CN111533673B - 一种含有缩氨基硫脲/缩氨基脲结构的化合物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类含有缩氨基硫脲/缩氨基脲结构的化合物、其制备方法及医药用途。本发明提供的式I所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，可以作为HDACs抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性，可应用在抗肿瘤药物的制备中。生物活性测试结果表明，该类化合物具有抗肿瘤及抗肿瘤MDR作用，其活性显著高于阳性对照物。

Description

一种含有缩氨基硫脲/缩氨基脲结构的化合物、其制备方法及 医药用途
技术领域
本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类含有缩氨基硫脲/缩氨基脲结构的化合物。该类化合物具有抗肿瘤增殖和抗肿瘤多药耐药的作用。本发明还涉及该类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。
背景技术
恶性肿瘤是指于机体细胞失去正常调控，过度增殖而引起的疾病。文献调研发现，恶性肿瘤是全球较大的公共卫生问题之一，严重危害人类健康。恶性肿瘤的治疗方法主要有手术治疗、化学药物治疗以及放射治疗，其中化学药物治疗是肿瘤治疗的重要手段之一。在抗肿瘤药物的研发中，组蛋白去乙酰化酶是热门的靶点之一。
组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases,HDACs)是一类表观遗传酶，在基因调控等多种细胞功能中发挥重要作用(J Med Chem,2019,62,1577-1592,Molecularoncology,2016,10,1232-1244)。在正常生理条件下，组蛋白乙酰化酶(Histoneacetylases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)共同调节组蛋白的乙酰化水平(Eur J MedChem,2017,135,174-195)。在HDACs作用下，赖氨酸末端残基上去除乙酰基，在静电作用下组蛋白与DNA之间发生紧密结合，从而阻止了蛋白质复合物进入启动子结合位点，最终导致基因沉默(Eur J Med Chem,2019,173,185-202)。相反，在HATs作用下，组蛋白发生乙酰化，从而中和了赖氨酸残基的正电荷，使染色质结构变得松弛，有利于基因表达。文献调研发现组蛋白过度乙酰化与多种疾病的发生与发展密切相关，尤其是肿瘤(Pharmacol Res,2018,131, 128-142)。大量研究表明，HDACs在多种肿瘤细胞中表达过度(Eur J Med Chem,2018,143,1790-1806)。因此，HDACs在肿瘤的发生和发展过程中发挥重要作用，是抗肿瘤药物研究的热门靶点之一。
HDACs抑制剂通过抑制HDACs从而调节人体内组蛋白乙酰化和去乙酰水平，改变染色质结构与功能，最终导致肿瘤细胞增殖被抑制和/或促进其分化和凋亡(Eur J MedChem,2017,135,174-195)。研究发现，HDACs抑制剂具有经典的药效团特征(以SAHA为例)，其药效团主要分为四个区域，即与酶表面互相识别的基团(Cap)、连接臂(CU)、链接单元(Linker)以及深入酶底端的Zn2+螯合基团 (ZBG)。其中Cap区主要为含有取代基的疏水性芳香环，是HDACs抑制剂结构改造的重要位点；CU 连接Linker和Cap，常见的结构为酰胺基、羰基、磺酰胺基等；Linker连接ZBG和CU，由直链烷烃、芳环等疏水性基团组成；ZBG区功能基团包括苯甲酰苯胺、羧酸、巯基、酮类和环氧化合物等(ChemMedChem,2018,13,1517-1529)。文献调研发现，HDACs抑制剂能通过诱导p21(Oncol Lett,2015, 9,515-521)、增加微管蛋白和Hsp 90乙酰化(Leukemia,2017,31,1593-1602)、产生的ROS(Oxidative Medicine&Cellular Longevity,2018,2018,1-15)等抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡。通过对已上市的HDACs抑制剂的临床应用研究发现，HDACs抑制剂在肿瘤治疗方面疗效较好，具有很好的应用前景。但是其能通过多种途径诱导肿瘤多药耐药的产生，限制了其临床应用。
研究发现，HDACs抑制剂诱导肿瘤MDR产生的机制包括在转录或蛋白水平上调ABC转运蛋白 P-gp、BCRP和MRP等的表达(Toxicol Appl Pharm,2018,362,136-149)；通过改变染色质结构及启动子相关的转录因子的动态变化、上调STAT3的表达、上调乙酰化H4的表达、激活组成性雄激素受体等介导MDR的产生(Eur J Med Chem,2016,117,335-354)。此外，近期研究表明，HDACs抑制剂还可以通过诱导肿瘤细胞株高表达Bxl-2、Bcl-xL以及激活NF-κB通路等介导MDR的产生(Breast Cancer Res Tr,2018,171,43-52,Neurochem Res,2016,41,3192-3205)。在上述机制中又以ABC转运蛋白高表达介导的MDR最为突出(Toxicol ApplPharm,2018,362,136-149)。而众所周知，肿瘤MDR是导致化疗失败的重要原因之一，因此，设计开发具有抗肿瘤MDR作用的HDACs抑制剂对于肿瘤的治疗具有重要的科研及临床应用价值。
肿瘤MDR产生的最主要的原因为前文提及的ABC转运蛋白的高表达。基于此，传统的肿瘤MDR 的克服策略主要为开发ABC转运蛋白抑制剂，尤其是P-gp抑制剂，但是由于其亲和力低、选择性差、毒副作用高，目前仍然没有相应的药物上市(Eur J Med Chem,2018,145,379-388)。
研究表明，许多含有特定结构的化合物对高表达ABC转运蛋白的肿瘤细胞具有选择性杀伤作用，这一现象称作为耐药肿瘤细胞的附属敏感性(Collateral sensitivity,CS)(J Med Chem,2016,59, 8601-8620)。研究表明，CS产生机制比较复杂，主要为：(1)在ABC转运蛋白介导的药物外排过程中，增加了ATP水解和活性氧的产生；(2)抑制ATP的产生；(3)药物靶蛋白的改变(如拓扑异构酶和热休克蛋白，抑制Wnt/β-catenin途径，β-微管蛋白突变)(Biotechnol Adv,2020,3,107342-107359)。
研究表明，一些具有附属敏感性的化合物是P-gp的底物，并且通过利用溶酶体膜上的P-gp被转移到溶酶体中(J Med Chem,2016,59,8601-8620)。值得注意的是，作为内吞作用的一部分，含有P-gp 的质膜“向内”形成一个早期的内小体。内吞作用后，内体膜中P-gp的拓扑结构发生了逆转，导致P-gp 底物转运到溶酶体内部。在此过程中，P-gp的催化活性位点和ATP结合结构域仍暴露于细胞质中，并使P-gp能够将底物从细胞质中“泵入”溶酶体。在溶酶体内，这些药物在酸性条件下发生质子化后被捕获，结合铜并通过氧化还原循环产生ROS，从而导致溶酶体膜通透性(LMP)和细胞凋亡(Metallomics Integrated BiometalScience,2016,8,874-892)。综上所述，针对耐药肿瘤细胞的附属敏感性开发新型化合物是逆转肿瘤MDR的新的重要策略。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，利用药物设计骨架跃迁、分子杂合以及生物电子等排等理论，设计一系列含有缩氨基硫脲/氨基脲结构的HDACs抑制剂。生物活性测试结果表明，该类化合物具有抗肿瘤及抗肿瘤MDR作用，其活性显著高于阳性对照物SAHA。
本发明的另一目的是提供一种上述含有缩氨基硫脲/缩氨基脲结构的HDACs抑制剂的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种药物组合物，它以上述提及的化合物、异构体或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体。
本发明的第四个目的是提供化合物、异构体或其药学上可接受的盐在制备与肿瘤有关疾病的药物方面的应用，特别在制备与抗肿瘤及抗肿瘤MDR有关的药物方面的应用。
本发明的技术方案如下：
式I所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002428252340000031
其中，
R1代表氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氨基烷氧基、苯基、取代苯基、环丙基、环己基、C4～9杂环基或取代C4～9杂环基，所述的取代苯基或取代C4～9杂环基可任意地由下述取代基单取代或多取代：卤素、羟基、硝基、氨基、羧基、氰基、C1-C3烷基、 C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氨基；
R2代表苯基、取代苯基、环丙基、环己基、C4～9杂环基或取代C4～9杂环基，所述的取代苯基或取代C4～9杂环基可任意地由下述取代基单取代或多取代：卤素、羟基、硝基、氨基、羧基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氨基、C1-C3烷氨基取代C1-C3烷基、吗啉取代C1-C3烷基、哌嗪取代C1-C3烷基或哌啶取代C1-C3烷基；
R3代表羟基、苯基或取代苯基，所述的取代苯基可任意地由下述取代基单取代或多取代：卤素、羟基、硝基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷氨基；
X代表CH2、NH、O或S；
n代表1-6的整数。
本发明提及的取代基中“C1-C3烷氨基取代C1-C3烷基”、“吗啉取代C1-C3烷基”、“哌嗪取代C1-C3烷基”或“哌啶取代C1-C3烷基”的结构式如下：
Figure BDA0002428252340000041
m代表1、2或3的整数。
在一种优选方案中，R1代表氢、氟、氯、溴、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、苯基、取代苯基、环己基、C5～7杂环基或取代C5～7杂环基，所述的取代苯基或取代C5～7杂环基可任意地由下述取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、氨基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷基。
在一种更优选方案中，R1代表氢、甲基、乙基、苯基、取代苯基、环己基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、哌啶基、噻吩基或吡啶基，所述的取代苯基可任意地由下述取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、氨基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟乙基。
在一种特别更优选方案中，R1代表氢、甲基、苯基、环己基或吡啶基，所述的取代苯基可任意地由下述取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、氨基、硝基、甲基、甲氧基或三氟甲基。例如，R1可以代表氢、甲基或吡啶基。
在一种优选方案中，本发明提及的R2代表苯基、取代苯基、环己基、C5～7杂环基或取代C5～7杂环基，所述的取代苯基或取代C5～7杂环基可任意地由下述取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、氨基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷基。
在一种更优选方案中，R2代表苯基、取代苯基、环己基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、哌啶基、噻吩基或吡啶基，所述的取代苯基可任意地由下述取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、氨基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟乙基。
在一种特别更优选方案中，R2代表苯基、取代苯基、环己基或吡啶基，所述的取代苯基可任意地由下述取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基或三氟甲基。
在一种优选方案中，本发明提及的R3代表羟基、苯基或取代苯基，所述的取代苯基可任意地由下述取代基单取代或多取代：羟基、氨基、甲基或甲氧基。
在一种更优选方案中，R3代表羟基、苯基或取代苯基，所述的取代苯基可任意地由下述取代基单取代或多取代：羟基或氨基。
在一种特别更优选方案中，R3代表羟基。
本发明提及的X优选代表O原子或S原子；更优选地，X代表S原子。
上述提及的n优选代表3-5的整数；更优选地，n代表5。
采用本发明的技术方案，优势如下:
进一步地，式I所述化合物、异构体或其药学上可接受的盐中，所述化合物选自下列化合物：
1、(E)-N-羟基-6-(2-(4-甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
2、(E)-N-羟基-6-(2-(4-溴苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
3、(E)-N-羟基-6-(2-(4-硝基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
4、(E)-N-羟基-6-(2-(4-甲基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
5、(E)-N-羟基-6-(2-(4-氨基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺
6、(E)-N-羟基-6-(2-(3-溴苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
7、(E)-N-羟基-6-(2-(3-三氟甲基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
8、(E)-N-羟基-6-(2-(3-氟苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
9、(E)-N-羟基-6-(2-(3-硝基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
10、(E)-N-羟基-6-(2-(3-甲基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
11、(E)-N-羟基-6-(2-(3-氯苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
12、(E)-N-羟基-6-(2-(2-溴苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
13、(E)-N-羟基-6-(2-(2-氯苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
14、(E)-N-羟基-6-(2-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
15、(E)-N-羟基-6-(2-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
16、(E)-N-羟基-6-(2-(3,4-二甲基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺
17、(E)-N-羟基-6-(2-(4-甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺；
18、(E)-N-羟基-6-(2-(4-溴苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺；
19、(E)-N-羟基-6-(2-(4-硝基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺；
20、(E)-N-羟基-6-(2-(4-甲基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺；
21、(E)-N-羟基-6-(2-(3-氯苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺；
22、(E)-N-羟基-6-(2-(3-三氟甲基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺；
23、(E)-N-羟基-6-(2-(3-氟苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺；
24、(E)-N-羟基-6-(2-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺；
25、(E)-N-羟基-6-(2-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺；
26、(E)-N-羟基-6-(2-(4-甲氧基苯亚甲基)肼基-1-甲酰胺基)己酰胺；
27、(E)-N-羟基-6-(2-(3-甲基苯亚甲基)肼基-1-甲酰胺基)己酰胺；
28、(E)-N-羟基-6-(2-(3-氟苯亚甲基)肼基-1-甲酰胺基)己酰胺；
29、(E)-N-羟基-6-(2-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)肼基-1-甲酰胺基)己酰胺；
30、(E)-N-羟基-6-(2-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)肼基-1-甲酰胺基)己酰胺；
31、(E)-N-羟基-6-(2-(1-(4-溴苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
32、(E)-N-羟基-6-(2-(1-(4-硝基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
33、(E)-N-羟基-6-(2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
34、(E)-N-羟基-6-(2-(1-(4-氨基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
35、(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3-溴苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
36、(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3-三氟甲基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
37、(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3-硝基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
38、(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3-甲基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
39、(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3-甲氧基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
40、(E)-N-羟基-6-(2-(1-(2-甲氧基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
41、(E)-N-羟基-6-(2-(1-(2-硝基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
42、(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
43、(E)-N-羟基-6-(2-(1-(4-硝基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺；
44、(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺；
45、(E)-N-羟基-6-(2-(1-(2-甲氧基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺；
46、(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3-硝基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺；
47、N-羟基-6-(2-(1-(2-二吡啶基)亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
48、E)-N-羟基-6-(2-(1-(2-吡啶基)苯基亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
49、N-羟基-6-(2-(1-(2-二苯基)亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
50、(E)-N-羟基-6-(2-(苯基(邻甲苯基)亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
51、(E)-N-羟基-6-(2-(苯基(对甲苯基)亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
52、(E)-N-羟基-6-(2-(((2-氟苯基)(苯基)亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
53、(E)-N-羟基-6-(2-(((3,4-二甲基苯基)(苯基)亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
54、(Z)-N-羟基-4-(2-(苯基(噻吩-2-基)亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺；
55、(E)-N-羟基-4-(2-(((3,4-二甲基苯基)(苯基)亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺；
56、(E)-N-羟基-4-(2-(环己基(苯基)亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺；
57、(E)-N-(2-氨基苯基)-6-(2-(4-甲基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
58、(E)-N-(2-氨基苯基)-6-(2-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
59、(E)-N-(2-氨基苯基)-6-(2-(4-硝基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
60、(E)-N-(2-氨基苯基)-6-(2-(1-(3-溴苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
61、(E)-N-(2-氨基苯基)-6-(2-(1-(3-三氟甲基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
62、(E)-N-(2-氨基苯基)-6-(2-(1-(3-硝基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
63、(E)-N-(2-氨基苯基)-6-(2-(1-(3-甲基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
64、(E)-N-(2-氨基苯基)-6-(2-(1-(3-甲氧基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺；
65、(E)-N-(2-氨基苯基)-6-(2-(1-(2-甲氧基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺。
上述提及的65个化合物的化学结构式如下所示：
Figure BDA0002428252340000061
Figure BDA0002428252340000071
Figure BDA0002428252340000081
Figure BDA0002428252340000091
更进一步地，通式I所述化合物进一步选自下列化合物：
(E)-N-羟基-6-(2-(4-甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1a)；
(E)-N-羟基-6-(2-(4-溴苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1b)；
(E)-N-羟基-6-(2-(3-溴苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1c)；
(E)-N-羟基-6-(2-(3-三氟甲基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1d)；
(E)-N-羟基-6-(2-(3-氟苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1e)；
(E)-N-羟基-6-(2-(3-硝基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1f)；
(E)-N-羟基-6-(2-(3-甲基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1g)；
(E)-N-羟基-6-(2-(3-氯苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1h)；
(E)-N-羟基-6-(2-(2-溴苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1i)；
(E)-N-羟基-6-(2-(2-氯苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1j)；
(E)-N-羟基-6-(2-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1k)；
(E)-N-羟基-6-(2-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1l)；
(E)-N-羟基-6-(2-(4-甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺(2a)；
(E)-N-羟基-6-(2-(4-溴苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺(2b)；
(E)-N-羟基-6-(2-(4-硝基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺(2c)；
(E)-N-羟基-6-(2-(4-甲基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺(2d)；
(E)-N-羟基-6-(2-(3-三氟甲基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺(2e)；
(E)-N-羟基-6-(2-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺(2f)；
(E)-N-羟基-6-(2-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺(2g)；
(E)-N-羟基-6-(2-(4-甲氧基苯亚甲基)肼基-1-甲酰胺基)己酰胺(3a)；
(E)-N-羟基-6-(2-(3-甲基苯亚甲基)肼基-1-甲酰胺基)己酰胺(3b)；
(E)-N-羟基-6-(2-(3-氟苯亚甲基)肼基-1-甲酰胺基)己酰胺(3c)；
(E)-N-羟基-6-(2-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)肼基-1-甲酰胺基)己酰胺(3d)；
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(4-溴苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4a)；
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(4-硝基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4b)；
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4c)；
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3-溴苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4d)；
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3-三氟甲基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4e)；
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3-硝基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4f)；
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3-甲氧基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4g)；
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(2-甲氧基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4h)；
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(2-硝基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4i)；
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4j)；
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3-硝基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺(5a)；
N-羟基-6-(2-(1-(2-二吡啶基)亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(6a)；
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(2-吡啶基)苯基亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(6b)。
进一步优选的化合物对应的结构式如下所示：
Figure BDA0002428252340000101
Figure BDA0002428252340000111
本发明还公开了一种式I所述化合物的制备方法，式I所示化合物的合成路线如下：
当R1代表氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氨基烷氧基、环丙基或环己基；R2代表取代苯基；X代表S时；R3代表羟基时，式I所示化合物的制备方法见步骤a)：
Figure BDA0002428252340000121
当R1代表氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氨基烷氧基、环丙基或环己基；R2代表取代苯基；X代表O时；R3代表羟基时，式I所示化合物的制备方法见步骤b)：
Figure BDA0002428252340000122
当R1代表苯基或C4～9杂环基中的吡啶基；R2代表苯基或C4～9杂环基中的吡啶基；X代表S；R3代表羟基时，式I所示化合物的制备方法见步骤c)：
Figure BDA0002428252340000123
其中，
R为R2代表的取代苯基中的一个或多个取代基；
P或Q独立的代表C或N；
n代表1-6的整数。
在一种优选方案中，式I所示化合物的制备方法，具体的方法为：
当R1为-H或-CH3；R2为取代苯基；X为S时；R3代表羟基时，式I所示化合物的制备方法见步骤a)：
a)氨基硫脲与取代的苯甲醛或苯乙酮进行亲核加成反应生成化合物II，再与溴取代的羧酸酯进行亲核取代反应生成化合物III，然后与盐酸羟胺发生酯氨解反应生成式I所示的化合物；合成路线如下：
Figure BDA0002428252340000131
当R1为-H或-CH3；R2为取代苯基；X为O时；R3代表羟基时，式I所示化合物的制备方法见步骤b)：
b)盐酸氨基脲与取代的苯甲醛或苯乙酮进行亲核加成反应生成化合物IV，再与溴取代的羧酸酯进行亲核取代反应生成化合物V，然后与盐酸羟胺发生酯氨解反应生成式I所示的化合物；合成路线如下：
Figure BDA0002428252340000132
当R1为苯基或吡啶基(即P代表C或N)、R2为吡啶基、X为S时，R3代表羟基时，式I所示化合物的制备方法见步骤c)：
c)二硫化碳与氨基取代的羧酸甲酯盐酸盐进行通过加成反应生成二硫代氨基甲酸盐，再用对甲苯磺酰氯处理得化合物VI，然后与水合肼进行加成反应生成化合物VII，化合物VII再与吡啶基酮进行亲核加成反应生成化合物VIII，最后与盐酸羟胺发生酯氨解反应生成式I所示的化合物；合成路线如下：
Figure BDA0002428252340000141
在由化合物氨基硫脲制备通式I化合物、化合物盐酸氨基脲制备通式I化合物或化合物二硫化碳制备通式I化合物的反应中，所采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、吡啶、氯仿、甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、甲醇、乙醇或蒸馏水中的一种或几种，优选采用甲醇、乙醇、二氧六环或蒸馏水；采用的反应温度为-20℃至回流。
在由化合物II制备化合物III或化合物IV制备化合物V反应中，所采用的碱为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠或氢化钠中的一种或几种，优先采用氢氧化钾、氢氧化钠或氢化钠；采用的反应温度为回流。
在由化合物盐酸氨基脲制备化合物IV或由化合物二硫化碳制备化合物VI的反应中，所采用的碱为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种，优先采用氢氧化钾、氢氧化钠或氨水；采用的反应温度为0℃至回流。
在由化合物III制备通式I化合物、化合物V制备通式I化合物或化合物VIII制备通式I化合物反应中，所采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种或几种，优先采用氢氧化钾或氢氧化钠；采用的反应温度为-20℃至0℃。
这些中间体或目标化合物均可按照常规分离技术加以纯化，并且根据需要将其转化为与可药用酸的加成盐。
本发明提供的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐可以用于制备与肿瘤相关疾病的药物方面，特别在制备与抗肿瘤及抗肿瘤MDR有关的药物方面的应用。
在一种方案中，本发明提供了一种药物组合物，它以本发明的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体。进一步的，该药物组合可以制成固体制剂或者液体制剂，特别是可以制成注射剂、口服液、颗粒剂、粉剂、片剂或胶囊剂。
除非另外说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义：
“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请数中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20 个碳原子)。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷烃。当低级烷烃没有取代基时，称其为未取代的低级烷烃。更优选的是，烷基是有1-6个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基。例如甲基、乙基、丙基、 2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基。
“卤代烷基”表示卤素取代的烷基，优选如上所定义的卤素取代的低级烷基，它被一个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯、溴。
“氨基”表示-NH2基团。
“羟基”表示-OH基团。
“羧基”表示-COOH基团。
“硝基”表示-NO2基团。
“氰基”表示-CN基团。
“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“烷氨基”表示-NH-(烷基)、-N(烷基)2，其中此处的烷基可以为取代或非取代的烷基，例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基等。
“烷氨基烷氧基”表示烷氧基上的至少一个氢为烷氨基取代的基团，例如二甲氨基甲氧基、二甲氨基乙氧基、甲氨基乙氧基等。
杂环基：表示单环或稠合环基团，在环中具有4到9个环原子，其中一个或两个环原子是选自N、 O或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。杂环基可以是取代的或未取代的。未取代的杂脂环基的非限制性实例有吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个，独立地选自以下基团，包括：低级烷基、三卤烷基、卤素、低级烷氧基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选的杂环基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基。
“可选”或“可选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生和不发生的场合。例如，“杂芳基可选地被一个或两个取代基取代”意味着杂芳基的取代基可以但不必是一个，该说明包括杂芳基被一个取代基取代的情形和杂芳基被两个取代基取代的情形。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环丙烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸、戊二酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、 N-甲基葡糖胺、奎宁等。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药用载体”或“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
采用本发明的技术方案，优势如下：
本发明提供的一类含有缩氨基硫脲/氨基脲结构的化合物，可以作为HDACs抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性，可应用在抗肿瘤药物的制备中。生物活性测试结果表明，该类化合物具有抗肿瘤及抗肿瘤MDR作用，其活性显著高于阳性对照物。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
(E)-N-羟基-6-(2-(4-甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1a)；
将氨基硫脲(10eq)溶于100mL甲醇中，然后加对甲氧基苯甲醛(500mg)，氮气保护，油浴 100℃下搅拌约8h,TLC监测反应发现醛类原料已经反应完全，结束反应。反应过程中有大量固体析出，抽滤，得粗产品白色或者黄色固体(粗产品)；滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用蒸馏水洗涤2次、饱和氯化钠溶液洗涤1次，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂，得白色或黄色固体 (粗产品)II。
将上述产物(500mg)溶于约50mL 1,4-二氧六环中，冰浴搅拌5min，然后加氢化钠(1eq)，冰浴搅拌5min，然后加6-溴己酸乙酯(2eq)。室温搅拌10min，移至120℃油浴上搅拌约10h,TLC 监测反应发现原料还有少许，结束反应。反应液恢复至室温后用乙酸乙酯萃取，有机层用蒸馏水洗涤 2次、饱和氯化钠溶液洗涤1次，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂，得黄色油状物(粗产品)。经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-5:1,V/V)得中间产物III。
将III(500mg)溶于约100mL无水乙醇中，-10℃下搅拌5min；加盐酸羟胺(20eq)，-10℃下搅拌5min；然后加氢氧化钾(21eq)，-10℃下反应4h,TLC监测反应发现原料反应完全，结束反应。在-10℃下用10％的稀盐酸将反应液pH调至中性。反应液恢复至室温后用乙酸乙酯萃取，有机层用蒸馏水洗涤2次、饱和氯化钠溶液洗涤1次，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂，得黄色油状物(粗产品)。重结晶或经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-30:1,V/V)得目标产物 1a。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.35(s,1H,-OH),8.68(s,1H,＝CH-),8.20(s,1H,-NH-),7.72(d, J＝8.8Hz,2H,2×Ar-H),6.96(d,J＝8.4Hz,2×Ar-H),3.79(s,3H,-OCH3),2.98(t,J＝7.2Hz,2H, -CH2-),1.95(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),1.64-1.57(m,2H,-CH2-),1.55-1.48(m,2H,-CH2-),1.37-1.30(m, 2H,-CH2-).
实施例2
(E)-N-羟基-6-(2-(4-溴苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1b)；
按照实施例1，由氨基硫脲与对溴苯甲醛制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物 1b。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.33(s,1H,-OH),8.66(s,1H,＝CH-),8.22(s,1H,-NH-),7.79(d, J＝8.4Hz,2H,2×Ar-H),7.58(t,J＝8.0Hz,2H,2×Ar-H),6.99(s,2H,-NH-),2.98(t,J＝7.2Hz,2H, -CH2-),1.95(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),1.64-1.57(m,2H,-CH2-),1.58-1.48(m,2H,-CH2-),1.37-1.29(m, 2H,-CH2-).
实施例3
(E)-N-羟基-6-(2-(3-溴苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1c)；
按照实施例1，由氨基硫脲与间溴苯甲醛制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物 1c。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.35(s,1H,-OH),8.69(s,1H,＝CH-),8.20(s,1H,-NH-),8.14(s, 1H,Ar-H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.53(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H,Ar-H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H), 7.09(s,2H,-NH-),2.98(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),1.94(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),1.62-1.56(m,2H,-CH2-), 1.55-1.47(m,2H,-CH2-),1.37-1.29(m,2H,-CH2-)
实施例4
(E)-N-羟基-6-(2-(3-三氟甲基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1d)；
按照实施例1，由氨基硫脲与间三氟苯甲醛制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物1d。
13C NMR(DMSO-D6,100MHz,)δ169.17(C＝S),162.78(C＝O),149.91(C＝N),136.93(Ar-C),131.63 (Ar-C),129.62(Ar-C),125.70(Ar-C),123.79(Ar-C),123.70(Ar-C),122.98(-CF3),32.28(-CH2),29.16 (-CH2),28.72(-CH2),27.89(-CH2),24.81(-CH2).
实施例5
(E)-N-羟基-6-(2-(3-氟苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1e)；
按照实施例1，由氨基硫脲与间氟苯甲醛制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物 1e。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.30(s,1H,-OH),8.63(s,1H,＝CH-),8.41(s,1H,-NH-),8.22(dd, J＝8.0,1.6Hz,1H,Ar-H),7.60(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H,Ar-H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.28(dd,J＝ 8.0,1.6Hz,1H,Ar-H),7.08(s,2H,-NH-),2.97(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),1.91(t,J＝8.0Hz,2H,-CH2-), 1.61-1.54(m,2H,-CH2-),1.52-1.44(m,2H,-CH2-),1.34-1.26(m,2H,-CH2-).
实施例6
(E)-N-羟基-6-(2-(3-硝基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1f)；
按照实施例1，由氨基硫脲与间硝基苯甲醛制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物1f。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.32(s,1H,-OH),8.63(s,1H,＝CH-),8.33(s,1H,Ar-H),8.25(d, J＝7.6Hz,1H,Ar-H),8.15(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H,Ar-H),7.64(t,J＝6.8Hz,1H,Ar-H),7.13(s,2H, -NH-),2.97(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),1.91(t,J＝7.0Hz,2H,-CH2-),1.62-1.54(m,2H,-CH2-),1.52-1.45 (m,2H,-CH2-),1.36-1.27(m,2H,-CH2-).
实施例7
(E)-N-羟基-6-(2-(3-甲基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1g)；
按照实施例1，由氨基硫脲与间甲基苯甲醛制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物1g。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.34(s,1H,-OH),8.68(s,1H,＝CH-),8.20(s,1H,-NH-),7.67(s 1H,Ar-H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H), 6.92(s,2H,-NH-),2.98(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),2.33(s,3H,-CH3),1.95(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-), 1.64-1.57(m,2H,-CH2-),1.55-1.48(m,2H,-CH2-),1.37-1.30(m,2H,-CH2-).
实施例8
(E)-N-羟基-6-(2-(3-氯苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1h)；
按照实施例1，由氨基硫脲与间氯苯甲醛制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物1h。
13C NMR(DMSO-D6,100MHz,)δ169.15(C＝S),162.60(C＝O),149.94(C＝N),138.00(Ar-C),133.61 (Ar-C),130.38(Ar-C),129.06(Ar-C),126.61(Ar-C),126.56(Ar-C),32.26(-CH2),29.12(-CH2),28.69 (-CH2),27.87(-CH2),24.78(-CH2).
实施例9
(E)-N-羟基-6-(2-(2-溴苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1i)；
按照实施例1，由氨基硫脲与邻溴苯甲醛制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物 1i。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.35(s,1H,-OH),8.69(s,1H,＝CH-),8.24(s,1H,-NH-), 7.80-7.76(m 1H,Ar-H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.42(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H,Ar-H),7.18(td,J＝8.4, 2.4Hz,1H,Ar-H),7.07(s,2H,-NH-),2.98(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),1.94(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-), 1.64-1.57(m,2H,-CH2-),1.55-1.47(m,2H,-CH2-),1.36-1.29(m,2H,-CH2-).
实施例10
(E)-N-羟基-6-(2-(2-氯苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1j)；
按照实施例1，由氨基硫脲与邻氯苯甲醛制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物 1j。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.35(s,1H,-OH),8.69(s,1H,＝CH-),8.50(s,1H,-NH-),8.28(dd, J＝7.2,1.6Hz,1H,Ar-H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H,Ar-H),7.41-7.33(m,2H,2×Ar-H),7.12(s,2H,2× -NH-),3.00(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),1.94(t,J＝7.6Hz,2H,-CH2-),1.64-1.57(m,2H,-CH2-),1.54-1.47 (m,2H,-CH2-),1.37-1.29(m,2H,-CH2-).
实施例11
(E)-N-羟基-6-(2-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1k)；
按照实施例1，由氨基硫脲与3,4-二甲氧基苯甲醛制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物1k。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.30(s,1H,-OH),8.63(s,1H,-NH),8.12(s,1H,＝CH-),7.61(d,J ＝2.5Hz,1H,Ar-H),7.18(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H,Ar-H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),6.88(s,2H,2× -NH-),3.77(s,3H,-OCH3),3.75(s,3H,-OCH3),2.95(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),1.91(t,J＝7.2Hz,2H, -CH2-),1.61-1.55(m,2H,-CH2-),1.52-1.44(m,2H,-CH2-),1.34-1.25(m,2H,-CH2-).
实施例12
(E)-N-羟基-6-(2-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(1l)；
按照实施例1，由氨基硫脲与3,4,5-三甲氧基苯甲醛制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物1l。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.34(s,1H,-OH),8.68(s,1H,-NH),8.17(s,1H,＝CH-),7.17(s, 2H,2×Ar-H),6.98(d,J＝6.4Hz,2H,-NH-),3.83(s,6H,2×-OCH3),3.69(s,3H,-OCH3),2.99(t,J＝7.2 Hz,2H,-CH2-),1.96(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),1.67-1.59(m,2H,-CH2-),1.56-1.49(m,2H,-CH2-), 1.38-1.21(m,2H,-CH2-).
实施例13
(E)-N-羟基-6-(2-(4-甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺(2a)；
将氨基硫脲(10eq)溶于100mL甲醇中，然后加对甲氧基苯甲醛(500mg)，氮气保护，油浴 100℃下搅拌约8h,TLC监测反应发现醛类原料已经反应完全，结束反应。反应过程中有大量固体析出，抽滤，得粗产品白色或者黄色固体(粗产品)；滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用蒸馏水洗涤2次、饱和氯化钠溶液洗涤1次，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂，得白色或黄色固体 (粗产品)II。
将上述产物(500mg)溶于约50mL 1,4-二氧六环中，冰浴搅拌5min，然后加氢化钠(1eq)，冰浴搅拌5min，然后加4-溴丁酸乙酯(2eq)。室温搅拌10min，移至120℃油浴上搅拌约10h,TLC 监测反应发现原料还有少许，结束反应。反应液恢复至室温后用乙酸乙酯萃取，有机层用蒸馏水洗涤 2次、饱和氯化钠溶液洗涤1次，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂，得黄色油状物(粗产品)。经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1,V/V)得中间产物III。
将III(500mg)溶于约100mL无水乙醇中，-10℃下搅拌5min；加盐酸羟胺(20eq)，-10℃下搅拌5min；然后加氢氧化钾(21eq)，-10℃下反应4h,TLC监测反应发现原料反应完全，结束反应。在-10℃下用10％的稀盐酸将反应液pH调至中性。反应液恢复至室温后用乙酸乙酯萃取，有机层用蒸馏水洗涤2次、饱和氯化钠溶液洗涤1次，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂，得黄色油状物(粗产品)。重结晶或经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-30:1,V/V)得目标产物2a。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.43(s,1H,-OH),8.71(s,1H,-NH-),8.20(s,1H,＝CH-),7.78(d, J＝8.8Hz,2H,2×Ar-H),6.97(d,J＝9.2Hz,2H,2×Ar-H),6.86(s,2H,2×-NH-),3.81(s,3H,-OCH3), 2.99(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),2.13-2.08(m,2H,-CH2-),1.90-1.82(m,2H,-CH2-).
实施例14
(E)-N-羟基-6-(2-(4-溴苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺(2b)；
按照实施例13，由氨基硫脲与对溴苯甲醛制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物2b。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.42(s,1H,-OH),8.72(s,1H,＝CH-),8.22(s,1H,-NH-),7.79(d, J＝8.4Hz,2H,2×Ar-H),7.59(t,J＝8.4Hz,2×Ar-H),7.06(s,2H,2×-NH-),2.98(t,J＝7.2Hz,2H, -CH2-),2.13-2.06(m,2H,-CH2-),1.87-1.80(m,2H,-CH2-).
实施例15
(E)-N-羟基-6-(2-(4-硝基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺(2c)；
按照实施例13，由氨基硫脲与对硝基苯甲醛制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物2c。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.40(s,1H,-OH),8.69(s,1H,＝CH-),8.33(s,1H,-NH-),8.21(d, J＝7.2Hz,2H,2×Ar-H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H,2×Ar-H),7.27(s,2H,-NH-),3.00(t,J＝7.6Hz,2H, -CH2-),2.12-2.95(m,2H,-CH2-),1.88-1.80(m,2H,-CH2-).
实施例16
(E)-N-羟基-6-(2-(4-甲基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺(2d)；
按照实施例13，由氨基硫脲与对甲基苯甲醛制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物2d。
13C NMR(DMSO-D6,100MHz,)δ168.59(C＝S),161.07(C＝O),151.77(C＝N),139.26(Ar-C),132.88 (Ar-C),129.21(2×Ar-C),127.62(2×Ar-C),31.46(-CH2),28.39(-CH2),25.64(-CH2),21.14(-CH3).
实施例17
(E)-N-羟基-6-(2-(3-三氟甲基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺(2e)；
按照实施例13，由氨基硫脲与三氟甲基苯甲醛制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物2e。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.39(s,1H,-OH),8.68(s,1H,＝CH-),8.18(s,1H,-NH-), 7.67-7.64(m,2H,2×Ar-H),7.56-7.55(m,2H,2×Ar-H),7.02(s,2H,-NH-),2.95(t,J＝6.8Hz,2H,-CH2-), 2.06-2.02(m,2H,-CH2-),1.84-1.77(m,2H,-CH2-).
实施例18
(E)-N-羟基-6-(2-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺(2f)；
按照实施例13，由氨基硫脲与3,4-二甲氧基苯甲醛制备中间体II，最后由中间体V与盐酸羟胺制备化合物2f。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.43(s,1H,-OH),8.71(s,1H,-NH),8.17(s,1H,＝CH-),7.56(d,J ＝1.6Hz,1H,Ar-H),7.23(d,J＝1.6Hz,1H,Ar-H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.93(s,2H,-NH-), 3.81(d,J＝10.4Hz,6H,2×-OCH3),2.99(t,J＝6.8Hz,2H,-CH2-),2.10(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-), 1.87-1.82(m,2H,-CH2-).
实施例19
(E)-N-羟基-6-(2-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺(2g)；
按照实施例13，由氨基硫脲与3,4,5-三甲氧基苯甲醛制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物2g。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.43(s,1H,-OH),8.71(s,1H,-NH),8.17(s,1H,＝CH-),7.16(s, 2H,2×Ar-H),6.99(d,J＝6.4Hz,2H,-NH-),3.82(s,6H,2×-OCH3),3.69(s,3H,-OCH3),2.99(t,J＝7.2 Hz,2H,-CH2-),2.08(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),1.89-1.20(m,2H,-CH2-).
实施例20
(E)-N-羟基-6-(2-(4-甲氧基苯亚甲基)肼基-1-甲酰胺基)己酰胺(3a)；
将盐酸氨基脲(10eq)溶于100mL甲醇中，滴加三乙胺(10eq)，然后加对甲氧基苯甲醛(500 mg)，氮气保护，油浴100℃下搅拌约8h,TLC监测反应发现醛类原料已经反应完全，结束反应。反应过程中有大量固体析出，抽滤，得粗产品白色或者黄色固体(粗产品)；滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用蒸馏水洗涤2次、饱和氯化钠溶液洗涤1次，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂，得白色或黄色固体(粗产品)IV。
将上述产物(500mg)溶于约50mL 1,4-二氧六环中，冰浴搅拌5min，然后加氢化钠(1eq)，冰浴搅拌5min，然后加6-溴己酸乙酯(2eq)。室温搅拌10min，移至120℃油浴上搅拌约10h,TLC 监测反应发现原料还有少许，结束反应。反应液恢复至室温后用乙酸乙酯萃取，有机层用蒸馏水洗涤 2次、饱和氯化钠溶液洗涤1次，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂，得黄色油状物(粗产品)。经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1,V/V)得中间产物V。
将V(500mg)溶于约100mL无水乙醇中，-10℃下搅拌5min；加盐酸羟胺(20eq)，-10℃下搅拌5min；然后加氢氧化钾(21eq)，-10℃下反应4h,TLC监测反应发现原料反应完全，结束反应。在-10℃下用10％的稀盐酸将反应液pH调至中性。反应液恢复至室温后用乙酸乙酯萃取，有机层用蒸馏水洗涤2次、饱和氯化钠溶液洗涤1次，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂，得黄色油状物(粗产品)。重结晶或经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-30:1,V/V)得目标产物 3a。
13C NMR(CD3OD,100MHz,)δ172.61(C＝O),161.14(Ar-C),159.71(C＝O),139.14(C＝N),129.32 (2×Ar-C),128.85(Ar-C),114.94(2×Ar-C),55.60(-OCH3),40.60(-CH2),33.41(-CH2),27.00(-CH2), 26.40(-CH2),26.20(-CH2).
实施例21
(E)-N-羟基-6-(2-(3-甲基苯亚甲基)肼基-1-甲酰胺基)己酰胺(3b)；
按照实施例20，由盐酸氨基脲与间甲基苯甲醛制备中间体IV，最后由中间体V与盐酸羟胺制备化合物3b。
13C NMR(DMSO-D6,100MHz,)δ169.14(C＝O),163.14(C＝O),146.92(C＝N),133.17(Ar-C), 132.55(Ar-C),130.93(Ar-C),129.79(Ar-C),128.00(Ar-C),127.27(Ar-C),32.26(-CH2),29.03(-CH2), 28.77(-CH2),27.86(-CH2),24.81(-CH3).
实施例22
(E)-N-羟基-6-(2-(3-氟苯亚甲基)肼基-1-甲酰胺基)己酰胺(3c)；
按照实施例20，由氨基硫脲与间氟苯甲醛制备中间体IV，最后由中间体V与盐酸羟胺制备化合物3c。
13C NMR(DMSO-D6,100MHz,)δ169.19(C＝O),163.92(Ar-C),161.503(C＝O),156.52(C＝N), 134.96(Ar-C),130.54(Ar-C),123.86(Ar-C),115.70(Ar-C),112.76(Ar-C),32.32(-CH2),26.04(-CH2), 25.02(-CH2),24.99(-CH2).
实施例23
(E)-N-羟基-6-(2-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)肼基-1-甲酰胺基)己酰胺(3d)；
按照实施例20，由盐酸氨基脲与3,4-二甲氧基苯甲醛制备中间体IV，最后由中间体V与盐酸羟胺制备化合物3d。
13C NMR(DMSO-D6,100MHz,)δ169.20(C＝O),156.73(C＝O),149.89(Ar-C),149.13(Ar-C), 136.60(C＝N),,128.25(Ar-C),121.27(Ar-C),111.40(Ar-C),108.95(Ar-C),55.78(-OCH3),55.61(-OCH3), 32.34(-CH2),26.06(-CH2),25.26(-CH2),26.40(-CH2),25.03(-CH2).
实施例24
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(4-溴苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4a)；
按照实施例1，由氨基硫脲与对溴苯乙酮制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物 4a。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.30(s,1H,-OH),8.63(s,1H,-NH),7.86(d,J＝8.4Hz,2H,2× Ar-H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H,2×Ar-H),6.82(s,2H,2×-NH),2.98(t,J＝7.6Hz,2H,-CH2),2.29(s,3H, -CH3),1.92(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2),1.69-1.59(m,2H,-CH2),1.53-1.45(m,2H,-CH2),1.35-1.28(m,2H, -CH2).
实施例25
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(4-硝基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4b)；
按照实施例1，由氨基硫脲与对硝基苯乙酮制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物4b。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.30(s,1H,-OH),8.63(s,1H,-NH),7.95(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H, 2×Ar-H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H,2×Ar-H),6.77(s,2H,2×-NH),2.98(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2),2.30(s, 3H,-CH3),1.92(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2),1.66-1.61(m,2H,-CH2),1.53-1.45(m,2H,-CH2),1.36-1.28(m, 2H,-CH2).
实施例26
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4c)；
按照实施例1，由氨基硫脲与对氟苯乙酮制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物4c。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.30(s,1H,-OH),8.64(s,1H,-NH-),8.19-8.16(m,2H,2× -Ar-H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),6.98(s,2H,2×-NH-),2.99(t,J＝7.2 Hz,2H,-CH2-),2.34(s,3H,-CH3),1.91(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),1.66-1.58(m,2H,-CH2-),1.52-1.45(m, 2H,-CH2-),1.35-1.27(m,2H,-CH2-).
实施例27
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3-溴苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4d)；
按照实施例1，由氨基硫脲与间溴苯乙酮制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物 4d。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.31(s,1H,-OH),8.64(s,1H,-NH),7.70-7.63(m,1H,-Ar-H), 7.44-7.43(m,1H,-Ar-H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.87(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H,Ar-H),6.77(s,2H,2 ×-NH),3.76(s,3H,-OCH3),2.97(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),2.29(s,3H,-CH3),1.91(t,J＝7.2Hz,2H, -CH2-),1.66-1.58(m,2H,-CH2-),1.52-1.45(m,2H,-CH2-),1.35-1.30(m,2H,-CH2-).
实施例28
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3-三氟甲基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4e)；
按照实施例1，由氨基硫脲与间三氟甲基苯乙酮制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物4e。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ10.31(s,1H,-OH),8.64(s,1H,-NH),7.83(d,J＝7.6Hz1H, -Ar-H),7.56-7.66(m,2H,2×-Ar-H),7.59-7.53(m,1H,Ar-H),6.50(s,2H,2×-NH-),2.98(t,J＝7.6Hz, 2H,-CH2-),2.26(s,3H,-CH3),1.93(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),1.67-1.60(m,2H,-CH2-),1.53-1.46(m,2H, -CH2-),1.36-1.29(m,2H,-CH2-).
实施例29
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3-硝基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4f)；
按照实施例1，由氨基硫脲与间硝基基苯乙酮制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物4f。
1H NMR(CD3OD,400MHz,)δ7.15(s,2H,2×Ar-H),3.88(s,6H,2×-OCH3),3.78(s,3H,-OCH3), 3.08(t,J＝7.6Hz,2H,-CH2-),2.37(s,3H,-CH3),2.10(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),1.79-1.72(m,2H,-CH2-), 1.69-1.62(m,2H,-CH2-),1.51-1.43(m,2H,-CH2-).
实施例30
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3-甲氧基溴苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4g)；
按照实施例1，由氨基硫脲与间甲氧基苯乙酮制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物4g。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.31(s,1H,-OH),8.64(s,1H,-NH),7.70-7.63(m,1H,-Ar-H), 7.44-7.43(m,1H,-Ar-H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.87(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H,Ar-H),6.77(s,2H,2 ×-NH),3.76(s,3H,-OCH3),2.97(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2),2.29(s,3H,-CH3),1.91(t,J＝7.2Hz,2H, -CH2),1.66-1.58(m,2H,-CH2),1.52-1.45(m,2H,-CH2),1.35-1.30(m,2H,-CH2).
实施例31
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(2-甲氧基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4h)；
按照实施例1，由氨基硫脲与邻甲氧基苯乙酮制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物4h。
1H NMR(CD3OD,400MHz,)δ7.40(s,2H,2×Ar-H),7.26(d,J＝5.6Hz,1H,-Ar-H),6.90(d,J＝5.2 Hz,1H,-Ar-H),3.80(s,3H,-OCH3),3.03(s,2H),2.34(s,3H,-CH3),1.79-1.72(m,2H,-CH2-),1.69-1.62 (m,2H,-CH2-),1.51-1.43(m,2H,-CH2-).
实施例32
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(2-硝基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4i)；
按照实施例1，由氨基硫脲与邻硝基苯乙酮制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物4i。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.31(s,1H,-OH),8.64(s,1H,-NH),7.83(d,J＝7.6Hz1H,-Ar-H), 7.56-7.66(m,2H,2×-Ar-H),7.59-7.53(m,1H,Ar-H),6.50(s,2H,2×-NH-),2.98(t,J＝7.6Hz,2H,-CH2), 2.26(s,3H,-CH3),1.93(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2),1.67-1.60(m,2H,-CH2),1.53-1.46(m,2H,-CH2), 1.36-1.29(m,2H,-CH2).
实施例33
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(4j)；
按照实施例1，由氨基硫脲与3,4,5-三甲氧基苯乙酮制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物4j。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(s,2H,2×Ar-H),3.88(s,6H,2×-OCH3),3.78(s,3H,-OCH3), 3.08(t,J＝7.6Hz,2H,-CH2),2.37(s,3H,-CH3),2.10(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2),1.79-1.72(m,2H,-CH2), 1.69-1.62(m,2H,-CH2),1.51-1.43(m,2H,-CH2).
实施例34
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(3-硝基苯基)亚乙基)肼基-1-硫代甲酰胺基)丁酰胺(5a)；
按照实施例13，由氨基硫脲与3-硝基苯乙酮制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物5a。
13C NMR(DMSO-D6,100MHz,)δ168.56(C＝S),160.90(C＝O),154.01(C＝N),148.19(Ar-C),140.82 (Ar-C),132.77(Ar-C),129.64(Ar-C),123.20(Ar-C),120.68(Ar-C),31.41(-CH2),28.67(-CH2),25.76 (-CH2),13.88(-CH3).
实施例35
N-羟基-6-(2-(1-(2-二吡啶基)亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(6a)；
将6-氨基己酸甲酯盐酸盐(500mg)溶于50mL四氢呋喃中，在冰浴条件下缓慢滴加三乙胺(2eq)，滴加完毕后冰浴搅拌3min；在二硫化碳(1eq)中加入5mL的四氢呋喃稀释，然后用恒压滴液漏斗将稀释后的二硫化碳溶液在冰浴条件下缓慢滴加到上述反应液中。冰浴搅拌5min后，恢复室温反应。室温反应1.5h后，将反应液放置冰浴中预冷，然后向反应液加对甲苯磺酰氯(4.25eq)，冰浴搅拌 10min，然后恢复室温反应。室温反应30min后，结束反应。反应液用乙酸乙酯萃取，然后蒸馏水洗涤2次、饱和氯化钠溶液洗涤1次；有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂，得白色固体(粗产品)VI。
上述产物溶于50mL甲醇中，-10℃搅拌3min。然后滴加水合肼(10eq)。-10℃反应。TLC监测反应。反应液用乙酸乙酯萃取，然后蒸馏水洗涤2次、饱和氯化钠溶液洗涤1次；有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂，最后的黄色油状物(粗品)VII。
化合物VII溶于25mL甲醇溶解，无色澄清。然后加2,2-二吡啶基酮(1.1eq)，室温搅拌。TLC 监测反应。反应液用乙酸乙酯萃取，然后蒸馏水洗涤2次、饱和氯化钠溶液洗涤1次；有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂，最后的黄色油状物(粗品)VIII。
化合物VIII溶于溶于约100mL甲醇中，-10℃下搅拌5min；加盐酸羟胺(20eq)，-10℃下搅拌5min；然后加氢氧化钾(21eq)，-10℃下反应4h,TLC监测反应发现原料反应完全，结束反应。在-10℃下用10％的稀盐酸将反应液pH调至中性。反应液恢复至室温后用乙酸乙酯萃取，有机层用蒸馏水洗涤2次、饱和氯化钠溶液洗涤1次，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂，得黄色油状物(粗产品)。重结晶或经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-30:1,V/V)得目标产物6a。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz,)δ13.17(s,1H,-NH-),10.30(s,1H,-OH),8.85(t,J＝7.2Hz,1H, -NH-),8.78(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H),8.63(s,1H,-NH-),8.53(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H),8.19(d,J＝8.0Hz, 1H,Ar-H),7.97-7.91(m,2H,2×Ar-H),7.55-7.52(m,1H,Ar-H),7.47-7.42(m,2H,2×Ar-H),3.54(dd,J＝ 13.6,6.4Hz,2H,-CH2-),1.92(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),1.60-1.53(m,2H,-CH2-),1.51-1.45(m,2H,-CH2-), 1.27-1.20(m,2H,-CH2-).
实施例36
(E)-N-羟基-6-(2-(1-(2-吡啶基)苯基亚甲基)肼基-1-硫代甲酰胺基)己酰胺(6b)。
按照实施例35，由氨基硫脲与2-苯甲酰基吡啶制备中间体II，最后由中间体III与盐酸羟胺制备化合物6b。
13C NMR(DMSO-D6,100MHz,)δ177.24(C＝S),169.16(C＝O),155.56(C＝N),148.95(Ar-C),142.98 (Ar-C),138.29(Ar-C),137.03(Ar-C),129.28(Ar-C),129.04(2×Ar-C),128.48(2×Ar-C),126.62(Ar-C), 124.97(Ar-C),43.87(-CH2),32.32(-CH2),28.55(-CH2),26.05(-CH2),25.05(-CH2).
实施例37
下面是本发明的代表化合物的部分药理试验及结果：
1.体外抗肿瘤活性检测
1.1化合物抗肿瘤及抗肿瘤MDR活性初筛
检测目标化合物的体外抗肿瘤及耐药肿瘤活性，初步评价目标化合物的体外抗肿瘤MDR活性；采用MTT法测定目标化合物对K562以及K562/A02细胞的细胞毒性。实验分为模型组、给药组。将 K562或K562/A02接种于96孔板，每孔加入100μL细胞悬液(每孔3000个细胞)，于37℃、5％CO2培养箱中培养12h；加入化合物(10μM)和阳性对照药SAHA(10μM)继续培养24h；孵育完成后每孔加入MTT 20μL(5mg/mL)，37℃孵育4h，弃培养基加150μL DMSO充分溶解，摇床10min轻轻混匀，用酶标仪检测λ＝490nm处OD值，计算抑制率。
抑制率(％)＝(阴性对照组OD值-实验组OD值)×100％
在上一步研究基础上，采用MTT法进一步评价选择活性较好的化合物其在K562和K562/A02细胞中的细胞生长抑制作用。通过耐药比率系数[RR＝IC50(Resistant tumorcells)/IC50(Parental sensitive cells)，RR<0.5认为化合物对耐药肿瘤细胞具有附属敏感性](J Med Chem,2017,60,928-940)，判断目标化合物是否对耐药肿瘤细胞具有附属敏感性。
实验结果表明在10μM下目标化合物1k、4d和4e组的K562细胞抑制率分别为97.95％、95.38％、 95.23％，而阳性对照药SAHA组的K562细胞抑制率为93.34％，说明这些化合物具有良好的抗肿瘤作用。同样的，在10μM下目标化合物1f、1h、4c、4d、4e、4f、4g、4i组的K562/A02细胞抑制率为 97.25％、95.38％、94.98％、97.69％、96.98％、96.83％、93.85％、95.59％，而阳性对照药SAHA组的 K562细胞抑制率为83.55％，说明这些化合物具有显著的抗肿瘤MDR作用。其中化合物4d和4e对 K562和K562/A02细胞抑制活性均高于阳性对照药SAHA，说明这两个化合物具有较好的抗肿瘤及抗肿瘤MDR作用。值得注意的是，实验结果表明化合物Linker区长度的改变对化合物活性影响较大，其中长度为5个碳原子的化合物活性优于长度为3个碳原子的化合物(1a>2a、1b>2b、1k>2f、1l> 2g)，该实验结果和文献报道一致，即在SAHA类HDACs抑制剂中Linker长度为6个碳原子时化合物活性最佳。此外，缩氨基硫脲结构的碳氮双键引入甲基后，部分化合物抗肿瘤及抗肿瘤MDR活性提高(4f>1f、4d>1c等)。更为关键的是，当缩氨基硫脲结构替换为缩氨基脲时，化合物的活性显著降低，如1a>3a、1g>3b等，说明缩氨基硫脲结构在化合物的抗肿瘤及抗肿瘤MDR作用中至关重要。
表1.化合物(10μM)对敏感K562和耐药K562/A02细胞的增殖抑制活性
Figure BDA0002428252340000281
Figure BDA0002428252340000291
1.2化合物的体外细胞生长抑制作用
在之前的研究基础上，采用MTT法进一步评价选择活性较好的化合物其在K562和K562/A02细胞中的细胞生长抑制作用。由实验结果可知，化合物1k、4a对K562的IC50值远远低于对照药SAHA，表明这两个化合物具有显著的抗肿瘤作用。与此同时，化合物1f、1h、4a的RR值分别为0.451、0.463、0.458，均小于0.5，提示这些化合物对K562/A02细胞具有附属敏感性，能选择性作用于耐药肿瘤细胞。
表2.化合物对对敏感K562和耐药K562/A02细胞的增殖抑制IC50值
Figure BDA0002428252340000292
*耐药比率系数(RR)＝IC50(耐药肿瘤细胞)/IC50(敏感细胞),RR<0.5，认为化合物诱导耐药性肿瘤细胞产生附属敏感性。
2.体外HDACs抑酶活性检测
荧光底物法测定目标化合物对HDACs的抑制作用。采用BIOMOL公司试剂盒，进行HDACs抑制剂体外酶抑制活性测定。实验设置空白对照组(不加酶和抑制剂)、阴性对照组(不加抑制剂)、阳性对照组(SAHA)和受试化合物组，每组设置个复孔。首先将化合物用DSMO充分溶解，稀释至溶度为10μM。在96孔板中，向每个孔中加20μL稀释的Hela细胞核提取物(HDACs,50μL+1500μL 缓冲液)，空白对照孔除外(空白对照组补加缓冲液20μL)；其次相应孔中加10μL受试化合物及阳性对照药SAHA(阴性对照组和空白对照组补加缓冲液10μL)，在25℃下孵育10分钟；然后向每个孔中加入20μL经缓冲液稀释好的底物(Fluor-de-Lys,6μL+3000μL缓冲液)，混匀，在25℃下孵育 2h；最后向每个孔中加入50μL经缓冲液稀释好的展开剂(展开剂中含有反应终止液TSA)，终止反应；室温下放置10-15min后，在酶标仪上检测荧光信号(激发波长设为360nm，发射波长设为460nm)。
实验结果显示，在高浓度(1000nM)下，化合物1f、4a、4d和4e组对HDACs的抑制抑制率分别为90.54％、95.69％、94.12％、93.41％，显著高于阳性对照药SAHA，表明这些化合物具有显著的 HDACs抑制作用。值得注意的是，即使在低浓度(100nM)时，化合物4a和4e组对HDACs的抑制抑制率分别为69.31％、64.27％，表现出最好的HDACs抑制作用。
表3.化合物对HDACs的抑制活性
Figure BDA0002428252340000301
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (5)

1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003474885280000011
其中，所述化合物选自：
Figure FDA0003474885280000012
2.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
Figure FDA0003474885280000013
3.一种药物组合物，它以权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，辅以药学上可接受的载体。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备与肿瘤有关疾病的药物方面的应用。
5.权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备与抗肿瘤及抗肿瘤MDR有关的药物方面的应用。
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