ES2659337T3 - Derivados de quinazolina y su uso como inhibidores de ADN metiltransferasa - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la siguiente fórmula (I):**Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: - representa un enlace sencillo o un doble enlace con la condición de que los dos enlaces no representen un doble enlace al mismo tiempo, - n1 y n2 representan, independientemente entre sí, un número entero comprendido entre 0 y 8, - Q representa un arilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, - W representa NR0, un piperidinadiilo, un piperazinadiilo o un pirrolidinadiilo, - X1 representa O o NR1, - X2 representa O o NR2, - X3 representa: - N cuando X3 representa un doble enlace >=X3, y - NR3 cuando X3 representa un enlace sencillo -X3, - X4 representa: - O o NR4 cuando X4 representa un doble enlace >=X4, y - OR4 o NR4R5 cuando X4 representa un enlace sencillo -X4, - R0 representa H; CHO; CO2-(alquilo (C1-C6)); o un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con CHO, CO2H o CO2- (alquilo (C1-C6)), - R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H o a alquilo (C1-C6), - R3 y R4 representan, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6), arilo, heterociclo, -(alquil (C1-C6))-X5-arilo o - (alquil (C1-C6))-X5-heterociclo, representando X5 un enlace, O o NR6 y estando cada resto arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, y - R5 y R6 representan, independientemente entre sí, H o a alquilo (C1-C6).
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de quinazolina y su uso como inhibidores de ADN metiltransferasa
5 [0001] La presente invención se refiere a derivados de quinazolina útiles como inhibidores de ADN
metiltransferasa (DnMT), especialmente en el tratamiento del cáncer.
[0002] Se sabe que la expresión génica está controlada por modificaciones epigenéticas. Se demostró que la metilación de las desoxicitidinas (dC) en el ADN desempeña un papel clave en la regulación epigenética en
10 mamíferos (Berger et al. Genes Dev. 2009, 23, 781; Kelly et al. Biotechnol. 2010, 28, 1069). Es la marca epigenética más estable y se produce en los sitios CpG, que se reagrupan en islas y se localizan esencialmente en promotores, secuencias repetidas y orillas de islas CpG (Gros et al. Biochimie 2012, 94, 2280). La hipermetilación de las islas CpG de los promotores induce el silenciamiento génico mientras que la hipometilación induce la expresión génica (Sharma et al. Carcinogenesis 2010, 31,27; Esteller N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1148).
15
[0003] Las enzimas responsables de la metilación del ADN son ADN metiltransferasas (DNMT). Se han identificado dos familias de DNMT catalíticamente activas: DNMT1, responsable del mantenimiento de la metilación del ADN durante la replicación, y DNMT3A y 3B, responsables de la metilación de ADN de novo. Las DNMT añaden un grupo metilo en la posición de carbono-5 de la desoxicitosina en el sitio CpG en el ADN usando S-adenosil-L-
20 metionina (AdoMet) como donante de metilo (Jurkowska et al. ChemBioChem 2011, 12, 206).
[0004] La alteración de los patrones de metilación del ADN conduce a diversas enfermedades tales como el cáncer (Baylin y Jones Nat. Rev. Cancer 2011, 11,726). Las células cancerosas a menudo presentan una metilación aberrante del ADN, en particular se observa una hipermetilación específica de genes supresores de tumores. La
25 restauración de su expresión mediante la inhibición específica de la metilación del ADN representa una estrategia terapéutica atractiva (Kelly et al. Biotechnol. 2010, 28, 1069; Fahy et al. Expert Opin. Ther. Pat. 2012, 22, 1427).
[0005] Los inhibidores de DNMT se pueden dividir en dos familias: análogos de nucleósidos y no nucleósidos. Los primeros son los más activos. Dos de ellos fueron aprobados por la FDA: Aún están en desarrollo 5-azacitidina
30 (Vidaza®) y 5-azadesoxicitidina (Dacogene®) (Gros et al. Biochimie 2012, 94, 2280), y nuevos análogos nucleosídicos (por ejemplo, documento WO 2006/078752). A pesar de su alta eficiencia, su escasa biodisponibilidad, su inestabilidad en medios fisiológicos y su poca selectividad restringen su uso (Fahy et al. Expert Opin. Ther. Pat. 2012, 22, 1427). Los análogos no nucleósidos presentan diversas estructuras y mecanismos de acción (por ejemplo, documento WO 2009/049132). Se demostró que muchos de ellos se dirigen al sitio catalítico, pero padecen una alta 35 toxicidad, falta de especificidad y actividad débil.
[0006] Existe, por lo tanto, la necesidad de nuevos inhibidores de DNMT.
[0007] Por lo tanto, los inventores de la presente invención han descubierto que los derivados de quinazolina 40 se pueden usar como inhibidores de ADN metiltransferasa (DNMT).
[0008] La presente invención se refiere, por lo tanto, a un compuesto de la siguiente fórmula (I):
45
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
■representa un enlace sencillo o un doble enlace con la condición de que los dos enlaces
---------no representen un doble enlace al mismo tiempo,
50 - n1 y n2 representan, independientemente entre sí, un número entero comprendido entre 0 y 8, particularmente entre 1 y 8,
- Q representa un arilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido,
- W representa un enlace, NRo, un piperidinadiilo, un piperazinadiilo o un pirrolidinadiilo,
- X1 representa O o NR1,
- X2 representa O o NR2,
5 - X3 representa:
■ N cuando------X3 representa un doble enlace =X3, y
■ NR3 cuando------X3 representa un enlace sencillo -X3,
10 - X4 representa:
■ O o NR4 cuando------X4 representa un doble enlace =X4, y
■ OR4 o NR4R5 cuando------X4 representa un enlace sencillo -X4,
15 - R0 representa H; CHO; CO2-(alquilo (C1-C6)); o un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con CHO, CO2H o CO2- (alquilo (C1-C6)),
- R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H o un alquilo (C1-C6),
- R3 y R4 representan, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6), arilo, heterociclo, -(alquil (C1-C6))-X5-arilo o - (alquil (C1-C6))-X5-heterociclo,
20 representando X5 un enlace, O o NR6 y estando cada resto arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, y
- R5 y R6 representan, independientemente entre sí, H o un alquilo (C1-C6).
[0009] Para el propósito de la invención, el término "farmacéuticamente aceptable" pretende indicar lo que es útil para la preparación de una composición farmacéutica, y lo que generalmente es seguro y no tóxico, para un uso
25 farmacéutico.
[0010] El término "sal o solvato farmacéuticamente aceptable" pretende indicar, en el marco de la presente invención, una sal o solvato de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente, y que posee la actividad farmacológica del compuesto correspondiente.
30
[0011] Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden:
(1) sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, bencenosulfónico,
35 fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroxinaftoico, 2-hidroxietanosulfónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, mucónico, 2-naftalenesulfónico, propiónico, succínico, dibenzoil-L-tartárico, tartárico, p-toluenosulfónico, trimetilacético, y trifluoroacético, y similares, y
(2) sales de adición de bases formadas cuando un protón de ácido presente en el compuesto se reemplaza por un ión metálico, tal como un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o se coordina
40 con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables comprenden dietanolamina, etanolamina, N- metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables comprenden hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido potásico, carbonato sódico e hidróxido sódico.
[0012] Los solvatos aceptables para el uso terapéutico de los compuestos de la presente invención incluyen 45 solvatos convencionales, tales como los formados durante la última etapa de la preparación de los compuestos de la
invención debido a la presencia de disolventes. Como ejemplo, se pueden mencionar los solvatos debido a la presencia de agua (estos solvatos también se llaman hidratos) o etanol.
[0013] El término "alquilo (C1-C6)", como se usa en la presente invención, se refiere a una cadena 50 hidrocarburo lineal o ramificada saturada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono incluyendo, pero sin limitación,
metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.
[0014] El término "alquenilo (C2-C6)", como se usa en la presente invención, se refiere a una cadena hidrocarburo lineal o ramificada insaturada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que comprende al menos un
55 doble enlace, particularmente un doble enlace, incluyendo, pero sin limitación, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares. Puede ser, en particular, un grupo alilo.
[0015] El término "arilo", como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático
que comprende preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono y que comprende uno o más, particularmente 1 o 2, anillos condensados, tales como, por ejemplo, un grupo fenilo o naftilo. Ventajosamente, será un grupo fenilo.
[0016] El término "aril-alquilo (C1-C6)", como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo arilo como 5 se ha definido anteriormente unido a la molécula a través de un grupo alquilo (C1-C6) como se ha definido
anteriormente. En particular, el grupo aril-alquilo (C1-C6) es un grupo bencilo.
[0017] El término "alquil (C1-C6)-arilo", como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo (C1-C6) como se ha definido anteriormente unido a la molécula a través de un grupo arilo como se ha definido
10 anteriormente. En particular, puede ser un grupo tolilo (-PhCH3).
[0018] El término "heterociclo" como se usa en la presente invención, se refiere a un monociclo o policiclo hidrocarburo saturado, insaturado o aromático (que comprende anillos condensados, puenteados o espiro), tal como un biciclo, en el que uno o más, ventajosamente de 1 a 4, y más ventajosamente 1 o 2, átomos de carbono se han
15 reemplazado cada uno con un heteroátomo seleccionado de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que es particularmente un átomo de nitrógeno. Ventajosamente, el heterociclo comprende de 5 a 15, particularmente de 5 a 10 átomos en el anillo o anillos. El anillo o anillos del heterociclo tienen ventajosamente 5 o 6 miembros.
[0019] De acuerdo con una realización particular, el heterociclo es un monociclo o biciclo hidrocarburo 20 saturado, insaturado o aromático (que comprende anillos condensados, puenteados o espiro, particularmente anillos
condensados), teniendo cada ciclo 5 o 6 miembros y de 1 a 4, particularmente 1 o 2, átomos de carbono que han sido reemplazados cada uno con un átomo de nitrógeno u oxígeno, particularmente un átomo de nitrógeno.
[0020] Un heterociclo puede ser particularmente tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, 25 tiazol, isotiazol, triazoles (1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol), benzofurano, indol, benzotiofeno, bencimidazol, indazol,
benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, piperidina, piperazina, triazinano, morfolina, pirrolidina, dihidropiridinas, dihidropirimidinas (particularmente 1,2-dihidropirimidina), dihidropiridazinas, dihidropirazinas, dihidrotriazinas, tetrahidropiridinas, tetrahidropirimidinas, tetrahidropiridazinas, tetrahidropirazinas, tetrahidrotriazinas, etc.
30
[0021] El término "heterociclo-alquilo (C1-C6)", como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo heterociclo como se ha definido anteriormente unido a la molécula a través de un grupo alquilo (C1-C6) como se ha definido anteriormente.
35 [0022] El término "heteroarilo" como se usa en la presente invención se refiere a un heterociclo aromático
como se ha definido anteriormente.
[0023] De acuerdo con una realización particular, el heteroarilo es un monociclo o biciclo hidrocarburo aromático (es decir que comprende anillos condensados), teniendo cada ciclo 5 o 6 miembros, particularmente 6
40 miembros, y de 1 a 4, particularmente 1 o 2, átomos de carbono que han sido reemplazados cada uno con un átomo de nitrógeno u oxígeno, particularmente un átomo de nitrógeno.
[0024] Un heteroarilo puede ser particularmente tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazoles (1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol), benzofurano, indol, benzotiofeno, bencimidazol, indazol,
45 benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, etc.
[0025] El término "heteroaril-alquilo (C1-C6)", como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente unido a la molécula a través de un grupo alquilo (C1-C6) como se ha
50 definido anteriormente.
[0026] El término "piperidinadiilo", como se usa en la presente invención, se refiere a un resto piperidina divalente. Puede ser en particular
5
[0027] El término "piperazinadiilo", como se usa en la presente invención, se refiere a un resto piperazina
divalente. Puede ser en particular
/ \
N N
W
[0028] El término "pirrolidinadiilo", como se usa en la presente invención, se refiere a un resto pirrolidina
divalente. Puede ser en particular
10
[0029] Un radical "opcionalmente sustituido", como se usa en la presente invención, se refiere a un radical opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); NO2; OR11; NR12R13;
15 C(O)R14; CO2R15; OC(O)R16, C(O)NR17R18; NR19C(O)R2ü; S(O)R5ü; S(O)2R51; S(O)2NR52R53; alquilo (C1-C6)
opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, C(O)NR27R28, NR29C(O)R30, S(O)R54, S(O)2R55, y S(O)2NR56R57; y arilo o aril-alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, NR32R33, C(O)R34, CO2R35, OC(O)R36, C(O)NR37R38, NR39C(O)R40, S(O)R58, S(O)2R59, y S(O)2NR60R61,
20 representando de R11 a R40 y de R50 a R61, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-C6).
[0030] Un radical "opcionalmente sustituido" puede ser en particular un radical opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); OR11; NR12R13; C(O)Ru; CO2R15; OC(O)R16, C(O)NR17R18; NR19C(O)R20; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de
25 halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, C(O)NR27R28, y NR29C(O)R30; y arilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, NR32R33, C(O)R34, CO2R35, OC(O)R36, C(O)NR37R38, y NR39C(O)R40, con R11 a R40 como se ha definido previamente..
[0031] El término "halógeno", como se usa en la presente invención, se refiere a un átomo de flúor, bromo, 30 cloro o yodo.
[0032] De acuerdo con una realización particular de la presente invención, el compuesto de la presente invención es un compuesto de la siguiente fórmula (I-1):
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
5
10
[0033] La fórmula (I) de la presente invención comprende dos enlaces . De acuerdo con una realización
particular, uno de ellos es un enlace sencillo y el otro es un doble enlace. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención puede corresponder a un compuesto de las siguientes fórmulas (Ia) e (Ib), preferiblemente de las siguientes fórmulas (I-1a) y (I-1b):
y
preferiblemente
y
15
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0034] En particular, n1 puede representar 0, 1,2, 3 o 4, particularmente 1,2, 3 o 4.
[0035] En particular, n2 puede representar 0, 1,2, 3 o 4, particularmente 1,2, 3 o 4, tal como 2 o 3.
20 [0036] X1 representa ventajosamente NH u O, en particular NH.
[0037] X2 representa ventajosamente NH u O, en particular O.
[0038] De acuerdo con una realización particular, X1 representa NR1 y X2 representa O, particularmente X1 25 representa NH y X2 representa O.
[0039] De acuerdo con una primera realización, W representa un enlace, NR0, un piperidinadiilo o un piperazinadiilo. Ventajosamente, W representa NR0, un piperidinadiilo o un piperazinadiilo, particularmente NR0 o un piperidinadiilo.
[0040] De acuerdo con una segunda realización, W representa un enlace, NRo, un piperidinadiilo, un
piperazinadiilo o un pirrolidinadiilo. Ventajosamente, W representa NR0, un piperidinadiilo, un piperazinadiilo o un pirrolidinadiilo, particularmente NR0, un piperidinadiilo o un pirrolidinadiilo.
5 [0041] En estas dos realizaciones, el grupo piperidinadiilo puede ser
o
10
y en particular es
15
estando el átomo de nitrógeno unido a (CH2)n1. El grupo piperazinadiilo es en particular
/^\ :
—i—N N-¡—
: .
20 El grupo pirrolidinadiilo puede ser
y en particular es
25
estando el átomo de nitrógeno unido a (CH2)n1.
[0042] R0 representa particularmente H; CHO; o un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con CO2H o CO2- (alquilo (C1-C6)) (por ejemplo, CO2Me). De acuerdo con una primera realización particular, R0 representa H. De
30 acuerdo con una segunda realización particular, R0 representa CHO o CO2-(alquilo (C1-C6)), tal como CHO. De acuerdo con una tercera realización particular, R0 representa un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con CHO, CO2H o CO2-(alquilo (C1-C6)), particularmente con CO2H o CO2-(alquilo (C1-C6)) (por ejemplo, CO2Me).
[0043] Q representa particularmente un arilo o heterociclo, particularmente un heterociclo, opcionalmente 35 sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); NO2; OR11; NR12R13; C(O)Ru; CO2R15;
OC(O)R16; C(O)NR17R18; NR19C(O)R20; S(O)R50; S(O)2R51; S(O)2NR52R53; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, C(O)NR27R28, NR29C(O)R30, S(O)R54, S(O)2R55, y S(O)2NR56R57; y arilo o aril-alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, NR32R33, C(O)R34, CO2R35, OC(O)R36, C(O)NR37R38, NR39C(O)R40,
S(O)R58, S(O)2R59, y S(O)2NR60R61,
representando de R11 a R40, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-C6).
[0044] Q representa particularmente un arilo o heterociclo, particularmente un heterociclo, opcionalmente 5 sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); OR11; NR12R13; C(O)R14; CO2R15;
OC(O)R16, C(O)NR17R18; NR19C(O)R20; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, C(O)NR27R28, y NR29C(O)R30; y arilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, NR32R33, C(O)R34, CO2R35, OC(O)R36, C(O)NR37R38, y NR39C(O)R40,
10 representando R11 a R40, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-C6).
[0045] Q representa en particular un arilo o heterociclo, particularmente un heterociclo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, C(O)NR27R28, y
15 NR29C(O)R30; y arilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, NR32R33, C(O)R34, CO2R35, OC(O)R36, C(O)NR37R38, y NR39C(O)R40.
[0046] Q también puede representar un arilo o heterociclo, particularmente un heterociclo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); OR11; NR12R13; C(O)R14; CO2R15;
20 OC(O)R16, C(O)NR17R18; NR19C(O)R20; y alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, C(O)NR27R28, y NR29C(O)R30.
[0047] Q puede representar en particular un arilo o heterociclo, particularmente un heterociclo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); OR11; NR12R13; y alquilo (C1-C6)
25 opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21 y NR22R23.
[0048] Q representa particularmente un arilo o heterociclo, particularmente un heterociclo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); y alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21 y NR22R23.
30
[0049] En las definiciones de Q anteriores, el arilo es preferiblemente un fenilo o un naftilo, en particular un fenilo.
[0050] En las definiciones de Q anteriores, el heterociclo es particularmente un monociclo o biciclo 35 hidrocarburo saturado, insaturado o aromático (que comprende anillos condensados, puenteados o espiro,
particularmente anillos condensados), teniendo cada ciclo 5 o 6 miembros y de 1 a 4, particularmente 1 o 2, átomos de carbono que han sido reemplazados cada uno con un átomo de nitrógeno u oxígeno, particularmente un átomo de nitrógeno. El heterociclo puede escogerse particularmente entre pirrol, imidazol, pirazol, triazoles, indol, bencimidazol, indazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, 40 quinazolina, piperidina, piperazina, triazinana, pirrolidina, dihidropiridinas, dihidropirimidinas (particularmente 1,2- dihidropirimidina), dihidropiridazinas, dihidropirazinas, dihidrotriazinas, tetrahidropiridinas, tetrahidropirimidinas, tetrahidropiridazinas, tetrahidropirazinas y tetrahidrotriazinas. En particular, el heterociclo puede escogerse entre piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, piperidina, piperazina, dihidropiridinas, dihidropirimidinas (particularmente 1,2-dihidropirimidina), dihidropiridazinas, dihidropirazinas, 45 tetrahidropiridinas, tetrahidropirimidinas, tetrahidropiridazinas y tetrahidropirazinas. Más particularmente, el heterociclo puede escogerse entre quinolina, quinazolina, piridina, pirimidina y dihidropirimidinas (particularmente 1,2-dihidropirimidina). Particularmente, el heterociclo puede escogerse entre quinolina, piridina y dihidropirimidinas (particularmente 1,2-di hidropirimidina).
50 [0051] En las definiciones de Q anteriores, el heterociclo es preferiblemente un heteroarilo, tal como un
monociclo o biciclo hidrocarburo aromático (es decir, que comprende anillos condensados), teniendo cada ciclo 5 o 6 miembros, particularmente 6 miembros, y de 1 a 4, particularmente 1 o 2, átomos de carbono que han sido reemplazados cada uno con un átomo de nitrógeno u oxígeno, particularmente un átomo de nitrógeno. Preferiblemente, el heteroarilo es un monociclo o biciclo hidrocarburo aromático (es decir, que comprende anillos 55 condensados), teniendo cada ciclo 6 miembros, y 1 o 2 átomos de carbono que se han reemplazado cada uno con un heteroátomo escogido entre átomos de nitrógeno y oxígeno, siendo al menos un heteroátomo un átomo de nitrógeno y preferiblemente, siendo todos los heteroátomos un átomo de nitrógeno cuando están presentes dos heteroátomos. El heteroarilo puede escogerse particularmente entre tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazoles (1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol), benzofurano, indol, benzotiofeno, bencimidazol,
indazol, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina y quinazolina. En particular, el heteroarilo puede escogerse entre piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, y quinazolina. Particularmente, el heteroarilo puede escogerse entre quinolina, quinazolina, piridina y pirimidina. En particular, es quinolina o piridina.
5
[0052] De acuerdo con una realización preferida, Q representa un ciclo de la siguiente fórmula:
10 en la que:
- X11 representa N o CR41,
- X12 representa N o CR42,
- X13 representa N o C-NR43aR43b,
15 - X14 representa N o CR44,
- X15 representa N o CR45,
- R43a y R43b representan cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-C6), y en particular H,
- R41, R42, R44 y R45 representan cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno; halógeno; NO2; OR11; NR12R13; C(O)R14; CO2R15; OC(O)R16, C(O)NR17R18; NR19C(O)R2ü; S(O)R5ü; S(O)2R51; S(O)2NR52R53; alquilo (C1-C6)
20 opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, C(O)NR27R28, NR29C(O)R30, S(O)R54, S(O)2R55, y S(O)2NR56R57; o arilo o aril-alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, NR32R33, C(O)R34, CO2R35, OC(O)R36, C(O)NR37R38, NR39C(O)R40, S(O)R58, S(O)2R59, y S(O)2NR«>R61, o en el caso de R44 y R45, R44 y R45, forman juntos una cadena de la siguiente fórmula:
25
en la que:
30 ■ X16 representa N o CR46,
■ X17 representa N o CR47,
■ X18 representa N o CR48,
■ X19 representa N o CR49, y
■ R46, R47, R48 y R49 representan cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno; halógeno; NO2; OR11; NR12R13; 35 C(O)R14; CO2R15; OC(O)R16, C(O)NR17R18; NR19C(O)R20; S(O)R50; S(O)2R51; S(O)2NR52R53; alquilo (C1-C6)
opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, C(O)NR27R28, NR29C(O)R30, S(O)R54, S(O)2R55, y S(O)2NR56R57; o arilo o aril-alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, NR32R33, C(O)R34, CO2R35, OC(O)R36, C(O)NR37R38, NR39C(O)R40, S(O)R58, S(O)2R59, y S(O)2NR60R61, con la condición de que no más de tres, 40 particularmente dos, y preferiblemente uno, de X11, X12, X14, X15, X16, X17, X18 y X19 representen N.
[0053] En particular, ninguno de X11, X12, X14, X15, X16, X17, X18 y X19 representa N.
[0054] Ventajosamente, R41, R42, R44 y R45 representan cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno; 45 halógeno; OR11; NR12R13; C(O)Ru; CO2R15; OC(O)R16, C(O)NR17R18; nR19C(O)R20; alquilo (C1-C6) opcionalmente
sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, C(O)NR27R28, y NR29C(O)R30; o arilo o aril-alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, NR32R33, C(O)R34, CO2R35, OC(O)R36, C(O)NR37R38, y NR39C(O)R40, o en el caso de R44 y R45, R44 y R45, forman juntos una cadena de la siguiente fórmula:
'*,/ V'
/*'»
x\t /«
Xl7—X18
representando cada uno de R46, R47, R48 y R49, independientemente entre sí, hidrógeno; halógeno; OR11; NR12R13; C(O)Ri4; CO2R15; OC(O)R16; C(O)NR17R18; NR19C(O)R20; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios 5 grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, C(O)NR27R28, y NR29C(O)R30; o arilo o aril-alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, NR32R33, C(O)R34, CO2R35, OC(O)R36, C(O)NR37R38, y NR39C(O)R40.
[0055] En particular, R41, R42, R44 y R45 representan cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno; 10 halógeno; OR11; NR12R13; C(O)R14; CO2R15; OC(O)R16, C(O)NR17R18; NR19C(O)R20; o alquilo (C1-C6) opcionalmente
sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, C(O)NR27R28, y NR29C(O)R30, o
en el caso de R44 y R45, R44 y R45, forman juntos una cadena de la siguiente fórmula:
V'
x\t
15 X-|7—X18
representando cada uno R46, R47, R48 y R49, independientemente entre sí, hidrógeno; halógeno; OR11; NR12R13; C(O)R14; CO2R15; OC(O)R16; C(O)NR17R18; NR19C(O)R20; o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, C(O)NR27R28, y NR29C(O)R30.
20
[0056] Particularmente, R41, R42, R44 y R45 representan cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno; halógeno; OR11; NR12R13; o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, y NR22R23, o
en el caso de R44 y R45, R44 y R45, forman juntos una cadena de la siguiente fórmula:
25
'v/ V'
x\t /,9
Xl7—X18
representando cada uno de R46, R47, R48 y R49, independientemente entre sí, hidrógeno; halógeno; OR11; NR12R13; o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, y NR22R23.
30
[0057] En particular, R41, R42, R44 y R45 representan cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno; halógeno; OR11; o NR12R13; y particularmente hidrógeno, o
en el caso de R44 y R45, R44 y R45, forman juntos una cadena de la siguiente fórmula:
V'
x\t z/19
35 X-|7—X18
representando cada uno de R46, R47, R48 y R49, independientemente entre sí, hidrógeno; halógeno; OR11; o NR12R13.
[0058] De acuerdo con una realización mucho más preferida, Q representa uno de los siguientes ciclos:
con R43a y R43b como se ha definido anteriormente y en particular representando H, y con R41, R42 y R44 a R49 como se ha definido anteriormente, y en particular con R41, R42 y R44 a R49 representando cada uno, independientemente 5 entre sí, hidrógeno; halógeno; OR11; o NR12R13.
[0059] En particular, Q representa uno de los siguientes ciclos:
10
con R43a y R43b como se ha definido anteriormente y en particular representando H, y con R46 a R49 representando cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno; halógeno; OR11; o NR12R13.
[0060] Q puede ser, por ejemplo, uno de los siguientes ciclos:
15
[0061] De acuerdo con una realización particular, X3 representa:
5 ■ N cuando------X3 representa un doble enlace =X3, y
■ NR3 cuando-----X3 representa un enlace sencillo -X3.
[0062] De acuerdo con otra realización particular, X4 representa:
10 - O cuando-----X4 representa un doble enlace =X4, y
■ NR4R5 cuando-----X4 representa un enlace sencillo -X4.
15
[0063] El compuesto de la presente invención puede corresponder en particular con un compuesto de las
siguientes fórmulas (Ic) e (Id), preferiblemente de las siguientes fórmulas (I-1 c) y (I-1d):
y
preferiblemente
5 y
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
10 [0064] Más particularmente, R3 y R4 representarán, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6), arilo,
heterociclo, -(alquil (C1-C6))-X5-arilo o -(alquil (C1-C6))-X5-heterociclo, estando cada resto arilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); NO2; OR11; NR12R13; C(O)R14; CO2R15; OC(O)R16, C(O)NR17R18; NR19C(O)R20; S(O)R50; S(O)2R51; S(O)2NR52R53; alquilo (C1-C6)
opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25,
15 OC(O)R26, C(O)NR27R28, NR29C(O)R30, S(O)R54, S(O)2R55, y S(O)2NR56R57; y arilo o aril-alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, NR32R33, C(O)R34, CO2R35, OC(O)R36, C(O)NR37R38, NR39C(O)R40, S(O)R58, S(O)2R59, y S(O)2NR«>R61, representando de R11 a R40 y de R50 a R61, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-C6).
20 [0065] R3 y R4 representan particularmente, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6), arilo, heterociclo,
-(alquil (Ci-C6))-X5-arilo o -(alquil (Ci-C6))-X5-heterociclo,
estando cada resto arilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); NO2; OR11; NR12R13; C(O)Ri4; S(O)R50; S(O)2R5i; S(O)2NR52R53; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, S(O)R54, S(O)2R55, y S(O)2NR56R57; y
25 arilo o aril-alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, NR32R33, C(O)R34, S(O)R58, S(O)2R59, y S(O)2NR60R61.
[0066] R3 y R4 representan particularmente, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6), arilo, heterociclo,
-(alquil (Ci-C6))-X5-arilo o -(alquil (Ci-C6))-X5-heterociclo,
30 estando cada resto arilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); NO2; OR11; NR12R13; C(O)Ri4; S(O)R50; S(O)2R5i; S(O)2NR52R53; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, y NR22R23; y arilo o aril-alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, y NR32R33.
35 [0067] R3 y R4 representan particularmente, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6), arilo, heterociclo,
-(alquil (Ci-C6))-X5-arilo o -(alquil (Ci-C6))-X5-heterociclo,
estando cada resto arilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); NO2; OR11; NR12R13; C(O)Ri4; S(O)2NR52R53; alquilo (C-i-Ca) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, y S(O)2NR56R57; y arilo o aril-alquilo (C1-Ca) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, NR32R33, C(O)R34, y 5 S(O)2NRaoRa1.
[0068] R3 y R4 representan particularmente, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-Ca), arilo, heterociclo, -(alquil (C1-Ca))-X5-arilo o -(alquil (C1-Ca))-X5-heterociclo,
estando cada resto arilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; 10 oxo (=O); NO2; OR11; NR12R13; C(O)R14; S(O)2NR52R53; alquilo (C1-Ca) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, y NR22R23; y arilo o aril-alquilo (C1-Ca) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, y NR32R33.
[0069] R3 y R4 representan particularmente, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-Ca), arilo, heterociclo, 15 -(alquil (C1-Ca))-X5-arilo o -(alquil (C1-Ca))-Xa-heterociclo,
estando cada resto arilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); NO2; OR11; NR12R13; C(O)R14; S(O)2NR52R53; alquilo (C1-Ca); arilo; y aril-alquilo (C1-Ca).
[0070] R3 y R4 representan particularmente, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-Ca), arilo, heterociclo, 20 -(alquil (C1-Ca))-Xa-arilo o -(alquil (C1-Ca))-Xa-heterociclo,
estando cada resto arilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); OR11; NR12R13; C(O)R14; CO2R15; OC(O)R1a, C(O)NR17R18; NR19C(O)R2o; alquilo (C1-Ca) opcionalmente
sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R2a, C(O)NR27R28, y NR29C(O)R3o; y arilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, 25 OR31, NR32R33, C(O)R34, CO2R35, OC(O)R3a, C(O)NR37R38, y NR39C(O)R4o.
[0071] R3 y R4 representan particularmente, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-Ca), arilo, heterociclo, -(alquil (C1-Ca))-X5-arilo o -(alquil (C1-Ca))-X5-heterociclo,
estando cada resto arilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; 30 OR11; NR12R13; alquilo (C1-Ca) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21 y NR22R23; y arilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31 y NR32R33.
[0072] R3 y R4 representan particularmente, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-Ca), arilo, heterociclo, aril-alquilo (C1-Ca), heterociclo-alquilo (C1-Ca), -(alquil (C1-Ca))-NH-arilo o -(alquil (C1-Ca))-NH-heterociclo,
35 estando cada resto arilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; OR11; NR12R13; alquilo (C1-Ca) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21 y NR22R23; y arilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31 y NR32R33.
[0073] En las definiciones de R3 y R4 anteriores, el arilo preferiblemente es un fenilo o un naftilo, en particular 40 un fenilo.
[0074] En las definiciones de R3 y R4 anteriores, el heterociclo es particularmente un monociclo o biciclo hidrocarburo saturado, insaturado o aromático (particularmente aromático) (que comprende anillos condensados, puenteados o espiro, particularmente anillos condensados), teniendo cada ciclo 5 o a miembros y de 1 a 4,
45 particularmente 1 o 2, átomos de carbono que han sido reemplazados cada uno con un átomo de nitrógeno u oxígeno, particularmente un átomo de nitrógeno. El heterociclo puede ser un heteroarilo. El heterociclo puede escogerse particularmente entre pirrol, imidazol, pirazol, triazoles, indol, bencimidazol, indazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, piperidina, piperazina, triazinana, pirrolidina, dihidropiridinas, dihidropirimidinas (particularmente 1,2-dihidropirimidina), dihidropiridazinas, 50 dihidropirazinas, dihidrotriazinas, tetrahidropiridinas, tetrahidropirimidinas, tetrahidropiridazinas, tetrahidropirazinas y tetrahidrotriazinas. De acuerdo con una primera realización, el heterociclo se escoge entre pirrol, imidazol, pirazol, triazoles, indol, bencimidazol, indazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina y quinazolina; particularmente se escoge entre piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina y quinazolina. De acuerdo con una segunda realización, el heterociclo se escoge entre 55 piperidina, piperazina, triazinana o pirrolidina; y en particular es piperidina.
[0075] En las definiciones de R3 y R4 anteriores, X5 representa en particular un enlace o NRa, particularmente un enlace o NH.
- [0076]
- De
- [0077]
- De
De acuerdo con una realización preferida, R5 representa H.
compuestos de fórmula (I-1c) o (I-1d), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos,
5 en las que:
- n1 y n2 representan, independientemente entre sí, 1, 2, 3 o 4,
- Q representa un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); OR11; NR12R13; y alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de
10 halógeno, OR21 y NR22R23,
- W representa un enlace, NR0,
20 - X1 representa NH,
- X2 representa O,
- R0 representa H; CHO; o un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con CO2H o CO2-(alquilo (C1-C6)),
- R3 y R4 representan, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6), arilo heterociclo, aril-alquilo (C1-C6), heterociclo-alquilo (C1-C6), -(alquil (C1-C6))-NH-arilo o -(alquil (C1-C6))-NH-heterociclo, particularmente , H, alquilo
25 (C1-C6), heterociclo, aril-alquilo (C1-C6), o -(alquil (C1-C6))-NH-arilo,
estando cada resto arilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); NO2; OR11; NR12R13; C(O)R14; S(O)2NR52R53; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, y NR22R23; y arilo o aril-alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, y NR32R33, y 30 R5 representa H,
en la que:
- el arilo es fenilo,
35 - el heterociclo es un monociclo o biciclo hidrocarburo saturado (que comprende anillos condensados, puenteados o espiro, particularmente anillos condensados), teniendo cada ciclo 5 o 6 miembros y de 1 a 4, particularmente 1 o 2, átomos de carbono que han sido reemplazados cada uno con un átomo de nitrógeno u oxígeno, particularmente un átomo de nitrógeno; tal como piperidina, piperazina, triazinano o pirrolidina; y en particular piperidina, y
- el heteroarilo es un monociclo o biciclo hidrocarburo aromático (que comprende anillos condensados), teniendo 40 cada ciclo 5 o 6 miembros y de 1 a 4, particularmente 1 o 2, átomos de carbono que han sido reemplazados cada
uno con un átomo de nitrógeno u oxígeno, particularmente un átomo de nitrógeno; tales como piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina o quinazolina; en particular piridina o quinolina.
45 [0078] De acuerdo con otra realización particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención son
compuestos de fórmula (I-1c) o (I-1 d), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que:
- ni y n2 representan, independientemente entre sí, 1,2, 3 o 4,
- Q representa un arilo o heterociclo, particularmente un heterociclo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); seleccionados de halógeno, OR21 y NR22R23,
5 - W representa un enlace, NR0 o
estando el átomo de nitrógeno unido a (CH2)n1;
10
estando el átomo de nitrógeno unido a (CH2)n1,
15 - X1 representa NH,
- X2 representa O,
- R0 representa H; CHO; o un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con CO2H o CO2-(alquilo (C1-C6)),
- R3 y R4 representan, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), -(alquil (C1-C6))-NH-arilo o -(alquil (C1-C6))-NH-heteroarilo,
20 estando cada resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; OR11; NR12R13; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21 y NR22R23; y arilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31 y NR32R33, y R5 representa H,
25 en la que:
el arilo es fenilo,
el heterociclo es un monociclo o biciclo hidrocarburo saturado, insaturado o aromático (que comprende anillos condensados, puenteados o espiro, particularmente anillos condensados), teniendo cada ciclo 5 o 6 miembros y de 30 1 a 4, particularmente 1 o 2, átomos de carbono que han sido reemplazados cada uno con un átomo de nitrógeno u oxígeno, particularmente un átomo de nitrógeno; tales como piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, piperidina, piperazina, dihidropiridinas, dihidropirimidinas, dihidropiridazinas, dihidropirazinas, tetrahidropiridinas, tetrahidropirimidinas, tetrahidropiridazinas o tetrahidropirazinas; en particular quinolina, piridina o dihidropirimidinas (particularmente 1,2-dihidropirimidina), y 35 el heteroarilo es un monociclo o biciclo hidrocarburo aromático (que comprende anillos condensados), teniendo cada ciclo 5 o 6 miembros y de 1 a 4, particularmente 1 o 2, átomos de carbono que han sido reemplazados cada uno con un átomo de nitrógeno u oxígeno, particularmente un átomo de nitrógeno; tales como piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina o quinazolina; en particular quinolina o pirimidina.
40 [0079] Los compuestos de la presente invención pueden seleccionarse de los compuestos A a U descritos en
la parte experimental a continuación y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0080] Los compuestos de la presente invención también pueden seleccionarse de los compuestos AA a AS descritos en la parte experimental a continuación y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los
45 mismos.
[0081] La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido anteriormente, para su uso como un fármaco, particularmente destinado al tratamiento del cáncer.
50 [0082] La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), tal como se ha
definido anteriormente, para la fabricación de un fármaco, particularmente destinado al tratamiento del cáncer.
[0083] La presente invención también desvela un método para el tratamiento de cáncer que comprende la
y alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos
particularmente NR0 o
administración a una persona que lo necesite de una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido anteriormente.
[0084] El cáncer puede ser más particularmente en este caso cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de
5 riñón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de pulmón no microcítico, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatorio, leucemia (leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielomonocítica crónica), melanoma, linfoma difuso de linfocitos B o linfoma anaplásico de células grandes.
10 [0085] La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido
anteriormente, para su uso como un inhibidor de metilación de ADN, en particular como un inhibidor de DNMT.
[0086] De acuerdo con la invención, la expresión "inhibidor de metilación de ADN" e "inhibidor de DNMT" se refiere a moléculas que son capaces de reducir o inhibir la metilación de ADN y la actividad de ADN metiltransferasa,
15 respectivamente. Preferiblemente, el uso de un inhibidor de DNMT de acuerdo con la invención permite suprimir la actividad de dicho DNMT.
[0087] La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, y al menos un excipiente farmacéuticamente
20 aceptable.
[0088] Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden formularse particularmente para administración oral o para inyección, en las que dichas composiciones están destinadas a mamíferos, incluyendo seres humanos.
25
[0089] La composición farmacéutica puede administrarse por vía oral por medio de comprimidos y cápsulas de gelatina.
[0090] Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, el principio activo principal se 30 mezcla con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma
arábiga, y similares. Los comprimidos pueden estar recubiertos con sacarosa o con otros materiales adecuados, o pueden tratarse de tal manera que tengan una actividad prolongada o retardada y liberan continuamente una cantidad predeterminada de principio activo.
35 [0091] Se obtiene una preparación en cápsulas de gelatina mezclando el principio activo con un diluyente y
vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas de gelatina blandas o duras.
[0092] Para la administración por inyección, se usan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes dispersantes y/o humectantes compatibles
40 farmacológicamente.
[0093] El principio activo se puede administrar en formas de dosificación unitaria de administración, en mezcla con vehículos farmacéuticos estándar, a animales o a seres humanos. Los compuestos de la invención como ingredientes activos pueden usarse en dosis que varían entre 0,01 mg y 1000 mg al día, darse en una sola dosis una
45 vez al día o administrarse en varias dosis durante el día, por ejemplo dos veces al día en dosis iguales. La dosis administrada al día ventajosamente está entre 5 mg y 500 mg, incluso más ventajosamente entre 10 mg y 200 mg. Puede ser necesario usar dosis fuera de estos intervalos según lo determine la persona experta en la técnica.
[0094] Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden comprender además al menos 50 otro principio activo, tal como un agente anticanceroso.
[0095] La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende:
(i) al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, y 55 (ii) al menos otro principio activo, tal como un agente anticanceroso,
como un producto de combinación para su uso simultáneo, separado o secuencial.
[0096] La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica tal como se ha definido
anteriormente para su uso como un fármaco, particularmente destinado para el tratamiento de cáncer.
[0097] La presente invención también se refiere a métodos para la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención.
5
[0098] Un primer método es un método para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W = NR0 con R0 t H, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que W = NH con:
10
- un compuesto de fórmula R0-LG donde R0 representa un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con CHO, CO2H o CO2-(alquilo (C1-C6)) y LG representa un grupo saliente para dar un compuesto de fórmula (I) en la que W = NR0 representando R0 un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con CHO, CO2H o CO2-(alquilo (C1-C6)),
- dimetilformamida (DMF) para dar un compuesto de fórmula (I) en la que W = NR0 con R0 = CHO, o
15 - un compuesto de fórmula R0-A1 donde R0 representa CO2-(alquilo (C1-C6)) y A1 representa un grupo alcoxi (C1-C6) o un átomo de halógeno (tal como Cl o Br) para dar un compuesto de fórmula (I) en la que W = NR0, representando R0 CO2-(alquilo (C1-C6)), y
(b) opcionalmente salificar o solvatar el compuesto obtenido en la etapa (a) para dar una sal o solvato 20 farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) en la que W = NR0 con R0 como se ha definido
anteriormente.
Etapa (a):
25 Cuando Ro representa un alquilo (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con CHO, CO2H o CO2-(alquilo (Ci-Ce)):
[0099] El término "grupo saliente", como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo químico que puede reemplazarse fácilmente por un nucleófilo durante una reacción de sustitución nucleófila, siendo el nucleófilo en el caso de la etapa (a) una amina secundaria, es decir, una molécula que lleva un grupo NH. Dicho grupo saliente
30 puede ser en particular un átomo de halógeno o un sulfonato. El sulfonato es en particular un grupo -OSO2-R7, representando R7 un grupo alquilo (C1-C6), arilo, aril-alquilo (C1-C6) o alquil (C1-C6)-arilo. El sulfonato puede ser en particular un mesilato (cH3-S(O2)O-), un triflato (Cf3-S(O)2O-) o un tosilato (p-Me-C6H4-S(O)2O-).
[0100] El grupo LG puede ser en particular un átomo de halógeno, tal como un bromo.
35
[0101] La etapa (a) se realiza ventajosamente en presencia de una base tal como trietilamina.
[0102] Cuando R0 representa un grupo alquilo (C1-C6) sustituido, el grupo alquilo (C1-C6) estará ventajosamente sustituido con un grupo CO2-(alquilo (C1-C6)). Este grupo puede entonces hidrolizarse,
40 particularmente en presencia de NaOH o KOH, para dar un grupo CO2H (entonces R0 representa un alquilo (C1-C6) sustituido con CO2H). Una etapa de reducción en condiciones bien conocidas por un experto en la técnica permite obtener un grupo CHO (R0 representa entonces un alquilo (C1-C6) sustituido con CHO).
Cuando Ro representa CHO:
45
[0103] La reacción se realiza ventajosamente usando DMF como disolvente, particularmente en presencia de una base tal como trietilamina.
Cuando Ro representa CO2-(alquilo (Ci-Ce)):
50
[0104] Esta reacción puede realizarse en condiciones para preparar carbamatos ya conocidos por un experto en la técnica.
Etapa (b):
55
[0105] La etapa de salificación o solvatación se puede realizar mediante métodos ya conocidos por un experto en la técnica, en particular mediante la reacción del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (a) con un ácido farmacéuticamente aceptable (ácido orgánico o inorgánico), base (ácido orgánico o inorgánico) o disolvente, como se ha definido previamente.
[0106] El disolvente puede ser particularmente el disolvente utilizado en la última etapa de la preparación del
compuesto de acuerdo con la invención, en particular el disolvente usado en la etapa (a).
5 [0107] Por lo tanto, las etapas (a) y (b) se pueden realizar en una sola etapa, sin aislar compuestos
intermedios.
10
[0108] Un segundo método es un método para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W representa NR0,
que comprende:
15 (1) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (II):
en la que Q, X1 y n1 son como se han definido anteriormente y W1 representa LG1, NHR8,
20
25 en la que X2, X3, X4 y n2 son como se han definido anteriormente y W2 representa LG2, NHR8,
en la que LG1 y LG2 representan, independientemente entre sí, un 30 protector,
con la condición de que:
grupo saliente y R8 representa R0 o un grupo N-
■ cuando W1 representa LG1, entonces W2 represente NHR8,
5
10
y
■ cuando Wi represente NHRs,
o
entonces W2 representa LG2, y desproteger el átomo de nitrógeno para dar un compuesto de fórmula
cuando W1 o W2 representa NHR8 representando R8 un grupo N-protector, que lleva el grupo N-protector,
(I) como se ha definido anteriormente, y
(2) opcionalmente salificar o solvatar el compuesto obtenido en la etapa (1) para dar una sal o solvato 15 farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente.
Etapa (1):
[0109] Los grupos LG1 y LG2 pueden ser en particular un átomo de halógeno tal como un bromo o cloro.
20
[0110] La reacción entre los compuestos de fórmula (II) y (III) puede realizarse en presencia de una base, tal como K2CO3. También puede añadirse una cantidad catalítica de KI al medio de reacción.
[0111] R8 puede representar en particular H o un grupo N-protector, particularmente un grupo N-protector. 25 Cuando W1 o W2 representa NHR8 representando R8 H o un grupo N-protector, es posible preparar compuestos de
fórmula (I) con W = NH.
[0112] El término "grupo protector", como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo químico que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional para permitir realizar selectivamente una
30 reacción química en otro sitio reactivo desprotegido.
[0113] El término "grupo N-protector", como se usa en la presente invención, se refiere a aquellos grupos destinados a proteger una función amina (particularmente una función amina primaria) frente a reacciones indeseables (tal como una sustitución de la función amina primaria) durante procedimientos sintéticos. Se describen
35 grupos N-protectores usados comúnmente en Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, Nueva York (1981)). Una función amina protegida por un grupo N-protector puede ser un carbamato, una amida, una sulfonamida, un derivado de N-alquilo, un derivado de aminoacetal, un derivado de N-bencilo, un derivado de imina, un derivado de enamina o un derivado de N-heteroátomo. En particular, los grupos N-protectores incluyen formilo; bencilo (Bn); -CO-R9 tal como acetilo (Ac), pivaloílo (Piv o Pv) o benzoílo (Bz); -CO2-R9 tales como 40 fbutiloxicarbonilo (Boc), tricloroetoxicarbonilo (TROC), aliloxicarbonilo (Alloc) o benciloxicarbonilo (Cbz o Z); -SO2-R9 tal como fenilsulfonilo o 2-nitrobencenosulfonilo (Nos o Ns); y similares, representando R9 un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno tales como F o Cl; un alquenilo (C2-C6) tal como un alilo; un arilo, tal como un fenilo, opcionalmente sustituido con NO2; o un aril-alquilo (C1-C6) tal como un bencilo.
45 [0114] La etapa de desproteger el átomo de nitrógeno que lleva el grupo N-protector se realiza por métodos
bien conocidos por el experto en la técnica, particularmente como se describe en Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, Nueva York (1981)).
[0115] El grupo N-protector será en particular 2-nitrobencenosulfonilo (Nos o Ns). Se puede desproteger en
presencia de tiofenol.
5 [0116] Los compuestos de fórmulas (II) y (III) están comercialmente disponibles o se preparan por métodos
bien conocidos por el experto en la técnica, particularmente como se ilustra en los ejemplos a continuación.
[0117] En particular, el compuesto de fórmula (II) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula Q-Hal con un compuesto de fórmula HX1-(CH2)n1-W3 donde:
10
- Q, X1 y n1 son como se han definido anteriormente,
- Hal representa un átomo de halógeno tal como Cl o Br, y
- W3 representa un grupo W1, opcionalmente de una forma protegida (W3 puede representar particularmente OH).
15 [0118] Esta reacción puede realizarse opcionalmente en presencia de una base.
[0119] Se pueden realizar etapas adicionales de protección, desprotección y/o funcionalización ya conocidas por el experto en la técnica, en particular una etapa de desprotección del grupo W3 puede realizarse para introducir la función W1 en la molécula.
20
[0120] Cuando el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de la siguiente fórmula (IIIc):
25 con W2, X2, R4, R5 y n2 como se ha definido anteriormente,
este compuesto puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (IV):
30 con X2 y n2 como se han definido anteriormente y representando W4 un grupo W2, opcionalmente de una forma protegida,
con una amina de fórmula R4R5NH con R4 y R5 como se ha definido anteriormente.
[0121] Esta reacción puede realizarse en presencia de una base tal como K2CO3 o trietilamina.
35
[0122] La función carbonilo del compuesto de fórmula (IV) puede activarse en forma de un triazol, particularmente por reacción con POCh y triazol (más particularmente 1,2,3-triazol) preferiblemente en presencia de una base tal como trietilamina.
40 [0123] Por lo tanto, el compuesto de fórmula (IIIc) puede prepararse:
- activando el compuesto de fórmula (IV) en forma de un triazol de la siguiente fórmula (V):
con W4, X2 y n2 como se han definido anteriormente, y
- haciendo reaccionar el triazol de fórmula (V) con la amina de fórmula R4R5NH.
5
[0124] Se pueden realizar etapas adicionales de protección, desprotección y/o funcionalización ya conocidas por el experto en la técnica, en particular una etapa de desprotección del grupo W4 puede realizarse para introducir la función W2 en la molécula.
10 [0125] Cuando el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de la siguiente fórmula (IIId):
con W2, X2, R3 y n2 como se han definido anteriormente, y R3 * H,
15 este compuesto puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula R3-LG3 con R3 como se ha definido anteriormente y LG3 representando un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, Cl o Br).
[0126] Esta reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como K2CO3. También puede añadirse 20 una cantidad catalítica de KI al medio de reacción.
[0127] Se pueden realizar etapas adicionales de protección, desprotección y/o funcionalización ya conocidas por el experto en la técnica, en particular una etapa de desprotección del grupo W4 puede realizarse para introducir la función W2 en la molécula.
25
[0128] El compuesto de fórmula (IV) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (VI):
30
donde Hal representa un átomo de halógeno tal como F,
con un compuesto de fórmula W4-(CH2)n2-X2H donde W4, X2 y n2 son como se han definido anteriormente. 35 [0129] Esta reacción puede realizarse en presencia de una base tal como NaH.
Etapa (2):
[0130] La etapa de salificación o solvatación se puede realizar mediante métodos ya conocidos por un experto en la técnica, en particular mediante la reacción del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (1) con un
5 ácido farmacéuticamente aceptable (ácido orgánico o inorgánico), base (ácido orgánico o inorgánico) o disolvente, como se ha definido previamente.
[0131] El disolvente puede ser particularmente el disolvente utilizado en la última etapa de la preparación del compuesto de acuerdo con la invención, en particular el disolvente usado en la etapa (1).
10
[0132] Por lo tanto, las etapas (1) y (2) se pueden realizar en una sola etapa, sin aislar compuestos intermedios.
[0133] Un tercer método es un método para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato 15 farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
(A) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (VII):
20
Q-X6 (VII)
en la que Q es como se ha definido anteriormente y X6 representa un átomo de halógeno (por ejemplo, Cl o Br) o - X1-(CH2)n1-W-(CH2)n2-X2H con W, X1, X2, n1 y n2 como se ha definido anteriormente, con un compuesto de la siguiente fórmula (VIII):
25
en la que X3 y X4 son como se han definido anteriormente y X7 representa un átomo de halógeno (por ejemplo, F) o - X2-(CH2)n2-W-(CH2)n1-X1H con W, X1, X2, n1 y n2 como se ha definido anteriormente, con la condición de que:
30
■ cuando X6 representa un átomo de halógeno, entonces X7 representa -X2-(CH2)n2-W-(CH2)n1-X1H, y
■ cuando X6 representa -X1-(CH2)n1-W-(CH2)n2-X2H, entonces X7 representa un átomo de halógeno,
para dar un compuesto de fórmula (I), y
35 (B) opcionalmente salificar o solvatar el compuesto obtenido en la etapa (A) para dar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente.
Etapa (A):
40 [0134] La reacción entre los compuestos de fórmula (VII) y (VIII) puede realizarse en presencia de una base,
tal como K2CO3. También puede añadirse una cantidad catalítica de KI al medio de reacción.
[0135] Los compuestos de fórmulas (VII) y (VIII) están comercialmente disponibles o se preparan por métodos bien conocidos por el experto en la técnica, particularmente como se ilustra en los ejemplos a continuación.
45
[0136] En particular, el compuesto de fórmula (VII), cuando X6 representa -X1-(CH2)n1-W-(CH2)n2-X2H, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Q-Hal con un compuesto de fórmula HX1-(CH2)n1-W- (CH2)n2-X8 donde:
50 - Q, X1, W, n1 y n2 son como se han definido anteriormente,
- Hal representa un átomo de halógeno tal como Cl o Br, y
- X8 representa un grupo X2H, opcionalmente de una forma protegida.
[0137] Esta reacción puede realizarse opcionalmente en presencia de una base.
[0138] Se pueden realizar etapas adicionales de protección, desprotección y/o funcionalización ya conocidas por el experto en la técnica, en particular una etapa de desprotección del grupo X8 puede realizarse para introducir la
5 función X2H en la molécula.
[0139] Cuando el compuesto de fórmula (VIII) es un compuesto de la siguiente fórmula (VIIIc):
10
con X7, R4 y R5 como se han definido anteriormente,
este compuesto puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (IX):
15
representando X9 un grupo X7, opcionalmente de una forma protegida, con una amina de fórmula R4R5NH con R4 y R5 como se ha definido anteriormente.
[0140] Esta reacción puede realizarse en presencia de una base tal como K2CO3 o trietilamina.
20
[0141] La función carbonilo del compuesto de fórmula (IX) puede activarse en forma de un triazol, particularmente por reacción con POCb y triazol (más particularmente 1,2,3-triazol) preferiblemente en presencia de una base tal como trietilamina.
25 [0142] Por lo tanto, el compuesto de fórmula (VIIIc) puede prepararse:
- activando el compuesto de fórmula (IX) en forma de un triazol de la siguiente fórmula (X):
30
con X9 como se ha definido anteriormente, y
- haciendo reaccionar el triazol de fórmula (X) con la amina de fórmula R4R5NH.
[0143] Se pueden realizar etapas adicionales de protección, desprotección y/o funcionalización ya conocidas
por el experto en la técnica, en particular una etapa de desprotección del grupo X9 puede realizarse para introducir el grupo X7 en la molécula.
[0144]
5
Cuando el compuesto de fórmula (VIII) es un compuesto de la siguiente fórmula (VIIId):
con X7 y R3 como se ha definido anteriormente, y R3 + H,
este compuesto puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) como se ha definido 10 anteriormente con un compuesto de fórmula R3-LG3 con R3 como se ha definido anteriormente y LG3 representando un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, Cl o Br).
[0145] Esta reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como K2CO3. También puede añadirse una cantidad catalítica de KI al medio de reacción.
15
[0146] Se pueden realizar etapas adicionales de protección, desprotección y/o funcionalización ya conocidas por el experto en la técnica, en particular una etapa de desprotección del grupo X9 puede realizarse para introducir el grupo X7 en la molécula.
20 [0147] El compuesto de fórmula (IX), cuando X9 representa -X2-(CH2)n2-W-(CH2)n1-X10 donde X10 representa
X1H opcionalmente de una forma protegida, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de fórmula HX2-(CH2)n2-W-(CH2)n1X10 donde W, X2, X10, n1 y n2 son como se han definido anteriormente.
25 [0148] Esta reacción puede realizarse en presencia de una base tal como NaH.
Etapa (B):
[0149] La etapa de salificación o solvatación se puede realizar mediante métodos ya conocidos por un 30 experto en la técnica, en particular mediante la reacción del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (A) con
un ácido farmacéuticamente aceptable (ácido orgánico o inorgánico), base (ácido orgánico o inorgánico) o disolvente, como se ha definido previamente.
[0150] El disolvente puede ser particularmente el disolvente utilizado en la última etapa de la preparación del 35 compuesto de acuerdo con la invención, en particular el disolvente usado en la etapa (A).
[0151] Por lo tanto, las etapas (A) y (B) se pueden realizar en una sola etapa, sin aislar compuestos intermedios.
40 [0152] Se pueden realizar etapas adicionales de protección, desprotección y/o funcionalización ya conocidas por los expertos en la técnica para obtener los compuestos de fórmula (I).
[0153] El compuesto de acuerdo con la presente invención obtenido por uno de los métodos descritos anteriormente se puede separar del medio de reacción por métodos ya conocidos por el experto en la técnica, tales
45 como por extracción, evaporación del disolvente o por precipitación o cristalización (seguida de filtración).
[0154] Este compuesto también se puede purificar si es necesario por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como por recristalización, por destilación, por cromatografía sobre una columna de gel de sílice o por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC).
50
[0155] Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar su alcance de ninguna manera.
EJEMPLOS
[0156] Las siguientes abreviaturas se han usado en los siguientes ejemplos.
a.a. : Aminoácido
AdoMet : S-Adenosil-L-metionina
BSA : N,0-Bis(trimetilsilil)acetamida
DCM : Diclorometano
DiPEA : N,N-Diisopropiletilamina
DMAP : 4-Dimetilaminopiridina
DMF : Dimetilformamida
DMSO : Dimetilsulfóxido
EDTA : Ácido etilendiaminatetracético
ESI : Ionización por electronebulización
HEPES : Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
HPLC : Cromatografía líquida de alto rendimiento
HRMS : Espectrometría de masas de alta resolución
RMN : Resonancia magnética nuclear
Nos : 2-Nitrobencenosulfonilo
PBS : Solución salina tamponada con fosfato
PBST : Solución salina tamponada con fosfato + Tween-20
TA : Temperatura ambiente
SAH : S-Adenosil-L-homocisteína
SAM : S-Adenosil-L-metionina
TEA : Trietilamina
TFA : Ácido trifluoroacético
TLC : Cromatografía de capa fina
Tris : Tris(hidroximetil)aminometano
5
I. Síntesis de los compuestos de acuerdo con la invención
Ejemplo 1: Compuesto F
10 [0157]
a) i) SOCl2, 110 °C, 1 h. ii) Fenilpropilamina, DMF, K2CO3, TA, 2 h, 85 %.
15
4-(3-fenilpropilamino)-7-(2-cloroetoxi)quinazolina (17)
[0158] Una solución de 16 (440 mg; 2,01 mmol) en cloruro de tionilo (10 ml) y una cantidad catalítica de DMF
se hirvió durante 30 min. El disolvente se eliminó y el producto en bruto se disolvió en una solución de 20 fenilpropilamina (570 gl; 4,0 mmol) en DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de Na2CO3 y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo (acetato de etilo al 0 ^ 100 %) en ciclohexano para obtener 17 en forma de un sólido de color pardo pálido (607 mg; 1,70 mmol; rendimiento del 85 %).
[0159] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,58 (s, 2H, Ha1), 7,35-7, 13 (m, 7H, Ha7, Ha15, Ha13 y Ha14), 6,99 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 5,53 (s a, 1H, HNH), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H, Hb1), 3,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H, Hb3), 3,70 (c, J =
5 7,2 Hz, 2H, Ha9), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H, Ha11), 2,28 (quint, J = 6,1 Hz, 2H, Ha10), 2,07 (quint, J = 7,0 Hz, 2H, Hb2).
[0160] 13C RMN (125 MHz, CDCI3) 5 162,0 (Ca6), 159,1 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,7 (Ca8), 141,7 (Ca12),
128,8 (Ca13), 128,6 (Ca14), 126,3 (Ca15), 122,0 (Ca4), 117,8 (Ca5), 109,3 (Ca3), 108,1 (Ca7), 64,7 (Cb1), 41,4 (Cb3), 41,3 (Ca9), 33,8 (Ca11), 32,1(Cb2), 30,8 (Ca10).
10
[0161] HRMS-ESI (m/z) calculada para C20H23NsClO [M+H]+: 356,1524; Observado: 356,1527.
15 a) sal de ftalimida potásica, DMF, 90 °C, 3 h, 98 %. b) i) CH3NHNH2, etanol, TA, 18 h, 82 %. ii) NosCI, TEA, DMF, TA, 6 h, 96 %.
7-((3-ftalimido)propiloxi)-4-((3-fenilpropil)amino)quinazolina (22)
20 [0162] A una solución de 17 (50 mg; 141 gmol) en DMF (1 ml) se le añadió sal de ftalimida potásica y la mezcla se calentó a 90 °C durante 6 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de Na2CO3 y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo (acetato de etilo al 0 ^ 100 %) en ciclohexano para obtener 22 en forma de un sólido de color amarillo pálido (63 mg; 138 25 gmol; rendimiento del 98 %).
[0163] 1H RMN (500 MHz; CDCh) 5 8,58 (s, 1H, Ha1), 7,86 (m, 2H, Hfta), 7,74 (m, 4H, Hfta), 7,35-7,25 (m, 30 6H, Ha4 y Ha13 y Ha14 y Ha15) 7,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ha7), 6,92 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 5,47 (t a, J = 5,1
Hz, 1H, HNH), 4,15 (t, J = 6,3 Hz, 2H, Hb1), 3,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H, Hb3), 3,72 (c, J = 6,7 Hz, 2H, Ha9), 2,82 (c, J =
7,3 Hz, 2H, Ha11), 2,26 (quint, J = 6,3 Hz, 2H, Hb2), 2,10 (quint, H=7,3 Hz, 2H, Ha10).
[0164] 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 168,3 (Cfta), 162,0 (Ca6), 159,0 (Ca2), 157,8 (Ca1), 151,3 (Ca8), 141,5 35 (Ca12), 134,0 (Cfta), 132,1 (Cfta), 128,7 (Ca13), 128,4 (Ca14), 126,1 (Ca15), 123,3 (Cfta), 121,8 (Ca4), 117,9 (Ca5),
109,0 (Ca3), 107,6 (Ca7), 65,7 (Cb1), 41,1 (Ca9), 35,3 (Cb3), 33,7 (Ca11), 30,7 (Ca10), 28,0 (Cb2).
[0165] HRMS-ESI (m/z) calculada para C28H27N4O3 [M+H]+: 467,2078; Observado: 467,2078.
7-((2-nitrobencenosulfonamido)propiloxi)-4-((3-fenilpropil)amino) quinazolina (23)
[0166] A una solución de 22 (60 mg; 129 pmol) en etanol (2 ml) se le añadió N-metilhidrazina (200 pl). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 h, el disolvente se eliminó y el residuo se co-evaporó con 5 tolueno hasta que la N-metilhidrazina se eliminó por completo. Al producto en bruto se le añadió una solución de cloruro de 2-nitrobenceno sulfonilo (71 mg; 322 mmol) y TEA (54 pl; 387 pmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y después se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con Na2CÜ3 saturado, con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de metanol (MeÜH al 0 ^ 10 %) en diclorometano para 10 obtener 23 en forma de un sólido de color amarillo pálido (61 mg; 117 pmol; rendimiento del 91 %).
[0167] 1H RMN (500 MHz; CDCb) 5 8,59 (s, 1H, Ha1), 8,15 (m, 1H, HNos), 7,83 (m, 1H, HNos), 7,69 (m, 2H, 15 HNos), 7,37-7,30 (m, 3H, Ha4 y Ha13), 7,22-7,15 (m, 3H, Ha14 y Ha15), 7,10-7,05 (m, 2H, Ha7 y Ha5), 5,84 (t a, J =
5,3 Hz, 1H, HNH), 5,51 (t a, J = 5,4 Hz, 1H, HNH), 4,13 (t, J = 3,4 Hz, 2H, Hb1), 3,73 (c, J = 6,3 Hz, 2H, Ha9), 3,42 (c, J = 6,5 Hz, Hb3), 2,82 (c, J = 6,8 Hz, 2H, Ha11), 2,17-2,07 (m, 4H, Ha10 y Hb2).
[0168] 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 161,5 (Ca6), 159,0 (Ca2), 155,9 (Ca1), 151,3 (Ca8), 148,0 (CNos), 20 141,5 (Ca12), 133,6 (CNos), 133,5 (CNos), 132,8 (CNos), 130,9 (CNos), 128,7 (Ca13), 128,4 (Ca14), 126,2 (Ca15),
125,4 (CNos), 122,0 (Ca4), 117,9 (Ca5), 109,2 (Ca3), 107,6 (Ca7), 66,1 (Cb1), 41,8 (Cb3), 41,2 (Ca9), 33,7 (Ca11),
30,7 (Ca10), 28,9 (Cb2).
[0169] HRMS-ESI (m/z) calculada para C29H37N8Ü4 [M+H]+: 522,1806; Observado: 522,1801.
25
a) Etanolamina, 125 °C, 4 h, rendimiento cuantitativo. b) SOCl2, DMF cat., Ebullición hasta inflamación, rendimiento cuantitativo. c) i) 23, K2CO3, KI, DMF, 90 °C, 12 h, 74 %. ii) PhSH, K2CO3, DMF, TA, 24 h, 91 %.
30
4-((2-Hidroxietil)amino)quinolina (25)
[0170] Una mezcla de 4-cloroquinolina (360 mg; 2,21 mmol) en etanolamina (1,5 ml; 22 mmol) se agitó a 110
°C durante 3 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
usando un gradiente lineal de metanol (MeOH al 0 ^ 10 %) en diclorometano para proporcionar 25 en forma de un polvo de color blanco (414 mg; 2,20 mmol; rendimiento cuantitativo).
5
[0171] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,38 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc5), 8,19 (dd, J = 0,9, 8,3 Hz, 1H, Hc8), 7,77 (dd, J = 0,9, 8,3 Hz, 1H, Hc11), 7,59 (ddd, J = 1,3, 6,7, 8,3 Hz, 1H, Hc10), 7,40 (ddd, J = 1,3, 6,7, 8,3 Hz, 1H, Hc9),
7,07 (t a, J = 5,2 Hz, 1H, HOH), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc4), 4,83 (t a, J = 5,5 Hz, 1H, HNHc), 3,66 (c, J = 6,0 Hz, 2H, Hc1), 3,35 (c, J = 5,4 Hz, 2H, Hc2).
10
[0172] 13C RMN (125 MHz, CDCI3) 5 151,1 (Cc5), 150,5 (Cc3), 148,8 (Cc6), 129,5 (Cc8), 129,1 (Cc10), 124,2 (Cc9), 122,1 (Cc11), 119,3 (Cc7), 98,6 (Cc4), 59,3 (Cc1), 45,5 (Cc2).
[0173] HRMS-ESI (m/z) calculada para C11H13N2O [M+H]+: 189,1022; observado: 189,1031.
15
Clorhidrato de 4-((2-cloroetil)amino)quinolina (26)
[0174] Se solubilizó 25 (360 mg; 1,92 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml). La mezcla se hirvió hasta inflamación y el disolvente se eliminó. Se añadió tolueno para eliminar el cloruro de tionilo residual por co-evaporación. El
20 residuo se trituró en diclorometano y el sólido se filtró para proporcionar 26 en forma de un sólido de color blanco (360 mg; 1,75 mmol; 91 %).
25 [0175] 1H RMN (500 MHz; CDCh) 5 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H, Hc5), 8,00 (dd, J = 0,7, 8,3 Hz, 1H, Hc8), 7,79 (d,
J = 8,3 Hz, 1H, Hc11), 7,65 (ddd, J = 1,3, 7,9, 8,3 Hz, 1H, Hc10), 7,45 (ddd, J = 1,3, 7,0, 8,3 Hz, 1H, Hc9), 6,43 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc4), 5,51 (s a, 1H, HNHc), 3,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H, Hc1), 3,70 (c, J = 5,8 Hz, 2H, Hc1).
[0176] 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 151,0 (Cc5), 148,9 (Cc3), 148,5 (Cc6), 130,0 (Cc8), 129,2 (Cc10), 125,0 30 (Cc9), 119,3 (Cc11), 118,9 (Cc7), 99,0 (Cc4), 44,4 (Cc2), 42,6 (Cc1).
[0177] HRMS-ESI (m/z) calculada para C11H13N2G [M+H]+: 207,0684; observado: 207,0678.
7-(3-((2-(quinolin-4-ilamino)etil)amino)propiloxi)-4-((3-fenilpropil) amino)quinazolina (Compuesto F)
35
[0178] A una solución de 23 (50 mg; 96 pmol), K2CO3 (22 mg; 0,160 mmol) y una cantidad catalítica de KI en DMF (1 ml) se le añadió 26 (40 mg; 288 pmol). La mezcla se agitó a 65°C durante una noche y después se añadió tiofenol (24 pl; 240 mmol). La mezcla se agitó durante un día y después se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó
40 por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de amoniaco 1 N en metanol (MeOH al 0 ^ 10 %/NH3) en diclorometano o por HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo con el 0,2 % de TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar el Compuesto F en forma de un polvo de color blanco (32 mg; 0,64 mmol, 67 %).
[0179] 1H RMN (DMSO+MeOD) 5 8,39 (m, 2H, Ha1 y Hc5), 8,19-8,07 (m, 3H, Hc8, HNH y Ha4), 7,76 (dd, J = 0,9, 8,4 Hz, 1H, Hc11), 7,58 (ddd, J = 1,3, 6,7, 8,2 Hz, 1H, Hc10), 7,39 (ddd, J = 1,3, 6,7, 8,2 Hz, 1H, Hc9), 7,43-7,20
5 (m, 4H, Ha13 y Ha14), 7,17 (t a, J = 7,Hz, Ha15), 7,12-7,04 (m, 3H, Ha7, HNH y Ha5), 6,47 (d, J = 5,7 Hz, 1H, Hc4), 4,17 (t, J = 6,2 Hz, 2H, Hb1), 3,52 (c, J = 6,9 Hz, 2H, Ha9), 3,35 (m, 2H, Hc2), 2,84 (t, J = 6,6 Hz, 2H, Hc1), 2,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H, Hb3), 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 2H, Ha11), 2,00-1,83 (m, 4H, Ha10 y Hb2).
[0180] 13C RMN (DMSO+MeOD) 5 162,1 (Ca6), 159,5 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8), 151,1 (Cc5), 150,4 10 (Cc3), 148,7 (Cc6), 142,2 (Ca12), 129,5 (Cc11), 129,1 (Cc10), 128,8 (Ca13), 128,7 (Ca14), 126,2 (Ca15), 124,7
(Ca4), 124,2 (Cc9), 122,0 (Cc8), 119,3 (Cc7), 117,1 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,8 (Ca7), 98,6 (Cc4), 66,9 (Cb1), 48 (Cc1), 46 (Cb3), 43(Cc2), 40,6(Ca9), 33,1 (Ca11), 30,8 (Ca10), 29,8 (Cb2).
15
[0181]
HRMS-ESI (m/z) calculada para C31H35N6O [M+H]+ : 507,2667; observado: 507,2666.
Ejemplo 2: Compuestos A, B, C, D, E, T y U
[0182]
a) 3-Bocaminopropilamina o 4-Bocaminobutilamina, DMF, 125 °C, 4 h, 78 % para n = 1 y 73 % para n = 2, a) TFA, 91 % para n = 1 y 84 % para n = 2, c) NosCl, TEA, DMAP cat., dMf, Ta, 6 h, 66 % para n = 1 y 71 % para n = 2, d)
i) 17, K2CO3, KI cat., DMF, TA, 80 °C, 6 h, 71 % para n = 1 y 75 % para n = 2, ii) PhSH, K2CO3, MeCN, TA, 24 h, 85 % para n = 1 y 75 % para n = 2, e) TFA, agua, TA, 1 h, o e) i) éster metílico del ácido 4-bromobutanoico, TEA, DMF, 90 °C, 12 h, 44 % para n = 1 y 45 % para n = 2, f) 0,5 N NaOH, dioxano, 18 h, 78 % para n = 1 y 79 % para n = 2.
5 4-((2-Bocaminopropil)amino)quinolina (27)
4-((2-Bocaminobutil)amino)quinolina (28)
[0183] Una solución de N-bocaminopropano amina (2,06 g, 11,84 mmol) o N-bocaminobutano amina (2,25 g,
10 12 mmol), 4-cloroquinolina (1,525 g, 9,32 mmol) y DiPEA (1,8 ml, 10,3 mmol) en 12 ml de n-pentanol se agitó a la temperatura de reflujo durante 6 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se diluyó en DCM. La capa orgánica se lavó con NaOH 2 M (2 x) y la fase acuosa se extrajo con dCm (3 x). Las capas orgánicas se recogieron y se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó por recristalización en tolueno. Se obtuvo 27 en forma de un sólido de color pardo (2,02 g, 6,69 mmol; 72 %) y se obtuvo 28 en forma de un 15 sólido de color pardo pálido (2,35 g; 7,44 mmol; 62 %).
[0184] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H, Hc6), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Hc8), 7,77 (d, J = 20 8,39 Hz, 1H, Hc11), 7,60 (dd, J = 1,2, 6,9 Hz, 1H, Hc10), 7,56 (dd, J = 1,2, 6,9 Hz, 1H, Hc9), 7,17 (t, J = 4,9 Hz, 1H,
HNHBoc), 6,98 (t, J = 5,4 Hz, 1H, HNH), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc5), 3,31 (c, J = 6,3 Hz , 2H, Hc3), 3,09 (c, J = 6,3 Hz, 2H, Hc1), 1,81 (quint, J = 7,1 Hz, 2H, Hc2), 1,38 (s, 9H, HBoc).
[0185] 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 156,1 (CBoc), 151,1 (Cc6), 150,2 (Cc4), 148,7 (Cc12), 129,5 (Cc10), 25 129,1 (Cell), 124,2 (CC9), 122,0 (Cc8), 119,2 (Cc7), 98,5 (Cc5), 78,0 (CcBoc), 40,4 (Cc3), 38,2 (Cc1), 28,7 (CcBoc),
28,6 (Cc2).
[0186] HRMS-ESI (m/z) calculada para C17H23N3O2 [M+H]+: 302,1863; Observado: 302,1865.
30
[0187] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 8,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc13), 8,22 (d, J = 8,3, 1H, Hc8), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Hc11), 7,59 (m, 1H, Hc10), 7,40 (ddd, J = 1,1,6,9, 8,9 Hz, 1H, Hc9), 7,15 (t a, J = 5,2 Hz, 1H, HNH), 6,86 (t a, J = 5,6 Hz, 1H, HNH), 6,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H, Hc6), 3,27 (c, J = 5,6 Hz, 2H, Hc4), 2,98 (c, J = 6,3 Hz, 2H, Hc1),
35 1,64 (quint, J = 7,0 Hz, 2H, Hc3), 1,51 (quint, J = 7,0 Hz, 2H, Hc2), 1,37 (s, 9H, HBoc).
[0188] 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 156,1 (CBoc), 151,1 (Cc6), 150,2 (Cc4), 148,7 (Cc12), 129,5 (Cc10),
129,1 (Cell), 124,2 (CC9), 122,0 (Cc8), 119,2 (Cc7), 98,5 (Cc5), 78,0 (CcBoc), 40,4 (Cc3), 38,2 (Cc1), 28,7 (CcBoc), 28,6 (Cc2).
40
[0189] HRMS-ESI (m/z) calculada para C18H26N3O2 [M+H]+: 316,2020; Observado: 316,2018.
4-((2-aminoetil)amino)quinolina (29) 45 4-((2-aminobutil)amino)quinolina (30)
[0190] Una solución de 27 (1 g; 3,32 mmol) o 28 (1,1 g; 3,48 mmol) en 10 ml de ácido trifluoroacético se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó en tolueno y los disolventes se eliminaron. El residuo se diluyó en agua, se basificó a pH = 14 con NaOH al 30 % y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y el disolvente se eliminó.
5
[0191] Se obtuvo 29 en forma de un aceite de color amarillo (638 mg; 3,17 mmol; 96 %) y se obtuvo 30 en forma de un aceite de color amarillo (710 mg; 3,30 mmol; 95 %).
10
[0192] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,38 (d, J = 4,9 Hz, 1H, Hc6), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Hc8), 7,76 (d, J =
8,3 Hz, 1H, Hc11), 7,60 (m, 1H, Hc10), 7,40 (m, 1H, Hc9), 7,25 (s a, 1H, HNH), 6,71 (s a, 2H, HNH2), 6,44 (d, J = 5,9 Hz, 1H, Hc5), 3,32 (m, 2H, Hc3), 2,71 (m, 2H, Hc1), 1,76 (m , 2H, Hc2).
15 [0193] 13C RMN (125 MHz, DMSO) 5 151,7 (Cc6), 150,9 (Cc4), 149,2 (Cc12), 130,0 (Cc10), 129,6 (Cc11),
124,7 (CC9), 122,6 (Cc8), 119,8 (Cc7), 99,0 (Cc5), 41,6 (Cc3), 39,0 (Cc1), 29,4 (Cc2).
[0194] HRMS-ESI (m/z) calculada para C12H16N3 [M+H]+: 202,1339; Observado: 202,1343
20
[0195] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H, Hc13), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Hc8), 7,76 (d, J =
8,4 Hz, 1H, Hc11), 7,59 (m, 1H, Hc10), 7,40 (m, 1H, Hc9), 7,25 (t a, J = 5,2 Hz, 1H, HNH), 6,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H,
Hc6), 3,34 (m, 2H, Hc4), 3,18 (m, 2H, Hc1), 1,72 (m, 2H, Hc3), 1,64 (m, 2H, Hc2).
25
[0196] 13C RMN (125 MHz, DMSO) 5 151,2 (Cc13), 150,4 (Cc5), 148,8 (Cc12), 129,4 (Cc10), 129,1 (Cc11),
124,1 (CC9), 122,1 (Cc8), 119,3 (Cc7), 98,6 (Cc6),50,7 (Cc4), 42,7 (Cc1), 28,5 (Cc3), 26,4 (Cc2).
[0197] HRMS-ESI (m/z) calculada para C13H18N3 [M+H]+: 216,1495; Observado: 216,1493.
30
4-((2-(2-nitrobencenosulfonamido)propil)amino)quinolina (31)
4-((2-(2-nitrobencenosulfonamido)butil)amino)quinolina (32)
35 [0198] A una solución de 29 (170 mg; 0,85 mmol) o 30 (182 mg; 0,85 mmol), trietilamina (378 gl; 2,72 mmol) y
DMAP en cantidad catalítica en 4 ml de DMF se le añadió cloruro de 2-nosilo (207 mg; 0,94 mmol). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó.
[0199] El residuo que contenía producto en bruto de 31 se suspendió en DCM y se añadió una parte de 40 metanol hasta que la suspensión se diluyó. Después de 30 min a temperatura ambiente, 31 cristalizó, se filtró y se
lavó con DCM para dar un polvo de color amarillo (225 mg; 0,58 mmol; 68 %).
[0200] El residuo que contenía el producto en bruto de 32 se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de diclorometano/metanol (0 al 10 %) para dar 32 (108 mg; 0,27 mmol; 32 %) en
45 forma de un aceite de color amarillo.
[0201] 1H RMN (500 MHz; CDCI3) 5 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc6), 8,08 (dd, J = 1,7, 7,7 Hz, 1H, HNos), 7,97 5 (dd, J = 1,0, 8,7 Hz, 1H, Hc8), 7,83-7,78 (m, 2H, Hc11 y HNos), 7,69-7,59 (m, 3H, Hc10 y HNos), 7,45 (ddd, J = 1,4,
7,0 Hz, 1H, Hc9), 6,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc5), 5,64 (s a, 1H, HNH), 3,29 (t a, J = 6,1 Hz, 2H, Hc3), 3,09 (c, J = 6,1 Hz, 2H, Hc1), 1,99 (quint, J = 6,2 Hz , 2H, Hc2).
[0202] 13C RMN (125 MHz, CDCI3) 5 150,6 (Cc6), 149,5 (Cc4), 148,1 (Cc12), 148,0 (CNos), 133,7 (CNos), 10 133,3 (CNos), 132,8 (CNos), 130,9 (CNos), 129,5 (Cc10), 129,3 (Cc11), 125,4 (CNos), 124,9 (CC9), 119,5 (Cc8),
118,8 (Cc7), 98,5 (Cc5), 78,0 (CcBoc), 40,9 (Cc3), 39,4 (Cc1), 28,1 (Cc2).
[0203] HRMS-ESI (m/z) calculada para C18H19N4O4S [M+H]+: 387,1122; Observado: 387,1130.
15
[0204] 1H RMN (500 MHz; CDCl3) 5 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc13), 8,08 (m, 1H, HNos), 7,99 (dd, J = 1,0, 8,7 Hz, 1H, Hc8), 7,80-7,75 (m, 2H, Hc11 y HNos), 7,69-7,61 (m, 3H, Hc10y HNos), 7,45 (ddd, J = 1,4, 7,1 Hz, 1H, Hc9), 6,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H, Hc6), 5,26 (s a, 1H, HNH), 3,34 (m, 2H, Hc4), 3,21 (t, J = 6,7 Hz 2H, Hc1), 1,83 (m, 2H, Hc2),
20 1,73 (m, 2H,Hc3).
[0205] 13C RMN (125 MHz, CDCl3) 5 150,6 (Cc13), 149,7 (Cc5), 148,0 (CNos), 147,9 (Cc12), 133,6 (CNos),
133.5 (CNos), 132,8 (CNos), 130,9 (CNos), 129,5 (Cc10), 129,3 (Cc11), 125,3 (CNos), 124,8 (CC9), 119,5 (Cc8),
118.6 (Cc7), 98,6 (Cc6), 43,4 (Cc4), 42,6 (Cc1), 27,3 (Cc3), 25,7 (Cc2).
25
[0206] HRMS-ESI (m/z) calculada para C19H21N4O4S [M+H]+: 401,1284; Observado: 401,1280. 7-(3-((2-(quinolin-4-ilamino)propil)amino)propiloxi)-4-((3-fenilpropil) amino)quinazolina (Compuesto A)
30 7-(3-((2-(quinolin-4-ilamino)butil)amino)propiloxi)-4-((3-fenilpropil) amino)quinazolina (Compuesto B)
[0207] A una solución de 17 (30 mg; 85 gmol) en DMF (1 ml) se le añadió K2CO3 (35 mg; 253 gmol), una cantidad catalítica de KI y 31 o 32 (128 gmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 6 h y después se añadió tiofenol (32 gl; 320 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se diluyó con acetato
35 de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de Na2CO3 y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de amoniaco 1 N en metanol (MeOH al 0 ^ 10 %/NH3) en diclorometano o por HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo con el 0,2 % de TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar el Compuesto A en forma de un polvo de color blanco (26 mg; 51 gmol; 60 %) o el Compuesto B en forma de un polvo de color blanco 40 (25 mg; 0,48 mmol; 56 %).
[0208] 1H RMN (CDCI3) 5 8,58 (s, 1H, Ha1), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H, Hc6), 7,96 (d, J = 8,4, 1H, Hc8), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ha4), 7,64 (s a, 1H, HNH), 7,58 (ddd, J = 1,3, 6,8, 8,2 Hz, 1H, Hc10), 7,43-7,20 (m, 8H, Hc9, Ha15,
5 Ha5, Hc11, Ha13 y Ha14), 7,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ha7), 6,34 (d, J = 5,7 Hz, 1H, Hc5), 5,72 (t a, J = 5,2 Hz, 1H, HNH), 4,19 (t, J = 6,0 Hz, 2H, Hb1), 3,71 (c, J = 7,0 Hz, 2H, Ha9), 3,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H, Hc3), 3,00-2,92 (m, 4H, Hc1 y Hb3), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H, Ha11), 2,21-2,00 (m, 4H, Ha10 y Hb2), 1,98 (quint, J = 6,0 Hz, 2H, Hc2).
[0209] 13C RMN (CDCI3) 5 161,8 (Ca6), 159,0 (Ca2), 156,0 (Ca1), 151,4 (Ca8), 151,1 (Cc4), 149,8 (Cc6), 10 146,9 (Cc12), 141,5 (Ca12), 135,0 (Cc11), 129,4 (Cc10), 128,6 (Ca13), 128,4 (Ca14), 126,1 (Ca15), 124,6 (Ca4),
122,1 (Cc9), 120,4 (Cc8), 118,8 (Cc7), 117,5 (Ca5), 109,2 (Ca3), 107,8 (Ca7), 97,9 (Cc5), 66,6 (Cb1), 49,2 (Cc1), 47,3 (Cb3), 43,6 (Cc3), 41,1 (Ca9), 33,6 (Ca11), 30,6 (Ca10), 29,3 (Cb2) 27,4 (Cc2).
[0210]
15
HRMS-ESI (m/z) calculada para C32H37N6O [M+H]+: 521,3023; Observado: 521,3022.
[0211] 1H RMN (CDCl3) 5 8,54 (s, 1H, Ha1), 8,46 (d, J = 5,7 Hz, 1H, Hc13), 7,94 (d, J = 8,3, 1H, Hc8), 7,81
(d, J = 8,3 Hz, 1H, Ha4), 7,58 (ddd, J = 1,1, 6,9, 8,3 Hz, 1H, Hc10), 7,37 (ddd, J = 1,1,6,9, 8,3 Hz, 1H, Hc9), 7,3320 7,17 (m, 6H, Ha15, Hc11, Ha13 y Ha14), 7,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ha7), 6,90 (dd, J = 2,3, 9,1 Hz, 1H, Ha5), 6,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H, Hc6), 6,00 (s a, 1H, HNH), 5,67 (t a, J = 4,9 Hz, 2H, HNH), 4,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H, Hb1), 3,67 (c, J =
6,5 Hz, 2H, Ha9), 3,31 (t, J = 6,3 Hz, 2H, Hc4), 2,87 (t, J = 6,4 Hz, Ha11), 2,80-2,72 (m, 4H, Hc1 y Hb3), 2,11-2,01 (m, 4H, Ha10 y Hb2), 1,85 (quint, J = 7,2 Hz, 2H, Hc2 or Hc3), 1,71 (quint, J = 7,2 Hz, 2H, Hc2 or Hc3).
25 [0212] 13C RMN (CDCh) 5 162,0 (Ca6), 159,0 (Ca2), 155,9 (Ca1), 151,4 (Ca8), 150,4 (Cc5), 150,1 (Cc13),
147,3 (Cc12), 141,5 (Ca12), 134,9 (Cc11), 129,3 (Cc10), 128,6 (Ca13), 128,4 (Ca14), 126,1 (Ca15), 124,7 (Ca4),
122,1 (Cc9), 119,9 (Cc8), 118,6 (Cc7), 117,6 (Ca5), 109,1 (Ca3), 107,7 (Ca7), 98,5 (Cc6), 66,5 (Cb1), 49,1 (Cc1),
46,8 (Cb3), 43,1 (Cc4), 41,1 (Ca9), 33,6 (Ca11), 30,7 (Ca10), 29,1 (Cb2), 27,4 (Cc2), 26,3 (Cc3).
30 [0213] HRMS-ESI (m/z) calculada para C33H38N6O [M+H]+: 535,3180; Observado: 535,3172.
4-((3-((4-((3-Fenilpropil)amino)quinazolin-7-il)oxi)propil)(3-(quinolin-4-ilamino)propil)amino)butanoato de metiIo (Compuesto U)
35 4-((3-((4-((3-Fenilpropil)amino)quinazolin-7-il)oxi)propil)(4-(quinolin-4-ilamino)butil)amino)butanoato de metilo (Compuesto C)
[0214] A una solución del Compuesto A (30 mg; 59 gmol) o el Compuesto B (26 mg; 49 gmol), K2CO3 (25 mg; 181 gmol), se le añadieron 4-bromobutirato de metilo (10 gl; 87 gmol) y una cantidad catalítica de KI. La mezcla 40 se agitó a 90 °C durante una noche y después se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de metanol (MeOH al 0 ^ 10 %) en diclorometano.
[0215] El Compuesto U (Éster metílico del Compuesto D) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco
amorfo (16 mg; 26 pmol; 44 %) y el Compuesto C (Éster metílico del Compuesto T) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco amorfo (14 mg; 26 pmol; 45 %).
5
[0216] 1H RMN (CDCI3) 5 8,52 (s, 1H, Ha1), 8,40 (d, J = 6,0 Hz, 1H, Hc6), 7,96 (d, J = 8,4, 1H, Hc8), 7,79 (d,
J = 8,4 Hz, 1H, Ha4), 7,56 (ddd, J = 1,0, 6,0, 8,4 Hz, 1H, Hc10), 7,43-7,20 (m, 8H, Hc9, Ha15, HNH, Hc11, Ha13 y Ha14), 7,10-7,02(m, 2H, Ha7 y HNH), 7,14 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 6,31 (d, J = 5,7 Hz, 1H, Hc5), 5,92 (m, 1H, 10 HNH), 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H, Hb1), 3,67 (c, J = 6,3 Hz, 2H, Ha9), 3,62 (s, 3H, HMe), 3,37 (c, J = 6,0 Hz, 2H, Hc3), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 2H, Hb3), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H, Hb4), 2,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H, Hc1), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H, Hb6), 2,35 (t, J = 7,4 Hz, 2H, Ha11), 2,06 (quint, J = 7,4 Hz, 2H, Ha10), 2,01-1,80(m, 6H, Hb5, Hb2 y Hc2).
[0217] 13C RMN (CDCl3) 5 173,9 (Cb7), 161,9 (Ca6), 159,1 (Ca2), 155,9 (Ca1), 151,3 (Ca8), 151,2 (Cc4),
15 148,7 (Cc6), 145,9 (Cc12), 141,6 (Ca12), 129,8 (Cc11), 128,6 (Ca13), 128,4 (Ca14), 127,7 (Cc10), 126,0 (Ca15), 124,9 (Ca4), 122,4 (Cc9), 120,2 (Cc8), 118,4 (Cc7), 117,2 (Ca5), 109,1 (Ca3), 107,8 (Ca7), 98,0 (Cc5), 66,0 (Cb1),
53,5 (Cc1), 52,8 (Cb3), 51,6 (CMe), 50,5 (Cb4), 43,0 (Cc3), 41,1 (Ca9), 33,6 (Ca11), 31,7 (Cb6), 30,7 (Ca10), 26,5 (Cb2) 25,4 (Cc2), 22,0 (Cb5).
20 [0218] HRMS-ESI (m/z) calculada para C37H45N6O3 [M+H]+: 621,3548; Observado: 621,3560.
[0219] 1H RMN (CDCl3) 5 8,50 (s, 1H, Ha1), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc13), 7,94 (d, J = 7,4, 1H, Hc8), 7,69 25 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ha4), 7,56 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Hc10), 7,34 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Hc9), 7,30-7,22 (m, 3H, Ha13 y Hc11)
7,21-7,12 (m, 3H, Ha15 y Ha14), 7,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ha7), 6,90 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H, Ha5), 6,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc6), 5,65 (m, 1H, HNH), 5,30 (m, 1H, HNH), 4,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H, Hb1), 3,67-3,60 (m, 5H, Ha9 y HMe), 3,19 (c, J = 7,0 Hz, 2H, Hc4), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H, Hc1), 2,59 (t, J = 6,6 Hz, 2H, Hb6), 2,55 (m, 4H, Hb4 y Hb3), 2,32 (t, J = 7,4 Hz, 2H, Ha11), 2,03 (quint, J = 7,4 Hz, 2H, Ha10), 1,91 (quint, J = 6,3 Hz, 2H, Hb5), 1,80-1,68 (m, 4H, 30 Hb2 y Hc2), 1,56 (quint, J = 7,3 Hz, 2H, Hc3).
[0220] 13C RMN (CDCl3) 5 174,1 (Cb7), 162,2 (Ca6), 159,0 (Ca2), 155,9 (Ca1), 151,4 (Cc5), 150,5(Cc13),
149,7 (Ca8), 147,9 (Cc12), 141,6 (Ca12), 129,3 (Cc11), 129,1 (Cc10), 128,6 (Ca13), 128,4 (Ca14), 126,0 (Ca15),
124,5 (Ca4), 122,1 (Cc9), 119,6 (Cc8), 118,6 (Cc7), 117,6 (Ca5), 109,0 (Ca3), 107,6 (Ca7), 98,5 (Cc6), 65,9 (Cb1),
35 53,5 (Cc1), 53,1 (Cb3), 51,5 (CMe), 49,9 (Cb4), 43,2 (Cc4), 41,1 (Ca9), 33,6 (Ca11), 31,7 (Cb6), 30,7 (Ca10), 26,8 (Cc3), 26,6 (Cb2), 25,2 (Cc2), 22,4 (Cb5).
[0221] HRMS-ESI (m/z) calculada para Casl-UrNaCO [M+H]+: 635,3704; Observado: 635,3709.
N-(3-((4-((3-fenilpropil)amino)quinazolin-7-il)oxi)propil)-N-(3-(quinolin-4-ilamino)propil)formamida (Compuesto E)
5
[0222] El Compuesto E es un subproducto aislado de la síntesis del Compuesto U y se obtuvo en forma de un sólido de color blanco amorfo (S mg; 15 gmol; 25 %).
10
[0223] 1H RMN (DMSO) 5 8,42-8,35 (m, 2H, Ha1 y Hc6), S,24-S,10 (m, 3H, HcS, Ha4 y HNH), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Hb4), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, Hc11), 7,63-7,58 (m, 1H, Hc10), 7,44-7,39 (m, 1H, Hc9), 7,32-7,22 (m, 4H, Ha13 y Ha14), 7,21-7,11 (m, 2H, Ha15 y HNH), 7,10-7,02(m, 2H, Ha5 y Ha7), 6,45 (t, J = 5,0 Hz, 1H, Hc5), 4,09 (m, 2H,Hb1), 3,57-3,31 (m, 6H, Hc3, Hc1 y Hb3), 3,30-3,22(m, 1H, Ha9a), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H, Ha11), 2,05-1,87 (m,
15 6H, Hc2, Ha10 y Hb2).
[0224] 13C RMN (DMSO) 5 163,5-163,4 (Cb4), 161,9-161,8 (Ca6), 159,5 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8),
151,2 (Cc6), 150,3-150,2 (Cc4), 148,8-148,7 (Cc12), 142,2 (Ca12), 129,5-129,4 (Cc11), 129,1 (Cc10), 128,8 (Ca13),
128,7 (Ca14), 126,2 (Ca15), 124,8-124-7 (Ca4), 124,2-124,2 (Cc9), 122,2-122,0 (Cc8), 119,3 (Cc7), 117,2-117,1
20 (Ca5), 109,7-109,6 (Ca3), 107,9-107,8 (Ca7), 98,7-98,6 (Cc5), 66,1-65,4 (Cb1), 46,1 (Cc1), 45,9 (Cb3), 40,5 (Cc3),
39,1 (Ca9), 33,1 (Ca11), 30,8 (Ca10), 27,9-27,3 (Cb2), 27,1-26,3 (Cc2).
[0225] HRMS-ESI (m/z) calculada para C33H37N6O2 [M+H]+: 549,2973; Observado: 549,2972.
25 Ácido 4-((3-((4-((3-fenilpropil)amino)quinazolin-7-il)oxi)propil)(3-(quinolin-4-ilamino)propil)amino)butanoico (Compuesto D)
Ácido 4-((3-((4-((3-fenilpropil)amino)quinazolin-7-il)oxi)propil)(4-(quinolin-4-ilamino)butil)amino)butanoico (Compuesto T)
30
[0226] A una solución del Compuesto U (16 mg; 26 gmol) o el Compuesto C (14 mg; 22 gmol) en dioxano (0,5 ml) se le añadió una solución 0,5 N de NaOH (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y después se neutralizó usando una solución 0,5 N de HCl (0,5 ml). El disolvente se eliminó y el residuo se trituró en metanol. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo
35 lineal (CH3CN al 0 ^ 80 %).
[0227] El Compuesto D se obtuvo en forma de un aceite viscoso de color amarillo pálido (12 mg; 20 gmol; 78 %) y el Compuesto T se obtuvo en forma de un aceite viscoso de color amarillo pálido (11 mg; 17 gmol; 79 %).
[0228] 1H RMN (DMSO+MeOD) 5 8,38 (s, 1H, Ha1), 8,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc6), 8,1 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Hc8), 8,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ha4), 8,09 (t, J = 5,3 Hz, 1H, HNH), 7,76 (dd, J = 0,8, 8,3 Hz, 1H, Hc11), 7,58 (ddd, J =
5 1,0, 6,0, 8,4 Hz, 1H, Hc10), 7,39 (ddd, J = 1,0, 6,0, 8,4 Hz, 1H, Hc9), 7,32-7,21 (m, 4H, Ha13 y Ha14), 7,22-7,12 (m, 2H, Ha15, HNH), 7,10-7,02(m, 2H, Ha7 y Ha5), 6,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H, Hc5), 4,12 (t, J = 6,1 Hz, 2H, Hb1), 3,53 (c, J = 6,3 Hz, 2H, Ha9), 3,27 (c, J = 5,6 Hz, 2H, Hc3), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H, Hc1), 2,60 (t, J = 6,7 Hz, 2H, Hb4), 2,56 (t, J = 6,7 Hz, 2H, Hb3), 2,46 (t, J = 6,7 Hz, 2H, Hb6), 2,22 (t, J = 7,1 Hz, 2H, Ha11), 1,99-1,86 (m, 4H, Hb2 y Ha10), 1,81 (quint, J = 7,4 Hz, 2H, Hb5), 1,65 (quint, J = 7,4 Hz, 2H, Hc2).
10
[0229] 13C RMN (DMSO+MeOD) 5 175,1 (Cb7), 162,1 (Ca6), 159,5 (Ca2), 156,0 (Ca1), 151,8 (Ca8), 151,0 (Cc6), 150,4 (Cc4), 148,6 (Cc12), 142,2 (Ca12), 129,3 (Cc11), 129,1 (Cc10), 128,8 (Ca13), 128,7 (Ca14), 126,1 (Ca15), 124,7 (Ca4), 124,2 (Cc8), 122,1 (Cc9), 119,3 (Cc7), 117,1 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,8 (Ca7), 98,5 (Cc5), 66,4 (Cb1), 53,4 (Cc1), 51,8 (Cb3), 50,2 (Cb4), 41,2 (Ca9), 40,6 (Cc3), 33,1 (Ca11), 32,6 (Cb6), 30,8 (Ca10), 26,7 (Cb2),
15 25,8 (Cc2), 22,6 (Cb5).
[0230] HRMS-ESI (m/z) calculada para C36H43N6O3 [M+H]+: 607,3391; Observado: 607,3391.
20
[0231] 1H RMN (DMSO+MeOD) 5 8,37 (s, 1H, Ha1), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H, Hc13), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Hc8), 8,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ha4), 8,09 (t, J = 5,3 Hz, 1H, HNH), 7,75 (dd, J = 0,9, 8,4 Hz, 1H, Hc11), 7,57 (ddd, J = 1,2, 6,7, 8,2 Hz, 1H, Hc10), 7,38 (ddd, J = 1,2, 6,7, 8,2 Hz, 1H, Hc9), 7,29-7,20 (m, 4H, Ha13 y Ha14), 7,19-7,11 (m, 2H, Ha15, HNH), 7,09 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 7,03(d, J = 2,5 Hz, 1H, Ha7), 6,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc5), 4,11
25 (t, J = 6,1 Hz, 2H, Hb1), 3,52 (c, J = 7,0 Hz, 2H, Ha9), 3,19 (m, 2H, Hc4), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H, Hc1), 2,56 (t, J = 6,7 Hz, 2H, Hb6), 2,48-2,39 (m, 4H, Hb4 y Hb3), 2,22 (t, J = 7,1 Hz, 2H, Ha11), 1,91 (quint, J = 7,4 Hz, 2H, Ha10), 1,86 (quint, J = 6,3 Hz, 2H, Hb5), 1,71-1,58 (m, 4H, Hb2 y Hc2), 1,51 (quint, J = 7,6 Hz, 2H, Hc3).
[0232] 13C RMN (DMSO+MeOD) 5 175,2 (Cb7), 162,0 (Ca6), 159,5 (Ca2), 156,0 (Ca1), 151,7 (Cc5), 151,0 30 (Cc13), 150,4 (Ca8), 148,6 (Cc12), 142,2 (Ca12), 129,3 (Cc11), 129,1 (Cc10), 128,8 (Ca13), 128,7 (Ca14), 126,1
(Ca15), 124,7 (Ca4), 124,1 (Cc8), 122,2 (Cc9), 119,2 (Cc7), 117,2 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,8 (Ca7), 98,5 (Cc6), 65,4 (Cb1), 53,6 (Cc1), 53,4 (Cb3), 50,1 (CMe), 46,0 (Cb4), 42,8 (Cc4), 40,5 (Ca9), 33,2 (Ca11), 32,7 (Cb6), 30,8 (Ca10),
26,7 (Cc3), 26,1 (Cb2), 24,7 (Cc2), 22,6 (Cb5).
35 [0233] HRMS-ESI (m/z) calculada para C37H45N6O3 [M+H]+: 621,3548; Observado: 621,3545.
Ejemplo 3: Compuesto G
5 a) N-Boc-piperidin-4-metanol, NaH, DMF, 110 °C, 3 h, 67 %. b) POCis, triazol, TEA, MeCN, TA, 18 h. c) 3- Fenilpropilamina, TEA, DMF, TA, 2 h, 80 % en dos etapas. d) TFA, TA, 1 h, 96 %. e) 26, K2CO3, KI, DMF, 65 °C, 12 h, 62 %.
7-0-((W-Boc)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolinona (43)
10
[0235] A una mezcla de (N-Boc)piperidin-4-ilmetano (1,12 g; 5,2 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C en una atmósfera de argón se le añadió hidruro sódico (125 mg, 5,2 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a 0 °C y después se añadió en porciones 42 (162 mg; 1 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y después a temperatura ambiente durante 10 min, a 60 °C durante 15 min y finalmente a 110 °C durante 2 h. La mezcla de
15 reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo (AcOEt al 0 ^ 100 %) en ciclohexano para proporcionar 43 en forma de un polvo de color blanco (241 mg; 0,67 pmol; 67 %).
20
[0236] 1H RMN (500 MHz; CDCh) 5 11,50 (s, 1H, HNH), 8,19 (d, 1H, J = 8,9, Ha4), 8,7 (s, 1H, Ha1), 7,12
7,07 (m, 2H, Ha7 y Ha5), 4,18 (s a, 2H, Hb4), 3,94 (d, J = 6,8, 2H, Hb1), 2,76 (m, 2H, Hb4), 2,03 (m, 1H, Hb2), 1,84 (m, 2H, Hb3), 1,47 (s, 9H, HBoc), 1,38-1,11 ( m, 2H, Hb3).
25
[0237] 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 164,6 (Ca6), 162,3 (Ca2), 155,2 (CBoc), 151,5(Ca8), 144,3 (Ca1), 128,3 (Ca4), 118,0 (Ca5), 116,3 (Ca3), 109,4 (Ca7), 79,9 (CBoc), 73,0 (Cb1), 47,0(Cb4), 36,3 (Cb2), 29,1(Cb3), 28,8
(CBoc).
[0238] HRMS-ESI (m/z) calculada para C19H26N3O4 [M+H]+: 360,1918; observado: 360,1911.
5 4-((3-fenilpropil)amino)-7-(0-((W-Boc)piperidin-4-ilmetoxi)) quinazolina (44)
[0239] A una solución de triazol (280 mg; 4 mmol) y POCI3 (120 pl; 1,32 mmol) en 3 ml de acetonitrilo a 0 °C se le añadió gota a gota TEA (560 pl). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 40 min y después durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió 43 (215 mg; 0,6 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura
10 ambiente durante una noche. La reacción se siguió de TLC usando acetato de etilo como eluyente. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h para llegar a la finalización. Después del consumo completo del material de partida, el disolvente se eliminó y el residuo se sacó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se solubilizó en DMF (2 ml). Se añadieron fenilpropilamina (130 pl; 1,0 mmol) y TEA (167 pl; 1,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 15 acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo (AcOEt al 0 ^ 100 %) en ciclohexano para proporcionar 44 en forma de un polvo de color blanco (232 mg; 0,49 mmol; 81 %).
20
[0240] 1H RMN (500 MHz; CDCh) 5 8,57 (s, 1H, Ha1), 7,33-7,28 (m, 3H, Ha4 y Ha13), 7,25-7,20 (m, 3H, Ha15 y Ha14), 7,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ha7), 7,00 (dd, J = 2,6, 9,5 Hz, 1H, Ha5), 5,44 (t a, J = 5,2, 1H, HNH), 4,17 (s a, 2H, Hb4eq.), 3,92 (d, J = 6,3 Hz, 2H, Hb1), 3,70 (c, J = 7,2 Hz, 2H, Ha9), 2,79 (t, 2H, J = 7,3 Hz, Ha11), 2,75 (t a, J = 11,2 Hz, 2H, Hb4ax), 2,09 (quint, J = 7,3 Hz, 2H, Ha10), 2,01 (m, 1H, Hb2), 1,83 (d, J = 12,3 Hz, 2H, Hb3eq.), 1,47
25 (s, 9H, HBoc), 1,31 (dc, J = 4,5-12,3 Hz, 2H, Hb3ax).
[0241] 13C RMN (125 MHz; CDCh) 5 162,9 (Ca6), 159,2 (Ca2), 156,1 (Ca1), 155,0 (CBoc),151,7(Ca8), 141,7 (Ca12), 128,8 (Ca13), 128,6 (Ca14), 126,3(Ca15), 122,0(Ca4) 118,0 (Ca5), 109,1 (Ca3), 108,0 (Ca7), 79,6 (CBoc), 72,6 (Cb1), 43,7(Cb4), 41,3(Ca9), 36,1 (Cb2), 33,8 (Ca11), 30,9 (Ca10), 29,0(Cb3), 28,6 (CBoc).
30
[0242] HRMS-ESI (m/z) calculada para C19H26N3O4 [M+H]+: 477,2860; observado: 477,2861.
4-((3-fenilpropil)amino)-7-0-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (45)
35 [0243] Una mezcla de 44 (220 mg; 0,46 mmol) en TFA se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El TFA
se eliminó. El residuo se diluyó con diclorometano y la fase orgánica se lavó con Na2CO3 saturado. El disolvente se eliminó y se obtuvo 45 en forma de una espuma de color azul pálido (165 mg; 0,44 mmol; 96 %).
[0244] 1H RMN (DMSO) 5 9,94 (s a, 1H, HNH), 8,79 (s, 1H, Ha1), 8,4 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ha4), 7,43-7,13 (m, 7H, Ha5, Ha7, Ha13, Ha14 y Ha15), 4,06 (d, J = 6,2 Hz, 2H, Hb1), 3,70 (c, J = 7,2 Hz, 2H, Ha9), 3,34 (d a, J = 12,6 Hz, 2H, Hb4eq.), 2,94 (t a, J = 11,5 Hz, 2H, Hb4ax), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2H, Ha11), 2,15 (m, 1H, Hb2), 2,00 (quint, 2H, J = 7,3 Hz, Ha10), 1,95 (d a, 2H, Hb3eq.), 1,53 (dc, J = 4,0-15,0 Hz, 2H, Hb3ax).
5
[0245] 13C RMN (DMSO) 5 164,5 (Ca6), 160,8(Ca2), 152,5 (Ca1), 142,3(Ca8), 141,7 (Ca12), 129,3 (Ca13),
129,2 (Ca14), 127,2 (Ca4),126,7 (Ca15), 119,1 (Ca5), 107,9 (Ca3), 102,6 (Ca7), 72,9 (Cb1), 43,6(Cb4), 42,2(Ca9),
33,8 (Cb2), 33,4 (Ca11), 30,8 (Ca10), 26,0(Cb3).
10 [0246] HRMS-ESI (m/z) calculada para C19H26N3O4 [M+H]+: 377,2336; observado: 377,2303.
4-((3-fenilpropil)amino)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil)piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (Compuesto G)
[0247] A una solución de 45 (30 mg; 80 pmol), K2CO3 (22 mg; 160pmol) y una cantidad catalítica de KI en 15 DMF (1 ml) se le añadió 26 (33 mg; 160pmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante una noche y después se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de amoniaco 1 N en metanol (MeOH al 0 ^ 10 %/NH3) en diclorometano o por HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo con el 0,01 % de TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar el Compuesto G en 20 forma de un polvo de color blanco (35 mg; 64 pmol; 80 %).
[0248] 1H RMN (500 MHz; CDCh) 5 8,58 (s, 1H, Ha1), 8,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc5), 7,98 (dd, J = 0,7, 8,4 Hz, 25 1H, Hc8), 7,76 (dd, J = 0,7, 8,4 Hz, 1H, Hc11), 7,63 (ddd, J = 1,2, 6,9, 8,2 Hz, 1H, Hc10), 7,46 (ddd, J = 1,2, 6,9, 8,2
Hz, 1H, Hc9), 7,34-7,28 (m, 3H, Ha4 y Ha13), 7,25-7,20 (m, 3H, Ha15 y Ha14), 7,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ha7), 7,00 (dd, J = 2,6, 5,1 Hz, 1H, 9,1 Hz, Ha5), 6,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H, Hc4), 5,96 (t a, J = 4,5 Hz, 1H, HNHc), 5,48 (t a, J =
5,1 Hz, 1H, HNHa), 3,96 (d, J = 6,1 Hz, 2H, Hb1), 3,70 (c, J = 7,2 Hz, 2H, Ha9), 3,34 (c, J = 5,2 Hz, 2H, Hc2), 3,00 (d a, J = 12,0 Hz, 2H, Hb4eq.), 2,75 (m, 4H, Ha11 y Hc1), 2,14 (dt, J = 2,1 Hz, 2H, Hb4ax), 2,09 (quint, J = 7,2 Hz, 2H, 30 Ha10), 1,94 (m, 1H, Hb2), 1,91 (d, J = 12,3 Hz, 2H, Hb3eq.), 1,47 (dc, J = 3,4, 12,5 Hz, 2H, Hb3ax).
[0249] 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 161,6 (Ca6), 158,4 (Ca2), 155,3 (Ca1), 151,0 (Ca8), 150,5 (Cc5), 149,1 (Cc3), 147,8 (Cc6), 140,9 (Ca12), 129,3 (Cc8), 128,3 (Cc10), 128,0 (Ca13), 127,8 (Ca14), 125,5 (Ca15), 124,0 (Cc9),
121,2 (Ca4), 118,8 (Cc11), 118,3 (Cc7), 117,2 (Ca5), 108,3 (Ca3), 107,2 (Ca7), 98,4 (Cc4), 72,0 (Cb1), 55,3(Cc1),
35 52,3 (Cb4), 40,5 (Ca9), 38,6 (Cc2), 35,0 (Cb2), 33,0 (Ca11), 30,1 (Ca10), 28,6 (Cb3).
[0250] HRMS-ESI (m/z) calculada para C19H26N3O4 [M+H]+: 547,3180; observado: 547,3171.
Ejemplo 4: Compuesto O 40
El Compuesto O se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que para el Compuesto G.
4-(3-fenetilamino)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil)piperidin-4-il) metoxi)quinazolina (Compuesto O)
45 [0251] A una solución de 4-(2-fenetilamino)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (30 mg; 0,08 mmol), K2CO3 (23 mg; 0,16 mmol) y una cantidad catalítica de KI en dMF (1,5 ml) se le añadió 26 (40 mg; 0,16 mmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante 24 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo con el 0,01 % de TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar el Compuesto O en forma de un polvo de color blanco (28 mg; 0,05 mmol; 64 %).
[0252] 1H RMN (500 MHz; CDCI3) 5 8,64 (s, 1H, Ha1), 8,59 (d, J = 5,6 Hz, 1H, Hc5), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H, 5 Hc8), 7,80 (d, J = 0,7, 8,4 Hz, 1H, Hc11), 7,68 (ddd, J = 1,3, 6,9, 8,3 Hz, 1H, Hc10), 7,51 (ddd, J = 1,1, 6,7, 8,3 Hz,
1H, Hc9), 7,44 (d, J = 9,28 Hz, 1H, Ha4), 7,38-7,33 (m, 2H, Ha12), 7,31-7,26 (m, 3H, Ha14 y Ha13), 7,18 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ha7), 7,05 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc4), 6,15 (s a, 1H, HNHc), 5,60 (t a, J = 5,7, 1H, HNHa), 4,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H, Hb1), 3,70 (dd, J = 6,7, 12,2 Hz, 2H, Ha9), 3,38 (c, J = 5,2 Hz, 2H, Hc2), 3,08-3,00 (m, 4H, Hb4eq y Hc1), 2,83 (t, J = 6,2 Hz, Ha10), 2,18 (dt, J = 1,3, 11,6 Hz, 2H, Hb4ax), 2,09-1,89 (m, 3H, 10 Hb2 y Hb3eq.), 1,47 (dc, J = 3,0-12,5 Hz, 2H, Hb3ax).
[0253] 13C RMN (125 MHz, CDCI3) 5 162,2 (Ca6), 159,0 (Ca2), 156,0 (Ca1), 151,7 (Ca8), 150,3 (Cc5), 150,2 (Cc3), 147,5 (Cc6), 138,9 (Ca12), 129,4 (Cc8), 129,1 (Cc10), 128,9 (Ca12), 128,8 (Ca13), 126,6 (Ca14), 124,9 (Cc9),
121,8 (Ca4), 119,5 (Cc11), 118,7(Cc7), 118,1 (Ca5), 109,2 (Ca3), 107,9 (Ca7), 98,8 (Cc4), 72,6 (Cb1), 55,8(Cc1),
15 52,9 (Cb4), 42,1 (Ca9), 39,1 (Cc2), 35,6 (Cb2), 35,3 (Ca10), 29,2 (Cb3).
[0254] HRMS-ESI (m/z) calculada para C33H37N6O [M+H]+: 533,3023; observado: 533,3023.
Ejemplo 5: Compuesto P
20
El Compuesto P se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que para el Compuesto G.
4-(3-bencilamino)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil)piperidin-4-il)metoxi) quinazolina (Compuesto P)
25 [0255] A una solución de 4-(2-bencilamino)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (30 mg; 0,086 mmol), K2CO3 (24 mg; 0,172 mmol) y una cantidad catalítica de KI en DMF (1,5 ml) se le añadió 26 (42 mg; 0,172 mmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante una noche. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo con el 0,01 % de TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar el Compuesto P en forma de un polvo de color blanco (30 mg; 0,058 mmol; 68 %).
30
[0256] 1H RMN (500 MHz; CDCh) 5 8,66 (s, 1H, Ha1), 8,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H, Hc5), 8,00 (dd, J = 0,7, 8,5 Hz,
1H, Hc8), 7,79 (dd, J = 0,7, 8,5 Hz, 1H, Hc11), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ha4), 7,66 (ddd, J = 1,4, 6,8, 8,3 Hz, 1H, 35 Hc10), 7,48 (ddd, J = 1,4, 6,8, 8,3 Hz, 1H, Hc9), 7,45-7,32 (m, 5H, Ha11 y Ha12 y Ha13), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H, Ha7), 7,08 (dd, J = 2,4, 1H, 9,1 Hz, Ha5), 6,42 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc4), 5,96 (t a, J = 4,1, 1H, HNHc), 5,87(m, 1H, HNHa), 4,87 (d, J = 5,2 Hz, Ha9), 4,00 (d, J = 6,1 Hz, 2H, Hb1), 3,36 (c, J = 5,2 Hz, 2H, Hc2), 3,03 (d a, J = 11,7 Hz, 2H, Hb4eq.), 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H, Ha11), 2,16 (dt, J = 1,2, 11,8 Hz, 2H, Hb4ax), 2,01-1,89 (m, 3H, Hb2 y Hb3eq.), 1,50 (dc, J = 3,6-12,1 Hz, 2H, Hb3ax).
[0257] 13C RMN (125 MHz, CDCI3) 5 162,3 (Ca6), 158,9 (Ca2), 156,0 (Cal), 151,8 (Ca8), 151,1 (Cc5), 149,8 (Cc3), 148,3 (Cc6), 138,2 (Ca10), 129,8 (Cc8), 129,0 (Cc10), 128,8 (Ca12), 128,0 (Ca11), 127,8 (Ca13), 124,6 (Cc9), 122,0 (Ca4), 119,5 (Cell), 118,9 (Cc7), 118,1 (Ca5), 109,0 (Ca3), 107,9 (Ca7), 99,0 (Cc4), 72,7 (Cb1), 55,9(Cc1),
5 52,9 (Cb4), 45,3 (Ca9), 39,2 (Cc2), 35,7 (Cb2), 29,2 (Cb3).
[0258] HRMS-ESI (m/z) calculada para C32H35N6O [M+H]+: 519,2867; Observado: 519,2870.
Ejemplo 6: Compuesto H
10
El Compuesto H se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que para el Compuesto G.
4-propilamino-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil)piperidin-4-il) metoxi)quinazolina (Compuesto H)
15 [0259] A una solución de 4-propilamino-7-0-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (10 mg; 33 gmol), K2CO3 (9 mg; 66 gmol) y una cantidad catalítica de Kl en DMF (0,5 ml) se le añadió 26 (14 mg; 67 gmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante una noche y después se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de amoniaco 1 N en metanol (MeOH al 0 ^ 10 %/NH3) en diclorometano o por 20 HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo con 0,2 % de TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar el Compuesto H en forma de un polvo de color blanco (12,0 mg; 26 gmol; 78 %).
25 [0260] 1H RMN (DMSO) 5 8,39 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc5), 8,37 (s, 1H, Ha1), 8,17-8,11 (m, 2H, Ha4 y Hc8),
8,07 (t a, J = 5,3, 1H, HNHa), 7,77 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H, Hc11), 7,60 (ddd, J = 1,3, 6,9, 8,2 Hz, 1H, Hc10), 7,41 (ddd, J = 1,3, 6,9, 8,2 Hz, 1H, Hc9), 7,09 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 7,04 (m, 1H, Ha7), 6,47 (d, J = 5,8 Hz, 1H, Hc4), 3,96 (d, J = 5,85 Hz, 2H, Hb1), 3,45 (c, J = 5,8 Hz, 2H, Ha9), 3,40 (c, J = 6,2 Hz, 2H, Hc2), 3,00 (d a, J = 10,1 Hz, 2H, Hb4eq.), 2,62 (t, J = 7,1 Hz, 2H,Hc1), 2,04 (t, J = 10,1 Hz, 2H, Hb4ax), 1,91 (m, 3H, Hb3eq y Hb2), 1,63 30 (sext, J = 7,4 Hz, 2H, Ha10), 1,36 (dc, J = 3,0-12,6 Hz, 2H, Hb3ax), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H, Ha11).
[0261] 13C RMN (DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,5 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8), 151,2 (Cc5), 150,2 (Cc3),
148,2 (Cc6), 129,5 (Cc11), 129,1 (Cc10), 124,7 (Ca4), 124,3 (Cc9), 121,9 (Cc8), 119,2 (Cc7), 117,1 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 98,7 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,6(Cc1), 53,5 (Cb4), 42,6 (Ca9), 40,6 (Cc2), 35,7 (Cb2), 29,0 (Cb3),
35 22,4 (Ca10), 11,9 (Ca11).
[0262] HRMS-ESI (m/z) calculada para C28H35N6O [M+H]+: 471,2867; observado: 471,2876.
Ejemplo 7: Compuesto I 40
El Compuesto I se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que para el Compuesto G.
4-amino-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil)piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (Compuesto I)
45 [0263] A una solución de 4-amino-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (10 mg; 0,039 mmol), K2CO3 (21 mg; 0,078 mmol) y una cantidad catalítica de Kl en DMF (0,5 ml) se le añadió 26 (16 mg, 0,078 mmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante una noche y después se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo con el 0,01 % de TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar el
Compuesto I en forma de un polvo de color blanco (11,4 mg; 0,027 mmol; 68 %).
5 [0264] 1H RMN (DMSO) 5 8,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H, Hc5), 8,29 (s, 1H, Ha1), 8,15 (m, 3H, Hc8 y HNH2), 8,10 (d,
J = 9,0, 1H, Ha4), 7,77 (dd, J = 1,0 Hz, 8,4 Hz, 1H, Hc11), 7,60 (ddd, J = 1,2, 6,8, 8,2 Hz, 1H, Hc10), 7,42 (ddd, J =
1,2, 6,8, 8,2 Hz, 1H, Hc9), 7,08 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 7,06-7,01 (m, 2H, Ha7 y HNH), 6,47 (d, J = 5,3 Hz, 1H,
Hc4), 3,97 (d, J = 5,8 Hz, 2H, Hb1), 3,41 (c, J = 6,4 Hz, 2H, Hc2), 3,00 (d a, J = 11,0 Hz, 2H, Hb4eq.), 2,62 (t, J = 6,2
Hz, 2H,Hc1), 2,05 (t, J = 11,9 Hz, 2H, Hb4ax), 1,78 (m, 3H, Hb3eq y Hb2), 1,36 (dc, J = 2,5, 11,9 Hz, 2H, Hb3ax).
10
[0265] 13C RMN (DMSO) 5 162,4 (Ca6), 159,5 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8), 151,2 (Cc5), 150,2 (Cc3),
148,2 (Cc6), 129,5 (Cc11), 129,1 (Cc10), 124,7 (Ca4), 124,3 (Cc9), 121,9 (Cc8), 119,2 (Cc7), 117,1 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 98,7 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,6(Cc1), 53,5 (Cb4), 42,6 (Ca9), 40,6 (Cc2), 35,7 (Cb2), 29,0 (Cb3), 22,4 (Ca10), 11,9 (Ca11).
15
[0266] HRMS-ESI (m/z) calculada para C25H29N6O [M+H]+: 429,2397; observado: 429,2404.
Ejemplo 8: Compuesto N
20 El Compuesto N se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que para el Compuesto G.
4-([1,1'-bifenil]-4-ilmetilamino)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil) piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (Compuesto N)
25 [0267] A una solución de 4-([1,1'-bifenil]-4-ilmetilamino)-7-((piperidin-4-il) metoxi)quinazolina (12 mg, 28 gmol), K2CO3 (8 mg, 56 gmol) y una cantidad catalítica de KI en DMF (0,5 ml) se le añadió 26 (14 mg, 56 gmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante una noche. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo con el 0,01 % de TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar el Compuesto N en forma de un polvo de color blanco (5 mg, 84 gmol, 31 %).
30
[0268] 1H RMN (500 MHz; CDCh) 5 8,67 (s, 1H, Ha1), 8,57 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc5), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Hc8), 7,81 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Hc11), 7,70 (ddd, J = 1,2, 6,9, 8,2 Hz, 1H, Hc10), 7,46 (ddd, J = 1,1, 6,8, 8,2 Hz, 1H,
35 Hc9), 7,66-7,58 (m, 5H, Ha4 y Ha17 y Ha12), 7,56-7,43 (m, 4H, Ha11 y Ha16), 7,38 (m, 1H, Ha17), 7,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ha7), 7,08 (dd, J = 2,6, 9,2 Hz, 1H, Ha5), 6,43 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc4), 6,40 (s a, 1H, HNH), 5,93 (t a, J = 5,4 Hz, 1H, HNH), 4,92 (d, J = 5,3 Hz, 2H, Ha9), 4,01 (d, J = 6,0 Hz, 2H, Hb1), 3,70 (c, J = 7,2 Hz, 2H, Ha9), 3,41 (c a, J = 4,3 Hz, 2H, Hc2), 3,00 (d a, J = 11,5 Hz, 2H, Hb4eq.), 2,84 (t, J = 5,9 Hz, 2H, Hc1), 2,20 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H, Hb4ax), 2,05-1,91 (m, 3H, Hb2 y Hb3eq.), 1,52 (dc, J = 2,4, 12,5 Hz, 2H, Hb3ax).
40
[0269] 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 162,4 (Ca6), 159,0 (Ca2), 156,0 (Ca1), 151,7 (Ca8), 150,8 (Cc3), 149,2
(Cc5), 146,1 (Cc6), 140,8 (Ca14), 140,6 (Ca13), 137,3 (Ca10), 129,9 (Cc10), 128,8 (Ca16), 128,5 (Cal 1), 128,1 (Cc8), 127,6 (Ca12), 127,4 (Ca17), 125,2 (Cc9), 122,0 (Ca4), 119,7 (Cc11), 118,4 (Cc7), 118,2 (Ca5), 109,0 (Ca3),
107,9 (Ca7), 98,7 (Cc4), 72,6 (Cb1), 55,7 (Cc1), 52,9 (Cb4), 45,0 (Ca9), 39,1 (Cc2), 35,6 (Cb2), 29,2 (Cb3).
5 [0270] HRMS-ESI(m/z) calculada para C38H39N6O [M+H]+: 595,3180; observado: 595,3172.
Ejemplo 9: Compuesto Q
El Compuesto Q se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que para el Compuesto G.
10
6-metil-N4-(2-((7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil)piperidin-4-il)metoxi) quinazolin-4-il)amino)etil)pirimidin-2,4-
diamina (Compuesto Q)
[0271] A una solución de 6-metil-N4-(2-(7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-ilamino)etil)pirimidin-2,4-diamina 15 (95 mg, 0,23 mmol), K2CO3 (64 mg, 0,46 mmol) y una cantidad catalítica de KI en DMF (1,5 ml) se le añadió 26 (113 mg; 46 gmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante una noche. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo con el 0,01 % de TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar el Compuesto Q en forma de un polvo de color blanco (46 mg; 79 gmol; 34 %).
20
[0272]
7,9 Hz, 1H, Hc8), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ha4), 7,77 (dd, J = 1,1, 8,5 Hz, 1H, Hc11), 7,62 (ddd, J = 1,1, 7,0, 8,3 Hz, 1H, Hc10), 7,43 (ddd, J = J=1,1, 7,0, 8,3 Hz, 1H, Hc9), 7,11 (dd, J = 2,5 Hz, 7,1 Hz, 1H, Ha5), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 25 1H, Ha7), 7,04 (t a, 1H, HNH), 6,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H, Hc4), 5,84 (s a, 2H, HNH2), 5,63 (s a, 1H, HNH), 3,98 (d, J = 6,0 Hz, 2H, Hb1), 3,65 (c a, J = 5,5 Hz, 2H, Ha9), 3,55-3,36 (m, 4H, Ha10 y Hc2), 3,01 (d, J = 11,0 Hz, 2H, Hb4eq.), 2,64 (t, J = 7,0 Hz, Hc1), 2,06 (t, J = 11,0 Hz, 2H, Hb4ax), 2,00 (s, 3H, Ha15), 1,86-1,76 (m, 3H, Hb2 y Hb3eq.), 1,38 (dc, J = 2,8-12,5 Hz, 2H, Hb3ax).
30 [0273] 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5 164,1 (Ca13), 163,3 (Ca14), 162,2 (Ca6), 159,6 (Ca2), 156,0 (Ca1),
151,8 (Ca3), 151,1 (Cc5), 150,3 (Cc7), 148,7 (Cc6), 129,4 (Cc11), 129,1 (Cc10), 124,8 (Ca4), 124,3 (Hc9), 121,9 (Cc8), 119,2 (Cc7), 117,3(Ca5), 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 98,8 (Ca12), 98,7 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,6(Cc1), 53,5 (Cb4), 41,2 (a9), 40,6 (Cc2), 39,4 (Ca10), 35,7 (Cb2), 29,0 (Cb3), 23,6 (Ca15).
35 [0274] HRMS-ESI (m/z) calculada para C32H39N10O [M+H]+: 579,3303; observado: 579,3319.
Ejemplo 10: Compuesto K
40
1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 8,40 (m, 2H, Hc5 y Ha1), 8,20 (t a, J = 8,15 Hz, 1H, HNH), 8,15 (d, J =
a) i) Bromuro de 2-(bocamino)-etilo, TEA, DMF, 65 °C, 2 h. ii) TFA, TA, 1 h. b) MOMCI, BSA, DCM, TA, 18 h. c) TosCI, Me-piperidina, TEA, MeCN, 12 h, TA. d) 47, TEA, DMF, TA, 2 h, al 23 % durante tres etapas de 45.
5
1-(metoximetil)uracilo (48)
[0276] A una solución de uracilo (0,88 g; 7,94 mmol) en 250 ml de diclorometano se le añadió N,O- bis(trimetilsilil)acetamida (4,8 ml; 19,4 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la 10 mezcla de reacción se le añadió clorometil metil éter (784 pl; 10,32 mmol) y la mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando el eluyente ciclohexano/acetato de etilo (7/3) para dar 48 (988 mg; 7,4 mmol; 93 %) en forma de un polvo de color blanco.
15
[0277] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 11,32 (s, 1H, HNH), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Hc5), 5,61 (d, J = 8,0 Hz,
1H, Hc4), 5,02 (s, 2H, Hc7), 3,27 (s, 3H, Hc8).
20 [0278] 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 164,0 (Cc3), 151,5 (Cc6), 145,4 (Cc5), 101,9 (Cc4), 78,0 (Cc7), 56,4
(C8).
[0279] HRMS-ESI (m/z) calculada para C6HsN2NaO3 [M+Na]+: 179,0427; Observado: 179,0416.
25 1-(metoximetil)-W4-(2-(4-(((4-((3-femlpropil)ammo)qumazolm-7-il)oxi) metil)piperidin-1-il)etil)citosina
(Compuesto K)
[0280] A una solución de 45 (10 mg; 27 pmol), TEA (30 ul; 0,22 mmol), en DMF (0,2 ml) se le añadió bromuro de 2-(N-bocamino)etilo (10 mg; 35 pmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se
30 diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el producto en bruto se solubilizó inmediatamente en TFA (0,5 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 h. El TFA se retiró al vacío. El residuo se solubilizó en amoniaco 7 N en metanol y el disolvente se eliminó para proporcionar 47 en bruto que se usó sin purificación adicional.
[0281] A una solución de triazol (28 mg; 0,40 mmol) y POCta (12 gl; 0,132 mmol) en 0,3 ml de acetonitrilo a 0 5 °C se le añadieron gota a gota 56 gl de TEA. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 40 min y después durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió 48 (10 mg; 60gmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó y se añadieron 0,5 ml de una solución de 47 preparado previamente al residuo. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 35 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se 10 eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de amoniaco 1 N en metanol (MeOH al 0 ^ 10 %/NH3) en diclorometano o por HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo con el 0,01 % de TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar el Compuesto K (3,5 mg; 60 gmol, 23 %) en forma de un polvo de color blanco.
15
[0282]
Ha15, Ha14 y Hc5), 7,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ha7), 7,00 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1H, Ha5), 5,79 (t a, J = 4,4 Hz, 1H, HNHc), 5,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Hc4), 5,44 (t a, J = 5,5, 1H, HNHa), 5,17 (s, 2H, Hc7), 4,85 (t a, J = 5,1 Hz, 1H, 20 HNHc), 3,92 (d, J = 5,8 Hz, 2H,Hb1), 3,70 (c, J = 7,0 Hz, 2H, Ha9), 3,58 (c, J = 4,9 Hz, 2H, Hc2), 3,39 (s, 3H, Hc8), 2,94 (d a, J = 10,6 Hz, 2H, Hb4eq.), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, Ha11), 2,55 (t, J = 5,7 Hz, 2H, Hc1), 2,11-2,00 (m, 4H,Ha10 y Hb4ax), 1,95-1,79 (m, 3H, Hb2 y Hb3eq.), 1,46-1,35 (m, 2H, Hb3ax).
[0283] 13C RMN (125 MHz, CDCI3) 5 163,6 (Cc3), 162,2 (Ca6), 159,0 (Ca2), 157,0 (Cc6), 156,0 (Ca1), 151,6 25 (Ca8), 142,7 (Cc5), 141,5 (Ca12), 128,6 (Ca13), 128,4 (Ca14), 126,1 (Ca15), 121,8 (Ca4), 117,9 (Ca5), 109,0 (Ca3),
107,8 (Ca7), 95,8 (Cc4), 78,8(Cc7), 72,7 (Cb1), 56,7 (Cc8), 56,2(Cc1), 53,0 (Cb4), 41,1 (Ca9), 37,2 (Cc2), 35,6 (Cb2), 33,7 (Ca11), 30,7 (Ca10), 29,0 (Cb3).
[0284] HRMS-ESI (m/z) calculada para C31H40N7O3 [M+H]+: 558,3187; observado: 558,3182.
30
Ejemplo 11: Compuesto J
[0285]
a) Etanolamina, 125 °C, 4 h, rendimiento cuantitativo. b) SOCl2, DMF, Ebullición hasta inflamación, rendimiento cuantitativo. c) 45, K2CO3, KI, DMF, 90 °C, 12 h, 69 %.
40 4-((2-Hidroxietil)amino)piridina (49)
1H RMN (500 MHz; CDCh) 5 8,57 (s, 1H, Ha1), 7,34-7,28 (m, 3H, Ha4 y Ha13), 7,28-7,20 (m, 4H,
[0286] Una mezcla de 4-cloropiridina (500 mg; 4,41 mmol) en etanolamina (2,6 ml; 44 mmol) se agitó a 110
°C durante 3 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo (AcOEt al 0 ^ 100 %) en ciclohexano para proporcionar 49 en forma 5 de un polvo de color blanco (607 mg; 4,40 mmol; rendimiento cuantitativo).
[0287] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 8,00 (d, J = 6,1 Hz, 1H, Hc5), 6,49 (m, 3H, Hc4 y HNH), 4,77 (s a, 1H, 10 HOH), 3,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H, Hc1), 3,13 (c, J = 5,9 Hz, 2H, Hc2).
[0288] 13C RMN (125 MHz, DMSO) 5: 154,1 (Cc3), 149,7(Cc5), 107,5 (Cc4), 59,7 (Cc1), 40,6 (Cc2).
[0289] HRMS-ESI (m/z) calculada para C7H10N2NaO [M+Na]+: 161,0685; observado: 161,0650.
15
Clorhidrato de 4-((2-cloroetil)amino)quinolina (50)
[0290] Se solubilizó 49 (300 mg; 1,92 mmol) en cloruro de tionilo (2 ml). La mezcla se hirvió hasta inflamación y el disolvente se eliminó. Se añadió tolueno para eliminar el cloruro de tionilo residual por co-evaporación. El 20 residuo se trituró en diclorometano y el sólido se filtró para proporcionar el clorhidrato 50 en forma de un sólido de color blanco (360 mg; 1,87 mmol; 97 %).
25 [0291] 1H RMN (DMSO) 5 8,22 (s a, 1H, HNH), 8,11 (d, J = 6,8 Hz, 2H, Hc5), 6,81 (d, J = 6,8 Hz, 2H, Hc4),
3,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H, Hc1), 3,58 (c, J = 5,6 Hz, 2H, Hc2).
[0292] 13C RMN (DMSO) 5: 156,6 (Cc3), 143,9(Cc5), 107,8 (Cc4), 44,1(Cc1), 43,5 (Cc2). HRMS-ESI (m/z) calculada para C7H10N2G [M+H]+: 157,0527; observado: 157,0541.
30
4-(3-fenilpropilamino)-7-((1-(2-(piridin-4-ilamino)etil)piperidin-4-il) metoxi)quinazolina (Compuesto J)
[0293] A una solución de 45 (10 mg; 27 pmol), K2CO3 (15 mg; 109 pmol) y una cantidad catalítica de KI en DMF (0,5 ml) se le añadió 50 (13 mg, 68 pmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante una noche. La mezcla se diluyó
35 con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de amoniaco 1 N en metanol (MeOH al 0 ^ 10 %/NH3) en diclorometano o por HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo con el 0,01 % de TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar el Compuesto J (9,2 mg, 19 pmol, 69 %) en forma de un polvo de color blanco.
40
[0294] 1H RMN (500 MHz; CDCI3) 5 8,57 (s, 1H, Ha1), 8,18 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 2H, Hc5), 7,32-7,28 (m, 3H,
Ha4 y Ha13), 7,25-7,20 (m, 3H, Ha15 y Ha14), 7,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ha7), 7,00 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 5 6,44 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 2H, Hc4), 5,96 (t a, J = 5,2, 1H, HNHa), 4,85(t a, J = 5,1 Hz, 1H, HNHc), 3,94 (d, J = 6,0 Hz, 2H,Hb1), 3,70 (c, J = 6,8 Hz, 2H, Ha9), 3,19 (c, J = 5,5 Hz, 2H, Hc2), 2,95 (d a, J = 11,4 Hz, 2H, Hb4eq.), 2,79 (t, J = 7,3 Hz, Ha11), 2,62 (t, J = 6,2 Hz, 2H, Hc1), 2,09 (quint, J = 6,8 Hz, 2H,Ha10), 2,05 (dt, J = 2,1, 9,8 Hz, 2H, Hb4ax), 1,90 (m, 1H, Hb2), 1,87 (d, J = 12,2 Hz, 2H, Hb3eq.), 1,44 (dc, J = 2,9-12,2 Hz, 2H, Hb3ax).
10 [0295] 13C RMN (125 MHz, CDCI3) 5 162,2 (Ca6), 159,0 (Ca2), 155,9 (Ca1), 153,3 (Cc5), 151,5 (Ca8), 150,5
(Cc4), 149,9 (Cc3), 141,5 (Ca12), 128,6 (Ca13), 128,4 (Ca14), 126,1 (Ca15), 121,8 (Ca4), 117,9 (Ca5), 109,0 (Ca3),
107,8 (Ca7), 107,6 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,3(Cc1), 53,0 (Cb4), 41,1 (Ca9), 38,9 (Cc2), 35,6 (Cb2), 33,6 (Ca11), 30,7 (Ca10), 29,0 (Cb3).
15 [0296] HRMS-ESI (m/z) calculada para C30H37N7O [M+H]+: 497,3023; observado: 497,3025.
Ejemplo 12: Compuesto M
[0297]
20
a) TFA, TA, 2 h, rendimiento cuantitativo. b) 26, K2CO3, KI, DMF, 24 h, 69 %.
25 7-0-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolinona (51)
[0298] Una mezcla de 43 (220 mg; 0,46 mmol) en TFA se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El TFA
se eliminó. El residuo se diluyó con diclorometano y la fase orgánica se lavó con Na2CO3 saturado. El disolvente se eliminó y se obtuvo 51 en forma de una espuma de color azul pálido (155 mg; 0,43 mmol; 94 %).
3-(2-(quinolin-4-ilamino)etil)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil) piperidin-4-il)metoxi)quinazolinona (Compuesto M)
[0299] A una solución de 51 (100 mg; 0,39 mmol), K2CO3 (160 mg; 1,16 mmol) y una cantidad catalítica de KI en dMf (5 ml) se le añadió 26 (187 mg; 0,77 mmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante una noche y 90 °C durante 7 horas. La mezcla resultante se filtró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de amoniaco 1 N en metanol (MeOH al 0 ^10 %/NH3) en diclorometano para 5 proporcionar el Compuesto M en forma de un polvo de color blanco (92 mg; 154 pmol; 40 %) y el Compuesto L en forma de un sólido de color blanco (17 mg; 39 pmol; 11 %).
10 [0300] 1H RMN (500 MHz; CDCI3) 5 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H, Hc5), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ha4), 8,08 (s, 1H,
Ha1), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Hc8), 7,78 (d, J = 8,5 Hzs, 1H, Hc11), 7,65 (ddd, J = 1,2, 6,7 Hz, 1H, Hc10), 7,47 (ddd, J = 1,2, 6,7 Hz, 1H, Hc9), 7,13-7,06 (m, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H, Ha5 y Ha7), 6,40 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc4), 7,05 (s a, 1H, HNH), 3,97 (d, J = 2,2 Hz, 2H, Hb1), 3,37 (c, J = 6,5 Hz, 2H, Hc2), 3,02 (d a, J = 11,1 Hz, 2H, Hb4eq.), 2,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H, Hc1), 2,15 (t a, J = 11,5 Hz, 2H, Hb4ax), 2,00-1,87 (m, 3H, Hb2 y Hb3eq.), 1,54-1,41 (m, 2H, Hb3ax).
15
[0301] 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 164,3 (Ca6), 162,4 (Ca2), 151,2 (Ca8), 150,4 (Ca3), 150,0 (Cc5), 147,1
(Cc6), 144,3 (Ca1), 129,6 (Cc11), 128,8 (Cc10), 127,9 (Ca4), 125,0 (Cc9), 120,0 (Cc8), 118,6 (Cc7), 117,6 (Ca5),
115,9 (Ca3), 109,0 (Ca7), 98,8 (Cc4), 72,8 (Cb1), 58,4 (Cc1), 55,8 (Cb4), 52,9 (Cc2), 39,2 (Cb2), 29,1 (Cb3).
20 [0302] HRMS-ESI (m/z) calculada para C25H27N5O2 [M+H]+: 430,5216; Observado: 430,5223.
[0303] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,40 (d, J = 5,3 Hz, 2H, Hc5 y Ha14), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ha4), 8,14 25 (s, 1H, Ha1), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Hc8 y Ha17), 7,79 (m, 2H, Hc11 y Ha20), 7,61 (m, 2H, Hc10 y Ha19), 7,42 (m,
2H, Hc9 y Ha18), 7,37 (t a, J = 6,2 Hz, HNH), 7,14 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H, Ha5), 7,07 (d, J = 7,07 Hz, 1H, Ha7), 7,05 (t a, J = 5,5 Hz, 1H, HNH), 6,66 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Ha13), 6,47 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc4), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H, Ha9), 3,99 (d, J = 2,0 Hz, 2H, Hb1), 3,69 (c, J = 5,8 Hz, 2H, Ha10), 3,41 (c, J = 6,3 Hz, 2H, Hc2), 3,00 (d a, J = 11,3 Hz, 2H, Hb4eq.), 2,68-2,60 (m, 3H, Hc1), 2,07 (t, J = 11,0 Hz, 2H, Hb4ax), 1,85-1,72 (m, 3H, Hb2 y Hb3eq.), 1,37 (m, 2H, 30 Hb3ax).
[0304] 13C RMN (125 MHz, DMSO) 5 163,8 (Ca6), 160,6 (Ca2), 151,2 (Cc5 y Ca14), 150,7 (Ca8), 150,2 (Cc3), 149,9 (Ca12), 149,0 (Ca1), 148,8 (Cc6), 148,7 (Ca15), 129,6 (Cc11),129,5 (Ca20), 129,2 (Cc10), 129,1 (Ca19), 128,1 (Ca4), 124,5 (Ca18), 124,3 (Cc9), 121,8 (Cc8),121,8 (Ca17), 119,3 (Ca16), 119,2 (Cc7), 117,2 (Ca5),
35 115,4 (Ca3), 109,2 (Ca7), 98,8 (Ca13), 98,7 (Cc4), 72,9 (Cb1), 56,6 (Cc1), 53,4 (Cb4), 44,8 (Ca9), 41,1 (Cc2), 40,6 (Ca10), 35,7 (Cb2), 28,9 (Cb3).
[0305] HRMS-ESI (m/z) calculada para C34H38N5O2 [M+H]+: 600,3080; Observado: 600,3076.
40 Ejemplo 13: Compuesto S (no según la invención)
5 a) 25, NaH, DMF, 110 °C, 4 h, 54 %. b) i) POCis, triazol, TEA, MeCN, TA, 18 h. ii) 3-Fenilpropilamina, TEA, DMF, TA, 2 h, 45 %.
7-(2-(quinolin-4-ilamino)etoxi)quinazolinona (56)
10 [0307] A una mezcla de 25 (143 mg; 760 pmoi) en DMF (3 mi) a 0 °C en una atmósfera de argón se le añadió hidruro sódico (91 mg; 3,81 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min a 0 °C y después se añadió 42 (250 mg. 1,52 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase acuosa se filtró y el precipitado se secó para proporcionar 56 en forma de un polvo de color blanco (136 mg; 409 pmol; 54 %).
15
[0308] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,43 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc5), 8,24 (dd, J = 0,7, 8,5 Hz, 1H, Hc8), 8,06 (s, 1H, Ha1), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ha4), 7,79 (dd, J = 0,7, 8,5 Hz, 1H, Hc11), 7,61 (ddd, J = 1,2, 6,7, 8,1 Hz, 1H,
20 Hc10), 7,43 (ddd, J = 1,2, 6,7, 8,2 Hz, 1H, Hc9), 7,37 (t a, J = 6,0 Hz, 1H, HNHc), 7,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ha7), 7,13 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H, Ha5), 6,61 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc4), 4,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H, Hc1), 3,75 (c, J = 5,5 Hz, 2H, Hc2).
[0309] 13C RMN (125 MHz, DMSO) 5 163,5 (Ca6), 160,7 (Ca2), 151,4 (Ca8), 151,2 (Cc5), 150,2 (Cc3), 148,8 25 (Cc6), 146,5 (Ca1), 129,5 (Cc11), 129,2 (Cc10), 128,0 (Ca4), 124,3 (Cc9), 122,1 (Cc8), 119,2(Cc7), 116,9 (Ca5),
116,5 (Ca3), 109,5 (Ca7), 98,9 (Cc4), 66,6 (Cc1), 42,2 (Cc2).
[0310] HRMS-ESI (m/z) calculada para C19H17N4O2 [M+H]+: 333,1346; Observado: 333,1350.
30 4-(3-fenilpropilamino)-7-(2-(quinolin-4-ilamino)etoxi)quinazolina (Compuesto S)
[0311] A una solución de 56 (50 mg; 13 pmol), TEA (26 mg; 26 pmol) en DMF (1 ml) se le añadió 3- fenilpropilamina (35 mg; 26 pmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo con el 0,01 % de
35 TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar el Compuesto S en forma de un polvo de color blanco (25 mg; 56 pmol; 45 %).
[0312] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,44 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc5), 8,39 (s, 1H, Ha1), 8,25 (dd, J = 0,9, 8,3
Hz, 1H, Hc8), 8,15 (m, 1H,Ha4), 8,10 (t a, J = 5,3 Hz, 1H, HNH), 7,79 (dd, J = 0,9, 8,5 Hz, 1H, Hc11), 7,61 (ddd, J = 5 1,2, 6,9, 8,0 Hz, 1H, Hc10), 7,43 (ddd, J = 1,2, 6,9, 8,0 Hz, 1H, Hc9), 7,36 (t a, J = 5,2 Hz, 1H, HNHc), 7,32-7,22 (m, 4H, Ha14 y Ha13), 7,17 (m, 1H, Ha15), 7,15-7,10 (m, 2H, Ha7 y Ha5), 6,62 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc4), 4,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H, Hc1), 3,75 (c, J = 5,4 Hz, 2H, Hc2), 3,52 (c, J = 5,9 Hz, 2H, Ha9), 2,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H, Ha11), 1,95 (quint, J = 7,8 Hz, 2H, Ha10).
10 [0313] 13C RMN (125 MHz, DMSO) 5 161,9 (Ca6), 159,5 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8), 151,2 (Cc5), 150,3
(Cc3), 148,8 (Cc6), 140,9 (Ca12), 129,5 (Cc8), 129,2 (Cc10), 128,8 (Ca13), 128,7 (Ca14), 126,2 (Ca15), 124,3 (Cc9),
122,1 (Ca4), 118,8 (Cc11), 119,2 (Cc7), 117,1 (Ca5), 109,7 (Ca3), 108,0 (Ca7), 98,9 (Cc4), 66,4 (Cc1), 42,3 (Cc2),
40,5 (Ca9), 33,1 (Ca11), 30,8 (Ca10).
15 [0314] HRMS-ESI (m/z) calculada para C28H28N5O [M+H]+: 450,2288; Observado: 450,2287.
Ejemplo 14: Compuesto R
[0315]
20
a) 4-(2-Cloroetil)benceno, K2CO3, KI, DMF, 65 °C, 12 h, 95 %. b) TFA, TA, 1 h, 83 %. c) 26, K2CO3, KI, DMF, 65 °C, 12 h, 28 %.
25
3-(3-femlpropNammo)-7-(0-((M-Boc)piperidm-4-Nmetoxi))qumazolma (58)
[0316] A una solución de 43 (150 mg; 42 gmol), K2CO3 (115 mg; 84 gmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió 1- cloro-3-fenilpropano (129 mg; 84 gmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante una noche y después se diluyó con 30 acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó para proporcionar 58 en forma de un polvo de color blanco (190 mg; 40 gmol; 95 %).
[0317] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,31 (s, 1H, Ha1), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ha4), 7,31-7,25 (m, 2H Ha13), 7,25-7,20 (m, 2H, Ha14), 7,17 (m, 1H, Ha15), 7,14-7,08 (m, 2H, Ha7 y Ha5), 4,08-3,92 (m, 5H, HNH y Hb1 y Ha9),
5 2,78 (m, 2H, Hb4ax), 2,74 (t, J = 8,5 Hz, 2H, Ha11), 2,07-1,95 (m, 3H, Hb2 y Ha10), 2,10-2,00 (d a, J = 11 Hz, 2H, Hb3eq.), 1,40 (s, 9H, HBoc), 1,26-1,13 (m, 2H, Hb3ax).
[0318] 13C RMN (125 MHz, DMSO) 5 163,7 (Ca6), 160,2 (Ca2), 154,3 (CBoc), 150,6 (Ca8), 149,0 (Ca1), 1421,4 (CBoc), 128,8 (Ca13), 128,6 (Ca14), 128,1 (Ca4), 126,3 (Ca15), 117,2 (Ca5), 115,4 (Ca3), 109,2 (Ca7), 78,9
10 (CBoc), 72,6 (Cb1), 46,1 (Ca9), 45,1 (Cb4), 35,6 (Cb2), 32,6 (Ca11), 30,7 (Ca10), 28,6 (Cb3), 28,5 5 (CBoc).
[0319] HRMS-ESI (m/z) calculada para C28H35NsNaO4 [M+Na]+: 500,2520; Observado: 500,2516.
3-(3-femlpropN)-7-(piperidm-4-Nmetoxi)qumazolmona (59)
15
[0320] Una mezcla de 58 (190 mg, 40 gmol) en TFA se agitó durante 1 h 30 a temperatura ambiente. El TFA se eliminó. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo con el 0,01 % de TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar 59 en forma de un polvo de color blanco (124 mg, 33 gmol, 83 %).
20
[0321] 1H RMN (500 MHz; CCh) 5 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ha4), 7,93 (s, 1H, Ha1), 7,31-7,28 (m, 2H Ha13), 7,26-7,18 (m, 3H, Ha15 y Ha14), 7,08-7,00 (m, 2H, Ha7 y Ha5), 4,03-3,90 (m, 5H, HNH y Hb1 y Ha9), 3,56 (d a, J =
25 9,6 Hz, 2H, Hb4eq.), 2,96 (m, 2H, Hb4ax), 2,74 (t, J = 7,5 Hz, 2H, Ha11), 2,22-2,10 (m, 3H, Hb2 y Ha10), 2,10-2,00 (m, 2H, Hb3eq.), 1,95-1,72 (m, 2H, Hb3ax).
[0322] 13C RMN (125 MHz, CCh) 5 163,2 (Ca6), 160,6 (Ca2), 150,2 (Ca8), 147,3 (Ca1), 128,6 (Ca13), 128,4 (Ca4), 128,3 (Ca14), 126,2 (Ca15), 117,2 (Ca5), 115,9 (Ca3), 108,7 (Ca7), 71,6 (Cb1), 46,5 (Ca9), 43,6 (Cb4), 34,1
30 (Cb2), 32,7 (Ca11), 30,5 (Ca10), 25,6 (Cb3).
[0323] HRMS-ESI (m/z) calculada para C23H28N3O2 [M+H]+: 378,2176; Observado: 378,2173.
3-(3-fenilpropil)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil)piperidin-4-il) metoxi)quinazolinona (Compuesto R)
35
[0324] A una solución de 59 (124 mg; 0,33 mmol), K2CO3 (91 mg; 0,66 mmol) y una cantidad catalítica de KI en dMf (1,5 ml) se le añadió 26 (80 mg; 0,33 mmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante 24 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo con el 0,01 % de TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar el Compuesto R en forma de un polvo de color blanco (50 mg; 91
40 gmol, 28 %).
[0325] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H, Hc5), 8,35 (s, 1H, Ha1), 8,16 (d, 8,4 Hz, 1H, 5 Hc8), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ha4), 7,79 (dd, J = 0,7, 8,5 Hz, 1H, Hc11), 7,61 (ddd, J = 1,2, 6,8, 8,2 Hz, 1H, Hc10),
7,43 (ddd, J = 1,2, 6,9, 8,2 Hz, 1H, Hc9), 7,31-7,25 (m, 2H, Ha13), 7,25-7,20 (m, 3H, Ha15 y Ha14), 7,14-7,08 (m, 2H, Ha7 y Ha5), 7,04 (t a, J = 4,9 Hz, 1H, HNH), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc4), 4,03-3,95 (m, 5H, HNH y Hb1 y Ha9),
3,40 (m, 2H, Hc2), 3,00 (d a, J = 11,0 Hz, 2H, Hb4eq.), 2,68-2,60 (m, 4H, Ha11 y Hc1), 2,10-1,96 (m, 4H, Hb4ax y Ha10), 1,85-1,72 (m, 3H, Hb2 y Hb3eq.), 1,37 (dc, J = 2,6, 11,5 Hz, 2H, Hb3ax).
10
[0326] 13C RMN (125 MHz, DMSO) 5 163,7 (Ca6), 160,2 (Ca2), 151,2 (Cc5), 150,7 (Ca8), 150,2 (Cc3), 149,0 (Ca1), 148,8 (Cc6), 141,5 (Ca12), 129,5 (Cc11), 129,1 (Cc10), 128,7 (Ca13), 128,6 (Ca14), 128,1 (Ca4), 126,3 (Ca15), 124,3 (Cc9), 121,8 (Cc8), 119,2 (Cc7), 117,2 (Ca5), 115,4 (Ca3), 109,2 (Ca7), 98,7 (Cc4), 72,9 (Cb1), 56,6(Cc1), 53,4 (Cb4), 46,0 (Ca9), 40,5 (Cc2), 35,7 (Cb2), 32,6 (Ca11), 30,7 (Ca10), 29,2 (Cb3).
15
[0327] HRMS-ESI (m/z) calculada para C34H38N5O2 [M+H]+: 548,3020; Observado: 548,3026.
Ejemplo 15: Compuestos AA a AU
20 [0328] Los Compuestos 60 a 71 se sintetizaron siguiendo el procedimiento general a continuación a partir del
compuesto 43.
Procedimiento general para los compuestos 60 a 71.
25 [0329]
30 [0330] A una solución de triazol (0,93 mmol) y POCb (0,32 mmol) en 0,7 ml de acetonitrilo a 0 °C se le añadió gota a gota TEA (130 gl). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 40 min y después durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió 43 (0,14 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se siguió de TLC usando acetato de etilo como eluyente. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h para llegar a la finalización. Después del consumo completo del material de partida, el disolvente 35 se eliminó y el residuo se sacó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se solubilizó en DMF (0,5 ml). La amina deseada (0,23 mmol) y TEA (39 gl; 0,28 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo (AcOEt del 0 al 100 %) en ciclohexano para proporcionar 60 a 71,___________________________________
- Amina usada
- Compuesto obtenido
- Cl
- 60
- ^J^^nh2
- 61
- CI^0^NH*
- 62
- h2no2s^Q^NH2
- 63
- 02N^^k/^NH2
- 64
- }~-^3^'nh2
- 65
- h’C0^Q^nh2
- 66
- H2N^^k/^NH 2
- 67
- N=\ ^nh2 \=/ HN—'
- 68
- f\J ^nh2 \=/ HN—
- 69
- Q ^nh2 HN—
- 70
- Q \_N VNH2
- 71
4-(2-(3-clorofenil)etilamino)-7-(0-((W-Boc) piperidin-4-ilmetoxi)) quinazolina (60) (70 mg; 0,14 mmol, 5 cuantitativo):
5 [0332] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,41 (s, 1H, Ha1), 8,18 (t a, J = 5,5 Hz, 1H, HNH), 8,10 (d, J = 9,1 Hz,
1H, Ha4), 7,35-7,19 (m, 4H, Ha12, Ha13 y Ha14), 7,11 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H, Ha5), 7,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ha7), 4,03-3,93 (m, 2H, Hb4eq.), 3,99 (d, J = 6,3 Hz, 2H, Hb1), 3,77-3,71 (m, 2H, Ha9), 2,97 (t a, J = 7,0 Hz, 2H, Ha10), 2,85-2,68 (m, 2H, Hb4ax), 2,02-1,93 (m, 1H, Hb2), 1,81-1,74 (m, 2H, Hb3eq.), 1,41 (s, 9H, HBoc), 1,20 (dc, J = 4,9,
13,1 Hz, 2H, Hb3ax)
10
[0333] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Ca1), 154,3 (CBoc), 151,8 (Ca8),
142,7 (Ca11), 133,3 (Ca16), 130,5 (Ca15), 129,0 (Ca13), 127,9 (Ca12), 126,5 (Ca14), 124,61 (Ca4), 117,3 (Ca5),
109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 78,9 (CBoc), 72,3 (Cb1), 42,02 (Ca9), 35,6 (Cb2), 34,5 (Ca10), 28,7 (Cb3), 28,6 (CBoc).
15 [0334] HRMS-ESI (m/z) calculada: 497,2319 [M+H]+; observado: 497,2342.
4-(2-(2-clorofenil)etilamino)-7-(0-((W-Boc) piperidin-4-ilmetoxi)) quinazolina (61) (54 mg, 0,11 mmol, 88 %):
[0335]
20
[0336] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,41 (s, 1H, Ha1), 8,17 (t a, J = 5,5 Hz, 1H, HNH), 8,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ha4), 7,36-7,26 (m, 4H, Ha12,Ha13 y Ha14), 7,11 (dd, J = 2,7, 9,12 Hz, 1H, Ha5), 7,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ha7), 4,04-3,93 (m, 2H, Hb4eq.), 3,99 (d, J = 6,3 Hz, 2H, Hb1), 3,75-3,69 (m, 2H, Ha9), 2,95 (t a, J = 7,3 Hz, 2H, Ha10),
25 2,83-2,68 (m, 2H, Hb4ax), 2,02-1,92 (m, 1H, Hb2), 1,81-1,73 (m, 2H, Hb3eq.), 1,41 (s, 9H, HBoc), 1,20 (dc, J = 3,8,
12,3 Hz, 2H, Hb3ax).
[0337] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Ca1), 154,3 (CBoc), 151,8 (Ca8),
139,1 (Ca11), 131,14 (Ca16), 131 (Ca15), 128,7 (Ca13), , 128,7 (Ca14), 127,7 (Ca12), 124,6 (Ca4), 117,3 (Ca5),
30 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 78,9 (CBoc), 72,3 (Cb1), 43,3 (Cb4), 42,2 (Ca9), 35,6 (Cb2), 34,3 (Ca10), 28,7 (Cb3), 28,6 (CBoc).
[0338] HRMS-ESI (m/z) calculada: 497,2319 [M+H]+; observado: 497,2325.
35 4-(2-(4-clorofenil)etilamino)-7-(0-((W-Boc) piperidin-4-ilmetoxi)) quinazolina (62) (93 mg, 0,14 mmol, cuantitativo):
5 [0340] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,41 (s, 1H, Ha1), 8,21 (t a, J = 5,74 Hz, 1H, HNH), 8,10 (d, J = 9,20 Hz,
1H, Ha4), 7,47-7,31 (m, 4H, Ha12,Ha13 y Ha14), 7,11 (dd, J = 2,47, 8,94 Hz, 1H, Ha5), 7,06 (d, J = 2,65, 1H, Ha7), 4,03-3,94 (m, 2H, Hb4eq.), 3,98 (d, J = 6,41 Hz, 2H, Hb1), 3,80-3,71 (m, 2H, Ha9), 3,09 (t a, J = 7,40 Hz, 2H, Ha10), 2,75-2,60 (m, 2H, Hb4ax), 2,02-1,92 (m, 1H, Hb2), 1,81-1,73 (m, 2H, Hb3eq.), 1,41 (s, 9H, HBoc), 1,20 (dc, J = 3,94, 12,45 Hz, 2H, Hb3ax).
10
[0341] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,5 (Ca2), 156,1 (Ca1), 154,3 (CBoc), 151,8 (Ca8),
138,2 (Ca11), 131,6 (Ca14), 129,6 (Ca12), 127,7 (Ca13), 124,7 (Ca4), 117,3 (Ca5), 109,6 (Ca3), 107,9 (Ca7), 78,9 (CBoc), 72,3 (Cb1), 43,1 (Cb4), 42,4 (Ca9), 35,6 (Cb2), 32,8 (Ca10), 28,7 (Cb3), 28,6 (CBoc).
15 [0342] HRMS-ESI (m/z) calculada: 497,2319 [M+H]+; observado: 497,2318.
4-(2-(4-sulfonamidofeml)etNammo)-7-(0-((W-Boc)piperidm-4-Mmetoxi)) quinazolina (63) (53 mg, 98 gmol, 70 %):
[0343]
20
[0344] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,42 (s, 1H, Ha1), 8,21 (t a, J = 5,8 Hz, 1H, HNH), 8,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H, Ha4), 7,77-7,73 (m, 2H, Ha13), 7,47-7,43 (m, 2H, Ha12), 7,29 (s a, 2H, Ha15), 7,12 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H,
25 Ha5), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ha7), 4,02-3,94 (m, 2H, Hb4eq.), 3,99 (d, J = 6,5 Hz, 2H, Hb1), 3,76 (c, J = 6,5 Hz, 2H, Ha9), 3,04 (t a, J = 7,4 Hz, 2H, Ha10), 2,84-2,68 (m, 2H, Hb4ax), 2,02-1,92 (m, 1H, Hb2), 1,81-1,74 (m, 2H, Hb3eq.),
1,41 (s, 9H, HBoc), 1,26-1,13 (m, 2H, Hb3ax).
[0345] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Ca1), 154,3 (CBoc), 151,8 (Ca8), 30 144,3 (Ca11), 142,6 (Ca14), 129,6 (Ca12), 126,2 (Ca13), 124,6 (Ca4), 117,3 (Ca5), 109,6 (Ca3), 107,9 (Ca7), 78,9
(CBoc), 72,3 (Cb1), 42 (Ca9), 35,6 (Cb2), 34,7 (Ca10), 28,7 (Cb3), 28,6 (CBoc).
[0346] HRMS-ESI (m/z) calculada: 542,2437 [M+H]+; observado: 542,2445.
4-(2-(4-nitrofenil)etilamino)-7-(0-((W-Boc)piperidin-4-ilmetoxi)) quinazolina (64) (68 mg, 132 gmol, 93 %):
[0347]
5
[0348] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,41 (s, 1H, Ha1), 8,20 (t a, J = 5,6 Hz, 1H, HNH), 8,18-8,14 (m, 2H, Ha13), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ha4), 7,56-7,52 (m, 2H, Ha12), 7,11 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 7,06 (d, J = 2,5
10 Hz, 1H, Ha7), 4,06-3,96 (m, 2H, Hb4eq.), 3,98 (d, J = 6,3 Hz, 2H, Hb1), 3,74-3,67 (m, 2H, Ha9), 2,94-2,88 (m, 2H, Ha10), 2,88-2,72 (m, 2H, Hb4ax), 2,85 (c, J = 6,69 Hz, 1H, Ha15) 2,02-1,94 (m, 1H, Hb2), 1,81-1,75 (m, 2H, Hb3eq.),
1,41 (s, 9H, HBoc), 1,27-1,13 (m, 2H, Hb3ax).
[0349] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Ca1), 154,3 (CBoc), 151,8 (Ca8), 15 146,5 (Ca11), 137,4 (Ca14), 130,6 (Ca12), 124,7 (Ca4), 123,8 (Ca13), 117,2 (Ca5), 109,6 (Ca3), 107,9 (Ca7), 78,9
(CBoc), 72,3 (Cb1), 43,2 (Cb4), 42,5 (Ca9), 35,6 (Cb2), 34,7 (Ca10), 28,8 (Cb3), 28,6 (CBoc).
[0350] HRMS-ESI (m/z) calculada: 508,2559 [M+H]+; observado: 508,2565.
20 4-(2-(4-isopropilfenil)etilamino)-7-(0-((W-Boc)piperidin-4-ilmetoxi)) quinazolina (65) (44 mg, 87 gmol, 62 %):
[0351]
25
[0352] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,41 (s, 1H, Ha1), 8,20 (t a, J = 5,6 Hz, 1H, HNH), 8,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H, Ha4), 7,22-7,14 (m, 4H, Ha12,Ha13), 7,11 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H, Ha5), 7,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ha7), 4,0-3,96 (m, 2H, Hb4eq.), 3,98 (d, J = 6,4 Hz, 2H, Hb1), 3,80 (c, J = 5,9 Hz, 2H, Ha9), 3,11 (t a, J = 7,2 Hz, 2H, Ha10), 2,852,67 (m, 2H, Hb4ax), 2,03-1,91 (m, 1H, Hb2), 1,81-1,73 (m, 2H, Hb3eq.), 1,41 (s, 9H, HBoc), 1,26-1,13 (m, 8H,
30 Hb3ax y Ha16).
[0353] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Ca1), 154,3 (CBoc), 151,7 (Ca8),
146,5 (Ca14), 137,3 (Ca11), 129,6 (Ca12), 129 (Ca13), 124,7 (Ca4), 117,3 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 78,9 (CBoc), 72,3 (Cb1), 43,2 (Cb4), 42,2 (Ca9), 35,6 (Cb2), 34,8 (Ca10), 33,5 (Ca15), 28,8 (Cb3), 28,6 (CBoc), 24,4
(Ca16).
[0354] HRMS-ESI (m/z) calculada: 505,3178 [M+H]+; observado: 505,3182.
5 4-(2-(4-metoxifenil)etilamino)-7-(0-((W-Boc)piperidin-4-ilmetoxi)) quinazolina (66) (49 mg, 101 pmol, 71 %):
[0355]
10
[0356] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,42 (s, 1H, Ha1), 8,16 (t a, J = 5,7 Hz, 1H, HNH), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ha4), 7,20-7,15 (m, 2H, Ha12), 6,88-6,83 (m, 2H, Ha13), 7,11 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H, Ha5), 7,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ha7), 4,06-3,94 (m, 2H, Hb4eq.), 3,99 (d, J = 6,3 Hz, 2H, Hb1), 3,72 (s, 3H, Ha15), 3,71-3,64 (m, 2H, Ha9), 2,88(t a, J = 7,1 Hz, 2H, Ha10), 2,84-2,67 (m, 2H, Hb4ax), 2,04-1,93 (m, 1H, Hb2), 1,83-1,74 (m, 2H, Hb3eq.), 1,41
15 (s, 9H, HBoc), 1,26-1,12 (m, 2H, Hb3ax).
[0357] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,4 (Ca2), 158,1 (Ca14), 156,1 (Ca1), 154,3 (CBoc),
151,8 (Ca8), 144,3 (Ca11), 130,2 (Ca12), 124,6 (Ca4), 117,2 (Ca5), 114,2 (Ca13), 109,6 (Ca3), 107,9 (Ca7), 78,9 (CBoc), 72,3 (Cb1), 55,4 (Ca15), 43,4(Cb4), 42,7 (Ca9), 35,6 (Cb2), 34,2 (Ca10), 28,7 (Cb3), 28,6 (CBoc).
20
[0358] HRMS-ESI (m/z) calculada: 493,2814 [M+H]+; observado: 493,2825.
4-(2-(4-aminofenil)etilamino)-7-(0-((W-Boc) piperidin-4-ilmetoxi)) quinazolina (67) (67 mg, 0,14 mmol, cuantitativo):
25
[0359]
30 [0360] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,40 (s, 1H, Ha1), 8,14 (t a, J = 5,5 Hz, 1H, HNH), 8,12 (d, J = 9,3 Hz,
1H, Ha4), 7,10 (dd, J = 2,6, 9,6 Hz, 1H, Ha5), 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ha7), 6,93-6,88 (m, 2H, Ha12), 6,52-6,47 (m, 2H, Ha13)4,85 (s, 2H, Ha15), 4,06-3,92 (m, 2H, Hb4eq.), 3,99 (d, J = 6,5 Hz, 2H, Hb1), 3,67-3,57 (m, 2H, Ha9), 2,75(t a, J = 7,5 Hz, 2H, Ha10), 2,84-2,68 (m, 2H, Hb4ax), 2,03-1,92 (m, 1H, Hb2), 1,82-1,73 (m, 2H, Hb3eq.), 1,41 (s, 9H, HBoc), 1,26-1,14 (m, 2H, Hb3ax).
[0361] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Cal), 154,3 (CBoc), 151,8 (Ca8), 147,2 (Ca14), 129,6 (Ca12), 129,3 (Ca11), 114,4 (Ca13), 124,7 (Ca4), 117,1 (Ca5), 109,6 (Ca3), 107,9 (Ca7), 78,9 (CBoc),
72,3 (Cb1), 43,1 (Cb4), 42,9 (Ca9), 35,6 (Cb2), 34,4 (Ca10), 28,7 (Cb3), 28,6 (CBoc).
5
[0362] HRMS-ESI (m/z) calculada: 478,2818 [M+H]+; observado: 478,2831.
4-(2-(quinolinilamino)etilamino)-7-(0-((W-Boc) piperidin-4-ilmetoxi)) quinazolina (68) (52 mg, 98 qmol, 70 %):
10 [0363]
[0364] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,50 (s, 1H, Ha1), 8,42 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Ha13), 8,16 (dd, J = 0,7, 8,2
15 Hz, 1H, Ha18), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ha4), 7,79 (dd, J = 0,9, 8,5 Hz, 1H, Ha15), 7,61(ddd, J = 0,9, 6,9, 9,3 Hz, 1H, Ha16), 7,45-7,38 (m, 2H, Ha17 y HNH), 7,14 (dd, J = 2,5, 9,2 Hz, 1H, Ha5), 7,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ha7), 6,69(d, J =
5,5 Hz, 1H, Ha12), 4,01-3,94 (m, 4H, Hb1 y Hb4eq.), 3,81 (c, J = 6,3 Hz, 2H, Ha9), 3,58 (c, J = 6,2 Hz, 2H, Ha10), 2,03-1,93 (m, 1H, Hb2), 1,83-1,73 (m, 2H, Hb3eq.), 1,41 (s, 9H, HBoc), 1,26-1,15 (m, 2H, Hb3ax).
20 [0365] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,2 (Ca6), 159,7 (Ca2), 156,0 (Ca1), 154,3 (CBoc), 151,8 (Ca8),
151.2 (Ca13), 150,3 (Ca11), 148,9 (Ca14), 129,5 (Ca15), 129,1 (Ca16), 124,7 (Ca4), 124,4 (Ca17), 121,9 (Ca18),
119.3 (Ca19), 117,4 (Ca5), 109,6 (Ca3), 108,0 (Ca7), 80,0 (CBoc), 72,4 (Cb1), 42,1 (Ca10), 39,3 (Ca9), 35,6 (Cb2), 28,7 (Cb3), 28,6 (CBoc).
25 [0366] HRMS-ESI (m/z) calculada: 529,2922 [M+H]+; observado: 529,2928.
4-(2-(naftilamino)etilamino)-7-(0-((W-Boc) piperidin-4-ilmetoxi)) quinazolina (69) (59 mg, 112 qmol, 79 %):
[0367]
30
[0368] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,51 (s, 1H, Ha1), 8,42 (t a, J = 5,1 Hz, 1H, HNH), 8,14 (d, J = 9,2 Hz,
1H, Ha19), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ha4), 7,76 (dd, J = 1,8, 6,9 Hz, 1H, Ha15), 7,46-7,35 (m, 2H, Ha17 y Ha18), 7,31 35 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ha13), 7,15 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H, Ha5), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ha14), 7,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ha7), 6,71(d, J = 7,5 Hz, 1H, Ha12), 6,45 (t a, J = 5,1 Hz, HNH), 4,05-3,91 (m, 4H, Hb1 y Hb4eq.), 3,85 (c, J = 6,3 Hz, 2H, Ha9), 3,51 (t a, J = 6,1 Hz, 2H, Ha10), 2,87-2,67 (m, 2H, Hb4ax), 1,98-1,92 (m, 1H, Hb2), 1,81-1,72 (m, 2H, Hb3eq.), 1,25-1,15 (m, 2H, Hb3ax).
[0369] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,2 (Ca6), 159,8 (Ca2), 155,9 (Cal), 154,3 (Ca8), 151,5 (Ca11),
144.3 (Ca11), 134,5 (Ca21), 128,4 (Ca15), 127,6 (Ca13), 126,1 (Ca17), 124,8 (Ca19), 124,7 (Ca4), 124,5 (Ca18),
123.3 (Ca20), 121,8 (Ca4), 117,4 (Ca5), 115,8 (Ca14), 109,5 (Ca3), 107,8 (Ca7), 103,3 (Ca12), 79,0 (CBoc), 72,1 (Cb1), 46,2 (Cb4), 43,2 (Ca10), 39,4 (Ca9), 35,6 (Cb2), 28,7 (Cb3), 28,6 (CBoc).
5
[0370] HRMS-ESI (m/z) calculada: 528,2969 [M+H]+; observado: 528,3002.
4-(2-(femlammo)etilammo)-7-(0-((W-Boc) piperidin-4-ilmetoxi)) quinazolina (70) (50 mg, 105 qmol, 75 %): 10 [0371]
[0372] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,42 (s, 1H, Ha1), 8,21 (t a, J = 5,6 Hz, 1H, HNH), 8,09 (d, J = 9,0 Hz,
15 1H, Ha4), 7,15 (dd, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H, Ha5), 7,11-7,05 (m, 3H, Ha7 y Ha13), 6,64(dd, J = 0,9, 8,6 Hz, 2H, Ha12),
6,53 (dt, J = 0,9, 7,3 Hz, 2H, Ha14), 5,78 (t a, J = 5,9 Hz, HNH), 4,06-3,91 (m, 4H, Hb1 y Hb4eq.), 3,67 (c, J = 6,5 Hz, 2H, Ha9), 3,30 (t a, J = 6,51 Hz, 2H, Ha10), 2,85-2,67 (m, 2H, Hb4ax), 2,03-1,93 (m, 1H, Hb2), 1,82-1,75 (m, 2H, Hb3eq.), 1,41 (s, 9H, HBoc), 1,26-1,15 (m, 2H, Hb3ax).
20 [0373] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,6 (Ca2), 156,0 (Ca1), 154,3 (CBoc), 151,8 (Ca8),
149,1 (Ca11), 129,4 (Ca13), 124,7 (Ca4), 117,3 (Ca5), 116,0 (Ca14), 112,4 (Ca12), 109,6 (Ca3), 108,0 (Ca7), 79,0 (CBoc), 72,3 (Cb1), 42,3 (Ca10), 40,2 (Ca9), 35,6 (Cb2), 28,7 (Cb3), 28,56 (CBoc).
[0374] HRMS-ESI (m/z) calculada: 478,2813 [M+H]+; observado: 478,2819.
25
4-((W-(1-bencilpiperidm-4-il))ammo)-7-(0-((W-Boc) piperidin-4-ilmetoxi)) quinazolina (71) (60 mg, 113 qmol, 81
%):
[0375]
30
[0376] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,36 (s, 1H, Ha1), 8,28 (s a, 1H, HNH), 8,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ha4),
7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ha7), 7,37-7,22 (m, 5H, Ha14, Ha15 y Ha16), 7,10 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 7,04 (d, J = 35 2,7 Hz, 1H, Ha7), 4,16- 4,10 (m, 1H, Ha9), 4,06-3,86 (m, 3H, Hb1 y Hb4eq.), 3,49 (s, 2H, Ha12), 2,86 (d a, J = 11,8 Hz, 2H, Ha11eq.), 2,81-2,67 (m, 2H, Hb4ax), 2,06 (dd, J = 1,7, 11,8 Hz, 2H, Ha11ax), 2,02-1,92 (m, 1H, Hb2), 1,90 (d a, J = 12,4 Hz, 2H, Ha10eq.), 1,78 (d a, J = 13,4 Hz, 2H, Hb3eq.), 1,64 (dd, J = 3,6, 12,4 Hz, 2H, Ha10ax), 1,41 (s, 9H, HBoc), 1,19 (dd, J = 4,6, 13,4 Hz, 2H, Hb3ax)
[0377] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 158,8 (Ca2), 156,0 (Cal), 154,3 (CBoc), 151,9 (Ca8),
139,2 (Ca13), 129,1 (Ca14), 128,6 (Ca15), 127,3 (Ca15), 124,97 (Ca4), 117,4 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 78,9 (CBoc), 72,3 (Cb1), 62,6 (Ca12), 52,8 (Ca11), 48,2(Ca9), 35,7 (Cb2), 31,7 (Ca10), 28,7 (Cb3), 28,5 (CBoc).
5 [0378] HRMS-ESI (m/z) calculada: 532,3282 [M+H]+; observado: 532,3296.
[0379] Los Compuestos 72 a 83 se sintetizaron siguiendo el procedimiento general a continuación a partir de
los compuestos 60 a 71 respectivamente.
10
[0380] Una mezcla del compuesto deseado 60 a 71 en TFA se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El
TFA se eliminó. El residuo se diluyó con diclorometano y la fase orgánica se lavó con Na2CO3 saturado. El disolvente se eliminó y dio respectivamente compuesto 72 a 83.
15
4-(2-(3-clorofenil)etilamino)-7-0-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (72) (56 mg, 0,14 mmol, cuantitativo) a partir de 60 (0,14 mmol):
[0381]
20
[0382] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,41 (s, 1H, Ha1), 8,21 (t a, J = 5,3 Hz, 1H, HNH), 8,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H, Ha4), 7,35-7,20 (m, 4H, Ha12, Ha13 y Ha14), 7,11 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 7,07 (d, J = 2,54 Hz, 1H, Ha7), 3,96 (d, J = 6,4 Hz, 2H, Hb1), 3,77-3,71 (m, 2H, Ha9), 3,11-3,06 (m, 2H, Hb4eq.) 2,97 (t a, J = 7,1 Hz, 2H, Ha10),
25 2,68-2,60 (m, 2H, Hb4ax), 2,00-1,89 (m, 1H, Hb2), 1,83-1,74 (m, 2H, Hb3eq.), 1,30 (dc, J = 2,9, 12,2 Hz, 2H, Hb3ax).
[0383] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8), 142,7 (Ca11),
133,3 (Ca16), 130,6 (Ca15), 129,0 (Ca13), 127,9 (Ca12), 126,6 (Ca14) 124,7 (Ca4), 117,2 (Ca5), 109,6 (Ca3), 108 (Ca7), 72,7 (Cb1), 45,1 (Cb4), 42 (Ca9), 34,9 (Cb2), 34,5 (Ca10), 28,5 (cb3).
30
[0384] HRMS-ESI (m/z) calculada: 397,1795 [M+H]+; observado: 397,1799.
4-(2-(2-clorofenil)etilamino)-7-0-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (73) (52 mg, 0,13 mmol, 93 %) a partir de 61 (0,11 mmol):
5 [0386] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,41 (s, 1H, Ha1), 8,19 (t a, J = 5,6 Hz, 1H, HNH), 8,11 (d, J = 9,1 Hz,
1H, Ha4), 7,37-7,22 (m, 4H, Ha12, Ha13 y Ha14), 7,10 (dd, J = 2,7, 9,9 Hz, 1H, Ha5), 7,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ha7), 3,95 (d, J = 6,4 Hz, 2H, Hb1), 3,75-3,69 (m, 2H, Ha9), 3,07-3,01 (m, 2H, Hb4eq.) 2,95 (t a, J = 7,2 Hz, 2H, Ha10), 2,62-2,54 (m, 2H, Hb4ax), 1,97-1,87 (m, 1H, Hb2), 1,82-1,72 (m, 2H, Hb3eq.), 1,32-1,20 (m, 2H, Hb3ax).
10 [0387] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8), 139,1 (Ca11),
131,1 (Ca16), 131 (Ca15), 128,7 (Ca13), 128,7 (Ca14), 126,6 (Ca12) 126,6 (Ca4), 117,2 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 72,9 (Cb1), 45,5 (Cb4), 42,2 (Ca9), 34,6 (Cb2), 34,3 (Ca10), 29,1 (cb3).
[0388] HRMS-ESI (m/z) calculada: 397,1795 [M+H]+; observado: 397,1791.
15
4-(2-(4-clorofenil)etilamino)-7-0-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (74) (50 mg, 0,13 mmol, 93 %) a partir de 62 (0,14 mmol):
[0389]
20
[0390] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,41 (s, 1H, Ha1), 8,23 (m, 1H, HNH), 8,11 (d, J = 9,12 Hz, 1H, Ha4), 7,37-7,22 (m, 4H, Ha12, Ha13 y Ha14), 7,13-7,08 (m, 1H, Ha5), 7,08-7,03 (m, 1H, Ha7), 3,95 (d, J = 5,95 Hz, 2H,
25 Hb1), 3,75-3,69 (m, 2H, Ha9), 3,07-3,01 (m, 2H, Hb4eq.) 2,95 (t a, J = 7,20 Hz, 2H, Ha10), 2,62-2,54 (m, 2H, Hb4ax), 1,97-1,87 (m, 1H, Hb2), 1,82-1,72 (m, 2H, Hb3eq.), 1,32-1,20 (m, 2H, Hb3ax).
[0391] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8), 139,1 (Ca11), 131,1 (Ca16), 131 (Ca15), 128,7 (Ca13), 128,7 (Ca14), 126,6 (Ca12) 126,6 (Ca4), 117,2 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,9
30 (Ca7), 72,9 (Cb1), 45,5 (Cb4), 42,2 (Ca9), 34,6 (Cb2), 34,3 (Ca10), 29,1 (cb3)
[0392] HRMS-ESI (m/z) calculada: 397,1795 [M+H]+; observado: 397,1794.
4-(2-(4-sulfonamidofenil)etilamino)-7-0-(piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (75) (33 mg, 75 gmol, 77 %) a partir de 63 (98 gmol):
[0393]
[0394] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,42 (s, 1H, Ha1), 8,21 (t a, J = 5,45 Hz, 1H, HNH), 8,10 (d, J = 9,11 Hz, 1H, Ha4), 7,77-7,72 (m, 2H, Ha13), 7,47-7,42 (m, 2H, Ha12), 7,37-7,21 (s a, 2H, Ha15), 7,11 (dd, J = 2,38, 9,03 Hz,
10 1H, Ha5), 7,05 (d, J = 2,55 Hz, 1H, Ha7), 3,94 (d, J = 6,47 Hz, 2H, Hb1), 3,79-3,72 (m, 2H, Ha9), 3,04 (t a, J = 7,15 Hz, 2H, Ha10), 2,99-2,92 (m, 2H, Hb4eq.), 2,63-2,52 (m, 2H, Hb4ax), 1,93-1,79 (m, 1H, Hb2), 1,76-1,66 (m, 2H, Hb3eq.), 1,26-1,12 (m, 2H, Hb3ax).
[0395] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8), 144,3 (Ca11), 15 142,6 (Ca14), 129,6 (Ca12), 126,2 (Ca13), 124,6 (Ca4), 117,3 (Ca5), 109,6 (Ca3), 107,9 (Ca7), 72,3 (Cb1), 43,2
(Cb4), 42 (Ca9), 35,6 (Cb2), 34,7 (Ca10), 28,7 (Cb3).
[0396] HRMS-ESI (m/z) calculada: 397,1795 [M+H]+; observado: 397,1794.
20 4-(2-(4-nitrofenil)etilamino)-7-0-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (76) (51 mg, 132 gmol, cuantitativo) a partir de 64 (132 gmol):
[0397]
25
[0398] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,41 (s, 1H, Ha1), 8,19 (t a, J = 5,40 Hz, 1H, HNH), 8,18-8,14 (m, 2H,
Ha13), 8,08 (d, J = 9,18 Hz, 1H, Ha4), 7,57-7,52 (m, 2H, Ha12), 7,11 (dd, J = 2,56, 9,09 Hz, 1H, Ha5), 7,06 (d, J = 2,56 Hz, 1H, Ha7), 3,94 (d, J = 6,44 Hz, 2H, Hb1), 3,83-3,76 (m, 2H, Ha9), 3,11 (t a, J = 7,20 Hz, 2H, Ha10), 3,0330 2,97 (m, 2H, Hb4eq.), 2,61-2,53 (m, 2H, Hb4ax), 1,94-1,83 (m, 1H, Hb2), 1,77-1,69 (m, 2H, Hb3eq.), 1,26-1,16 (m, 2H, Hb3ax).
[0399] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Cal), 151,8 (Ca8), 146,5 (Ca11),
137,4 (Ca14), 130,6 (Ca12), 124,7 (Ca4), 123,8 (Ca13), 117,2 (Ca5), 109,6 (Ca3), 107,9 (Ca7), 72,3 (Cb1), 43,2 (Cb4), 42,5 (Ca9), 35,6 (Cb2), 34,7 (Ca10), 28,8 (Cb3).
5 [0400] HRMS-ESI (m/z) calculada: 408,2035 [M+H]+; observado: 408,2024.
4-(2-(4-isopropilfenil)etilamino)-7-0-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (77) (34 mg, 80 gmol, 92 %) a partir de 65 (87 gmol):
10 [0401]
[0402] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,41 (s, 1H, Ha1), 8,20 (t a, J = 5,67 Hz, 1H, HNH), 8,12 (d, J = 9,17 Hz, 15 1H, Ha4), 7,20-7,13 (m, 4H, Ha12,Ha13), 7,11 (dd, J = 2,59, 9,03 Hz, 1H, Ha5), 7,06 (d, J = 2,73, 1H, Ha7), 3,95 (d,
J = 6,39 Hz, 2H, Hb1), 3,73-3,66 (m, 2H, Ha9), 3,05-2,97 (m, 2H, Hb4eq.), 2,91 (t a, J = 7,21 Hz, 2H, Ha10), 2,58
2,53 (m, 2H, Hb4ax), 1,95-1,84 (m, 1H, Hb2), 1,78-1,70 (m, 2H, Hb3eq.), 1,29-1,10 (m, 8H, Hb3ax y Ha16
[0403] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,7 (Ca8), 146,5 (Ca14), 20 137,3 (Ca11), 129,6 (Ca12), 129 (Ca13), 124,7 (Ca4), 117,3 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 72,3 (Cb1), 43,2 (Cb4),
42,2 (Ca9), 35,6 (Cb2), 34,8 (Ca10), 33,5 (Ca15), 28,8 (Cb3), 24,4 (Ca16).
[0404] HRMS-ESI (m/z) calculada: 405,2654 [M+H]+; observado: 405,2659.
25 4-(2-(4-aminofenil)etilamino)-7-0-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (78) (39,0 mg, 101 gmol, cuantitativo) a partir de 66 (101 gmol):
[0405]
[0406] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,41 (s, 1H, Ha1), 8,16 (t a, J = 5,40 Hz, 1H, HNH), 8,11 (d, J = 9,20 Hz,
1H, Ha4), 7,20-7,15 (m, 2H, Ha12), 7,11 (dd, J = 2,58, 9,12 Hz, 1H, Ha5), 7,05 (d, J = 2,58, 1H, Ha7), 6,88-6,83 (m, 2H, Ha13), 3,94 (d, J = 6,38 Hz, 2H, Hb1), 3,72 (s, 3H, Ha15 3,71-3,65 (m, 2H, Ha9), 3,01-2,92 (m, 2H, Hb4eq.), 2,88 (t a, J = 7,30 Hz, 2H, Ha10), 2,57-2,52 (m, 2H, Hb4ax), 1,92-1,82 (m, 1H, Hb2), 1,76-1,68 (m, 2H, Hb3eq.), 1,26-1,14 (m, 2H, Hb3ax).
5
[0407] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,4 (Ca2), 158,1 (Ca14), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8),
144,3 (Ca11), 130,2 (Ca12), 124,6 (Ca4), 117,2 (Ca5), 114,2 (Ca13), 109,6 (Ca3), 107,9 (Ca7), 72,3 (Cb1), 55,4 (Ca15) 42,7 (Ca9), 35,6 (Cb2), 34,2 (Ca10), 28,7 (Cb3).
10 [0408] HRMS-ESI (m/z) calculada: 393,2290 [M+H]+; observado: 393,2297.
4-(2-(4-aminofenil)etilamino)-7-0-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (79) (34 mg, 90 mmol, 64 %) a partir de 67 (0,14 mmol):
15 [0409]
[0410] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,40 (s, 1H, Ha1), 8,13 (t a, J = 5,75 Hz, 1H, HNH), 8,11 (d, J = 9,58 Hz,
20 1H, Ha4), 7,11 (dd, J = 2,49, 9,10 Hz, 1H, Ha5), 7,04 (d, J = 2,63, 1H, Ha7), 6,94-6,86 (m, 2H, Ha12), 6,52-6,46 (m, 2H, Ha13), 4,85 (s, 2H, Ha15) 3,94 (d, J = 6,31 Hz, 2H, Hb1), 3,66-3,59 (m, 2H, Ha9), 3,02-2,94 (m, 2H, Hb4eq.), 2,76 (t a, J = 7,34 Hz, 2H, Ha10), 2,58-2,52 (m, 2H, Hb4ax), 1,94-1,83 (m, 1H, Hb2), 1,76-1,68 (m, 2H, Hb3eq.), 1,26-1,15 (m, 2H, Hb3ax).
25 [0411] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8), 147,2 (Ca14), 129,6
(Ca12), 129,3 (Ca11), 114,4 (Ca13), 124,7 (Ca4), 117,1 (Ca5), 109,6 (Ca3), 107,9 (Ca7), 72,3 (Cb1), 43,1 (Cb4),
42,9 (Ca9), 35,6 (Cb2), 34,4 (Ca10), 28,7 (Cb3).
[0412] HRMS-ESI (m/z) calculada: 378,2293 [M+H]+; observado: 378,2285.
30
4-(2-(fenilamino)etilamino)-7-0-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (80) (3,2 mg, 5,3 gmol, 23 %) a partir de 68 (10 mg, 23,3 gmol):
[0413]
35
[0414] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,49 (s, 1H, Ha1), 8,43 (t a, J = 5,7 Hz, 1H, HNH), 8,42 (d, J = 5,3 Hz,
1H, Ha13), 8,17 (d, J = 6,2 Hz, 1H, Ha18), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ha4), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ha15), 7,60(t, J = 5 7,2 Hz, 1H, Hc10), 7,42 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ha17), 7,13 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 7,09 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ha7), 6,82 (t a,J=5,1 Hz, 1H, HNH), 6,70(d, J = 5,4 Hz, 1H, Ha12), 3,99 (d, J = 5,7 Hz, 2H, Hb1), 3,82 (c, J = 6,1 Hz, 2H, Ha9), 3,58 5 (c, J = 6,2 Hz, 2H, Ha10), 3,00 (d a, 2H, Hb4eq.), 2,06 (t, J = 10,5 Hz, 2H, Hb4ax), 1,865-1,74 (m, 3H, Hb3eq y Hb2), 1,443-1,32 (m, 2H, Hb3ax).
10 [0415] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,3 (Ca6), 159,8 (Ca2), 156,0 (Ca1), 151,8 (Ca8), 151,2 (Ca13),
150.3 (Ca11), 148,7 (Ca14), 129,5 (Ca15), 129,2 (Ca16), 124,7 (Ca4), 124,4 (Ca17),127,3 (Ca13), 122,0 (Ca18)
121,8 (Ca4), 119,3 (Ca19), 117,5 (Ca5), 109,5 (Ca3), 108,0 (Ca7), 98,5 (Ca12), 72,7 (Cb1), 53,5 (Cb4), 42,1 (Ca10),
39.3 (Ca9), 35,7 (Cb2), 29,0 (Cb3).
15 [0416] HRMS-ESI (m/z) calculada: 429,2393 [M+H]+; observado: 429,2394.
4-(2-(naftilamino)etilamino)-7-0-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (81) (47 mg, 110 gmol, 91 %) a partir de 69 (121 gmol):
20 [0417]
[0418] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,50 (s, 1H, Ha1), 8,38 (t a, J = 5,05 Hz, 1H, HNH), 8,12 (d, J = 9,16 Hz, 25 1H, Ha19), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ha4), 7,76 (dd, J = 1,6, 7,1 Hz, 1H, Ha15),7,47-7,38 (m, 2H, Ha17 y Ha18),7,31
(t, J = 7,9 Hz, 1H, Ha13), 7,15 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H, Ha5), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ha14), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ha7), 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H, H12), 6,46 (t a, J = 5,3 Hz, 1H, HNH), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H, Hb1), 3,85 (c, J = 6,8 Hz, 2H, Ha9), 3,51 (t a, J = 6,8 Hz, 2H, Ha10), 3,07-3,00 (m, 2H, Hb4eq.), 2,62-2,54 (m, 2H, Hb4ax), 1,97-1,96 (m, 1H, Hb2), 1,81-1,71 (m, 2H, Hb3eq.), 1,31-1,20 (m, 2H, Hb3ax).
30
[0419] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,3 (Ca6), 159,8 (Ca2), 156,0 (Ca1), 151,9 (Ca8), 151,8 (Ca11),
144,3 (Ca11), 134,5 (Ca21), 128,4 (Ca15), 127,3 (Ca13), 126, (Ca17), 124, (Ca19), 124,5 (Ca4), 124,4 (Ca18) 123,3 (Ca20), 121,9 (Ca4), 117,4 (Ca5), 115,8 (Ca14), 109,5 (Ca3), 108,0 (Ca7), 103,2 (Ca12), 72,9 (Cb1), 45,6 (Cb4), 43,2 (Ca10), 39,7 (Ca9), 35,8 (Cb2), 29,2 (Cb3).
35
[0420] HRMS-ESI (m/z) calculada: 428,2445 [M+H]+; observado: 428,2610.
4-(2-(fenilamino)etilamino)-7-0-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (82) (38 mg, 101 gmol, 96 %) a partir de 70
(105 gmol): [0421]
5
[0422] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,43 (s, 1H, Ha1), 8,21 (t a, J = 5,8 Hz, 1H, HNH), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ha4), 7,12 (dd, J = 2,6, 9,2 Hz, 1H, Ha5), 7,11-7,05 (m, 3H, Ha7 y Ha13), 6,64 (dd, J = 0,9, 8,6 Hz, 2H, Ha12),
6,53 (dt, J = 0,9, 7,2 Hz, 2H, Ha14), 5,78 (t a, J = 6,1 Hz, HNH), 3,96 (d, J = 6,4 Hz 2H, Hb1), 3,68 (c, J = 6,5 Hz, 2H,
10 Ha9), 3,31 (t a, J = 6,5 Hz, 2H, Ha10), 3,08-2,97 (m, 2H, Hb4eq.), 2,62-2,547 (m, 2H, Hb4ax), 1,97-1,86 (m, 1H, Hb2), 1,81-1,72 (m, 2H, Hb3eq.), 1,32-1,20 (m, 2H, Hb3ax).
[0423] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,2 (Ca6), 159,6 (Ca2), 156,0 (Ca1), 151,8 (Ca8), 149,1 (Ca11),
129,4 (Ca13), 124,7 (Ca4), 117,3 (Ca5), 116,1 (Ca14), 112,4 (Ca12), 109,5 (Ca3), 108,0 (Ca7), 72,9 (Cb1), 45,6
15 (Cb4), 42,3 (Ca10), 40,1 (Ca9), 35,8 (Cb2), 29,2 (Cb3).
[0424] HRMS-ESI (m/z) calculada: 378,2289 [M+H]+; observado: 378,2280.
4-((W-(1-bencilpiperidin-4-il))amino)-7-0-(piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (83) (42 mg, 97 gmol, 86 %) a partir 20 de 71 (105 gmol):
[0425]
25
[0426] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,37 (s, 1H, Ha1), 8,28 (s a, 1H, HNH), 8,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ha4), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ha7), 7,37-7,24 (m, 4H, Ha14 y Ha15) 7,28-7,23 (m, 1H, Ha16), 7,09 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H, Ha5), 7,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ha7), 4,20-4,10 (m, 1H, Ha9), 3,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H, Hb1), 3,49 (s, 2H, Ha12), 3,01 (d a, J = 12,2 Hz, 2H, Hb4eq.), 2,87 (d a, J = 11,7 Hz, 2H, Ha11eq, 2,58 (m, 2H, Hb4ax), 2,06 (dt, J = 1,5, 11,7 Hz, 2H,
30 Ha11ax), 1,94-1,85 (m, 3H, Hb2 y Ha10eq.), 1,78 (d a, J = 10,5 Hz, 2H, Hb3eq.), 1,65 (ddd, J = 3,7, 11,7 Hz, 2H, Ha10ax), 1,23 (m, 2H, Hb3ax)
[0427] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 158,8 (Ca2), 156,0 (Ca1), 151,9 (Ca8), 139,2 (Ca13), 129,1 (Ca14), 128,6 (Ca15) 127,3 (Ca15) 124,9 (Ca4), 117,0 (Ca5), 109,4 (Ca3), 107,9 (Ca7), 72,9 (Cb1), 62,6
35 (Ca12), 52,8 (Ca11), 48,2(Ca9), 45,7 (Cb4), 35,9 (Cb2), 31,7 (Ca10), 29,4 (Cb3).
[0428] HRMS-ESI (m/z) calculada: 432,2758 [M+H]+; observado: 432,2753.
[0429] Los Compuestos AA a AL se sintetizaron siguiendo el procedimiento general a continuación a partir
5 [0430] A una solución de 0,1 M del compuesto 72 a 83, K2CO3 (2 equiv.) y una cantidad catalítica de KI en DMF se le añadió 26 (2 equiv.). La mezcla se agitó a 65 °C durante una noche y después se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de amoniaco 1 N en metanol (MeOH al 0 ^ 10 %/NH3) en diclorometano o por HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de 10 acetonitrilo con el 0,01 % de TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar los Compuestos AA a AL.
4-(2-(3-clorofenil)etilamino)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil) piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (AA) (5,0 mg, 8,8 pmol, 35 %) a partir de 72 (25 pmol):
15 [0431]
[0432] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,41 (s, 1H, Ha1), 8,39 (d, J = 5,37 Hz, 1H, Hc5) 8,18 (t a, J = 5,35 Hz, 20 1H, HNH), 8,15 (d, J = 8,40 Hz, 1H, Hc8), 8,10 (d, J = 9,03 Hz, 1H, Ha4), 7,77 (dd, J = 0,89, 8,40 Hz, 1H, Hc11),
7,60(m, 1H, Hc10), 7,42 (m, 1H, Hc9), 7,36-7,18 (m, 4H, Ha12, Ha13 y Ha14), 7,11 (dd, J = 2,6, 9,21 Hz, 1H, Ha5),
7,06 (d, J = 2,53, 1H, Ha7), 7,03 (t a, J = 5,42 Hz, 1H, HNH), 6,47 (d, J = 5,35 Hz, 1H, Hc4), , 3,98 (d, J = 5,87 Hz, 2H, Hb1), 3,79-3,69 (m, 2H, Ha9), 3,44-3,36(m, 2H, Hc2), 3,00 (m, 2H, Hb4eq.), 2,97 (t a, J = 7,13 Hz, 2H, Ha10), 2,63 (t, J = 6,69 Hz, 2H, Hc1), 2,06 (m, 2H, Hb4ax), 1,85-1,72(m, 3H, Hb2 y Hb3eq.), 1,45-1,30 (m, 2H, Hb3ax).
25
[0433] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,2 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8), 151,2 (Cc5), 150,2 (Cc7), 148,7 (Cc6), 142,7 (Ca11), 133,3 (Ca16), 130,6 (Ca15) 129,5 (Cc11), 129,1 (Cc10), 129,0 (Ca13), 127,9 (Ca12), 126,5 (Ca14), 124, (Ca4), 124,3 (Cc9), 121,9 (Cc8), 117,3 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 98,7 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,6 (Cc1), 53,6 (Cb4), 42,1 (Ca9), 40,4(Hc2),, 34,5 (Cb2), 34,5 (Ca10), 29 (Cb3)
30
[0434] HRMS-ESI (m/z) calculada: 567,2639 [M+H]+; observado: 567,2644.
4-(2-(2-clorofenil)etilamino)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil) piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (AB) (4,0 mg; 7,1
pmol, 29 %) a partir de 73 (25 pmol):
[0435]
5
[0436] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,40 (s, 1H, Ha1), 8,39 (d, J = 5,8 Hz, 1H, Hc5) 8,16 (t a, J = 5,06 Hz, 1H, HNH), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Hc8), 8,10 (d, J = 9,03 Hz, 1H, Ha4), 7,77 (dd, J = 0,9, 8,3 Hz, 1H, Hc11), 7,60 (m, 1H, Hc10), 7,42 (m, 1H, Hc9), 7,36-7,24 (m, 4H, Ha12, Ha13 y Ha14), 7,11 (dd, J = 2,47, 9,12 Hz, 1H, Ha5), 7,05
10 (d, J = 2,61, 1H, Ha7), 7,03 (t a, J = 5,1 Hz, 1H, HNH), 6,47 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc4), 3,98 (d, J = 5,7 Hz, 2H, Hb1), 3,77-3,67 (m, 2H, Ha9), 3,44-3,36(m, 2H, Hc2), 3,04-2,97 (m, 2H, Hb4eq.), 2,94 (t a, J = 7,1 Hz, 2H, Ha10), 2,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H, Hc1), 2,06 (m, 2H, Hb4ax), 1,84-1,74(m, 3H, Hb2 y Hb3eq.), 1,44-1,30 (m, 2H, Hb3ax).
[0437] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,2 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8), 151,2 (Cc5), 150,2 15 (Cc7), 148,7 (Cc6), 139,1 (Ca11), 131,14 (Ca16), 131(Ca15), 129,5 (Ce11), 129,1 (Cc10), 128,7 (Ca13), 128,7
(Ca14), 127,9 (Ca12), 124,6 (Ca4), 124,3 (Cc9), 121,9 (Cc8), 117,3 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 98,7 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,6 (Cc1), 53,5 (Cb4), 42,2 (Ca9), 40,5(Hc2), 35,7 (Cb2), 34,53 (Ca10), 29 (Cb3).
[0438] HRMS-ESI (m/z) calculada: 567,2639 [M+H]+; observado: 567,2641.
20
4-(2-(4-clorofenil)etilamino)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil) piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (AC) (3,0 mg, 5,3 pmol, 21 %) a partir de 74 (25 pmol):
[0439]
25
[0440] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,40 (s, 1H, Ha1), 8,40 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc5), 8,21 (t a, J = 5,6 Hz, 1H,
HNH), 8,16 (dd, J = 0,9, 8,2 Hz, 1H, Hc8), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ha4), 7,78 (dd, J = 1,1,8,5 Hz, 1H, Hc11), 7,61(m, 30 1H, Hc10), 7,46-7,22 (m, 5H, Hc9, Ha12 y Ha13), 7,11 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H, Ha5), 7,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ha7),
7,03 (t a, J = 5,3 Hz, 1H, HNH), 6,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H, Hc4), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 2H, Hb1), 3,80-3,73 (m, 2H, Ha9), 3,41 (c, J = 6,5 Hz, 2H, Hc2), 3,05-2,97 (m, 2H, Hb4eq.), 3,09 (t a, J = 6,9 Hz, 2H, Ha10), 2,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H,
Hc1), 2,11-2,02 (m, 2H, Hb4ax), 1,85-1,76(m, 3H, Hb2 y Hb3eq.), 1,38 (dc, J = 2,5, 12,2 Hz, 2H, Hb3ax).
[0441] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,2 (Ca6), 159,5 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8), 151,2 (Cc5), 150,2 (Cc7), 148,7 (Cc6), 137,5 (Ca11), 131,6 (Ca14), 129,6(Cal2), 129,5 (Ce11), 129,1 (Cc10), 127,7 (Ca13), 124,7
5 (Ca4), 124,3 (Cc9), 121,9 (Cc8), 117,3 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 98,7 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,6 (Cc1),53,5 (Cb4), 46,1 (Ca9), 40,6(Hc2), 35,7 (Cb2), 32,8 (Ca10), 29 (Cb3).
[0442] HRMS-ESI (m/z) calculada: 567,2639 [M+H]+; observado: 567,2635.
10 4-(2-(4-sulfonamidofenil)etilamino)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil) piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (AD) (11
mg, 18 gmol, 52 %) a partir de 75 (34 gmol):
[0443]
15
[0444] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,43 (s, 1H, Ha1), 8,40 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc5), 8,21 (t a, J = 5,5 Hz, 1H, HNH), 8,16 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H, Hc8), 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H, Ha4), 7,78 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H, Hc11), 7,767,72 (m, 2H, Ha13), 7,61(m, 1H, Hc10), 7,46-7,40 (m, 5H, Hc9, Ha12, Ha15) 7,12 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 7,07
20 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ha7), 7,04 (t a, J = 5,5 Hz, 1H, HNH), 6,48 (d, J = 5,46 Hz, 1H, Hc4), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 2H, Hb1), 3,79-3,73 (m, 2H, Ha9), 3,41 (c, J = 6,4 Hz, 2H, Hc2), 3,06-2,97 (m, 4H, Hb4eq, Ha10), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H, Hc1), 2,10-2,02 (m, 2H, Hb4ax), 1,84-1,77(m, 3H, Hb2 y Hb3eq.), 1,38 (dc, J = 2,6, 12,1 Hz, 2H, Hb3ax).
[0445] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,2 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8), 151,2 (Cc5), 150,2 25 (Cc7), 148,7 (Cc6), 144,1 (Ca11), 142,9 (Ca14), 129,5(Ca12), 129,5 (Ce11), 129,1 (Cc10), 126,1 (Ca13), 124,6
(Ca4), 124,3 (Cc9), 121,9 (Cc8), 117,3 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 98,7 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,6 (Cc1),53,5 (Cb4), 46,1 (Ca9), 40,6(Cc2), 35,7 (Cb2), 34,7 (Ca10), 29 (Cb3).
[0446] HRMS-ESI (m/z) calculada: 612,2756 [M+H]+; observado: 612,2747.
30
4-(2-(4-nitrofenil)etilamino)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil) piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (AE) (7 mg, 12
gmol, 33 %) a partir de 76 (37 gmol):
[0447]
[0448] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,41 (s, 1H, Ha1), 8,40 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc5), 8,21 (t a, J = 5,5 Hz, 1H,
HNH), 8,18-8,14(m, 3H, Ha13 y Hc8), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ha4), 7,78 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H, Hc11), 7,61(m, 1H, 5 Hc10), 7,57-7,52 (m, 2H, Ha12), 7,43 (m, 1H, Hc9), 7,12 (dd, J = 2,73, 9,25 Hz, 1H, Ha5), 7,06 (d, J = 2,64, 1H, Ha7), 7,04 (t a, J = 5,54 Hz, 1H, HNH), 6,48 (d, J = 5,37 Hz, 1H, Hc4), 3,98 (d, J = 5,9 Hz, 2H, Hb1), 3,83-3,77 (m, 2H, Ha9), 3,41 (c, J = 8,44 Hz, 2H, Hc2), 3,12 (t a, J = 6,9 Hz, 2H, Ha10), 3,04-2,97 (m, 2H, Hb4eq.), 2,66-2,61 (m, 2H, Hc1), 2,10-2,02 (m, 2H, Hb4ax), 1,84-1,76(m, 3H, Hb2 y Hb3eq.), 1,44-1,31 (m, 2H, Hb3ax).
10 [0449] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,2 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156 (Ca1), 151,8 (Ca8), 151,2 (Cc5), 150,2
(Cc7), 148,7 (Cc6), 146,5 (Ca11), 137,7 (Ca14), 130,5 (Ca12), 129,5 (Ce11), 129,1 (Cc10), 123,8 (Ca13), 124,6 (Ca4), 124,3 (Cc9), 121,9 (Cc8), 117,4 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 98,7 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,6 (Cc1),53,5 (Cb4), 41,9 (Ca9), 40,6(Cc2), 35,7 (Cb2), 34,8 (Ca10), 29 (Cb3).
15 [0450] HRMS-ESI (m/z) calculada: 578,2879 [M+H]+; observado: 578,2891.
4-(2-(4-isopropilfenil)etilamino)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil) piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (AF) (1,2 mg, 2,0 gmol, 6 %) a partir de 77 (37 gmol):
20 [0451]
[0452] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,41 (s, 1H, Ha1), 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H, Hc5), 8,22 (t a, J = 5,9 Hz, 1H,
25 HNH), 8,16 (m, 1H, Hc8), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ha4), 7,78 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H, Hc11), 7,61(m, 1H, Hc10), 7,45-7,40 (m, 1H, Hc9), 7,20-7,09 (m, 4H, Ha12, Ha13), 7,12 (dd, J = 2,56, 9,12 Hz, 1H, Ha5), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ha7), 7,04 (t a, J = 5,3 Hz, 1H, HNH), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc4), 3,99 (d, J = 5,78 Hz, 2H, Hb1), 3,73-3,68 (m, 2H, Ha9), 3,44-3,38 (m, 2H, Hc2), 3,04-2,98 (m, 2H, Hb4eq.), 2,88-2,82 (m, 2H, Ha10), 2,66-2,61 (m, 2H, Hc1), 2,10
2,02 (m, 2H, Hb4ax), 1,83-1,77(m, 3H, Hb2 y Hb3eq.), 1,26-1,16 (m, 8H, Hb3ax y Hal6).
[0453] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,2 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,1 (Cal), 151,8 (Ca8), 151,2 (Cc5), 150,2 (Cc7), 148,7 (Cc6), 146,5 (Ca14), 137,4 (Ca11), 129,5 (Ca12), 129,3 (Ca13), 129,1 (Ce11), 129,1 (Cc10), 124,6 (Ca4), 124,3 (Cc9), 121,9 (Cc8), 117,2 (Ca5), 109,6 (Ca3), 107,9 (Ca7), 98,7 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,6 (Cc1),53,5 (Cb4), 42,5 (Ca9), 40,6(Cc2), 35,7 (Cb2), 34,7 (Ca10), 29 (Cb3).
5
[0454] HRMS-ESI (m/z) calculada: 575,3498 [M+H]+; observado: 575,3496.
4-(2-(4-metoxifenil)etilamino)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil) piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (AG) (15 mg, 27
pmol, 71 %) a partir de 78 (38 pmol):
10
[0455]
15 [0456] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,41 (s, 1H, Ha1), 8,40 (d, J = 5,37 Hz, 1H, Hc5), 8,18 (t a, J = 5,40 Hz,
1H, HNH), 8,16 (m, 1H, Hc8), 8,12 (d, J = 9,18 Hz, 1H, Ha4), 7,78 (dd, J = 0,9, 8,3 Hz, 1H, Hc11), 7,61(m, 1H, Hc10), 7,43 (m, 1H, Hc9), 7,20-7,15 (m, 2H, Ha12), 7,12 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H, Ha5), 7,06 (d, J = 2,62, 1H, Ha7), 7,04 (t a, J = 5,44 Hz, 1H, HNH), 6,88-6,82 (m, 2H, Ha13), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc4), 3,98 (d, J = 5,9 Hz, 2H, Hb1), 3,72 (s, 3H, Ha15) 3,73-3,64 (m, 2H, Ha9), 3,44-3,38 (m, 2H, Hc2), 3,04-2,96 (m, 2H, Hb4eq.), 2,89 (t a, J = 7,1 Hz 2H, 20 Ha10), 2,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H, Hc1), 2,10-2,01 (m, 2H, Hb4ax), 1,84-1,74(m, 3H, Hb2 y Hb3eq, 1,44-1,31 (m, 2H, Hb3ax).
[0457] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,2 (Ca6), 159,4 (Ca2), 158,1 (Ca14), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8),
151,2 (Cc5), 150,2 (Cc7), 148,7 (Cc6), 131,8 (Ca11), 130,1 (Ca12), 129,5 (Ce11), 129,1 (Cc10), 124,6 (Ca4), 124,3
25 (Cc9), 121,9 (Cc8), 117,2 (Ca5), 114,2 (Ca13), 109,6 (Ca3), 107,9 (Ca7), 98,7 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,6 (Cc1),55,4 (Ca15) 53,5 (Cb4), 42,7 (Ca9), 40,6(Cc2), 35,7 (Cb2), 34,2 (Ca10), 29 (Cb3).
[0458] HRMS-ESI (m/z) calculada: 563,3134 [M+H]+; observado: 563,3145.
30 4-(2-(4-aminofenil)etilamino)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil) piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (AH) (7 mg, 13
pmol, 33 %) a partir de 79 (40 pmol):
[0459]
[0460] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,42-8,36 (m, 2H, Ha1 y Hc5), 8,19-8,13 (m, 2H, HNH y Hc8), 8,12 (d, J
= 9,08 Hz, 1H, Ha4), 7,78 (dd, J = 0,95, 8,45 Hz, 1H, Hc11), 7,61 (m, 1H, Hc10), 7,43 (m, 1H, Hc9), 7,11 (dd, J = 2,5, 5 8,9 Hz, 1H, Ha5), 7,05 (d, J = 2,46, 1H, Ha7), 7,04 (t a, J = 5,28 Hz, 1H, HNH), 6,93-6,87 (m, 2H, Ha12), 6,52-6,48 (m, 2H, Ha13), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc4), 4,86 (s, 2H, Ha15),3,98 (d, J = 5,9 Hz, 2H, Hb1), 3,67-3,58 (m, 2H, Ha9), 3,45-3,38 (m, 2H, Hc2), 3,05-2,97 (m, 2H, Hb4eq.), 2,76 (t a, J = 7,28 Hz 2H, Ha10), 2,63 (t, J = 6,76 Hz, 2H, Hc1), 2,11-2,01 (m, 2H, Hb4ax), 1,84-1,75(m, 3H, Hb2 y Hb3eq.), 1,45-1,31 (m, 2H, Hb3ax).
10 [0461] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,2 (Ca6), 159,4 (Ca2), 156,2 (Ca1), 151,8 (Ca8), 151,2 (Cc5), 150,2
(Cc7), 148,7 (Cc6), 147,2 (Ca14), 129,5 (Ca12), 129,5 (Ca11), 129,5 (Ce11), 128,4 (Cc10), 124,7 (Ca4), 124,3 (Cc9), 121,9 (Cc8), 117,2 (Ca5), 114,4 (Ca13), 109,6 (Ca3), 107,9 (Ca7), 98,7 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,6 (Cc1),53,5 (Cb4), 42,9 (Ca9), 40,6(Cc2), 35,7 (Cb2), 34,4 (Ca10), 29 (Cb3).
15 [0462] HRMS-ESI (m/z) calculada: 548,3137 [M+H]+; observado: 548,3142.
4-(2-(quinolin-4-il)etilamino)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil) piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (AI) (3,2 mg, 5,3 pmol, 23 %) a partir de 80 (23,3 pmol):
20 [0463]
[0464] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,49 (s, 1H, Ha1), 8,43 (t a, J = 5,7 Hz, 1H, HNH), 8,42 (d, J = 5,3 Hz, 25 1H, Ha13), 8,40 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc5), 8,17 (d, J = 6,2 Hz, 1H, Ha18), 8,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H, Hc8), 8,12 (d, J =
9,2 Hz, 1H, Ha4), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Hc11 y Ha15), 7,61(t, J = 7,2 Hz, 2H, Hc10 y Ha16), 7,47 (t, J = 5,5 Hz, 1H, HNH), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H, Ha17 y Hc9), 7,14 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 7,09 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ha7),
7,06 (t a,J=5,1 Hz, 1H, HNH), 6,70(d, J = 5,4 Hz, 1H, Ha12), 6,48(d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc4), 3,99 (d, J = 5,7 Hz, 2H, Hb1), 3,82 (c, J = 6,1 Hz, 2H, Ha9), 3,58 (c, J = 6,2 Hz, 2H, Ha10), 3,41 (m, 2H, Hc2), 3,00 (d a, 2H, Hb4eq.), 2,63 (t, 30 J = 7,0 Hz, 2H, Hc1), 2,06 (t, J = 10,5 Hz, 2H, Hb4ax), 1,865-1,74 (m, 3H, Hb3eq y Hb2), 1,443-1,32 (m, 2H, Hb3ax).
[0465] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,3 (Ca6), 159,8 (Ca2), 156,0 (Ca1), 151,8 (Ca8), 151,2 (Cc5 y Ca13), 150,4 (Cc3), 150,3 (Ca11), 148,7 (Ca14), 148,6 (Cc6), 129,5 (Cc11 y Ca15), 129,2 (Cc10 y Ca16), 124,7
(Ca4), 124,4 (Ca17),127,3 (Ca13), 122,0 (Cc9 y Ca18) 121,8 (Ca4), 119,3 (Ca19), 119,2 (Cc7), 117,5 (Ca5), 109,5 (Ca3), 108,0 (Ca7), 98,7 (Cc4), 98,6 (Ca12), 72,7 (Cb1), 56,6 (Cc1),53,5 (Cb4), 42,1 (Ca10), 40,6 (Hc2), 39,3 (Ca9), 35,7 (Cb2), 29,0 (Cb3).
5 [0466] HRMS-ESI (m/z) calculada: 599,3242 [M+H]+; observado: 599,3241.
4-(2-(naftalen-1-il)etilamino)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil) piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (AJ) (13 mg, 22
pmol, 63 %) a partir de 81 (35 pmol):
10 [0467]
[0468] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,50 (s, 1H, Ha1), 8,40 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc5), 8,38 (t a, J = 5,6 Hz, 1H, 15 HNH), 8,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Hc8), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H, Ha19), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ha4), 7,79 (d, J = 8,4 Hz,
1H, Hc11), 7,75 (dd, J = 1,8, 7,5 Hz, 1H, Ha15) 7,61(ddd, J = 0,8, 6,5, 7,7 Hz, 1H, Hc10),7,45-7,38 (m, 3H, Ha17, Hc9 y Ha18), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ha13), 7,15 (dd, J = 2,7, 9,3 Hz, 1H, Ha5), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ha14), 7,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ha7), 7,04 (t a,J=5,2 Hz, 1H, HNH), 6,70(d, J = 7,8 Hz, 1H, Ha12), 6,48-45 (m, 2H, Hc4HNH), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 2H, Hb1), 3,86 (c, J = 6,0 Hz, 2H, Ha9), 3,51 (c, J = 6,0 Hz, 2H, Ha10), 3,41 (c, J = 6,3 Hz, 2H, 20 Hc2), 3,05-2,97 (m, 2H, Hb4eq.), 2,66-2,60 (m, 2H, Hc1), 2,10-2,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H, Hb4ax), 1,85-1,75 (m, 3H, Hb3eq y Hb2), 1,43-1,31 (m, 2H, Hb3ax).
[0469] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,3 (Ca6), 159,8 (Ca2), 156,0 (Ca1), 151,8 (Ca8), 151,2 (Cc5), 150,2 (Cc3), 148,7 (Cc6), 144,4 (Ca11), 134,5 (Ca21), 129,5 (Cc11), 129,1 (Cc10), 128,4 (Ca15) 127,3 (Ca13), 126,0
25 (Ca17), 124,7 (Ca19), 124,4 (Ca4), 124,3 (Ca18), 123,3 (Ca20), 121,9 (Ca4), 121,8 (Cc9), 119,2 (Cc7), 117,4 (Ca5),
115,8 (Ca14), 109,5 (Ca3), 108,0 (Ca7), 103,2 (Ca12), 98,7 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,6 (Cc1),53,5 (Cb4), 43,2 (Ca10), 40,6(Hc2), 39,7 (Ca9), 35,7 (Cb2), 29,0 (Cb3).
[0470] HRMS-ESI (m/z) calculada: 598,32893 [M+H]+; observado: 598,3295.
30
4-(2-(fenilamino)etilamino)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil) piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (AK) (11 mg, 20
pmol, 50 %) a partir de 82 (40 pmol):
[0471]
35
[0472] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,42 (s, 1H, Ha1), 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H, Hc5), 8,26 (t a, J = 5,5 Hz, 1H,
HNH), 8,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Hc8), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ha4), 7,78 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1H, Hc11), 7,61(ddd, J = 1,0, 6,8, 8,1 Hz, 1H, Hc10),7,42 (ddd, j=1,0, 6,9, 7,9 Hz, 1H, Hc9), 7,13 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 7,11-7,02 (m, 3H, Ha7 y Hal3), 6,64 (d, J = 7,8 Hz, 2H, Ha12), 6,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H, Ha14), 6,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Hc4), 5,81 (t a, J = 5,8 Hz, 1H, HNH), 3,99 (d, J = 5,8 Hz, 2H, Hb1), 3,69 (c, J = 6,4 Hz, 2H, Ha9), 3,41 (c, J = 6,8 Hz, 2H, Hc2), 5 3,30 (c, J = 6,40 Hz, 2H, Ha10), 3,05-2,97 (m, 2H, Hb4eq.), 2,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H, Hc1), 2,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H, Hb4ax), 1,86-1,74 (m, 3H, Hb3eq y Hb2), 1,45-1,32 (m, 2H, Hb3ax).
[0473] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,2 (Ca6), 159,6 (Ca2), 156,0 (Ca1), 151,8 (Ca8), 151,1 (Cc5), 150,2 (Cc3), 149,1(Ca11), 148,7 (Cc6), 129,5 (Ce11), 129,4 (Ca13), 129,1 (Cc10), 124,4 (Ca4), 124,3 (Cc9), 121,9 (Cc8),
10 119,2 (Cc7), 117,3 (Ca5), 116,0 (Ca14), 112,4 (Ca12), 109,6 (Ca3), 107,9 (Ca7), 98,7 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,6 (Cc1),53,5 (Cb4), 42,4 (Ca10), 40,5(Hc2), 40,2 (Ca9), 35,7 (Cb2), 29,0 (Cb3).
[0474] HRMS-ESI (m/z) calculada: 548,3133 [M+H]+; observado: 548,3140.
15 4-((N-(1 -bencilpiperidin-4-il))amino)-7-((1 -(2-(6,7-dimetoxiqumolm-4-Mammo)etil)piperidm-4- il)metoxi)quinazolina (AL) (10 mg, 17 gmol, 48 %) a partir de 83 (34,7 gmol):
[0475]
20
[0476] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,40 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc5), 8,37 (s, 1H, Ha1), 8,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ha4), 8,16 (dd, J = 0,9, 7,8 Hz, 1H, Hc8), 7,78 (dd, J = 1,0, 8,4 Hz, 1H, Hc11), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ha7), 7,60 (ddd, J = 1,3, 7,3, 8,4 Hz, 1H, Hc10), 7,42 (ddd, j=1,3, 7,3, 8,4 Hz, 1H, Hc9), 7,36-7,29 (m, 4H, Ha14 y Ha15) 7,2725 7,23 (m, 1H, Ha16), 7,13-7,05 (m, 3H, Ha5, Hc4 y Ha7), 7,10 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H, Ha5), 7,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H,
Ha7), 7,02 (t a, J = 5,3 Hz, 1H, HNH), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,20-4,12 (m, 1H, Ha9), 3,97 (d, J = 5,9 Hz, 3H, Hb1), 3,49 (s, 2H, Ha12), 3,41 (c, J = 6,0,13,0 Hz, 2H, Hc2), 3,01 (d a, J = 11,2 Hz, 2H, Ha11eq.), 2,87 (d a, J = 11,7 Hz, 2H, Hb4eq.), 2,64 (m, 2H, Hc1,), 2,06 (m, 4H, Ha11ax y Hb4ax), 1,94-1,86 (m, 3H, Ha10eq.), 1,86-1,74 (m, 2H, Hb2 y Hb3eq.), 1,65 (ddd, J = 3,3, 11,9 Hz, 2H, Ha10ax), 1,45-1,31 (m, 2H, Hb3ax).
30
[0477] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 158,8 (Ca2), 156,0 (Ca1), 151,9 (Ca8), 151,1 (Cc5), 150,2 (Cc3), 148,7 (Cc6), 139,2 (Ca13), 129,5 (Cc11), 129,1 (Ca14), 129,1 (Cc10), 128,6 (Ca15) 127,3 (Ca15) 124,9 (Ca4), 124,3 (Cc9), 121,9 (Cc8), 119,2 (Cc7), 117,0 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,8 (Ca7), 98,7 (Cc4), 72,7 (Cb1), 62,6 (Ca12), 56,6 (Cc1), 53,6 (Ca11), 52,8 (Cb4), 48,2(Ca9), 40,5 (Cc2), 35,7 (Cb2), 31,7 (Ca10), 29,0 (Cb3).
35
[0478] HRMS-ESI (m/z) calculada: 602,3602 [M+H]+; observado: 602,3603.
[0479] El Compuesto 84 se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que para el Compuesto 44 a partir del compuesto 42.
40
4-((3-femlpropN)ammo)-7-(0-((W-Boc)pirrolidm-4-ilmetoxi)) quinazolina (84)
[0480]
[0481] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,39 (s, 1H, Ha1), 8,17 (d, J = 9,1 Hz, 1H, Ha4), 8,13 (t a, J = 5,1 Hz, 1H, HNH), 7,32-7,22 (m, 4H, Ha13 y Ha14), 7,20-7,16 (m, 1H, Ha15) 7,11 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H, Ha5), 7,08 (d, J =
5 2,5 Hz, 1H, Ha7), 4,16- 4,05 (m, 2H, Hb1), 3,57-3,48 (m, 3H, Ha9 y Hb5), 3,44-3,24 (m, 2H, Hb4), 3,17-3,09 (m, 1H,
Hb5), 2,75-2,60 (m, 3H, Ha11 y Hb2), 2,11-2,01 (m, 1H, Hb3), 1,96 (quint, J = 7,3 Hz, 2H, Ha10), 1,80-1,69 (m, 1H,
Hb3), 1,41 (s, 9H, HBoc).
[0482] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,0 (Ca6), 159,5 (Ca2), 156,0 (Ca1), 154,0 (CBoc), 151,5 (Ca8), 10 142,2(Ca12), 128,8 (Ca14), 128,7 (Ca13), 126,2 (Ca15) 124,8 (Ca4), 117,1 (Ca5), 109,6 (Ca3), 107,9 (Ca7), 78,6 y
78,4 (Cb1), 62,9 (CBoc), 49,0 y 48,7 (Cb5), 45,6 y 45,4 (Cb4), 40,5 (Ca9), 38,3 y 37,4 (Cb2), 33,1 (Ca11), 30,8 (Ca10), 28,6 (CBoc), 28,4 y 27,4 (Cb3).
[0483] HRMS-ESI (m/z) calculada: 463,2704 [M+H]+; observado: 463,2659.
15
4-((3-fenilpropil)amino)-7-0-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolina (85)
[0484] Una mezcla de 84 (100 mg; 216gmol) en TFA se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El TFA se
eliminó. El residuo se diluyó con diclorometano y la fase orgánica se lavó con Na2CÜ3 saturado. El disolvente se
20 eliminó y se obtuvo 85 en forma de una espuma de color azul pálido (60 mg; 166 gmol; 76 %).
[0485] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,38 (s, 1H, Ha1), 8,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H, Ha4), 8,09 (t a, J = 5,7 Hz,
25 1H, HNH), 7,32-7,22 (m, 4H, Ha13 y Ha14), 7,18 (m, 1H, Ha15) 7,11 (dd, J = 2,9,9,5 Hz, 1H, Ha5) 7,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H, Ha7), 4,03- 3,97 (m, 2H, Hb1), 3,56-3,49 (m, 2H, Ha9), 2,93-2,79 (m, 2H, Hb5 y Hb4), 2,76-2,60 (m, 4H, Hb5, Hb4 y Ha11), 2,49-2,41 (m, 1H, Hb2), 1,94 (quint, J = 7,0 Hz, 2H, Ha10), 1,90-1,80 (m, 1H, Hb3), 1,50-1,39 (m, 1H, Hb3).
30 [0486] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,2 (Ca6), 159,5 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,7 (Ca8), 142,2(Ca12),
128,8 (Ca14), 128,7 (Ca13), 126,2 (Ca15) 124,7 (Ca4), 117,2 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 71,2 (Cb1), 50,4 (Cb5), 46,7 (Cb4), 40,5 (Ca9), 38,7 (Cb2), 33,2 (Ca11), 31,7 (ca10), 29,4(Cb3).
[0487] HRMS-ESI (m/z) calculada: 363,2180 [M+H]+; observado: 363,2195.
35
4-((3-fenilpropil)amino)-7-((1-(2-(quinolin-4-ilamino)etil)pirrolidin-3-il) metoxi)quinazolina (AM)
[0488] A una solución de 85 (15 mg; 41gmol), K2CO3 (11 mg; 80gmol) y una cantidad catalítica de KI en DMF (0,5 ml) se le añadió 26 (16 mg; 80gmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante una noche y después se diluyó con
40 acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de amoniaco 1 N en metanol (MeÜH del 0 al 10 %/NH3) en diclorometano o por HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo con el 0,01 % de TEA (CH3CN del 0 al 80 %) para proporcionar el Compuesto AM en forma de un polvo de color blanco (7 mg; 13 gmol; 31 %).
[0489] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,38 (s, 1H, Ha1), 8,37 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc5), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H, 5 Hc8), 8,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ha4), 8,11 (t a, J = 5,9 Hz, 1H, HNH), 7,77 (dd, J = 1,0, 8,2 Hz, 1H, Hc11), 7,59 (ddd, J
= 1,0, 6,8, 8,2 Hz, 1H, Hc10), 7,41 (ddd, j=1,0, 6,8, 8,1 Hz, 1H, Hc9), 7,32-7,22 (m, 4H, Ha13 y Ha14), 7,18 (m, 1H, Ha15) 7,13-7,05 (m, 3H, Ha5, Hc4 y Ha7), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,06- 3,97 (m, 2H, Hb1), 3,46-3,39 (m, 2H, Hc2), 2,93 (c, J = 6,1 Hz, 2H, Ha9), 2,82-2,72 (m, 3H, Hc1+Hb5 2,72-2,57 (m, 6H, Hb4, Ha10, Hb2 y Ha11), 2,53-2,43 (m, 1H, Hb5), 1,99-1,86 (m, 1H, Hb3), 1,31-1,24 (m, 1H, Hb3).
10
[0490] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,0 (Ca6), 159,5 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,7 (Ca8), 151,1 (Cc5), 150,2 (Cc3), 148,7 (Cc6), 142,2(Ca12), 129,5 (Cc11), 129,1 (Cc10),128,8 (Ca14), 128,7 (Ca13), 126,2 (Ca15) 124,7 (Ca4),
124,3 (Cc9), 121,9 (Cc8), 119,2 (Cc7), 117,1 (Ca5), 109,6 (Ca3), 108,0 (Ca7), 98,67 (Cc4), 71,6 (Cb1), 57,7 (Cc1),53,8 (Cb4), 41,9 (Cc2), 40,4 (Ca9), 35,9 (Cb2), 33,7 (Ca11), 31,7 (Ca10), 30,8 (Cb3).
15
[0491] HRMS-ESI (m/z) calculada: 533,3024 [M+H]+; observado: 533,3025.
[0492] El Compuesto AN se sintetizó siguiendo el procedimiento general anterior al igual que para el Compuesto G a partir de 45.
20
[0493] A una solución de 45 (80 mg; 212pmol), K2CO3 (59 mg; 424pmol) y una cantidad catalítica de KI en DMF (1 ml) se le añadió 26 (115 mg; 424pmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante una noche y después se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó 15 con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó. El producto en bruto se usó sin purificación adicional y se solubilizó en TFA. La mezcla de reacción se
25 agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de amoniaco 1 N en metanol (MeOH al 0 ^ 10 %/NH3) en diclorometano o por HPLC de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo con el 0,01 % de TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar el Compuesto AN en forma de un polvo de color blanco (23 mg; 45 pmol; 21 %).
30
[0494] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,38 (s, 1H, Ha1), 8,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H, Ha4), 8,09 (t a, J = 5,5 Hz,
1H, HNH), 7,32-7,21 (m, 4H, Ha13 y Ha14), 7,17 (t, J = 7,0 Hz, 1H, Ha15) 7,11 (dd, J = 2,9, 9,2 Hz, 1H, Ha5), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H, Ha7), 6,45-6,36 (m, 4H, Hc4 y Hc5), 3,97 (d, J = 5,9 Hz, 2H, Hb1), 3,53 (c, J = 6,2 Hz, 2H, Ha9), 35 3,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H, Hc2), 2,97-2,85 (m, 2H, Hb4eq.), 2,68 (t, J = 8,0 Hz, 2H, Ha11), 2,47 (t, J = 7,1 Hz, 2H, Hc1), 2,01-1,90 (m, 2H, Ha10 y Hb4ax), 1,83-1,73 (m, 3H, Hb3eq y Hb2), 1,42-1,29 (m, 2H, Hb3ax).
[0495] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,5 (Ca2), 156,0 (Ca1), 151,7 (Ca8), 142,2(Ca12),
140,7 (Cc3), 139,6 (Cc6), 128,8 (Cca14), 128,7 (Ca13), 126,2 (Ca15) 124,7 (Ca4), 117,2 (Ca5), 115,9 (Cc4), 114,2 40 (Cc5), 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 72,7 (Cb1), 57,8 (Cc1),53,5 (Cb4), 42,1 (Cc2), 40,5 (Ca9), 35,8 (Cb2), 33,1 (Ca11),
30,8 (Cal 0), 29,0 (Cb3).
[0496] HRMS-ESI (m/z) calculada: 511,3180 [M+H]+; observado: 511,3180.
5 [0497] Los Compuestos AO a AS se sintetizaron siguiendo el mismo procedimiento que para el Compuesto G
a partir de 45.
10 [0498] A una solución de 0,1 M de 45, K2CO3 (2 equiv.) y una cantidad catalítica de KI en DMF se le añadió el derivado de cloro deseado (2 equiv.). La mezcla se agitó a 65 °C durante una noche y después se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de amoniaco 1 N en metanol (MeOH al 0 ^ 10 %/NH3) en diclorometano o por HPLC de fase inversa usando un 15 gradiente lineal de acetonitrilo con el 0,01 % de TEA (CH3CN al 0 ^ 80 %) para proporcionar los Compuestos AO a AS.
- Derivado de cloro
- Compuesto obtenido
- Cl fll N II kAN^ci H
- AO
- OMe f\\ N¡f kAN^ci H
- AP
- OMe Jv^/OMe Níl kAN^ci H
- AQ
- Derivado de cloro
- Compuesto obtenido
- N 1 ch3
- AR
- H
- AS
4-((3-fenilpropil)amino)-7-((1-(2-(7-cloroquinolin-4-ilamino)etil)piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (AO) (15 mg,
26 pmol, 97 %) a partir de 45 (27 pmol):
5 [0499]
[0500] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc5), 8,38 (s, 1H, Ha1), 8,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H, 10 Hc8), 8,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ha4), 8,09 (t a, J = 5,5 Hz, 1H, HNH), 7,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Hc11), 7,46 (dd, j=2,2,
7,3, 8,9 Hz, 1H, Hc9), 7,32-7,15 (m, 5H, Ha13, Ha14 y Ha15), 7,11 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H, Ha5), 7,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ha7), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Hc4), 3,98 (d, J = 5,9 Hz, 2H, Hb1), 3,53 (c, J = 6,1 Hz, 2H, Ha9), 3,41 (c, J = 6,5 Hz, 2H, Hc2), 3,01 (d a, J = 11,2 Hz, 2H, Ha4eq.), 2,68 (t, J = 7,5 Hz; 2H, Ha11,) 2,62 (t, J = 7,1 Hz, 2H, Hc1,), 2,06 (t, J = 11,1 Hz, 2H, Hb4ax), 1,95 (c, J = 7,5 Hz, Ha10), 1,83-1,73 (m, 3H, Hb3eq y Hb2), 1,43-1,31 (m, 2H, Hb3ax).
15
[0501] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,5 (Ca2), 156,1 (Ca1), 152,4 (Cc5), 151,8 (Ca8), 150,4 (Cc3), 149,5 (Cc6), 142,2 (Ca12), 133,8 (Cc10), 128,8 (Ca14), 128,7 (Ca13), 128,0 (Cc11), 126,2 (Ca15) 124,7 (Ca4), 124,5 (Cc9), 124,4 (Cc8), 117,9 (Cc7), 117,2 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 99,2 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,6 (Cc1),53,5 (Cb4), 40,7 (Ca9), 40,5 (Cc2), 35,7 (Cb2), 33,1 (Ca11), 30,8 (Ca10), 29,0 (Cb3).
20
[0502] HRMS-ESI (m/z) calculada: 581,2790 [M+H]+; observado: 581,2791.
4-((3-fenilpropil)amino)-7-((1-(2-(7-metoxiquinolin-4-ilamino)etil)piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (AP) (43 mg,
75 pmol, 71 %) a partir de 45 (106 pmol):
25
[0503]
[0504] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,38 (s, 1H, Ha1), 8,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc5), 8,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ha4), 8,10 (t a, J = 5,4 Hz, 1H, HNH), 8,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H, Hc8), 7,32-7,22 (m, 4H, Ha13 y Ha14) 7,21-7,15 (m,
5 2H, Ha15 y Hc11), 7,11 (dd, J = 2,4, 9,1 Hz, 1H, Ha5), 7,08-7,03 (m, 2H, Ha7 y Hc9), 6,96 (t a, J = 5,2 Hz, 1H, HNH),
6,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H, Hc4), 3,97 (d, J = 5,7 Hz, 2H, Hb1), 3,87 (s, 3H, Hc12), 3,53 (c, J = 6,4 Hz, 2H, Ha9), 3,41
3,36 (m, 2H, Hc2), 3,00 (d a, J = 10,9 Hz, 2H, Ha4eq.), 2,68 (t, J = 7,7 Hz; 2H, Ha11) 2,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H, Hc1),
2,04 (t, J = 11,1 Hz, 2H, Hb4ax), 1,95 (quint, J = 7,4 Hz, Ha10), 1,85-1,73 (m, 3H, Hb3eq y Hb2), 1,44-1,31 (m, 2H, Hb3ax).
10
[0505] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 160,0 (Cc3), 159,5(Ca2), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8), 151,5(Cc5), 150,6 (Cc10), 150,3 (Cc6), 142,2(Ca12), 128,8 (Ca14), 128,7 (Ca13), 126,2 (Ca15) 124,7 (Ca4), 123,3 (Cc8), 117,2 (Ca5), 116,0 (Cc9), 113,7 (Cc7), 109,5 (Ca3), 108,3 (Cc11), 107,9 (Ca7), 97,6 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,7 (Cc1),55,6 (Cc12), 53,5 (Cb4), 40,6 (Cc2), 40,5 (Ca9), 35,7 (Cb2), 33,1 (Ca11), 30,8 (Ca10), 29,0 (Cb3).
15
[0506] HRMS-ESI (m/z) calculada: 577,3286 [M+H]+; observado: 577,3296.
4-((3-fenilpropil)amino)-7-((1-(2-(6,7-dimetoxiquinolin-4-ilamino)etil)piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (AQ) (9
mg, 15 gmol, 56 %) a partir de 45 (27 gmol):
20
[0507]
25 [0508] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,37 (s, 1H, Ha1), 8,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H, Hc5), 8,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H,
Ha4), 8,11 (t a, J = 5,4 Hz, 1H, HNH), 7,45 (s, 1H, Hc8), 7,32-7,21 (m, 4H, Ha13 y Ha14), 7,21-7,15 (m, 2H, Ha15 Hc11), 7,11 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H, Ha5), 7,05 (d, J = 2,6 Hz, 2H, Ha7), 6,84 (t a, J = 5,2 Hz, 1H, HNH), 6,37 (d, J
5,5 Hz, 1H, Hc4), 3,98 (d, J = 5,9 Hz, 2H, Hb1), 3,89 (s, 3H, Hc13), 3,87 (s, 3H, Hc12), 3,56-3,49 (m, 2H, Ha9), 3,41
3,36 (m, 2H, Hc2), 3,00 (d a, J = 10,8 Hz, 2H, Ha4eq.), 2,68 (t, J = 7,7 Hz; 2H, Ha11) 2,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H, Hc1), 30 2,06 (t, J = 10,8 Hz, 2H, Hb4ax), 1,95 (quint, J = 7,4 Hz, Ha10), 1,86-1,75 (m, 3H, Hb3eq y Hb2), 1,47-1,32 (m, 2H, Hb3ax).
[0509] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,5(Ca2), 156,1 (Ca1), 151,7 (Cc3), 151,5(Ca8), 149,3
(Cc9), 148,9 (Cc5), 148,0 (Cc10), 145,4 (Cc6), 142,2(Ca12), 128,8 (Ca14), 128,7 (Ca13), 126,2 (Ca15) 124,7 (Ca4), 35 117,2 (Ca5), 113,1 (Cc7), 109,5 (Ca3), 108,7 (Cc11), 107,9 (Ca7), 101,1 (Cc8), 97,9 (Cc4), 72,7 (Cb1), 56,9 (Cc1),56,3 (Cc13), 55,8 (Cc12), 53,6 (Cb4), 40,7 (Cc2), 40,3 (Ca9), 35,7 (Cb2), 33,1 (Ca11), 30,8 (Ca10), 29,0 (Cb3).
ii
4-((3-fenilpropil)amino)-7-((1-(2-(metil(quinolin-4-il)amino)etil) piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (AR) (13 mg,
23 pmol, 85 %) a partir de 45 (27 pmol):
5
[0511]
10 [0512] 1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H, Hc5), 8,38 (s, 1H, Ha1), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H,
Hc8), 8,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ha4), 8,09 (t a, J = 5,4 Hz, 1H, HNH), 7,91 (dd, J = 0,7,8,3 Hz, 1H, Hc11), 7,66 (t, J =
7,3 Hz, 1H, Hc9), 7,51(t, J = 7,3 Hz, 1H, Hc10), 7,32-7,22 (m, 4H, Ha13 y Ha14), 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ha15) 7,10 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H, Ha5), 7,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ha7), 6,93 (d, J = 5,4 Hz, HI, Hc4), 3,93 (d, J = 5,9 Hz, 2H, Hb1), 3,53 (c, J = 5,8 Hz, 2H, Ha9), 3,40 (t, J = 6,3 Hz, 2H, Hc2), 2,97 (s, 3H, Hc12), 2,85 (d a, J = 10,7 Hz, 2H, 15 Ha4eq.), 2,68 (t, J = 7,7 Hz, 2H, Ha11,) 2,64 (t, J = 6,2 Hz, 2H, Hc1,), 2,02-1,88 (m, 4H, Hb4ax y Ha10), 1,79-1,63 (m, 3H, Hb3eq y Hb2), 1,29-1,15 (m, 2H, Hb3ax).
[0513] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,5 (Ca2), 157,1 (Cc3), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8), 150,8 (Cc5), 149,8 (Cc6), 142,2(Ca12), 129,9 (Cc11), 129,1 (Cc10), 128,8 (Ca14), 128,7 (Ca13), 126,2 (Ca15) 124,9 (Cc9),
20 124,7 (Ca4), 124,6 (Cc8), 123,1 (Cc7), 117,1 (Ca5), 109,5 (Ca3), 108,8 (Cc4), 107,9 (Ca7), 72,6 (Cb1), 55,9 (Cc1),54,2 (cc2), 53,6 (Cb4), 40,5 (Ca9), 40,2 (Cc12), 35,6 (Cb2), 33,1 (Ca11), 30,8 (Ca10), 29,0 (Cb3).
[0514] HRMS-ESI (m/z) calculada: 561,3337 [M+H]+; observado: 561,3339.
25 4-((3-fenilpropil)amino)-7-((1-(2-(quinolin-6-ilamino)etil)piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (AS) (14 mg, 26 pmol, 96 %) a partir de 45 (27 pmol):
[0515]
30
[0516]
Hz, 1H, Ha4), 8,09 (t a, J = 5,5 Hz, 1H, HNH), 7,99 (dd, J = 0,9, 7,4 Hz, 1H, Hc9), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H, Hc4), 7,327,22 (m, 6H, Ha13, Ha14, Hc5 y Hc10, 7,18 (dt, J = 1,4, 7,3 Hz, 1H, Ha15), 7,12 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H, Ha5), 7,06 35 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ha7), 6,72 (d, J = 5,4 Hz, HI, Hc8), 5,99 (t, J = 5,3 Hz, 1H, HNH), 3,98 (d, J = 5,9 Hz, 2H, Hb1), 3,53 (c, J = 6,0 Hz, 2H, Ha9), 3,24 (c, J = 5,9 Hz, 2H, Hc2), 2,99 (d a, J = 11,2 Hz, 2H, Ha4eq.), 2,68 (t, J = 7,7 Hz,
1H RMN (500 MHz; DMSO) 5 8,48 (dd, J = 1,63, 4,18 Hz, 1H, Hc11), 8,38 (s, 1H, Ha1), 8,15 (d, J = 9,2
2H, Ha11), 2,59 (t, J = 6,7 Hz, 2H, Hc1,), 2,03 (t a, j=10,8 Hz, 2H, Hb4ax), 1,94 (quint, J = 7,4 Hz, 2H, Ha10), 1,851,75 (m, 3H, Hb3eq y Hb2), 1,45-1,35 (m, 2H, Hb3ax).
[0517] 13C RMN (125 MHz; DMSO) 5 162,1 (Ca6), 159,5 (Ca2), 156,1 (Ca1), 151,8 (Ca8), 174,3 (Cc3), 145,4 5 (Cc11), 142,7 (Cc6), 142,2(Ca12), 133,6 (Cc9), 130,5 (Cc7), 129,8 (Cc4), 128,8 (Ca14), 128,7 (Ca13), 126,2 (Ca15)
124,7 (Ca4), 122,1 (Cc5), 121,7 (Cc10), 117,2 (Ca5), 109,5 (Ca3), 107,9 (Ca7), 101,6 (Cc8), 72,7 (Cb1), 57,3 (Cc1),53,6 (Cb4), 41,1 (cc2), 40,5 (Ca9), 35,7 (Cb2), 33,1 (Ca11), 30,8 (Ca10), 29,0 (Cb3).
[0518] HRMS-ESI (m/z) calculada: 547,3180 [M+H]+; observado: 547,3182.
10
II. Ensayos biológicos de los compuestos de acuerdo con la invención
Ensayo DNMT3A.
15 [0519] La inhibición de la enzima DNMT3A se adaptó a partir del protocolo de ensayo de fluorescencia
basado en la restricción descrito en Ceccaldi et al. (ChemBioChem 2011, 12, 1337-45). Brevemente, un oligonucleótido de biotina marcado con 5' se hibrida con su cadena complementaria marcada con 6- carboxifluoresceína en el extremo 3' en una microplaca de 384 pocillos (Optiplates de color negro; Perkin Elmer) recubierta previamente con avidina. El dúplex contiene un sitio CpG único que se superpone con un sitio de 20 restricción de una enzima de restricción sensible a la metilación. La DNMT3A C-terminal humana (a.a. 623-908), producida como se describe en Gros et al. (Nucleic Acids Research 2013, 25 de agosto), se añadió en cada pocillo (200 ng/pocillo) y se mezcló con los compuestos químicos a las concentraciones deseadas y AdoMet recién preparado (20 pM de concentración final) para iniciar la reacción en un volumen total de 50 pl. Después de 1 hora de incubación a 37 °C, cada pocillo se lavó tres veces con PBS, Tween-20 al 0,05%, NaCl (500 mM) y tres veces más 25 con PBST. Se detectaron señales fluorescentes específicas con la enzima de restricción sensible a la metilación HpyCH4IV (NEB) como se describe y se midió en un detector Perkin Elmer Envision. El porcentaje de inhibición se informa. La fórmula utilizada para calcular el porcentaje de inhibición es [(X-Y)/X] x 100, donde X es la señal determinada en ausencia del inhibidor e Y es la señal obtenida en presencia del inhibidor. La concentración a la que se observa el 50% de la eficacia de la inhibición (CE50) se determinó por análisis de un intervalo de concentración 30 del compuesto ensayado por triplicado. Los ajustes de regresión no lineal con dosis-respuesta sigmoidal (pendiente variable) se realizaron con GraphPad Prism 4.03 (GraphPad Software).
Ensayo DNMT1.
35 [0520] Se clonó, se expresó y se purificó His-DNMT1 (182 kDa, humano) como se describe en Halby et al.
(ChemBioChem 2012, 13, 157-65). La reacción se realizó en un volumen de reacción total de 10 IlL en microplacas de 384 pocillos de bajo volumen de NBS™ (Corning), que contenían el compuesto de ensayo (hasta el 1 % de DMSO), 1 pM de una mezcla SAM/[metil-3H] SAM (3TBq/mmol, PerkinElmer) en una relación de 3:1 (dilución isotópica 1*:3), 0,3 pM de ADN dúplex biotinilado hemimetiliado (5'-GATmCGCmCGATGmCGmCGAATmCGmCGAT 40 mCGATGmCGAT-3' y BIOT-5'-ATCGCATCGATCGCGATTCGCGCATCGGCG ATC-3'), y 90 nM de DNMT1 en tampón de metilación (HEPES 20 mM pH 7,2, EDTA 1 mM, KCI 50 mM, 25 pg/ml de bSa). La reacción se incubó a 37 °C durante 2 horas. Después se transfieren 8 pl en una Flashplate™ de centelleo recubierta de 96 pocillos de estreptavidina (PerkinElmer) que contenía 190 pl de SAH 20 pM en Tris-HCl 50 mM pH 7,4. La Flashplate™ se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se lavó tres veces con 200 pl de Tween®-20 al 0,05 % en Tris-HCl 50 mM 45 pH 7,4, y se leyó en 200 pl de Tris-HCl 50 mM pH 7,4 en TopCount NXT (PerkinElmer).
[0521] Los resultados de estos ensayos obtenidos con los compuestos de la invención se indican a
continuación:
- Compuesto
- DNMT1 (% de inhibición) DNMT3A (% de inhibición)
- 100 pM
- 32 pM 10 pM 32 pM 20 pM 10 pM CE50 pM
- A
- 97 - - 85 76 60 10
- B
- 86 - - - 67 - -
- E
- - - - 51 27 - -
- F
- 90 - - 87 76 59 10
- G
- 91,2 24,5 - - 97 81 2,4
- H
- 94,9 - - 69 44 28 -
- I
- 99,3 - - 68 32 16 -
- Compuesto
- DNMT1 (% de inhibición) DNMT3A (% de inhibición)
- 100 mM
- 32 mM 10 mM 32 mM 20 mM 10 mM CE50 mM
- J
- 33,7 - - 72 65 47 -
- K
- - - - 44 40 10 -
- L
- 45 - - 26 - 10 -
- M
- 100 100 - 91 - 89 1,1
- N
- 69 24 - 83 - 86 1,1
- O
- 98,4 38 - 99 - 80 4,9
- P
- 22 26 - 81 - 43 13,1
- Q
- 99,6 74 - 68 - 61 5,7
- R
- 98,4 45 - 99 - 65
- S
- 90 - - 95 - 52
- AA
- 97 - - 91 - 82 2,7
- AB
- 97 42 - 100 - - -
- AC
- 97 75 - 100 - 88 1,9
- AD
- 100 59 - 93 - - -
- AE
- 74 54 - 72 - 61 1,1
- AF
- - - - 83 - 53
- AG
- 59 77 - 100 - 82 3,4
- AH
- 97 59 - 96 - 68 -
- Al
- 99 99 - 99 - 86 1
- AJ
- 94 94 - 90 - 91 -
- AK
- 93 93 - 5 - 76 -
- AL
- 81 81 - 93 - 72 8
- AM
- 100 - - 81 - - -
- AN
- - - - 65 - - -
- AO
- 79 - - 62 - 70 -
- AP
- 90 - - 80 - 70 2,6
- AQ
- 100 61 - 95 - 95 1,4
- AR
- - - - 66 - 66 4,7
- AS
- - - - 60 - 60 -
Actividad anti-proliferativa.
- En células KG-1 y Karpas 299:
5
[0522] Se obtuvieron células de leucemia humana KG-1 y Karpas299 de la ATCC (Estados Unidos) y se cultivaron en medio RPMI 1640 (con HEPES y glutamina, BE12-115F, Lonza, Francia) complementado con, respectivamente, 20% y 15% suero fetal de ternera (Lonza, Francia), a 37 °C y bajo CO2 al 5 %. Para medir las propiedades antiproliferativas de las moléculas ensayadas, se siembran 2 x 104 células el día 0 en una placa de 96
10 pocillos. Los compuestos a ensayar, almacenados a -20 °C como solución madre 10-2 M en DMSO al 100 %, se diluyen recientemente el día 1 en medio RPMI 1640, antes de añadir un intervalo de dosis de 3,2 nM a 10 pM a las células. Este tratamiento se repite el día 2 y 3, y el día 4 la viabilidad celular se evalúa usando el kit ATPLite de Perkin (sistema de ensayo por luminiscencia de 1 etapa ATPlite, ref. 3016739), siguiendo las instrucciones del proveedor. Los datos brutos se analizan con el software GraphPad Prism (v4.03) para generar los valores de EC50 15 correspondientes a las concentraciones del compuesto que dan una reducción del 50% en la viabilidad celular. Los valores presentados son los resultados medios de al menos dos experimentos independientes. También se indican los intervalos de confianza del 95% para estos valores de CE50.
- En células WM266.4, U87MG y PANC1:
20
[0523] La actividad antiproliferativa de los compuestos se midió in vitro usando el método de cuantificación de ATP "Ensayo de una etapa ATPlite" (Perkin Elmer ref. 6016739) de acuerdo con las condiciones del fabricante.
[0524] Brevemente, las células WM266.4 (células de melanoma humano) (5 x 104 células por ml en medio 25 RPMI1640, FBS al 10%, glutamina 2 mM, 50 U/ml de penicilina/estreptomicina, y 1,25 pg/ml de fungizona), células
PANC1 (células de carcinoma pancreático humano) (2 x 104 células por ml en medio DMEM, FBS al 10%, glutamina
Claims (12)
1. Un compuesto de la siguiente fórmula (I):
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
10---------representa un enlace sencillo o un doble enlace con la condición de que los dos enlaces
-------no representen un doble enlace al mismo tiempo,
- n1 y n2 representan, independientemente entre sí, un número entero comprendido entre 0 y 8,
- Q representa un arilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido,
- W representa NR0, un piperidinadiilo, un piperazinadiilo o un pirrolidinadiilo,
15 - X1 representa O o NR1,
- X2 representa O o NR2,
- X3 representa:
■ N cuando-------X3 representa un doble enlace =X3, y
20 ■ NR3 cuando-------X3 representa un enlace sencillo -X3,
- X4 representa:
■ O o NR4 cuando-------X4 representa un doble enlace =X4, y
25 ■ OR4 o NR4R5 cuando-------X4 representa un enlace sencillo -X4,
- R0 representa H; CHO; CO2-(alquilo (C1-C6)); o un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con CHO, CO2H o CO2- (alquilo (C1-C6)),
- R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H o a alquilo (C1-C6),
30 - R3 y R4 representan, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6), arilo, heterociclo, -(alquil (C1-C6))-X5-arilo o - (alquil (C1-C6))-X5-heterociclo,
representando X5 un enlace, O o NR6 y estando cada resto arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, y
- R5 y R6 representan, independientemente entre sí, H o a alquilo (C1-C6).
35 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que es un compuesto de la siguiente fórmula (I-
1c) o (I-1d):
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
5 3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que ni y n2
representan, independientemente entre sí, un número entero comprendido entre 1 y 4.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Xi representa NH y X2 representa O.
10
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que W representa NRo,
15
estando el átomo de nitrógeno unido a (CH2)n1.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Q representa un
arilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); OR11; 20 NR12R13; C(O)R14; CO2R15; OC(O)R16; C(O)NR17R18; NR19C(O)R2o; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, C(O)NR27R28, y NR29C(O)R3o; y arilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, NR32R33, C(O)R34, CO2R35, OC(O)R36, C(O)NR37R38, y NR39C(O)R40, representando R11 a R40, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-C6),
25 siendo el arilo en particular un fenilo o un naftilo, y
siendo el heterociclo en particular un monociclo o biciclo hidrocarburo saturado, insaturado o aromático, teniendo cada ciclo 5 o 6 miembros y de 1 a 4 átomos de carbono que han sido reemplazados cada uno con un átomo de nitrógeno u oxígeno.
30 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que Q representa un ciclo de la siguiente
fórmula:
35 en la que:
- X11 representa N o CR41,
- X12 representa N o CR42,
- X13 representa N o C-NR43aR43b,
40 - X14 representa N o CR44,
- X15 representa N o CR45,
- R43a y R43b representan cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-C6), y en particular H,
- R41, R42, R44 y R45 representan cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno; halógeno; OR11; NR12R13; C(O)Ri4; CO2R15; OC(O)R16; C(O)NR17R18; NR19C(O)R20; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, C(O)NR27R28, y NR29C(O)R30; o arilo o aril-alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, 5 NR32R33, C(o)r34, CO2R35, OC(O)R36, C(O)NR37R38, y NR39C(O)R40; particularmente hidrógeno; halógeno; OR11; NR12R13; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, y NR22R23; o arilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, y NR32R33, o en el caso de R44 y R45, R44 y R45, forman juntos una cadena de la siguiente fórmula:
V'
/,9
10 X-|7—X18
en la que:
■ X16 representa N o CR46,
15 ■ X17 representa N o CR47,
■ X18 representa N o CR48,
■ X19 representa N o CR49, y
■ R46, R47, R48 y R49 representan cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno; halógeno; OR11; NR12R13; C(O)R14; CO2R15; OC(O)R16; C(O)NR17R18; NR19C(O)R20; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios
20 grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, C(O)NR27R28, y NR29C(O)R30; o arilo o aril-alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, NR32R33, C(o)r34, CO2R35, OC(O)R36, C(O)NR37R38, y NR39C(O)R40; particularmente hidrógeno; halógeno; OR11; NR12R13; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, y NR22R23; o arilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, y NR32R33,
25
con la condición de que no más de tres, particularmente dos, y preferiblemente uno, de X11, X12, X14, X15, X16, X17, X18 y X19 representen N.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 y R4 30 representan, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6), arilo, heterociclo, -(alquil (C1-C6))-X5-arilo o - (alquil (C1-
C6))-X5-heterociclo,
estando cada resto arilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); NO2; OR11; NR12R13; C(O)R14; CO2R15; OC(O)R16; C(O)NR17R18; NR19C(O)R20; S(O)R50; S(O)2R51; 35 S(O)2NR52R53; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, C(O)NR27R28, NR29C(O)R30, S(O)R54, S(O)2R55, y S(O)2NR56R57; y arilo o aril- alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, NR32R33, C(O)R34, CO2R35, OC(O)R36, C(O)NR37R38, NR39C(O)R40, S(O)R58, S(O)2R59, y S(O)2NR60R61,
40 representando R11 a R40 y R50 a R61, independientemente entre sí, H o alquilo (C1-C6),
siendo el arilo en particular un fenilo o un naftilo, y
siendo el heterociclo en particular un monociclo o biciclo hidrocarburo saturado, insaturado o aromático, teniendo 45 cada ciclo 5 o 6 miembros y de 1 a 4 átomos de carbono que han sido reemplazados cada uno con un átomo de nitrógeno u oxígeno.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R3 y R4 representan, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6), arilo, heterociclo, aril-alquilo (C1-C6), heterociclo-alquilo (C1-C6), - (alquil (C1-C6))-NH-arilo
50 o -(alquil (C1-C6))-NH-heterociclo,
estando cada resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno; oxo (=O); NO2; OR11; NR12R13; C(O)R14; S(O)2NR52R53; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR21, NR22R23, C(O)R24, y S(O)2NR56R57; y arilo o aril-alquilo (C1-C6) 55 opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR31, NR32R33, C(O)R34, y
S(O)2NR60R61,
siendo el arilo en particular un fenilo, y
5 siendo el heterociclo en particular un monociclo o biciclo hidrocarburo saturado, teniendo cada ciclo 5 o 6 miembros y de 1 a 4 átomos de carbono que han sido reemplazados cada uno con un átomo de nitrógeno u oxígeno, tal como piperidina, piperazina, triazinana o pirrolidina, y en particular, piperidina.
10 El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que éste se
10 selecciona entre los siguientes compuestos:
- A
- ? f^\ HN N II H H
- B
- ? HN h
- C
- nO /o H
- D
- NH \ 0 NH oí>
- E
- n ? N ii iTY^N H 0*J
- F
- ? HN H |PY^N Nxi H
- G
- H nA, kj lU^N HN. 0
- H
- H nA kA^Oy^N^ kj IA^n HN^
- I
- H n>A OAy^ llAfN nh2
- J
- H ir\Nv/sN^ kA^Oy^N^ UvA^N HN. 0
- K
- H n^n^| HN. O
- L
- H (T>rN^N^ kJ lvAtfNH 0
- M
- H itvn^'n^ ií^i U U^N^NJ^ 0 H
- N
- (P*I H W^in N ^*1 HN T O
- O
- Pl H w^n N^J UvO^N^ HN U
- P
- a*---, N ^ O^Ov^N^ HN Ó
- Q
- N |i N^N H2N A'N ^ N N'‘SfS H H U.0^ rN k,N^.NJyk H
- R
- Íí^l H nJ OvO^vN^ ^ 0
- T
- en,, Qh^ ...... jQ^y ^'"^COOH
- U
- Cr\„ N^1 f^l N 1 J H f ^^co2c h3
- AA
- Cl NH íí^lN O ü H
- AB
- (^-C! NH íf^i N O )J N ^v"'^ N ^
AF
- AG
- H3CO * NH (í^l N r7^'0^^N*} O ¿f f| T H
- AH
- H2N NH [f^l N ¿í AAn^ f| T H
- AI
- rSvQ HN^ ¡¿f . pX XJ r-r'V'-’V i"T Z/ H
- AJ
- rSvO HN^ jTyS f^T ü H
- AK
- H r^N O XXjN lí n H
- AL
- /^MX) HN H
- AM
- Ti rY~'o'^^'uí> Ti U H
- AN
- T^O íT^i N H
- AO
- hn^v^ Cl 1 Na» y, rrt i j r^"0''i"^N^ ¡Y y H
- AP
- == § z o & V O
- AQ
- OMe f \ssJ i^OMe iTl V f J i [ u H
- AR
- fVj zr 1 Me
- AS
- (T^i jTTj H
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como un 5 fármaco.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de cáncer.
10 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como un
inhibidor de metilación de ADN, en particular como un inhibidor de ADN metiltransferasa (DNmT).
14. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica que comprende:
5 (i) al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y (ii) al menos un principio activo diferente, tal como un agente anticanceroso,
como un producto de combinación para su uso simultáneo, separado o secuencial.
10 16. Un método para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W = NR0 representando R0 un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con CHO, CO2H o CO2-(alquilo (C1-C6)), que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la que W = NH con:
15 - un compuesto de fórmula R0-LG donde R0 representa un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con CHO, CO2H o CO2-(alquilo (C1-C6)) y LG representa un grupo saliente para dar un compuesto de fórmula (I) en la que W = NR0 representando R0 un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con CHO, CO2H o CO2-(alquilo (C1-C6)),
- dimetilformamida (DMF) para dar un compuesto de fórmula (I) en la que W = NR0 con R0 = CHO, o
- un compuesto de fórmula R0-A1 donde R0 representa CO2-(alquilo (C1-C6)) y A1 representa un grupo alcoxi (C1-C6) 20 o un átomo de halógeno para dar un compuesto de fórmula (I) en la que W = NR0 representando R0 CO2-(alquilo
(C1-C6)), y
(b) opcionalmente salificar o solvatar el compuesto obtenido en la etapa (a) para dar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la que W = NR0
25 con R0 como se ha definido anteriormente.
17. Un método para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W representa NR0,
30
que comprende:
35
(1) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (II):
en la que Q, X1 y n1 son como se han definido en la reivindicación 1 y W1 representa LG1, NHR8,
con un compuesto de la siguiente fórmula (III):
en la que X2, X3, X4 y n2 son como se han definido en la reivindicación 1 y W2 representa LG2, NHRs,
5
en la que LG1 y LG2 representan, independientemente entre sí, un grupo saliente y Rs representa R0 como se ha definido en la reivindicación 1 o un grupo N-protector,
10 con la condición de que:
■ cuando Wi representa LG1, entonces W2 represente NHRs,
15
■N NH
y
20 ■ cuando W1 represente NHRs,
o
entonces W2 represente LG2,
25 y, cuando W1 o W2 representa NHRs representando Rs un grupo N-protector, desproteger el átomo de nitrógeno que lleva el grupo N-protector,
para dar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, y
30 (2) opcionalmente salificar o solvatar el compuesto obtenido en la etapa (1) para dar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1.
16. Un método para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
(A) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (VII):
Q-Xa (VII)
5
en la que Q es como se ha definido en la reivindicación 1 y Xa representa un átomo de halógeno o -Xi-(CH2)ni-W- (CH2)n2-X2H con W, Xi, X2, ni y n2 como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la siguiente fórmula (VIII):
10
en la que X3 y X4 son como se han definido en la reivindicación 1 y X7 representa un átomo de halógeno o - X2- (CH2)n2-W-(cH2)ni-XiH con W, X1, X2, n1 y n2 como se definen en la reivindicación 1,
15 con la condición de que:
■ cuando Xa representa un átomo de halógeno, entonces X7 representa-X2-(CH2)n2-W-(CH2)n1-X1H, y
■ cuando Xa representa -X1-(CH2)n1-W-(CH2)n2-X2H, entonces X7 representa un átomo de halógeno,
20 para dar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, y
(B) opcionalmente salificar o solvatar el compuesto obtenido en la etapa (A) para dar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1.
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