NMR光譜（DMSO-d6) 2.14 (s, 3H)? 3.09 (d3 2H)3 3.28 (s, 4.25 (t9 2H)? 6.77 (d? 1H)5 7.08 (d5 1H)3 7.28 (d? 1H)5 7.46 (dd? 1H), 7.55 (d, 1H)? 7.66 (t? 1H)5 8.40 (s? 1H)5 10.31 (s? 1H);質譜 MH+311. 97049 - 289 - 200524903 重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用乙醇酸 與4-{[5-(2-胺基乙氧基）p奎唑啉-4-基]胺基}_2_甲基酚，而得 羥基-N-[2-({4-[(4-羥基各曱基苯基）胺基]邊唑啉_5_基}氧基）乙 基]乙酸胺’為淡褐色固體，58%產率；NMR光譜nDMsm) 2.16 (s，3H)，3·69 (q，2H)，3.76 (d，2H), 4_43 (t，2H)，6·82 (d，1H)，7.30 (m， 4H)，7.90 (t，1H)，8.20 (t，1H)，8.66 (s，1H)，9.42 (s，1H)，10.55 (s，1H); % ff MH+369· 實例80 2·羥基-N_{2-[(4_{[3_甲基_4-(l，3-嘍唑-4-基甲氧基）苯基】胺基卜奎 唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用4-(氯基甲基）-1，3-喳唑與2-羥基-N-[2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯基）胺基]峻唑啉-5-基}氧基）乙 基]乙醯胺（按實例79起始物質之製備中所述獲得），而得標 題化合物，為黃色固體，21%產率；NMR光譜（DMSO-d6) 2.20 (s， 3H)，3·71 (q，2H)，3.77 (d，2H)，4.38 (t，2H)，5.23 (s，2H)，5·49 (t，lH)，7·08 (d，1H)，7.13 (d，1H)，7.32 (d，1H)，7_44 (d，1H)，7.57 (dd，1H)，7·69 (t，1H)， 7.77 (d，1H)，8.17 (t，1H)，8.42 (s，1H)，9.14 (d，1H)，9·77 (s，1H);質譜 MH+ 466. 實例81 N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基】胺基}喹唑啉-5-基） 97049 -290 - 200524903 氧基H，l-二甲基乙基卜2-經基乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用2—(氯基甲基）吡啶與孓羥基 -N-[2-({4-[(4雀基-3-甲基笨基）胺基]峻唑啉各基丨氧基卜丨上二 甲基乙基]乙醯胺，而得標題化合物，為白色固體，16%產 率；NMR 光譜（DMSO-d6) 1.46 (s? 6H)5 3.72 (d? 2H)5 4.42 (s? 2H)5 5.27 (s5 2H)，5.34 (t，1H)，7.16 (d，1H)，7.24 (d，1H)，7.37 (m，2H)，7.5G (m，2H)，7.58 (d3 1H)? 7.73 (t? 1H), 7.87 (td5 1H)? 8.06 (d3 1H)? 8.50 (s? 1H)? 8.59 (d? 1H)? 9.83 (s，1H);質譜 MH+508. 作為起始物質使用之2-羥基-N-[2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯基） 胺基;μ奎唾淋-5-基}氧基）-1，1_二甲基乙基]乙醯胺係按下述製 成： 重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用孓胺基 -2-甲基丙小醇與4-[(5-氟基喳唑啉冰基）胺基]-2-甲基酚（按實 例3起始物質之製備中所述獲得），而得4_{[5_(2_胺基_2_甲基 丙氧基 >奎唾琳-4-基]胺基}-2-甲基g分，為白色固體，78%產 率’麵ULJi_(DMS〇-d6) 1.34 (s，6H)，4.23 (s，2H)，6.97 (d，lH)，7.18 (d，1H)，7.35 (d，1H)，7_52 (dd，1H)，7.73 (t，1H)，7.96 (d，1H)，8.46 (s，1H)， 10.50 (s? 1H)；質譜 MH+360. 重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用乙醇酸 與4-{[5-(2-胺基-2-甲基丙氧基）p奎唾琳·4·基]胺基卜2_甲基紛， 97049 -291 - 200524903 而得2-羥基-N-[2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯基）胺基]4唑啉-5-基}氧 基）-1，1-二甲基乙基]乙醯胺，為淡褐色固體，53%產率；NMR it M (DMSO-d6) 1.47 (s，6H)，3.69 (d，2H)，4.47 (s，2H)，7.04 (d，1Η)，7.38 (m? 3H)5 7.78 (d? 1H)5 7.96 (t? 1H)? 8.18 (t? 1H)? 8.80 (s? 1H)? 10.40 (s? 1H)? 10_67(s，1H);質譜 MH+417. 實例82
2-羥基-N-{(2R)_2-[(4-{[3_甲基_4-㈣啶-2_基甲氧基）苯基】胺基}峻 唑琳-5-基）氧基】丙基}乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用2-(氣基甲基）吡啶與2-羥基 -N-[(2R)-2_({4-[(4-羥基-3-甲基苯基）胺基]P奎唑啉-5-基}氧基）丙 基]乙醯胺，而得標題化合物，為白色固體，29%產率；NMR jcjf (DMSO-d6) 1·40 (d，3H)，2.27 (s，3H)，3.43 (dt，1H)，3.72 (dt，1H)， 3.80 (d，2H)，4.94 (m，1H)，5.20 (s，2H)，5.46 (t，1H)，7.00 (d，1H)，7.21 (d， 1H)，7.30 (d，1H)，7.34 (dd，1H)，7.56 (m，3H)，7.68 (t，1H)，7·85 (td，1H)， 8.16 (t，1H)，8.43 (s，1H)，8.58 (d，1H)，9.94 (s，1H);質譜 MH+474. 作為起始物質使用之2-羥基-N-[(2R)-2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯 基）胺基 >奎吐啉-5-基}氧基）丙基]乙醯胺係按下述製成： 重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用 (RH-)-l-胺基-丙-2-醇與4-[(5-氟基喹唑啉-4-基）胺基>2-甲基酚 (按實例3起始物質之製備中所述獲得），而得4<{5胺 97049 -292- 200524903 基-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}胺基）-2-甲基酚，為褐色固 體，65% 產率；i^miLH(DMS〇-d6)1.39(d，3H)，2.16 (s，3H)，2.96 (m，2H)，3.30 (s，2H)，4·96 (m，1H)，6.77 (d，1H)，7·14 (d，1H)，7.25 (d，1H)， 7.44 (dd，1H)，7·51 (d，1H)，7.67 (t，1H)，8.39 (s，1H)，9.16 (s，1H)，10.50 (s， 1H);質譜 MH+325.
重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用乙醇酸 與4-({5-[(lR)-2-胺基-1-甲基乙氧基 >奎唾琳-4-基}胺基）-2-甲基 盼’而付2-备基-N-[(2R)-2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯基）胺基]峻σ坐琳 -5-基}氧基）丙基]乙驢胺，為深褐色固體，59%產率；NMR光 l(DMSO-d6) L41 (d，3H)，2.17 (s，3H)，3.43 (dt，lH)，3·75 (dt，1H)，3.78 (s，2Η)，5·01 (m，1Η)，6.84 (d，1Η)，7.30 (d，1Η)，7·32 (dd，1Η)，7·39 (d，1Η)， 7.46 (d，1H)，7.95 (t，1H)，8.22 (t，1H)，8.75 (s，1H)，9.54 (d，1H)，10.78 (s， 1H);質譜 MH+383. 實例83 2_羥基以_{(2抝_2_[(4_{13-甲基-4-(1，3-嘧唑_4-基甲氧基）苯基]胺 基}4唑啉-5_基）氧基}丙基}乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用4-(氣基甲基）-1，3-嘍唑與2-經基-N-[(2R>2-({4-[(4邊基-3-甲基苯基）胺基 >奎唑啉-5-基}氧 基）丙基]乙醯胺（按實例82起始物質之製備中所述獲得），而 得標題化合物，為白色固體，13%產率；NMR光譜（DMSO-d6) 97049 -293 - 200524903 1.39 (d，3H)，2.21 (s，3H)，3.42 (dt，1H)，3J1 (dt，1H)，3.79 (d，2H)，4·95 (m5 1H)，5.24 (s，2H)，5.48 (t，1H)，7.09 (d5 1H)，7.23 (d，1H)，7.29 (d，1H)，7.54 (d，1H)，7.62 (dd，1H)，7.68 (t，1H)，7.77 (d，1H)，8.16 (t，1H)，8.44 (s，1H)， 9.14 (d，1H)，9.95 (s，1H);質譜 MH+480. 實例84 N-((2R)_2_{[4-({4_[(3-氟基苄基）氧基】_3-甲基苯基}胺基)喹唑啉-5_ 基】氧基}丙基）-2-羥基乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用1-(氯基甲基）-3-氟基苯與 2-羥基-N-[(2R)-2-({4-[(4-羥基_3_甲基苯基）胺基]喹唑啉-5-基}氧 基）丙基]乙醯胺（按實例82起始物質之製備中所述獲得），而 得標題化合物，為淡黃色固體，25%產率；NMR光譜（DMSO-dG) 1·39 (d，3H)，2.25 (s，3H)，3.42 (dt，1H)，3.72 (dt，1H)，3_81 (d，2H)，4.94 (m， 1H)，5.17 (s，2H)，5.47 (t，1H)，6.99 (d，1H)，7.16 (td，1H)，7.22 (d，1H)，7.30 (m，3H)，7.43 (m，1H)，7_56 (d，1H)，7.61 (dd，1H)，7.68 (t，1H)，8.16 (t，1H)， 8.43 (s，1H)，9·94 (s，1H);質譜 MH+491. 實例85 2-羥基|{(211)-2_[(4-{[3-甲基-4-(1，3-噻唑-2_基甲氧基）苯基】胺 基}喳唑啉-5-基）氧基】丙基}乙醯胺 97049 -294- 200524903
重複實例3中所述之程序，使用2-(氯基甲基）-l，3-嘍唑與2-羥基-N-[(2R>2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯基）胺基]喳唑啉_5-基}氧 基）丙基]乙醯胺（按實例82起始物質之製備中所述獲得），而 得標題化合物，為淡褐色固體，31%產率；NMR光譜 1.39 (d，3H)，2.25 (s，3H)，3·42 (dt，1H)，3.73 (m，1H)，3·79 (d，2H)，4·94 (m5 1H)，5.44 (s，2H)，5·47 (t，1H)，7.09 (d，1H)，7.23 (d，1H)，7.30 (d，1H)，7.58 (d，1H)，7.63 (dd，1H)，7.69 (t，1H)，7·77 (d，1H)，7.84 (d，1H)，8·16 (t，1H)， 8.43 (s，1H)，9.96 (s，1H);質譜 MH+480. 實例86 N-{(2R)-2_[(4-{[3-甲基-4七比啶-2_基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉_5_ 基）氧基]丙基}乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用2-(氣基甲基）吡啶與 N-[(2R)-2-({4-[(4-^i基-3-甲基苯基）胺基]ρ奎吐琳-5-基}氧基）丙 基]乙醯胺，而得標題化合物，為白色固體，43%產率；NMR 光譜（DMSOd6) 1·41 (d，3H)，1·77 (s，3H)，2·27 (s，3H)，3·41 (dt，1H)，3.58 (dt，1Η)，4.87 (m，1Η)，5.20 (s，2Η)，7·01 (d，1Η)，7.22 (d，1Η)，7.29 (d，1Η)， 97049 -295 - 200524903 7.35 (dd，1H)，7.55 (m，2H)，7.58 (dd，1H)，7.69 (t，1H)，7.85 (td，1H)，8.23 (t，1H)，8.45 (s，1H)，8·58 (d，1H)，9.97 (s，1H);質譜 MH+458. 作為起始物質使用之N-[(2R)-2-({4-[(4-羥基-3-曱基苯基）胺 基]坐啉_5-基}氧基）丙基]乙醯胺係按下述製成： 重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用醋酸與 4-({5-[(lR)-2-胺基-1-甲基乙氧基]π奎唆淋_4-基}胺基）-2-甲基酉分 (按實例82，起始物質之製備中所述獲得），而得N-[(2R)-2-({4-[(4-經基-3-甲基苯基）胺基]喹唑啉冬基}氧基）丙基]乙醯胺，為 薑色固體，90% 產率；NMR 光譜 QDMSO-d6) 1.41 (U .76 (X 3H)，2.17 (s，3H)，3.41 (dt，1H)，3.62 (dt，lH)，4·96 (m，1H)，6·85 (d，1H)，7.31 (d，1Η)，7·36 (m，2Η)，7·49 (d，1Η)，7.96 (t，1Η)，8.24 (t，1Η)，8·77 (s，1Η)， 9.57 (s，1H)，10.77 (s，1H);質譜 MH+367. 實例87 N-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4·(1，3-ρ塞唾_4-基曱氧基）苯基】胺基奎嗤淋 -5-基）氧基】丙基}乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用4-(氣基甲基）-1，3-嘧唑與 N-[(2R)-2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯基）胺基]喹唑啉-5-基}氧基）丙 基]乙醯胺（按實例86，起始物質之製備中所述獲得），而得 標題化合物，為白色固體，20%產率；NMR光譜（DMSOdG) 1.41 (d，3H)，1.78 (s，3H)，2.23 (s，3H)，3.41 (dt，lH)，3·58 (dt，1H)，4·87 (m， 97049 - 296 - 200524903 1Η)，5·25 (s，2H)，7·11 (d，1Η)，7·21 (d，1H)，7.29 (d，1H)，7.53 (d，1H)，7.63 (dd，1H)，7.69 (t，lH)，7.76 (d，1H)，8.23 (t，1H)，8.44 (s，1H)，9· 14 (d，1H)， 9.96 (s，1H);質譜 MH+464. 實例88 N-((2R)-2_{[4_({4-[(3-氟基苄基）氧基】-3-甲基苯基}胺基)邊唾琳+ 基】氧基}丙基）乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用1-(氣基甲基）-3-氟基苯與 N-[(2R)-2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯基）胺基]峻唑啉-5-基}氧基）丙 基]乙醯胺（按實例86起始物質之製備中所述獲得），而得標 題化合物，為白色固體，46%產率；NMR光譜（DMSO-d6、1.41 (d， 3H)，1.77 (s，3H)，2.26 (s，3H)，3.41 (dt，1H)，3·58 (dt，1H)，4.86 (m，1H)，5·18 (s，2H)，7.01 (d，1H)，7·16 (td，1H)，7·22 (d，1H)，7.30 (m，3H)，7.42 (m，1H)， 7.54 (d，1H)，7.62 (dd，1H)，7.68 (t，1H)，8.22 (t，1H)，8.43 (s，1H)，9.95 (s， 1H)；質譜 MH+475. 實例89 N-{(2R)-2_[(4-{[3-甲基-4_(1，3-雀唑_2·基甲氧基）苯基】胺基}峻唑啉 •5-基）氧基]丙基}乙醯胺 97049 -297- 200524903
重複實例3中所述之程序’使用2-(氯基甲基）-1，3-p塞唾與 N-[(2R)-2-({4-[(4-經基各甲基苯基）胺基 >奎唑啉-5-基}氧基）丙 基]乙醯胺（按實例86起始物質之製備中所述獲得），而得標 題化合物，為淡褐色固體，25%產率；NMR光譜 1.41 (d，3H)，1.77 (s，3H)，2·25 (s，3H)，3·42 (dt，1H)，3.60 (dt，1H)，4.88 (m， 1H)，5.45 (s，2H)，7·11 (d，1H)，7.22 (d，1H)，7.31 (d，1H)，7.56 (d，1H)，7.63 (dd，1H)，7.68 (t，1H)，7.76 (d，1H)，7.83 (d，1H)，8.23 (t，1H)，8·43 (s，1H)， 9.97 (s5 1H)；質譜 MH+464. 實例90 2_羥基甲基-N-{(2R)_2-[(4-{[3-甲基-4-㈣啶-2-基甲氧基）苯基j 胺基}喹唑啉-5-基）氧基】丙基}乙醯胺
〇
重複實例3中所述之程序，使用2_(氯基甲基）吡啶與孓羥基 -N-[(2R>2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯基）胺基]峻唑啉-5_基}氧基）丙 基]-N-甲基乙酿胺，而得標題化合物，為淡黃色固體，17% 產率 ’ 373K) 1·43 (d，3H)，2.29 (s，3H)，2.97 (s， 3H)，3.58 (m，1H)，4.08 (m，3H)，5.11 (m，1H)，5·19 (s，2H)，7·01 (d，1H)， 97049 -298 - 200524903 7.21 (d，1Η)，7·32 (m，2H)，7.57 (m，3H)，7.67 (t，1H)，8.83 (td，1H)，8.41 (s， 1H)，8.57 (d，1H)，9.81 (s，1H);質譜 MH+488. 作為起始物質使用之2-羥基-N-[(2R)-2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯 基）胺基]4：唑淋-5-基}氧基）丙基]-N-甲基乙醯胺係按下述製 成： 重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用（2κ)-μ 丙基（甲基）胺基]丙-2-醇（按實例2.3起始物質之製備中所 述獲得）與4-[(5-氟基喹唑啉-4-基）胺基]-2-甲基酚（按實例3起 始物質之製備中所述獲得），而得4-[(5-{(lR)-2_[稀丙基（甲基） 胺基]小甲基乙氧基}峻唑啉-4-基）胺基]-2-甲基酚，為褐色 油，86% 產率；NMR 光譜（DMSO-d6) 1.43 (d，2 Π 2.18 (s，3H)，2.54 (dd，1H)，2.88 (dd，1H)，3.00 (m，2H)，4·92 (m，1H)，5·01 (d，1H)， 5.11 (d，1H)，5.62 (m，1H)，6.77 (d，1H)，7.16 (d，1H)，7.26 (d，1H)，7.35 (s， 1H)，7.38 (d，1H)，7·66 (t，1H)，8.37 (s，1H)，9·17 (s，1H)，10.16 (s，1H); 質譜 MH+379. 重複實例2.3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用氯基 參（三苯膦）铑（I)與4-[(5-{(lR)-2-[烯丙基（甲基）胺基甲基乙 氧基}喳唑啉-4-基）胺基]-2-甲基酚，而得2_甲基_4-({5-[(lR)-l-甲基-2-(甲胺基）乙氧基奎唑啉_4-基}胺基）-酚，為褐色泡沫 物，56% 產率；_R 光譜（DMSO-d6) 1·41 (d，3H)，2.15 (s，3H)，2·33 (s， 3H)，2.87 (m，2H)，4.85 (m，1H)，6.77 (d，1H)，7.14 (d，1H)，7.25 (d，1H)， 7.43 (s，1H)，7.46 (d，1H)，7.64 (t，1H)，8·38 (s，1H)，9· 14 (s，1H)，10.35 (s， 1H)；質譜 MH+339. 重複貫例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用乙醇酸 97049 -299 - 200524903 與2-曱基-4-({5-[(lR)-l-甲基-2-(甲胺基）乙氧基]喹唑啉-4-基}胺 基）酚，而得2-羥基-N-[(2R)-2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯基）胺基]喹 唑啉-5-基}氧基）丙基]-N-甲基乙醯胺，為橘色固體，81%產 率；NMR 光譜（DMSO-d6) 1.38 (d，3H)，2.15 (s，3H)，2.96 (s，3H)，135 (dd，1H)，4.02 (s，2H)，4.21 (m，2H)，5.18 (m，1H)，6·83 (d，1H)，7.27 (m，1H)， 7.38 (s，1H)，7.46 (d，1H)，7.92 (t，1H)，8.70 (s，1H)，9.52 (s，1H)，10.68 (s， 1H);質譜 MH+397. 實例91 2-羥基-N-甲基-N_{(2R)_2-[(4_{[3-甲基-4-(1，3<塞唑-4-基甲氧基）苯 基】胺基}喹唑啉_5_基）氧基]丙基}乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用4-(氣基甲基）-1，3_噻唑與2-經基-N-[(2R)-2-({4-[(4-|^i基-3-甲基苯基）胺基]峻嗤p林-5-基}氧 基）丙基]-N-甲基乙醯胺（按實例90，起始物質之製備中所述 獲得），而得標題化合物，為白色固體，41%產率；NMRtL l(DMSO-d6 373K) 1.43 (d，3H)，2.24 (s，3H)，2.97 (s，3H)，3.57 (m，1H)， 4.07 (m，3H)，5.13 (m，1H)，5.25 (s，2H)，7.09 (d，1H)，7.11 (d，1H)，7.34 (d， 1H)，7.57 (m，2H)，7·69 (m，2H)，8.42 (s，1H)，9.07 (d，1H)，9.82 (s，1H); 質譜 MH+494. 實例92 2-羥基曱基-N-((2R)_2-{[4_({3-甲基·4_[(5·甲基異嘮唑_3_基）甲 97049 -300- 200524903 氧基】苯基}胺基 >奎嗤琳-5-基】氧基}丙基）乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用3-(氯基甲基）-5-曱基異巧 唑與2-羥基-N-[(2R>2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯基）胺基],奎唑啉_5· 基}氧基）丙基]甲基乙醯胺（按實例90起始物質之製備中 所述獲得），而得標題化合物，為白色固體，7%產率；NMR
Ul(DMS〇-d6 373K) 1_44 (d，3H)，2.22 (s，3H)，2.42 (s，3H)，2.98 (s，3H)， 3.58 (m，1H)，4.17 (m，3H)，5.11 (m，1H)，5.15 (s5 2H)，6.29 (s，1H)，7.07 (d， 1H)，7.11 (d，1H)，7.33 (d，1H)，7.57 (m，2H)，7.69 (t，1H)，8.44 (s，1H)，9.83 (s，lH);質譜 MH+492. 實例93 N-甲基-N_{(1R)-1-甲基-2-[(4-{[3_曱基_4十比啶-2-基甲氧基）苯基】 胺基}喹唑啉-5-基）氧基】乙基}乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用2-(氯基甲基 >比啶與 N-[(lR)-2-({4-[(4-經基各曱基苯基）胺基]口奎唑啉-5-基}氧基）小甲 基乙基]-Ν-曱基乙醯胺，而得標題化合物，為淡米黃色固 體 ’ 43°/〇 產率；NMIULjf-(DMSO-d6 373K) 1.21 (d，3H)，1·85 (s，3H)， 97049 -301 - 200524903 2.27 (s? 3H)? 2.84 (s? 3H)? 4.34 (m? 1H)? 4.40 (t5 1H)5 5.07 (m? 1H)? 5.20 (s? 2H)，7.01 (d，1H)，7.17 (d，1H)，7.33 (m，2H)，7.42 (d，1H)，7.47 (dd，1H)， 7.55 (d，1H)，7.67 (t，1H)，7.82 (td，1H)，8.41 (s，1H)，8.57 (d，1H)，9.50 (s， 1H);質譜 MH+472. 作為起始物質使用之N-[(lR)-2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯基）胺 基]喹唑啉-5-基}氧基）-1-甲基乙基]-N-甲基乙醯胺係按下述 製成： 重複實例3 (起始物質之製備）中所述之程序，使用（2R)-2-(甲胺基）丙-1-醇（按Becker等人，J. Chem· Soc. 1957, 858中所述獲 付）與4-[(5-氣基峻σ坐琳-4-基）胺基]·2-甲基盼（按實例3，起始 物質之製備中所述獲得），而得2-甲基-4-[(5-{[(2R)_2-(甲胺基） 丙基]氧基}喹唑啉-4-基）胺基]酚，為褐色固體，80%產率； R 光譜(DMSO-d6) U6 (d，3H)，2·14 (s，3H)，2.34 (s，3H)，3·04 (m，1H)， 3.24 (bs，1Η)，4·08 (dd，1Η)，4_25 (dd，1Η)，6·76 (d，1Η)，7.06 (d，1Η)，7·26 (d，1H)，7.47 (d，1H)，7.53 (dd，1H)，7.65 (t，1H)，8.39 (s，1H)，9.17 (s，1H)， 10.37 (s，1H);質譜 MH+339. 於三乙胺（420微升）與2_甲基-4-[(5-{[(2R)-2-(甲胺基）丙基]氧 基}喹唑啉-4-基）胺基]酚（450毫克）在DCM (5毫升）中之混合 物内，添加氯化乙醯（190微升）。將反應物攪拌30分鐘，然 後，以水使反應淬滅，並以DCM萃取（x2)。使殘留物溶於7N MeOH/NH3中，並於室溫下攪拌30分鐘。於真空中移除溶劑， 並添加水。將混合物以DCM萃取（χ2)，過濾，接著移除溶劑， 而得N_[(lR)-2-({4-[(4-羥基-3-曱基苯基）胺基 >奎唑啉-5-基}氧 基）-1-甲基乙基]-Ν-曱基乙醯胺，為粉紅色泡沫物（365毫克， 97049 -302- 200524903 72%)； NMR 光譜（DMSO-d6 373K) 1·41 (d，3H)，1.86 (s，3H)，2·17 (s，3H)， 2.83 (s，3H)，4.36 (m，2H)，5·04 (m，1H)，6.77 (d，1H)，7.16 (d，1H)，7.29 (m， 3H)，7.67 (t，1H)，8.38 (s，1H)，8.78 (s，1H)，9.43 (s，1H);質譜 MH+381. 實例94 乂甲基-义{(111)小甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(1，3-嘍唾_4-基曱氧基）苯 基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基】乙基}乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用4-(氯基曱基）-1，3-噻唑與 N-[(lR)-2_({4-[(4_羥基-3-甲基苯基）胺基]喹唑啉-5-基}氧基）小甲 基乙基]-N-甲基乙醯胺（按實例93起始物質之製備中所述獲 得），而得標題化合物，為白色固體，13%產率；NMR来緩 (DMS〇-d6 373K) 1.22 (d，3H)，1.86 (s，3H)，2·24 (s，3H)，2.85 (s，3H)，4.33 (m，1Η)，4.42 (t，1Η)，5.09 (m，1Η)，5.25 (s，2Η)，7.09 (d，1Η)，7·18 (d，1Η)， 7.34 (d，1H)，7.39 (s，1H)，7.50 (d，1H)，7.70 (m，2H)，8.41 (s，1H)，9·08 (s， 1H)，9.51 (s，1H);質譜 MH+478. 實例95 N-{(lR)-2-[(4-{[3-氣基·4-(1，3-ρ塞嗤-4_基曱氧基）苯基】胺基卜奎唾琳 -5-基）氧基】-1_曱基乙基}_2_羥基甲基乙醯胺 97049 - 303 - 200524903
重複實例3中所述之程序，使用4_(氯基曱基嘧唑與 N-[(lR)-2-({4-[(3-氯基-4-經笨基）胺基]p奎啥琳j-基}氧基）小甲基 乙基]-2-經基-N-甲基乙酿胺（按實例54起始物質之製備中所 述獲得）’而得標題化合物，為白色固體，64%產率；NMR 遽(DMSO-d6 373K) 1_25 (d，3H)，2.83 (s，3H)，3·98 (s，2H)，4·34 (m，1H)， 4.47 (t，1H)，4·98 (m，1H)，5·34 (s，2H)，7.19 (d，1H)，7.37 (d，2H)，7.51 (dd， 1H)，7.70 (t，1H)，7.74 (d，1H)，7.93 (d，1H)，8.46 (s，1H)，9.08 (s，1H)，9.57 (s，1H);質譜 MH+514. 實例96 2-羥基-Ν·甲基_N-{(1R)小甲基_2_[(4_{[3_甲基-4十比啶_2_基甲氧 基）苯基】胺基}喹唑啉-5-基）氧基】乙基丨乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用2-(氯基甲基）吡啶與2-羥基 -N-[(lR)-2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯基）胺基]p奎唑啉-5-基}氧基）小 甲基乙基]甲基乙醯胺，而得標題化合物，為白色固體， 15% 產率；NMR 7tj£(DMSO-d6 373K) 1.25 (d，3H)，2.28 (s，3H)，2·83 (s，3Η)，3·96 (s，2Η)，4.35 (m，1Η)，4.46 (t，1Η)，4·97 (m，1Η)，5· 19 (s，2Η)， 97049 -304 - 200524903 7.01 (d，1H)，7.18 (d，2H)，7.33 (m，2H)，7_44 (m，1Η)，7·56 (d，1H)，7.68 (t， 1H)，7.83 (td，1H)，8.40 (s，1H)，8·58 (d，1H)，9·48 (s，1H);質譜 MH+488_ 作為起始物質使用之2-經基-N-[(lR)-2-({4-[(4-^基-3-甲基笨 基）胺基]4 σ坐淋-5-基}氧基）-1-甲基乙基]甲基乙酿胺係按 下述製成： 重複實例94 (起始物質之製備）中所述之程序，使用乙醯 氧基氣化乙醯與2-甲基-4-[(5-{[(2R)-2-(甲胺基）丙基]氧基}喹唑 琳-4-基）胺基]酚（按實例93起始物質之製備中所述獲得），而 得2-羥基-N-[(lR)_2-({4-[(4-羥基-3-甲基苯基）胺基；μ奎唑琳-5-基} 氧基）小甲基乙基]甲基乙醯胺，為橘色泡沫物，75%產 率；__民光譜（DMSO-d6 373K) 1_25 (d，3H)，2.17 (s，3H)，2·83 (s，3H)， 3.97 (s，2Η)，4.33 (dd，1Η)，4.45 (t，1Η)，4.95 (m，1Η)，6·77 (d，1Η)，7_17 (d， 1H)，7.30 (m，3H)，7.67 (t，1H)，8.37 (s，1H)，8.79 (s，1H)，9.43 (s，1H);質譜 MH+397. 實例97 2·經基_Ν·甲基_N_{(1R)小甲基：[(4-{【3-甲基_4_(1，3…塞唑心基甲 氧基）苯基】胺基}喹唑啉基）氧基】乙基}乙醯胺
重複實例3中所述之程序，使用4-(氣基甲基）-1，3-噻唑與2-搜基-N-[(lR)-2-({4-[(4-經基|甲基苯基）胺基]4唑啉-5-基}氧 基）小甲基乙基-甲基乙醯胺（按實例96起始物質之製備中 97049 - 305 - 200524903 所述獲得），而得標題化合物，為泡沫物，29%產率；NMR 光譜（DMSO-d6 373K) 1·26 (d，3H)，2.24 (s，3H)，2.83 (s，3H)，3·97 (s，2H)， 4·35 (m，1Η)，4·46 (t，1Η)，4.95 (m，1Η)，5.24 (s，2Η)，7·08 (d，1Η)，7.18 (d， 2H)，7.35 (d，1H)，7.42 (s，1H)，7.46 (d，1H)，7.70 (m，1H)，8.41 (s，1H)，9.07 (s，1H)，9.50 (s，1H);質譜 MH+494. 實例98 N-{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4十比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基】丙基}小羥基-N-曱基環丙烷羧醯胺
重複實例1中所述之程序，使用羥基小環丙烷羧酸與N-[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]-5-[(lR)-l-甲基-2-(甲胺基）乙氧 基]喹唑啉-4-胺（按實例2.3起始物質之製備中所述獲得），而 得標題化合物，為泡沫物，19%產率；NMR光譜（DMSO-d6) 0.70 (s，4H)，1.40 (d，3H)，3.23 (s，3H)，3.36 (m，1H)，4.19 (m，1H)，5.15 (m，1H)， 5.29 (s，2H)，6.20 (s，1H)，7·24 (m，2H)，7.35 (m，2H)，7·58 (m，2H)，7.71 (t， 1H)，7.87 (dt，1H)，8.09 (d，1H)，8.44 (s，1H)，8.58 (d，1H)，9.86 (s，1H); 質譜 MH+534. 實例99 (2S)-N_{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基】胺基}喹唾 啉-5_基）氧基】丙基}_2_羥基甲基丙醯胺 97049 - 306 - 200524903
重複實例1中所述之程序，使用L-⑴-乳酸與N-[3-氯基-4-0比 啶-2-基曱氧基）苯基]-5-[(lR)-l-曱基-2-(曱胺基）乙氧基],奎唑啉 斗胺（按實例2.3，起始物質之製備中所述獲得），而得標題 化合物，為白色固體，35%產率；NMR糸譜(DMSO-H6 373K) 1.07 (d，3H)，1.45 (d，3H)，2.98 (s，3H)，3.22 (m，1H)，4.19 (m，1H)，4.43 (m，1H)， 5.15 (m，1H)，5.27 (s，2H)，7.22 (m，2H)，7·35 (m，2H)，7.59 (m，2H)，7.69 (t， 1H)，7.84 (dt，1H)，8.08 (d，1H)，8.47 (s，1H)，8.58 (d，1H)，9.93 (s，1H); 質譜 MIT 522. 實例100 N-{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4十比啶_2-基甲氧基）苯基】胺基丨峻唑啉_5_ 基）氧基】丙基}_2_羥基-Ν，2·二甲基丙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用2-羥基-異丁酸與Ν-[3-氯基 -4-(吡啶-2-基曱氧基）苯基]-5-[(lR)-l-甲基-2-(甲胺基）乙氧基 >查 唑啉-4-胺（按實例2.3起始物質之製備中所述獲得），而得標 題化合物，為白色固體，28%產率；NMR光譜（DMSO-d6 373K) 1.25 (s，3H)，1.27 (s，3H)，1·43 (d，3H)，3·26 (s，3H)，3·54 (m，1H)，4.16 (dd， 97049 - 307 - 200524903 1Η)，5·16 (m，1H)，5.28 (s，2H)，7.23 (m，2H)，7.34 (m，2H)，7.58 (m，2H)， 7.69 (t，1H)，7.83 (dt，1H)，8.07 (d，1H)，8.46 (s，1H)，8.58 (d，1HX 9.88 (s， 1H)；質譜 MH+536. 實例101 (2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3_氣基_4十比啶-2-基甲氧基）苯基1胺基}喹嗤 啉-5-基）氧基】丙基卜2-羥基-N_甲基丙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用D-㈠-乳酸與N-[3-氯基-4七比 啶-2-基甲氧基）苯基]-5-[(lR)-l-甲基-2-(甲胺基）乙氧基]p奎唑啉 -4-胺（按實例2.3起始物質之製備中所述獲得），而得標題化 合物，為白色固體，26%產率；NMR光譜(OMSO-d6 373K) 1.15 (d5 3H)，1.44 (d，3H)，2.97 (s，3H)，3.16 (m，1H)，4.05 (dd，1H)，4.43 (m，1H)， 5.16 (m，1H)，5.27 (s，2H)，7.23 (m，2H)，7.35 (m，2H)，7.59 (m，2H)，7·70 (t， 1H)，7.84 (dt，1H)，8.09 (d，1H)，8.47 (s，1H)，8.59 (d，1H)，9.90 (s，1H); 質譜 MH+522. 實例102 (2R)-N-{(2R)_2-[(4_{[3-氣基-4七比唆_2_基甲氧基）苯基】胺基p奎嗤 淋-5-基）氧基】丙基}-2·甲氧基_N-甲基丙酿胺 97049 - 308 - 200524903
重複實例1中所述之程序，使用（RM+)-2-甲氧基丙酸與 N-[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]-5-[(lR)小甲基-2-(甲胺基） 乙氧基]喹唑啉-4-胺（按實例2.3，起始物質之製備中所述獲 得），而得標題化合物，為褐色膠，44%產率；NMR来譜 (DMSO-d6 373K) 1· 11 (d，3H)，1.37 (d，3H)，2.97 (s，3H)，3.09 (s，3H)，3.38 (m，1H)，4.17 (q，1H)，4.26 (dd，1H)，5.16 (m，1H)，5.28 (s，2H)，7.24 (m，2H)， 7.33 (d，1H)，7.37 (dd，1H)，7.56 (d，1H)，7.64 (dd，1H)，7·69 (t，1H)，7·86 (dt， 1H)，8.13 (d，1H)，8.44 (s，1H)，8·59 (d，1H)，9.89 (s，1H);質譜 MH+536. 實例103 2-羥基·Ν_甲基善((2R)_2_{[4_({3-甲基斗[(6-甲基吡啶_3_基）氧基】 苯基}胺基 >查唑琳-5-基】氧基}丙基）乙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用乙醇酸與5-[(1R)小甲基 -2-(甲胺基）乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯基} 口奎嗤。林斗胺，而得標題化合物，86%產率；NMR光譜（CDC1;) 1.55 (d，3H)，2.30 (s，3H)，2.53 (s，3H)，2·96 (s，3H)，3.59 (dd，1H)，4.16-4.07 (m，3H)，5.08 (m，1H)，6·92 (d，1H)，7.02 (d，1H)，7.09 (d，1H)，7.14 (d，1H)， 97049 - 309 - 200524903 7.50 (m，2H)，7.65 (m，2H)，8·28 (s，1H)，8.61 (s，1Η)，9·87 (s，1H) ; : MH+488. 作為起始物質使用之5-[(1R)小曱基_2_(甲胺基）乙氧基]_N_ {3-甲基冰[(6-甲基吡啶各基）氧基]苯基}p奎唑啉斗胺係按下述 製成· 將氫化鈉（25.6克，於油中之60%分散液，〇·64莫耳）分次 添加至5-每基-2-甲基批咬（7〇克，〇·64莫耳）在DMA (700毫升） φ 中之溶液内，同時保持溫度低於40°C。於添加完成時，將
混合物在室溫下攪拌1小時，及慢慢添加DMA (100毫升）中 之2-氟基-5-硝基甲苯（91.3克，0_59莫耳）。將混合物於8〇°c下 攪拌3小時，然後冷卻。於真空下蒸發溶劑，並使殘留物於 醋酸乙酯及水之間作分液處理。將有機層以水及鹽水洗 滌，以MgS〇4脫水乾燥。蒸發溶劑後，使殘留物於矽膠上藉 層析純化（溶離劑：石油醚中之30%醋酸乙g旨），而得2-甲基 -5-(2-甲基-4-硝基苯氧基 >比唆（141克，98%)，為油狀物；]<iMR _ it Μ (CPC13) ; 2.43 (s5 3H)，2.59 (s5 3H)，6·74 (d5 lH)，7·21 (d，lH)，7.27 (d，1H)，8.00 (d，1H)，8.17 (s，1H), 8.32 (s，1H)· 將2-甲基-5-(2-甲基-4-石肖基苯氧基）p比σ定（141克，ο %莫耳） 與10%鈀/炭（13克）在醋酸乙酯（200毫升）與乙醇（700毫升）中 之混合物’於氫大氣（L2巴）下攪拌5小時。反應完成後，將 混合物以氮;:條氣，並渡出觸媒。使渡液蒸發至乾涸，而得 3-曱基-4_[(6-甲基叶匕咬-3-基）氧基]苯胺（120.6克，98%)，為白色 固體；質譜ΜΗ+215. 將3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3·基）氧基]苯胺（6.42克，30毫莫 97049 -310- 200524903 耳）與二氧陸圜中之4N氯化氫（7.55毫升，30毫莫耳）添加至 4-氯基-5-氟基喹唑啉（5克，27.5毫莫耳；按PCT國際申請案 W02001094341，AstraZeneca中所述獲得）在乙腈（1〇〇毫升）中之 懸浮液内。將混合物於80°C下撲拌2小時。於冷卻後，以乙 腈洗滌沉殿物。使此沉殿物於DCM與5%碳酸氫納水溶液之 間作分液處理，並將pH值調整至8。將有機層以鹽水洗滌， 並以MgS〇4脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得5-氟-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基卜奎唑啉-4-胺（9.3克，94%)，為暗色 膠質，其係於靜置時結晶；NMR光譜iCDCL·); 2.30 (s，3H)，2.54 (s，3H)，6.93 (d，1H)，7.15-7.08 (m，2H)，7·22 (m，1H)，7.56 (d，1H)，7·63 (s， 1H)，7.71 (m，2H)，8.27 (s，1H)，8.37 (d，1H)，8·71 (s，1H)· 將氫化鈉（960毫克，於油中之60%分散液，20毫莫耳）分 次添加至（2R)-1-[烯丙基（甲基）胺基]丙-2-醇（3·87克，30毫莫 耳，按實例2.3起始物質之製備中所述獲得）與5-氟-Ν-{3-曱基 -4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}喹唑啉-4-胺（3.6克，10毫莫 耳）在THF (25毫升）中之冰冷溶液内。將混合物於65°C下加 熱24小時。於冷卻後，在真空下蒸發溶劑。將混合物以DCM 稀釋，並以水及鹽水洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥。蒸 發溶劑後，使殘留物於矽膠上藉層析純化（溶離劑：DCM中 之2至4%甲醇），而得5-{(lR)-2-[烯丙基（甲基）胺基]-1-甲基乙 氧基卜N-{3-甲基冬[(6-甲基吡啶各基）氧基]苯基}喹唑啉-4-胺 (2_4克，51%)，為褐色油；質譜=MH+470· 將5-{(lR)-2-[烯丙基（甲基）胺基]小甲基乙氧基卜N-{3-曱基 -4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}喳唑啉-4-胺（2.25克，4.8毫莫 97049 -311 > 200524903 耳）與氣基參（三笨膦）铑（1)(463毫克，0.48毫升）在乙腈-水（17 毫升：3毫升）中之混合物，於回流下加熱3小時。於冷卻 後，在真空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上藉層析純化（溶 離劑：DCM中之2至4%甲醇），而得5-[(lR)-l-甲基_2-(甲胺基） 乙氧基]-Ν-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基卜奎唑啉 胺（1·70 克，83%);質譜：ΜΗ+430. 實例104 Ν-甲基_N_((2R)-2-{[4_({3-甲基_4-[(6_甲基吡啶各基）氧基】苯基}胺 基 >奎嗤淋-5-基]氧基}丙基）乙醢胺
將氯化乙隨（24微升’ 0.33宅莫耳）逐滴添加至5-[(lR)-i_甲 基-2-(甲胺基）乙氧基]-N-{3-甲基-4·[(6-甲基p比咬-3-基）氧基]苯 基奎唑淋-4-胺（129毫克，0.30毫莫耳，按實例1〇3起始物質 之製備中所述獲得）與DIPEA (105微升，〇·6毫莫耳）在DCM (5 毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌2小時，並以DCM 稀釋。將溶液以水及鹽水洗條，並以MgS〇4脫水乾燥。蒸發 溶劑後，使殘留物於石夕膠上藉層析純化（溶離劑：DCM中之 2至4%甲醇），而得標題化合物（84毫克，60%)，為淡色固體； NMR 光譜_(CDC13) 1·55 (d，3H)，2·08 (s，3H)，2.30 (s，3H)，2·53 (s，3H)， 3.08 (s5 3Η)，3.56 (dd5 1Η)，3.93 (dd，1Η)，5·09 (Μ12)，6.92 (d，1Η)，7·12 (m， 3H)，7.50 (m，2H)，7.65 (m，1HX 7.70 (s，1H)，8·27 (s，1H)，8.62 (s，1H); f %% ： MH+472. 97049 -312- 200524903 實例105 N1，N2，N2 -三甲基抓((聊2供({3_甲基冬[(卜甲基吡唆各基）氧 基】苯基}胺基）喹唾啉_5_基】氧基}丙基）甘胺醯胺
將氯化氯乙酸（33微升，0.42毫莫耳）逐滴添加至5-[(ir)-1· 甲基-2-(甲胺基）乙氧基;|_N-{3-〒基冰[(6-甲基吡啶各基）氧基] 苯基卜奎嗤啉-4-胺（172毫克，0.40毫莫耳，按實例1〇3起始物 質之製備中所述獲得）與DIPEA (139微升，0.8毫莫耳）在DCM (2耄升）中之溶液内。將混合物於室溫下擾拌1小時。將THF (5毫升）添加至溶液中，並使二甲胺於反應混合物内起泡。 30分鐘後，於真空下蒸發溶劑。將混合物以DCM稀釋，以 水與鹽水洗滌，及以MgS04脫水乾燥。蒸發溶劑後，使殘留 物於矽膠上藉層析純化（溶離劑：DCM中之2至4% 7N氨-甲 醇），而得標題化合物（85毫克，41%)，為淡色固體；NMR iL譜(CDC13) 1.53 (d，3H)，2.28(s，6H)，2.30(s，3H)，2.53(s，3H)，3.15-3·05 (m，5H)，3.54 (dd，1H)，3.95 (dd，1H)，5.10 (m，1H)，6.91 (d5 1H)，7·12 (m，3H)，7.46 (d，1H)，7.55 (d，1H)，7.64 (m，1H)，7·72 (s，1H)，8·27 (s，1H)， 8.62 (s，1H);質譜:MH+515· 實例106 N-甲基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6_甲基吡啶-3_基）氧基】苯基}胺 基奎唾淋-5-基】氧基}丙基)-2-四氮ρ比洛_1_基乙酿胺 97049 -313- 200524903
重複實例105中所述之程序，使用四氫吡咯（4當量）代替 二甲胺，而得標題化合物，57%產率；NMR光譜（CDCM 1.53 (d， 3H)，1.75 (m，4H)，2.30 (s，3H)，2·55 (m，7H)，3·13 (s，3H)，3.27 (d，1H)，3.32 (d，1H)，3.57 (dd，1H)，3.92 (dd，1H)，5·11 (m，1H)，6.91 (d，1H)，7·12 (m，3H)， 7.46 (d，1H)，7.54 (d，1H)，7_64 (m，1H)，7.72 (s，1H)，8.27 (s，1H)，8.62 (s， 1H);質譜:MH+541. 實例107 N-甲基_N_((2R)_2_{[4_({3_甲基-4_[(6_甲基吡啶：基）氧基】苯基}胺 基 >奎唑啉_5_基]氧基}丙基）-2_嗎福啉-4_基乙醯胺
重複實例105中所述之程序，使用嗎福啉（4當量）代替二 甲胺，而得標題化合物，63%產率；NMR光譜（CDCM 1.53 (d, 3H)，2.30 (s，3H)，2.48 (m，4H)，2.53 (s，3H)，3.15 (m，5H)，3.53 (dd，1H)， 3.65 (m，4H)，3.97 (dd，1H)，5·11 (m，1H)，6.92 (d，1H)，7·14-7·07 (m，3H)， 7.46 (d，1H)，7.54 (d，1H)，7.63 (m，1H)，7.72 (s，1H)，8.27 (s，1H)，8.62 (s， 1H)，9.93 (s，1H);質譜：MH+557. 97049 -314- 200524903 實例108 N-甲基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基_4_[(6_甲基吡啶-3-基）氧基】苯基}胺 基）喹唑啉-5-基】氧基}丙基）-2-(4_甲基六氫吡畊_1_基）乙醯胺
重複實例105中所述之程序，使用N-甲基六氫吡畊（4當量） 代替二甲胺，而得標題化合物，68%產率；NMR光譜（CDCU) 1.53 (d5 3H)5 2.25 (s? 3H)? 2.30 (s? 3H)? 2.5-2.2 (m, 8H)? 2.53 (s? 3H)? 3.15 (m，5H)，3.54 (dd，1H)，3·94 (dd，1H)，5.11 (m，1H)，6.92 (d，1H)，7.14-7.07 (m，3H)，7.45 (d，1H)，7.54 (d，1H)，7.64 (m，1H)，7.72 (s，1H)，8.27 (s，1H)， 8.62 (s5 1H)；質譜:MH+570· 實例109 2-羥基_N-甲基-N-((2S)-2-{[4_({3-曱基_4_[(6_甲基吡啶_3-基）氧基】 苯基}胺基）喹唑啉-5-基】氧基}丙基）乙醯胺
重複實例1中所述之程序，使用乙醇酸與5-[(lS)-l-甲基 -2-(曱胺基）乙氧基]善{3-甲基_4_[(6_甲基吡啶！基）氧基]苯基} 4嗤啉-4-胺，而得標題化合物，46%產率；NMR光譜（CDCU) 97049 -315- 200524903 1.55 (d，3H)，2.30 (s，3H)，2.53 (s，3H)，2.96 (s，3H)，3·59 (dd，1H)，4.16-4.07 (m，3H)，5.08 (m，1H)，6.92 (d，1H)，7.02 (d，1H)，7.09 (d，1H)，7.14 (d，1H)， 7.50 (m，2H)，7.65 (m，2H)，8.28 (s，1H)，8.61 (s，1H)，9.87 (s，1H);質譜： MH+488· 作為起始物質使用之5-[(lS)小甲基-2-(甲胺基）乙氧基]-N-(3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基 >奎唑啉斗胺係按下述製 成： 重複實例103起始物質之製備中所述之程序，使用（2S)-1-[稀丙基（甲基）胺基]丙-2-醇（按實例2·3起始物質之製備，關 於R-對映體中所述獲得）與5-氟-Ν-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}喹唑啉-4-胺（按實例103起始物質之製備中所 述獲得），而得5-{(lS)-2-[烯丙基（甲基）胺基]小甲基乙氧基}_ N-(3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}喹唑啉冰胺，92%產 率，為膠質；質譜:MH+470. 重複實例103起始物質之製備中所述之程序，使用 5-{(lS)-2-[烯丙基（甲基）胺基]-1-甲基乙氧基卜N-{3-甲基冬[(6-甲 基吡啶-3-基）氧基]苯基卜奎唑啉冰胺，而得5-[(lS)-l-甲基-2-(甲 月女基）乙氧基]-N-{3-曱基-4-[(6-甲基ρ比咬-3-基）氧基]苯基卜奎嗤 啉-4-胺，56%產率；質譜：MH+430. 實例110 N-甲基_N-((2S)-2-{[4_({3_甲基_4-[(6_甲基吡啶_3_基）氧基]苯基}胺 基)峻唑啉·5_基】氧基}丙基）乙醯胺 97049 -316- 200524903 Ο
重複實例104中所述之程序，使用5_[(1S)小甲基-2_(甲胺基） 乙氧基]-Ν-{3-甲基_4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]笨基卜奎唑啉| 胺（按實例109起始物質之製備中所述獲得）與醋酸酐，而得 標題化合物，64% 產率；NMR 光譜（CDC1, )1.55 (d5 3H), 2.08 (s5
3H)，2·30 (s，3H)，2_53 (s，3H)，3·08 (s，3H)，3.56 (dd，1H)，3.93 (dd，1H)，5.09 (m，1H)，6.92 (d，1H)，7.12 (m，3H)，7.50 (m，2H)，7.65 (m，1H)，7.70 (s，1H)， 8.27 (s，1H)，8.62 (s，1H);質譜:MH+472· 實例111 N_甲基善((2S)-2-{[4-({3-甲基-4_[(6-甲基吡啶_3_基）氧基】苯基}胺 基 >奎唾淋_5_基】氧基}丙基）-2_四氫峨洛小基乙醯胺
重複實例105中所述之程序，使用5-[(lS)-l-甲基-2-(甲胺基） 乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基p比咬各基）氧基]笨基卜奎唾淋-4-胺（按實例109起始物質之製備中所述獲得）與四氫吡咯（4 當量）代替二甲胺，而得標題化合物，51%產率；NMR光譜 (CDC13) 1.53 (d，3H)，1.75 (m，4H)，2.30 (s，3H)，2.55 (m，7H)，3.13 (s5 3H)， 3.27 (d，1H)，3.32 (d，1H)，3.57 (dd，1H)，3.92 (dd，1H)，5·11 (m，1H)，6·91 97049 -317- 200524903 (d，1H)，7.12 (m，3H)，7.46 (d，1H)，7.54 (d，1Η)，7·64 (m，1H)，7.72 (s，1H)， 8.27 (s，1H)，8.62 (s，1H);質譜:MH+541· 實例112 (2S)-2,4_二羥基-N-((2R)-2-{[4-({3_ 甲基甲基吡啶 _3_基）氧基] 苯基}胺基）喹唑啉-5-基I氧基}丙基）丁醯胺
重複實例63中所述之程序，使用5-[(lR)-2-胺基-1-甲基乙氧 基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基外b σ定-3-基）氧基]苯基}峻σ坐n林冰胺與 (S)- α-經基丁内酯，而得標題化合物，53%產率，為固體； 光譜_ ·· (CDC13) 1·55 (d，3H)，1.79 (m，1H)，2.05 (m，1H)，2_26 (S， 3H)，2.49 (s，3H)，3.90-3.65 (m，4H)，4.21 (dd，1H)，4.94 (m，1H)，6.96 (m， 2H)，7.11 (d，1H)，7·23 (dd，1H)，7·39 (d，1H)，7.43 (m，1H)，7.60-7.52 (m， 2H)，7.69 (s，1H)，8.00 (s，1H)，8.55 (s，1H) ; : MH+518· 作為起始物質使用之5-[(lR)-2-胺基小甲基乙氧基]-N-{3_甲 基-4-[(6-曱基p比咬-3-基）氧基]苯基卜奎唾淋-4-胺係按下述製 成： 重複實例103 (起始物質之製備）中所述之程序，使用孓i -N-{3-甲基-4-[(6-曱基口比°定-3-基）氧基]苯基}峻唾淋冬胺（按實 例103起始物質之製備中所述獲得）與（2R)-i_胺基丙丨醇，而 得5-[(lR)-2-胺基-1-曱基乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基） 氧基]笨基}喹唑啉胺，77%產率；質譜：MH+416. 實例113 97049 -318- 200524903 (2S)_4-漠基-2-羥基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3_基）氧 基I苯基}胺基 >奎唑淋-5_基】氧基}丙基）丁醢胺
將三苯膦（650毫克，2.5毫莫耳）分次添加至（2S)-2,4-二羥基 -N-((2R)_2-{[4-({3-甲基-4_[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}胺基）4 唑啉-5-基]氧基}丙基）丁醯胺（856毫克，165毫莫耳，按實例 112中所述彳隻得）與四溴化碳（658毫克，2毫莫耳）在DCM (10 毫升）中之溶液内’歷經30分鐘。將混合物於室溫下授拌過 夜。蒸發溶劑後，使殘留物於矽膠上藉層析純化（溶離劑： DCM中之2%至5% 7N氨-曱醇），而得標題化合物（712毫克， 74%)，為固體；_尽光譜:(CDC13) 1.53 (d，3H)，2.07 (m，1H), 2.28 (s， 3H)，2.38 (m，1H)，2.52 (s，3H)，3.51 (t，2H)，3.80-3.65 (m，2H)，4.34 (dd，1H) 4.95 (m，1H)，6.90 (m，2H)，7.09 (d，1H)，7.14 (dd，1H)，7.28 (m，1H)，7.50 (m，3H)，7.63 (s，1H)，8.23 (s，1H)，8.44 (s，1H);質講:MH+580 589 實例114 N-(2-氣乙基)-Nf_((2R)-2-{[4_({3-甲基_4_[(6-曱基吡啶_3_基）氧基】苯 基}胺基）喹嗤啉_5_基】氧基}丙基)脲
όό 將異氰酸氣乙酯（116微升，1.36毫莫耳）逐滴添加至5_[(1r> 2-胺基-1-曱基乙氧基]-N-{3-曱基-4-[(6-曱基吡啶_3_基）氧基]笨 97049 -319- 200524903 基}喹唑啉-4-胺（516毫克，1.24毫莫耳，按實例112起始物質 之製備中所述獲得）在DCM (10毫升）中之冰冷溶液内。將混 合物於0°C下攪拌30分鐘，並於室溫下攪拌1小時。蒸發溶 劑後，使殘留物於矽膠上藉層析純化（溶離劑：DCM中之3% 至5% 7N氨-甲醇），而得標題化合物（584毫克，74°/〇) ; NMR 光皇:(CDC13) [46 (d，3H)，2.28 (s，3H)，2.52 (s，3H)，3.46 (m，1H)，3.57 (m，4H)，4.00 (m，1H)，4.76 (m，1H)，6.40 (m，1H)，6.62 (m，1H)，6.67 (d，1H)， 6·91 (d，1H)，7.08 (d，1H)，7.12 (dd，1H)，7·18 (d，1H)，7.34 (t，1H)，7.53 (dd， 1H)，7.67 (s，1H)，8.27 (s，1H)，8.34 (s，1H)，9.82 (s，1H);質譜:MH+521. 實例115 2-羥基甲基善((1R)小甲基-2_{[4_({3·甲基-4-[(6_甲基吡啶·3_ 基）氧基】苯基}胺基>奎唑淋-5-基】氧基}乙基）乙醯胺
• 將乙醯氧基氯化乙醯（70微升，0.64毫莫耳）逐滴添加至 5-{[(2R)-2-(曱胺基）丙基]氧基卜Ν·ρ—曱基冰[(6-甲基吡啶各基） 氧基]苯基}喹唑啉斗胺（250毫克，0.58毫莫耳）、三乙胺（97 从升’ 0.70耄莫耳）在DCM (7毫升）中之冰冷溶液内。使混合 物溫熱至室溫，並攪拌2小時。於真空下蒸發溶劑後，以四 氫吡咯（0·50毫升，6毫莫耳）稀釋殘留物，並將混合物在& °C下授拌2小時。使混合物蒸發至乾涸後，將殘留物注射於 預備HPLC-MS系統之HPLC管柱（C18，5微米，19毫米直徑， 1〇〇毫米長度）上，以水（含有5%甲醇及1%醋酸）與乙腈之混 97049 - 320 - 200524903 合物（梯度液）溶離。蒸發溶劑後，於DCM中稀釋固體。將 溶液以碳酸氫鈉水溶液洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥，而得 標題化合物（140 毫克，49%); NMR 光譜:(CDC13) 1.34 (d，3H)，2.30 (s，3H)，2.53 (s，3H)，2.79 (s，3H)，3·12 (m，1H)，3.95 (dd，1H)，4·09 (dd，1H)， 4.30-4.15 (m，2H)，5.40 (m，1H)，6·91 (m，2H)，7.09 (d，1H)，7.17 (dd，1H)， 7.38 (m，1H)，7.46 (s，1H)，7.50 (d，1H)，7.64 (t，1H)，8.30 (d，1H)，8.58 (s， 1H)，9·36 (s，1H);質譜:MH+488. 作為起始物質使用之5-{[(2R)-2-(甲胺基）丙基]氧基}-N-{3-甲 基-4·[(6-曱基吡啶各基）氧基]苯基卜奎唑啉斗胺係按下述製 成： 重複實例103起始物質之製備中所述之程序，使用5-氟 -Ν-{3-甲基_4_[(6-甲基叶匕唆-3-基）氧基]苯基卜奎唾淋-4-胺（按實 例103起始物質之製備中所述獲得）與（2R)-2-(甲胺基）丙-1-醇 (按Becker等人，J· Chem. Soc· 1957, 858中所述獲得），而得 5-{[(2R)-2-(甲胺基）丙基]氧基}-N-{3-甲基-4-[(6-甲基口比唆-3-基） 氧基]苯基卜奎唑啉-4-胺，75%產率；NMR光譜：(CDC13) 1·30 (d，3H)，2·28 (s，3H)，2.52 (s，3H)，2.53 (s，3H)，3.20 (m，1Η)，4·09 (m， 1Η)，4.21 (m，1Η)，6.89 (m，2Η)，7.14-7.07 (m，2Η)，7.45 (d，1Η)，7.63 (m， 2H)，8.26 (s，1H)，8·63 (s，1H)，10_3 (bs，1H);質譜:MH+430. 實例116 N_甲基-N-((1R)-1-甲基-2-{[4·({3_曱基-4-[(6_甲基吡啶_3·基）氧基】 苯基}胺基）喹唑啉_5_基】氧基}乙基）乙醯胺 97049 200524903
將醋酸酐（66微升，0·70毫莫耳）逐滴添加至5_{[(2R)i(甲胺 基）丙基]氧基}-N-{3-甲基-4-[(6-甲基峨。定-3-基）氧基]苯基卜奎唾 啉-4-胺（250毫克，0.58毫莫耳，按實例115起始物質之製備中 所述獲得）與碳酸鉀（161毫克，L16毫莫耳）在丙酮（1〇毫升） 中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑後， 於DCM中稀釋殘留物。將溶液以碳酸氫鈉水溶液洗滌，並 以硫酸鎂脫水乾燥。蒸發溶劑後，使殘留物於矽膠上藉層 析純化（溶離劑：DCM中之2至5% 7N氨-甲醇），而得標題化 合物（230 毫克，84%); NMR 光譜：(CDCI3) 1.28 (d，3H)，1.94 (s，3H)， 2.30 (s，3H)，2.53 (s，3H)，2.90 (s，3H)，4.30-4.10 (m，2H)，5.38 (m，1H)，6.92 (m，2H)，7.08 (d，1H)，7· 14 (dd，1H)，7.48 (d，2H)，7.53 (s，1H)，7.64 (t，1H)， 8.27 (d，1H)，8.60 (s，1H)，9.51 (s，1H);質譜:MH+472· 實例117 2_羥基_N-曱基-N-((1S)小曱基-2_{[4_({3-曱基-4_[(6_甲基吡啶各 基）氧基】苯基}胺基）喹嗤啉-5-基】氧基}乙基）乙醯胺
重複實例115中所述之程序，使用5-{[(2S)-2-(曱胺基）丙基] 氧基}-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶各基）氧基]苯基}喹唑啉-4-胺，而得標題化合物，72%產率；NMR光譜:(CDC13) 1.34 (d5 3H)， 97049 - 322- 200524903 2·30 (s，3H)，2.53 (s，3H)，2.79 (s，3H)，3.12 (m，1H)，3.95 (dd，1Η)，4·09 (dd， 1H)，4.30-4.15 (m，2H)，5.40 (m，1H)，6.91 (m，2H)，7·09 (d，1H)，7.17 (dd， 1H)，7_38 (m，1H)，7.46 (s，1H)，7.50 (d，1H), 7.64 (t，1H)，8.30 (d，1H)，8.58 (s，1H)，9.36 (s，1H);質譜:MH+488· 作為起始物質使用之5-{[(2S)-2-(甲胺基）丙基]氧基}-N-{3-甲 基-4-[(6-甲基说咬-3-基）氧基]苯基卜奎嗤琳-4-胺係按下述製 成： 重複實例103起始物質之製備中所述之程序，使用5-氟 -N-(3-甲基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯基 >奎唑啉-4-胺（按實 例103起始物質之製備中所述獲得）與（2S)-2-(曱胺基）丙-1-醇 (按 Chacchio 等人，Tetrahedron，1995, 51，5689 中所述獲得），而得 5-{[(2S)-2-(甲胺基）丙基]氧基}-N-{3-曱基-4-[(6-甲基吡啶-3-基） 氧基]苯基}喳唑啉-4-胺，71%產率；NMR光譜：(CDC13) 1·30 (d，3H)，2.28 (s，3H)，2·52 (s，3H)，2.53 (s，3H)，3.20 (m，1H)，4.09 (m， 1H)，4.21 (m，1H)，6.89 (m，2H)，7.14-7.07 (m，2H)，7.45 (d，1H)，7.63 (m， 2H)，8.26 (s，1H)，8.63 (s，1H);質譜:MH+430. 實例118 N-甲基_N-((1S)-1-甲基-2-{[4_({3_甲基·4_[(6_甲基p比咬-3_基）氧基] 苯基}胺基）喹唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺
Y0 ΗΝ 重複實例116中所述之程序，使用5-{[(2S)-2-(甲胺基）丙基] 氧基}-N-{3-曱基-4-[(6-甲基p比咬-3-基）氧基]苯基奎哇淋_4-胺 97049 - 323 - 200524903 (按實例117起始物質之製備中所述獲得）與醋酸酐，而得標 題化合物，88% 產率；NMR 光譜：(CDC13) 1·28 (d，3H)，1·94 (s，3H)， 2.30 (s5 3Η)? 2.53 (s? 3Η)? 2.90 (s? 3Η)? 4.30-4.10 (m5 2Η)? 5.38 (m5 1Η)5 6.92 (m，2Η)，7·08 (d5 1Η)，7·14 (dd，1Η)，7·48 (d，2Η)，7·53 (s，1Η)，7·64 (t，1Η)， 8.27 (d，1H)，8.60 (s，1H)，9.51 (s，1H);質譜:MH+472. 實例119 {2-[(4-{[3-氣基-4_〇比交-2-基甲氧基）苯基】胺基}n奎唾淋_5_基）氧 基】乙基}甲基胺基甲酸甲醋
將N-[3-氯基-4-(吡啶_2_基甲氧基）苯基]-5-[2-(甲胺基）乙氧 基]p套唑淋-4_胺（按實例1起始物質之製備中所述獲得，217 毫克）與DIPEA (0.2毫升）在DCM (20毫升）中攪拌。慢慢添加 氣甲酸曱酯（0.043毫升），並將所形成之溶液攪拌18小時。 蒸發溶液，並使殘留物藉層析純化，以醋酸乙酯中之漸增 濃度（5-10%)曱醇溶離。蒸發適當溶離份，而得油狀物，將 其以乙腈研製，而得標題化合物，為固體（43毫克，π%); NMR it ff (DMSO-d6，373K) 2.88 (s，3H)，3.30 (s，3H)，3.75-3.85 (t，2H)， 4.35-4.55 (bs5 2H)? 5.30 (s? 2H)? 7.10-7.30 (m5 2H)5 7.30-7.40 (m5 2H)? 7.50- 7.60 (m，2H)，7.70-7.78 (t，1H)，7.80-7.95 (m，2H)，8·43 (bs，1H)，8.75-8.80 (d，1H)，9.60-9.80 (bs，1H);質譜 MH+494.0. 實例120 97049 - 324 - 200524903 N-{2-[(4_{[3-氣基_4七比啶-2-基甲氧基）苯基】胺基}邊唑啉_5_基） 氧基】乙基}_Ν，Ν，_二甲脲
將異氰酸甲酯（0.035毫升）慢慢添加至Ν-[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]-5-[2-(甲胺基）乙氧基]喹唑啉-4-胺（按實例1 起始物質之製備中所述獲得，217毫克）在DCM (10毫升）中 之經攪拌溶液内。將所形成之溶液攪拌2小時，然後蒸發。 以乙腈研製殘留物，並將所形成之固體以醚洗滌，而得標 題化合物，為固體（2〇5 毫克，83%); NMR ^ ft rDMSO-d5 ? 373K) 2.85 (s，3H)，2.95 (s，3H)，3.75-3.85 (t，2H)，4.35-4.45 (t，2H)，5.25 (s，2H)， 5.90-6.00 (bs，1H)，7.10-7.15 (d，1H)，7.15-7.25 (d，1H)，7·30-7·37 (t，2H)， 7.52-7.60 (m，2H)，7.65-7.73 (t，1H)，7.80-7.86 (m，1H)，7.94-7.99 (d，1H)， 8.44 (s，1，H)，8.55-8.60 (d，1H)，9·80 (s，1H);質譜 MH+493.4. 實例121 N’-(2-氣乙基)-N-{2-[(4-{[3-氣基·4十比啶-2-基甲氧基）苯基】胺基} 喹唑啉·5_基）氧基】乙基}-Ν-甲脲
重複實例120中所述之程序，使用異氰酸2-氣乙酯與Ν-[3-氣基冰(吡啶-2-基甲氧基）苯基]-5-[2-(甲胺基）乙氧基]喹唑啉 97049 - 325 - 200524903 -4-胺（按實例1起始物質之製備中所述獲得），而得標題化合 物，為固體，80% 產率；iiM^AJi_(DMSO-d6,373K)2.90(s53H)， 3.15-3.25 (q，2H)，3.43-3.50 (t，2H)，3.75-3.85 (t，2H)，4·35-4,45 (t，2H)，5.25, 6.35(bs，lH)，7.08-7.13(d，lH)，7.13-7.30(m，lH)，7.35-7.40 (m，2H)，7.50-7·65 (m，2H)，7.65-7.80 (m，1H)，7.80-7.90 (t，1H)，7·95 (d，1H)，8.50 (s，1H)， 8-55-8.60 (d，1H)，9.80 (s，1H);質譜 MH+541.3. 實例122
N_{(2R)_2-[(4-{[3-氣基_4_〇比咬-2_基曱氧基）苯基】胺基卜奎唾琳_5_ 基）氧基】丙基}-N’-甲基脲
重複實例120中所述之程序，使用異氰酸甲酯與5-[(lR)-2-胺基-1-曱基乙氧基]-N-[3-氣基_4_(p比。定-2-基甲氧基）苯基]p奎唾 啉-4-胺（按實例65起始物質之製備中所述獲得），而得標題 化合物，為固體，43% 產率；NMR 光譜〔DMSO-cL. 373Κ) 1.40-1.45 (d，3H)，2.50-155 (d，3H)，3.38-3.48 (m，1H)，3.50-3.60 (m，1H)，4.83-4.92 (m，1H)，5.28 (s，2H)，5.55-5.65 (bs，1H)，6.00-6.10 (bs，1H)，7.19-7.24 (dd， 2H)，7.31-7.37 (m，2H)，7.56-7.62 (m，2H)，7.66-7.73 (t，1H)，7.81-7.88 (dt， 1H)，8.06-8.08 (d，1H)，8.48 (s，1H)，8.55-8.60 (d，1H)，9.95-10.05 (bs，1H); 質譜 MH+493A 實例123 [((R)-2-{4-[3-氣基-4-(说啶-2_基甲氧基）苯基胺基】喹唑啉-5-基氧 基}丙基胺曱醯基）甲基]甲基胺甲基酸第三-丁酯 97049 -326 - 200524903
將5-[(lR)-2-胺基-1-甲基乙氧基]-N-[3-氯基-4七比啶-2-基曱氧 基）苯基h奎吐琳-4-胺（按實例65起始物質之製備中所述獲 得，868毫克），在DCM (40毫升）中與DIPEA (1毫升）一起擾 拌。添加N-(第三-丁氧幾基）肌胺酸（400毫克）與HATU (800毫 克）’並將混合物攪拌18小時。藉蒸發移除揮發性物質，並 使殘留物藉層析純化，以醋酸乙酯中之漸增濃度（〇_1〇〇/0)甲 醇溶離。蒸發適當溶離份，獲得標題化合物，為泡沫（〇 5〇 克）；NMRjLJi_(DMS〇.d6 ? 373K) 1 · 10 (s，6H)，1.20 (s，3H)，1.40-1.42 (d3)，2.72 (s，3H)，3.40-3.60 (d，lH，（被 H20 遮蔽），3.60-3.75 (q，2H)， 3.75-3.80 (d，lH)，4.90-5.00(bs，lH)，5.30(s，2H)，7.28-7.34(q，2H)，7.34-7.40(m，lH)，7.42-7.46(d，lH)，7_50-7.62 (m，2H)，7.85-7.91(dt，lH)，7.91-7.99 (m，2H)，8·24-8·34 (bs，1H)，8.57-8.62 (d，1H)，8.75 (s5 1H)，10.60-10.70 (bs，1H);質譜 MH+607. 實例124 N1 -{(2R)-2_[(4_{[3-氣基·4七比咬-2-基甲氧基）苯基】胺基奎峻淋 •5-基）氧基]丙基}-N2-甲基甘胺醯胺
將[((R)-2-{4-[3-氣基-4-(峨啶-2-基甲氧基）苯基胺基]喹唑啉 97049 - 327 - 200524903 -5-基氧基}丙基胺甲醯基）甲基]甲基胺甲基酸第三-丁酯（按 貫例123中所述獲得，〇·5〇克）在三氟醋酸毫升）中攪拌2〇 小時。藉由蒸發移除揮發性物質，並使殘留物藉層析純化， 以氨水（0.880)、甲醇、DCM (1 ·· 1〇 : 9〇)溶離。蒸發適當溶離 份，獲得標題化合物，為固體（60毫克，15%); (DMsad6,373K) 1.47-1.50 (d5 3Η)，2.20 (s，3Η)，3· 10 (s，2Η)，3.45-3.55 (q，1Η)，3.55-3.65 (q， 1H)，4.85-5.00 (m，1H)，5.25 (s，2H)，7.15-7.25 (q，2H)，7.25-7.30 (m，2H)， 7.55-7.65 (t，1H)，7.70-7.80 (m，2H)，8.20 (s，1H)，8.50 (s，1H)，8.55-8.60 (d， 1H)，9.85-9.95 (bs，1H);質譜 MH+507. 實例125 2-經基甲基_N_(2_{[4_({3_甲基_4-[(6-甲基吡啶_3-基）氧基]苯 基}胺基）喹唑啉-5·基】氧基}乙基）乙醢胺
使5_[2-(甲胺基）乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶各基）氧 基]笨基}峻°坐4 -4-胺（32毫克，〇·〇77毫莫耳）與乙醇酸（6毫 克’ 0.085毫莫耳）溶於DMA (10毫升）中。添加HATU (32毫克， 0.085毫莫耳），並將混合物於環境溫度下攪拌16小時。使混 合物於真空中濃縮，並使殘留物藉逆相HPLC純化，以5至 50%乙腈在含有〇.2%TFA之H20中溶離。蒸發適當溶離份， 並使殘留物溶於曱醇/ DCM (1 : 1，25毫升）中。使混合物經 由與？IX合體結合之四完基碳酸鈹一起授拌過夜而中和。過 97049 - 328 - 200524903 濾混合物，並蒸發濾液。自醋酸乙酯/異己烷結晶，獲得2_ 羥基善甲基善(2-{[4-({3-甲基_4_[(6_甲基吡啶各基）氧基]苯基} 胺基)峻唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺，為白色結晶性固體（22 毫克，60%) ; NMR 光譜（DMSO-d6. 400 MHz，373K) 2.26 (s，3H)，2·48 (s，3Η)，3.02 (s，3Η)，3.95 (t，2Η)，4.02-4.11 (m，3Η)，4·55 (t，2Η)，6.96 (d， 1H)，7.20 (d，1H)，7.23 (m，2H)，7.38 (d，1H)，7·65 (dd，1H)，7.70 (d，1H)， 7·73 (dd，1H)，8.20 (m，1H)，8·49 (s，1H)，9.77 (s5 1H);質譜 MH+473.9 作為起始物質使用之5-[2_(甲胺基）乙氧基]-N_{3_甲基斗[(6· 甲基峨唆-3-基）氧基]苯基卜奎嗤淋-4-胺係按下述製成： 使氫化鈉（礦油中之60%分散液，28毫克，〇·69毫莫耳）懸 浮於DMA (10毫升）中，並在氮大氣下添加诈曱基乙醇胺（56 微升，0.69毫莫耳）。於環境溫度下將混合物攪拌2〇分鐘， 並添加5-氣-N-{3-甲基-4-[(6-甲基p比唆-3-基）氧基]苯基卜奎唾淋 冬胺（按實例103起始物質之製備中所述獲得，100毫克，〇28 毫莫耳）。將混合物於氮大氣及110°C下加熱1小時，然後， 於125°c下加熱14小時。使混合物冷卻至環境溫度，並以TFA 酸化。於真空中濃縮混合物，並使殘留物藉由逆相hplc純 化，以Η2 Ο中之5至50%乙腈溶離。使適當溶離份蒸發至所 有乙腈已被移除之體積。使所形成之水溶液以濃氨水鹼 化，並以DCM (4 X 20毫升）萃取。經過聚矽氧處理過之渡紙 過濾合併之萃液，並於真空中濃縮，而得5-[2-(甲胺基）乙氧 基]-N-{3-甲基-4-[(6-曱基外I: °定-3-基）氧基]苯基奎唾淋-4-胺，為 黃色固體（4〇 毫克，34%); NMR 光譜（CDC13，4〇0 MHz) 2.20 (s，3H)， 2.44 (s，3H)，2·49 (s，3H)，3.12 (t, 2H)，4.25 (t，2H)，6.80 (d，1H)，6·83 (d，1H)， 97049 - 329 - 200524903 7.00 (d，1Η)，7·04 (dd，1H)，7.39 (d，1H)，7.55 (dd，1H)，7.61 (dd，1Η)，7·68 (d，1H)，8·19 (d，1H)，8·56 (s，1H)，10.26 (s，1H);質譜 MH+416.0 實例126 N-甲基_N-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基1苯基}胺基） 喹唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺
使N-{2-[(4-氣基喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-N-甲基乙醯胺（38 毫克，0.136毫莫耳）與3-曱基-4-[(6-甲基吡啶各基）氧基]苯胺 (按實例103起始物質之製備中所述獲得，32毫克，0.150毫 莫耳）溶於異丙醇中，並將混合物加熱至回流，歷經1小時。 於真空中？農縮混合物’並使殘留物藉層析純化，以醋酸乙 醋中之0至5.5% (10 : 1甲醇/濃Nh3 (水溶液》溶離。蒸發適當 溶離份，獲得N-甲基善(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧 基]苯基}胺基 >奎唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺，為乾膜（24毫 克，39%) ; NMR ^ t# fDMSO-d6: 400 MHz), 373K 1.96 (s? 3H)5 2.24 (s，3H)，2·46 (s，3H)，2.94 (s，3H)，3.90 (t，2H)，4·50 (t，3H)，6.94 (d，1H)，7.18 (d，1H)，7.21 (m，2H)，7.36 (d，1H)，7.63 (dd，1H)，7.68 (d，1H)，7.71 (dd，1H)， 8.17 (dd，1H)，8.47 (s，1H)，9.76 (s，1H);質譜 MH+458.4. 作為起始物質使用之N-{2-[(4-氣基4唑啉-5-基）氧基]乙 基}-N-曱基乙醯胺係按下述製成： 使氫化鈉（礦油中之60%分散液，732毫克，18.3毫莫耳） 97049 - 330 - 200524903 懸浮於DMA (50毫升）中，並在氮大氣下添加Ν·甲基乙醇胺 (734微升，9.15宅莫耳）。於環境溫度下將混合物攪拌3〇分 鐘’並添加5-氟基喹唑啉-4(3Η)·_ (1·〇克，6·10毫莫耳）。將 混合物於氮大氣及85°C下加熱90分鐘。使混合物冷卻至環 境溫度’並將所形成之漿液倒入甲醇（1〇〇毫升）中。添加 Dowex樹脂（50 WX4-400，25克），並於環境溫度下將混合物 攪拌1小時。藉過濾收集樹脂，並以甲醇（1〇〇毫升）洗條。 使樹脂懸浮於氨在甲醇中之溶液（2.3 N，150毫升）内，並將 混合物授拌30分鐘。過濾混合物，並將殘留物以曱醇中之 氨（2·3 N，100毫升）洗滌。使合併之濾液於真空中濃縮，並 在真空（1毫巴，60°C )中乾燥16小時，而得5-[2-(甲胺基）乙氧 基]P奎唑淋-4(3H)-酮，為灰白色固體（ι·〇9克，82%) ; NMR来曼 (DMSO-d6, 400 MHz) 2.36 (s，3Η)，2_85 (t，2Η)，5.11 (t，2Η)，6.97 (d，1Η)， 7.14 (d，1H)，7.61 (dd，1H)，7·97 (s，1H);質譜 MH+220. 使5-[2-(甲胺基）乙氧基]4。坐琳-4(3H)-酮（823毫克，3.76毫莫 耳）溶於吡啶（25毫升）中，並使溶液冷卻至〇°C。逐滴添加醋 酸酐（1.20毫升，12.70毫莫耳）；使溶液溫熱至環境溫度，並 攪拌90分鐘。於真空中濃縮混合物，並使殘留物藉層析純 化，以DCM中之4%至7% (10 : 1甲醇/濃NH3 (水溶液））溶離。 洛發適當浴離份’獲仔N-甲基-N-{2_[(4-S同基-3,4-二氯峻σ坐淋 -5-基）氧基]乙基}乙醯胺，為白色泡沫物（970毫克，99%); NMR 光譜（DMSO-d6, 400 MHz，373K) 2.05 (bs，3H)，2·92 (s，3H)，3.71 (bt，2H)， 4·20 (bt，2Η)，7.01 (d，1Η)，7·19 (d，1Η)，7·63 (dd，1Η)，7·89 (s，1Η);質譜 M+NH4 + 284.0 (ES-) M-H+ 260.0. 97049 -331 - 200524903 使N-甲基-N-{2-[(4-酮基-3,4-二氫喹唑啉-5-基）氧基]乙基}乙 酸胺（261毫克，ΐ·〇〇毫莫耳）與二異-丙基乙胺（522微升，3.00 宅莫耳）溶於DCM (25毫升）中，並使混合物冷卻至〇。〇。逐 滴添加氣化磷醯（930微升，10毫莫耳）；使溶液溫熱至環境 溫度’並攪拌2小時。使混合物冷卻至〇°C，並添加飽和碳 酸氫鈉溶液（30毫升），及激烈攪拌。使此經攪拌之混合物 溫熱至環境溫度，歷經20分鐘。將DCM層分離，以飽和碳 酸氫鈉溶液（30毫升）、水（30毫升）及鹽水（30毫升）洗滌，經 過聚矽氧處理過之濾紙過濾，及蒸發，而得N-{2-[(4-氯基喹 唑啉-5-基）氧基]乙基卜N-甲基乙醯胺，為橘色固體（9〇毫克， 32%)； NMR 光譜（DMS〇-d6, 400 MHz，CDC13) 2.05 (s，3H)，3.17 (s，3H)， 3.85 (t，2H)，4.28 (t，2H)，6.99 (d，1H)，7·58 (d，1H)，7·76 (dd，1H)，8.87 (s， 1H)；質譜276.4 MH+ (4-OMe衍生物-以MeOH在儀器中使產物 淬滅）. 實例127 N-{2-[(4_{[3_氣基_4-(1-甲基_1^比啶_2_基乙氧基）苯基】胺基}，奎唑 啉-5-基）氧基】乙基卜N-曱基乙醯胺
重複實例126中所述之程序，使用N-{2-[(4-氣基喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-N-曱基乙醯胺（按實例126起始物質之製備中 所述獲得，47毫克，〇·170毫莫耳）與3-氯基-4-(1-曱基小吡啶 97049 - 332· 200524903 -2-基乙氧基）苯胺（49毫克，0.187毫莫耳），而得標題化合物， 31% 產率；NMR ilc,Jf (DMSO-d6? 400 MHz，373K) 1·75 (s，6H)，1_92 (s， 3H)，2.94 (s，3H)，3.88 (t，2H)，4.47 (t，2H)，6·62 (d，1H)，7·16 (d，1H)，7.31 (ddd5 1H)5 7.35 (d5 1H)5 7.39 (dd5 1H), 7.70 (dd5 1H)3 7.75 (dd5 1H)3 7.83 (ddd5 1H)，7.99 (d，1H)5 8_46 (s，1H)，8_58 (dd，1H)，9.70 (s，1H);質譜 MH+506.0. 作為起始物質使用之3-氯基斗(l-甲基-i-吡啶冬基乙氧基） 苯胺係按下述製成： 使氫化鈉（礦油中之60%分散液，220毫克，5.50毫莫耳） 懸浮於DMA (30毫升）中，並於氮大氣下添加2-吡啶-2-基丙-2-醇（按有機金屬，1997, 16, 3303中所述獲得，754毫克，5.50毫
莫耳）。於環境溫度下，將混合物攪拌3〇分鐘，然後，冷卻 至0°〇以DMA (15毫升）中之溶液添加3_氣基斗氟硝基苯（878 毫克’ 5.00毫莫耳）；使混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。 於真空中濃縮混合物，並使殘留物在醋酸乙酯（75毫升）與 水（75宅升）之間作分液處理。以醋酸乙酯（75毫升）萃取水 層’並將牟液與有機層合併。使合併之有機物質以MgS〇4 脫水乾燥，並於真空中濃縮。使殘留物藉層析純化，以異 己烷中之0至20%醋酸乙酯溶離，而得氣基冰硝基苯 氧基)-ι-甲基乙基风啶，為淡黃色固體（810毫克，55%); NMR iLMJPMSO-d6, 400 MHz，CDC13) 1.91 (s，6H)，6.40 (d，1H)，7·25 (ddd， 1H)，7·50 (d，1H)，7.70 (ddd，1H)，7.82 (dd，1H)，8.30 (d，1H)，8.65 (d，1H); 質譜 MH+293.0. 295.0. 使2-[l-(2-氣基-4-硝基笨氧基）+曱基乙基]吡啶（8〇〇毫克， 2.74毫莫耳）溶於醋酸乙酯（5〇毫升）中。將混合物以氮滌 97049 - 333 - 200524903 氣，並添加鉑/活性碳（10%，100毫克）。使用已被氫充填之 滴定管使混合物氫化6小時。使系統脫氣，並以氮滌氣，及 藉過濾移除觸媒。於真空中濃縮濾液，並使殘留物藉層析 純化，以異己烷中之20%至30%醋酸乙酯溶離。蒸發適當溶 離份，而得3-氯基-4-(1-甲基小吡啶-2-基乙氧基）苯胺，為帶 淡黃色油（452 毫克，63%); NMR 光譜(OMSO-d6. 400 MHz5 CDC13) 1.63 (s，6H)，3.41 (bs，2H)，6.25 (dd，1H)，6.35 (d，1H)，6·65 (d，1H)，7.11
(ddd，1H)，7.63 (ddd，1H)，7.77 (d，1H)，8·50 (d，1H)· 實例128 醫藥組合物 下文係說明如本文中所定義之本發明代表性醫藥劑型 (活性成份係稱為”化合物X”），其可被製成，用於人類中之 治療或預防用途： ⑻片劑1 毫克/片劑
化合物X....................................... JQQ 乳糖 Ph.Eur.................................... 182 75 交聯緩甲基纖維素納.................12.0 玉米丨殿粉糊劑（5% w/v糊劑）...........2.25 硬脂酸鎂..................................3.0 (b)注射劑I (50毫克/毫升） 化合物X....................................... 5.0%w/v 1M氫氧化鈉溶液......................15.0% v/v 〇·1 Μ鹽酸（以調整pH至7.6)........... 聚乙二醇 400................................. 4.5% w/v 注射用水至100%......................... 97049 - 334 - 200524903 上述組合物可藉醫藥技藝上所習知之習用程序製成。例 如，片劑I可經由將諸成份摻合在一起，並壓製此混合物成 為片劑而製成。
97049 335 -

Claims (1)

  1. 200524903 十、申請專利範圍： 1. 一種式I 4：唑琳衍生物：
    其中： m為〇、1或2 ; 各R1，其可為相同或不同，選自羥基、（1-6C)烷氧基、（3-7C) 環烧基-氧基及（3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基， 且其中在R1取代基内之任何CH2或CH3基團，視情況在 各該0¾或CH3基團上，帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取 代基，或一個取代基，選自羥基與（1_6C)烷氧基， R2為氫或（1-4C)烷基； η為0、1、2、3 或4 ; 各R3，其可為相同或不同，選自氰基、鹵基、（1-4C)烷 基、三氟曱基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基及（2-4C)炔基； χ1係選自 Ο、S、SO、S〇2、N(R7)、CH(OR7)、CON(R7)、 N(R7)C0、S〇2N(R7)、N(R7)S02、OC(R7)2、C(R7)20、SC(R7)2、 C(R7)2S、CO、c(r7)2n(r7)及 n(r7)c(r7)2，其中各R7，其可 為相同或不同，為氫或（1-6C)烷基； Q為方基或雜芳基， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基，其可為相同或 97049 200524903 不同，選自i基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲 醯基、胺磺醯基、甲醯基、巯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、 (2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷 胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺 甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（3-6C) 烯醯基、（3-6C)炔醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、（3-6C)烯醯基胺基、N-(1-6C)烷 基-(3-6C)烯醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C) 炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺 石黃酸基、（1-6C)：)：完續驢基胺基、N-(1-6C)烧基-(1-6C)烧績酿基 胺基及下式基團： -X2 -R8 其中X2為直接鍵結，或係選自Ο、CO及N(R9)，其中R9 為氫或（1-6C)烷基，且R8為fi基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷 基、羧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧羰基胺基 -(1-6C)烷基、胺曱醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基 -(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷硫基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷基磺醯基-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺 磺醯基（1-6C)烷基、N，N-二-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、 97049 200524903 (2-6C)烷醯基_(1_6C)烷基、（2_6C)烷醯氧基々·6c)烷基或（ye) 烧氧幾基-(1-6C)烧基， 且其中在-Xi-Q1内之任何CH2或CH3基團，視情況在各該 CH2或CH3基團上，帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代 基，或一個取代基，選自羥基、氰基、胺基、（1-4C)烷氧基、 (1-4C)烷胺基及二-[(WC)烷胺基]; R R 、r5及R5a ’其可為相同或不同，選自氫與（1_6C) 烷基，或 R4與R4a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基 環，或 R5與R5a和彼等所連接之碳原子一起形成（3_7C)環烷基 環， 且其中在任何R4、R4a、R5及p5a内之任何CH24CH3，視 情況在各該CH2或CH3上，帶有一或多個鹵基取代基，或一 個取代基，選自羥基、氰基、（1-6C)烷氧基、胺基、（2_6C) 烷醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(KC)烷胺基]; R6係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-7C) 環烷基、（3-7C)環烧基-(1-6C)烧基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯 基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰 基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、巯基、（L6C)烷基、（2_6C) 烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烧氧基、（1-6C)烧硫基、（1-6C)烧基 亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（i_6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基] 97049 200524903 胺基、（2-6C)烧酿基、（2-6C)烧驢氧基及下式基團： -X3 -R10 其中X3為直接鍵結，或係選自〇、C〇、S02及N(Ri1)， 其中R11為氫或（1-4C)烷基，且R10為鹵基-(MC)烷基、羥基 -(1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺 基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及 N，N-二-[(1-4C)烷 基]胺基-(1-4C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2 個酮基或硫酮基取代基； 且其中在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基内之 CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3上，帶有一或多個 鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、 胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C) 烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺 基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、 (1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； A係選自氫、式Z_(CR12R13)p-基團及R14， 其中p為1、2、3或4， 各R12與Ri3,其可為相同或不同，選自氫、（1_6C)烷基、 (2-6C)稀基及（2-6C)炔基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3-7C)環烷基或 97049 200524903 (3-7C)環烯基環， 且其中在任何R12與R13内之任何012或013，視情況在各 該CH2或CH3上，帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基， 或一個取代基，選自羥基、氰基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧 基、胺基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺 基， Z係選自氫、〇Rb、NR16R17、（1-6C)烷基磺醯基、（丨_6C) 烧續酿基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基，其中各 R15、R16及R17，其可為相同或不同，選自氫、（1_6C)烷基、 (2-6C)烯基、（2·6〇炔基及（1-6C)烧氧羰基， 或Ζ為下式基團： q2-x4- 其中X4係選自〇、N(R18)、S02及S02N(R18)，其中為 氫或（1-6C)烷基，且Q2為（3_7C)環烷基、（3_7C)環烯基或雜環 基， • Rl4係選自氫、〇R19及NR16Ri7，其中Ri9係選自（1-6C)烷 基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基，且其中R!6與Ri7均如上文定義， 或R14為下式基團： Q3 -X5 - 其中X5係選自0與N(R20)，其中為氫或（1_6Q烷基， 且Q為（3-7C)環烧基、（3-7C)環：):完基-(1-6C)：)：完基、（3-7C)環稀 基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烧基、雜環基及雜環基-(丨祝)烧基， 或R14為Q4，其中Q4為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基f _6c) 烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜環基或雜 97049 200524903 環基-(1-6C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内任何（2-6c)次烷基鏈中之相鄰 石反原子’係視情況藉由在此鏈十插入以下基團而被分隔， 吾亥基團係選自〇、S、SO、S〇2、N(R2 1)、CO、-OC-及-C三C-， 其中R21為氫或（1-6C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有 一或多個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲 基、氰基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、巯基、（1-6C)烷基、 (2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烧氧基、（1-6C)烧硫基、（1_6C) 烧基亞績St基、（1-6C)烧基續酸基、（KC)烧胺基、二-[(1-6C) 烧基]胺基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下式基團： -X6 -R22 其中X6為直接鍵結，或係選自〇、C〇、S02及N(R23)， 其中R23為氫或（1-4C)烧基，且R22為基_(i_4C)烧基、經基 -(1-4C)院基、（1-4C)烧氧基-(1-4C)烧基、氰基-(1-4C)烧基、胺 基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及 N，N-二-[(1-4C)烷 基]胺基-(1-4C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有1 或2個酮基或硫酮基取代基， 且其中在Z或R14基團内之任何CH24CH3基團，惟雜環 基環内之CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上， 帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選 自羥基、氰基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C) 烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基 97049 200524903 亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基] 胺基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、n，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、 (2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷 基-(2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷 基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺 醯基胺基； 或其藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之p奎σ坐淋衍生物，其中： m為〇、1或2 ; 各R1’其可為相同或不同，選自羥基、（1-6C)烷氧基、（3-7C) 環烷基·氧基及（3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基， 且其中在R1取代基内之任何CH2或CH3基團，視情況在 各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個鹵基或（1-6C)烧基取 代基，或一個取代基，選自羥基與（1-6C)烷氧基， R2為鼠或（1-4C)烧基， η為〇、1、2、3或4; 各R3，其可為相同或不同，選自鹵基、（1-4C)烷基、三 氟甲基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基及（2-4C)炔基； X1係選自 0、s、SO、S02、N(R7)、CH(OR7)、CON(R7)、 N(R7)C0 ^ S02N(R7) ^ N(R7)S02 > 〇C(R7)2 ^ C(R7)2〇 ^ SC(R7)2 > C(R7)2S、c〇、c(r7)2n(r7)及 N(R7)C(R7)2，其中各R7，其可 為相同或不同’為氮或（1-6C)烧基， Q1為芳基或雜方基’ 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基’其可為相同或 97049 200524903 不同，選自函基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲 醯基、胺磺醯基、甲醯基、巯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、 (2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷 胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺 甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（3-6C) 烯醯基、（3-6C)炔醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、（3-6C)烯醯基胺基、N-(1-6C)烷 基-(3-6C)烯醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C) 炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺 磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基 胺基及下式基團： -X2 -R8 其中X2為直接鍵結，或係選自〇、CO及N(R9)，其中R9 為氫或（1-6C)烷基，且R8為i素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷 基、羧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧羰基胺基 -(1-6C)烷基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基 -(1-6C)烷基、N，N_二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷硫基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷基磺醯基-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺 磺醯基（1-6C)烷基、N，N-二-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、 97049 200524903 (2-6C)：)：完醯基-(1_6C)烧基、（2_6C)烧醯氧基·(μ6(：)院基或（i_6c) 烧氧幾基-(1-6C)烧基， 且其中在-Xi-Q1内之任何0¾或0¾基團，視情況在各該 CH2或CH3基團上，帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代 基，或一個取代基，選自羥基、氰基、胺基、（1-4C)烷氧基、 (MC)烷胺基及二-[(MC)烷胺基]; R4、R4a、R5及R5a，其可為相同或不同，選自氫與（丨_6(：) 烧基，或 R4與R4a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基 環，或 R5與R5a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基 環， 且其中在任何R4、R4 a、R5及r5 a内之任何ch2或CH3，視 情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個鹵基取代基， 或一個取代基，選自羥基、氰基、（1_6C)烷氧基、胺基、（2-6C) 烷醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷胺基]; R6係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-7C) 環烷基、（3_7C)環烷基-(1-6C)院基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯 基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基_(1-6C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有一或多 個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟曱基、氰 基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、巯基、（1_6C)烷基、（2-6C) 稀基、（2-6C)炔基、（1-6C)烧氧基、（1-6C)烧硫基、（1-6C)：)：完基 亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（i_6c)烷胺基、二-[G-6C)烷基] 97049 200524903 胺基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下式基團： -X3 -R10 其中X3為直接鍵結，或係選自〇、CO、S〇2及I^R11)， 其中R11為氫或（1-4C)烧基，且R1 0為鹵素-(1-4C)烧基、經基 -(1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺 基-(1-4C)烧基、N-(1-4C)烧胺基-(1-4C)烧基及 N，N-二-[(1-4C)烧 基]胺基-(1-4C)烷基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2 個基或硫嗣基取代基； 且其中在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基内之 CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3上，帶有一或多個 鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、 胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 烧基續基、（1-6C)烧胺基、二-[(1-6C)烧基]胺基、N-(1-6C) 烷基胺曱醯基、Ν,Ν-二 _[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烧醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺 基、N-(1-6C)院基胺續酿基、N，N-二-[(1-6C)烧基]胺續酸基、 (1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； A係選自氫、式Z-(CR12R13)p-基團及R14， 其中p為1、2、3或4， 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基、 (2-6C)稀基及（2-6C)炔基， 或R12與R13連接至相同碳原子，形成（3-7C)環烷基或 97049 -10 - 200524903 (3-7C)環稀基環， 且其中在任何R12與Ri3内之任何CH2或CH3，視情況在各 該CH2或CH3上，帶有一或多個鹵基或（丨-6〇烷基取代基， 或一個取代基，選自羥基、氰基、烷基、（1_6C)烷氧 基、胺基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基）胺 基， Z係選自氫、OR15、NR16R17、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烧磺酸基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基，其中各 &15、1116及1117，其可為相同或不同，選自氫、（1-6(：成基、 (2-6C)稀基及（2-6C)炔基， 或Z為下式基團： Q2 -X4- 其中X4係選自0、N(R18)、S〇2&S02N(R18)，其中RU為 氩或（1-6C)烷基，且Q2為（3-7C)環烷基、（3_7C)環烯基或雜環 基， • Rl4係選自氫、〇Rl9及nr16r17，其中Ri9係選自（μ6〇烷 基、（2-6C)烯基及（2-6C)块基，且其中^與Ri*z均如上文定義， 或R14為下式基團： Q3 -X5 - 其中X5係選自0與N(R2〇)，其中r2〇為氫或（1_6C)烷基， 且Q為（3-7C)環烧基、（3-7C)環烧基-(1-6C)燒基、（3-7C)環稀 基、（3-7C)環烯基_(1_6C)烷基、雜環基及雜環基_(i_6c)烷基， 或R14為Q4，其中q4為（3_7C)環烧基、（3_7C)環稀基或雜環 基， 97049 -11 - 200524903 且其中在Z或R14取代基内任何（2-6C)次烧基鏈中之相鄰 石反原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團係選自〇、S、SO、S〇2 ' N(R21)、CO、-C=C-及-C彐C-， 其中R21為氫或（1-6C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有 一或多個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲 基、氰基、硝基、羥基、胺基、甲醯基、巯基、（1-6C)烷基、 (2-6C)稀基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烧基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C) 院基]胺基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下式基團： -X6-R22 其中X6為直接鍵結，或係選自〇、CO、S02& N(R23)， 其中R23為氫或（1-4C)烷基，且R22為鹵基-(1-4C)烷基、羥基 -(MC)烷基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺 基-(1-4C)烷基、N-(MC)烷胺基-(1-4C)烷基及 N，N-二-[(1-4C)烷 基]胺基-(1-4C)烷基， 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有1 或2個酮基或硫酮基取代基， 且其中在Z或R14基團内之任何CH2或CH3基團，惟雜環 基環内之CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上， 帶有一或多個_基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選 自羥基、氰基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、（2-6C) 烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基 亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基] 97049 -12- 200524903 胺基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、 (2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷 基-(2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷 基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺 驢基胺基； 或其藥學上可接受之鹽。 3·如請求項1或2之口奎唑琳衍生物，其中、R4 a、R5及R5 a， 其可為相同或不同，選自氫與（1-6C)烷基，且其中在任何 R4、R4a、R5及R5a内之任何CH2或CH3，視情況在各該CH2 或CH3上，帶有一或多個鹵基取代基或一個取代基，選自 無基、氰基、（1-6C)烷氧基、胺基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷 胺基及二-[(1-6C)烷胺基]。 4.如請求項丨或2之喹唑啉衍生物，其中爪為〇。 5·如請求項！或2之喹唑啉衍生物，其中R2為氫。 6·如叫求項i或2之喹唑啉衍生物，其中打為〇、i或2，而當 存在呀’至少一個R3係在間位（3_位置），相對於式I中苯胺 基之氮。 士叫求項1或2之喳唑啉衍生物，其中n為丨，且R3係選自 鹵基與（MC)烷基。
    為相同或不同，選自氫或（1_6C)烷基。 97049 ，其中R3為甲基。 生物，其中X1係選自〇、S、 、N(R7)、CO 及 N(R7)C(R7)2，其 -13- 200524903 U·如明7求項1或2之如坐琳衍生物，其中χ1係選自〇、s及 (R )2 ’其中各R7係獨立為氫或(1-4C)烷基。 士口月求項1或2之4唾琳衍生物，其中χ1為〇CH2。 13.如明求項i或2之喹唑啉衍生物，其中係選自苯基與5_ 或6_員單壞狀雜芳基環，該環含有卜2或3個獨立選自氧、 氮及硫之雜原子， 且其中Q1視情況帶有一或多個取代基，其可為相同或不 同，選自ii基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯 基、胺磺醯基、甲醯基、巯基、士6C)烷基、烯基、（2-8C) 快基、（1-6C)烧氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)炫硫 基、（1-6C)：!:完基亞磺醯基、（1_6C)烷基磺醯基、（1_6C)烷胺基、 二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（3-6C)烯醯基、 (3-6C)炔醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基 -(2-6C)烷醯胺基、（3-6C)烯醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯醯 基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、N-(1-6C)烷基_(3-6C)炔醯基胺基、 N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C) 烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基及下式基 團·· -X2 -R8 其中X2為直接鍵結，或係選自〇、CO及N(R9)，其中R9 為氩或（1-6C)烷基，且R8為i基_(1_6C)院基、經基-(1-6C)烧 基、羧基-(1-6C)烧基、（1-6C)烧氧基-(1-6C)烧基、氰基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烧基、N-(1-6C)烧胺基-(1-6C)院基、N，N-二 97049 -14- 200524903
    -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基-(1_6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)：)：完醯胺基-(1-6C)烧基、（1-6C)烷氧魏基胺基 -(1-6C)烷基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基 -(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺 f 醯基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷硫基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷基磺醯基-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺 磺醯基（1-6C)烷基、N，N-二-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、 (2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯氧基-(1-6C)烷基或（1-6C) 烷氧羰基-(1-6C)烷基， 且其中在-Xi-qi内之任何Ch2或ch3基團，視情況在各該 CH2或CH3上，帶有一或多個鹵素或g_6C)烧基取代基，或 一個取代基，選自羥基、氰基、胺基、（1-4C)烷氧基、（1-4C) 烧胺基及二-[(1-4C)烷胺基]。 14·如請求項i或2之喳唑啉衍生物，其中Ql係選自苯基、吡 啶基、吡畊基、U-噻唑基、1H-咪唑基、丨沁吡唑基、^ 噚唑基及異呤唑基。 15·如請求項之喹唑啉衍生物，其中妒係選自氫、（Μ。 烧基、（2-3C)稀基、（2-3C)炔基、（3-5C)環烧基、（3_5c)環炫基 -(1-3C)烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中在Μ内之任何雜環基為4、5、6或7員單環狀飽和 2部份飽和雜環基環，含有1或2個選自氧、氮及硫之雜 原子，該雜環基係藉由環碳原子連結至其所連接之基團， 個Si在:取代基内之任何雜環基’視情況帶有-或多 取代基’其可為相同或不同，選自齒基、三說甲基、氰 97049 > 15- 200524903 基、硝基、羥基、胺基、巯基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷 醯基、（2-6C)烷醯氧基及下式基團： -X3 -R1 0 其中X3為直接鍵結，或係選自0與N(Ri1)，其中R11為氫 或（1-4C)烷基，且R1 0為鹵基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、 (1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、胺基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷胺基-(1-4C)烷基及 N，N-二 _[(1-4C)烷基]胺基-(MC)烷 基， 且其中在R6取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2 個酮基取代基； 且其中在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基内之 CH2基團除外，視情況在各該CH2或ch3上，帶有一或多個 鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、胺基、 (1-6C)烧氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基。 16·如請求項15之喹唑啉衍生物，其中R6為（1-3C)烷基，且其中 在R6取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基内之ch2基團除 外，視情況在各該0¾或CH3上，帶有一或多個鹵基或（1-6C) 烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、胺基、（1-6C)烷氧 基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基。 17.如請求項1或2之喹唑啉衍生物，其中a係選自式 z_(CRl2R13)p-基團與R14， 其中p為1、2或3， 97049 -16- 200524903 各R12與R13，其可為相同或不同，選自氫與（i_6c)烷基， 且其中在任何Ri2與Ri3内之任何CH2或CHS,視情況在各 該CH2或CH3上，帶有一或多個鹵基取代基，或一個取代 基，選自羥基與（1-6C)烷氧基， Z係選自氫、OR"、NRl6Rl7&(1_6C悚基磺醯基，其中 各R15、R16及R!7，其可為相同或不同，選自氫、（KG)院 基及（1-6C)烧氧魏基， R14係選自OR19與NR16R17，其中R19係選自（1-6C)烷基， 且其中R16與RU均如上文定義， 或R14為Q4，其中Q4為（3_7C)環烷基、雜環基或雜環基 -(1-6C)烷基， ι 且其中在Z或R14取代基内之任何雜環基，視情況帶有 一或多個取代基，其可為^目同或不同，選自鹵基、羥基、 (1-6C)：^基及（i-6C)烧氧基， 且其中在Z或R14基團内之任何基團，惟雜環 基％内之CH：2基團除外，視情況在各該CH2或c%基團上， ▼有一或多個_基或（1—6C)烷基取代基，或一個取代基，選 自羥基與（1-6C)烷氧基。 18·—種喳唑啉衍生物，其係選自下列一或多種： N {2 [(4 {3-氟基-4七比咬-2-基曱氧基）苯胺基}峻嗤p林j基） 氧基]乙基卜2-曱氧基-Ν-甲基乙醯胺； ^{2[(4-{3-氣基-4七比咬-2-基甲氧基）苯胺基}。奎17坐琳_5-基） 氧基]乙基}-2-(二曱胺基）甲基乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）笨胺基卜奎唑,休 97049 -17- 200524903 -5-基）氧基]丙基}-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺）； 2-羥基-N-甲基-N-(2-[(4-{3-甲基-4-〇比_ -2-基甲氧基）苯胺 基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-羥基-N-甲基-N-{2-[(4-{3-甲基-4-(1，3^塞唑-4-基甲氧基）苯 胺基}喹唑琳-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-羥基-N-甲基-N-(2-{[4-(3-甲基-4-[(5-甲基異α号唑_3_基）甲氧 基]苯胺基）喹唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）笨胺基ρ奎唑啉 -5-基）氧基]丙基}-2-甲氧基乙醯胺； N-(2-{[4-(3-氯基-4-[(6-甲基峨。定-2-基）甲氧基]苯胺基 >奎。坐 淋-5-基]氧基}乙基）-2-經基甲基乙酸胺； N-((2R)-2-{[4-(3-氣基-4-[(6-甲基ρ比唆-2-基）甲氧基]苯胺基） p奎n坐淋-5-基]氧基}丙基）-2-經基-N-甲基乙酸胺； N-(2-{[4-(3-氯基-4-[(6-甲基p比唆-2-基）甲氧基]苯胺基）P奎嗤 淋-5-基]氧基}乙基）-N-甲基乙酿胺； N-(2_{[4_(3-氯基_4_[(2-氟基；基）氧基]苯胺基奎。坐4 i基] 氧基}乙基）-N-甲基乙醯胺； N-(2-{[4-(3-氣基-4-[(3-氟基爷基）氧基]苯胺基 >奎η坐淋_5_基] 氧基}乙基）-Ν-甲基乙隨胺； Ν-{2_[(4-{3-氣基-4-(1，3-ρ塞唾-4-基曱氧基）苯胺基ρ奎唾淋-5- 基）氧基]乙基}-Ν-甲基乙醯胺； Ν-{2-[(4-{3-氯基_4七比呼-2-基曱氧基）笨胺基卜奎嗤淋-5-基） 氧基]乙基卜Ν-甲基乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氯基-4七比咬-2-基甲氧基）苯胺基奎σ坐淋 97049 •18- 200524903 基）氧基]丙基卜2-經基乙酿胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4十比啶_2_基甲氧基）笨胺基}喹唑啉冬基） 氧基]乙基} -N-甲基乙酸胺； 2_羥基.甲基-N-{2-[(4-{3-甲基_4七比啶冬基甲氧基）苯胺 基卜奎唑淋-5-基）氧基]乙基）乙醯胺； N-{(lR)-2-[(4-{3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯胺基}喹唑啉 -5-基）氧基]-1-甲基乙基}乙驢胺； φ N-{(1R)-2-[(4-{3-氣基斗(峨啶-2-基曱氧基）苯胺基}喹唑啉 基）氧基]小甲基乙基卜2-經基乙醯胺； N-{2-[(4-{3-氣基_4-(吡啶-2-基甲氧基）苯胺基p奎唑淋基） 氧基]乙基}-2-經基-N-甲基乙酿胺； Ν-(2·{[4-(3-氣基-4-[(3-氟基苄基）氧基]苯胺基）喹唑啉基] 氧基}乙基）-2-經基-N-甲基乙醯胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4-(l，3-噻唑-4-基甲氧基）苯胺基卜奎唑啉j 基）氧基]乙基}-2-羥基-N-甲基乙醯胺； # N-{2-[(4-{3-氯基-4七比畊-2-基甲氧基）苯胺基卜奎唑啉净基） 氧基]乙基}-2-經基-N-甲基乙酸胺； N-{2-[(4-{3-氣基-4-㈣啶-2-基甲氧基）苯胺基卜奎唑啉冬基） 氧基]乙基}乙醯胺； N-{(2R>2-[(4-{3-氯基冰(吡啶-2-基甲氧基）笨胺基卜查唑啉 -5-基）氧基]丙基}乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氣基-4-0比啶-2-基曱氧基）苯胺基p奎唑啉 -5-基）氧基]丙基}-2-羥基善曱基乙隨胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氯基-4-〇比_-2-基曱氧基）苯胺基卜奎唑啉 97049 -19- 200524903 -5-基）氧基]丙基}-2-經基-N-甲基乙醯胺； N-((2R)-2-{[4-(3-氯基-4-[(3-氟基芊基）氧基]苯胺基}喹唑啉 -5-基]氧基}丙基）-2-經基-N-甲基乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氯基-4-(l，3-噻唑-4-基甲氧基）苯胺基卜奎唑 4木基）氧基]丙基}-2-經基-N-甲基乙酿胺； N-{(2R)-2-[(4-{3-氣基-4·(峨啶-2-基甲氧基）苯胺基卜奎唑啉 -5-基）氧基]丙基}-N-甲基乙驢胺； φ N]2-[(4-{l>氯基4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基},奎唑啉_5_ 基）氧基]乙基}-N-乙基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉_5_ 基）氧基]乙基}-N-乙基-2-羥基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉_5_ 基）氧基]乙基} -N-丙基乙酿胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉_5_ 基）氧基]乙基}-2-羥基-N-丙基乙醯胺； φ N-{2_[(4-{[3-氣基4十比啶冬基曱氧基）苯基]胺基}喳唑啉-5- 基）氧基]乙基}-N-異丙基乙酿胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2_基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉j 基）氧基]乙基}-2_經基-N-異丙基乙酸胺·， N-烯丙基-N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺 基}4唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； N-烯丙基-N-{2-[(4-{!>氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺 基奎唑啉-5-基）氧基]乙基卜2-經基乙醯胺； N-{2-[(4-{|>氣基冰(吡啶-2-基曱氧基）苯基]胺基}喹唑啉 97049 -20- 200524903 基）氧基]乙基環丙基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基_4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5- 基）氧基]乙基}-N-環丙基-2-經基乙酿胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4-㈣啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5- 基）氧基]乙基}-N-(環丙基甲基）乙驢胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5- 基）氧基]乙基}-N-(環丙基甲基）-2-羥基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基_4十比啶_2_基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5- 基）氧基]乙基}-N-環丁基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基斗(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5- 基）氧基]乙基卜N-環丁基-2-經基乙酿胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-Ν-(1-曱基六氫吡啶-4-基）乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4-㈣啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-N-(四氫-21¾喃-4-基）乙酸胺； N-{2-[(4-{[3-氯基冰(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-2-控基-N-(四鼠-2H-旅喃-4·基）乙酿胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基曱氧基）笨基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-N-(2-羥乙基）乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基冰(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-2_羥基-N-(2-羥乙基）乙醯胺； N-{2-[(4_{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基},奎唑啉-5-基）氧基]乙基卜N-(2-曱氧基乙基）乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喳唑啉-5- -21 - 97049 200524903 基）氧基]乙基卜2-經基-N-(2-甲氧基乙基）乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氯基-4十比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-N-丙-2-炔-1-基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4十比啶冬基曱氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-2-經基善丙-2-炔-1-基乙醯胺； N-{2-[(4-(〇氣基-4七比啶-2-基甲氧基）笨基]胺基卜奎唑啉-5· 基）氧基]乙基卜2-經基-N-甲基丙醯胺； φ N-{2-[(4_{[3_氯基冰(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5- 基）氧基]乙基卜N-甲基-四氫呋喃基羧醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-Ν，1-二曱基脯胺醯胺； N_{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-2-經基-N，2-二甲基丙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}-1-羥基-N-甲基環丙烷羧醯胺； # N1 氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉 基）氧基]乙基IN1，N2 -二甲基甘胺醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4七比咬-2-基甲氧基）苯基]胺基 >奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-3-羥基-N，2,2-三甲基丙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基_4·㈣啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}-3-沒基-N-甲基丙酿胺； N-((2S>2-[(4_{[34基-4-(吡啶-2-基曱氧基）苯基]胺基}喹唑 淋-5-基）氧基]丙基}乙臨胺； N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 97049 -22- 200524903 啉-5-基）氧基]丙基卜2_羥基乙醯胺； N1 -{(2S)-2-[(4-{[3-氣基斗(峨啶丨基曱氧基）苯基]胺基卜奎 唾4木基）氧基]丙基卜N2，N2 -二甲基甘胺醯胺； N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基曱氧基）苯基]胺基}喹唑 啉-5-基）氧基]丙基卜2-甲氧基乙醯胺； N-{(2S)-2-[(4-(|>氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 淋-5-基）氧基]丙基卜2-(甲基砜基）乙醯胺； φ 氣基_4_(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喳唑啉-5- 基）氧基]乙基}-2-經基乙醯胺； N1 -{2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基奎唑啉 冬基）氧基]乙基卜N2，N2cf基甘胺醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5- 基）氧基]乙基卜2-曱氧基乙醯胺； N-{2-[(4-{[3-氣基_4七比啶|基曱氧基）苯基]胺基卜奎唑啉_5_ 基）氧基]乙基卜2-(曱磺醯基）乙醯胺； φ N-{(2S)-2_[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基}喹唑 4 -5-基）氧基]丙基}-N-曱基乙醯胺； ((2S)-2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉 -5-基）氧基]丙基}-2-羥基-N-甲基乙醯胺； N1 -{(2S)-2-[(4-{[3_氯基-4七比啶_2_基甲氧基）苯基胺基}峻唑 啉-5-基）氧基]丙基卜n1，N2，N2 -三甲基甘胺醯胺； N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基奎唑 琳-5-基）氧基]丙基卜2-甲氧基曱基乙醯胺； N-{(2S)-2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基卜奎唑 97049 -23 - 200524903 啉-5-基）氧基]丙基卜N_甲基甲磺醯基）乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-氯基-4-(吡畊-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 淋-5-基）氧基]丙基卜N-甲基乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4-(1,3-噻唑冰基甲氧基）苯基]胺基}喹 唑啉-5-基）氧基]丙基卜N-甲基乙醯胺； N-((2R)-2-{[4-({3-氯基-4-[(3-氟基苄基）氧基]苯基}胺基 >查唑 淋-5-基]氧基}丙基）-N-甲基乙龜胺； N-((2R)-2-{[4-({3_氯基·4_[(2-氟基苄基）氧基]苯基}胺基),奎唑 琳-5-基]氧基}丙基）具甲基乙酸胺； N-{(lR)-2-[(4-{[3-氯基冰(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 啉-5-基）氧基]-1-甲基乙基卜2-羥基-N-甲基乙醯胺； N-{(lR)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 淋-5-基）氧基]-1-甲基乙基}善甲基乙驢胺； N-{(lS)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 啉-5-基）氧基]-1-甲基乙基卜2-羥基甲基乙醯胺； N-{(lS)-2-[(4-{[3-氯基冬(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 啉-5-基）氧基]-1-甲基乙基卜N-甲基乙醯胺； N-{(lS)-2-[(4-([3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 啉-5-基）氧基]-1-曱基乙基}-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺； N-{(lS)-2-[(4-{[3-氣基-4♦比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑 啉-5-基）氧基]-1-曱基乙基卜2-羥基乙醯胺； N-{(lS)-2-[(4-{[3·氣基-4-(吡啶-2-基曱氧基）苯基]胺基}喹唑 p林-5-基）氧基]-1-曱基乙基}乙酸胺； "-{(18)-2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基}喹 97049 -24- 200524903 嗤4木-5-基）氧基]小甲基乙基卜n2，N2-二甲基甘胺酸胺； N1 -{(2R)-2-[(4_{〇氣基-4-0比咬-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 嗤淋-:5-基）氧基]丙基卜N2，N2 -二甲基甘胺驢胺； (2S)-N-{2-[(4-{[3-氯基-4-0比咬基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 琳基）氧基]乙基}_2,4_二經基丁龜胺； (2R)-N-{2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 4木-:5-基）氧基]乙基}_2,4_二經基丁酿胺； (2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-氯基-4-0比。定-2-基甲氧基）苯基]胺基} 喹唑啉-5-基）氧基]丙基}-2,4-二羥基丁醯胺； (2S)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基} 喹唑淋-5-基）氧基]丙基卜2,4-二羥基丁醯胺； (2R)-N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基} 喹唑啉-5-基）氧基]丙基}-2,4-二羥基丁醯胺； (2S)-N-{(2S)-2-[(4-{[3-氣基-4-(ρ比咬-2-基甲氧基）苯基]胺基} 喳唑啉-5-基）氧基]丙基}-2,4-二羥基丁醯胺； (2S)-N-{(lR)-2-[(4-{[3·氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基} 喹唑啉-5-基）氧基]小甲基乙基}-2,4-二羥基丁醯胺； (2R)-N-{(lR)-2-[(4-{[3-氯基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基} 喳唑啉-5-基）氧基]-1-甲基乙基}-2,4-二羥基丁醯胺； (2R)-N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(1,3-嘧唑-4-基甲氧基）苯基]胺基}喹 0坐淋-5-基）氧基]乙基}-2,4-二經基丁驢胺， (2S)-N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(l，3-噻唑-4-基甲氧基）苯基]胺基}喹 嗤p林-5-基）氧基]乙基}-2,4-二經基丁酸胺， (2R)-N-{(lR)-2-[(4-{[3-氣基-4-(l，3-嘧唑-4-基甲氧基）苯基]胺 97049 -25 - 200524903 基卜奎哇4 -5-基）氧基]小甲基乙基}_2,4-二經基丁醯胺； (2S)-N-{(lR)_2-[(4-{[3-氣基_4_(1，3…塞唾冰基甲氧基）苯基]胺 基}喹唑啉-5-基）氧基]-1-甲基乙基卜2,4-二羥基丁醯胺； N-甲基-N-{2-[(4-(〇甲基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 σ坐淋-5-基）氧基]乙基}乙酸胺； Ν-甲基-Ν-{2-[(4-([3-甲基-4-(1,3^塞唑-4-基甲氧基）苯基]胺 基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； φ N-曱基-N-(2_{[4-({3-甲基斗[(5-甲基異噚唑-3_基）甲氧基]苯 基}胺基 >奎唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺； 2-羥基-N-曱基-N-{2-[(4-{[3-甲基-4-(l，3-遠唑-2-基甲氧基）苯 基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-羥基-N-{2-[(4-{[3_甲基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑啉-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-羥基-N-{2-[(4-{[3-甲基-4-(l，3-嘧唑-4-基甲氧基）苯基]胺 基卜奎唑啉_5-基）氧基]乙基}乙醯胺； φ N-(2-[(4-([3-氯基_4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉净 基）氧基]一甲基乙基）-2-經基乙酸胺； 2-羥基-N-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4七比啶_2_基甲氧基）苯基]胺 基}喹唑啉_5·基）氧基]丙基}乙醯胺； 2-羥基-N-{(2R)-2_[(4_{[3-甲基_4_(1，3-遠唑冰基甲氧基）苯基] 胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]丙基}乙醯胺； N-((2R)-2-{[4-({4-[(3-氟基芊基）氧基]各甲基苯基}胺基)p奎唑 4木-5-基]氧基}丙基）-2-羥基乙驢胺； 2-备基-N-{(2R)-2-[(4-{[3·甲基-4-(l，3-遠唾-2-基甲氧基）苯基] 97049 •26- 200524903 胺基p奎唑4 -5-基）氧基]丙基}乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(峨啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 琳-5-基）氧基]丙基}乙酸胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(1，3-遠唾-4-基甲氧基）苯基]胺基卜奎 唑啉-5-基）氧基]丙基}乙醯胺； N-((2R)-2-{[4-({4-[(3-氟基苄基）氧基]各甲基苯基}胺基 >奎嗤 p林-5-基]氧基}丙基）乙驢胺； φ Ν-{(2Κ>2-[(4-{[3-甲基冰(1，3·噻唑1基甲氧基〕苯基]胺基卜奎 唑啉-5-基）氧基]丙基}乙醯胺； 2-經基-Ν-甲基-N-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4七比啶-2-基甲氧基） 苯基]胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]丙基}乙醯胺； 2-經基-N-甲基善{(2R)-2-[(4_{[3-甲基冰(1，34塞K基甲氧 基）本基]胺基卜奎唾。林-5-基）氧基]丙基}乙醯胺； 2-羥基-N-甲基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(5-甲基異噚唑-3- 基）甲氧基]苯基}胺基 >奎唑淋-5-基]氧基}丙基）乙醯胺； # 队甲基-叫⑽)·1-甲基-2-[(4-{1>甲基_4七比啶-2-基甲氧基） 苯基]胺基}喹唑琳-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； N-甲基-N-{(1R)-1-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(l，3-噻唑斗基甲氧 基）苯基]胺基}喹唑琳-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 队{(111)-2-[(4-{丨>氣基-4-(l，3-噻唑-4-基曱氧基）苯基]胺基}喹 唾琳-5-基）氧基]-1-曱基乙基}_2_輕基善甲基乙醯胺； 2-經基县曱基-N-{(1R)-1-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-0比啶-2-基甲 氧基）苯基]胺基奎唑琳-5-基）氧基]乙基}乙醯胺； 2-羥基-N-甲基善{(1R)-1-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(l，3-噻唑-4- 97049 -27- 200524903 基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑啉_5_基）氧基]乙基}乙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3_氣基-4七比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 啉-5-基）氧基]丙基}小羥基甲基環丙烷羧醯胺； (2S)-N-{(2R)-2-[(4-{〇氯基_4七比啶1基曱氧基）苯基]胺基} 喹唑啉-5-基）氧基]丙基}-2-經基-N-甲基丙醯胺； N-{(2R)-2-[(4-{[3-氣基-4-0比唆-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 淋_5_基）氧基]丙基}-2_經基-N，2-二甲基丙酸胺； (2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-氯基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基} 口奎唑4木-5-基）氧基]丙基}-2-經基-N-甲基丙醯胺； (2R)-N-{(2R)-2-[(4-{[3-氯基-4-0比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基} 喳唑啉-5-基）氧基]丙基}-2-甲氧基-N-甲基丙醯胺； 2-羥基善甲基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基冰[(6-甲基吡啶各基） 氧基]苯基}胺基 >奎唑淋-5-基]氧基}丙基）乙醯胺； N-曱基-N-((2R)_2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基p比。定-3-基）氧基]笨 基}胺基）p奎嗤p林-5-基]氧基}丙基）乙酿胺； N，N，N -二曱基甲基-4-[(6-曱基叶匕 σ定各 基）氧基]苯基}胺基 >奎唑啉-5-基]氧基}丙基）甘胺醯胺； Ν-甲基-N-((2R)-2_{[4-({3-曱基-4-[(6-甲基外匕咬-3-基）氧基]笨 基}胺基）喳唑淋-5-基]氧基}丙基）-2-四氫吡咯小基乙酸胺； N-甲基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基冰[(6-甲基吡啶斗基）氧基]苯 基}胺基h奎嗤11林-5-基]氧基}丙基）-2-嗎福琳-4-基乙隨胺· N-甲基-N-((2R)-2-{[4-((3-甲基_4-[(6-曱基p比α定冬基）氧基]笨 基}胺基）ρ奎唑淋-5-基]氧基}丙基）-2-(4-曱基六氫ρ比唯_丨_基）乙 醯胺； 97049 -28- 200524903 2-羥基-N-甲基-N-((2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡咬_3_基）氧 基]苯基}胺基）p奎唾淋-5-基]氧基}丙基）乙酿胺； N-甲基-N-((2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基p比咬_3_基）氧基]苯 基}胺基 >奎唑淋-5-基]氧基}丙基）乙醯胺； N-甲基善((2S)-2_{[4-({3-甲基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]笨 基}胺基 >奎唑啉-5·基]氧基}丙基）-2-四氫吡咯-1-基乙酸胺； (2S)-2,4-二經基-N-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4_[(6-甲基峨。定 _3_基） | 氧基]苯基}胺基）峻σ坐淋-5-基]氧基}丙基）丁驢胺； (2S)-4-溴基-2-經基-N-((2R)-2-{[4-({3-曱基-4-[(6-曱基峨咬-3- 基）氧基]苯基}胺基 >奎唑啉-5-基]氧基}丙基）丁醯胺； Ν-(2-氯乙基）-N，-((2R)-2-{[4-({3-甲基斗[(6-甲基吡啶冬基）氧 基]苯基}胺基）喹唑啉-5-基]氧基}丙基并尿； 2-經基-N-甲基-N-((1R)-1-甲基_2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基p比。定 -3-基）氧基]苯基}胺基 >奎峻淋-5-基]氧基}乙基）乙酿胺； N-甲基-N-((1R)-1-甲基-2-{[4-({3-曱基-4-[(6·曱基？比。定-3-基） | 氧基]苯基}胺基）喹唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺； 2-經基-Ν-甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基外匕°定 -3-基）氧基]苯基}胺基>奎唑啉-5-基]氧基}乙基）乙醯胺； Ν-甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[4-({3-曱基-4-[(6-甲基吡啶各基）氧 基]苯基}胺基）喹唑啉_5_基]氧基}乙基）乙醯胺； 胺基甲酸甲基-{2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶冬基甲氧基）苯基] 胺基卜奎唑啉-5-基）氧基]乙基}甲酯； N-{2-[(4-{[3-氣基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基}喹唑啉-5-基）氧基]乙基卜N，N’-二甲脲； 97049 -29- 200524903 Nf-(2-氣乙基）-N-{2-[(4-{[3-氯基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基] 胺基}喳唑啉-5-基）氧基]乙基}善甲脲； N-{(2R)-2-[(4-{[3-氯基-4-0比啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜奎唑 啉-5-基）氧基]丙基}-Nf-甲基脲； [((R)-2_{4-[3-氯基斗〇比啶基甲氧基）苯基胺基]p奎唑啉 基氧基}丙基胺甲酿基）甲基]甲基胺甲基酸第三-丁酯； N1 -((2R)-2-[(4-{[3-氯基-4七比。定-2-基甲氧基）苯基]胺基}，奎 唾啉-5-基）氧基]丙基卜Ν2-甲基甘胺醯胺； 2-羧基-Ν-甲基_Ν-(2-{[4-({3-甲基·4伽甲基吡啶各基）氧基] 笨基}胺基 >奎唾琳-5-基]氧基}乙基）乙酿胺； Ν-甲基-Ν-(2_{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶各基）氧基]苯基} 胺基 >奎唑淋-5-基]氧基}乙基）乙醯胺；及 ν-{2-[(4-{[3-氯基-4-(1-甲基-1-吡啶1基乙氧基）苯基]胺基} 口奎唾琳冬基）氧基]乙基}善甲基乙醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1、2及丨8中任一項所 定義之式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著 藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 20. 如=求項i、2及18中任一項所定義之式卜查嗤淋衍生物或 其藥學上可接受之鹽，其係作為藥劑使用。 21. 士。月求項1、2及18中任一項所定義之式I 口奎吐琳衍生物或 ^予上可接又之鹽，其係在溫血動物譬如人類中用於產 曰生作用，σ亥作用係單獨或部份藉由抑制砂受體酪 胺酸激酶而產生。 97049 -30- 200524903 22.如請求項1、2及18中 豆溢風 貝所之義之式I喳唑啉衍生物或 一予T接叉之鹽’其係在溫血動物譬如人類中用於產 生erbB2受體酪胺酸激酶抑制作用。 23·如請求項！、2及18中任一 、斤疋義之式I喹唑啉衍生物或 …上可接受之鹽’其係在溫血動物譬如人類中用於產 生選擇性erbB2受體酪胺酸激酶抑制作用。 種衣備如明求項1之式〗喹唑啉衍生物或其藥學上可接 受鹽之方法，其包括： ㈤合宜地於適當驗存在下，使式坐淋：
    X1、八 1 、其中 长員1中所定義之任何意義，惟若必要，則保護任何官能 基’與式III魏酸或其反應性衍生物偶合： A-COOH III 其中A具有請求項1中所定義之任何意義，惟若必要， 則保護任何官能基； 或 汹對於製備其中χ1為〇C(R7)2、SC(R7)2或N(R7)C(R7)2之式I 97049 -31 - 200524903 係合宜地於適當鹼存在下，使式ιν喹唑
    化合物 6 其中心為 0、S 或 N(R7)，iRl R2,R3，R4,R4a，R5，R5a, ^，反7』1，八3及11均具有請求項1中所定義之任何意義，惟 右必要’則保護任何官能基’與式v化合物或其鹽反應： Q^coiVl1 V ^中L1為適當可置換基團，且…與尺7均具有請求項】中 義之任何思義，惟若必要，則保護任何官能基； 必7對於製備其中“Rl4，且Rl4為腿17^3_χ5_(其中 R與卩3均如請求項1中之定義，且X5為ΝΗ)之式I化合物， 係使如上文（a)中 弋義之式11喳唑啉，與式Ilia異氰酸酯偶 合： A-NCO Ilia 其中A為如生、， ，惟若必要，則保 先耵此段落中定義之Rl 邊任何官能基； ⑹使式，其中R6為氮： 97049 -32· 200524903
    其中 及 η 均具有請求 項1中所定義之任何意義，惟若必要，則保護任何官能基， 與π羥基-Τ-丁内酯反應，其中若必要，則保護任何官能基； 或 (e)使式VI喹唑啉：
    其中1^，114，114'115，115'116, A及m均具有請求項1中所定 義之任何意義，惟若必要，則保護任何官能基，與式lib 化合物偶合：
    其中R2、R3、X1、Q1及η均具有請求項1中所定義之任 何意義，惟若必要，則保護任何官能基； 97049 -33 - 200524903 =對於製備其中χ1為0，且Q1為2-峨咬基、4♦定基、2 °岔°疋基、4-°密°定1、2_P比。井基或3-。荅啡基之式I化合物，係 合宜地於適當驗與適當觸媒存在下，使式VIP查唾啉：〜
    /、中—心^^^^“^均具有請求項 1中所疋義之任何意義’惟若必要，則保護任何官能基， ㈣基峨咬、4-漠基…2·氣基哺σ定、‘氣基·定、 氣基吡畊或3_氣基嗒畊反應；或 ㈤對於製備其中A為Z-(CRl2Rl3)p_，其+z_r16r17之式
    意義’惟若必要，則保護任何官能基，與式⑽化合物或 其反應性衍生物反應： 其中L1為適當可置換基團，且^，汉2，^，^，^'^5^5' R’R，R ’Χ^,ηι,ηΑρ均具有請求項所定義之任何 97049 -34- 1 化合物’係纟宜地於適當驗存在下，使式vm峻唾啉： 200524903 h-nr16r17 IXa 其中R1 6與R1 7均具有請求項1中所定義之任何意義，惟 若必要，則保護任何官能基； 然後，若必要，貝1J : (1)使式I喹唑啉衍生物轉化成另一種式I喹唑啉衍生物； (ii)藉習用方式移除任何存在之保護基； (in)形成藥學上可接受之鹽。 97049 -35 - 200524903 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    97049
TW093134778A 2003-11-13 2004-11-12 Quinazoline derivatives TW200524903A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0326459.5A GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-11-13 Quinazoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200524903A true TW200524903A (en) 2005-08-01

Family

ID=29726464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093134778A TW200524903A (en) 2003-11-13 2004-11-12 Quinazoline derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7625908B2 (zh)
EP (1) EP1685116A1 (zh)
JP (1) JP2007511491A (zh)
KR (1) KR20060127410A (zh)
CN (2) CN1906178A (zh)
AR (1) AR046452A1 (zh)
AU (1) AU2004293250A1 (zh)
BR (1) BRPI0416479A (zh)
CA (1) CA2545262A1 (zh)
GB (1) GB0326459D0 (zh)
IL (1) IL175421A0 (zh)
NO (1) NO20062353L (zh)
TW (1) TW200524903A (zh)
UY (1) UY28610A1 (zh)
WO (1) WO2005051923A1 (zh)
ZA (1) ZA200603817B (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
BR0213842A (pt) * 2001-11-03 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do derivado de quinazolina ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2538884C (en) * 2003-09-16 2010-09-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2005026151A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20080234263A1 (en) * 2003-09-16 2008-09-25 Laurent Francois Andre Hennequin Quinazoline Derivatives
AU2004272346A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1914182B (zh) * 2004-02-03 2011-09-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
KR20070038500A (ko) * 2004-06-04 2007-04-10 아스트라제네카 아베 ｅｒｂＢ 수용체 타이로신 키나제로서의 퀴나졸린 유도체
CN101124228B (zh) * 2004-12-14 2011-06-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007034144A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2007034143A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as anticancer agents
JP2009517450A (ja) * 2005-12-02 2009-04-30 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害薬としての４−アニリノ置換キナゾリン誘導体
JP2009517451A (ja) * 2005-12-02 2009-04-30 アストラゼネカ アクチボラグ Ｅｒｂｂチロシンキナーゼの阻害剤として使用されるキナゾリン誘導体
KR101129868B1 (ko) 2006-10-04 2012-04-12 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체
MY150054A (en) 2007-10-29 2013-11-29 Natco Pharma Ltd Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
ES2659337T3 (es) * 2013-09-19 2018-03-14 Pierre Fabre Médicament Derivados de quinazolina y su uso como inhibidores de ADN metiltransferasa

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4335127A (en) 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
GB2160201B (en) 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US4921863A (en) 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
CA1340821C (en) 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JPH083144A (ja) 1994-06-21 1996-01-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd キナゾリン及びキノリン誘導体
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (zh) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP1110953B1 (en) 1995-03-30 2009-10-28 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (en) 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
EP0850055B1 (en) 1995-09-11 2005-06-29 Osteoarthritis Sciences, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors for treating osteoarthritis
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CA2216169C (en) 1996-01-31 2007-01-23 Gist-Brocades B.V. Use of compositions comprising stabilized biologically effective compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
EP0892789B2 (en) 1996-04-12 2009-11-18 Warner-Lambert Company LLC Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
DE69718472T2 (de) 1996-07-13 2003-11-06 Glaxo Group Ltd Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
US6004967A (en) 1996-09-13 1999-12-21 Sugen, Inc. Psoriasis treatment with quinazoline compounds
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
WO1998038984A2 (en) 1997-03-05 1998-09-11 Sugen, Inc. Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US5929080A (en) 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
CN1195521C (zh) 1997-05-06 2005-04-06 惠氏控股公司 喹唑啉化合物在治疗多囊肾病中的应用
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
PL340800A1 (en) 1997-11-06 2001-02-26 American Cyanamid Co Application of quinazoline derivatives as inhibitors of thyrosinic kinase in treating colonic polyps
JP4245682B2 (ja) 1997-12-25 2009-03-25 協和発酵キリン株式会社 キノリン誘導体、イソキノリン誘導体、およびシンノリン誘導体、並びに抗炎症剤および抗アレルギー剤
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
HUP0102793A3 (en) 1998-05-28 2002-07-29 Parker Hughes Inst St Paul Quinazolines for treating brain tumor and medicaments containing them
WO2000000202A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
US6384223B1 (en) 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
WO2000006555A1 (en) 1998-07-30 2000-02-10 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
WO2000009481A1 (fr) 1998-08-11 2000-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes d'amide cyclique, procedes de production correspondants, intermediaires correspondants et herbicides
WO2000010981A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
SI2253620T1 (sl) 1998-09-29 2014-06-30 Wyeth Holdings Llc Substituirani 3-cianokinolini kot inhibitorji protein tirozin-kinaz
NZ510210A (en) 1998-10-01 2003-06-30 Astrazeneca Ab 4-phenylamino substituted quinazoline or quinoline derivatives useful for treating cytokine mediated diseases or conditions
TW575567B (en) 1998-10-23 2004-02-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitor
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
BR0008524A (pt) 1999-02-27 2001-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicìclicos, composiçõesfarmacêuticas que contêm esses compostos, seuuso e processos para a sua prerapação
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
CN1391562A (zh) * 1999-09-21 2003-01-15 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作药物的喹唑啉衍生物
US20020082270A1 (en) 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
NZ516873A (en) 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
JP4285996B2 (ja) 2001-02-21 2009-06-24 田辺三菱製薬株式会社 キナゾリン誘導体
US6562319B2 (en) 2001-03-12 2003-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy
JPWO2002094790A1 (ja) 2001-05-23 2004-09-09 三菱ウェルファーマ株式会社 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
BR0213842A (pt) * 2001-11-03 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do derivado de quinazolina ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável
TWI324597B (en) 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EA009300B1 (ru) 2002-03-30 2007-12-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
GB0309009D0 (en) 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0413066A (pt) 2003-07-29 2006-10-17 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, da fórmula i, uso e processo para a preparação do mesmo, composto, composição farmacêutica, e, métodos para a produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, para a prevenção ou tratamento de um tumor, para prover um efeito inibitório de tirosina quinase de egfr seletivo, e para tratar um cáncer em um animal de sangue quente
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
AU2004272346A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0321648D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005026151A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CA2538884C (en) 2003-09-16 2010-09-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP1670782B1 (en) 2003-09-19 2007-02-14 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0414735A (pt) 2003-09-25 2006-11-21 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
DE10350717A1 (de) 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
CN1914182B (zh) 2004-02-03 2011-09-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
KR20070038500A (ko) 2004-06-04 2007-04-10 아스트라제네카 아베 ｅｒｂＢ 수용체 타이로신 키나제로서의 퀴나졸린 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060127410A (ko) 2006-12-12
JP2007511491A (ja) 2007-05-10
ZA200603817B (en) 2007-10-31
EP1685116A1 (en) 2006-08-02
UY28610A1 (es) 2005-06-30
GB0326459D0 (en) 2003-12-17
BRPI0416479A (pt) 2007-03-06
CN1906178A (zh) 2007-01-31
WO2005051923A1 (en) 2005-06-09
US7625908B2 (en) 2009-12-01
AU2004293250A1 (en) 2005-06-09
US20070244136A1 (en) 2007-10-18
CA2545262A1 (en) 2005-06-09
CN101787019A (zh) 2010-07-28
IL175421A0 (en) 2006-09-05
AR046452A1 (es) 2005-12-07
NO20062353L (no) 2006-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200524903A (en) Quinazoline derivatives
EP1664029B1 (en) Quinazoline derivatives as antitumor agents
US10471051B2 (en) Heterocyclic inhibitors of ERK1 and ERK2 and their use in the treatment of cancer
EP1631292B1 (en) 4-anilino-quinazoline derivatives as antiproliferative agents
TW200301702A (en) Quinazoline derivatives
US20230027072A1 (en) Improved methods, kits, compositions and dosing regimens for the use of heterocyclic inhibitors of erk1 and erk2
JP2008501675A (ja) Ｅｒｂｂ受容体型チロシンキナーゼとしてのキナゾリン誘導体
EP1877397B1 (en) Quinazoline derivatives as inhibitors of egf and/or erbb2 receptor tyrosine kinase
KR20070061839A (ko) 벤즈아미드 화합물
EP1877398B1 (en) Quinazoline derivatives as egf and/or erbb2 tyrosine kinase inhibitors
MXPA06005364A (en) Quinazoline derivatives