TW202035406A - 作為cdk-hdac雙通路抑制劑的雜環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供如下所示的式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。本發明還提供了這些化合物的藥物組合物、其製備方法，以及它們在治療疾病和病症(包括癌症)中的用途。

Description

作為CDK-HDAC雙通路抑制劑的雜環化合物
本發明是有關於一種新的雜環化合物，特別是指一種作為CDK-HDAC雙通路抑制劑的雜環化合物及其用途。
細胞週期蛋白依賴性激酶(CDKs)是蛋白質激酶參與的重要細胞過程，如細胞週期或轉錄調節。共有13個CDKs激酶亞型，不同的CDK亞型負責靜止細胞的細胞週期活化，以及細胞週期從G1到有絲分裂的進展。每個CDK激酶控制細胞週期的特定檢查點。CDK激酶結合到細胞週期蛋白激活形成特定的複合體，從而被激活。在許多人類癌症中，CDK過度活躍或CDK抑制的蛋白質不起作用。因此，以CDK功能為靶標，防止癌細胞不受控制的擴散是合理的。例如，CDK4是G1-S過渡期的關鍵調節器。在與細胞週期蛋白D的複合物中，CDK4可使Rb磷酸化，驅動被p16所抑制的細胞週期進程。p16-CDK4-週期蛋白D-Rb複合體在大多數癌症中是反常的，因此這是癌症治療的一個引人注目的靶標。
目前，美國FDA已批准上市兩個CDK4/6選擇性抑制劑，Palbociclib (Pfizer)和Ribociclib (Novartis)。用於一線治療(HR)+/HER2-受體晚期乳腺癌。Eli Lilly的Abemaciclib除了對CDK4和CDK6有強的抑制作用，同時對其它的CDK亞型(如CDK2)也有抑制作用。2017年9月，FDA批准Abemaciclib在美國用於治療某些乳腺癌。目前還有多個細胞週期的調節劑進入了臨床研究。
組蛋白去乙醯化酶(HDACs)是一類將乙醯基從核心組蛋白末端的離胺酸尾部NH2 上去除的酶。目前已知有18種人組蛋白去乙醯化酶，基於其附屬結構可被分為四類。I類包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，並與酵母RPD3有同源性。HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9屬於IIa類，與酵母HDA1有同源性。HDAC6和HDAC10含有兩個催化位點，被歸類為IIb類，而HDAC11在其催化中心保存殘留物，由I類和II類乙醯共享，有時放在IV類。組蛋白去乙醯化酶抑制劑(HDACIs)正在成為一種新型的潛在抗癌藥物，並已被證明誘導分化，細胞週期的停滯和凋亡，並抑制遷移，入侵和血管生成的許多癌細胞系。此外，HDAC抑制劑抑制動物模型中腫瘤的生長，並在患者身上顯示抗腫瘤活性。也有越來越多的證據表明，HDAC抑制劑有潛在的治療非惡性疾病應用於，如治療炎症和神經退化性疾病。
實驗證明泛HDAC抑制劑(pan-HDACi)在多種肺癌細胞株中能有效地誘導G1期生長停滯從而抑制細胞增殖。該抑制劑能有效地降低細胞內cyclin D1、CDK2和CDK4蛋白質水平，並且上調P21WAF1/CIP1和cyclin E表達水平。實驗進一步證明該抑制劑主要是通過下調HDAC6蛋白的表達以達到抑制HDAC6活性。pan-HDACi在肺癌細胞株中誘導HSP90超乙醯化，從而增加cyclin D1和CDK4在細胞內降解。
另有實驗證明Retinoblastoma蛋白(Rb)與HDAC和含hSWI/SNF形成核小體重塑複合物，從而抑制細胞週期蛋白E和A的基因轉錄，使細胞週期停滯在G1期。由cyclin D1/CDK4介導的Rb的磷酸化影響其與HDAC形成受合物，導致解除cyclinE基因表達抑制和G1期停滯。Renier Heijkants等報導了CDK抑制劑和HDAC抑制劑聯合用藥治療皮下葡萄膜轉移性黑色素瘤。
綜上所述，小分子CDK抑制劑(抑制一個到多個亞型的CDK)可以用來治療多種不同的癌症。特別是，設計出單一的小分子來同時抑制CDK和HDAC這兩種不同的靶點，在治療癌症上可能產生疊加效果。
另一方面，文獻報導CDK抑制劑還可以和其它靶向抗癌藥物或抗體進行聯合用藥，對治療癌症具有增效和協同作用。本發明的CDK-HDAC雙通路抑制劑同樣可以和其它的靶向抗癌藥或抗體進行聯合用藥，這樣的兩藥聯用的聯合用藥治療方案提供了同時作用三個靶點的可能性，減少了簡單的單一藥物組合（即三藥聯用：CDK抑制劑+HDAC抑制劑+靶向抗癌藥物或抗體）在臨床上的複雜性和技術難題。除此之外，CDK-HDAC雙通路抑制劑和其它靶向抗癌藥物(或抗體)的聯用可延緩耐藥性的產生，增加抗腫瘤的效果，在治療各種癌症中起到好的應用具有一定的優勢。
有關CDK和HDAC雙通路抑制劑在文獻中已有報導。
但截至目前，本領域尚需要開發更多CDK和HDAC的雙通路抑制劑。
因此，本發明提供新的雜環化合物及其用途，例如作為蛋白質激酶(如CDKs)和HDACs抑制劑。特別說明的是，本發明專利涉及到藥物化學的設計技巧，把不同的藥效基團融合到單一的小分子上，合成設計出的化合物具有同時抑制CDK的不同亞型和HDAC的不同亞型。
於是，本發明提供了分子式為(I)的化合物，其非對映異構體或對映異構體，當可能時，包含其氘代衍生物，和/或其相應的藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、其溶劑化物。
本發明的第一方面，提供了一種如下式(I)所示的化合物，或其在分子中任意可能的位點氘代的衍生物、非對映異構體和對映異構體(在可能存在的情況下)：
Figure 02_image001
或其相應的藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物，其中：
Figure 02_image003
為苯環、5-至6-員的單環雜芳環、或8-至10-員的并環雜芳環(包括芳環并芳環，芳環并飽和的和不飽和的烷烴環或雜環)，這裡所述的單雜芳環和并環雜芳環可以選擇性的含有1至5個獨立選自N、O、S的雜原子； A為鍵、-O-、-C(O)-、-(CR6 R7 )m -、-N(R8 )-、C2-8 亞烯基、C3-8 環烷結構、3-至9-員雜環(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳環、或雜芳環；所述的環烷結構、雜環、芳環、雜芳環可以任選地且各自獨立地被0-4個選自下組的取代基取代：羥基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、氰基，前提條件是所形成的化學結構是穩定的和有意義的。當兩個羥基同時連接到環烷結構或雜環上的同一個碳原子時，表示這兩個羥基和碳原子形成碳基(即-C(O)-)結構；較佳地，A選自下組：-N(R8 )-、-O-、或二環的3-至9-員雜環(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)結構； W是鍵、-C(O)-、-(CR6 R7 )m -、-(CR6 R7 )m NR8 -、-N(R8 )-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 NH-、-NHS(O)2 -、C3-8 環烷結構、3-至9-員雜環 (任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳環、或雜芳環；前提條件是
Figure 02_image005
、A、W、V、R4 、R5 、p、和q共同形成穩定的化學結構；當A和W同時為鍵時，(CR4 R5 )p -V-(CR4 R5 )q C(O)NH(OH)直接連接到
Figure 02_image007
上； R1 為氫、C1-8 烷基、C3-8 烯基、C3-8 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、或雜芳基； R2 為氫、氘、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、雜芳基、CN、NO2 、(CR4 R5 )m OR12 、(CR4 R5 )m SR12 、(CR4 R5 )m N(R13 )2 、(CR4 R5 )m C(O)R9 、(CR4 R5 )m C(O)OR12 、(CR4 R5 )m C(O)N(R13 )2 、(CR4 R5 )m OC(O)R9 、(CR4 R5 )m OC(O)OR12 、(CR4 R5 )m OC(O)N(R13 )2 、(CR4 R5 )m NR8 C(O)R9 、(CR4 R5 )m NR13 C(O)OR12 、(CR4 R5 )m NR13 C(O)N(R13 )2 、(CR4 R5 )m S(O)R9 、或(CR4 R5 )m S(O)2 R9 ； R3 為氫、氘、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、雜芳基、OR6 、NR6 R7 、或CN； 各個R4 和R5 各自獨立地為氫、氘、鹵素、或C1-4 烷基； 或R4 和R5 與其相連的碳原子共同構成任選地含有0-3個額外的各自獨立地選自N、O或S的雜原子的3-至9-員環狀結構；或R4 和R5 與其相連的碳原子共同構成羰基（即CR1 R2 為C(O)）； 各個R6 和R7 各自獨立地為氫、氘、鹵素、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、或雜芳基； 或R6 和R7 與其相連的碳原子共同構成任選地含有0-3個額外的各自獨立地選自N、O或S的雜原子的3-至9-員環狀結構； R8 為氫、C1-4 烷基、R9 C(O)-、R9 S(O)2 -、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、或雜芳基；其中，R9 為氫、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、或雜芳基； V為-CR10 R11 -、-CH=CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R8 )-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 NH-、-NHS(O)2 -、C3-8 環烷結構、3-至9-員雜環 (任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳環、雜芳環、或-V1 (CR4 R5 )t V2 -； 其中，R10 和R11 各自獨立地為氫、氘、鹵素、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、雜芳基、-CN、-OR12 、-SR12 、-N(R13 )2 、-C(O)R9 、-C(O)OR12 、-C(O)N(R13 )2 、-OC(O)R9 、-NR13 C(O)R9 、或-S(O)2 R9 ；或R10 和R11 與其相連的碳原子共同構成任選地具有0-3個各自獨立地選自N、O或S的雜原子的3-至9-員環；其中，R12 為氫、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、或雜芳基；各個R13 各自獨立地為氫、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、或雜芳基；或兩個R13 與其相連的氮原子共同構成任選地含有0-3個各自獨立地選自N、O或S的雜原子的3-至9-員環狀結構； V1 和V2 各自獨立地為鍵、-CR10 R11 -、-CH=CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R8 )-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 NH-、-NHS(O)2 -、C3-8 環烷結構、3-至9-員雜環(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳環、或雜芳環； 各個p和q各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10； m是0、1、2、3、4； t為0、1、2、3、4、5； 前提條件是V、V1 、V2 、p、q和t符合能夠形成化學上穩定的結構； 各個上述的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷結構、雜環、芳環、和雜芳環任選地且各自獨立地被1-3個各自獨立地選自下組的取代基取代：氘、鹵素、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、雜芳基、-CN、-NO2 、-OR12 、-SR12 、-N(R13 )2 、-C(O)R9 、-C(O)OR12 、-C(O)N(R13 )2 、-SO2 N(R13 )2 ；取代基中，各個基團的定義分別如上所述。
除非另有說明，上面所述的芳基和芳環包含6-12個碳原子；雜芳基和雜芳環是5-至15-員含雜原子的芳香結構； 附加條件是，所述的化合物不包括以下結構：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
。
在另一優選例中， A為-O-、-N(R8 )-、3-至9-員雜環(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、C2-8 亞烯基；較佳地，A選自下組：-O-、-N(R8 )-、
Figure 02_image013
、或
Figure 02_image015
； W是鍵、-(CR6 R7 )m -、-(CR6 R7 )m NR8 -、或-N(R8 )-，前提條件是
Figure 02_image005
、A、W、V、R4 、R5 、p、和q共同形成穩定的化學結構。
在另一優選例中，
Figure 02_image003
為苯環、5-至6-員的單環雜芳環，這裡所述的單雜芳環可以選擇性的含有1至4個獨立選自N、O、S的雜原子； A為-O-、-N(R8 )-、C2-8 亞烯基、3-至9-員雜環(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)；較佳地，A選自下組：-O-N(R8 )-、
Figure 02_image013
、或
Figure 02_image015
； W是鍵、-(CR6 R7 )m -、-(CR6 R7 )m NR8 -、或-N(R8 )-，前提條件是
Figure 02_image005
、A、W、V、R4 、R5 、p、和q共同形成穩定的化學結構； R1 為氫、C1-8 烷基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)； R2 為氫、氘、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、(CR4 R5 )m C(O)R9 ； R3 為氫、氘、鹵素、C1-8 烷基、C3-8 環烷基 各個R4 和R5 各自獨立地為氫、鹵素、或C1-4 烷基； 各個R6 和R7 各自獨立地為氫、鹵素、C1-4 烷基； R8 為氫、C1-4 烷基、R9 C(O)-、R9 S(O)2 -、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、或雜芳基；其中，R9 為氫、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、或雜芳基； V為-V1 (CR4 R5 )t V2 -；V1 和V2 各自獨立地為鍵、-CR10 R11 -、-CH=CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R8 )-、-C3-8 環烷結構、3-至9-員雜環 (任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳環、或雜芳環；其中，R10 和R11 各自獨立地為氫、鹵素、C1-4 烷基； 各個p和q各自獨立地為0、1、2、3、4、5、或6； m是0、1、2； t為0、1、2、3； 前提條件是V、V1 、V2 、p、q和t符合能夠形成化學上穩定的結構。
在另一優選例中，
Figure 02_image003
為苯環或吡啶環。其它基團的定義如上所述。
在另一優選例中，各個基團的定義如下：R1 為環戊烷基；R2 為CH3 C(O)-；R3 為甲基；其它基團的定義如上所述。
在另一優選例中，A是-O-、或-N(R8 )-。
在另一優選例中，W是鍵、-(CR6 R7 )m -、或-(CR6 R7 )m NR8 -。
在另一優選例中，各個R4 和R5 各自獨立地為氫或C1-4 烷基；各個p和q各自獨立地為0、1、2、3、4、5、或6。
在另一優選例中，V優選自下列各組：鍵、-CH2 -、-CH=CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R8 )-、3-至9-員雜環(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳環、雜芳環、或-V1 (CR4 R5 )t V2 -；
在另一優選例中，V為V1 (CH2 )t V2 -；V1 和V2 各自獨立地為鍵、-CH2 -、-CH=CH-、-C≡C-、-O-、-N(R8 )-、芳環、或雜芳環；較佳地，V1 和V2 各自獨立地為-CH=CH-、-C≡C-、-O-、-N(R8 )-、芳環、或雜芳環；t為0、1、2、或3。
在另一優選例中，A、W和(CR4 R5 )p -V-(CR4 R5 )q C(O)NH(OH)的組合具有如下式所示的結構： -A-(CH2 )p -V1 -V2 -(CH2 )q -C(O)NH(OH)；其中，A為-O-或-N(R8 )-；V1 為-N(R8 )-或-O-；V2 為芳環或雜芳環；p為2、3、或4；q為0、1、2、3、或4。
在另一優選例中，A、W和(CR4 R5 )p -V-(CR4 R5 )q C(O)NH(OH)的組合具有如下式所示的結構： -A-(CH2 )p -V1 -V2 -(CH2 )q -C(O)NH(OH)；其中，A為-O-或-N(R8 )-；V1 為芳環或雜芳環；V2 為-CH2 -、-CH=CH-、或-C≡C-；p和q各自獨立地為0、1、2、3、或4。
在另一優選例中，W和A的組合
Figure 02_image018
選自下列各組：
Figure 02_image020
其中
Figure 02_image022
表示與(CR4 R5 )p -V-(CR4 R5 )q C(O)NH(OH)連接的位點，
Figure 02_image024
表示與
Figure 02_image003
連接的位點。
在另一優選例中，A、W和(CR4 R5 )p -V-(CR4 R5 )q C(O)NH(OH)的組合，即
Figure 02_image026
選自下組：
Figure 02_image028
Figure 02_image030
其中
Figure 02_image024
表示與
Figure 02_image003
連接的位點。
在另一優選例中，所述的式(I)化合物為：
Figure 02_image032
Figure 02_image034
Figure 02_image036
。
本發明第二方面，提供了一種藥物組合物，其包括如本發明第一方面中任一所述的化合物，和藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明的第三方面，提供了一種如本發明第一方面中所述的化合物在製備用於治療和/或預防由細胞週期蛋白依賴性激酶或組蛋白脫乙醯酶介導的疾病或病症的藥物組合物中的用途。
在另一優選例中，所述的疾病或病症選自下組：乳腺癌、淋巴癌、白血病、肺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、小腸癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、或咽癌。
應當理解，在本發明中，上下文具體描述的技術特徵(例如實施例)可以相互組合，從而構成一種新的或優選的技術方案，不需要特別說明。
定義
如本文所用，除非另外明確指出，否則使用術語“一”、“一個”等是指一個或多個。
如本文所使用的，詞語“或”具有“或”和“和”的含義，並且等同於“和/或”，除非另外明確限於“或”。
如本文所用，除非另有說明，否則本發明中的化合物的手性碳原子(或手性中心)任選地為R型，S型或其組合。
如本文所用，除非另有說明，否則術語“烷基”本身或作為另一取代基(其可包括“烷基”的短形式，例如烷氧基)的一部分是指直鏈(即非支鏈)、支鏈或環狀烴基或其組合，其可以是完全飽和的，單或多不飽和的並且可以包括二價和多價基團。當烷基之前有碳原子數修飾時，例如C1-10 時，其表示烷基含有1-10個碳原子。例如，C1-8 烷基的實例可以包括具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基。
如本文所用，術語“烯基”本身或作為另一個取代基的一部分是指具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。具有一個雙鍵的烯基可以表示為-Cn H2n-1 ，具有兩個雙鍵的表示為-Cn H2n-3 。當一個烯基前面有碳原子數修飾，例如C2-8 時，它表示烯基含有2-8個碳原子。例如，C2-8 烯基的實例可以包括乙烯基、烯丙基、1,2-丁烯基、2,3-丁烯基和丁二烯基等。
如本文所用，術語“炔基”本身或作為另一個取代基的一部分是指具有至少一個碳-碳三鍵的脂族烴基。炔基可以是直鏈或支鏈或其組合。在一些實施方案中，其可以包含2至12(例如2至8、2至6或2至4)個碳原子。當炔基的前面有碳原子數修飾時，例如C2-8 時，它表示炔基含有2-8個碳原子。炔基(例如C2-8 炔基)的實例可以包括乙烯基、丙炔基、異丙炔基、1-丁炔基、異丁炔基和第二丁炔基等。
如本文所用，術語“環烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指飽和或部分飽和的碳環單環，雙環或三環(稠合或橋接或螺旋)環系。它可以含有3至12(例如3至10，或5至10)個碳原子。當環烷基前面有碳原子數修飾時，例如C3-10 ，這意味著環烷基含有3至10個碳原子。在一些實施方案中，術語“C3-10 環烷基”可指含有3至10個碳原子的飽和或部分飽和的單環或雙環烷基環系，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。以下是一些環烷基的例子。
Figure 02_image038
環烷結構是從環烷基衍生出來的，含碳和氫的環狀結構，並有兩個連接位點（而環烷基只有一個連接位點）。
如本文所用，術語“烷氧基”或“烷氧基”是指通過氧原子連接的烷基(即-O-烷基)，其中烷基如上所定義。“烷氧基”的具體實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基，正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、環己氧基和環戊氧基。烷氧基可以任選地被一個或多個合適的取代基如鹵素、胺基、氰基或羥基取代。烷氧基可以是直鏈或支鏈的。當烷氧基前面有碳原子數修飾時，例如C1-8 ，這意味著烷氧基含有1-8個碳原子。
如本文所用，術語“鹵代”或“鹵素”本身或作為另一取代基(例如鹵代烷基)的一部分可指和包括F、Cl、Br和/或I。
如本文所用，“羰基”基團是指-C(O)-或-C(=O)-。
如本文所用，術語“芳基”本身或作為另一取代基的一部分是指並包括單環、雙環或多環芳基。芳基可以被取代或未被取代。當芳基前面有碳數修飾時，例如C6-12 時，它表示芳基含有6-12個碳原子。芳基可以與另一種含有全碳的環狀結構(包括飽和，部分飽和或芳香環)稠合。但是與母體結構的連接點必須從芳香環體系才能稱為芳基。當與母體結構的連接點位於飽和碳原子上時，它可以被稱為環烷基而不是芳基。芳基的實例包括但不限於苯基，聯苯基和萘基。以下是一些芳基的例子。
Figure 02_image040
芳環是從芳基的基礎上衍生出來的、具有兩個連接位點的、含碳氫原子的、芳香性的結構片段。
如本文所用，術語“雜芳基”自身或作為另一取代基的一部分是指單環或多環芳族烴基，其具有指定的環碳原子數(例如，C4-10 意指四至十環碳原子)並且含有至少一個或多個相同或不同的雜原子，所述雜原子各自獨立地為N、O或S。每個碳原子可以任選被取代。雜芳基可以是含有1至4個各自獨立地為N、O或S的雜原子的5至15員芳族基團。雜芳基可以包括含氮雜芳基，含氧雜芳基，含硫雜芳基。
如本文所用，術語“含氮雜芳基”是指在環中具有一個或多個氮原子的芳族基團。優選為碳原子數為4〜10個的含氮雜芳基，即為4〜10個碳原子的芳香族基團，環中含有1個以上的氮原子。具體實例包括但不限於取代或未取代的吡啶基，嘧啶基和吡咯基。
如本文所用，術語“含氧雜芳基”是指在環中具有一個或多個氧原子的芳族基團。優選為碳原子數為4〜10個的芳香族基團，且在環上具有1個以上的氧原子的碳數4〜10的含氧雜芳基，例如可以具有取代基的呋喃基，苯并呋喃基。
如本文所用，術語“含硫雜芳基”是指在環中具有一個或多個硫原子的芳族基團。優選地，它是C4-10 含硫雜芳基，其是在環中具有4至10個碳原子和一個或多個硫原子的芳族基團，例如任選取代的噻吩基。
以下是一些雜芳基的例子。
Figure 02_image042
雜芳環是從雜芳基的基礎上衍生出來的、具有兩個連接位點的、除碳氫原子外還含有至少一個選自N、S、O雜原子的、芳香性的結構片段。
如本文所用，術語“雜環基”本身或作為另一個取代基的一部分是指單環或多環基團，其可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，具有指定數量的環狀碳原子(例如C3-11 是指3至11個環碳原子)並且含有至少一個或多個相同或不同的雜原子，所述雜原子各自獨立地為N、S或O。雜環基可以是含有1至4個各自獨立地為N、O或S的雜原子的3至15員基團。雜芳基可以包括含氮雜環基、含氧雜環基和含硫雜環基、含氮和含氧雜環基、含氮和硫的雜環基、含硫和氧的雜環基等等。以下是雜環的一些實例。
Figure 02_image044
雜環是從雜環基的基礎上衍生出來的、具有兩個連接位點的、除碳氫原子外還含至少有一個選自N、S、O雜原子的、環狀的、非芳香性的結構片段。
如本文所用，術語“任選地”(例如，如在“任選地被......取代”中)意指所討論的部分是取代的或未取代的，並且取代僅在化學上可行時發生。例如，H不能被取代基取代，還有共價鍵或-C(=O)-基團也不能被取代基取代。
如本文所用，“氧代”或“氧化物”基團是指=O。
如本文所用，術語“藥學上可接受的鹽”，除非另有說明，是指適用於與受試者(例如人)的組織接觸而沒有過度副作用的鹽。在一些實施方案中，藥學上可接受的鹽包括具有酸性基團(例如鉀鹽、鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽)或鹼性基團(例如硫酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽)的本發明化合物的鹽。
如本文所用，術語“取代的”，無論是否在術語“任選地”之前，是指用給定取代基的基團置換給定結構中的氫自由基。具體的取代基在上面的定義和下面的化合物和其實例的描述中進行了描述。除非另有說明，否則任選取代的基團可以在該基團的每個可取代位置上具有取代基，並且當任何給定結構中的多於一個位置可以被選自特定基團的多於一個取代基取代時，該取代基可以是在每個相同或不同的位置。環取代基如雜環烷基可以與另一個環例如環烷基結合形成螺狀雙環體系，例如兩個環共享一個共同的原子。如本領域普通技術人員將認識到的，本發明所設想的取代基的組合是導致形成穩定或化學上可行的化合物的那些組合。取代基的實例包括但不限於C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C1-8 烷氧基、鹵素、羥基、羧基(-COOH)、C1-8 醛基、C2-10 醯基、C2-10 酯基、胺基、醯胺基、苯基。例如，苯基可以任選被1-3個取代基取代，所述取代基各自獨立地為鹵素、C1-10 烷基、氰基、OH、硝基、C3-10 環狀烴基、C1-8 烷氧基或胺基。
為了方便和通常理解，術語“任選取代的”僅適用於可以用合適的取代基取代的化學實體，而不適用於不能化學取代的化學實體。
除非特別另外定義，否則本文使用的所有術語具有本領域技術人員已知的其通常含義。
在一個優選的實施方案中，式(I)的化合物選自上文所示的化合物。
在一個優選實施例中,在式(I)中的每一個R1 、R2 、R3 、
Figure 02_image046
、A、W、V、p和q，獨立地選自上述具體化合物所包括的相應基團。
應該理解，式(I)化合物還可以存在各種衍生物，例如其中任意的H原子可以具有富含氘的衍生物，或式(I)化合物形成的晶型和鹽等，上述衍生物可以在閱讀了本發明公開的內容後由本領域技術人員方便地得出。
本發明化合物的一般合成方案
縮寫 Boc2 O = 二碳酸二第三丁酯 Cs2 CO3 = 碳酸銫 DAST = 二乙基胺基三氟化硫 DCM = 二氯甲烷 DIPEA =N ,N -二異丙基乙基胺 DMAP = 4-二甲基胺基吡啶 DMF =N ,N -二甲基甲醯胺 DMSO = 二甲基亞碸 e.e. = 對映體過量百分數 EtOAc或EA = 乙酸乙酯 HATU = O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸鹽 MgCl2 = 氯化鎂 NH4 HCO3 = 碳酸氫銨 Pd(OAc)2 = 乙酸鈀(II) Pd2 dba3 = 三(二亞苄基丙酮)鈀(0) PE = 石油醚 RT = 室溫 TEA = 三乙胺 TFA = 三氟乙酸
通常，反應在惰性溶劑中，在-40℃至回流溫度(例如100或120℃)的溫度下進行，反應時間為1分鐘至72小時，優選0.1-24小時或0.2-12小時。示例性的溶劑和溫度是在實施例中使用的那些。
方案A顯示式(I)的通用合成。
方案A:
Figure 02_image048
其中，中間體A2是根據WO 2017/101763及裡面所引用的文獻來製備的。
方案B顯示中間體A1的通用合成。
方案B:
Figure 02_image050
方案C顯示式(I)的另外一種合成方法。
方案C:
Figure 02_image052
除了上述列舉的部分合成式(I)的方案外，還有其它合成式(I)的方案，包括對上述列舉的方案進行合成順序的調換，以及利用不同的催化劑和合成方法。這些合成方案和方法，對於有機合成技術員和工作者來說，都是可以理解和可以實現的，在這裡就不一一闡述了。
藥物組合物及其施用
本發明提供的化合物可用作激酶抑制劑，特別是作為CDK4、CDK6和HDAC的雙通路抑制劑。因此，這些化合物對癌症具有優異的治療效果。
本發明的藥物組合物包含(i)安全有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽和(ii)藥學上可接受的賦形劑或載體。如本文所用，術語“安全有效量”是指足以改善患者病症且不會引起任何嚴重副作用的化合物的量。通常，藥物組合物含有0.01-100毫克本發明化合物/劑量，優選0.10-10毫克本發明化合物/劑量。在一些實施方案中，“一劑”是指膠囊或片劑。
“藥學上可接受的載體”是指一種或多種適用於人類的相容性固體或液體填充劑或凝膠材料，並且通常必須具有足夠的純度和足夠低的毒性。如本文所用的術語“相容性”是指組合物的組分可以與本發明的化合物或彼此共混，並且不會顯著降低化合物的功效。藥學上可接受的載體的實例包括但不限於纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、乙酸纖維素等)、明膠、滑石粉、固體潤滑劑(如硬脂酸和硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如大豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫)試劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑和無熱原水。
對本發明化合物或藥物組合物的給藥途徑沒有特別的限制。代表性的給藥途徑包括但不限於：口服、腸胃外(靜脈內、肌內或皮下)和局部給藥。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，將活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣混合或與以下組分混合：(a)填充劑或相容劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和矽酸；(b)粘合劑，例如羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，如甘油；(d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些複合矽酸鹽和碳酸鈉；(e)溶解阻滯劑，例如石蠟；(f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如高嶺土；和(i)潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或其混合物。在膠囊、片劑和丸劑中，劑型還可以含有緩衝劑。
固體劑型例如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可以通過使用包衣和殼材料(例如腸溶衣和本領域已知的其他材料)來製備。它們可以含有不透明的試劑，並且在這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲在消化道的某些部分中釋放。嵌入組分的實例可以是聚合物和蠟。如果需要，可以將活性化合物和一種或多種上述賦形劑製備成微膠囊。
用於口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑，溶液劑，混懸劑，糖漿劑或酊劑。除了活性化合物以外，液體劑型還可以含有本領域已知的常規惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、或其混合物等。
除了惰性稀釋劑之外，組合物還可以含有添加劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑和香料。
除活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異十八醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂、或其混合物等。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌水溶液或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及可重新溶解於無菌注射液或分散液中的無菌粉末。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其合適的混合物。
用於局部給藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、粉劑、貼劑、氣霧劑和吸入劑。在無菌條件下，活性成分與生理上可接受的載體和任何防腐劑、緩衝劑或推進劑(如果需要的話)混合。
本發明的化合物可以單獨施用，或者與其他藥學上可接受的化合物組合施用。
當使用藥物組合物時，將安全有效量的本發明化合物給藥或遞送至有需要的哺乳動物(例如人)，其中給藥劑量為藥學有效量。對於體重約60公斤的人，日劑量通常為1至2000毫克，優選20至500毫克。當然，特定劑量還應該取決於其他因素，例如施用途徑、患者健康狀況等，這些都在熟練醫師的技術範圍內。
本發明的化合物和藥物組合物可以用於治療癌症。如本文所用，術語“癌症”意指包括所有類型的癌性生長或致癌過程，轉移性組織或惡性轉化的細胞、組織或器官，而不考慮組織病理學類型或侵襲階段。癌性疾病的實例包括但不限於實體瘤、軟組織腫瘤和轉移性病變。實體瘤的例子包括惡性腫瘤，例如惡性腫瘤。諸如影響前列腺、肺、乳房、淋巴、胃腸(例如結腸)和泌尿生殖道(例如腎，尿道上皮細胞)、咽的各種器官系統，肉瘤、腺癌和癌。腺癌包括惡性腫瘤，例如大多數結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝癌、肺的非小細胞癌、小腸癌和食道癌。使用本發明的方法和組合物也可以治療或預防上述癌症的轉移性損害。本發明方法可用於治療各種器官系統的惡性腫瘤，例如影響肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、胃腸癌(例如結腸癌)、膀胱癌、泌尿生殖道癌(例如前列腺癌)、咽癌以及腺癌的惡性腫瘤，其包括惡性腫瘤如大多數結腸癌、腎細胞癌、前列腺癌和/或睾丸腫瘤、肺的非小細胞癌、小腸癌和食道癌。癌症的例子包括但不限於乳腺癌、淋巴癌、肺癌、卵巢癌、肝癌黑素瘤、結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、小腸癌和食管癌、膀胱癌、前列腺癌或咽癌等。
本發明的主要優點至少包括以下內容：
本發明提供可用作激酶和組蛋白脫乙醯酶雙通路抑制劑的新型雜環化合物。本發明的主要特點在於單一的小分子可以同時抑制多個不同的訊號通路，如細胞依賴性激酶和組蛋白脫乙醯酶；
本發明揭示了這些新穎的式(I)雜環化合物對抑制CDK4、CDK6和HDACs的活性具有突出的作用。
下面參照具體實施例進一步說明本發明。應該理解的是，這些實施例僅用於說明本發明，而不是限制本發明的範圍。除非另有說明，份數和百分比按重量計算。
實施例 1. 2-((2-((6-((6- 乙醯基 -8- 環戊基 -5- 甲基 -7- 氧代 -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-N- 羥基嘧啶 -5- 甲醯胺鹽酸鹽的製備 ( 化合物 1)
Figure 02_image054
將化合物1a (0.2 g，1.41 mmol)、1b (0.27 g，1.69 mmol)和DIPEA (0.36 g，2.82 mmol)加入至DMSO (5 mL)中，然後將反應體系加熱至100℃攪拌1小時。TLC監測反應完畢，將反應液冷卻至室溫，倒入適量的水中，用乙酸乙酯萃取三遍，將有機層合併用飽和食鹽水洗滌，然後無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到的粗品經矽膠柱分離(二氯甲烷/甲醇 = 20/1混合溶劑淋洗)得到黃色油狀化合物1c (0.3 g，產率：76%)。
將化合物1c (0.3 g，1.06 mmol)加入至DMF (10 mL)中，然後將反應體系冷卻至0℃，將氫化鈉(0.1 g, 2.66 mmol，60%)緩慢加入反應體系，反應攪拌1小時後加入碘甲烷(0.45 g，3.19 mmol)。TLC監測反應完畢，將反應液冷卻至室溫，倒入適量的水中，用乙酸乙酯萃取三遍，將有機層合併用飽和食鹽水洗滌，然後無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到黃色固體化合物1d (0.28 g，產率：85%)。(該化合物不用進一步純化，可直接用於下一步反應)。
將化合物1d (0.28 g，0.09 mmol)加入二氯甲烷(5 mL)中，在0℃將4 M HCl的1,4-二氧六環溶液(1 mL)滴入該溶液。該反應液在室溫下攪拌反應2小時。TLC檢測反應完成後，將反應溶液直接旋乾得到黃色固體化合物1e (180 mg，產率：95%)(該化合物不用進一步純化，可直接用於下一步反應)。
化合物1e (280 mg，1.14 mmol)、1f (254 mg，1.36 mmol)和DIPEA (293 mg，2.27 mmol)加入至DMSO (5 mL)中，然後將反應體系加熱至100℃攪拌1小時。LCMS監測反應完畢，將反應液冷卻至室溫，倒入適量的水中，用乙酸乙酯萃取三遍，將有機層合併用飽和食鹽水洗滌，然後無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到的粗品用混合溶劑(二氯甲烷/石油醚 = 1/5)打漿，得到黃色固體化合物1g (250 mg，產率：63.3%)。
化合物1h 是化合物1g 經Pd-C催化氫化反應得到。反應混合物經過濾，濃縮得到的粗品，不經純化，直接用於下一步反應。MSm/z 317.2 [M+H]+ 。
中間體1j 是根據專利申請WO 2017101763的步驟來製備的。
將化合物1h (200 mg，0.63 mmol)和化合物1j (64 mg，0.18 mmol)溶於乾燥的甲苯(4 mL)中，然後將該反應體系在密封的狀態下加熱至130℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完畢，將反應液濃縮，剩餘物通過製備薄板層析分離(二氯甲烷/甲醇 = 25/1混合溶劑)得到黃色固體化合物1k (30 mg，產率：28%)。MSm/z 586.4 [M+H]+ 。
將化合物1k (30 mg，0.05 mmol)和氫氧化鋰水合物(65 mg，1.54 mmol)溶於甲醇/水(14 mL/6 mL)中，然後將該反應體系加熱至50℃攪拌反應過夜，薄板層析監測反應未完，再將反應體系升溫至60℃攪拌反應4小時。薄板層析監測反應完畢，將甲醇旋掉，用2 N鹽酸調節水層pH值至5，用乙酸乙酯萃取三遍，合併有機層，濃縮後得到黃色固體化合物1m (30 mg，產率：99%)。(該初化合物不用進一步純化，可直接用於下一步反應)。MSm/z 572.2 [M+H]+ 。
將化合物1m (30 mg，0.05 mmol)、二異丙基乙基胺(20 mg，0.16 mmol)、HATU (30 mg，0.08 mmol)和O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥基胺(1n , 9.2 mg，0.08 mmol)依次加入至乾燥的DMF (5 mL)中。該反應液在室溫下攪拌2小時。LCMS檢測反應完成後，將該反應液倒入適量的水中，生成的固體經過過濾，再用HOAc溶液(一滴醋酸/30 mL水)洗滌，濾餅經製備薄板層析(二氯甲烷/甲醇= 25/1～15/1的混合溶劑展開)分離純化，得到黃色固體化合物1o (32 mg，產率：91%)。MSm/z 671.4 [M+H]+ 。
將化合物1n (29 mg，0.043 mmol)加入四氫呋喃(1 mL)中，在室溫下將4M HCl的1,4-二氧六環溶液(10滴)滴入該溶液，然後再加入去離子水(10滴)。該反應液在室溫下攪拌反應5小時。LCMS檢測反應完成後，將向該反應液中直接加入乙醚至固體析出完全，過濾，濾餅用乙醚和乙腈洗滌、乾燥，得到黃色固體的化合物1 (19 mg，產率：75%，鹽酸鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.43 (brs, 1H), 11.13 (brs, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.75 (brs, 1H), 8.62 (brs, 1H), 7.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 5.93-5.75 (m, 1H), 4.37 (brs, 4H，寬峰，鹽酸鹽), 3.88-3.77 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 2H)。MSm/z 587.3 [M+H]+ 。
實施例 2. (E)-3-(4-(((6-((6- 乙醯基 -8- 環戊基 -5- 甲基 -7- 氧代 -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-N- 羥基丙烯醯胺鹽酸鹽的製備 ( 化合物 2)
Figure 02_image056
將化合物2a (217 mg，0.73 mmol)和化合物1j (85 mg，0.34 mmol)溶於乾燥的甲苯(5 mL)中，然後將該反應體系加熱至130℃攪拌反應過夜。將反應液濃縮，殘渣分散於飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取三遍，將有機層合併用飽和食鹽水洗滌，然後無水硫酸鈉乾燥。濃縮後得到的粗品經製備層析薄板分離(二氯甲烷/甲醇 = 25/1混合溶劑為展開劑)得到黃色固體化合物2b (45 mg，產率：33%)。MSm/z 567.2 [M+H]+ 。
將化合物2b (45 mg，0.08 mmol)和氫氧化鋰水合物(13 mg，0.31 mmol)溶於甲醇/水(20 mL/5 mL)中，然後將該反應體系加熱至50℃攪拌反應過夜。將甲醇旋掉，用稀鹽酸調節水層pH值至6，用乙酸乙酯萃取三遍，合併有機層，濃縮。所得的粗品經矽膠柱層析分離(二氯甲烷/甲醇 = 10/1混合溶劑洗脫)得到黃色固體化合物2c (40 mg，產率：91%)。MSm/z 553.2 [M+H]+ 。
將化合物2c (40 mg，0.072 mmol)、二異丙基乙基胺(28 mg，0.217 mmol)、HATU (41 mg，0.109mmol)和1n (13 mg，0.109 mmol)依次加入至乾燥的DMF (5 mL)中。該反應液在室溫下攪拌過夜。LCMS檢測反應完成後，將該反應液倒入適量的水中，生成的固體經過過濾，再用HOAc溶液(1滴醋酸/30 mL水)洗滌。濾餅經製備薄板層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1的混合溶劑為展開劑)分離純化，得到黃色固體化合物2d (26 mg，產率：55%)。MSm/z 652.4 [M+H]+ 。
將化合物2d (23 mg，0.035 mmol)加入四氫呋喃(1 mL)中，在室溫下將4 M HCl的1,4-二氧六環溶液(10滴)滴入該溶液，然後再加入去離子水(10滴)。該反應液在室溫下攪拌反應10小時。LCMS檢測反應完成後，將向該反應液中直接加入乙醚至固體析出完全，過濾。濾餅用乙醚洗滌、然後乾燥，得到的粗品再經過製備HPLC進一步純化，得到黃色固體化合物2 (9 mg，產率：45%，鹽酸鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.75 (brs, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.04 (brs, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.87 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 6.42 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 5.83-5.69 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.87-1.65 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 2H)。MSm/z 568.4 [M+H]+ 。
實施例 3. 6-((2-((6-((6- 乙醯基 -8- 環戊基 -5- 甲基 -7- 氧代 -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-N- 羥基煙醯胺鹽酸鹽的製備 ( 化合物 3)
Figure 02_image058
將化合物3a (1.0 g，5.83 mmol)、1e (1.23 g，5.83 mmol)和DIPEA (1.50 g，11.66 mmol)加入至DMSO (10 mL)中。然後將反應體系加熱至100℃攪拌16小時。LCMS監測反應完畢。將反應液冷卻至室溫，倒入適量的水中，用乙酸乙酯萃取三遍。合併的有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮後得到的粗品用混合溶劑(二氯甲烷/石油醚 = 1/5)打漿後得到黃色固體化合物3b (1.0 g，產率：49.7%)。
室溫下向甲醇（15 mL）中加入化合物3b (1.0 g, 2.90 mmol)和鈀碳催化劑(10%, 100 mg)，該反應混合物在60℃和1大氣壓的氫氣氛圍下攪拌1小時。TLC監測反應完成。反應混合物經過矽藻土過濾。濾液減壓濃縮，所得粗品經矽膠柱層析分離純化（二氯甲烷：甲醇 = 20:1）得到紫色固體化合物3c (680 mg，產率：74%)。MSm/z 316.2 [M+H]+ 。
中間體3d 是根據文獻Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 2371-2387的步驟來製備的。
將化合物3c (250 mg, 0.79 mmol)、3d （264 mg, 0.79 mmol）置於封管中，加入甲苯（1 mL）。反應混合物在100℃下攪拌過夜。TLC監測反應完畢。反應混合物減壓蒸餾得到粗品。該粗品經矽膠柱層析分離純化（二氯甲烷：甲醇 = 20:1）得到黃色固體化合物3e (118 mg，產率：25%)。MSm/z 585.3 [M+H]+ 。
將化合物3e (118 mg, 0.20 mmol)溶於甲醇/水混合液（5 mL/0.5 mL）中，再加入一水合氫氧化鋰（43 mg, 1.00 mmol），反應混合液在60℃下攪拌過夜。TLC監測反應完畢。反應混合物減壓濃縮除去大部分甲醇，再加入水（5 mL）和乙酸乙酯（10 mL），用2N 鹽酸溶液調節pH至4-5，乙酸乙酯萃取（3 x 10 mL）。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮得粗品黃色固體化合物3f (62 mg，產率：54%)直接用於下一步反應。MSm/z 571.3 [M+H]+ 。
將化合物3f (62 mg, 0.11 mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥基胺（15 mg, 0.13 mmol）、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸鹽（63 mg, 0.17 mmol）和二異丙基乙基胺（43 mg, 0.33 mmol）依次溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，反應混合物在室溫下攪1小時。TLC監測反應完畢。將反應混合物倒入冰水中，再用二氯甲烷萃取（3 x 10 mL）。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮。所得粗品經製備型薄層板分離純化（二氯甲烷：甲醇 = 20:1）得到黃色固體化合物3g (33 mg，產率：45%)。MSm/z 670.3 [M+H]+ 。
將化合物3g (33 mg, 0.05 mmol)溶於四氫呋喃（1 mL）中，再緩慢滴加HCl的1,4-二氧六環溶液（4.0 M, 5滴）。反應混合物在室溫下攪拌2小時。TLC監測反應完畢。反應混合物過濾，濾渣用乙腈洗滌，得到黃色固體，為化合物3 的鹽酸鹽(15 mg，產率：52%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 6.06-5.95 (m, 1H), 4.01 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.84 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H)。MSm/z 586.7 [M+H]+ 。
實施例 4. 5-((2-((6-((6- 乙醯基 -8- 環戊基 -5- 甲基 -7- 氧代 -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-N- 羥基吡啶醯胺鹽酸鹽的製備 ( 化合物 4)
Figure 02_image060
將化合物4a （295 mg，1.90 mmol）、1e （400 mg，1.90 mmol）溶於DMSO（5 mL）中，再加入二異丙基乙基胺（735 mg, 5.70 mmol）。反應混合物在90℃下攪拌3小時。TLC監測反應完畢。向反應混合物中加入水（10 mL），以乙酸乙酯萃取（3 x 20 mL）。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。所得粗品經矽膠柱層析分離純化（二氯甲烷：甲醇 = 20:1）得到黃色固體化合物4b (238 mg，產率：36%)。MSm/z 346.2 [M+H]+ 。
室溫下向甲醇（15 mL）中加入化合物4b (238 mg, 0.69 mmol)和鈀碳催化劑(10%, 24 mg)，該反應混合物在室溫和1大氣壓的氫氣氛圍下攪拌1小時。TLC監測反應完成。反應混合物經過矽藻土過濾。濾液經減壓濃縮得到粗品棕色油狀物化合物4c (198 mg)。MSm/z 316.2 [M+H]+ 。
將化合物4c （198 mg, 0.63 mmol）、3d （209 mg, 0.63 mmol）置於封管中，加入甲苯（1 mL）。反應混合物在100℃下攪拌過夜。TLC監測反應完畢。反應混合物減壓蒸餾除去溶劑得到粗品。該粗品經矽膠柱層析分離純化（二氯甲烷：甲醇 = 20:1）得到黃色固體化合物4d (89 mg，產率：23%)。MSm/z 585.3 [M+H]+ 。
將化合物4d (89 mg, 0.15 mmol)溶於甲醇/水混合液（5 mL/0.5 mL）中，再加入一水合氫氧化鋰（32 mg, 0.75 mmol）。反應混合液在60℃下攪拌過夜。TLC監測反應完畢。反應混合物減壓濃縮除去大部分甲醇，再加入水（5 mL）和乙酸乙酯（10 mL），用2N 鹽酸溶液調節pH至4-5，乙酸乙酯萃取（3 x 10 mL）。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮得粗品黃色固體化合物4e (48 mg，產率：55%)直接用於下一步反應。MSm/z 571.3 [M+H]+ 。
將化合物4e (48 mg, 0.08 mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥基胺（11 mg, 0.10 mmol）、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸鹽（46 mg, 0.12 mmol）和二異丙基乙基胺（31 mg, 0.24 mmol）依次溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中。反應混合物在室溫下攪1小時。TLC監測反應完畢。將反應混合物倒入冰水中，再用二氯甲烷萃取（3 x 10 mL）。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮。所得粗品經製備型薄層板分離純化（二氯甲烷：甲醇 = 20:1）得到黃色固體化合物4f (21 mg，產率：37%)。MSm/z 670.3 [M+H]+ 。
將化合物4f (21 mg, 0.03 mmol)溶於四氫呋喃（1 mL）中，再緩慢滴加HCl的1,4-二氧六環溶液（4.0 M, 2滴）。反應混合物在室溫下攪拌2小時。TLC監測反應完畢。反應混合物過濾，濾渣用乙腈洗滌，得到黃色固體，為化合物4 的鹽酸鹽(7 mg，產率：38%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.95 (dd,J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.47 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 6.04-5.96 (m, 1H), 3.86 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H)。MSm/z 586.6 [M+H]+ 。
實施例 5. 6-((2-((6-((6- 乙醯基 -8- 環戊基 -5- 甲基 -7- 氧代 -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-N- 羥基煙醯胺鹽酸鹽的製備 ( 化合物 5)
Figure 02_image062
將化合物5a (676 g, 4.76 mmol)，5b (1.0 g, 4.76 mmol)溶於DMF (10 mL)中，0℃下加入氫化鈉(60%, 381 mg, 9.52 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。TLC監測反應完畢。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(15 mL)，以乙酸乙酯萃取(3 x 20 mL)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。所得粗品經矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷：甲醇 = 20:1)得到黃色固體化合物5c (1.1 g，產率：70%)。MSm/z 333.1 [M+H]+ 。
室溫下向甲醇(15 mL)中加入化合物5c (500 mg, 1.50 mmol)和鈀碳催化劑(10%, 50 mg)，該反應混合物在室溫和1大氣壓的氫氣氛圍下攪拌1小時。TLC監測反應完成。反應混合物經過矽藻土過濾，濾液經減壓濃縮得到粗品棕色油狀物化合物5d (438 mg，產率：96%)。MSm/z 303.2 [M+H]+ 。
將化合物5d (250 mg, 0.83 mmol)，3d （276 mg, 0.83 mmol）置於封管中，加入甲苯(1 mL)。反應混合物在100℃下攪拌過夜。TLC監測反應完畢。反應混合物減壓蒸餾除去溶劑得到粗品。該粗品經矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 = 20:1)得到黃色固體化合物5e (101 mg，產率：21%)。MSm/z 572.3 [M+H]+ 。
化合物5e (101 mg, 0.18 mmol)溶於甲醇/水混合液(5 mL/0.5 mL)中，再加入一水合氫氧化鋰(39 mg, 0.90 mmol)。反應混合液在60℃下攪拌過夜。TLC監測反應完畢。反應混合物減壓濃縮，所得固體溶於水（5 mL）和乙酸乙酯（10 mL）中，用2N 鹽酸溶液調節pH至4-5，乙酸乙酯萃取（3 x 10 mL）。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮得粗品黃色固體化合物5f (48 mg，產率：49%)直接用於下一步反應。MSm/z 558.4 [M+H]+ 。
將化合物5f (48 mg, 0.09 mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥基胺（12 mg, 0.10 mmol）、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸鹽（51 mg, 0.14 mmol）和二異丙基乙基胺（36 mg, 0.28 mmol）依次溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中。反應混合物在室溫下攪1小時。TLC監測反應完畢。將反應混合物倒入冰水中，再用二氯甲烷萃取（3 x 10 mL）。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮。所得粗品再經製備型薄層板分離純化（二氯甲烷：甲醇 = 20:1）得到黃色固體化合物5g (26 mg，產率：46%)。MSm/z 657.3 [M+H]+ 。
將化合物5g (26 mg, 0.04 mmol)溶於四氫呋喃（1 mL）中，再緩慢滴加HCl的1,4-二氧六環溶液（4.0 M, 2滴）。反應混合物在室溫下攪拌2小時。TLC監測反應完畢。反應混合物過濾，濾渣用乙腈洗滌，得到黃色固體，為化合物5 的鹽酸鹽(7 mg，產率：30%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 6.03-5.95 (m, 1H), 4.48 (t,J = 5.1 Hz, 2H), 4.22 (t,J = 5.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H)。MSm/z 573.6 [M+H]+ 。
實施例 6. (E)-3-(6-((6- 乙醯基 -8- 環戊基 -5- 甲基 -7- 氧代 -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-N- 羥基丙烯醯胺鹽酸鹽的製備 ( 化合物 6)
Figure 02_image064
化合物6a (50 mg, 0.15 mmol)和3d (79 mg, 0.30 mmol)溶於二甲亞碸（1 mL）中，反應混合液在75℃下攪拌過夜。TLC監測有部分原料剩餘。待反應液冷卻至室溫後，反應混合物減壓濃縮。所得粗品經矽膠柱層析分離純化（二氯甲烷：乙酸乙酯 = 3:2）得到黃色固體化合物6b (8 mg，產率：11%)。MSm/z 533.6 [M+H]+ 。
將化合物6b (8 mg, 0.02 mmol)溶於二氯甲烷（1.5 mL）中，再緩慢滴加HCl的1,4-二氧六環溶液（4.0 M, 4滴）。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。TLC監測反應完畢。反應混合物過濾，濾渣用乙醚洗滌，得到黃色固體，為化合物6 的鹽酸鹽(15 mg，產率：100%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.26 (br. 0.4H), 10.85 (bs, 0.6H), 9.25 (s, 1H), 8.49 (bs, 2H), 8.36-8.29 (m, 2H), 7.61 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 5.72-5.64 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H)。MSm/z 449.5 [M+H]+ 。
實施例 7. (E)-1-(6-((6- 乙醯基 -8- 環戊基 -5- 甲基 -7- 氧代 -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-N- 羥基哌啶 -4- 甲醯胺鹽酸鹽的製備 ( 化合物 7)
Figure 02_image066
將化合物7a (169 mg, 0.72 mmol)、3d （120 mg, 0.36 mmol）置於封管中，加入甲苯(4 mL)。反應混合物在100℃下攪拌過夜。TLC監測反應完畢。反應混合物減壓蒸餾除去溶劑得到粗品。該粗品經矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 = 20:1)得到黃色固體化合物7b (50 mg，產率：27%)。
將化合物7b (40 mg, 0.08 mmol)溶於甲醇/水混合液（5 mL/0.5 mL）中，再加入一水合氫氧化鋰（17 mg, 0.40 mmol）。反應混合液在60℃下攪拌過夜。TLC監測反應完畢。待反應混合物冷卻至室溫後，向其中加入4.0 M HCl甲醇溶液調節pH至3-4。將混合液減壓濃縮，所得粗品黃色固體化合物7c (39 mg)直接用於下一步反應。MSm/z 491.2 [M+H]+ 。
將化合物7c (39 mg, 0.08 mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥基胺（11 mg, 0.10 mmol）、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸鹽（46 mg, 0.12 mmol）和二異丙基乙基胺（31 mg, 0.24 mmol）依次溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中。反應混合物在室溫下攪1小時。TLC監測反應完畢。將反應混合物倒入冰水中，再用二氯甲烷萃取（3 x 10 mL）。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮。所得粗品再經製備型薄層板分離純化（二氯甲烷：甲醇 = 20:1）得到黃色固體化合物7d (27 mg，兩步產率：58%)。MSm/z 590.4 [M+H]+ 。
將化合物7d (27 mg, 0.05 mmol)溶於四氫呋喃（2 mL）中，再緩慢滴加HCl的1,4-二氧六環溶液（4.0 M, 3滴）。反應混合物在室溫下攪拌2小時。TLC監測反應完畢。反應混合物過濾，濾渣用乙腈洗滌，得到黃色固體，為化合物7 的鹽酸鹽(14 mg，產率：61%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.19 (dd,J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.05-5.96 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 3H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 6H), 1.73-1.65 (m, 2H)。MSm/z 506.4 [M+H]+ 。
實施例 8. 4-((2-((6-((6- 乙醯基 -8- 環戊基 -5- 甲基 -7- 氧代 -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-N- 羥基苯甲醯胺鹽酸鹽的製備 ( 化合物 8)
Figure 02_image068
將化合物8a (1.0 g, 6.49 mmol)、8b (1.14 mg, 12.98 mmol)溶於DMSO (10 mL)中，再加入無水碳酸鉀(2.69 g, 19.47 mmol)。反應混合物在130℃下攪拌過夜。TLC監測反應完畢。向反應混合物中加入水(20 mL)，以乙酸乙酯萃取(3 x 30 mL)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。所得粗品經矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 = 20:1)得到無色油狀物8c (1.0 g，產率：70%)。MSm/z 223.1 [M+H]+ 。
將化合物8c (300 mg, 1.35 mmol)、1a (192 mg, 1.35 mmol)溶於乙腈(5 mL)中，再加入無水碳酸鉀(697 mg, 5.50 mmol)。反應混合物在80℃下攪拌過夜。TLC監測反應完畢。向反應混合物中加入水(10 mL)，攪拌10分鐘後過濾。濾渣以乙酸乙酯(5 mL)洗滌得黃色固體化合物8d (300 mg，產率：65%)。MSm/z 345.4 [M+H]+ 。
室溫下向甲醇(15 mL)中加入化合物8d (215 mg, 0.62 mmol)和鈀碳催化劑(10%, 22 mg)，該反應混合物在室溫和1大氣壓的氫氣氛圍下攪拌1小時。TLC監測反應完成。反應混合物經過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮。所得粗品經矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 = 20:1)得到褐色油狀物8e (164 mg，產率：84%)。MSm/z 315.4 [M+H]+ 。
將化合物8e (164 mg, 0.52 mmol)、3d (174 mg, 0.52 mmol)置於封管中，加入甲苯(1 mL)。反應混合物在100℃下攪拌過夜。TLC監測反應完畢。反應混合物減壓蒸餾除去溶劑得到粗品。該粗品經矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 = 20:1)得到黃色固體化合物8f (74 mg，產率：24%)。MSm/z 584.7 [M+H]+ 。
化合物8f (74 mg, 0.13 mmol)溶於甲醇/四氫呋喃/水混合液(3 mL/3 mL/0.5 mL)中，再加入氫氧化鉀(36 mg, 0.65 mmol)。反應混合液在70℃下攪拌過夜。TLC監測反應完畢。反應混合物減壓濃縮，再加入水 (5 mL)和乙酸乙酯 (10 mL)，用2N 鹽酸溶液調節pH至4-5，乙酸乙酯萃取 (3 x 10 mL)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮得粗品黃色固體化合物8g (41 mg，產率：57%)直接用於下一步反應。MSm/z 570.7 [M+H]+ 。
化合物8g (41 mg, 0.07 mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥基胺(10 mg, 0.09 mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(40 mg, 0.11 mmol)和二異丙基乙基胺(27 mg, 0.21 mmol)依次溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中。反應混合物在室溫下攪1小時。TLC監測反應完畢。將反應混合物倒入冰水中，再用二氯甲烷萃取 (3 x 10 mL)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮。所得粗品經製備型薄層板分離純化 (二氯甲烷：甲醇 = 20:1)得到黃色固體化合物8h (10 mg，產率：21%)。MSm/z 669.5 [M+H]+ 。
將化合物8h (10 mg, 0.01 mmol)溶於四氫呋喃(1 mL)中，再緩慢滴加HCl的1,4-二氧六環溶液(4.0 M, 2滴)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。TLC監測反應完畢。反應混合物過濾，濾渣用乙腈洗滌，得到黃色固體，為化合物8 的鹽酸鹽(3 mg，產率：30%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 9.06 (s, 1H), 7.82 (dd,J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.05-5.95 (m, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H)。MSm/z 585.7 [M+H]+ 。
實施例 9. 7-((6-((6- 乙醯基 -8- 環戊基 -5- 甲基 -7- 氧代 -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-N- 羥基庚醯胺鹽酸鹽的製備 ( 化合物 9)
Figure 02_image070
將化合物9a (10.00 g, 63.29 mmol)、9b (9.54 g, 63.29 mmol)溶於DMSO (50 mL)中，再加入無水碳酸鉀(26.00 g, 188.41 mmol)。反應混合物在120℃下攪拌過夜。TLC監測反應完畢。將反應混合物過濾，濾液中加入水 (100 mL)，以乙酸乙酯萃取 (3 x 150 mL)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。所得粗品以乙酸乙酯 (20ml)打漿，過濾得黃色固體化合物9c (8.47 g，產率：49%)。MSm/z 274.3 [M+H]+ 。
將化合物9c (8.00 g, 29.27 mmol)溶於1,2-二氯乙烷(30 mL)中，再加入三氟乙酸(20 mL)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。TLC監測反應完畢。將反應液減壓蒸餾，加入水(20 mL)，乙酸乙酯(30 mL)，滴加1 N氫氧化鈉水溶液調節pH至7~8，以乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。所得固體以乙酸乙酯 (10 mL)打漿，過濾得黃色固體化合物9d (4.84 g)。MSm/z 154.3 [M+H]+ 。
將化合物9d (200 mg, 1.31 mmol)，7-溴庚酸乙酯 (310 mg, 1.31 mmol)溶於DMF (5 mL)中，0℃下加入氫化鈉(60%，157 mg，3.93 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。TLC監測反應完畢。向反應混合物中加入水(20 mL)，室溫攪拌0.5小時。滴加1N 鹽酸調節pH至4~5，以乙酸乙酯萃取(3 x 20 mL)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮得到黃色固體化合物9e (140 mg，產率：38%)。MSm/z 282.2 [M+H]+ 。
將化合物9e (140 mg, 0.50 mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥基胺(84 mg, 0.72 mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(285 mg, 0.75 mmol)和二異丙基乙基胺(194 mg, 1.50 mmol)依次溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中。反應混合物在室溫下攪1小時。TLC監測反應完畢。將反應混合物倒入冰水中，再用二氯甲烷萃取 (3 x 20 mL)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮。所得粗品經製備型薄層板分離純化 (二氯甲烷：甲醇 = 20:1)得到黃色固體化合物9f (118 mg，產率：62%)。MSm/z 381.4 [M+H]+ 。
室溫下向甲醇(15 mL)中加入化合物9f (118 mg, 0.31 mmol)和鈀碳催化劑(10%, 20 mg)，該反應混合物在室溫和1大氣壓的氫氣氛圍下攪拌1小時。TLC監測反應完成。反應混合物經過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮, 所得粗品經矽膠柱層析分離純化（二氯甲烷：甲醇 = 20:1）得到棕色油狀物化合物9g (88 mg，產率：81%)。MSm/z 351.2 [M+H]+ 。
將化合物9g (88 mg, 0.25 mmol)、3d (84 mg, 0.25 mmol)置於封管中，加入甲苯(1 mL)。反應混合物在100℃下攪拌過夜。TLC監測反應完畢。反應混合物減壓蒸餾，經矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 = 20:1)得到黃色固體化合物9h (17 mg，產率：11%)。MSm/z 620.3 [M+H]+ 。
將化合物9h (17 mg, 0.03 mmol)溶於四氫呋喃(1 mL)中，再緩慢滴加HCl的1,4-二氧六環溶液 (4.0 M, 3滴)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。TLC監測反應完畢。反應混合物過濾，濾渣用乙腈洗滌，得到黃色固體，為化合物9 的鹽酸鹽(5 mg，產率：33%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 9.09 (s, 1H), 7.95 (dd,J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 3.44 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 4H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 4H), 1.44-1.36 (m, 4H)。MSm/z 536.7 [M+H]+ 。
實施例 10. 2-((2-((6-((6- 乙醯基 -8- 環戊基 -5- 甲基 -7- 氧代 -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-N- 羥基嘧啶 -5- 甲醯胺鹽酸鹽的製備 ( 化合物 10)
Figure 02_image072
室溫下向甲醇（12 mL）中加入化合物10a (300 mg, 0.86 mmol)和鈀碳催化劑(10%, 100 mg)，該反應混合物在室溫和1大氣壓的氫氣氛圍下攪拌1小時。TLC監測反應完成。反應混合物經過矽藻土過濾，濾液經減壓濃縮得到粗品。所得粗品經矽膠柱層析分離純化（二氯甲烷：甲醇 = 20:1）得到黃色固體化合物10b (198 mg，產率：72%)。MSm/z 318.3 [M+H]+ 。
將化合物10b (198 mg, 0.62 mmol)和3d (207 mg, 0.62 mmol)溶於甲苯（3 mL）中，反應混合液在100℃下攪拌過夜。TLC監測有部分原料剩餘。待反應液冷卻至室溫後，反應混合物減壓濃縮。所得粗品經矽膠柱層析分離純化（二氯甲烷：乙酸乙酯 = 2:1, 2%氨水）得到黃色固體化合物10c (52 mg，產率：14%)。MSm/z 587.7 [M+H]+ 。
將化合物10c (52 mg, 0.09 mmol)溶於四氫呋喃/乙醇/水混合液（5 mL/2 mL/1 mL）中，再加入一水合氫氧化鋰（37 mg, 0.89 mmol），反應混合液在60℃下攪拌2小時。TLC監測反應完畢。待反應混合物冷卻至室溫後，向其中加入4.0 M HCl甲醇溶液調節pH至3-4。將混合液減壓濃縮，所得粗品經矽膠柱層析分離純化（二氯甲烷：甲醇 = 20:1）得到粗品黃色固體化合物10d (82 mg)直接用於下一步反應。MSm/z 559.7 [M+H]+ 。
將化合物10d (82 mg, 0.15 mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥基胺（21 mg, 0.18 mmol）、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸鹽（86 mg, 0.23 mmol）和二異丙基乙基胺（57 mg, 0.44 mmol）依次溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，反應混合物在室溫下攪拌1小時。TLC監測反應完畢。反應混合物減壓濃縮，所得粗品經矽膠柱層析分離純化（二氯甲烷：甲醇 = 20:1）得到黃色固體化合物10e (48 mg，兩步產率：82%)。MSm/z 658.8 [M+H]+ 。
將化合物10e (48 mg, 0.07 mmol)溶於四氫呋喃（3 mL）中，再緩慢滴加HCl的1,4-二氧六環溶液（4.0 M, 6滴）。反應混合物在室溫下攪拌2小時。TLC監測反應完畢。反應混合物過濾，濾渣用四氫呋喃洗滌，得到淡黃色固體，為化合物10 的鹽酸鹽 (30 mg，產率：67%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.53 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 6.07-5.94 (m, 1H), 4.43 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 4.17 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H)。MSm/z 574.6 [M+H]+ 。
實施例 11: 生物測試 1. CDK2 、 CDK4 和 CDK6 激酶測試 :
方法1：使用移動性位移測定法來監測FAM標記的多肽磷酸化比率(多肽18用於CDK2/CycA2，多肽8用於CDK4/CycD3的)，從而測量CDK各種亞型CDK2/CycA2、CDK4/CycD3和CDK6/CycD3的體外酶活性。CDK2/CycA2和CDK6/CycD3是在如下的緩衝液條件下測試活性的：50 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2 ，0.0015% Brij-35和2 mM二硫蘇糖醇；CDK4/CycD3是在如下的緩衝液條件下測試活性的：20 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2 ，0.01% Triton X-100和2 mM二硫蘇糖醇。通過100% DMSO將化合物製備成最終所需最高抑制劑濃度的50倍，並用3倍系列稀釋法製備總共10個濃度的溶液。對於每個激酶亞型、酶和底物的劑量為：CDK2/CycA2 12 nM, ATP KM 39 µM; CDK4/CycD3 10 nM, ATP KM 221 µM; CDK6/CycD3 15 nM, ATP KM 800µM。在28℃下分別測試60分鐘、180分鐘、60分鐘，反應用終止溶液(50 mM EDTA, 0.015% Brij-35, 0.2%塗層試劑#3和100 mM HEPES (pH 7.5))終止。在Caliper EZ Reader上收集轉換率。通過用XLfit excel外掛版本4.3.1來擬合劑量-反應曲線來計算IC50 數值。
方法2：使用移動性位移測定法來監測FAM標記的多肽磷酸化比率(多肽18用於CDK2/CycA2，多肽8用於CDK4/CycD3和CDK6/CycD3的)，從而測量CDK各種亞型CDK2/CycA2，CDK4/CycD3和CDK6/CycD3的體外酶活性。CDK2/CycA2，CDK4/CycD3和CDK6/CycD3是在如下的緩衝液條件下測試活性的：50 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2 ，0.0015% Brij-35和2 mM二硫蘇糖醇。通過100% DMSO將化合物製備成最終所需最高抑制劑濃度的100倍，並用3倍系列稀釋法製備總共10個濃度的溶液，反應終濃度含1% DMSO。對於每個激酶亞型、酶和底物的劑量為：CDK2/CycA2 2.5 nM, ATP KM 17 µM; CDK4/CycD3 10 nM, ATP KM 250 µM; CDK6/CycD3 5 nM, ATP KM 550 µM。在室溫下分別測試30分鐘、150分鐘、150分鐘，反應用終止溶液(50 mM EDTA, 0.015% Brij-35, 0.2%塗層試劑#3和100 mM HEPES (pH 7.5))終止。在Caliper EZ Reader上收集轉換率。通過用GraphPad Prism V5.0來擬合劑量-反應曲線來計算IC50 數值。
代表化合物的測試結果列在如下表1中。 【表1】 CDK2，CDK4和CDK6的測試
化合物 CDK4 (IC50 , nM) CDK6 (IC50 , nM) CDK2 (IC50 , nM)
1 ≤10 ＞25且≤50 ＞10000
2 ＞10且≤25 ＞50且≤100 ＞2000
3 ＞10且≤25 ＞25且≤50 ＞2000
4 ≤10 ＞25且≤50 ＞5000
5 ≤10 ＞25且≤50 ＞2000
7 ≤10 ＞25且≤50 ＞2000
8 ≤10 ＞25且≤50 ＞5000
9 ＞10且≤25 ＞25且≤50 ＞5000
10 ＞10且≤25 ＞25且≤50 ＞10000
註：化合物1-2 用方法1測試，化合物3-10 用方法2測試。 2. HDAC-1 、 HDAC-2 和 HDAC-6 活性測試 :
方法1：化合物對HDAC-1、HDAC-2和HDAC-6功能的抑制作用是在體外使用在384孔板格式中進行的優化的均質測定來確定。在這個測試中，重組的、全長的HDAC-1、HDAC-2或HDAC-6蛋白(BPS Biosciences)與在KM 圖中濃度的Ac-多肽-AMC一起培養。反應在基於Tris的測定緩衝液中進行，然後在脫乙醯酶和胰蛋白酶的酶活性下從底物螢光釋放7-胺基-4-甲基香豆素。螢光測量使用多標記板讀數器(Synergy MX，355 nm激發和460 nm放射)獲得。數據在逐個平板的基礎上分析，以確立隨著時間的螢光的線性範圍。將數據擬合到GraphPad Prism V5.0軟體中，使用公式(Y=底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogIC50 -X)*斜率)))獲得IC50 值，Y是%抑制，X是化合物濃度)。
方法2：化合物對HDAC-1和HDAC-6功能的抑制作用是在體外使用在384孔板格式中進行的優化的均質測定來確定。在這個測試中，重組的、全長的HDAC-1 (Active Motif)和HDAC-6蛋白(BPS Biosciences)與在KM 濃度的Ac-多肽-AMC一起孵育。反應在基於Tris的測定緩衝液中進行，然後在脫乙醯酶和胰蛋白酶的酶活性下從底物釋放螢光物質7-胺基-4-甲基香豆素。螢光測量使用多標記板讀數器(Synergy，355 nm激發和460 nm放射)獲得。數據在逐個平板的基礎上分析，以確立隨著時間的螢光的線性範圍。將數據擬合到GraphPad Prism V5.0軟體中，使用公式(Y=底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogIC50 -X)*斜率)))獲得IC50 值，Y是%抑制，X是化合物濃度)。
代表化合物的測試結果列在如下表2中。 【表2】 HDAC-1和HDAC-6生物測試(IC50 ，nM)
化合物 HDAC1 HDAC6
1 ＞5且≤10 ＞10且≤50
2 ＞10且≤50 ＞50且≤75
3 ＞50且≤75 ＞75且≤100
5 ≤5 ＞5且≤10
9 ＞5且≤10 ＞10且≤50
10 ≤5 ＞10且≤50
註：化合物1-2 用方法1測試，化合物3-10 用方法2測試。
結果顯示，不同於現有技術中類似結構的化合物是選擇性的HDAC6抑制劑，本發明的化合物對於HDAC1的抑制活性優於HDAC6，是一種選擇性的HDAC1抑制劑，因而具有治療HDAC1活性或表達量相關的適應症的應用潛力。
上面已經參照特定的例子和實施例描述了本發明，但是不以任何方式被構建為限制本發明的範圍。應該理解，可以對所公開的具體示例和實施例進行各種修改和添加而不脫離本發明的精神，並且這樣的修改和添加被認為是本發明的一部分。
Figure 108144980-A0101-11-0001-1

Claims (17)

  1. 一種如下式(I)所示的化合物，或其在分子中任意可能的位點氘代的衍生物，其非對映異構體，和其對映異構體(如果存在的話)：
    Figure 03_image001
    或其相應的藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物，其中：
    Figure 03_image005
    為苯環、5-至6-員的單環雜芳環、或8-至10-員的并環雜芳環(包括芳環并芳環，芳環并飽和的和不飽和的烷烴環或雜環)，這裡所述的單雜芳環和并環雜芳環可以選擇性的含有1至5個獨立選自N、O、S的雜原子； A為鍵、-O-、-C(O)-、-(CR6 R7 )m -、-N(R8 )-、C2-8 亞烯基、C3-8 環烷結構、3-至9-員雜環(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳環、或雜芳環；所述的環烷結構、雜環、芳環、雜芳環可以任選地且各自獨立地被0-4個選自下組的取代基取代：羥基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、氰基，前提條件是所形成的化學結構是穩定的和有意義的；當兩個羥基同時連接到環烷結構或雜環上的同一個碳原子時，表示這兩個羥基和碳原子形成羰基(即-C(O)-)結構；較佳地，A選自下組：-N(R8 )-、-O-、或二環的3-至9-員雜環(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)結構； W是鍵、-C(O)-、-(CR6 R7 )m -、-(CR6 R7 )m NR8 -、-N(R8 )-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 NH-、-NHS(O)2 -、C3-8 環烷結構、3-至9-員雜環(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳環、或雜芳環；前提條件是
    Figure 03_image005
    、A、W、V、R4 、R5 、p、和q共同形成穩定的化學結構；當A和W同時為鍵時，(CR4 R5 )p -V-(CR4 R5 )q C(O)NH(OH)直接連接到
    Figure 03_image005
    上； R1 為氫、C1-8 烷基、C3-8 烯基、C3-8 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、或雜芳基； R2 為氫、氘、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、雜芳基、CN、NO2 、(CR4 R5 )m OR12 、(CR4 R5 )m SR12 、(CR4 R5 )m N(R13 )2 、(CR4 R5 )m C(O)R9 、(CR4 R5 )m C(O)OR12 、(CR4 R5 )m C(O)N(R13 )2 、(CR4 R5 )m OC(O)R9 、(CR4 R5 )m OC(O)OR12 、(CR4 R5 )m OC(O)N(R13 )2 、(CR4 R5 )m NR8 C(O)R9 、(CR4 R5 )m NR13 C(O)OR12 、(CR4 R5 )m NR13 C(O)N(R13 )2 、(CR4 R5 )m S(O)R9 、或(CR4 R5 )m S(O)2 R9 ； R3 為氫、氘、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、雜芳基、OR6 、NR6 R7 、或CN； 各個R4 和R5 各自獨立地為氫、氘、鹵素、或C1-4 烷基； 或R4 和R5 與其相連的碳原子共同構成任選地含有0-3個額外的各自獨立地選自N、O或S的雜原子的3-至9-員環狀結構；或R4 和R5 與其相連的碳原子共同構成羰基（即CR4 R5 為C(O)）； 各個R6 和R7 各自獨立地為氫、氘、鹵素、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、或雜芳基； 或R6 和R7 與其相連的碳原子共同構成任選地含有0-3個額外的各自獨立地選自N、O或S的雜原子的3-至9-員環狀結構； R8 為氫、C1-4 烷基、R9 C(O)-、R9 S(O)2 -、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、或雜芳基；其中，R9 為氫、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、或雜芳基； V為-CR10 R11 -、-CH=CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R8 )-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 NH-、-NHS(O)2 -、C3-8 環烷結構、3-至9-員雜環(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳環、雜芳環、或-V1 (CR4 R5 )t V2 -； 其中，R10 和R11 各自獨立地為氫、氘、鹵素、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、雜芳基、-CN、-OR12 、-SR12 、-N(R13 )2 、-C(O)R9 、-C(O)OR12 、-C(O)N(R13 )2 、-OC(O)R9 、-NR13 C(O)R9 、或-S(O)2 R9 ；或R10 和R11 與其相連的碳原子共同構成任選地具有0-3個各自獨立地選自N、O或S的雜原子的3-至9-員環；其中，R12 為氫、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、或雜芳基；各個R13 各自獨立地為氫、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、或雜芳基；或兩個R13 與其相連的氮原子共同構成任選地含有0-3個各自獨立地選自N、O或S的雜原子的3-至9-員環狀結構； V1 和V2 各自獨立地為鍵、-CR10 R11 -、-CH=CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R8 )-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 NH-、-NHS(O)2 -、C3-8 環烷結構、3-至9-員雜環(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳環、或雜芳環； 各個p和q各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10； m是0、1、2、3、4； t為0、1、2、3、4、5； 前提條件是V、V1 、V2 、p、q和t符合能夠形成化學上穩定的結構； 各個上述的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷結構、雜環、芳環、和雜芳環任選地且各自獨立地被1-3個各自獨立地選自下組的取代基取代：氘、鹵素、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、雜芳基、-CN、-NO2 、-OR12 、-SR12 、-N(R13 )2 、-C(O)R9 、-C(O)OR12 、-C(O)N(R13 )2 、-SO2 N(R13 )2 ；取代基中，各個基團的定義分別如上所述； 除非另有說明，上面所述的芳基和芳環包含6-12個碳原子；雜芳基和雜芳環是5-至15-員含雜原子的芳香結構； 附加條件是，所述的化合物不包括以下結構：
    Figure 03_image009
    Figure 03_image011
    。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中， A為-O-、-N(R8 )-、3-至9-員雜環(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、C2-8 亞烯基；較佳地，A選自下組：-O-、-N(R8 )-、
    Figure 03_image013
    、或
    Figure 03_image015
    ； W是鍵、-(CR6 R7 )m -、-(CR6 R7 )m NR8 -、或-N(R8 )-，前提條件是
    Figure 03_image005
    、A、W、V、R4 、R5 、p、和q共同形成穩定的化學結構。
  3. 如請求項1或2所述的化合物，其中，
    Figure 03_image005
    為苯環、5-至6-員的單環雜芳環，這裡所述的單雜芳環可以選擇性的含有1至4個獨立選自N、O、S的雜原子； A為-O-、-N(R8 )-、3-至9-員雜環(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、C2-8 亞烯基；較佳地，A選自下組：-O-、-N(R8 )-、
    Figure 03_image013
    、或
    Figure 03_image015
    ； W是鍵、-(CR6 R7 )m -、-(CR6 R7 )m NR8 -、或-N(R8 )-，前提條件是
    Figure 03_image005
    、A、W、V、R4 、R5 、p、和q共同形成穩定的化學結構； R1 為氫、C1-8 烷基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)； R2 為氫、氘、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、(CR4 R5 )m C(O)R9 ； R3 為氫、氘、鹵素、C1-8 烷基、C3-8 環烷基 各個R4 和R5 各自獨立地為氫、鹵素、或C1-4 烷基； 各個R6 和R7 各自獨立地為氫、鹵素、C1-4 烷基； R8 為氫、C1-4 烷基、R9 C(O)-、R9 S(O)2 -、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、或雜芳基；其中，R9 為氫、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-8 環烷基、3-至9-員雜環基(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳基、或雜芳基； V為-V1 (CR4 R5 )t V2 -；V1 和V2 各自獨立地為鍵、-CR10 R11 -、-CH=CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R8 )-、-C3-8 環烷結構、3-至9-員雜環(任選地含有1-3個選自N、O、S的雜原子)、芳環、或雜芳環；其中，R10 和R11 各自獨立地為氫、鹵素、C1-4 烷基； 各個p和q各自獨立地為0、1、2、3、4、5、或6； m是0、1、2； t為0、1、2、3； 前提條件是V、V1 、V2 、p、q和t符合能夠形成化學上穩定的結構。
  4. 如請求項1-3任一所述的化合物，其中，
    Figure 03_image005
    為苯環或吡啶環，其它基團的定義如上所述。
  5. 如請求項1-4任一所述的化合物，其中，各個基團的定義如下：R1 為環戊烷基；R2 為CH3 C(O)-；R3 為甲基；其它基團的定義如上所述。
  6. 如請求項1-5任一所述的化合物，其中，A是-O-或-N(R8 )-。
  7. 如請求項1-6任一所述的化合物，其中，W是鍵、(CR6 R7 )m -、或-(CR6 R7 )m NR8 -。
  8. 如請求項1-7任一所述的化合物，其中，各個R4 和R5 各自獨立地為氫或C1-4 烷基；各個p和q各自獨立地為0、1、2、3、4、5、或6。
  9. 如請求項1-8任一所述的化合物，其中，V為V1 (CH2 )t V2 -；V1 和V2 各自獨立地為鍵、-CH2 -、-CH=CH-、-C≡C-、-O-、-N(R8 )-、芳環、或雜芳環；較佳地，V1 和V2 各自獨立地為-CH=CH-、-C≡C-、-O-、-N(R8 )-、芳環、或雜芳環；t為0、1、2、或3。
  10. 如請求項1-9任一所述的化合物，其中，A、W和(CR4 R5 )p -V-(CR4 R5 )q C(O)NH(OH)的組合具有如下式所示的結構：-A-(CH2 )p -V1 -V2 -(CH2 )q -C(O)NH(OH)；其中，A為-O-或-N(R8 )-；V1 為-N(R8 )-或-O-；V2 為芳環或雜芳環；p為2、3、或4；q為0、1、2、3、或4。
  11. 如請求項1-10任一所述的化合物，其中，A、W和(CR4 R5 )p -V-(CR4 R5 )q C(O)NH(OH)的組合具有如下式所示的結構：-A-(CH2 )p -V1 -V2 -(CH2 )q -C(O)NH(OH)；其中，A為-O-或-N(R8 )-；V1 為芳環或雜芳環；V2 為-CH2 -、-CH=CH-、或-C≡C-；p和q各自獨立地為0、1、2、3、或4。
  12. 如請求項1-11中任一所述的化合物，其中，W和A的組合
    Figure 03_image018
    選自下列各組：
    Figure 03_image020
    其中
    Figure 03_image022
    表示與(CR4 R5 )p -V-(CR4 R5 )q C(O)NH(OH)連接的位點，
    Figure 03_image024
    表示與
    Figure 03_image003
    連接的位點。
  13. 如請求項1-12中任一所述的化合物，其中，A、W和(CR4 R5 )p -V-(CR4 R5 )q C(O)NH(OH)的組合，即
    Figure 03_image075
    選自下組：
    Figure 03_image028
    Figure 03_image030
    其中
    Figure 03_image024
    表示與
    Figure 03_image003
    連接的位點。
  14. 如請求項1-13任一所述的化合物，所述的式(I)化合物為：
    Figure 03_image032
    。
  15. 一種藥物組合物，其特徵在於，包括如請求項1-14中任一所述的化合物，和藥學上可接受的載體或賦形劑。
  16. 如請求項1-14中任一所述的化合物在製備用於治療和/或預防由細胞週期蛋白依賴性激酶或組蛋白脫乙醯酶介導的疾病或病症的藥物組合物中的用途。
  17. 如請求項16所述的用途，其中，所述的疾病或病症選自下組：乳腺癌、淋巴癌、白血病、肺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、小腸癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、或咽癌。
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