JP2022551557A - Ｎ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体、およびがんの治療におけるその使用 - Google Patents

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チャイ，リー
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カマル，アーメド
サンカリ，サティシュ
スバラオ アイナムプディ，ベンカタ
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Abstract

本明細書に提供されるものは、Ｎ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体、例えば、式（Ｉ）のもの、その合成方法、および、細胞または治療を必要とする対象におけるがん、例えば、ＳＡＬＬ４発現がんの治療におけるその使用である。

Description

以下は、一般に抗がん剤に関する。より詳細には、以下はＮ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体、およびがんの治療におけるその使用に関する。
胚性因子ＳＡＬＬ４は、胎児および幹細胞に主に発現し、多くのがんに異常に発現することが見出されている。ＳＡＬＬ４－ＮｕＲＤ複合体の阻害は、がん、とりわけ肺および肝がんの治療のための新薬開発用標的（druggable target）を提供しうる。
およそ１０個のＳＡＬＬ４－またはＦＯＧ１－由来ペプチドは、マイクロモル以下の濃度でＳＡＬＬ４－ＮｕＲＤ相互作用を阻害することが示されている。ｉｎ ｖｉｖｏ有効性がこれらのペプチドに示されているが、不十分な薬物様特性、とりわけ透過性および代謝安定性（すなわち、細胞浸透性およびバイオアベイラビリティ）という欠点を持つ。
ＳＡＬＬ４－ＲＢＢＰ４に対する改善された小分子阻害剤を確認するため、１４０００個の小分子を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ、細胞生存率ＷＳＴ（水溶性テトラゾリウム塩）、サーマルシフト（thermal shift）および蛍光偏光（fluorescent polarisation）アッセイによりスクリーニングした。がん標的としてスクリーニングされた癌胎児性タンパク質ＳＡＬＬ４を用いて、Ｃｈａｉらは、ＳＡＬＬ４発現がん、特にＮＳＣＬＣの治療に潜在性のある薬物としてＨＤＡＣ阻害剤エンチノスタットの適用を報告し［１～５］、これは１７個の肺がん細胞系において確証された。エンチノスタットは活発な研究下にあり、ある特定のがんに対して有望であることを示すこともあるが、がんの問題は依然として主要な健康上の懸念のままであり、この分野において追加の抗がん薬が極めて望ましい。
代替的な、追加の、および／もしくは改善された抗がん剤、その生成方法、ならびに／またはその使用が望まれる。
本明細書に提供されるものは、抗がん活性を有するＮ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体である。広範な構造活性研究が本明細書に記載されているように実施され、強力な化合物およびファーマコフォア（pharmacophore）が確認された。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているＮ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体の例は、強力な抗がんおよび／または増殖阻害活性を提供することができ、低いＳＡＬＬ４レベルを有する細胞と比較して、上昇したまたは高いレベルのＳＡＬＬ４発現を有する細胞（例えば、肺がん細胞または肝がん細胞）に選択的でありうる。
ある実施形態において、本明細書に提供されるものは、式Ｉ：
Figure 2022551557000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは－ＯＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、またはＦであり；
Ｒ３は、Ｈまたは－ＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、Ｆ、または－ＮＨ２であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、Ｆ、または－ＮＨ２であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３であり；
Ｒ８は、Ｈ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３であり；
Ｒ９は、Ｈ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のそれぞれは、Ｈであるか；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５もしくは６員のアリールもしくはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ１２はＨであるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５もしくは６員のアリールもしくはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ１０はＨであり；
Ｒ１３は、Ｈ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ３Ｈ５、または－Ｃ≡Ｎであり；
Ｘは、ＮまたはＣＨである］
の化合物である。
上記の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は－ＯＣＨ３でありうる。
上記の化合物のいずれかのなお別の実施形態において、Ｒ２は、－ＯＣＨ３または－ＣＦ３でありうる。
上記の化合物のいずれかのなお別の実施形態において、Ｒ３は－ＯＣＨ３でありうる。
上記の化合物のいずれかのなお別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３または－ＣＨ３でありうる。
上記の化合物のいずれかのなお別の実施形態において、Ｒ５は、ＨまたはＣｌでありうる。
上記の化合物のいずれかの別の実施形態において、Ｒ６はＨでありうる。
上記の化合物のいずれかのなお別の実施形態において、Ｒ７はＨでありうる。
上記の化合物のいずれかのなお別の実施形態において、Ｒ８はＨでありうる。
上記の化合物のいずれかのなお別の実施形態において、Ｒ９はＨでありうる。
上記の化合物のいずれかのなお別の実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれＨでありうる。
上記の化合物のいずれかの別の実施形態において、Ｒ１３はＨでありうる。
上記の化合物のいずれかのなお別の実施形態において、ＸはＮでありうる。
上記の化合物のいずれかのなお別の実施形態において、化合物は下記でありうる：
Figure 2022551557000003
上記の化合物のいずれかのなお別の実施形態において、化合物は下記でありうる：
Figure 2022551557000004
別の実施形態において、本明細書に提供されるものは、本明細書に記載されている１つ以上の化合物のいずれかと、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む組成物である。
別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物または組成物のいずれかは、細胞における、または治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するためのものでありうる。
別の実施形態において、本明細書に提供されるものは、細胞における、または治療を必要とする対象におけるがんの治療ための、本明細書に記載されている化合物または組成物のいずれかの使用である。
なお別の実施形態において、本明細に提供されるものは、細胞における、または治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するための医薬の製造における、本明細書に記載されている化合物または組成物のいずれかの使用である。
使用のための上記化合物／組成物のいずれかの別の実施形態において、がんは、ＳＡＬＬ４発現がんでありうる。別の実施形態において、がんは、高レベルのＳＡＬＬ４発現を有するＳＡＬＬ４発現がんでありうる。なお別の実施形態において、がんは、肺がん、肝がん、または乳がんでありうる。なお別の実施形態において、がんは、ＮＳＣＬＣがん、子宮頸がん、または生殖細胞がんでありうる。
なお別の実施形態において、本明細書に提供されるものは、細胞において、または治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、
本明細書に記載されている化合物または本明細書に記載されている組成物のいずれかを、細胞または対象に投与することを含む、
方法である。
上記方法の別の実施形態において、がんは、ＳＡＬＬ４発現がんでありうる。なお別の実施形態において、がんは、高レベルのＳＡＬＬ４発現を有するＳＡＬＬ４発現がんでありうる。なお別の実施形態において、がんは、肺がん、肝がん、または乳がんでありうる。なお別の実施形態において、がんは、ＮＳＣＬＣがん、子宮頸がん、または生殖細胞がんでありうる。
別の実施形態において、本明細書に提供されるものは、Ｎ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体を調製する方法であって、
式１の化合物を式２の化合物と反応させて、式３の化合物を得ることと:
Figure 2022551557000005
式３の化合物を式４の化合物と反応させ、脱保護して、式５の化合物を得ることと：
Figure 2022551557000006
［ここで、ＰＧは、本明細書の教示を考慮して当業者に既知の任意の適切な保護基（例えば、アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステルまたはｔ－ブチルエステルであるが、これらに限定されない）を表し、脱保護は、ＰＧ保護基を除去して、式５の化合物を得ることを含む（脱保護条件は、使用される保護基に基づいて選択され、例には式５を生じるための、例えば酸性または塩基性加水分解が含まれうる）］；
式５の化合物を式６の化合物と反応させて、式７のＮ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体を得ることと：
Figure 2022551557000007
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、Ｃｌ、またはＦからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、またはＦであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、またはＦである］
を含む、方法である。
上記方法の代替的実施形態において、式５の化合物は、式３ｂの化合物を式２の化合物と反応させること：
Figure 2022551557000008
によって、代わりに調製されてもよい。
上記方法の別の実施形態では、式１の化合物を、ＮａＯＢｕ－ｔ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、およびキシレン中の式２の化合物と反応させてもよい。
上記方法のいずれかのなお別の実施形態では、式３の化合物を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＭＦ、およびＤＩＰＥＡ中の式４の化合物と反応させてもよい。
上記方法のいずれかのなお別の実施形態では、式５の化合物を得るための脱保護を、ＤＣＭ中のＴＦＡにより実施してもよい。
上記方法のいずれかのなお別の実施形態では、式５の化合物を、ＢＯＰ、Ｅｔ３Ｎ、およびＭｅＣＮ中の式６の化合物と反応させてもよい。
別の実施形態において、本明細書に提供されるものは、本明細書に記載されている方法のいずれかにより生成される式７の化合物である。別の実施態様において、式７の化合物は下記でありうる：
Figure 2022551557000009
なお別の実施形態において、本明細書に提供されるものは、以下のうちのいずれかでありうる化合物である：
Figure 2022551557000010
Figure 2022551557000011
Figure 2022551557000012
Figure 2022551557000013
Figure 2022551557000014
Figure 2022551557000015
Figure 2022551557000016
Figure 2022551557000017
実施例１および／または２の試験化合物のライブラリーの一部を形成する化合物の一般的構造、ならびに構造活性相関（ＳＡＲ）の結果を示す。 ＳＡＬＬ４の高／低細胞生存率表現型スクリーニングの結果を示す。特に、図２は、ＳＡＬＬ４低細胞およびＳＡＬＬ４高細胞のライブラリーの４個の化合物（すなわち、Ｃｍｐｄ２、Ｃｍｐｄ６、Ｃｍｐｄ７、およびＣｍｐｄ６１）の細胞ベーススクリーニングの結果を示す。示されているように、Ｃｍｐｄ２、Ｃｍｐｄ６、およびＣｍｐｄ７のそれぞれは、優れたＥＣ５０およびＳＡＬＬ４低細胞とＳＡＬＬ４高細胞との間の選択性を有した。一方、Ｃｍｐｄ６１（アクリル酸リンカーが欠けている）は、低い選択性および効力を有した。 Ｎ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体の治療によるＳＡＬＬ４タンパク質の下方制御を示すウエスタンブロットを示す。特に、図３は、ＳＡＬＬ４関連効果のためにＣｍｐｄ２、Ｃｍｐｄ６、Ｃｍｐｄ７、およびＣｍｐｄ６１による試験の結果、また、エンチノスタットおよびＪＱ１との比較も示す。 Ｎ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体へのＳＡＬＬ４高腫瘍応答を示すｉｎ ｖｉｖｏトランスジェニックマウス実験の結果を示す。特に、図４は、Ｃｍｐｄ６化合物のｉｎ ｖｉｖｏ異種移植試験の結果を示す。化合物６で治療されたマウスは、サイズおよび重量の両方が有意に（Ｐ＜０．０５）小さい異種移植片を有した。 腫瘍細胞におけるＳＡＬＬ４阻害およびＰＴＥＮの修復の提案された機構のダイアグラムを示す。 化合物６（Ｃｍｐｄ６）および他の誘導体を、Ａ５４９がＳＡＬＬ４低であり、Ｈ６６１がＳＡＬＬ４高である２個の肺がん細胞系において試験した結果を示す。細胞を化合物６により１μＭおよび２．５μＭで試験した。他のＣｍｐｄの量を示す。細胞を４８時間で採取し、細胞溶解産物を、ウエスタンブロット分析に掛け、ＳＡＬＬ４タンパク質およびＲＮＡレベルのそれぞれについてはＱ－ＰＣＲ分析に掛けた。上側パネルでは、ウエスタンブロット分析において、化合物６がＳＡＬＬ４タンパク質レベルを２．５μＭで低減できたことが見出された。下側パネルでは、Ｑ－ＰＣＲを使用して、ＳＡＬＬ４ ＲＮＡレベルが化合物６によりＨ６６１細胞において低減されたことを示した。 化合物６（Ｃｍｐｄ６）がＳＡＬＬ４に結合することを示す結果を示す。上側パネルでは、サーマルシフトアッセイと命名される蛍光ベース結合アッセイを使用して、アンフォールディング移行の変化に基づいてＳＡＬＬ４ １－３００タンパク質への化合物６の結合を評価した。結果は、１００ｍＭの化合物６を伴うＳＡＬＬ４ １－３００タンパク質のインキュベーションが、４．７℃での融解シフトを生じることを示し、化合物６がＳＡＬＬ４に結合することを示している。下側パネルでは、ＳＡＬＬ４への化合物６の結合を、１５Ｎ ＳＡＬＬ４ １－３００および化合物６を使用して１Ｈ ＮＭＲ実験および飽和移動差（Saturation Transfer Difference）（ＳＴＤ）により評価した。試料を、ＣＰＰＴＣＩ｛１９Ｆ｝クリオプローブおよびＳａｍｐｌｅＪｅｔオートサンプラーを備えたＢｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩ ６００ＭＨｚ分光計を使用してスクリーニングした。ＳＡＬＬ４ １－３００への化合物６の弱い結合事象を、ＳＡＬＬ４ １－３００タンパク質の存在下で観察された横緩和速度（transverse relaxation rate）（Ｒ２）の増加に基づいて確認した。 化合物６（Ｃｍｐｄ６）の薬物動態研究の結果を示す。化合物６（Ｃｍｐｄ６）のバイオアベイラビリティを理解するため、化合物６を経口（１５ｍｇｆ／ｋｇ）または静脈内注射（５ｍｇ／ｋｇ）でスイスアルビノマウス（Swiss albino mice）に与えた。化合物６を、静注用量のために３％のＤＭＮＳＯおよび１０％のヒドロキシプロピル－ｂ－シクロデキストリン（Ｅｎｃａｐｓｉｎ（商標））を含有する水に溶解し、経口用量のために５％のＤＭＳＯおよび９．５％のＥｎｃａｐｓｉｎを含有する水に溶解した。血液試料を、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、および２４時間で収集した。全血濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定した。経口経路では、化合物６の９０％が２時間でクリアされた。静脈内経路では、化合物６の９０％が４時間でクリアされた。 化合物６（Ｃｍｐｄ６）を、肝臓ミクロソームを使用した代謝安定性について試験した結果を示す。１μＭの化合物６を３．３３ｍｇ／ｍｌの肝臓ミクロソームおよび２．５ｍＭのＮＡＤＰＨと共に、０、５、１０、３０、および６０分間インキュベートした。混合物をＬＣ－ＭＳ／ＭＳに掛けて、インキュベーションの後の残存化合物を測定した。結果は、化合物６が４５．８８％ＱＨで中程度の透過性状態を有することを示す。 ＰＡＭＰＡ透過性アッセイを、化合物６およびいくつかの比較対象（comparator）（化合物７（Ｃｍｐｄ７）、アンチピリン、カルバマゼピン）に実施した結果を示す。ｐＩＯＮ緩衝剤で調製した５０μＭの化合物６をＵＶプレートの底部に添加した。ＧＩＴ－０溶液を添加し、溶液を４時間インキュベートした。プレートのスペクトルを、ＰＡＭＰＡ ｐＩＯＮソフトウエアを使用する２００ｎｍ～５００ｎｍのスキャンモードの分光測光計を使用して読み取った。結果は、化合物６が、ＰＡＭＰＡアッセイにおいて高い透過性を有することを示している。 実施例１に記載されているライブラリーのスクリーニングによる、主要な構造活性化知見を示す。
本明細書に記載されているものは、Ｎ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体、その合成方法、およびがんの治療におけるその使用である。実施形態および例は、当業者のために意図されている説明目的のために提供され、いかようにも制限的であることを意図してないことが理解される。
胚性因子ＳＡＬＬ４は、胎児および幹細胞に主に発現し、多くのがんに異常に発現することが見出されている。理論に束縛されるものではないが、ＳＡＬＬ４は後成複合体のＮｕＲＤに結合することもあり、例えば、腫瘍抑制遺伝子のＰＴＥＮのプロモーターを協同的に抑制しうると考慮される。ＳＡＬＬ４またはＳＡＬＬ４－ＮｕＲＤ複合体の阻害は、腫瘍抑制経路を活性しうる、および／または、がん、とりわけ肺および肝がんの治療のための新薬開発用標的を提供しうる。ＳＡＬＬ４の阻害剤、および／またはＳＡＬＬ４発現がん細胞において活性な抗がん剤が、極めて望ましい。
ＳＡＬＬ４－ＲＢＢＰ４結合を阻害する小分子を確認するため、本発明者たちは、本明細書下記に詳細に記載されているデュアルモチーフ（dual-motif）誘導体を開発および調査しようと探求した。本明細書に詳述されている結果は、ＳＡＬＬ４低細胞と比較して、ＳＡＬＬ４高がん細胞系において選択的に強力でありうる化合物が現在確認されていること、ならびにこの選択性が、ＳＡＬＬ４－ＲＢＢＰ４相互作用が原因で特異的および選択的でありうることを示した。試験された誘導体は、ＳＡＬＬ４高肝および肺がん細胞に、５～５００ｎＭの増殖阻害性ＩＣ５０値を示し、ＳＡＬＬ４低肝およびがん細胞に対して５０～４００倍の選択性であった。同様のプロファイルが、乳がん細胞（ＭＢＡ－ＭＤ－２３１）に対するこれらの誘導体で観察された。これらの研究は、本明細書下記にさらに詳細に記載されている。
本発明者たちは、ＳＡＬＬ４を阻害する、および／または腫瘍抑制経路を活性化する小分子化合物を開発しようと探求し、チューブリン阻害用にアニリノ（例えば、トリメトキシアニリノ）ファーマコフォアのある特定の特色、およびベンズアミドタイプ（すなわち、Ｎ－（２－アミノフェニル）アミド）亜鉛結合剤／ＨＤＡＣ阻害剤のある特定の特色を組み込んだモチーフを設計した。アニリノファーマコフォアは、既知のチューブリン重合阻害剤である化合物Ｅ７０１０の構造にいくらか関連しており［６～９］、そのモチーフは、ある特定のベンズアミドタイプ（すなわち、Ｎ－（２－アミノフェニル）アミド）ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、チダミド（Chidamide）および／またはエンチノスタット）の構造にいくらか関連している、ある特定の特色を有する部分をさらに含んでもよい。
Figure 2022551557000018
初期に設計されたシリーズの化合物は以下の通りであった：
Figure 2022551557000019
式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、または－ＯＣＨ３からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または－ＯＣＨ３からそれぞれ独立して選択される。
このコレクションからの化合物は、下記の実施例１および２で試験された化合物ライブラリーの一部を形成する。また、ライブラリーの一部として、単純化誘導体も比較対象として調製され、以下の式を有する。
Figure 2022551557000020
Ｅ７０１０の塩基性ピリジルアミノ部分はＲＢＢＰ４結合にとって重要でありうること、一方、亜鉛結合部分に関与する、ある特定のベンズアミドタイプ（すなわち、Ｎ－（２－アミノフェニル）アミド）ＨＤＡＣ阻害剤の構造に類似性を有する断片は、ＳＡＬＬ４の阻害に関与しうることが考慮された。さらに、他のベンズアミドタイプ（すなわち、Ｎ－（２－アミノフェニル）アミド）ＨＤＡＣ阻害剤と異なり、本発明により開発された化合物は、ベンジル置換フェニルまたはピリジル部分ではなく「２－アニリノピリジル」官能基を有することができ、アニリノピリジルのない他のベンズアミドタイプ（すなわち、Ｎ－（２－アミノフェニル）アミド）ＨＤＡＣ阻害剤とさらに識別されうる。
Figure 2022551557000021
そのような化合物の試験および開発において、そのような化合物は、本明細書に記載されているように肺、肝および乳がんにおいて常にＳＡＬＬ４高細胞のＳＡＬＬ４阻害を示したことが発見された（下記の実施例を参照されたい）。本明細書に記載されている化合物のある特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害／亜鉛結合は、ＳＡＬＬ４への選択性によって意図的に妨げられた。
生成された化合物ライブラリーからの化合物の試験の結果が、下記の実施例に詳細に記載されている。全体的には、抗がん活性を有するＮ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体が本明細書において確認される。広範な構造活性研究が本明細書に記載されているように実施され、強力な化合物およびファーマコフォアが確認された。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているＮ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体の例は、強力な抗がんおよび／または増殖阻害活性を提供することができ、低いＳＡＬＬ４レベルを有する細胞と比較して、上昇したまたは高いレベルのＳＡＬＬ４発現を有する細胞（例えば、肺がん細胞または肝がん細胞）に選択的でありうる。
したがって、ある特定の実施形態において、本明細書に提供されるものは、式Ｉ：
Figure 2022551557000022
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは－ＯＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、またはＦであり；
Ｒ３は、Ｈまたは－ＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、Ｆ、または－ＮＨ２であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、Ｆ、または－ＮＨ２であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３であり；
Ｒ８は、Ｈ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３であり；
Ｒ９は、Ｈ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のそれぞれは、Ｈであるか；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５もしくは６員のアリールもしくはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ１２はＨであるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５もしくは６員のアリールもしくはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ１０はＨであり；
Ｒ１３は、Ｈ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ３Ｈ５、または－Ｃ≡Ｎであり；
Ｘは、ＮまたはＣＨである］
の化合物である。
本明細書に記載されている化合物のいずれかのある特定の実施形態において、Ｒ１は－ＯＣＨ３である。本明細書に記載されている化合物のいずれかのある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＯＣＨ３または－ＣＦ３である。本明細書に記載されている化合物のいずれかのある特定の実施形態において、Ｒ３は－ＯＣＨ３である。本明細書に記載されている化合物のいずれかのある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３である。本明細書に記載されている化合物のいずれかのある特定の実施形態において、Ｒ５は、ＨまたはＣｌである。本明細書に記載されている化合物のいずれかのある特定の実施形態において、Ｒ６はＨである。本明細書に記載されている化合物のいずれかのある特定の実施形態において、Ｒ７はＨである。本明細書に記載されている化合物のいずれかのある特定の実施形態において、Ｒ８はＨである。本明細書に記載されている化合物のいずれかのある特定の実施形態において、Ｒ９はＨである。本明細書に記載されている化合物のいずれかのある特定の実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれＨである。本明細書に記載されている化合物のいずれかのある特定の実施形態において、Ｒ１３はＨである。本明細書に記載されている化合物のいずれかのある特定の実施形態において、ＸはＮである。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供されるものは、下記の化合物である：
Figure 2022551557000023
好ましい実施形態において、本明細書に提供されるものは、下記の化合物である：
Figure 2022551557000024
別の実施形態において、本明細書に提供されるものは、本明細書に記載されている１つ以上の化合物のいずれかと、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む組成物である。ある特定の実施形態において、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤には、当業者に既知の任意の適切な担体、希釈剤、または賦形剤が含まれうる。薬学的に許容される賦形剤の例には、セルロース誘導体、スクロース、およびデンプンが含まれうるが、これらに限定されない。当業者は、薬学的に許容される賦形剤には、当該技術に既知の適切な充填剤、結合剤、滑沢剤、緩衝剤、流動促進剤、および崩壊剤が含まれうることを認識する（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2006)を参照されたい）。薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤の例は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (2000 - 20th edition)およびUnited States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) published in 1999において見出すことができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供されるものは、プロドラッグ、塩、溶媒和物、結晶形態、抱合体、放射標識もしくは同位体標識形態、または本明細書に記載されている化合物もしくは組成物のいずれかの他のそのような誘導体である。本明細書の教示を考慮している当業者は、例えば、本明細書に記載されている化合物の１種以上のプロトン化形態、脱保護化形態、または塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）を得ることができること、およびそのような形態も、すべて本明細書において考慮されることを理解する。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている１つ以上の化合物は、経口剤形として処方されうる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている１つ以上の化合物は、治療を必要とする対象に経口投与するためのものでありうる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物または組成物は、細胞における、または治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するためのものでありうる。別の実施形態において、本明細書に提供されるものは、細胞における、または治療を必要とする対象におけるがんの治療ための、本明細書に記載されている化合物または組成物の使用である。なお別の実施形態において、本明細書に提供されるものは、細胞における、または治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用する医薬の製造における、本明細書に記載されている化合物または組成物の使用である。ある特定の実施形態において、治療は、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ治療、ｅｘ ｖｉｖｏ治療、またはｉｎ ｖｉｖｏ治療でありうる。
ある特定の実施形態において、がんは、ＳＡＬＬ４発現がんでありうる。ある特定のさらなる実施形態において、がんは、高レベルのＳＡＬＬ４発現を有するＳＡＬＬ４発現がんでありうる。ある特定の実施形態において、ＳＡＬＬ４高は、例えば、ウエスタンブロットおよび／またはＲＮＡ発現を使用する、例えばリアルタイムＰＣＲによる、タンパク質発現によって測定されうる。参照として、ある特定の実施形態において、ＳＡＬＬ４「高」細胞の例には、例えば、ＳＮＵ３９８細胞系が含まれてもよいが、それに対してＳＡＬＬ４「低」細胞には、例えば、ＳＮＵ３８７細胞系が含まれてもよい。ある特定の実施形態において、がんは、肺がん、肝がん、または乳がんでありうる。例として、ある特定の実施形態において、がんは、ＮＳＣＬＣがん、子宮頸がん、または生殖細胞がんでありうる。ある特定の実施形態において、高レベルのＳＡＬＬ４発現を有するがんまたはがん細胞は、ＳＡＬＬ４発現のレベルが健康な対照と比べて、または例えば健康もしくは対照の比較対象細胞と比べて増加しているがんまたはがん細胞を含んでもよい。
なお別の実施形態において、本明細書に提供されるものは、細胞において、または治療を必要とする対象においてがんを治療するｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、またはｉｎ ｖｉｖｏ方法であって、
本明細書に記載されている化合物または組成物を、細胞または対象に投与することを含む、
方法である。
ある特定の実施形態において、がんは、ＳＡＬＬ４発現がんでありうる。ある特定の実施形態において、がんは、高レベルのＳＡＬＬ４発現を有するＳＡＬＬ４発現がんでありうる。ある特定の実施形態において、がんは、肺がん、肝がん、または乳がんでありうる。例として、ある特定の実施形態において、がんは、ＮＳＣＬＣがん、子宮頸がん、または生殖細胞がんでありうる。
なお別の実施形態において、本明細書に提供されるものは、Ｎ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体を調製する方法であって、
式１の化合物を式２の化合物と反応させて、式３の化合物を得ることと:
Figure 2022551557000025
式３の化合物を式４の化合物と反応させ、脱保護して、式５の化合物を得ることと：
Figure 2022551557000026
［ここで、ＰＧは、本明細書の教示を考慮して当業者に既知の任意の適切な保護基（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2006, John Wiley & Sonsを参照されたい）（例えば、アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステルまたはｔ－ブチルエステルであるが、これらに限定されない）を表し、脱保護は、ＰＧ保護基を除去して、式５の化合物を形成することを含む（脱保護条件が、使用される保護基に基づいて選択され、例には式５を生じるための、例えば酸性または塩基性加水分解が含まれてもよく、脱保護条件の例が、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2006, John Wiley & Sonsに見出されうる）］；
式５の化合物を式６の化合物と反応させて、式７のＮ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体を得ることと：
Figure 2022551557000027
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、Ｃｌ、またはＦからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、またはＦであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、またはＦである］
を含む、方法である。
上記方法の代替的実施形態において、式５の化合物は、式３ｂの化合物を式２の化合物と反応させること：
Figure 2022551557000028
によって代わりに調製されてもよい。
上記方法のいずれかの別の実施形態では、式１の化合物を、ＮａＯＢｕ－ｔ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、およびキシレン中の式２の化合物と反応させてもよい。
上記方法のいずれかのなお別の実施形態では、式３の化合物を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＭＦ、およびＤＩＰＥＡ中の式４の化合物と反応させてもよい。
上記方法のいずれかのなお別の実施形態では、式５の化合物を得るための脱保護を、ＤＣＭ中のＴＦＡにより実施してもよい。
上記方法のいずれかの別の実施形態では、式５の化合物を、ＢＯＰ、Ｅｔ３Ｎ、およびＭｅＣＮ中の式６の化合物と反応させてもよい。
別の実施形態において、本明細書に提供されるものは、上記の方法のいずれかにより生成される化合物である。ある特定の実施態様において、式７の化合物は下記でありうる：
Figure 2022551557000029
[実施例１]
ＳＡＲのための化合物ライブラリーのスクリーニングおよび試験
およそ８０個の化合物を下記の合成スキーム１および２に表されているように合成し（本明細書において、化合物ライブラリーと称される）、乳がんＳＡＬＬ４高およびＳＡＬＬ４低の肝臓および肺細胞系に対して試験した。
Figure 2022551557000030
Figure 2022551557000031
ライブラリーの化合物のうちのいくつかを図１にまとめる。
例示的なスキームは以下の通りであった。
３－ブロモ－Ｎ－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ピリジン－２－アミン（上記のスキーム１に「３」と表示されている式３の例）の合成：５ｍｌのねじ蓋付きバイアルに、酢酸パラジウム（０．１４ｍｇ、ＭＷ－２２５、０．６２ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス）（０．７３ｇ、ＭＷ－５７９、１．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．２５ｇ，ＭＷ－３２６、２５．２ｍｍｏｌ）、２，３－ジブロモピリジン（３．０ｇ、ＭＷ－２３７、１２．６ｍｍｏｌ）、および脱ガストルエン（３０ｍｌ）を混合し、これに、トリメトキシアニリン（２．３１ｇ、ＭＷ－１８３、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、窒素ガスをバイアル中に封入し、バイアルを栓で密閉し、混合物を外部温度の１１５℃で１．５時間加熱しながら撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を室温に冷却し、トルエン（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）を添加し、不溶性物質をセライトで濾取した。濾液をトルエン（３００ｍｌ）で洗浄し、次いで、得られた有機層を飽和ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物に、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）の混合物（５００ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで不溶性物質を濾取した。濾液を減圧下で濃縮し、減圧下に５０℃で乾燥して、標記化合物（３．４ｇ、ＭＷ－３３９）を淡黄色の固体（収率８０％）として生じた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8.17(dd, 1H, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, 1H, J= 8.0, 4.0 Hz), 6.91 (brs, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.83 (s, 3H). 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 153.35, 152.02, 146.49, 140.25, 135.72, 134.05, 115.51, 106.30, 98.34, 60.94, 56.13.
（２Ｅ）－３－［２－（３，４，５－トリメトキシアニリノ）ピリジン－３－イル］プロパ－２－エン酸ｔ－ブチルエステル（式５の前駆体である式５ａの例）の合成：１００ｍＬのフラスコに、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の式３（８８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアクリート（４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（０．９５ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃（油浴で予熱）で２時間、窒素下において撹拌した。ＤＭＦを除去した後、粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（０～１％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を使用して精製して、０．９５ｇの生成物をもたらした。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8.25 (dd, 1H, J= 8.0, 4.0 Hz), 7.70 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.37 (d, 1H, J= 12 Hz), 3.86 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 1.54 (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 165.85, 153.36, 153.31, 149.34, 137.48, 136.19, 136.17, 133.98, 123.26, 116.85, 115.52, 98.54, 81.05, 60.91, 56.11, 28.16.
（２Ｅ）－３－［２－（３，４，５－トリメトキシアニリノ）ピリジン－３－イル］プロパ－２－エン酸（上記のスキーム１に「４」と表示されている式５の例）の合成：式５ａのエステル（０．９ｇ、ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中４０％のＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を、アセトニトリル（３×３０ｍＬ）を用いて真空下で除去し、高真空下で１２時間保存した。式５の固体残留物（０．７２ｇ、９３％）を、さらに精製することなくそのままアミンとのカップリングに使用した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 9.03(brs, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.91 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 6.88 (brs, 3H), 6.50 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.66 (s, 3H).
化合物６の（２Ｅ）－Ｎ－（２－アミノ－４－クロロフェニル）－３－［２－（３，４，５－トリメトキシアニリノ）ピリジン－３－イル］プロパ－２－エナミド（上記にＣｍｐｄ６と示されている）の合成：
１００ｍＬのＲＢフラスコ中の式５の酸（ＭＷ－３３０、１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（ＭＷ－３８０、１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２９．２５、２．１０ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、対応するアミンのクロロフェニレンジアミン（ＭＷ－１４２、０．４ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、溶液を２２℃で２１時間撹拌した。次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を真空濾過により単離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９７：３：：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を淡黄色の固体としてもたらした。Ｍｏｌ Ｗｔ－４５４。1H-NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ (ppm): 9.41 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.87 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.00 (s, 2H), 6.84 (m, 3 Hz), 6.61 (dd, 1H, J = 8, 2.4 Hz), 5.30 (brs, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.62 (s, 3H).
同じ順序の手順を化合物１～４０の合成に採用した。化合物８、１６、２４、３２、および４０では、式５の合成の後に関与する代替的ステップがあり、ＴＦＡ媒介脱保護であった。類似のカップリングおよびアミドカップリングを、スキーム２に示されている化合物４１～８０の合成に採用した。
化合物７：1H-NMR (DMSO-D6,400 MHz) δ (ppm): 9.44 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.89 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (s, 1 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 8 Hz), 6.84, (d, 1H, J = 16 Hz), 5.48 (brs, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.62 (s, 3H). 13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ (ppm): 163.82, 153.41, 152.43, 148.70, 141.49, 137.43, 135.35, 132.31, 126.82, 124.88, 123.62, 123.43, 117.21, 116.10, 115.78, 115.39, 114.06, 98.19, 60.09, 55.69.
化合物５：1H-NMR (DMSO-D6,400 MHz) δ (ppm): 9.35 (brs, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.85 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H, J = 8 Hz), 6.99 (s, 2H), 6.89 (m, 1 H), 6.81 (d, 1H, J = 12 Hz), 6.55 (dd, 1H, J = 8, 4 Hz), 6.36 (m, 1H), 5.28 (brs, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.62 (s, 3H).
ライブラリーからの１セットの化合物は、試験した細胞系に対してマイクロモル以下の範囲のＩＣ５０で活性であることがこの試験により確認され、これらの分子の明確な構造活性相関を示し、これは、スクリーニングされたがん細胞の大部分で一貫していた。ライブラリーからの２個の特に強力な化合物（Ｃｍｐｄ６およびＣｍｐｄ７）は、高ＳＡＬＬ４細胞においてのみマイクロモル以下の活性を示したが、それに対して低ＳＡＬＬ４細胞の阻害は高マイクロモル濃度で観察された（図２を参照されたい）。すなわち、選択性は、低ＳＡＬＬ４細胞と比較して高ＳＡＬＬ４細胞において約１００倍上昇した。
このライブラリーのスクリーニングによる主要な構造活性相関の知見を、以下のようにまとめた（グラフ表示については図１１を参照されたい）：
・ある特定のベンズアミドタイプ（すなわち、Ｎ－（２－アミノフェニル）プロパ－２－エナミド）ＨＤＡＣ阻害剤に関連する結合モチーフは、分子の亜鉛結合領域Ｅでのヒドロキサム酸部分より活性であった。
・リンカー部分Ｃのアクリル酸部分は、短鎖の無リンカー誘導体より有効であった。
・ジアミン環Ｄの疎水性基の置換が好ましかった。４－クロロおよび３，４－ジクロロ置換は、このシリーズの効力を、他の置換基、例えば、フルオロ、メチル、またはメトキシより改善した。
・アニリンフェニル環Ａでは立体嵩高の、例えば３，４，５－トリメトキシ基が、他の置換基、例えば、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはモノメトキシより好ましかった。アニリンフェニル環Ａでの電気陰性フルオロまたはトリフルオロメトキシ置換基は、活性の低減をもたらしうる。
・２－アニリノピリジル環Ｂは、化学型の特色として残存した。伝統的なＨＤＡＣ阻害剤は、大部分がパラ置換されており（para-substituted）、低減され立体障害を伴った亜鉛結合を可能にした。本発明の化合物では、ＨＤＡＣ阻害／亜鉛結合は、オルト位置での立体嵩高置換によって妨げられた。しかし、この立体要素は、本明細書に詳細に記載されているＳＡＬＬ４選択性を促進しうることが見出された。
細胞ベース活性の他に、結果は、ライブラリーからの誘導体がＨ６６１のＳＡＬＬ４タンパク質発現を１μＭの濃度で下方制御したことを示した。ＣＢＬ－ＢのＲＮＡ発現およびＰＴＥＮのＲＮＡ発現は、ライブラリーのある特定の誘導体により上方制御され、一方、ｃ－ＭｙｃのＲＮＡ発現は、一部の誘導体により下方制御された。このクラスの化合物の強力なメンバーは、臨床リード（clinical lead）のエンチノスタットより１２５×強力であり、ＳＡＬＬ４高がん細胞への高い選択性を示した。これらは、非常に良好な透過性も有した。化合物および結果が下記にさらに詳細に記載されている（特に、表２を参照されたい）。
[実施例２]
化合物ライブラリーのスクリーニングおよび試験
化合物ライブラリーのスクリーニングおよび試験を実施した。ライブラリーの様々な化合物を、下記に記載されているｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて試験して、これらの化合物の抗がん特性および様々な他の特性についてさらに調査した。
物質および方法：
ＳＡＬＬ４高／低表現型スクリーニング：
ＳＮＵ－３８７空ベクター（empty vector）、Ｔｇ；ＳＡＬＬ４ＡおよびＴｇ：ＳＡＬＬ４Ｂ発現同質遺伝子細胞系は、空ベクター、ＳＡＬＬ４ＡまたはＳＡＬＬ４Ｂ ＦＵＷ－Ｌｕｃ－ｍＣｈ－ｐｕｒｏレンチウイルス構築物をＷＴ ＳＮＵ－３８７細胞に形質導入することによって生成した１。細胞を、３８４ウェル白色平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の５０μｌのＲＰＭＩ培養培地で平板培養し、５％ＣＯ２の湿度雰囲気下において３７℃で一晩インキュベートした。ウェル１個当たりの細胞数は、ＳＮＵ－３９８では１５００個であり、ＳＮＵ－３８７およびＳＮＵ３８７同質遺伝子系では７５０個であった。一晩インキュベートした後、様々な濃度の化合物１～８０を、マルチチャンネル電動ピペット（Ｒａｉｎｉｎ）で細胞に添加した。次いで、１０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬をＭｕｌｔｉＦｌｏ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（ＢｉｏＴｅｋ）によりウェルに添加する前に、細胞を５％ＣＯ２の湿度雰囲気下において３７℃で７２時間インキュベートした。細胞を室温で最低限でも１０分間インキュベートし、その後、発光読み取り値をＩｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｔｅｃａｎ）で記録した。主要な結果を図２および表２に示す。
ＳＡＬＬ４タンパク質の下方制御／ウエスタンブロット：
ＳＮＵ３９８細胞を化合物（Ｃｍｐｄ１～Ｃｍｐｄ８０）と共に図に示された時間にわたってインキュベートした。次いで細胞を細胞スクレーパー（cell scraper）により採取し、ＰＢＳで洗浄した。収集したペレットを、プロテアーゼ阻害剤カクテルを補充したＲＩＰＡ緩衝剤（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００、０．５％のデオキシオコール酸ナトリウム、および０．１％のＳＤＳ）で溶解した。抽出されたタンパク質溶解産物を４×ＳＤＳ試料緩衝剤（２００ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ６．８、８％のＳＤＳ、４０％のグリセロール、４％のβ－メルカプトエタノール、５０ｍＭのＥＤＴＡ、０．０８％のブロモフェノールブルー）により９９℃で５分間変性した。等量のタンパク質を８％のＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの電気泳動に掛け、次いでＰＶＤＦ膜に移した。Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｏｎｅ（Ｎａｃａｌａｉ Ｔｅｓｑｕｅ）で遮断した後、膜を、ＳＡＬＬ４に対する一次抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ－１０１１４７）、およびβアクチンに対する一次抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ－４７７７８）によって、４℃で一晩プローブした。ＴＢＳ－Ｔで洗浄した後、膜を、マウスに対する二次ＨＲＰ抱合型抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ－２００５）と共に１時間インキュベートした。Ｌｕｍｉｎａｔａ（商標）ウエスタンＨＲＰ基質（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を可視化のために膜に適用した。主要な結果を図３に示す。
結果および考察:
これらの研究で試験されたライブラリーからの化合物のうちでは、以下の化合物が最も活性であることが確認された（これらの化合物は高い活性を有し、ＩＣ５０が約０．１５～１μＭであった）：
Figure 2022551557000032
以下の化合物は中程度の活性（すなわち、約１０倍低い効力であり、ＩＣ５０が約２μＭｎ範囲である）ことが確認された：
Figure 2022551557000033
以下の化合物は低い活性を有する（すなわち、約１００倍低い効力であり、ＩＣ５０が約２５μＭｎ範囲である）ことが確認された：
Figure 2022551557000034
以下の化合物は不活性であることが確認された：
Figure 2022551557000035
この試験は、本明細書に記載されているＳＡＬＬ４高／低表現型スクリーニングに基づいていた。上記の化合物／基に示されたＩＣ５０値は、高ＳＡＬＬ４ ＳＮＵ３９８細胞におけるＩＣ５０に基づいている。
図２は、ＳＡＬＬ４低細胞およびＳＡＬＬ４高細胞のライブラリーの４個の化合物（すなわち、Ｃｍｐｄ２、Ｃｍｐｄ６、Ｃｍｐｄ７、およびＣｍｐｄ６１）の細胞ベーススクリーニングの結果を示す。示されているように、Ｃｍｐｄ２、Ｃｍｐｄ６、およびＣｍｐｄ７のそれぞれは、優れたＥＣ５０、ならびにＳＡＬＬ４低細胞およびＳＡＬＬ４高細胞の間に選択性を有した。一方、Ｃｍｐｄ６１（アクリル酸リンカーが欠けている）は、低い選択性および効力を有した。ＳＡＬＬ４高／低表現型スクリーニングは、Ｃｍｐｄ２、Ｃｍｐｄ６、およびＣｍｐｄ７が、陰性対照のＣｍｐｄ６１と比較して、ＳＡＬＬ４高ＳＮＵ３９８細胞に選択的に低いＥＣ５０値を有したことを明確に示している。
下記の表１は、以下の構造に準拠したライブラリーの化合物Ｃｍｐｄ１～Ｃｍｐｄ８０の構造を示す。
Figure 2022551557000036
Figure 2022551557000037
Figure 2022551557000038
Figure 2022551557000039
Figure 2022551557000040
ライブラリーの化合物を、Ａｌｐｈａアッセイ（ＲＢＢＰ４結合）、ＦＰアッセイ（ＲＢＢＰ４結合）、細胞ベース１２９９（低ＳＡＬＬ４）アッセイ、細胞ベース５４９（低ＳＡＬＬ４）アッセイ、細胞ベース６６１（高ＳＡＬＬ４）アッセイ、細胞ベースＳＮＵ－３８７（ＳＡＬＬ４低）アッセイ、細胞ベースＳＮＵ－３９８（ＳＡＬＬ４高）アッセイ、細胞ベースＭＤＡ－ＭＢ２３１アッセイ、Ｐａｎ－ＨＤＡＣ結合アッセイ、チューブリン重合阻害アッセイ、ＳＡＬＬ４タンパク質発現下方制御アッセイ、ＳＡＬＬ４ ＲＮＡ発現下方制御アッセイ、他のＲＮＡ発現変化アッセイ、透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）、ミクロソーム安定性アッセイ、およびｉｎ ｖｉｖｏ ＰＫアッセイが含まれる様々な試験に掛けた。
ＡＬＰＨＡアッセイは、ＳＡＬＬ４とＲＢＢｐ４との結合を測定し、阻害剤は、この結合を遮断する可能性があり、ＡＬＰＨＡアッセイの低い読み取り値として反映された。ＦＰアッセイもＳＡＬＬ４とＲＢＢｐ４との結合を測定し、阻害剤は高い読み取り値を生じる。細胞ベースアッセイは、異なる濃度の化合物によって細胞生存率を測定している。細胞ベース１２９９は、Ｈ１２９９細胞を使用する細胞生存率アッセイを指し、細胞ベースＳＮＵ３８７は、ＳＮＵ３８７細胞を使用する細胞生存率アッセイを指し、細胞ベースアッセイＳＮＵ－３９８は、ＳＮＵ３９８細胞を使用する細胞生存率アッセイを指し、細胞ベースＭＤＡ－ＭＢ２３１は、ＭＤＡ－ＭＢ２３１細胞を使用する細胞生存率アッセイを指す。
Ｐａｎ－ＨＤＨＡＣ結合アッセイは、化合物のＨＤＡＣ阻害活性を測定する。チューブリン重合阻害アッセイは、チューブリン重合に対する化合物の阻害活性を測定する。ＳＡＬＬ４タンパク質発現下方制御アッセイは、ウエスタンブロット分析に変わり、ＳＡＬＬ４ ＲＮＡ発現下方制御アッセイは、リアルタイムＰＣＲアッセイに変わった。透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）は、人工膜を通る化合物の透過性を測定する。ミクロソーム安定性アッセイは、肝臓ミクロソームにおける試験化合物の経時的な消失率を測定する。ｉｎ ｖｉｖｏ ＰＫアッセイは、マウスにおける試験化合物の体内分布を測定する。
下記の表２はアッセイの結果を示す。
Figure 2022551557000041
Figure 2022551557000042
Figure 2022551557000043
図３は、Ｎ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体の治療によるＳＡＬＬ４タンパク質下方制御を示すウエスタンブロットを示す。特に、図３は、ＳＡＬＬ４関連効果のためにＣｍｐｄ２、Ｃｍｐｄ６、Ｃｍｐｄ７、およびＣｍｐｄ６１による試験の結果、また、エンチノスタットおよびＪＱ１との比較も示す。
これらの結果によって示されているように、ライブラリーからのある特定の化合物は比較的乏しいＨＤＡＣ結合剤でありうるが、重要な阻害効果を依然として提供することができ、ＳＡＬＬ４高細胞（肺がんと肝がんの両方）の表現型スクリーニングに選択性を示している。結果は、治療が（ウエスタンブロットにより測定して）ＳＡＬＬ４タンパク質発現の下方制御を生じうることをさらに示している。細胞を化合物で２４時間治療し、採取した。細胞溶解産物を調製し、ウエスタンブロッティングを実施した。ＤＭＳＯ治療細胞と比較したとき、化合物で治療した細胞は、ウエスタンブロットにおいて有意に低い量の検出可能なＳＡＬＬ４バンドを有する。
ＳＮＵ３９８細胞を化合物（Ｃｍｐｄ１～Ｃｍｐｄ８０）と共に、図に示された時間にわたってインキュベートした。次いで細胞を細胞スクレーパーにより採取し、ＰＢＳで洗浄した。収集したペレットを、プロテアーゼ阻害剤カクテルを補充したＲＩＰＡ緩衝剤（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００、０．５％のデオキシオコール酸ナトリウム、および０．１％のＳＤＳ）で溶解した。抽出されたタンパク質溶解産物を４×ＳＤＳ試料緩衝剤（２００ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ６．８、８％のＳＤＳ、４０％のグリセロール、４％のβ－メルカプトエタノール、５０ｍＭのＥＤＴＡ、０．０８％のブロモフェノールブルー）により９９℃で５分間変性した。等量のタンパク質を８％のＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの電気泳動に掛け、次いでＰＶＤＦ膜に移した。Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｏｎｅ（Ｎａｃａｌａｉ Ｔｅｓｑｕｅ）で遮断した後、膜を、ＳＡＬＬ４に対する一次抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ－１０１１４７）、およびβアクチンに対する一次抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ－４７７７８）によって、４℃で一晩プローブした。ＴＢＳ－Ｔで洗浄した後、膜を、マウスに対する二次ＨＲＰ抱合型抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ－２００５）と共に１時間インキュベートした。Ｌｕｍｉｎａｔａ（商標）ウエスタンＨＲＰ基質（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を可視化のために膜に適用した。
図４は、Ｎ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体へのＳＡＬＬ４高腫瘍応答を示すｉｎ ｖｉｖｏトランスジェニックマウス実験の結果を示す。特に、図４は、Ｃｍｐｄ６化合物のｉｎ ｖｉｖｏ異種移植試験の結果を示す。化合物６で治療されたマウスは、サイズおよび重量の両方が有意に（Ｐ＜０．０５）小さい異種移植片を有した。
図５は、本明細書に記載されているＮ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド化合物による、腫瘍細胞におけるＳＡＬＬ４阻害およびＰＴＥＮ（または、他の腫瘍抑制遺伝子）の修復の提案された機構のダイアグラムを示す。理論に束縛されるものではないが、Ｎ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド化合物による治療は、ＳＡＬＬ４を阻害することができ、および／またはＳＡＬＬ４－ＮｕＲＤ複合体の形成を予防（もしくは、解離）することができ、このことは、１種以上の腫瘍抑制遺伝子、例えばＰＴＥＮの発現を生じることができる。ある特定の実施形態において、理論に束縛されるものではないが、ＳＡＬＬ４はＮｕＲＤに結合し、プロモーターを共占有する（co-occupying）ことによって腫瘍抑制遺伝子を抑制することができ、転写を抑制できることが考慮される。ある特定の実施形態において、理論に束縛されるものではないが、ＳＡＬＬ４が分解または減少されると、複合体の形成は影響を受け、したがって転写を放出しうることが考慮される。
図６は、化合物６（Ｃｍｐｄ６）および他の誘導体（示されている）を、Ａ５４９がＳＡＬＬ４低であり、Ｈ６６１がＳＡＬＬ４高である２個の肺がん細胞系において試験した結果を示す。細胞を化合物６により１μＭおよび２．５μＭで試験した。他のＣｍｐｄの量も示す。細胞を４８時間で採取し、細胞溶解産物を、ウエスタンブロット分析に掛け、ＳＡＬＬ４タンパク質およびＲＮＡレベルのそれぞれについてはＱ－ＰＣＲ分析に掛けた。図６の上側パネルに示されているように、ウエスタンブロット分析において、化合物６がＳＡＬＬ４タンパク質レベルを２．５μＭで低減できたことが見出された。図６の下側パネルに示されているように、Ｑ－ＰＣＲを使用して、ＳＡＬＬ４ ＲＮＡレベルが化合物６によりＨ６６１細胞において低減されたことが示された。
図７は、化合物６（Ｃｍｐｄ６）がＳＡＬＬ４に結合することを示す結果を示す。図７の上側パネルでは、サーマルシフトアッセイと命名される蛍光ベース結合アッセイを使用して、アンフォールディング移行の変化に基づいてＳＡＬＬ４ １－３００タンパク質への化合物６の結合を評価した。結果は、１００ｍＭの化合物６を伴うＳＡＬＬ４ １－３００のインキュベーションが、４．７℃での融解シフトを生じることを示し、化合物６がＳＡＬＬ４に結合することを示している。図７の下側パネルでは、ＳＡＬＬ４への化合物６の結合を、１５Ｎ ＳＡＬＬ４ １－３００および化合物６を使用して１Ｈ ＮＭＲ実験および飽和移動差（ＳＴＤ）により評価した。試料を、ＣＰＰＴＣＩ｛１９Ｆ｝クリオプローブおよびＳａｍｐｌｅＪｅｔオートサンプラーを備えたＢｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩ ６００ＭＨｚ分光計を使用してスクリーニングした。ＳＡＬＬ４ １－３００への化合物６の弱い結合事象を、ＳＡＬＬ４ １－３００タンパク質の存在下で観察された横緩和速度（Ｒ２）の増加に基づいて確認した。
図８は、化合物６の薬物動態研究の結果を示す。化合物６（Ｃｍｐｄ６）の＊バイオアベイラビリティを理解するため、化合物６を経口（１５ｍｇ／ｋｇ）または静脈内注射（５ｍｇ／ｋｇ）でスイスアルビノマウスに与えた。化合物６を、静注用量のために３％のＤＭＮＳＯおよび１０％のヒドロキシプロピル－ｂ－シクロデキストリン（Ｅｎｃａｐｓｉｎ（商標））を含有する水に溶解し、経口用量のために５％のＤＭＳＯおよび９．５％のＥｎｃａｐｓｉｎを含有する水に溶解した。血液試料を、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、および２４時間で収集した。全血濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定した。経口経路では、化合物６の９０％が２時間でクリアされた。静脈内経路では、化合物６の９０％が４時間でクリアされた。
図９は、化合物６（Ｃｍｐｄ６）を、肝臓ミクロソームを使用した代謝安定性について試験した結果を示す。１μＭの化合物６を３．３３ｍｇ／ｍｌの肝臓ミクロソームおよび２．５ｍＭのＮＡＤＰＨと共に、０、５、１０、３０、および６０分間インキュベートした。混合物をＬＣ－ＭＳ／ＭＳに掛けて、インキュベーションの後の残存化合物を測定した。結果は、化合物６が４５．８８％ＱＨで中程度の透過性状態を有することを示す。
図１０は、ＰＡＭＰＡ透過性アッセイを、化合物６およびいくつかの比較対象に実施した結果を示す。ｐＩＯＮ緩衝剤で調製した５０μＭの化合物６をＵＶプレートの底部に添加した。ＧＩＴ－０溶液を添加し、溶液を４時間インキュベートした。プレートのスペクトルを、ＰＡＭＰＡ ｐＩＯＮソフトウエアを使用する２００ｎｍ～５００ｎｍのスキャンモードの分光測光計を使用して読み取った。結果は、化合物６が、ＰＡＭＰＡアッセイにおいて高い透過性を有することを示している。
[実施例３]
追加の化合物
この実施例は、上記の実施例１および２に記載された結果に基づいて、本明細書に考慮されるさらなる化合物を記述する。ある特定の実施形態において、この実施例に記載される１つ以上の化合物（下記を参照されたい）は、例えば、高ＳＡＬＬ４がんの治療に使用するためのものでありうることが考慮される。代替的または追加的に、ある特定の実施形態において、この実施例に記載される１つ以上の化合物（下記を参照されたい）は、比較対象として使用するためのもの、ファーマコフォア特色を調査する、および／またはタンパク質もしくは酵素標的との相互作用（例えば、ＳＡＬＬ４もしくはＳＡＬＬ４－ＲＢＢＰ４相互作用）を調査する構造プローブとして、ならびに／またはＳＡＬＬ４および／もしくはＳＡＬＬ４－ＲＢＢＰ４の結合剤もしくは阻害剤として使用するためのもの、あるいはこれらの任意の組合せでありうる。
ある特定の実施態様では、以下の式：
Figure 2022551557000044
に包含される化合物が本明細書に提供される。
ある特定の実施形態において、環Ａに以下の修飾を有する化合物が本明細書に提供される。
Figure 2022551557000045
ある特定の実施形態において、環Ａ／環Ｂに以下の修飾を有する化合物が本明細書に提供される。
Figure 2022551557000046
ある特定の実施形態において、ピリジル環Ｂに以下の修飾を有する化合物が本明細書に提供される。
Figure 2022551557000047
ある特定の実施形態において、リンカーＣに以下の修飾を有する化合物が本明細書に提供される。
Figure 2022551557000048
ある特定の実施形態において、アミド環Ｄに以下の修飾を有する化合物が本明細書に提供される。
Figure 2022551557000049
ある特定の実施形態において、結合モチーフＥに以下の修飾を有する化合物が本明細書に提供される。
Figure 2022551557000050
Figure 2022551557000051
ある特定の実施形態において、環Ａ（除去または変更されている）および環Ｄ（単純化されている）に以下の修飾を有する化合物が本明細書に提供される。
Figure 2022551557000052
Figure 2022551557000053
ある特定の実施形態では、Ｅ３リガーゼ結合剤抱合型分子が本明細書に提供される。理論に束縛されるものではないが、ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている分子は、標的タンパク質にＥ３リガーゼを接着させることによりＳＡＬＬ４またはその上流標的を分解しうることが考慮される。したがって、分子接着剤／ＰＲＯＴＡＣ／分解剤として作用する化合物、例えば、Ｅ３リガーゼ（ＣＲＢＮ／ＶＨＬ／ＩＡＰ／ＭＤＭ２／ＸＩＡＰ）結合剤をプロパ－２－エナミドタイプ官能基に抱合させるものが本明細書に考慮される。したがって、実施形態において、本明細書に提供されるものは、本明細書に記載されているプロパ－２－エナミド部分または誘導体に抱合または連結されたＥ３リガーゼ結合剤を含む化合物である。そのような分子の代表的な例が下記に提供される。ある特定の実施形態において、グルタルイミド（Glutarimide）、レナリドミド、ポマリドミド、およびこれらの異性体抱合型プロペンアミド（propenamide）はＣＲＢＮ（Ｅ３リガーゼ）結合媒介ＳＡＬＬ４（または、その上流標的）ユビキチン化／分解を誘導しうることが考慮される。ある特定の実施形態では、ＶＨＬ結合剤抱合型プロペンアミドを設計して、ＶＨＬ（Ｅ３リガーゼ）媒介分解を介してＳＡＬＬ４（または、その上流標的）を分解しうることが考慮される。同様に、ある特定の実施形態では、ＳＡＬＬ４（または、その上流標的）の様々な他のＥ３リガーゼ（ＭＤＭ２／ＩＡＰ／ＸＩＡＰ）媒介分解を用いてもよいことが考慮される。したがって、ある特定の実施形態では、Ｅ３リガーゼ結合剤抱合型分子が本明細書に提供され、以下のＥ３リガーゼ結合剤抱合型分子（例えば、ＣＲＢＮ／ＶＨＬ／ＩＡＰ／ＭＤＭ２／ＸＩＡＰ結合剤）が含まれる（がこれらに限定されない）：
Figure 2022551557000054
ある特定の実施形態では、延長鎖長さ、および／または飽和結合、および／または延長二重結合を有する化合物が本明細書に提供される。ＰＲＯＴＡＣまたは亜鉛結合剤（同様に、ＨＤＡＣ阻害剤）は一般に長いリンカーを有し、そのため増加したリンカー長さ、および／または飽和結合、および／または延長二重結合を有する化合物も本明細書において考慮され、以下の化合物が含まれる（がこれらに限定されない）：
Figure 2022551557000055
実施形態の列挙：
実施形態１：式Ｉの化合物：
Figure 2022551557000056
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは－ＯＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、またはＦであり；
Ｒ３は、Ｈまたは－ＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、Ｆ、または－ＮＨ２であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、Ｆ、または－ＮＨ２であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３であり；
Ｒ８は、Ｈ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３であり；
Ｒ９は、Ｈ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のそれぞれは、Ｈであるか；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５もしくは６員のアリールもしくはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ１２はＨであるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５もしくは６員のアリールもしくはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ１０はＨであり；
Ｒ１３は、Ｈ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ３Ｈ５、または－Ｃ≡Ｎであり；
Ｘは、ＮまたはＣＨである］。
実施形態２：Ｒ１が－ＯＣＨ３である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３：Ｒ２が、－ＯＣＨ３または－ＣＦ３ある、実施形態１または２に記載の化合物。
実施形態４：Ｒ３が－ＯＣＨ３である、実施形態１から３のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態５：Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３である、実施形態１から４のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態６：Ｒ５が、ＨまたはＣｌである、実施形態１から５のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態７：Ｒ６がＨである、実施形態１から６のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態８：Ｒ７がＨである、実施形態１から７のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態９：Ｒ８がＨである、実施形態１から８のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１０：Ｒ９がＨである、実施形態１から９のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１１：Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれＨである、実施形態１から１０のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１２：Ｒ１３がＨである、実施形態１から１１のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１３：ＸがＮである、実施形態１から１２のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１４：化合物が、
Figure 2022551557000057
である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１５：化合物が、
Figure 2022551557000058
である、実施形態１または実施形態１４に記載の化合物。
実施形態１６：実施形態１から１５のいずれか一つに記載の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む、組成物。
実施形態１７：細胞における、または治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するための、実施形態１から１５のいずれか一つに記載の化合物、または実施形態１６に記載の組成物。
実施形態１８：細胞における、または治療を必要とする対象におけるがんの治療のための、実施形態１から１５のいずれか一つに記載の化合物、または実施形態１６に記載の組成物の使用。
実施形態１９：細胞における、または治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用する医薬の製造における、実施形態１から１５のいずれか一つに記載の化合物、または実施形態１６に記載の組成物の使用。
実施形態２０：がんがＳＡＬＬ４発現がんである、実施形態１７から１９のいずれか一つに記載の化合物、組成物、または使用。
実施形態２１：がんが、高レベルのＳＡＬＬ４発現を有するＳＡＬＬ４発現がんである、実施形態２０に記載の化合物、組成物、または使用。
実施形態２２：がんが、肺がん、肝がん、または乳がんである、実施形態１７から２１のいずれか一つに記載の化合物、組成物、または使用。
実施形態２３：がんが、ＮＳＣＬＣがん、子宮頸がん、または生殖細胞がんである、実施形態２２に記載の化合物、組成物、または使用。
実施形態２４：細胞において、または治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、
実施形態１から１５のいずれか一つに記載の化合物、または実施形態１６に記載の組成物を細胞または対象に投与することを含む、
方法。
実施形態２５：がんがＳＡＬＬ４発現がんである、実施形態２４に記載の方法。
実施形態２６：がんが、高レベルのＳＡＬＬ４発現を有するＳＡＬＬ４発現がんである、実施形態２５に記載の方法。
実施形態２７：がんが、肺がん、肝がん、または乳がんである、実施形態２４から２６のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２８：がんが、ＮＳＣＬＣがん、子宮頸がん、または生殖細胞がんである、実施形態２７に記載の方法。
実施形態２９：Ｎ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体を調製する方法であって、
式１の化合物を式２の化合物と反応させて、式３の化合物を得ることと：
Figure 2022551557000059
式３の化合物を式４の化合物と反応させ、脱保護して、式５の化合物を得ることと：
Figure 2022551557000060
［ここで、ＰＧは、本明細書の教示を考慮して当業者に既知の任意の適切な保護基（例えば、アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステルまたはｔ－ブチルエステルであるが、これらに限定されない）を表し、脱保護は、ＰＧ保護基を除去して、式５の化合物を得ることを含む（脱保護条件は、使用される保護基に基づいて選択され、例には式５を生じるための、例えば酸性または塩基性加水分解が含まれうる）］；
式５の化合物を式６の化合物と反応させて、式７のＮ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体を得ることと：
Figure 2022551557000061
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、Ｃｌ、またはＦからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、またはＦであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、またはＦである］
を含む、方法。
実施形態３０：式１の化合物を、ＮａＯＢｕ－ｔ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、およびキシレン中の式２の化合物と反応させる、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３１：式３の化合物を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＭＦ、およびＤＩＰＥＡ中の式４の化合物と反応させる、実施形態２９または３０に記載の方法。
実施形態３２：式５の化合物を得るための脱保護が、ＤＣＭ中のＴＦＡで実施される、実施形態２９から３１のいずれか一つに記載の方法。
実施形態３３：式５の化合物を、ＢＯＰ、Ｅｔ３Ｎ、およびＭｅＣＮ中の式６の化合物と反応さる、実施形態２９から３２のいずれか一つに記載の方法。
実施形態３４：実施形態２９から３３のいずれか一つに記載の方法により生成される、式７の化合物。
実施形態３５：式７の化合物が、
Figure 2022551557000062
である、実施形態２９から３３のいずれか一つに記載の方法。
実施形態３６：以下のうちのいずれか１つである、化合物：
Figure 2022551557000063
Figure 2022551557000064
Figure 2022551557000065
Figure 2022551557000066
Figure 2022551557000067
Figure 2022551557000068
Figure 2022551557000069
Figure 2022551557000070
１つ以上の例示的実施形態が例として記載されてきた。多数の変更および修正を、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲を逸脱することなく実行できることは、当業者に理解される。
参考文献
Figure 2022551557000071
ここに引用され、本明細書の他の部分に引用されたすべての参考文献は、それの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (25)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2022551557000072
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈまたは－ＯＣＨ３であり；
    Ｒ２は、Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、またはＦであり；
    Ｒ３は、Ｈまたは－ＯＣＨ３であり；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、Ｆ、または－ＮＨ２であり；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、Ｆ、または－ＮＨ２であり；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３であり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３であり；
    Ｒ８は、Ｈ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３であり；
    Ｒ９は、Ｈ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３であり；
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のそれぞれは、Ｈであるか；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５もしくは６員のアリールもしくはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ１２はＨであるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５もしくは６員のアリールもしくはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ１０はＨであり；
    Ｒ１３は、Ｈ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ３Ｈ５、または－Ｃ≡Ｎであり；
    Ｘは、ＮまたはＣＨである］。
  2. Ｒ１が－ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、－ＯＣＨ３または－ＣＦ３ある、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ３が－ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ５が、ＨまたはＣｌである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ７がＨである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ８がＨである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ９がＨである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１３がＨである、請求項１に記載の化合物。
  13. ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
  14. 前記化合物が、
    Figure 2022551557000073
     である、請求項１に記載の化合物。
  15. 前記化合物が、
    Figure 2022551557000074
     である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む、組成物。
  17. 細胞において、または治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、請求項１に記載の化合物を、前記細胞または対象に投与することを含む方法。
  18. 細胞における、または治療を必要とする対象におけるがんの治療のための、請求項１に記載の化合物の使用。
  19. 細胞における、または治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
  20. 前記がんがＳＡＬＬ４発現がんである、請求項１７に記載の方法または使用。
  21. 前記がんが、高レベルのＳＡＬＬ４発現を有するＳＡＬＬ４発現がんである、請求項２０に記載の方法または使用。
  22. 前記がんが、肺がん、肝がん、または乳がんである、請求項１７に記載の方法または使用。
  23. 前記がんが、ＮＳＣＬＣがん、子宮頸がん、または生殖細胞がんである、請求項２２に記載の方法または使用。
  24. Ｎ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体を調製する方法であって、
    式１の化合物を式２の化合物と反応させて、式３の化合物を得ることと：
    Figure 2022551557000075
     前記式３の化合物を式４の化合物と反応させ、脱保護して、式５の化合物を得ることと：
    Figure 2022551557000076
     ［ここで、ＰＧは保護基を表し、脱保護は、ＰＧ保護基を除去して、式５の化合物を得ることを含む］；
    式５の化合物を式６の化合物と反応させて、式７のＮ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体を得ることと：
    Figure 2022551557000077
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、Ｃｌ、またはＦからそれぞれ独立して選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、またはＦであり；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、またはＦである］
    を含む、方法。
  25. 以下：
    Figure 2022551557000078
    Figure 2022551557000079
    Figure 2022551557000080
    Figure 2022551557000081
    Figure 2022551557000082
    Figure 2022551557000083
    Figure 2022551557000084
    Figure 2022551557000085
     のうちの１つである、化合物。
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